KR20170136043A

KR20170136043A - 아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR20170136043A
Application number: KR1020160066313A
Authority: KR
Inventors: 김미수; 한기종
Original assignee: 한경대학교 산학협력단
Priority date: 2016-05-30
Filing date: 2016-05-30
Publication date: 2017-12-11
Anticipated expiration: 2036-05-30
Also published as: KR101881918B1

Abstract

본 발명은 알츠하이머와 같은 질병의 치료에 필요한 의약품을 합성하기 위한 중간체로 유용하거나, 선택적으로 N-아실화 반응에 참여시킬 수 있는 특수 중간체로 유용한 아실설폰아마이드를 합성하는 방법에 관한 것으로, 이전의 방법들이 카르복실기 활성화제를 사용하여 카르복실기를 활성화 시킨 후 고온으로 가열하며 장시간 설폰아마이드와 반응시켜 아실설폰아마이드를 합성하는 가혹한 반응조건 이거나, 유기산을 직접 사용하지 못하고 무수물 형태로 변형시킨 후에 설폰아마이드와 반응시켜야 했던 치명적인 문제점을 완벽하게 해결하기 위해 유기산을 유기염기와 트리포스젠 존재하에 설폰아마이드와 섭시 5도 내지 25도의 온화한 반응조건에서 반응시켜 1시간 내외의 짧은 반응시간 내에 아실설폰아마이드를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 방법을 제공함으로써, 이를 필요로 하는 의약 및 의약중간체 그리고 관련 정밀화학 분야의 기술 발전에 크게 기여할 것으로 판단된다.

Description

아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법{New process for the synthesis of acylsulfonamides derivatives}

본 발명은 알츠하이머와 같은 질병의 치료에 필요한 의약품을 합성하기 위한 중간체로 유용하거나, 선택적으로 N-아실화 반응에 참여시킬 수 있는 특수 중간체로 유용한 아실설폰아마이드를 합성하는 새로운 방법을 제공한다.

아실설폰아마이드의 유용성이 이미 오래전에 인식되어 세계 여러 곳에서 바람직한 합성방법을 찾기 위한 노력이 경주되었는데, Graham Johnson등은 1988년 Tetrahedron Letters 29권 1653쪽에 발표한 논문에서 글라이신과 같은 아미노산의 아민기를 보호시킨 후, 그 아미노산의 카르복실산기를 카아보닐디이미다졸을 이용해서 활성화시킨 후 톨루엔설폰아마이드와 오랜시간 가열해 줌으로써 아실화된 설폰아마이드를 얻었다. 이 방법은 카르복실산으로 부터 설폰아마이드와 직접 반응시키는 방법을 제시 했지만 카르복실산을 활성화 시키기 위해 활성화제를 사용해야 하고 반응온도가 가열해주어야 하는 가혹한 조건으로, 열 안정성이 떨어지는 관능기들이 존재하는 경우 구조적 변형이 일어날 수 있고, 반응시간도 상대적으로 길어 산업적인 제조방법으로는 부적합하다.

Marvin J. Miller등은 1994년 Tetrahedron 50권 28호 8292쪽에 발표한 논문에서 베타락탐의 사이드체인에 카르복실산을 갖는 화합물을 N,N-디메틸아미노피리딘을 1당량비 이상의 과량의 촉매로 사용하고, 수용성카보디이미드를 카르복실산 활성화제로 사용하여 톨루엔설폰아마이드와 메틸렌클로라이드 용매에서 실온 48시간 교반하여 아실설폰아마이드를 얻었다. 이 방법은 앞의 Graham Johnson등이 제시한 방법에 비해 가열해주지 않고 실온에서 반응시키는 정도의 진전은 이뤄냈지만 활성화제를 사용하고 48시간 이상의 반응시간이 요구되는 등 역시 산업적 유용성이 부족하다.

Shriniwas D. Samant등은 2004년 Tetrahedron Letters 45권 4805쪽에 발표한 논문에서 철이온교환시킨 몬트모릴로나이트(montmorillonite) K10이라는 특수한 촉매를 사용하여, 산무수물 형태의 유기화합물과 설폰아마이드 유도체를 아세토니트릴을 용매로 사용하여 섭시 60도에서 반응시켜 아실설폰아마이드를 얻었다. 이 방법은 활성화제를 따로 사용하지 않는다는 장점이 있지만, 유기산을 직접 사용하지 못하고 무수물 형태로 유기산을 변형시켜야만 반응을 진행시킬 수 있다는 치명적 단점이 지적된다.

Chada R. Reddy등은 2007년 Tetrahedron Letters 48권 7528쪽에 발표한 논문에서 염화아연이나 염화타이타늄과 같은 루이스산을 촉매로 사용하여 설폰아마이드 유도체와 산무수물 형태의 유기화합물을 반응시켜 아실설폰아마이드를 얻었다. 이 방법은 공업화된 산업적 촉매를 사용한다는 장점은 있지만 역시 유기산을 직접 사용하지 못하고 무수물 형태로 변형시켜 사용해야하는 치명적 문제점을 안고있다.

앞에서 기술한 바와 같이 종래의 아실설폰아마이드 유도체의 제조방법들은, 유기산을 사용하는 경우는 카르복실산기를 활성화시키는 활성화제를 사용해야 할 뿐만 아니라 반응조건도 활성화시킨 카르복실산을 갖는 화합물과 설폰아마이드를 장시간 끓여줘야 하는 등 가혹하고, 산무수물을 설폰아마이드와 반응시켜 아실설폰아마이드를 얻는 방법에서는 반응 온도는 실온 부근의 비교적 온화한 조건에서 반응을 진행시킬 수 있지만 48시간 이상의 긴 반응 시간이 필요하고, 무엇보다도 유기산을 직접 사용하지 못하고 산무수물 형태로 변형시켜야 하는 치명적인 문제점이 지적되고 있다.

지금까지 알려진 아실설폰아마이드 제조방법들의 여러 문제점을 예의주시해온 본 발명자들은 아실화 시키고자 하는 아실기를 갖는 유기산을 특수한 조건 하에서 설폰아마이드와 직접 반응시키는 방법으로 아실설폰아마이드 유도체를 합성하는 방법을 장기간 연구해온 결과, 실온 부근의 온화한 반응온도와 1시간 이내의 짧은 반응시간 안에 아실설폰아마이드를 제조할 수 있는 방법을 고안함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 하기 화학식 ( I )로 표현되는 유기산을 하기 화학식 (II)의 트리포스젠과 유기염기 존재하에 하기 화학식 (III)의 설폰아마이드와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 (IV)의 아실설폰아마이드 유도체 제조방법을 제공한다.

상기 식에서

R₁은 아미노산에서 카르복실기를 제외한 보호된 아민기를 포함하는 나머지 부분을 나타내거나, 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 15의 아릴기 및 아르알킬기를 나타내고,

R₂는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 15의 아릴기 및 아르알킬기를 나타낸다.

본 발명은 섭시 5도 내지 25도의 온화한 반응온도 범위에서 1시간 이내의 짧은 반응시간 내에 반응을 완결시킬 수 있으며 고수율과 고순도로 아실설폰아마이드를 얻을 수 있다.

상술한 바와 같이 본 발명에서 제공하는 아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법은 종래의 방법들이 가지고 있던 문제점들 즉, 카르복실기 활성화제를 사용하여 카르복실기를 활성화 시킨 후 고온으로 가열하며 장시간 설폰아마이드와 반응시켜 아실설폰아마이드를 합성하던 가혹한 반응조건을 획기적으로 개선 시켰고, 유기산을 직접 사용하지 못하고 무수물 형태로 변형시킨 후에 설폰아마이드와 반응시켜야 했던 종래 방법의 치명적인 문제점을 완벽하게 해결하며 섭시 5도 내지 25도의 온화한 반응조건에서 1시간 이내의 짧은 시간 내에 아실설폰아마이드를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 방법을 제공함으로써, 이를 필요로 하는 의약 및 의약중간체 그리고 관련 정밀화학 분야의 기술발전에 크게 기여할 것으로 판단된다.

상기 식에서

화학식 (I)의 유기산의 종류 중 보호된 아민을 포함하는 아미노산의 예로는 다음의 화합물들을 들 수 있다.

화학식 ( II )의 트리포스젠은 Burk등이 1993년 Tetrahedron Letters 34권 395쪽에 발표한 바와 같이 1,3-cyclic diol로부터 cyclic carbonate합성 시약으로 사용하거나, Runqiu등이 2000년 J. Organometallic Chem. 604권 287쪽에서 발표한 바와 같이 ferrocene carboxylic acid로부터 ferrocenoyl chloride를 제조하는 시약으로 사용되었고, 2003년에 Alkhathlan이 Tetrahedron 59권 8163쪽에 발표한 바와 같이 2-hydroxyacetophenone hydrazone으로부터 benzoxazinone유도체를 합성 시 탈수반응 및 고리화 반응에 주로 사용되던 시약으로, 아실설폰아마이드 유도체를 제조할 수 있는 조건은 본 발명자들에 의해 최초로 확인되고 개발되었다.

화학식 (II)의 트리포스젠은 화학식 ( I ) 의 유기산 사용량 대비 0.33몰배 내지는 1.0몰배를 사용하여 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 0.4 내지 0.6몰배를 사용하여 반응시킨다.

트리포스젠과 더불어 유기염기를 사용해야 아실설폰아마이드를 얻을 수 있는데, 이때 사용 가능한 유기 염기로는 트리에틸아민, 트리부틸아민과 같은 3차아민을 사용할 수 있으며, 그 외에 피리딘, N,N-dimethylaniline등의 아로마틱아민도 사용가능하다. 이때 유기염기의 사용량은 화학식 (I )의 유기산 대비 2몰배 내지는 9몰배를 사용하며, 바람직하게는 3몰배 내지 6몰배를 사용한다.

반응 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸렌디클로라이드, 에틸아세테이트, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란 등 대부분의 유기용매를 사용가능 하며, 목적 화합물을 얻기 위한 반응 도중에 유기염기와 염화수소산의 중화반응에 의해 생성된 염을 여과과정을 거쳐 제거하기에 편리한 디클로로메탄이 반응 용매로서 바람직하다.

반응 온도는 섭시 0도 내지 30도, 바람직하게는 섭시 5도 내지 25도 범위가 알맞은 온도이며, 전체 반응시키는 과정을 간단히 설명하면, 화학식 ( I )의 유기산을 반응 용매에 녹이고 얼음 수조에서 섭시 5도 정도로 냉각시킨 후, 화학식 (II)의 트리포스젠과 유기염기를 차례로 투입해 주고, 마지막에 화학식 (III)의 설폰아마이드를 투입한 후 얼음 수조를 제거하고 실온으로 자연 승온 하며 1시간 정도 교반하면 목적화합물인 화학식 (IV)의 아실설폰아마이드 생성반응이 완결되었음을 확인할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예들 에서 더욱 자세히 설명하지만 본 발명이 실시예에 기술한 내용들에 국한되는 것은 아니다.

실시예 1

100 mL 3구 플라스크에 벤질옥시카보닐기로 아민 보호시킨 글라이신 2.092g (10.0 mmole)과 디클로로메탄 20 mL을 투입하고 실온에서 약 5분간 교반 시켜 잘 녹여준다. 그 후 얼음 수조를 이용하여 외부에서 냉각시키며 교반하여 내부 온도를 섭시 5도 내외로 조절하고 여기에 트리포스젠 1.484g (5.0 mmole)과 트리에틸아민 3.036g (30 mmole)을 차례로 투입하고 5분간 그 온도에서 교반한다.

여기에 메탄설폰아마이드 0.9512g (10.0 mmole)을 투입하고 약 5분 교반시킨 후 얼음 수조를 제거하고 실온으로 자연 승온 시키며 약 1시간 교반 하면 얇은막크로마토그라피(TLC)로 반응이 완결되었음을 확인할 수 있다.

반응완결 확인 후, 부산물로 생성된 트리에틸아민과 염산의 중화반응에 의해 생성된 고체형태의 염을 여과하여 제거하고 얻은 용액을 감압증류로 용매를 제거하면 목적화합물인 아실설폰아마이드를 고체형태로 2.69g ( 수율 94.0%)을 얻었다.

이렇게 얻은 아실설폰아마이드는 중간체로서 바로 다음 반응에 사용 가능하지만, 컬럼크로마토그라피로 정제를 시행하면 섭시 155도 내외에서 녹는 순순한 고체를 얻는다.

실시예 2

50 mL 3구 플라스크에 벤조산 1.22g (10.0 mmole)과 클로로포름 12 mL을 투입하고 실온에서 약 5분간 교반 시켜 잘 녹여준다. 그 후 얼음 수조를 이용하여 외부에서 냉각시키며 교반하여 내부 온도를 섭시 5도 내외로 조절하고 여기에 트리포스젠 1.484g (5.0 mmole)과 트리에틸아민 3.036g (30 mmole)을 차례로 투입하고 5분간 그 온도에서 교반한다.

반응완결 확인 후 반응용매를 감압 증류하여 제거하고 생성된 고체에 물 15 mL를 가하여 부산물로 생성된 트리에틸아민과 염산의 중화반응에 의해 생성된 고체형태의 염을 녹이고 목적화합물인 아실설폰아마이드는 고체형태로 분산되어 교반 되게한다. 그 후 여과하여 여액을 제거하고 물로 세척 후 얻은 고체를 건조하면 목적 화합물인 아실설폰아마이드를 고체형태로 1.89g ( 수율 94.9%)을 얻었다.

이렇게 얻은 아실설폰아마이드는 중간체로서 바로 다음 반응에 사용 가능하지만, 컬럼크로마토그라피로 정제를 시행하면 섭시 149도 내외에서 녹는 순순한 고체를 얻는다.

실시예 3

100 mL 3구 플라스크에 벤질옥시카보닐기로 아민 보호시킨 글라이신 2.092g (10.0 mmole)과 디클로로메탄 30 mL을 투입하고 실온에서 약 5분간 교반 시켜 잘 녹여준다. 그 후 얼음 수조를 이용하여 외부에서 냉각시키며 교반하여 내부 온도를 섭시 5도 내외로 조절하고 여기에 트리포스젠 1.484g (5.0 mmole)과 트리에틸아민 3.036g (30 mmole)을 차례로 투입하고 5분간 그 온도에서 교반한다.

여기에 파라톨루엔설폰아마이드 1.712g (10.0 mmole)을 투입하고 약 5분 교반시킨 후 얼음 수조를 제거하고 실온으로 자연 승온 시키며 약 1시간 교반 하면 얇은막크로마토그라피(TLC)로 반응이 완결되었음을 확인할 수 있다.

반응완결 확인 후, 부산물로 생성된 트리에틸아민과 염산의 중화반응에 의해 생성된 고체형태의 염을 여과하여 제거하고 얻은 용액을 감압증류로 용매를 제거하면 목적화합물인 아실설폰아마이드를 고체형태로 3.28g ( 수율 90.5%)을 얻었다.

이렇게 얻은 아실설폰아마이드는 중간체로서 바로 다음 반응에 사용 가능하지만, 컬럼크로마토그라피로 정제를 시행하면 섭시 157도 내외에서 녹는 순순한 고체를 얻는다.

실시예 4

50 mL 3구 플라스크에 벤조산 1.22g (10.0 mmole)과 클로로포름 15 mL을 투입하고 실온에서 약 5분간 교반 시켜 잘 녹여준다. 그 후 얼음 수조를 이용하여 외부에서 냉각시키며 교반하여 내부 온도를 섭시 5도 내외로 조절하고 여기에 트리포스젠 1.484g (5.0 mmole)과 트리에틸아민 3.036g (30 mmole)을 차례로 투입하고 5분간 그 온도에서 교반한다.

반응완결 확인 후 반응용매를 감압 증류하여 제거하고 생성된 고체에 물 15 mL를 가하여 부산물로 생성된 트리에틸아민과 염산의 중화반응에 의해 생성된 고체형태의 염을 녹이고 목적화합물인 아실설폰아마이드는 고체형태로 분산되어 교반 되게한다. 그 후 여과하여 여액을 제거하고 물로 세척 후 얻은 고체를 건조하면 목적 화합물인 아실설폰아마이드를 고체형태로 2.65g ( 수율 96.2%)을 얻었다.

이렇게 얻은 아실설폰아마이드는 중간체로서 바로 다음 반응에 사용 가능하지만, 컬럼크로마토그라피로 정제를 시행하면 섭시 147도 내외에서 녹는 순순한 고체를 얻는다.

Claims

하기 화학식 ( I )로 표현되는 유기산을 하기 화학식 (II)의 트리포스젠과 유기염기 존재하에 하기 화학식 (III)의 설폰아마이드와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 (IV)의 아실설폰아마이드 유도체 제조방법.

상기 식에서
R₁은 아미노산에서 카르복실기를 제외한 보호된 아민기를 포함하는 나머지 부분을 나타내거나, 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 15의 아릴기 및 아르알킬기를 나타내고,
R₂는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 15의 아릴기 및 아르알킬기를 나타낸다.