JPH1180031A

JPH1180031A - 外用剤及び経皮又は経粘膜吸収性を増進する方法

Info

Publication number: JPH1180031A
Application number: JP10007487A
Authority: JP
Inventors: Mitsuaki Watabe; 光朗渡部; Tatsutake Shimizu; 達丈清水; Masanori Matsuda; 正則松田; Yoshiko Abe; 佳子阿部
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-07-14
Filing date: 1998-01-19
Publication date: 1999-03-23

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物の経皮又は経粘膜吸収性が増進され、か
つ安全性の高い外用剤、及び薬物の経皮又は経粘膜吸収
性を増進する方法を提供する。【解決手段】薬物（例、サリチル酸）及びスクラブ
（例、アンズの内果皮粉砕物）が配合された外用剤。薬
物が抗真菌剤（例、硝酸ミコナゾール）、局所麻酔剤
（例、４−アミノ安息香酸エチル）、消炎鎮痛剤（例、
インドメタシン）又は尿素である上記の外用剤。剤型と
しては、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、
乳剤、粉剤又は泡剤が好ましい。薬物を含有する基剤中
にスクラブを配合することにより、薬物の経皮又は経粘
膜吸収性を増進する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、外用剤に関し、詳
しくはスクラブを配合することにより、薬物の経皮又は
経粘膜吸収性が増進された外用剤、及び経皮又は経粘膜
吸収性を増進する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物を経皮的に投与する場合、角質層が
バリアとなり薬物の経皮吸収の妨げとなる。特に角質層
の厚い部分や角質の増生が顕著な疾患皮膚においては、
効果的な経皮投与は困難である。そのため、十分な治療
効果を得られない場合が多い。例えば、角質層の厚い足
蹠における真菌等の寄生性皮膚疾患、例えば白癬では十
分な治療効果を得られない場合が多い。そこで薬効発現
に十分な量を投与する方法としては、薬物濃度を高めた
り、界面活性剤等の経皮吸収促進剤を添加することなど
が行なわれている。しかしながら、薬物の濃度を高める
と、局所での薬物の蓄積や刺激性の発現のおそれがあ
る。また経皮吸収促進剤を用いても、皮膚刺激を誘発す
る危険性が知られている。このため、薬物の濃度を高め
たり、経皮吸収促進剤を用いることなく、経皮又は経粘
膜的な薬物の吸収性を増進させ、治療効果を向上させる
方法の開発が望まれている。

【０００３】一方、化粧料、外用剤にスクラブを配合す
ることが知られている（例えば、特開平２−８５２０６
号公報、特開平６−２７１４２７号公報等）。しかしな
がらその効果は、皮膚洗浄効果や局所のマッサージ効果
を期待するもので、外用剤としてもエモリエントクリー
ムが記載されているだけであり、例えば、抗真菌剤、局
所麻酔剤もしくは消炎鎮痛剤を含む薬物、又は尿素の経
皮吸収性に関する提案はなされていなかった。

【０００４】また、従来、皮膚の痒みや痛みに対して
は、局所麻酔剤を含有した製剤が多く用いられている
（石田尚志ら、腎と透析、３６巻、１１３５〜１１３９
頁、１９９４年）。しかしながら、局所麻酔剤の副作用
として、蕁麻疹、浮腫、発疹、掻痒などがあるため（第
１３改正日本薬局方解説書（廣川書店））、治療におい
てはこれらの副作用を軽減し、効果をさらに上げるため
に、低用量の局所麻酔剤の使用で十分な治療効果を有す
る鎮痒鎮痛外用剤が望まれていた。

【０００５】また、従来、尿素を含有する外用剤は、皮
膚の乾燥を改善、治療する効果があることは公知である
が、その濃度が高いために皮膚刺激を誘発する危険性が
知られている。そこで、尿素の濃度を高めることなく、
治療効果を向上させる方法の開発が望まれていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的は、薬物の経皮又は経粘
膜吸収性が増進され、かつ安全性の高い外用剤、及び薬
物の経皮又は経粘膜吸収性を増進する方法を提供するこ
とである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】請求項１記載の外用剤
は、薬物及びスクラブが配合される。請求項２記載の外
用剤は、薬物が抗真菌剤、局所麻酔剤、消炎鎮痛剤又は
尿素である請求項１記載の外用剤である。請求項３記載
の外用剤は、上記外用剤の剤型が、軟膏剤、クリーム
剤、ゲル剤、リニメント剤、乳剤、粉剤又は泡剤である
請求項１又は２記載の外用剤である。請求項４記載の薬
物の経皮又は経粘膜吸収性を増進する方法は、薬物を含
有する基剤中にスクラブを配合する。請求項５記載の薬
物の経皮又は経粘膜吸収性を増進する方法は、薬物が抗
真菌剤、局所麻酔剤、消炎鎮痛剤又は尿素である請求項
４記載の経皮又は経粘膜吸収性を増進する方法である。

【０００８】以下、本発明を詳しく説明する。本発明の
外用剤は、薬物及びスクラブが配合される。

【０００９】上記スクラブとしては、皮膚の角質層ある
いは粘膜を剥離したり、微小な傷をつける粒子状物であ
り、例えば、アンズの内果皮、アーモンドの種皮、ゴマ
の種子等の植物の内果皮や種子、カニ等の節足動物の甲
羅、卵の殻、動物の骨の粉砕物、貝殻や珊瑚の粉砕物な
ど、ナイロン、ポリエチレン、ポリエステル、スチレン
・アクリル共重合体、エポキシ樹脂等の合成樹脂の粉
末、シリカ粉末、ラテックス粒子、塩化ナトリウム結
晶、常温で固体の脂質の微粉末などが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではなく、従来スクラブとして用
いられるいずれも使用可能である。上記スクラブの粒径
は、特に限定されないが、小さくなると角質層あるいは
粘膜を剥離したり微小な傷をつける作用が少なくなるた
め経皮吸収効果が不十分となり、大きくなると外用剤中
のスクラブの均一性が保たれないので、１０〜１０００
μｍが好ましい。また同様に外用剤中のスクラブの量
は、少なくなると角質層あるいは粘膜を剥離したり微小
な傷をつける作用が少なくなるため経皮吸収効果が不十
分となり、多くなると外用剤中のスクラブの均一性が保
たれないので、０．１〜２５重量％が好ましく、０．５
〜２５重量％がより好ましい。

【００１０】本発明の外用剤において、薬物を含有する
基剤中に上記スクラブを配合することにより、塗布の際
に薬物の経皮吸収を妨げる角質層あるいは粘膜が剥離さ
れたり微小な傷がつけられたりし、その結果、薬物の経
皮又は経粘膜吸収性が増進される。

【００１１】上記薬物としては、ある特定の疾患の症状
を治癒又は緩和せしめる化合物であり、経皮吸収されて
全身に作用するものでも局所に作用するものでもよく、
例えば、抗真菌剤；中枢神経用剤として、全身麻酔剤、
催眠鎮静剤、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱消炎鎮痛
剤、興奮剤、覚醒剤、抗パーキンソン剤、精神神経用
剤、総合感冒剤等；末梢神経系用薬として、局所麻酔
剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤、発刊剤、止
汗剤等；循環器官用剤として、強心剤、不整脈用剤、血
管収縮剤、血管拡張剤、高脂血漿用剤等；呼吸器官用剤
として、呼吸促進剤、鎮咳剤等；ホルモン剤（抗ホルモ
ン剤）として、脳下垂体ホルモン剤、唾液腺ホルモン
剤、甲状腺ホルモン剤、副甲状腺ホルモン剤、タンパク
同化ステロイド剤、副腎ホルモン剤、男性ホルモン剤、
卵胞ホルモン剤、黄体ホルモン剤等；泌尿生殖器官及び
肛門用剤；外皮用剤として、外皮用殺菌消毒剤、化膿性
疾患用剤、鎮痛剤、鎮痒剤、収斂剤、消炎剤、寄生性皮
膚疾患用剤、皮膚軟化剤等；歯科口腔用剤として、歯科
用局所麻酔剤等；ビタミン剤；腫瘍用剤として、アルキ
ル化剤、抗腫瘍性抗生物質製剤等；アレルギー用薬とし
て、抗ヒスタミン剤、刺激療法剤、非特異的免疫源製剤
等；生薬及び漢方製剤；抗生物質製剤；化学療法剤；寄
生動物に対する薬などが挙げられる。

【００１２】これらの薬物のうち、抗真菌剤、局所麻酔
剤もしくは消炎鎮痛剤、又は尿素において、本発明の効
果が特に発揮される。

【００１３】上記の抗真菌剤とは、真菌の生育を阻止又
は致死させる物質のことであり、例えば、ウンデシレン
酸、ウンデシレン酸亜鉛、サリチル酸、アンチトール、
モクタール、シッカニン、トリコマイシン、ナイスタチ
ン、ピロールニトリン、バリオチン、イオウ、塩酸クロ
コナゾール、クロトリマゾール、硝酸イコナゾール、硝
酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナ
ゾール、硝酸ミコナゾール、チオコナゾール、エキサラ
ミド、ビフォナゾール、フェニルヨウドウンデシノエー
ト等が挙げられるが、これらのみに限定されるわけでは
ない。また、これらの薬物は、塩として用いることも可
能である。また、これらは、単独で又は２種以上混合し
て使用できる。

【００１４】外用剤中の抗真菌剤の量は、少なくなると
作用が弱まり、十分な治療効果が得られなくなり、多く
なるとある程度は作用が高まるが副作用が発現しやすく
なるので、抗真菌剤の種類によっても異なるが、０．０
１〜２０重量％が好ましく、０．１〜５重量％がより好
ましい。

【００１５】上記の局所麻酔剤としては、アミノ安息香
酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジ
ブカイン、塩酸リドカイン、塩酸リドカイン・エピネフ
リン、塩酸オキシブプロカイン、テーカイン、塩酸ブピ
バカイン、塩酸メピバカイン、塩酸プロピトカイン、塩
酸プロピトカイン・エピネフリン、オキセサゼイン、ピ
ペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、塩酸ピリドキ
シン、塩酸ジメチソキン、塩酸ブロモキシン、リドカイ
ン、ベンゾカイン、プロカイン、ジブカイン、塩酸ピペ
ロカイン、塩酸ヘキソチオカイン、ベンジルアルコー
ル、塩酸テーカイン、塩酸コカイン、塩酸カタカイン、
塩酸ブタニカイン、塩酸オキシブタニカイン、塩酸メブ
リルブタニカイン、塩酸ピペロカイン、クロロブタノー
ル、塩酸メプリルカイン、塩酸エピロカイン、塩酸アミ
ロカイン、塩酸イソブカイン、塩酸クロロプロカイン、
塩酸トリカイン、塩酸パレトキシカイン、塩酸ピロカイ
ン、塩酸プリロカイン、塩酸プロカイン・アミド、塩酸
プロパラカイン、塩酸プロポキシカイン、塩酸ヘキシル
カイン、塩酸メタブテタミン、塩酸メタブトキシカイ
ン、キシロカインなどが挙げられるが、これらに限定さ
れない。

【００１６】外用剤中の局所麻酔剤の量は、少なくなる
と作用が弱まり、十分な治療効果が得られなくなり、多
くなるとある程度は作用が高まるが副作用が発現しやす
くなるので、局所麻酔剤の種類によっても異なるが、
０．０１〜３０重量％が好ましく、０．１〜２０重量％
がより好ましい。

【００１７】上記消炎鎮痛剤とは、外用により局所での
消炎及び／又は鎮痛作用を有する物質のことであり、例
えば、インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカ
ム、フェルビナク、フルルビプロフェン、サリチル酸、
サリチル酸メチル等が挙げられるが、これらに限定され
ない。また、これらは、単独で又は２種以上混合して使
用できる。

【００１８】外用剤中の消炎鎮痛剤の量は、少なくなる
と作用が弱まり、十分な治療効果が得られなくなり、多
くなるとある程度は作用が高まるが副作用が発現しやす
くなるので、消炎鎮痛剤の種類によっても異なるが、
０．０１〜４０重量％が好ましく、０．０１〜２０重量
％がより好ましく、０．１〜１０重量％が特に好まし
い。

【００１９】薬物が尿素の場合、その薬効は、皮膚乾燥
を病態とする皮膚疾患の改善、治療である。外用剤中の
尿素の量は、少なくなると作用が弱まり、十分な治療効
果が得られなくなり、多くなると作用は高まるが副作用
が発現しやすくなるので、０．１〜５０重量％が好まし
く、１〜２０重量％がより好ましい。

【００２０】本発明の外用剤の剤型は、皮膚又は粘膜に
適用可能なものであれば特に限定されるものではなく、
例えば、基剤中にスクラブ及び薬物を溶解又は混合分散
させた軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ロ
ーション剤、乳剤、粉剤、泡剤などや、基剤中にスクラ
ブ及び薬物を溶解又は混合分散させたものを支持体上に
展延したパップ剤、テープ剤、プラスター剤などが挙げ
られるが、特に軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、リニメン
ト剤、乳剤、粉剤又は泡剤が好ましい。

【００２１】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、軟膏剤、液剤等の基剤として従来公知
のものを用いることができ、例えば、アルギン酸ナトリ
ウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、キサンタンガム、カラギーナ
ン、マンナン、アガロース、デキストリン、カルボキシ
メチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル
酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重
合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン等の
ポリマー；ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、
ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、鶏
油、ラノリン等の油脂類；白色ワセリン、黄色ワセリ
ン；パラフィン；ハイドロカーボンゲル（例えば、商品
名プラスチベース、ブリストルマイヤーズスクイブ社
製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セチルアルコー
ル、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール等の
高級アルコール；ポリエチレングリコール（例えば、マ
クロゴール４００、マクロゴール４０００等）；モノス
テアリン酸グリセリン；ポリオキシエチレンセチルエー
テル；自己乳化型プロピレングリコールモノステアレー
ト、トリエタノールアミン；モノオレイン酸エステル；
ステアリン酸グリセリド；水、生理食塩水、リン酸緩衝
液などが挙げられるが、これらに限定されない。

【００２２】さらに必要に応じて、界面活性剤；ポリビ
ニルピロリドン等の溶解補助剤；カオリン、ベントナイ
ト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；パラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等の安定
化剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレ
ングリコール等の保湿剤；塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、パラ
オキシ安息香酸類、ホウ酸、ホウ砂、カンフル等の防腐
剤；キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、
流動パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン等の粘凋剤又は粘凋化剤など
を添加してもよい。

【００２３】上記界面活性剤としては、例えば、ポリソ
ルベート８０、レシチン誘導体、プロピレングリコール
脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンア
ルキルフェニルホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエ
チレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リオキシエチレンステロール・水素添加ステロール、ポ
リエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアル
キルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン・
ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリオキシエチ
レンアルキルアミン・脂肪酸アミド、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩、高分子乳化剤な
どが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００２４】上記界面活性剤のうち、高い安全性が確認
されている、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル（例えば、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビ
タン）、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油などが、特に本発明に適している。

【００２５】また上記テープ剤の基剤としては、薬学的
に許容しうるものであればよく、従来公知のものを用い
ることができ、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着
剤、シリコン系粘着剤、ウレタン系粘着剤等が挙げら
れ、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤が好適に用いられ
る。また上記支持体上に展延する際の粘着剤の性状とし
ては、溶剤系、エマルジョン系、ホットメルト系等の任
意のものを用いることができる。

【００２６】上記アクリル系粘着剤としては、アルキル
（メタ）アクリレートを共重合して得られるポリアルキ
ル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が挙げら
れ、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な多官
能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重合体で
もよい。

【００２７】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
上記多官能性モノマーとしては、例えば、１，６−ヘキ
サングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリ
コールジアクリレートなどが挙げられ、上記その他のビ
ニルモノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロ
リドン、酢酸ビニルなどが挙げられる。

【００２８】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体などを主
体とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂などの粘着付与剤が添加されてなる。

【００２９】上記支持体としては、その剤型（例えば、
パップ剤、テープ剤等）に応じて適宜選択されるが、薬
物が不透過又は難透過性で柔軟なものが好ましく、例え
ば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩
化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エ
チレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−
ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビ
ニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレ
フタレート、ポリブチレンテレフタレートなどの樹脂フ
ィルム；アルミニウムシート、織布、不織布など、及び
これらの積層シートなどが挙げられる。

【００３０】本発明の外用剤は、例えば、基剤、スクラ
ブ、薬物等を乳鉢やビーカーに供給し、均一に混練する
方法、プラネタリーミキサーで混練する方法等により得
られる。

【００３１】本発明において薬物として局所麻酔剤が使
用された外用剤は、皮膚の痒み、痛み、炎症に対して高
い治療効果を有する鎮痒鎮痛外用剤となる。上記鎮痒鎮
痛外用剤の使用量は、疾患の種類や症状の程度、患部の
大きさなどによって異なるが、１日当たり好ましくは
０．１〜１０ｇであり、これを１回又は適当な回数に分
けて患部に適用する。

【００３２】本発明において薬物として局所麻酔剤が使
用された鎮痒鎮痛外用剤による治療の対象となる疾患と
しては、特に限定されず、例えば、あせも、ただれ、虫
さされ、おむつかぶれ、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性皮
膚炎、かみそり負け、陰部肛門掻痒症、靴ずれ、接触性
皮膚炎、アトピー性皮膚炎、手掌角化症、老人性皮膚掻
痒症などの皮膚疾患、慢性腎不全等による掻痒症などが
挙げられる。

【００３３】本発明において薬物として局所麻酔剤が使
用された鎮痒鎮痛外用剤は、局所麻酔剤の経皮吸収性を
スクイブによって増進しているので、低用量の局所麻酔
剤を含有する製剤でも十分な治療効果を有するため、蕁
麻疹、浮腫、発疹などの局所麻酔剤の副作用を抑制する
ことができ、安全で高い治療効果を有する。

【００３４】本発明において薬物として抗真菌剤が使用
された外用剤による治療の対象となる疾患としては、特
に限定されず、例えば、汗疱性白癬、小水疱性斑状白
癬、頭部浅在性白癬（しらくも）、頑癬、側部白癬・手
部白癬（みずむし）、体部白癬（ぜにたむし）、股部白
癬（いんきんたむし）、皮膚カンジダ症、膣カンジダ
症、膣トリコモナス症、カンジダ症（指間びらん、間擦
疹、乳児性寄生菌性紅斑）、爪囲炎、癜風、黒色粃糖
疹、紅色陰癬、腋臭症、黄癬、汗疱、糸状菌掻痒症など
が挙げられる。

【００３５】本発明において薬物として消炎鎮痛剤が使
用された外用剤による治療の対象となる疾患としては、
特に限定されず、例えば、変形性関節症、肩関節周囲
炎、腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上炎、筋肉痛などが挙げ
られる。

【００３６】本発明において薬物として尿素が使用され
た外用剤の治療対象となる疾患としては、皮膚乾燥や角
化を病態とするものであり、例えば、アトピー性皮膚
炎、乾燥肌、進行性指掌角皮症、老人性乾皮症、掌蹠角
化症、毛孔性苔癬、魚鱗癬等が挙げられるが、これらに
限定されるわけではない。

【００３７】本発明の経皮又は経粘膜吸収性を増進する
方法は、薬物の経皮又は経粘膜吸収性を増進する方法で
あり、薬物を含有する基剤中に上記スクラブを配合する
ことにより、塗布の際に薬物の経皮吸収を妨げる角質層
あるいは粘膜を剥離したり微小な傷をつけたりし、その
結果、薬物の経皮又は経粘膜吸収性を増進する。

【００３８】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。（実施例１及び比較例１、２）アンズの内果皮をコーヒ
ーミルで粒径１００〜５００μｍに粉砕し、スクラブを
調製した。表１に示した所定量の白色ワセリン（大正製
薬社製）、サリチル酸（和光純薬社製）を乳鉢を用いて
混練した。更に、上記スクラブ又は経皮吸収促進剤とし
て尿素（和光純薬社製）を加えて混練し、軟膏剤を調製
した。

【００３９】

【表１】

【００４０】〔試験例１〕剃毛したウサギ（日本白色
種）背部皮膚の８ｃｍ×１０ｃｍの範囲に、上記実施例
１及び比較例１、２で調製した軟膏剤５ｇを綿棒で塗布
し、ポリエチレンフィルムで被覆した後、包帯で固定し
た。軟膏剤を投与後、０．５、１、２、３及び６時間後
にヘパリン採血を行い、血漿中のサリチル酸濃度を高速
液体クロマトグラフで測定した。結果を表２に示す。表
中の数値は３個体の平均値±標準偏差である。

【００４１】

【表２】

【００４２】〔試験例２〕剃毛したウサギ（日本白色
種）背部皮膚の８ｃｍ×１０ｃｍの範囲に、上記実施例
１及び比較例１、２で調製した軟膏剤５ｇを綿棒を用い
て塗布し、ポリエチレンフィルムで被覆した後、包帯で
固定した。軟膏剤は投与６時間後に除去した。この作業
を７日間繰り返した後、８日目に下記のドレイツの判定
基準に従って皮膚刺激の程度を評価した。結果を表３に
示す。表中の数値は３個体の平均値である。

【００４３】評点０：紅斑なし１：非常に軽度な紅斑２：はっきりした紅斑３：中程度ないし高度紅斑４：高度紅斑からわずかな痂皮

【００４４】

【表３】

【００４５】表２、表３より、経皮吸収促進剤である尿
素を配合した外用剤と比較して、本発明の外用剤はより
高い経皮吸収効果を有する。また皮膚刺激性も低く、安
全である。

【００４６】（実施例２及び比較例３、４）アンズの内
果皮をコーヒーミルで粒径１００〜５００μｍに粉砕
し、スクラブを調製した。表１に示した所定量の硝酸ミ
コナゾール（シグマ社製）、マクロゴール軟膏（丸石製
薬）を乳鉢を用いて混練した。更に、上記スクラブ又は
経皮吸収促進剤として尿素（和光純薬社製）を加えて混
練し、軟膏剤を調製した。

【００４７】

【表４】

【００４８】〔試験例３〕モルモットの実験的白癬に対
する治療効果上記で得られた軟膏剤を供試剤として、以下の試験を行
った。江川・岩田の方法（Jpn. J. Med. Mycol: 20, 1
0, 1979）に従い、ハートレー系雄性モルモット（体重
４００〜６００ｇ）に実験的に白癬を発症させ、治療効
果を検討した。モルモットの背部を電動バリカンで剪毛
したのち、直径２cmの円形に切り取ったガムテープ（積
水化学工業社製、ビニクロステープ）を背部２箇所に貼
付し、次に剥離する作業を、同一箇所に一回毎に新しい
テープを用いて５回繰り返し、抜毛および角質層剥離を
行った。この部分に、１×１０⁸個／ｍｌに調製した接
種菌（Tricophyton mentagrophytes）の胞子懸濁液０．
０５ｍｌを塗布した。菌接種５日後から１日１回、５日
間、菌接種局所にへらを用いて、実施例２又は比較例
３、４で得られた供試剤０．５ｇを連続塗布した。

【００４９】上記の白癬発症部位の外観を以下の判定基
準で観察した。江川・岩田の方法に述べられているWein
stein ら、Gordee and Mathewsの記載に準じ、病変の認
められない状態を０、少数個の小さな紅斑状の丘疹が認
められるが、病変は治癒する方向にあり、新しい体毛が
成長する局面にある状態を１、紅斑が島状に認められる
状態を２、紅斑が接種部位全体に認められ、豊富な鱗屑
を伴うか厚い痂皮の形成が認められる状態を３、病変が
極期に達し、出血を伴う状態を４として、供試剤塗布開
始５日後に判定を行った。なお、比較対照として、マク
ロゴール軟膏を供試剤として用いた他は、上記と同様に
行い同様に判定した。

【００５０】同一個体の中で、マクロゴール軟膏を塗布
した部位の判定値（Ａ）及び上記の供試剤を塗布した部
位の判定値（Ｂ）から、下記式により白癬治癒率を算出
した。結果を表５に示した。表中の数値は３個体の平均
値である。白癬治癒率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００

【００５１】

【表５】

【００５２】〔試験例４〕剃毛したウサギ（日本白色
種）背部皮膚の８ｃｍ×１０ｃｍの範囲に、上記実施例
２又は比較例３、４で調製した軟膏剤５ｇを綿棒を用い
て塗布し、ポリエチレンフィルムで被覆した後、包帯で
固定した。軟膏剤は投与６時間後に除去した。この作業
を１日１回、７日間繰り返した後、８日目に前記のドレ
イツの判定基準に従って皮膚刺激の程度を評価した。結
果を表６に示す。表中の数値は３個体の平均値である。

【００５３】

【表６】

【００５４】表５の結果から、本発明の外用剤は、スク
ラブを配合しない比較例４の外用剤よりも高い白癬治療
作用を示した。また、本発明の外用剤は、経皮吸収促進
剤である尿素を配合した外用剤よりも作用は強かった。
更に、表６の結果から、本発明の外用剤は、皮膚刺激性
も低く、安全である。

【００５５】（実施例３及び比較例５、６）アンズの内
果皮をコーヒーミルで粒径１００〜５００μｍに粉砕
し、スクラブを調製した。表７に示した所定量の４−ア
ミノ安息香酸エチル（シグマ社製）、ハイドロカーボン
ゲル（商品名プラスチベース、ブリストルマイヤーズス
クイブ社製）を乳鉢を用いて混練した。更に、上記スク
ラブ又は経皮吸収促進剤としてミリスチン酸イソプロピ
ル（日光ケミカルズ社製）を加えて混練し、軟膏剤を調
製した。

【００５６】

【表７】

【００５７】〔試験例５〕上記で得られた軟膏剤を供試
剤として、以下の試験を行った。６週令のｄｄＹ系雄性
マウスの背部にｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０（シグマ社
製）の生理食塩水溶液を１００μｇ／ｍｏｕｓｅ皮下注
射して掻痒動作を惹起させた。供試剤の投与方法は、供
試剤をｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０投与部位にヘラを用
いて塗布した。コントロール群はハイドロカーボンゲル
のみを供試剤として用いた。各供試剤について５頭のマ
ウスを用いて試験し、１５分間の掻痒動作回数を測定
し、その５頭のマウスの平均値を表８に示した。

【００５８】

【表８】

【００５９】〔試験例６〕剃毛したウサギ（日本白色
種）背部皮膚の８ｃｍ×１０ｃｍの範囲に、上記実施例
３又は比較例５、６で調製した軟膏剤５ｇを綿棒を用い
て塗布し、ポリエチレンフィルムで被覆した後、包帯で
固定した。軟膏剤は投与６時間後に除去した。この作業
を１日１回、７日間繰り返した後、８日目に前記のドレ
イツの判定基準に従って皮膚刺激の程度を評価した。結
果を表９に示す。表中の数値は５個体の平均値である。

【００６０】

【表９】

【００６１】表８の結果から、本発明の外用剤は、スク
ラブを配合しない比較例６の外用剤よりも高い抗掻痒作
用を示した。また、本発明の外用剤は、経皮吸収促進剤
であるミリスチン酸イソプロピルを配合した外用剤より
も作用は強かった。更に、表９の結果から、本発明の外
用剤は、皮膚刺激性も低く、安全である。

【００６２】（実施例４及び比較例７、８）アンズの内
果皮をコーヒーミルで粒径１００〜５００μｍに粉砕
し、スクラブを調製した。表１０に示した所定量のイン
ドメタシン（和光純薬社製）、ハイドロカーボンゲル
（商品名プラスチベース、ブリストルマイヤーズスクイ
ブ社製）を乳鉢を用いて混練した。更に、上記スクラブ
又は経皮吸収促進剤としてミリスチン酸イソプロピル
（日光ケミカルズ社製）を加えて混練し、軟膏剤を調製
した。

【００６３】

【表１０】

【００６４】〔試験例７〕ラット・カラゲニン誘発足蹠
浮腫に対する抑制作用上記で得られた軟膏剤を供試剤として、以下の試験を行
った。ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ系雄性ラット（４
〜５週齢、体重１００〜１４０ｇ）にカラゲニン足蹠浮
腫を誘発し、実験的に局所に対する抑制作用を検討し
た。

【００６５】ラット右側後跂足蹠に、上記実施例４又は
比較例７、８で調製した軟膏剤０．２ｇをヘラを用いて
塗布し、また、比較対照として左側後跂足蹠に、上記軟
膏剤の基剤であるハイドロカーボンゲル０．２ｇをヘラ
を用いて塗布した。６時間後、１（Ｗ／Ｖ）％のカラゲ
ニン水溶液１ｍｌを注射した。

【００６６】上記のカラゲニン注射の２時間後、プレシ
スモメーター（ウゴバジル社製）を用いて足蹠浮腫容量
を測定した。供試剤を塗布した右側後跂足蹠浮腫容量
（Ａ）及びハイドロカーボンゲルを塗布した左側後跂足
蹠浮腫容量（Ｂ）から、下記式により足蹠浮腫抑制率を
算出した。結果を表１１に示した。表中の数値は３個体
の平均値である。足蹠浮腫抑制率（％）＝｛（Ｂ−Ａ）／Ｂ｝×１００

【００６７】

【表１１】

【００６８】〔試験例８〕剃毛したウサギ（日本白色
種）背部皮膚の８ｃｍ×１０ｃｍの範囲に、上記実施例
４又は比較例７、８で調製した軟膏剤５ｇを綿棒を用い
て塗布し、ポリエチレンフィルムで被覆した後、包帯で
固定した。軟膏剤は投与６時間後に除去した。この作業
を１日１回、７日間繰り返した後、８日目に前記のドレ
イツの判定基準に従って皮膚刺激の程度を評価した。結
果を表１２に示す。表中の数値は３個体の平均値であ
る。

【００６９】

【表１２】

【００７０】表１１の結果から、本発明の外用剤は、ス
クラブを配合しない比較例８の外用剤よりも高いラット
のカラゲニン足蹠浮腫抑制作用を示した。また、本発明
の外用剤は、経皮吸収促進剤であるミリスチン酸イソプ
ロピルを配合した外用剤よりも作用は強かった。更に、
表１２の結果から、本発明の外用剤は、皮膚刺激性も低
く、安全である。

【００７１】（実施例５及び比較例９、１０）アンズの
内果皮をコーヒーミルで粒径１００〜５００μｍに粉砕
し、スクラブを調製した。白色ワセリン（丸石製薬社
製）２５重量部、ステアリルアルコール（和光純薬社
製）２２重量部、プロピレングリコール（和光純薬社
製）１２重量部、ラウリル硫酸ナトリウム（和光純薬社
製）１．５重量部、パラオキシ安息香酸エチル（和光純
薬社製）０．２５重量部、パラオキシ安息香酸ブチル
（和光純薬社製）０．１５重量部および水３９．１重量
部を乳鉢を用いて混練し軟膏基剤を調製した。

【００７２】表１３に示した所定量の上記の軟膏基剤、
尿素（和光純薬社製）およびスクラブを均一になるまで
混練し、軟膏剤を調製した。

【００７３】

【表１３】

【００７４】〔試験例９〕モルモット乾燥皮膚モデルで
の評価上記で得られた軟膏剤を供試剤として、以下の試験を行
った。ハートレー系雄性モルモット（体重３００〜４０
０ｇ）の背部皮膚を電動バリカンおよびシェーバーで剃
毛し、３重量％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を脱脂綿
で１日１回４日間塗布し、乾燥皮膚を作成した。右背部
に上記供試剤０．２ｇを綿棒を用いて塗布し、また、左
背部には比較対象として軟膏基剤を塗布した。１日１回
４日間の連続投与後、皮膚水分保持量をＳｋｉｃｏｎ−
２００（Ｉ．Ｂ．Ｓ．）を用いて測定した。

【００７５】供試剤を塗布した右背部皮膚の水分保持量
をＡ、軟膏基剤を塗布した左背部皮膚の水分保持量を
Ｂ、上記３重量％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を塗布
しない健常な皮膚での水分保持量をＣとして、下記式に
より乾燥皮膚治癒率を算出した。結果を表１４に示し
た。表中の数値は３個体の平均値である。乾燥皮膚治癒率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×
１００

【００７６】

【表１４】

【００７７】〔試験例１０〕剃毛したウサギ（日本白色
種）背部皮膚の８ｃｍ×１０ｃｍの範囲に、上記実施例
５又は比較例９、１０で調製した軟膏剤５ｇを綿棒を用
いて塗布し、ポリエチレンフィルムで被覆した後、包帯
で固定した。軟膏剤は投与６時間後に除去した。この作
業を１日１回、７日間繰り返した後、８日目に前記のド
レイツの判定基準に従って皮膚刺激の程度を評価した。
結果を表１５に示す。表中の数値は３個体の平均値であ
る。

【００７８】

【表１５】

【００７９】表１４の結果から、本発明の外用剤は、ス
クラブを配合しない比較例９および１０のものよりも高
いモルモット乾燥皮膚の治療効果を示した。この結果か
ら、スクラブを配合することにより、外用剤中の尿素配
合量を減らしても高い治療効果が得られることが明らか
となった。さらに試験例１０で示したように、本発明の
外用剤の皮膚刺激性は、市販製剤と同じ２０％尿素配合
の比較例９と比較して明らかに低く、スクラブを配合し
ていない５％尿素配合製剤である比較例１０と同程度で
あった。

【００８０】

【発明の効果】請求項１記載の外用剤の構成は、上述の
とおりであり、スクラブを配合することにより、薬物の
経皮吸収を妨げる角質層あるいは粘膜を剥離したり、微
小な傷をつけるので、優れた経皮又は経粘膜吸収性を有
し、このため、従来のスクラブを配合しない外用剤より
も高い治療効果を有する外用剤を提供し得る。さらに、
角質層あるいは粘膜の剥離または微小な傷は、ごく軽微
であるため、皮膚刺激性はほとんど認められず、経皮吸
収促進剤を用いた外用剤よりも安全性が高い外用剤を提
供し得る。

【００８１】請求項２記載の外用剤の構成は、上述のと
おりであり、薬物として抗真菌剤、局所麻酔剤、消炎鎮
痛剤又は尿素を用いるので、それぞれ抗真菌性、鎮痒鎮
痛作用、消炎及び／又は鎮痛作用、又は皮膚乾燥の改
善、治療作用を有し、優れた経皮又は経粘膜吸収性を有
し、かつ皮膚刺激性がほとんどなく、安全性が高い外用
剤を提供し得る。

【００８２】請求項３記載の外用剤の構成は、上述のと
おりであり、上記請求項１又は２の外用剤の効果の全て
をより一層効果的に奏する。

【００８３】請求項４記載の薬物の経皮又は経粘膜吸収
性を増進する方法の構成は、上述のとおりであり、スク
ラブを配合することにより、薬物の経皮吸収を妨げる角
質層あるいは粘膜を剥離したり、微小な傷をつけるの
で、この方法によると、優れた経皮又は経粘膜吸収性を
有し、このため、従来のスクラブを配合しない外用剤よ
りも高い治療効果を有する外用剤を提供し得る。さら
に、この方法によると、角質層あるいは粘膜の剥離また
は微小な傷は、ごく軽微であるため、皮膚刺激性がほと
んどなく、安全性が高い外用剤を提供し得る。

【００８４】請求項５記載の薬物の経皮又は経粘膜吸収
性を増進する方法の構成は、上述のとおりであり、薬物
として抗真菌剤、局所麻酔剤、消炎鎮痛剤又は尿素を用
いるので、この方法によると、それぞれ抗真菌性、鎮痒
鎮痛作用、消炎及び／又は鎮痛作用、又は皮膚乾燥の改
善、治療作用を有し、優れた経皮又は経粘膜吸収性を有
し、かつ皮膚刺激性がほとんどなく、安全性が高い外用
剤を提供し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/60 ＡＡＨＡ６１Ｋ 31/60 ＡＡＨ 45/00 45/00 // Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＡＱ 31/135 ＡＡＱ (72)発明者阿部佳子大阪府三島郡島本町百山２−１積水化学工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物及びスクラブが配合された外用剤。
【請求項２】薬物が抗真菌剤、局所麻酔剤、消炎鎮痛剤
又は尿素である請求項１記載の外用剤。
【請求項３】上記外用剤の剤型が、軟膏剤、クリーム
剤、ゲル剤、リニメント剤、乳剤、粉剤又は泡剤である
請求項１又は２記載の外用剤。
【請求項４】薬物を含有する基剤中にスクラブを配合す
ることにより、薬物の経皮又は経粘膜吸収性を増進する
方法。
【請求項５】薬物が抗真菌剤、局所麻酔剤、消炎鎮痛剤
又は尿素である請求項４記載の経皮又は経粘膜吸収性を
増進する方法。