KR20170129802A - ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법 - Google Patents

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조지 에드윈 카티바
데이비드 칸
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켈시 고티에
로라 힉스 글릭만
저스틴 레옹
사라 엠. 맥허터
주니어 토마스 더블유. 두벤스키
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아두로 바이오테크, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 STING (인터페론 유전자의 자극인자)로서 공지된 최근에 발견된 세포질 수용체를 통해 DC를 활성화하는 고활성 환식-디-뉴클레오타이드 (CDN) 면역 자극인자를 제공한다. 특히, 1종 이상의 환식 퓨린 디뉴클레오타이드를 포함하는 조성물의 형태로 제공되는 본 발명의 CDN은 인간 STING-의존적 유형 I 인터페론 생산을 유도하되, 상기 조성물 내에 존재하는 환식 퓨린 디뉴클레오타이드는 2'-플루오로 치환된, 비스-3',5' CDN, 및 가장 바람직하게는 1종 이상의 2',2''-디F-Rp,Rp, 비스-3',5'CDN이다.

Description

＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
본원은 미국 가출원 번호 62/131,235(2015년 3월 10일 출원)을 우선권으로 주정하고, 이것은 본 명세서에 참고로 그 전체가 편입되어 있다.
서열목록
본원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포멧으로 재제출된 서열목록을 함유하고 이로써 그 전체가 참고로 편입된다. 2016년 3월 9일 제작된 상기 ASCII 카피는 ANZ1004PCT_SeqListing.txt 명명되고 22 킬로바이트 크기이다.
발명의 배경의 하기 논의는 본 발명 이해에서 판독기를 돕기 위해 단지 제공되고 본 발명의 선행기술을 기재하거나 구성하기 위해 허용되지 않는다.
면역-회피의 기저를 이루는 기전에 대한 신규한 통찰력은, 면역 관문 저해제 또는 다른 요법과 조합을 통해 - 직접적으로 또는 간접적으로 - 치료적 예방접종의 효력을 강력하게 하는 병용 치료 레지멘과 함께, 표적화된 악성종양에 특이적인 종양 특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포로 이루어진, 항종양 반응 및 임상 이득을 초래한, 유효한 적응성 면역 반응을 프라이밍 또는 부스팅할 수 있는 백신 또는 면역 조절물질의 개발을 위한 기본으로서 작용하였다. 타고난 면역계가 표적화된 리간드에 의해 연루되는 방법은 적응성 반응의 발달을 형상화하고 백신 및 면역조절물질의 디자인을 자체 제공한다 (Reed 등, Trends Immunol., 30: 23-32, 2009; Dubensky a및 Reed, Semin. Immunol., 22: 155-61, 2010; Kastenmuller 등, J. Clin. Invest., 121: 1782-1796, 2011; Coffman 등, Immunity, 33: 492-503, 2010).
(리스테리아 모노사이토게네스 및 다른 박테리아에 의해 생산된) 환식 디뉴클레오타이드 CDNs 환식-디-AMP 및 그의 유사체 환식-디-GMP 및 환식-GMP-AMP (cGAMP)는, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING)로서 공지된 병원체 인식 수용체 (PRR)에 결합하는, 병원체 관련된 분자 패턴 (PAMP)으로서 숙주세포에 의해 기술적으로 인식된다. STING는, 타고난 면역력을 강력하게 활성화하는 IFN-β 및 다른 유전자 생성물의 유도를 초래하는, TANK 결합 키나제 (TBK1)―IRF3 및 NF-κB 신호전달 축을 활성화하는 숙주 포유동물 세포의 세포질에서 어댑터 단백질이다. STING가, 항원-특이적 CD4 및 CD8 T 세포 뿐만 아니라 병원체-특이적 항체 둘 모두로 이루어진 적응성 보호성 병원체-특이적 면역 반응의 개발로 이어지는, 세포내 병원체로 감염을 감지하고 IFN-β의 생산을 대응하여 유도하는, 숙주 세포질 감시 경로의 구성요소라는 것이 현재 기술적으로 인식된다 (Vance 등, 2009). 환식 퓨린 디뉴클레오타이드의 예는 일부 상세히, 예를 들면 하기에 기재된다: 미국 특허 번호 7,709458 및 7,592,326; 특허 출원 WO2007/054279, WO2014/093936, 및 WO2014/189805; 및 Yan 등, Bioorg. Med. Chem Lett. 18: 5631 (2008).
인간 올리고아데닐레이트 합성효소 환식 GMP-AMP 합성효소의 촉매 도메인과 유의미한 구조적 상동성을 가진 특성규명되지 않은 마우스 유전자는 포유동물 세포. Sun 등, Science 339(6121):786-91, 2013에서 STING-결합 CDNs 생산을 책임지는 효소인 것으로 보고되었다. 일명 환식 GMP-AMP 합성효소 (cGAS)인, 상기 효소는 DNA의 존재하에 ATP 및 GTP로부터 cGAMP의 합성을 촉매화한다. 상기 cGAMP는 그 다음 STING에 결합하고 이를 활성화시키는 2차 메신저로서 기능한다. 이들 cGAS-생산된 CDNs는 이들이 흔치 않은 포스포디에스테르 연결을 보유한다는 점에서 박테리아에 의해 생산된 CDNs와 구조적으로 상이하였다. 따라서, 박테리아에 의해 생산된 CDNs가 2개의 뉴클레오타이드 사이 비스-3',5' 연결을 함유하는 반면, 포유동물 CDNs는 하나의 2',5' 연결 및 하나의 3',5' 연결, 또는 소위 "혼합된 연결 (ML) 또는 비-표준적 CDNs를 함유하였다. 이들 2',5'-3',5' 분자는, 박테리아 c-디-GMP보다 일부 300-배 더 양호한, nM 친화도로 STING을 결합한다.
인간 STING (hSTING)은 또한, 비스-3',5' (표준적) CDNs에 난치성이지만, 2',5'-3',5' (비-표준적, 혼합된 연결) CDNs가 아닌, 위치 232에서 히스티딘을 인코딩한 대립유전자를 포함하는, 공지된 다형성을 갖는다 (Diner 등, Cell Reports 3, 1355-61, 2013; Jin 등, Genes and Immunity, 12: 263-9, 2011). hSTING 유전자에서 단일 뉴클레오타이드 다형성은 박테리아-유도된 표준적 CDNs에 대한 반응성에 영향을 미친다고 보고되었다 (Diner 등, 2013; Gao 등, Cell 154, 748-762, 2013; Conlon 등, J. Immunol. 190: 5216-5225, 2013). 아미노산 위치 71, 230, 232 및 293에서 다양한, hSTING의 5개 일배체형 (WT, REF, HAQ, AQ 및 Q 대립유전자)은 보고되었다 (Jin 등, 2011; Yi 등, PLOS One 8: e77846, 2013). 전하는 바에 따르면 hSTING를 발현하는 세포는 비스-(3',5') 연결기를 갖는 박테리아 CDNs cGAMP, c-디-AMP 및 c-디-GMP로 자극에 저조하게 반응하지만, 내인성으로 생산된 cGAS 생성물, ML cGAMP에 반응성이다 (Diner 등, 2013). 따라서, 2',5'-3',5' 분자가 hSTING 표적화에 관하여 훨씬 더 강한 생리적 리간드를 나타내는 것이 시사되었다 (Zhang 등, Mol. Cell. 51:226-35, 2013; Xiao 및 Fitzgerald, Mol. Cell 51: 135-39, 2013).
발명의 요약
질환에 대한 변역 반응을 조절하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 포유동물, 및 바람직하게는 인간의 활성화에 이용될 때 개선된 특징, STING을 나타내는 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 유사체를 제공하는 조성물을 및 방법을 제공하는 본 발명의 추가 목적이다. 암의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
1종 이상의 모노- 또는 디-플루오로 치환된 비스-3',5' 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 ("모노- 또는 디-F-CDN 화합물"), 또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 이들은 인터페론 유전자의 자극인자 ("STING")에 결합하고 적어도 1종의 인간 (h) STING 대립유전자를 사용하여 측정할 때, 비스-3',5' c-디-GMP (즉 3'3'-(G)(G)), 비스-3',5' c-디-AMP (즉 3'3'-(A)(A) 또는 CDA), 또는 비스-3',5' c-GMP-AMP (즉 3'3'-(G)(A) 또는 cGAMP) 중 적 1종 이상(및 바람직하게는 각각) 보다 적어도 10-배 더 적은 농도로 STING-의존적 유형 I 인터페론 생산을 자곡한다. 바람직하게는, 이것은 에서 기재된 hSTING(REF) 대립유전자를 사용하여 측정된다 Ishikawa, H., 및 Barber, G.N . (2008). Nature 455, 674-678 (이것의 단백질 서열은 NCBI 참조 서열 NP_938023 (서열식별번호: 1; 도 6)임). 이것은 가장 바람직하게는, 작용성 STING를 내인성으로 발현시키지 않지만, 이후 (예를 들면 참고 실시예 12)에 본원에서 기재된 바와 같이 hSTING(REF) 대립유전자를 안정적으로 발현시키기 위해 변형되었던 포유동물 세포주 (예를 들면, HEK293T 세포)를 사용하여 시험관내에서 측정되었다.
관련된 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 이 화합물은 적어도 1종의 인간 STING 단백질을 사용하여 측정될 때 비스-3',5' c-디-GMP (즉 3'3'-(G)(G)), 비스-3',5' c-디-AMP (즉 3'3'-(A)(A) 또는 CDA), 또는 비스-3',5' c-GMP-AMP (즉 3'3'-(G)(A) 또는 cGAMP 중 하나 이상보다 적어도 10-배 더 높은 친화도로 적어도 1종의 인간 STING 대립유전자 단백질 생성물에 결합한다. 바람직하게는, 이것은 기재된 hSTING(REF) 대립유전자 (Ishikawa , H., 및 Barber, G.N . (2008). Nature 455, 674-678)에 의해 인코딩된 단리된 단백질을을 사용하여 측정되고, 상기 단백질 서열은 방법 예컨대 본원의 이하에서 기재된 시차 주사 형광분석법 (예를 들면 참고 실시예 11)을 사용하는 NCBI 참조 서열 NP_938023이다.
본원의 이하에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 비스-3',5' 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 상의 플로오로에 의한 유리 2'-하이드록실의 하나 또는 둘 모두의 치환은 인간 STING에 대한 그것의 결합을 실질적으로 개선한다. 수많은 2'-플루오로 치환된 CDN은 본 발명에서 사용된다. 바람직한 2'-플루오로 치환된 CDN는, 비제한적으로, c-디-AMP, c-디-GMP, c-디-IMP, c-AMP-GMP, c-AMP-IMP, c-GMP-IMP, 및 그것의 유사체, 또는 전구약물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 상의 하나 또는 둘 모두의 2'-하이드록실의 치환에 의해 유도된 것들을 포함한다. 이러한 목록은 제한을 의미하지 않는다. 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 추가의 양태 및 구현예는 이하의 본 명세서에 기재되어 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 식 I의 모노- 또는 디-플루오로 치환된 3',5'-3',5' 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 (모노- 또는 디-F-CDN) 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 여기서 각 R1 및 R2는 독립적으로 퓨린이고; 각 R3 및 R4는 독립적으로 H, OH 또는 F이고, 단, R3 및 R4 중 하나 또는 둘 모두는 F이고; 그리고 각 R5 및 R6은 독립적으로 OH 또는 SH이다.
제2 양태의 특정 구현예에서, 각 R5 및 R6은 SH이다. 바람직한 구현예에서 각 R5 및 R6이 SH일 때, 상기 조성물은 1개 이상의 실질적으로 순수한 Sp,Sp, Rp,Rp, Sp,Rp, 또는 Rp,Sp 입체이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서 조성물은 1개 이상의 실질적으로 순수한 Rp,Rp 입체이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 기재된 화합물에서 사용될 수 있는 퓨린 R1 및 R2는 하기 일반적인 구조를 갖는다:
Figure pct00002
식 중:
각 R7 또는 R11는 독립적으로 -CR- 또는 -N-; R8은 -C(R)2-, -O-, 또는 -NR-이고;
각 R9, R10, R12, R13, 또는 R14는 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2 또는 C1-12 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 7-10 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 구성된 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 치환체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R은 독립적으로 선택적으로 치환된 치환체이고, 이 치환체는 C1-12 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 7-10 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2 R개의 그룹은 그것의 개재 원자와 함께 합쳐셔서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 헤테로 아릴 고리를 형성한다. 각 C1-12 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 7-10 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 탄소환식 고리, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리, 7-10 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리, 및 5-6 원 헤테로아릴 고리, 또는 함께 합쳐져서 3-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, =O, -NH2, C1-6　알킬, C1-6　알콕시, C1-6　알킬아미노, 및 C1-6　디-알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환된다.
제2 양태의 특정 구현예 및 그것의 구현예들에서, 각각의 R1 및 R2는 아데닌, 구아닌, 이소구아닌, 하이포잔틴, 및 잔틴 또는 그것의 유사체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 아데닌 또는 구아닌이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 중 하나는 아데닌이고, 그리고 R1 또는 R2 중 다른 것은 구아닌이고; 각각의 R1 및 R2는 아데닌이고; 또는 각각의 R1 및 R2는 구아닌, 또는 각 경우에 또는 그것의 유사체이다. 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 아데닌 또는 구아닌이고, 단, R1 및 R2 둘 모두가 구아닌, 또는 그것의 유사체는 아니다.
제2 양태의 일부 구현예 및 그것의 구현예들에서, 각 R5 및 R6은 SH이고, 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 하이다:
Figure pct00003
식 중, R15 및 R16은 독립적으로 H 또는 -C(O)R'이고, 식 중, R'는 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, R15는 H 또는 -C(O)-이소프로필이고, 그리고 R16은 H 또는 -C(O)-페닐이다.
제2 양태의 일부 구현예 및 그것의 구현예들에서, 식 I의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
및,
Figure pct00009
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제2 양태의 바람직한 구현예 및 그것의 구현예들에서, 각각의 R3 및 R4는 F이다. 이것은 본 명세서에서 일명 2',2''-디F 또는 디-2'F이다.
일부 구현예에서 1종 이상의 화합물은 2',2''-디F-Rp,Rp 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 (따라서 각 R5 및 R6은 SH임)이고, 이것은 비제한적으로 하기를 포한한다: 2',2''-디F-Rp,Rp-c-디-AMP (또한 본 명세서에서 일명 2',2''-디F-R,R-CDA 또는 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)), 2',2''-디F-Rp,Rp-c-디-GMP (또한 본 명세서에서 일명 2',2''-디F-R,R-CDG 또는 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G)), 2',2''-디F-Rp,Rp-c-디-IMP (또한 본 명세서에서 일명 2',2''-디F-R,R-CDI 또는 3'3'-RR-(2'F-I)(2'F-I)), 2',2''-디F-Rp,Rp-c-AMP-GMP (또한 본 명세서에서 일명 2',2''-디F-R,R-cGAMP 또는 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)), 2',2''-디F-Rp,Rp-c-AMP-IMP (또한 본 명세서에서 일명 2',2''-디F-R,R-cIAMP 또는 3'3'-RR-(2'F-I)(2'F-A)), 2',2''-디F-Rp,Rp-c-GMP-IMP (또한 본 명세서에서 일명 2',2''-디F-R,R-cGIMP 또는 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-I)), 및 그것의 유사체.
제2 양태의 바람직한 구현예, 및 임의의 그것의 구현예들에서, 본 화합물은 하기 중 하나는 아니다:
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
제3 양태에서, 본 발명은 식 II의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 제공한다:
Figure pct00012
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물,
식 중:
R17 및 R18은 독립적으로 상기 N9 위치를 통해 상기 구조에 결합된 구아닌 또는 아데닌이고, 여기서 상기 아데닌의 6 위치 아민은 벤조일 그룹으로 선택적으로 치환되고, 그리고 여기서 상기 구아닌의 2 위치 아민은 이소부티릴 그룹으로 선택적으로 치환되고;
R19 및 R20는 독립적으로 OH 또는 F이고, 단, 중 R19 및 R20 중 적어도 하나는 F이다.
제3 양태에서의 제1 구현예에서, 식 II의 화합물은 식 IIa의 화합물, 식 IIb의 화합물 또는 식 IIc의 화합물이다: 또는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 식 중, R17, R18, R19 및 R20는 식 II에 대해 정의된 것과 같다.
제3 양태의 제2 구현예에서 또는 그것의 제1 구현예에서, R17 및 R18은 독립적으로 아데닌 또는 구아닌이다. 일부 구현예에서, R17 및 R18은 독립적으로 아데닌 또는 구아닌, 단, R17 및 R18 둘 모두는 구아닌이 아니다. 일부 구현예에서, R17 및 R18 둘 모두는 아데닌이다. 일부 구현예에서, R17 및 R18 둘 모두는 구아닌이다. 일부 구현예에서, R17 및 R18 중 하나는 아데닌 및 R17 및 R18 중 다른 것은 구아닌이다.
제3 양태의 일부 구현예, 및 그것의 제1 및 제2 구현예들에서, R19 및 R20는 중 하나는 F이고, R19 및 R20 중 다른 것은 OH이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20 둘 모두는 F이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20 둘 모두는 F이고, 본 화합물은 식 IIa의 화합물이다.
제3 양태의 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
및
Figure pct00018
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제3 양태의 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
및
Figure pct00021
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제4 양태에서, 본 발명은 식 III의 디-F-CDN 화합물:
Figure pct00022
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 제공하고, 식 중, R21 및 R22는 독립적으로 상기 N9 위치를 통해 상기 구조에 결합된 구아닌 또는 아데닌이다.
제4 양태의 제1 구현예에서, 식 III의 화합물은 식 IIIa의 화합물 또는 식 IIIb의 화합물이다:
Figure pct00023
또는 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 식 중, R21 및 R22는 식 III에 대해 정의된 것과 같다.
제2 양태의 제1 구현예에서 또는 그것의 제1 구현예에서, R21 및 R22는 독립적으로 구아닌 또는 아데닌이고, 단, R21 및 R22 둘 모두는 구아닌이 아니다. 일부 구현예에서, R21 및 R22 둘 모두는 아데닌이다. 일부 구현예에서, R21는 아데닌이고, R22는 구아닌이다.
제4 양태의 일부 구현예, 또는 그것의 제1 및 제2 구현예들에서, 본 화합물은 식 IIIa의 화합물이다.
제4 양태의 일부 구현예에서, 디-F-CDN 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
및
Figure pct00026
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제4 양태의 일부 구현예에서, 디-F-CDN 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00027
및
Figure pct00028
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제4 양태의 일부 구현예에서, 디-F-CDN 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
및
Figure pct00031
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제4 양태의 일부 구현예에서, 디-F-CDN 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00032
및
Figure pct00033
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제5 양태에서, 본 발명은 식 IV의 모노-F-CDN 화합물을 제공한다:
Figure pct00034
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물,
식 중:
R23 및 R24는 독립적으로 상기 N9 위치를 통해 상기 구조에 결합된 구아닌 또는 아데닌이고; 그리고
R25 및 R26 중 하나는 OH이고 R25 및 R26 중 다른 것은 F이다.
제5 양태의 제1 구현예에서, 식 IV의 화합물은 식 IVa의 화합물, 식 IVb의 화합물 또는 식 IVc의 화합물이다:
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
또는 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 식 중, R23, R24, R25 및 R26은 식 IV에 대해 정의된 것과 같다.
제5 양태의 제2 구현예 또는 그것의 제1 구현예에서, R23 및 R24는 독립적으로 아데닌 또는 구아닌이고, 단, R23 및 R24 둘 모두는 구아닌이 아니다. 일부 구현예에서, R23 및 R24 둘 모두는 아데닌이다. 일부 구현예에서, R23 및 R24 중 하나는 아데닌이고, R23 및 R24 중 다른 것은 구아닌이다.
제5 양태의 일부 구현예, 또는 그것의 제1 및 제2 구현예들에서, 본 화합물은 식 IVa의 화합물이다.
제5 양태의 일부 구현예에서, 모노-F-CDN 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00037
및
Figure pct00038
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제6 양태에서, 본 발명은 식 V의 모노- 또는 디-F 환식 디-아데닌 화합물을 제공한다:
Figure pct00039
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물,
식 중:
R27 및 R28은 독립적으로 OH 또는 F이고, 단, R27 및 R28 중 적어도 하나는 F이고; 그리고
R29 및 R30는 독립적으로 H 또는 벤조일이다.
제6 양태의 제1 구현예에서, 식 V의 화합물은 식 Va의 화합물 또는 식 Vb의 화합물이다:
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 식 중, R27, R28, R29 및 R30는 식 V에 대해 정의된 것과 같다.
제6 양태의 제2 구현예 또는 그것의 제1 구현예에서, R29 및 R30 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, R29 및 R30 둘 모두는 벤조일이다. 일부 구현예에서, 1 of R29 및 R30는 벤조일 및 다른 of R29 및 R30는 H이다.
제6 양태의 일부 구현예, 및 그것의 제1 및 제2 구현예들에서, R27 및 R28 둘 모두는 F이다. 일부 구현예에서, R27 및 R28 중 하나는 F이고, R27 및 R28 중 다른 것은 OH이다.
제6 양태의 일부 구현예에서, R27 및 R28 둘 모두는 F이고, 그리고 R29 및 R30 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 Va의 화합물이고, R27 및 R28 둘 모두는 F이고, 그리고 R29 및 R30 둘 모두는 H이다.
제6 양태의 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F 환식 디-아데닌 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
및
Figure pct00044
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제6 양태의 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F 환식 디-아데닌 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00045
및
Figure pct00046
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제7 양태에서, 본 발명은 식 VI의 모노- 또는 디-F 환식 디-구아닌 화합물을 제공한다:
Figure pct00047
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물,
식 중:
R31 및 R32는 독립적으로 OH 또는 F이고, 단, R31 및 R32 중 적어도 하나는 F이고;
R33 및 R34는 독립적으로 H 또는 부티릴이다.
제7 양태의 제1 구현예에서, 식 VI의 화합물은 식 Via의 화합물 또는 식 VIb의 화합물이다:
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 식 중, R31, R32, R33 및 R34는 식 VI에 대해 정의된 것과 같다.
제7 양태의 제2 구현예 또는 그것의 제1 구현예에서, R33 및 R34 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, R33 및 R34 둘 모두는 부티릴이다. 일부 구현예에서, R33 및 R34 중 하나는 부티릴이고, R33 및 R34 중 다른 것은 H이다.
제7 양태의 일부 구현예, 및 그것의 제1 및 제2 구현예들에서, R31 및 R32 둘 모두는 F이다. 일부 구현예에서, R31 및 R32 중 하나는 F이고, R31 및 R32 중 다른 것은 OH이다.
제6 양태의 일부 구현예에서, R31 및 R32 둘 모두는 F이고, 그리고 R33 및 R34 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 Via의 화합물이고, R31 및 R32 둘 모두는 F이고, 그리고 R33 및 R34 둘 모두는 H이다.
제7 양태의 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F 환식 디-구아닌 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00050
및
Figure pct00051
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제8 양태에서, 본 발명은 식 VII의 모노- 또는 디-F 환식 구아닌 및 아데닌 디뉴클레오타이드 화합물을 제공한다:
Figure pct00052
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물,
식 중:
R35 및 R36은 독립적으로 OH 또는 F이고, 단, R35 및 R36 중 적어도 하나는 F이고;
R37은 H 또는 벤조일이고; 그리고
R38은 H 또는 부티릴이다.
제8 양태의 제1 구현예에서, 식 VII의 화합물은 식 VIIa의 화합물, 식 VIIb의 화합물 또는 식 VIIc의 화합물이다:
Figure pct00053
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 식 중, R35, R36, R37 및 R38은 식 VII에 대해 정의된 것과 같다.
제8 양태의 제2 구현예 또는 그것의 제1 구현예에서, R37 및 R38 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, R37은 벤조일이고, 그리고 R38은 부티릴이다. 일부 구현예에서, R37은 H이고, 그리고 R38은 부티릴이다. 일부 구현예에서, R37은 벤조일이고, 그리고 R38은 H이다.
제8 양태의 일부 구현예, 및 그것의 제1 및 제2 구현예들에서, R35 및 R36 둘 모두는 F이다. 일부 구현예에서, R35 및 R36 중 하나는 F이고, R35 및 R36 중 다른 것은 OH이다. 일부 구현예에서 R35 및 R36 둘 모두는 F이고, 그리고 본 화합물은 식 VIIa의 화합물이다.
제8 양태의 일부 구현예 및 그것의 제1 구현예에서, R35 및 R36 둘 모두는 F이고, R37 및 R38 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, R35 및 R36 둘 모두는 F이고, R37은 H이고, 그리고 R38은 부티릴이다. 일부 구현예에서, R35 및 R36 둘 모두는 F이고, R37은 벤조일이고, 그리고 R38은 H이다. 일부 구현예에서, R35 및 R36 둘 모두는 F이고, R37은 벤조일이고, 그리고 R38은 부티릴이다. 일부 구현예에서, R35 및 R36 둘 모두는 F이고, R37 및 R38 둘 모두는 H이고, 그리고 본 화합물은 식 VIIa의 화합물이다.
제8 양태의 일부 구현예 및 그것의 제1 구현예에서, R35는 F이고, R36은 OH이고 R37 및 R38 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, R35는 F이고, R36은 OH이고, R37은 H이고, 그리고 R38은 부티릴이다. 일부 구현예에서, R35는 F이고, R36은 OH이고, R37은 벤조일이고, 그리고 R38은 H이다. 일부 구현예에서, R35는 F이고, R36은 OH이고, R37은 벤조일이고, 그리고 R38은 부티릴이다. 일부 구현예에서, R35는 F이고, R36은 OH이고, R37 및 R38 둘 모두는 H이고, 그리고 본 화합물은 식 VIIa의 화합물이다.
제8 양태의 일부 구현예 및 그것의 제1 구현예에서, R35는 OH이고, R36은 F이고, R37 및 R38 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, R35는 OH이고, R36은 F이고, R37은 H이고, 그리고 R38은 부티릴이다. 일부 구현예에서, R35는 OH이고, R36은 F이고, R37은 벤조일이고, 그리고 R38은 H이다. 일부 구현예에서, R35는 OH이고, R36은 F이고, R37은 벤조일이고, 그리고 R38은 부티릴이다. 일부 구현예에서, R35는 OH이고, R36은 F이고, R37 및 R38 둘 모두는 H이고, 그리고 본 화합물은 식 VIIa의 화합물이다.
제8 양태의 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F 환식 구아닌 및 아데닌 디뉴클레오타이드 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00056
Figure pct00057
및
Figure pct00058
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제8 양태의 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F 환식 구아닌 및 아데닌 디뉴클레오타이드 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00059
및
Figure pct00060
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제9 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00061
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제10 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RS-(2'F-A)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00062
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제11 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00063
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제12 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00064
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제13 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G)가 제공된다:
Figure pct00065
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제14 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-G)가 제공된다:
Figure pct00066
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제15 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-iBuG)(2'F-BzA)가 제공된다:
Figure pct00067
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제16 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RS-(2'F-iBuG)(2'F-BzA)가 제공된다:
Figure pct00068
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제17 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-BzA)(2'F-BzA)가 제공된다:
Figure pct00069
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제18 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-iBuG)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00070
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제19 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(A)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00071
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제20 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RS-(A)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00072
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제21 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-G)(A)가 제공된다:
Figure pct00073
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제22 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-SR-(2'F-G)(A)가 제공된다:
Figure pct00074
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제23 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(G)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00075
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제24 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RS-(G)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00076
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제25 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-(2'F-G)(2'F-A)가 제공된다:
Figure pct00077
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제26 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'βF-A)(2'βF-A)가 제공된다:
Figure pct00078
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
제27 양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RS-(2'βF-A)(2'βF-A)가 제공된다:
Figure pct00079
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
상기 양태 및 그것의 구현예들의 중 임의의 것의 중 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 임의의 것에서, 구조는 바람직하게는 각각의 포스페이트 링커에서의 티오포스페이트 이다 (예를 들면 R5 및 R6 또는 식 I 둘 모두는 SH임), 더 바람직하게는 여기서 각 아인산에서의 입체화학은 R이고, 그리고 본 화합물은 실질적으로 순수하다.
상기 양태의 일부 구현예 및 그것의 구현예들 중 임의의 것에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하고, 그것의 임의의 전구약물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하며, 그리고 그것의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염의 임의의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 수화물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물이다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 양태의 일부 구현예 및 그것의 구현예들 중 임의의 것에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 암모늄, 디에틸아민, 이소프로필아민, 올아민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민 (2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올), 모폴린, 에폴아민, 피페리딘, 피페라진, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데아놀, 이미다졸, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인, 디벤질피페리딘, 데하이드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민, 라이신 및 아르기닌 염.
상기 양태 중 임의의 것의 일 구현예 또는 그것의 구현예들에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 그것의 디나트륨 염으로서 제공된다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 그것의 디나트륨 염, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물로서 제공된다.
상기 양태의 일부 구현예 및 그것의 구현예들 중 임의의 것에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 비교된 내지 1종 이상의 참조 화합물과 비교하여 인간 STING 의존적 IFN-β 생산의 유도를 측정하는 세포성 검정에서 더 활성적이다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 참조 화합물은 3'3'-(G)(G) (즉 환식-[G(3',5')p-G(3',5')p]), 3'3'-(A)(A) (즉 환식-[A(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-(G)(A) (즉 환식-[G(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-RR-(A)(A) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[A(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-RR-(G)(G) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[G(3',5')p-G(3',5')p]), 및 3'3'-RR-(G)(A) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[G(3',5')p-A(3',5')p]) 로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 모노- 또는 디-F-RR-CDN 화합물이고 1종 이상의 참조 화합물은 3'3'-RR-(A)(A), 3'3'-RR-(G)(G) 및 3'3'-RR-(G)(A) 로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 참조 화합물은 디-OH 참조 화합물이다. 일부 구현예에서, 세포성 검정은 hPBMC 검정, 예를 들면 실시예 13에서 기재된 검정이다. 일부 구현예에서, 세포성 검정은 THP1 검정, 예를 들면 실시예 14에서 기재된 검정이다. 바람직한 구현예에서, 세포성 검정은 검정 세포에 의한 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 참조 화합물의 흡수를 향상시키는 제제 또는 검정 세포에 대한 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 참조 화합물의 투과를 향상시키는 제제의 첨가 없이 수행된다. 일부 구현예에서, 세포성 검정은 THP1 세포성 검정 검정 세포에 의한 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 흡수 또는 참조 화합물을 향상시키는 제제 또는 검정 세포에 대한 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 참조 화합물의 투과도를 향상시키는 제제의 첨가 없이 수행되고, 여기서 상기 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 인간 STING 의존적 IFN-β 생산의 유도를 측정하는 세포성 검정에서 40 μM 미만, 30 μM 미만, 20 μM 미만, 15 μM, 또는 미만 10 μM. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 미만 40 μM 미만, 30 μM 미만, 20 μM 미만, 15 μM 미만, 또는 10 μM 미만의 EC50를 가지며, 여기서 상기 세포성 검정은 검정 세포에 의한 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 흡수를 향상시키는 제제 또는 검정 세포에 대한 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 투과도를 향상시키는 제제의 첨가 없이 수행된다. 일 구현예에서 세포성 검정은 실시예 14에서 기재된 THP1 세포성 검정이고, 여기서 상기 검정은 디기토닌의 첨가 없이 수행된다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 인간 STING 의존적 IFN-β 생산의 유도를 측정하는 세포성 검정에서 3'3'-(G)(G) (즉 환식-[G(3',5')p-G(3',5')p]), 3'3'-(A)(A) (즉 환식-[A(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-(G)(A) (즉 환식-[G(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-RR-(A)(A) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[A(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-RR-(G)(G) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[G(3',5')p-G(3',5')p]), 및 3'3'-RR-(G)(A) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[G(3',5')p-A(3',5')p])로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 참조 화합물의 EC50 미만인 EC50를 가지며, 바람직하게는 여기서 상기 세포성 검정은 검정 세포에 의한 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 참조 화합물의 흡수를 향상시키는 제제 또는 세포 검정에 대한 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 참조 화합물의 투과도를 항상시키는 제제의 첨가 없이 수행된다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 실시예 14에서 기재된 THP1 세포성 검정에서 디-OH 참조 화합물의 EC50 미만인 EC50를 가지며, 바람직하게는 여기서 상기 검정은 디기토닌의 첨가 없이 수행된다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 실시예 14에서 기재된 THP1 세포성 검정에서 디-OH 참조 화합물의 EC50보다 적어도 2-배, 적어도 3-배, 적어도 4-배, 적어도 5-배, 적어도 6-배, 적어도 7-배, 또는 적어도 8-배 더 적은 EC50를 가지며, 여기서 상기 검정은 디기토닌의 첨가 없이 수행된다.
본원의 이하에서 기재된 바와 같이, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물이 본 조성물에 존재하는 본 발명에 따른 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 조성물은, 비스-3',5' c-디-GMP (즉 3'3'-(G)(G)), 비스-3',5' c-디-AMP (즉 3'3'-(A)(A) 또는 CDA), 또는 비스-3',5' c-GMP-AMP (즉 3'3'-(G)(A) 또는 cGAMP) (이것은 2'-F 치환(들)가 없음을 의미한다) 중 하나 이상보다 적어도 10-배, 50-배, 또는 100-배 더 적은 농도로 적어도 2-배, 및 더 바람직하게는 5-배 또는 10-배, 또는 그 초과로 STING-의존적 유형 I 인터페론 생산을 유도할 수 있다. 본 명세서에서 언급된 바와 같이, 가장 바람직하게는, STING는 인간 STING이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조성물은 인간 STING를 활성화하지만, 대응하는 비스-3',5' 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 (이것은 동일한 퓨린을 가지며 2'-F 치환(들)은 없음)은 그렇지 않다.
또한 이하에서 기재된 바와 같이, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물이 본 조성물에 내에 존재하는, 본 발명에 따른 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조성물은 비스-3',5' c-디-GMP (즉 3'3'-(G)(G)), 비스-3',5' c-디-AMP (즉 3'3'-(A)(A) 또는 CDA), 또는 비스-3',5' c-GMP-AMP (즉 3'3'-(G)(A) 또는 cGAMP) 중 하나 이상보다 적어도 10-배, 50-배, 또는 100-배 더 높은 친화도로 STING에 결합한다 (2'-F 치환(들)가 없다는 것을 의미한다). 본 명세서에서 언급된 바와 같이, 가장 바람직하게는, STING는 인간 STING이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 조성물은 대응하는 비스-(3',5') 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 보다 적어도 10-배, 50-배, 또는 100-배 더 높은 친화도로 STING에 결합한다 (이것은 동일한 퓨린을 가지고 2'-F 치환(들)은 없다).
상기 양태의 일부 구현예 및 그것의 구현예들 중 임의의 것에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은, 적어도 1종의 인간 STING 단백질을 사용하여 측정할 때 3'3'-(G)(G) (즉 환식-[G(3',5')p-G(3',5')p]), 3'3'-(A)(A) (즉 환식-[A(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-(G)(A) (즉 환식-[G(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-RR-(A)(A) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[A(3',5')p-A(3',5')p]), 3'3'-RR-(G)(G) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[G(3',5')p-G(3',5')p]), 및 3'3'-RR-(G)(A) (즉 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[G(3',5')p-A(3',5')p])로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 참조 화합물보다 더 큰 친화도로 적어도 1종의 인간 STING 대립유전자 단백질 생성물 (WT, REF, HAQ, AQ 및 Q 대립유전자 중 임의의 하나 포함)에 결합한다. 상기 양태의 일부 구현예 및 그것의 구현예들 중 임의의 것에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 디-OH 참조 화합물보다 더 큰 친화도로 적어도 1종의 인간 STING 대립유전자 단백질 생성물에 결합한다. 바람직하게는, 이것은 hSTING (WT), hSTING (HAQ) 또는 hSTING (REF) 대립유전자에 의해 인코딩된 단리된 단백질을 사용하여 측정되고 (Ishikawa, H., 및 Barber, G.N . (2008). Nature 455, 674-678; Yi 등, 2013, PLos One 2013 Oct 21, 8(10):e77846; REF 대립유전자의 단백질 서열은 본원의 이하 및 실시예 11에서 기재된 바와 같이 시차 주사 형광분석법 (DSF)과 같은 방법을 사용하는 NCBI 참조 서열 NP_938023)이다.
제28 양태에서, 본 발명은, 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 및 화합물의 세포성 흡수 및/또는 안정성을 향상시키는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 전달 비히클은 아쥬반트, 지질, 리포좀, 이중층간 가교결합된 다중층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글라이콜산) [PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 극미립자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층으로 구성된 ㅣ군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 포함한다.
제29 양태에서, 본 발명은 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제29 양태의 제1 구현예에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 세포 투과도를 향상시키는 제제를 포함하지 않는다.
제29 양태의 제2 구현예에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 세포 흡수를 향상시키는 제제를 포함하지 않는다.
제29 양태의 제3 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로, 화합물의 세포성 흡수 및/또는 안정성을 향상시키는 비히클을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 전달 비히클은 아쥬반트, 지질, 리포좀, 이중층간 가교결합된 다중층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글라이콜산) [PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 극미립자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층 으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 포함한다.
제28 양태의 일부 구현예 및 그것의 구현예들 또는 제29 양태 및 그것의 제1, 제2 또는 제3 구현예들에서, 약제학적 조성물은 추가로, 면역 관문 저해제 (예를 들면 CTLA-4, PD-1, Tim-3, Vista, BTLA, LAG-3 및 TIGIT 경로 길항제; PD-1 경로 차단제 로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 약제학적 활성 구성요소; 항-PD-1 항체 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙을 비제한적으로 포함하는 PD-L1 저해제; PD-1 저해제 AMP-224; 항-CTLA-4 항체 이필리무맙; 및 항-PD-L1 항체 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 또는 아벨루맙); TLR 효능제 (예를 들면 CpG 또는 모노포스포릴 지질 A); 타고난 면역력 (예를 들면, 불활성화된 또는 약화된 리스테리아 모노사이토게네스)을 유도하는 불활성화된 또는 약화된 박테리아; 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)를 통해, (NOD)-유사 수용체 (NLR)를 통해, 레티노산 유도성 유전자-기반 (RIG)-I-유사 수용체 (RLR)를 통해, C-유형 렉틴 수용체 (CLR)를 통해, 또는 병원체-관련된 분자 패턴 (PAMP)를 통해 타고난 면역 활성화를 매개하는 조성물; 및 화학치료제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 관문 저해제는 CTLA-4 경로 길항제, PD-1 경로 길항제, Tim-3 경로 길항제, 비스타 경로 길항제, BTLA 경로 길항제, LAG-3 경로 길항제, 및 TIGIT 경로 길항제 로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 면역 관문 저해제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 항-BTLA 항체 또는 항-LAG-3 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 저해제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-224, 이필리무맙, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 아벨루맙으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, TLR 효능제는 CpG 또는 모노포스포릴 지질 A이다.
제28 양태 또는 제29 양태의 일부 구현예 및 상기 그것의 구현예들 중 임의의 것에서, 약제학적 조성물은 추가로, 수지상 세포 유도, 동원 및/또는 성숙을 자극하거나, gp96-Ig 융합 단백질을 포함하는 1종 이상의 열충격 단백질을 발현시키고 분비하는 1종 이상의 사이토카인을 발현시키고 분비하는 불활성화된 종양 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 사이토카인은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70 및 FLT-3 리간드로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양 세포는 방사선에 의한 치료에 의해 불활성된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 사이토카인은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70 및 FLT-3 리간드 로 구성된 군으로부터 선택되고, 종양 세포는 방사선에 의한 치료에 의해 불활성된다. 일부 구현예에서, 불활성화된 종양 세포는 gp96-Ig 융합 단백질을 발현시키고 분비한다.
제28 양태 또는 제29 양태의 일부 구현예 및 상기 그것의 구현예들 중 임의의 것에서, 약제학적 조성물은 추가로, 본 조성물이 개체에게 투여될 때 상기 1종 이상의 항원(들)에 대항하여 면역 반응을 유도하기 위해 선택된 1종 이상의 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원은 재조합 단백질 항원이다. 일부 구현예에서, 항원은 감염성 질환, 악성종양, 또는 알레르간과 관련된 재조합 단백질 항원이다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 항원은 표 1의 1종 이상의 항원이다.
제28 양태 또는 제29 양태의 일부 구현예 및 상기 그것의 구현예들 중 임의의 것, 약제학적 조성물은 수성 또는 수중유 에멀젼으로서 제형화된다.
제30 양태에서, 본 발명은 암으로 고통받고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료가 필요한 상기 개체에게 유효량의 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된, 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 그것의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물은 경구로 또는 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 피하, 근육내, 진피내, 점막, 질, 자궁경부, 종양주위, 종양내 투여되거나 종양-배출 림프절(들)에 직접적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 점막, 바람직하게는 경구이다.
제30 양태의 제1 구현예에서, 그와 같은 치료를 받고 있는 개체는 결장직장암, 기도-소화의 편평상피암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장 암, 구강인두 암, 식도암, 두경부 암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막 암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 신장 암종, 육종, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된 암으로 고통받고 있을 수 있다.
제30 양태의 제2 구현예 및 그것의 제1 구현예에서, 암으로 고통받고 있는 개체를 치료하는 방법은 추가로, 1종 이상의 추가의 암 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 암 요법은 방사선 요법, 수술, 화학요법, 또는 면역요법 (예를 들면, 비제한적으로, 면역조절물질, 면역 관문 저해제, 세포성 면역요법, 또는 암 백신)을 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 암 요법은 1종 이상의 사이토카인 또는 1종 이상의 열충격 단백질을 발현시키고 분비하는 불활성화된 종양 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70, 및 FLT-3 리간드 로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서 열충격 단백질은 gp96-Ig 단백질이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 암 요법을 투여하는 것을 포함한다: 화학치료제; 면역 관문 저해제; TLR 효능제; 1종 이상의 암 항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 선택된 백신, 항체-의존적 세포성 세포독성을 유도하는 치료 항체; 면역조절 세포주; 타고난 면역력을 유도하는 불활성화된 또는 약화된 박테리아; 면역 반응를 유도하기 위해 선택된 항원, 및 톨-유사 수용체 (TLR), (NOD)-유사 수용체 (NLR), 레티노산 유도성 유전자-기반 (RIG)-I-유사 수용체 (RLR), C-유형 렉틴 수용체 (CLR) 또는 병원체-관련된 분자 패턴 ("PAMP")를 통해 타고난 면역 활성화를 매개하는 조성물. 일부 구현예에서, 면역 관문 저해제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 항-BTLA 항체 또는 항-LAG-3 항체이다. 일부 구현예에서, TLR 효능제는 CpG 또는 모노포스포릴 지질 A이다. 일부 구현예에서, 항체-의존적 세포성 세포독성을 유도하는 치료 항체는 리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 알렘투주맙, 온콜림, 이빌리무맙, 비탁신, 또는 베바시주맙이다.
제30 양태의 일부 구현예 및 그것의 제1 및 제2 구현예들에서, 개체는 암 항원을 발현시키는 암으로 고통받고 있고, 상기 개체를 치료하는 방법은 추가로, 상기 개체에게 1차 요법을 투여하여 암 항원을 발현시키는 암 세포를 제거하거나 사멸시키는 것을 포함하고, 여기서 상기 1차 요법의 투여는 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물의 투여와 동시에, 그 전체 또는 그 다음이다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물은 1차 요법에 대한 네오아쥬반트 요법으로서 투여된다. 바람직한 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물은 1차 요법 다음에 투여된다. 일부 구현예에서, 1차 요법은 포유동물로부터 암 세포를 제거하기 위한 수술, 포유동물에서 암 세포를 사멸시키기 위한 방사선 요법, 또는 수술 및 방사선 요법 둘 모두를 포함한다.
제31 양태에서, 본 발명은 개체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료가 필요한 상기 개체에게 i) 유효량의 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된, 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 그것의 조성물; 및 ii) 항체-의존적 세포성 세포독성을 유도하는, 유효량의 1종 이상의 치료 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질환은 암, 장기 이식의 급성 거부, I형 진성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 재협착증 및 알러지성 천식으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 림프종 (예를 들면 B-세포 림프종), 유방 암, 만성적 림프구성 백혈병, 결장직장암, 흑색종, 비-소세포 폐 암종, 소세포 폐암, 방광암, 전립선암 및 다른 고형 종양으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 치료 항체는 무로모납-CD3, 인플릭시맙, 다클리주맙, 오말리주맙, 압식시맙, 리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 알렘투주맙, 온콜림, 이빌리무맙, 비탁신, 및 베바시주맙으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제32 양태에서, 본 발명은 Th1에서 Th2 면역력으로의 이동은 임상 이득을 부여하는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료가 필요한 상기 개체에게 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 세포-매개된 면역력 (CMI)는 사이토카인 IL-2, 인터페론 (IFN)-γ 및 종양 괴사 인자 (TNF)-α를 생성하는 TH1 CD4+ T 림프구와 관련된다. 그에 반해서, 체액성 면역은 IL-4, IL-6 및 IL-10를 생성하는 TH2 CD4+ T 림프구와 관련된다. TH1 반응을 향하는 면역 편차는 전형적으로 세포독성 T-세포 림프구 (CTL)의 활성화를 생기게 한다, 자연 살해 (NK) 세포, 대식세포 및 단핵구. 일반적으로, Th1 반응은 세포내 병원체 (숙주세포 내부의 바이러스 및 박테리아) 및 종양에 대항하는데 더 효과적이고, 한편 Th2는 세포외 박테리아, 연충 및 독소를 포함하는 기생충에 대항하여 효과적인 반응이다. 또한, 타고난 면역력의 활성화는 T-헬퍼 1형 및 2 (Th1/Th2) 면역계 밸런스를 정상화하고 면역글로불린 (Ig) E-의존적 알러지 및 알러지성 천식을 야기하는 Th2 유형 반응의 과도한 반응을 억제하는 것으로 예상된다.
그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 조성물은, 그것이 필요한 개인에게, 상기의 본원에서 기재된 제30 내지 제32 양태 및 임의의 그것의 구현예들의 방법에서 기재된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들면 캐리어, 아쥬반트, 비히클 및 기타 동종의 것)을 포함하는 제형에서 다양한 비경구 및 비-비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 비-비경구 경로는 점막 (예를 들면, 경구, 질, 비강, 자궁경부, 등) 경로를 포함한다. 바람직한 비경구 경로는 비제한적으로, 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 진피내, 척추강내 및 경막외 투여 중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게는 피하, 종양내 또는 종양주위 경로, 더 바람직하게는 피하 투여에 의한다.
그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 본원에서 기재된, 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 그것의 조성물은 그것이 필요한 개인에게, 상기의 본원에서 기재된 제30 내지 제32 양태 및 임의의 그것의 구현예들의 방법에서 기재된 바와 같이 하기와 함께 공-투여될 수 있다: 1종 이상의 추가의 약제학적 활성 구성요소 예컨대 아쥬반트, 지질, 이중층간 가교결합된 다중층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글라이콜산) [PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 극미립자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층, 면역 관문 저해제 (예를 들면 CTLA-4, PD-1, Tim-3, Vista, BTLA, LAG-3 및 TIGIT 경로 길항제; PD-1 경로 차단제; 비제한적으로 항-PD-1 항체 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙를 비제한적으로 포함하는 PD-L1 저해제; PD-1 저해제 AMP-224; 항-CTLA-4 항체 이필리무맙; 및 항-PD-L1 항체 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 또는 아벨루맙), 타고난 면역력 (예를 들면, 불활성화된 또는 약화된 리스테리아 모노사이토게네스)를 유도하는 불활성화된 또는 약화된 박테리아, 톨-유사 수용체 (TLR), (NOD)-유사 수용체 (NLR), 레티노산 유도성 유전자-기반 (RIG)-I-유사 수용체 (RLR), C-유형 렉틴 수용체 (CLR), 또는 병원체-관련된 분자 패턴 ("PAMP"), 또는 화학치료제를 통해 타고난 면역 활성화를 매개하는 조성물.
제33 양태에서, 본 발명은 치료 또는 예방 백신과 함께 아쥬반트로서 사용되는, 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 백신는 1종 이상의 예정된 항원에 대한 면역 반응을 자극하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 백신은 감염성 질환, 악성종양, 또는 알레르간과 관련된 재조합 단백질 항원을 포함하는 1종 이상의 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물은 백신과 동시에, 그 전에 또는 그 다음에 사용된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물은 백신과 동일한 조성물에서 제형화된다.
제33 양태의 제1 구현예에서, 백신은 관심 1종 이상의 항원을 포함하는 불활성화된 또는 약화된 박테리아 또는 바이러스, 1종 이상의 정제된 항원, 1종 이상의 항원을 발현시키고/거나 분비시키기 위해 재조합으로 조작된 생 바이러스 또는 박테리아 전달 벡터, 1종 이상의 항원을 인코딩하는 핵산을 포함하는 조성물이 장입되거나 그것으로 형질감염된 세포를 포함하는 항원 제시 세포 (APC) 벡터, 1종 이상의 항원을 인코딩하는 핵산, 리포좀 항원 전달 비히클, 또는1종 이상의 항원을 인코딩하는 네이키드 핵산 벡터를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신는 항균, 항-바이러스, 또는 항-암 치료제 또는 예방적 백신이다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 항원은 바이러스 항원, 박테리아 항원 및 암 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 항원이다.
제33 양태의 일부 구현예 및 그것의 제1 구현예에서, 백신은 1종 이상의 사이토카인을 발현시키고 분비하는 불활성화된 종양 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70, 및 FLT-3 리간드 로 구성된 군으로부터 선택된다.
제33 양태의 일부 구현예 및 그것의 제1 구현예에서, 백신은 1종 이상의 열충격 단백질을 발현시키고 분비하는 불활성화된 종양 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 열충격 단백질은 gp96-Ig 융합 단백질이다.
제34 양태에서, 본 발명은 만성 감염성 질환으로 고통받고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료가 필요한 상기 개체에게 유효량의 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물은 만성 감염성 질환을 치료하기 위한 또 다른 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 만성 감염성 질환은 HBV 감염, HCV 감염, HPV 감염, HSV 감염 및 간세포 암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제35 양태에서, 본 발명은 상기의 본원에서 기재된 제30 내지 제34 양태 중 임의의 것 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 질환 또는 적응증을 치료하는데 사용되는, 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 암을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암, 기도-소화의 편평상피암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장 암, 구강인두 암, 식도암, 두경부 암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막 암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 신장 암종, 육종, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제36 양태에서, 본 발명은 상기의 본원에서 기재된 제30 내지 제34 양태 중 임의의 것 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 질환 또는 적응증의 치료용 약제의 제조에서 사용되는, 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 암의 치료용 약제의 제조에서 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암, 기도-소화의 편평상피암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장 암, 구강인두 암, 식도암, 두경부 암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막 암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 신장 암종, 육종, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제37 양태에서, 본 발명은 그것의 임의의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기의 본원에서 기재된 제2 내지 제27 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 상기의 본원에서 기재된 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물은 예를 들면, 바이알, 병 또는 유사한 용기 내에 포방되고, 예를 들면, 박스, 엔빌로프, 또는 유사한 용기 내에 추가로 포장될 수 있다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물은 포유동물, 예를 들면, 인간에의 투여를 위한 U.S. 식품의약품안전청 또는 유사한 관리 기관에 의해 승인된다. 일 구현예에서, 그와 같은 키트는, 적합한 질환 또는 병태을 위해 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물이 포유동물, 예를 들면, 인간에의 투여를 위해 적합하거나 승인된 쓰여진 사용 지침 및/또는 다른 적응증을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들면, 단일 용량 알약, 캡슐, 등으로 포장된다.
상기의 본원에서 기재된 제28 및 제29 양태 및 임의의 그것의 구현예들의 약제학적 조성물, 및 상기의 본원에서 기재된 제30 내지 제34 양태 중 임의의 것 및 임의의 그것의 구현예들에서 기재된 질환 또는 징추를 치료하는 방법, 및 제35 양태에서 기재된 질환을 치료하는데 사용되거나 상기의 본원에서 기재된 제36 양태에서 기재된 약제를 제제하는데 사용되는 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00080
및
Figure pct00081
또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
도면의 간단한 설명
도 1A-B는 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A) (디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-A(3',5')p])에 대한 분석적 데이터 NMR (1A) 및 LC (1B)를 도시한다.
도 2는 모노- 또는 디-F CDN의 인간 STING REF 단백질에의 결합을 도시한다.
도 3은 모노- 또는 디-F CDN의 인간 STING WT 단백질에의 결합을 도시한다.
도 4는 hSTING(REF)의 단백질 서열을 도시한다.
도 5A-B는 용량 범위 (5A) 및 t 6.25 μM CDN (5B) 초과에서 HEK293T 세포 중 hSTING(WT)에 의한 폴드 IFNβ 루시퍼라아제 리포터 유도를 도시한다.
도 6A-B는 용량 범위 (6A) 및 t 6.25 μM CDN (6B) 초과에서 HEK293T 세포 중 hSTING(REF)에 의한 폴드 IFNβ 루시퍼라아제 리포터 유도를 도시한다.
도 7A-B는 용량 범위 (7A) 및 t 6.25 μM CDN (7B) 초과에서 STINGWT /WT hPBMC에 의한 상대 IFNβ 발현을 도시한다.
도 8A-B는 용량 범위 (8A) 및 t 6.25 μM CDN (8B) 초과에서 STINGREF /REF hPBMC에 의한 상대 IFNβ 발현을 도시한다.
도 9A-B는 CDN으로 처리된 hSTING(WT) (9A) 또는 REF hSTING(REF) (9B)를 갖는 hPBMC에서 정규화된 IFNβ 발현을 도시한다.
도 10A-B는 CDN으로 처리된 hSTING(WT) (10A) 또는 REF hSTING(REF) (10B)를 갖는 hPBMC에서 정규화된 TNFα 발현을 도시한다.
도 11A-B는 CDN으로 처리된 hSTING(WT) (11A) 또는 REF hSTING(REF) (11B)를 갖는 hPBMC에서 정규화된 IL-6 발현을 도시한다.
도 12A-B는 CDN으로 처리된 hSTING(WT) (12A) 또는 REF hSTING(REF) (12B)를 갖는 hPBMC 에서 정규화된 IFNγ 발현을 도시한다.
도 13A-B는 CDN으로 처리된 hSTING(WT) (13A) 또는 REF hSTING(REF) (13B)를 갖는 hPBMC에서 정규화된 IL-12p40 발현을 도시한다.
도 14A-B는 CDN의 종양내 주사 다음에, B16-SIY 흑색종 마우스 모델에서 종양 부피 (14A) 및 퍼센트 of SIY+ CD8+ T-세포 (14B)를 도시한다.
도 15A-B는 CDN의 종양내 주사 다음에, B16 흑색종 (15A) 또는 MC38 결장 암종 (15B) 마우스 모델에서의 종양 부피를 도시한다.
도 16A-B는 CDN 및 HIVgag p55 단백질이 주사된 마우스 HIVgag p55 항원 특이적 CD4+ T-세포 반응 (15A) 또는 CD8+ T 세포 반응 (15B)을 도시한다.
상세한 발명의 설명
본 발명은 STING (인터페론 유전자의 자극인자)으로 공지된 세포질 수용체를 통해 DC를 활성화하는 모노- 또는 디-플루오로 치환된 비스-3',5' 환식-디-뉴클레오타이드 (모노- 또는 디-F-CDN) 면역 자극인자의 생산 및 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 CDN은 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN, 및 가장 바람직하게는 1종 이상의 디티오 Rp,Rp 디-F-CDN을 포함하는 조성물의 형태로 제공된다.
병원체-관련된 분자 패턴 (PAMP)으로 공지된 보존된 미생물 구조는 숙주세포 패턴 인식 수용체 (생식계열 인코딩된 특이성을 갖는 PRR)에 의해 감지되어, 사이토카인 및 케모카인의 유도를 초래하는 하류 신호전달 캐스케이드 및 특정한 적응성 면역 반응의 개시를 유발한다 (문헌 [Iwasaki and Medzhitov, Science 327, 291-5, 2010]). 선천성 면역계가 감염원으로부터 제시된 PAMP에 의해 어떻게 관여되는지는 침입하는 병원체가 질병을 유발하는 것을 막는데 적절한 적응성 반응의 발달을 형성한다.
면역 조절물질 및 아쥬반트의 설계에서 하나의 목적은 지정된 PRR을 활성화시키고 원하는 반응을 개시하는 정의된 PAMP 또는 합성 분자를 선택하는 것이다. 아쥬반트 예컨대 모노포스포릴 지질 A (MPL) 및 CpG는 MyD88 및 TRIF 어댑터 분자를 통해 신호를 보내고 NF-kB 의존적 전염증성 사이토카인의 유도를 매개하는 PRR의 부류인, 톨-유사 수용체 (TLR)에 의해 인식된 미생물-유도된 PAMP이다 (문헌 [Pandey 등, Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7: a016246]). MPL (TLR-4 효능제) 및 CpG (TLR-9 효능제)는 가장 임상적으로 진전된 아쥬반트이고, 그리고 FDA에 의해 승인되거나 또는 승인 계류 중인 백신의 구성요소이다 (문헌 [Einstein 등, Human Vaccines, 5: 705-19, 2009; Ahmed 등, Nature Immunol. 12: 509-17, 2011]). 세포 표면 (예를 들면, TLR-4) 및 엔도좀 (예를 들면, TLR-9)에 존재하는 TLR이 세포외 액포 병원체를 감지하는 동안, 바이러스 및 세포내 박테리아를 포함한 다중 병원체의 생산적인 성장 주기가 사이토졸에서 일어난다. 세포외, 액포 및 세포질 PRR의 구획화는 선천성 면역계가 사이토졸을 모니터링함에 의해 생산적으로 복제하는 병원성 미생물을 감지할 수 있다는 가설을 야기했다 (문헌[Vance 등, Cell Host & Microbe 6 : 10-21, 2009]). 이것은 세포질 감시 경로를 포함하는 PRR을 활성화시키는 효능제의 사용에 대한 근거를 제공하며, 암에 있어 치료 이점과 세포내 병원체에 대한 보호의 면역 관련, 세포성 면역력을 이끌어 내기 위한 유효한 백신의 설계를 위한 유효한 전략이 될 수 있다.
유형 I 인터페론 (IFN-α, IFN-β)는 2개의 상이한 TLR-독립적 세포질 신호전달 경로에 의해 유도된 시그니쳐 사이토카인이다. 제1 경로에서, 다양한 형태의 단일-가닥 및 이중-가닥 (ds) RNA는 레티노산-유도성 유전자 I (RIG-I) 및 흑색종 분화-관련된 유전자 5 (MDA-5)를 포함하는 RNA 헬리카제에 의해 감지되고, IFN-β 프로모터 자극인자 1 (IPS-1)을 통해 어댑터 단백질이 IRF-3 전사 인자의 인산화를 매개하여, IFN-β의 유도를 이끈다 (문헌 [Ireton and Gale, Viruses 3: 906-19, 2011]). IPS-1-/- 결핍 마우스는 RNA 바이러스로의 감염에 대한 감수성을 증가했다. IPS-1 경로를 통한 신호를 보내는 센서는 다양한 바이러스 단백질에 의한 불활성화에 대해 직접적으로 표적화되어, 생산적인 바이러스 감염을 제어하기 위한 이러한 세포질 숙주 방어 경로의 요건을 입증한다. RNase 소화에 저항하기 위해 폴리 L 라이신으로 제형된 유사체인, 합성 dsRNA, 예컨대 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리 (I:C) 및 폴리 ICLC는 TLR3 및 MDA5 경로 모두의 효능제이며, IFN-β의 강력한 유발제이고, 그리고 현재 여러 다양한 임상적 설정에서 평가중이다 (문헌 [Caskey 등, J. Exp. Med. 208 : 2357-77, 2011]).
STING (인터페론 유전자의 자극인자)는 감염성 병원체 또는 비정상적인 숙주세포 (위험 관련된 분자 패턴, DAMPS)로부터 세포질 이중-가닥 (ds) DNA를 감지하는 것에 반응에서 1형 인터페론을 유도하는 제2 세포질 경로에 대한 중심 매개체이다 (문헌 [Barber, Immunol. Rev 243: 99-108, 2011]). 대안적으로 TMEM173, MITA, ERIS, 및 MPYS로 공지된 STING이 대식세포에서 발현된 MyD88-독립적인 숙주세포 방어 인자로 cDNA 발현 클로닝 방법을 사용하여 발견되었고, 수지상 세포 (DC) 및 섬유아세포는 단순 포진 바이러스로 감염에 반응하여 세포질 DNA를 감지하는 것에 반응에서 IFN-β 및 NF-κB 의존적 전-염증 사이토카인의 발현을 유도하는 것이 발견되었다 (문헌 [Ishikawa and Barber, Nature 455: 674-79, 2008]).
사이클릭 디뉴클레오타이드 (CDN)는 운동성 및 생물막의 형성을 포함한 다양한 과정을 조절하는 박테리아에 의해 합성된 도처에 존재하는 소분자 2차 메신저로 연구되었다 (문헌 [Romling 등, Micrb. Mol. Biol. Rev., 77: 1-52, 2013]). CDN은 또한 STING에 대한 리간드이다 (문헌 [Burdette 등, Nature 478: 515-18, 2011]). CDN을 결합하는 반응에서, STING은 TBK-1/IRF-3 축 및 NF-κB 축을 통해 신호전달을 활성화하고 그리고 IFN-β 및 다른 동반조절된 유전자의 발현을 유도한다 (문헌 [Burdette and Vance, Nat Immunol. 14: 19-26, 2013; McWhirter 등, J. Exp. Med. 206: 1899-1911, 2009]). 환식 (c)-디-AMP는 세포내 박테리움 리스테리아 모노사이토게네스로부터 감염된 숙주 항원 제시 세포의 사이토졸로 다중약물 내성 유출 펌프에 의해 분비되고, 그리고 마우스 리스테리아증 모델에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포-매개된 보호와 상관된다 (문헌 [Woodward 등, Science 328, 1703-05, 2010; Crimmins 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 10191-10196, 2008]). Lm-감염된 대식세포에서 IFN-β의 유도는 STING 신호전달 경로의 활성화에 의존적이고, 그리고 MyD88-/- Trif-/- 또는 C57BL/6 친계 마우스로부터 대식세포 내 c-디-AMP에 의해 유도된 유형 I IFN의 수준은 구별 불가능할 수 있다 (문헌 [Leber 등, PLoS Pathog 4(1): e6. doi:10.1371, 2008; Witte 등, mBio 4: e00282-13, 2012]). 그에 반해서, IFN-β는 비기능성 돌연변이체 STING 단백질을 인코딩하는 골든티켓 (gt) 마우스로부터 유래된 대식세포에서 CDN에 의해 유도되지 않는다 (문헌 [Sauer 등, Infect. Immun. 79 : 688-94, 2011]). 세포외 박테리아인 비브리오 콜레라는 STING 경로를 또한 유도하는 혼성 c-GMP-AMP (cGAMP) 분자를 생성한다 (문헌 [Davies 등, Cell 149 : 358-70, 2012]). 이들 도처에 존재하는 2차 메신저로 선천성 면역력의 활성화는 CDN을 감지하는 것이 박테리아 감염에 대한 숙주 방어에 필수적일 수 있음을 시사한다.
STING이 단순 포진 바이러스로 감염에 반응하여 IFN-β의 생성을 유도하기 위한 중요한 센서인 것으로 밝혀졌지만, 이러한 바이러스성 병원체로부터 DNA가 세포질에서 어떻게 검출되었는지는 초기에는 알기 어려웠다. 이러한 수수께끼는 dsDNA에 직접적으로 결합하고, 반응에서 STING 경로를 활성화하고 IFN-β 발현을 유도하는 2차 메신저인 환식 GMP-AMP (cGAMP)을 합성하는 숙주세포 뉴클레오티딜 전달효소인 환식 GMP-AMP 합성효소 (cGAS)의 발견으로 해결되었다 (문헌 [Sun 등, Science 339: 786-91, 2013; Wu 등, Science 339: 826-30, 2013]). 작용성 cGAS 없는 세포는 세포질 DNA로 자극에 반응하여 IFN-β를 발현하는 것이 불가능하다. 특정한 STING 대립유전자를 발현하는 세포는 CDN에 의한 자극에 비-반응성이지만, cGAS-의존적 및 TLR9 (MyD88)-독립 방식으로 dsDNA로의 자극에 반응성이었다는 것이 후에 밝혀졌다 (문헌 [Diner 등, 2013]). 이러한 관찰은 세포질 dsDNA를 감지하는 것에 반응하여 cGAS 합성 STING-활성화 CDN 리간드에 의해 정의된 기전과는 불양립성이었다. 이러한 분명한 역설은 cGAS가 표준적 CDN에 비-반응성인 STING 대립 유전자를 활성화시키는 비-표준적 CDN (c-GMP-AMP; cGAMP)을 생성한다는 것을 입증한 몇 명의 독립적인 조사자에 의해 해결되었다 (문헌 [Civril 등, Nature 498: 332-37, 2013, Diner 등, 2013, Gao 등, 2013, Ablasser 등, Nature 498: 380-84, 2013, Kranzusch 등, Cell Reports 3: 1362-68, 2013, Zhang 등, Mol. Cell. 51: 226-35, 2013). cGAMP는 따라서 STING에 결합하고 활성화하는 2차 메신저로서 작용한다. 2개의 퓨린 뉴클레오사이드가 비스-(3', 5') 연결기로 포스페이트 브릿지에 의해 연결된, 박테리아에 의해 생산된 CDN 2차 메신저와 달리, cGAS에 의해 합성된 환식-GMP-AMP에서 뉴클레오타이드간 포스페이트 브릿지는 c[G(2',5')pA(3',5')p]로 나타낸 비-표준적 2', 5' 및 3',5' 연결기 (대안적으로 일명 "혼합된" 연결기 또는 ML)에 의해 연결된다. 이들 2',5'-3',5' 분자는 박테리아 c-디-GMP보다 일부 300-배 더 나은 nM 친화도로 STING에 결합한다. 따라서, 2',5'-3',5' 분자는 STING 표적화의 관점에서 매우 더 강한 생리적 리간드를 나타낸다는 것이 시사된다. Zhang 등, 2013; 또한 문헌 [Xiao 및 Fitzgerald, Mol. Cell 51: 135-39, 2013] 참고. 박테리아 [표준적 비스-(3', 5') 연결기] 및 숙주세포 cGAS (비-표준적 2', 5' 및 3',5' 연결기)에 의해 생산된 CDN 사이의 뉴클레오타이드간 포스페이트 브릿지 구조에서의 차이는 STING 수용체가 박테리아 또는 숙주세포 cGAS에 의해 생산된 CDN 사이에서 구별되도록 진화되었다는 것을 나타낸다.
인간 STING은 위치 232에서 히스티딘을 인코딩하는 대립유전자를 포함하는 공지된 다형성을 가져, 표준적 CDN에는 내성이 있지만 비-표준적 CDN에는 그렇지 않다 (문헌 [Diner 등, 2013, Jin 등, 2011]). hSTING 유전자에서 단일 뉴클레오타이드 다형성은 박테리아-유도된 표준적 CDN에 대한 반응성에 영향을 미치는 것으로 나타났다 (문헌 [Diner 등, 2013; Gao 등, 2013; Conlon 등, 2013]). 아미노산 위치 71, 230, 232 및 293에서 변화하는 hSTING의 다섯 일배체형이 확인되었다 (WT, REF, HAQ, AQ 및 Q 대립유전자) (문헌 [Jin 등, 2011; Yi 등, 2013]). hSTING를 발현하는 세포는 비스-(3', 5') 연결기를 갖는 박테리아 CDNs cGAMP, c-디-AMP 및 c-디-GMP로의 자극에 저조하게 반응하지만, 내인성으로 생산된 cGAS 생성물인 ML cGAMP에는 반응성이다 (문헌 [Diner 등, 2013]). 놀랍게도, 본 발명의 CDN, 특히 디-F-CDN에 연결된 모노- 또는 디-플루오로 치환된 비스-3',5'는 내인성으로 생산된 ML cGAMP에 비교가능하게 hSTING REF 대립유전자를 자극한다. 환식 퓨린 디뉴클레오타이드의 예는, 예를 들면, 미국 특허 번호 7,709458 및 7,592,326; WO2007/054279, WO2014/093936 및 WO2014/189805; 및 문헌 [Yan 등, Bioorg. Med. Chem Lett. 18: 5631 (2008)]에 어느 정도 자세히 기재되어 있다.
원상태 CDN 분자는 상기 원상태 CDN 분자를 함유하는 백신 제형을 취하는 숙주세포, 예를 들면 항원 제시 세포에 존재하는 포스포디에스테라제에 의한 분해에 민감하다. 정의된 아쥬반트의 효력은 아쥬반트가 그것의 정의된 PRR 표적을 결합 및 활성화시킬 수 없기 때문에 그와 같은 분해에 의해 감소될 수 있다. 보다 낮은 아쥬반트 효력은, 예를 들면 측정된 항원-특이적 면역 반응의 크기에 의해 정의된 바와 같이 보다 약한 백신 효력과 상관된, 선천적 면역력 (예를 들면, IFN-β)의 시그니쳐 분자의 유도된 발현의 보다 낮은 양에 의해 측정될 수 있다.
본 발명에서, 실질적으로 순수한 모노- 또는 디-플루오로 CDN, 및 특히 모노- 또는 디-플루오로 CDN의 디티오-디포스페이트 유도체가 제공된다. 상기 c-디-AMP, c-GAMP 및 c-디-GMP 분자의 디티오-디포스페이트 유도체에 대한 합성 공정은 Rp,Rp, Sp,Sp, SpRp, 및 Rp,Sp 디티오-디포스페이트 분자를 포함하는 부분입체이성질체의 혼합물을 초래한다. 이들 개별적인 종이 분리될 수 있고, 그리고 그것의 약제학적 특징에서 실질적인 차이를 나타내고, 여기서 Rp,Rp 부분입체이성질체가 바람직하다.
정의
인간, 포유동물, 포유동물 대상체, 동물, 수의과 대상체, 위약 대상체, 연구 대상체, 실험적 대상체, 세포, 조직, 장기, 또는 생체액에 관해 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "투여"는 비제한적으로 상기 대상체, 세포, 조직, 장기, 또는 생체액, 및 기타 동종의 것에 외인성 리간드, 시약, 위약, 소분자, 약제, 치료제, 진단제, 또는 조성물의 접촉을 언급한다. "투여"는 예를 들면, 치료제, 약력학적, 진단, 연구, 위약, 및 실험적 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 처리는 세포에 시약의 접촉뿐만 아니라 유체에 시약의 접촉을 포함하고, 여기서 유체는 세포에 접촉한다. "투여"는 또한, 예를 들면, 시약, 진단, 결합 조성물, 또는 또 다른 세포에 의한 세포의 시험관내 및 생체외 처리를 포함한다. "함께 투여된" 또는 "공-투여된"에 의해서는 이것은 2종 이상의 제제가 단일 조성물로 투여된다는 것으로 암시되는 것으로 의미되지 않는다. 비록 본 발명에 의해 단일 조성물로의 투여가 고려되어도, 그와 같은 제제는 동일 또는 상이한 시간에서 될 수 있고 그리고 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 될 수 있는 개별의 투여로서 단일 대상체에 전달될 수 있다. "동시에 투여된"에 의해서는 이것은 2종 이상의 제제가, 비록 필연적으로 단일 조성물로 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지는 않지만, 본질적으로 동일한 시간에 투여된다는 것으로 암시되는 것으로 의미된다.
리간드 및 수용체에 관한 것으로 "효능제"는 수용체를 자극하는 분자, 분자의 조합, 복합체, 또는 시약의 조합을 포함한다. 예를 들면, 과립구-대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF) 수용체의 효능제는 GM-CSF, GM-CSF의 뮤테인 또는 유도체, GM-CSF의 펩타이드 모방체, GM-CSF의 생물학적 기능을 모방하는 소분자, 또는 GM-CSF 수용체를 자극하는 항체를 포괄할 수 있다.
리간드 및 수용체에 관한 것으로 "길항제"는 수용체를 억제하고, 반작용하고, 하향조절하고 및/또는 둔감하게 하는 분자, 분자의 조합, 또는 복합체를 포함한다. "길항제"는 수용체의 구성적 활성을 억제하는 임의의 시약을 포괄한다. 구성적 활성는 리간드/수용체 상호작용의 부재에서 명백한 것이다. "길항제"는 또한 수용체의 자극된 (또는 조절된) 활성을 억제하거나 방지하는 임의의 시약을 포괄한다. 예로써, GM-CSF 수용체의 길항제는 임의의 제한을 암시함이 없이, 리간드 (GM-CSF)에 결합하고 그리고 이것이 수용체에 결합하는 것을 방지하는 항체, 또는 수용체에 결합하고 그리고 리간드가 수용체에 결합하는 것을 방지하거나, 또는 여기서 항체가 수용체를 불활성 형태로 잠그는 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 면역 글로불린 유전자, 또는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 면역 글로불린 유전자나 이의 단편으로부터 유래되거나, 그 후 모델되거나 또는 이에 의해 실질적으로 인코딩된 펩타이드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 예를 들면, 문헌 [Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993); Wilson (1994; J. Immunol. Methods 175:267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97] 참고. 용어 항체는 (i) VL, VH, CL 및 CHl 도메인으로 구성되는 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CHl 도메인으로 구성되는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성되는 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성되는 dAb 단편 (문헌 [Ward 등, (1989) Nature 341:544-546]); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항원-결합부, 즉, "항원 결합 부위" (예를 들면, 단편, 하위서열, 상보성 결정 영역 (CDRs))를 포함한다. 단일 사슬 항체가 또한 용어 "항체"에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "디-OH 참조 화합물"은 본원에서 기재된 바와 같은 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 임의의 2' 및/또는 2'' 플루오로 치환체를 결하는 대신 이들 위치에 -OH 치환체를 갖는 공지된 CDN 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물에 대한 공지된 디-OH 참조 화합물은 모노- 또는 디-F-CDN 화합물과 동일한 염기를 가지고, 동일한 포스포디에스테르 연결 (예를 들면 포스포디에스테르 또는 티오포스페이트 유사체)를 갖는다. 예를 들면, 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A), 3'3'-RR-(2'F-A)(A), 3'3'-RR-(A)(2'F-A), 및 3'3'-RR-(2'βF-A)(2'βF-A)에 대한 디-OH 참조 화합물은 3'3'-RR-(A)(A)이고; 3'3'-RR-(G)(2'F-A), 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A), 및 3'3'-RR-(2'F-G)(A)에 대한 디-OH 참조 화합물은 3'3'-RR-(G)(A)이고; 그리고 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G)에 대한 디-OH 참조 화합물은 3'3'-RR-(G)(G)이다. 디-OH 참조 화합물 3'3'-RR-(A)(A), 3'3'-RR-(G)(A) 및 3'3'-RR-(G)(G)는 예를 들면, PCT 공개공보 WO 2014/093936호에 기재되어 있다.
세포에 의한 화합물의 세포 투과도 또는 흡수에 관한 것으로 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "투과도를 증진하는 제제" 또는 "흡수를 증진하는 제제"는 시험 관내, 또는 생체내 중 어느 하나에서 화합물에 대한 세포의 투과도를 증진하거나 세포에 의한 화합물의 흡수를 증진하는 제제이다. 본원에서 기재된 바와 같은 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 디-OH 참조 화합물은 시험관내 세포 기반 검정에서 비교될 수 있고, 여기서 상기 검정은 화합물이 세포에 의해 흡수되도록 되는 제제, 예컨대 디기토닌의 유무에 관계없이 수행될 수 있다. 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은, 예를 들면 본원에서 기재된 바와 같은 THP-1 세포 검정에서, 세포의 투과도를 증진하거나 또는 세포에 의한 화합물의 흡수를 증진하는 그와 같은 제제에 대한 필요성 없이 그와 같은 세포 기반 검정에서 놀랍게도 활성이다. 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조성물은 세포의 투과도를 증진하거나 또는 세포에 의한 화합물의 흡수를 증진하는 제제 없이, 예를 들면 세포의 투과도를 증진하거나 또는 세포성 흡수를 증진하는 전달 비히클 없이 제형화될 수 있다. 그와 같은 첨가제 또는 전달 비히클은, 비제한적으로, 지질 또는 지질-유사 아쥬반트, 리포좀, 이중층간 가교결합된 다중층 소포, 나노캐리어, 나노입자 및 기타 동종의 것, 예컨대 폴리(락트산) (PLA), 폴리(글라이콜산) (PGA), 및/또는 그것의 코폴리머 예컨대 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글라이콜산) [PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 극미립자를 포함하는 나노입자를 포함한다.
본 발명의 CDN에 관한 "실질적으로 정제된"에 의해서는 지정된 종이 조성물에 존재하는 CDN 활성의 적어도 50중량%를 차지하고, 보다 자주는 적어도 60중량%를 차지하고, 전형적으로 적어도 70중량%를 차지하고, 더욱 전형적으로 적어도 75중량%를 차지하고, 가장 전형적으로 적어도 80중량%를 차지하고, 보통은 적어도 85중량%를 차지하고, 보다 보통은 적어도 90중량%를 차지하고, 가장 보통은 적어도 95중량%를 차지하고, 그리고 통상적으로는 적어도 98중량%를 차지한다는 것이 의미된다. 물, 완충액, 염, 세제, 환원제, 프로테아제 저해제, 안정제 (첨가된 단백질 예컨대 알부민을 포함함), 및 부형제의 무게는 일반적으로 순도의 결정에 이용되지 않는다.
리간드/수용체, 핵산/상보적 핵산, 항체/항원, 또는 다른 결합 쌍 (예를 들면, 사이토카인 대 사이토카인 수용체) (각각 일반적으로 본 명세서에서 "표적 생체분자" 또는 "표적으로" 언급됨)을 지칭할 때 "구체적으로" 또는 "선택적으로" 결합하는 것은 단백질 및 다른 생물제제의 이종 집단에서 표적의 존재와 관련된 결합 반응을 나타낸다. 특이적 결합은, 예를 들면, 고려된 방법의 항체의 항원-결합 부위로부터 유도된 결합 화합물, 핵산 리간드, 항체 또는 결합 조성물이 비-표적 분자와의 친화도보다 종종 적어도 25%보다 더 큰, 보다 종종 적어도 50%보다 더 큰, 가장 종종 적어도 100%(2-배)보다 더 큰, 정상적으로 적어도 10배 더 큰, 보다 정상적으로 적어도 20-배 더 큰, 그리고 가장 정상적으로 적어도 100-배 더 큰 친화도로 그의 표적에 결합한다는 것을 의미한 수 있다.
"리간드"는 표적 생체분자에 결합하는 소분자, 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 사카라이드, 다당류, 글리칸, 당단백질, 당지질, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 그와 같은 리간드는 수용체의 효능제 또는 길항제일 수 있지만, 리간드는 또한 효능제 또는 길항제가 아닌 결합제를 포괄하고 그리고 효능제 또는 길항제 특성을 가지지 않는다. 그것의 동족 표적에 대한 리간드의 특이적 결합은 "친화도"의 관점에서 종종 표시된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 리간드는 약 104 M-1 내지 약 108 M-1 사이의 친화도로 결합한다. 친화도는 Kd = koff/kon (koff는 해리 속도 상수, Kon는 결합 속도 상수 및 Kd는 평형 상수임)로 계산된다.
친화도는 다양한 농도 (c)에서 표지된 리간드의 분획 결합 (r)을 측정함에 의해 평형에서 결정될 수 있다. 데이터는 스캐차드 방정식: r/c = K(n-r)을 사용하여 그래프화되고: 여기서 r = 평형에서 결합된 리간드의 몰/수용체의 몰; c = 평형에서 유리 리간드 농도; K = 평형 결합 상수; 그리고 n = 수용체 분자당 리간드 결합 부위의 수이다. 그래프의 분석에 의해, r/c는 X-축 상에 r 대 Y-축 상에 플롯되어 지고, 따라서 스캐차드 플롯을 생성한다. 스캐차드 분석에 의한 친화도 측정은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [van Erp 등, J. Immunoassay 12: 425-43, 1991; Nelson and Griswold, Comput . Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988] 참고. 대안으로, 친화도는 등온 적정 열량측정 (ITC)에 의해 측정될 수 있다. 전형적인 ITC 실험에서, 리간드의 용액은 그것의 동족 표적의 용액으로 적정된다. 그것의 상호작용 (ΔH)에 의해 방출된 열은 경시적으로 모니터링된다. 리간드의 연속적인 양이 ITC 세포로 적정되기 때문에, 흡수된 또는 방출된 열의 양은 결합의 양에 직접적인 비례로 된다. 시스템 포화에 도달하면서, 열 신호는 단지 희석의 열이 관측될 때까지 감소한다. 결합 곡선은 그런 다음 세포 내 리간드 및 결합 파트너에 대한 비에 대한 각 주입으로부터 열의 플롯으로부터 수득된다. 결합 곡선은 KB, n 및 ΔH를 결정하기 위해 적절한 결합 모델로 분석된다. KB = 1/Kd이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "프로드러그"는 고려된 화합물의 변형을 지칭하고, 여기서 상기 변형된 화합물은 (변형된 화합물과 비교하여) 약리학 활성이 적고 그리고 변형된 화합물이 신체 내에서 (예를 들면, 표적 세포 또는 표적 장기 내에서) 효소 또는 비-효소 반응을 통해 비변형된 형태로 다시 전화되어 진다. 특정 구현예에서, 하나의 리보오스 상의 하이드록실은 프로드러그 약물 이탈기를 포함한다. 프로드러그는 약물의 물리화학적, 생물약제학적 및 약력학적 특성을 변형할 수 있다. 전통적 프로드러그는 생체내에서 전환되어 짐에 의해 활성화되어 활성 약물을 형성하는 약물로 분류된다. 프로드러그 개발의 이유는 전형적으로 모 약물과 관련된 좋지 못한 수성 용해도, 화학 불안정, 낮은 경구 생체이용률, 혈액 뇌 장벽 침투의 결여, 및 높은 초회통과 대사이다. 적합한 프로드러그 모이어티는, 예를 들면, 문헌 ["Prodrugs and Targeted Delivery", J. Rautico, Ed., John Wiley & Sons, 2011]에 기재되어 있다. 그 예는, 비제한적으로, 세포성 에스테라제, C6 내지 C18 지방산 에스테르, 미리스토일 에스테르, 펜타노일 에스테르, 헥사노일 에스테르, 및 헵타노일 에스테르에 의해 제거된 이탈기를 포함한다. 예를 들면, 본원에서 기재된 바와 같은 모노-2'F-CDN 화합물은 그와 같은 에스테르를 형성하기 위해 나머지 2' 하이드록실에서 치환을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "개체"는 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 따라서, 본 명세서에서 기재된 방법 및 조성물은 인간 및 수의과 질환 양자에 적용할 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 질환 또는 병태에 대한 의료 보호를 받고 있는 "환자", 즉, 살아있는 인간이다. 이것은 병리학의 징후에 대해 조사중인 정의된 병이 없는 사람들도 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 표적화되는 특정한 암의 기존 진단을 갖는 대상체가 바람직하다. 본 명세서에서 기재된 조성물로 치료하기 위한 바람직한 암은, 비제한적으로 전립선암, 신장 암종, 흑색종, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 결장암, 두경부암, 폐암 및 유방암을 포함한다.
"치료적으로 유효한 양"은 환자 이점을 나타내기에 충분하도록, 즉 치료되는 상태의 증상의 감소, 예방 또는 개선을 일으키기에 충분한 시약 또는 약제학적 조성물의 양으로 정의된다. 제제 또는 약제학적 조성물이 진단제를 포함할 때, "진단학적으로 유효량"은 신호, 이미지 또는 다른 진단 파라미터를 생성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약제학적 제형의 유효한 양은 개체의 감수성의 정도, 개체의 연령, 성별, 및 체중, 및 개체의 독특한 반응과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. "유효한 양"은, 비제한적으로, 의료 병태의 증상 또는 징후 또는 이들의 장애 또는 원인이 되는 과정을 개선, 역전, 완화, 예방 또는 진단할 수 있는 양을 포괄한다. 명백하게 또는 문맥에 따라 다르게 지시하지 않는 한, "유효한 양"은 비제한적으로 상태를 완화시키기에 충분한 최소 양이다.
(상태 또는 질환에 관해) "치료" 또는 "치료하는"은 바람직하게는 임상 결과이고 그리고 이를 포함하는 유익한 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 질환과 관련하여 유익한 또는 요망된 결과는, 비제한적으로, 하기 중 하나 이상을 포함한다: 질환을 예방하는 것, 질환과 관련된 증상을 개선하는 것, 질환을 치료하는 것, 질환의 중증도를 줄이는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 것, 질환으로 고통받는 이의 삶의 질을 높이는 것 및/또는 생존을 연장시키는 것. 마찬가지로, 본 발명의 목적을 위해, 증상과 관련된 유익한 또는 요망된 결과는, 비제한적으로, 하기 중 하나 이상을 포함한다: 상태를 예방하는 것, 상태를 개선하는 것, 상태를 치료하는 것, 상태의 중증도를 줄이는 것, 상태의 진행을 지연시키는 것, 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 것, 상태로 고통받는 이의 삶의 질을 높이는 것 및/또는 생존을 연장시키는 것. 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 조성물이 암의 치료를 위해 사용된 구현예에서, 유익한 또는 요망된 결과는, 비제한적으로, 하기 중 하나 이상을 포함한다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식을 감소하는 것 (또는 파괴하는 것), 암에서 발견된 신생물성 세포의 전이를 감소하는 것, 종양의 크기를 축소하는 것, 암으로부터 유래하는 증상을 감소하는 것, 암으로부터 고통받는 이들의 삶의 질을 높이는 것, 질환을 치료하기 위해 요구된 다른 약물의 용량을 감소하는 것, 암의 진행을 지연하는 것 및/또는 암이 있는 환자의 생존을 연장시키는 것. 맥락에 의존하여, 대상체의 "치료"는 대상체가 시약의 투여에 의해 완화될 것으로 예상되는 장애를 포함하는 상황에서와 같이, 대상체가 치료의 필요성이 있는 것을 의미할 수 있다.
"백신"은 예방적 백신을 표괄한다. 백신은 또한 치료 백신, 예를 들면, 백신에 의해 제공된 에피토프 또는 항원과 관련된 병태 또는 장애를 포함하는 포유동물에 투여된 백신을 포괄한다.
사이클릭 퓨린 디뉴클레오타이드
원핵 뿐만 아니라 진핵 세포는 세포 신호전달 및 세포 내 및 세포 간 연통을 위해 다양한 소분자를 사용한다. cGMP, cAMP 등과 같은 환식 뉴클레오타이드는 원핵 세포 및 진핵 세포에서 조절 및 개시 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 진핵 세포와는 달리, 원핵 세포는 또한 조절 분자로 환식 퓨린 디뉴클레오타이드를 사용한다. 원핵생물에서, 2개의 GTP 분자의 응축은 효소 디구아닐레이트 사이클라제 (DGC)에 의해 촉매되어 박테리아에서 중요한 조절물질을 나타내는 c-diGMP를 생성한다.
최근 연구는 환식 diGMP 또는 그것의 유사체는 또한 환자에서 면역 또는 염증성 반응을 자극하거나 증진할 수 있고, 또는 포유동물에서 아쥬반트로서 작용함에 의해 백신에 대해 면역 반응을 증진할 수 있다는 것을 시사한다. 병원체-유도된 DNA의 세포질 검출은 TANK 결합 키나제 1 (TBK1) 및 그것의 다운스트림 전사 인자, IFN-조절 인자 3 (IRF3)를 통한 신호전달을 필요로 한다. STING (IFN 유전자의 자극인자; MITA, ERIS, MPYS 및 TMEM173으로도 공지됨)으로 지칭된 막관통 단백질은 TBK1-IRF3 신호전달 축 및 STING-의존적 유형 I 인터페론 반응의 자극을 일으키는, 이들 환식 퓨린 디뉴클레오타이드에 대한 신호전달 수용체로 작용한다. 예를 들면, 도 1 참고. 문헌 [Burdette 등, Nature 478: 515-18, 2011]은 STING이 환식 디구아닐레이트 모노포스페이트에 직접적으로 결합하지만 다른 관련없는 뉴클레오타이드 또는 핵산에는 결합하지 않음을 실증하였다.
본 발명의 CDN을 유도하기 위해 전구체로 사용하기 위한 사이클릭 퓨린 디뉴클레오타이드는, 예를 들면, 문헌 [Gao 등, Cell (2013) 153: doi: 10.1016/j.cell.2013.04.046]; 미국 특허 번호 7,709458 및 7,592,326; WO2007/054279, WO2014/093936 및 WO2014/189805; 및 문헌 [Yan 등, Bioorg. Med. Chem Lett. 18: 5631 (2008)]에 어느 정도 자세히 기재되어 있다. 이들 CDN은 본 발명의 CDN을 생성하기 위해 표준 유기 화학 기술을 사용하여 변형될 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 강력한 STING 효능제이고, 그리고 공지된 비-플루오로 치환된 CDN 화합물, 예컨대 RR-(A)(A), 또는 내인성으로 생산된 cGAS 생성물인 ML cGAMP에 비해 예기치 못한 개선을 입증한다. 본 발명의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 2' 및 2'' 위치의 치환에서 상이한 공지된 화합물, 예를 들면 디-OH 참조 화합물 예컨대 3'3'-(A)(A), 3'3'-(G)(A), 3'3'-RR-(A)(A) 또는 3'3'-RR-(G)(A)에 비교되었다. 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 특성은 아래 실시예 11-17에서 실증되었고, 여기서 화합물은 i) hSTING (WT), hSTING (HAQ) 또는 hSTING (REF) 중 하나 이상에 대해 실시예 11에서 기재된 바와 같이 DSF 검정에서 보다 높은 Tm 전이; ii) hSTING (WT), hSTING (HAQ) 또는 hSTING (REF) 중 하나 이상에 대해 실시예 13에서 기재된 바와 같이 hPBMC 검정에서 IFN-β 전사체의 보다 높은 상대적 발현; 또는 iii) 실시예 14에서 기재된 바와 같이 THP1 세포 검정에서 보다 낮은 EC50 중 하나 이상을 갖는 것과 같은 디-OH 참조 화합물에 대해 개선을 입증하고, 여기서 바람직하게는 THP1 검정은 디기토닌의 부재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN은 i) hSTING (WT), hSTING (HAQ) 또는 hSTING (REF) 중 하나 이상에 대해 실시예 14에서 기재된 바와 같이 DSF 검정에서 보다 높은 Tm 전이; ii) hSTING (WT), hSTING (HAQ) 또는 hSTING (REF) 중 하나 이상에 대해 실시예 13에서 기재된 바와 같이 hPBMC 검정에서 IFN-β 전사체의 보다 높은 상대적 발현; 또는 iii) 실시예 14에서 기재된 바와 같이 THP1 세포 검정에서 보다 낮은 EC50 중 둘 이상을 갖는 것과 같은 디-OH 참조 화합물에 대해 개선을 입증하고, 여기서 바람직하게는 THP1 검정은 디기토닌의 부재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN은 i) hSTING (WT), hSTING (HAQ) 또는 hSTING (REF) 중 하나 이상에 대해 실시예 11에서 기재된 바와 같이 DSF 검정에서 보다 높은 Tm 전이; ii) hSTING (WT), hSTING (HAQ) 또는 hSTING (REF) 중 하나 이상에 대해 실시예 13에서 기재된 바와 같이 hPBMC 검정에서 IFN-β 전사체의 보다 높은 상대적 발현; 또는 iii) 실시예 14에서 기재된 바와 같이 THP1 세포 검정에서 보다 낮은 EC50의 각각을 갖는 것과 같은 디-OH 참조 화합물에 대해 개선을 입증하고, 여기서 바람직하게는 THP1 검정은 디기토닌의 부재에서 수행된다. 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 3'3'-RR-(A)(A)에 비교하여 hSTING REF 대립유전자에 대한 실시예 13에서 기재된 바와 같은 hPBMC 검정에서 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 50-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배, 또는 적어도 1000-배의 보다 높은 IFN-β 전사체의 상대적 발현을 가진다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 디기토닌의 첨가 없이 실시예 14에서 기재된 THP1 검정에서, 디-OH 참조 화합물의 EC50보다 적어도 2-배, 적어도 3-배, 적어도 4-배, 적어도 5-배, 적어도 6-배, 적어도 7-배, 또는 적어도 8-배 낮은 EC50을 가진다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 40μM 미만, 30μM 미만, 20μM 미만, 15μM 미만, 또는 10μM 미만인 세포에 의한 화합물의 흡수를 증진하는 제제 또는 세포에 대한 화합물의 투과도를 증진하는 제제의 첨가 없이 THP1 세포 검정에서 EC50을 가진다. 일부 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 40μM 미만, 30μM 미만, 20μM 미만, 15μM 미만, 또는 10μM 미만인 디기토닌의 첨가 없이 실시예 14에서 기재된 THP1 검정에서 EC50을 가진다.
바람직한 환식 퓨린 디뉴클레오타이드는 본 명세서에서 "티오포스페이트"로 언급된, 포스포로티오에이트 유사체이다. 포스포로티오에이트는 브리징하지 않은 산소 중 하나가 황으로 대체된 정상 뉴클레오타이드의 변이체이다. 뉴클레오타이드간 결합의 황화는 5'에서 3' 및 3'에서 5' DNA POL 1 엑소뉴클레아제, 뉴클레아제 S1 및 P1, RNase, 혈청 뉴클레아제 및 뱀독 포스포디에스테라제를 포함하여, 엔도- 및 엑소뉴클레아제의 작용을 극적으로 감소한다. 또한, 지질 이중층을 가로지르는 잠재력이 증가한다.
포스포로티오에이트 연결은 본질적으로 키랄이다. 숙련가는 이러한 구조에서 포스페이트가 R 또는 S 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, Rp,Rp, Sp,Sp, Sp,Rp, 및 Rp,Sp 형태는 식 I 및 이들의 모든 아 구조의 화합물에 대해 가능하다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 환식 퓨린 디뉴클레오타이드는 CDN의 2'-F 치환된 형태, 그리고 특히 CDN 티오포스페이트를 포함한다. 따라서, 2'-F 치환된 Rp,Rp, Sp,Sp, Sp,Rp, 및 Rp,Sp 형태가 마찬가지로 수득될 수 있다. 바람직한 퓨린은, 비제한적으로, 아데닌, 구아닌, 이노신, 하이포잔틴, 잔틴, 이소구아닌, 등을 포함한다. 본 발명의 모노- 또는 디-F-CDN은 바람직하게는 실질적으로 순수한 Sp,Sp, Rp,Rp, SpRp, 또는 이들의 Rp,Sp 입체이성질체, 그리고 가장 바람직하게는 실질적으로 순수한 Rp,Rp 이들의 입체이성질체를 포함하는 포스포로티오에이트 유사체이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은, 최대 24개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 그룹의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, n-헥실, 옥틸, 데실, 도데실 및 기타 동종의 것을 포함한다. 알킬 그룹은 전형적으로 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 약 6개의 탄소 원자가 더 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은, 1 내지 약 6개의 탄소 원자을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 알킬 그룹은 선택적으로 1개 이상의 추가 치환체 그룹을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은, 최대 24개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 알케닐 그룹의 예는 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, l-메틸-2-부텐-l-일, 디엔 예컨대 1,3 -부타디엔 및 기타 동종의 것을 포함한다. 알케닐 그룹은 전형적으로 2 내지 약 24개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 2 내지 약 6개의 탄소 원자가 더 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 알케닐 그룹은 선택적으로 1개 이상의 추가 치환체 그룹을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은, 최대 24개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 알키닐 그룹은 전형적으로 2 내지 약 24개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 2 내지 약 6개의 탄소 원자가 더 바람직하다. 알키닐 그룹 본 명세서에서 사용된 바와 같이 선택적으로 1개 이상의 추가 치환체 그룹을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아실"은, 유기 산으로부터 하이드록실 그룹의 제거에 의해 형성된 라디칼을 지칭하고 일반 식 -C(O)-X (여기서 X는 전형적으로 지방족, 지환족 또는 방향족임)을 갖는다. 그 예는 지방족 카보닐, 방향족 카보닐, 지방족 설포닐, 방향족 설피닐, 지방족 설피닐, 방향족 포스페이트, 지방족 포스페이트 및 기타 동종의 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 아실 그룹은 추가의 치환체 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "지환족"은, 상기 고리가 지방족인 환식 고리계를 지칭한다. 고리계는 1개 이상의 고리를 포함할 수 있고, 여기서 적어도 1개의 고리는 지방족이다. 바람직한 지환족은 고리 중 약 5 내지 약 9개의 탄소 원자를 갖는 고리를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 지환족은 추가의 치환체 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "지방족"은, 최대 24개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 상기 임의의 2개의 탄소 원자 사이의 포화는 단일, 이중 또는 삼중 결합이다. 지방족 그룹은 바람직하게는 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하고, 1 내지 약 6개의 탄소 원자가 더 바람직하다. 지방족 그룹의 직쇄 또는 분지쇄는 질소, 산소, 황 및 아인산을 포함하는 1종 이상의 헤테로원자 로 방해될 수 있다. 헤테로원자에 의해 방해된 그와 같은 지방족 그룹은 비제한적으로, 폴리알콕시, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 지방족 그룹은 추가의 치환체 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"은, 알킬 그룹과 산소 원자(여기서 상기 산소 원자는 알콕시 그룹을 모 분자에 부착시키기 위해 사용됨) 사이에 형성될 라디칼을 지칭한다. 알콕시 그룹의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜톡시, n-헥스옥시 및 기타 동종의 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 알콕시 그룹은 추가의 치환체 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노알킬"은, 아미노 치환된 C＼-Cn 알킬 라디칼을 지칭한다. 라디칼의 알킬부는 모 분자과의 공유 결합을 형성한다. 아미노 그룹은 임의의 위치에 위치될 수 있고 아미노알킬 그룹은 알킬 및/또는 아미노부에서 추가의 치환체 그룹으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어들 "아르알킬" 및 "아릴알킬"은, C＼-Cn 알킬 라디칼에 공유결합된 방향족 그룹을 지칭한다. 수득한 아르알킬 (또는 아릴알킬) 그룹의 알킬 라디칼 부분은 모 분자와의 공유결합을 형성한다. 그 예는 비제한적으로, 벤질, 펜에틸 및 기타 동종의 것을 포함한다. 아르본 명세서에서 사용된 알킬 그룹은 라디칼 그룹을 형성하는 알킬, 아릴 또는 둘 모두 그룹에 부착된을 선택적으로 부착된 추가의 치환체 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어들 "아릴" 및 "방향족"은, 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 다환식 탄소환식 고리계 라디칼을 지칭한다. 아릴 그룹의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 이데닐 및 기타 동종의 것을 포함한다. 바람직한 아릴 고리계는 1개 이상의 고리 중 약 5 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 아릴 그룹은 추가의 치환체 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어들 "할로" 및 "할로겐"은, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어들 "헤테로아릴," 및 "헤테로방향족"은, 모노- 또는 폴리-사이클릭 방향족 고리, 고리계 또는 융합 고리계를 포함하는 라디칼을 지칭하고, 여기서 상기 고리 중 적어도 1개는 방향족이고 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴은 또한, 융합 고리 중 하나 이상이 헤테로원자를 함유하지 않는 계를 포함하는 융합 고리계를 포함하는 것을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 전형적으로 황, 질소 또는 산소로부터 선택된 1개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 e 비제한적으로, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 및 기타 동종의 것을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 직접적으로 또는 연결 모이어티 예컨대 지방족 그룹 또는 헤테로 원자를 통해 모 분자에 부착될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 헤테로아릴 그룹은 추가의 치환체 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은, 공유결합된 C1-C12 알킬 라디칼을 추가로 포함하는 이전에 정의된 헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 수득한 헤테로아릴알킬 그룹의 알킬 라디칼 부분은 모 분자와의 공유결합을 형성할 수 있다. 그 예는 i 비제한적으로, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸, 나프티리디닐프로필 및 기타 동종의 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 헤테로아릴알킬 그룹은 헤테로아릴 또는 알킬부 중 하나 또는 둘 모두 상의 추가의 치환체 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 모노- 또는 디-F CDN 화합물 또한 CDN, 및 특히 CDN 티오포스페이트의 전구약물 형태를 포함한다. 전구약물은 약물의 물리화학, 생물약제학적, 및 약력학적 특성을 변형시킬 수 있다. 전통적 전구약물은 생체내에서 전환되어 활성 약물을 형성함으로써 활성화되는 약물로서 분류된다. 전구약물 개발 이유는 전형적으로 모 약물과 관련된 좋지 못한 수용해도, 화학 불안정, 낮은 경구 생체이용률, 혈액 뇌 장벽 침투의 결여, 및 높은 초회통과 대사이다. 적합한 전구약물 모이어티는 예를 들면 "Prodrugs and Targeted Delivery," J. Rautico, Ed., John Wiley & Sons, 2011 에서 기재되어 있다.
디티오-디포스페이트 환식 퓨린 디뉴클레오타이드에 관한, 본 명세서에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-RR-CDN 화합물, 예컨대 식 II의 화합물에서 나타낸 키랄 아인산 중심에서 다른 가능한 입체화학에 대해 적어도 75% 순수한 Rp,Rp 또는 Rp,Sp 형태를 지칭한다. 예로써, "실질적으로 순수한 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)"은 Rp,Sp 및 Sp,Sp 형태에 대해, 즉 3'3'-RS-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-SS-(2'F-A)(2'F-A)에 대해 적어도 75% 순수하다. 바람직한 구현예에서, 실질적으로 순수한 환식 퓨린 디뉴클레오타이드는 적어도 85% 순수하고, 적어도 90% 순수하고, 적어도 95% 순수하고, 적어도 97% 순수하고, 그리고 적어도 99% 순수하다. 본 발명의 실질적으로 순수한 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 제제는 "입체화학적으로 순수한"이지만, 이것은 이들 키랄 중심에서 특정한 입체화학을 갖는 제제 내의 모든 모든 CDN가 달리 동일하다는 것을 나타내지는 않는다. 예를 들면, 실질적으로 순수한 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 제제는 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)의 조합을 함유할 수 있고 여전히 실질적으로 순수한 환식 퓨린 디뉴클레오타이드 제제이다. 그와 같은 제제는 또한, 환자 치료에 유리한 본원의 이하에서 기재된 다른 구성요소를 포함할 수 있고, 단, 제제 내의 모든 CDN은 이들 키랄 중삼에서 특정한 입체화학을 갖는다.
본 명세서에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 및 그것의 조성물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 적절한 면역 반응을 유도하고, 변형시키거나 자극하는데 충분한 양으로 호스트에 투여될 수 있다. 면역 반응은, 비제한적으로, 특이적 면역 반응, 비-특이적 면역 반응, 특이적 및 비-특이적 둘 모두의 반응, 타고난 반응, 1차 면역 반응, 적응성 면역력, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화, 및 사이토카인 발현을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 및 그것의 조성물은 1종 이상의 예정된 항원에 대한 변역 반응을 자극하기 위해 의도된 백신; 아쥬반트; CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제, 지질, 리포좀, 화학치료제, 면역조절 세포주, 등을 포함하는 1종 이상의 추가의 조성물 과 함께 투여된다.
본 명세서에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 및 그것의 조성물은 추가의 치료 또는 예방 조성물 또는 양식 전, 그 후에 및/또는 그것과 동시에 투여될 수 있다. 이들은, 비제한적으로, B7 공동자극 분자, 인터류킨-2, 인터페론-γ, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40/OX-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 사르그라모스팀, 레바미솔, 백시니아 바이러스, 바실리 칼메트-구에린 (BCG), 리포좀, 명반, 프로인트 완전한 또는 불완전한 아주반트, 탈독성화된 내독소, 광유, 표면 활성 서브스턴스 예컨대 리포레시틴, 플루론산 폴리올, 다중음이온, 펩타이드, 및 오일 또는 탄화수소 에멀젼을 포함한다. 항체 반응에 대한 세포용해 T 세포 반응을 우선적으로 자극하는 T 세포 면역 반응을 유도하는 캐리어는 바람직하지만, 반응의 유형 둘 모두를 자극하는 것들이 또한 사용될 수 있다. 제제가 폴리펩타이드인 사례에서, 폴리펩타이드 자체 또는 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 투여될 수 있다. 캐리어는 세포, 예컨대 항원 제시 세포 (APC) 또는 수지상 세포일 수 있다. 항원 제시 세포는 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포와 같은 세포 유형을 포함한다. 다른 전문 항원-제시 세포는 단핵구, 변연부 쿠퍼 세포, 미세아교, 랑게르한스 세포, 맞물리는 수지상 세포, 여포성 수지상 세포, 및 T 세포를 포함한다. 조건적 항원-제시 세포가 또한 사용될 수 있다. 조건적 항원-제시 세포의 예는 별아교세포, 여포성 세포, 내피 및 섬유아세포를 포함한다. 캐리어는 폴리펩타이드를 발현시키거나 백신접종된 개체의 세포에서 그 뒤에 발현된 폴리뉴클레오타이드를 전달하기 위해 전환된 박테리아 세포일 수 있다. 아쥬반트, 예컨대 알루미늄 수산화물 또는 알루미늄 포스페이트, 유발제에 대한 백신의 능력을 증가시키고, 면역 반응을 향상시키거나 지속하기 위해 첨가될 수 있다. 개별적으로 또는 기재된 조성물과 함께 사용된, 추가의 물질, 예컨대 사이토카인, 케모카인, 및 박테리아 핵산 서열, 예컨대 CpG, 톨-유사 수용체 (TLR) 9 효능제 뿐만 아니라 TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9에 대한 추가희 효능제 (지질단백질, LPS, 모노포스포릴 지질 A, 리포테이코산, 이미퀴모드, 레시퀴모드, 및 또한 레티노산-유도성 유전자 I (RIG-I) 효능제 예컨대 폴리 I:C를 포함함)은 또한 잠재적인 아쥬반트이다. 아쥬반트의 다른 대표적인 예는 퀼라자 사포나리아 및 코라이네박테리움 파붐의 나무껄빌로부터 정제된 균질한 사포닌을 포함하는 합성 아쥬반트 QS-21을 포함한다 (McCune 등, Cancer, 1979; 43:1619). 아쥬반트는 최적화의 대상인 것으로 이해될 것이다. 환언하면, 숙련가는 사용하기 위해 최상의 아쥬반트를 결정하기 위한 일상적인 실험과정에 참여할 수 있다.
추가의 치료제와 공-투여하는 방법은 당해 기술에서 잘 알려져 있다 (Hardman, 등 (eds.) (2001) Goodman 및 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole 및 Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner 및 Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA). 일반적으로, 공-투여 또는 투여는 함께 2종 이상의 제제로 대상체를 치료한다는 것을 나타내고, 상기 제제는 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들면, 그와 같은 제제는 본질적으로 동일한 시간 또는 상이한 시간일 수 있고, 동일한 경로 또는 상이한 투여 경로에 의할 수 있는 개별의 투여로서 단일 대상체에게 전달될 수 있다. 그와 같은 제제는 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여되도록 동일한 투여 (예를 들면 동일 제형)의 단일 대상체에게 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물의 아쥬반트 특성 때문에, 그것의 용도는 또한, 다른 백신, 아쥬반트, 항원, 항체, 및 면역 조절물질을 포함하는 다른 치료 양식과 조합될 수 있다. 그 예는 아래에서 제공된다.
아쥬반트
본 명세서에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 및 그것의 조성물 외에, 본 발명의 조성물 또는 방법은 추가로, 그것의 본성 때문에, 표적화된 종양 세포(들) 상에 존재하는 암 항원에 반응하기 위해 면역계를 자극하거나 달리 이용할 수 있도록 작용할 수 있는 1종 이상의 추가의 서브스턴스를 포함한다. 그와 같은 아쥬반트는, 비제한적으로, 지질, 리포좀, 타고난 면역력을 유도하는 불활성화된 박테리아 (예를 들면, 불활성화된 또는 약화된 리스테리아 모노사이토게네스), 톨-유사 수용체 (TLR), (NOD)-유사 수용체 (NLR), 레티노산 유도성 유전자-기반 (RIG)-I-유사 수용체 (RLR), C-유형 렉틴 수용체 (CLR) 및/또는 병원체-관련된 분자 패턴 ("PAMPS")를 통해 타고난 면역 활성화를 매개하는 조성물을 포함한다. PAMP의 예는 지질단백질, 리포폴리펩타이드, 펩티도글리칸, 자이모산, 리포폴리사카라이드, 나이세리아 포린스 플라젤린, 프로필린, 갈락토세라미드, 뮤라밀 디펩타이드를 포함한다. 펩티도글리칸, 지질단백질, 및 리포테이코산은 그램-양성의 세포벽 구성요소이다. 리포폴리사카라이드는 대부분의 박테리아에 의해 발현되고, MPL가 하나의 예이다. 플라젤린은 병원성 및 공생적 박테리아에 의해 분비된 박테리아 편모의 구조적 구성요소를 지칭한다. α-갈락토실세라미드 (α-GalCer)는 자연 살해 T (NKT) 세포의 활성제이다. 뮤라밀 디펩타이드는 모든 박테리아에 공통인 생물활성 펩티도글리칸 모티프 이다. 이러한 목록은 제한을 의미하지는 않는다. 바람직한 아쥬반트 조성물은 아래에 기재되어 있다.
면역 관문 저해제
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 면역 관문 저해제, 예컨대 CTLA-4 경로 길항제, PD-1 경로 길항제, Tim-3 경로 길항제, 비스타 경로 길항제, BTLA 경로 길항제, LAG-3 경로 길항제, 또는 TIGIT 경로 길항제로 구성된 군으로부터 선택된 면역 관문 저해제 와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-Tim-3 항체, 항-Vista 항체, 항-BTLA 항체, 항-LAG-3 항체, 또는 항-TIGIT 항체로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 와 함께 사용될 수 있다 CTLA-4 경로 길항제. 일부 구현예에서, 조합은 고형 종양 또는 혈액성 악성종양을 치료하기 위해 사용된다. CTLA-4는 적응성 면역 반응의 중요한 음성 조절물질인 것으로 생각된다. 활성화된 T 세포는 CD28보다 더 높은 친화도를 갖는 CTLA-4에 대한 항원-제시 세포 상의 CD80 및 CD86에 결합하는을 상향조절하고, 따라서 T-세포 자극, IL-2 유전자 발현 및 T-세포 증식을 억제한다. CTLA4 봉쇄의 항종양 효과는 결장 암종, 전이성 전립선암, 및 전이성 흑색종의 쥣과 모델에서 관측되었다. 일부 구현예에서, CTLA-4 경로 길항제는 트레멜리무맙 및 이필리무맙로 구성된 군으로부터 선택된 항-CTLA-4 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 예를 들면, 미국 특허 번호 5,811,097에서 개시된 항-CTLA-4 항체이다.
이필리무맙 (YervoyTM, CTLA-4 항체, 이것은 MDX-010(CAS 번호 477202-00-9)로도 공지됨) 및 트레멜리무맙 (IgG2 단클론성 항체 (Pfizer로부터 입수가능), 틸실리무맙로서 예전에 공지됨, CP-675,206)는 인간 CTLA4에 결합하고 CD80 및 CD86와의 상호작용을 방지하는 인간화된 단클론성 항체 이다. 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 사용하는 I 및 II상 연구는 암 환자에서 임상 활성을 실증했다. 유사한 전략에 의해 표적화될 수 있는 다른 음성 면역 조절물질은 프로그래밍된 세포사 1 (PD-1), B 및 T 림프구 감쇠기, 형질전환 성장 인자 베타 β, 인터류킨-10, 및 혈관 내피 성장 인자를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체 와 함께 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 조합은 예를 들면, 본원에서 기재된 항-PD-1 항체 분자, 및 항-CTLA-4 항체, 예를 들면, 이필리무맙을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 용량은 약 1 내지 10 mg/kg, 예를 들면, 3 mg/kg의 항-PD-1 항체 분자의 용량, 및 약 3 mg/kg의 항-CTLA-4 항체, 예를 들면, 이필리무맙의 용량을 포함한다.
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 PD-1 경로 길항제 와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조합은 고형 종양 또는 혈액성 악성종양을 치료하기 위해 사용된다. PD-1는 활성화된 T-세포 상에서 발현된 적응성 면역 반응의 또 다른 음성 조절물질이다. PD-1은 B7-H1 및 B7-DC에 결합하고, PD-1의 참여는 T-세포 활성화를 억제한다. 항종양 효과는 PD-1 경로 봉쇄로 실증되었다. 항-PD-1 항체 분자 (예를 들면 니볼루맙 (OpdivoTM), 펨브롤리주맙 (KeytrudaTM), 및 피딜리주맙), 및 MP-224는 본 발명에서 사용될 수 있는 PD-1 경로 차단제의 예인 것으로 문헌에서 보고되었다. 일부 구현예에서, PD-1 경로 길항제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로 구성된 군으로부터 선택된 항-PD-1 항체 분자이다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대체 명칭은 MDX- 1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙은 PD1에 특이적으로 결합하는 완전 인간 IgG4 단클론성 항체이다. PD1에 특이적으롤 결합하는 니볼루맙 (클론 5C4) 및 다른 인간 단클론성 항체는 US 8,008,449 및 WO2006/121168에서 개시됨)에 개시되어 있다. 일 구현예에서, PD-1의 저해제는 니볼루맙이고, 본 명세서에서 개시된 서열 (또는 그것과 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들면, 지정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 동일하거나 더 높은 서열)을 갖는다.
니볼루맙의 중쇄 아미노산 서열은 아래와 같다:
Figure pct00082
Figure pct00083
(서열식별번호: 2)
니볼루맙의 경쇄 아미노산 서열은 아래와 같다:
Figure pct00084
Figure pct00085
(서열식별번호: 3)
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (또한 일명 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 KEYTRUDA®; Merck)는 PD-1에 결합하는 인간화된 IgG4 단클론성 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화된 항-PD-1 항체는 Hamid, O. 등 (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8,354,509 및 WO2009/114335에서 개시됨)에서 개시되어 있다. 일 구현예에서, PD-1의 저해제는 펨브롤리주맙이고, 본 명세서에서 개시된 서열 (또는 그것과 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들면, 지정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 동일하거나 더 높은 서열)을 갖는다.
펨브롤리주맙의 중쇄 아미노산 서열은 아래와 같다:
Figure pct00086
(서열식별번호: 4)
Figure pct00087
Figure pct00088
(서열식별번호: 5)
Figure pct00089
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙 (CT-011; Cure Tech)는 PD-1에 결합하는 인간화된 IgG1k 단클론성 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화된 항-PD-1 단클론성 항체는 WO2009/101611에서 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 US 8,609,089, US 2010028330, 및/또는 US 20120114649에서 개시된 AMP 514 (Amplimmune), 또는 항-PD-1 항체이다.
일부 구현예에서, PD-1 경로 길항제는 US 2015/0210769 (2015년 7월 30일 공개, 명칭 "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof")에서 개시된 항-PD-1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 도메인 (불변 영역을 선택적으로 포함함), 적어도 1종의 또는 2개의 경쇄 가변 도메인 (불변 영역을 선택적으로 포함함), 또는 둘 모두를 포함하고, 이것들은 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열을 포함하고; 또는 US 2015/0210769의 표 1 에서 기재된 바와 같이, 또는 본 명세서의 표 1 내의 뉴클레오타이드 서열; 또는 상기 서열 중 임의의 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들면, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열에 의해 인코딩된 바와 같이. 항-PD-1 항체 분자는, 선택적으로, US 2015/0210769의 표 4에서 나타낸 중쇄, 경쇄, 또는 둘 모두로부터의 선도 서열; 또는 그것과 실질적으로 동일한 서열을 포함한다. US 2015/0210769의 개시내용은 본 명세서의 표 4의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 관해서 참고로 본 명세서에 편입되어 있다.
또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769에서 기재된 항체, 예를 들면, 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E; 또는 본 명세서의 표 1에서 기재된 바와 같이, 또는 본 명세서의 표 1 내의 뉴클레오타이드 서열; 또는 상기 서열 중 임의의 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들면, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열에 의해 인코딩된 바와 같이.
또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769의 표 1에서 보여지거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 표 1에서 나타나 있거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769의 표 1에서 보여지거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 본 명세서의 표 1에서 나타내거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들면, 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 경쇄 CDR3의 치환, 예를 들면, 표 1에 따른 경쇄 가변 영역 위치 102 에서 시스테인의 티로신으로, 또는 시스테인의 세린 잔기로의 치환 (예를 들면, 쥣과 또는 키메라성, 비변형된 서열에 대한 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열에 대한 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 임의의 것)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769의 표 1에서 보여지거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 본 명세서의 표 1에서 나타내거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 하기를 포함한다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열 (이들 각각은 US 2015/0210769의 표1에 개시되어 있음); (b) 하기를 포함하는 VH: 서열식별번호: 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 VL: 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열 (이들 각각은 US 2015/0210769의 표1에 개시되어 있음); (c) 하기를 포함하는 VH: 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 VL: 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열 (이들 각각은 US 2015/0210769의 표1에 개시되어 있음); 또는 (d) 하기를 포함하는 VH: 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 VL: 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열 (이들 각각은 US 2015/0210769의 표1에 개시되어 있음).
또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 하기를 포함한다: (i) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4, 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 (ii) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열식별번호: 10 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32 또는 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열 (이들 각각은 US 2015/0210769의 표1에 개시되어 있음).
일부 구현예에서, PD-1 경로 길항제는 면역부착소 (예를 들면, 불변 영역 (예를 들면, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합부를 포함하는 면역부착소)이다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 AMP-224 (B7-DCIg; Amplimmune; 예를 들면, WO2010/027827 및 WO2011/066342에서 개시됨)는 PD-1와 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 용해성 수용체이다.
일부 구현예에서, PD-1 경로 길항제는 PD-L1 또는 PD-L2 저해제이다. 일부 구현예에서, PD-L1 또는 PD-L2 저해제는 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L2 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-Ll 저해제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105 로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체 MSB0010718C이다. MSB0010718C (또한 일명 A09-246-2; Merck Serono)는 PD-L1에 결합하는 단클론성 항체이다. MSB0010718C 및 다른 인간화된 항-PD-L1 항체는 WO2013/079174에 개시되어 있고, 본 명세서에서 개시된 서열 (또는 그것과 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들면, 지정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 동일하거나 더 높은 서열)을 갖는다.　
MSB0010718C의 중쇄 아미노산 서열 (WO2013/079174에서 개시된 서열식별번호: 24)은 적어도 하기를 포함한다:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 6)
MSB0010718C의 경쇄 아미노산 서열 (WO2013/079174에서 개시된 서열식별번호: 24)은 적어도 하기를 포함한다:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (서열식별번호: 7)
일 구현예에서, PD-L1 저해제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 WO 2010/077634 (서열식별번호 20 및 21 각각에서 보여진 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)에서 기재되고 본 명세서에서 개시된 서열 (또는 그것과 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들면, 지정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 동일하거나 더 높은 서열)을 갖는 항-PD-Ll 항체이다.
일 구현예에서, PD-L1 저해제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는, WO2007/005874에서 기재되고 본 명세서에서 개시된 서열 (또는 그것과 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들면, 지정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 동일하거나 더 높은 서열)을 갖는 항-PD-Ll 항체이다.
일 구현예에서, PD-L1 저해제는 MDPL3280A (Genentech / Roche)이다. MDPL3280A는 PD-L1. MDPL3280A에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 단클론성 항체이고 및 PD-L1에 대한 다른 인간 단클론성 항체는 미국 특허 번호: 7,943,743 및 U.S 공개 번호: 20120039906에서 개시되어 있다.
다른 구현예에서, PD-L2 저해제는 AMP-224. AMP-224는 PD1와 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 용해성 수용체 이다 (B7-DCIg; Amplimmune; 예를 들면, WO2010/027827 및 WO2011/066342에서 개시됨)
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 TIM-3 경로 길항제 와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조합은 고형 종양 또는 혈액성 악성종양을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, TIM-3 경로 길항제는 항-TIM-3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 하기에 개시되어 있다: 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274, 명칭 "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof".
일 구현예에서, 항- TIM-3 항체 분자는 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 도메인 (불변 영역을 선택적으로 포함함), 적어도 1종의 또는 2개의 경쇄 가변 도메인 (불변 영역을 선택적으로 포함함), 또는 둘 모두를 포함하고, 이것들은 하기의 아미노산 서열을 포함한다: ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23; 또는 US 2015/0218274의 표 1-4에서 기재된 바와 같이; 또는 본 명세서의 표 1-4 내의 뉴클레오타이드 서열; 또는 상기 서열 중 임의의 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들면, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열에 의해 인코딩 된 바와 같이. 항-TIM-3 항체 분자는, 선택적으로, US 2015/0218274에서 나타낸 중쇄, 경쇄, 또는 둘 모두로부터의 선도 서열; 또는 그것과 실질적으로 동일한 서열을 포함한다. US 2015/0218274의 개시내용은 본 명세서의 표 1-4 내의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 관해서 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
또 다른 구현예에서, 항- TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274에서 기재된 항체, 예를 들면, 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23; 또는 US 2015/0218274의 표 1-4에서 기재된 바와 같이; 또는 본 명세서의 표 1-4 내의 뉴클레오타이드 서열; 또는 상기 서열 중 임의의 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들면, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열에 의해 인코딩 된 바와 같이.
또 다른 구현예에서, 항- TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 항- TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들면, 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1-4에 나타나 있는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항- TIM-3 항체 분자는 하기를 포함한다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 개시되어 있음); (b) 하기를 포함하는 VH: 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 VL: 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 개시되어 있음); (c) 하기를 포함하는 VH: 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 VL: 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 개시되어 있음); (d) 하기를 포함하는 VH: 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 VL: 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 개시되어 있음); (e) 하기를 포함하는 VH: 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 VL: 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 개시되어 있음); 또는 (f) 하기를 포함하는 VH: 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열; 및 하기를 포함하는 VL: 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0218274의 표 1 내지 4에 개시되어 있음).
일부 구현예에서, TIM-3 경로 길항제는 하기에서 개시된 항-TIM-3 항체이다: 미국 특허 번호: 8,552,156, WO 2011/155607, EP 2581113 또는 U.S 공개 번호: 2014/044728.
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 LAG-3 경로 길항제 와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조합은 고형 종양 또는 혈액성 악성종양을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, LAG-3 경로 길항제는 항-LAG-3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 하기에 개시되어 있다: 2015년 3월 13일에 출원된 US 2015/0259420, 명칭 "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof".
일 구현예에서, 항- LAG-3항체 분자는 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 도메인 (불변 영역을 선택적으로 포함함), 적어도 1종의 또는 2개의 경쇄 가변 도메인 (불변 영역을 선택적으로 포함함), 또는 둘 모두를 포함하고, 이것들은 하기 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함한다: BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050(Ser) (예를 들면, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser, 또는 BAP050-hum20-Ser), BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, 또는 BAP050-클론-J; 또는 US 2015/0259420의 표 1에서 기재되거나, 또는 본 명세서의 표 1 내의 뉴클레오타이드 서열; 또는 상기 서열 중 임의의 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들면, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열에 의해 인코딩된 바와 같이. US 2015/0259420의 개시내용은 본 명세서의 표 1 내의 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열과 관련하여 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
또 다른 구현예에서, 항- LAG-3 항체 분자는 본 명세서에서 기재된 항체, 예를 들면, 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050(Ser) (예를 들면, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser, 또는 BAP050-hum20-Ser), BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, 또는 BAP050-클론-J; 또는 US 2015/0259420의 표 1에서 기재되거나, 또는 본 명세서의 표 1 내의 뉴클레오타이드 서열; 또는 상기 서열 중 임의의 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들면, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열에 의해 인코딩된 바와 같이.
또 다른 구현예에서, 항- LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 본 명세서의 표 1에서 나타내거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 본 명세서의 표 1에서 나타내거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들면, 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항- LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 나타나 있거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) 중 하나 이상은 본 명세서의 표 1에서 나타내거나 본 명세서의 표 1에서 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의 변화, 예를 들면, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항- LAG-3 항체 분자는 하기를 포함한다: (i) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 286으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0259420의 표 1에 개시되어 있음); 및 (ii) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 12의 VLCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0259420의 표 1에 개시되어 있음).
또 다른 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 하기를 포함한다: (i) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 286으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0259420의 표 1에 개시되어 있음); 및 (ii) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 15의 VLCDR3 아미노산 서열(이들 각각은 US 2015/0259420의 표 1에 개시되어 있음).
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열(이것은 US 2015/0259420의 표1에 개시되어 있음)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열(이것은 US 2015/0259420의 표1에 개시되어 있음)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 286의 VHCDR1 아미노산 서열(이것은 US 2015/0259420의 표1에 개시되어 있음)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. BMS-986016 (또한 일명 BMS986016; Bristol-Myers Squibb)는 LAG-3. BMS-986016에 결합하는 단클론성 항체이고, 다른 인간화된 항-LAG-3 항체는 하기에 개시되어 있다: US 2011/0150892, WO2010/019570, 및 WO2014/008218.
T-세포 수용체 효능제
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 T-세포 수용체 효능제, 예컨대 CD28 효능제, OX40 효능제, GITR 효능제, CD137 효능제, CD27 효능제 또는 HVEM 효능제 와 함께 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 CD27 효능제 와 함께 사용될 수 있다. 예시적인 CD27 효능제는 예를 들면 PCT 공개 번호 WO 2012/004367에서 기재된 항-CD27 작용적 항체를 포함한다.
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 와 함께 사용될 수 있다 GITR 효능제. 일부 구현예에서, 조합은 고형 종양 또는 혈액성 악성종양을 치료하기 위해 사용된다. 예시적인 GITR 효능제는 하기를 포함한다: 예를 들면, GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들면, 2가 항-GITR 항체), 예컨대, 하기에서 기재된 GITR 융합 단백질: 미국 특허 번호: 6,111,090, 유럽 특허 번호: 0920505B1, U.S 특허 번호: 8,586,023, PCT 공개 번호: WO 2010/003118 및 2011/090754, 또는 예를 들면 하기에서 기재된 항-GITR 항체: 미국 특허 번호: 7,025,962, 유럽 특허 번호: 1947183B1, 미국 특허 번호: 7,812,135, 미국 특허 번호: 8,388,967, 미국 특허 번호: 8,591,886, 유럽 특허 번호: EP 1866339, PCT 공개 번호: WO 2011/028683, 미국 특허 번호: 8,709,424, PCT 공개 번호: WO 2013/039954, 국제공개 번호: WO2013/039954, U.S. 공개 번호: US2014/0072566, 국제공개 번호: WO2015/026684, PCT 공개 번호: WO2005/007190, PCT 공개 번호: WO 2007/133822, PCT 공개 번호: WO2005/055808, PCT 공개 번호: WO 99/40196, PCT 공개 번호: WO 2001/03720, PCT 공개 번호: WO99/20758, 미국 특허 번호: 6,689,607, PCT 공개 번호: WO2006/083289, PCT 공개 번호: WO 2005/115451, 미국 특허 번호: 7,618,632, PCT 공개 번호: WO 2011/051726, 국제공개 번호: WO2004060319, 및 국제공개 번호: WO2014012479.
일 구현예에서, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 PD-1 저해제 와 함께 사용된 GITR 효능제와 함께 사용된다 (예를 들면, WO2015/026684에서 기재됨).
또 다른 구현예에서, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 TLR 효능제 와 함께 사용된 GITR 효능제와 함께 사용된다 (예를 들면, WO2004060319, 및 국제공개 번호: WO2014012479에서 기재됨).
TLR 효능제
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 톨 유사 수용체 효능제 와 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "톨 유사 수용체" (또는 "TLR")는 미생물 생성물을 감지하고/거나 적응성 면역 반응을 개시하는 단백질 또는 그것의 단편의 톨-유사 수용체 계열의 구성원을 지칭한다. 일 구현예에서, TLR은 수지상 세포 (DC)를 활성화시킨다. 톨 유사 수용체 (TLR)는 미생물 병원체을 인식하는 타고난 면역계의 센서로서 초기에 확인된 패턴 인식 수용체의 계열이다. TLR은 류신-풍부 반복체의 도메인외, 막관통 도메인 및 세포내 TIR (톨/IL-1R) 도메인을 함유하는 보존된 막 스패닝 분자의 계열을 포함한다. TLR은 "PAMP" (병원체 관련된 분자 패턴)으로 종종 칭하는 미생물의 상이한 구조를 인정한다. TLR에 결합하는 리간드는 염증 및 면역력에 관여된 인자의 생산을 유도하는 세포내 신호전달 경로의 케스케이드를 일으킨다.
인간에서, 10 TLR이 확인되었다. 세포의 표면 상에서 발현된 TLR은 TLR-1,-2,-4,-5, 및 -6을 포함하고, 한편 TLR-3, -7/8, 및 -9는 ER 구획으로 발현되었다. 인간 수지상 세포 서브셋은 상이한 TLR 발현 패턴을 기준으로 확인될 수 있다. 예로써, DC (mDC)의 골수 또는 "종래의" 서브셋은, 자극될 때 TLR 1-8을 발현시키고, 활성화 마커 (예를 들면 CD80, CD86, MHC 부류 I 및 II, CCR7), 전-염증 사이토카인, 및 케모카인의 케스케이드가 생산된다. 이러한 자극 및 수득한 발현의 결과는 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 초회감작이다. 이들 DC는, 항원을 취하고 T 세포에 대한 적절한 형태로 제시할 수 있는 향상된 수용력을 획득한다. 그에 반해서, DC의 (pDC)의 형질세포양 서브셋은 활성화시 TLR7 및 TLR9 만을 발현시키고, 이로써 NK 세포 뿐만 아니라 T-세포가 활성화된다. 염색 종양 세포가 부정적으로 DC 기능에 영향을 주기 때문에, TLR 효능제에 의한 활성화 DC는 암의 치료에 대한 면역요법 접근법에서 항종양 면역력을 촉발하는데 유익할 수 있다는 것일 시사되었다. 방사선 및 화학요법을 사용하는 유방암의 성공적인 치료가 TLR4 활성화를 필요로 한다는 것이 또한 시사되었다.
당해 기술에 공지되어 있고 본 발명에서 용도가 발견되는 TLR 효능제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
Pam3Cys, TLR-1/2 효능제;
CFA, TLR-2 효능제;
MALP2, TLR-2 효능제;
Pam2Cys, TLR-2 효능제;
FSL-1, TLR-2 효능제;
Hib-OMPC, TLR-2 효능제;
폴리리보신산:폴리리보시티딘산 (폴리 I:C), TLR-3 효능제;
폴리아데노신-폴리우리딜산 (폴리 AU), TLR-3 효능제;
폴리-L-라이신 및 카복시메틸셀룰로오스 (Hiltonol®)로 안정화된 폴리이노신산-폴리시티딜산, TLR-3 효능제;
모노포스포릴 지질 A (MPL), TLR-4 효능제;
LPS, TLR-4 효능제;
박테리아 플라젤린, TLR-5 효능제;
시아릴-Tn (STn), 수많은 인간 암 세포 상에 MUC1 뮤신과 관련된 탄수화물 및 TLR-4 효능제;
이미퀴모드, TLR-7 효능제;
레시퀴모드, TLR-7/8 효능제;
록소리빈, TLR-7/8 효능제; 및
메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오타이드 (CpG-ODN), TLR-9 효능제.
그것의 아쥬반트 품질 때문에, TLR 효능제는 바람직하게는 다른 백신, 아쥬반트 및/또는 면역 조절물질과 조합하여 사용되고, 그리고 다양한 조합으로 조합될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에서 기재된 바와 같이, STING에 결합하고 그리고 수지상 세포 유도, 동원 및/또는 성숙을 자극하는 1종 이상의 사이토카인을 발현하고 분비하는 STING-의존적 TBK1 활성화 및 불활성화된 종양 세포를 유도하는 모노- 또는 디-F-CDN 화합물이 치료 목적을 위한 1종 이상의 TLR 효능제와 함께 투여될 수 있다.
항체 치료제
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 치료 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 항체의 작용 기전은 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC)이다. ADCC는 세포-매개된 면역 방어의 기전으로 이로써 면역계의 효과기 세포가 표적 세포를 능동적으로 분해하며, 그 막-표면 항원은 특정 항체에 의해 결합된다. 이것은 체액성 면역 반응의 일부로서 항체가 이를 통해 감염을 제한하고 억제하는 작용을 할 수 있는 기전 중 하나이다. 고전적 ADCC는 자연 살해 (NK) 세포에 의해 매개된다; 대식세포, 중성구 및 호산구도 또한 ADCC를 매개할 수 있다. ADCC는 종양에 대한 트라스투주맙 및 리툭시맙을 비롯한 치료적 단클론성 항체의 중요한 작용 기전이다. 본 발명의 화합물은 ADCC를 강력하게 하는 작용을 할 수 있다.
하기는 본 발명의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물과 함께 사용될 수 있는 항체의 예시적임 목록이다.
무로모납-CD3: 장기, 예를 들면, 신장, 이식물의 급성 거부를 예방하기 위해 사용된다. 인간화된 버전은 1형 진성 당뇨병에서 베타 세포의 자가면역 파괴를 억제하는 약속을 보여준다.
인플릭시맙 (Remicade®) 및 아달리무맙 (Humira®): 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)에 결합한다. 일부 염증성 질환 예컨대 류마티스성 관절염, 건선, 크론병에서 사용된다.
오말리주맙 (Xolair®). IgE에 결합하고, 따라서 IgE가 비만 세포에 결합하지 않도록 한다. 알러지성 천식에 대항하여 사용된다.
다클리주맙 (Zenapax®). 활성화된 T 세포의 표면에서 노출된 IL-2 수용체의 일부에 결합한다. 이식된 신장의 급성 거부를 방지하기 위해 사용된다.
리툭시맙 (상표명 = Rituxan®). 대부분의 B-세포 상에서 발견되고 B-세포 림프종을 치료하기 위해 사용되는 CD20 분자에 결합한다.
이브리투모맙 (상표명 = Zevalin®). 이것은 동위원소에 접합된 B 세포 (및 림프종) 상의 CD20 분자에 대항하는 단클론성 항체이다. 리툭산으로 보강된 림프종 환자에게 주어졌다.
토시투모맙 (Bexxar®). 이것은 CD20 및 방사성 동위원소 요오드-131 (131I)에 대한하는 단클론성 항체의 콘주게이트이다.
세툭시맙 (Erbitux®). 일부 종양 세포 (일부 유방암, 림프종) 상에서 발견되는 표피 성장 인자 (EGF)에 대한 HER1, 수용체를 억제한다.
트라스투주맙 (Herceptin®). 유방암의 일부 20%에서 과-발현되는 HER2, 성장 인자 수용체를 차단한다.
Adcetris®. 일부 림프종의 세포에 의해 발현되지만 골수를 재증식시키는데 필요한 정상 줄기세포에서 발견되지 않는 CD30, 세포-표면 분자에 결합하는 단클론성 항체의 콘주게이트.
알렘투주맙 (Campath-1H®). 림프구 상에서 발견된 CD52에 결합하고 T 세포 및 B 세포 둘 모두를 결실시킨다. 만성적 림프구성 백혈병의 완전한 차도를 생성했고 신장 이식물의 거부를 방지하는데 가능성을 보여준다.
Lym-1 (Oncolym®). 림프종 세포 상에서 높은 수준으로 발현될 수 있는 HLA-DR-인코딩된 조직적합성 항원에 결합한다.
이필리무맙 (Yervoy®), 이것은 종양에 대한 신체 자체의 면역 반응을 향상시키시 위해 작용한다.
비탁신. 종양의 혈관 상에서 발견되지만, 정상 조직을 공급하는 혈관 상은 아닌 혈관 인테그린 (알파-v/베타-3)에 결합한다. II상 임상시험에서, 비탁신은 유해한 부작용 없이 고형 종양을 축소시키는데 일부 가능성을 보여주었다.
베바시주맙 (Avastin®). 그것의 수용체에 결합하는 것을 방지하기 위해 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 결합한다. 결장직장암의 치료를 위해 사용한다.
압식시맙 (ReoPro®). 피브리노겐에 의해 정상적으로 연결된 그것의 표면 상의 수용체에 결함함으로써 혈소판의 군집을 억제한다. 혈관성형술을 받은 환자에서 관상 동맥의 재막힘을 방지하는데 도움이 된다.
본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물와 함께 사용될 수 있는 추가의 치료 항체는 프로락틴 수용체 (PRLR) 저해제(예를 들면 US 특허 7,867,493에서 개시됨), HER3 저해제(예를 들면 PCT 공개 번호 WO 2012/022814에서 개시됨), EGFR2 및/또는 EGFR4 저해제(예를 들면 PCT 공개 번호 WO 2014/160160에서 개시됨), M-CSF 저해제(예를 들면 PCT 공개 번호 WO 2004/045532에서 개시됨), 항-APRIL 항체(예를 들면 US 특허 8,895,705에서 개시됨), 또는 항-SIRPα 또는 항-CD47 항체(예를 들면 US 특허 8,728,476 및 US 특허 8,562,997에서 개시됨)을 포함한다.
일 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 프로락틴 수용체 (PRLR) 저해제, 인간 단클론성 항체 분자 (화합물 A26, US 특허 7,867,493에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PRLR 저해제는 인간 단클론성 항체 (화합물 A26, US 7,867,493에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대, 암, 전립선암, 또는 유방암을 치료하기 위해 인간 단클론성 항체 분자 (화합물 A26, US 특허 7,867,493에서 기재됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 HER3 저해제, 화합물 A31, 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2012/022814에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, HER3 저해제는 화합물 A31 또는 화합물(PCT 공개 WO 2012/022814에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 위암, 식도암, 두경부 암, 편평상피 세포 암종, 위암, 유방암 (예를 들면, 전이성 유방암), 또는 소화의/위장 암를 치료하기 위해 화합물 A31, 또는 화합물(PCT 공개 WO 2012/022814에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 화합물 A31는 인간 단클론성 항체 분자이다. 일 구현예에서, HER3 저해제 또는 화합물 A31는 예를 들면, 매주 1회 (QW) 약 3, 10, 20, 또는 40 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 3-10, 10-20, 또는 20-40 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR2 및/또는 FGFR4 저해제, 화합물 A32, 또는 화합물(공보 PCT 공개 번호 WO 2014/160160 (예를 들면, FGFR2 및/또는 FGFR4에 대항하는 항체 분자 약물 콘주게이트, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 mAb 12425)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, FGFR2 및/또는 FGFR4 저해제는 화합물 A32 또는 화합물(공보 PCT 공개 번호 WO 2014/160160에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 위암, 유방암, 횡문근육종, 간암, 부신암, 폐암, 식도암, 결장암, 또는 자궁내막 암을 치료하기 위해 화합물 A32와 함께, 또는 추가로, 표 2에 기재된 화합물)와 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 화합물 A32는 FGFR2 및/또는 FGFR4에 대항하는 항체 분자 약물 콘주게이트, 예를 들면, mAb 12425이다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 모노- 또는 디-F-CDN 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 M-CSF 저해제, 화합물 A33, 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2004/045532 (예를 들면, M-CSF에 대항하는 항체 분자 또는 Fab 단편)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, M-CSF 저해제는 화합물 A33 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2004/045532에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 전립선암, 유방암, 또는 착색된 융모결절성 윤활막염 (PVNS)를 치료하기 위해 화합물 A33, 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2004/045532에서 기재됨)와 함께 사용된다. 구현예에서, 화합물 A33는 M-CSF에 대항하는 단클론성 항체 분자 또는 그것의 단편 (예를 들면, Fab 단편)이다. 구현예에서, M-CSF 저해제 또는 화합물 A33는 약 10mg/kg의 평균 용량으로 투여된다.
전달 제제
리포좀은 인지질의 1 ("단일라멜라") 또는 그 초과 개의 ("다중층") 층으로부터 형성된 소포이다. 인지질 빌딩 블록의 양친매성 특성 때문에, 리포좀은 전형적으로 친수성 외면을 제공하고 친수성 코어를 둘어싸는 친수성 층을 포함한다. 친수성/소수성 구성요소의 편입에서 리포좀의 다능성, 그것의 무독성 본성, 생물분해능, 생체적합성, 보조활성, 세포성 면역력의 유도, 지속 방출의 특성 및 대식세포에 의한 신속한 흡수는, 항원 전달을 위한 매력적인 후보자로 만든다.
WO2010/104833은, 적합한 리포좀 제제를 개시한다. 그와 같은 리포좀 제형, 상기에서 언급된 "면역원성 폴리펩타이드(들) 또는 탄수화물(들)의 유무에 따른 "본 명세서에서 일명 VesiVax® (Molecular Express, Inc.)는, 1종 이상의 추가의 구성요소 예컨대 펩티도글리칸, 리포펩타이드, 리포폴리사카라이드, 모노포스포릴 지질 A, 리포테이코산, 레시퀴모드, 이미퀴모드, 플라젤린, 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오타이드, 베타-갈락토실세라미드, 뮤라밀 디펩타이드, 올-트랜스 레티노산, 이중-가닥 바이러스 RNA, 열충격 단백질, 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드, 양이온성 계면활성제, 톨-유사 수용체 효능제, 디미리스토일트리메틸암모늄프로판, 및 비-유사 수용체 효능제를 함유할 수 있다. 유익하게는, 이들 리포좀 제형은 본 명세서에서 기재된 1종 이상의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물 및 본 발명에 따른 그것의 조성물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 상기에서 논의된 리포좀 제형은 면역원성 폴리펩타이드 또는 탄수화물를 리포좀에 부착시키기 위한 앵커로서 "스테로이드 유도체"를 이용하지만, 스테로이드는 간단히 비접합된 스테로이드 예컨대 콜레스테롤으로서 제공될 수 있다.
지질 혼합물로부터 리포좀을 제조하는 적당한 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 참고, 예를 들면, Basu & Basu, Liposome Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2002; Gregoriadis, Liposome Technology, 3 rd Edition, Informa HealthCare, 2006. 바람직한 방법은 본 명세서에서 기재된 압출, 균질화, 및 초음파처리 방법을 포함한다. 지질 혼합물을 건조시키고, 그 다음 수성 비히클에서 수화시키고 초음파처리하여 리포좀을 형성하는 것을 포함하는, 본 발명에서 사용되는 리포좀을 제조하는 예시적인 방법은 WO2010/104833에서 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 리포좀은 특정한 평균 크기 범위 내에서 제공된다. 리포좀 크기는, 예를 들면, 사전선택된 기공 크기를 갖는 막을 통해 리포좀을 포함하는 수성 비히클을 압출시키고 막을 통해 흐르는 물질을 수집함으로써 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 리포좀은, 그 직경이 실질적으로 50 내지 500 nm, 더 바람직하게는 실질적으로 50 내지 200 nm, 및 가장 바람직하게는 실질적으로 50 내지 150 nm이 되도록 선택된다. 본 명세서에서 사용된 바이 같이 이러한 맥락에서 용어 "실질적으로"는, 리포좀의 적어도 75%, 더 바람직하게는 80%, 및 가장 바람직하게는 적어도 90%가 지정된 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 다른 지질 및 지질-유사 아쥬반트는 하기를 포함한다: 수중유 (o/w) 에멀젼 (참고, 예를 들면, Muderhwa 등, J. Pharmaceut. Sci. 88: 1332-9, 1999)), VesiVax® TLR (Molecular Express, Inc.), 디기토닌 (참고, 예를 들면, U.S. 특허 5,698,432), 및 글루코피라노실 지질 (참고, 예를 들면, 미국 특허 출원 20100310602).
나노입자는 또한 대부분의 투여 경로에 적합한 약물 전달 시스템을 나타낸다. 수년에 걸쳐, 다양한 천연 및 합성 폴리머는, 폴리(락트산) (PLA), 폴리(글라이콜산) (PGA), 및 그것의 코폴리머 (PLGA)가 그것의 생체적합성 및 생물분해능 때문에 광범위하게 조사되었던 나노입자의 제조에 대해 탐구되었다. 나노입자 및 다른 나노캐리어는 몇 개의 클래스의 약물 예컨대 항암제, 혈압강하 제제, 면역조절물질, 및 호르몬; 및 거대분자 예컨대 핵산, 단백질, 펩타이드, 및 항체에 대한 잠재적인 캐리어로서 작용한다. 참고, 예를 들면, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21:387-422, 2004; Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 1:22-30, 2005.
화학치료제
본 명세서에서 기재된 방법의 추가 구현예에서, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 화학치료제 (예를 들면 소분자 약제학적 화합물)과 함께 사용된다. 따라서 상기 방법은 추가로, 상기 대상체에게 유효량의 1종 이상의 화학치료제를 추가의 치료 또는 병용 치료로서 투여하는 것을 수반한다. 특정 구현예에서 1종 이상의 화학치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 안하이드로빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤리- 1-L프롤린-t-부틸아미드, 카켁틴, 세마도틴, 클로르암부실, 사이클로포스파마이드, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈-칼루코블라스틴, 도세탁솔, 독세탁셀, 사이클로포스파마이드, 카보플라틴, 카무스틴, 시스플라틴, 크립토파이신, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카바진 (DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테라이드, 플루타미드, 하이드록시우레아 및 하이드록시우레아탁산, 이포스파마이드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴 (CCNU), 엔잘루타마이드, 메클로르에타민 (질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 라이족신, 세르테노프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타마이드, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 프레드니무스틴, 프로카바진, RPR109881, 스트라무스틴 포스페이트, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 설페이트, 및 빈플루닌.
추가 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 본 명세서의 방법에서 기재된 징후를 치료하기 위해 화학치료제 및/또는 추가 제제와 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제와 함께 사용된다: 소트라스타우린, 닐로티닙, 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카복사마이드, 닥톨리십, 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아, 부파를리십, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사마이드, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사마이드, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온, 데페라시록스, 레트로졸, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, 이마티닙 메실레이트, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드, 룩솔리티닙, 파노비노스타트, 오실로드로스타트, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드, 소니데깁 포스페이트, 세리티닙, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 엔코라페닙, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드, 비니메티닙, 미도스타우린, 에버롤리무스, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 파시레오타이드 디아스파르테이트, 도비티닙, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드, 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민, 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민, 발스포다르, 및 바탈라닙 석시네이트.
일 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 PKC 저해제, 소트라스타우린 (화합물 A1), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2005/039549에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PKC 저해제는 소트라스타우린 (화합물 A1) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2005/039549에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 염증성 장 질환, 이식 거부, 안과 장애, 또는 건선을 치료하기 위해 소트라스타우린 (화합물 A1), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2005/039549에서 기재됨)와 함께 사용된다. 특정 구현예에서, 소트라스타우린 (화합물 A1)는 약 20 내지 600 mg, 예를 들면, 약 200 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 400 mg, 약 150 mg 내지 350 mg, 또는 약 200 mg 내지 300 mg, 예를 들면, 약 50 mg, 100 mg, 150mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 또는 600 mg의 용량으로 투여된다. 투약 계획은 예를 들면, 하루 걸러 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 변할 수 있다.
일 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 BCR-ABL 저해제, TASIGNA (화합물 A2, 닐로티닙), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2004/005281에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, BCR-ABL 저해제는 TASIGNA, 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2004/005281에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 림프구 백혈병, 파킨슨병, 신경 암, 흑색종, 소화의/위장 암, 결장직장암, 골수 백혈병, 두경부 암, 또는 폐 고혈압을 치료하기 위해 TASIGNA (화합물 A2), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2004/005281에서 기재됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, BCR-ABL 저해제 또는 TASIGNA는 약 300 mg (예를 들면, 매일 2회, 예를 들면, 새로 진단된 Ph+ CML-CP에 대해), 또는 약 400 mg, 예를 들면, 매일 2회, 예를 들면, 저항성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP에 대해)의 용량으로 투여된다. BCR-ABL 저해제 또는 화합물 A2는 약 300-400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 HSP90 저해제, 예컨대 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (화합물 A3), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, HSP90 저해제는 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (화합물 A3), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 림프종, 위암, 유방암, 소화의/위장 암, 췌장암, 결장직장암, 고형 종양, 또는 조혈 장애를 치료하기 위해 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (화합물 A3), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에서 기재됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 및/또는 Mtor의 저해제, 닥톨리십 (화합물 A4) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2006/122806에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PI3K 및/또는 mTOR 저해제는 닥톨리십 (화합물 A4), 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2006/122806에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 전립선암, 백혈병 (예를 들면, 림프구 백혈병), 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신장암, 고형 종양, 또는 간암을 치료하기 위해 닥톨리십 (화합물 A4), 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2006/122806에서 기재됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR 저해제, 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5) 또는 화합물(US 특허 8,552,002에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, FGFR 저해제는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5) 또는 화합물(US 특허 8,552,002에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 소화의/위장 암, 혈액 암, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 화합물 A5, 또는 화합물(US 8,552,002에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, FGFR 저해제 또는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5)는 약 100-125 mg (예를 들면, 1일 당), 예를 들면, 약 100 mg 또는 약 125 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 저해제, 부파를리십 (화합물 A6), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/084786에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PI3K 저해제는 부파를리십 (화합물 A6) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/084786에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대, 전립선암, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 백혈병, 난소암, 흑색종, 방광암, 유방암, 여성 생식계 암, 소화의/위장 암, 결장직장암, 교모세포종 다형성, 고형 종양, 비-호지킨 림프종, 조혈 장애, 또는 두경부 암을 치료하기 위해 부파를리십 (화합물 A6), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/084786에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PI3K 저해제 또는 부파를리십 (화합물 A6)는 약 100 mg (예를 들면, 1일 당)의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR 저해제, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사마이드 (화합물 A7) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/141386에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, FGFR 저해제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사마이드(화합물 A7) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/141386에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, FGFR 저해제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사마이드(화합물 A7)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 혈관신생에 의해 특성규명된 암을 치료하기 위해 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사마이드(화합물 A7), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/141386에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, FGFR 저해제 또는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사마이드 (화합물 A7)는 예를 들면, 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 더 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g/사람/1일의 용량으로 투여되고, 이것은, 예를 들면, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회의 단일 용량으로 선택적으로 분할된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 저해제, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사마이드 (화합물 A8) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/029082에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PI3K 저해제는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사마이드 (화합물 A8) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/029082에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 위암, 유방암, 췌장암, 소화의/ 위장 암, 고형 종양, 및 두경부 암을 치료하기 위해 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사마이드 (화합물 A8), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/029082에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PI3K 저해제 또는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사마이드 (화합물 A8)는 (예를 들면, 1일 당) 약 150-300, 200-300, 200-400, 또는 300-400 mg, 예를 들면, 약 200, 300, 또는 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 사이토크롬 P450의 저해제 (예를 들면, CYP17 저해제) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/149755에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 사이토크롬 P450 저해제 (예를 들면, CYP17 저해제)는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/149755에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 전립선암을 치료하기 위해 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/149755에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애)를 치료하기 위해 HDM2 저해제, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/076786에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, HDM2 저해제는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/076786에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 고형 종양을 치료하기 위해 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10), 또는 화합물(PCT공개 번호 WO 2011/076786에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, HDM2 저해제 또는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10)는 예를 들면, 매주 3회, 2 주 온 및 1 주 오프 약 400 내지 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은, 예를 들면, 매주 3회 약 400, 500, 600, 또는 700 mg; 약 400-500, 500-600, 또는 600-700 mg의 양으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 철 킬레이트제, 데페라시록스 (EXJADE로도 공지됨; 화합물 A11), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 1997/049395에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 철 킬레이트제는 데페라시록스 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 1997/049395에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 철 킬레이트제는 데페라시록스 (화합물 A11). 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 철분 과부하, 혈색소침착증, 또는 골수이형성증을 치료하기 위해 데페라시록스 (화합물 A11), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 1997/049395에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 방향화효소 저해제, 레트로졸 (페마라 로도 공지됨; 화합물 A12), 또는 화합물(US 4,978,672에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 방향화효소 저해제는 레트로졸 (화합물 A12) 또는 화합물(US 특허 4,978,672에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 평활근육종, 자궁내막 암, 유방암, 여성 생식계 암, 또는 호르몬 결핍을 치료하기 위해 레트로졸 (화합물 A12), 또는 화합물(US 특허 4,978,672에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 저해제, 예를 들면, 팬-PI3K 저해제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/124826에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PI3K 저해제는 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/124826에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암 또는 진전된 고형 종양을 치료하기 위해 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/124826에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/111105에서 개시됨)의 저해제와 함께 사용된다. 일 구현예에서, p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용 저해제는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/111105에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암 또는 연조직 육종을 치료하기 위해 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/111105에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 CSF-1R 티로신 키나제 저해제, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2005/073224에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, CSF-1R 티로신 키나제 저해제는 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2005/073224에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2005/073224에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 세포자멸사 유발제 및/또는 혈관신생 저해제, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡으로도 공지됨; 화합물 A16) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO1999/003854에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 세포자멸사 유발제 및/또는 혈관신생 저해제는 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO1999/003854에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 다발성 골수종, 전립선암, 비-소세포 폐암, 림프종, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 소화의/위장 암, 결장직장암, 교모세포종 다형성, 간암, 두경부 암, 천식, 다발성 경화증, 알러지, 알츠하이머 치매, 근위축 측삭 경화증, 또는 류마티스성 관절염을 치료하기 위해 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO1999/003854에서 개시됨)와 함께 사용된다. 특정 구현예에서, 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16)는 약 100 내지 1000 mg, 예를 들면, 약 200 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg, 또는 약 400 mg 내지 600 mg, 예를 들면, 약 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 또는 700 mg의 용량으로 투여된다. 투약 계획은 예를 들면, 하루 걸러 내지 매일, 1일 2회 또는 3회에서 변할 수 있다. 일 구현예에서, 이마티닙 메실레이트는 약 100 mg 내지 600 mg 매일, 예를 들면, 약 100 mg, 200 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 600 mg 매일의 경구 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 저해제, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17), 또는 이염산 그것의 염, 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/070514에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, JAK 저해제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17), 또는 이염산 그것의 염, 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/070514에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 결장직장암, 골수 백혈병, 혈액 암, 자가면역 질환, 비-호지킨 림프종, 또는 혈소판증가증을 치료하기 위해 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17), 또는 이염산 그것의 염, 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/070514에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, JAK 저해제 또는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17), 또는 이염산 그것의 염은 약 400-600 mg (예를 들면, 1일 당), 예를 들면, 약 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 400-500 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 저해제, 룩솔리티닙 포스페이트 (JAKAFI로도 공지됨; 화합물 A18) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/070514에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, JAK 저해제는 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/070514에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 전립선암, 림프구 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 폐암, 백혈병, 악액질, 유방암, 췌장암, 류마티스성 관절염, 건선, 결장직장암, 골수 백혈병, 혈액 암, 자가면역 질환, 비-호지킨 림프종, 또는 혈소판증가증을 치료하기 위해 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/070514에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, JAK 저해제 또는 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18)는 예를 들면, 매일 2회 약 15-25 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 15, 20, 또는 25 mg, 또는 약 15-20 또는 20-25 mg이다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 저해제와 함께 사용된다. 일부 구현예에서, HDAC 저해제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 파노비노스타트, 보리노스타트, 로미뎁신, 차이다마이드, 발프로산, 벨리노스타트, 파이록스아미드, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 엔티노스타트, 프라시노스타트, 레스미노스타트, 기비노스타트, 퀴시노스타트, 리콜리노스타트, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, 및 CG200745. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 저해제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2014/072493에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, HDAC 저해제는 파노비노스타트 (화합물 A19) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2014/072493에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골 암, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 림프종, 신경 암, 백혈병, HIV/AIDS, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 교모세포종 다형성, 골수 백혈병, 혈액 암, 신장암, 비-호지킨 림프종, 두경부 암, 조혈 장애, 또는 간암을 치료하기 위해파노비노스타트 (화합물 A19), 화합물(PCT 공개 번호 WO 2014/072493에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, HDAC 저해제 또는 파노비노스타트 (화합물 A19)는 약 20 mg (예를 들면, 1일 당)의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 사이토크롬 P450 (예를 들면, 11B2), 알도스테론 또는 혈관신생, 오실로드로스타트 (화합물 A20), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2007/024945에서 개시됨) 중 하나 이상의 저해제와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 중 하나 이상의 저해제 사이토크롬 P450 (예를 들면, 11B2), 알도스테론 또는 혈관신생는 오실로드로스타트 (화합물 A20) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2007/024945에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 쿠싱 증후군, 고혈압, 또는 심부전 요법을 치료하기 위해 오실로드로스타트 (화합물 A20), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2007/024945에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 IAP 저해제, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 화합물(US 8,552,003에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, IAP 저해제는 (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 화합물(US 특허 8,552,003에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 췌장암, 또는 조혈 장애를 치료하기 위해 (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 화합물(US 특허 8,552,003에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, IAP 저해제 또는 (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 화합물(US 8,552,003에서 개시됨)는 예를 들면, 매주 1회 대략 1800 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 (SMO) 저해제, 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, SMO 저해제는 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 수모세포종, 소세포 폐암, 전립선암, 기저 세포 암종, 췌장암, 또는 염증을 치료하기 위해 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에서 개시됨)와 함께 사용된다. 특정 구현예에서, 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22)는 약 20 내지 500 mg, 예를 들면, 약 40 mg 내지 400 mg, 약 50 mg 내지 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 200 mg, 예를 들면, 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 용량으로 투여된다. 투약 계획은 예를 들면, 하루 걸러 내지 매일, 1일 2회 또는 3회에서 변할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 Alk 저해제, 세리티닙 (자이카디아로도 공지됨; 화합물 A23) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, Alk 저해제는 세리티닙 (화합물 A23) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 비-소세포 폐암 또는 고형 종양을 치료하기 위해 세리티닙 (화합물 A23), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, Alk 저해제 또는 세리티닙 (화합물 A23)는 예를 들면, 1일 1회 대략 750 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 및/또는 CDK4/6 저해제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A24), 또는 화합물(US 특허 8,415,355 또는 US 특허 8,685,980에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, JAK 및/또는 CDK4/6 저해제는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A24) 또는 화합물(US 특허 8,415,355 또는 US 특허 8,685,980에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 림프종, 신경 암, 흑색종, 유방암, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A24), 또는 화합물(US 8,415,355 또는 US 8,685,980에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, JAK 및/또는 CDK4/6 저해제 또는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A24)는 예를 들면, 1일 당 대략 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 200, 300, 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 200-300, 300-400, 400-500, 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 PIM 키나제 저해제, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/026124에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PIM 키나제 저해제는 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/026124에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수 백혈병, 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/026124에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 Wnt 신호전달 저해제, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/101849에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, Wnt 신호전달 저해제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/101849에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, Wnt 신호전달 저해제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 고형 종양 (예를 들면, 두경부 암, 편평상피 세포 암종, 유방암, 췌장암, 또는 결장암)를 치료하기 위해 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/101849에서 개시됨)와 함께 사용된다. 특정 구현예에서, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)는 약 1 내지 50 mg, 예를 들면, 약 2 mg 내지 45 mg, 약 3 mg 내지 40 mg, 약 5 mg 내지 35 mg, 5 mg 내지 10 mg, 또는 약 10 mg 내지 30 mg, 예를 들면, 약 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 또는 40 mg의 용량으로 투여된다. 투약 계획은 예를 들면, 하루 걸러 내지 매일, 1일 2회 또는 3회에서 변할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 BRAF 저해제, 엔코라페닙 (화합물 A29), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/025927에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, BRAF 저해제는 엔코라페닙 (화합물 A29) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/025927에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 비-소세포 폐암, 흑색종, 또는 결장직장암을 치료하기 위해 엔코라페닙 (화합물 A29), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/025927에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, BRAF 저해제 또는 엔코라페닙 (화합물 A29)는 예를 들면, 1일 당 약 200-300, 200-400, 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 CDK4/6 저해제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A30), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/101409에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, CDK4/6 저해제는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A30) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/101409에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 외투 세포 림프종, 지방육종, 비-소세포 폐암, 흑색종, 편평상피 세포 식도암, 또는 유방암을 치료하기 위해 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A30), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/101409에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 MEK 저해제, 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/077914에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, MEK 저해제는 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/077914에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 비-소세포 폐암, 다발계통 유전 장애, 흑색종, 난소암, 소화의/위장 암, 류마티스성 관절염, 또는 결장직장암를 치료하기 위해 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/077914에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, MEK 저해제 또는 비니메티닙 (화합물 A34)는 예를 들면, 매일 2회 약 45 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들면, FLK2/STK1) 또는 PKC, 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/037347에서 개시됨) 중 하나 이상의 저해제 와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 저해제는 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/037347에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들면, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 저해제는 미도스타우린이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 결장직장암, 골수 백혈병, 골수이형성 증후군, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 합병증, 또는 피부과 장애를 치료하기 위해 미도스타우린 (화합물 A35), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/037347에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애)를 치료하기 위해 TOR 저해제 (예를 들면, mTOR 저해제), 에버롤리무스 (아피니토 로도 공지됨; 화합물 A36) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2014/085318에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, TOR 저해제는 에버롤리무스 (화합물 A36) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2014/085318에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 사이질 폐 질환, 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선암, 다발성 골수종, 육종, 연령 관련 황반 변성, 골 암, 결절성 경화증, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 림프종, 신경 장애, 별아교세포종, 자궁경부암, 신경 암, 백혈병, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 간질, 유방암, 또는 방광암을 치료하기 위해 에버롤리무스 (화합물 A36)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, TOR 저해제 또는 에버롤리무스는 (화합물 A36)이고, 약 2.5-20 mg/1일의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 2.5, 5, 10, 또는 20 mg/1일, 예를 들면, 약 2.5-5, 5-10, 또는 10-20 mg/1일의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT 또는 Raf 키나제 C, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/030377에서 개시됨) 중 하나 이상의 저해제와 함께 사용된다. 일 구현예에서, VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 저히제는 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/030377에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 흑색종, 또는 고형 종양를 치료하기 위해 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/030377에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 저해제, 파시레오타이드 디아스파르테이트 (SIGNIFOR로도 공지됨; 화합물 A38) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 저해제는 파시레오타이드 디아스파르테이트 (화합물 A38) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 전립선암, 내분비 암, 비뇨기 암, 피부암 (예를 들면, 흑색종), 췌장암, 간암, 쿠싱 증후군, 위장 장애, 말단비대증, 간 및 담관 장애, 또는 간경변증을 치료하기 위해 파시레오타이드 디아스파르테이트 (화합물 A38), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 신호 전달 조절물질 및/또는 혈관신생 저해제, 도비티닙 (화합물 A39) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/115562에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 신호 전달 조절물질 및/또는 혈관신생 저해제는 도비티닙 (화합물 A39) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/115562에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 호흡기/흉부 암, 다발성 골수종, 전립선암, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 또는 신경적 유전 장애를 치료하기 위해 도비티닙 (화합물 A39), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/115562에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 EGFR 저해제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2013/184757에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, EGFR 저해제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2013/184757에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 예를 들면, 고형 종양을 치료하기 위해 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2013/184757에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, EGFR 저해제 또는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40)는 예를 들면, 1일 당 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 150, 200, 또는 250 mg, 또는 약 150-200 또는 200-250 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 ALK 저해제, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2008/073687에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, ALK 저해제는 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2008/073687에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 또는 신경교세포종을 치료하기 위해 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2008/073687에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 IGF-1R 저해제, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 또는 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/002655에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, IGF-1R 저해제는 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/002655에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암 또는 육종을 치료하기 위해 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/002655에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 P-당단백질 1 저해제, 발스포다르 (AMDRAY 로도 공지됨; 화합물 A46) 또는 화합물(EP 296122에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, P-당단백질 1 저해제는 발스포다르 (화합물 A46) 또는 화합물(EP 296122에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암 또는 약물 내성 종양을 치료하기 위해 발스포다르 (화합물 A46), 또는 화합물(EP 296122에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 VEGFR 저해제, 바탈라닙 석시네이트 (화합물 A47) 또는 화합물(WO 98/35958에서 개시됨) 중 하나 이상과 함께 사용된다. 일 구현예에서, VEGFR 저해제는 바탈라닙 석시네이트 (화합물 A47) 또는 화합물(WO 98/35958에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 암을 치료하기 위해 바탈라닙 석시네이트 (화합물 A47), 또는 화합물(EP 296122)과 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 IDH 저해제 또는 화합물(WO2014/141104에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, IDH 저해제는 화합물(PCT 공개 번호 WO2014/141104에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물(WO2014/141104에서 기재됨)과 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 BCL-ABL 저해제 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, BCL-ABL 저해제는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에서 기재됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 c-RAF 저해제 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2014/151616에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, c-RAF 저해제는 화합물 A50 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2014/151616에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물(PCT 공개 번호 WO2014/151616에서 개시됨)과 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 ERK1/2 ATP 경쟁적 저해제 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2015/066188에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, ERK1/2 ATP 경쟁적 저해제는 화합물(PCT 공개 번호 WO2015/066188에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물 A51 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2015/066188에서 개시됨)과 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 모노- 또는 디-F-CDN 본 명세서에서 기재된 화합물, 및 화합물 A51 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2015/066188에서 개시됨)을 포함하는 조합물은, 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A27, 화합물 A29, 및 화합물 A33 로부터 선택된 1종 이상의 제제와 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 면역 세포 검정, 예를 들면, huMLR 검정, T 세포 증식 검정, 및 B-세포 증식 검정 중 하나 이상에서 공지된 활성을 갖는 항암제와 함께 투여되고, 그와 같은 검정은 당해 기술에 공지되어 있고, 화합물이 면역 반응을 억제하지 못할 것이라는 것을 입증하기 위해 사용될 수 있다 (즉 입 그와 같은 검정에서 저해를 거의 입증하지 못하거나 전혀 입증하지 못한다). 그와 같은 검정에서의 IC50은 모노- 또는 디-F-CDN 화합물과 함께 사용될 화합물에 대해 결정될 수 있다. 구현예에서, 항암제는, 예를 들면, >1 μM, 1-4 μM, 또는 4 μM 초과, 예를 들면, 4-10 μM 또는 4-20 μM, 또는 20 μM 초과의 IC50을 갖는다. 구현예에서, 제2 치료제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: 화합물 A9, 화합물 A16, 화합물 A17, 화합물 A21, 화합물 A22, 화합물 A25, 화합물 A28, 화합물 A48, 및 화합물 A49.
일부 구현예에서, 화합물 A28 (또는 화합물 A28과 관련된 화합물)는 대략 5-10 또는 10-30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A22 (또는 화합물 A22와 관련된 화합물)는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A17 (또는 화합물 A17과 관련된 화합물)는 대략 400-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A16 (또는 화합물 A16와 관련된 화합물)는 대략 400-600 mg PO qDay의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A29 (또는 화합물 A29와 관련된 화합물)는 대략 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A24 (또는 화합물 A24와 관련된 화합물)는 대략 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A23 (세리티닙) (또는 세리티닙과 관련된 화합물)는 1일 1회 대략 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A8 (또는 화합물 A8과 관련된 화합물)는 대략 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A5 (또는 화합물 A5와 관련된 화합물)는 대략 100-125 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A6 (또는 화합물 A6과 관련된 화합물)는 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A1 (또는 화합물 A1과 관련된 화합물)는 대략 200-300 또는 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A40 (또는 화합물 A40와 관련된 화합물)는 대략 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 화합물 A10 (또는 화합물 A10과 관련된 화합물)는, 예를 들면, 매주 3회, 2 주 온 및 1 주 오프로 대략 400 내지 700 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, BCR-ABL 저해제는 대략 20 mg bid-80 mg bid의 용량으로 투여된다.
표 2. 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물과 함께 투여될 수 있는 치료제.
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면역조절 세포주
"불활성화된 종양 세포"란, 세포의 분할을 방지하기 위해 처리되었던 종양 세포 (환자에 대한 "자가조직" 또는 "동종이계")을 의미한다. 본 발명을 위해, 그와 같은 세포는 그것의 면역원성 및 그것의 대사 활성을 보존한다. 그와 같은 종양 세포는 암 요법의 일부로서 환자 내에서 발현된 이식유전자를 발현시키기 위한 유전자 변형 이다. 따라서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 치료를 받은 환자에 대한 자가조직 또는 동종이계이고 가장 바람직하게는 환자를 괴롭하는 바와 같이 동일한 일반적인 유형의 종양 세포인, 신생물성 (예를 들면, 종양) 세포를 포함한다. 예를 들면, 흑색종으로 고통받고 있는 환자는 전형적으로 흑색종으로부터 유도된 유전자 변형 세포가 투여될 것이다. 본 발명에서의 사용, 예컨대 조사의 사용을 위해 종양 세포를 불활성하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 불활성화된 종양 세포는을 발현시키고 분비하기 위해 변형된다 1종 이상의 열충격 단백질. 예를 들면, gp96-Ig 융합 단백질은 면역 반응을 자극하기 위해 발현되고 분비될 수 있다 (Yamazaki 등, Journal of Immunology, 1999, 163:5178-5182; Strbo 등, Immunol Res. 2013 Dec;57(1-3):311-25). 일부 구현예에서, 불활성화된 종양 세포는 gp96-Ig 융합 단백질을 발현시키고 분비하기 위해 변형된다.
본 발명의 불활성화된 종양 세포는 1종 이상의 공동자극 분자 또는 제제 와 함께 환자에게 투여된다. 바람직한 공동자극 제제는 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 1종 이상의 사이토카인을 포함한다. 그와 같은 공동자극 제제를 평가하는 방법은 문헌에 잘 알려져 있다. 유도 및 성숙 of DCs는 전형적으로 특정 막 분자 예컨대 CD80 및 CD86의 증가된 발현, 및/또는 전-염증 사이토카인, 예컨대 IL-12 및 유형 I 인터페론의 분비, 그 다음 자극에 의해 평가된다.
바람직한 구현예에서, 불활성화된 종양 세포 자체는 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 1종 이상의 사이토카인을 발현시키고 분비하기 위해 변형된다. 본 발명은 GM-CSF의 사용에 관한 예시적인 용어들 에서 기재된다. 따라서, 예로써, 종양 세포는 하기에서 기재된 바와 같이 GM-CSF를 인코딩하는 이식유전자를 발현시킬 수 있다: U.S. 특허 번호 5,637,483, 5,904,920, 6,277,368 및 6,350,445, 뿐만 아니라 US 특허 공개 번호 20100150946. 췌장암의 치료를 위한 GM-CSF-발현 유전자 변형 암 세포 또는 "사이토카인-발현 세포 백신"의 형태는 U.S. 특허 번호 6,033,674 및 5,985,290에서 기재되어 있다.
GM-CSF 대신에 또는 그것과 함께 그와 같은 불활성화된 종양 세포 및/또는 방관자 세포에 의해 발현될 수 있는 다른 적합한 사이토카인은, 비제한적으로, CD40 리간드, FLT-3 리간드, IL-12, CCL3, CCL20, 및 CCL21 중 하나 이상을 포함한다. 이러한 목록은 제한을 의미하지는 않는다.
바람직하게는, 상기 대상체에게 투여된 불활성화된 종양 세포는 관심 1종 이상의 사이토카인을 발현시키지만, 종양 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 1종 이상의 사이토카인을 발현시키고 분비시키는 불활성화된 방관자 세포주에 의해 동반될 수 있다. 방관자 세포주는 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 모든 사이토카인을 제공하거나, 불활성화된 종양 세포에 의해 발현되고 분비된 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 사이토카인을 보충할 수 있다. 예로써, 면역조절 사이토카인-발현 방관자 세포주는 하기에서 개시되어 있다: U.S. 특허 번호 6,464,973, 및 8,012,469, Dessureault 등, Ann. Surg. Oncol. 14: 869-84, 2007, 및 Eager 및 Nemunaitis, Mol. Ther. 12: 18-27, 2005.
"과립구-대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF) 폴리펩타이드"란, 면역조절 활성을 가지며 유전자은행 수탁 번호 AAA52122.1에 대한 적어도 약 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 사이토카인 또는 그것의 단편을 의미한다.
백신
특정 구현예에서, CDN 조성물은 1종 이상의 예정된 항원에 대한 변역 반응을 자극하기 위해 의도된 1종 이상의 백신 과 함께 투여된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 표적 항원의 예는 하기 표에 열거되어 있다. 표적 항원은 또한, 표에서 열거된 항원의 면역학적으로 활성 부분을 포함하는 단편 또는 융합 폴리펩타이드일 수 있다. 이러한 목록은 제한을 의미하지는 않는다.
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적합한 항원이 당해 기술에 공지되어 있는 다른 유기체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클라미디아 트라코마티스 , 스트렙토코쿠스 파이오제네스 (그룹 A 스트렙), 스트렙토코쿠스 아갈락티아 (그룹 B 스트렙), 스트렙토코쿠스 폐렴, 스타필로코쿠스 아우레스 , 에스케리치아 콜라이 , 헤모필루스 인플루엔자, 나이세리아 메닌기티디스, 나이세리아 고노르호아에 , 비브리오 콜레라에, 살모넬라 종 (타이피 , 타이피뮤리움 포함), 엔테리카 (헬리코박터 파일로리 시겔라 플렉스네리 및 다른 그룹 D 시겔라 종 포함), 버크홀데리아 말레이, 버크홀데리아 슈포말레이 , 클렙시엘라 폐렴, 클로스트리듐 종 (C. 디피실레 포함), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 및 V. 불니피쿠스. 이러한 목록은 제한을 의미하지는 않는다.
약제학적 조성물
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적"은, 질환의 치유, 치료 또는 예방에서 사용하도록 의도되고 처방전 또는 일반의약품으로서 U.S. 식품의약품안전청 (또는 비-U.S. 그것의 등가물)에 의해 승인 과정을 거친 화학 서브스턴스를 지칭한다. 그와 같은 조성물의 제형 및 투여의 기술에 대한 세부사항은 하기에서 발견될 수 있다: Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition (Mack Publishing Co., Easton, PA) and Nielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2nd Edition (Marcel Dekker, Inc, New York).
본 개시내용의 목적을 위해, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 제형에서 비-비경구로, 비경구로, 흡입으로 스프레이, 국소로, 또는 직장으로를 포함하는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다. "비-비경구 투여"는 경구, 구강, 설하, 국소, 경피, 안과, 귀, 비강, 직장, 자궁경부, 폐, 점막, 및 질 경로를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 다양한 주사 기술과 함께 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 진피내, 척추강내 및 경막외 주사를 비제한적으로 포함한다. 본 명세서에서 사용된 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 관상동맥내 스텐트 및 관상동맥내 저장기를 통한 투여가 또한 고려된다. 본 발명의 화합물의 종양내 (직접적으로 종양 질량으로) 또는 종양주위 (종양 질량 주위) 투여는직접적으로 국소로 침투하는 DC를 활성화시키거나, 직접적으로 종양 세포 세포자멸사를 촉진시키거나 세포독성 약물에 대한 종양 세포를 감작화시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 경구는, 비제한적으로 경구 섭취, 또는 설하 또는 구강 경로에 의한 전달을 포함한다. 경구 투여는 유체 음료, 강장 캔디, 뿐만 아니라 알약 제형을 포함한다.
약제학적 조성물은 투여의 의도된 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용될 때 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조 기술에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 그와 같은 조성물은 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성 약제학적으로 허용가능한 부형제제와 혼합하여 약물 화합물을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제; 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 미코팅될 수 있거나 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시키고/거나 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하기 위해 장용 코팅, 결장 코팅, 또는 미세캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 약물 화합물이 불활성 고형 희석제, 예를 들면 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 상기 활성 성분이 물 또는 오일 미디엄, 예컨대 땅콩 오일, 유동 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 수성-현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 수성 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 그와 같은 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸쓰검 및 아카시아검, 및 분산제 또는 습윤제 예컨대 천연 발생 포스파타이드 (예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물 (예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 포함한다. 수성 현탁액은 또한, 1종 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 풍미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 서스펜션은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일, 또는 광유 예컨대 유동 파라핀에서 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 제시된 것들, 및 풍미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제제에 적합한 개시내용의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한, 존재할 수 있다.
개시내용의 약제학적 조성물은 또한, 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 광유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 아카시아검 및 트라가칸쓰검, 천연 발생 포스파타이드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와의 축합 생성물을 포함할 수 있다. 에멀젼은 또한, 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 그와 같은 제형은 또한, 진통제, 보존제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
개시내용의 약제학적 조성물은 멸균된 주사가능 제제, 예컨대 멸균된 주사가능 수성 또는 지질생산성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액는 상기에서 언급되었던 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 포함하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제은 또한, 무독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액 또는 현탁액 예컨대 용액 1,3-부탄-디올 중 용액일 수 있거나 동결건조된 분말로서 제공될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 임의의 무자극 고정유가 이용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 마찬가지로 주사제의 제제에서 사용될 수 이다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 캐리어 물질 와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 호스트 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 인간에 대한 경구 투여를 위해 의도된 적기 방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%에서 변할 수 있는 적절한 및 편리한 양의 캐리어 물질과 화합된 대략 20 내지 500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하는 약제학적 조성물에 제조된다. 전형적으로, 전신으로 투여될 유효한 양은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이고 예를 들면, 상기 대상체 (예를 들면, 포유동물 예컨대 인간)의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 병태 및 그것의 중증도, 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 좌우되거, 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량일 것이다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정 용량 수준은, 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 이해되는 바와 같이 이용된 특정 화합물의 활성, 치료될 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 다이어트; 시간 및 투여 경로; 배출 속도; 투여되었던 다른 약물; 및 요법을 받고 있는 특정한 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우되는 것으로 이해된다.
전술한 바와 같이, 경구 투여에 적합한 개시내용의 제형은 별개의 단위 예컨대 캡슐, 카셰 또는 정제 (이들 각각은 예정된 양의 활성 성분을 함유함)로서, 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액 으로서, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한, 볼러스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는, 선택적으로 1종 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형함으로서 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들면, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들면, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스) 표면 활성 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 자유 유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 적합한 기계 활성 성분에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 사용하여 적합한 기계에서 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 채점될 수 있고, 요망된 방출 프로파일을 제공하기 위해 가변 비율로 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용하여 본 명세서의 활성 성분의 느린 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 위 이외의 소화관의 일부에서 방출을 제공하기 위해 장용성 또는 결장 코팅과 함께 선택적으로 제공될 수 있다. 이것은, 그와 같은 화합물이 산성 가수분해에 민감할 때 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물에 특히 유리하다.
입에서 국소 투여에 적합한 제형은 풍미 기재, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기재 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약; 및 적합한 액체 캐리어 중 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 염기와 함께 좌약으로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에, 적절한 것으로서 당해기술에서 공지되어 있는 것과 같은 캐리어를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포옴 또는 스프레이 제형로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 의도된 수령체의 혈액과 제형이 등장이 되도록 하는 항산화제, 완충액, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장의 멸균된 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균된 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉된 용기이다, 예를 들면, 앰풀 및 바이알에서 제공될 수 있고, 사용 직전, 멸균된 액체 캐리어, 예를 들면 주사용 물의 첨가만을 필요로하는 냉동건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액는 이전에 기재된 종류의 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
개시된 화합물 또는 그것의 염이 구조에 의해 명명 또는 모사될 때, 그것의 용매화물 (특히, 수화물)을을 포함하는 화합물 또는 염이 결정 형태, 비-결정 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 화합물 또는 그것의 염, 또는 용매화물 (특히, 수화물)은 또한, 다형성 (즉 상이한 결정 형태로 일어나는 수용력)을 나타낼 수 있다. 이들 상이한 결정 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지된다. 구조에 의해 명명 또는 묘사될 때, 개시된 화합물, 또는 그것의 용매화물 (특히, 수화물)은, 또한 그것의 모든 다형체를 포함하는 것으로 이해된다. 다형체는, 동일한 화학 조성은 동일하지만, 결정성 고체 상태의 팩킹, 기하학적 배열, 및 다른 서술적인 특성은 상이하다. 다형체는 상이한 물리적 특성 예컨대 밀도, 형상, 경도, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인용으로 사용될 수 있는 상이한 용융점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 당해 분야의 숙련가는, 상이한 다형체가 예를 들면, 화합물의 결정화 또는 재결정화 동안에 사용된 조건을 변화시키거나 조정함으로써 생산될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 그것의 염의 용매화물에 대해, 결정 형태에서, 숙련가는, 약제학적으로 허용가능한 용매화물이 용매 분자가 결정화 동안에 결정성 격자에 편입될 대 형성될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 용매화물은 비수성 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 설폭사이드, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나 결정성 격자로서 편입될 용매로서 물을 수반할 수 있다. 물이 결정성 격자에 편입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"이라 칭한다 수화물은 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 가변 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 그와 같은 용매화물을 포함한다.
의약에서의 그것의 잠재적인 사용 때문에, 본 발명의 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능하다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 하기에서 기재된 것들을 포함한다: P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011) and also Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) and also Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995). 본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 내에 포함된 염은 본 발명에서 화합물의 무독성 염을 지칭한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물의 염은 당해기술에서 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 기술은 유리 염기의, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 기타 동종의 것, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 포름산, 알긴산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노실딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파하이드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등에 의한 처리를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기를 포함한다: 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 글라이콜레이트, 레시네이트, 락테이트, 캄실레이트, 타르트레이트, 만델레이트, 및 설포네이트, 예컨대 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트 및 나프탈렌-2-설포네이트.
포스페이트 디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르 또는 다른 산성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로: 아세테이트, 피리딘, 암모늄, 피페라진, 디에틸아민, 니코틴아미드, 포름산, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 신남산, 메틸아미노, 메탄설폰산, 피크르산, 타르타르산, 트리에틸아미노, 디메틸아미노, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
그와 같은 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 양이온을 부여하는 염기로 만들어질 수 있고, 상기 염은 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리토 금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 아연, 뿐만 아니라 생리적으로 허용가능한 유기 염기로부터 만들어진 염 예컨대 디에틸아민, 이소프로필아민, 올아민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민 (2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올), 모폴린, 에폴아민, 피페리딘, 피페라진, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데아놀, 이미다졸, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인, 디벤질피페리딘, 데하이드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민 및 염기성 아미노산 예컨대 라이신 및 아르기닌을 포함한다.
그것의 염을 포함하는 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은, 포스페이트 또는 티오포스페이트 결합 (예를 들면 본원에서 기재된 식 I의 화합물의 R5 또는 R6) 중 상기 -SH 또는 -OH가 본원에서 기재된 화합물의 염을 형성하도록 대응하는 양이온과 함께 -S- 또는 -O-로 나타내는 구조에 의해 기재될 수 있다. 예를 들면, 제3 양태 본원에서 기재된 제3 양태의 식 II의 화합물의 염은 하기 구조로 나타낼 수 있다:
Figure pct00118
여기서 Ay+는 모노 또는 다가 염 양이온을 나타내고, 및 m은 주어진 y에 대한 최저 가능한 정수이다. 예를 들면 Ay+는 1가일 때, 즉 y는 1, 예컨대 Na+, K+, NH4 +, TEAH+ 등일 때, n은 1이고, m은 2이고; y가 2, 예컨대 Ca2 +, Mg2 + 및 기타 동종의 것일 때, n은 1이고, m은 1이고; y가 3, 예를 들면 Al3 + 등일 때, n은 3이고 m은 2이다. 예를 들면, 1가 또는 2가 염 양이온의 염은, 또는 각각
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
으로서 나타낼 수 있거나, 또는 n = 1인 사례에서, 이들은 괄호 없이, 예를 들면 하기로서 나타낼 수 있다:
Figure pct00121
또는
Figure pct00122
대안적으로, 1가 염은 A+ 인접한 각각의 -S- 또는 -O-로 묘사될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기재된 식 II의 모노- 또는 디-F-RR-CDN 화합물의 나트륨 염은 하기로서 묘사될 수 있다:
Figure pct00123
또는
Figure pct00124
일부 사례에서, 화합물은 2'OH 그룹의 염 또한, 예를 들면, 식 II (예를 들면 식 중, R19는 F이고, R20는 OH는 하기로서 나타낸 구조를 가질 수 있다)의 화합물의 트리스-트리에틸암모늄 염을 포함할 수 있다:
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
다른 비-약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 트리플루오로아세테이트 또는 트리에틸암모늄은, 예를 들면 본 발명의 화합물의 단리에서 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 그것의 범위내에서 모든 가능한 화학양론적 및 비-화학양론적 형태의 본 발명의 화합물의 염을 포함한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물이 염으로서 단리되면, 상기 화합물의 대응하는 유리 염기성 형태는 당해기술에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 방법은 무기 또는 유기 염기, 유리 염기성 형태의 화합물보다 더 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기에 의한 염의 처리를 포함한다. 유사하게, 포스페이트 디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르 또는 다른 산성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물이 염으로서 단리되면, 대응하는 유리 산 형태가 당해기술에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 방법은 무기 또는 유기 산, 적합하게는 유리 산 형태의 화합물보다 더 낮은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 산의 염에 의한 처리를 포함한다.
특정 환자를 위해, 본원에서 기재된 유효량의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물은 인자 예컨대 치료될 조건, 환자의 전체 건강, 투여의 경로 및 용량 및 부작용의 중증도에 따라 변할 수 있다. 치료 방법 및 진단에 대한 안내는 이용가능하다 (참고, 예를 들면, Maynard, 등 (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, FL; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK).
유효한 양은 1회 용량으로 주어지지만, 1회 용량으로 제한되지 않는다. 따라서, 투여는 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는 약제학적 조성물의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과 회수의 투여일 수 있다. 본 방법에서 약제학적 조성물의 1 초과 회수의 투여가 있으면, 1 분, 2 분, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 분의 시간 간격에 의해, 약 1 시간, 2 시간, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 시간, 등의 간격에 의해 이격될 수 있다. 시간의 문맥에서, 용어 "약"은 30 분 내의 플러스 또는 마이너스 임의의 시간 간격을 의미한다. 투여는 또한 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 및 이들의 조합의 시간 간격으로 이격될 수 있다. 본 발명은 비제한적으로, 시간이 동등하게 이격되지만, 비-동일 간격으로 용량을 포함하는 투약 기간이다.
예를 들면, 1회/주, 2회/주, 3회/주, 4회/주, 5 회/주, 6 회/주, 7 회/주, 매 2 주 1회, 매 3 주 1회, 매 4 주 1회, 매 5 주 1회, 및 기타 동종의 것의 투약 계획은 본 발명에 대해 이용가능하다. 투약 계획은, 예를 들면, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 및 12 개월 총 기간 동안의 투약을 포함한다.
상기 투약 계획의 주기가 제공된다. 주기는 약, 예를 들면, 7 일 마다; 매 14 일 마다; 21 일 마다; 28 일; 매 35 일; 42 일 마다; 49 일 마다; 56 일 마다; 63 일 마다; 70 일; 등으로 반복될 수 있다. 비투약의 간격은, 간격이 약, 예를 들면, 7 일; 14 일; 21 일; 28 일; 35 일; 42 일; 49 일; 56 일; 63 일; 70 일; 등일 수 있는 주기 사이에서 발생할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 플러스 또는 마이너스 1 일, 플러스 또는 마이너스 2 일, 플러스 또는 마이너스 3 일, 플러스 또는 마이너스 4 일, 플러스 또는 마이너스 5 일, 플러스 또는 마이너스 6 일, 또는 플러스 또는 마이너스 7 일을 의미한다.
추가의 치료제와 함께 공-투여하는 방법은 당해 기술에서 잘 알려져 있다 ((Hardman, 및 (eds.) (2001) Goodman 및 Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA). 일반적으로, 공-투여 또는 투여는, 함께 대상체를 2종 이상의 제제로 치료하는 것을 나타내고, 상기 제제는 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들면, 그와 같은 제제는 본질적으로 동일한 시간 또는 상이한 시간일 수 있고, 동일한 경로 또는 상이한 투여 경로에 의할 수 있는 개별적인 투여로서 단일 대상체에게 전달될 수 있다. 그와 같은 제제는 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여되도록 동일한 투여 (예를 들면 동일한 제형)에서 단일 대상체에게 전달될 수 있다.
지적된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 비경구 또는 장관 전달용 약제학적 조성물로서 제형화된다. 동물 대상체에게 투여하기 위한 전형적인 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클 예컨대 수용액, 염, 보존제, 완충액 및 기타 동종의 것을 포함하는 무독성 부형제를 포함한다. 참고, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Easton ed. , Mack Publishing Co., pp 1405-1412 and 1461- 1487 (1975); National Formulary XIV , 14th Ed., American Pharmaceutical Association, Washington, DC (1975). 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 및 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸올레이트이다. 수성 캐리어는 물, 알코올성/수용액, 염수 용액, 비경구 비히클 예컨대 염화나트륨, 링거 덱스트로오스, 등을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충물을 포함한다. 보존제는 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 가스를 포함한다. 다양한 구성요소 약제학적 조성물의 pH 및 정확한 농도는 당해 기술의 일상적인 기술에 따라 조정된다.
특정한 백신의 반복된 투여 (상동성 면역증강)는 체액성 반응을 면역증강하기데 유효한 것으로 증명되었다. 그와 같은 접근법이 세포성 면역력을 부수팅하는데 유효할 수 없는 것은, 벡터에 대한 이전의 면역력이 강력한 항원 전달 및 적절한 염증성 신호의 생성을 손상시키는 경향이 있기 때문이다. 이러한 문제를 회피하는 하나의 접근법은 상이한 항원-전달 시스템 (이종성 면역증강)을 사용하는 백신의 순차적인 투여였다. 이종성 면역증강 레지멘에서, 적어도 1종의 프라임 또는 부스트 전달은 본 명세서에서 기재된 불활성화된 종양 세포/모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물의 전달을 포함한다. 레지멘의 이종성 아암은 하기 전략 중 하나 이상을 사용하는 항원의 전달을 포함할 수 있다:
병원성 침습의 마운팅시 효과없거나 비효율적으로 되는 일부 변성 조건으로 처리되었던 입자인 관심 항원을 포함하는 불활성화된 또는 약화된 박테리아 또는 바이러스;
병원체 또는 병원체, 또는 그것의 재조합 버전을 함유하는 조직 샘플의 세포 배양으로부터 정제된 전형적으로 자연 생상된 항원인 정제된 항원;
대상체의 숙주세포에서 항원을 발현시키고/거나 분비시키기 위해 재조합으로 조작된 생 바이러스 또는 박테리아 전달 벡터. 이들 전략은, (예를 들면, 유전공학을 통해) 바이러스 또는 박테리아 벡터가 비-병원성 및 무독성이도록 감쇠시키는 것에 의존한다;
항원이 장입되어 있거나 항원을 인코딩하는 핵산을 포함하는 조성물로 형질감염된 세포를 포함하는 항원 제시 세포 (APC) 벡터, 예컨대 수지상 세포 (DC) 벡터 (예를 들면, 거세-저항성 전이성 전립선암의 치료를 위한 Provenge® (Dendreon Corporation));
리포좀 항원 전달 비히클; 및
유전자 건, 전기천공, 박테리아 고스트, 마이크로구형체, 극미립자, 리포좀, 다중양이온성 나노입자, 및 기타 동종의 것에 의해 투여될 수 있는 네이키트 DNA 벡터 및 네이키트 RNA 벡터.
프라임 백신 및 부스트 백신은 임의의 하나 또는 하기 경로의 조합에 의해 투여될 수 있다. 일 양태에서, 프라임 백신 및 부스트 백신은 동일한 경로에 의해 투여된다. 또 다른 양태에서, 프라임 백신 및 부스트 백신은 상이한 경로에 의해 투여된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "상이한 경로"는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 신체 상의 상이한 부위, 예를 들면, 경구, 비-경구, 장관, 비경구, 직장, 절내 (림프절), 정맥내, 동맥, 피하, 근육내, 종양주위, 종양내, 주입, 점막, 비강, 뇌척수 공간 또는 뇌척수액에서의 부위, 등, 뿐만 아니라 상이한 방식, 예를 들면, 경구, 정맥내, 및 근육내에 의해.
유효량의 프라임 또는 부스트 백신는 1회 용량으로 주어지지만 1회 용량으로 제한되지 않을 수 있다. 따라서, 투여는 백신의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과 회의 투여일 수 있다. 백신 투여의 1회 초과 투여가 1 분, 2 분, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 초과 분의 시간 간격으로, 약 1 시간, 2 시간, 3, 4, 5, 6, 7로, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 시간, 등의 간격으로 이격될 수 있다. 시간의 문맥에서, 용어 "약"은 30 분 내의 플러스 또는 마이너스 임의의 시간 간격을 의미한다. 투여는 또한 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일의 시간 간격, 및 이들의 조합에 의해 이격될 수 있다. 본 발명은 비제한적으로, 비-제한적인 예를 제공하기 위해 시간이 동등하게 이격되어 있지만, 비-동일 간격의 용량, 예컨대 1 일, 4 일, 7 일, 및 25 일에서의 투여로 구성되는 촉발하는 계획을 포함하는 투약 간격이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 결코 아니다.
일반적인 방법
용액상 올리고뉴클레오타이드 합성에 적합한 무수 용매 및 시약은 상업적 공급자 (Aldrich, ChemGenes Corporation, Wilmington, MA, USA)로부터 구매되었고 무수 기술을 사용하여 건성 아르곤 또는 질소 하에서 취급되었다. 포스포르아미다이트 커플링 반응 및 H-포스포네이트 고리화는 건성 아르곤 또는 질소 하에서 무수 아세토니트릴 또는 피리딘에서 수행되었다. 건성 피리딘 중 모든 반응의 개시 물질은 달리 나타내지 않는 한 피리딘으로부터 농축 (3회)에 의해 건조되었다. 크로마토그래피 조건은 아래의 실시예에서 달리 나타내지 않는 한 아래와 같았다. 분취 실리카겔 플래시 크로마토그래피는 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 사용하는 Combiflash Rf+ UV-Vis (Teledyne Isco) 상에서 RediSep Rf 실리카 칼럼 (Teledyne Isco, Lincoln, NE)르르 사용하여 중간 압력 크로마토그래피 (MPLC) 하에서 수행되었다. 역상 분취 크로마토그래피는 수성 10 mM TEAA 용액 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 RediSep Rf C18 Aq 칼럼 (Teledyne Isco) on Combiflash Rf+ UV-Vis를 사용하는 MPLC 조건 하에서 실행되었다. 분석적 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 2 LC-20AD 펌프 및 254 nm에서 모니터링하는 SPD-M30A 광다이오드 배열 검출기를 가지고 있는 Shimadzu Prominence HPLC 시스템 상에서 수행되었다. 아세토니트릴 중 10 mM TEAA 또는 아세토니트릴 중 20 mM NH4OAc의 구배는 5 마이크론 (Thermo Scientific Acclaim 120) C-18 칼럼 (4.6 x 250 mm) 또는 10 마이크론 (Thermo Scientific Hypersil) C-18 칼럼 (4.0 x 250 mm)으로 실온에서 사용되었다. 분취 HPLC는50 ml/min의 유량으로 10 mM TEAA 및 아세토니트릴의 구배를 사용하는 Varian Microsorb 60-8 C-18 41.6 x 250 mm 칼럼 상에서 254nm으로 모니터링하는 SPD-20A UV/Vis 검출기가 구비된 Shimadzu 분취 LC20-AP HPLC 시스템 상에서 수행되었다. C-18 Sep-Pak (Waters)를 사용하는 고상 추출은 3% (wt/wt)의 장입에서 수행되었다. 분석적 LCMS는 전기분무 이온화 공급원 (ESI)를 사용하는 Shimadzu LCMS-2020 단일 사중극자 질량 분광분석기에 커플링된 Prominence HPLC를 특징으로 하는 Shimadzu LCMS 시스템을 사용하여 기록되었다.
1H NMR, 19F NMR, 31P NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3, d6-DMSO, CD3OD 또는 D2O에서 기록되었다. 1H에 대한 동안의 동작 주파수는 400 MHz이고, 19F는 376 MHz이고, 31P는 162 MHz이고, 그리고 13C는 100 MHz이다. 모든 스펙트럼은 달리 지적되지 않는 한 주위 온도 (20-25 ℃)에서 기록되었다. 가변-온도 실험에 대한 온도는 하기에서 기재된 에틸렌 글리콜 방법을 사용하여 매월 또는 격월 보정되었다: C. Amman, P. Meier 및 A. E. Merbach, J. Magn. Reson. 1982, 46, 319-321.
최종 화합물은 표준 이온 교환 기술 또는 다른 잘 알려진 방법을 사용하여 다른 염 형태 (비제한적으로 나트륨 (Na+) 또는 암모늄 (NH4 +) 포함)로 전환될 수 있는 트리에틸암모늄 (TEAH+ 또는 Et3NH+) 염으로서 존재할 수 있다.
아인산에서 입체화학의 배정은 문헌 방법 (Zhao 등 Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acid 289:352-378, 2009)과 유사하게 또는 아래의 실시예에서 논의된 바와 같이 행해진다.
화합물명은 CambridgeSoft Corporation(100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA)로부터 입수가능한 소프트웨어 프로그램 ChemBioDraw Ultra V 14.0(http://www.cambridgesoft.com)을 사용하여 생성되었다. 실시예에서 사용된 화합물, 또는 참조 화합물의 축약된 명칭은 또한 하기 표 3에서 제공된다. 참조 화합물 3'3'-RR-(G)(A), 3'3'-RR-(G)(G) 및 3'3'-RR-(A)(A)은 그와 같은 합성 구조에 대해 참고로 편입된 PCT 공개 번호 WO2014/093936에서 기재된 방법에 따라 제조되었다. 실시예의 구조는 또한, 염, 예를 들면 -O- A+ 또는 -S- A+(여기서 A+는 염 양이온임)으로서 나타낼 수 있다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
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Figure pct00134
약어 및 머리글자. SalPCl = 살리실 클로로포스파이트 (2-클로로-4H-벤조[d][1,3,2]디옥사포스피닌-4-온). DCA = 디클로로아세트산. DDTT = 3-((N,N-디메틸-아미노메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-5-티온. DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드. NaHCO3 = 중탄산나트륨. DCM = CH2Cl2 = 디클로로메탄. EtOH = 에탄올. EtOAc = 에틸 아세테이트. KOAc = 아세트산칼륨. MeCN = 아세토니트릴. MeOH = 메탄올. NH4OAc = 암모늄 아세테이트. DMAP = N,N-디메틸피리딘-4-아민. DMOCP = 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난-2-옥사이드. DMTCl = 4,4'-디메톡시트리틸 염화물. DMT = 4,4-디메톡시트리틸. N-페닐트리플아미드 = 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드. TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드. TBS = tert-부틸디메틸실릴. TEAA = 트리에틸암모늄 아세테이트. TEA = 트리메틸아민. TEAH+ = 트리에틸암모늄. TEAB = 트리에틸 중탄산암모늄. TFA = 트리플루오로아세트산. TMSCl = 트리메틸실릴 염화물. HF = 불화수소산. THF = 테트라하이드로푸란. G = 구아닌. Gib = 이소부티릴 구아닌. = 아데닌. ABz = 벤조일 아데닌. AMA = 물 중 수산화암모늄/40% 메틸아민 용액.
실시예 1: 3'3 '-RR-( 2'F -A)( 2'F -A) (6) 및 3'3 '- RS -( 2'F -A)( 2'F -A) (6a)의 합성
(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (6), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-A(3',5')p-2'F-A(3',5')p], 및 (2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (6a), 3'3'-RS-(2'F-A)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'F-A(3',5')p-2'F-A(3',5')p]을 하기 반응식 1에 따라 제조했다.
Figure pct00135
Figure pct00136
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (2)의 제조: 1,4-디옥산 (25 mL) 및 피리딘 (8 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (1, 2.0 g, 3.0 mmol, ChemGenes)의 용액에 1,4-디옥산 (12 mL) 중 SalPCl (0.84 g, 4.1 mmol)의 용액을 첨가했다. 30분 후, 교반된 반응 혼합물에 실온에서 물 (4 mL)을 도입하고, 및 수득한 혼합물을 1N 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)에 부었다. 이러한 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 층을 분배시켰다. EtOAc 추출물을 조합시키고 진공에서 농축 건조시켜 무색 폼으로서 얻었다. 무색 포옴을 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켜서 무색 용액을 얻었다. 이 용액에 물 (0.5 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL) 중 DCA의 6% (v/v) 용액을 첨가했다. 실온에서 교반 10분 후, 적색 용액에 피리딘 (3.5 mL)을 채웠다. 수득한 백색 혼합물을 진공에서 농축시키고 및 물을 MeCN (30 mL)에 의한 농축 후 공비혼합물로서 제거했다. 이러한 공비 과정을 MeCN (30 mL) 로 2회 초과 반복했다. 마지막 증발시, 화합물 2의 수득한 백색 슬러리가 MeCN (15 mL) 내에 남아있었다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (4)의 제조: MeCN (20 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (3, 2.5 g, 2.9 mmol, ChemGenes)의 용액을 진공에서 농축 건조시켰다. 이러한 과정을 2회 초과 반복하여 물을 공비혼합물로서 제거했다. 마지막 공비시, MeCN (7 mL) 중 화합물 3의 용액에 10개의 3Å 분자체를 도입하고 및 용액을 질소의 분위기 하에서 보관했다. MeCN (15 mL) 중 화합물 2와 잔류 피리딘-1-이움 디클로로아세테이트과의 교반된 혼합물에 MeCN (7 mL) 중 화합물 3의 용액을 첨가했다. 5분 후, 교반된 혼합물에 DDTT (650 mg, 3.2 mmol)을 첨가했다. 30분 후, 황색 혼합물을 진공에서 농축시켜서 화합물 4을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: N,N'-(((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(9H-퓨린-9,6-디일))디벤즈아미드(5)의 제조: CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 4의 용액에 물 (0.35 mL) 및 CH2Cl2 (60 mL) 중 DCA의 6% (v/v) 용액을 첨가했다. 10분 후 실온에서, 적색 용액에 피리딘 (20 mL)을 도입했다. 수득한 황색 혼합물을 대략 20 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 진공에서 농축시켰다. 황색 혼합물에 피리딘 (20 mL)을 도입하고 및 혼합물을 대략 20 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 진공에서 농축시켰다. 황색 혼합물에 피리딘 (30 mL)을 첨가하고 및 혼합물을 대략 30 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 진공에서 농축시켰다. 피리딘 (30 mL) 중 교반된 황색 혼합물에 DMOCP (1.6 g, 8.4 mmol)으르 첨가했다. 7분 후, 짙은 오레지색 용액에 물 (1.4 mL)을 첨가하고, 그 다음 3H-1,2-벤조디티올-3-온 (0.71 mg, 4.2 mmol)을 즉시 도입했다. 5분 후, 짙은 오레지색 용액을 1N 수성 NaHCO3 용액 (400 mL)에 부었다. 10분 후, 2상 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL) 로 추출했다. 분리 후, 수성층을 EtOAc (200 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL) 으로 역추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 농축된 황색 오일에 톨루엔 (75 mL)을 첨가하고 및 혼합물을 진공에서 증발시켜 잔류 피리딘을 제거했다. 이러한 절차를 톨루엔 (75 mL) 로 2회 반복했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제시켜 화합물 5 (67 mg, 2.5% 수율)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) (6) 및 3'3'-RS-(2'F-A)(2'F-A) (6a): MeOH (0.9 mL) 중 화합물 5 (65 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 수성 수산화암모늄 (0.9 mL)을 첨가하고 및 오렌지 슬러리를 50 ℃에서 가열했다. 2 시간 후, 오렌지 용액을 냉각되도록 하고 진공에서 농축시켰다. 오렌지 잔류물을 역상 실리카겔 크로마토그래피 (10 mM 수성 TEAA 중 0% 내지 30% MeCN)로 정제시켜, 동결건조 후 화합물 6 (18 mg, 38% 수율)을 백색 모노-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 693.25 [M-H]- (C20H22F2N10O8P2S2에 대한 계산치: 694.305); Rt: 16.698' min, HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%); Rt: 20.026'. 분 (LCMS 조건 (20 mM NH4OAc, 2% 내지 20%)에 의해). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.44 (s, 2H), 8.24 (s, 2H), 6.52 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 4H), 4.22 (dd, J = 11.4 Hz, 6.0 Hz, 2H), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 9H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -200.74 내지 -200.98 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.46. 반응식 1에서 묘사된 이러한 화합물의 입체화학은 야생형 STING 단백질에 결합된 공-결정 구조에 의해 확인되었다.
화합물 6을의 나트륨 염을 또한 제조했다. Bio-Rad (Bio-Spin, Cat #732-6008)로부터의 작은 마이크로 칼럼 (1 mL 수용력) 상에 마이크로 칼럼 상의 Bio-Rad's AG® 50W-X2 수지 (카탈로그 143-5241, 바이테크 등급, 100-200 메쉬, 수소 형태, CAS 69011-20-7) 최대 0.2 마커를 장입시켰다. 수지를 밀리포어 여과된 물 (0.5 mL)으로 5회 침지시키고 수득한 수세물을 중력 하에서 흐르도록 했다. 세정물을 버렸다. 수지를 2 mL의 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 처리했다. 나중에, 응축된 수지를 2 mL의 밀리포어 여과된 물로 6회 세정했다. 화합물 6 (5 mg)의 TEAH+ 염을 2 mL의 밀리포어 여과된 물에 용해시키고 및 수지 상에 장입시켰다. 수지를 2 mL의 밀리포어 여과된 물로 6회 세정하고 및 요망된 생성물을 용출 분획으로부터 수집하고 및 밤새 동결건조시켜 화합물 6 (3 mg)의 나트륨 염을 제공했다.
Rp,Sp 이성질체를 또한, 역상 크로마토그래피 단계에서 정제후 단리시켜, 화합물 6a (9.0 mg, 99%)를, 동결건조 후 비스-트리에틸암모늄 염으로서 제공했다. LCMS-ESI: 693.30 [M-H]- (C20H22F2N10O8P2S2에 대한 계산치: 694.05); Rt 13.830' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 15.032' 분 (LCMS 조건 (20 mM NH4OAc, 2% 내지 20%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 16.4, 2.8 Hz, 2H), 6.00 (dd, J = 51.2, 3.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 51.2, 3.8 Hz, 1H), 5.32-5.15 (m, 2H), 4.77-4.67 (m, 3H), 4.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -200.75 내지 -201.31 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.69, 54.64.
화합물 (2R,3S,3aR,5R,7aR,9R,10S,10aR,12R,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (7), 또한 일명 3'3'-RR-(2'βF-A)(2'βF-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'βF-A(3',5')p-2'βF-A(3',5')p] 및 (2R,3S,3aR,5R,7aR,9R,10S,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (7a), 또한 일명 3'3'-RS-(2'βF-A)(2'βF-A) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'βF-A(3',5')p-2'βF-A(3',5')p],
Figure pct00137
및
Figure pct00138
을 반응식 1의 방법과 유사하게 제조하고, 여기서 N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (0.4 g, 0.6 mmol, Glen Research, Sterling, Virginia)을 단계 1에서 화합물 1 대신에 사용하고, 및 (2R,3R,4S,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.5 g, 0.6 mmol, Glen Research)을 단계 2에서 화합물 3 대신에 사용했다. 화합물 7 (6.4 mg, 97% 순도) 및 화합물 7a (5.0 mg, 93% 순도)을 역상 HPLC 및 동결건조에 의한 정제 후 비스-트리에틸암모늄 염으로서 수득했다.
화합물 7: LCMS-ESI: 695.75 [M+H]+ (C20H22F2N10O8P2S2에 대한 계산치: 694.05); Rt 16.779' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 7.616' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 50%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.65 (s, 2H), 8.49 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.52-5.44 (m, 2H), 4.59 (br s, 2H), 4.51-4.40 (m, 4H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -196.47 내지 -196.70 (m).
화합물 7a: LCMS-ESI: 695.75 [M+H]+ (C20H22F2N10O8P2S2에 대한 계산치: 694.05); Rt 14.216' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 8.106' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 50%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.73 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 5.88-5.64 (m, 2H), 5.48-5.41 (m, 2H), 4.57 (br s, 2H), 4.46-4.35 (m, 4H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -196.98 내지 -197.61 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 57.28, 55.16, 55.09.
실시예 2: 3'3 '-RR-( 2'F -G)( 2'F -A) (14) 및 3'3 '- RS -( 2'F -G)( 2'F -A) (14a)의 합성
2-아미노-9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (14), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-A(3',5')p], 및 2-아미노-9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (14a), 또한 일명 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-A(3',5')p]을 하기 반응식 2에 따라 제조했다.
Figure pct00139
Figure pct00140
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (9)의 제조: 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (36 μL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (8, 1 g, ChemGenes)의 용액에 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (232 mg)을 첨가했다. 반응을 1분 동안 교반하고 그 다음 tert-부틸아민 (5 mL)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 진행시키고 진공에서 농축시키고, 및 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 진공에서 동시-증발시켜 화합물 9 및 10 ~(4:1)의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (9 mL)에 용해시키고 그 다음 무수 피리딘 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (4.5 mL) 중 SalPCl (210 mg)의 용액을 첨가했다. 15분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (1.5 mL) 으로 켄칭하고 그 다음 포화된 NaHCO3 용액 (60 mL)을 첨가했다. 혼합물을 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하고 및 조합된 유기층을 진공에서 농축시켜서 대부분의 화합물 9 (6:1)의 1.7 g의 조 혼합물을 얻었다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (11)의 제조: 화합물 9 (1.7 g) 및 DCM (12 mL)의 용액에 물 (0.18 mL) 그 다음 DCM (12 mL) 중 DCA의 6% 용액의 용액을 첨가했다. 10분 후 반응 혼합물을 피리딘 (1.4 mL) 으로 켄칭하고 및 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 3 x 6.6 mL 무수 아세토니트릴과 함께 진공에서 동시-증발시키면, 1.4 mL의 화합물 11이 남았다.
단계 3: (2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (12)의 제조: 4 mL의 무수 아세토니트릴 중 화합물 3 (무수 아세토니트릴과 함께 진공에서3 x 6.6 mL 동시 증발시키면, 4 mL가 남았다)의 용액에 화합물 11의 1.4 mL 용액을 첨가하고 및 반응을 2분 동안 교반했다. DDTT (0.226 g)을 첨가하고 반응을 30분 동안 진행시키고, 그 다음을 진공에서 농축 건조시켜서 3.6 g의 화합물 12를 얻었다.
단계 4: N-(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-9-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (13)의 제조: DCM (12 mL) 중 화합물 12 (1.8 g)의 용액에 물 (60 μL) 그 다음 중 DCA의 6% 용액 DCM (12 mL)을 첨가했다. 10분 후 반응 혼합물을 피리딘 (5 mL) 으로 켄칭하고 및 진공에서 농축시켜서 DCM을 제거했다. 추가 양의 피리딘 (15 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 10 Ml로 농축시켰다. DMOCP (292 mg)을 첨가하고 반응을 3분 동안 교반하고, 그 다음 (266 μL) 및 그 다음 3-H-1,3-벤조디티올-3-온 (130 mg)을 첨가했다. 5분 후 반응을 NaHCO3 (75 mL)의 포화된 용액으로 켄칭하고 및 에틸 에테르 및 EtOAc의 1:1 혼합물로 추출했다. 수성층을 에틸 에테르 및 EtOAc의 추가의 25 mL의 1:1 혼합물로 추가로 추출했다. 조합된 유기층을 진공에서 농축시켜서 1.2 g의 조 화합물 13을 얻었다. 정상 실리카겔 정제 (100% DCM 내지 90 DCM:10 MeOH)로 정제시켜 50 mg의 화합물 13을 백색 고형물 (RpRp 부분입체이성질체가 풍부함) 및 20 mg의 N-(9-((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-9-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(13a) (RpSp 부분입체이성질체가 풍부함) 로서 얻었다.
단계 5: RR-(2'F-G)(2'F-A) (14) 및 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-A) (14a)의 제조: AMA (0.84 mL) 및 EtOH (0.3 6mL) 중 RpRp 풍부한 화합물 13 (50 mg)의 용액을 4 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤을 살포하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 9 mg의 화합물 14을 트리스-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 711.30 [M+H]+ (C20H22F2N10O9P2S2에 대한 계산치: 710.05); Rt: 12.7 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 14.0, 4,0 Hz, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.24-4.19 (m), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 21H), 2.05 (s, 1.7H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 32H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -199.2 (td, J = 56, 24 Hz), 200.1 (td, J = 56, 24, 20 Hz), 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.91; 54.65. 참고 도 1.
RS-(2'F-G)(2'F-A) (14a)을 유사하게 제조하고 RpSp 부분입체이성질체가 풍부한 화합물 13a로부터 정제했다. AMA (0.42 mL) 및 EtOH (0.18mL) 중 화합물 13a (20 mg)의 용액을 4 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤을 살포하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 gave 6.9 mg의 화합물 14a을 테트라-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 711.25 [M+H]+ (C20H22F2N10O9P2S2에 대한 계산치: 710.05); Rt: 8.7 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 51.6, 4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 51.6, 4 Hz, 1H), 5.27-5.25 (m, 2H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.24 (td, J = 10.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 24H), 2.05 (s, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 36H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -199.8 (td, J = 53, 18 Hz), -200.9-201.1 (m), 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 55.3; 54.62.
실시예 3: 3'3 '-RR-( 2'F -G)( 2'F -G) (17) 및 3'3 '- RS -( 2'F -G)( 2'F -G) (17a)의 합성
9,9'-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(2-아미노-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온) (17), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-G(3',5')p], 및 9,9'-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(2-아미노-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온) (17a), 또한 일명 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-G) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-G(3',5')p]을 하기 반응식 3에 따라 제조했다.
Figure pct00141
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (15)의 제조: 8 mL의 무수 MeCN 중 화합물 8 (ChemGenes, 무수 MeCN로 3 x 13 mL 동시증발됨)의 용액을 화합물 11 (3 mL의 MeCN, 3.4 g의 화합물 9 로부터 반응식 2에 따라 제조됨)에 첨가하고 및 반응을 2분 동안 교반했다. DDTT (0.452 g)을 첨가하고 반응을 30분 동안 진행시키고, 그 다음을 진공에서 농축 건조시켜서 8.14 g의 화합물 15을 얻었다.
단계 2: N,N'-(((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(6-옥소-6,9-디하이드로-1H-퓨린-9,2-디일))비스(2-메틸프로판아미드) (16)의 제조: DCM (48 mL) 중 조 화합물 15 (8.4 g)의 용액에 물 (240 μL) 그 다음 DCM (48 mL) 중 DCA의 6% 용액을 첨가했다. 10분 후 반응 혼합물을 피리딘 (20 mL) 으로 켄칭하고 및 진공에서 농축시켜서 DCM을 제거했다. 추가 양의 피리딘 (60 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 20 mL로 농축시켰다. DMOCP (1.2 g)을 첨가하고 반응을 3분 동안 교반하고, 그 다음 물 (1　mL) 및 그 다음 3-H-1,3-벤조디티올-3-온 (520 mg)을 첨가했다. 5분 후 반응을 NaHCO3 (300 mL)의 포화된 용액으로 켄칭하고 및 에틸 에테르 및 EtOAc의 1:1 혼합물로 추출했다. 수성층을 DCM로 추가로 추출했다. 조합된 유기층을 진공에서 농축시켜서 조 화합물 16을 얻었다. 정상 실리카겔 정제 (100% DCM 내지 90 DCM:10 MeOH)로 정제시켜 150 mg의 16을 백색 고형물 (RpRp 부분입체이성질체가 풍부함) 및 260 mg의 N,N'-(((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(6-옥소-6,9-디하이드로-1H-퓨린-9,2-디일))비스(2-메틸프로판아미드) (16a) (RpSp 부분입체이성질체가 풍부함)로서 얻었다.
단계 3: 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G) (17)의 제조: AMA (1.3 mL) 및 EtOH (0.54 mL) 중 화합물 16 (75 mg)의 용액을 4 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤을 살포하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 19 mg의 화합물 17을 비스-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 725.25 [M-H]- (C20H22F2N10O10P2S2에 대한 계산치: 726.04); Rt: 10.44 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.15 (s, 2H), 6.40 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 52.0 Hz, 2H), 5.34-5.26 (m, 2H), 4.66-4.61 (m, 4H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 10H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 15H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -199.2 - -199.4 (m), 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.7.
3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-G) (17a)을 유사하게 제조했다. AMA (1.3 mL) 및 EtOH (0.54 mL) 중 화합물 16a (160 mg)의 용액을4시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤을 살포하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 6.5 mg의 화합물 17a을 암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 725.25 [M-H]- (C20H22F2N10O10P2S2에 대한 계산치: 726.04); Rt: 9.17 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.40 (dd. J = 17.6, 7.6 Hz, 2H), 6.02 (dd, J = 51.6, 3.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 51.2, 3.2 Hz, 1H), 5.39-5.29 (m, 2H), 4.66-4.52 (m, 4H), 4.25-4.17 (m, 2H), 2.15 (s, 1.4H).
실시예 4: 3'3'-RR-(A)(2'F-A) (22) 및 3'3'-RS-(A)(2'F-A) (22a)의 합성
(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aS,12R,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로-10-하이드록시-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (22), 또, 약 50 mg 내지 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 200 mg, 예를 들면, 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 용량으로 투여된다. 투약 계획은 예를 들면, 하루 걸러 내지 매일, 1일 2회 또는 3회에서 변할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 Alk 저해제, 세리티닙 (자이카디아로도 공지됨; 화합물 A23) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, Alk 저해제는 세리티닙 (화합물 A23) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 비-소세포 폐암 또는 고형 종양을 치료하기 위해 세리티닙 (화합물 A23), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/131201에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, Alk 저해제 또는 세리티닙 (화합물 A23)는 예를 들면, 1일 1회 대략 750 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 및/또는 CDK4/6 저해제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A24), 또는 화합물(US 특허 8,415,355 또는 US 특허 8,685,980에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, JAK 및/또는 CDK4/6 저해제는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A24) 또는 화합물(US 특허 8,415,355 또는 US 특허 8,685,980에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 림프종, 신경 암, 흑색종, 유방암, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A24), 또는 화합물(US 8,415,355 또는 US 8,685,980에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, JAK 및/또는 CDK4/6 저해제 또는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A24)는 예를 들면, 1일 당 대략 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 200, 300, 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 200-300, 300-400, 400-500, 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 PIM 키나제 저해제, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/026124에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, PIM 키나제 저해제는 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/026124에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수 백혈병, 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/026124에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 Wnt 신호전달 저해제, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/101849에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, Wnt 신호전달 저해제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/101849에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, Wnt 신호전달 저해제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 고형 종양 (예를 들면, 두경부 암, 편평상피 세포 암종, 유방암, 췌장암, 또는 결장암)를 치료하기 위해 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/101849에서 개시됨)와 함께 사용된다. 특정 구현예에서, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)는 약 1 내지 50 mg, 예를 들면, 약 2 mg 내지 45 mg, 약 3 mg 내지 40 mg, 약 5 mg 내지 35 mg, 5 mg 내지 10 mg, 또는 약 10 mg 내지 30 mg, 예를 들면, 약 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 또는 40 mg의 용량으로 투여된다. 투약 계획은 예를 들면, 하루 걸러 내지 매일, 1일 2회 또는 3회에서 변할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 BRAF 저해제, 엔코라페닙 (화합물 A29), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/025927에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, BRAF 저해제는 엔코라페닙 (화합물 A29) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/025927에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 비-소세포 폐암, 흑색종, 또는 결장직장암을 치료하기 위해 엔코라페닙 (화합물 A29), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/025927에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, BRAF 저해제 또는 엔코라페닙 (화합물 A29)는 예를 들면, 1일 당 약 200-300, 200-400, 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 CDK4/6 저해제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A30), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/101409에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, CDK4/6 저해제는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A30) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/101409에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 외투 세포 림프종, 지방육종, 비-소세포 폐암, 흑색종, 편평상피 세포 식도암, 또는 유방암을 치료하기 위해 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (화합물 A30), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2011/101409에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 MEK 저해제, 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/077914에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, MEK 저해제는 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/077914에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 비-소세포 폐암, 다발계통 유전 장애, 흑색종, 난소암, 소화의/위장 암, 류마티스성 관절염, 또는 결장직장암를 치료하기 위해 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/077914에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, MEK 저해제 또는 비니메티닙 (화합물 A34)는 예를 들면, 매일 2회 약 45 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들면, FLK2/STK1) 또는 PKC, 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/037347에서 개시됨) 중 하나 이상의 저해제 와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 저해제는 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/037347에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들면, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 저해제는 미도스타우린이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 결장직장암, 골수 백혈병, 골수이형성 증후군, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 합병증, 또는 피부과 장애를 치료하기 위해 미도스타우린 (화합물 A35), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2003/037347에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애)를 치료하기 위해 TOR 저해제 (예를 들면, mTOR 저해제), 에버롤리무스 (아피니토 로도 공지됨; 화합물 A36) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2014/085318에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, TOR 저해제는 에버롤리무스 (화합물 A36) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2014/085318에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 사이질 폐 질환, 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선암, 다발성 골수종, 육종, 연령 관련 황반 변성, 골 암, 결절성 경화증, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 림프종, 신경 장애, 별아교세포종, 자궁경부암, 신경 암, 백혈병, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 간질, 유방암, 또는 방광암을 치료하기 위해 에버롤리무스 (화합물 A36)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, TOR 저해제 또는 에버롤리무스는 (화합물 A36)이고, 약 2.5-20 mg/1일의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 2.5, 5, 10, 또는 20 mg/1일, 예를 들면, 약 2.5-5, 5-10, 또는 10-20 mg/1일의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT 또는 Raf 키나제 C, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/030377에서 개시됨) 중 하나 이상의 저해제와 함께 사용된다. 일 구현예에서, VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 저히제는 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/030377에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 흑색종, 또는 고형 종양를 치료하기 위해 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2007/030377에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 저해제, 파시레오타이드 디아스파르테이트 (SIGNIFOR로도 공지됨; 화합물 A38) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 저해제는 파시레오타이드 디아스파르테이트 (화합물 A38) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 전립선암, 내분비 암, 비뇨기 암, 피부암 (예를 들면, 흑색종), 췌장암, 간암, 쿠싱 증후군, 위장 장애, 말단비대증, 간 및 담관 장애, 또는 간경변증을 치료하기 위해 파시레오타이드 디아스파르테이트 (화합물 A38), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 신호 전달 조절물질 및/또는 혈관신생 저해제, 도비티닙 (화합물 A39) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/115562에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, 신호 전달 조절물질 및/또는 혈관신생 저해제는 도비티닙 (화합물 A39) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/115562에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 호흡기/흉부 암, 다발성 골수종, 전립선암, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 또는 신경적 유전 장애를 치료하기 위해 도비티닙 (화합물 A39), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2009/115562에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 EGFR 저해제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2013/184757에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, EGFR 저해제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2013/184757에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 예를 들면, 고형 종양을 치료하기 위해 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2013/184757에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, EGFR 저해제 또는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40)는 예를 들면, 1일 당 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 150, 200, 또는 250 mg, 또는 약 150-200 또는 200-250 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 ALK 저해제, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2008/073687에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, ALK 저해제는 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2008/073687에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암, 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 또는 신경교세포종을 치료하기 위해 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2008/073687에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 IGF-1R 저해제, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 또는 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45) 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/002655에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, IGF-1R 저해제는 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/002655에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암 또는 육종을 치료하기 위해 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45), 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO 2010/002655에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 P-당단백질 1 저해제, 발스포다르 (AMDRAY 로도 공지됨; 화합물 A46) 또는 화합물(EP 296122에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, P-당단백질 1 저해제는 발스포다르 (화합물 A46) 또는 화합물(EP 296122에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암 또는 약물 내성 종양을 치료하기 위해 발스포다르 (화합물 A46), 또는 화합물(EP 296122에서 개시됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 VEGFR 저해제, 바탈라닙 석시네이트 (화합물 A47) 또는 화합물(WO 98/35958에서 개시됨) 중 하나 이상과 함께 사용된다. 일 구현예에서, VEGFR 저해제는 바탈라닙 석시네이트 (화합물 A47) 또는 화합물(WO 98/35958에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 암을 치료하기 위해 바탈라닙 석시네이트 (화합물 A47), 또는 화합물(EP 296122)과 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 IDH 저해제 또는 화합물(WO2014/141104에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, IDH 저해제는 화합물(PCT 공개 번호 WO2014/141104에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물(WO2014/141104에서 기재됨)과 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 BCL-ABL 저해제 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, BCL-ABL 저해제는 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물(PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에서 기재됨)와 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 c-RAF 저해제 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2014/151616에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, c-RAF 저해제는 화합물 A50 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2014/151616에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물(PCT 공개 번호 WO2014/151616에서 개시됨)과 함께 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 치료하기 위해 ERK1/2 ATP 경쟁적 저해제 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2015/066188에서 개시됨)와 함께 사용된다. 일 구현예에서, ERK1/2 ATP 경쟁적 저해제는 화합물(PCT 공개 번호 WO2015/066188에서 개시됨)이다. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은 장애 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물 A51 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2015/066188에서 개시됨)과 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 모노- 또는 디-F-CDN 본 명세서에서 기재된 화합물, 및 화합물 A51 또는 화합물(PCT 공개 번호 WO2015/066188에서 개시됨)을 포함하는 조합물은, 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A27, 화합물 A29, 및 화합물 A33 로부터 선택된 1종 이상의 제제와 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 조합물, 예를 들면, 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물을 포함하는 조합물은, 면역 세포 검정, 예를 들면, huMLR 검정, T 세포 증식 검정, 및 B-세포 증식 검정 중 하나 이상에서 공지된 활성을 갖는 항암제와 함께 투여되고, 그와 같은 검정은 당해 기술에 공지되어 있고, 화합물이 면역 반응을 억제하지 못할 것이라는 것을 입증하기 위해 사용될 수 있다 (즉 입 그와 같은 검정에서 저해를 거의 입증하지 못하거나 전혀 입증하지 못한다). 그와 같은 검정에서의 IC50은 모노- 또는 디-F-CDN 화합물과 함께 사용될 화합물에 대해 결정될 수 있다. 구현예에서, 항암제는, 예를 들면, >1 μM, 1-4 μM, 또는 4 μM 초과, 예를 들면, 4-10 μM 또는 4-20 μM, 또는 20 μM 초과의 IC50을 갖는다. 구현예에서, 제2 치료제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: 화합물 A9, 화합물 A16, 화합물 A17, 화합물 A21, 화합물 A22, 화합물 A25, 화합물 A28, 화합물 A48, 및 화합물 A49.
일부 구현예에서, 화합물 A28 (또는 화합물 A28과 관련된 화합물)는 대략 5-10 또는 10-30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A22 (또는 화합물 A22와 관련된 화합물)는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A17 (또는 화합물 A17과 관련된 화합물)는 대략 400-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A16 (또는 화합물 A16와 관련된 화합물)는 대략 400-600 mg PO qDay의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A29 (또는 화합물 A29와 관련된 화합물)는 대략 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A24 (또는 화합물 A24와 관련된 화합물)는 대략 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A23 (세리티닙) (또는 세리티닙과 관련된 화합물)는 1일 1회 대략 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A8 (또는 화합물 A8과 관련된 화합물)는 대략 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A5 (또는 화합물 A5와 관련된 화합물)는 대략 100-125 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A6 (또는 화합물 A6과 관련된 화합물)는 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A1 (또는 화합물 A1과 관련된 화합물)는 대략 200-300 또는 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A40 (또는 화합물 A40와 관련된 화합물)는 대략 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 화합물 A10 (또는 화합물 A10과 관련된 화합물)는, 예를 들면, 매주 3회, 2 주 온 및 1 주 오프로 대략 400 내지 700 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, BCR-ABL 저해제는 대략 20 mg bid-80 mg bid의 용량으로 투여된다.
표 2. 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물과 함께 투여될 수 있는 치료제.
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면역조절 세포주
"불활성화된 종양 세포"란, 세포의 분할을 방지하기 위해 처리되었던 종양 세포 (환자에 대한 "자가조직" 또는 "동종이계")을 의미한다. 본 발명을 위해, 그와 같은 세포는 그것의 면역원성 및 그것의 대사 활성을 보존한다. 그와 같은 종양 세포는 암 요법의 일부로서 환자 내에서 발현된 이식유전자를 발현시키기 위한 유전자 변형 이다. 따라서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 치료를 받은 환자에 대한 자가조직 또는 동종이계이고 가장 바람직하게는 환자를 괴롭하는 바와 같이 동일한 일반적인 유형의 종양 세포인, 신생물성 (예를 들면, 종양) 세포를 포함한다. 예를 들면, 흑색종으로 고통받고 있는 환자는 전형적으로 흑색종으로부터 유도된 유전자 변형 세포가 투여될 것이다. 본 발명에서의 사용, 예컨대 조사의 사용을 위해 종양 세포를 불활성하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 불활성화된 종양 세포는을 발현시키고 분비하기 위해 변형된다 1종 이상의 열충격 단백질. 예를 들면, gp96-Ig 융합 단백질은 면역 반응을 자극하기 위해 발현되고 분비될 수 있다 (Yamazaki 등, Journal of Immunology, 1999, 163:5178-5182; Strbo 등, Immunol Res. 2013 Dec;57(1-3):311-25). 일부 구현예에서, 불활성화된 종양 세포는 gp96-Ig 융합 단백질을 발현시키고 분비하기 위해 변형된다.
본 발명의 불활성화된 종양 세포는 1종 이상의 공동자극 분자 또는 제제 와 함께 환자에게 투여된다. 바람직한 공동자극 제제는 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 1종 이상의 사이토카인을 포함한다. 그와 같은 공동자극 제제를 평가하는 방법은 문헌에 잘 알려져 있다. 유도 및 성숙 of DCs는 전형적으로 특정 막 분자 예컨대 CD80 및 CD86의 증가된 발현, 및/또는 전-염증 사이토카인, 예컨대 IL-12 및 유형 I 인터페론의 분비, 그 다음 자극에 의해 평가된다.
바람직한 구현예에서, 불활성화된 종양 세포 자체는 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 1종 이상의 사이토카인을 발현시키고 분비하기 위해 변형된다. 본 발명은 GM-CSF의 사용에 관한 예시적인 용어들 에서 기재된다. 따라서, 예로써, 종양 세포는 하기에서 기재된 바와 같이 GM-CSF를 인코딩하는 이식유전자를 발현시킬 수 있다: U.S. 특허 번호 5,637,483, 5,904,920, 6,277,368 및 6,350,445, 뿐만 아니라 US 특허 공개 번호 20100150946. 췌장암의 치료를 위한 GM-CSF-발현 유전자 변형 암 세포 또는 "사이토카인-발현 세포 백신"의 형태는 U.S. 특허 번호 6,033,674 및 5,985,290에서 기재되어 있다.
GM-CSF 대신에 또는 그것과 함께 그와 같은 불활성화된 종양 세포 및/또는 방관자 세포에 의해 발현될 수 있는 다른 적합한 사이토카인은, 비제한적으로, CD40 리간드, FLT-3 리간드, IL-12, CCL3, CCL20, 및 CCL21 중 하나 이상을 포함한다. 이러한 목록은 제한을 의미하지는 않는다.
바람직하게는, 상기 대상체에게 투여된 불활성화된 종양 세포는 관심 1종 이상의 사이토카인을 발현시키지만, 종양 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 1종 이상의 사이토카인을 발현시키고 분비시키는 불활성화된 방관자 세포주에 의해 동반될 수 있다. 방관자 세포주는 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 모든 사이토카인을 제공하거나, 불활성화된 종양 세포에 의해 발현되고 분비된 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 사이토카인을 보충할 수 있다. 예로써, 면역조절 사이토카인-발현 방관자 세포주는 하기에서 개시되어 있다: U.S. 특허 번호 6,464,973, 및 8,012,469, Dessureault 등, Ann. Surg. Oncol. 14: 869-84, 2007, 및 Eager 및 Nemunaitis, Mol. Ther. 12: 18-27, 2005.
"과립구-대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF) 폴리펩타이드"란, 면역조절 활성을 가지며 유전자은행 수탁 번호 AAA52122.1에 대한 적어도 약 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 사이토카인 또는 그것의 단편을 의미한다.
백신
특정 구현예에서, CDN 조성물은 1종 이상의 예정된 항원에 대한 변역 반응을 자극하기 위해 의도된 1종 이상의 백신 과 함께 투여된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 표적 항원의 예는 하기 표에 열거되어 있다. 표적 항원은 또한, 표에서 열거된 항원의 면역학적으로 활성 부분을 포함하는 단편 또는 융합 폴리펩타이드일 수 있다. 이러한 목록은 제한을 의미하지는 않는다.
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적합한 항원이 당해 기술에 공지되어 있는 다른 유기체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클라미디아 트라코마티스 , 스트렙토코쿠스 파이오제네스 (그룹 A 스트렙), 스트렙토코쿠스 아갈락티아 (그룹 B 스트렙), 스트렙토코쿠스 폐렴, 스타필로코쿠스 아우레스 , 에스케리치아 콜라이 , 헤모필루스 인플루엔자, 나이세리아 메닌기티디스, 나이세리아 고노르호아에 , 비브리오 콜레라에, 살모넬라 종 (타이피 , 타이피뮤리움 포함), 엔테리카 (헬리코박터 파일로리 시겔라 플렉스네리 및 다른 그룹 D 시겔라 종 포함), 버크홀데리아 말레이, 버크홀데리아 슈포말레이 , 클렙시엘라 폐렴, 클로스트리듐 종 (C. 디피실레 포함), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 및 V. 불니피쿠스. 이러한 목록은 제한을 의미하지는 않는다.
약제학적 조성물
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적"은, 질환의 치유, 치료 또는 예방에서 사용하도록 의도되고 처방전 또는 일반의약품으로서 U.S. 식품의약품안전청 (또는 비-U.S. 그것의 등가물)에 의해 승인 과정을 거친 화학 서브스턴스를 지칭한다. 그와 같은 조성물의 제형 및 투여의 기술에 대한 세부사항은 하기에서 발견될 수 있다: Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition (Mack Publishing Co., Easton, PA) and Nielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2nd Edition (Marcel Dekker, Inc, New York).
본 개시내용의 목적을 위해, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 제형에서 비-비경구로, 비경구로, 흡입으로 스프레이, 국소로, 또는 직장으로를 포함하는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다. "비-비경구 투여"는 경구, 구강, 설하, 국소, 경피, 안과, 귀, 비강, 직장, 자궁경부, 폐, 점막, 및 질 경로를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 다양한 주사 기술과 함께 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 진피내, 척추강내 및 경막외 주사를 비제한적으로 포함한다. 본 명세서에서 사용된 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 관상동맥내 스텐트 및 관상동맥내 저장기를 통한 투여가 또한 고려된다. 본 발명의 화합물의 종양내 (직접적으로 종양 질량으로) 또는 종양주위 (종양 질량 주위) 투여는직접적으로 국소로 침투하는 DC를 활성화시키거나, 직접적으로 종양 세포 세포자멸사를 촉진시키거나 세포독성 약물에 대한 종양 세포를 감작화시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 경구는, 비제한적으로 경구 섭취, 또는 설하 또는 구강 경로에 의한 전달을 포함한다. 경구 투여는 유체 음료, 강장 캔디, 뿐만 아니라 알약 제형을 포함한다.
약제학적 조성물은 투여의 의도된 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용될 때 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조 기술에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 그와 같은 조성물은 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성 약제학적으로 허용가능한 부형제제와 혼합하여 약물 화합물을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제; 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 미코팅될 수 있거나 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시키고/거나 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하기 위해 장용 코팅, 결장 코팅, 또는 미세캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 약물 화합물이 불활성 고형 희석제, 예를 들면 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 상기 활성 성분이 물 또는 오일 미디엄, 예컨대 땅콩 오일, 유동 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 수성-현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 수성 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 그와 같은 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸쓰검 및 아카시아검, 및 분산제 또는 습윤제 예컨대 천연 발생 포스파타이드 (예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물 (예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 포함한다. 수성 현탁액은 또한, 1종 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 풍미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 서스펜션은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일, 또는 광유 예컨대 유동 파라핀에서 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 제시된 것들, 및 풍미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제제에 적합한 개시내용의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한, 존재할 수 있다.
개시내용의 약제학적 조성물은 또한, 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 광유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 아카시아검 및 트라가칸쓰검, 천연 발생 포스파타이드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와의 축합 생성물을 포함할 수 있다. 에멀젼은 또한, 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 그와 같은 제형은 또한, 진통제, 보존제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
개시내용의 약제학적 조성물은 멸균된 주사가능 제제, 예컨대 멸균된 주사가능 수성 또는 지질생산성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액는 상기에서 언급되었던 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 포함하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제은 또한, 무독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액 또는 현탁액 예컨대 용액 1,3-부탄-디올 중 용액일 수 있거나 동결건조된 분말로서 제공될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 임의의 무자극 고정유가 이용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 마찬가지로 주사제의 제제에서 사용될 수 이다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 캐리어 물질 와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 호스트 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 인간에 대한 경구 투여를 위해 의도된 적기 방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%에서 변할 수 있는 적절한 및 편리한 양의 캐리어 물질과 화합된 대략 20 내지 500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하는 약제학적 조성물에 제조된다. 전형적으로, 전신으로 투여될 유효한 양은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이고 예를 들면, 상기 대상체 (예를 들면, 포유동물 예컨대 인간)의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 병태 및 그것의 중증도, 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 좌우되거, 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량일 것이다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정 용량 수준은, 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 이해되는 바와 같이 이용된 특정 화합물의 활성, 치료될 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 다이어트; 시간 및 투여 경로; 배출 속도; 투여되었던 다른 약물; 및 요법을 받고 있는 특정한 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우되는 것으로 이해된다.
전술한 바와 같이, 경구 투여에 적합한 개시내용의 제형은 별개의 단위 예컨대 캡슐, 카셰 또는 정제 (이들 각각은 예정된 양의 활성 성분을 함유함)로서, 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액 으로서, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한, 볼러스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는, 선택적으로 1종 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형함으로서 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들면, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들면, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스) 표면 활성 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 자유 유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 적합한 기계 활성 성분에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 사용하여 적합한 기계에서 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 채점될 수 있고, 요망된 방출 프로파일을 제공하기 위해 가변 비율로 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용하여 본 명세서의 활성 성분의 느린 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 위 이외의 소화관의 일부에서 방출을 제공하기 위해 장용성 또는 결장 코팅과 함께 선택적으로 제공될 수 있다. 이것은, 그와 같은 화합물이 산성 가수분해에 민감할 때 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물에 특히 유리하다.
입에서 국소 투여에 적합한 제형은 풍미 기재, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기재 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약; 및 적합한 액체 캐리어 중 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 염기와 함께 좌약으로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에, 적절한 것으로서 당해기술에서 공지되어 있는 것과 같은 캐리어를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포옴 또는 스프레이 제형로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 의도된 수령체의 혈액과 제형이 등장이 되도록 하는 항산화제, 완충액, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장의 멸균된 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균된 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉된 용기이다, 예를 들면, 앰풀 및 바이알에서 제공될 수 있고, 사용 직전, 멸균된 액체 캐리어, 예를 들면 주사용 물의 첨가만을 필요로하는 냉동건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액는 이전에 기재된 종류의 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
개시된 화합물 또는 그것의 염이 구조에 의해 명명 또는 모사될 때, 그것의 용매화물 (특히, 수화물)을을 포함하는 화합물 또는 염이 결정 형태, 비-결정 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 화합물 또는 그것의 염, 또는 용매화물 (특히, 수화물)은 또한, 다형성 (즉 상이한 결정 형태로 일어나는 수용력)을 나타낼 수 있다. 이들 상이한 결정 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지된다. 구조에 의해 명명 또는 묘사될 때, 개시된 화합물, 또는 그것의 용매화물 (특히, 수화물)은, 또한 그것의 모든 다형체를 포함하는 것으로 이해된다. 다형체는, 동일한 화학 조성은 동일하지만, 결정성 고체 상태의 팩킹, 기하학적 배열, 및 다른 서술적인 특성은 상이하다. 다형체는 상이한 물리적 특성 예컨대 밀도, 형상, 경도, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인용으로 사용될 수 있는 상이한 용융점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 당해 분야의 숙련가는, 상이한 다형체가 예를 들면, 화합물의 결정화 또는 재결정화 동안에 사용된 조건을 변화시키거나 조정함으로써 생산될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 그것의 염의 용매화물에 대해, 결정 형태에서, 숙련가는, 약제학적으로 허용가능한 용매화물이 용매 분자가 결정화 동안에 결정성 격자에 편입될 대 형성될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 용매화물은 비수성 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 설폭사이드, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나 결정성 격자로서 편입될 용매로서 물을 수반할 수 있다. 물이 결정성 격자에 편입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"이라 칭한다 수화물은 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 가변 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 그와 같은 용매화물을 포함한다.
의약에서의 그것의 잠재적인 사용 때문에, 본 발명의 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능하다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 하기에서 기재된 것들을 포함한다: P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011) and also Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) and also Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995). 본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 내에 포함된 염은 본 발명에서 화합물의 무독성 염을 지칭한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물의 염은 당해기술에서 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 기술은 유리 염기의, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 기타 동종의 것, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 포름산, 알긴산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노실딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파하이드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등에 의한 처리를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기를 포함한다: 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 글라이콜레이트, 레시네이트, 락테이트, 캄실레이트, 타르트레이트, 만델레이트, 및 설포네이트, 예컨대 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트 및 나프탈렌-2-설포네이트.
포스페이트 디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르 또는 다른 산성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로: 아세테이트, 피리딘, 암모늄, 피페라진, 디에틸아민, 니코틴아미드, 포름산, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 신남산, 메틸아미노, 메탄설폰산, 피크르산, 타르타르산, 트리에틸아미노, 디메틸아미노, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
그와 같은 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 양이온을 부여하는 염기로 만들어질 수 있고, 상기 염은 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리토 금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 아연, 뿐만 아니라 생리적으로 허용가능한 유기 염기로부터 만들어진 염 예컨대 디에틸아민, 이소프로필아민, 올아민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민 (2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올), 모폴린, 에폴아민, 피페리딘, 피페라진, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데아놀, 이미다졸, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인, 디벤질피페리딘, 데하이드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민 및 염기성 아미노산 예컨대 라이신 및 아르기닌을 포함한다.
그것의 염을 포함하는 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물은, 포스페이트 또는 티오포스페이트 결합 (예를 들면 본원에서 기재된 식 I의 화합물의 R5 또는 R6) 중 상기 -SH 또는 -OH가 본원에서 기재된 화합물의 염을 형성하도록 대응하는 양이온과 함께 -S- 또는 -O-로 나타내는 구조에 의해 기재될 수 있다. 예를 들면, 제3 양태 본원에서 기재된 제3 양태의 식 II의 화합물의 염은 하기 구조로 나타낼 수 있다:
Figure pct00118
여기서 Ay+는 모노 또는 다가 염 양이온을 나타내고, 및 m은 주어진 y에 대한 최저 가능한 정수이다. 예를 들면 Ay+는 1가일 때, 즉 y는 1, 예컨대 Na+, K+, NH4 +, TEAH+ 등일 때, n은 1이고, m은 2이고; y가 2, 예컨대 Ca2 +, Mg2 + 및 기타 동종의 것일 때, n은 1이고, m은 1이고; y가 3, 예를 들면 Al3 + 등일 때, n은 3이고 m은 2이다. 예를 들면, 1가 또는 2가 염 양이온의 염은, 또는 각각
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
으로서 나타낼 수 있거나, 또는 n = 1인 사례에서, 이들은 괄호 없이, 예를 들면 하기로서 나타낼 수 있다:
Figure pct00121
또는
Figure pct00122
대안적으로, 1가 염은 A+ 인접한 각각의 -S- 또는 -O-로 묘사될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기재된 식 II의 모노- 또는 디-F-RR-CDN 화합물의 나트륨 염은 하기로서 묘사될 수 있다:
Figure pct00123
또는
Figure pct00124
일부 사례에서, 화합물은 2'OH 그룹의 염 또한, 예를 들면, 식 II (예를 들면 식 중, R19는 F이고, R20는 OH는 하기로서 나타낸 구조를 가질 수 있다)의 화합물의 트리스-트리에틸암모늄 염을 포함할 수 있다:
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
다른 비-약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 트리플루오로아세테이트 또는 트리에틸암모늄은, 예를 들면 본 발명의 화합물의 단리에서 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 그것의 범위내에서 모든 가능한 화학양론적 및 비-화학양론적 형태의 본 발명의 화합물의 염을 포함한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물이 염으로서 단리되면, 상기 화합물의 대응하는 유리 염기성 형태는 당해기술에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 방법은 무기 또는 유기 염기, 유리 염기성 형태의 화합물보다 더 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기에 의한 염의 처리를 포함한다. 유사하게, 포스페이트 디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르 또는 다른 산성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물이 염으로서 단리되면, 대응하는 유리 산 형태가 당해기술에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 방법은 무기 또는 유기 산, 적합하게는 유리 산 형태의 화합물보다 더 낮은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 산의 염에 의한 처리를 포함한다.
특정 환자를 위해, 본원에서 기재된 유효량의 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물은 인자 예컨대 치료될 조건, 환자의 전체 건강, 투여의 경로 및 용량 및 부작용의 중증도에 따라 변할 수 있다. 치료 방법 및 진단에 대한 안내는 이용가능하다 (참고, 예를 들면, Maynard, 등 (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, FL; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK).
유효한 양은 1회 용량으로 주어지지만, 1회 용량으로 제한되지 않는다. 따라서, 투여는 본원에서 기재된 모노- 또는 디-F-CDN 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는 약제학적 조성물의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과 회수의 투여일 수 있다. 본 방법에서 약제학적 조성물의 1 초과 회수의 투여가 있으면, 1 분, 2 분, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 분의 시간 간격에 의해, 약 1 시간, 2 시간, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 시간, 등의 간격에 의해 이격될 수 있다. 시간의 문맥에서, 용어 "약"은 30 분 내의 플러스 또는 마이너스 임의의 시간 간격을 의미한다. 투여는 또한 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 및 이들의 조합의 시간 간격으로 이격될 수 있다. 본 발명은 비제한적으로, 시간이 동등하게 이격되지만, 비-동일 간격으로 용량을 포함하는 투약 기간이다.
예를 들면, 1회/주, 2회/주, 3회/주, 4회/주, 5 회/주, 6 회/주, 7 회/주, 매 2 주 1회, 매 3 주 1회, 매 4 주 1회, 매 5 주 1회, 및 기타 동종의 것의 투약 계획은 본 발명에 대해 이용가능하다. 투약 계획은, 예를 들면, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 및 12 개월 총 기간 동안의 투약을 포함한다.
상기 투약 계획의 주기가 제공된다. 주기는 약, 예를 들면, 7 일 마다; 매 14 일 마다; 21 일 마다; 28 일; 매 35 일; 42 일 마다; 49 일 마다; 56 일 마다; 63 일 마다; 70 일; 등으로 반복될 수 있다. 비투약의 간격은, 간격이 약, 예를 들면, 7 일; 14 일; 21 일; 28 일; 35 일; 42 일; 49 일; 56 일; 63 일; 70 일; 등일 수 있는 주기 사이에서 발생할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 플러스 또는 마이너스 1 일, 플러스 또는 마이너스 2 일, 플러스 또는 마이너스 3 일, 플러스 또는 마이너스 4 일, 플러스 또는 마이너스 5 일, 플러스 또는 마이너스 6 일, 또는 플러스 또는 마이너스 7 일을 의미한다.
추가의 치료제와 함께 공-투여하는 방법은 당해 기술에서 잘 알려져 있다 ((Hardman, 및 (eds.) (2001) Goodman 및 Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA). 일반적으로, 공-투여 또는 투여는, 함께 대상체를 2종 이상의 제제로 치료하는 것을 나타내고, 상기 제제는 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들면, 그와 같은 제제는 본질적으로 동일한 시간 또는 상이한 시간일 수 있고, 동일한 경로 또는 상이한 투여 경로에 의할 수 있는 개별적인 투여로서 단일 대상체에게 전달될 수 있다. 그와 같은 제제는 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여되도록 동일한 투여 (예를 들면 동일한 제형)에서 단일 대상체에게 전달될 수 있다.
지적된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 비경구 또는 장관 전달용 약제학적 조성물로서 제형화된다. 동물 대상체에게 투여하기 위한 전형적인 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클 예컨대 수용액, 염, 보존제, 완충액 및 기타 동종의 것을 포함하는 무독성 부형제를 포함한다. 참고, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Easton ed. , Mack Publishing Co., pp 1405-1412 and 1461- 1487 (1975); National Formulary XIV , 14th Ed., American Pharmaceutical Association, Washington, DC (1975). 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 및 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸올레이트이다. 수성 캐리어는 물, 알코올성/수용액, 염수 용액, 비경구 비히클 예컨대 염화나트륨, 링거 덱스트로오스, 등을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충물을 포함한다. 보존제는 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 가스를 포함한다. 다양한 구성요소 약제학적 조성물의 pH 및 정확한 농도는 당해 기술의 일상적인 기술에 따라 조정된다.
특정한 백신의 반복된 투여 (상동성 면역증강)는 체액성 반응을 면역증강하기데 유효한 것으로 증명되었다. 그와 같은 접근법이 세포성 면역력을 부수팅하는데 유효할 수 없는 것은, 벡터에 대한 이전의 면역력이 강력한 항원 전달 및 적절한 염증성 신호의 생성을 손상시키는 경향이 있기 때문이다. 이러한 문제를 회피하는 하나의 접근법은 상이한 항원-전달 시스템 (이종성 면역증강)을 사용하는 백신의 순차적인 투여였다. 이종성 면역증강 레지멘에서, 적어도 1종의 프라임 또는 부스트 전달은 본 명세서에서 기재된 불활성화된 종양 세포/모노- 또는 디-F-CDN 화합물 또는 그것의 조성물의 전달을 포함한다. 레지멘의 이종성 아암은 하기 전략 중 하나 이상을 사용하는 항원의 전달을 포함할 수 있다:
병원성 침습의 마운팅시 효과없거나 비효율적으로 되는 일부 변성 조건으로 처리되었던 입자인 관심 항원을 포함하는 불활성화된 또는 약화된 박테리아 또는 바이러스;
병원체 또는 병원체, 또는 그것의 재조합 버전을 함유하는 조직 샘플의 세포 배양으로부터 정제된 전형적으로 자연 생상된 항원인 정제된 항원;
대상체의 숙주세포에서 항원을 발현시키고/거나 분비시키기 위해 재조합으로 조작된 생 바이러스 또는 박테리아 전달 벡터. 이들 전략은, (예를 들면, 유전공학을 통해) 바이러스 또는 박테리아 벡터가 비-병원성 및 무독성이도록 감쇠시키는 것에 의존한다;
항원이 장입되어 있거나 항원을 인코딩하는 핵산을 포함하는 조성물로 형질감염된 세포를 포함하는 항원 제시 세포 (APC) 벡터, 예컨대 수지상 세포 (DC) 벡터 (예를 들면, 거세-저항성 전이성 전립선암의 치료를 위한 Provenge® (Dendreon Corporation));
리포좀 항원 전달 비히클; 및
유전자 건, 전기천공, 박테리아 고스트, 마이크로구형체, 극미립자, 리포좀, 다중양이온성 나노입자, 및 기타 동종의 것에 의해 투여될 수 있는 네이키트 DNA 벡터 및 네이키트 RNA 벡터.
프라임 백신 및 부스트 백신은 임의의 하나 또는 하기 경로의 조합에 의해 투여될 수 있다. 일 양태에서, 프라임 백신 및 부스트 백신은 동일한 경로에 의해 투여된다. 또 다른 양태에서, 프라임 백신 및 부스트 백신은 상이한 경로에 의해 투여된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "상이한 경로"는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 신체 상의 상이한 부위, 예를 들면, 경구, 비-경구, 장관, 비경구, 직장, 절내 (림프절), 정맥내, 동맥, 피하, 근육내, 종양주위, 종양내, 주입, 점막, 비강, 뇌척수 공간 또는 뇌척수액에서의 부위, 등, 뿐만 아니라 상이한 방식, 예를 들면, 경구, 정맥내, 및 근육내에 의해.
유효량의 프라임 또는 부스트 백신는 1회 용량으로 주어지지만 1회 용량으로 제한되지 않을 수 있다. 따라서, 투여는 백신의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과 회의 투여일 수 있다. 백신 투여의 1회 초과 투여가 1 분, 2 분, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 초과 분의 시간 간격으로, 약 1 시간, 2 시간, 3, 4, 5, 6, 7로, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 시간, 등의 간격으로 이격될 수 있다. 시간의 문맥에서, 용어 "약"은 30 분 내의 플러스 또는 마이너스 임의의 시간 간격을 의미한다. 투여는 또한 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일의 시간 간격, 및 이들의 조합에 의해 이격될 수 있다. 본 발명은 비제한적으로, 비-제한적인 예를 제공하기 위해 시간이 동등하게 이격되어 있지만, 비-동일 간격의 용량, 예컨대 1 일, 4 일, 7 일, 및 25 일에서의 투여로 구성되는 촉발하는 계획을 포함하는 투약 간격이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 결코 아니다.
일반적인 방법
용액상 올리고뉴클레오타이드 합성에 적합한 무수 용매 및 시약은 상업적 공급자 (Aldrich, ChemGenes Corporation, Wilmington, MA, USA)로부터 구매되었고 무수 기술을 사용하여 건성 아르곤 또는 질소 하에서 취급되었다. 포스포르아미다이트 커플링 반응 및 H-포스포네이트 고리화는 건성 아르곤 또는 질소 하에서 무수 아세토니트릴 또는 피리딘에서 수행되었다. 건성 피리딘 중 모든 반응의 개시 물질은 달리 나타내지 않는 한 피리딘으로부터 농축 (3회)에 의해 건조되었다. 크로마토그래피 조건은 아래의 실시예에서 달리 나타내지 않는 한 아래와 같았다. 분취 실리카겔 플래시 크로마토그래피는 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 사용하는 Combiflash Rf+ UV-Vis (Teledyne Isco) 상에서 RediSep Rf 실리카 칼럼 (Teledyne Isco, Lincoln, NE)르르 사용하여 중간 압력 크로마토그래피 (MPLC) 하에서 수행되었다. 역상 분취 크로마토그래피는 수성 10 mM TEAA 용액 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 RediSep Rf C18 Aq 칼럼 (Teledyne Isco) on Combiflash Rf+ UV-Vis를 사용하는 MPLC 조건 하에서 실행되었다. 분석적 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 2 LC-20AD 펌프 및 254 nm에서 모니터링하는 SPD-M30A 광다이오드 배열 검출기를 가지고 있는 Shimadzu Prominence HPLC 시스템 상에서 수행되었다. 아세토니트릴 중 10 mM TEAA 또는 아세토니트릴 중 20 mM NH4OAc의 구배는 5 마이크론 (Thermo Scientific Acclaim 120) C-18 칼럼 (4.6 x 250 mm) 또는 10 마이크론 (Thermo Scientific Hypersil) C-18 칼럼 (4.0 x 250 mm)으로 실온에서 사용되었다. 분취 HPLC는50 ml/min의 유량으로 10 mM TEAA 및 아세토니트릴의 구배를 사용하는 Varian Microsorb 60-8 C-18 41.6 x 250 mm 칼럼 상에서 254nm으로 모니터링하는 SPD-20A UV/Vis 검출기가 구비된 Shimadzu 분취 LC20-AP HPLC 시스템 상에서 수행되었다. C-18 Sep-Pak (Waters)를 사용하는 고상 추출은 3% (wt/wt)의 장입에서 수행되었다. 분석적 LCMS는 전기분무 이온화 공급원 (ESI)를 사용하는 Shimadzu LCMS-2020 단일 사중극자 질량 분광분석기에 커플링된 Prominence HPLC를 특징으로 하는 Shimadzu LCMS 시스템을 사용하여 기록되었다.
1H NMR, 19F NMR, 31P NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3, d6-DMSO, CD3OD 또는 D2O에서 기록되었다. 1H에 대한 동안의 동작 주파수는 400 MHz이고, 19F는 376 MHz이고, 31P는 162 MHz이고, 그리고 13C는 100 MHz이다. 모든 스펙트럼은 달리 지적되지 않는 한 주위 온도 (20-25 ℃)에서 기록되었다. 가변-온도 실험에 대한 온도는 하기에서 기재된 에틸렌 글리콜 방법을 사용하여 매월 또는 격월 보정되었다: C. Amman, P. Meier 및 A. E. Merbach, J. Magn. Reson. 1982, 46, 319-321.
최종 화합물은 표준 이온 교환 기술 또는 다른 잘 알려진 방법을 사용하여 다른 염 형태 (비제한적으로 나트륨 (Na+) 또는 암모늄 (NH4 +) 포함)로 전환될 수 있는 트리에틸암모늄 (TEAH+ 또는 Et3NH+) 염으로서 존재할 수 있다.
아인산에서 입체화학의 배정은 문헌 방법 (Zhao 등 Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acid 289:352-378, 2009)과 유사하게 또는 아래의 실시예에서 논의된 바와 같이 행해진다.
화합물명은 CambridgeSoft Corporation(100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA)로부터 입수가능한 소프트웨어 프로그램 ChemBioDraw Ultra V 14.0(http://www.cambridgesoft.com)을 사용하여 생성되었다. 실시예에서 사용된 화합물, 또는 참조 화합물의 축약된 명칭은 또한 하기 표 3에서 제공된다. 참조 화합물 3'3'-RR-(G)(A), 3'3'-RR-(G)(G) 및 3'3'-RR-(A)(A)은 그와 같은 합성 구조에 대해 참고로 편입된 PCT 공개 번호 WO2014/093936에서 기재된 방법에 따라 제조되었다. 실시예의 구조는 또한, 염, 예를 들면 -O- A+ 또는 -S- A+(여기서 A+는 염 양이온임)으로서 나타낼 수 있다.
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약어 및 머리글자. SalPCl = 살리실 클로로포스파이트 (2-클로로-4H-벤조[d][1,3,2]디옥사포스피닌-4-온). DCA = 디클로로아세트산. DDTT = 3-((N,N-디메틸-아미노메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-5-티온. DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드. NaHCO3 = 중탄산나트륨. DCM = CH2Cl2 = 디클로로메탄. EtOH = 에탄올. EtOAc = 에틸 아세테이트. KOAc = 아세트산칼륨. MeCN = 아세토니트릴. MeOH = 메탄올. NH4OAc = 암모늄 아세테이트. DMAP = N,N-디메틸피리딘-4-아민. DMOCP = 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난-2-옥사이드. DMTCl = 4,4'-디메톡시트리틸 염화물. DMT = 4,4-디메톡시트리틸. N-페닐트리플아미드 = 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드. TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드. TBS = tert-부틸디메틸실릴. TEAA = 트리에틸암모늄 아세테이트. TEA = 트리메틸아민. TEAH+ = 트리에틸암모늄. TEAB = 트리에틸 중탄산암모늄. TFA = 트리플루오로아세트산. TMSCl = 트리메틸실릴 염화물. HF = 불화수소산. THF = 테트라하이드로푸란. G = 구아닌. Gib = 이소부티릴 구아닌. = 아데닌. ABz = 벤조일 아데닌. AMA = 물 중 수산화암모늄/40% 메틸아민 용액.
실시예 1: 3'3 '-RR-( 2'F -A)( 2'F -A) (6) 및 3'3 '- RS -( 2'F -A)( 2'F -A) (6a)의 합성
(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (6), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-A(3',5')p-2'F-A(3',5')p], 및 (2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (6a), 3'3'-RS-(2'F-A)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'F-A(3',5')p-2'F-A(3',5')p]을 하기 반응식 1에 따라 제조했다.
Figure pct00135
Figure pct00136
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (2)의 제조: 1,4-디옥산 (25 mL) 및 피리딘 (8 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (1, 2.0 g, 3.0 mmol, ChemGenes)의 용액에 1,4-디옥산 (12 mL) 중 SalPCl (0.84 g, 4.1 mmol)의 용액을 첨가했다. 30분 후, 교반된 반응 혼합물에 실온에서 물 (4 mL)을 도입하고, 및 수득한 혼합물을 1N 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)에 부었다. 이러한 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 층을 분배시켰다. EtOAc 추출물을 조합시키고 진공에서 농축 건조시켜 무색 폼으로서 얻었다. 무색 포옴을 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켜서 무색 용액을 얻었다. 이 용액에 물 (0.5 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL) 중 DCA의 6% (v/v) 용액을 첨가했다. 실온에서 교반 10분 후, 적색 용액에 피리딘 (3.5 mL)을 채웠다. 수득한 백색 혼합물을 진공에서 농축시키고 및 물을 MeCN (30 mL)에 의한 농축 후 공비혼합물로서 제거했다. 이러한 공비 과정을 MeCN (30 mL) 로 2회 초과 반복했다. 마지막 증발시, 화합물 2의 수득한 백색 슬러리가 MeCN (15 mL) 내에 남아있었다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (4)의 제조: MeCN (20 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (3, 2.5 g, 2.9 mmol, ChemGenes)의 용액을 진공에서 농축 건조시켰다. 이러한 과정을 2회 초과 반복하여 물을 공비혼합물로서 제거했다. 마지막 공비시, MeCN (7 mL) 중 화합물 3의 용액에 10개의 3Å 분자체를 도입하고 및 용액을 질소의 분위기 하에서 보관했다. MeCN (15 mL) 중 화합물 2와 잔류 피리딘-1-이움 디클로로아세테이트과의 교반된 혼합물에 MeCN (7 mL) 중 화합물 3의 용액을 첨가했다. 5분 후, 교반된 혼합물에 DDTT (650 mg, 3.2 mmol)을 첨가했다. 30분 후, 황색 혼합물을 진공에서 농축시켜서 화합물 4을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: N,N'-(((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(9H-퓨린-9,6-디일))디벤즈아미드(5)의 제조: CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 4의 용액에 물 (0.35 mL) 및 CH2Cl2 (60 mL) 중 DCA의 6% (v/v) 용액을 첨가했다. 10분 후 실온에서, 적색 용액에 피리딘 (20 mL)을 도입했다. 수득한 황색 혼합물을 대략 20 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 진공에서 농축시켰다. 황색 혼합물에 피리딘 (20 mL)을 도입하고 및 혼합물을 대략 20 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 진공에서 농축시켰다. 황색 혼합물에 피리딘 (30 mL)을 첨가하고 및 혼합물을 대략 30 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 진공에서 농축시켰다. 피리딘 (30 mL) 중 교반된 황색 혼합물에 DMOCP (1.6 g, 8.4 mmol)으르 첨가했다. 7분 후, 짙은 오레지색 용액에 물 (1.4 mL)을 첨가하고, 그 다음 3H-1,2-벤조디티올-3-온 (0.71 mg, 4.2 mmol)을 즉시 도입했다. 5분 후, 짙은 오레지색 용액을 1N 수성 NaHCO3 용액 (400 mL)에 부었다. 10분 후, 2상 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL) 로 추출했다. 분리 후, 수성층을 EtOAc (200 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL) 으로 역추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 농축된 황색 오일에 톨루엔 (75 mL)을 첨가하고 및 혼합물을 진공에서 증발시켜 잔류 피리딘을 제거했다. 이러한 절차를 톨루엔 (75 mL) 로 2회 반복했다. 수득한 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제시켜 화합물 5 (67 mg, 2.5% 수율)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) (6) 및 3'3'-RS-(2'F-A)(2'F-A) (6a): MeOH (0.9 mL) 중 화합물 5 (65 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 수성 수산화암모늄 (0.9 mL)을 첨가하고 및 오렌지 슬러리를 50 ℃에서 가열했다. 2 시간 후, 오렌지 용액을 냉각되도록 하고 진공에서 농축시켰다. 오렌지 잔류물을 역상 실리카겔 크로마토그래피 (10 mM 수성 TEAA 중 0% 내지 30% MeCN)로 정제시켜, 동결건조 후 화합물 6 (18 mg, 38% 수율)을 백색 모노-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 693.25 [M-H]- (C20H22F2N10O8P2S2에 대한 계산치: 694.305); Rt: 16.698' min, HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%); Rt: 20.026'. 분 (LCMS 조건 (20 mM NH4OAc, 2% 내지 20%)에 의해). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.44 (s, 2H), 8.24 (s, 2H), 6.52 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 4H), 4.22 (dd, J = 11.4 Hz, 6.0 Hz, 2H), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 9H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -200.74 내지 -200.98 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.46. 반응식 1에서 묘사된 이러한 화합물의 입체화학은 야생형 STING 단백질에 결합된 공-결정 구조에 의해 확인되었다.
화합물 6을의 나트륨 염을 또한 제조했다. Bio-Rad (Bio-Spin, Cat #732-6008)로부터의 작은 마이크로 칼럼 (1 mL 수용력) 상에 마이크로 칼럼 상의 Bio-Rad's AG® 50W-X2 수지 (카탈로그 143-5241, 바이테크 등급, 100-200 메쉬, 수소 형태, CAS 69011-20-7) 최대 0.2 마커를 장입시켰다. 수지를 밀리포어 여과된 물 (0.5 mL)으로 5회 침지시키고 수득한 수세물을 중력 하에서 흐르도록 했다. 세정물을 버렸다. 수지를 2 mL의 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 처리했다. 나중에, 응축된 수지를 2 mL의 밀리포어 여과된 물로 6회 세정했다. 화합물 6 (5 mg)의 TEAH+ 염을 2 mL의 밀리포어 여과된 물에 용해시키고 및 수지 상에 장입시켰다. 수지를 2 mL의 밀리포어 여과된 물로 6회 세정하고 및 요망된 생성물을 용출 분획으로부터 수집하고 및 밤새 동결건조시켜 화합물 6 (3 mg)의 나트륨 염을 제공했다.
Rp,Sp 이성질체를 또한, 역상 크로마토그래피 단계에서 정제후 단리시켜, 화합물 6a (9.0 mg, 99%)를, 동결건조 후 비스-트리에틸암모늄 염으로서 제공했다. LCMS-ESI: 693.30 [M-H]- (C20H22F2N10O8P2S2에 대한 계산치: 694.05); Rt 13.830' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 15.032' 분 (LCMS 조건 (20 mM NH4OAc, 2% 내지 20%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 16.4, 2.8 Hz, 2H), 6.00 (dd, J = 51.2, 3.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 51.2, 3.8 Hz, 1H), 5.32-5.15 (m, 2H), 4.77-4.67 (m, 3H), 4.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -200.75 내지 -201.31 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.69, 54.64.
화합물 (2R,3S,3aR,5R,7aR,9R,10S,10aR,12R,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (7), 또한 일명 3'3'-RR-(2'βF-A)(2'βF-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'βF-A(3',5')p-2'βF-A(3',5')p] 및 (2R,3S,3aR,5R,7aR,9R,10S,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (7a), 또한 일명 3'3'-RS-(2'βF-A)(2'βF-A) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'βF-A(3',5')p-2'βF-A(3',5')p],
Figure pct00137
및
Figure pct00138
을 반응식 1의 방법과 유사하게 제조하고, 여기서 N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (0.4 g, 0.6 mmol, Glen Research, Sterling, Virginia)을 단계 1에서 화합물 1 대신에 사용하고, 및 (2R,3R,4S,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.5 g, 0.6 mmol, Glen Research)을 단계 2에서 화합물 3 대신에 사용했다. 화합물 7 (6.4 mg, 97% 순도) 및 화합물 7a (5.0 mg, 93% 순도)을 역상 HPLC 및 동결건조에 의한 정제 후 비스-트리에틸암모늄 염으로서 수득했다.
화합물 7: LCMS-ESI: 695.75 [M+H]+ (C20H22F2N10O8P2S2에 대한 계산치: 694.05); Rt 16.779' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 7.616' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 50%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.65 (s, 2H), 8.49 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.52-5.44 (m, 2H), 4.59 (br s, 2H), 4.51-4.40 (m, 4H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -196.47 내지 -196.70 (m).
화합물 7a: LCMS-ESI: 695.75 [M+H]+ (C20H22F2N10O8P2S2에 대한 계산치: 694.05); Rt 14.216' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 8.106' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 50%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.73 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 5.88-5.64 (m, 2H), 5.48-5.41 (m, 2H), 4.57 (br s, 2H), 4.46-4.35 (m, 4H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -196.98 내지 -197.61 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 57.28, 55.16, 55.09.
실시예 2: 3'3 '-RR-( 2'F -G)( 2'F -A) (14) 및 3'3 '- RS -( 2'F -G)( 2'F -A) (14a)의 합성
2-아미노-9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (14), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-A(3',5')p], 및 2-아미노-9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (14a), 또한 일명 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-A(3',5')p]을 하기 반응식 2에 따라 제조했다.
Figure pct00139
Figure pct00140
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (9)의 제조: 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (36 μL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (8, 1 g, ChemGenes)의 용액에 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (232 mg)을 첨가했다. 반응을 1분 동안 교반하고 그 다음 tert-부틸아민 (5 mL)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 진행시키고 진공에서 농축시키고, 및 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 진공에서 동시-증발시켜 화합물 9 및 10 ~(4:1)의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (9 mL)에 용해시키고 그 다음 무수 피리딘 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (4.5 mL) 중 SalPCl (210 mg)의 용액을 첨가했다. 15분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (1.5 mL) 으로 켄칭하고 그 다음 포화된 NaHCO3 용액 (60 mL)을 첨가했다. 혼합물을 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하고 및 조합된 유기층을 진공에서 농축시켜서 대부분의 화합물 9 (6:1)의 1.7 g의 조 혼합물을 얻었다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (11)의 제조: 화합물 9 (1.7 g) 및 DCM (12 mL)의 용액에 물 (0.18 mL) 그 다음 DCM (12 mL) 중 DCA의 6% 용액의 용액을 첨가했다. 10분 후 반응 혼합물을 피리딘 (1.4 mL) 으로 켄칭하고 및 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 3 x 6.6 mL 무수 아세토니트릴과 함께 진공에서 동시-증발시키면, 1.4 mL의 화합물 11이 남았다.
단계 3: (2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (12)의 제조: 4 mL의 무수 아세토니트릴 중 화합물 3 (무수 아세토니트릴과 함께 진공에서3 x 6.6 mL 동시 증발시키면, 4 mL가 남았다)의 용액에 화합물 11의 1.4 mL 용액을 첨가하고 및 반응을 2분 동안 교반했다. DDTT (0.226 g)을 첨가하고 반응을 30분 동안 진행시키고, 그 다음을 진공에서 농축 건조시켜서 3.6 g의 화합물 12를 얻었다.
단계 4: N-(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-9-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (13)의 제조: DCM (12 mL) 중 화합물 12 (1.8 g)의 용액에 물 (60 μL) 그 다음 중 DCA의 6% 용액 DCM (12 mL)을 첨가했다. 10분 후 반응 혼합물을 피리딘 (5 mL) 으로 켄칭하고 및 진공에서 농축시켜서 DCM을 제거했다. 추가 양의 피리딘 (15 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 10 Ml로 농축시켰다. DMOCP (292 mg)을 첨가하고 반응을 3분 동안 교반하고, 그 다음 (266 μL) 및 그 다음 3-H-1,3-벤조디티올-3-온 (130 mg)을 첨가했다. 5분 후 반응을 NaHCO3 (75 mL)의 포화된 용액으로 켄칭하고 및 에틸 에테르 및 EtOAc의 1:1 혼합물로 추출했다. 수성층을 에틸 에테르 및 EtOAc의 추가의 25 mL의 1:1 혼합물로 추가로 추출했다. 조합된 유기층을 진공에서 농축시켜서 1.2 g의 조 화합물 13을 얻었다. 정상 실리카겔 정제 (100% DCM 내지 90 DCM:10 MeOH)로 정제시켜 50 mg의 화합물 13을 백색 고형물 (RpRp 부분입체이성질체가 풍부함) 및 20 mg의 N-(9-((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-9-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(13a) (RpSp 부분입체이성질체가 풍부함) 로서 얻었다.
단계 5: RR-(2'F-G)(2'F-A) (14) 및 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-A) (14a)의 제조: AMA (0.84 mL) 및 EtOH (0.3 6mL) 중 RpRp 풍부한 화합물 13 (50 mg)의 용액을 4 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤을 살포하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 9 mg의 화합물 14을 트리스-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 711.30 [M+H]+ (C20H22F2N10O9P2S2에 대한 계산치: 710.05); Rt: 12.7 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 14.0, 4,0 Hz, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.24-4.19 (m), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 21H), 2.05 (s, 1.7H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 32H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -199.2 (td, J = 56, 24 Hz), 200.1 (td, J = 56, 24, 20 Hz), 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.91; 54.65. 참고 도 1.
RS-(2'F-G)(2'F-A) (14a)을 유사하게 제조하고 RpSp 부분입체이성질체가 풍부한 화합물 13a로부터 정제했다. AMA (0.42 mL) 및 EtOH (0.18mL) 중 화합물 13a (20 mg)의 용액을 4 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤을 살포하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 gave 6.9 mg의 화합물 14a을 테트라-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 711.25 [M+H]+ (C20H22F2N10O9P2S2에 대한 계산치: 710.05); Rt: 8.7 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 51.6, 4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 51.6, 4 Hz, 1H), 5.27-5.25 (m, 2H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.24 (td, J = 10.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 24H), 2.05 (s, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 36H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -199.8 (td, J = 53, 18 Hz), -200.9-201.1 (m), 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 55.3; 54.62.
실시예 3: 3'3 '-RR-( 2'F -G)( 2'F -G) (17) 및 3'3 '- RS -( 2'F -G)( 2'F -G) (17a)의 합성
9,9'-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(2-아미노-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온) (17), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-G(3',5')p], 및 9,9'-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(2-아미노-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온) (17a), 또한 일명 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-G) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-2'F-G(3',5')p]을 하기 반응식 3에 따라 제조했다.
Figure pct00141
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (15)의 제조: 8 mL의 무수 MeCN 중 화합물 8 (ChemGenes, 무수 MeCN로 3 x 13 mL 동시증발됨)의 용액을 화합물 11 (3 mL의 MeCN, 3.4 g의 화합물 9 로부터 반응식 2에 따라 제조됨)에 첨가하고 및 반응을 2분 동안 교반했다. DDTT (0.452 g)을 첨가하고 반응을 30분 동안 진행시키고, 그 다음을 진공에서 농축 건조시켜서 8.14 g의 화합물 15을 얻었다.
단계 2: N,N'-(((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(6-옥소-6,9-디하이드로-1H-퓨린-9,2-디일))비스(2-메틸프로판아미드) (16)의 제조: DCM (48 mL) 중 조 화합물 15 (8.4 g)의 용액에 물 (240 μL) 그 다음 DCM (48 mL) 중 DCA의 6% 용액을 첨가했다. 10분 후 반응 혼합물을 피리딘 (20 mL) 으로 켄칭하고 및 진공에서 농축시켜서 DCM을 제거했다. 추가 양의 피리딘 (60 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 20 mL로 농축시켰다. DMOCP (1.2 g)을 첨가하고 반응을 3분 동안 교반하고, 그 다음 물 (1　mL) 및 그 다음 3-H-1,3-벤조디티올-3-온 (520 mg)을 첨가했다. 5분 후 반응을 NaHCO3 (300 mL)의 포화된 용액으로 켄칭하고 및 에틸 에테르 및 EtOAc의 1:1 혼합물로 추출했다. 수성층을 DCM로 추가로 추출했다. 조합된 유기층을 진공에서 농축시켜서 조 화합물 16을 얻었다. 정상 실리카겔 정제 (100% DCM 내지 90 DCM:10 MeOH)로 정제시켜 150 mg의 16을 백색 고형물 (RpRp 부분입체이성질체가 풍부함) 및 260 mg의 N,N'-(((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-12-머캅토-12-옥시도-5-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(6-옥소-6,9-디하이드로-1H-퓨린-9,2-디일))비스(2-메틸프로판아미드) (16a) (RpSp 부분입체이성질체가 풍부함)로서 얻었다.
단계 3: 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G) (17)의 제조: AMA (1.3 mL) 및 EtOH (0.54 mL) 중 화합물 16 (75 mg)의 용액을 4 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤을 살포하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 19 mg의 화합물 17을 비스-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 725.25 [M-H]- (C20H22F2N10O10P2S2에 대한 계산치: 726.04); Rt: 10.44 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.15 (s, 2H), 6.40 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 52.0 Hz, 2H), 5.34-5.26 (m, 2H), 4.66-4.61 (m, 4H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 10H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 15H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -199.2 - -199.4 (m), 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.7.
3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-G) (17a)을 유사하게 제조했다. AMA (1.3 mL) 및 EtOH (0.54 mL) 중 화합물 16a (160 mg)의 용액을4시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤을 살포하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 6.5 mg의 화합물 17a을 암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 725.25 [M-H]- (C20H22F2N10O10P2S2에 대한 계산치: 726.04); Rt: 9.17 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.40 (dd. J = 17.6, 7.6 Hz, 2H), 6.02 (dd, J = 51.6, 3.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 51.2, 3.2 Hz, 1H), 5.39-5.29 (m, 2H), 4.66-4.52 (m, 4H), 4.25-4.17 (m, 2H), 2.15 (s, 1.4H).
실시예 4: 3'3'-RR-(A)(2'F-A) (22) 및 3'3'-RS-(A)(2'F-A) (22a)의 합성
(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aS,12R,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로-10-하이드록시-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (22), 또한 일명 3'3'-RR-(A)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[A(3',5')p-2'F-A(3',5')p], 및 (2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aS,12R,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로-10-하이드록시-5,12-디머캅토옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신 5,12-디옥사이드 (22a), 또한 일명 3'3'-RS-(A)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[A(3',5')p-2'F-A(3',5')p]을 하기 반응식 4에 따라 제조했다.
Figure pct00142
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (19)의 제조: MeCN (10 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (18, 2.0 g, 2.0 mmol, ChemGenes)의 용액에 물 (0.07 mL) 그 다음 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.47 g, 2.4 mmol, 1.2 equiv, Aldrich)을 첨가했다. 8 분 동안 교반한 후, 무색 반응물에 tert-부틸아민 (10 mL, 95 mmol, 47 equiv, Aldrich)을 도입했다. 10 분 후, 무색 용액을 진공에서 농축시키고 및 물을 MeCN (30 mL)으로 3회 더 농축한 후 공비혼합물로서 제거하여 무색 포옴을 얻었다. 무색 포옴을 CH2Cl2 (25 mL)에 용해시키고, 이것을 무색 용액으로 얻었다. 이러한 무색 용액에 물 (0.36 mL) 및 CH2Cl2 (24　mL) 중 DCA의 6% (v/v) 용액에 첨가하고, 이것은 무색 용액에서 밝은 적색 용액으로 변했다. 실온에서 교반 10분 후, 적색 용액에 피리딘 (3 mL)을 도입했다. 수득한 백색 혼합물을 진공에서 농축시키고 및 물을 MeCN (30 mL) 와 함께 농축한 후 공비혼합물로서 제거했다. 이러한 공비 과정을 MeCN (30 mL) 로 3회 더 반복했다. 마지막 증발시, 화합물 19의 수득한 백색 슬러리를 MeCN (15 mL)에서 취했다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (20)의 제조: MeCN (20 mL) 중 화합물 3 (1.8 g, 2.0 mmol, ChemGenes)의 용액에 진공에서 농축 건조시켰다. 이러한 과정을 MeCN (20 mL) 으로 2회 더 반복하여 물을 공비혼합물로서 제거했다. 마지막 공비시, MeCN (6 mL) 중 화합물 3의 용액에 첨가된 6 3Å 분자체 및 용액을 질소의 분위기 하에서 보관했다. MeCN (15 mL) 중 화합물 19와 잔류 피리딘-1-이움 디클로로아세테이트과의 교반된 혼합물에 MeCN (6 mL) 중 화합물 3의 용액을 도입했다. 10 분 후, 교반된 혼합물에 DDTT (460 mg, 2.2 mmol)을 첨가했다. 30 분 후, 황색 혼합물을 진공에서 농축시켜서 화합물 20을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: N,N'-(((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-12-(2-시아노에톡시)-10-플루오로-5-머캅토-5-옥시도-12-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(9H-퓨린-9,6-디일))디벤즈아미드 (21) 및 N,N'-(((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-12-(2-시아노에톡시)-10-플루오로-5-머캅토-5-옥시도-12-설피도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(9H-퓨린-9,6-디일))디벤즈아미드 (21a)의 제조: CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 20의 밝은 황색 용액에 물 (0.24 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL) 중 DCA의 6% (v/v) 용액을 도입함으로써, 적색 용액을 얻었다. 실온에서 교반 10분 후, 적색 용액에 피리딘 (15 mL)을 첨가했다. 수득한 황색 혼합물을, 대략 25 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 진공에서 농축시켰다. 황색 혼합물에 더 많은 피리딘 (50 mL)을 첨가하고 및 혼합물을, 대략 30 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 진공에서 농축시켰다. 이러한 과정을, 30 mL의 황색 혼합물이 남을 때까지 피리딘 (50 mL)으로 1번 더 반복시켰다. 피리딘 (30 mL) 중 교반된 황색 혼합물에 도입된 DMOCP (1.1 g, 6.0 mmol, 3 equiv, Aldrich)을 도입했다. 교반 5분 후, 짙은 오레지색 용액에 물 (1.0 mL)을 첨가하고, 그 다음 3H-1,2-벤조디티올-3-온 (0.5 g, 3.0 mmol, 1.5 equiv, Aldrich)을 즉시 첨가했다. 교반 5분 후, 짙은 오레지색 용액을 NaHCO3 (400 mL)의 1N 수용액에 부었다. 교반 10분 후, 2상 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL) 로 추출했다. 층의 분리 후, 수성층을 CH2Cl2 (400 mL) 로 2회 더 역추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 농축된 황색 오일에 톨루엔 (100 mL)을 도입하고 및 잔류 피리딘을 진공에서 제거했다. 이러한 절차를 톨루엔 (100 mL) 로 1회 더 반복했다. 수득한 황색 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제시켜 화합물 21 (270 mg, 13%)을 황색 고형물 및 화합물 21a (120 mg) 로서 제공했다.
단계 4: 3'3'-RR-(A)(2'F-A) (22) 및 3'3'-RS-(A)(2'F-A) (22a): MeOH (2.0 mL) 중 Rp,Rp 부분입체이성질체가 풍부한 화합물 21 (150 mg)의 교반된 용액에 도입된 30% 수성 수산화암모늄 (2.0 mL)를 도입하고 황색 슬러리를 50 ℃에서 가열했다. 2 시간 후, 황색 용액을 실온으로 냉각되도록 하고 및 황색 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류 고형물에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (1.2 mL, Aldrich)을 첨가하고 및 황색 용액을 40 ℃로 가열했다. 2 시간 후, 황색 용액을 실온으로 냉각되도록 했다. 이러한 황색 용액을 빙수 배쓰에서 1M TEAB (6 mL) 및 TEA (1.0 mL)의 냉각된 용액에 서서히 도입했다. 수득한 황색 혼합물을 30 분 동안 교반되도록 했다. 황색 혼합물을 역상 크로마토그래피 on C18 칼럼 (10 mM 수성 TEAA 중 0% 내지 20% MeCN)로 정제시켜, 동결건조 후, 화합물 22 (24 mg, 23%)을 96% 순도로 백색 트리스-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 693.25 [M+H]+ (C20H23FN10O9P2S2에 대한 계산치: 692.06); Rt 12.339' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 7.625' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 20%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 51.6, 3.6 Hz, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 3H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 18H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 27H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -200.73 내지 -200.93 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.79.
RpSp 부분입체이성질체가 풍부한 화합물 21a을 유사하게 반응시켜 역상 크로마토그래피 및 동결건조에 의한 정제 후 화합물 22a (29 mg, 34%)을 95% 순도로서 백색 펜타키스-트리에틸암모늄 염으로서 제공했다. LCMS-ESI: 691.25 [M-H]- (C20H23FN10O9P2S2에 대한 계산치: 692.06); Rt 10.399' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 10.236' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 20%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.74 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 51.6, 2.8 Hz, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 5.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.77-4.65 (m, H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 30H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 45H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -201.58 내지 -201.78 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 55.00.
실시예 5: 3'3'-RR-(2'F-G)(A) (23) 및 3'3'-SR-(2'F-G)(A) (23a)의 합성
2-아미노-9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aS,12R,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로-10-하이드록시-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (23), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-G)(A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-A(3',5')p], 및 2-아미노-9-((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aS,12R,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로-10-하이드록시-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (23a), 또한 일명 3'3'-SR-(2'F-G)(A) 또는 디티오-(Sp,Rp)-사이클릭-[2'F-G(3',5')p-A(3',5')p]
Figure pct00143
및,
Figure pct00144
을 실시예 4, 반응식 4의 방법에 따라 제조했다. 화합물 18 (2.0 g, 2.0 mmol, ChemGenes)을 단계 1에서 사용하고, 화합물 8 (2.0 g, 2.3 mmol, ChemGenes)을 단계 2에서 화합물 3 대신에 사용하고, 그리고 단계 4에서, 수성 수산화암모늄을 replaced 동일한 부분의 AMA 대산에 사용하여, 역상 분취 HPLC에 의한 정제 및 동결건조 후, 화합물 23 (33 mg, 99% 순도)을 비스-트리에틸로암모늄 염으로서 그리고 화합물 23a (50 mg, 98% 순도)을 트리스-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다.
화합물 23: LCMS-ESI: 707.80 [M-H]+ (C20H23FN10O10P2S2에 대한 계산치: 708.05); Rt 14.310' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 7.274' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 50%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.39 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 51.6, 4.2 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.65-4.63 (m, 4H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -199.47 내지 -199.72 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.70, 54.52.
화합물 23a: LCMS-ESI: 709.80 [M+H]+ (C20H23FN10O10P2S2에 대한 계산치: 708.05); Rt 17.348' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 6.354' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 50%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.41 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.98 (dd, J = 51.6, 4.4 Hz, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 4.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 18H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 27H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -200.11 내지 -200.36 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 55.32, 55.25, 54.66.
실시예 6: 3'3'-RR-(G)(2'F-A) (24) 및 3'3'-RS-(G)(2'F-A) (24a)의 합성
2-아미노-9-((2R,3R,3aS,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-10-플루오로-3-하이드록시-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (24), 또한 일명 3'3'-RR-(G)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[G(3',5')p-2'F-A(3',5')p], 및 2-아미노-9-((2R,3R,3aS,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-10-플루오로-3-하이드록시-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (24a), 또한 일명 3'3'-RS-G)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[G(3',5')p-2'F-A(3',5')p]
Figure pct00145
및
Figure pct00146
을 실시예 4, 반응식 4의 방법에 따라 제조했다. 화합물 3 (2.1 g, 2.4 mmol, ChemGenes)을 단계 1의 화합물 18 대신에 사용하고, (2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (1.6 g, 1.6 mmol, ChemGenes)을 단계 2의 화합물 3 대신에 사용하여, 역상 분취 HPLC에 의한 정제 및 동결건조 후, 화합물 24 (10 mg, 94% 순도) 및 화합물 24a (50 mg, 96% 순도)을 펜타키스-트리에틸암모늄 염으로서 얻었다.
화합물 24: LCMS-ESI: 708.00 [M-H]+ (C20H23FN10O10P2S2에 대한 계산치: 708.05); Rt 14.878' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 7.381' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 50%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 51.6, 4.2 Hz, 1H), 5.39-5.25 (m, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.61-4.57 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 30H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 45H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -200.12 내지 -200.31 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 54.9, 54.4.
화합물 24a: LCMS-ESI: 710.10 [M+H]+ (C20H23FN10O10P2S2에 대한 계산치: 708.05); Rt 12.633' 분 (HPLC 조건 (10 mM TEAA, 2% 내지 20%)에 의해). Rt 8.662' 분 (LCMS 조건 (20 mMNH4OAc, 2% 내지 50%)에 의해). 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.72 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 51.6, 4.4 Hz, 1H), 5.47-5.32 (m, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 30H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 45H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ -200.91 내지 -201.11 (m). 31P NMR (45 ℃, D2O) δ 55.6, 55.5, 54.5.
실시예 7: 3'3 '-RR-( 2'F - iBuG )( 2'F - BzA ) (25) 및 3'3 '- RS -( 2'F - iBuG )( 2'F -BzA) (25a)의 합성
N-(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-3,10-디플루오로-9-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (25), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-iBuG)(2'F-BzA), 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-iBuG(3',5')p-2'F-BzA(3',5')p], 및 N-(9-((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-3,10-디플루오로-9-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (25a), 또한 일명 3'3'-RS-(2'F-iBuG)(2'F-BzA), 또는 디티오-(Rp,Sp)-사이클릭-[2'F-iBuG(3',5')p-2'F-BzA(3',5')p]을 하기 반응식 5에 따라 제조했다.
Figure pct00147
MeCN (0.83 mL) 중 화합물 13' (155 mg, 0.17 mmole, 1 eq, 부분입체이성질체 13 및 13a의 혼합물, 참고 실시예 2)의 용액에 tert-부틸아민 (0.82 mL, 7.8 mmol, 47 eq)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 진행하고 및 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC에 의한 정제로 57 mg의 화합물 25a을 트리에틸암모늄 염으로서 얻었고 41 mg의 화합물 25을 트리에틸암모늄 염으로서 얻었다.
화합물 25: LCMS-ESI: 883.35 [M-H]- (C31H32F2N10O11P2S2에 대한 계산치: 884.11); Rt: 5.42 min (20-100 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 10 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.50 (s, J = 19.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 5.7 (dd, J = 7.6, 4,0 Hz, 1H), 5.36-5.21 (m, 2H), 4.64-4.62 (m, 2H), 4.23 (td, J = 12, 4.8 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.05 (s, 0.2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 18H), 1.19 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 6H).
화합물 25a: LCMS-ESI: 883.30 [M-H]- (C31H32F2N10O11P2S2에 대한 계산치: 884.11); Rt: 5.16 min (20-100 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 10 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 50.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.9 (dd, J = 52.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.41-5.20 (m, 2H), 4.81-4.76 (m, 2H), 4.63-4.42 (m, 2H), 4.30-4.22 (m,2H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 9H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.05 (s, 0.5H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 12H), 1.19 (dd, J = 59.2 Hz, 6.8 Hz, 6H).
실시예 8: 3'3'-RR-(2'F-iBuG)(2'F-A) (26)의 합성
N-(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-퓨린-2-일)이소부티르아미드 (26), 또한 일명 RR-(2'F-iBuG)(2'F-A) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-iBuG(3',5')p-2'F-A(3',5')p]을, 하기 반응식 6에 따라 제조했다.
Figure pct00148
MeCN (0.83　mL) 중 25 (20 mg, per 실시예 7, 반응식 5)의 용액에 농축된 NH4OH (0.35 mL) 및 MeOH (0.35 mL)을 첨가했다. 반응을 3시간 동안 실온에서 진행하고 및 진공에서 농축시켰다. 역상 C18 MPLC에 의한 정제로 6.1 mg의 화합물 26을 얻었다. LCMS-ESI: 779.90 [M-H]- (C24H28F2N10O10P2S2에 대한 계산치: 780.09); Rt: 9.01 min (2-50 % MeCN/NH4OAc (20 mM) 완충액, 10 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.36 (d, 16.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 17.6 Hz. 1H) 5.60 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.61 - 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.17 (q, J = 6.0 Hz, 16H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.05 (s, 0.3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 24H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 9: 3'3'-RR-(2'F-BzA)(2'F-BzA) (27)의 합성
N,N '-(((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-3,10-디플루오로-5,12-디머캅토-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2,9-디일)비스(9H-퓨린-9,6-디일))디벤즈아미드 (27), 또한 일명 3'3'-RR-(2'F-BzA)(2'F-BzA) 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[2'F-BzA(3',5')p-2'F-BzA(3',5')p]을 하기 반응식 7에 따라 제조했다.
Figure pct00149
MeCN (2.5 mL) 중 화합물 5 (400 mg, 0.418 mmole, 1 eq, 참고 예를 들면 실시예 1 반응식 1, 단계 3 후에 단리됨)의 용액에 tert-부틸아민 (2.18 mL, 50 eq)을 첨가했다. 혼합물을 캡핑하고 45 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 282.1 mg의 조 화합물 27을 얻었다. 반응을 prep-HPLC-C18 (75% 10 mM TEAA 내지 55% 아세토니트릴/ 10 mM TEAA)를 사용하여 정제시켜 4.9 mg의 화합물 27 (>95% 순수)을 트리에틸암모늄 염으로서 얻었다. LCMS-ESI: 903.9 [M+H]+ (C34H30F2N10O10P2S2에 대한 계산치: 902.10); Rt: 6.79 min (2-80 % MeCN/NH4OAc (20 mM) 완충액, 10 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, MeOD) δ 8.76 (s, 2H), 8.70 (d, J = 12 Hz, 2H), 8.03 (t, J = 10 Hz, 4H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 6.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.59-5.46 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.17-5.11 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 2H). 19F NMR (400 MHz, 45 ℃, MeOD) δ -201.54 - -201.74, 31P NMR (45 ℃, MeOD) δ 55.68.
실시예 10: 3'3'-(2'F-G)(2'F-A) (30)의 합성
2-아미노-9-((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-디플루오로-5,12-디하이드록시-5,12-디옥시도옥타하이드로-2H,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온, 또한 일명 3'3'-(2'F-G)(2'F-A) 또는 환식-[2'F-G(3',5')p-2'F-A(3',5')p]을 하기 반응식 8에 따라 제조했다.
Figure pct00150
Figure pct00151
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (9)의 제조: MeCN (50 mL) 및 물 (360 μL) 중 화합물 8 (10 g, 10 mmole, ChemGenes, 참고 실시예 2)의 용액에 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (2.32 mg)을 첨가했다. 반응을 1분 동안 교반하고 그 다음 tert-부틸아민 (50 mL)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 진행시키고 진공에서 농축시키고 아세토니트릴 (2 x 100 mL)로 진공에서 동시 증발시켜 화합물 9 및 10의 혼합물 ~(4:1, 참고 실시예 1)을 얻었다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (11)의 제조: 화합물 9 및 10 (~8.5 g, 5 mmole) 및 DCM (60 mL)의 조 혼합물의 용액에 물 (0.09 mL) 그 다음 DCM (60 mL) 중 DCA의 6% 용액의 용액을 첨가했다. 10분 후 반응 혼합물을 피리딘 (7.0 mL) 으로 켄칭하고 및 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 3 x 35 mL 무수 MeCN 으로 동시-증발시키면, 7.0 mL의 조 화합물 11이 남았다.
단계 3: (2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 수소 포스포네이트 (28)의 제조: 화합물 3의 용액을 3 x 35 mL 무수 MeCN 으로 동시-증발시키면, 20 mL 무수 MeCN이 남았고, 화합물 11의 조물질 용액에 첨가하고 반응을 2분 동안 교반했다. t-BuOOH (데칸 중 2.73 mL의 5.5 M 용액)을 첨가하고 반응을 30분 동안 진행했다. 아황산수소나트륨 (2.5 mL 물 중1.25 g)의 수용액을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반했다. 그 다음 그것을 진공에서 농축 건조시켜서 22 g의 화합물 28을 얻엇다.
단계 4: N-(9-((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-5-(2-시아노에톡시)-3,10-디플루오로-12-하이드록시-9-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디하이드로-9R-퓨린-9-일)-5,12-디옥시도옥타하이드로-2R,7H-디푸로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]디포스파사이클로도데신-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (29)의 제조: DCM (120 mL) 중 화합물 28 (22 g)의 용액에 물 (600 μL) 그 다음 DCM (120 mL) 중 DCA의 6% 용액을 첨가했다. 10분 후 반응 혼합물을 피리딘 (50 mL) 으로 켄칭하고 및 진공에서 농축시켜서 DCM을 제거했다. 추가 양의 피리딘 (150 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 100 Ml로 농축시켰다. DMOCP (2.92 g)을 첨가하고 반응을 3분 동안 교반하고, 그 다음 물 (3.2 mL) 및 그 다음 요오드 (1.65 g)을 첨가했다. 5분 후 반응을 아황산수소나트륨 (700 mL 물 중 1 g NaHSO3)의 용액으로 켄칭하고 및 에틸 에테르 및 EtOAc (800 mL)의 1:1 혼합물로 추출했다. 수성층을 추가의 200 mL의 DCM 로 추가로 추출했다. 조합된 유기층을 진공에서 농축시켜서 7 g의 조 화합물 29을 얻었다.
단계 5: 3'3'-(2'F-G)(2'F-A) (30)의 제조: AMA (22 mL) 및 EtOH (9.45mL) 중 화합물 30 (3.15 g)의 용액을 4시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 10분 동안 아르곤으로 살포했다. 역상 C18 MPLC 및 분취 HPLC에 의한 정제로 22 mg의 화합물 30을 얻었다. LCMS-ESI: 677.30 [M-H]- (C20H22F2N10O11P2에 대한 계산치: 678.09); Rt: 8.73 min (2-50 % MeCN/ NH4OAc (20 mM) 완충액, 20 min, 1 mL/min, 5 μm Acclaim 120). 1H NMR (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J =18.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.66-4.52 (m, 3H), 4.31-4.25 (m, 2H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 26H), 2.05 (s, 6.45H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 39H).
실시예 11: 정제된 STING 단백질로 모노- 또는 디-F-CDNs의 시험관내 결합 분석
아미노산 140-379 (Swiss Prot Q86WV6에 대응하는 아미노산 넘버링)를 인코딩한 DNA는 하기 프라이머를 이용한 폴리머라제 연쇄 반응을 통해 인간 STING 대립유전자의 전장 서열을 함유한 플라스미드로부터 증폭되었다: 순방향 TACTTCCAATCCAATGCAGCCCCAGCTGAGATCTCTG (서열식별번호: 8) 및 역방향 TTATCCACTTCCAATGTTATTATTATCAAGAGAAATCCGTGCGGAG (서열식별번호: 9). STING 변이체 대립유전자는 Yi, et al, (2013), PLoS One, 8(10), e77846 (DOI: 10.1371/journal.pone.0077846에 따라 배정되었다. PCR 생성물은 N-말단 헥사-히스티딘 친화도 태그 (6xHIS) 그 다음 작은 유비퀴틴-유사 조절제 (SUMO) 용해도 서열 (Butt, et al, (2005) Protein expression and purification 43.1, 1-9)을 인코딩한 박테리아 발현 벡터 및 결찰 독립적인 클로닝 (Aslanidis, et al, (1990) Nucleic acids research, 18.20, 6069-6074)을 이용한 담배 식각 바이러스 프로테아제 절단 부위 (TEV)로 클로닝되었다.
6xHIS-SUMO-TEV-STING 아미노산 140-379를 인코딩한 플라스미드는 단백질 발현용 Rosetta2 (DE3) E. 콜리 세포 (EMD Millipore)로 전환되었다. 0.6의 600 nM 흡광도가 도달된 때까지 세포는 37℃에서 LB배지에서 성장되었다. 세포는 그 다음 18℃로 이동되었고 단백질 발현은 0.25 mM의 농도에서 배지에 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드의 첨가에 의해 밤새 유도되었다. 세포는 10 분 동안 6,000배 중력에서 원심분리에 의해 수확되었다. 세포 펠렛은 50 mM 트리스 하이드로클로라이드 (트리스-HCl) pH 7.5, 500 mM 염화나트륨 (NaCl), 20 mM 이미다졸, 10% 글리세롤, 1 mM 트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드 (TCEP) 및 프로테아제 저해제 정제 (Pierce)를 함유한 완충액 (완충액 A)에 빙상으로 재현탁되었다. 세포는 빙상에서 S-450D 소니파이어 (Emmerson industrial)를 이용하여 용해되었다. 세포 용해물은 4℃에서 30 분 동안 15,000배 중력에서 원심분리되었다. 용해성 물질은 4℃에서 약한 흔들림으로 1시간 동안 니켈-니트릴로트리아세트산 (Ni-NTA) 커플링된 세파로오스 CL-6B (Qiagen)에 적용되었다. 중력 유동 폴리-프렙 칼럼 (Bio-Rad)에 이동 이후, 수지는 완충액 A에서 광범위하게 세정되었다. 단백질은 20 mM 트리스-HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 300 mM 이미다졸, 10% 글리세롤 및 0.5 mM TCEP를 함유한 완충액에서 칼럼으로부터 용출되었다. 6xHIS-SUMO 태그를 제거하기 위해 용출된 단백질은 1:250 (w:w)의 비에서 TEV 프로테아제 (Sigma)와 혼합되었고 20 mM 트리스-HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 5 mM 이미다졸, 10% 글리세롤 및 0.5 mM TCEP를 함유한 완충액에 대해 밤새 투석되었다. TEV 프로테아제 및 6xHIS-SUMO 태그는 샘플에 Ni-NTA 수지 (Qiagen)의 첨가에 의해 고갈되었고, 정제된 STING 아미노산 140-379는 폴리-프렙 칼럼을 이용하여 수지의 제거에 의해 수집되었다. STING AA140-379는 대략 10 mg/ml의 최종 농도로 10,000 달톤 분자량 컷오프 원심분리기 농축기 (EMD Millipore)로 농축되었다. 단백질은 분주되었고, 액체 질소에서 플래시 냉동되었고 사용까지 -80℃에서 보관되었다.
시차 주사 형광측정 (DSF)은 정제된 단백질에 결합하고 이를 안정화하기 위해 리간드의 능력을 측정하는 기술이다 (Niesen, et al, (2007) Nature protocols 2.9, 2212-2221). 단백질은 소수성 환경에 결합하고 이를 형광하는 염료의 존재하에 가열된다. 단백질은 비접힘 단백질 및 형광에 결합하는 증가된 염료를 초래한 가열에 의해 열적으로 변성된다. 단백질 변성의 온도 중간점 (Tm)은 변성 곡선의 절반 최대 값 계산에 의해 확립된다. 리간드의 존재 하에 단백질의 온도 중간점은 단백질에 대한 리간드의 친화도 및 따라서 더 높은 온도에서 단백질을 안정화기 위한 그의 능력에 직접적으로 관련된다.
DSF는 1 mM의 농도에서 20 mM 트리스-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, SYPRO 오랜지의 1:500 희석액 (Life Technologies), 1 mg/ml 정제된 STING AA140-379 단백질 및 리간드를 포함한 20 μL 반응에서 수행되었다. 샘플은 하드 쉘 PCR 플레이트 (Bio-Rad)에 배치되었다. 온도의 함수로서 형광은 HEX 채널, 여기 450-490, 방출 560-580 nm 상에서 CFX 96 실시간 PCR 기계 (Bio-Rad) 판독에서 기록되었다. 온도 구배는 15 초당 0.5℃ 증가하고 매 0.5℃ 기록하는 15-80℃이었다. 단백질 및 리간드가 부족한 샘플로부터 배경 신호의 삭감 이후. 중간점 온도 (Tm)는 볼츠만 에스자형 기능 (Graph Pad Prism)에 대한 온도의 함수로서 형광의 곡선 적합화에 의해 계산되었다. 리간드의 존재 하에 STING AA140-379의 열 안정성의 변화 (Tm 이동)는 Tm (단백질 단독)에서 Tm (단백질 및 리간드)를 제함으로써 계산되었다.
CDN 화합물 환식-[A(3',5')p-A(3',5')p] (CDA, 3'3'-(A)(A)), 디티오-(Rp,Rp)-환식-[A(3',5')p-A(3',5')p] (3'3'-RR-(A)(A)), 디티오-(Rp,Rp)-환식-[2'F-A(3',5')p-2'F-A(3',5')p] (3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)), 환식-[G(3',5')p-A(3',5')p] (cGAMP, 3'3'-(G)(A)), 환식-[G(2',5')pA(3',5')p] (ML-cGAMP, 2'3'-(G)(A)) 및 디티오-(Rp,Rp)-환식-[2'F-G(3',5')p-2'F-A(3',5')p] (3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A))는 DSF에 의해 정제된 STING 단백질에 결합하기 위한 그들의 능력에 대하여 평가되었다.
도 2 및 3은 불소 치환된 CDN 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)가 비 불소 치환된 화합물 3'3'-(A)(A), 3'3'-RR-(A)(A), 3'3'-(G)(A) 및 내인성 세포성 리간드 2'3'-(G)(A)에 대해 증가된 Tm 이동을 보여주었다는 것을 도시한다. 불소 치환된 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)의 증가된 Tm 이동은 이들이 hSTING (WT), hSTING (REF) 및 불소 치환된 CDN 화합물 사이 강화된 결합 상호작용을 나타내는 hSTING (REF) (도 2) 및 hSTING (WT) 단백질 (도 3) 둘 모두의 열 안정성을 증가시킨다는 것을 입증하였다. 도 2는 추가로 2',2''-디플루오로-디티오-(Rp,Rp) 치환과 (3',5')p(3',5')p 인트라-뉴클레오타이드 포스페이트 연결기를 함유한 CDNs가 (3',5')p(3',5')p 인트라-뉴클레오타이드 포스페이트 연결기를 함유한 비변형된 CDNs에 의해 매주 결합되는 변이체에 강력하게 결합할 수 있다는 것을 입증하였다.
각각의 야생형 hSTING, HAQ 대립유전자 hSTING 및 REF 대립유전자 hSTING는 하기 표 4에 열거된 바와 같이 본 발명의 각각의 참조 화합물 및 화합물과 함께 또한 사용되었다. 이들 결과는, 각각 모든 3개의 hSTING에서, 각각의 그들의 OH 참조, 즉 3'3'-RR-(A)(A), 3'3'-RR-(G)(G), 및 3'3'-RR-(G)(A)에 비해 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A), 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)에 대한 개선된 결합을 입증하고, 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 천연적으로 생산된 2'3'-(G)(A)에 대해 개선된 결합을 보여준다. 염기 아미노기의 한쪽 모두에서 보호기를 갖는, 화합물 3'3'-RR-(2'F-BzA)(2'F-BzA), 3'3'-RR-(2'F-iBuG)(2'F-BzA), 및 3'3'-RR-(2'F-iBuG)(2'F-A)는 또한 REF 대립유전자로 측정된 경우 3'3'-RR-(A)(A) 또는 3'3'-RR-(G)(A)에 비해 개선된 결합을 보여주었다. 모노-F 유도체 3'3'-RR-(2'F-G)(A) 및 3'3'-RR-(G)(2'F-A)는 또한 전체 3개 hSTING에서 OH 참조 3'3'-RR-(G)(A)에 비해 개선된 결합을 보여주었다.
Figure pct00152
Figure pct00153
실시예 12: HEK293T 세포내 인간 STING 신호전달의 3'3 '-디-F-CDN 유도체 분자 활성화
원상태 및 불소 치환된 CDN 화합물과 반응하여, 2개의 공지된 천연 인간 STING 변이체, hSTING(WT) 및 hSTING (REF)의 신호전달 수용력을 평가하기 위해, 우리는 hSTING(WT) 또는 hSTING(REF)를 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 (HEK) 293T 세포주내 IFN-β-리포터의 활성을 측정하였다. hSTING(REF) 대립유전자의 서열은 기재되어 있고 (Ishikawa , H., 및 Barber, G.N . (2008). Nature 455, 674-678), NCBI 참조 서열 NP_938023을 갖는다 (도 6). hSTING(WT) 및 hSTING(REF) 변이체 대립유전자의 서열은 또한 Yi , 등, 2013, PLoS One, 8(10), e77846 ( DOI : 10.1371/journal.pone.0077846에 기재된다.
친계 HEK293T 세포주는 내인성 작용성 STING를 발현하지 않아서, 다양한 CDN 화합물에 대한 외인성으로 발현된 STING 대립유전자의 반응성은 안정적인 HEK293T STING-발현 세포주를 이용하여 평가될 수 있다. 이들 주는 녹색 형광 단백질 (GFP)을 가진 IRES 인프레임의 c-말단 HA 에피토프 태그 클로닝된 업스트림과 전장 STING cDNA를 함유하는 MSCV2.2 레트로바이러스 플라스미드로 생성되었다. 레트로바이러스 벡터는 리포펙타민 (Invitrogen)을 이용하여 양종향성 피닉스 포장 세포주 속으로 형질감염되었다. 2일 후 바이러스 상청액은 수확되었고 HEK293T 세포의 형질도입에 사용되었다.
GFP 양성 세포는 UC Berkeley 소재 암 연구 실험실 유세포측정 시설에서 Mo Flo 세포 정렬기를 이용하여 분류되었다. 104 HEK293T STING 세포는 96-웰 플레이트에 씨딩되었고 정규화를 위하여 개똥벌레 루시퍼라아제 리포터 유전자의 인간 IFN-β 프로모터 업스트림을 발현하는 인간 IFN-β 리포터 플라스미드 (pLuc-IFN-β)의 50 ng (Fitzgerald 등, 2003, Nature Immunology, 4(5): 491 -496) 및 구성적으로 활성 티미딘 키나제 (TK) 레닐라 레니포르미스 루시퍼라아제 리포터 유전자 (Promega)를 발현하는 플라스미드의 10 ng으로 (리포펙타민 2000을 이용하여) 일시적으로 형질감염되었다. 24 시간 이후, 세포는 균일한 흡수를 보장하기 위해 디기토닌 투과화를 이용하여 원상태 및 합성 CDN 유도체 분자로 자극되었다. 각 STING 세포주는 0.1 μM 내지 100 μM의 각각의 하기 CDN 화합물로부터 2-배 희석액으로 25 ul 디기토닌 완충액 (50 mM HEPES, 100 mM KCL, 3 mM MgCl2, 0.1 mM DTT, 85 mM 수크로오스, 0.2% BSA, 1 mM ATP, 0.1 mM GTP, 10 ug/ml 디기토닌)에서 자극되었다: 환식-[A(3',5')p-A(3',5')p] (CDA, 3'3'-(A)(A)), 디티오-(Rp,Rp)-환식-[A(3',5')p-A(3',5')p] (3'3'-RR-(A)(A)), 디티오-(Rp,Rp)-환식-[2'F-A(3',5')p-2'F-A(3',5')p] (3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)), 환식-[G(3',5')p-A(3',5')p] (3'3'-(G)(A)), 환식-[G(2',5')p-A(3',5')p] (2'3'-(G)(A)) 및 디티오-(Rp,Rp)-환식-[2'F-G(3',5')p-2'F-A(3',5')p] (3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)).
20 분후, 자극 혼합물은 제거되었고 10% (vol/vol) 우태 혈청, 1% L-글루타민, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 200 ul의 DMEM 배지는 첨가되었다. 세포는 추가의 6 시간 (37℃, 5% CO2) 인큐베이션되었고 그 다음 세포 용해물은 제조되었고 리포터 유전자 활성은 제조자에 의해 기재된 바와 같이 Dual-Glo Luciferase Assay System (Promega, catalog #E2920)을 이용하여 Spectramax M3 발광분석기 상에서 측정되었다. IFNβ 개똥벌레 루시퍼라아제 리포터 유전자 활성은 TK 레닐라 루시퍼라아제 유전자 활성으로 정규화되었고 미자극된 세포 (평균 +/- s.e.m.)에서 활성에 대해 배수 유도로서 플롯팅되었다.
도 5A (용량 과정) 및 5B (6.25 μM CDN)에 나타낸 바와 같이, 불소 치환된 CDN 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)는, 시험된 용량에서, 비-불소 치환된 화합물 3'3'-(A)(A) 및 디티오-(Rp,Rp) 유도체 OH 참조 화합물, 3'3'-RR-(A)(A)보다 hSTING(WT)에 의해 IFNβ 리포터 활성의 더 높은 수준을 유도하였다. 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)는 또한 내인성 세포성 리간드 2'3'-(G)(A)와 비교된 경우 hSTING(WT)에 의해 IFNβ 리포터 활성의 더 높은 수준을 자극하였다. 불소 치환된 CDN 화합물 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 또한 hSTING(WT)에 의해 IFNβ 리포터 활성을 강력하게 유도하였고, 더 낮은 용량에서, 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 화합물 3'3'-(G)(A)보다 hSTING(WT)에 의해 IFNβ 리포터 활성을 더 강하게 유도하였다. 6A (용량 과정) 및 6B (6.25 μM CDN)에 나타낸 바와 같이, hSTING (REF)를 발현하는 HEK 293T 세포는 3'3'-(A)(A), 3'3'-RR-(A)(A) 및 3'3'-(G)(A)를 이용한 자극에 저조하게 반응하였고, 이들 모두는 표준적 (3',5')p(3',5')p 인트라-뉴클레오타이드 포스페이트 연결기를 함유한다. 그에 반해서, 불소 치환된 CDN 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 (2',5')p-(3',5')p 인트라-뉴클레오타이드 포스페이트 연결기를 갖는 내인성 세포성 리간드 2'3'-(G)(A)와 유사한 수준까지 IFNβ 리포터 활성을 강력하게 유도하였다. 이들 결과는 2',2''-디플루오로-디티오-(Rp,Rp) 치환과 표준적 (3',5')p-(3',5')p 인트라-뉴클레오타이드 포스페이트 연결기를 함유한 CDN 화합물이 표준적 (3',5')p(3',5')p 인트라-뉴클레오타이드 포스페이트 연결기를 함유한 CDNs에 의한 자극에 전형적으로 난치성인 대립유전자인, hSTING(REF)를 강력하게 활성화하였다는 것을 나타내었다.
종합하면, 도 5A,B 및 6A,B내 데이터는 불소 치환된 CDNs, 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)가 hSTING(REF) 및 hSTING(WT)를 강력하게 활성화할 수 있고, 따라서 STING의 상이한 변이체를 발현하는 넓은 범위의 인간 집단을 거쳐 인간 STING 신호전달을 가능하게 한다는 것을 입증한다.
실시예 13: CDNs에 의한 I형 인터페론의 유도
I형 인터페론의 유도는 본원에서 기재된 바와 같이 모노- 또는 디-F-CDN 화합물의 효력을 평가하기 위해 인간 1차 혈액 단핵 세포 (hPBMCs)에서 측정되었다. 2개의 고유 공여체로부터 hPBMCs가 사용되었다: 한 공여체는 야생형 (WT) STING 대립유전자 (STINGWT /WT)에 대하여 동종접합성이었고 다른 공여체는 소위 참조 (REF) STING 대립유전자 (STINGREF /REF)에 대하여 동종접합성이었다. 이들 공여체의 STING 유전자형은 PCR 증폭 및 서열분석에 의해 결정되었다: 게놈 DNA는 Quick Extract DNA 추출 용액 (Epicentre)을 이용하여 104 hPBMCs로부터 단리되었고 인간 STING 유전자의 엑손 3, 6, 및 7의 영역을 증폭시키기 위해 사용되었다. 증폭 및 서열분석의 프라이머는 하기이었다: hSTING 엑손3F GCTGAGACAGGAGCTTTGG (서열식별번호: 10), hSTING 엑손3R AGCCAGAGAGGTTCAAGGA (서열식별번호: 11), hSTING 엑손6F GGCCAATGACCTGGGTCTCA (서열식별번호: 12), hSTING 엑손6R CACCCAGAATAGCATCCAGC (서열식별번호: 13), hSTING 엑손7F TCAGAGTTGGGTATCAGAGGC (서열식별번호: 14), hSTING 엑손7R ATCTGGTGTGCTGGGAAGAGG (서열식별번호: 15). STING 변이체 대립유전자는 Yi, 등, 2013, PLoS One, 8(10), e77846 (DOI: 10.1371/journal.pone.0077846)에 따라 배정되었다.
동결보존된 hPBMCs는 해동되었고 106 세포는 미처리된 채 남아있거나, 10% 우태 혈청, 1% L-글루타민, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RMPI 배지내, 참조 화합물 3'3'-RR-(A)(A), 3'3'-RR-(G)(G), 2'3'-(G)(A), 3'3'-(G)(A) 또는 3'3'-RR-(G)(A), 또는 모노- 또는 디-F 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A), 3'3'-RR-(2'F-A)(A), 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G), 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A), 3'3'-RR-(2'F-G)(A), 및 3'3'-RR-(G)(2'F-A)로 처리되었다. 세포는 각 CDN의 100 μm 내지 0.1 μM 범위의 농도로 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션되었다. 2 시간 (도 7 및 8) 또는 2 시간 및 6 시간 (도 9-13) 자극 이후, 세포는 원심분리로 수확되었고 포스페이트-완충된 염수로 1회 세정되었다. 세포성 RNA는 아우럼 토탈 RNA 96 키트를 이용하여 단리되었고 cDNA는 iScript cDNA 합성 키트를 이용하여 합성되었다. 표적 및 참조 유전자 발현은 PrimePCR 프로브 검정 및 CFX96 유전자 사이클러 (전체 시약 및 설비는 BioRad제이다)를 이용한 실시간 qRT-PCR로 평가되었다. 정규화된 IFNβ 발현은 미처리된 세포에 비례하여 발현되었다. 표적 유전자는 I형 인터페론 (IFNβ), Th1-관련된 사이토카인 (IFNγ, IL-12p40) 및 NF-kB 의존적 염증성 사이토카인 (TNFα, IL-6)을 포함하였다. 참조 유전자는 GUSB 단독 (도 7 및 8) 또는 GUSB 및 HSP90AB1 (도 9-13)을 포함하였다.
도 7A 및 8A (용량 과정) 및 7B 및 8B (6.25 μM CDN)는 WT STING 대립유전자 (도 7A, 7B)에 대하여 또는 REF STING 대립유전자 (도 8A, 8B)에 대하여 hPBMC 동종접합성에 의한 상대 정규화된 IFNβ 발현을 보여준다. STINGWT /WT hPBMCs에 관하여, 양쪽 3'3'-RR-(A)(A) 및 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)는 IFNβ의 유사한 수준을 유도하였지만; 이들 유도체의 모두는, 본 실시예에서 최소 강력한 WT STING 효능제인, 3'3'-(A)(A) 화합물과 비교된 경우 IFNβ 전사체의 더 높은 수준을 유도하였다. 전체 용량에서, 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)는 포유동물 세포에 의해 천연적으로 생산된 비표준적 2'3'-(G)(A)와 비교된 경우 STINGWT /WT hPBMCs에 의해 IFNβ 전사체의 더 높은 수준을 자극시켰다. 추가로, 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는, 시험된 용량 범위에서 모 cGAMP 화합물과 비교된 경우 IFNβ의 ~10-100-배 더 높은 수준을 유발하는, STINGWT /WT hPBMCs내 I형 인터페론의 가장 강력한 유발제이다. STINGREF /REF hPBMCs에 관하여, 3'3'-(A)(A), 3'3'-RR-(A)(A) 및 3'3'-(G)(A)는 시험된 용량에서 주목할 만한 IFNβ 전사체 수준의 생산을 자극하지 않았다. 그에 반해서, 2'3'-(G)(A), 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A), 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 STINGREF /REF hPBMCs에 의해 IFNβ 전사체의 용량-의존적 생산을 자극시켰다.
도 7 및 8내 시험된 용량 범위에서, 양쪽 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 2'3'-(G)(A)보다 IFNβ 전사체 STINGREF /REF hPBMCs의 더 강한 유발제이었다. 세포가 2'3'-(G)(A)로 유사하게 투약된 세포와 비교된 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)로 자극된 경우 IFNβ 전사체 수준이 12- 내지 70-배 더 높았으므로, 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 REF STING 대립유전자의 극도로 강력한 자극인자이었다. 이들 결과는 CDA 및 cGAMP의 2',2''-디F-RR 유도체가 그의 대응하는 모 화합물 또는 천연적으로 생산된 비표준적 2'3'-(G)(A)보다 WT 또는 REF STING에 대하여 동종접합성인 인간 세포의 더 강한 자극인자였다는 것을 입증하였다. 이들 결과는 또한 2',2''-디플루오로-디티오-(Rp,Rp) 변형을 가진 표준적 R(3',5')pR(3',5')p 인트라-뉴클레오타이드 포스페이트 연결기를 함유한 화합물이 표준적 연결기를 함유한 CDNs에 의해 자극에 전형적으로 난치성인 REF STING 대립유전자에 대하여 동종접합성인 인간 세포에 의해 IFNβ 생산을 자극시킬 수 있다는 것을 입증하였다.
참조로서 3'3'-(G)(A) 및 3'3'-RR-(G)(A)와 모노- 또는 디-F CDNs 3'3'-RR-(2'F-G)(A), 3'3'-RR-(G)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A); 참조로서 3'3'-RR-(A)(A)와 3'3'-RR-(2'F-A)(A) 및 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A); 및 참조로서 3'3'-RR-(G)(G)와 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G)에 대한 결과는 도 9A (IFNβ, WT/WT), 도 9B (IFNβ, REF/REF), 도 10A (TNFα, WT/WT), 도 10B (TNFα, REF/REF), 도11A (IL-6, WT/WT), 도 11B (IL-6, REF/REF), 도 12A (IFNγ, WT/WT), 도 12B (IFNγ, REF/REF), 도13A (IL-12p40, WT/WT) 및 도 13B (IL-12p40, REF/REF)에서 도시된다. STINGWT/WT hPBMCs에 관하여, 3'3'-RR-(G)(G)를 예외로, 시험된 모든 화합물은 강력한, 용량-의존적 사이토카인 반응을 유발시켰다. 사이토카인에 의존하여, STINGWT /WT hPBMCs내 반응은 2 시간 (IFNβ, TNFα) 또는 6 시간 (IFNγ) 자극에서 최고이었다. IL-6 및 IL-12p40 반응은 양쪽 시점에서 STINGWT /WT hPBMCs내 유사하였다. STINGREF/REF hPBMCs에 관하여, 천연적으로 생산된 포유동물 화합물 2'3'-(G)(A)는 6 시간의 자극에서 피크이었던 모든 사이토카인에 대하여 강력한, 용량-의존적 반응을 유도하였다. 3'3'-(G)(A) 및 3'3'-RR-(G)(A) 참조 화합물과 비교하여, 3'3'-RR-(2'F-G)(A), 3'3'-RR-(G)(2'F-A), 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 시험된 각각의 사이토카인의 더욱 강력한 용량-의존적 반응을 유도하였다. 양쪽 아데닌 및 구아닌에서 2'F 치환의 존재는 가장 강력한 반응을 제공하고, 아데닌 염기에서 모노 2'F 치환은 구아닌 염기에서 모노 2'F 치환보다 더욱 강한 반응을 유발시켰다. 3'3'-RR-(A)(A) 참조 화합물과 비교하여, 디-F 치환된 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)는, 2 시간 자극 이후 피크를 이루는 IFNβ 및 TNFα로, 시험된 모든 사이토카인의 더욱 강력한 반응을 유도하였다. 디-F 화합물보다 덜 강력하여도, 모노-F 치환된 3'3'-RR-(2'F-A)(A) 화합물은 또한 100 μM의 화합물로 6 시간 자극에서 사이토카인 반응을 유도할 수 있었다. 모노- 및 디-F-CDN 화합물은 일반적으로, 천연적으로 생산된 2'3'-(G)(A)와 유사한, 또는 일부 사례에서 더욱 강력한 반응으로, STINGREF / REF내 그들의 OH 참조 화합물보다 더욱 강력한 반응을 입증하는, hPBMC, 특히 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)내 강력한 사이토카인 반응을 보여준다.
실시예 14: THP1 세포내 인간 STING 신호전달의 모노- 및 디-F-CDN 화합물 활성화
아쥬반트 효력의 특징으로서 각각의 모노- 또는 디-F-CDN에 의해 인간 세포내 유도된 I형 인터페론의 상대 수준을 결정하기 위해, 100,000 THP1-이중 세포 (5개의 IFN-자극된 반응 인자로 구성된 프로모터의 제어하에 분비된 루시퍼라아제를 발현시키는 IRF-3 유도성 분비된 루시퍼라아제 리포터 유전자 (Invivogen)로 형질감염된 hSTING HAQ 대립유전자를 함유한 인간 단핵구 세포주)는 96-웰 접시에서 밤새 30 ng/ml 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트로 활성화되었다. 세포는 새로운 배지로 세정되었고 PB 완충액 (50 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산, 100 mM KCl, 3mM MgCl2, 0.1mM 디티오트레이톨, 85 mM 수크로오스, 1 mM ATP, 0.1 mM GTP 및 0.2% 소 혈청 알부민)내 2,000 내지 0.0338 μM의 3 배 적정 단계내 화합물을 이용하여 5% CO2로 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션되었다. 30 분 이후, 세포는 세정되었고 10% FBS를 함유한 신선한 RPMI 배지는 첨가되었고, 세포는 5% CO2로 37 ℃에서 인큐베이션되었다. 각 샘플로부터 세포 배양 상청액은 밤새 인큐베이션 이후 수집되었고, 10 μL의 세포 배양 상청액은 50 μL QUANTI-Luc 시약 (Invivogen)에 첨가되었다. I형 인터페론 활성화는 SpectraMax M3 분광측정기 (Molecular Devices)에서 분비된 루시퍼라아제 수준 측정에 의해 결정되었다. EC50 값은 표 5에서 열거된 바와 같이 본 검정에서 시험된 본 발명의 화합물 및 참조 화합물의 연속 희석물로부터 10 농축물에 대하여 용량-반응 곡선으로부터 결정되었다. 이들 결과는 각각의 그들의 OH 참조 화합물에 비하여 디F 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A), 3'3'-RS-(2'F-A)(2'F-A), 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-G), 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A), 3'3'-RS-(2'F-G)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-iBuG)(2'F-A)에 대하여 개선된 활성을 입증한다. 모노-F 유도체 3'3'-RR-(2'F-G)(A) 및 3'3'-RR-(G)(2'F-A) 또한 OH 참조 3'3'-RR-(G)(A)에 비하여 개선된 활성을 보여주었다.
표 5: THP1 세포내 디기토닌 없이 EC50 (HAQ 대립유전자).
Figure pct00154
실시예 15: 디-F-CDN 유도체는 T 세포-매개된 항종양 면역력을 유도한다
유도체 분자가 항종양 면역력을 유도하는지를 결정하기 위해, 6-8 주령 암컷 C57BL/6 마우스 (그룹당 8 마우스)는 B16.SIY 세포 (100 μL PBS내 5x105 세포)로 이식되었다. 마우스는 참조 화합물 3'3'-RR-(A)(A) 및 디-F 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) (40 μL HBSS의 총 용적으로 5, 50, 100 μg), 또는 HBSS 비히클 대조군으로 처리되었다. 종양이, 일 9 후 종양 이식에서, 대략 100 mm3의 용적을 달성한 경우 처리는 시작하였다. CDN 화합물은 27 게이지 바늘을 이용하여 종양 (IT)의 중심 속으로 피하 주사에 의해 투여되었다. 마우스는 일 16 후 종양 이식에서 채혈되었고 PBMCs는 피콜 구배 (Miltenyi Biotech)에 의해 단리되었다. 1×105 PBMCs는 잠재적인 비특이적 결합을 블록킹하기 위해 항-CD16/32 단클론성 항체로 전-인큐베이션되었고, SIYRYYGL (SIY, 서열식별번호: 16) 펩타이드와 복합된 쥣과 H-2Kb, 항-TCRβ-AF700 (H57-597), 항-CD8-퍼시픽 블루 (53-6.7), 항-CD4-퍼시픽 오랜지 (RM4-5) (전체 항체는 BioLegend제이다) 및 가요성 생존력 염료 eFluor 450 (eBioscience)로 이루어진 PE-MHC 부류 I 오량체 (Proimmune)로 표지되었다. 염색된 세포는 FACSDiva 소프트웨어 (BD)를 가진 FACS Versa 세포계산기를 이용하여 분석되었다. 데이터 분석은 FlowJo 소프트웨어 (Tree Star)로 수행되었다.
도 14A에 나타낸 바와 같이, OH 참조 3'3'-RR-(A)(A) 화합물과 달리, 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 화합물로 처리된 전체 마우스는 전체 용량에서 확립된 B16-SIY 흑색종의 성장을 거부하였다. 효과가 적응성 T 세포 면역 반응에 의해 매개되는 것을 입증하기 위해, 일 7 후-IT 주사 PBMCs는 유세포측정에 의해 SIY-특이적 CD8+ T 세포의 백분율에 대하여 평가되었다. 도 14B에 나타낸 바와 같이, 어느 하나의 OH 참조 화합물 3'3'-RR-(A)(A) 또는 디-F 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)의 5 μg으로 처리된 마우스로부터 단리된 PBMCs는, HBSS-처리된 대조군 그룹 (** P < 0.01, 스튜던트t-시험)과 비교된 경우, 유의미하게 SIY-특이적 CD8+ T 세포를 유발시켰다. 이들 데이터는, 항원-특이적 방식으로, T 세포-매개된 항종양 면역력을 유도하기 위한 디-F 유도체 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A)의 능력을 입증한다.
실시예 16: 디-F-CDN 유도체는 다양한 쥣과 종양 모델에서 강력한 항종양 효능을 유도한다.
다양한 쥣과 종양 모델내 항종양 면역력을 촉진시키기 위한 불소화된 유도체 화합물의 능력을 평가하기 위해, 종양 세포는 6-8 주령 C57BL/6 암컷 마우스의 등 아래에서 피하로 (100 μL PBS내) 이식되었다. 종양이 대략 일 14 후 종양 이식에서 대략 100 mm3의 용적을 달성한 경우 처리는 시작하였다 (종양 유형, 세포의 수, 및 IT 주사의 일에 대하여 아래 표 참고). CDN 화합물은 IT 주사 (40 μL HBSS의 총 용적으로 10 또는 100 μg만큼) 투여되었고, 총 3 주사에 대하여 매 3 일 반복되었다. 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A) 및 비히클 (40 μL HBSS)만 주어진 대조군 마우스는 투약되었다. 종양은 매주 2회 측정되었다.
Figure pct00155
도 15A에 나타낸 바와 같이, 공격성 B16.F10 흑색종 모델에서 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A) 화합물은 HBSS와 비교된 경우 유의미한 종양 저해를 유도하였고, 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 분자는 100 μg 용량에서 완전한 종양 퇴화를 유발하였다. MC38 결장 암종 모델에서, 도 15B에 나타낸 바와 같이, 양쪽 화합물은, HBSS 대조군과 비교된, 시험된 전체 용량에서 완전한 종양 퇴화를 유발하였다. 이들 데이터는 다양한 종양 모델을 거쳐 불소화된 유도체의 넓은 항종양 효과를 입증한다.
실시예 17: 디-F-CDN 유도체의 비교 면역원성
불소화된 유도체가 HIVgag-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응을 유도할 수 있는지를 결정하기 위해, BALB/c 마우스 (n=4)는 5 μg HIVgag p55 단백질이 있는 2% 스쿠알렌-및-물 (AddaVax, Invivogen)내 제형화된 CDN의 0 μg (무 CDN), 1 μg 또는 5 μg으로 피하로 면역화되었다. 예방접종 7 일후, 비장은 마우스로부터 수확되었고 비장세포는 제조되었다. 2×105 비장세포는 배지 단독으로 (미자극된) 또는 1 μM HIVgag p55 CD4+ 및 CD8+ 특이적 펩타이드로 IFNγ ELISPOT 검정에서 밤새 자극되었다. IFNγ ELISPOTs는 개발되었고 CTL 플레이트 리더 및 ImmunoSpot 소프트웨어를 이용하여 정량화되었다. 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A)는 HIVgag-특이적 면역 반응을 유도하기 위한 그들의 능력에 대하여 평가되었다.
도 16A에 나타낸 바와 같이, 양쪽 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A) 분자는, 무 CDN AddaVax + 단백질 대조군 그룹 (*P < 0.05, ** P < 0.01, 스튜던트t -시험)과 비교된 경우, HIVgag p55에 대해 유의미한 CD4+ T 세포 반응을 유발시킬 수 있었다. 도 16B에 나타낸 바와 같이, 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A) 화합물은 또한, 무 CDN 대조군 그룹 (*P < 0.05, 스튜던트t -시험)과 비교된 경우, HIVgag p55에 대해 유의미한 CD8+ T 세포 반응을 유발시켰다. 이들 데이터는 관련된 면역원에 대해 백신 셋팅에서 강력한 아쥬반트로서 작용하기 위한 불소화된 화합물의 능력을 입증한다.
실시예 18: hSTING WT에 모노- 및 디-F-CDN 결합
모노- 및 디-F CDN 화합물의 결합은 결합 상수를 결정하기 위해 표면 플라즈몬 공명을 이용하여 평가되었다. 단백질 서열을 제공하는 E. 콜리 발현 작제물 (인간-STING[E149-S379]H232R)은 제조되었다:
MSGLNDIFEAQKIEWHEEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRT
YNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGD
RAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSR
EDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRH
LRQEEKEEVTVGSLKTSAVPSTSTMSQEPELLISGMEKPLPLRTDFSLEHH
HHHH (서열식별번호: 17)
E. 콜리내 인간-STING[E149-S379]H232R 발현은 18℃에서 유도되었고 단백질은 그 뒤에 양쪽 니켈 친화성 크로마토그래피 및 크기-배제 크로마토그래피를 이용하여 정제되었다. 분취액은 제조되었고 30mM 트리스 pH 7.5/100mM NaCl/10% 글리세롤내 -80℃에서 보관되었다.
N-말단 avi-태그된 인간-STING(E149-S379)H232R 단백질은 Biacore T200 (GE Healthcare)내 15℃에서 스트렙타비딘 칩 상에 (~2500 RUs) 고정되었다. 30 mM 트리스 pH 7.5/50 mM NaCL/0.005% Tween 20/1 mM DTT/2% DMSO내 환식 디뉴클레토디 (표 6에서 나타낸 바와 같이 CDNs)의 적정은 15℃에서 hSTING에 대해 프로파일링되었다 (30 μLs/min, 샘플 접촉에 대하여 180 초/해리에 대하여 120 초). 데이터의 동력학 분석은 Biacore T200 평가 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. 데이터의 정상상태 분석은, 하나의 부위--특이적 결합 알고리즘 (방정식은 Y = Bmax*X/(Kd + X)이다)을 이용하여, Graphpad Prism 6.0 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. Kd (마이크로몰의 단위)는 하기 표 6에서 보고된다.
표 6: 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 모노- 및 디-F CDNs에 대한 Kd.
Figure pct00156
당해 분야의 숙련가는 본 발명이 목적을 이행하기 위해 및 언급된 목표 및 이점, 뿐만 아니라 거기에 고유한 것을 수득하기 위해 양호하게 적응된다는 것을 쉽게 인식한다. 본원에서 제공된 실시예는 바람직한 구현예의 대표이고, 예시적이고, 본 발명의 범위에서 제한으로서 의도되지 않는다.
본 발명이 하기 설명에서 제시된 또는 도면에서 예시된 구성요소의 구성의 세부사항 및 배열에 그의 적용으로 제한되지 않는 것이 이해된다. 본 발명은 기재된 것에 더하여 구현될 수 있고 다양한 방식으로 실시될 수 있고 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 이용된 어법 및 용어, 뿐만 아니라 요약이 설명의 목적이고 제한으로서 여겨지지 않아야 한다는 것이 이해된다.
이와 같이, 당해 분야의 숙련가는 본 개시내용이 기반되는 개념이 본 발명의 몇 개의 목적을 실시하기 위한 다른 구조, 방법 및 시스템의 설계용 기준으로서 쉽게 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 청구항은 이들이 본 발명의 사상 및 범위에서 이탈하지 않으므로 지금까지 상기 등가 구성을 포함하는 것으로서 고려될 수 있다는 것이 중요하다.
본 발명이 제조 및 사용하기 위해 당해 분야의 숙련가에게 충분히 상세하게 기재되고 예시되는 반면, 다양한 대안, 변형, 및 개선은 본 발명의 사상 및 범위에서 이탈 없이 분명해야 한다. 본원에서 제공된 실시예는 바람직한 구현예의 대표이고, 예시적이고, 본 발명의 범위에서 제한으로서 의도되지 않는다. 거기에 변형 및 다른 용도는 당해 분야의 숙련가에게 일어날 것이다. 이들 변형은 본 발명의 사상내에 포함되고 청구항의 범위에 의해 정의된다.
다양한 치환 및 변형이 본 발명의 범위 및 사상에서 이탈 없이 본원에서 개시된 본 발명에 실시될 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 쉽게 분명할 것이다.
명세서에서 언급된 전체 특허 및 공보는 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가의 수준을 나타낸다. 전체 특허 및 공보는 각 개별 공보가 참고로 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 것처럼 동일한 정도로 본원에서 참고로 편입된다.
본원에서 예시적으로 기재된 본 발명은 적합하게 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본원에서 각 사례에 있어서 임의의 용어들 "포함하는", "으로 본질적으로 이루어지는"은 다른 2개의 용어들 중 어느 하나로 대체될 수 있다. 이용된 용어들 및 표현들은 제한이 아닌 설명의 용어들로서 사용되고, 상기 용어들 및 표현들의 사용에서 보여진 및 기재된 특징 또는 그의 일부의 임의의 등가물을 배제하는 의도는 없지만, 다양한 변형이 청구된 본 발명의 범위 내에 가능하다는 것이 기술적으로 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되어도, 본원에서 개시된 개념의 변형 및 변동이 당해 분야의 숙련가에 의해 재분류될 수 있다는 것, 및 상기 변형 및 변동이 첨부된 청구항들에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위내이도록 고려된다는 것이 이해되어야 한다.
다른 구현예는 하기 청구항들 내에 제시된다.
SEQUENCE LISTING <110> ADURO BIOTECH, INC. KATIBAH, George Edwin KANNE, David SUNG, Leonard GAUTHIER, Kelsey GLICKMAN, Laura Hix LEONG, Justin MCWHIRTER, Sarah M. DUBENSKY, Jr., Thomas W. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR ACTIVATING "STIMULATOR OF INTERFERON GENE"-DEPENDENT SIGNALLING <130> ANZ-1004-PCT <150> US 62/131,235 <151> 2015-03-10 <160> 17 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 379 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Pro His Ser Ser Leu His Pro Ser Ile Pro Cys Pro Arg Gly His 1 5 10 15 Gly Ala Gln Lys Ala Ala Leu Val Leu Leu Ser Ala Cys Leu Val Thr 20 25 30 Leu Trp Gly Leu Gly Glu Pro Pro Glu His Thr Leu Arg Tyr Leu Val 35 40 45 Leu His Leu Ala Ser Leu Gln Leu Gly Leu Leu Leu Asn Gly Val Cys 50 55 60 Ser Leu Ala Glu Glu Leu Arg His Ile His Ser Arg Tyr Arg Gly Ser 65 70 75 80 Tyr Trp Arg Thr Val Arg Ala Cys Leu Gly Cys Pro Leu Arg Arg Gly 85 90 95 Ala Leu Leu Leu Leu Ser Ile Tyr Phe Tyr Tyr Ser Leu Pro Asn Ala 100 105 110 Val Gly Pro Pro Phe Thr Trp Met Leu Ala Leu Leu Gly Leu Ser Gln 115 120 125 Ala Leu Asn Ile Leu Leu Gly Leu Lys Gly Leu Ala Pro Ala Glu Ile 130 135 140 Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val Ala His Gly Leu Ala 145 150 155 160 Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile Leu Pro Glu Leu Gln 165 170 175 Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn Asn Leu Leu Arg Gly 180 185 190 Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro Leu Asp Cys Gly Val 195 200 205 Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile Arg Phe Leu Asp Lys 210 215 220 Leu Pro Gln Gln Thr Gly Asp His Ala Gly Ile Lys Asp Arg Val Tyr 225 230 235 240 Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly Gln Arg Ala Gly Thr 245 250 255 Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr Leu Phe Ala Met Ser 260 265 270 Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp Arg Leu Glu Gln Ala 275 280 285 Lys Leu Phe Cys Arg Thr Leu Glu Asp Ile Leu Ala Asp Ala Pro Glu 290 295 300 Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln Glu Pro Ala Asp Asp 305 310 315 320 Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg His Leu Arg Gln Glu 325 330 335 Glu Lys Glu Glu Val Thr Val Gly Ser Leu Lys Thr Ser Ala Val Pro 340 345 350 Ser Thr Ser Thr Met Ser Gln Glu Pro Glu Leu Leu Ile Ser Gly Met 355 360 365 Glu Lys Pro Leu Pro Leu Arg Thr Asp Phe Ser 370 375 <210> 2 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: heavy chain amino acid sequence of nivolumab <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 3 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: light chain amino acid sequence of nivolumab <400> 3 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 4 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: heavy chain amino acid sequences of pembrolizumab <400> 4 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 5 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: light chain amino acid sequences of pembrolizumab <400> 5 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 6 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: heavy chain amino acid sequence <400> 6 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 85 90 95 Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 7 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: light chain amino acid sequence <400> 7 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 8 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: forward primer <400> 8 tacttccaat ccaatgcagc cccagctgag atctctg 37 <210> 9 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: reverse primer <400> 9 ttatccactt ccaatgttat tattatcaag agaaatccgt gcggag 46 <210> 10 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: hSTING exon3F <400> 10 gctgagacag gagctttgg 19 <210> 11 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: hSTING exon3R <400> 11 agccagagag gttcaagga 19 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: hSTING exon6F <400> 12 ggccaatgac ctgggtctca 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: hSTING exon6R <400> 13 cacccagaat agcatccagc 20 <210> 14 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: hSTING exon7F <400> 14 tcagagttgg gtatcagagg c 21 <210> 15 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: hSTING exon7R <400> 15 atctggtgtg ctgggaagag g 21 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Ser Ile Tyr Arg Tyr Tyr Gly Leu 1 5 <210> 17 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: E.coli expression construct <400> 17 Met Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His 1 5 10 15 Glu Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val Ala His Gly Leu Ala Trp Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile Leu Pro Glu Leu Gln Ala Arg Ile 35 40 45 Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn Asn Leu Leu Arg Gly Ala Val Ser 50 55 60 Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro Leu Asp Cys Gly Val Pro Asp Asn 65 70 75 80 Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile Arg Phe Leu Asp Lys Leu Pro Gln 85 90 95 Gln Thr Gly Asp Arg Ala Gly Ile Lys Asp Arg Val Tyr Ser Asn Ser 100 105 110 Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly Gln Arg Ala Gly Thr Cys Val Leu 115 120 125 Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr Leu Phe Ala Met Ser Gln Tyr Ser 130 135 140 Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp Arg Leu Glu Gln Ala Lys Leu Phe 145 150 155 160 Cys Arg Thr Leu Glu Asp Ile Leu Ala Asp Ala Pro Glu Ser Gln Asn 165 170 175 Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln Glu Pro Ala Asp Asp Ser Ser Phe 180 185 190 Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg His Leu Arg Gln Glu Glu Lys Glu 195 200 205 Glu Val Thr Val Gly Ser Leu Lys Thr Ser Ala Val Pro Ser Thr Ser 210 215 220 Thr Met Ser Gln Glu Pro Glu Leu Leu Ile Ser Gly Met Glu Lys Pro 225 230 235 240 Leu Pro Leu Arg Thr Asp Phe Ser Leu Glu His His His His His His 245 250 255

Claims (16)

  1. 식 III의 화합물:
    Figure pct00157

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 식 중, R21 및 R22는 독립적으로 상기 N9 위치를 통해 상기 구조에 결합된 구아닌 또는 아데닌이고, 단, R21 및 R22 둘 모두는 구아닌이 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서, 본 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00158

    Figure pct00159
    및
    Figure pct00160

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
  3. 청구항 1에 있어서, 식 IIIa의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00161

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 식 중, R21 및 R22는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  4. 청구항 3에 있어서, R21 및 R22 둘 모두는 아데닌인, 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서, R21는 아데닌이고, R22는 구아닌인, 화합물.
  6. 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A):
    Figure pct00162

    또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
  7. 하기의 구조를 갖는 화합물 3'3'-RR-(2'F-G)(2'F-A):
    Figure pct00163

    또는 그것의 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 그것의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 암모늄, 디에틸아민, 올아민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민 (2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올), 모폴린, 에폴아민, 피페리딘, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데아놀, 이미다졸, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인, 디벤질피페리딘, 데하이드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민, 라이신 또는 아르기닌 염인, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 그것의 나트륨 염인, 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물, 또 다른 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법으로서,
    경구로 또는 비경구로 상기 개체에게 유효량의 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 청구항 10 또는 11에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 방법은 추가로, 1종 이상의 추가의 암 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 1종 이상의 추가의 암 요법은 방사선 요법, 수술, 화학요법, 또는 면역요법으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 개체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 상기 개체에게 i) 유효량의 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 청구항 10 또는 11에 따른 조성물; 및 ii) 항체-의존적 세포성 세포독성을 유도하는, 유효량의 1종 이상의 치료 항체를 투여하는 것을 포함하되, 상기 질환은 암, 장기 이식의 급성 거부, I형 진성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 재협착증 및 알러지성 천식으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하기 위해 사용되는, 화합물.
  16. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 암, 장기 이식의 급성 거부, I형 진성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 재협착증 및 알러지성 천식으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위해 사용되는 화합물.
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Patent event date: 20171010

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20210308

Comment text: Request for Examination of Application

PC1202 Submission of document of withdrawal before decision of registration

Comment text: [Withdrawal of Procedure relating to Patent, etc.] Withdrawal (Abandonment)

Patent event code: PC12021R01D

Patent event date: 20210914

WITB Written withdrawal of application