KR20170123607A - 세포 괴사 억제제 및 관련 방법 - Google Patents

세포 괴사 억제제 및 관련 방법 Download PDF

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쥔잉 위안
이쥔 저우
샨 쳰
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프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
상하이 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리, 차이니즈 아카데미 오브 사이언시스
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Abstract

하기 구조 (I)를 갖는 화합물:
Figure pct00123

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다. 세포 괴사 질환 및/또는 염증의 치료를 포함하는 다양한 증상의 치료를 위한 관련 화합물, 이의 제조 방법 및 화합물의 용도가 또한 제공된다.

Description

세포 괴사의 억제제 및 관련 방법
본 발명은 일반적으로 괴사의 억제제 및 이의 사용 및 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 세포 사멸 및/또는 염증과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다.
네크롭토시스로 지칭되는 예정된 세포 괴사 사멸은 다양한 자극 예컨대 TNF, 특정 톨-유사 수용체 (TLR) 작용제, 및 허혈이 세포 괴사를 유도할 수 있는 세포 사멸의 형태이다. 네크롭토시스는 세포 사멸의 고도의 염증성 형태이고, 다중 퇴행성 및 염증성 질환에서의 병리학에 대한 중요한 원인제공자인 것으로 여겨진다. 이러한 질환은 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 관상동맥 심장병 및 심근경색증, 망막 퇴행성 질환, 염증성 장 질환, 신장 질환, 간 질환, 및 기타를 포함한다.
괴사는 세포막 및 세포소기관 붕괴, 세포 팽윤 및 미토콘드리아 손상, 이후 세포 용해를 특징으로 한다 (Syntichaki, P.; Tavernarakis, N. EMBO Rep. 2002, 3(7), 604-609; Martin, L. J., Al-Abdulla, N. A.; Brambrink, A. M.; Kirsch, J. R.; Sieber, F. E.; Portera-Cailliau, C. Brain Res. Bull. 1998, 46(4), 281-309). 또한, 세포 용해는 통상적으로 염증성 반응을 동반한다. 이러한 과정에서의 기저 생화학 사건의 일부는 현재 인식되어 있고, 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 (RIP1 키나아제)의 활성은 네크롭토시스가 진행되는 세포에 대해 중요한 것으로 나타났다. 게다가, RIP1 키나아제 활성은 또한 염증성 매개체 예컨대 염증을 유도하고, 또한 추가의 네크롭토시스를 촉진할 수 있는 세포로부터의 TNF 알파의 방출을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (Christofferson, D.E., Li, Y., Hitomi, J., Zhou, W., Upperman, C., Zhu, H., Gerber, S.A., Gygi, S., Yuan, J. Cell Death Dis. 2012, 3, e320). 따라서, RIP1 키나아제를 억제함으로써 또는 다른 메카니즘에 의해 세포 괴사 사멸 및/또는 염증을 방지하는 저분자량 분자를 확인하고 제조하는 것은 세포 괴사 사멸 및/또는 염증을 특징으로 하는 질환에서의 치료적 개입을 위한 유용한 화합물을 제공할 수 있다.
세포 괴사의 소분자 억제제가 연구되고 있다. 예를 들면, 미국특허 7,491,743 ("'743 특허") 및 미국특허공개 2012/012,889는 괴사의 억제제로서 인돌-치환된 히단토인 분자를 기술하고 있다. 이러한 공보에 개시된 화합물은 메틸렌 가교를 통해 인돌 모이어티에 연결된 키랄 히단토인 모이어티를 포함한다. 이러한 화합물에 대한 다양한 제조법이 제시되어 있지만, 이러한 제조법 각각은 다양한 단점 예컨대 아키랄 생성물, 선형적 합성 전략, 길고 및/또는 낮은 산출 합성 경로 및/또는 라세미 생성물 또는 시약의 분해를 위한 효소의 사용을 겪고 있다. 따라서, 현재 이용가능한 제조 방법의 어느 것도 인돌-치환된 히단토인 화합물의 대량 생산에 대해 유용하지 않다.
개발이 이루어지고 있지만, 세포 괴사의 억제제의 개선된 제조 방법뿐만 아니라 세포 사멸 및/또는 염증을 수반하는 질환을 예방하고 치료하기 위한 개선된 화합물에 대한 본 기술분야에서의 필요성이 존재한다. 본 개시물은 이러한 관련된 장점을 제공한다.
간략한 요약
본 발명의 구현예는 세포 괴사의 억제제인 화합물을 제공한다. 따라서, 제공된 화합물은 세포 괴사와 관련된 다양한 장애 예컨대 트라우마, 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 감염, 패혈증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 헌팅턴병, HIV-관련된 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 노화 관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 신장 질환 및 기타의 치료를 위한 치료제로서의 유용성이 발견된다. 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 특정 구현예가 '743 특허에 개시된 화합물을 포함하는 구조적으로 관련된 화합물에 비해 세포 괴사의 보다 강력한 억제제인 것을 발견하였다.
따라서, 일 구현예에서, 하기 구조 (I)를 갖는 화합물 또는 하기의 것이 제공된다:
Figure pct00001
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체. 구조 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시물은 하기 구조 (II)를 갖는 화합물 또는 하기의 것에 관한 것이다:
Figure pct00002
이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 여기서 R7, R8, R9 및 R10는 하기 정의된 바와 같다. 구조 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물이 또한 다양한 다른 구현예에서 제공된다.
상이한 구현예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명은 세포 괴사 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 본 방법은 구조 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부의 상이한 구현예는 세포 괴사 질환을 치료하기 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 용도를 포함한다. 다른 구현예는 세포 괴사 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 포함한다.
개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적인 세포 괴사 질환은 비제한적으로, 트라우마, 허혈, 뇌졸중, 심근경색, 감염, 고셔병, 크라베병, 패혈증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 헌팅턴병, HIV-관련된 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 노화 관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염 및 염증성 장 질환을 포함한다.
또 다른 구현예는 염증성 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 본 방법은 구조 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 상이한 구현예는 염증성 장애를 치료하기 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 다른 상이한 구현예는 염증성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용에 관한 것이다. 예시적인 염증성 장애는 비제한적으로 염증성 장 질환을 포함한다.
본 발명의 구현예는 히단토인 치환된 인돌 화합물의 제조를 위한 방법을 제공하고, 이의 구현예는 세포 괴사의 억제제이다. 제공된 방법은 화합물의 대량 생산뿐만 아니라 연구 목적을 위한 소규모 제조에 효과적이고 이를 가능하게 수정가능하다. 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물의 구현예는 세포 괴사와 관련된 다양한 장애 예컨대 트라우마, 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 감염, 패혈증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 헌팅턴병, HIV-관련된 치매, 망막 퇴행성 질환, 염증성 장 질환, 신장 질환 및 기타 다른 것의 치료를 위한 치료제로서의 유용성이 발견된다. 따라서, 일 구현예에 있어서, 하기 구조 (III)를 갖는 화합물 또는 하기의 것을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
Figure pct00003
이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 여기서 R1, R2, R3, R5, R6은 하기에 정의된 바와 같고, 본 방법은 하기와 같이 알데하이드 (5), 또는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 페닐 하이드라진 (6), 이의 염과 반응시켜 (7), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 산출하는 단계를 포함한다:
Figure pct00004
식 중, 각각의 P는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시물은 인돌-치환된 히단토인 화합물 (예를 들면, 구조 (III)의 화합물)의 제조에 유용한 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 하기 구조 (4') 또는 (4") 중 하나를 갖는다:
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
식 중, R' 및 P는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 이러한 그리고 다른 양태는 하기 상세한 설명의 참조시 분명해질 것이다. 이를 위해, 보다 상세한 특정 배경 정보, 과정, 화합물 및/또는 조성물을 기재하는 다양한 참조가 본원에 기재되어 있고, 각각 그 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다.
도면의 간단한 설명
도면에서, 동일한 참조 부호는 동일한 구성요소를 나타낸다. 도면에서의 구성요소의 크기 및 상대적인 위치는 본질적으로 축적으로 도시된 것은 아니며, 이 구성요소의 일부는 도면 가독성을 개선하기 위해 임의로 확대되고 위치된다. 또한, 도시된 구성요소의 특정 형태는 특정 구성요소의 실제 형태와 관련하여 임의의 정보를 전달하는 것으로 의도되지 않고, 도면에서의 인식의 용이성을 위해서만 선택된다.
도 1은 대표적인 화합물 및 비교예 화합물에 대한 RIP1 키나아제 억제 데이터를 제공한다.
상세한 설명
하기 설명에서, 특정 구체적인 설명은 다양한 구현예의 완전한 이해를 제공하기 위해 기재되어 있다. 그러나, 본 기술분야의 당업자는 본 발명은 이러한 설명 없이 실시될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 다른 예에서, 잘 알려진 구조는 구현예의 불필요한 모호한 설명을 회피하기 위해 나타내거나 기재하지 않았다. 맥락에서 달리 요구하지 않는 한, 하기 후속되는 상세한 설명 및 청구항에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형어, 예컨대 "포함하다(comprises)" 및 "포함함(comprising)"은 즉, 비제한적으로 "포함함(including)"과 같이 개방적, 표괄적 의미로 해석되어야 한다. 또한, 본원에 제공되는 제목은 단지 편의를 위한 것이고, 청구되는 발명의 범위 또는 의미를 설명하는 것은 아니다.
"일 구현예" 또는 "하나의 구현예"에 대한 본 상세한 설명에 걸친 참조는 구현예와 관련되어 기술된 특정 특징, 구조 또는 특성화는 적어도 하나의 구현예에 포함되어 있음을 의미한다. 따라서, 본 상세한 설명에 걸쳐 있는 다양한 위치에서의 "일 구현예" 또는 "하나의 구현예"는 모두 본질적으로 동일한 구현예와 관련되는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조, 또는 특성화는 임의의 적합한 방식으로 하나 이상의 구현예와 조합될 수 있다. 또한, 본 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 분명하게 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 문맥에서 달리 분명하게 나타내지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 이의 의미로 이용되는 것임을 주지하여야 한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록이실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 포화되거나 불포화되고 (즉, 하나 이상의 이중 "알케닐" 및/또는 삼중 결합 "알키닐"을 함유함), 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)을 가지며, 이는 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착되는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 라디칼기에 나머지의 분자를 연결하고, 유일하게 탄소 및 수소로 이루어지고, 포화되거나 불포화되고 (즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함함), 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로필렌, n-부테닐렌, 프로필렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 또는 이중 결합을 통해 나머지의 분자에 그리고 단일 또는 이중 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 알킬렌 사슬의 나머지의 분자 및 라디칼기에의 부착점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통한 것일 수 있다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알킬아미노기는 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 티오알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 비제한적으로 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오르안텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 펜안트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함한다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대 "아르알킬")은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 아르알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭 고리"는 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화되거나 불포화되고, 단일 결합에 의해 나머지의 분자에 부착되는 융향된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 예를 들면 아다만틸, 노르보닐, 데카리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 상세한 설명에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RbRd의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rd는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 사이클로알킬알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에서의 존재하는 고리 구조에 융합되는 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤티로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 존재하는 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자가 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 방향족 또는 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클은 지방족 헤테로사이클 및 방향족 헤테로사이클 (헤테로아릴)을 포함한다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리게일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 그리고 헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자가 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전하게 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 티아모폴리닐, 1-옥소-티오모폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모폴리닐을 포함한다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로사이클릴 라디칼의 나머지의 분자에의 부착점은 헤테로사이클릴 라디칼에서의 질소 원자를 통한 것이다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, N-헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RbRe의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있다. 예는 비제한적으로 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉 티에닐)을 포함한다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴 라디칼의 나머지의 분자에의 부착점은 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통한 것이다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, N-헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRf의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 상세한 설명에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 상기 기 중 임의의 것 (즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)을 의미하고, 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 비-수소 원자 예컨대 비제한적으로 알킬기, 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br, 및 I; 하이드록실기, 알콕시시, 및 에스테르기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설포닐기, 및 설폭사이드기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-산화물, 이미드, 및 엔아민과 같은 기에서의 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기, 및 트리아릴실릴기와 같은 기에서의 규소 원자; 및 다양한 다른 기에서의 다른 헤테로원자에의 결합에 의해 대체된다. 또한, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 헤테로원자 예컨대 옥소, 카보닐, 카복실, 및 에스테르기에서의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기에서의 질소에의 더 고차의 결합 (예를 들면, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해 대체되는 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 예를 들면, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체되는 상기 기 중의 임의의 것을 포함한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체되는 상기 기중의 임의의 것을 의미한다. 상기의 것 중, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 하나 이상의 수소 원자는 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬기에의 결합에 의해 대체되는 상기 기중의 임의의 것을 의미한다. 또한, 상기 치환기 각각은 또한 상기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "이탈기"는 불균일 결합 분해에서의 한 쌍의 전자로부터 이탈되는 한 분자의 절편을 지칭한다. 이탈기는 하전된 또는 중성 분자일 수 있다. "이탈기"는 비제한적으로, 할라이드 예컨대 Cl-, Br-, I-, 설포네이트 에스테르 (예를 들면, TsO-), 물 및 암모니아를 포함한다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 신진대사성 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체로 투여되는 경우 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환될 수 있다. 전구약물은 통상적으로 예를 들면 혈액에서의 가수분해에 의해 모화합물을 산출하도록 생체내에서 급속하게 변환된다. 전구약물 화합물은 대개 포유동물 유기체에서의 가용성, 조직 적합성 또는 지연 방출의 장점을 제공한다 (Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam을 참조한다). 전구약물의 논의는 하기 문헌에 제공된다: Higuchi, T., 등, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987
용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유결합된 캐리어를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 일반적인 조작 또는 생체내에서 본 발명의 모화합물로 개질체가 분해되도록 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기를 개질시켜 제조될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기서 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토기는, 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우에 자유 하이드록시, 자유 아미노 또는 자유 메르캅토기로 각각 분해되는 임의의 기에 결합된다. 전구약물의 예는 비제한적으로 본 발명의 화합물에서의 아민 작용기의 아미드 유도체 또는 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-라벨링된 구조 (I)의 모든 약학적으로 허용가능한 화합물을 포괄하는 것으로 의미된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 아인산, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I을 포함한다. 이러한 방사선라벨링된 화합물은 예를 들면 작용의 부위 또는 방식, 또는 작용의 약물학적으로 중요한 부위에 대한 결합 친화성을 특성화함으로써 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는 것을 보조하는데 유용할 수 있다. 구조 (I)의 특정 동위원소-라벨링된 화합물, 방사성 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 검출의 준비된 수단의 관점에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H는 더 큰 신진대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 생성하는 특정 치료적 장점을 부여할 수 있고, 이에 따라 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N로의 치환은 기재 수용체 이용을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 구조 (I)의 동위원소-라벨링된 화합물은 일반적으로 본 기술분야의 당업자에게 알려진 종래의 기술에 의해 또는 선행기술에서 이용된 비-라벨링된 시약을 대체하는 적절한 동위원소-라벨링된 시약을 사용하여 하기에 기재된 바와 같은 제조법 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 신진대사성 생성물을 포괄하도록 의미한다. 이러한 생성물은 주로 예를 들면 효소적 공정으로 인해 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 신진대사성 생성물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유동물로 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 통상적으로 신진대사에 대한 충분한 시간이 허용되면서 동물, 예컨대 쥐, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에서 검출가능한 용량으로 본 발명의 방사성라벨링된 화합물을 투여하고, 그리고 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 분리하는 것에 의해 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리, 및 효험있는 치료제로의 제형화에 견디도록 충분하게 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"포유동물"은 가축 동물 예컨대 실험실 동물 및 애완 동물 (예를 들면, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비가축 동물 예컨대 야생동물 등 모두를 포함한다.
대개 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용매의 하나 이상의 분자와 함께 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이러한 경우 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수화물로서 존재할 수 있고, 이는 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등뿐만 아니라 해당하는 용매화된 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 실제 용매화물일 수 있고, 다른 경우에서, 본 발명의 화합물은 부정성 물(adventitious water)을 단순히 보유할 수 있거나 또는 물과 일부의 부정성 물의 혼합물일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 "치료함" 또는 "치료"는 포유동물에서의 관심대상의 질환 또는 질병 (예를 들면, 세포 괴사와 관련된 질병), 바람직하게는 관심대상의 질환 또는 질병을 갖는 인간의 치료를 포함하고, 이는 하기를 포함한다:
(i) 특히 이러한 포유동물이 아직 질병을 가지는 것으로 진단되지 않았지만 이에 걸리기 쉬운 경우, 포유동물에서 질환 또는 질병을 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 질병을 억제하는 것, 즉, 이의 진행을 저지하는 것;
(iii) 질환 또는 질병을 완화하는 것, 즉, 질환 또는 질병의 퇴행을 야기하는 것; 또는
(iv) 질환 또는 질병으로부터 생성된 증상을 완화하는 것, 즉, 기저 질환 또는 질병을 다루지 않고 통증을 완화하는 것. 본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "질환" 및 "질병"은 상호효과적으로 사용될 수 있거나 또는 특정 병 또는 질병이 공지된 병원체를 가지지 않을 수 있고 (병인론이 아직 밝혀지지 않음), 따라서 질환으로서 인식되지 않고 바람직하지 않은 질병 또는 증후군으로서 인식된 것이라는 점에서 상이할 수 있고, 여기서 다소간의 특정 부류의 증상이 임상의에 의해 확인된 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비대칭형 중심을 포함하고, 이에 따라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 아미노산에 대한 (R)- 또는 (S)- 또는, (D)- 또는 (L)-와 같이 절대 입체화학과 관련하여 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적 활성의 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 종래의 기술 예를 들면 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분해될 수 있다. 개개의 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 종래의 기술은 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 기하학적 비대칭형의 다른 중심 또는 올레핀성 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 상술하지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하학적 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 상호교환적이지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성된 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물인 것으로 고려되고, 이의 분자가 서로에 대해 비중첩성 거울상 이미지인 2개의 입체이성질체와 관련되는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동과 관련된다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
용어 "세포 괴사 질환"은 세포 괴사와 관련되거나 또는 이에 의해 야기되는 질환을 지칭한다. 예시적인 세포 괴사 질환은 비제한적으로 급성 질환 예컨대 트라우마, 허혈, 뇌졸중, 심근 경색, 탄저 치사독 유도 패혈성 쇼크, 패혈증, LPS에 의해 유도된 세포 사멸, 및 면역결핍을 야기하는 HIV 유도된 T-세포 사멸을 포함한다. 용어 "세포 괴사 질환"은 비제한적으로 만성 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증, 알츠하이머병, 전염성 해면상뇌증, 치매 예컨대 HIV 관련 치매를 포함한다. 용어 "세포 괴사 질환"은 또한 비제한적으로 질환 예컨대 염증성 장 질환 및 급성 및 만성 신장 질환을 포함하고, 이는 염증 및 세포 사멸을 특징으로 한다.
용어 "ED50"는 이의 최대 반응 또는 효과의 50%를 일으키는 약물의 용량을 의미한다. 대안적으로, "ED50"는 시험 대상체 또는 제조법의 50%로의 예정된 반응을 일으키는 용량을 의미한다.
용어 "LD50"은 시험 대상체의 50%에서 치명적인 약물의 용량을 의미한다.
용어 "EC50"는 시험 검정에서의 이의 최대 반응 또는 효과의 50%를 일으키는 약물의 농도를 의미한다. 대안적으로, "EC50"는 시험 검정의 50%로의 예정된 반응을 일으키는 유효한 농도를 의미한다.
용어 "치료적 지수"는 LD50/ED50로서 정의된 약물의 치료적 지수를 지칭한다.
본원에 사용되는 화학명 은 ChemDraw Ultra Version 11.0 소프트웨어 명칭 프로그램 (CambridgeSoft)를 사용하여 생성된다.
I. 화합물
구조 (I)의 화합물
상기 주지된 바와 같이, 본 개시물의 특정 구현예는 하기 구조 (I)를 갖는 화합물 또는 하기의 것에 관한 것이다:
Figure pct00007
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
거울상이성질체가 풍부한 또는 거울상이성질체 순수 형태로의 구조 (I)의 화합물이 또한 제공된다. 따라서, 일부 구현예에서, 화합물은 하기 구조 (Ia) 또는 하기의 것을 가진다:
Figure pct00008
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 호변이성질체.
다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조 (Ib) 또는 하기의 것을 가진다:
Figure pct00009
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 호변이성질체.
일부 구현예에서, 화합물 (I), (Ia) 또는 (Ib)는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공된다. 이러한 목적을 위한 예시적인 염은 본원에 기재되어 있다.
일부 다른 구현예에서, 본 발명은 생체내에서 화합물 (I), (Ia) 또는 (Ib)로 전환되는 전구약물을 제공한다. 이러한 목적을 위한 예시적인 전구약물은 본 기술분야에 공지되어 있고, 본원에 기재되어 있다.
하기 일반 반응식 I 및 II는 구조 (I)의 화합물의 예시적인 제조 방법을 예시하고 있다:
Figure pct00010
구조 (I)의 화합물의 다른 제조 방법이 하기 및 실시예 (예를 들면, 실시예 1)에 제공되어 있다. 본 기술분야의 당업자는 유사한 방법에 의해 또는 본 기술분야에 공지된 다른 방법을 조합하여 이러한 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 성분 및 시약은 공급처 예컨대 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA 등으로부터 얻을 수 있거나 또는 본 기술분야의 당업자에게 공지된 공급원 (예를 들면, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000 참조)에 따라 합성될 수 있거나 또는 본 발명에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
예를 들면, 구조 (I)의 화합물은 하기 일반 반응식 I을 참조하여 제조될 수 있다:
일반 반응식 I
Figure pct00011
일반 반응식 I을 참조하면, 인돌 A은 알돌 B을 수득하기 위해 POCl3로 처리된다. B 및 C의 환원성 알킬화는 화합물 D을 생성하고, 이는 이후 환원되어 구조 (I)의 화합물을 산출한다.
거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 화합물이 바람직한 경우, 화합물은 일반 반응식 II에 따라 제조될 수 있다.
일반 반응식 II
Figure pct00012
일반 반응식 II를 참조하면, 적절하게 치환된 N-아세틸 DL 트립토판 E은 D-아미노아실라제로 처리되어 D 트립토판 모이어티로부터 아세틸기를 제거한다. 화합물 F 및 G는 이후 평행한 반응 경로에서 분리되고 처리된다. 화합물 F는 티오닐 클로라이드의 존재 하에 메틸화되고, 생성된 화합물은 메틸 아미드 H로 전환된다. 트리포스겐으로의 H의 처리는 화합물 (Ia)을 생성한다.
별개의 반응 경로에서, 화합물 G의 N-아세틸기는 우선 HCl로의 처리에 의해 제거된다. F의 (Ia)로의 전환에 대해 기재된 것과 유사한 조건이 이후 (Ib)를 제조하기 위해 이용된다. L-아미노아실라제를 이용하는 유사한 방법이 또한 이용될 수 있다는 것은 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다.
또한, 본 기술분야의 당업자는 본원에 기재된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기는 적절한 보호기에 의해 보호될 것이 필요로 될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 메르캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적절한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적절한 보호기는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 대한 적절한 보호기는 -C(O)-R" (식 중, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 대한 적절한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Green, T.W. 및 P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley에 상세하게 기재되어 있다. 본 기술분야의 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 보호기는 또한 폴리머 수지 예컨대 Wang 수지, Rink 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 이러한 보호된 유도체가 이와 같은 약리학적 활성을 가지지 못할 수 있지만, 이는 포유동물에 투여되고, 이후 신체에서 신진대사되어 약리학적 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 것으로 본 기술분야의 당업자에게 이해될 것이다. 이러한 유도체는 따라서 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 자유 염기 또는 산 형태로 존재하는 구조 (I)의 모든 화합물은 본 기술분야의 당업자에게 알려진 방법으로의 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로의 처리에 의해 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기준에 의해 이의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
구조 (II)의 화합물
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조 (II)를 갖는 화합물 또는 하기의 것에 관한 것이다:
Figure pct00013
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 식 중
R7, R8 또는 R9 중 하나 또는 두 개는 F이고, 각 나머지의 R7, R8 또는 R9는 H이고; 그리고
R10는 H 또는 F이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 구조 (IIa)를 가진다:
Figure pct00014
일부 구현예에서, 화합물은 하기 구조 (IIb)를 가진다:
Figure pct00015
구조 (II)의 일부 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 F이다.
일부 다른 구현예에서, R7는 F이다. 상이한 구현예에서, R8는 F이다. 또 다른 구현예에서, R9는 F이다.
일부 다른 특정 구현예에서, R7 및 R8는 F이다. 일부 다른 특정 구현예에서, R8 및 R9는 F이다.
다른 다양한 구현예에서, 구조 (II)의 화합물은 표 1에 제공된 구조 중 하나이다.
표 1. 구조 (II)의 예시적인 화합물
Figure pct00016
Figure pct00017
표 1에서의 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 화합물, 하기의 실시예에서 예시된 것이 또한 제공된다.
실시예에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 구조 (II)의 화합물, 예컨대 표 1에 예시된 화합물은 놀랍게도 미국특허공개번호 2012/0122889에 개시된 구조적으로 관련된 화합물과 비교하여 괴사의 보다 강력한 억제제인 것으로 발견되었고, 이는 괴사의 소분자 억제제와 관련하여 그 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다. 구조 (II)의 화합물은 후속되는 실시예에 기재된 하기 기재된 과정에 따라 제조될 수 있다.
II. 조성물
투여의 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있거나 또는 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 구조 (I) 또는 (II)의 화합물및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 따라서, 상이한 구현예는 상기 화합물 중 임의의 하나 이상 (예를 들면, 구조 (I) 또는 (II) 의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이고, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제가 다양한 구현예에서 제공된다.
본 발명의 약학적 조성물은 하기에 대해 적용되는 것을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별하게 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들면, 드렌치 (수성 또는 비-수용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들면, 구강, 설하 및 전신 흡수에 대해 표적화된 것, 볼러스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들면, 멸균된 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제형으로서 예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들면, 크림, 연고, 또는 조절-방출 패치 또는 피부로의 스프레이와 같은 국소 적용; 질내로 또는 직장내로, 예를 들면, 페서리, 크림 또는 포옴; 설하로; 안구로; 경피로; 또는 비강으로, 폐로 및 다른 점막 표면으로의 것.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 본원에서 합리적인 이익/위험 비를 비례되는 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태의 것을 지칭하기 위해 이용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "약학적으로 허용가능한 담체"는 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 다른 기관, 또는 신체의 부분으로 대상 화합물을 수반하거나 이송하는 것과 관련된 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 부형제, 또는 용매 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 캐리어는 환자에게 유해하지 않으며 제형의 다른 성분과 상용성인 관점에서 "허용가능한" 것이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80 (즉 Tween 80); 분말화된 트라가칸쓰; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원 물; 등장의 염수; 링거액; 에틸 알코올; pH 완충된 용액; 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 약제학적 제형에서 이용되는 다른 무독성의 상용가능한 물질. 각각의 제형의 예는 비제한적으로 DMSO, 10 mM DMSO, PBS 중의 8% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위한 PBS 중의 8% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린에서의 4 mM 용액으로서 사용될 수 있다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 0.1% TWEEN 80을 함유하는 0.5% 수성 CMC 중의 현탁액으로서 사용될 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 특정 구현예는 염기성 작용기, 예컨대 아미노 또는 메틸아미노 (NCH3)를 함유할 수 있고, 이에 따라 약학적으로 허용가능한 산을 가진 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성의 무기산 및 유기산 부가염을 지칭한다. 이러한 염은 투여 비히클 또는 복용 형태 제조 과정에서 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태로의 본 발명의 정제된 화합물을 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시키고, 후속 정제 과정에서 이와 같이 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 인산염, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 인산염, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들면, 하기를 참조한다: Berge 등 (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19.)
본 대상 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 비독성 유기산 또는 무기산으로부터의 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 종래의 비독성 염은 무기산으로부터 유도된 것 예컨대 하이드로클로라이드, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 등; 및 유기산으로부터 제조된 염 예컨대 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실란, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등을 포함한다.
다른 경우에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 이에 따라 약학적으로 허용가능한 염기를 갖는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에서의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성의 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이러한 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 복용 형태 제조 과정에서 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태로의 본 발명의 정제된 화합물을 적절한 염기 예컨대 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트와, 암모니아와, 또는 약학적으로 허용가능한 1차, 2차 또는 3차 아민과 별개로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 아황산나트륨 등; 오일용해성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 등; 및 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제형은 경구, 비강, 국소적용 (구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적절한 것을 포함한다. 제형은 편의상 단위 복용 형태로 제공될 수 있고, 약학 기술분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 복용 형태를 제조하기 위해 캐리어 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트, 투여의 특정 방식에 따라 변화될 것이다. 단일 복용 형태를 제조하기 위해 캐리어 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 일으키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로 이러한 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 사이클로덱스트린, 리포좀, 교질입자 형성제, 예를 들면, 담즙산, 및 폴리머 캐리어, 예를 들면, 폴리에스테르 및 폴리무수물 로 이루어진 군에서 선택되는 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상술한 제형은 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물과 캐리어 및, 임의로, 하나 이상의 부가 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 균일하게 그리고 친밀하게 본 발명의 화합물과 캐리어, 또는 미세화된 고체 캐리어, 또는 둘 모두를 회합시키고, 이후 필요에 따라 제품을 성형시켜 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 카세(cachet), 알략, 정제, 로렌지 (향 기저물질, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰를 사용함), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 패스틸(pastille) (불활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 사용함)로서 및/또는 구강 세척액 등으로서의 것일 수 있고, 각각은 활성 성분으로서 본 발명의 예정된 양의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼러스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 복용 형태 (캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산제2칼슘, 및/또는 하기의 것 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산 중 임의의 것; 결합제, 예컨대, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; 용액 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비-이온성 계면활성제; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 쉘을 가진 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 이용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부가 성분을 사용한 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 결합제 (예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들면, 나트륨 전분 글라이콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 분말화된 화합물의 혼합물이 불활성 액체 희석제로 습윤화되는 적절한 기계에서 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 약학적 조성물의 다른 고체 복용 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 알약 및 과립은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약학적 제형화 기술에서 잘 알려진 다른 코팅으로 임의로 분할되거나 제조될 수 있다. 이는 또한 예를 들면 원하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로구형체를 제공하기 위한 가변 비율로의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 그 안에 있는 활성 성분의 서방형 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이는 급속 방출을 위해 제형화될 수 있고, 예를 들면 냉동-건조될 수 있다. 이는 예를 들면 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균된 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 임의로 지연된 방식으로 위장관의 특정 부분에 유일하게 또는 우선적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 내포된 조성물의 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 기재된 부형제 중 하나 이상을 가진 마이르코-캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 복용 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 복용 형태는 본 기술분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 또한 아쥬반트 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화 제제, 감미제, 풍미제, 착색제, 향미제 및 보존제 제제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 이외의 현탁액은 현탁화제, 예를 들면, 에톡실레이트화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 좌약으로서 제공될 수 있고, 이는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 무자극 부형제 또는 캐리어와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이나 체온에서 액체이고, 이에 따라 직장 또는 질 공간에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여를 위해 적절한 본 발명의 제형은 또한 적절한 것으로 본 기술분야에 알려진 이러한 캐리어를 포함하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피전달 투여를 위한 복용 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 그리고 요구될 수 있는 임의의 보전제, 버퍼, 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 종래의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성의 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피전달 패치는 신체로의 본 발명의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가적인 장점을 가진다. 적절한 매질 중에 화합물을 용해시키거나 또는 분산시키는 것은 이러한 복용 형태를 제조할 수 있다. 흡수 향상제는 피부를 통한 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도 조절 멤브레인을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 젤 중에 화합물을 분산시키는 것은 이러한 플럭스의 비율을 조절할 수 있다.
안구용 제형, 눈용 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위 내의 것으로 고려된다.
비경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 멸균된 등장의 수용액 또는 비수용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균된 주사용 용액 또는 분산물로 재구성될 수 있는 멸균된 분말과 조합하여 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하고, 이는 당, 알코올, 항산화제, 완충액, 정균제, 용질을 함유할 수 있고, 이는 의도된 수령체의 혈액 또는 현탁제 또는 증점제로 제형을 등장성이게 한다.
본 발명의 약학적 조성물에 이용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 캐리어의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면 코팅 물질, 예컨대 레시틴을 사용하여, 분산물의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하여, 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 아주반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페닐 소르빈산 등의 개입에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제 예컨대 알루미늄 모논스테아레이트 및 젤라킨의 개입에 의해 일어날 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 좋지 않은 수용해성을 갖는 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해 속도에 좌우된다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드에 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약물 대 폴리머의 비, 및 이용되는 특정 폴리머의 특징에 따라, 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직에 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포집함으로써 제조된다.
III. 치료 방법
일구 구현예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 구조 (I) 또는 (II) 의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 일 양태에서, 본 발명은 세포 괴사와 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 일 구현예는 포유동물에 치료적 유효량의 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 또는 (II)의 화합물)을 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유동물에서 세포 괴사 (즉., 세포 괴사 질환)과 관련된 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법 또는 본 발명의 치료적 제제를 제공한다. 일부 다른 구현예는 세포 괴사 질환의 치료를 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 포함한다. 다른 구현예는 세포 괴사 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 포함한다.
특정 구현예에서, 세포 괴사와 관련된 장애는 트라우마, 허혈, 뇌졸중, 심근경색, 감염 및/또는 패혈증과 같은 장애이다. 특정 구현예에서, 세포 괴사와 관련된 장애는 트라우마, 허혈, 뇌졸중, 심근경색, 감염, 고셔병, 크라베병 및/또는 패혈증과 같은 장애이다. 다른 구현예에서, 장애는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 근위축 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병 (HD), 및 HIV-관련된 치매 (HAD)이다. 다른 구현예에서, 장애는 비제한적으로 뇌, 심장, 신장, 및 간을 포함하는 기관의 허혈성 질환이다. 일부 상이한 구현예에서, 장애는 안구 장애 예컨대 망막 퇴행성 질환, 녹내장 또는 노화 관련 황반 변성이다. 일부 상이한 구현예에서, 장애는 자가면역 장애 예컨대 류마티스성 관절염, 건선 또는 건선성 관절염이다. 일부 상이한 구현예에서, 장애는 중추신경계 (CNS) 장애이다.
다른 구현예에서, 본 개시된 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 또는 (II) 의 화합물)은 염증성 장애의 치료를 위한 방법에 사용된다. 일부 다른 구현예는 염증성 질환의 치료를 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용에 관한 것이다. 다른 상이한 구현예는 염증성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 장애는 장의 염증성 질환 크론병 또는 궤양성 대장염 (둘 모두 염증성 장 질환으로서 함께 일반적으로 공지됨)이다.
특정 구현예에서, 포유동물은 영장류, 개과 또는 고양이과 대상체이다. 다른 구현예에서, 포유동물은 인간 대상체이다. 이론에 구속됨을 바라지 않고, 본 개시된 화합물에 의한 RIP1 키나아제의 억제는 이의 항염증성 활성에 대해 적어도 부분적으로 반응성인 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 구현예는 또한 생체외 또는 이를 필요로 하는 대상체에서의 RIP1 키나아제의 억제 방법을 포함하고, 본 방법은 RIP1 키나아제를 본원에 개시된 화합물 (예를 들면, 구조 (I) 또는 (II)의 화합물)과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부의 이러한 구현예에서, RIP1 키나아제를 억제시키는 것은 염증성 매개체 예컨대 TNF 및/또는 IL6의 방출을 (부분적으로 또는 완전하게) 차단하는데 효과적이다.
구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 예를 들면 눈의 증상을 치료하기 위해, 예를 들면, 광수용체 및/또는 망막 색소 상피세포 활력의 손실을 감소시키거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명은 안구 질병을 갖는 대상체의 눈의 시각적 기능을 보존하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 안구 질병의 증상은 질병을 갖는 분의 망막에서의 광수용체 세포 활력의 손실이다. 본 발명은 대상체의 눈에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하여 이에 의해 눈의 망막 내에 위치한 광수용체 세포의 활력을 보존하는 것을 포함한다. 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이후, 눈의 시각적 기능 (예를 들면, 시력)은 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이전의 눈의 시각적 기능과 비교하여 보존되거나 개선될 수 있다.
안구 질병은 노화 관련 황반 변성 (AMD), 망막색소변성증 (RP), 황반 부종, 당뇨 망막병증, 중심 그물코모양 맥락막 이영양증, BEST 질환, 성인 난황상 질환, 패턴 이영양증, 근시성 변성, 중심성 장액 망막증, 스타가르트 질환, 추체-간체 이영양증, 노스캐롤라이나 이영양증, 감염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 및 광-유도된 독성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병일 수 있다. AMD는 황반변성 또는 건조 형태의 AMD일 수 있다. 망막 박리는 열공성, 장액성, 또는 견인성 망막 박리일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 안구 질병을 갖는 대상체의 망막 내의 망막 색소 상피 (RPE) 세포의 활력을 보존하는 방법을 제공하고, 여기서 안구 질병의 증상은 질병을 갖는 눈의 망막 내의 망막 색소 상피 세포의 손실이다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하고 이에 의해 망막 색소 상피 세포의 활력을 보존하는 것을 포함한다. 안구 질병은 AMD, BEST 질환, 근시성 변성, 스타가르트 질환, 포도막염, 성인성 난황상 이영양증, 노란점 안저, 다발성 소실성 백반 증후군, 사행성 맥락막병증, 급성 후부 다발성 판상색소 상피증 (AMPPE), 및 다른 포도막염 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 AMD, RP, 황반 부종, 당뇨 망막병증, 중심 그물코모양 맥락막 이영양증, BEST 질환, 성인성 난황상 질환, 패턴 이영양증, 근시성 변성, 중심성 장액 망막증, 스타가르트 질환, 추체-간체 이영양증, 노스캐롤라이나 이영양증, 감염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 및 광-유도된 독성으로 이루어진 군으로부터 선택된 안구 질병을 갖는 대상체의 망막 내에 위치한 광수용체 세포의 활력을 보존하는 방법을 제공한다. 본 방법은 눈에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하여, 이에 의해 질병을 갖는 대상체의 망막 내에 위치한 광수용체 세포의 활력을 보존하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 방법은 망막 분리 이후 포유동물 눈의 망막 내에 위치한 광수용체 세포의 활력을 보존하는 방법을 제공한다. 본 방법은 망막의 영역이 분리된 눈에 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 분리된 망막의 영역에 위치한 광수용체 세포의 활력을 보존하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 망막 분리는 열공성 망막 분리, 견인성 망막 박리 또는 장액성 망막 분리일 수 있다. 다른 구현예에서, 망막 분리는 망막 인열, 망막아세포종, 흑색종 또는 다른 암, 당뇨 망막병증, 포도막염, 맥락막 신생혈관형성, 망막 허혈, 병리적 근시, 또는 트라우마의 결과로서 일어날 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 AMD, RP, 황반 부종, 중심 그물코모양 맥락막 이영양증, 망막 박리, 당뇨 망막병증, BEST 질환, 성인성 난황상 질환, 패턴 이영양증, 근시성 변성, 중심성 장액 망막증, 스타가르트 질환, 추체-간체 이영양증, 노스캐롤라이나 이영양증, 감염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 및 광-유도된 독성로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질병을 갖는 대상체의 눈의 시각적 기능을 보존하는 방법을 제공하고, 여기서 안구 질병의 증상은 눈의 망막 내의 광수용체 세포 활력의 손실이다. 본 방법은 환자에서 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 안구 질병을 갖는 대상체의 눈의 시각적 기능을 보존하는 방법을 제공하고, 여기서 안구 질병의 증상은 눈의 망막 내의 광수용체 세포 활력 및/또는 RPE 활력의 손실이다. 본 방법은 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물로 대상체를 치료하고; 그리고 (b) 치료 이후, 눈의 시각적 기능 (예를 들면, 시력)을 측정하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 안구 질병을 갖는 대상체의 눈의 시각적 기능을 보존하는 방법이 제공되고, 여기서 안구 질병의 증상은 질병을 갖는 눈의 망막 내의 망막 갱글리온 세포 활력의 손실이다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하고, 이에 의해 눈의 망막 내에 위치한 망막 갱글리온 세포의 활력을 보존하는 것을 포함한다. 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이후, 눈의 시각적 기능은 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이전의 눈의 시각적 기능과 비교하여 보존되거나 개선될 수 있다. 또한, 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이후, 보존된 망막 갱글리온 세포는 축삭 재생을 지지할 수 있다.
상술한 방법 각각에서, 질병의 증상이 눈의 망막 내의 망막 갱글리온 세포 활력의 손실인 안구 질병은 비제한적으로 녹내장, 시신경 손상, 시각 신경염, 시신경병증, 당뇨 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색, 및 중심 망막 정맥 폐색을 포함한다. 상술한 방법은 시신경병증 예컨대 허혈성 시신경병증 (예를 들면, 동맥 또는 비-동맥 전측 허혈성 신경병증 및 후측 허혈성 시신경병증), 압축 시신경병증, 침투성 시신경병증, 외상성 시신경병증, 미토콘드리아 시신경병증 (예를 들면, 레버 시신경병증), 영양 시신경병증, 독성 시신경병증, 및 선천성 시신경병증 (예를 들면, 레버 시신경병증, 우세한 시신경 위축증, 베르 증후군)의 치료를 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
또한, 녹내장, 시신경 손상, 시신경병증, 당뇨 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색, 및 중심 망막 정맥 폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질병을 갖는 대상체의 눈의 시각적 기능을 보존하는 방법이 개시되어 있다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하여, 이에 의해 눈의 망막 내에 위치한 망막 갱글리온 세포의 활력 및 눈의 시각적 기능을 보존하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 예를 들면, 녹내장, 시신경 손상, 시각 신경염, 시신경병증, 당뇨 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색, 및 중심 망막 정맥 폐색에 의해 영향을 받은 포유동물 눈의 망막 내에 위치한 망막 갱글리온 세포의 활력 및 눈의 시각적 기능을 보존하는 것을 포함한다. 본 방법은 영향받은 망막의 영역 내에 위치한 망막 갱글리온 세포의 활력을 보존하기에 충분한 양으로, 망막의 영역이 영향을 받는 눈으로 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 보존된 망막 갱글리온 세포는 축삭 재생을 지지할 수 있다.
또한, 안구 질병을 갖는 대상체의 눈에서의 축삭 재생을 촉진하는 방법이 개시되어 있고, 여기서 안구 질병의 증상은 질병을 갖는 눈의 망막 내에서의 망막 갱글리온 세포 활성의 손실이다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하고, 이에 의해 눈의 망막 내의 망막 갱글리온 세포의 축삭 재생이 촉진되는 것을 포함한다.
상술한 구현예 각각에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 비제한적으로 녹내장, 시신경 손상, 시각 신경염, 시신경병증, 당뇨 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색, 및 중심 망막 정맥 폐색을 포함하는 기저 질병의 치료 과정에서 망막 갱글리온 세포의 활력을 보존하고 및/또는 이의 축삭 재생을 촉진하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
다른 구현예에서, 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 뉴런 활력을 보존하고, 축삭 재생 및 신경 기능을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 뉴런 활력을 보존하고 및/또는 축삭 재생 및/또는 신경 기능을 촉진함으로써 CNS 장애와 관련된 인식, 운동, 및 감각 기능의 손실을 감소시키거나 또는 심지어 역전시키기 위해 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 CNS 뉴런을 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물에 노출시켜 CNS 뉴런에서 축삭 재생을 촉진하는 방법을 제공한다. CNS 뉴런은 생체외 또는 생체내에 존재할 수 있다. CNS 뉴런은 비제한적으로 CNS 감각 뉴런, 운동 뉴런, 피질 뉴런, 소뇌 뉴런, 해마 뉴런, 및 중뇌 뉴런을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 CNS 뉴런에 대한 손상 이후 신경 기능을 촉진하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 대상체에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하여, 이에 의해 CNS 뉴런 기능을 촉진하는 것을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 CNS 뉴런의 활성을 보존하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 본 방법은 대상체에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하여, 이에 의해 CNS 뉴런의 활성을 보존하는 것을 포함한다. 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이후, CNS 뉴런은 축삭 재생을 지지할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 CNS 장애의 증상은 CNS 뉴런 내의 축삭 퇴화 또는 손상이다. 본 방법은 대상체에 유효량의 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 투여하여, 이에 의해 CNS 장애에 영향을 받는 CNS 뉴런에서의 축삭의 재생을 촉진하는 것을 포함한다. 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이후, 뉴런 기능은 예를 들면 축삭 재생의 징후로서 측정될 수 있다. 또한, 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이후, CNS 뉴런의 뉴런 기능은 구조 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여 이전의 뉴런 기능과 비교하여 보존되거나 개선된 것으로 여겨진다. CNS 장애는 비제한적으로 뇌 손상, 척수 손상, 치매, 뇌졸중, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증 (ALS/루게릭 질환), 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민 (폴리Q) 질환, 뇌졸중, 파르 질환, 멘케스 질환, 윌슨병, 뇌 허혈, 및 프리온 장애를 포함한다. 예시적인 구현예에서, CNS 장애는 뇌손상 또는 척수 손상이다.
또한, CNS에서 뉴런 생존 및 축삭 재생을 촉진하기 위한 방법이 제공된다. 손상되거나 기능 불량인 축삭 성장 또는 축삭 퇴화를 특징으로 하는 CNS 장애는 CNS 뉴런 손상 (예를 들면, 트라우마, 수술, 신경 압축, 신경 타박상, 신경 절삭, 신경독성, 또는 뇌 또는 척수에 대한 다른 물리적 손상) 또는 신경퇴행성 CNS 질환으로부터 발생되고, 여기서 장애의 증상은 축색 퇴행 (예를 들면, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증 (ALS/루게릭 질환), 파킨슨병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민 (polyQ) 질환, 및 뇌졸중, 파르 질환, 멘케스 질환, 윌슨병, 뇌 허혈, 프리온 장애 (예를 들면, 크로이펠츠-야콥병)이다. 예시적인 구현예에서, CNS 장애는 뇌손상 (예를 들면, 외상성 뇌손상) 또는 척수 손상 (예를 들면, 만성적, 급성, 또는 외상성 척수 손상)이다. 다른 구현예에서, CNS 장애는 대상체의 기본적인 생명 유지 기능 예컨대 호흡, 심장 박동 및 혈압, 예를 들면 뇌간에서의 동맥류에 대한 손상에 영향을 준다.
특정 구현예에서, CNS 장애는 대상체의 인지 능력, 예컨대, 대뇌겉질에 대한 뇌손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애, 예컨대, 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 루이소체 치매, 피질기저 퇴행증, 진행성 핵상 마비, 및 프리온 장애에 영향을 준다.
다른 구현예에서, CNS 장애는 대상체의 운동 및/또는 힘, 예컨대 뇌 또는 척수에 대한 손상, 또는 신경퇴행성 CNS 장애 예컨대 파킨슨병, 전측두엽 치매, 루이소체 치매, 피질기저 퇴행증, 진행성 핵상안근 마비, 헌팅턴병, 다계통 위축증, 근위축 측삭 경화증, 및 선천성 경직성 부전마비에 영향을 준다.
또 다른 구현예에서, CNS 장애는 환자의 조절력, 예컨대 소뇌에 대한 뇌손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애 예컨대 척수소뇌 위축증, 프리드리히 운동실조증, 및 프리온 장애에 영향을 준다.
상술한 방법 각각에서, CNS 장애는 비제한적으로, 뇌 손상, 척수 손상, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증 (ALS/루게릭 질환), 파킨슨병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민 (폴리Q) 질환, 뇌졸중, 파르 질환, 메켄스 질환, 윌슨병, 뇌 허혈, 프리온 장애 (예를 들면, 크로이펠츠-야콥병), 치매 (예를 들면, 전측두엽 치매, 루이소체 치매), 피질기저 퇴행증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 선천성 경직성 반신부전마비, 및 척수소뇌 위축증을 포함한다.
본 발명의 구현예는 상술한 징후 중 임의의 것을 치료하기 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 포함하는 것으로 이해된다. 다른 구현예는 상술한 징후 중 임의의 것을 치료하는 의약의 제조를 위한 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "트라우마"는 폭행, 사고, 골절 등에 의해 야기된 신체에 대한 임의의 물리적 손상을 지칭한다. 용어 "허혈"은 보통 조직에서 조산소증을 야기하는 부적절한 혈류 또는 동맥 혈액 공급의 장애에 기인하는 저산소 상태를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다. 용어 "뇌졸중"은 뇌에서의 혈전 또는 출혈에 의해 야기되는, 가장 일반적으로는 혈관을 차단하는 응결체로 뇌에서의 혈류를 방해하여 야기되는 심혈관 장애를 지칭하고, 본 발명의 특정 구현예에서, 용어 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중을 지칭한다. 용어 "심근 경색"은 혈액 공급의 방해로부터 일어나는 국소적 괴사를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 어구 "치료적 유효량"은 임의의 의료적 치료에 적용가능한 합리적 이익/위험 비로 동물에서의 적어도 하위-집단 세포에서의 일부 원하는 치료적 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물, 물질, 또는 조성물의 양을 의미한다. 신경 장애를 치료하기 위한 치료적 유효량은 세포 사멸 개시 사건에 노출된 적어도 하위부류의 세포에서 괴사를 억제하는데 충분한 양이다. 따라서, 치료적 유효량은 세포 괴사와 관련된 질환 진행을 예방하거나 최소화한다. 질환 진행은 집단 연구, 사람에서의 조절된 관찰, 또는 둘의 조합에 기초하는 예상된 질환 진행과 관련하여 모니터링될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 약학적 제제는 경구로 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물 또는 약학적 제제는 정맥내로 투여된다. 투여의 대안적인 경로는 설하, 근육내, 및 경피 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 세포 사멸을 억제하기 위한 화합물에 관한 것이고, 여기서 화합물은 구조 (I) 또는 (II)로 표시된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 세포 사멸의 억제제이다. 임의의 사건에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약 50 마이크로몰 미만의 농도, 더 바람직하게는 약 10 마이크로몰 미만의 농도, 가장 바람직하게는 1 마이크로몰 미만의 농도로 세포 사멸을 억제하는데 효과를 발휘한다.
본 발명의 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 표준 프로토콜 및 뇌졸중의 표준 동물 모델에서 시험될 수 있다: Hara, H., 등 Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(5): 2007-12.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 약제로서 투여되는 경우, 이는 그 자체 또는 예를 들면 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 0.1% 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물로서 주어질 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소적으로 또는 직장으로 주어질 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적절한 형태로 주어진다. 예를 들면, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로 주사, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌약 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 그리고 좌약에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용되는 바와 같은 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 장관 및 국소 투여 이외의 보통 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 어구 "전신적 투여", "전신적으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초로 투여된"은 중추 신경계로의 직접적인 것 이외에 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미하고, 이로써 환자의 계로 유입되어, 이에 따라 신진 대사 및 기타 유사한 과정 예를 들면 피하 투여에 가해진다.
이러한 화합물은 경구로, 예를 들면 스프레이에 의해 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구로, 대조내로, 그리고 구강으로 설화를 비롯하여 분말, 연고, 또는 드롭으로서 국소적인 것을 비롯하여 투여의 적절한 임의의 경로로 요법을 위해 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있다.
선택되는 투여의 경로에 무관하게, 적절하게 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 본 기술분야의 당업자에게 알려진 종래의 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 복용 형태로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물에서의 활성 성분의 실제 복용 수준은 환자에 대한 독성 없이 특정 환자에 대한 원하는 치료적 반응, 조성, 및 투여 방식이 달성되는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 변화될 수 있다.
선택되는 복용 수준은 이용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여의 경로, 투여의 시간, 이용되는 특정 화합물의 배출 또는 신진대사의 속도, 치료의 기간, 이용되는 특정 화합물과 조합되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 조건, 치료되는 환자의 일반 건강 및 선행 병력, 및 의료 분야에 잘 알려진 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 일일, 주간, 또는 월간 복용 (또는 다른 시간 간격)이 사용될 수 있다.
본 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 원하는 치료적 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약학적 조성물에 이용되는 본 발명의 화합물의 투여를 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적절한 일일 용량은 치료적 효과 (예를 들면, 괴사의 억제)를 생성하는데 유효한 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효한 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 용량은, 나타낸 효과에 대해 사용되는 경우, 하루마다 체중의 kg당 약 0.0001 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 바람직하게는, 일일 용량은 체중의 kg당 0.001 내지 50 mg의 화합물, 보다 더 바람직하게는 체중의 kg당 0.01 내지 10 mg의 화합물의 범위일 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은 임의로 단위 복용 형태로 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6, 또는 보다 하위-용량으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있고, 이 제제는 (비제한적으로) 세포자멸사 저해제; PARP 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제 저해제; Src 저해제; 심혈관 장애를 치료하기 위한 제제; 항-염증제, 항-혈전제; 섬유소용해 제제; 항-혈소판제, 지질 환원제, 직접적인 트롬빈 저해제; 당단백질 IIb/IIIa 수용체 저해제; 칼슘 채널 차단제; 베타-아드레날린 수용체 차단제; 사이클로옥시게나제 (예를 들면, COX-1 및 COX-2) 저해제; 안지오텐신 시스템 저해제 (예를 들면, 안지오텐신-전환효소 (ACE) 저해제); 레닌 저해제; 및/또는 세포성 접합 분자를 결합하고, 이러한 분자 (예를 들면, 폴리펩타이드, 다클론성 및 단클론성 항체)에 부착되는 백혈구의 능력을 억제하는 제제인 화합물을 포함한다. 이와 관련된 적절한 병용 제제는 또한 미국특허번호 7,491,743에 개시되어 있고, 이는 이것이 개시하는 모든 것에 대해 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 구현예는 또한 세포 괴사를 억제하는 2개 이상의 화합물 (예를 들면, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 괴사를 억제하기 위한 추가적인 제제)의 조합을 제공한다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 추가적인 제제 또는 화합물 (예를 들면, 세포자멸사 억제제와 같은 질환, 질병, 또는 감염을 치료하기 위한 다른 치료제 화합물)과 조합되는 세포 괴사를 억제하는 하나 이상의 화합물의 조합을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조합을 포함하는 키트를 제공한다. 또한, 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 제제 또는 화합물을 포함할 수 있다. 키트의 상이한 성분은 상이한 용기에 제공될 수 있다. 키트는 밀폐된 구획 내에 용기를 수용하기 위해 구획화될 수 있다. 또한, 키트는 본 발명에 따른 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 키트 예컨대 구획화된 키트는 화합물 또는 제제가 별개의 용기에 포함되는 임의의 키트를 포함한다. 이러한 용기의 예시적인 예는 비제한적으로 작은 유리 용기, 플라스틱 용기 또는 플라스틱 또는 종이의 스트립을 포함한다. 특정 바람직한 유형의 용기는 숙련자가 시약을 하나의 구획으로부터 다른 구획으로 효과적으로 옮길 수 있게 하며, 이로서 샘플 및 시약은 교차-오염되지 않고, 각 용기의 제제 또는 용액은 정량적 방식으로 한 구획에서 다른 것으로 부가될 수 있다. 이러한 용기는 비제한적으로 화합물 또는 화합물의 조합 및/또는 본 발명의 다른 제제를 수용할 것인 용기를 포함한다. 하나 이상의 화합물 또는 제제는 분말 (예를 들면, 동결건조된 분말) 또는 침전물로서 제공될 수 있다. 이러한 화합물(들)은 키트의 일부로서 제공되거나 또는 별개로 이용될 수 있는 용액으로 투여 이전에 재현탁될 수 있다. 키트는 본원에 기재된 바와 같은 다른 형태 예컨대 액체, 젤, 고체로 화합물 또는 제제를 함유할 수 있다. 상이한 화합물 및/또는 제제는 단일 키트에 상이한 형태로 제공될 수 있다.
하기에 제공되는 실시예 및 제조법은 추가로 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 시험하기 위한 방법을 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 하기 실시예의 범위에 의해 임의의 방식으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서, 상세한 설명 및 청구항에 걸쳐, 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 언급하지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체는 본 기술분야의 당업자에게 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다.
IV. 합성 방법
다른 구현예에서, 본 개시물은 일부 구현예에서 괴사의 강력한 억제제인 인돌-히단토인 화합물의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다. 관련된 화합물의 다른 합성이 제시된 바 있지만, 이러한 초기의 방법은 대량 생산을 위해 또는 제조를 위해 그리고 수많은 다양한 유사체의 선별을 위해 충분하게 완전하지 않았다. 구체적으로, 이의 전문이 참조로 본원에 포함되어 있는 미국특허번호 7,491,743은 이러한 화합물에 대한 3개의 합성 경로를 제공한다. 비교 반응식 1에 예시된 이러한 경로의 첫 번째 것에서, 인돌-3-카복스알데히드 절편은 알돌 반응 (반응식 1a, 단계 c)에 의해 히단토인 절편에 연결된다. 표적 생성물은 이후 수소화/환원 (반응식 1a, 단계 d)에 의해 수득된다. 수득되는 표적 생성물이 아키랄이고, 치환된 인돌은 원하는 치환에 따라 다양한 상이한 경로를 통해 제조되어야 한다는 것은 본 방법의 단점 중 하나이다.
비교 반응식 1
Figure pct00018
미국특허번호 7,491,743에 기재된 인돌-히단토인 화합물의 제조에 대한 제2 방법은 비교 반응식 1에 예시되어 있다. 이러한 반응식에서, 알데하이드가 환원, 요오드화, 시아노-치환 및 시아노-환원에 의해 수득되었다. 표적 생성물은 이후 알킬화가 후속되는 암모늄 카보네이트 및 칼륨 사이나이드의 존재 하에서의 고리화에 의해 수득되었다. 아키랄 생성물, 선형 합성 전략 및 칼륨 사이나이드의 독성으로 인해, 이러한 경로는 또한 다른 합성 방법 및 대량 생산으로 실시되지 못한다.
비교 반응식 2
Figure pct00019
비교 반응식 3은 미국특허번호 7,491,743에 기재된 제3 방법을 예시하고 있다. 이러한 방법에서, N-아세틸 트립토판 유도체는 아세트산 및 아세트산 무수물 중에서 인돌과 세린을 혼합하여 수득되었다. 표적 생성물은 이후 키네틱 분해(kinetic resolution), 메틸화, 아민화, 및 트리포스겐과의 최종 반응에 의해 수득되었다. 본 방법은 키랄 생성물을 제공하지만, 장기 합성 경로 및 낮은 반응 수율 (세린과의 반응, 단지 40% 수율 생성물 및 트리포스겐에 의한 고리화 수율 34%)로 인해 비효율적이고, 또한 원하는 키랄 순도를 얻기 위해 효소의 사용을 요구한다.
비교 반응식 3
Figure pct00020
상기 방법과 비교하여, 본원에 기재된 방법은 키네틱 분해를 요구하지 않고 고수율, 대량 생산으로 수정될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 하기 구조 (III)를 갖는 화합물 또는 하기의 것의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00021
이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 H 또는 할로이고; 그리고
R6는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 본 방법은 반응식 1에 따라 알데히드 (5), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 페닐하이드라진 (6), 또는 이의 염과 반응시켜 (7), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 산출하는 것을 포함한다:
반응식 1
Figure pct00022
,
여기서 각각의 P는 독립적으로 H 또는 보호기이다. 일부 구현예에서, 각각의 P는 H이다. 다른 구현예에서, 각각의 P는 보호기 예컨대 부틸옥시카보닐 (Boc)이다.
반응식 1의 예시적인 구현예에서, 화합물 5는 알코올 용매 (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올)에서 용매화되고, 화합물 6은 이후 용매화된 화합물 5와 접촉된다. 반응하기에 충분한 양의 시간 동안의 접촉 (예를 들면 교반) 이후, 산, 예컨대 황산 또는 인산은 혼합물에 첨가되어 화합물 7을 산출한다. 다양한 구현예에서, 5 및 6의 혼합물은 산의 첨가 이전에 약 10-50 ℃, 또는 약 10-30 ℃의 온도에서 교반된다. 일부 다른 구현예에서, 반응 온도는 산의 첨가 이후 충분한 기간 동안 약 95-100 ℃로 증가된다.
화합물 5 및 6은 반응식 1에 따라 화합물 5 및 6의 혼합물 내에서 다양한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 화합물 5 대 6의 몰비는 약 1:0.9 내지 약 1:1.1, 예를 들면 약 1:1의 범위이다. 화합물 5는 통상적으로 매 10-20 mL의 용매에 대해 약 1 그램으로 존재한다.
화합물 (5)의 상이한 거울상이성질체는 최종 생성물의 원하는 입체화학에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 알데히드 (5)는 하기 구조 (5') 또는 (5") 중 하나를 가진다:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
본 기술분야의 당업자에게 자명한 바와 같이, 화합물 (7)의 입체화학은 화합물 (5) 및 다른 전구체의 입체화학으로부터 생성될 것이다. 일부 구현예에서, 화합물 (7)은 하기 구조 (7') 또는 (7") 중 하나를 가진다:
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
개시된 방법은 다양한 상이한 R6 기를 갖는 구조 (III)의 화합물을 제조하기 위해 유용하다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 본 방법은 추가로 반응식 2에 따라 화합물 (7), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체와 알킬화제 (8)을 반응시켜 (1), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 산출하는 단계를 포함한다:
반응식 2
Figure pct00027
여기서 L은 이탈기이다.
또 다시, 최종 생성물의 입체화학은 통상적으로 전구체의 입체화학에 의해 조절되고, 다양한 구현예에서 화합물 (1)은 하기 구조 (1') 또는 (1") 중 하나를 가진다:
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
본 기술분야에 알려진 알킬화제가 본 방법에 이용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 이탈기는 할로겐, 예를 들면 브롬 또는 요오드이다. 일부 상이한 구현예에서, 이탈기는 설포네이트, 예컨대 p-톨루엔설포네이트 또는 트리플레이트이다.
반응식 2에 따른 화합물 7의 알킬화에 대한 조건은 본 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 일부 구현예에서, 화합물 7은 용매에 용해되고, 알킬화 시약 (L-R6) 및 염기는 혼합물에 첨가되고, 이후 반응 혼합물이 교반된다. 이러한 목적을 위해 예시적인 용매는 극성 및 비극성 용매, 예를 들면, DMSO 또는 DMF를 포함한다. 용매의 양은 변화될 수 있고, 특정 구현예에서, 용매는 화합물 7에 기초하여 약 10-40 mL/g로 존재한다.
일부 구현예는 반응식 2에 예시된 반응을 실시하기 위한 염기의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 tert-알킬아민 또는 알칼리 금속 카보네이트이다. 특정 구현예에서, 알칼리 금속 카보네이트는 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨이다. 다른 구현예에서, tert-알킬아민은 트리에틸아민이다. 이용되는 염기의 양은 변화될 수 있고, 통상적으로 화합물 7의 몰당 약 1.2-1.5몰, 예를 들면, 화합물 7의 몰당 약 1.5몰의 범위이다.
다양한 구현예에서, 알킬화 시약은 화합물 7의 몰당 약 1.2-1.5몰, 예를 들면, 화합물 7의 몰당 약 1.5몰로 존재한다. 다른 다양한 구현예에서, 화합물 (7)의 알킬화는 약 0-80 ℃, 예를 들면 약 10-30 ℃의 온도에서 수행된다. 다른 구현예에서, 알킬화 시약 (L-R6)은 메틸 p-톨루엔설포네이트 또는 L-메틸이고, 여기서 L은 할로겐이다.
상이한 R6 모이어티를 갖는 화합물은 적절한 알킬화제의 선택에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, R6는 C1-C6 알킬이고, 예를 들면 일부 구현예에서 R6는 메틸이다. 다른 구현예에서, R6는 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다. R6가 메틸인 구현예는 통상적으로 알킬화 시약으로서 메틸 아이오다이드를 이용한다. 일부 구현예에서, C1-C6 알킬은 치환된다. 다른 구현예에서, C1-C6 알킬은 비치환된다.
다양한 상이한 구현예에서, R6는 아르알킬이다. 일부 구현예에서, 아르알킬은 치환된다. 다른 구현예에서, 아르알킬은 비치환된다. 아르알킬의 아릴 모이어티는 페닐, 비페닐 및 페놀 모이어티를 포함하는 다수의 아릴 모이어티 중 임의의 것일 수 있다.
일부 특정 구현예에서, R6는 벤질이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 R6는 하기 구조를 가진다:
Figure pct00030
식 중, R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R6a는 H, F 또는 Cl이고; R6b는 H, F, Cl, CH3 또는 CF3이고; R6c는 H, F, Cl, I 또는 CH3이고; 그리고 R6d는 H, F 또는 CF3이다.
일부 다른 특정 구현예에서, R6는 하기 구조 중 하나를 가진다:
Figure pct00031
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
다른 상이한 구현예에서, R6는 헤테로사이클릴알킬이다. 일부의 이러한 구현예에서, 헤테로사이클릴알킬이 치환된다. 다른 일부의 이러한 구현예에서, 헤테로사이클릴알킬이 비치환된다. 일부 예시적인 구현예에서, 헤테로사이클릴알킬은 헤테로아릴알킬이다. 예를 들면, 다양한 구현예에서, R6는 피리디닐알킬 예를 들면 하기 구조이다:
Figure pct00034
다른 구현예에서, 헤테로사이클릴알킬은 지방족이고, 예를 들면, 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클은 산소 또는 질소를 일부 구현예에서, 예를 들면 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐 또는 산화에틸렌이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴알킬은 하기 구조 중 하나를 가진다:
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
일부 상이한 구현예에서, R6는 사이클로알킬알킬, 예컨대 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 예를 들면, 하기 구조 중 하나:
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
일부 상이한 구현예에서, R6는 C1-C6 알케닐이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 R6는 하기 구조를 가진다:
Figure pct00039
R5가 할로겐 (즉., R5')인 구조 (III)의 화합물은 본 방법에 의해 다양한 구현예에서 제조될 수 있고, 이는 추가로 화합물 (1)을 할로겐화 시약으로 처리하여 R5가 할로겐인 구조 (III)의 화합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 예시적인 할로겐화 시약은 N-브로모석신이미드 또는 N-클로로석신이미드이고, 이는 본 기술분야의 당업자에게 유도가능한 몰비로 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, R5가 할로겐인 구조 (III)의 화합물의 제조 방법은 불활성 분위기 (예를 들면, N2) 하에 용매 중에 화합물 (III) (반응식 2에 따라 제조됨)을 용해시키고, 할로겐화 시약을 첨가하고, 할로겐화를 실시하기에 충분한 기간 (예를 들면, 약 3-6 시간) 동안 환류로 혼합물을 가열하는 것을 포함한다.
화합물 (III)의 할로겐화를 위한 통상적인 용매는 비극성 용매, 예컨대 CCl4를 포함한다. 사용되는 용매의 양은 본 기술분야의 당업자의 지식에 따라 변화될 수 있다.
할로겐화된 생성물은 일반 과정에 따라 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 여과된다. 여과물은 이후 농축되고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된다. 플래쉬 크로마토그래피의 과정 및 이동상은 본 기술분야의 일반적인 실시에 따라 선택된다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 알데히드 (5)는 보호된 형태로 제공된다. 보호기는 반응식 1에 따른 화합물 (6)과의 반응 이전에 제거될 수 있다. 예시적인 탈보호 조건은 환원, 예컨대 할로겐화를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서 알데히드 화합물 (5)는 화합물 (4)를 환원하여 제조되었다:
Figure pct00040
여기서 R'는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R'는 에틸 (Et)이다.
또 다시, 최종 생성물의 입체화학은 중간체 화합물의 입체화학에 좌우될 수 있고, 이에 따라 일부 구현예에서, 화합물 (4)는 구조 (4') 또는 (4") 중 하나를 가진다:
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
특정 구현예에서, 화합물 (5)는 예를 들면 화합물 (4)를 팔라듐 및 트리에틸실란으로 처리함으로써 수소화에 대한 조건 하에 화합물 (4)로부터 제조된다. 통상적으로, Pd는 Pd/C (예를 들면, 10%의 Pd/C)이다. 일부 구현예에서, 트리에틸실란의 체적 대 Pd/C의 질량의 비는 약 10:1 내지 약 30:1, 예를 들면 약 20:1의 범위이다. 특정 구현예에서, 트리에틸실란 대 화합물 4의 비는 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들면 약 3:1의 범위이다.
본 기술분야의 당업자에게 익숙한 다양한 상이한 조건은 화합물 4의 환원을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서 화합물 (4)는 용매에 용해되고, 얼음 배스에서 냉각되고, 이후 환원제의 첨가가 후속된다. 일부 예시적인 구현예에서, 이와 같이 수득된 반응 혼합물은 3~5분 동안 얼음 배스에서 교반되고, 0.5 ~ 1 시간 동안 실온으로 증온되어 화합물 5가 제공된다. 화합물 (4)의 환원을 위한 통상적인 반응 온도는 약 -10-40 ℃, 예를 들면 약 0-30 ℃의 범위이다.
화합물 (4)의 환원을 위한 통상적인 용매는 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄을 포함한다. 용매의 양은 변화될 수 있고, 일부 구현예에서, 화합물 4 기준으로 약 10-40 mL/g의 범위이다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (4)는 반응식 3에 따라 상응하는 산 (3)으로부터 제조되었다:
Figure pct00043
식 중, AA는 산성 활성화 시약, 예컨대 DCC, EDCI, 또는 본 기술분야에 알려진 다른 활성화제이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 화합물 (3)은 구조 (3') 또는 (3") 중 하나를 가진다:
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
화합물 4의 합성을 위해, 통상적인 과정은 화합물 (3)을 용매 중에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시키는 것을 포함한다. 활성화 (축합) 시약, 알킬티올 (예를 들면, 에탄티올) 및 임의의 촉매가 이후 첨가된다. 반응 혼합물은 이후 5-15 min (예를 들면, 10 min) 동안 얼음 배스에서 교반되고, 이후 2-3 시간 동안 실온으로 증온되어 화합물 4를 제공한다.
상기 방법의 또 다른 구현예에서, 화합물 (3)은 하기 구조 (2)를 갖는 아미노산으로부터 제조되었다:
Figure pct00046
다양한 구현예에서, 화합물 (2)는 구조 (2') 또는 (2") 중 하나를 가진다:
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
또 다른 구현예에서, 본 방법은 하기 전환과정 (A), (B), (C), (D), (E) 또는 (F) 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
식 중,
각각의 P는 독립적으로 H 또는 보호기이고;
각각의 P1는 독립적으로 보호기이고; 그리고
그리고 L은 이탈기이다.
상기의 일부 구현예에서, 본 방법은 전환과정 (E) 및 전환과정 (A), (B), (C), (D) 및/또는 (F) 중 적어도 하나를 포함한다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 전환과정 (D) 및 (E)를 포함한다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 전환과정 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F) 각각을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 방법은 추가로 하기의 전환과정을 포함한다:
Figure pct00051
여기서, R5'는 할로이다.
본원에 기재된 합성 방법은 구조 (III)의 다양한 인돌-히단토인 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 R1가 H, Cl 또는 F인 화합물이다. 다른 구현예에서, R2는 H, Cl 또는 F이다. 또 다른 구현예에서, R3는 H, Cl 또는 F이다. 다른 구현예에서, R4는 H, Cl 또는 I이다. 일부 보다 특정한 구현예에서, R1는 H이고, R2는 H이고, R3는 F이고, R4는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R1, R2, 및 R3는 H이고, R4는 Cl이다. 상기 중 임의의 것의 다양한 구현예에서, R6는 메틸이고, 다른 구현예에서, R6는 벤질이고, 이는 하나 이상의 할로로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구현예에서, R5는 H이다. 상이한 구현예에서, R5는 Br 또는 Cl이다.
본 방법의 다양한 구현예에 따라 제조될 수 있는 예시적인 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
상기 합성 방법에서 유용한 화합물이 또한 제공된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 방법은 하기 구조 (4') 또는 (4") 중 하나를 갖는 화합물 또는 하기의 것을 제공한다:
Figure pct00055
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
또는 이의 염 또는 호변이성질체, 식 중,
각각의 P는 독립적으로 H 또는 보호기이고; 그리고
R'는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이다.
(4') 및 (4") 또는 (5') 및 (5")의 혼합물 (예를 들면, 라세미 혼합물)이 또한 제공된다.
또한, 본 기술분야의 당업자는 본원에 기재된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기는 적절한 보호기에 의해 보호될 것이 필요로 될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 메르캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적절한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적절한 보호기는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 대한 적절한 보호기는 -C(O)-R" (식 중, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 대한 적절한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Green, T.W. 및 P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley에 상세하게 기재되어 있다. 본 기술분야의 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 보호기는 또한 폴리머 수지 예컨대 Wang 수지, Rink 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 이러한 보호된 유도체가 이와 같은 약리학적 활성을 가지지 못할 수 있지만, 이는 포유동물에 투여되고, 이후 신체에서 신진대사되어 약리학적 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 것으로 본 기술분야의 당업자에게 이해될 것이다. 이러한 유도체는 따라서 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물은 본 기술분야의 당업자에게 알려진 방법에 의한 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로의 처리에 의해 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기준에 의해 이의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
실시예
모든 비수성 반응을 오븐- 또는 열-건조된 유리제품에서 질소 분위기 하에 실시하였다. 모든 화학물질을 상업적 판매자로부터 구입하였고, 달리 상술하지 않는 한 받은 그대로 사용하였다. 반응물을 자성적으로 교반하고, 250μm 사전-코팅된 실리카겔 플레이트를 갖는 박막 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링하고, UV를 사용하거나 요오드 챔버에서 시각화하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실리카겔 (100200 메쉬)를 사용하여 수행하였다. 화학적 이동을 1H NMR을 위한 클로로포름 (δ7.26), 메탄올 (δ3.31), 또는 DMSO (δ2.50)에 대해 기록한다.
실시예 1
(R)-5-((7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (Ia)의 제조
Figure pct00058
(R)-3-(2,5- 디옥소이미다졸리딘 -4-일)프로판산: NaOH (12.5 M, 80 mL, 1.0 mol)을 10 ℃에서 물 (120 mL)에서의 D-글루탐산 (147 g, 1.0 mol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였고, 이후 NaOCN (71.6 g, 1.1 mol)을 첨가하였다. 반을물을 3시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 농축된 HCl (183 mL, 2.2 mol)를 얼음 배스에서 20 ℃ 미만의 온도로 유지시키면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰고, 이후 백색 고체가 침착될 때까지 12시간 동안 교반하지 않고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 물 (100 mL × 2)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체 (122 g, 71%, 99% ee)로서 얻었다.
S-에틸 (R)-3-(2,5- 디옥소이미다졸리딘 -4-일) 프로판티오에이트: 200 mL DCM 중의 (R)-3-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)프로판산 (0.1 mol, 17.2 g)의 용액에 EDC (0.11 몰, 21 g), EtSH (0.1 mol, 6.2 g), 및 DMAP (0.008 mol, 0.97 g)을, 반응 혼합물을 얼음 배스를 0 ℃로 냉각시키면서 순차적으로 첨가하였다. 반응 온도는 10분 동안 유지시키고, 이후 반응 온도가 3시간 동안 실온으로 증온되도록 얼음 배스를 이후 제거하였다. 반응을 TLC (SiO2, 100% 메탄올)로 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 0.5 M HCl (100 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 미정제 반응 혼합물을 이후 여과하고, 수성상을 DCM (100 mL × 2)으로 추출하였다. 유기상을 진공 중에서 농축시켜 백색 고체를 산출하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL)에서 슬러리화하여 에탄티올을 제거하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크 상에서 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체 (17.5 g, 81%)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 1H), 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(R)-3-(2,5- 디옥소이미다졸리딘 -4-일) 프로판알: 0 ℃로 얼음 배스로 냉각시킨 THF (20 mL) 중의 S-에틸 (R)-3-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)프로판티오에이트 (10 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.2 g) 및 Et3SiH (4.1 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 얼음 배스를 5분후 제거하였고, 반응물을 TLC (SiO2, DCM/메탄올 = 10:1)로 모니터링하면서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 Pd/C를 여과에 의해 제거하였고, 미정제 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 합성 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
(R)-5-((7- 클로로 -6- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 메틸 ) 이미다졸리딘 -2,4- 디온: 메탄올 (20 mL) 중의 (R)-3-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)프로판알 (10 mmol)의 용액에 (2-클로로-3-플루오로페닐)히드라진 하이드로클로라이드 (10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 TLC (SiO2, DCM/메탄올 = 10:1)로 모니터링하면서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되는 경우, 메탄올을 진공 중에서 제거하여, 짙은 갈색 고체로서 미정제 생성물을 얻었다. TLC (SiO2, DCM/메탄올 = 10:1)에 의해 반응물을 모니터링하면서 혼합물을 이후 10% H2SO4 (20 mL) 중에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 × 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 통합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성물을 여과하고 진공 중에서 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하고, 재결정화하여 원하는 생성물 (0.85 g, 33% 99.3% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 4.4, 3.1 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.08, 157.82, 155.12, 153.23, 133.46, 126.06, 118.75, 110.09, 108.18, 102.27, 58.58, 26.67; ESI-MS m/z 282.4 (M + H)+; MALDI-HRMS m/z 계산치 C12H9ClFN3O2 (M)+ 281.0367, 실측치 281.0361.
(R)-5-((7- 클로로 -6- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 메틸 )-3- 메틸이미다졸리딘 -2,4-디온: 2 mL DMSO 중의 (R)-5-((7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (1 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (1.5 mmol) 및 K2PO4 (1.5 mmol)를 첨가하였다. TLC (SiO2, DCM/메탄올 = 10:1)로 모니터링하면서 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 이후, 이를 5 mL의 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기상을 통합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 여과하였고, 진공 중에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그리피 (SiO2)를 사용하여 정제하여 원하는 생성물 (75%, 98.9% ee)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 15.0, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.52, 157.33, 155.10, 153.22, 133.52, 126.45, 118.66, 110.08, 108.33, 102.45, 57.44, 26.89, 24.27; ESI-MS m/z 318.1 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H11ClFN3NaO2 (M + Na)+ 318.0416, 실측치 318.0428.
실시예 2
화합물 4의 예시적인 제조
Figure pct00059
200 mL DCM 중의 화합물 3 (0.1 mol, 17.2 g)의 용액에 얼음 배스 (0-5 ℃)，EtSH (0.1mol，6.2 g) 중의 EDCI (0.11mol，21 g) 및 촉매 DMAP (0.008mol，0.97 g)를 순차적으로 첨가하였다. 10분 동안 온도를 유지시킨 이후, 배스를 제거하였고, TLC 검출된 반응이 완료될 때까지 (MeOH로 용출됨) 2.5-3 시간 동안 실온에서 교반을 유지하였다. 반응물을 이후 100 mL 0.5 mol/L HCl 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 이후 2분 동안 교반한 이후 여과하였고, 여과물을 분리하고, 수성상을 이후 100 mL DCM로 2회 추출하였다. 백색 고체를 조합된 유기상으로 수득하였고, 진공 중에서 농축시켰다. 고체 및 필터 케이크를 200 mL 물에서 슬러리화하여 에탄티올을 제거하였다. 최종 생성물을 여과하고 필터 케이크 상에서 건조하여 수득하였다. (17.5 g, 81%), 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 1H), 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 4을 상이한 축합 시약 및 용매를 사용하여 본원에 기재된 방법 및 조건에 따라 수득하였다. 결과는 하기 표 2에 요약되어 있다:
표 2. 화합물 (4)의 제조를 위한 예시적인 조건
Figure pct00060
실시예 3
화합물 5의 제조
Figure pct00061
얼음 배스 중의 20 mL THF에서의 티오에스테르 화합물 4 (10 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.2 g) 및 Et3SiH (4.1 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 얼음 배스를 5분후 제거하였고, 반응물을 TLC 검출된 반응이 완료될 때까지 (DCM:MeOH = 10:1로 용출됨) 0.5-1시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과물을 농축하여 화합물 5를 제공하였다.
실시예 4
화합물 7의 예시적인 제조
Figure pct00062
100 mL 둥근 플라스크에서의 20 mL MeOH 중의 화합물 5 (10 mmol)의 용액에 치환된 페닐히드라진 하이드로클로라이드 6 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 검출된 반응이 완료될 때까지 (DCM:MeOH = 10:1로 용출됨) 1.5-2 시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 제거하여 짙은 갈색 고체를 얻었고, 혼합물을 이후 검출된 반응이 완료될 때까지 (DCM:MeOH = 10:1로 용출됨) 20 mL 10% H2SO4로 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (10 mL x 4)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시킨 이후, 화합물 7a를 컬럼 크로마토그래피로 수득하였고, 재결정화 (0.85 g, 33%) 이후 ee 값: 99.3%을 가졌다. 유사한 조건은 99.3%의 ee 값을 갖는 7b를 생성하였다.
구조 (7)의 다양한 화합물에 대한 합성 조건 및 결과는 하기 표 3에 제공되어 있다 (이러한 표에서의 수율은 화합물 4 내지 7로부터의 수율이다):
표 3. 화합물 (7)의 예시적인 제조
Figure pct00063
Figure pct00064
화합물 7a-i를 NMR 및 질량 분광법에 의해 분석하였다. 데이터는 하기에 제공된다:
7a: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.10, 157.83, 133.11, 129.97, 126.01, 120.85, 119.85, 118.26, 116.15, 109.88, 58.63, 26.90; ESI-MS m/z 286.1 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C12H10ClN3NaO2 (M + Na)+ 286.0354, 실측치 283.0863.
7b: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 15.1, 5.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 15.1, 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.12, 157.83, 138.02, 130.27, 128.56, 125.75, 120.84, 119.30, 109.99, 77.27, 58.62, 26.99; ESI-MS m/z 356.2 (M + H)+; MALDI-HRMS m/z 계산치 C12H10IN3O2 354.9818 (79I, M + H)+, 실측치 354.9809.
7c: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.24, 157.87, 134.73, 128.17, 127.10, 124.60, 122.91, 118.61, 111.41, 107.94, 58.81, 27.04, 21.83; ESI-MS m/z 244.2 (M + H)+; MALDI-HRMS m/z 계산치 C13H14N3O2 (M)+ 243.1016, 실측치 244.1080.
7d: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.4, 5.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.5, 4.9 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.05, 157.80, 134.01, 128.41, 126.94, 123.91, 120.62, 119.20, 114.34, 110.32, 58.58, 26.67; ESI-MS m/z 296.0 (M - H)-; ESI-HRMS m/z 계산치 C12H8Cl2N3O2 (M - H)- 295.9999, 실측치 295.9999.
7e: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.9, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.0, 4.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.12, 157.81, 131.89, 130.40, 127.86, 123.66, 120.47, 117.91, 116.89, 109.86, 58.65, 26.58; ESI-MS m/z 298.1 (M + H)+; MALDI-HRMS m/z 계산치 C12H9Cl2N3O2 (M)+ 297.0072, 실측치 297.0065.
7f: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 8.3, 4.4, 1.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.8, 4.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.89, 157.93, 134.66, 127.86, 125.35, 124.11, 121.50, 120.66, 115.60, 111.02, 59.34, 28.85; ESI-MS m/z 298.1 (M + H)+; MALDI-HRMS m/z 계산치 C12H9Cl2N3O2 (M)+ 297.0072, 실측치 297.0066.
7g: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 4.4, 3.1 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.08, 157.82, 155.12, 153.23, 133.46, 126.06, 118.75, 110.09, 108.18, 102.27, 58.58, 26.67; ESI-MS m/z 282.4 (M + H)+; MALDI-HRMS m/z 계산치 C12H9ClFN3O2 (M)+ 281.0367, 실측치 281.0361.
7h: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.9, 4.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 15.0, 4.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.16, 157.80, 155.52, 130.17, 129.38, 128.12, 116.21, 110.19, 109.67, 103.59, 58.65, 26.67; ESI-MS m/z 282.4 (M + H)+; MALDI-HRMS m/z 계산치 C12H9ClFN3O2 (M)+ 281.0367, 실측치 281.0361.
7i: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 7.2, 4.4, 1.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.8, 4.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.81, 157.93, 154.78, 135.62, 126.22, 121.10, 117.67, 111.87, 109.07, 105.32, 58.97, 28.54; ESI-MS m/z 282.3 (M + H)+; MALDI-HRMS m/z 계산치 C12H9ClFN3O2 (M)+ 281.0367, 실측치 281.0850.
실시예 5
화합물 1의 예시적인 제조
Figure pct00065
2 mL DMSO 중의 화합물 7 (1 mmol)의 용액에 알킬화 시약 (L-R6, 1.5 당량) 및 탄산칼륨 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 TLC 검출된 반응이 완료될 때까지 (DCM:MeOH = 10:1로 용출됨) 2-2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 5 mL 물로 반응물을 켄칭한 이후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공 중에서 농축시킨 이후, 화합물 1을 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득하였다.
표 4는 상기 일반 과정에 따른 구조 (1)의 화합물의 제조를 위한 예시적인 화합물 및 조건을 제공한다.
표 4. 화합물 (1)의 예시적인 제조
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
표 4로부터의 구조 1의 화합물을 NMR 및 질광 분석법에 의해 분석하였다. 데이터는 하기에 제공된다:
1aa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.56, 157.43, 133.20, 129.85, 125.96, 120.93, 119.86, 118.12, 116.22, 109.99, 57.56, 27.20, 24.30; ESI-MS m/z 300.1 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H12ClN3NaO2 +(M + Na)+ 300.0510, 실측치 300.0520.
1ba : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 17.0, 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.9, 4.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.56, 157.34, 138.05, 130.29, 128.43, 125.69, 120.80, 119.18, 109.99, 77.36, 57.48, 27.21, 24.31; ESI-MS m/z 392.2 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H12IN3NaO2 (M + Na)+ 391.9866, 실측치 391.9861.
1ca : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.9, 5.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.68, 157.40, 134.76, 128.06, 127.06, 124.50, 122.90, 118.43, 111.47, 107.92, 57.68, 27.26, 24.30, 21.79; ESI-MS m/z 280.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C14H15N3NaO2 (M + Na)+ 280.1056, 실측치 280.1060.
1da : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.46, 157.34, 134.06, 128.28, 126.89, 123.94, 120.62, 119.04, 114.35, 110.39, 57.45, 26.92, 24.29; ESI-MS m/z 334.2 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H11Cl2N3NaO2 (M + Na)+ 334.0121, 실측치 334.0108.
1ea : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.2, 4.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.1, 5.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.48, 157.32, 131.91, 130.31, 127.70, 123.60, 120.50, 117.78, 116.87, 110.02, 57.49, 26.83, 24.28; ESI-MS m/z 334.2 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H11Cl2N3NaO2 (M + Na)+ 334.0121, 실측치 334.0130.
1fa : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.26, 157.50, 134.70, 127.93, 125.32, 124.04, 121.54, 120.65, 115.61, 110.99, 58.23 , 28.97, 24.44; ESI-MS m/z 334.2 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H11Cl2N3NaO2 (M + Na)+ 334.0121, 실측치 334.0109.
1ga : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 15.0, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.52, 157.33, 155.10, 153.22, 133.52, 126.45, 118.66, 110.08, 108.33, 102.45, 57.44, 26.89, 24.27; ESI-MS m/z 318.1 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H11ClFN3NaO2 (M + Na)+ 318.0416, 실측치 318.0428. 키랄 HPLC: 98.9 거울상 초과량.
1ha: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO- d6) δ 174.50, 157.35, 155.49, 130.18, 129.27, 127.95, 116.18, 110.35, 109.73, 103.44, 57.48, 26.93, 24.27; ESI-MS m/z 318.2 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H11ClFN3NaO2 (M + Na)+ 318.0416, 실측치 318.0418.
1ia : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 14.7, 4.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.8, 8.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.21, 157.47, 154.74, 135.66, 126.28, 121.12, 111.85, 109.05, 105.30, 105.13, 57.85, 28.71, 24.40; ESI-MS m/z 318.2 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H11ClFN3NaO2 (M + Na)+ 318.0416, 실측치 318.0420.
1ab : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (ddt, J = 17.2, 10.1, 4.9 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.3, 4.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.00, 156.80, 133.15, 132.27, 132.20, 129.91, 126.15, 126.10, 120.85, 119.83, 118.32, 116.10, 115.91, 109.53, 26.95; ESI-MS m/z 326.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C15H14ClN3NaO2 (M + Na)+ 326.06767, 실측치 326.0676.
1ac : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.8, 4.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.8, 4.3 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.41, 157.06, 133.04, 129.88, 126.21, 120.80, 119.77, 118.40, 115.95, 109.11, 56.51, 42.27, 26.91, 19.46; ESI-MS m/z 328.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C15H16ClN3NaO2 (M + Na)+ 328.0823, 실측치 328.0829.
1ad : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.20 (tdd, J = 12.2, 9.4, 3.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.62 (m, 3H): 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.45, 157.44, 133.12, 129.85, 126.30, 120.73, 119.74, 118.39, 116.04, 109.07, 57.06, 42.21, 38.61, 29.59, 26.63, 24.56: ESI-MS m/z 368.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C18H20ClN3NaO2 (M + Na)+ 368.1136, 실측치 368.1145.
1ae : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 4.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 5.40 (ddt, J = 17.5, 10.9, 6.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 13.0, 6.1 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.03 (m, 4H), 1.88 (tt, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.53, 157.36, 135.02, 133.12, 129.82, 126.17, 120.82, 119.84, 118.28, 116.91, 116.10, 109.27, 57.18, 37.09, 31.78, 26.83; ESI-MS m/z 340.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C16H16ClN3NaO2 (M + Na)+ 340.0823, 실측치 340.0811.
1af : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.02 (m, 4H), 2.31 (dt, J = 10.0, 6.6 Hz, 2H), 1.13-0.96 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.40, 157.30, 142.31, 133.14, 129.89, 128.65, 126.27, 126.21, 126.02, 120.85, 119.80, 118.27, 116.14, 109.31, 57.16, 37.46, 34.90, 28.07, 27.28, 26.90; ESI-MS m/z 418.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C22H22ClN3NaO2 (M + Na)+ 418.1293, 실측치 418.1284.
1ag (즉, " Ia" ): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 2.93 (m, 5H), 1.60 (ddd, J = 37.4, 21.3, 6.9 Hz, 2H), 1.00 (dd, J = 13.4, 5.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.54, 157.18, 133.11, 129.76, 126.34, 120.82, 119.87, 118.28, 116.07, 109.00, 75.23, 67.36, 57.09, 41.35, 28.54, 26.73, 24.92; ESI-MS m/z 370.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C17H18ClN3NaO3 (M + Na)+ 370.0929, 실측치 370.0935.
1ah : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 14.8, 3.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H) , 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 14.2, 7.8, 3.2 Hz, 2H), 2.70 (ddd, J = 11.7, 10.1, 1.9 Hz, 1H), 1.15 (ddd, J = 10.8, 9.2, 5.5 Hz, 1H), 0.81 - 0.60 (m, 3H), 0.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.25, 157.30, 132.96, 129.88, 126.39, 120.79, 119.82, 118.48, 116.04, 108.99, 66.77, 57.14, 43.22, 33.61, 30.02, 26.47; ESI-MS m/z 384.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C18H20ClN3NaO3 (M + Na)+ 384.1085, 실측치 384.1096.
1ai : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 27.7, 14.4, 5.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 12.9, 5.0, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.27, 156.81, 133.14, 129.87, 126.07, 120.86, 119.84, 118.21, 116.09, 109.47, 57.44, 48.70, 48.50, 45.21, 27.04; ESI-MS m/z 342.2 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C15H14ClN3NaO3 (M + Na)+ 342.0616 , 실측치 342.0611.
1aj : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 14.8, 3.8 Hz, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.11 (s, 1H), 0.49 (s, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.23, 157.27, 154.12, 132.95, 129.89, 126.40, 120.79, 119.83, 118.48, 116.08, 108.97, 78.80, 57.13, 42.95, 34.50, 29.16, 29.00, 28.52, 26.44; ESI-MS m/z 483.5 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C23H29ClN4NaO4 (M + Na)+ 483.1769, 실측치 483.1786.
1ak : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 14.8, 4.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.48, 158.83, 157.17, 133.12, 129.83, 129.80, 126.27, 120.90, 120.82, 119.87, 118.33, 116.17, 114.70, 109.35, 64.54, 57.17, 34.97, 27.59, 26.98; ESI-MS m/z 420.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C21H20ClN3NaO3 (M + Na)+ 420.1085, 실측치 420.1066.
1al : 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.04, 160.80, 158.85, 156.64, 133.13, 129.95, 129.26, 127.76, 126.36, 124.38, 123.46, 120.93, 119.97, 118.43, 116.16, 115.41, 109.28, 57.75, 26.53; ESI-MS m/z 394.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H15ClFN3NaO2 (M + Na)+ 394.0729, 실측치 394.0735.
1am : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.9, 4.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.10, 163.31, 161.37, 156.79, 139.61, 133.11, 130.42, 129.87, 126.24, 122.36, 120.88, 119.88, 118.31, 116.21, 114.25, 113.93, 109.99, 57.67, 26.60; ESI-MS m/z 394.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H15ClFN3NaO2 (M + Na)+ 394.0729, 실측치 394.0722.
1an : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 13.1, 6.5, 1.3 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 173.96, 156.48, 150.79, 148.74, 146.67, 133.08, 129.88, 126.40, 126.04, 124.56, 123.05, 120.89, 119.92, 118.41, 116.51, 116.12, 109.16, 57.71, 26.48; ESI-MS m/z 412.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H14ClF2N3NaO2 (M + Na)+ 412.0635, 실측치 412.0642.
1ao : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 11.2, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 4.49 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.03, 156.73, 150.27, 148.31, 134.43, 133.03, 129.80, 126.27, 123.28, 120.84, 119.84, 118.32, 117.34, 117.21, 116.34, 116.16, 109.10, 57.59, 26.51; ESI-MS m/z 412.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H14ClF2N3NaO2 (M + Na)+ 412.0635, 실측치 412.0635.
1ap : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, J = 1.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.41 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 15.0, 4.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.15, 163.60, 161.63, 156.71, 141.34, 133.09, 129.75, 126.20, 120.86, 119.75, 118.13, 116.38, 110.11, 109.95, 109.22, 103.14, 102.94, 57.72, 26.61; ESI-MS m/z 412.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H14ClF2N3NaO2 (M + Na)+ 412.0635, 실측치 412.0628.
1aq : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 27.0, 4.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 173.88, 156.44, 139.96, 137.98, 132.99, 129.76, 126.37, 122.72, 122.65, 121.62, 120.82, 119.85, 118.36, 116.04, 112.23, 112.06, 108.99, 57.56, 26.48; ESI-MS m/z 430.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H13ClF3N3NaO2 (M + Na)+ 430.0540, 실측치 430.0543.
1ar : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.6, 4.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 3.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.16 (s, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.16, 156.93, 137.70, 136.74, 133.12, 129.97, 128.47, 127.97, 127.63, 126.25, 123.64, 120.86, 119.86, 118.33, 116.16, 109.41, 63.33, 57.62, 26.62, 21.32; ESI-MS m/z 390.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C20H18ClN3NaO2 (M + Na)+ 390.0980, 실측치 390.0975.
1as : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.10, 156.89, 136.18, 133.72, 133.13, 130.00, 129.05, 127.83, 126.37, 120.82, 119.85, 118.42, 116.17, 109.24, 57.60, 26.53, 21.17; ESI-MS m/z 390.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C20H18ClN3NaO2 (M + Na)+ 390.0980, 실측치 390.0983.
1at : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.00, 156.73, 137.17, 136.50, 133.07, 129.94, 128.74, 126.40, 120.90, 119.97, 118.48, 116.14, 109.15, 93.10, 57.66, 26.40; ESI-MS m/z 502.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H15ClIN3NaO2 (M + Na)+ 501.9789, 실측치 501.9784
1au : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.00, 156.73, 137.17, 136.50, 133.07, 129.94, 128.74, 126.40, 120.90, 119.97, 118.48, 116.14, 109.15, 93.10, 57.66, 26.40; ESI-MS m/z 394.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H15ClFN3NaO2 + (M + Na)+ 394.0729, 실측치 394.0730.
1av : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.12, 156.77, 139.26, 133.25, 133.11, 130.32, 129.88, 127.36, 127.19, 126.24, 125.02, 120.90, 119.89, 118.31, 116.19, 109.29, 57.67, 40.56, 40.48, 40.31, 40.14, 39.98, 39.81, 39.64, 39.48, 26.60; ESI-MS m/z 410.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H15Cl2N3NaO2 (M + Na)+ 410.0433, 실측치 410.0433.
1aw : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 3H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.9, 4.1 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.10, 156.87, 140.24, 139.08, 135.88, 133.16, 130.09, 129.33, 127.81, 126.95, 126.78, 126.47, 120.94, 120.00, 118.58, 116.16, 109.27, 57.74, 26.44; ESI-MS m/z 452.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C25H20ClN3NaO2 (M + Na)+ 452.1136, 실측치 452.1133.
1ax : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.9, 4.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.9, 4.1 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.01, 162.06, 160.10, 156.53, 133.07, 132.31, 129.94, 129.87, 128.09, 126.50, 121.01, 120.08, 118.61, 116.95, 116.07, 113.96, 109.19, 57.86, 26.35; ESI-MS m/z 428.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H14Cl2FN3NaO2 (M + Na)+ 428.0339, 실측치 428.0340.
1ay : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.12, 157.55, 156.53, 155.51, 133.04, 132.51, 129.77, 126.35, 125.39, 124.58, 123.99, 121.83, 120.95, 120.02, 118.40, 116.13, 109.02, 57.77, 34.37, 26.31; ESI-MS m/z 462.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C20H14ClF4N3NaO2 (M + Na)+ 462.0603, 실측치 462.0616.
1az : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 14.9, 4.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H);13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.32, 156.67, 136.63, 135.07, 133.17, 130.84, 129.68, 128.32, 128.06, 126.16, 126.02, 125.04, 122.87, 120.88, 119.80, 117.96, 116.21, 109.41, 57.68, 26.92; ESI-MS m/z 478.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C20H14Cl2F3N3NaO2 (M + Na)+ 478.0307, 실측치 478.0326.
1aaa : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.9, 4.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.01, 156.61, 149.60, 145.62, 133.11, 129.97, 126.51, 126.45, 121.31, 121.19, 121.02, 120.05, 118.59, 118.51, 116.15, 109.19, 57.84, 26.37; ESI-MS m/z 377.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C18H15ClN4NaO2 (M + Na)+ 377.0776, 실측치 377.0791.
1gaa : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.39 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 15.1, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 173.98, 156.61, 155.13, 153.25, 149.56, 145.60, 133.48, 126.90, 126.03, 121.35, 119.06, 109.43, 108.57, 102.41, 57.74, 26.19; ESI-MS m/z 373.2 (M + H)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C18H15ClN4NaO2 + (M+H)+ 373.0861, 실측치 373.0873.
1gl : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.01, 160.78, 158.84, 156.60, 155.10, 153.22, 133.48, 129.28, 127.74, 126.01, 124.21, 123.44, 118.99, 115.43, 109.40, 108.44, 102.40, 57.64, 26.26; ESI-MS m/z 412.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H14ClF2N3NaO2 (M + Na)+ 412.0635, 실측치 412.0642.
1gm : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.7, 6.3, 5.4 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 4.2, 0.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.07, 163.27, 161.33, 156.78, 155.10, 153.22, 139.56, 133.47, 130.28, 126.78, 125.90, 122.46, 118.82, 114.22, 109.33, 108.35, 102.51, 57.56, 26.31; ESI-MS m/z 412.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H14ClF2N3NaO2 (M + Na)+ 412.0635, 실측치 412.0641.
1gn : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 5.78 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 173.95, 156.50, 155.09, 153.20, 150.77, 148.65, 146.68, 133.44, 126.85, 125.88, 124.30, 123.16, 118.85, 116.33, 109.22, 108.36, 102.40, 57.61, 26.20; ESI-MS m/z 430.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H13ClF3N3NaO2 (M + Na)+ 430.0540, 실측치 430.0545.
1go : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 11.1, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.47 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 173.99, 156.76, 155.10, 153.22, 150.35, 148.39, 134.38, 133.40, 126.74, 125.80, 123.50, 118.80, 117.26, 116.29, 109.19, 108.14, 102.47, 57.58, 26.30; ESI-MS m/z 430.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H13ClF3N3NaO2 (M + Na)+ 430.0540, 실측치 430.0552.
1gp : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.12, 163.47, 161.51, 156.77, 155.10, 153.21, 141.11, 133.43, 126.71, 125.68, 118.55, 110.03, 109.83, 108.28, 102.69, 57.57, 26.17; ESI-MS m/z 430.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H13ClF3N3NaO2 (M + Na)+ 430.0540, 실측치 430.0541.
1gq : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 173.83, 156.49, 155.07, 153.18, 139.92, 137.94, 133.35, 126.74, 125.71, 123.01, 121.43, 118.75, 111.88, 109.05, 108.24, 102.31, 57.41, 34.16, 26.25; ESI-MS m/z 448.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H12ClF4N3NaO2 (M + Na)+ 448.0446, 실측치 448.0430.
1gu : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.06, 162.39, 160.46, 156.82, 155.09, 153.21, 133.40, 132.81, 128.62, 126.80, 125.95, 118.95, 115.12, 114.96, 109.27, 108.39, 102.18, 57.52, 26.17; ESI-MS m/z 412.3 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H14ClF2N3NaO2 + (M + Na)+ 412.0635, 실측치 412.0643.
1gv : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 18.9, 8.9 Hz, 3H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.11, 156.82, 155.11, 153.23, 139.11, 133.47, 133.25, 130.14, 127.34, 127.14, 126.70, 125.87, 125.11, 118.75, 109.31, 108.39, 102.52, 57.58, 26.27; ESI-MS m/z 428.4 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C19H14Cl2FN3NaO2 (M + Na)+ 428.0339, 실측치 428.0327.
실시예 6
예시적인 할로겐화
Figure pct00073
R5이 할로겐인 (즉., 화합물 1"', 여기서 R5가 R5'임) 구조 (III)의 화합물을 하기 과정에 따라 제조하였다. 탄소 테트라클로라이드 중의 화합물 1aa (0.27g，1 mmol)의 용액에 할로겐화 시약 (1 당량)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 검출된 반응이 완료될 때까지 (DCM:MeOH = 10:1로 용출됨) 2-2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 실온으로의 냉각, 여과 및 진공 중에서의 농축 이후, 화합물 1"'을 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻었다.
표 5는 상기 일반적인 과정에 따라 제조된 화합물 및 예시적인 조건을 제공한다.
표 5. 화합물 1"'의 예시적인 제조
Figure pct00074
표 5로부터의 화합물을 NMR 및 질량 분석법에 의해 분석하였다. 데이터는 하기에 제공된다:
1aab : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 6.8, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.6, 4.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.17, 157.31, 133.52, 129.60, 121.54, 120.73, 117.72, 115.60, 112.70, 110.24, 56.97, 27.77, 24.46; ESI-MS m/z 380.1 (M + Na)+; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H11BrClN3NaO2 (M + Na)+ 377.9616, 실측치 377.9614.
1aac : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 6.9, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.7, 4.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.14, 157.25, 131.93, 129.33, 124.58, 121.60, 120.81, 117.86, 115.62, 106.98, 56.91, 26.72, 24.43; ESI-MS m/z 310.0 (M - H)-; ESI-HRMS m/z 계산치 C13H10Cl2N3O2 - (M - H)- 310.0156, 실측치 310.0168.
실시예 7
구조 (I)의 화합물에 의한 세포 괴사 억제 활성
화합물 (Ia)를 상기 기재된 일반 방법에 따라 제조하였다. 화합물 (Ia) 및 화합물 A (하기의 것)를 TNF-알파로 유발되는 인간 FADD-결핍 저캇 T 세포를 이용하여 항-괴사 활성에 대해 선별하였다. FADD-/- 저캇 세포 (Juo P, 등 Cell Growth Differ. 1999, 10(12):797-804)를 100 μL/웰에서 96 웰 백색 플레이트 (Costar)에 5*105 세포/mL의 밀도로 시딩하였다. 화합물 A는 미국특허번호 7,491,743에서 괴사의 억제제로서 확인되었고, 이의 전체 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다. 세포를 10 ng/ml 인간 TNF-알파의 존재 또는 부재 하에 다양한 농도의 시험 화합물로 2회 시험하였다. (Cell Sciences). 화합물을 또한 TNF-알파 및 Smac 유사체 (10 nM의 SM-164 (Lu 등, Cancer Res., 2008, 68:9384)의 존재 하에 시험하였다. Smac 유사체를 IAP를 억제하는 한 부류의 화합물이고, 자가분비 TNF-알파 제조 및 세포 사멸을 유도하는 것으로 고려된다. 따라서, Smac의 존재 하의 시험 화합물은 괴사 억제 활성의 추가의 증거를 제공한다.
Figure pct00075
30 시간 이후, 세포의 활성을 발광 ATP-기반 세포 활성 검정 (CellTiter-Glo, Promega)을 사용하여 결정하였다. 화합물에 의한 보호의 백분율을 시험 화합물 및 TNF-알파로 처리된 웰에서의 cps (초당 수) 값 대 화합물 단독으로 처리된 웰에서의 cps 값의 비로서 계산하였다. 검정을 2회 반복하였고, 두 검정에 대한 평균 EC50 값을 계산하였다. 표 6은 세포 활성에 대한 화합물 (Ia) 및 A의 평균 EC50 (nM) 값을 제공한다.
표 6. 화합물 ( Ia ) 및 2에 대한 비교예 EC 50 데이터
Figure pct00076
표 6에서의 데이터는 화합물 (Ia)이 화합물 A보다 상당하게 더 활성인 것을 나타낸다.
실시예 8
세포 괴사 억제 활성에 대한 6-플루오로 치환기의 기여
화합물의 괴사 억제 활성에 대한 6-플루오로 치환기의 기여를 조사하기 위해, 화합물 (Ia)의 활성을 실시예 7의 일반 과정에 따른 하기 구조적으로 관련된 화합물 (하기 B-F)의 활성과 비교하였고, 이의 결과는 표 7에 요약되어 있다:
Figure pct00077
Figure pct00078
및
Figure pct00079
표 7. 화합물 ( Ia ), B, C, D, E 및 F에 대한 비교예 EC 50 데이터
Figure pct00080
표 7에서의 데이터는 할로겐 치환기 (Cl 대 F)의 유형 및 인돌 고리에서의 이의 위치 둘 모두는 비교 화합물에 대해 화합물 (Ia)의 증가된 활성에 대한 중요한 기여자인 것을 나타낸다.
실시예 9
구조 (I)의 화합물에 의한 RIP1 키나아제 억제
RIP1 키나아제 검정을 제조자의 프로토콜에 따라 ADP-Glo 검정 (Promega)을 사용하여 수행하였다. 20 ng 재조합 GST-인간 RIP1 키나아제 도메인 (아미노산 1-327), 50 mM ATP 및 억제제의 10회 연속 희석액을 포함하는 50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 30 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% 소 혈청 알부민 (BSA), 0.02% CHAPS 버퍼 중에서 반응을 수행하였다. 재조합 GST-RIP1을 Sf9 세포 중의 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 생성하였다. 단백질을 글루타티온 친화성 크로마토그래피로 정제하였고, 이후 크기 배제 크로마토그래피를 후속하였다. 반응을 4시간 동안 실온에서 수행하였고, 실온에서 40분 동안 ADP-Glo 시약으로의 배양에 의해 중지시켰다. 발광 신호를 실온에서 30분 동안의 키나아제 검출 시약으로의 배양에 의해 현상시켰다. 신호를 Victor3V 플레이트리더 (Perkin Elmer)를 사용하여 결정하였다. EC50 값을 계산하기 위한 비선형 회귀를 GraphPad Prism 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행하였다. 이러한 방법을 사용하여, 화합물 Ia를 RIP1 키나아제 효소 활성을 억제하는 능력에 대해 화합물 A와 비교하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, RIP1 키나아제의 억제에 대한 EC50은 화합물 Ia (정사각형)에 대해 93.7 nM이었고, 255.9 nM의 EC50를 가진 화합물 A (원)보다 실질적으로 더 강력하였다.
실시예 10
구조 (II)의 화합물의 세포 괴사 억제 활성
구조 (II)의 예시적인 화합물을 실시예 7의 일반 과정에 따라 항-괴사 활성에 대해 선별하였다. 표 8은 시험 화합물 및 미국특허공개번호 2012/0122889에 기재된 비교 화합물 (C1)에 대해 EC50 (nM) 값을 제공하고, 이의 전체 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
표 8. 비교예 EC50 데이터
Figure pct00081
Figure pct00082
표 8에서의 데이터는 구조 (II)의 시험 화합물이 화합물 C1보다 상당하게 더 활성적인 것을 나타낸다.
실시예 11
구조 (II)의 화합물에 의한 RIP1 키나아제 억제
RIP1 키나아제 검정을 실시에 9에 기재된 일반 방법에 따라 수행하였다. 이러한 방법을 사용하여, 화합물 1am (5-((7-클로로-1H-인돌-3-일)메틸)-3-(3-플루오로벤질)이미다졸리딘-2,4-디온) 및 1ao (5-((7-클로로-1H-인돌-3-일)메틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)이미다졸리딘-2,4-디온) 각각은 100 nM 미만의 EC50 값을 가지는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 다양한 구현예가 본원에 기재되어 있지만, 수많은 적용 및 변형이 본 기술분야의 공통적인 일반 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 이루어질 수 있다. 이러한 변형은 실질적으로 동일한 방법으로 동일한 결과를 달성하기 위해 본 발명의 임의의 양태에 대해 공지된 동등물의 대체를 포함한다. 수치 범위는 범위를 한정한 수들을 포함한다. 단어 "포함함"은 개방형 용어로서 본원에서 사용되고, 어구 "비제한적으로 포함함"과 실질적으로 동일하고, 단어 "포함하다"는 상응하는 의미를 가진다. 본원에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 분명하게 달리 나타내지 않은 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 사물"에 대한 참조는 하나 초과의 이러한 사물을 포함한다. 본원에서의 참조문헌의 인용은 이러한 참조문헌이 본 발명에 대한 선행 기술인 것으로 허용하는 것은 아니다.
본 명세서 또는 첨부된 출원 데이터 시트에 언급된 미국특허, 미국특허출원 공보, 미국특허출원, 외국특허, 외국특허출원 및 비특허 공보 모두는 본 설명과 상충되지 않는 범위에서 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 2014년 12월 11일에 출원된 중국특허출원번호 201410764426.4, 2014년 12월 11일에 출원된 중국특허출원번호 201410767595.3, "세포 괴사의 강력한 억제제"의 제목의 2015년 1월 20일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 62/105,462, 및 "세포 괴사 억제제의 제조 방법"의 제목의 2015년 1월 20일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 62/105,475의 출원일의 이익을 주장하고, 이의 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상술한 것으로부터, 본 발명의 특정 구현예가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되어 있지만, 다양한 변형예가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 이루어질 수 있음은 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항에 의한 것을 제외하고 제한되지 않는다.

Claims (54)

  1. 하기 구조 (I)를 갖는 화합물:
    Figure pct00083

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조 (Ia)를 갖는 화합물:
    Figure pct00084

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 호변이성질체.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조 (Ib)를 갖는 화합물:
    Figure pct00085

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 호변이성질체.
  4. 하기 구조 (II)를 갖는 화합물:
    Figure pct00086

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 식 중
    R7, R8 또는 R9 중 하나 또는 두 개는 F이고, 각 나머지의 R7, R8 또는 R9는 H이고; 그리고
    R10는 H 또는 F이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R10는 H인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 R10는 F인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 R7는 F인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 R8는 F인 화합물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 R9는 F인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, 상기 R7 및 R8은 F인 화합물.
  11. 제4항에 있어서, 상기 R8 및 R9은 F인 화합물.
  12. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00087


    Figure pct00088
    또는
    Figure pct00089
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용가능한캐리어, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 세포 괴사 질환의 치료 방법으로서, 유효량의 제13항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 세포 괴사 질환은 트라우마, 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 감염, 고셔병, 크라베병, 패혈증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 헌팅턴병, HIV-관련된 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 노화 관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 건선, 건선 관절염 또는 염증성 장 질환인 방법.
  16. 염증성 장애의 치료 방법으로서, 유효량의 제13항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 염증성 장애는 염증성 장 질환인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 염증성 장애는 크론병 또는 궤양성 대장염인 방법.
  19. 하기 구조 (III)를 갖는 화합물 또는 하기의 것의 제조 방법:
    Figure pct00090

    이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 식 중,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5는 H 또는 할로이고; 그리고
    R6는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고,
    상기 방법은 하기와 같이 알데히드 (5), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 페닐히드라진 (6), 또는 이의 염과 반응시켜 (7), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 산출하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00091

    여기서 각각의 P는 독립적으로 H 또는 보호기이다.
  20. 제19항에 있어서, 상기 알데히드 (5)는 하기 구조 (5') 또는 (5") 중 하나를 갖는 방법:
    Figure pct00092
    또는
    Figure pct00093
  21. 제19항에 있어서, 상기 화합물 (7)은 하기 구조 (7') 또는 (7") 중 하나를 갖는 방법:
    Figure pct00094
    또는
    Figure pct00095
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 상기 방법은 하기와 같이 화합물 (7), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 알킬화제 (8)과 반응시켜 (1), 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 산출하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00096

    여기서 L은 이탈기이다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물 (1)은 구조 (1') 또는 (1") 중 하나를 갖는 방법:
    Figure pct00097
    또는
    Figure pct00098
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 이탈기는 할로겐인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 또는 요오드인 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6은 C1-C6 알킬인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 R6은 메틸인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 알킬화제는 메틸 아이도다이드인 방법.
  29. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 아르알킬인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 R6는 벤질인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 R6는 하기 구조 중 하나를 가지는 방법:
    Figure pct00099

    Figure pct00100
    또는
    Figure pct00101
  32. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 헤테로사이클릴알킬인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 R6는 헤테로아릴알킬인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 R6는 하기 구조를 가지는 방법:
    Figure pct00102
    .
  35. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 지방족 헤테로사이클릴알킬인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 R6는 하기 구조 중 하나를 가지는 방법:
    Figure pct00103
    또는
    Figure pct00104
  37. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 사이클로알킬알킬인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 R6는 하기 구조 중 하나를 가지는 방법:
    Figure pct00105
    또는
    Figure pct00106
  39. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 C1-C6 알케닐인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 R6는 하기 구조를 가지는 방법:
    Figure pct00107
  41. 제22항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)을 할로겐화 시약으로 처리하여 R5가 할로겐인 구조 (III)의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 할로겐화 시약은 N-브로모석신이미드 또는 N-클로로석신이미드인 방법.
  43. 제19항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알데히드 화합물 (5)은 화합물 (4)를 환원시켜 제조되는 방법:
    Figure pct00108

    여기서 R'는 C1-C6 알킬이다.
  44. 제43항에 있어서, 상기 화합물 (4)는 하기 구조 (4') 또는 (4") 중 하나를 갖는 방법:
    Figure pct00109
    또는
    Figure pct00110
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 환원은 화합물 (4)를 수소화에 대한 조건 하에 처리하는 것을 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 수소화에 대한 조건은 화합물 (4)를 팔라듐 및 트리에틸실란과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (4)는 하기와 같이 상응하는 산 (3)으로부터 제조되는 방법:
    Figure pct00111

    여기서 AA는 산성 활성화 시약이다.
  48. 제47항에 있어서, 상기 화합물 (3)은 하기 구조 (3') 또는 (3") 중 하나를 갖는 방법:
    Figure pct00112
    또는
    Figure pct00113
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 활성화제는 DCC인 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (3)이 하기 구조 (2)를 갖는 아미노산으로부터 제조되는 방법:
    Figure pct00114
  51. 제50항에 있어서, 상기 화합물 (2)가 하기 구조 (2') 또는 (2") 중 하나를 갖는 방법:
    Figure pct00115
    또는
    Figure pct00116
  52. 제19항에 있어서, 상기 방법은 전환과정 (A), (B), (C), (D), (E) 또는 (F) 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    Figure pct00117
    또는
    Figure pct00118

    식 중,
    각각의 P는 독립적으로 H 또는 보호기이고;
    각각의 P1는 독립적으로 보호기이고; 그리고
    그리고 L은 이탈기이다.
  53. 제52항에 있어서, 하기 전환과정을 더 포함하는 방법:
    Figure pct00119

    여기서, R5'는 할로이다.
  54. 하기 구조 (4'), (4"), (5') 또는 (5") 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00120

    Figure pct00121
    또는
    Figure pct00122

    또는 이의 염 또는 호변이성질체, 식 중,
    각각의 P는 독립적으로 H 또는 보호기이고; 그리고
    R'는 C1-C6 알킬이다.
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