KR20170129104A - MAdCAM 길항제를 위한 투약량 섭생 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약 1㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법을 제공한다. 항-MAdCAM 치료에 대한 환자의 반응을 평가하기 위한 바이오마커가 또한 제공된다.

Description

MAdCAM 길항제를 위한 투약량 섭생
본 발명은 MAdCAM 길항제 항체의 투약량 섭생에 관한 것이다.
점막 단백질 세포 접착 분자(MAdCAM(mucosal addressin cell adhesion molecule); 또한 어드레신으로 공지됨)는 세포 접착 수용체의 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이다. 특수한 림프성 조직 및 위장관의 점막 부위로의 림프구 호밍의 선택도는 MAdCAM의 내피 발현에 의해 결정된다. MAdCAM은 조직화된 창자 림프성 조직, 예컨대 페이에르판 및 장관막 림프절의 고내피 세정맥의 세포 표면에서뿐만 아니라, 다른 림프성 기관, 예컨대 췌장, 쓸개 및 비장 세정맥 및 비장 백색속질의 변연정맥동에서 독특하게 발현된다.
MAdCAM이 장 면역 감시에서 생리학적 역할을 하지만, 만성 위장관 염증의 병태 하에 염증성 장 질환에서의 과도한 림프구 혈관외유출을 수월하게 하는 것으로 보인다. TNFα 및 다른 전염증성 사이토카인은 내피 MAdCAM 발현을 증가시키고, 크론병 및 궤양성 결장염(ulcerative colitis; UC)을 가지는 환자로부터 취한 생검 견본에서, 염증의 부위에서 MAdCAM 발현의 대략 2-3배 병소 증가가 존재한다. 증가한 발현의 유사한 패턴이 결장염의 실험 모델에서 관찰되었다. 염증성 병태, 예컨대 인슐린 의존적 당뇨병 이식편 대 숙주 질환, 만성 간 질환, 염증성 뇌병증 및 위염에 대한 다른 전임상 모델에서, 질환 발병에서 태아 MAdCAM 발현의 환생 및 활성화 α4β7 + 림프구의 참여가 또한 존재한다. 이 염증성 모델, 및 합텐 매개(예를 들어, TNBS, DSS 등) 또는 양자 전달(CD4+CD45Rbhigh) 마우스 결장염 모델에서, MAdCAM으로의 α4β7 + 림프구의 결합을 차단하는, MECA-367인, 랫트 항-마우스 MAdCAM 단일클론 항체(mAb)는 림프구 동원, 조직 혈관외유출, 염증 및 질환 중증도를 감소시킨다.
WO2005067620은 MAdCAM 길항제 항체 및 이의 용도를 개시한다. WO2006096490은 MAdCAM 길항제 항체 및 이의 조성물을 개시한다.
본 발명은 하기 기재된 바와 같은 실시형태를 제공하고, 이들은 각각 이것에 E로 표시된다:
E1. MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E2. MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 약 5㎎ 내지 약 150㎎ 미만의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E3. 궤양성 결장염(UC)에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E4. UC에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 약 5㎎ 내지 약 150㎎ 미만의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
추가의 실시형태는 하기 기재된 바와 같고, 여기서 실시형태는 "E"로 표시된다.
E5. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 7.5㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E6. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 20㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E7. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 22.5㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E8. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 25㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E9. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 50㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E10. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 50㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E11. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 75㎎ 내지 약 125㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E12. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 100㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E13. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 기재된 있어서, MAdCAM 길항제 항체는 하한이 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 7.5㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 12㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 22.5㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 65㎎, 약 65㎎ 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상한이 약 22.5㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎ 미만, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 105㎎, 약 110㎎, 약 115㎎, 약 120㎎, 125㎎, 약 130㎎, 약 135㎎, 약 140㎎, 약 145㎎, 약 150㎎ 미만 및 약 150㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 범위로 투약되는, 방법.
E14. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E15. E14에 있어서, MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되는, 방법.
E16. E14에 있어서, MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일한 양으로 투여되는, 방법.
E17. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E18. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 20㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E19. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 22.5㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E20. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 25㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E21. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 50㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E22. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 50㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E23. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 75㎎ 내지 약 125㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E24. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 100㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E25. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 하한이 약 5㎎, 6㎎, 약 7㎎, 약 7.5㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 12㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 22.5㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 65㎎, 약 65㎎ 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎ 및 약 100㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상한이 22.5㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎ 미만, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 105㎎, 약 110㎎, 약 115㎎, 약 120㎎, 125㎎, 약 130㎎, 약 135㎎, 약 140㎎, 약 145㎎, 약 150㎎ 미만 및 약 150㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 범위로 MAdCAM 길항제 항체의 후속 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E26. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 1주 내지 약 12주에 제공되는, 방법.
E27. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 4주 내지 약 12주에 제공되는, 방법.
E28. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 2주 내지 약 8주에 제공되는, 방법.
E29. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 4주 내지 약 8주에 제공되는, 방법.
E30. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 4주에 제공되는, 방법.
E31. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 1개월에 제공되는, 방법.
E32. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 6주에 제공되는, 방법.
E33. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 8주에 제공되는, 방법.
E34. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 후속 용량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 초기 용량 후 약 2개월에 제공되는, 방법.
E35. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수(MAYO score)를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율(remission rate)은 적어도 약 3%인, 방법.
E36. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 5%인, 방법.
E37. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 10%인, 방법.
E38. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 11%인, 방법.
E39. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 12%인, 방법.
E40. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 14%인, 방법.
E41. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 15%인, 방법.
E42. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 16%인, 방법.
E43. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 18%인, 방법.
E44. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 20%인, 방법.
E45. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 23%인, 방법.
E46. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 임상 반응은 적어도 약 28%인, 방법.
E47. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 임상 반응은 적어도 약 30%인, 방법.
E48. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 임상 반응은 적어도 약 35%인, 방법.
E49. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 임상 반응은 적어도 약 38%인, 방법.
E50. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 임상 반응은 적어도 약 40%인, 방법.
E51. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 임상 반응은 적어도 약 45%인, 방법.
E52. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 임상 반응은 적어도 약 50%인, 방법.
E53. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 10%인, 방법.
E54. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 14%인, 방법.
E55. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 15%인, 방법.
E56. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 20%인, 방법.
E57. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 25%인, 방법.
E58. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 27%인, 방법.
E59. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 30%인, 방법.
E60. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 35%인, 방법.
E61. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 초기 용량 후 약 12주에 점막 치유율은 적어도 약 37%인, 방법.
E62. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 환자는 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는, 방법.
E63. E62에 있어서, TNF 저해제는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 자외선 A 치료와 조합된 소랄렌(PUVA), 세르톨리주맙 페골, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 커큐민, 카테킨, 카나비스 및 에키나시아 푸르푸레아로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 방법.
E64. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MAdCAM 길항제 항체는 피하로 투여되는, 방법.
E65. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 환자는 AMG-181, 아달리무맙, 알리카포르삼, 아바타셉트, 아스피린, 아세트아미노펜, 아자티오프린, AVX 470, AEB-071, 아미트립틸린, 안트랄린, 아시트레틴, 알레파셉트, 알로세트론, 아바타셉트, 아멜루반트, 아나킨라, 아프레밀라스트, 아필리모드, 아세클로페낙, 악타리트, 아목사피네트, 부데소나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 발살라지드, 벤조티아지논, 벤조카인, 벨리무맙, 부프레노르핀, 셀레콕시브, 사이클로스포린, 코르티손, 세르톨리주맙 페골, 쿠르쿠르민, 카나비스, 시프로프록사신; 칼시포트리엔; 사이클로벤자프린; 클로베타솔 프로피오네이트, 코데인, 캄퍼, 덱사메타손, 독세핀, 데노수맙, 디아세레인, 디클로페낙, 디플루니살, 데플라자코트, 디피리다몰, 디하이드로코데인, 데라콕시브, 둘로섹틴, 에트롤리주맙, 에타네르셉트, 에팔리주맙, 에토돌락, 에쿨리주맙, 에토리콕시브, 풀루오젝틴, 폰톨리주맙, 펠비낙, 페노프로펜, 펜타닐, 골리무맙, 가바펜틴, hmpl-004, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 인도메타신, 이부프로펜, 인플릭시맙, 인터류킨-2, 이미프라민, 이베로가스트, 이미다졸 살리실레이트, 이구라티모드, 면역글로불린, 하이드록시코르티손, 하이드록시유레아, 히알우론산, 카파플록트, krp-203, 로퍼라미드, 로르녹시캄, 루메리콕시브, 레플루노미드, 리코펠론, 루미라콕시브, 리도카인, 메틸프레드니솔론 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메트로니다졸, 메살라민, 멜라토닌, 메살라민, 멜록시캄, 미소프로스톨, 메틸 살리실레이트, 나프록센 나트륨, 니코틴, 노르트립틸린, 남부메톤, 네파페낙, 노르아드레날린, 노르에피네프린, 올살라진, OM-89, 오트젤라(Otzela), 오프렐베킨, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 옥시코돈, 옥시몰폰, 프레드니손, 프레드니솔론, 포스파티딜 콜린, 파로섹틴, 파클리탁셀, 프로소르바, 펠루비프로펜, 피록시캄, 페그수네르셉트, 프랄나카산, 프리나베렐, 파레콕시브, 프레가발린, 리멕솔론, 리세드로네이트 나트륨, 로시글리타존, 로페콕시브, 로피바카인, 레복세틴, (S,S)-레복세틴, 류마콘, 설파살라진, 설파살라진로퍼라미드, 세르트랄린, 실데나필, 트라마돌, 트리암시놀론, 타크롤리무스, 탈리도마이드, 토파시티닙, 트리츄리스 수이스, 트라조돈, 타자로텐, 테가세로드, 토클리주맙, 템시롤리무스, 테녹시캄, 발데콕시브, 베돌리주맙, 젤잔즈(Xeljanz), 졸피뎀, 졸렌드론산, 153Sm-EDTMP, 및 SK-1306X 및 10rT1 항체, CP-481715, ABN-912, MLN-3897, HuMax-IL-15, RA-1, Org-37663, Org 39141, AED-9056, AMG-108, GW-274150, AT-001, 681323(GSK) K-832, R-1503, DE-096, Cpn10, THC+CBD(GW Pharma), 856553(GSK), ReN-1869, mm-093, SCIO-469, ABT-874, LenkoVAX, LY-2127399, TRU-015, KC-706, 및 TAK-715, PG 760564, VX-702, PMX-53, CF-101, tgAAV-TNFR:Fc, R-788, PMI-001, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-다이옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)-뷰틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보나이트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)뷰틸]티오]-4-클로로벤조나이트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸뷰탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴) 뷰틸]티오]-6-(트라이플루오로메틸)-3 피리딘카보나이트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)뷰틸]티오]-5-클로로벤조나이트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복사미딘, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드, 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산, 및 1-(3-bi페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 약제학적 물질에 의해 또한 치료되는, 방법.
E66. E65에 있어서, 환자는 MAdCAM 항체 및 다른 약제학적 물질에 의해 동반하여 치료되는, 방법.
E67. E65에 있어서, 환자는 MAdCAM 항체 및 다른 약제학적 물질에 의해 순차적으로 치료되는, 방법.
E68. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MAdCAM 길항제 항체는 CDR이 서열 번호 3의 CDR에 따르는 경쇄 및 CDR이 서열 번호 4의 CDR에 따르는 중쇄를 포함하는, 방법.
E69. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MAdCAM 길항제 항체는 서열 번호 3 및 서열 번호 4를 포함하는, 방법.
E70. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MAdCAM 길항제 항체는 서열 번호 1 및 서열 번호 2를 포함하는, 방법.
E71. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 22.5㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 초기 용량과 거의 동일한 양으로 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 약 4주마다의 용량인, 방법.
E72. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 50㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 초기 용량과 거의 동일한 양으로 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 약 4주마다의 용량인, 방법.
E73. 실시형태 E1-E71 중 어느 하나에 있어서, 약 40㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 초기 용량과 거의 동일한 양으로 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 약 4주마다의 용량인, 방법.
E74. 실시형태 E1-E71 중 어느 하나에 있어서, 약 30㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 초기 용량과 거의 동일한 양으로 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 약 4주마다의 용량인, 방법.
E75. 실시형태 E1-E71 중 어느 하나에 있어서, 약 50㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 초기 용량과 거의 동일한 양으로 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 약 8주마다의 용량인, 방법.
E76. 실시형태 E1-E71 중 어느 하나에 있어서, 약 75㎎ 내지 약 125㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 초기 용량과 거의 동일한 양으로 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 약 8주마다의 용량인, 방법.
E77. 실시형태 E1-E71 중 어느 하나에 있어서, 약 100㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 초기 용량과 거의 동일한 양으로 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 약 8주마다의 용량인, 방법.
E78. 이전의 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태는 궤양성 결장염(UC), 크론병(Crohn's disease; CD), 과민성 장 증후군(Irritable bowel syndrome; IBS), 과민성 장 질환(irritable bowel disease; IBD), 류마티스성 관절염, 반응성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 관절염, 연소성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 연소성 반응성 관절염, 연소성 건선성 관절염, 통증, 섬유증, 섬유근육통 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추관절증, 연소성 발병 척추염, 건선, 통풍, 캐틀만병, 패혈증, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 다발성 골수종 및 신장 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
E79. 실시형태 E1-E78 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 MAdCAM 길항제 항체.
E80. E79에 기재된 바와 같은 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
E81. 용해를 위한 건조 제제, 예컨대 동결건조 분말, 냉동-건조 분말 분말 또는 무수 농축액으로서 MAdCAM 길항제 항체를 포함하는, E80에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물.
E82. E80에 있어서, 액체 제제로서 MAdCAM 길항제 항체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E83. 궤양성 결장염(UC), 크론병(CD), 과민성 장 증후군(IBS), 과민성 장 질환(IBD), 셀리악병, 원발성 경화 담관염, 담즙 질환, 류마티스성 관절염, 반응성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 관절염, 연소성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 연소성 반응성 관절염, 연소성 건선성 관절염, 통증, 섬유증, 섬유근육통 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추관절증, 연소성 발병 척추염, 건선, 통풍, 캐틀만병, 패혈증, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 다발성 골수종 및 신장 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, E79에 기재된 바와 같은 MAdCAM 길항제 항체의 용도.
E84. 궤양성 결장염의 치료를 위한 약제의 제조에서의, E79에 기재된 바와 같은 MAdCAM 길항제 항체의 용도.
E85. 크론병의 치료를 위한 약제의 제조에서의, E79에 기재된 바와 같은 MAdCAM 길항제 항체의 용도.
E86. 실시형태 E1-E78 중 어느 하나에 있어서,
(a) 상기 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE 및 VEGF-A로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 임의의 하나 또는 조합; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 상기 측정 단계; 및
(b) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계로서, 대조군과 비교된 바이오마커의 수준의 변화는 병태에서의 유리한 치료학적 반응을 예측하는, 상기 비교 단계를 추가로 포함하는, 방법.
E87. MAdCAM 길항제 항체를 투여한 후 궤양성 결장염(UC) 환자에서의 유리한 반응의 존재 또는 부재를 평가하는 방법으로서,
(a) 상기 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE 및 VEGF-A로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 임의의 하나 또는 조합; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 상기 측정 단계; 및
(b) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계로서, 대조군과 비교된 바이오마커의 수준의 변화는 상기 환자에서의 유리한 반응을 예측하는, 상기 비교 단계를 포함하는, 방법.
E88. MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을 궤양성 결장염(UC) 환자를 확인하는 방법으로서,
(a) 상기 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE 및 VEGF-A로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 임의의 하나 또는 조합; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 상기 측정 단계; 및
(b) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계로서, 대조군과 비교된 바이오마커의 수준의 변화는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 상기 비교 단계; 및
(c) MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료를 위해 상기 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
E89. 실시형태 E86-E88 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE, VEGF-A, 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
E90. 실시형태 E86-E89 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, CHI3L1, CXCL1, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, IL-17C, IL-6, IL-7, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, PTPN22, PTX3, RETN, TNFRSF4, TRANCE, 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
E91. 실시형태 E86-E90 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CXCL11, CXCL13, EPO, FGF-21, GH, IL-6, IL-7, IL-8, MMP-1, MMP-10, MMP-3, OSM, PTPN22, REG-4, RETN, VEGF-A, 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
E92. 실시형태 E86-E91 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, CXCL13, EPO, IL-6, IL-7, MMP-1, MMP-10, MMP-3, PTPN22, RETN, 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
E93. 실시형태 E86-E92 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, CXCL13, IL-7, PTPN22, RETN, 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
E94. 실시형태 E86-E93 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
E95. 실시형태 E86-E94 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM 또는 hsCRP; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 방법.
E96. 실시형태 E86-E95 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 대변 칼프로텍틴이고, 대조군과 비교하여 대변 칼프로텍틴 수준의 감소는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 방법.
E97. 실시형태 E86-E95 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 sMAdCAM이고, 대조군과 비교하여 sMAdCAM 수준의 감소는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 방법.
E98. 실시형태 E86-E95 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 hsCRP이고, 대조군과 비교하여 hsCRP 수준의 감소는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 방법.
E99. 실시형태 E86-E88 및 E95 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 CCR9이고, 대조군과 비교하여 CCR9 수준의 증가는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 방법.
E100. 실시형태 E86-E88 및 E95 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이오마커는 순환 α4β7+ 세포이고, 대조군과 비교하여 순환 α4β7+ 세포 수준의 증가는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 방법.
E101. 실시형태 E86-E100 중 어느 하나에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 MAdCAM 길항제 항체를 투여한 후 적어도 약 4주에 얻어지는, 방법.
E102. 실시형태 E86-E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 MAdCAM 길항제 항체를 투여한 후 약 4주 내지 약 12주에 얻어지는, 방법.
E103. 실시형태 E86-E102 중 어느 하나에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 MAdCAM 길항제 항체를 투여한 후 약 12주에 얻어지는, 방법.
E104. 실시형태 E1-E78 및 E86-E103 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 rs11171739에서의 위험 대립형질(C)을 추가로 포함하는, 방법.
E105. MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을 궤양성 결장염(UC) 환자를 확인하는 방법으로서,
(a) 상기 환자로부터의 게놈 DNA를 포함하는 생물학적 샘플을 평가하는 단계; 및
(b) 상기 게놈 DNA로부터의 SNP rs11171739 서열을 획득하는 단계로서, rs11171739에서의 위험 대립형질(C)의 존재는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 상기 획득 단계를 포함하는, 방법.
E106. MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 rs11171739에서의 위험 대립형질(C)를 포함하는, 방법.
E107. MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기는 실시형태 E86-E105 중 어느 하나에 의해 확인된, 방법.
E108. 키트로서,
(a) 바이오마커의 존재를 검출하기 위한, 또는 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 수준을 측정하기 위한 검출제로서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 표 12, 13, 15에 기재된 임의의 하나의 바이오마커; (ⅱ) 순환 α4β7+ 세포; (ⅲ) rs11171739 위험 대립형질; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 상기 검출제; 및
(b) 상기 검출제를 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
본 발명은, 임의의 이전의 실시형태와 독립적으로 또는 조합되어 사용될 수 있는 추가의 실시형태로서, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 토파시티닙의 하나 이상의 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태에 민감하거나 이것으로 진단된 환자의 치료 방법을 제공한다.
도 1: 12주에 총 메이요 점수에 기초한 임상 관해율(치료 실패 접근법).
도 2: 12주에 미경험 및 경험 집단에 기초한 임상 관해율(치료 실패 접근법).
도 3: 12주에 임상 반응률 및 점막 치유율(치료 실패 접근법).
도 4: 12주에 총 메이요 점수에 기초한 위약 보정된 임상 관해율, 임상 반응률 및 점막 치유율의 분석 결과(cmh 방법, 중앙 판독, mitt 집단).
도 5: 12주에 총 메이요 점수에 기초한 위약 보정된 임상 관해율, 임상 반응률 및 점막 치유율의 분석 결과(cmh 방법, 국소 판독, mitt 집단).
도 6: 4주, 8주, 12주에, 1 초과의 개별 하위점수가 없는, 기준선으로부터의 2 이하의 부분 메이요 점수의 감소를 가지는 대상체의 비율의 분석 결과(cmh 방법, mitt 집단).
도 7: 4주, 8주 및 12주에 (2점 미만의 총 sccai 점수로 정의된) 임상 관해를 가지는 대상체의 비율(및 90% 신뢰 간격). * 신뢰 간격은 정확한 방법을 이용하여 산출된다.
도 8: 기준선으로부터의 대변 칼프로텍틴(㎍/g)의 백분율 변화의 기하 평균(및 90% 신뢰 간격)(mitt, 관찰된 경우)
도 9: 12주에 치료 그룹에 의한, 기준선으로부터의 가용성 madcam(pmol/ℓ)의 백분율 변화의 기하 평균(및 90% 신뢰 간격)(mitt, 관찰된 경우).
도 10: 기준선으로부터의 hscrp(㎎/㎗)의 백분율 변화의 기하 평균(및 90% 신뢰 간격)(mitt, 0-12주, 관찰된 경우).
도 11: 치료 그룹에 의한, 모델 예측(검정, 중앙치 및 95% 예측 간격)과 비교된, 관찰된(적색) 혈청 mAb 7.16.6 농도.
도 12: 효능 표: 치료 및 방문에 의한 메이요 배변 빈도.
도 13: 효능 표: 치료 및 방문에 의한 메이요 직장 출혈.
도 14: 효능 표: 치료 및 방문에 의한 메이요 신축성 S자결장내시경검사.
도 15: 효능 표: 치료 및 방문에 의한 메이요 PGA.
도 16: 치료 그룹에 의한 가장 흔한 부작용.
본 발명은, 5㎎ 내지 약 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 포함하는, 궤양성 결장염(UC)에 민감하거나 이것으로 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태에 민감하거나 이것으로 진단된 환자의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, MAdCAM 발현의 증가는 건강한 개체에서 MAdCAM과 비교된 바와 같다.
보통 내지는 중증의 궤양성 결장염을 가지는 환자에서 mAb 7.16.6의 안전성 및 효능의 II상 무작위화, 다기관 이중 맹검, 위약 조절 연구에서, 배출 및 점막 치유는 위약에 비해 22.5㎎ 및 75㎎ 용량 그룹에서 유의미하게 더 높았지만, 반응은 위약에 비해 22.5㎎ 및 225㎎ 그룹에 대해 유의미하게 더 높았다.
MAdCAM 길항제 항체는 25㎎(초기 및/또는 후속 용량(들))에서 투약될 수 있다. MAdCAM 길항제 항체는 50㎎(초기 및/또는 후속 용량(들))에서 투약될 수 있다. MAdCAM 길항제 항체는 75㎎에서 투약될 수 있다. MAdCAM 길항제 항체는 25㎎(초기 및/또는 후속 용량(들))에서 투약될 수 있다.
mAb 7.16.6은 연구에서 1차 효능 종점을 만족시켰다. 총 메이요 점수에 기초한 임상 관해율은 4개 중 3개의 치료 그룹(7.5㎎, 22.5㎎ 및 75㎎)에서 통계적으로 유의미하다. 항-TNF 노출의 계층(경험 또는 미경험)에 의한 임상 관해율은 미경험 환자 중에서 더 높았다. 임상 반응, 점막 치유 및 부분 메이요 점수에 대한 중요한 2차 종점 결과는 일반적으로 1차 종점 분석의 발견을 지지한다. mAb 7.16.6은 이 환자 집단에서 안정하고 매우 관용적인 것으로 보인다.
몇몇 양태에서, 환자는 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 적어도 약 1주 동안 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 적어도 약 2주 동안 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 적어도 약 3주 동안 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 적어도 약 4주 동안 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 적어도 약 5주 동안 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 적어도 약 6주 동안 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 적어도 약 7주 동안 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 적어도 약 8주 동안 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 초기 용량 전에 결코 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는다.
12주에 총 메이요 점수 계산에서의 중앙 판독된 내시경술 하위점수(이후 중앙 판독)를 이용하여, 위약, mAb 7.16.6의 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎에서의 관찰된 임상 관해율(mITT 집단)은 각각 2.7%, 11.3%, 16.7%, 15.5% 및 5.7%였고; 위약으로부터의 차이 및 CMH 시험을 이용한 상응하는 2측 90% 신뢰 간격(CI)은 각각 8.0%(1.9%, 14%), 12.8%(5.6%, 19.9%), 11.8%(4.8%, 18.8%) 및 2.6%(-1.2%, 6.4%)이었다.
총 메이요 점수 계산에서의 국소 판독된 내시경술 하위점수(이후 국소 판독)를 이용하여, 위약, mAb 7.16.6의 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎의 관찰된 임상 관해율(mITT 집단)은 각각 5.5%, 14.1%, 23.6%, 18.3% 및 12.9%였고; 위약으로부터의 차이 및 CMH 시험을 이용한 상응하는 90% CI는 각각 8.0%(0.2%, 15.9%), 17.8%(8.3%, 27.2%), 12.2%(3.6%, 20.8%) 및 6.6%(-0.9%, 14.2%)였다.
따라서, 몇몇 양태에서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바와 같은, 초기 용량 후 약 12주에, 관찰된 임상 관해율은 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 11%, 적어도 약 12%, 적어도 약 13%, 적어도 약 14%, 적어도 약 15%, 적어도 약 16%, 적어도 약 17%, 적어도 약 18%, 적어도 약 19%, 적어도 약 20%, 적어도 약 21%, 적어도 약 21%, 적어도 약 22% 및 적어도 약 23%로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
12주에 중앙 판독 하위점수를 이용하여, 위약, 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎의 관찰된 반응률은 각각 28.8%, 38.0%, 54.2%, 45.1% 및 50.0%였고; 상응하는 점막 치유율은 각각 8.2%, 15.5%, 27.8%, 25.4% 및 14.3%이었다. 국소 판독 하위점수를 이용할 때, 관찰된 반응률은 중앙 판독보다 높았고; 위약, 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎의 경우 임상 반응률은 각각 32.9%, 38.6%, 54.2%, 48.6% 및 51.4%였고, 점막 치유율은 각각 21.9%, 22.5%, 37.5%, 35.2% 및 28.6%이었다. 위약군에 비해 22.5㎎ 및 225㎎ 치료 그룹에 대한 임상 반응률은 내시경술 하위점수 소스와 무관하게 위약과 유의미하게 달랐다. 중앙 판독을 이용한 점막 치유율은 일반적으로 국소 판독보다 낮고, 그 경향은 다른 종점과 일치한다.
따라서, 몇몇 양태에서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바와 같은, 초기 용량 후 약 12주에, 관찰된 임상 반응률은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 28%, 적어도 약 30%, 적어도 약 32%, 적어도 약 33%, 적어도 약 35%, 적어도 약 37%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 43%, 적어도 약 45%, 적어도 약 47%, 적어도 약 48% 및 적어도 약 50%로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 몇몇 양태에서, 메이요 점수를 이용하여 결정된 바와 같은, 초기 용량 후 약 12주에, 점막 치유율은 적어도 약 10%, 적어도 약 14%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35% 및 적어도 약 37%로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
mAb 7.16.6은 이 환자 집단에서 안정하고 매우 관용적인 것으로 보인다. 가장 흔한 부작용은 기초하는 질환과 관련되고, 위약 및 7.5㎎ 치료 암에서 치료의 1개월 동안 발생했다.
혈청 mAb 7.16.6 노출은 UC I상 연구(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT00928681)에서 관찰되고, 표적 매개 약물 성향을 기술하는, 예비 집단 약동학 모델에 의해 적절히 예측되는 것과 일치하였다. 이 PK 수준은, 연구의 설계 동안 모델 예측과 일치하는, 68 내지 98%의 범위의 가용성 MAdCAM(12주에)의 억제에 상응하였다. 전체 확증적인 약물에 대한 항체(antidrug antibody; ADA) 양성율은 대략 6.4%이었다. 치료 부스팅된 ADA 반응의 표시가 없었다. 기준선 후 확증적인 양성 ADA를 가지는 대상체에서의 예비 평가는 노출, 안전성 또는 효능에 대해 ADA의 식별 불가능한 효과를 나타냈다.
바이오마커
본 발명은 추가로 환자, 특히 궤양성 결장염(UC)을 가지는 사람에서 분자 바이오마커, 예컨대 유전자 돌연변이, 전사체 RNA 발현, 세포 단백질 마커 및 항-MAdCAM 치료에 대한 반응의 다양한 측정치를 제공한다. 예를 들어, 바이오마커는 mAb 7.16.6에 의한 치료 후 궤양성 결장염을 가지는 대상체에서 관찰된 비단조적 용량 반응에 대해 기초하는 기계론적 기준을 확립하도록 사용될 수 있다. mAb 7.16.6 치료는, 더 높은 임상적으로 덜 효능 있는 용량에서 정규화되는, 더 낮은 임상적으로 효능 있는 용량에서의 조절 세포에 비해 면역 이팩터의 우선적 저해를 발생시킨다. 따라서, 조절 세포와 관련된 바이오마커는 미래의 용량 선택을 최적화하도록 이용될 수 있다. 추가로, 바이오마커는 특히 항-MAdCAM 항체 치료에 반응성인 UC 환자의 하위집단을 선택하도록 또한 사용될 수 있다.
예를 들어, UC 환자는 고정된 간격(예에서, 환자는 4주마다 투약됨)으로 적어도 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량 및 임의로 하나 이상의 후속 용량이 투여될 수 있다. 초기 용량 후 임의로 적어도 약 4주에, 적어도 약 8주에, 적어도 약 12주에, 상기 환자에서의 하나 이상의 바이오마커는 미래의 유리한 치료학적 반응이 일어날 것 같은지를 예측하도록 평가될 수 있다. 양성 바이오마커 검정 결과는 환자가 항-MAdCAM 치료를 계속하는 것으로부터 이익을 얻을지를 제안할 것이다. 바이오마커는, 항-MAdCAM 치료 전에, 항-MAdCAM 치료로부터 이익을 얻을 것 같은 환자의 하위집단을 선택하도록 평가될 수 있다. 바이오마커는, 치료 과정 동안, 예를 들어 용량을 조정하도록 또는 치료가 계속되어야 하는지를 결정하도록 또한 계속해서 모니터링될 수 있다.
바이오마커의 4개의 유형이 본 명세서에 제공된다: 유전적 바이오마커(예컨대, SNP rs11171739), RNA 전사체 마커(예컨대, CCR9 전사체), 단백질 바이오마커(예컨대, 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM 및 hsCRP), 및 세포 바이오마커(예컨대, α4β7+ 세포). 임의의 이들 바이오마커는, 단독으로 또는 임의의 조합으로, 치료 효과 및/또는 환자 하위집단을 평가하도록 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 MAdCAM 길항제 항체의 투여 후 환자에서 유리한 반응의 존재 또는 부재를 평가하는 방법을 제공하고, (a) 상기 환자로부터의 생물학적 샘플에서 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; (b) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계(여기서, 대조군과 비교된 바이오마커의 수준의 변화는 상기 환자에서 유리한 반응을 예측함)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 MAdCAM 길항제 항체의 투여 후 환자에서 유리한 반응의 존재 또는 부재를 평가하는 방법을 제공하고, (a) 상기 환자로부터의 생물학적 샘플을 얻거나 수취하는 단계; (b) 상기 생물학적 샘플에서 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; (c) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계(여기서, 대조군과 비교된 바이오마커의 수준의 변화는 상기 환자에서 유리한 반응을 예측함)를 포함한다. 이러한 환자는 MAdCAM 길항제 항체 치료를 계속할 수 있다. 추가의 투약량은 원하는 치료 효과를 달성하도록 바이오마커 수준의 변화에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 환자에서의 바이오마커 수준의 변화가 최소 한계치에 도달하지 않은 경우 용량은 증가할 수 있다.
당업자는 어떤 것이 적절한 대조군인지를 결정할 수 있을 것이다. 소정의 실시형태에서, 대조군은 항-MAdCAM 치료 전에 상기 바이오마커의 수준이다. 소정의 실시형태에서, 대조군은 치료 동안 소정의 시점에서(예를 들어, 초기 용량 후 1주에, 초기 용량 후 2주에) 상기 바이오마커의 수준이다. 소정의 실시형태에서, 대조군은 선결정된 값(예를 들어, 환자 집단에서의 한계치 값 또는 평균 수준)이다.
소정의 실시형태에서, 상기 바이오마커는 표 12에서의 단백질 바이오마커, 및 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM 및 hsCRP 중 임의의 하나 또는 임의의 조합이다. 소정의 실시형태에서, 상기 바이오마커는 표 13에서의 단백질 바이오마커, 및 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM 및 hsCRP 중 임의의 하나 또는 임의의 조합이다. 소정의 실시형태에서, 상기 바이오마커는 표 15에서의 RNA 전사체 바이오마커, 예컨대 CCR9 중 임의의 하나 또는 임의의 조합이다. 소정의 실시형태에서, 상기 바이오마커는 순환 α4β7+ 세포이다. 본 명세서에 개시된 단백질, RNA 및 세포 바이오마커의 임의의 조합을 또한 사용할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE 및 VEGF-A로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 임의의 하나 또는 조합; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합이다.
일 양태에서, 본 발명은 (a) 상기 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; (b) 상기 샘플에서 rs11171739 위험 대립형질의 존재를 검출하는 단계(여기서, rs11171739 위험 대립형질의 존재는 상기 환자에서 MAdCAM 길항제 항체 치료에 대한 유리한 반응을 예측함)를 포함하는, MAdCAM 길항제 항체의 치료로부터 이익을 얻을 환자를 확인하는 방법을 제공한다. rs11171739는 12q13.2 좌위(위치 56076841)에서 SNP이고, 보고에 의하면 MADCAM1 유전자의 발현 및 소정의 자가면역 질환과 연관된다. 일반 대립유전자(dbSNP 목록에 지향됨)는 (T)(대립유전자 빈도 55.5%)이고, 위험 대립형질은 (C)(대립유전자 빈도 44.5%)이다. 유전자형 빈도의 경우, (T;T)는 40.9%이고, (C;T)는 32.8%이고, (C;C)는 26.3%이다.
개시된 게놈, RNA, 단백질 및 세포 바이오마커의 변형 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어, 환자 하위집단은 CCR9 전사체 및 sMAdCAM의 조합, 또는 rs11171739 위험 대립형질, CCR9 및 sMAdCAM의 조합에 의해 확인될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 병태에 대한 치료 섭생에 대한 환자의 적합성을 평가하는 방법을 제공한다:
Figure pct00001
치료 전에 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM 및 hsCRP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준의 측정;
Figure pct00002
환자가 본 발명에 따른 MAdCAM 길항제 항체에 의해 치료된 후 단계 (ⅰ)에서 측정된 유전자의 발현 수준의 측정;
Figure pct00003
단계 (ⅰ) 및 (ⅱ)로부터의 유전자 발현 수준의 비교 및 발현의 증가 또는 감소의 확인;
Figure pct00004
하나 이상의 유전자의 유전자 발현의 변화에 기초한 환자의 치료의 지속.
몇몇 양태에서, 유전자는 대변 칼프로텍틴이다. 몇몇 양태에서, 유전자는 가용성 MAdCAM(sMAdCAM)이다. 몇몇 양태에서, 유전자는 hsCRP이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 MAdCAM 길항제 항체의 투여 후 환자에서 유리한 반응의 존재 또는 부재를 평가하기 위한 키트를 제공하고, 이것은 (a) 본 명세서에 기재된 바이오마커의 존재를 검출하거나, 본 명세서에 기재된 바이오마커의 수준을 측정하기 위한 검출제; (b) 상기 검출제를 사용하기 위한 설명서를 포함한다. 검출제는 바이오마커에 특이적으로 결합하는 프로브를 포함할 수 있다.
바이오마커는 본 명세서에 개시된 바와 같은 표 12, 13, 15로부터의 임의의 바이오마커; 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP; α4β7+ 세포, rs11171739; 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
프로브는 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, DNA 또는 RNA 바이오마커에 대한 결합의 경우), 항체(예를 들어, 단백질 바이오마커에 대한 결합의 경우), 또는 상기 바이오마커에 특이적으로 결합하는 리간드, 압타머 또는 소분자일 수 있다. 프로브는 상기 바이오마커의 존재 또는 부재를 결정하기 위해, 또는 상기 바이오마커의 수준을 정량화하도록 검출 가능한 마커(예를 들어, 형광성 태그)에 의해 표지될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자는 (a) 상기 환자에 대한 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량의 투여; (b) 초기 투여 후 약 4주 이상(예를 들어, 약 8주, 약 12주, 약 16주 또는 약 20주)에 상기 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가에 의해 확인되고, (ⅰ) 상기 생물학적 샘플에서 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; (ⅱ) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계(여기서, 대조군과 비교된 바이오마커의 수준의 변화는 상기 환자에서 유리한 반응의 존재를 예측함)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은, 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자는 (a) 상기 환자에 대한 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량의 투여; (b) 초기 투여 후 약 4주 이상(예를 들어, 약 8주, 약 12주, 약 16주 또는 약 20주)에 상기 환자로부터의 생물학적 샘플의 획득 또는 수취; (c) 상기 생물학적 샘플에서의 바이오마커의 수준의 측정; (d) 상기 수준과 대조군과의 비교(여기서, 대조군과 비교된 바이오마커의 수준의 변화는 상기 환자에서 유리한 반응의 존재를 예측함)에 의해 확인된다. 이러한 환자는 MAdCAM 길항제 항체 치료를 계속할 수 있다. 추가의 투약량은 원하는 치료 효과를 달성하도록 바이오마커 수준의 변화에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 환자에서의 바이오마커 수준의 변화가 최소 한계치에 도달하지 않은 경우 용량은 증가할 수 있다. 다시 한번, 다양한 대조군, 예컨대 항-MAdCAM 치료 전에, 또는 치료 동안 소정의 시점에 상기 바이오마커의 수준, 또는 선결정된 값을 사용할 수 있다.
후속 용량은 바이오마커 평가 동안 또한 투여될 수 있다. 예를 들어, 항-MAdCAM 길항제 항체는 4주마다 투여될 수 있고, 생물학적 샘플은 초기 용량 후 4주, 8주 및 12주에 취해질 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 20%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 25%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 30%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 35%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 40%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 45%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 50%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 55%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다. 상기 % 값은 대조군(예컨대, 치료전 대변 칼프로텍틴 수준)에 대해 비교된 바일 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 대조군(예컨대, 치료전 대변 칼프로텍틴 수준)과 비교된 바대로 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 대변 칼프로텍틴의 감소를 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 25%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 50%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 60%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 65%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 70%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 75%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 80%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 85%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 90%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다. 상기 % 값은 대조군(예컨대, 치료전 sMAdCAM 수준)에 대해 비교된 바일 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 대조군(예컨대, 치료전 sMAdCAM 수준)과 비교된 바대로 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 95%의 sMAdCAM의 감소를 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 hsCRP의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 5%의 hsCRP의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 10%의 hsCRP의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 15%의 hsCRP의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 65%의 hsCRP의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 16%의 hsCRP의 감소를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 20%의 hsCRP의 감소를 제공한다. 상기 % 값은 대조군, 예컨대 치료전 hsCRP 수준에 대해 비교된 바일 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 대조군(예컨대, 치료전 hsCRP 수준)과 비교된 바대로 초기 용량 후 약 12주에 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 hsCRP의 감소를 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 CCR9 RNA 전사체의 증가를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 대조군(예컨대, 치료전 CCR9 수준)과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2.0배, 적어도 약 2.1배, 적어도 약 2.2배, 적어도 약 2.3배, 적어도 약 2.4배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3.0배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4.0배, 적어도 약 4.5배, 적어도 약 5.0배, 적어도 약 5.5배, 적어도 약 6.0배, 적어도 약 6.5배, 적어도 약 7.0배, 적어도 약 7.5배, 적어도 약 8.0배, 적어도 약 8.5배, 적어도 약 9.0배, 적어도 약 9.5배, 또는 적어도 약 10.0배의 CCR9 RNA 전사체의 증가를 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 순환 α4β7+ 세포의 증가를 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량 후 약 12주에 대조군(예컨대, 치료전 순환 α4β7+ 세포 수준)과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2.0배, 적어도 약 2.1배, 적어도 약 2.2배, 적어도 약 2.3배, 적어도 약 2.4배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3.0배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4.0배, 적어도 약 4.5배, 적어도 약 5.0배, 적어도 약 5.5배, 적어도 약 6.0배, 적어도 약 6.5배, 적어도 약 7.0배, 적어도 약 7.5배, 적어도 약 8.0배, 적어도 약 8.5배, 적어도 약 9.0배, 적어도 약 9.5배, 또는 적어도 약 10.0배의 순환 α4β7+ 세포의 증가를 제공한다.
소정의 양태에서, MAdCAM 길항제 항체의 치료를 받는 환자는 이형접합체 rs11171739 위험 대립형질(C;T)을 포함한다. 소정의 양태에서, MAdCAM 길항제 항체의 치료를 받는 환자는 동형접합체 rs11171739 위험 대립형질(C;C)을 포함한다.
상기 개시된 변화의 임의의 조합이 본 발명에 의해 또한 포함된다. 예를 들어, 항-MAdCAM 치료에 대한 유리한 반응의 존재를 평가하기 위해, 또는 환자의 하위집단을 선택하기 위해, 기준으로서 sMAdCAM의 50% 감소 및 CCR9 전사체의 2배 증가를 조합할 수 있다.
제조 물품
본 발명은 추가로 용기, 용기 내에 MAdCAM 길항제 항체를 포함하는 조성물 및 본 명세서에 기재된 방법 및 용도에 따라 항체를 투약하기 위한 설명서를 함유하는, 포장 인서트를 포함하는, 제조 물품을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 MAdCAM 길항제 항체, 또는 이의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 MAdCAM 길항제 항체, 또는 이의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
투약량 간격
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 추가로 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 항체의 후속 용량의 투여를 제공한다.
몇몇 양태에서, 제1 후속 용량은 제1 용량 후 약 2주 내지 약 12주에 제공된다. 몇몇 양태에서, 제1 후속 용량은 제1 용량 후 약 4주에 제공된다.
몇몇 양태에서, 후속 용량은 약 4 내지 약 12주 떨어져 제공된다. 몇몇 양태에서, 후속 용량은 약 2주 내지 약 8주 떨어져 제공된다. 몇몇 양태에서, 후속 용량은 약 2주 내지 약 10주 떨어져 제공된다. 몇몇 양태에서, 후속 용량은 약 4주 내지 약 10주 떨어져 제공된다. 몇몇 양태에서, 후속 용량은 약 4주 떨어져 제공된다.
몇몇 양태에서, 후속 용량은 약 1주 내지 약 3개월 떨어져 제공된다. 몇몇 양태에서, 후속 용량은 약 1개월 떨어져 제공된다. 몇몇 양태에서, 후속 용량은 약 2개월 떨어져 제공된다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 추가로 제1과 제1 후속 용량(들) 사이에 제공된 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양의 항체의 유지 용량의 투여를 제공한다.
항체는 1회 투여될 수 있거나, 여러 회 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 MAdCAM 길항제 항체의 사용 방법을 제공하고, 약제학적 조성물은 환자를 치료하기 위한 MAdCAM 길항제 항체를 포함하고, 환자에게 제공된 MAdCAM 길항제 항체 용량은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여 후 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 적어도 약 12주의 기간에 걸쳐 MAdCAM 수준의 지속적인 감소에 충분하다.
몇몇 양태에서, 초기 투약량은 하한이 약 5㎎, 6㎎, 약 7㎎, 약 7.5㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 12㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 22.5㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 45㎎, 약 50㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상한이 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎ 미만 및 약 75㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 후속하는 투약량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 전달되고, 후속 용량은 초기 용량 후 약 2주와 약 6주 사이에 투여된다. 몇몇 양태에서, 후속 용량은 초기 용량 후 약 4주에 투여된다.
몇몇 양태에서, 초기 투약량은 하한이 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎ 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎ 및 약 100㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상한이 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 105㎎, 약 110㎎, 약 115㎎, 약 120㎎, 125㎎, 약 130㎎, 약 135㎎, 약 140㎎, 약 145㎎, 약 150㎎ 미만 및 약 150㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 후속하는 투약량은 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 전달되고, 후속 용량은 초기 용량 후 약 6주와 약 10주 사이에 투여된다. 몇몇 양태에서, 후속 용량은 초기 용량 후 약 8주에 투여된다.
투여 경로
따라서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 피하로 투여하는 단계를 포함하는, MAdCAM의 과발현을 특징으로 하는 장애에 민감하거나 이것으로 진단된 환자의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 정맥내로 투여하는 단계를 포함하는, MAdCAM의 과발현을 특징으로 하는 장애에 민감하거나 이것으로 진단된 환자의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 적어도 하나의 후속 용량은 피하 주사에 의해 투여된다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 후속 용량은 정맥내 주사에 의해 투여된다.
항체는 미니펌프를 통해 연속하여 또한 투여될 수 있다. 항체는 점막, 협측, 비내, 흡입, 정맥내, 피하, 근육내, 비경구 또는 종양내 경로를 통해 투여될 수 있다. 항체는 병태가 치료되거나 경감되거나 치유될 때까지 1회, 적어도 2회 또는 적어도 시간 기간 동안 투여될 수 있다. 항체는 병태가 존재하는 한 일반적으로 투여될 것이다.
본 발명의 MAdCAM 항체
본 발명은 일반적으로 MAdCAM 항체 및 이의 용도에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 항체는 mAb 7.16.6, 또는 이의 변이체이다. 몇몇 양태에서, MAdCAM 길항제 항체는 서열 번호 1 및 서열 번호 2의 CDR을 포함한다. 몇몇 양태에서, MAdCAM 길항제 항체는 서열 번호 3 및 서열 번호 4의 CDR을 포함한다. 몇몇 양태에서, MAdCAM 길항제 항체는 서열 번호 3 및 서열 번호 4의 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 양태에서, MAdCAM 길항제 항체는 서열 번호 1 및 서열 번호 2를 포함한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용하기 위한 대안적인 MAdCAM 길항제 항체를 사용할 수 있다. 예시적인 MAdCAM 길항제 항체는 표 1 및 2에 기재되어 있다. WO2005067620(참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)의 예는 표 1 및 표 2의 항체를 완전히 기재하고, 특징 있는 정보, 예컨대 결합 친화도 Kon, Koff, Kd 등의 상세내용을 제공한다.
몇몇 양태에서, 항체는 mAb 7.16.6(서열 번호 1 및 2)와 교차 경쟁하는 MAdCAM 길항제 항체일 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 가진다:
¤ 20일 내지 60일의 인간 환자에서의 반감기;
¤ 적어도 50%의 SC 생체이용률; 및/또는
¤ 10nM 이하의 KD.
몇몇 양태에서, 항체는 인간 환자에서 적어도 30일의 반감기를 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체는 인간 환자에서 적어도 35일의 반감기를 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체는 인간 환자에서 적어도 40일의 반감기를 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체는 인간 환자에서 적어도 45일의 반감기를 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체는 인간 환자에서 적어도 50일의 반감기를 가질 수 있다.
몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 60%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 65%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 70%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 75%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 80%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 85%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 90%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 95%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 90%일 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체의 SC 생체이용률은 적어도 99%일 수 있다.
몇몇 양태에서, KD를 표면 플라스몬 공명에 의해 측정한다. 몇몇 양태에서, Biocore를 사용하여 표면 플라스몬 공명을 측정할 수 있다. 몇몇 양태에서, 포획된 항체 및 용액상 MAdCAM에 의해 Biocore를 사용하여 SPR을 측정할 수 있다.
몇몇 양태에서, 항체는 10nM 이하의 KD를 가진다. 몇몇 양태에서, 항체는 1nM 이하의 KD를 가진다. 몇몇 양태에서, 항체는 500pM 이하의 KD를 가진다. 몇몇 양태에서, 항체는 200pM 이하의 KD를 가진다. 몇몇 양태에서, 항체는 100pM 이하의 KD를 가진다. 몇몇 양태에서, 항체는 50pM 이하의 KD를 가진다. 몇몇 양태에서, 항체는 20pM 이하의 KD를 가진다. 몇몇 양태에서, 항체는 10pM 이하의 KD를 가진다. 몇몇 양태에서, 항체는 5pM 이하의 KD를 가진다.
기탁 정보
하이브리도마는 하기 기탁 번호로 2003년 9월 9일에 유럽 세포 배양 수집(ECACC), H.P.A(CAMR, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG)에서 부다페스트 조약에 따른 조건 하에 기탁되었다.
Figure pct00005
기탁은 특허 절차 상의 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약의 조항 및 이것 하의 법규(부다페스트 조약) 하에 이루어졌다. 이것은 기탁일로부터 30년 동안 기탁의 생육 가능한 배양물의 유지를 보장한다. 기탁은 부다페스트 조약의 조건 하에 ECACC에 의해 이용 가능해지고, Pfizer Inc.와 ECACC 사이의 동의로 될 것이고, 이것은, 정당한 미국 특허의 등록 시 또는 어떤 미국 또는 외국 특허 출원(어느 것이 처음 생기든)의 공중에게 공개 시, 공중에 대한 기탁의 배양물의 자손의 영구적이고 비제한적인 이용가능성을 보장하고, 35 U.S.C. 섹션 122 및 이에 따른 위원회 규칙(37 C.F.R. 섹션 1.14(886 OG 638을 특별히 언급) 포함)에 따라 이에 대해 권한 있는 미국 특허 상표 위원회(U.S. Commissioner of Patents and Trademarks)에 의해 결정된 것에 대한 자손의 이용가능성을 보장한다.
본원의 양수인은 기탁 중인 재료의 배양물이 적합한 조건 하에 배양될 때 죽거나 소실되거나 파괴되어야 하는 경우, 그 재료가 통지 시 이것의 또 다른 것으로 즉각적으로 대체될 것이라는 것에 동의한다. 기탁된 재료의 이용가능성은 이 특허법에 따라 어떤 정부의 권한 하에 주어진 권리의 위반에서 본 발명을 실행하기 위한 라이센스로서 해석되지 않아야 한다.
본 발명의 치료학적 방법
치료학적 방법은 본 발명에 의해 제공된다. 치료학적 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물의 "유효 투약량" 또는 "유효량"은 임의의 하나 이상의 유리한 또는 원하는 결과에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 예방학적 용도를 위해, 유리한 또는 원하는 결과는 위험의 제거 또는 감소, 중증도의 완화, 또는 질환의 발생 동안 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동 증상, 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형 제시를 포함하는 질환의 시초의 지연을 포함한다. 치료학적 용도를 위해, 유리한 또는 원하는 결과는 임상 결과, 예컨대 질환을 치료하기 위해 필요한 다른 약제의 용량의 감소, 또 다른 약제의 효과의 증대, 및/또는 환자의 질환의 진행의 지연을 포함한다. 유효 투약량은 하나 이상의 투여에서 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효 투약량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방학적 또는 치료학적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 맥락에서 이해되는 것처럼, 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효 투약량은 또 다른 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물과 함께 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투약량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것의 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 물질은, 하나 이상의 다른 물질과 조합되어, 원하는 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 생각될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 약간의 정도로 완화시키는 투여되는 치료제의 양을 의미한다.
"치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 생물학적 장애 및/또는 이의 수반된 증상을 완화시키거나 폐지하는 방법을 의미한다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유류, 더 바람직하게는 인간이다. 포유류는 또한 농장 동물, 스포츠 동물, 애완동물, 영장류 및 말을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 양태에서, 환자는 인간 환자이다.
MAdCAM 길항제 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 MAdCAM 활성을 저해하는 방법이 또한 제공되고. 본 명세서에 기재된 임의의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 치료학적으로 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, MAdCAM 길항제 항체는 인간, 키메라 또는 인간화 항체이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, MAdCAM은 인간이고, 환자는 환자이다. 대안적으로, 환자는 MAdCAM 길항제 항체가 교차반응하는 MAdCAM을 발현하는 포유류일 수 있다. 항체는 MAdCAM 목적을 발현하는 비인간 포유류에게 또는 인간 질환의 동물 모델로서 투여될 수 있다. 이러한 동물 모델은 항체의 치료 효능을 입증하기 위해 사용될 수 있다.
몇몇 양태에서, MAdCAM 길항제 항체 또는 이의 항체 부분은 MAdCAM을 비정상으로 높은 수준으로 발현하는 환자에게 투여될 수 있다.
MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 MAdCAM이 연루된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 사용하여 치료될 수 있는 질환의 예는 궤양성 결장염(UC), 크론병(CD), 과민성 장 증후군(IBS), 과민성 장 질환(IBD), 셀리악병, 원발성 경화 담관염, 담즙 질환, 류마티스성 관절염, 반응성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 관절염, 연소성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 연소성 반응성 관절염, 연소성 건선성 관절염, 통증, 섬유증, 섬유근육통 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추관절증, 연소성 발병 척추염, 건선, 통풍, 캐틀만병, 성인 발병 스틸병, 패혈증, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 다발성 골수종 및 신장 세포 암종을 포함한다. MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 UC를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통증과 같은 질환의 치료를 위해 COX-2 저해제, 예컨대 셀레콕시브와 사용될 수 있다. MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 다른 치료제는 동일한 제형 또는 상이한 제형에서 환자에게 투여될 수 있다. 게다가, 이들은 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 하기는 질환 및 항-MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분과 조합되어 사용될 수 있는 이의 치료제의 몇몇 예이다.
궤양성 결장염
몇몇 양태에서, 본 발명은 궤양성 결장염의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 하나 이상의 다른 추가적인 치료제와 조합된 MAdCAM 길항제 항체의 용도를 제공한다.
몇몇 양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 아세트아미노펜, 나프록센 나트륨, 이부프로펜, 트라마돌, 아스피린, 셀레콕시브, 발데콕시브, 인도메타신 및 다른 NSAID로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 베클로메타손, 하이드록시코르티손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 프레드니솔론. 코르티손, 프레드니손, 덱사메타손 및 트리암시놀론 및 다른 글루코르티코이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 6-머캅토퓨린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 탈리도마이드, 사이클로스포린, 토파시티닙, 메토트렉세이트 및 다른 면역억제제/면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 아바타셉트, 에트롤리주맙, 아달리무맙, 골리무맙, AMG-181, 인플릭시맙, 항-ip-10 항체, 인터류킨-2, AVX 470, 베돌리주맙, 세르톨리주맙 페골 및 다른 생물물질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 AEB-071, 멜라토닌, 알리카포르삼, 메살라민, 벤조티아지논, 니코틴, 카나비스, 포스파티딜 콜린, 쿠르쿠르민, 줄기 세포, hmpl-004, 설파살라진, 이베로가스트, 트리츄리스 수이스, 카파플록트, krp-203, 설파살라진, 메살라민, 발살라지드, 올살라진; 및 로퍼라미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 이들 물질, 제품 및 종류와 조합되어 사용하도록 구체적으로 의도된다.
크론병
몇몇 양태에서, 본 발명은 크론병의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
제품: 진통제, 예컨대 아세트아미노펜, 나프록센 나트륨, 이부프로펜, 트라마돌, 아스피린, 셀레콕시브, 발데콕시브, 인도메타신 및 다른 NSAID; 소염 약물; 설파살라진, 메살라민, 발살라지드 및 올살라진; 및 코티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 부데소나이드; 면역억제제 약물, 예컨대 아자티오프린, 머캅토퓨린, TNF 차단제, 예컨대 인플릭시맙 및 아달리무맙, 메토트렉세이트, 및 사이클로스포린; 항생제, 예컨대 메트로니다졸 및 시프로프록사신; 지사제, 예컨대 로퍼라미드; 및 완화제. 종류: 진통제; NSAID; COX-2 저해제; 소염 약물; TNF 차단제; 항생제; 지사제; 및 완화제.
따라서, 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 이들 제품 및 종류와 조합되어 사용하도록 구체적으로 의도된다.
다른 적응증
몇몇 양태에서, 본 발명은 류마티스성 관절염(RA), 라이터 증후군(반응성 관절염), 골관절염, 감염성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 관절염, 연소성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 연소성 반응성 관절염, 연소성 건선성 관절염, 통증, 섬유증, 섬유근육통 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추관절증(USpA), 연소성 발병 척추관절염(JSpA), 건선, 통풍 또는 과민성 장 증후군(IBS)의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
높은 수준의 MAdCAM과 연관된 다른 질환, 예컨대 노인에서의 치료 저항성 우울증, 암 악액질, 2형 당뇨병, 타카야수 동맥염, 그레이브스 안병증 및 근육 소모는 본 발명의 방법 및 화합물에 의해 또한 치료될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여
비정상 세포 침윤을 치료하는 데 효과적인, 본 명세서에 기재된 바와 같은, MAdCAM 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 일정량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유류에서 MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태(예컨대, 궤양성 결장염, 크론병)의 치료를 위한 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 상기 조성물은 다양한 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 죽상동맥경화증, 육아종 질환, 다발성 경화증, 천식 및 암 중 하나 이상을 가지는 환자에게 치료학적 이익을 제공한다.
MAdCAM 항체 및 이의 항원 결합 부분은 대상체에 대한 투여에 적합한 약제학적 조성물로 혼입될 수 있다. 통상적으로, 약제학적 조성물은 MAdCAM 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바대로, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 물질 및 흡수 지연제 등을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 몇몇 예는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글라이세롤, 에탄올 등, 및 이의 조합이다. 많은 경우에, 상기 조성물 중에 등장성 물질, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 물질의 추가적인 예는 항체의 저장수명 또는 효능을 증대시키는 습윤제 또는 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제이다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태, 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 제형, 예컨대 액체 용액(예를 들어, 주사용 및 점적주사용 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 산제, 리포솜 및 좌제일 수 있다. 형태는 의도된 투여 방식 및 치료학적 적용에 따라 달라진다. 통상적인 조성물은 주사용 또는 점적주사용 용액, 예컨대 인간의 수동 면역화 하에 사용되는 것과 유사한 조성물의 형태이다. 일 경우에, 투여 방식은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 또 다른 경우에, 항체는 정맥내 점적주사 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 경우에, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 주사용 제제는 보존제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 단위 제형, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기에 제시될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 무균 발열원 비함유 물과의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 무균 주사용 용액은, 필요한 바대로, 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합으로, 적절한 용매 중의 필요한 양의 MAdCAM 길항제 항체를 혼입하고, 이후 필터 무균화함으로써 제조될 수 있다.
투약량 값은 경감시키고자 하는 병태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있다. 무균 주사용 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 적합한 제조 방법은 활성 성분과 이전에 이의 무균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 상기 조성물 중에 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 주사용 조성물의 연장된 흡수가 발생할 수 있다.
소정의 경우에, MAdCAM 길항제 항체 조성물은 신속한 방출에 대해 항체를 보호하는 담체, 예컨대 제어 방출 제제, 예컨대 임플란트, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템에 의해 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글라이콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스터 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978](참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)을 참조한다.
추가적인 활성 화합물은 상기 조성물(임의의 하나 이상의 이전에 개시된 추가적인 치료제 포함)로 또한 혼입될 수 있다. 몇몇 경우에, 저해 MAdCAM 길항제 항체는 하나 이상의 추가적인 치료제와 동시 제제화되고/되거나 동시 투여된다. 이들 물질은, 제한 없이, 다른 표적에 결합하는 항체, 항종양제, 항혈관신생제, 신호 전달 저해제, 항증식제, 화학치료제, 또는 MAdCAM을 저해하는 펩타이드 유사체를 포함한다. 이러한 병용 치료는 저해 MAdCAM 길항제 항체, 및 동시투여 물질의 더 낮은 투약량을 요할 수 있어서, 다양한 단일 치료와 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피한다.
상기 조성물은 항체 또는 항원 결합 부분의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 원하는 치료학적 결과를 달성하는 데 필요한 기간 동안 및 그러한 투약량에서 효과적인 양을 의미한다. 항체 또는 항원 결합 부분의 치료학적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유발하는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 치료학적으로 유리한 효과가 항체 또는 항원 결합 부분의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 것이다. "예방학적 유효량"은 원하는 예방학적 결과를 달성하는 데 필요한 기간 동안 및 그러한 투약량에서 효과적인 양을 의미한다. 통상적으로, 예방학적 용량이 질환 전에 또는 질환의 조기 상태에 대상체에서 사용되므로, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적을 수 있다.
일 경우에, 항체는 약 5.0 내지 약 6.5의 범위의 pH를 가지고, 약 1㎎/㎖ 내지 약 200㎎/㎖의 항체, 약 1 밀리몰 내지 약 100 밀리몰의 히스티딘 완충제, 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 10㎎/㎖의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20, 약 100 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 비환원 당(트레할로스 또는 수크로스(이들로 제한되지는 않음)로부터 선택됨), 약 0.01 밀리몰 내지 약 1.0 밀리몰의 이나트륨 EDTA 이수화물을 포함하고, 임의로 킬레이트화제 이외에 약제학적으로 허용 가능한 항산화제를 포함하는, 무균 수성 용액으로서 제제 중에 투여된다. 적합한 항산화제는 메티오닌, 나트륨 티오설페이트, 카탈라제 및 백금을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 조성물은 1mM 내지 약 100mM의 범위이고, 특히 약 27mM인 농도로 메티오닌을 함유할 수 있다. 몇몇 경우에, 제제는 20mM 시트르산나트륨(pH 5.5), 140mM NaCl 및 0.2㎎/㎖의 폴리소르베이트 80의 완충제 중에 5㎎/㎖의 항체를 함유한다.
몇몇 양태에서, 제제는 WO2006/096490(이의 내용은 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있다. 몇몇 양태에서, 상기 제제는 75㎎/㎖의 항체, 10mM 히스티딘(pH 5.5), 90㎎/㎖의 트레할로스 이수화물, 0.1㎎/㎖의 이나트륨 EDTA 이수화물 및 0.4㎎/㎖의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 제제는 20mM 히스티딘, 7% 트레할로스, 0.4㎎/㎖의 폴리소르베이트 80, 0.1㎎/㎖의 EDTA(pH 5.5), 및 25㎎/㎖ 및 75㎎/㎖의 항-MAdCAM 항체를 포함한다.
키트
본 명세서에 제공된 또 다른 양태는 MAdCAM 길항제 항체 또는 항원 결합 부분 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 부분을 포함하는 조성물을 포함하는 키트이다. 키트는, 항체 또는 조성물 이외에, 하나 이상의 추가적인 치료제, 및 또는 하나 이상의 추가적인 진단제를 포함할 수 있다. 키트는 진단학적 또는 치료학적 방법에서 사용하기 위한 설명서를 또한 포함할 수 있다. 일 경우에, 키트는 항체 또는 항체를 포함하는 조성물 및 본 명세서에 기재된 방법에서 사용될 수 있는 진단제를 포함한다. 또 다른 경우에, 키트는 항체 또는 이를 포함하는 조성물 및 본 명세서에 기재된 방법에서 사용될 수 있는 하나 이상의 치료제를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 용기, 용기 내에 MAdCAM 길항제 항체를 포함하는 조성물 및 본 발명의 방법에 따른 설명서를 함유하는 패키지 인서트를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 본 명세서에 제공된 또 다른 양태는 본 명세서에 기재된 바이오마커를 검출하거나 정량화하기 위한 프로브를 포함하는 키트이다. 상기 키트는 항-MAdCAM 치료에 대한 유리한 반응의 존재 또는 부재를 평가하도록 사용될 수 있다. 키트는 환자가 항-MAdCAM 치료를 계속해야 하는지를 결정하거나, 항-MAdCAM 치료로부터 이익을 얻을 것 같은 환자의 하위집단을 확인하거나, 항-MAdCAM 길항제 항체의 용량을 조정하기 위해 유용하다.
정의
항체
"항체"는, 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한, 적어도 하나의 항원 결합을 통해, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 폴리펩타이드 등과 같은 표적 또는 항원에 특이적 결합을 할 수 있는 면역글로불린 분자이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 문맥에 의해 달리 표시되지 않은 한, 상기 용어는 2개의 동일한 전장 중쇄 폴리펩타이드 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 온전한 다중클론 또는 단일클론 항체뿐만 아니라, 이의 단편(예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄(ScFv) 및 도메인 항체(dAb), 예컨대 상어 및 낙타 항체 및, 항체 부분, 다가 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 이중특이적 항체) 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 단편을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성, 예를 들어, 제한 없이, 미니바디, 맥시바디, 모노바디, 펩티바디, 인트라바디, 다이아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv를 포함하도록 의도된다.
항원 결합 부분은 재조합 DNA 기법 또는 온전한 항체의 효소 또는 화학 절단에 의해 제조될 수 있다. 항원 결합 부분은 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dAb, 및 상보성 결정 영역(complementarity determining region; CDR) 단편, 단쇄 항체(scFv), 키메라 항체, 다이아바디, 및 폴리펩타이드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 Ig의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩타이드를 포함한다.
면역글로불린(Ig)은 이종다합체 분자이다. 천연 발생 Ig에서, 각각의 다합체는 폴리펩타이드 사슬의 동일한 쌍으로 주로 이루어지고, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄"(약 25kDa) 및 1개의 "중쇄"(약 50-70kDa)를 가진다.
각각의 사슬의 아미노 말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100개 내지 110개 또는 이것 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 사슬의 카복시 말단 부분은 이팩터 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 한정한다. 인간 경쇄는 κ 및 λ 경쇄로 분류된다. 중쇄는 α, δ, ε, γ 및 μ로 분류되고, 각각 IgA, IgD, IgE, IgG, IgM으로서 항체의 아이소타입을 한정한다. 이 종류의 몇몇은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2의 아이소타입으로 더 세분될 수 있다.
경쇄 및 중쇄 내에, 가변 영역 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 또한 포함한다(전체 항체 서열의 맥락에서, D 및 J 영역은 때때로 이들이 연결된 후 가변 영역의 일부로 생각됨). 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성하여서, 온전한 Ig는 2개의 결합 부위를 가진다.
가변 도메인은 상보성 결정 영역 또는 CDR이라 또한 불리는, 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. 각각의 쌍의 2개의 사슬로부터의 CDR은 프레임워크 영역에 의해 정렬되어서, 특이적 에피토프에 대한 결합이 가능하게 한다. N 말단으로부터 C 말단으로, 경쇄 및 중쇄 둘 다는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다.
CDR을 구성하는 특정한 항체에서의 아미노산 잔기의 동일성은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체 CDR은 카밧 등에 의해 원래 정의된 초가변 영역으로 확인될 수 있다(Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH(워싱턴 D.C.), NIH 간행물 91-3242호). CDR의 부분은 쵸티아(Chothia) 등이 기술한 구조적 루프 구조로서 또한 확인될 수 있다(Chothia et al., 1989, Nature 342:877-883). CDR 확인에 대한 다른 접근법은 카밧과 쵸티아 사이의 절충이고, Abysis 프로그램(www.abysis.org)으로부터 유래한 "AbM 정의", 또는 문헌[MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745]에 기재된, 관찰된 항원 접촉에 기초한 CDR의 "접촉 정의"를 포함한다. 노쓰(North)는 CDR 확인의 상이한 우선적 세트를 사용한 정규 CDR 배좌를 확인하였다(North et al., 2011, J. Mol. Biol, 406: 228-256). CDR의 "배좌 정의"라 본 명세서에서 칭해지는, 또 다른 접근법에서, CDR의 위치는 항원 결합에 대한 엔탈피 기여를 만드는 잔기로서 확인될 수 있다(Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166). 훨씬 다른 CDR 경계 정의가 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 특정한 잔기 또는 잔기의 기 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 상당히 영향을 주지 않는다는 예측 또는 실험 발견의 견지에서 이들은 짧거나 길 수 있지만, 그럼에도 불구하고 카밧 CDR의 적어도 일부와 중첩할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바대로, CDR은 접근법의 조합을 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 접근법에 의해 정의된 CDR을 의미할 수 있다. 본 명세서에 사용된 방법은 임의의 이들 접근법에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 하나 초과의 CDR을 함유하는 임의의 소정의 실시형태의 경우, CDR(또는 항체의 다른 잔기)은 임의의 카밧, 쵸티아, 노쓰, 연장된, AbM, 접촉 및/또는 배좌 정의에 따라 정의될 수 있다.
포유류 경쇄는 κ 및 λ의 2개의 유형을 가지고, 임의의 소정의 천연 발생 항체 분자로 오직 하나의 유형이 생긴다. λ 분자만큼 대략 2배 많은 κ는 인간에서 제조되지만, 다른 포유류에서 이 비율은 변할 수 있다. 각각의 유리 경쇄 분자는 불변 및 가변 영역 도메인을 형성하도록 폴딩된 단일 폴리펩타이드 사슬 내에 대략 220개의 아미노산을 함유한다.
불변 카파(CLκ) 영역은 단일 유전자에 의해 코딩되지만, 불변 람다(CLλ) 영역은 다수의 유전자에 의해 코딩되고, 슬라이싱을 겪는다. CLλ의 특정한 다형 종과 연관된 몇몇 마커, 예를 들어 IgCLλ1(Mcg 마커); IgLC2-IgCLλ2(Kern-Oz- 마커); IgCLλ3(Kern-Oz+ 마커), 및 IgCLλ7이 공지되어 있다. 당업자는 인간 CLλ 사슬에서 지금까지 확인된 모든 다형성을 용이하게 확립할 수 있다. 본 발명의 서열은 CLκ 및 CLλ, 및 일반적으로 항체의 다른 공지된 다형성을 포함한다. 2개의 다형 좌위는 CLκ; CLκ-V/A153 및 CLκ-L/V191에서 확인된다. 지금까지 확인된 3개의 다형성은 Km(1): CLκ-V153/L191; Km(1,2): CLκ-A153/ L191; 및 Km(3): CLκ-A153/V191이다.
용어 "Fc 영역"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 일반적으로 면역글로불린 중쇄의 C 말단 폴리펩타이드 서열을 포함하는 이합체 복합체를 의미하고, C 말단 폴리펩타이드 서열은 온전한 항체의 파파인 분해에 의해 얻어질 수 있는 것이다. Fc 영역은 네이티브 또는 변이체 Fc 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린의 Fc 서열은 일반적으로 CH2 도메인 및 CH3 도메인의 2개의 불변 도메인을 포함하고, 임의로 CH4 도메인을 포함한다. 용어 "Fc 폴리펩타이드"는 Fc 영역을 구성하는 폴리펩타이드 중 하나를 의미하도록 본 명세서에서 사용된다. 몇몇 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 임의의 적합한 면역글로불린, 예컨대 다양한 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 하위유형 중 적어도 하나 또는 IgA, IgE, IgD 또는 IgM으로부터 얻어지거나 유래할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 (일반적으로 이의 N 말단에서) 야생형 힌지 서열의 일부 또는 전부를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 야생형 힌지 서열을 포함하지 않는다. Fc 폴리펩타이드는 네이티브 또는 변이체 Fc 서열을 포함할 수 있다.
"면역글로불린 유사 힌지 영역", "면역글로불린 유사 힌지 서열" 및 이의 변형어는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 면역글로불린 유사 또는 항체 유사 분자(예를 들어, 면역접합체)의 힌지 영역 및 힌지 서열을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 면역글로불린 유사 힌지 영역은 임의의 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 하위유형 또는 IgA, IgE, IgD 또는 IgM, 예컨대 이의 키메라 형태, 예를 들어 키메라 IgG1/2 힌지 영역으로부터 얻어지거나 유래할 수 있다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 오직 일부를 포함하고, 이 부분은 바람직하게는 온전한 항체에 존재할 때 그 부분과 보통 연관된 기능 중 적어도 하나, 바람직하게는 대부분 또는 모두를 보유한다.
"2가 항체"는 분자(예를 들어, IgG)마다 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 몇몇 경우에, 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 가진다. 그러나, 2가 항체는 이중특이적일 수 있다(하기 참조).
"1가 항체"는 분자(예를 들어, IgG)마다 1개의 항원 결합 부위를 포함한다. 몇몇 경우에, 1가 항체는 하나 초과의 항원 결합 부위를 가질 수 있지만, 결합 부위는 상이한 항원으로부터 얻어진다.
"다중특이적 항체"는 하나 초과의 항원 또는 에피토프를 표적화하는 것이다. "이중특이적", "이중 특이적" 또는 "이작용성" 항체는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 가지는 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체는 다중특이적 항체의 종이고, 예컨대 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Songsivilai and Lachmann (1990), Clin . Exp . Immunol . 79:315-321; 및 Kostelny et al. (1992), J. Immunol . 148:1547-1553]을 참조한다. 이중특이적 항체의 2개의 결합 부위는 동일한 또는 상이한 단백질 표적에 있을 수 있는 2개의 상이한 에피토프에 결합할 것이다.
구절 "항원 결합 암", "표적 분자 결합 암" 및 이의 변형어는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 관심 있는 표적 분자에 특이적으로 결합하는 능력을 가지는 본 발명의 항체의 성분 부분을 의미한다. 일반적으로 및 바람직하게는, 항원 결합 암은 면역글로불린 폴리펩타이드 서열, 예를 들어 면역글로불린 경쇄 및 중쇄의 CDR 및/또는 가변 도메인 서열의 복합체이다.
용어 "단일클론 항체"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 실질적으로 동종 항체의 집단으로부터 얻어진 항체를 의미하고, 즉 집단을 포함하는 개별 항체는 소량 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 매우 특이적이어서, 단일 항원에 대해 지향된다. 추가로, 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다중클론 항체 제제와 반대로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지향된다.
Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편이고; F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 다이설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편이고; Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인으로 이루어지고; Fv 단편은 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어지고; dAb 단편은 VH 도메인 또는 VL 도메인(예를 들어, 인간, 낙타 또는 상어)으로 이루어진다.
단쇄 항체(scFv)는, 이것이 단일 단백질 사슬로서 만들어지게 하는, 합성 링커를 통해 1가 분자를 형성하도록 VL 및 VH 영역이 쌍 지은 항체이다. 다이아바디는, 동일한 사슬에서 2개의 도메인 사이의 쌍 짖기를 허용하기에 너무 짧은 링커를 사용하여(이로써, 도메인이 또 다른 사슬의 상보성 도메인과 쌍 짖게 하고, 2개의 항원 결합 부위를 생성함), VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩타이드 사슬에서 발현된 2가, 이중특이적 항체이다. 하나 이상의 CDR은, 이것이 면역접합체가 되게 하도록, 공유로 또는 비공유로 분자로 혼입될 수 있다. 면역접합체는 더 큰 폴리펩타이드 사슬의 일부로서 CDR(들)을 혼입할 수 있고, CDR(들)을 또 다른 폴리펩타이드 사슬로 공유로 연결시킬 수 있거나, CDR(들)을 비공유로 혼입시킬 수 있다. CDR은 면역접합체가 관심 있는 특정한 항원에 특이적으로 결합하도록 허용한다.
항체는 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 하나 초과의 결합 부위가 존재하는 경우, 결합 부위는 서로에 동일할 수 있거나, 상이할 수 있다. 예를 들어, 천연 발생 항체는 2개의 동일한 결합 부위를 가지고, 단쇄 항체 또는 Fab 단편은 1개의 결합 부위를 가지지만, "이중특이적" 또는 "이작용성" 항체는 2개의 상이한 결합 부위를 가진다.
"단리된 항체"는 (1) 천연 연관 성분, 예컨대 다른 천연 연관 항체(이의 네이티브 상태에서 이것을 동반함)와 연관되지 않거나, (2) 동일한 종으로부터 다른 단백질이 없거나, (3) 항체를 천연에서 발현하지 않는 세포에 의해 발현되거나, 상이한 종으로부터 세포에 의해 발현되거나, (4) 천연에서 발생하지 않는 항체이다.
용어 "인간 항체"는 인간 Ig 서열로부터 유래한 하나 이상의 가변 및 불변 영역을 가지는 모든 항체를 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시형태에서, 항체의 가변 및 불변 도메인 모두는 인간 Ig 서열(완전 인간 항체)로부터 유래한다.
인간화 항체는 비인간 종으로부터 유래한 항체이고, 여기서 소정의 아미노산은 인간에서 면역 반응을 피하거나 무효화하도록 돌연변이된다. 대안적으로, 인간화 항체는 인간 항체로부터의 불변 도메인을 비인간 종의 가변 도메인에 융합함으로써 제조될 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 하나의 항체로부터의 하나 이상의 영역 및 하나 이상의 다른 항체로부터의 하나 이상의 영역을 함유하는 항체를 의미한다. 각각의 항체는 별개의 종(예컨대, 인간 및 마우스)으로부터 기원할 수 있다.
용어 "에피토프"는 Ig 또는 T 세포 수용체에 특이적 결합을 할 수 있는 임의의 분자 결정부위를 포함한다. 에피토프 결정부위는 보통 원자의 표면 그룹, 예컨대 아미노산 또는 당 측쇄로 이루어지고, 보통 특정한 3차원 구조 특징, 및 특정한 전하 특징을 가진다. 항체는 해리 상수가 1μM 미만, 바람직하게는 100nM 미만 또는 10nM 미만일 때 항원에 "특이적으로" 결합한다.
완전 인간 항체는 마우스 또는 마우스 유도체화 단일클론 항체(mAb)에 고유한 면역원성 및 알레르기 반응을 최소화하고 따라서 투여된 항체의 효능 및 안전성을 증가시키는 것으로 예상된다. 완전 인간 항체의 사용은 반복된 항체 투여를 요할 수 있는, 만성 및 재발성 인간 질환, 예컨대 염증 및 암의 치료에서 실질적인 이익을 제공하는 것으로 예상될 수 있다.
또한, 2개(또는 초과)의 단쇄 항체가 서로에 연결된 융합 항체가 생성될 수 있다. 단일 폴리펩타이드 사슬 상의 2가 또는 다가 항체를 생성하기를 원하는 경우, 또는 이중특이적 항체를 생성하기를 원하는 경우, 이것이 유용하다.
유도체화된 항체의 일 유형은 (예를 들어, 이중특이적 항체를 생성하도록 동일한 유형 또는 상이한 유형의) 2개 이상의 항체를 가교결합시킴으로써 제조된다. 적합한 가교결합제는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 구별되는 반응성 기를 가지는 이종이작용성(예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스터) 또는 동종이작용성(예를 들어, 다이숙신이미딜 수베레이트)인 것을 포함한다.
유도체화된 항체의 또 다른 유형은 표지된 항체이다. 본 발명의 항체 또는 항체 부분이 유도체화될 수 있는 유용한 검출제는 형광성 화합물, 예컨대 플루오레세인, 플루오레세인 아이소티오사이아네이트, 로다민, 5-다이메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린, 란타나이드 인광체 등을 포함한다. 항체는 검출에 유용한 효소, 예컨대 겨자무과산화효소, 갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제, 글루코스 옥시다제 등에 의해 또한 표지될 수 있다. 항체는 비오틴에 의해 또한 표지되고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접 측정을 통해 검출될 수 있다. 항체는 자기 물질, 예컨대 가돌리늄에 의해 표지될 수 있다. 항체는 2차 리포터에 의해 인식된 선결정된 폴리펩타이드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 또한 표지될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 라벨은 잠재적인 입체 장애를 감소시키도록 다양한 길이의 스페이서 암에 의해 부착된다.
본 명세서에 사용되는 바대로, "완전 길항제"는 유효 농도에서 MAdCAM의 측정 가능한 효과를 본질적으로 완전히 차단하는 길항제이다. 부분 길항제란 측정 가능한 효과를 부분적으로 차단할 수 있지만, 심지어 가장 높은 농도에서 완전 길항제가 아닌 길항제를 의미한다. 본질적으로 완전히란 측정 가능한 효과의 적어도 약 80%, 바람직하게는, 적어도 약 90%, 더 바람직하게는, 적어도 약 95%, 가장 바람직하게는, 적어도 약 98% 또는 99%가 차단되는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, "항-MAdCAM 길항제 항체" 또는 "MAdCAM 길항제 항체"는 MAdCAM 생물학적 활성 및/또는 MAdCAM 신호전달에 의해 매개된 하류 경로(들)를 저해할 수 있는 MAdCAM 길항제 항체를 의미한다. MAdCAM 길항제 항체는, MAdCAM 신호전달에 의해 매개된 하류 경로, 또는 MAdCAM에 대한 세포 반응의 유발을 포함하는, (상당히를 포함하는 임의의 정도로) MAdCAM 생물학적 활성을 차단하거나 길항하거나 억제하거나 감소시키는 항체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "MAdCAM 길항제 항체"가 모든 이전에 확인된 용어, 표제, 및 기능적 상태 및 특징을 포함하는 것으로 명확히 이해될 것이고, 이로써 MAdCAM 그 자체, MAdCAM 생물학적 활성 또는 생물학적 활성의 결과는 임의의 의미 있는 정도로 실질적으로 무효화되거나 감소되거나 중화된다. 몇몇 실시형태에서, MAdCAM 길항제 항체는 MAdCAM에 결합한다. MAdCAM 길항제 항체의 예는 예를 들어 WO2005067620(그 전문이 참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 제공된다.
일반 용어
본 명세서에 사용되는 바대로, "생물학적 활성"은 화합물, 조성물 또는 혼합물의 생체내 활성, 또는 화합물, 조성물 또는 다른 혼합물의 생체내 투여 시 생기는 생리학적 반응을 의미한다. 생물학적 활성은 이러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료 효과, 진단학적 효과 및 약제학적 활성을 포함한다.
용어 "생물학적으로 상용성"은, 본 명세서에 사용되는 바대로 세포내 및 세포외 생물학적 분자와 생물학적으로 불활성 또는 비반응성이고 비독성인 것을 의미한다.
"약" 또는 "대략"은, 측정 가능한 숫자 변수와 연결되어 사용될 때, 표시된 값의 실험 오차 내(예를 들어, 평균에 대해 95% 신뢰 간격 내) 또는 표시된 값의 10% 내(어떤 것이 크든)인 변수의 표시된 값 및 변수의 모든 값을 의미한다. 숫자 범위는 범위를 한정하는 수를 포함한다. 용어 "약"이 시간 기간(년, 개월, 주, 일 등)의 맥락 내에 사용될 때, 용어 "약"은 다음의 부차적 시간 기간의 + 또는 - 일 양의 시간의 기간(예를 들어, 약 1년은 11-13개월을 의미하고; 약 6개월은 6개월 + 또는 - 1주를 의미하고; 약 1주는 6-8일을 의미하고; 등등임), 또는 표시된 값의 10% 내(어떤 것이 크든)를 의미한다.
용어 "경쟁한다"는 제1 항체, 또는 이의 항원 결합 부분이 제2 항체, 또는 이의 항원 결합 부분과 결합에 대해 경쟁한다는 것을 의미하고, 제1 항체와 이의 동족 에피토프의 결합은 제2 항체의 부재 하의 제1 항체의 결합과 비교하여 제2 항체의 존재 하에 검출 가능하게 감소한다. 에피토프에 대한 제2 항체의 결합이 제1 항체의 존재 하에 또한 검출 가능하게 감소한, 대안이 경우일 수 있지만, 그럴 경우일 필요는 없다. 즉, 제2 항체가 각각의 에피토프에 대한 제1 항체의 결합을 차단하지 않으면서, 제1 항체는 에피토프에 대한 제2 항체의 결합을 저해할 수 있다. 그러나, 각각의 항체가, 동일하거나, 더 높거나, 더 적은 정도로, 다른 항체와 이의 동족 에피토프 또는 리간드와의 결합을 검출 가능하게 저해하는 경우, 항체는 각각의 에피토프(들)의 결합을 위해 서로 "교차 경쟁한다"고 말해진다. 이러한 경쟁 또는 교차 경쟁이 발생하는 기전과 무관하게(예를 들어, 입체 장애, 배좌 변화, 또는 공통 에피토프 또는 이의 일부에 대한 결합), 당업자는, 본 명세서에 제공된 교시에 기초하여, 이러한 경쟁 및/또는 교차 경쟁 항체가 본 명세서에 개시된 방법에 유용할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
용어 "동일성"은, 당해 분야에 공지된 바대로, 서열을 비교함으로써 결정된 바와 같은, 2개 이상의 폴리펩타이드 분자 또는 2개 이상의 핵산 분자의 서열 사이의 관계를 의미한다. 당해 분야에서, "동일성"은 또한, 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열의 스트링 사이의 일치성에 의해 결정된 바대로, 경우일 수 있는 것처럼, 폴리펩타이드 또는 핵산 분자 서열 사이의 서열 관계의 정도를 의미한다. "동일성"은 컴퓨터 프로그램의 특정한 수학 모델(즉, "알고리즘")에 의해 어드레스된 갭 정렬에 의한 2개 이상의 서열 사이의 동일한 일치성의 백분율을 측정한다.
용어 "유사성"은 관련 개념이지만, "동일성"과 반대로, 동일한 일치성 및 보존적 치환 일치성 둘 다를 포함하는 유사성의 측정치를 의미한다. 보존적 치환이 핵산 분자가 아니라 폴리펩타이드에 적용되므로, 유사성은 오직 폴리펩타이드 서열 비교를 다룬다. 2개의 폴리펩타이드 서열이 예를 들어 20개 중 10개의 동일한 아미노산을 가지고, 나머지가 모든 비보존적 치환을 가지는 경우, 동일성 및 유사성 백분율은 둘 다 50%일 것이다. 동일한 예에서, 보존적 치환이 있는 5개 초과의 위치가 있는 경우, 동일성 백분율은 50%에 있지만, 유사성 백분율은 75%일 것이다(20개 중 15개). 따라서, 보존적 치환이 있는 경우, 2개의 폴리펩타이드 서열 사이의 유사성의 정도는 이 2개의 서열 사이의 동일성 백분율보다 높을 것이다.
용어 "보존적 아미노산 치환"은, 그 위치에서의 아미노산 잔기의 극성, 전하 및 근사 용적에 영향이 없거나 거의 없도록, 비네이티브 잔기에 의한 네이티브 아미노산 잔기의 치환을 의미한다. 예를 들어, 보존적 치환은 임의의 다른 비극성 잔기에 의한 폴리펩타이드 내의 비극성 잔기의 대체로부터 생긴다. 상기 용어는 BLOSUM62 매트릭스 또는 관련 매트릭스에서처럼 매우 유사한 단백질 사이에 흔히 생기는 것으로 확인된 치환을 또한 의미할 수 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89(22), 10915-9, 1992).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 뉴클레오타이드 서열의 언급은, 달리 기재되지 않은 한, 이의 보체를 포함한다. 따라서, 특정한 서열을 가지는 핵산의 언급은, 문맥에 의해 달리 정의되지 않은 한, 이의 보체 서열을 가지는, 이의 보체 가닥을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "정제한다" 및 이의 문법적 변형어는 폴리펩타이드 및 하나 이상의 불순물을 함유하는 혼합물로부터 적어도 하나의 불순물의, 완전히 또는 부분적이든, 제거를 의미하도록 사용되고, 이로써 조성물 중의 폴리펩타이드의 순도의 수준을 (즉, 조성물 중의 불순물(들)의 양(ppm)을 감소시킴으로써) 개선한다.
용어 "KD"는 특정한 항체-항원 상호작용의 결합 친화도 평형 상수를 의미한다. 항체는 KD가 1mM 이하, 바람직하게는 100nM 이하, 가장 바람직하게는 10nM 이하일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 말해진다. KD 결합 친화도 상수는 예를 들어 BIACORE(상표명) 시스템을 사용하여 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance; SPR)에 의해 측정될 수 있다. 몇몇 양태에서, SPR은 포획된 항체 및 용액상 표적을 사용한다. 몇몇 양태에서, SPR은 포획된 표적 및 용액상 항체를 사용한다.
용어 "koff"는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 의미한다. koff 해리 상수는 예를 들어 BIACORE(상표명) 시스템을 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정될 수 있다.
용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들어 BIACORE(상표명) 시스템(Pharmacia Biosensor AB(스웨덴 웁살라 및 뉴저지주 피츠카타웨이))을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변경의 검출에 의해 실시간 이중특이적 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 의미한다. 추가의 설명을 위해, 문헌[Jonsson U. et al., Ann. Biol. Clin. 51:19-26 (1993); Jonsson U. et al., Biotechniques 11:620-627 (1991); Jonsson B. et al., J. Mol. Recognit. 8:125-131 (1995); 및 Johnsson B. et al., Anal. Biochem. 198:268-277 (1991)]을 참조한다.
MAdCAM에 대한 MAdCAM 길항제 항체의 결합 친화도 및 해리 상수는 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 결합 친화도는 ELISA, RIA, 유세포분석법 및 표면 플라스몬 공명, 예컨대 BIACORE(상표명)에 의해 측정될 수 있다. 해리 상수는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정될 수 있다. 항체가 임의의 적합한 방법을 이용함으로써 MAdCAM 길항제 항체와 실질적으로 동일한 KD를 가지는지를 결정할 수 있다. US8188235(참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)의 실시예 7은 항-MAdCAM 단일클론 항체의 친화도 상수를 결정하기 위한 방법을 예시한다.
항체가 동일한 에피토프에 결합하거나, 임의의 적합한 방법을 이용함으로써 MAdCAM 길항제 항체와 결합에 대해 경쟁하는지를 결정할 수 있다. 일 예에서, MAdCAM 길항제 항체가 포화 조건 하에 MAdCAM에 결합하게 하고, 이후 MAdCAM에 결합하는 시험 항체의 능력을 측정한다. 시험 항체가 MAdCAM 길항제 항체와 동시에 MAdCAM에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 MAdCAM 길항제 항체로서 상이한 에피토프에 결합한다. 그러나, 시험 항체가 MAdCAM에 동시에 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프, 또는 humMAdCAM 길항제 항체가 결합한 에피토프에 매우 근접한 에피토프에 결합한다. 이 실험은 ELISA, RIA, BIACORE(상표명) 또는 유세포분석법(FACS)을 이용하여 수행될 수 있다.
MAdCAM 길항제 항체가 또 다른 MAdCAM 길항제 항체와 교차 경쟁하는지를 시험하기 위해, 2의 방향으로, 즉 기준 항체가 시험 항체를 차단하는지 및 그 반대인지의 결정에서 본 명세서에 기재된 경쟁 방법을 이용할 수 있다. 일 예에서, ELISA를 이용하여 실험을 수행한다.
MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 종래의 단일클론 항체 방법론, 예를 들어 문헌[Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495]의 표준 체세포 하이브리드화 기법을 포함하는 다양한 기법에 의해 제조될 수 있다. 단일클론 항체를 생성하기 위한 다른 기법, 예컨대 B 림프구의 바이러스 또는 종양원성 형질전환을 또한 이용할 수 있다.
MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 숙주 세포에서의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 재조합으로 항체를 발현시키기 위해, 숙주 세포는 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA 단편을 보유하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터에 의해 형질감염되어, 경쇄 및 중쇄는 숙주 세포에서 발현되고, 바람직하게는, 숙주 세포가 배양되는 배지로 분비되고, 이 배지로부터 항체가 회수될 수 있다. 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 얻고, 이들 유전자를 재조합 발현 벡터로 혼입하고, 벡터를 숙주 세포로 도입하기 위해 다양한 재조합 DNA 방법론, 예컨대 문헌[Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F. M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989)] 및 미국 특허 제4,816,397호(이들의 개시내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 것을 이용한다.
MAdCAM 항체 및 이의 항원 결합 부분을 발현시키기 위해, 본 명세서에 기재된 바대로 얻어진, 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA는 발현 벡터로 삽입되어서, 유전자는 전사 및 번역 조절 서열에 작동적으로 연결된다. 이 맥락에서, 용어 "작동적으로 연결된"은 항체 유전자가 벡터로 결찰되어서, 벡터 내의 전사 및 번역 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 것의 이의 의도된 기능을 제공한다는 것을 의미하도록 의도된다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택된다. 발현 벡터는 예를 들어 플라스미드, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 연관 바이러스(AAV), 식물 바이러스, 예컨대 꽃양배추 모자이크 바이러스, 담배 모자이크 바이러스, 코스미드, YAC 및 EBV 유래 에피솜을 포함한다. 항체 유전자는 벡터에 결찰되어서, 벡터 내의 전사 및 번역 조절 서열은 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 것의 이의 의도된 기능을 제공한다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별개의 벡터로 삽입될 수 있거나, 유전자 둘 다는 동일한 발현 벡터로 삽입된다. 항체 유전자는 다양한 방법에 의해 발현 벡터로 삽입된다(예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터 상의 상보성 제한 부위의 결찰, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 무딘 말단 결찰).
또 다른 양태에서, MAdCAM 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 예를 들어, PCT 공개 제WO98/52976호 및 제WO00/34317호(참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 기재된 기법을 이용하여 이의 면역원성을 감소시키도록 탈면역화될 수 있다.
달리 표시되지 않은 한, "임상 관해"는, 1 초과의 개별 하위점수 없이, 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수로, 2 이하의 총 메이요 점수로 정의된다. 표시된 경우, 임상 관해는 SCCAI에 기초할 수 있고, 이 경우에 임상 관해는 2 미만의 총 sccai 점수로 정의된다.
"임상 반응률"은, 직장 출혈 하위점수의 적어도 1점 감소 또는 0 또는 1의 절대 점수가 동반된, 적어도 30% 변화를 가지는, 기준선으로부터의, 총 메이요 점수의 적어도 3점의 감소로 정의된다.
"점막 치유"는 0 또는 1의 내시경술에 대한 절대 메이요 하위점수로 정의된다.
구조 정렬
보통 단백질 및 때때로 RNA 서열에 특이적인, 구조 정렬은 서열을 정렬하는 것을 돕도록 단백질 또는 RNA 분자의 2차 및 3차 구조에 대한 정보를 이용한다. 구조 정렬은, 전적으로 서열 정보에 의존하기보다는 구조적으로 유사한 단백질 서열의 영역을 명확히 정렬하므로, "금위 표준"으로서 사용된다. 구조 정렬에 대해 흔히 사용되는 알고리즘은 TM-ALIGN(Zhang and Skolnick, Nucleic Acids Research, 33: 2302-2309 (2005))이고, 이것은 중첩 동안 구조의 가장 유사한 영역에 증가한 가중을 배정한다.
서열 정렬
예를 들어, 표적 서열 NMR 또는 결정 구조 데이터의 부재로 인해, 본 발명의 단백질 서열에 의한 구조 정렬이 가능하지 않은 경우, 서열 정렬을 이용할 수 있다. 당업자는 서열 정렬 도구(예컨대, BLAST, CLUSTAL 및 당업자에게 공지된 것, 예컨대 본 명세서에 기재된 것)에 친숙하고, 특히 하위유형 및 종에 걸쳐 면역글로불린 도메인, 항체 및 항체 불변 도메인에 대해 이미 존재하는 특히 다수의 예시적인 구조 조사로 인해 공지된 구조 모티프에 따라 서열, 특히 항체 불변 도메인 서열을 정렬할 수 있다.
보존된 구조를 가지는 특정한 단백질 패밀리의 경우, 다른 정렬 알고리즘이 이용 가능하다. 항체의 경우에, 카밧 넘버링을 정렬하기 위한 다양한 알고리즘이 이용 가능하다. Abysis(www.abysis.org)의 2012년 발표에서 실행된 알고리즘은, 달리 기재되지 않은 한, 가변 영역에 카밧 넘버링을 배정하도록 본 명세서에서 이용된다.
용어 "서열 동일성(%)"은, 핵산 서열의 맥락에서, 최대 관련성에 대해 정렬될 때, 동일한 2개의 서열에서의 잔기를 의미한다. 서열 동일성 비교의 길이는 적어도 약 9개의 뉴클레오타이드, 보통 적어도 약 18개의 뉴클레오타이드, 더욱 보통 적어도 약 24개의 뉴클레오타이드, 통상적으로 적어도 약 28개의 뉴클레오타이드, 더 통상적으로 적어도 약 32개의 뉴클레오타이드, 바람직하게는 적어도 약 36개, 48개 또는 이것 초과의 뉴클레오타이드의 스트레치에 걸칠 수 있다. 뉴클레오타이드 서열 동일성을 측정하기 위해 이용되는 당해 분야에 공지된 다수의 상이한 알고리즘이 존재한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드 서열은 FASTA, Gap 또는 Bestfit를 이용하여 비교될 수 있고, Wisconsin Package Version 10.0, Genetics Computer Group(GCG)(위스콘신주 매디슨)에서의 프로그램이다. 예를 들어, 프로그램 FASTA2 및 FASTA3을 포함하는, FASTA는 질의 서열과 조사 서열 사이의 최고의 중첩의 영역의 정렬 및 서열 동일성(%)을 제공한다(Pearson, Methods Enzymol . 183:63-98 (1990); Pearson, Methods Mol . Biol . 132:185-219 (2000); Pearson, Methods Enzymol. 266:227-258 (1996); Pearson, J. Mol . Biol . 276:71-84 (1998); 참고문헌으로 본 명세서에 포함됨). 달리 기재되지 않은 한, 특정한 프로그램 또는 알고리즘에 대한 디폴트 매개변수를 이용한다. 예를 들어, 핵산 서열 사이의 서열 동일성(%)은 디폴트 매개변수(6의 단어 크기 및 스코어링 매트릭스에 대한 NOPAM 인자)를 가지는 FASTA 또는 GCG Version 6.1(참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 제공된 바와 같은 디폴트 매개변수를 가지는 Gap를 이용하여 결정될 수 있다.
Figure pct00006
실시예
실시예 1 연구 설계
연구는 mAb 7.16.6의 효능, 안전성 및 PK를 평가하도록 수행된 2B상 개념 증명(proof of concept; POC), 무작위화, 이중 맹검, 위약 조절, 병행, 용량 범위 연구이었다. 보통 내지는 중증의 궤양성 결장염을 가지는 대상체를 mAb 7.16.6 또는 위약의 피하(SC) 용량 수준(7.5, 22.5, 75 및 225㎎)으로 1:1:1:1:1 비율로 무작위화하였다. 이 연구에서의 참여는 6주 이하의 스크리닝 기간, 12주 치료 기간 및 24개월 추적관찰 기간(6개월 방문, 이어서 18개월 연장된 접촉(6개월마다 전화 접촉)을 포함하는 대략 38개월 동안이었다.
데이터의 12주에 의해 적어도 300명의 대상체를 관찰하기 위해, 357명의 대상체를 무작위화하고, 21개 나라에 걸쳐 105개 사이트에서 치료하였다.
대상체를 하기 암 중 하나로 랜덤으로 배정하였다: (1) 7.5㎎ SC(n=60); (2) 22.5㎎ SC(n=60); (3) 75㎎ SC(n=60); (4) 225㎎ SC(n=60); 및 위약(n=60). 환자는 0주(6주 스크리닝 기간 후)에 초기 용량을 받고, 4주 및 8주에 후속 용량을 받았다.
실시예 2 연구 종점
이 연구의 1차 목적은 보통 내지는 중증의 궤양성 결장염을 가지는 대상체에서, 총 메이요 점수에 기초한, 임상 관해를 유도하는 데 있어서 mAb 7.16.6의 용량-반응 및 효능을 규명하는 것이다.
총 메이요 점수는 4개 성분으로 이루어지고, 각각 0 내지 3으로 점수 매겨지고, 3이 가장 나쁘다. 대변 계수 및 직장 출혈의 성분의 2개는 대화형 음성 응답 시스템(interactive voice response system; IVRS)으로 환자가 기입한 매일의 다이어리로부터 얻었다. 메이요 점수의 제3 성분은 의사의 전반적 평가이다. 최종 성분은 내시경술 점수(메이요 점수 참조, 하기)이다. 모든 내시경술 점수를 조사자(국소 판독자), 및 맹검 중앙 판독자가 평가하였다. 역사적으로, 궤양성 결장염 환자의 임상 연구는 국소 판독 내시경술을 이용하여 총 메이요 점수를 계산하였다.
메이요 점수
배변 빈도†: 0 = 이 대상체에 대해 대변의 정상 수
1 = 정상보다 1회 내지 2회 초과의 대변
2 = 정상보다 3회 내지 4회 초과의 대변
3 = 정상보다 5회 이상의 대변
하위점수, 0 내지 3
직장 출혈‡: 0 = 혈액이 보이지 않음
1 = 절반 미만의 시간 내에 대변과 함께 혈액의 자국
2 = 대부분의 시간에 대변과 함께 명확한 혈액
3 = 혈액만이 통과
하위점수, 0 내지 3
내시경술에서의 발견: 0 = 정상 또는 비활성 질환
1 = 경증 질환
(홍반, 혈관 패턴의 감소, 약간 취약)
2 = 중등도 질환
(현저한 홍반, 혈관 패턴의 결여, 취약, 미란)
3 = 중증 질환(자발적 출혈, 궤양)
하위점수, 0 내지 3
의사의 전반적 평가§: 0 = 정상
1 = 경증 질환
2 = 중등도 질환
3 = 중증 질환
하위점수, 0 내지 3
* 메이요 점수는 0 내지 12의 범위이고, 최고 점수는 더 중증의 질환을 나타낸다. 데이터는 Schroeder 등으로부터 얻는다.
† 각각의 대상체는 배변 빈도의 비정상의 정도를 확립하도록 자체의 대조군으로서 작용한다.
‡ 매일의 출혈 점수는 하루 중 가장 심각한 출혈을 나타낸다.
§ 의사의 전반적 평가는 복부 불편 및 일반적인 웰빙 느낌 및 다른 관찰, 예컨대 신체 발견 및 대상체의 성능 상태의 대상체의 매일의 기억의 3개의 다른 기준을 인정한다.
효능 종점
1차 효능 종점:
Figure pct00007
12주에 임상 관해(1 초과의 개별 하위점수 없이, 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수를 가지는, 2 이하의 총 메이요 점수로 정의됨)의 대상체의 비율.
중요한 2차 효능 종점:
Figure pct00008
12주에 임상 반응(직장 출혈 하위점수의 적어도 1점 감소 또는 0 또는 1의 절대 점수가 동반된, 적어도 30% 변화를 가지는, 기준선으로부터의, 총 메이요 점수의 적어도 3점의 감소로 정의됨)을 가지는 대상체의 비율.
Figure pct00009
12주에 점막 치유를 가지는 대상체의 비율(0 또는 1의 내시경술에 대한 절대 메이요 하위점수로 정의됨).
Figure pct00010
4주, 8주, 12주에, 1 초과의 개별 하위점수가 없는, 기준선으로부터의 2 이하의 부분 메이요 점수의 감소를 가지는 대상체의 비율.
Figure pct00011
12주에 총 메이요 점수의 기준선으로부터의 변화(change from baseline; CFB), 및 4주, 8주, 12주에 개별 메이요 하위점수에서의 CFB.
Figure pct00012
4주, 8주, 12주에 대변 칼프로텍틴 및 hsCRP의 CFB.
안전성 및 PK, 및 PK/PD 종점:
Figure pct00013
AE, SAE의 빈도로 평가된, 안전성 및 관용성(AE는 연구 치료의 중단을 발생시킴).
Figure pct00014
mAb 7.16.6 농도-시간 프로필.
Figure pct00015
예비 집단 PK를 포함하는, 약동학 및 항-약물 항-신체 데이터 요약.
탐색적 종점:
Figure pct00016
4주, 8주, 12주에 임상 관해(2점 미만의 총 sccai 점수로 정의됨)를 가지는 대상체의 비율
Figure pct00017
기준선 및 12주에서의 혈중 가용성 MAdCAM 및 CFB.
실시예 3 분석 방법
1차 종점의 분석
이전에 기재된 1차 종점 분석은 1) Emax 모델; 2) 선형 용량 모델; 또는 3) 최소 위험 가중을 이용한 CMH 방법(Mehrotra and Railkar, 2000)에 기초한다. 관찰된 데이터가 Emax 및 선형 용량 모델에 대한 단조 증가 용량-반응 경향을 지지하지 않으므로, 이전의 항-TNF 치료 경험에 의해 계층화된 CMH 방법은 1차 종점의 분석에 사용되었다. Hochberg의 강화 방법을 이용한 1측 조정된 p-값은, 이전에 기재되지 않았지만, 다중 비교를 위한 조정을 지원하기 위해 이 보고서에 제시된다.
2차 종점의 분석
CMH 방법을 이용하여 4주, 8주 또는 12주에 2진 데이터를 이용한 중요한 2차 및 탐색적 종점을 분석하였다. 공변량(ANCOVA) 모델 및/또는 선형 혼합 모델(Linear Mixed Model; LMM)의 분석을 이용하여 4주, 8주 또는 12주에서의 연속 종점을 분석하였다.
2진 종점에서의 손실 값의 대체
치료 실패 접근법은 1차, 2차 및 탐색적 종점에서 2진 종점의 분석에서 탈락 대상체에 대한 손실 값 대체에 이용되고, 여기서 CMH 방법을 이용하였다. ANCOVA 및 LMM 모델의 경우, 오직 관찰된 데이터를 이용하였다; 대체가 수행되지 않았다. 종적 분석을 위해, 일반화된 선형 혼합 모델은 무작위 시 손실의 추정 하에 유효하므로, 대체가 수행되지 않고, 관찰된 바와 같은 데이터를 이용하였다.
분석 집단 세트
연구 설계에 기초하여, 원래의 무작위화는 12주 후가 아니라 0-12주로부터 보존되었다. 0-12주 분석 세트는 하기 집단에서 수행되었다:
Figure pct00018
변형 치료 의도(Modified Intent-to-Treat; mITT) 집단: 조사 제품의 적어도 하나의 용량을 받은 모든 무작위화 대상체로 이루어진 완전 분석 세트.
Figure pct00019
안전성 분석 집단: 연구 약물의 적어도 하나의 용량을 받은 모든 등록된 대상체를 포함한다. 이 집단은 치료되지만 다양한 이유로 무작위로 배정된 조사 제품을 받지 않은 대상체를 포함한다.
Figure pct00020
프로토콜 순응(Per Protocol; PP) 집단: mITT 분석 집단의 부분집합, 그러나 중요한 프로토콜 위반에 의해 확인된 모든 대상체를 배제한다.
Figure pct00021
PK 집단: 조사 제품의 1 용량을 받은 모든 대상체를 포함하고, 적어도 하나의 PK 농도 시점에서 데이터를 가진다.
실시예 4 대상체 성향 및 인구학
전체 587명의 대상체는 357명의 무작위화 대상체를 얻도록 스크리닝되고, 이들 모두는 연구 약물의 적어도 1 용량을 받았다. 이 357명의 대상체는 mITT 분석 집단 및 안전성 분석 집단을 구성한다. 모든 3 용량에 대해 배정된 것과 다른 치료를 받는 2명의 대상체가 있었다. 이 2명의 대상체는 22.5㎎ 용량 그룹으로 무작위로 배정된 둘 다 및 75㎎ 용량 그룹을 받은 둘 다이고, 이것은 하기 표 3에 반영된다.
1차 및 2차 종점의 분석을 지원하기 위해, 320명의 대상체를 구성한 PP 집단을 이용하여 민감도 분석을 수행하였다. 전체 37명의 대상체는 중요한 프로토콜 편차의 확인으로 인해 PP 분석 세트로부터 배제되었다. 이들 12명의 대상체는 하나 이상의 부정확한 용량(들)을 받았다.
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 5 효능
1차 효능 종점 - 12주에서의 임상 관해
중요한 2차 효능 종점 - 12주에서의 임상 반응 및 점막 치유
도 1은 mITT 및 PP 집단 둘 다에 대한 중앙 및 국소 판독로부터 유래한 각각의 치료 그룹에 대한 12주에 관찰된 임상 관해율을 보여준다. 일반적으로, 국소 판독를 이용한 관해율은 중앙 판독을 이용한 것보다 높았다. 위약, 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎의 mAb 7.16.6에 대해 중앙 판독을 이용하여 계산된 mITT 집단에서의 관해율은 각각 2.7%, 11.3%, 16.7%, 15.5% 및 5.7%이지만; 국소 판독를 이용하여 계산된 관해율은 각각 5.5%, 14.1%, 23.6%, 18.3% 및 12.9%였다. PP 집단에서, 상응하는 관해율은 약간 더 높지만, 동일한 경향을 보존하고, 여기서 22.5㎎은 4개의 치료 그룹 중에 가장 높고, 이어서 75㎎의 관해율이었다.
12주에 항-TNF 노출의 계층(경험 또는 미경험)에 의한 관찰된 임상 관해율은 분석되고 도 2에 제시되어 있다. 일반적으로, mITT 집단에서의 관찰된 임상 관해율은 유사한 경향을 나타내고, 경험한 환자에 비해 미경험 환자 중에서 더 높은 관해율을 나타냈다. PP 분석 결과는 mITT 집단과 동일한 발견을 지지하고, 치료 그룹과 위약 그룹 사이의 더 큰 효과 크기를 보여준다.
중앙 판독에 기초한 1차 종점(임상 관해) 및 중요한 2차 종점(임상 반응 및 점막 치유)에 대한 분석은 도 4에 도시되어 있다. 1차 종점 임상 관해의 경우, 4개 중 3개의 치료 그룹(7.5㎎, 22.5㎎ 및 75㎎)은 위약 그룹에 비해 통계적으로 유의미한 효능 이익을 나타냈다. 12주에 위약에 대비된 7.5㎎, 22.5㎎ 및 75㎎의 임상 관해율은 각각 8.0%(p=0.043), 12.8%(p=0.010) 및 11.8%(p=0.012)였다. 임상 반응의 면에서, 4개 중 3개의 치료 그룹, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎은 각각 25.4%(p=0.004), 16.3%(p=0.048) 및 21.3%(p=0.016)의 효과 크기(RD = 위험 차이)로 위약과 비교하여 통계 효능을 나타냈다. 위약에 대비된 22.5㎎ 및 75㎎에 대한 점막 치유율은 각각 18.7%(p=0.004) 및 15.9%(p=0.008)의 효과 크기로 위약과 유의미하게 달랐다. 위약과 비교한 가장 높은 용량 225㎎에 대한 임상 관해율 및 점막 치유율은 모든 용량 그룹 중에 가장 낮았다. 반대로, 225㎎ 용량 그룹에 대한 임상 반응은 두 번째로 가장 높았고, 위약과 유의미하게 달랐다.
국소 판독에 상응하는 결과는 유사한 경향을 따른다(도 5). 효과 크기는 일반적으로 중앙 판독 점수를 이용한 것보다 높았다. 22.5㎎ 및 75㎎에 대한 임상 관해율은 각각 17.8%(p=0.006) 및 12.2%(p=0.038)의 효과 크기로 통계적으로 유의미하였다. 22.5㎎ 및 225㎎에 대한 임상 반응은 21.2%(p=0.023) 및 18.5%(p=0.044)의 효과 크기로 또한 통계적으로 유의미하였다. 75㎎에 대한 임상 반응은 미미하게 무의미하였다(p=0.065). 용량 중 어느 것도, 가능하게는 높은 위약 비율(21.9%)로 인해 점막 치유의 면에서, 통계적으로 위약으로부터 분리되지 않았다. 유사한 결과가 이 2개의 분석 하에 PP 집단에서 또한 관찰된다.
중요한 2차 효능 종점 - 부분 메이요 점수
도 6은 4주, 8주, 12주에, 1 초과의 개별 하위점수가 없는, 기준선으로부터의 2 이하의 부분 메이요 점수의 감소를 가지는 대상체의 비율을 요약한 것이다. 1차 종점 분석에 사용된 동일한 CMH 방법을 이용하여 이 데이터를 분석하였다. 12주에 기준선으로부터의 부분 메이요 점수의 변화에 대한 결과는 1차 종점 분석과 일치하고: 위약(p=0.004) 및 75㎎으로부터 다른 22.5㎎은, 유의미하지 않지만, 다음의 가장 가까운 효과 크기였다. 4주에 모든 4개의 용량은 크기와 거의 유사한 효과를 나타냈지만, 8주로부터 시작하여 이것은 위약과 달라지기 시작했다. PP 집단에 의한 분석 결과는 각각의 시점에서 약간 더 높은 RD로 동일한 경향을 제공하였다.
1차 및 중요한 2차 종점에 대해 상기 제시된 모든 분석은 2진 종점을 이용하였다. 임상 효능의 상기 발견을 지지하기 위해, 12주에 총 메이요 점수를 이용한 기준선으로부터의 변화는 ANCOVA 모델을 일치시켜 분석되었다. 중앙 판독 데이터를 이용한 ANCOVA로부터의 결과는 표 5에 제시되어 있다. 22.5㎎에 대한 위약 그룹으로부터의 차이가 가장 높았고, 그 다음이 225㎎인 것으로 보이고, 모든 4개의 치료 그룹은 위약과 통계적으로 달랐다. 이 발견은 임상 반응의 분석과 유사한데, 왜냐하면 반응이 기준선으로부터의 메이요 점수의 변화에 기초하여 결정되기 때문이다. 국소 판독을 이용한 분석은 이 발견과 또한 일치한다.
도 12는 무작위화가 기준선에서의 매우 균형화된 배변 빈도 점수를 발생시킨다는 것을 보여준다. 모든 치료 암은 4주에 위약보다 우수하고, 12주에 최대 효과는 22.5㎎ 치료 암에서 관찰되었다. 배변 빈도는 총 메이요 점수 및 부분 메이요 점수 둘 다의 성분이다. 이것은 매일 보고되고, 이환전 값으로 정규화되고, 0 내지 3의 스케일로 등급 매겨진다. 0의 점수는 이환전 값과 동일한 배변 빈도를 나타내고; 1의 점수는 정상보다 1-2회 더 많은 대변/일을 나타내고; 2의 점수는 정상보다 3-4회 더 많은 대변/일을 나타내고; 3의 점수는 매일 정상보다 4회 초과의 더 많은 대변/일을 나타낸다. 각각의 대상체에 대한 데이터는 평가 일 전에 3의 값의 평균을 나타낸다. 그래프 상의 각각의 점은 평가 일에 치료에 대한 평균(SEM)이다. 데이터 표에서, 평균에 인접한 괄호 값은 위약 보정된 평균, 즉 평균 빼기 상응하는 위약 값이다.
도 13은 무작위화가 기준선에서의 매우 균형화된 직장 출혈 점수를 발생시킨다는 것을 보여준다. 모든 치료 암은 4주에 위약보다 우수하고, 그 효과는 12주에 걸쳐 지속적이고, 그 방문 시 더 큰 효과가 22.5㎎ 암에서 보였다. 직장 출혈은 총 메이요 점수 및 부분 메이요 점수 둘 다의 성분이다. 이것은 매일 보고되고, 0 내지 3의 스케일로 등급 매겨진다. 0의 점수는 출혈 무를 나타내고; 1의 점수는 시간의 50% 미만의 대변으로 가시적인 혈액이 있다는 것을 나타내고; 2의 점수는 시간의 50% 이상의 대변으로 가시적인 혈액이 있다는 것을 나타내고; 3의 점수는 대변 없이 혈액 단독의 통과를 나타낸다. 각각의 대상체에 대한 데이터는 평가 일 전에 3의 값의 평균을 나타낸다. 그래프 상의 각각의 점은 평가 일에 치료에 대한 평균(SEM)이다. 데이터 표에서, 평균에 인접한 괄호 값은 위약 보정된 평균, 즉 평균 빼기 상응하는 위약 값이다.
도 14는 무작위화가 기준선에서의 매우 균형화된 융통성 있는 S자결장내시경검사 점수를 발생시킨다는 것을 보여준다. 모든 치료 암은 12주에 위약보다 우수하고, 그 방문 시 더 큰 효과가 22.5㎎ 암에서 보였다. 신축성 S자결장내시경검사는 완전 메이요 점수의 성분이다. 이것은 기준선 방문 전에 및 12주 방문 직전에 수행되었다. 이것은 0 내지 3의 스케일로 점수 매겨진다. 0의 점수는 정상 결장 점막 또는 불활성 질환을 나타내고; 1의 점수는 홍반, 혈관 패턴의 감소 및/또는 경증 취약을 특징으로 하는 경증 질환을 나타내고; 2의 점수는 현저한 홍반, 부재한 혈관 패턴, 취약 및/또는 미란을 특징으로 하는 중증도 질환을 나타내고; 3의 점수는 궤양 및 자연 출혈을 가지는 중증 질환을 나타낸다. 그래프 상의 각각의 점은 평가 일에 치료에 대한 평균(SEM)이다. 데이터 표에서, 평균에 인접한 괄호 값은 위약 보정된 평균, 즉 평균 빼기 상응하는 위약 값이다.
도 15는 무작위화가 기준선에서의 매우 균형화된 PGA 점수를 발생시킨다는 것을 보여준다. 프로토콜로부터 예상된 것처럼, 대상체의 질환은 기준선에서 보통 내지는 중증으로 생각되었다. 모든 치료 암은 12주에 위약보다 우수하고, 그 방문 시 더 큰 효과가 22.5㎎ 암에서 보였다. 의사의 전반적 평가는 총 메이요 점수 및 부분 메이요 점수 둘 다의 성분이다. 이것은 대상체의 궤양성 결장염의 모든 양태를 고려한 치료 의사의 객관적인 평가를 반영한다. 이것은 0 내지 3의 스케일로 점수 매겨진다. 0의 점수는 대상체가 정상이라는 것을 나타내고; 1의 점수는 경증 질환을 나타내고; 2의 점수는 중증도 질환을 나타내고; 3의 점수는 중증 질환을 나타낸다. 그래프 상의 각각의 점은 평가 일에 치료에 대한 평균(SEM)이다. 데이터 표에서, 평균에 인접한 괄호 값은 위약 보정된 평균, 즉 평균 빼기 상응하는 위약 값이다.
Figure pct00024
실시예 6 탐색적 종점 - SCCAI
단순 임상 결장염 활성 지수(Simple Clinical Colitis Activity Index; SCCAI)인 또 다른 이전에 기재된 스코어링 시스템에 기초한 임상 관해는 임상 효과의 일관성의 확인을 위해 도출되었다(표 6). SCCAI는 내시경술을 포함하지 않는다. SCCAI에 기초한 소정의 시점에서의 임상 관해는 2 미만의 총 sccai 점수로 정의된다. 4주, 8주 및 12주 (치료 실패 접근법과 함께) 관찰된 관해율 및 상응하는 90% 신뢰 간격은 도 7에 작도되어 있다. 모든 시점에, 용량 22.5㎎ 및 75㎎에 상응하는 관해율은 다른 2개의 용량보다 높았고, 시간이 지나면서, 이 2개의 용량은 더 분리되었다. 12주에 SCCAI 결과는 메이요 점수에 기초한 임상 관해 결과와 일치하였다.
Figure pct00025
실시예 7 안전성
이 연구에서 관찰된 안전성 신호의 증거가 없었다. 안전성 집단은 무작위화되고 연구 약물 중 적어도 하나의 용량을 받는 357명의 대상체로 이루어졌다. 대상체를 받은 치료에 의해 분석하였다. 대상체 성향은 표 7에 제시되어 있다. 모든 3 용량에 배정된 상이한 치료를 받는 2명의 대상체가 존재하였다. 둘 다는 22.5㎎ 용량 그룹으로 배정되고, 둘 다 75㎎을 받았다. 부작용은 위약 치료된 대상체(39/73 = 53%)보다 약물 치료(162/284 = 57%)에서 약간 더 흔하지만, 용량에 대한 관계의 명확한 증거가 없었다(표 7).
Figure pct00026
중단
부작용 탈락으로 인한 12건을 포함하는 치료 단계 동안 21건의 중단이 존재하였다(표 8). 12건의 부작용 탈락 중 대부분은 궤양성 결장염의 악화(7) 및 다른 GI 사건(3)으로 인했다. 대부분의 이들 사건은 연구의 처음 30일 동안 7.5㎎(n=6) 암에서 발생했다. 약물 또는 용량 반응의 증거가 없었다.
Figure pct00027
사망
이 연구 동안 1건의 사망이 있었다. 7.5㎎을 받은 30세의 여성은 연구 약물의 제1 용량 후 30일에 결장의 선암으로 진단되었다. 연구 진입 전에, 환자는 15.8㎏/㎡의 스크리닝 시 BMI에 의해 짧은 기간에 걸쳐 현저한 체중 감소를 경험하였다. 예비 연구 결장경검사는 직장에서 협착 구역을 가지며 비정상이지만, 생검은 이형성을 나타내지 않았다. 대상체는 연구 약물에서 처음의 4주 내에 추가의 10% 체중 감소를 가졌다. 반복 S자결장내시경검사는 더 유의미한 협착증을 나타냈고, 그 시간에 협착 병변의 생검은 선암을 나타냈다. 이 여성은 연구 약물을 중단하고, 3개월 후 전이성 결장암으로 죽었다. 암은 음성 생검에도 불구하고 연구 진입 전에 존재하는 것으로 생각되고, 이 치명적인 부작용이 연구 약물의 사용과 연관되는 것 같지 않았다. e-DMC는 또한 이 인과관계에 일치하였다.
심각한 부작용
심각한 부작용의 빈도는 7.5㎎ 치료 암(n=10)에서 가장 높았지만, 위약을 포함하는, 모든 다른 암은 보고된 유사한 SAE 빈도를 가졌다(n=1-4). 22명의 대상체에서 26개의 심각한 부작용이 있었다. 가장 흔한 SAE는 9명의 대상체에 의해 보고된 궤양성 결장염이고, 이어서 2명의 대상체에 의해 보고된 편두통이었다. 다른 위장관 SAE(각각 1회 사건)는 복통, 결장의 선암, 항문 농양, 치열, 충수염, 설사, 변비, 씨. 디피실 감염 및 구토를 포함하였다. 다른, 비위장관 SAE(각각 1회 사건)는 복잡형 편두통, 편두통, 간질, 사지 통증, 망막 동맥 색전증, 미주신경성 실신, 폐 색전증 및 긴장성 두통을 포함하였다.
프로토콜 특이적인 의학적으로 중요한 사건
연구의 과정에 걸쳐, 매우 활성인 감시 프로그램은 PML 및 심근염의 임의의 위험을 평가하도록 실행되었다. 이들 사건 중 어느 것도 관찰되지 않았다.
부작용
전체적으로, mAb 7.16.6은 매우 관용성인 것으로 보인다. 부작용의 빈도는, 위약 치료 대상체(53%)보다 약물 치료 대상체(57%)에서 약간 더 높으면서, 용량에 따라 증가하지 않았다. 시스템 장기 분류(system organ class; SOC)에 의한 가장 흔한 부작용은 감염 및 침입, 위장관 장애, 신경계 장애, 근골격 장애 및 일반 장애 및 투여 부위 컨디션(표 9)이었다.
Figure pct00028
위장관 및 관련 조직 이외에, MAdCAM은 구성적으로 유방, 비강 조직 및 비장에서 발견되었다. 유방 또는 비장에 대해 부작용이 보고되지 않았다. 비인두염 및 상부 기도 감염의 발병율은 치료 그룹 중에서 다르지 않았다(표 10).
Figure pct00029
흔한 부작용(1개의 치료 암에서 적어도 4명의 대상체에서 관찰된 것)은 복통, 궤양성 결장염, 구역, 구토, 두통, 기침 및 빈혈이었다. 가장 흔한 AE는 대상체의 10% 이하로 보고된 두통, 이어서 복통 및 궤양성 결장염이었다. 임의의 이들 사건에 대한 용량 효과의 증거가 없었다(표 11 및 도 16).
홍반, 통증, 종창 및 작열감으로 보고된 주사 부위 반응은 흔하지 않았고, 225㎎ 치료 암(10%)에서 더 흔히 관찰되지만, 위약을 포함하는 다른 치료 암(3-4%)에 걸쳐 균등하게 분포하였다. mAb 7.16.6은 이 환자 집단에서 안전하고 매우 관용적인 것으로 보인다.
Figure pct00030
실시예 8 바이오마커
8.1 혈청 단백질 프로파일링에 의해 확인된 단백질 바이오마커
배경. 혈액 및 조직 샘플을 모든 용량 그룹에서 다양한 시점에 수집하고, Olink Biosciences 고도 다중 단백질 검정 플랫폼을 이용하여 일련의 단백질을 측정하도록 사용하였다. 202개의 단백질의 농도를 이 민감하고 정확한 검정 플랫폼을 이용하여 측정하고, 초기 투약량 후 4주 및 12주에 취해진 샘플에 대한 치료 전에 취해진 샘플 사이에 비교하였다. 치료 전에 취해진 샘플로부터의 단일 또는 다중 단백질의 출발 농도, 및 기준선으로부터 4주 또는 12주의 단백질 농도의 변화를 상관관계시킴으로써 치료에 대한 반응을 예측하는 바이오마커를 분석하였다. 이 단백질 데이터를 RNA, 유전형질분석으로부터의 데이터, 및 세포 집단 데이터와 함께 분석하였다. 각각의 대조군 값으로부터의 편차를 보여주는 단백질 검정의 결과는 표 12 및 표 13에 기재되어 있다. 항-MAdCAM 항체를 4주마다 투여하였다.
방법. MAdCAM UC POC 연구에 등록한 환자로부터의 혈청 단백질을 Olink Biosciences 근접성 연장 검정 플랫폼(proximity extension assay platform)을 이용하여 치료 전에 및 치료의 투약 기간 동안 4주 및 12주에 취한 샘플로부터 측정하였다. 종합하면, 단백질을 12주 치료 기간 동안 3 시점에서 331명의 대상체로부터 수집된 937개의 혈청 샘플로부터 측정하였다. Proseek Multiplex CVD I96x96, Proseek Multiplex INF I96x96 및 Proseek Multiplex ONC v2 I96x96의 3개의 상업용 검정을 이용하여 Olink에 의해 연구 혈청 샘플에서 202개의 독특한 단백질을 측정하였다.
결과. 많은 단백질은 시작 농도 값과 비교하여 항-MAdCAM 치료의 투약 기간 동안 4주 및 12주에 상이한 농도를 가졌다. 치료전과 위약 암의 4주와 비교하여, 치료전과 항-MAdCAM 치료 후 4주 사이의 가장 큰 중앙치 차이를 가지는 단백질은 표 12에 요약되어 있다. 각각의 그룹에 대해 중앙치 변화 및 사분위 1, 사분위 3 값이 기재되어 있다. 통계 모델링을 이용하여 반응의 바이오마커에 대해 데이터를 분석하였다.
Figure pct00031
치료전과 위약 암의 12주와 비교하여, 치료전과 항-MAdCAM 치료 후 12주 사이의 가장 큰 중앙치 차이를 가지는 단백질은 표 13에 요약되어 있다. 각각의 그룹에 대해 중앙치 변화 및 사분위 1, 사분위 3 값이 기재되어 있다. 통계 모델링을 이용하여 반응의 바이오마커에 대해 데이터를 분석하였다.
또한, IBD 노드와 협력하여, 이 샘플의 공지된 또는 새로운 치료학적 단백질 평가의, 이 질환의 본 발명자들의 이해가 더욱 제안되도록, 추가적인 값은 다른 IBD 데이터세트와 비교하여 데이터의 마이닝에 의해 추출될 수 있다.
특히, 이 단백질 바이오마커 - 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM 및 hsCRP는 특히 치료에 대한 환자의 반응을 예측한다. 치료에 대한 반응에서의 단백질 수준 변화 및 기준선으로부터 4주 또는 기준선으로부터 12주의 단백질 농도의 변화는 임상 종점(예를 들어, 12주에 임상 반응)과 상관되고, 임상 반응을 예측하도록 또는 이 치료에 특히 적합한 환자 하위집단을 확인하도록 사용되었다.
Figure pct00032
대변 칼프로텍틴 . 대변 칼프로텍틴 데이터에서의 기준선으로부터의 변화에 대한 예측치(및 90% CI)는 도 8에 요약되어 있다. 4주에 활성 암에 대한 기준선으로부터의 대변 칼프로텍틴 값의 강건한 감소가 있고, 이것은 8주 및 12주에서의 감소로 계속되었다. 도 8로부터 명확한 것처럼, 위약 암은 활성 암과 비교하여 덜한 감소를 나타냈다. 12주에, 기준선으로부터의 변화(%)에 대한 기하 평균은 각각 위약, 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎ 용량에 대해 -19%(감소), -60%(감소), -59%(감소), -55%(감소) 및 -60%(감소)였다.
가용성 MAdCAM ( sMAdCAM ). sMAdCAM 데이터에서의 기준선으로부터의 변화에 대한 예측치(및 90% CI)는 도 9에 요약되어 있다. 연구의 설계 동안의 예측과 일치하게, sMAdCAM은, 22.5㎎ 이상의 용량에서 변동이 없으면서, 용량 범위에 걸친 매우 강건한 및 단조 감소를 나타냈다. 12주에, 기준선으로부터의 변화(%)에 대한 기하 평균은 각각 위약, 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎ 용량에 대해 4%(증가), -68%(감소), -90%(감소), -94%(감소) 및 -98%(감소)였다.
hsCRP . hsCRP 데이터에서의 기준선으로부터의 변화에 대한 예측치(및 90% CI)는 도 10에 요약되어 있다. 4주에 활성 암에 대한 기준선으로부터의 hsCRP 값의 약간의 감소가 있었고, 이것은 더 많은 변화를 나타내지 않은 7.5㎎ 용량 그룹을 제외하고 8주에 걸친 감소로 계속되었다. 활성 치료 암은 12주에 기준선에 대해 복귀하는 경향을 나타냈고, 임상 발견과 일치하지만, 더 크고 가장 지속적인 감소가 22.5㎎ 및 75㎎ 그룹에서 관찰되었다. 도 2로부터 명확한 바대로, 위약 암은 시간에 걸쳐 더 큰 변화를 나타내지 않았다. 12주에, 기준선으로부터의 변화 백분율에 대한 기하 평균은 각각 위약, 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎ 용량에 대해 15%(증가), 5%(증가), -20%(감소), -16%(감소) 및 2%(증가)였다.
8.2 MAdCAM UC에 대해 유전자 발현 프로파일링에 의해 확인된 RNA 바이오마커
배경. 혈액 및 조직 생검 샘플을 모든 용량 그룹에서 다양한 시점에 수집하고, RNA-seq 기술 플랫폼을 이용하여 전체 전사체를 측정하도록 사용하였다. RNA-seq은, 소정의 세포 또는 조직 유형에 존재하는 실질적으로 모든 전사체의 전사체 수준의 동시 및 불편(unbiased) 측정을 허용하는, 불편 유전자 발현 프로파일링 기술이다. 전사체를 샘플마다 약 4000만 개의 대응 말단 분석의 판독 폭에서 서열분석하고, 이것은 각각의 아이소폼을 포함하는 15,000개 초과의 유전자의 상세한 전사체 분석을 허용하였다. 치료 전에 취한 샘플을 치료 후 4주 및 12주에 취한 샘플과 비교하고, 이 샘플링 시점에 걸친 다양한 용량 수준에서 전사체 변화를 확인하도록 통계 분석을 수행하였다. 치료 전에 취한 샘플로부터의 단일 또는 다중 전사체의 출발 농도, 및 기준선으로부터의 4주 또는 12주로의 전사체 발현 수준의 변화를 상관시킴으로써 치료에 대한 반응을 예측하는 바이오마커를 분석하였다. 이 유전자 발현 데이터를 단백질로부터의 데이터 및 세포 집단 데이터와 함께 또한 분석하였다.
방법. MAdCAM UC 연구에 등록한 환자로부터의 혈액 및 조직 RNA를, TruSeq mRNA 표준 서열분석 라이브러리 생성, 이어서 Illumina HiSeq 2000 또는 4000 시리즈 서열분석기를 사용한 이 라이브러리의 분석으로 이루어진 Illumina RNA-seq 기술 플랫폼을 이용하여, 치료 전에 및 치료의 투약 기간 동안 4주 및 12주에 취한 샘플로부터 측정하였다. 종합하면, 혈액 중의 전사체 발현을 기준선 및 12주에서 320명의 환자에 대해 측정하였다. 이 그룹으로부터의 256명의 환자는 또한 4주에 수행된 전사체 분석을 가졌다. 조직 생검 샘플 분석을 위해, 126명의 대상체는 스크리닝 방문 시 및 12주에 분석된 염증이 생긴 조직 생검을 가졌다.
결과. 많은 전사체는 기준선(또는 스크리닝 방문)에서 시작 유전자 발현 값과 비교하여 항-MAdCAM 치료의 투약 기간 동안 4주 및 12주에 상이한 유전자 발현 수준을 나타냈다. 표 15를 참조한다. 특히, CCR9에서의 발현 변화(예를 들어, 12주에 기준선으로부터의 발현 변화)는 임상 효능과 상관되는 것으로 생각된다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
8.3 FACS에 의해 확인된 세포 바이오마커
B7 인테그린 FACS 검정. 전혈 FACS 검정에 의해 림프구 부분집합에서의 표면 B7 마커의 빈도 및 발현을 평가하였다. 헤파린나트륨 혈액의 분취량(100㎕)을 30㎕의 항체 칵테일(CD45RO-FITC, B7-인테그린 또는 랫트 IgG2a 아이소타입 대조군-PE, CD4-PerCPCy5.5, CD27-APC 및 CD3-APC-H7; 모두 BD사제)과 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 각각의 관에, 1㎖의 1X BD PharmLyse 용액을 첨가하고, 손으로 진탕시키고, 광으로부터 30분 동안 보호하면서 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 분해된 혈액을 제조 2시간 내에 FACSCanto II에 의해 획득하였다. 세포계산기를 관마다 샘플의 대부분을 얻도록 설정하였다. 부분집합에서의 표면 B7 단백질의 발현을 보정장치로서 BD QuantiBrite-PE에 의해 표준 단위 MESF(균등한 가용성 형광색소의 분자)로서 정량화하였다.
MAdCAM은 장의 내피 세포 및 장 연관 림프성 조직에서 발현된다. 항-MAdCAM은 β7+ 발현 세포와 리간드 MAdCAM 사이의 상호작용을 차단하여, 장으로의 순환으로부터 β7+ 발현 세포의 혈관외유출을 차단한다. 항-MAdCAM에 의한 치료는 따라서 순환에서 α4β7+ 세포를 증가시킨다. 혈액 샘플을 기준선, 8주 및 12주에 취해지고, α4β7+ 중앙 기억 T 세포를 형광 활성화 세포 분류(fluorescence activated cell sorting; FACS)에 의해 측정하였다. β7+ 데이터 백분율은 b7을 또한 발현한 CD4+ 발현 세포(%)로서 보고되고, 중앙 기억 T 세포에 대한 β7 단백질 발현의 단위 측정치인 절대 수(세포/㎕) 및 MESF(균등한 가용성 형광색소의 분자)를 또한 측정하였다. FACS 매개변수는 반응 및 치료로서 기준선으로부터의 변화, 항-TNF 경험의 상태, 공존 IS 치료, 기준선, 방문, 및 고정 효과로서 방문 상호작용에 의한 치료 및 랜덤 효과로서 대상체를 이용하여 선형 혼합 모델을 이용하여 분석하였다. 순환 b7+ 중앙 기억 CD4+ T 림프구는 용량 의존적 방식으로 항-MAdCAM 치료된 환자에서 8주 및 12주에 증가하는 것으로 생각된다. β7+ 중앙 기억 T 세포(%)에 대한 배수 변화는 8주 및 12주에 모든 용량에 대해 통계적으로 유의미한 것으로 예상된다. β7+ 중앙 기억 T 세포의 절대 수 및 MESF의 증가는 8주 및 12주에 위약과 비교하여 항-MAdCAM 그룹의 모든 용량에 대해 유의미하게 더 높은 것으로 또한 예상된다.
8.4 유전형질분석에 의해 확인된 유전적 바이오마커
Pfizer 커스텀 Illumina 어레이를 사용하여 모든 대상체에 대해 게놈형 유전자형 데이터를 생성하였다. 이 커스텀 칩은, 게놈에 존재하는 대부분의 엑손 변이를 다루는 것을 목표로 하는, Illimuna OmniExpressExome 칩 설계에 주로 기초한다. OmniExpressExome 칩을 넘어선 추가적인 내용은 이전의 연구에 기초한 다민족 코호트에서 질환과 연관된 것으로 공지된 추가적인 변이체를 다루는 것을 목표로 한다. 샘플 수준 및 유전자형 수준 품질 관리 둘 다는 하기 기준에 기초하여 수행될 것이다:
샘플 수준
Figure pct00036
샘플 콜 비율 확인 - 95% 미만의 콜 비율을 가지는 샘플이 제거된다.
Figure pct00037
샘플 성별 확인 - 자가 보고된 성별에 조화되지 않은 성별을 가지는 샘플을 제거한다. 성별은 X 염색체에서 동종접합성 비율에 의해 정의된다. 남성의 경우, 동종접합성 비율은 0.8 이상이어야 하고, 여성의 경우, 이것은 0.2 이하이어야 한다. 통상적으로, 0.5% 미만의 샘플은 성별 불일치이다.
Figure pct00038
샘플 이형접합성 비율 - 평균을 넘는 3 초과의 표준 편차의 이형접합성 비율을 가지는 샘플을 제거한다.
Figure pct00039
샘플 관련성 확인 - 0.1875 초과의 PI_HAT 점수를 가지는 쌍에 대해, 더 낮은 콜 비율을 가지는 낮은 샘플은 제거된다.
유전자형 수준
Figure pct00040
SNP 콜 비율 확인: 95% 미만의 콜 비율을 가지는 SNP가 제거될 것이다.
Figure pct00041
SNP 마커 이중 확인: 칩 상의 이중 SNP는 제거된다. 가장 높은 콜 비율을 가지는 SNP가 보유된다.
유전자형 데이터의 분석. 2개의 유전자 분석을 수행하였다. 첫째로, 후보 SNP를 12주에 임상 효능과의 연관을 평가하도록 분석하였다. 특히, rs11171739가 MADCAM1 유전자의 발현 수준과 잠재적으로 연관된 것으로 제시된 SNP이므로, rs11171739를 분석하였다. 둘째로, 유전자 점수는, 이 유전자 점수와 MadCAM에 대한 임상 반응의 연관에 대해 시험하기 위해, 공중에게 이용 가능한 데이터에 기초한 궤양성 결장염과 연관된 것으로 공지된 상부 유전자 변이의 조합에 기초하여 구성된다. 유전자 점수를 UC에 대한 위험 대립형질의 가중 합에 기초하여 계산하였다. 가중은 각각의 위험 대립형질의 공지된 효과 크기에 기초할 것이다. 유전자 점수를 각각의 개별 대상체에 대해 계산하고, 이후 임상 효능의 다양한 측정치에 대한 선형 회귀 모델에서의 연관에 대해 시험하였다.
모든 분석은 약물 반응보다 가계와 연관된 신호의 검출을 피하기 위해 공변량으로서 가계를 포함하였다. 가계는 다수의 주요 성분을 따라 이의 값을 나타내는 각각의 대상체에 대한 정량적 벡터로 표시되고, 공변량으로서 인종에 대한 치환으로서 상기 회귀 모델에 포함된다.
실시예 9 약동학, 표적 커버리지 및 항-약물 항체
노출은 FIH 연구(A7281001, 궤양성 결장염)에서 관찰되고 표적 매개 약물 성향을 기술하는 예비 집단 약동학 모델에 의해 적절히 예상된 것과 일치하였다. (오류! 참고문헌이 발견되지 않음.)
12주에 평균 관찰된 C트로프 값은 각각 7.5㎎, 22.5㎎, 75㎎ 및 225㎎의 용량에서 435ng/㎖, 1334ng/㎖, 5567ng/㎖, 및 19860ng/㎖이었다. 이 혈청 농도는, 연구의 설계 동안 모델 예측과 일치하는, 오류! 참고문헌이 발견되지 않음에 기재된 바대로 각각 68, 90, 94 및 98의 가용성 MAdCAM(12주에 기준선으로부터의 기하 평균 백분율 변화)의 억제에 상응한다.
일반적으로, 본 연구에서의 PK 수준 혈청 농도는 상응하는 용량에서 동일한 치료학적 항체를 사용하여 별개의 크론병 연구에서 관찰된 것과 유사하였다.
12주까지 분석된 활성 치료 중인 282명의 대상체로부터의 758개의 ADA 샘플 중에서, 709명은 음성으로 보고되었다. 29명의 대상체로부터의 49개의 ADA 샘플은 양성으로 확증되었다; 7.5㎎에서 7명의 대상체, 22.5㎎에서 6명의 대상체, 75㎎에서 9명의 대상체 및 225㎎에서 7명의 대상체. 12명의 대상체는 기준선에서 확증적인 양성 ADA를 가졌다. 기준선에서 확증적인 양성 ADA를 가지는 12명의 대상체 중 9명의 대상체는, 치료 부스팅된 ADA 반응(즉, 기준선과 비교하여 치료 후 더 높은 ADA 역가)의 표시 없이, 기준선 후 양성이었다(7.5㎎에서 3명의 대상체, 22.5㎎에서 1명의 대상체, 75㎎에서 4명의 대상체 및 225㎎에서 1명의 대상체). 음성 보고된 709개의 샘플 중에서, 396개(약 56%)는 결정적이 아닌 것으로 생각되고, 313개(약 44%)는 각각 > LLOQ(10ng/㎖ 초과) 및 BLQ(10ng/㎖ 미만)인 측정된 혈청 농도에 기초하여 음성으로 확증되었다. 주의: 313개의 값 BLOQ 중에서, 245개는 예비 용량 측정이었다.
전체 확증적인 양성율은 일반적으로 낮고 컷오프에 가까운 역가(4.64)로 대략 6.4%이고, 어느 것도 11.86보다 높지 않았다.
기준선 후 확증적인 양성 ADA를 가지는 대상체에서의 PK 데이터의 예비 평가는 노출, 안전성 또는 효능에서 양성 ADA의 식별 불가한 효과를 나타냈다. 이 평가는 기준선 후 확증적인 양성 ADA를 가지는 대상체(n=26)로부터 모든 이용 가능한 데이터에 기초하여 수행되었다.
실시예 10 크론병
배경. 혈류로부터 장으로의 백혈구(WBC) 전좌의 저해는 염증성 장 질환의 관리에 대한 유망한 새로운 접근법이다. OPERA는 크론병(CD)을 가지는 대상체에서 mAb 7.16.6의 안전성 및 효능의 무작위화, 다기관 이중 맹검, 위약 조절 연구였다.
방법. 활성 보통 내지는 중증의 CD(CDAI 220-450) 및 항-TNF 및/또는 면역억제제 약물에 실패 또는 불관용성의 병력을 가지는 18-75세의 성인은 결장경검사에서 궤양 및 3.0㎎/ℓ 초과의 hsCRP를 가지는 경우 적격이었다. 대상체를 위약, 22.5㎎, 75㎎ 또는 225㎎ 암으로 무작위화하였다. 1차 종점은 8주 또는 12주에 CDAI-70 반응이었다. 2차 종점은 관해 및 CDAI-100 반응 및 안전성이었다. 연구된 질환 바이오마커는 FACS, CRP 및 가용성 MAdCAM에 의한 혈액 β7+ CD4+ 중앙 기억 T 세포 수준(빈도 및 β7 발현)이었다.
결과. 267명의 대상체가 등록하였다. CDAI-70 반응이 임의의 치료에 대해 위약과 유의미하게 다르지 않았지만, 관해는 더 높은 기준선 CRP(18 초과의 CRP)을 가지는 대상체에서 더 높은 것으로 보인다. 기준선에서의 중앙치 CRP는 모든 그룹에 걸쳐 18㎎/ℓ였다. 치료되었지만 대조군이 아닌 대상체에서의 가용성 MAdCAM은 용량 관련 방식으로 기준선과 비교하여 2주에 유의미하게 감소하였고, 연구 동안 낮게 있었다. 순환 β7+ CD4+ 중앙 기억 T 림프구는 PF 치료된 대상체에서 용량 의존적 방식으로 8주 및 12주에 증가하였다. 기준선 특징 및 효능 결과의 부분집합은 표 14에 있다.
Figure pct00042
mAb 7.16.6은 이 환자 집단에서 안전하고 매우 관용적인 것으로 보인다. 가장 흔한 부작용은 임의의 AE 그룹에서 용량 반응의 증거 없이 기초하는 질환과 연관이 있었다.
결론. 1차 종점은 높은 위약 반응 때문에 충족되지 않았고, mAb 7.16.6은 순환 β7+ T 림프구의 용량 관계 증가 및 MAdCAM의 지속적인 용량 관계 감소로 나타난 바대로 약리학적으로 활성이었다. 더 높은 기준선 CRP를 가지는 대상체는 mAb 7.16.6에 최고의 반응을 가졌다. 이 연구에서 안전성 신호가 관찰되지 않았다.
실시예 11 크론병에 대한 RNA 바이오마커
MAdCAM CD 연구에 등록한 환자로부터의 혈액 유래 RNA를, TruSeq mRNA 가닥 서열분석 라이브러리 생성, 이어서 Illumina HiSeq 2000 또는 4000 시리즈 서열분석기를 사용한 이 라이브러리의 분석으로 이루어진 Illumina RNA-seq 기술 플랫폼을 이용하여, 치료 전에 및 치료의 투약 기간 동안 12주에 취해진 샘플로부터 측정하였다. 종합하면, 혈액 중의 전사체 발현을 기준선 및 12주에서 91명의 환자에 대해 측정하였다.
많은 전사체는 기준선에서 시작 유전자 발현 값과 비교된 항-MAdCAM 치료의 투약 기간 동안 12주에 상이한 유전자 발현 수준을 나타냈다. 기준선과 항-MAdCAM 치료 후 12주 사이의 상이한 용량 수준에 걸친 통계학적으로 200개의 가장 유의적인 변화에 대한 전사체는 표 16에 요약되어 있다. 각각의 용량 수준에서의 평균 배수 변화(AveFC), 이어서 치료 용량에 걸친 변화의 유의도(P값Trt)가 기재되어 있다. 처음의 2개의 열은 각각 Ensemble 유전자 번호 및 HUGO 유전자 명명 위원회(HUGO Gene Nomenclature Committee; HGNC) 유전자 번호를 보여준다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 35 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 35 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Asn Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Phe Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 36 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 36 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Ser Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140 Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205 Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220 Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 37 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 37 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Ser Cys Gln His Ser Asp Asn Leu Ser Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 38 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 38 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Tyr His Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440

Claims (25)

  1. MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태에 민감하거나 이것으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 5㎎ 내지 150㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 후속 용량은 상기 초기 용량과 거의 동일하거나 이보다 적은 양으로 투여되고, 상기 후속 용량은 상기 초기 용량 후 약 1주 내지 약 12주에 제공되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량 또는 후속 용량 중 어느 하나 또는 둘 다는 하한이 5㎎, 6㎎, 7㎎, 7.5㎎, 8㎎, 9㎎, 10㎎, 12㎎, 15㎎, 20㎎, 22.5㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 65㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상한이 22.5㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎ 미만, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 105㎎, 110㎎, 115㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 135㎎, 140㎎, 145㎎, 150㎎ 미만 및 150㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 범위로 투약되는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 22.5㎎ 내지 75㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량 및 하나 이상의 후속 용량을 상기 환자에게 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후속 용량은 상기 초기 용량 후 약 4주에 투여되는, 방법.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후속 용량은 상기 초기 용량 후 약 8주에 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 메이요 점수(MAYO score)를 이용하여 결정된 바대로, 초기 용량 후 약 12주에 관찰된 임상 관해율(remission rate)은 적어도 약 3%인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량 후 약 12주에 임상 반응률은 적어도 약 28%인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량 후 약 12주 점막 치유율은 적어도 약 10%인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 TNF 길항제 또는 TNF 저해제를 섭취하지 않는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 상기 초기 용량과 거의 동일한 양으로 상기 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 하나 이상의 후속 용량은 약 4주마다의 용량인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100㎎의 MAdCAM 길항제 항체의 초기 용량, 이어서 상기 초기 용량과 거의 동일한 양으로 상기 MAdCAM 길항제 항체의 하나 이상의 후속 용량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 하나 이상의 후속 용량은 약 8주마다의 용량인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 길항제 항체는 CDR이 서열 번호 3의 CDR에 따르는 경쇄 및 CDR이 서열 번호 4의 CDR에 따르는 중쇄를 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, MAdCAM 발현의 증가와 연관된 병태는 궤양성 결장염(ulcerative colitis; UC), 크론병(Crohn’s disease; CD), 과민성 장 증후군(Irritable bowel syndrome; IBS), 과민성 장 질환(irritable bowel disease; IBD), 류마티스성 관절염, 반응성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 관절염, 연소성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 연소성 반응성 관절염, 연소성 건선성 관절염, 통증, 섬유증, 섬유근육통 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추관절증, 연소성 발병 척추염, 건선, 통풍, 캐틀만병, 패혈증, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 다발성 골수종 및 신장 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE 및 VEGF-A로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 임의의 하나 또는 조합; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 상기 측정 단계; 및
    (b) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계로서, 상기 대조군과 비교된 상기 바이오마커의 수준의 변화는 상기 병태에서의 유리한 치료학적 반응을 예측하는, 상기 비교 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 MAdCAM 길항제 항체.
  17. 제16항의 MAdCAM 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 궤양성 결장염의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제16항의 MAdCAM 길항제 항체의 용도.
  19. MAdCAM 길항제 항체를 투여한 후 궤양성 결장염(UC) 환자에서의 유리한 반응의 존재 또는 부재를 평가하는 방법으로서,
    (a) 상기 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE 및 VEGF-A로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 임의의 하나 또는 조합; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 상기 측정 단계; 및
    (b) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계로서, 상기 대조군과 비교된 상기 바이오마커의 수준의 변화는 상기 환자에서의 유리한 반응을 예측하는, 상기 비교 단계를 포함하는, 방법.
  20. MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을 궤양성 결장염(UC) 환자를 확인하는 방법으로서,
    (a) 상기 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE 및 VEGF-A로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 임의의 하나 또는 조합; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 상기 측정 단계;
    (b) 상기 수준을 대조군과 비교하는 단계로서, 상기 대조군과 비교된 상기 바이오마커의 수준의 변화는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 상기 비교 단계; 및
    (c) MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료를 위해 상기 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM 또는 hsCRP; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; 또는 (ⅳ) 상기의 임의의 조합인, 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 MAdCAM 길항제 항체를 투여한 후 적어도 약 4주에 및 임의로 MAdCAM 길항제 항체를 투여한 후 약 4주 내지 약 12주에 얻어지는, 방법.
  23. 제1항 내지 제15항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 rs11171739에서의 위험 대립형질(C)를 추가로 포함하는, 방법.
  24. MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을 궤양성 결장염(UC) 환자를 확인하는 방법으로서,
    (a) 상기 환자로부터의 게놈 DNA를 포함하는 생물학적 샘플을 평가하는 단계; 및
    (b) 상기 게놈 DNA로부터의 SNP rs11171739 서열을 획득하는 단계로서, rs11171739에서의 위험 대립형질(C)의 존재는 상기 환자가 MAdCAM 길항제 항체에 의한 치료로부터 이익을 얻을지를 예측하는, 상기 획득 단계를 포함하는, 방법.
  25. 키트로서,
    (a) 바이오마커의 존재를 검출하기 위한, 또는 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 수준을 측정하기 위한 검출제로서, 상기 바이오마커는 (ⅰ) 대변 칼프로텍틴, sMAdCAM, hsCRP, AR, CHI3L1, CXCL1, CXCL11, CXCL13, CXCL9. Dkk-1, EGF, EN-RAGE, EPO, FGF-21, GH, IL-17C, IL-6, IL-7, IL-8, MIP-1 알파, MMP-1, MMP-10, MMP-12, MMP-3, NT-프로-BNP, OSM, PTPN22, PTX3, REG-4, RETN, TNFRSF4, TRANCE 및 VEGF-A로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 임의의 하나 또는 조합; (ⅱ) CCR9; (ⅲ) 순환 α4β7+ 세포; (ⅳ) rs11171739 위험 대립형질; 또는 (ⅴ) 상기의 임의의 조합인, 상기 검출제; 및
    (b) 상기 검출제를 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
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