KR20170137165A - 인돌아민 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제로서 신규한 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘 - Google Patents

Abstract

본 발명은 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘 및 적어도 하나의 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 치료에서의 그것의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제의 억제 및 이로 인해 매개되는 질병 또는 장애의 치료에 유용한 특정 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘에 관한 것이다.

Description

인돌아민 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제로서 신규한 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘

본 발명은 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘 및 적어도 하나의 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 치료에서의 그것의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제의 억제 및 이로 인해 매개되는 질병 또는 장애의 치료에 유용한 특정 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘에 관한 것이다.

인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO1, EC 1.13.11.42, 인돌아민 2,3-디옥시게나아제로도 알려짐)은 필수 아미노산인 L-tryptophan(L-Trp)을 N-formal-kynurenine로 분해하는 tryptophan-kynurenine 경로의 첫 번째 및 속도 제한(rate-limiting) 효소로, NAD를 형성하기 위해 일련의 단계를 통해 대사 될 수 있다. IDO1 효소는 태반, 점막 및 림프 조직과 염증성 병변에서 발현된다(Yamazaki F, et. al., (1985), Biochem J., 230:635-8; Blaschitz A, et. al., (2011), PLoS ONE., 6:e21774). 후자의 두 경우에는, 주로 항원제공세포(antigen-presenting cells, APC), 주로 수지상세포(dendritic cells, DC) 및 대식세포(macrophages), 인터페론-감마(interferon-gamma, IFNγ) 및 기타 전염증성 자극에 노출된 세포에서 발현된다. 인간 세포에서 IDO1 활성으로 인한 L-Trp의 결핍 및 일련의 면역조절 대사물질(집합적으로 "키누레닌"으로 알려짐)은 작동인자(effector) T 세포의 증식과 분화를 억제할 수 있으며(Frumento G, et al., (2002), J. Exp. Medicine, 196:459-468), 조절(regulatory) T 세포의 억제 활성을 현저하게 향상시킨다(Sharma MD, et al., (2009), Blood, 113:6102-6111). 결과적으로, IDO1는 임신(Munn DH, et al., (1998), Science, 281:1191-1193), 이식(Palafox D, et al., (2010), Transplantation Reviews, 24:160-165), 감염(Boasso A, et al., (2009), Amino Acids, 37:89-89), 만성 염증(Romani L, et al., (2008), Nature, 451:211-U212), 자가 면역(Platten M, et al., (2005), Science, 310:850-855), 신생물 및 우울증(Maes M, et al., (2002), Life Sci., 6;71(16):1837-48; Myint AM, et al., (2012), J. Neural Transmission, 119:245-251)을 포함하는 다양한 조건에서 타고난 면역 반응과 적응 면역 반응(Grohmann U, et al., (2002), Nature Immunology, 3:1097-1101)을 제어하고 미세 조정합니다.

IDO가 면역 내성의 유도에 관여한다는 증거가 몇 가지 있다. IDO1의 면역 억제 효과는 모체 면역 거부 반응에 대한 태아 보호의 마우스 모델에서 처음 입증되었다. 태반에서 지속적으로 발현되는 IDO1을 억제하는 트립토판 유사체로 임신 한 생쥐를 치료하면 동종 이형성 태아의 T 세포 매개 거부 반응을 일으킨다(Munn DH, et al., (1998), Science, 281:1191-1193). 후속 연구는 상기 개념을 암에서 면역 감시를 무력화시키는 메커니즘으로 개발했다(Prendergast GC (2008), Oncogene, 27(28):3889-3900; Munn DH, et. al., (2007), J Clin Invest, 117(5):1147-1154). 인돌아민 2,3-디옥시게나아제는 종양 세포에서 널리 과발현되며, 주로 종양 세포의 예후가 좋지 않다(Uyttenhove C, et. al., (2003), Nat Med, 9(10):1269-1274; Liu X, et. al., (2009), Curr Cancer Drug Targets, 9(8):938-95). 면역성 마우스 종양 세포에 의한 IDO의 발현은 면역화되지 않은 마우스에 의한 그들의 거부를 방지한다(Uyttenhove C. et. al., (2003), Nat Med., Oct;9(10):1269-74). IDO 활성은 T 세포(Fallarino F, et. al., (2002), Cell Death Differ, 9:1069-1077; Frumento G, et. al., (2002), J Exp Med, 196(4):459-468; Terness P, et. al., (2002), J Exp Med, 196(4):447-457) 및 NK 세포(Della Chiesa M, et. al., (2006), Blood, 108(13):4118-4125)를 억제하고, IDO는 Tregs(Fallarino F, et. al., (2003), Nat Immunol, 4(12):1206-1212) 및 골수 양성 억제 세포(MDSCs)(Smith C, et. al., (2012), Cancer Discovery, 2(8):722-735)의 형성과 활성을 지지하는데 중요하다는 것을 보여주었다. IDO 억제제의 병용 투여로 암 환자의 치료 백신 접종의 효능이 향상될 수 있다고 제안되어왔다(Uyttenhove C. et. al., (2003), Nat Med., Oct;9(10):1269-74). IDO 억제제인 1-MT는 생쥐의 종양 성장을 감소시키기 위해 화학 치료제와 시너지 효과를 발휘할 수 있어 IDO 억제가 기존 세포 독성 치료법의 항 종양 활성을 향상시킬 수 있음을 보여주었다(Muller AJ, et. al., (2005), Nat Med.. Mar;11(3):312-9). IDO 억제제는 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하는데 anti-CTLA-4 항체 또는 anti-PDL-1 항체와 상승 작용할 수 있다는 것이 밝혀졌다(Holmgaard RB, et. al., (2013), J Exp Med., 1;210(7):1389-402; Spranger S, et. al., (2014), J Immunother Cancer., 2:3).

IDO는 HIV 감염에 의해 만성적으로 유도되고 기회 감염에 의해 추가로 증가되며, Trp의 만성적인 손실은 악액질, 치매 및 설사를 일으키는 메커니즘을 개시하고 가능하면 에이즈 환자의 면역 억제를 유발할 수 있다고 제안되어왔다(Brown, et al., (1991), Adv. Exp. Med. Biol., 294:425-35). 이를 위해, IDO 억제가 바이러스 특이적 T 세포의 수준을 향상시킬 수 있으며, 동시에 HIV 마우스 모델에서 바이러스 감염된 대식세포의 수를 감소시킬 수 있다는 것이 최근에 밝혀졌다(Portula et al., (2005), Blood, 106:2382-90). 원숭이 면역결핍 바이러스(Simian Immunodeficiency Virus, SIV)는 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)와 매우 유사하며 동물 모델의 상태를 연구하는데 사용된다. HIV와 SIV 둘다에서 바이러스의 부하 수준이 높을 때 질병이 진행되고 환자의 면역계가 고갈되기 때문에 혈액의 바이러스 수준 또는 '바이러스 부하'가 중요하다. 이것은 결국 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 발병으로 이어지며, 환자는 건강한 사람에게는 무해한 감염과 싸울 수 없다. 또한, 항레트로바이러스 치료(Anti-Retroviral Therapy, ART)와 함께 D-1mT라고 불리는 IDO 억제제로 치료된 HIV 원숭이는 혈중 바이러스 수치를 감지할 수 없는 수준으로 낮추었기 때문에 ART와 병용하면 IDO 억제제는 HIV 환자가 향후 치료에 반응하지 않도록 도움을 줄 수 있다(Adriano Boasso, et. al., (2009), J. Immunol., 182:4313-4320).

면역 억제, 종양 저항 및/또는 거부, 만성 감염, HIV-감염, AIDS(악액질, 치매 및 설사와 같은 증상 포함), 자가 면역 질환 또는 장애(예: 류마티스 관절염) 및 우울증에서 IDO의 역할을 나타내는 실험 데이터에 비추어 볼 때, IDO 활성을 억제함으로써 트립토판 분해의 억제를 목적으로 하는 치료제가 관심 대상이다. IDO 억제제는 종양 미세환경의 면역억제 효과를 역전시키고 T 세포의 항-종양 활성을 활성화시킬 수 있기 때문에 효과적인 암 치료제로 사용될 수 있다. 또한, IDO 억제제는 HIV 감염에서 면역 반응의 활성화에 유용할 수 있다. IDO의 억제는 우울증과 같은 신경계 또는 신경 정신병성 질환 또는 장애가 있는 환자에게도 중요한 치료 전략이 될 수 있습니다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 IDO 조절인자(modulators)의 현재 필요성을 충족시키는데 도움이 된다.

트립토판 2,3-디옥시게나아제(TDO, EC 1.13.11.11)는 IDO1과 동일한 Trp 분해 반응을 촉진시킨다. TDO는 주로 인간의 간에서 발현되며, 전신(systemic) 트립토판 수준의 주요 조절인자 역할을 한다. 보다 최근에는, TDO가 뇌에서 발현되어 키누렌산(kynurenic acid) 및 퀴놀린산(quinolinic acid)과 같은 신경활성 트립토판 대사물질의 생산을 조절할 수 있는 것으로 밝혀졌다(Kanai M, et. al., (2009), Mol Brain, 2:8). 최근의 두 연구는 항시적으로 발현되는 특정 암에서(특히 악성 뇌교종, 간세포 암종, 악성 흑색종 및 방광암) TDO 활성의 중요성을 가리키고 있다(Opitz CA, et. al., (2011), Nature, 478:197-203; Pilotte L, et. al., (2012), Proc Natl Acad Sci U S A., 109(7):2497-502). 인간 종양에서 기능적 연구는 구성적인 TDO 효소 활성이 항종양 면역 반응을 억제할 수 있는 생물학적으로 관련이 있는 트립토판 이화작용을 유지하는데 충분하다는 것을 나타낸다(Opitz CA, et. al., (2011), Nature, 478:197-203; Pilotte L, et. al., (2012), Proc Natl Acad Sci U S A., 109(7):2497-502). 종양에 의한 TDO 발현은 면역화된 마우스에 의한 거부를 방지하는 것으로보고되었다. 특정 TDO 억제제는 심각한 독성을 일으키지 않고 TDO-발현 종양을 거부하는 마우스의 능력을 회복시키는 것으로 나타났다(Pilotte L, et. al., (2012), Proc Natl Acad Sci U S A., 109(7):2497-502). 따라서, TDO의 억제제는 잠재적으로 단일의 약제로서 또는 다양한 인간 암을 치료하기 위한 다른 항암 치료와 함께 사용할 수 있다.

IDO의 저분자 억제제는 위에서 기술된 바와 같이 IDO 관련 질병을 치료하거나 예방하기 위하여 개발되고 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 99/29310은 1-메틸-DL-트립토판, p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌, p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌 및 6-니트로-L-트립토판과 같은 IDO 억제제를 사용하여 트립토판 및 트립토판 대사물질의 국소 세포외 농도를 변화시키는 것을 포함하는 T 세포-매개 면역을 변화시키는 방법이 기재되어 있다(Munn, 1999). 또한, 유럽특허 제1501918호로 공개된 WO 03/087347에는 T 세포 내성을 향상시키거나 감소시키기 위한 항원-제시(antigen-presenting) 세포를 제조하는 방법이 기재되어 있다(Munn, 2003). 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO) 저해 활성을 갖는 화합물은 WO 2004/094409; WO 2006/122150; WO 2009/073620; WO 2009/132238; WO 2011/056652, WO 2012/142237; WO 2013/107164; WO 2014/066834; WO 2014/081689; WO 2014/141110; WO 2014/150646; WO 2014/150677; WO 2015006520; WO 2015/067782; WO 2015/070007; WO 2015/082499; WO 2015/119944; WO 2015/121812; WO 2015/140717; WO 2015/173764; WO2015 / 188085; WO 2016/026772; US 2015328228 및 US 2015266857에 추가로 기재되어 있다. 특히, WO 2012/142237 및 WO 2014/159248의 화합물은 강력한 IDO 저해 활성을 갖는 일련의 트리사이클릭 이미다조이소인돌(tricyclic imidazoisoindoles)을 포함한다.

일부 치환된 이미다조[1,5-a]피리딘은 문헌에 공지되어 있다. 예를 들어, WO2008110523A1(2008년 9월 18일 공개)은 글루타미닐 시클라제(glutaminyl cyclase) 억제제로서 이미다조[1,5-a]피리딘을 개시하고 있고; GB2174094A(1986년 10월 29일 공개)는 트롬복산 합성효소(thromboxane synthetase) 억제제로서 이미다조[1,5-a]피리딘 유도체를 개시하고 있으며; 및 JP1997071586A(1997년 3월 18일 공개)는 일차 또는 이차 알도스테론증, 신장성고혈압(renal hypertension) 등의 치료를 위한 알도스테론 생합성 효소 시토크롬 P450C18의 억제제로서 이미다조[1,5-a]피리딘이 개시되어 있다.

그러나, 이미다조[1,5-a]피리딘은 IDO/TDO 억제제로서 보고되지 않았다. 본 발명에서는 IDO, 특히 IDO1, TDO 또는 IDO/TDO 이중 억제 활성을 나타내는 신규한 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘을 개시하였다. 본 발명자들은 이미다조[1,5-a]피리딘 구조의 5번 또는 8번 위치에 결합된 키랄 α-탄소 원자상의 하이드록실기의 치환 및/또는 이미다조[1,5-a]피리딘 구조의 피리딘 잔기에 하이드록실-치환된 키랄 α-카본 원자상의 ortho 또는 meta 치환은 본 발명에 개시된 신규한 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘에 뜻밖의 효소적 및 세포 활성을 부여하는 것을 입증하였다.

화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:

또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

상기 식에서:

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;

R¹은 수소, 할로겐, C_1-8 알킬 및 C_1-8 할로알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OR⁷, NR⁷R⁸, COR⁷, SO₂R⁷, C(=O)OR⁷, C(=O)NR⁷R⁸, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;

R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CN, -OR^{7 및} -SR⁷로부터 선택되며, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;

단 R⁴ 및 R⁵ 중 적어도 하나는 수소가 아니며,

R^C는 C_3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되며;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는 R⁷ 및 R⁸은 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되며;

R⁹는 수소, 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 옥소, -C_1-4 알킬-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO₂R', -CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', 니트로, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO₂R'', -SO₂R', -SO₂아릴, -NR'SO₂NR''R''', NR'SO₂R'' 및 -NR'SO₂ 아릴로부터 선택되고, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환되며 또는 (R' 및 R'') 및/또는 (R'' 및 R''')는 결합된 원자와 함께 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 및 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리를 형성한다.

또한, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명에 기재된 화학식 (IA) 및/또는 (IB)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또한, 암을 치료하는데 효과적인 것으로 기재되어 있는 화학식 (IA) 및/또는 (IB)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상당한 양을 암을 치료할 필요가 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 IDO 및/또는 TDO 억제에 반응하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 상기 장애 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 기재된 화학식 (IA) 및/또는 (IB)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

또한, IDO 및/또는 TDO 억제를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 기재된 화학식 (IA) 및/또는 (IB)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

또한, 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 기재된 화학식 (IA) 및/또는 (IB)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명에 사용된 바와 같이, 다음의 단어, 구 및 기호는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥이 다른 것을 나타내는 경우를 제외하고는 아래에서 설명하는 의미를 갖는 것으로 의도된다.

다음의 약어 및 용어는 전체적으로 표시된 의미를 갖는다:

본 발명에 있어서, 용어 "알킬"은 탄소 원자 1 내지 18개, 예를 들어 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개 또는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개를 포함하는 선형(linear) 및 분지형(branched) 포화 탄화수소 그룹으로부터 선택되는 탄화수소 그룹을 의미한다. 탄소 원자 1 내지 6개를 포함하는 알킬기(즉, C_1-6 알킬)의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸("t-Bu"), 1-펜틸(n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-1-부틸(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂) 및 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH₃)C(CH₃)₃ 기(group)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 용어 "알킬옥시"은 -O알킬로 표시되고, 산소에 결합된 상기 정의된 알킬기를 의미한다. C_1-6 알킬옥시 또는 C_1-4 알킬옥시와 같은 알킬옥시의 예로는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시(pentoxy) 및 헥실옥시(hexoxy) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 F, Cl, Br 및 I와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. C_1-6 할로알킬 또는 C_1-4 할로알킬를 포함하는 할로알킬의 예로는, F₃C-, ClCH₂-, CF₃CH₂-, CF₃CCl₂- 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 이중 결합 및 탄소 원자 2 내지 18개, 예를 들어 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개를 포함하는 선형 및 분지형 탄화수소 그룹으로부터 선택되는 탄화수소 그룹을 의미한다. C_2-6 알케닐과 같은 알케닐기의 예로는, 에테닐(ethenyl) 또는 비닐(-CH=CH₂), prop-1-enyl(-CH=CHCH₃), prop-2-enyl(-CH₂CH=CH₂), 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl 및 헥사-1,3-디에닐 기(group)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C≡C 삼중 결합 및 탄소 원자 2 내지 18개, 예를 들어 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개를 포함하는 선형 및 분지형 탄화수소 그룹으로부터 선택되는 탄화수소 그룹을 의미한다. C_2-6 알키닐과 같은 알키닐기의 예로는, 에티닐(-C≡CH), 1-프로피닐(-C≡CCH₃), 2-프로피닐(프로파길, -CH₂C≡CH), 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 기(group)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(즉, 바이사이클릭 및 트리사이클릭) 그룹을 포함하는 포화 및 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택되는 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어, 사이클로알킬기는 탄소 원자 3 내지 12개, 예를 들어 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개, 3 내지 5개 또는 3 내지 4개를 포함할 수 있다. 추가로 예를 들어, 사이클로알킬기는 탄소 원자 3 내지 12개, 예를 들어 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개, 3 내지 6개를 포함하는 모노사이클릭기로부터 선택될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬기의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, 사이클로헥실, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실 기(group)를 포함한다. 특히, C_3-8 사이클로알킬과 같은 사이클로알킬기의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 기(group)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바이사이클릭 사이클로알킬기의 예로는, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난으로부터 선택되는 가교된(bridged)바이사이클릭 고리로서 배열된 7 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 것들을 포함한다. 추가로 바이사이클릭 사이클로알킬기의 예로는,

와 같은 [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리로 배열된 것을 포함하고, 여기서 물결 선은 부착 점을 나타낸다. 상기 고리는 포화되거나 적어도 하나의 이중 결합(즉, 부분 불포화)을 가질 수 있으나, 완전히 공액되지는 않으며, 방향족이 아니다. 상기 방향족은 본 발명에서 정의된 바와 같다.

본 발명에 있어서, 용어 "아릴"은 다음으로부터 선택되는 그룹을 의미한다:

5- 및 6-원자 카르보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐;

적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 7 내지 12 원자 바이사이클릭 고리 시스템과 같은 바이사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 나프탈렌 및 인단; 및

적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 10 내지 15 원자 트리사이클릭 고리 시스템과 같은 트리사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 플루오렌.

예를 들어, 아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7-원자 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된 5 및 6-원자 카르보사이클릭 방향족 고리로부터 선택되고, 카르보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 고리와 융합되는 경우, 부착 점은 카르보사이클릭 방향족 고리에 있고, 카르보사이클릭 방향족 고리가 사이클로알킬기와 융합되는 경우, 부착 점은 카르보사이클릭 방향족 고리 또는 사이클로알킬 기(group)일 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에서 자유 원자가를 갖는 2가(bivalent) 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명한다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자에서 하나의 수소 원자가 제거되어 "-yl"로 끝나는 1가(univalent) 다환 탄화수소 라디칼에서 유래된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼 이름에 "-idene"을 추가하여 명명하고, 가령 2개의 부착 점을 갖는 나프틸기는 나프틸리덴으로 명명한다. 그러나, 아릴은 하기에 별도로 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 중첩하지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카르보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 방향족 고리와 융합되는 경우, 생성된 고리 시스템은 본 발명에서 정의된 아릴이 아닌 헤테로아릴이다.

본 발명에 있어서, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I을 의미한다.

본 발명에 있어서, 용어 "헤테로아릴"은 다음으로부터 선택되는 그룹을 의미한다:

N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 예를 들어, 1 내지 4개 또는 일 실시예에서 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 7-원자 방향족, 모노사이클릭 고리;

N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 예를 들어, 1 내지 4개 또는 일 실시예에서 1 내지 3개 또는 다른 실시예에서 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하며 나머지 고리 원자는 탄소인, 8 내지 12-원자 바이사이클릭 고리이고, 상기 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리 내에 존재한다; 및

N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 예를 들어, 1 내지 4개 또는 일 실시예에서 1 내지 3개 또는 다른 실시예에서 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하며 나머지 고리 원자는 탄소인, 11 내지 14-원자 트리사이클릭 고리이고, 상기 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리 내에 존재한다.

예를 들어, 헤테로아릴 그룹은 5 내지 7-원자 사이클로알킬 고리와 융합된 5 내지 7-원자 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 고리 중 오직 하나만이 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 그러한 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템에 있어서, 부착 점은 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리일 수 있다.

헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일 실시예에서, 헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총 개수는 2 이하이다. 일 실시예에서, 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 개수는 1 이하이다.

헤테로아릴 그룹의 예로는(우선 순위 1이 지정된 연결 위치에서부터 번호가 매겨짐), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 신놀린일, 피라진일, 2,4-피리미딘일, 3,5-피리미딘일, 2,4-이미다졸일, 이미다조피리딘일, 이소옥사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 티에닐, 트리아진일, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌일, 이소인돌일, 인돌린일, 프탈라진일, 피라진일, 피리다진일, 피롤일, 트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 피라졸일, 피롤로피리딘일(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl), 피라졸로피리딘일(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl), 벤조옥사졸일(benzo[d]oxazol-6-yl), 프테리디닐, 푸린일, 1-옥사-2,3-디아졸일, 1-옥사-2,4-디아졸일, 1-옥사-2,5-디아졸일, 1-옥사-3,4-디아졸일, 1-티아-2,3-디아졸일, 1-티아-2,4-디아졸일, 1-티아-2,5-디아졸일, 1-티아-3,4-디아졸일, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 푸로피리딘일, 벤조티아졸일(benzo[d]thiazol-6-yl), 인다졸일(1H-indazol-5-yl) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, S 및 N로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 이외에 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 12-원자 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭, 포화 및 부분 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 의미한다. 또한, 본 발명에 있어서 "헤테로 사이클"은 5, 6 및/또는 7-원자 사이클로알킬, 카르보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원자 헤테로사이클릭 고리를 의미하고, 헤테로사이클릭 고리가 카르보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합되는 경우, 부착 점은 헤테로사이클릭 고리이며, 헤테로사이클릭 고리가 사이클로알킬과 융합되는 경우, 부착 점은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리일 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 "헤테로 사이클"은 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 지방족 스피로사이클릭 고리를 의미하고, 부착 점은 헤테로사이클릭 고리이다. 상기 고리는 포화되거나 적어도 하나의 이중 결합(즉, 부분적으로 불포화)을 가질 수 있다. 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착 점은 헤테로사이클릭 고리에서 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클은 본 발명에서 정의된 헤테로아릴이 아니다.

헤테로사이클의 예로는(우선 순위 1이 지정된 연결 위치에서부터 번호가 매겨짐), 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 2,4-이미다졸리딘일, 2,3-피라졸리딘일, 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-피페리딘일, 2,5-피페라진일, 피란일, 2-모르폴린일, 3-모르폴린일, 옥시란일, 아지리딘일, 티란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,2-디티에탄일, 1,3-디티에탄일, 디하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 티오모르폴린일, 티오옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 1,4-옥사티안일, 1,4-디옥세판일, 1,4-옥사티에판일, 1,4-옥사아제판일, 1,4-디티에판일, 1,4-티아제판일 및 1,4-디아제판 1,4-디티안일, 1,4-아자티안일, 옥사제핀일, 디아제핀일, 티아제핀일, 디하이드로티에닐, 디하이드로피란일, 디하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥소란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 디티안일, 디티오란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 피리미디논일, 1,1-디옥소-티오모르폴린일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄일 및 아자비사이클로[2.2.2]헥산일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 치환된 헤테로사이클은 피페리딘일 N-옥사이드, 모르폴린일-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴린일 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴린일과 같은 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.

본 발명에 있어서, 용어 "융합된 고리"는 두 개의 고리가 단 두 개의 고리 원자와 하나의 결합을 공유하는 폴리사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이틀릭 고리 시스템을 의미한다. 융합된 고리의 예는 상기 언급한 바와 같이, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리로서 배열된 7 내지 12 고리 원자를 포함하는 것과 같은 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬 고리; 7 내지 12 원자 바이사이클릭 아릴 고리 시스템과 같은 융합된 바이사이클릭 아릴 고리, 10 내지 15 원자 트리사이클릭 아릴 고리 시스템과 같은 융합된 트리사이클릭 아릴 고리; 8 내지 12 원자 바이사이클릭 헤테로아릴 고리와 같은 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 11 내지 14 원자 트리사이클릭 헤테로아릴 고리와 같은 융합된 트리사이클릭 헤테로아릴 고리; 및 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 고리를 포함할 수 있다.

본 발명에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물이 두 개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 보다 넓은 부류에 속한다. 실질적으로 순수한 거울상이성질체, 이의 라세미 혼합물 및 부분입체이성질체의 혼합물과 같은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되도록 의도된다. 본 발명에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함되도록 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 하나의 이성질체에 대한 언급은 가능한 이성질체의 어느 것에도 적용된다. 이성질체 조성물이 지정되지 않은 경우, 가능한 모든 이성질체가 포함된다.

본 발명에 있어서, 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체이성질체가 다른 입체이성질체를 35 중량% 이하, 예를 들어 30 중량% 이하, 바람직하게는 25 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20 중량% 이하로 함유하는 것을 의미한다. 일 실시예에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체이성질체가 다른 입체이성질체를 10 중량% 이하, 예를 들어 5 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이하로 함유하는 것을 의미한다.

본 발명에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합을 포함하는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 상기 이중 결합은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것을 의미한다.

본 발명에 기재된 화합물 중 일부는 호변 이성질체로 지칭되는 수소의 상이한 부착 점과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 -CH₂C(O)- 그룹(keto forms)을 포함하는 화합물은 호변이성질체를 거쳐 하이드록실 -CH=C(OH)- 그룹(enol forms)을 형성할 수 있다. 또한, 케토 및 에놀 형태는 개별적으로 또는 이들의 혼합물 모두 적용 가능한 경우에 포함되는 것으로 의도된다.

반응 생성물은 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 바람직할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물은 당업계에서 통상적인 기술에 의해 원하는 동질성 정도로 분리 및/또는 정제(이하, 분리됨)된다. 전형적으로 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 많은 방법을 포함할 수 있으며, 예를 들어: 역상 및 정상; 크기 제외; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; simulated moving bed("SMB") 및 분취 박층(thin-layer) 또는 두꺼운층(thick-layer) 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기술을 포함한다. 당업자는 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.

부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 당업자에게 숙련된 방법에 의해 물리 화학적 차이에 기초하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예, 키랄 알콜 또는 Mosher's acid 염화물과 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예, 가수분해)시킨다. 또한, 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.

실질적으로 순수한 거울상이성질체와 같은 단일입체이성질체는 광학 활성 분해제를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물을 분리함으로써 수득될 수 있다(Eliel, E. andWilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). 본 발명에 따른 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 하기를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 분리될 수 있다: (1) 키랄 화합물과의 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체합성 시약으로 부분입체이성질체 화합물을 형성, 부분입체이성질체를 분리 및 순수한 입체이성질체로 전환 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수한 또는 농축된 입체 이성질체의 분리(참고: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993).

"약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염 및 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 동일 반응계에서 제조될 수 있으며 또는 유리 염기 작용을 적합한 유기산과 반응시키거나 산성기와 적합한 염기를 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 개시된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기 화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염은 유리 염기(예: 약학적으로 허용가능한 부가 염)를 적합한 유기 용매에 용해시키고 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기위한 통상적인 절차에 따라 산으로 용액을 처리함으로써 제조할 수 있다. 당업자는 비독성 약학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하기 위하여 과도한 실험없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.

본 발명에서 정의된 바와 같이, "이의 약학적으로 허용가능한 염"은 적어도 하나의 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물의 염 및 적어도 하나의 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물의 염의 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체의 염 및/또는 부분입체이성질체의 염을 포함한다.

치료("treating", "treat" 또는 "treatment") 또는 완화("alleviation")는 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 입체 이성질체 및/또는 이의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을, 그의 필요성이 인식되는 환자에게 투여하는 것을 의미한다(예를 들어, 암).

본 발명에 있어서, 용어 "유효량"은 상기 정의된 바와 같이 질환 또는 장애를 "치료"하는데 효과적인 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 입체 이성질체 및/또는 이의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.

본 발명에 있어서, 용어 "적어도 하나의 치환기"는 예를 들어, 원자가가 허용하는 경우, 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 개시된 "적어도 하나의 치환기 R⁹"는 본 발명에 기재된 R⁹의 리스트로부터 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 포함한다.

제 1 관점에서, 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:

또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

상기 식에서:

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;

R¹은 수소, 할로겐, C_1-8 알킬 및 C_1-8 할로알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OR⁷, NR⁷R⁸, COR⁷, SO₂R⁷, C(=O)OR⁷, C(=O)NR⁷R⁸, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;

R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CN, -OR^{7 및} -SR⁷로부터 선택되며, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;

단 R⁴ 및 R⁵ 중 적어도 하나는 수소가 아니며,

R^C는 C_3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되며;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는 R⁷ 및 R⁸은 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되며;

R⁹는 수소, 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 옥소, -C_1-4 알킬-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO₂R', -CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', 니트로, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO₂R'', -SO₂R', -SO₂아릴, -NR'SO₂NR''R''', NR'SO₂R'' 및 -NR'SO₂아릴로부터 선택되고, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환되며 또는 (R' 및 R'') 및/또는 (R'' 및 R''')는 결합된 원자와 함께 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 및 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리를 형성한다.

제 2 관점에서, 화학식 (IA)의 5-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘을 제공한다:

또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

상기 식에서:

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^a 및 R^b은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹은 수소, 할로겐, C_1-8 알킬 및 C_1-8 할로알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;

R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -OR⁷로부터 선택되며, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;

단 R⁴ 및 R⁵ 중 적어도 하나는 수소가 아니며,

R^C는 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬이고;

R⁷은 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;

R⁹는 수소, 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 옥소, -C_1-4 알킬-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO₂R', -CONR'R'', 니트로, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO₂R'', -SO₂R', -SO₂아릴, NR'SO₂R'' 및 -NR'SO₂아릴로부터 선택되고, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 0이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 1이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 2이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R^a 및 R^b은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬로부터 선택되고; 각각 독립적으로 수소인 것이 가장 바람직하다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R¹은 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되며; 가장 바람직하게는 수소 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 것이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되며; 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 것이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁴는 수소가 아니고, R⁵는 수소 및 R⁶는 수소이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁴는 수소가 아니고, R⁵는 수소 및 R⁶는 수소가 아니다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁴는 수소, R⁵는 수소가 아니고 및 R⁶는 수소이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁴는 수소, R⁵는 수소가 아니고 및 R⁶는 수소가 아니다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁴는 수소가 아니고, R⁵는 수소가 아니고 및 R⁶는 수소이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁴는 수소가 아니고, R⁵는 수소가 아니고 및 R⁶는 수소가 아니다.

화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁴가 수소가 아닌 경우, R⁴는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되고; R⁴는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬(예, 플루오로 치환된 C_1-6 알킬), 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬로 임의로 치환된 페닐, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4 할로알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴(예, 이소옥사졸릴) 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하고; R⁴는 F, Cl, Br, I, 메틸, 이소프로필, 프로페닐(예, prop-1-en-2-yl), 에티닐, 사이클로프로필, CF₃, 페닐, 디메틸이소옥사졸릴 및 메톡시로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.

화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁵가 수소가 아닌 경우, R⁵는 할로겐, 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되고; R⁵는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬(예, 플루오로 치환된 C_1-6 알킬) 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하며; R⁵는 F, Cl, Br, I, 사이클로프로필, CF₃ 및 메톡시로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.

화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R⁶가 수소가 아닌 경우, R⁶는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되고; R⁶는 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬인 것이 바람직하다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R^C는 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R^C는 페닐기로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R^C는 C_3-10 사이클로알킬이고, 바람직하게는 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬 및 -NR'COR''로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이며, 상기 C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬은 하나 이상의 할로 또는 하이드록실로 임의로 치환되고; 상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환되며; 바람직하게는, R^C는 C_1-4 알킬 및 -NR'COR''로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이고, 상기 C_1-4 알킬은 하이드록실로 임의로 치환되며; 상기 R'은 수소이고, R''은 할로겐(예, F 및 Cl)으로 치환된 페닐인 아릴이다.

다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R^C는 비치환된 C_3-10 사이클로알킬이고; 바람직하게는, 비치환된 C_3-8 사이클로알킬; 가장 바람직하게 R^C는 비치환된 사이클로헥실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R^C는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 0이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 1이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 2이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 0이고, R^C는 비치환된 사이클로펜틸이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 1이고, R^C는 비치환된 사이클로펜틸이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 2이고, R^C는 비치환된 사이클로펜틸이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 0이고, R^C는 비치환된 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, n은 0이고, R^C는 비치환된 4-페닐로 치환된 사이클로헥실이다.

일 실시예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, 이미다조[1,5-a]피리딘 구조에 결합된 키랄 α-탄소 원자는 S- 또는 R-배열이다. 바람직하게는, 화학식 (IA)의 화합물에 있어서, 이미다조[1,5-a]피리딘 구조에 결합된 키랄 α-탄소 원자는 S-배열이다.

제 3 관점에서, 화학식 (IB)의 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘을 제공한다:

또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

상기 식에서:

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;

R¹은 수소, 할로겐, C_1-8 알킬 및 C_1-8 할로알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;

R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -OR⁷로부터 선택되며, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;

단 R⁴는 수소가 아니며,

R^C는 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬이고;

R⁷은 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;

R⁹는 수소, 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 옥소, -C_1-4 알킬-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO₂R', -CONR'R'', 니트로, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO₂R'', -SO₂R', -SO₂아릴, NR'SO₂R'' 및 -NR'SO₂아릴로부터 선택되고, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 0이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 1이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 2이다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R^a 및 R^b은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, or C_1-6 할로알킬로부터 선택되고; 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬로부터 선택되는 것이 바람직하며; 각각 독립적으로 수소인 것이 가장 바람직하다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R¹은 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고; 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는 것이 바람직하며; 수소 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고; 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R⁴는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고; R⁴는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬(예, 플루오로 치환된 C_1-6 알킬) 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하고; R⁴는 F, Cl, Br, I, 메틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R⁵는 수소이고, R⁶는 수소이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R⁵는 수소이고, R⁶는 수소가 아니다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R⁵는 수소가 아니고, R⁶는 수소이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R⁵는 수소가 아니고, R⁶는 수소가 아니다.

화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R⁵가 수소가 아닌 경우, R⁵는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되고; R⁵는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬(예, 플루오로 치환된 C_1-6 알킬) 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하며; R⁵는 F, Cl, Br, I, 사이클로프로필, CF₃ 및 메톡시로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.

화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R⁶가 수소가 아닌 경우, R⁶는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되고; 바람직하게, R⁶는 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고; 가장 바람직하게, R⁶는 할로겐이다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R^C는 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R^C는 페닐기로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R^C는 C_3-10 사이클로알킬이고, 바람직하게는 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬 및 -NR'COR''로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이며, 상기 C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬은 하나 이상의 할로 또는 하이드록실로 임의로 치환되고; 상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환되고; 바람직하게, R^C는 C_1-4 알킬 및 -NR'COR''로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이고, 상기 C_1-4 알킬은 하이드록실로 임의로 치환되며; 상기 R'은 수소이고, R''은 할로겐(예, F 및 Cl)으로 치환된 페닐인 아릴이다.

다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R^C는 비치환된 C_3-10 사이클로알킬이고; 바람직하게는, 비치환된 C_3-8 사이클로알킬; 더욱 바람직하게, R^C는 비치환된 사이클로헥실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R^C는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 0이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 1이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 2이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실이다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 0이고, R^C는 비치환된 사이클로펜틸이다. 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 1이고, R^C는 비치환된 사이클로펜틸이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 2이고, R^C는 비치환된 사이클로펜틸이다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 0이고, R^C는 비치환된 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, n은 0이고, R^C는 4-페닐로 치환된 사이클로헥실이다.

일 실시예에서, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, 이미다조[1,5-a]피리딘 구조에 결합된 키랄 α-탄소 원자는 S- 또는 R-배열이다. 바람직하게는, 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, 이미다조[1,5-a]피리딘 구조에 결합된 키랄 α-탄소 원자는 S-배열이다.

또한, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

또한, 본 발명은 하기 입체이성질체를 나타내는 화합물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명에 있어서, "생물학적 분석"의 결과는 이미다조[1,5-a]피리딘 구조의 5번 또는 8번 위치에 결합된 키랄 α-탄소 원자상의 하이드록실기의 치환 및/또는 이미다조[1,5-a]피리딘 구조의 피리딘 잔기상의 하이드록실-치환된 키랄 α-탄소 원자에 관한 ortho 또는 meta 치환은 본 발명에 개시된 신규한 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘에 뜻밖의 효소적 및 세포 활성을 부여하는 것을 입증하였다. 예를 들어, 실시예 A101 내지 A165 및 실시예 B101 내지 B143 각각은 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 IC₅₀ 값으로 IDO1 및 TDO 모두를 억제하는 활성뿐만 아니라, 10000 nM 미만의 EC₅₀ 값으로 헬라 세포-기반 IDO1을 억제하는 활성을 나타내었다.

상기 결과는 또한, 5번 위치에 하이드록실-치환된 키랄 α-탄소 원자 및 추가로 이미다조[1,5-a]피리딘 구조의 피리딘 잔기상의 ortho 치환된 5-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘 및 8번 위치에 하이드록실-치환된 키랄 α-탄소 원자 및 추가로 이미다조[1,5-a]피리딘 구조의 피리딘 잔기상의 ortho 치환된, 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘은 TDO에 비해 IDO1의 선택적 억제를 나타내는 것을 입증하였다. 예를 들어, 실시예 A119는 22 nM의 IDO1에 대한 효소 IC₅₀ 값 및 12000 nM의 TDO에 대한 효소 IC₅₀ 값을 나타내었고; 실시예 A117는 28 nM의 IDO1에 대한 효소 IC₅₀ 값 및 9700 nM의 TDO에 대한 효소 IC₅₀ 값을 나타내었으며; 그리고 실시예 B105는 33 nM의 IDO1에 대한 효소 IC₅₀ 값 및 4900 nM의 TDO에 대한 효소 IC₅₀ 값을 나타내었다.

제 4 관점에서, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 개시와 함께 시판되는 출발 물질로부터 합성할 수 있다.

화학식(IA 및 IB)의 화합물은 당업자에 의해 사용되는 관련 출판된 문헌 절차뿐만 아니라, 실시예에 기재된 예시적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응에 대한 예시적인 시약 및 절차는 이후 및 실시예에서 나타난다. 하기 방법에서 보호 및 탈-보호는 당업계에서 일반적으로 알려진 절차에 의해 수행할 수 있다(참고, 예를 들어, Greene, T. W. et al., eds., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, Wiley (1999)). 유기 합성 및 작용기 변형의 일반적인 방법은 다음에서 찾을 수 있다: Trost, B. M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Reactions, Mechanisms, and Structure. 4^th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, 1^st Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989) 및 그 안의 참고문헌.

본 발명의 화합물 (IA)은 유기/의약 화학 분야의 통상의 숙련자에게 익숙한 화학적 변형을 이용하여 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이러한 많은 변형에 대한 참고문헌은 March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure, Fifth Edition by Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 2001 또는 합성 유기 화학에 관한 다른 표준 텍스트에서 찾을 수 있다.

반응식 A

상기 반응식에서, 화합물 A-1(R⁴,R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음)은 시판되거나 유기/의약 화학 분야의 통상의 숙련자에게 익숙한 화학적 변형을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다. 화합물 A-1을 환원제, 예를 들어, 알콜성 용매 중에서 NaBH₄(sodium borohydride)로 처리하여 화합물 A-2를 수득한 다음, 화합물 A-2를 SOCl₂(thionyl chloride)에 의해 염화물 A-3로 전환시킨다. THF, DMF, NMP 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 보호제, 예컨대 프탈이미드칼륨(potassium phthalimide)로 염화물을 처리하여 화합물 A-4를 수득한다. 하이드라진으로 가열하여 프탈이미드 보호기(protecting group)의 탈-보호로 유리 염기 A-5를 수득한다. 화합물 A-5의 포름아미드 형성은 포름산 및 아세트산의 혼합물로 처리하여 화합물 A-6을 수득하고, 화합물 A-6을 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 POCl₃로 가열하여 이미다조[1,5-a]피리딘 에스테르 A-7로 고리화시킨다. 화합물 A-7의 가수분해는 물 또는 알콜 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 NaOH(sodium hydro)과 같은 염기를 사용한다. 생성된 산 A-8은 전형적인 커플링 반응 조건 하에서 MeNHOMe(N,O-dimethyl hydroxylamine)과 반응시켜 와인랩 아미드 A-9로 전환시킨다. 와인랩 아미드 A-9의 전형적인 그리냐르 반응은 케톤 A-10을 제공한다. 케톤 A-10의 환원을 수행하여, 알콜성 용매 중에서 NaBH₄(sodium borohydride)와 같은 환원제로 부분입체이성질체 혼합물 (IA)을 수득할 수 있다. 최종 키랄 HPLC 분리는 단일 거울상부분입체이성질체를 제공한다. 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 또한 키랄 환원제를 사용하여 제조할 수 있음을 유의해야 한다. 광학 순도는 다양한 문헌에서 보고된 다른 전형적인 키랄 분리(resolution) 방법에 의해 향상시킬 수 있다.

반응식 B

화합물 IA(R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 상기 정의된 바와 같음)는 약간 수정된 절차로도 제조할 수 있다. 시판되는 화합물 B-1은 먼저 2-클로로-6-카르복시산염 에스테르 B-2로 전환시킨다. Cl 원자를 시아노기로 치환한 다음, 생성된 2-시아노-6-카르복시산염 에스테르 피리딘 B-3은 Boc₂O 및 Pt 촉매의 동시 존재 하에서 2-Boc-아미노메틸-6-카르복시산염 에스테르 피리딘 B-4로 수소화시킨다. Boc의 하기 탈-보호는 유리 아민 B-5를 생산하고, 이는 포름아미드 B-6로 전환시킨다. 이미다조[1,5-a]피리딘 에스테르 B-7로의 더 이상의 고리화는 POCl₃의 처리에 의해 수행된다. 화합물 B-7의 환원은 알콜 B-8을 생성하고, 이는 데스 마틴(Dess Martin) 또는 다른 산화 반응을 거쳐 알데히드 B-9를 생성한다. 알데히드에 그리냐르 시약을 첨가하여 최종 알콜 (IA)을 수득한다. 대안으로 케톤 B-10을 환류 조건 하에 Cs₂CO₃(cesium carbonate)와 같은 염기의 존재 하에서 하이드로존과 알데히드를 처리하여 먼저 제조한다. 환원제로 케톤 B-10을 환원시켜 알콜 (IA)의 라세미 혼합물을 수득한다. 추가의 키랄 분리는 단일 거울상이성질체를 생성한다.

반응식 C

화합물 IB(R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음) 유사한 절차로 제조할 수 있다. 시판되는 화합물 C-1은 2-메틸-3-카르복시산염 에스테르 C-2로 전환시킨다. 알파 위치에서 라디칼 촉매화된 브로모 치환은 브로모메틸 피리딘 에스테르 C-3을 생산한다. 브로모 원자를 비스-(Boc)아미드로 치환한 다음, 생성된 2-비스(Boc)아미노메틸-3- 카르복시산염 에스테르 피리딘 C-4를 TFA로 처리하여 아미노메틸 피리딘 TFA 염 C-5를 수득한다. 그 후, 포름아미드 C-6을 제조하고, POCl₃의 처리에 의해 이미다조[1,5-a]피리딘 에스테르 C-7로 전환시킨다. 화합물 C-7의 환원은 알콜 C-8을 생성하고, 이는 데스 마틴(Dess Martin) 또는 다른 산화 반응을 거쳐 알데히드 C-9를 생성한다. 알데히드에 그리냐르 시약을 첨가하여 최종 알콜 (IB)를 수득한다. 추가의 키랄 분리는 단일 거울상이성질체를 생성한다. 대안으로 케톤 C-10을 환류 조건 하에 Cs₂CO₃(cesium carbonate)와 같은 염기의 존재 하에서 하이드로존과 알데히드를 처리하여 먼저 제조한다. 환원제로 케톤 C-10을 환원시켜 알콜 (IIA)의 라세미 혼합물을 수득한다. 추가의 키랄 분리는 단일 거울상이성질체를 생성한다.

반응식 D

화합물 IC(R⁴, R^{5 및} R⁶은 상기 정의된 바와 같음) 유사한 절차로 제조할 수 있다. 시판되는 화합물 D-1은 하이드록실-메틸-4-클로로-아미드 D-2로 전환시킨다. 산은 고리화 락톤 D-3를 촉매화시킨다. Cl 원자를 알킬 또는 고리로 치환한 다음, 생성된 락톤 D-4를 AlLiH₄로 처리하여 디올 D-5를 수득한다. 일차 알콜을 Cl로 치환되어 D-6를 생산하고, 이를 소듐 디포름아미드로 처리하여 N-포밀포름아미드 화합물 D-7을 수득한다. 그 후, 포름아미드 D-7을 포름산 및 아세트산 무수물 용매로 고리화시켜 D-8을 수득하였다. 에스테르를 LiOH(lithium hydrate)를 이용하여 가수분해시켜 라세미 IC를 생성하고, 이를 키랄 HPLC 또는 키랄 산으로 분리하여 단일 거울상이성질체를 수득하였다.

반응식 E

화합물 ID (R⁴, R^{5 및} R⁶은 상기 정의된 바와 같음)는 약간 수정된 절차로도 제조할 수 있다. 시판되는 화합물 E-1은 먼저 2,5-디클로로-6-카르복시산염 에스테르 E-2로 전환시킨다. Cl 원자를 시아노기로 치환한 다음, 생성된 2-시아노-5-클로로-6-카르복시산염 에스테르 피리딘 E-3은 활성탄 상의 팔라듐 촉매 및 일차 아민을 보호하기 위한 Boc₂O 촉매의 동시 존재 하에서 2-Boc-아미노메틸-6-카르복시산염 에스테르 피리딘 E-4로 수소화시킨다. 에스테르의 가수분해로 산 E-6를 수득하고, 이를 MeNHOMe(N,O-dimethyl hydroxylamine)으로 커플링시켜 E-7을 수득하였다. 와인랩 아미드에 그리냐르 시약을 첨가하여 케톤 E-8을 수득한다. E-8은 ZnBr₂ 촉매의 존재 하에 1,3-디엔으로 새로운 고리를 형성하였다. 활성탄 상의 팔라듐 촉매 존재 하에 화합물 E-9의 수소화는 E-10을 생산하고, 이를 NaBH₄로 환원시켜 알콜 E-11을 수득하였다. Boc는 EA 용액 중의 HCl로 탈보호시킨 다음, 포름산 및 아세트산 무수물 용매로 처리하여 E-13을 수득한다. 에스테르를 LiOH(lithium hydrate)를 이용하여 가수분해시켜 라세미 ID를 생성하고, 이를 키랄 HPLC 또는 키랄 산으로 분리하여 단일 거울상이성질체를 수득하였다.

제 5 관점에서, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제약상 유효한 양을 그것을 필요로 하는 포유 동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은, 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제약상 유효한 양을 그것을 필요로 하는 포유 동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, IDO를 억제함으로써 암과 같은, 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제약상 유효한 양을 그것을 필요로 하는 포유 동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 암은 예를 들어, 흑색종(melanomas), 갑상선암(thyroid cancer), 바렛 선암(Barret's adenocarcinoma), 유방암(breast cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 대장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 폐암(lung cancer), 신장암(renal carcinoma), 두경부암(head and neck cancer), 간암(liver cancer), 위암(stomach cancer), 식도암(esophageal cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 혈액암(hematologic cancers), 담즙관암(cancer of Billary Tract), 비소세포 폐암(Non-samll-cell-lung cancer), 자궁내막암(endometrium cancer), 혈액암(blood cancer), 대장결장암(large intestinal colon carcinoma), 조직구림프종(histiocytic lymphoma), 폐선암(lung adenocarcinoma)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제약상 유효한 양을 그것을 필요로 하는 포유 동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, HIV/AIDS을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또한, 항레트로바이러스제(anti-retroviral agent) 및 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제약상 유효한 양을 그것을 필요로 하는 포유 동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 항레트로바이러스 치료의 효과를 증진시키는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제약상 유효한 양을 암의 치료를 필요로 하는 포유 동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, IDO 및/또는 TDO의 억제에 반응하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 암은 예를 들어, 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암(gastric cancer), 폐암, 신장암, 두경부암, 간암, 위암(stomach cancer), 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암(hematologic cancers), 담즙관암, 비소세포 폐암, 자궁내막암, 혈액암(blood cancer), 대장결장암, 조직구림프종, 폐선암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

또한, IDO 및/또는 TDO의 억제에 반응하는 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 암은 예를 들어, 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암(gastric cancer), 폐암, 신장암, 두경부암, 간암, 위암(stomach cancer), 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암(hematologic cancers), 담즙관암, 비소세포 폐암, 자궁내막암, 혈액암(blood cancer), 대장결장암, 조직구림프종, 폐선암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

또한, IDO 및/또는 TDO의 억제에 반응하는 암의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 상기 암은 예를 들어, 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암(gastric cancer), 폐암, 신장암, 두경부암, 간암, 위암(stomach cancer), 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암(hematologic cancers), 담즙관암, 비소세포 폐암, 자궁내막암, 혈액암(blood cancer), 대장결장암, 조직구림프종, 폐선암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 치료를 위한 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 부가적인 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 상기 적어도 하나의 부가적인 치료제는 예를 들어, 항과증식성 제제, 항암제 및 화학 치료제로부터 선택할 수 있다. 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 단일 투여 형태 또는 별도의 투여 형태로 투여할 수 있다. 별도의 투여 형태로 투여할 때, 적어도 하나의 다른 치료제는 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여한 다음 투여할 수 있다.

"화학 치료제"는 작용 메커니즘에 관계없이, 암 치료에 유용한 화합물이다. 화학 치료제는 "표적 치료" 및 통상적인 화학 치료에서 사용되는 화합물을 포함한다. 적합한 화학 치료제는 예를 들어, 세포사멸을 유도하는 제제; 폴리뉴클레오타이드(예, 리보자임); 폴리펩타이드(예, 효소); 약제; 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 대사길항물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암제, 독소 및/또는 방사성핵종과 접합된 단일클론항체; 생물학적 반응 조절물질(예, IFN-α와 같은 인터페론 및 IL-2와 같은 인터류킨); 입양(차용) 면역 요법물질; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 제제(예, 올-트랜스-레티놀산); 유전자 치료 물질; 안티센스 치료제 및 뉴클레오타이드; 종양 백신; 및 혈관형성 억제제로부터 선택할 수 있다.

화학 치료제의 예로는, 엘로티닙(TARCEVA®, 제넨테크/OSI 제약); 보테조밉(VELCADE®, 밀레니엄 제약); 풀베스트란트(FASLODEX®, 아스트라제네카); 수니티닙(SUTENT®, 화이자); 레트로졸(FEMARA®, 노바티스); 이매티닙 메실레이트(GLEEVEC®, 노바티스); PTK787/ZK 222584(노바티스); 옥살리플라틴(Eloxatin®, 사노피); 5-FU(5-플루오로우라실); 류코보린; 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, 와이어스); 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인); 로나파닙(SCH 66336); 소라페닙(NEXAVAR®, 바이엘); 이리노테칸(CAMPTOSAR®, 화이자) 및 제피티닙(IRESSA®, 아스트라제네카); AG1478, AG1571(SU 5271, 수젠); 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 비니메티닙(MEK162); 피마설팁; 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파마이드와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설폰산; 벤조도파, 카르보퀴온, 메트레도파 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포아미드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 트리메틸멜라민(trimethylomelamine)과 같은 에틸렌아민 및 메틸멜라민(methylamelamine); 아세토제닌(bullatacin 및 bullatacinone); 캄포테신(합성 유사체(analogs) 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 및 이의 아도제레신, 칼제레신 및 바이제레신 합성 유사체; 크립토파이신(크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 도라스타틴; KW-2189 및 CB1-TM1와 같은 듀오카르마이신 및 이의 합성 유사체; 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라머스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 푸테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴과 같은 나이트로수레아스; 엔다이인 항생제와 같은 항생제(예, 칼리키아미신 감마1I 및 칼리키아미신 오메가I1와 같은, 칼리키아미신)(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네미신 A와 같은 디네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스퍼라미신; 또한, 네오카르지노스타틴 발색단 및 연관된 색소단백질 엔다이인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르치노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르로이신, ADRIAMYCIN®(독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 디옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르첼로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 폴피로마이신, 푸로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물질; 데노프테린, 메토트렉세이트, 테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 폴릭산 유사체; 플루다리빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 푸린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모풀, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록슈리딘과 같은 피리미딘 유사체; 및 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 로젠; 아미노글루테치미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-부신; 프롤린산(frolinic acid)과 같은 폴릭산 첨가액(replenisher); 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미놀 에부린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜친; 디아지퀴온; 엘포미틴; 엘립티넘 아세테이트; 에포티론; 에토글루시드; 갈륨 나이트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 나이트라에린; 펜토스타틴; 페르나멧; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, 유진, 오레곤); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지퀴온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 마노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL®(파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스퀴브 종양학, 프린스턴, N.J.), ABRAXANE®(크레모포르-free), 파클리탁셀의 알부민-엔지니어드 나노입자 제제(미국 제약 파트너, 샤움베르크, Ill.) 및 TAXOTERE®(도세탁셀; 롱-프랑 로라, 안토니, 프랑스); 클로람부실; GEMZAR®(젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE®(비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 상기 유도체를 포함한다.

"화학 치료제"는 또한, 예를 들어, (i) 항에스트로겐 및 타목시펜(NOLVADEX®; 타목시펜 구연산염을 포함), raloxifene, droloxifene, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON®(토레미펜 구연산염)을 포함하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERMs)와 같은 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항호르몬 제제; (ii) 4(5)-이미다졸, 아미노글루테치미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑스메스탄; 화이자), 포메스타니, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA® (레트로졸; 노바티스) 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; 아스트라제네카)와 같은 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 억제하는 아로마타아제 억제제; (iii) 플루타미드, 니루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린과 같은 항안드로겐; 또한 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) MEK1/2 억제제, 예를 들어, 트라메티닙, 셀루메타닙, 피마설팁 및 GDC-0973와 같은 단백질 키나아제 억제제; (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 이상 세포 증식에 관여하는 신호경로에서 유전자의 발현을 억제하는, 예를 들어, PKC-alpha, Ralf 및 H-Ras와 같은 안티센스 올리고뉴클레오타이드; (vii) VEGF 발현 억제제(예, ANGIOZYME®) 및 HER² 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 로피나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 다루나비어 및 아타자나비어와 같은 항레트로바이러스 프로테아제 억제제; (ix) 유전자 치료 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®와 같은 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN®와 같은 토포아이소머라제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; (x) 베바시주맙(AVASTIN®, 제넨테크)과 같은 항혈관신생 제제; 및 (xi) 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 상기 유도체로부터 선택될 수 있다.

"화학 치료제"는 또한, 예를 들어, 알렘투주맙(캄파트), 베바시주맙(AVASTIN®, 제넨테크)와 같은 치료적 항체; 세툭시맙(ERBITUX®, 임클론); 파니투무맙(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙(RITUXAN®, 제넨테크/바이오젠 아이덕), 퍼투주맙(OMNITARG®, 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, 제넨테크), 토시투모맙(Bexxar, 코리사) 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신(MYLOTARG®, 와이어스)로부터 선택될 수 있다.

화학식 (IA) 및/또는 (IB) 또는 (IV)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물과 조합된 화학 치료제로서의 치료 가능성을 갖는 인간화 단일클론항체는 다음으로부터 선택될 수 있다: 알렘투주맙, 아포리주맙, 아세리주맙, 아트리주맙, 바피네우주맙, 베바시주맙, BGB-A317, BGB-A333, 비바투주맙 머탄신, 칸투주맙 머탄신, 세데리주맙, 서토리주맙 페골, 시드푸지투주맙, 시드투주맙, 닥리주맙, 에쿠리주맙, 에파리주맙, 에로투주맙, 에프라투주맙, 얼리주맙, 펠비주맙, 폰토리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이피리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, mpdl3280A, 마투주맙, medi4736, 메포리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나타리주맙, 니모투주맙, 노로비주맙, 누마비주맙, 옥레리주맙, 오마리주맙, 파리비주맙, 파스코리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펨브로루지마, 퍼투주맙, 페세리주맙, 라리비주맙, 라니비주맙, 레스리비주맙, 레스리주맙, 레지비주맙, 로벨리주맙, 룹리주맙, 지브로투주맙, 시프리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라세탄, 타도시주맙, 타리주맙, 테피바주맙, 토시리주맙, 토라리주맙, 트라스투주맙, 트레메리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우토사주맙 및 비지리주맙.

제 6 관점에서, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 어떤 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 특정 호스트 및 활성 성분이 투여될 수 있는 조건의 성질 및 정도에 의존하지만, 경구, 국부, 직장, 비경구, 흡입 스프레이와 같은 다양한 공지된 방법 또는 이식된 레저버(reservoir)를 통해 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 "비경구"는 피하, 정맥, 근육, 관절, 동맥, 정수, 흉골, 척수강, 병변 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명에 개시된 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공할 수 있고, 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 캡슐, 정제, 트로키, 드라제, 과립 및 분말과 같은 고체 투여 형태 또는 엘릭서, 시럽, 유제, 분산액 및 현탁액과 같은 액체 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 분산액, 현탁액 또는 용액과 같은 무균 액체 투여 형태로 비경구 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 위한 다른 투여 형태는 국소 투여를 위한 형태로서 연고제, 크림, 점안제, 경피 패치 또는 분말, 안구 투여를 위한 형태로서 안약 제제 또는 현탁액 형성제, 예를 들어, 점안제, 흡입 또는 비내 투여를 위한 형태로서 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물 또는 직장 또는 질 투여를 위한 형태로서 크림, 연고제, 스프레이 또는 좌제를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 분말 담체를 포함하는 젤라틴 캡슐을 사용할 수 있다. 압축된 정제를 제조하기 위하여 유사한 희석제를 사용할 수 있다. 정제 및 캡슐은 일정기간에 걸쳐 약물의 연속적인 방출을 제공하기 위하여 서방성 제제로 제조할 수 있다. 압축된 정제는 불쾌한 맛을 감추고 대기로부터 정제를 보호하기 위하여 당 또는 필름 코팅 또는 위장관에서 선택적인 분해를 위하여 장코팅할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 환자 수용성을 증가시키기 위해 착색제 및 향료로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 추가로 포함할 수 있다.

일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(포도당) 및 관련 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 비경구 용액을 위한 적합한 담체의 예일 수 있다. 비경구 투여용 용액은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 수용성 염, 적어도 하나의 적합한 안정화제 및 필요한 경우 적어도 하나의 버퍼 물질을 포함할 수 있다. 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제는 단독 또는 조합하여 적합한 안정화제의 예가될 수 있다. 구연산 및 이의 염 및 EDTA 나트륨 또한 적합한 안정화제의 예로서 사용될 수 있다. 또한, 비경구 용액은 예를 들어, 벤잘코늄클로라이드, 메틸 및 프로필 파라벤 및 클로로부탄올로부터 선택되는 적어도 하나의 방부제를 추가로 포함할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 조성물의 활성 성분과 양립가능하고 (일 실시예에서, 활성 성분을 안정화시킬 수 있다) 치료될 대상에게 해롭지 않은 담체로부터 선택된다. 예를 들어, 사이클로덱스트린과 같은 계면활성제는 (본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 특정의 보다 가용성 복합체를 형성할 수 있다.) 활성 성분의 전달을 위한 약제 부형제로서 이용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트 및 D&C Yellow #10과 같은 안료를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계의 표준 참고 문헌인 Remington 's Pharmaceutical Sciences, A. Osol에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 생체 내 분석법에 의해 암 치료에 대한 효능을 추가로 조사할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 암에 걸린 동물(예, 마우스 모델)에게 투여될 수 있고, 이의 치료 효과에 접근할 수 있다. 하나 이상의 이러한 시험에서 긍정적인 결과는 지식의 과학적 창고를 증가시키고 따라서 시험된 화합물 및/또는 염의 실제적인 유용성을 입증하기에 충분하다. 또한, 결과에 기초하여, 적절한 투여량 범위 및 인간과 같은 동물에 대한 투여 경로가 결정될 수 있다.

흡입 투여용으로, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 프레젠테이션의 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제형화할 수 있는 분말로서 전달할 수 있고, 분말 조성물은 흡입 분말 흡입기 장치의 도움으로 흡입할 수 있다. 흡입을 위한 하나의 예시적인 전달 시스템은 현탁액 또는 예를 들어, 플루오로카본 및 탄화수소로부터 선택되는 적어도 하나의 적합한 압축가스 내 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용액으로서 제제화될 수 있는 정량흡입(metered dose inhalation, MDI) 에어로졸일 수 있다.

안구 투여를 위해, 안과 제제는 적절한 안과용 비히클에 적절한 중량%의 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액으로 제제화할 수 있고, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 눈의 각막 및 내부 영역을 관통할 수 있도록 충분한 시간 동안 안구 표면과 접촉 상태로 유지되도록 한다.

본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 위한 유용한 약학적 투여 형태는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 비경구 주사제 및 경구 현탁액이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

투여량은 환자의 연령, 건강 및 체중, 질병의 정도, 병행 치료의 유형, 존재하는 경우, 치료 빈도 및 원하는 효과의 성질과 같은 요인에 의존될 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 1 일 투여량은 예를 들어, 하루 0.1 내지 2000 mg/day로 다양할 수 있다. 예를 들어, 하루에 한 번 또는 여러 번 10 내지 500 mg은 원하는 결과를 얻기 위하여 효과적일 수 있다.

일 실시예에서, 다수의 단위 캡슐은 표준 2 피스 경질 젤라틴 캡슐, 예를 들어, 분말, 락토오즈 150 mg, 셀룰로오소 150 mg 및 마그네슘 스테아레이트 6 mg에 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 mg를 주입함으로써 제조할 수 있다.

일 실시예에서, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화성 오일의 혼합물을 제조할 수 있고, 용적 치환 펌프를 사용하여 젤라틴에 주입하여 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 상기 캡슐을 세척하고 건조시킨다.

일 실시예에서, 다수의 정제는 복용 단위, 예를 들어 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 마그네슘 스테아레이트 5mg, 미결정 셀룰로오스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토오스 98.8 mg을 포함하는 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다. 적절한 코팅은 기호성을 높이거나 흡수를 지연시키기 위하여 적용할 수 있다.

일 실시예에서, 주사 투여에 적합한 비경구 조성물은 10 용량%의 프로필렌 글리콜에 1.5 중량%의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 넣고 교반시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 용액은 주사 용수로 예상 용량으로 만들고 멸균한다.

일 실시예에서, 경구 투여를 위해 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 미세하게 분획한 100 mg을 포함하는 수성 현탁액 5 mL, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 100 mg, 소듐 벤조에이트 5 mg, 소르비톨 용액(U.S.P.) 1.0 g 및 바닐린 0.025 mL를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단계적으로 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 투여 될 때, 일반적으로 동일한 투여 형태가 사용될 수 있다. 약물을 물리적으로 조합하여 투여하는 경우, 조합형 약물의 양립성에 따라 투여 형태 및 투여 경로를 선택해야 한다. 따라서, 용어 "공동투여"는 적어도 2종 이상의 약제를 동시에 또는 순차적으로 또는 2종 이상의 활성 성분이 고정된 투여량 조합으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따른 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물은 단독 활성 성분으로서 또는 예를 들어 환자의 암 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 활성 성분으로부터 선택된 적어도 하나의 제 2 활성 성분과 조합하여 투여할 수 있다.

실시예

이하 실시예는 전적으로 예시를 보이기 위한 것으로 의도되었으며, 어떠한 방식으로도 이에 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다. 사용 된 숫자(예, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 기하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 온도는 섭씨 온도이다. 시약은 시그마-알드리치, 알파 에이사 또는 TCI와 같은 상업적 공급자로부터 구입하였고, 달리 언급되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용하였다.

달리 언급되지 않는 한, 하기 반응은 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브를 사용하여 수행하였다; 반응 플라스크는 주사기를 통해 기질 및 시약의 도입하기 위하여 고무 격벽을 장착하였다; 및 유리 제품은 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 가열 건조하였다.

달리 언급되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피 정제는 실리카겔 컬럼 또는 실리카 SepPak 카트리지(Waters)를 포함하는 Biotage 시스템(제조사 : 다이액스 코퍼레이션)에서 수행하거나 미리 충진된 실리카겔 카트리지를 사용하여 Teledyne Isco Combiflash 정제 시스템에서 수행하였다.

¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 Varian 기기로 기록하였다. ¹H-NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl₃, CD₂Cl₂, CD₃OD, D₂O, d ₆-DMSO, d ₆-아세톤 또는 (CD₃)₂CO 및 표준시료로서 테트라메틸실란(0.00 ppm) 또는 잔여 용매(CDCl₃: 7.25 ppm; CD₃OD: 3.31 ppm; D₂O: 4.79 ppm; d ₆-DMSO: 2.50 ppm; d ₆-acetone: 2.05; (CD₃)₂CO: 2.05)를 사용하여 수득하였다. 피크 다중도가 기재될 때 다음과 같은 약어를 사용한다: s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), qn(quintuplet), sx(sextuplet), m(multiplet), br(broadened), dd(doublet of doublets), dt(doublet of triplets). 커플링 상수는 주어진 경우 헤르츠(Hz)로 기재된다. 시약을 제외한 모든 화합물명은 ChemDraw 버전 12.0에 의해 생성되었다.

하기 실시예에서는 다음 약어를 사용하였다:

AcOH : Acetic acid

Aq : Aqueous

Brine : Saturated aqueous sodium chloride solution

Bn : Benzyl

BnBr : Benzyl Bromide

CH₂Cl₂ : Dichloromethane

DMF : N,N-Dimethylformamide

Dppf : 1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene

DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

DIEA 또는 DIPEA : N,N-diisopropylethylamine

DMAP : 4-N,N-dimethylaminopyridine

DMF : N,N-dimethylformamide

DMSO : Dimethyl sulfoxide

EtOAc : Ethyl acetate

EtOH : Ethanol

Et2O 또는 에테르 : Diethyl ether

g : Grams

h 또는 hr : Hour

HATU : O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium

hexafluorophosphate

HCl : Hydrochloric acid

HPLC : High-performance liquid chromatography

IPA : 2-propanol

i-PrOH : Isopropyl alcohol

mg : Milligrams

mL : Milliliters

Mmol : Millimole

MeCN : Acetonitrile

MeOH : Methanol

Min : Minutes

ms 또는 MS : Mass spectrum

Na₂SO₄ : Sodium sulfate

PE : petroleum ether

PPA : Polyphosphoric acid

Rt : Retention time

Rt 또는 rt : Room temperature

TBAF : Tetra-butyl ammonium fluoride

TBSCl : tert-Butyldimethylsilyl chloride

TFA : Trifluoroacetic acid

THF : Tetrahydrofuran

TLC : thin layer chromatography

μL : Microliters

실시예 A: 5-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘(5-substituted imidazo[1,5-a] pyridines)의 합성

실시예 A001: 사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (Cyclohexyl (imidazo[1,5-a]pyridine-5-yl)methanol)

단계 1: 에틸 6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(Ethyl 6-(hydroxymethyl) picolinate)

2,6-피리딘 디카르복시산 디에틸 에스테르(27.9 g, 0.125 mol) 및 NaBH₄(3.8 g, 0.1 mol)를 건조 THF(250 mL)에 용해시키고, 습기 보호 하에 2 hr 동안 환류시켰다. 상기 용매를 제거하고 증류수(water, 50 mL)를 첨가하였다. 10 min 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 EA(200 mL*2)로 추출하였다. 유기 상(organic phases)을 혼합하고 MgSO₄에 건조시켰으며, 용매는 감압 하에 증발시켰다. 잔여물은 PE/EA=1:1로 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체(colorless solid), 생성물을 수득하였다(28 g, 수율 41%). ¹H NMR (DMSO-d ₆) 8.00 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.56 (t, 1H, J=6.0 Hz), 4.62 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.34 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.33 (d, 3H, J=7.2 Hz).

단계 2: 에틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트(Ethyl 6-(chloromethyl) picolinate)

완전히 건조된 6-(하이드록시메틸) 피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르(28 g, 154 mmol)을 DCM(400 mL)에 용해시키고, 0^oC에서 SOCl₂(56 mL)를 적가하였다. 90 min 후, 상기 용액을 상온에 도달시키고, 과량의 SOCl₂를 가열하지 않고 감압 하에 제거하였다. 오일성 잔여물에 DCM(500 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일(orange oil), 2-(클로로메틸)피리딘-6-카르복시산 에틸 에스테르를 수득하였다(31 g, 100% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) 8.01-8.08 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J=6.0 Hz), 1.34 (t, 3H, J=7.2 Hz).

단계 3: 에틸 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(Ethyl 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)picolinate)

무수 DMF(210 mL) 중의 2-(클로로메틸)피리딘-6-카르복시산 에틸 에스테르(59 g, 270 mmol)은 상온에서 소듐 프탈이미드(54 g, 320 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 원심분리하고, 용매를 감압 하에서 제거하였으며, 잔여물을 H₂O(200 mL) 및 EA(300 mL)에 현탁시킨 다음, 여과하여 백색 고체(white solid), 조생성물을 수득하였다(74 g, 88% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 7.88-7.96 (m, 6H), 7.64 (dd, 1H, J=7.2 Hz), 4.98 (s, 2H), 4.24 (q, 2H, J=6.4 Hz), 1.17 (t, 3H, J=7.2 Hz).

단계 4: 에틸 6-(아미노메틸)피콜리네이트(Ethyl 6-(aminomethyl) picolinate)

EtOH(1000 mL) 중의 에틸 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)메틸) 피콜리네이트(80 g, 258 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(13 mL, 98%)을 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 2 hr 동안 가열하였다. 이어서, 상온으로 냉각시키고, 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여액에 HCOOH(400 mL)를 첨가하고, 다시 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 HCOOH를 함유하는 오일, 조생성물을 수득하였고, 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5: 에틸 6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(Ethyl 6-(formamidomethyl) picolinate)

HCOOH(500 mL) 중의 crude 에틸 6-(아미노메틸)피콜리네이트(258 mmol) 용액은 80^oC에서 4 hr 동안 가열하였다. 이어서, 상온으로 냉각시키고, 감암 하에 용매를 증발시킨 다음, 잔여물에 HCl(500 mL, 1N)를 첨가하였다. EA(200 mL)로 추출한 다음, 수성 층은 포화 수성 용액 NaOH로 pH 7 내지 8로 조정하였고, EA(500 mL*2)로 추출하고, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 상기 Na₂SO₄를 제거하며, 감압 하에 용매를 증발시켜 노란색 오일(yellow oil), 조생성물을 수득하였다(23 g, 40% 마지막 두 단계에 대한 수율). 그리고 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6: 에틸 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(Ethyl imidazo[1,5-a] pyridine-5-carboxylate)

톨루엔(400 mL) 중의 에틸 6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(23 g, 110 mmol) 용액에 POCl₃(23 mL)을 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 2 hr 동안 가열하였다. 이어서, 상온으로 냉각시키고, 감암 하에 용매를 증발시킨 다음, 잔여물에 HCl(400 mL, 1N)를 첨가하고, EA(200 mL*2)로 추출한 다음, 수성 층은 분리하고, 포화 수성 NaOH로 pH 7 내지 8로 조정한 다음, EA(400 mL*2)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 감압 하에 용매를 증발시켜 갈색 고체(brown solid), crude 고체를 수득하였다(13g, 62% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 9.13 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=6.8 Hz), 4.24 (q, 2H, J=6.4 Hz), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz).

단계 7: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일메탄올(Imidazo[1,5-a]pyridin-5-ylmethanol)

EtOH(1L) 중의 에틸 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(36 g, 189 mmol) 용액에 NaBH₄(14.3 g, 379 mmol)을 80^oC에서 배치방식으로 첨가하고, 혼합물을 80^oC에서 1 hr 동안 교반시켰다. 이어서, 감압 하에 용매를 증발시키고 잔여물에 증류수(100 mL)를 첨가하였으며, EA(400 mL*2)로 추출하고, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시키며, 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물(27.9 g)을 수득하였고, 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.33 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.79-6.83 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H, J=6.4 Hz), 5.73(s, 1H), 4.76 (s, 2H).

단계 8: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일메탄올(Imidazo[1,5-a]pyridin-5-ylmethanol)

DCM(1L) 중의 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일메탄올(17 g, 115 mmol) 용액은 상온에서 데스-마틴(59 g, 1.2 eq) 부분을 첨가하고, 혼합물을 5 hr 동안 교반한 다음, pH 6 내지 7로 조정하기 위하여 포화 수성 용액 NaHCO₃을 천천히 첨가하였으며, 유기 층을 분리하고, H₂O(500 mL)를 첨가한 다음, pH 2 내지 3으로 조정하기 위하여 HCl을 첨가하고, 수성 층을 분리하고, pH 7 내지 8로 조정하기 위하여 Na₂CO₃을 첨가하였으며, EA(500 mL*2)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 감압 하에 용매를 증발시켜 조생성물 10 g(60% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.78 (dd, 1H, J=6.4 Hz), 7.75(s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J=8.8 Hz).

단계 9: 사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(Cyclohexyl (imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

건조 THF(200 mL) 중의 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(1.46 g, 10 mmol) 용액은 N₂ 공기 풍선 보호 하에 0^oC에서 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(10 mL, 2M)를 적가하였다. 그리고 상기 혼합물은 2 hr 동안 천천히 상온으로 가온 교반시켰다. 증류수(100 mL)을 혼합물에 첨가하고 EA(100 mL*2)로 추출하였으며, 유기 층을 합하여 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거하고 여액을 농축시켰으며, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3:2 as eluent)로 정제하여 조생성물 1.4 g(61% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.48 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.40 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J=8.8 Hz), 6.60 (d, 1H, J=6.4 Hz), 5.71(d, 1H, J=4.4 Hz), 4.61 (dd, 1H, J=6.8 Hz), 1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.11 (m, 5H).

실시예 A001a 및 A001b: (S)-사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일) 메탄올 화합물((S)-cyclohexyl(imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol compound) 및 (R)-사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((R)-cyclohexyl(imidazo 1,5a]pyridin-5-yl)methanol)

라세미 A001a 및 A001b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 25% 메탄올/이산화탄소로 Chiralpak AD 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 25% 메탄올/이산화탄소로 Chiralpak AD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 4.8 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 6.9 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 1.1의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A001a 및 A001b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A001a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A001a의 결합 모델과 동일하다는 가정 하에, 각각 임시적으로 (S) 및 (R)로 지정된다.

실시예 A002 내지 A008은 실시예 A001에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 상응하는 그리냐르 시약으로부터 합성하였다.

실시예 A002: 사이클로펜틸(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclopentyl imidazo1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.52 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J=9.2 Hz), 7.43 (s, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J=6.4 Hz), 5.75 (d, 1 H, J=5.2 Hz), 4.64 (dd, 1H, J=5.2Hz), 1.02-1.73 (m, 9 H).

실시예 A003: 사이클로프로필(이미다조[1, 5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclopropyl(imidazo[1, 5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.52 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.44 (s, 1 H), 6.81 (m, 2 H), 5.73 (d, 1 H, J=5.6 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=6.0Hz), 1.42 (m, 1 H), 0.61 (m, 1 H), 0.48 (m, 2 H), 0.36 (m, 1H).

실시예 A004: 1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1-(imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2,2-dimethylpropan-1-ol )

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.59-6.61(m, 1H), 5.73-5.74(m, 1H),4.81-4.82(m, 1H), 0.93(s, 9H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺205.

실시예 A005: 1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-메틸프로판-1-올 (1-(imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-methylpropan-1-ol )

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.53 (s, 1H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.63-6.64(m, 1H), 5.82-5.83(m, 1H), 4.65-4.68(m, 1H), 3.75-3.80(m, 2H), 3.17-3.20(m, 1H), 2.10-2.12(m, 1H),1.68-1.72(m, 1H), 1.32-1.38(m, 1H), 1.12-1.16(m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺233.

실시예 A006: 1-(이미다조[1, 5-a]피리딘-5-일)prop-2-yn-1-ol (1-(imidazo[1, 5-a]pyridin-5-yl)prop-2-yn-1-ol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.45 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.48 (s, 1 H), 6.88 (m, 2H), 6.59 (d, 1 H, J=6.0 Hz), 5.82 (m, 1 H), 3.68 (s, 1H).

실시예 A007: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(페닐)메탄올 (imidazo[1,5-a] pyridin-5-yl(phenyl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.27 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 5H), 6.85 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.69 (d, 1H, J=6.0 Hz), 6.48(d, 1H, J=4.4 Hz), 6.08 (d, 1H, J=4.4 Hz).

실시예 A008: (4-플루오로페닐)(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 ((4-fluorophenyl)(imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.29 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=8.8 Hz), 6.66(d, 1H, J=6.4 Hz), 6.57 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J=4.4 Hz).

실시예 A009:사이클로헵틸(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (Cycloheptyl (imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

N₂ 대기 하에, Mg(2.4 g, 10 mmol) 및 I₂(100 mg)을 THF에 현탁시키고 브로모사이클로헵탄(1.0 mmol)을 적가하여 반응이 일어났을 때, 50 ^oC에서 브로모사이클로헵탄(9.0 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물은 상온에서 2 hr 동안 교반하여 사이클로헵틸마그네슘 브롬화물을 수득하였다.

THF(20 mL) 중의 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(146 mg, 1 mmol) 용액에 사이클로헵틸마그네슘 브롬화물(4 mmol)을 at 0^oC에서 10 min 동안 적가하였다. 상기 혼합물은 수성 NH₄Cl(50 mL) 및 EA(50 mL)로 퀀칭시키고, brine(50 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 Pre-TLC로 정제하여 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(W=20 mg). ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.46 (s, 1H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.63-6.65 (m, 1H), 5.71-5.72 (m, 1H),4.63-4.66 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.32-1.79 (m, 13H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺245.

실시예 A010: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 (imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol)

실시예 A010은 실시예 A009에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 4-브로모테트라하이드로-2H-피란으로부터 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.63-6.64(m, 1H), 5.71-5.72(m, 1H), 4.59-4.61(m, 1H), 2.14-2.19(m, 1H), 0.95(d, 3H, J=6.4 Hz), 0.84(d, 3H, J=6.4 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]⁺191.

실시예 A013: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(피페리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드(Imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl(piperidin-4-yl)methanol hydrochloride)

단계 1. Tert-부틸 4-(2-토실하이드라조노)피페리딘-1-카르복시산염(Tert-butyl 4-(2-tosylhydrazono)piperidine-1-carboxylate)

Tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복시산염(3.98 g, 20 mmol) 및 4-메틸벤젠설포노-하이드라지드(3.92 g, 20 mmol)을 MeOH(50 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 다음, 정제하지 않고 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(W=7.4 g). MS (ESI) m/e [M+1]⁺368.

단계 2. Tert-부틸 4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복시산염(Tert-butyl 4-(imidazo[1,5-a]pyridine-5-carbonyl)piperidine-1-carboxylate)

1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-메틸프로판-1-올(146 mg, 1 mmol), tert-부틸 4-(2-토실하이드라조노)피페리딘-1-카르복시산염(367 mg, 1 mmol) 및 Cs₂CO₃(487.5, 1.5 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 5 hr 동안 환류시킨 다음, 혼합물을 EA(100 mL) 및 brine(50 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층을 Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 실리카겔상의 크로마토그래피(elute with EA/petroleum ether=1:10 to 1:0)로 정제하여, A011(yellow oil, w=80 mg)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.42 (s, 1H), 8.05-8.08(m, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 4.00-4.04(m, 2H), 3.74-3.77(m, 1H), 2.93(m, 2H), 1.81-1.84(m, 2H), 1.38-1.50(m, 12H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺330.

단계 3. Tert-부틸 4-(하이드록시(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복시산염(Tert-butyl 4-(hydroxy(imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methyl) piperidine-1-carboxylate)

MeOH(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복시산염(75.80 mg, 0.23 mmol) 용액에 NaBH₄(44 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 3 hr 동안 교반한 다음, 감압하여 용매를 제거하였다. 잔여물은 Pre-TLC로 정제하여, 실시예 A012(W=60 mg)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.51 (s, 1H), 7.48-7.50(m,1H), 741 (s, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.63-6.64(m, 1H),4.66-4.69(m, 1H ), 3.90-4.02(m, 2H), 2.50-2.51(m, 2H), 1.99-2.04(m, 1H),1.75(m, 1H),1.20-1.38(m., 12H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺332.

단계 4. 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(피페리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드(Imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl(piperidin-4-yl)methanol hydrochloride)

HCl(gas)/EtOH 중의 Tert-부틸 4-(하이드록시(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복시산염(50 mg)을 현탁시킨 다음, 상온에서 3 hr 동안 교반하였으며, 감압으로 용매를 제거하여 실시예 A013(w=41 mg)을 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD-d₄) δ 9.69(s,1H), 8.09 (s, 1H), 7.08(m, 1H), 7.17-7.29(m, 2H)),4.8 (m, 1H ), 3.28-3.31(m, 2H), 2.87-2.95(m, 2H), 2.18-2.33(m, 2H),1.63-1.67(m., 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺232.

실시예 A014: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(Imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl(1-methylpiperidin-4-yl)methanol)

이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(피페리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드(30 mg, 0.13 mmol) 및 40% 수성 HCHO(0.1 mL)을 THF/Et₃N(5 mL/0.1 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(49 mg, 0.26 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 상온에서 3 hr 동안 교반시켰다. 상기 혼합물은 EA/H₂O(50 mL/50 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 Pre-TLC로 정제하여, 실시예 A014(w=6.0 mg)를 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD-d ₄ ) δ 8.77 (s, 1H), 7.48-7.49(m, 2H), 6.73-6.88(m, 2H)),4.8 (m, 1H ), 3.20-3.35(m, 2H), 2.73-2.89(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.92-2.08(m,2H),0.81-1.75(m., 4H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺246.

실시예 A015: 5-(사이클로헥실메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(5-(cyclohexylmethyl)imidazo[1,5-a]pyridine)

단계 1: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산(imidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylic acid)

THF(20 mL) 및 증류수(5 mL) 혼합물 중의 에틸 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(2.0 g, 10.5 mmol, 실시예 A001에서 단계 6 화합물) 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(881 mg, 2 eq)을 상온에서 첨가한 다음, 밤새 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔여물에 증류수(80 mL)를 첨가하였으며, HCl(4N)로 pH 6 내지 7로 조정하고, 여과하여 노란색 침전물(yellow precipitate) 1.1 g(65% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 9.20 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J=6.8 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=9.2 Hz).

단계 2: N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복사미드(N-methoxy-N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxamide)

EA(250 mL) 중의 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산(0.5 g, 3.1 mmol) 용액에 Et₃N(1.26 g, 4 eq), HATU(2.4 g, 2 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 min 동안 교반시킨 다음, N,O-디메틸하이드록실아민(302 mg, 1 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반시켰다. 증류수(50 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리한 다음, brine(50 mL*3)으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과하여 Na₂SO₄를 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.35 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J=6.8 Hz), 6.85 (d, 1H, J=9.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).

단계 3: 사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메타논(cyclohexyl (imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanone)

건조 THF(20 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복사미드(150 mg, 0.73 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(1.5 mL, 2 M)를 -70^oC에서 N₂ 공기 풍선 보호 하에 적가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반시킨 다음, 증류수(20 mL)를 첨가하고 EA(20 mL*2)로 추출한 후, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과하여 Na₂SO₄를 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하였고, 추가로 Pre-TLC(PE/EA=3:1)로 정제하여 화합물 4를 수득하였다(30 mg, 18% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 1.69-1.86 (m, 5.5H), 1.43-1.51 (m, 4.5H).

단계 4: 5-(사이클로헥실메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(5-(cyclohexylmethyl) imidazo[1,5-a]pyridine)

에탄-1,2-디올(10 mL) 중의 사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메타논(30 mg, 0.13 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(1 mL) 및 KOH(30 mg, 1.0 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 130^oC에서 4 hr 동안 가열하였다. 이어서, 증류수(20 mL)를 첨가하고, EA(20 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과하여 Na₂SO₄를 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하였고, 추가로 Pre-HPLC로 정제하여 5.06 mg을 수득하였다(18% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.39 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.40 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H, J=9.2 Hz), 6.46 (d, 1H, J=6.4 Hz), 2.82 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.62-1.81 (m, 4H), 1.02-1.23 (m, 5H).

실시예 A016: 1-사이클로헥실-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(1-cyclohexyl-1-(imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol)

건조 THF(15 mL) 중의 사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메타논(50 mg, 0.22 mmol) 용액에 메틸리튬(0.3 mL, 1.6 M)을 -70^oC에서 적가하고, 상기 혼합물을 15 min 동안 교반시켰다. 포화 수성 용액 NH₄Cl(15 mL)을 첨가하고, EA(20 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과하여 Na₂SO₄를 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하였고, 추가로 Pre-TLC로 정제하여 4.36 mg을 수득하였다(8% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.86 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.43 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J=8 Hz), 6.57 (d, 1H, J=6.8 Hz), 5.64 (s, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.91-1.94 (m, 4H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 5H), 0.93-1.23 (m, 6H).

실시예 A017 내지 A019는 실시예 A001에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 상응하는 그리냐르 시약으로부터 합성하였다.

실시예 A017: 1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(1-(imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.47 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.43 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H, J=8.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J=6.8 Hz), 5.85 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.08 (m, 1H), 1.52 (d, 3H, J=6.8 Hz).

실시예 A018: 사이클로부틸(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclobutyl (imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.48 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.40 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H, J=8.8 Hz), 6.55 (d, 1H, J=6.8 Hz), 5.79 (m, 1H), 4.80 (t, 1H, J=6.8 Hz), 2.87-2.93 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 4H).

실시예 A019: 1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-페닐에탄-1-올(1-(imidazo [1,5-a]pyridin-5-yl)-2-phenylethan-1-ol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.53 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 5H), 6.75 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J=6.4 Hz), 5.94 (s, 1H), 5.11-5.13 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 2H).

실시예 A020: 7-클로로-5-((4,4-디플루오로사이클로헥실)플루오로메틸)이미다조 [1,5-a]피리딘(7-chloro-5-((4,4-difluorocyclohexyl)fluoromethyl)imidazo [1,5-a]pyridine)

DCM(10 mL) 중의 4-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-온(30 mg, 0.1 mmol) 용액에 DAST(32 mg, 2 eq)를 0^oC에서 첨가하고, 상기 혼합물을 4 he 동안 교반시켰다. 포화 수성 용액 NaHCO₃(10 mL)을 첨가하고, DCM(20 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과하여 Na₂SO₄를 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하였고, 상기 조생성물을 Pre-HPLC로 정제하여 4.2 mg을 수득하였다(14% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.52 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.78-5.91 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 3H).

실시예 A021: 7-클로로-5-(사이클로헥실플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘 (7-chloro-5-(cyclohexylfluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridine)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.52 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.70 (dd, 1H, J=8.0 Hz), 1.90-1.92 (m, 1H), 1.73-1.76 (m. 1H), 1.60-1.67 (s, 2H), 1.09-1.34 (m, 7H).

실시예 A022: 사이클로헥실(8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(8-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

단계 1: 6-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘(6-bromo-2-(bromomethyl)-3-fluoropyridine)

CCl₄(40 mL) 중의 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘(1.9 g, 10 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(NBS, 1.98 g, 11.15 mmol)을 현탁시키고, 벤조일 퍼옥사이드(BPO, 0.12 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 4 hr 동안 환류 하에 교반시켰다. 상기 혼합물은 상온까지 냉각시켰다. 침전물이 생성되었고, 고체를 여과하였다. 여액을 농축시켜 갈색 고체(brown solid)를 수득하였으며(3 g, 100%), 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: M/e 270 (M+2)⁺.

단계 2: 2-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(2-((6-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione)

DMF(20 mL) 중의 단계 1의 생성물(3 g, 10 mmol) 용액에 포타슘 1,3-디옥소이소인돌린-2-ide(1.85 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 1 hr 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 증류수(40 mL)를 첨가하고, 백색 침전물(white precipitate)이 형성되었다. 고체를 여과한 다음, 증류수(20 mL) 및 PE(20 mL)로 세척하고 건조하여 백색 고체(white solid), 원하는 생성물을 수득하였다(2.2 g, 65% 단계 2에 대한). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93- 7.88 (m, 2H), 7.78- 7.74 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.29- 7.23 (m, 1H), 5.05 (d, J = 1.6 Hz, 2H). ppm.MS: M/e 335 (M+1)⁺.

단계 3: (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸아민((6-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)methylamine)

EtOH(20 mL) 중의 단계 2의 생성물(2.2 g, 6.59 mmol) 용액에 하이드라진 수화물 용액(0.3 g, 6.59 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 3 hr 동안 환류 하에 교반시켰다. 상기 혼합물은 상온까지 냉각시켰다. 고체는 여과하고 여액은 농축하였다. 잔여물에 EA/PE(20 mL/20 mL) 용액을 첨가하였다. 생성된 잔여물을 여과하고, 여액을 농축시켜 노란색 오일(yellow oil), 원하는 생성물을 수득하였다(1.2 g, 89% crude 수율). MS: M/e 205 (M+1)⁺.

단계 4: N-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드(N-((6-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)methyl)formamide)

포름산(10 mL) 중의 단계 3의 생성물(1.2 g, 5.88 mmol) 용액을 100^oC에서 56 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물은 증류수(40 mL)로 퀀칭시키고, EA(40 mL*2)로 추출하였다. 유기 층은 포화 수성 용액 NaHCO₃, 이어서 포화 brine 용액으로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 고체, 조생성물을 수득하였고(0.7 g, 51%), 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS: M/e 233 (M+1)⁺.

단계 5: 5-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘(5-bromo-8-fluoroimidazo[1,5-a]pyridine)

톨루엔(10 mL) 중의 단계 4의 생성물(0.7 g, 3 mmol) 용액에 POCl₃(450 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 90^oC에서 30 min동안 교반시켰다. 상기 반응물을 상온까지 냉각시키고, 포화 수성 용액 NaHCO₃으로 퀀칭시키고, 추출하였다(30 mL x 2). 유기 층은 포화 brine 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 잔여물은 PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 원하는 생성물을 수득하였다(0.4 g, 62%). MS: M/e 215 (M+1)⁺.

단계 6: 에틸 8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(ethyl 8-fluoroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

EtOH(8 mL) 및 톨루엔(1 mL) 중의 단계 5의 생성물(0.3 g, 1.4 mmol) 용액에 TEA(0.28 g, 2.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(0.1 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 100^oC에서 8 hr 동안 CO(약 0.5 MPa) 분위기 하에 교반시켰다. 상기 생성된 용액은 농축하였다. 잔여물은 PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 고체(yellow solid), 원하는 생성물을 수득하였다(0.2 g, 69%). MS: M/e 209 (M+1)⁺.

단계 7: (8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((8-fluoroimidazo [1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(5 mL) 중의 단계 6의 생성물(0.2 g, 1 mmol) 혼합물에 NaBH₄(76 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 80^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물은 아세톤(2 mL)으로 퀀칭하였다. 상기 생성된 용액은 농축하였다. 잔여물은 증류수로 세척하고, EA(30 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine으로 세척하고, 쇼듐 설페이트 무수물에 건조시킨 다음, 농축하여 백색 고체(white solid), 원하는 생성물을 수득하였다(160 mg, crude). MS: M/e 167 (M+1)⁺.

단계 8: 8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(8-fluoroimidazo [1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

CH₂Cl₂(10 mL) 중의 단계 7의 생성물(160 mg, crude) 용액에 데스-마틴 시약(424 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액은 상온에서 0.5 hr 동안 교반시켰다. 상기 용액은 증류수로 세척한 다음, CH₂Cl₂(30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine으로 세척하고, 쇼듐 설페이트 무수물에 건조시킨 다음, 농축하고, PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 고체(yellow solid), 원하는 생성물을 수득하였다(150 mg, 100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1H). ppm. MS: M/e 165(M+1)⁺.

단계 9: 사이클로헥실(8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(8-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

THF(3 mL) 중의 단계 8의 생성물(33 mg, 0.2 mmol) 용액에 THF(0.17 mL, 1.3 mol/L) 중의 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하였다. 상기 용액은 상온에서 0.5 hr 동안 교반시켰다. 용액을 증류수로 세척한 다음, EA(30 mL)로 추출하였다. 유기 층은 brine으로 세척하고, 쇼듐 설페이트 무수물에 건조시킨 다음, 농축시키고, prep-TLC(EA:PE=1:1)로 정제하여 백색 고체(white solid), 원하는 생성물을 수득하였다(1.7 mg). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.70- 6.55 (m, 2H), 5.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.91- 1.58 (m, 5H), 1.35 - 1.03 (m, 6H) ppm. MS: M/e 249 (M+1)⁺.

실시예 A023: (8-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올 ((8-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

실시예 A023은 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 출발 물질로서 에틸 5-브로모-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(실시예 A118의 합성에서 단계 4의 조생성물)를 사용하여 실시예 A118에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.11 (m, 6H)ppm. MS: M/e 309/311 (M+1)⁺.

실시예 A024: (8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올 ((8-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

단계 1: 5-클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리노나이트릴(5-chloro-6-(hydroxymethyl)picolinonitrile)

EtOH:THF=2:1(30 mL) 중의 에틸 3-클로로-6-시아노피콜리네이트(6 g, 28.6 mmol)를 교반시킨 용액에 NaBH₄(1.13 g, 30 mmol)를 첨가하고, 습기 보호 하에 상온에서 1.5 hr 동안 교반시켰다. 상기 용매를 제거하고, 증류수(50 mL)를 첨가하였다. 10 min 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 EA(20 ml*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물은 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA =20:1-4:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였다(2 g, 20%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H). LC-MS (M+H) ⁺ =169.

단계 2: 5-클로로-6-(클로로메틸)피콜리노나이트릴(5-chloro-6-(chloromethyl)picolinonitrile)

DCM(40 mL) 중의 5-클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리노나이트릴(4.5 g, 26.6 mmol)를 교반시킨 용액에 SOCl₂(6.37 g)를 0^oC에서 적가하였다. 90 min 후, 상기 용액을 상온에 도달시키고 과량의 SOCl₂를 가열하지 않고 감압 하에 제거하였다. DCM(50 mL)를 오일성 잔여물에 첨가하고, 상기 용액을 포화 수성 용액 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 오렌지색 오일(orange oil), 생성물을 수득하였다(5.1 g, 98%). LC-MS (M+H) ⁺ =187.

단계 3: 5-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리노나이트릴(5-chloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)picolinonitrile)

무수 DMF(40 mL) 중의 5-클로로-6-(클로로메틸)피콜리노나이트릴(4.3 g,23 mmol) 혼합물에 소듐 프탈이미드(4.04 g, 21.85 mmol)를 상온에서 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 원심분리하고, 용매는 감압 하에 제거하였으며, 잔여물은 증류수(20 mL) 및 EA(30 mL)에 현탁시킨 다음, 여과시켜 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(6.8 g, 86%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 4H), 5.06 (s, 2H). LC-MS (M+H) ⁺ =298.

단계 4: 6-(아미노메틸)-5-클로로피콜리노나이트릴(6-(aminomethyl)-5-chloropicolinonitrile)

EtOH(40 mL) 중의 5-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리노나이트릴(6.8 g, 23 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(4.04 g, 98%)을 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물은 80^oC에서 2 hr 동안 가열하였다. 이어서, 상온까지 냉각시키고, 여과시켜 백색 침전물(white precipitate)을 제거하고, 여액에 HCOOH(100 mL)를 첨가하고, 다시 여과시켜 백색 침전물(white precipitate)을 제거하고, 여액을 증발시켜 HCOOH를 함유하는 오일, 조생성물을 수득하였고, 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (M+H) ⁺ =168.

단계 5: N-((3-클로로-6-시아노피리딘-2-일)메틸)포름아미드(N-((3-chloro-6-cyanopyridin-2-yl)methyl)formamide)

HCOOH(40 mL) 중의 6-(아미노메틸)-5-클로로피콜리노나이트릴(3.0 g, 17.86 mmol) 혼합물을 80^oC에서 4 hr 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔여물에 HCl(50 mL, 1N)을 첨가하였다. 수성 층은 포화 수성 용액 NaOH로 pH 7 내지 8로 조정한 다음, EA(20 mL*3)로 추출하고, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 용매를 증발시켜 노란색 오일(yellow oil), 조생성물을 수득하였다(1.5 g). 그리고 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (M+H) ⁺ =196.

단계 6: 8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보나이트릴(8-chloroimidazo [1,5-a]pyridine-5-carbonitrile)

톨루엔(20 mL) 중의 N-((3-클로로-6-시아노피리딘-2-일)메틸)포름아미드(1.8 g, 9.2 mmol)을 교반시킨 용액에 POCl₃(28 g)를 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔여물에 HCl(40 mL, 1N)을 첨가하고, EA(20 mL*3)로 추출하고, 수성 층을 분리하여, 포화 수성 용액 NaOH로 pH 7 내지 8로 조정한 다음, EA(20 mL*3)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 용매를 증발시켜 갈색 고체(brown solid), 생성물을 수득하였다(1.1 g, 67.9%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H). LC-MS (M+H) ⁺ =178.

단계 7: 8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산(8-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylic acid)

EtOH(20 mL) 중의 화합물 9(0.2g , 1.13 mmol) 및 KOH(0.19 g, 3.39 mmol) 혼합물은 90^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. TLC(DCM:MeOH=5:1, R _f =0.2)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상온까지 냉각시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔여물에 HCl(20 mL, 1N)를 첨가하였다. 수성 층은 pH 7 내지 8로 조정하였고, 용매를 감압 하에 제거하여 노란색 고체(yellow solid), crude 화합물 7(0.3 g, 90%)을 수득하였다. 그리고 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (M+H) ⁺ =197.

단계 8: 8-클로로-N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복사미드(8-chloro-N-methoxy-N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxamide)

화합물 10(0.2 g, 1.02 mmol), HOBT(0.165 g, 1.22 mmol) , EDCI(0.234 g, 1.22 mmol), Et₃N(0.2 g, 2.04 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민(0.12 g, 1.22 mmol) 용액을 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. TLC(PE:EA=1:1, R _f =0.2)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 상기 혼합물에 포화 용액 NH₄Cl(20 mL)을 첨가하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 회색 고체(gray solid), 화합물 8(0.29 g, 90%)을 수득하였다. LC-MS (M+H) ⁺ =240.

단계 9: 8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(8-chloroimidazo [1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

EtOH(10 mL) 중의 화합물 8(0.29 g, 1.2 mmol)을 교반시킨 용액에 NaBH₄(68 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고 상온에서 습기 보호 하에 2 hr 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 증류수(10 mL)를 첨가하였다. 10 min 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 노란색 고체(yellow solid), 화합물 9(92 mg, 42%)을 수득하였다. LC-MS (M+H) ⁺ =183.

단계 10: 8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(8-chloroimidazo [1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(10 mL) 중의 화합물 9(92 mg, 0.52 mmol) 용액에 데스-마틴(424 mg, 1 mmol) 부분을 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 용액 NaHCO₃을 천천히 첨가하여 pH 6 내지 7로 조정하였고, 유기 층을 분리하고, 증류수(50 mL)를 첨가한 다음, 농축된 HCl를 첨가하여 pH 2 내지 3으로 조정하고, 수성 층을 분리하고, Na₂CO₃를 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정한 다음, EA(10 mL*2)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 용매를 농축시켜 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였다(50 mg, 50%). LC-MS (M+H) ⁺ =181.

단계 11: (8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((8-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

건조 THF(15 mL) 중의 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(146 mg, 1.0 mmol) 용액에 페닐마그네슘 클로라이드(1.0 mL, 2M)를 N₂ 공기 풍선 보호 하에 0^oC에서 적가하였다. 그리고 상기 혼합물은 상온으로 천천히 가온하여 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 증류수(20 mL)를 첨가하고 EA(20 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거하고, 여액을 농축시켜, Pre-TLC(DCM/MeOH=9:1 as eluent)로 정제하여 조생성물 5.25 mg을 수득하였다(4% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 3H), 1.29 - 1.01 (m, 4H), 0.86 - 0.68 (m, 2H).

실시예 A025: 1-(8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

실시예 A025는 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 출발 물질로서 8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 (사이클로헥실메틸)마그네슘 클로라이드를 사용하여 실시예 A024에 기재된 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d ₄ ) δ 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 1.38-1.62 (m, 7H), 1.09-1.21 (m, 4H), 0.89-0.96 (m, 2H). MS: M/e 309/311 (M+1)⁺.

실시예 A026: 7-클로로-5-(사이클로헥실메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(7-chloro-5-(cyclohexylmethyl)imidazo[1,5-a]pyridine)

단계 1: 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylic acid)

THF(15 mL) 및 증류수(5 mL) 혼합물 중의 에틸 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(0.5 g, 2.2 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(370 mg, 4 eq)을 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물은 밤새 교반시켰다. 용매는 감압 하에 증발시키고, 증류수(10 mL)를 잔여물에 첨가한 다음, HCl(4 N)로 pH 6 내지 7로 조정하고, 여과시켜 노란색 침전물(yellow precipitate), 256 mg를 수득하였다(59% 수율). [M+H]⁺=197.

단계 2: 7-클로로-N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복사미드(7-chloro-N-methoxy-N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxamide)

DMF(15 mL) 중의 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산(256 mg, 1.3 mmol) 용액에 Et₃N(265 mg, 2 eq), HATU(494 mg, 1 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15 min 동안 교반시킨 다음, N,O-디메틸하이드록실아민(127 mg, 1 eq)을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반시켰다. 증류수(35 mL)를 첨가하고 유기 층을 분리하여, brine(20 mL*3)로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하고, 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+H]⁺=240.

단계 3: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메타논((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanone)

건조 THF(20 mL) 중의 7-클로로-N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복사미드(311 mg, 1.3 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(2.6 mL, 2 M)를 N₂ 공기 풍선 보호 하에 -70^oC에서 적가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반시킨 다음, 증류수(20 mL)를 첨가하고, EA(20 mL*2)로 추출한 후, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하고, 추가로 Pre-TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 30 mg을 수득하였다(18% 수율). [M+H]⁺=263.

단계 4: 7-클로로-5-(사이클로헥실메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(7-chloro-5-(cyclohexylmethyl)imidazo[1,5-a]pyridine)

에탄-1,2-디올(10 mL) 중의 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메타논(30 mg, 0.13 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(1 mL) 및 KOH(30 mg, 1.0 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 130^oC에서 4 hr 동안 가열하였다. 이어서, 증류수(20 mL)를 첨가하고, EA(20 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 여액을 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하고, 추가로 Pre-HPLC로 정제하여 4.6 mg를 수득하였다(18% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.46 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.39 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J=2.0 Hz), 2.84 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.78-1.79 (m, 1H), 1.62-1.81 (m, 5H), 1.02-1.23 (m, 5H).

실시예 A101: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올 ((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

단계 1: 에틸 4-클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(Ethyl 4-chloro-6-(hydroxymethyl)picolinate)

디에틸 4-클로로피리딘-2,6-디카르복시산염(32 g, 123 mmol) 및 NaBH₄(2.4 g, 62 mmol)에 EtOH(100 mL)을 첨가하고 습기 보호 하에 2 hr 동안 환류시켰다. 상기 용매를 제거하고, 증류수(100 mL)를 첨가하였다. 10 min 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 EA(100 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 상기 잔여물은 PE/EA=1:1로 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(11 g, 41% 수율).

단계 2: 에틸 4-클로로-6-(클로로메틸)피콜리네이트(Ethyl 4-chloro-6-(chloromethyl)picolinate)

DCM(80 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(11 g, 51 mmol) 용액에 SOCl₂(11 mL)를 상온에서 적가하였다. 3 hr 후, 상기 용액을 상온으로 도달시키고 과량의 SOCl₂를 가열하지 않고 감압 하에 제거하였다. 상기 잔여물은 포화 수성 용액 NaHCO₃으로 pH 7 이상으로 조정하고, EtOAc(100mL*2)로 추출하였다. 상기 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 갈색 오일(brown oil), 2-(클로로메틸)피리딘-6-카르복시산 에틸 에스테르(12.3 g)를 수득하였으며, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺234.

단계 3: 에틸 4-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트 (Ethyl 4-chloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)picolinate)

DMF(80 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-(클로로메틸)피콜리네이트(12.3 g, 53 mmol) 용액에 소듐 프탈이미드(12 g, 63.6 mmol)를 상온에서 천천히 첨가하고, 상기 혼합물은 밤새 교반시켰다. 상기 고체를 여과하고 증류수(200 mL)로 세척하였다. 상기 고체 잔여물은 Et₂O에 현탁시키고, 여과하였으며, 진공 하에 건조하여 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(10 g, 56%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.99(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.9 -7.94 (m, 2 H), 7.76 -7.81(m, 2H), 7.34(d, J = 1.6Hz), 5.11 (s, 2 H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺345.

단계 4: 에틸 6-(아미노메틸)-4-클로로피콜리네이트(Ethyl 6-(aminomethyl)-4-chloropicolinate)

EtOH(60 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(10 g, 29mmol) 용액에 하이드라진 수화물(1.5g, 29 mmol)을 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물은 90^oC에서 2 hr 동안 가열하였다. 이어서, 상온까지 냉각시키고, 백색 침전물(white precipitate)을 여과하여 제거하고, 여액에 HCOOH(70 mL)를 첨가한 다음, 다시 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여액을 증발시켜 갈색 오일(brown oil), HCOOH를 함유하는 조생성물(9g)을 수득하고, 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺215.

단계 5: 에틸 4-클로로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(Ethyl 4-chloro-6-(formamidomethyl)picolinate)

HCOOH(100 mL) 중의 crude 에틸 6-(아미노메틸)-4-클로로피콜리네이트(9 g, 42 mmol) 용액을 90^oC에서 2 hr 동안 가열시켰다. 상온까지 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음, 잔여물에 HCl(500 mL, 1 mmol/mL)를 첨가하였다. 이어서, EA(80 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축하여 고체 및 액체의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물에 EtOAc(30 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 갈색 고체(brown solid), 생성물을 수득하였고(4.7 g, 47%), 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6: 에틸 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복실산염(Ethyl 7-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

톨루엔(30 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(4.7 g, 19.3 mmol) 용액에 POCl₃(4.7 mL)를 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열하였다. 이어서, 상온까지 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음, HCl(10 mL, con.) 및 증류수(20 mL)를 잔여물에 첨가하고, EA(50 mL*2)로 추출한 후, 수성 층을 분리하고, 포화 수성 용매 NaOH로 pH 7 내지 8로 조정한 다음, EA(100*2)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 용매를 증발시켜 crude 고체를 수득하였으며, 이는 추가로 EtOAc(500 mL)로 용출시키는 실리카(100 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였다(2.25 g, 52%). MS (ESI) m/e [M+1]⁺225.

단계 7: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((7-chloroimidazo[1,5 -a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(50 mL) 중의 에틸 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(2.25 g, 10 mmol) 용액에 NaBH₄(0.5 g, 12 mmol)를 상온에서 배치방식으로 첨가하고, 상기 혼합물을 90^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물에 증류수(100 mL)를 첨가하였다. 상기 고체를 여과시켜 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였고(2.1 g, 117%), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺183.

단계 8: 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(7-chloroimidazo [1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(60 mL) 및 THF(40 mL) 중의 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일메탄올(2 g, 11 mmol) 용액에 데스-마틴(9.3 g, 22 mmol) 부분을 상온에서 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물에 증류수(30 mL) 및 HCl(6 mL)를 첨가하였다. 상기 수성 층은 EtOAc(20 mL*2)로 추출하고, Na₂CO₃로 pH 8 이상으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 고체(brown solid), 생성물을 수득하였고(770 mg, 39%), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺181.

단계 9: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

건조 THF(15 mL) 중의 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(1.3 mL, 1.3M)를 N₂ 공기 풍선 보호 하에 0^oC에서 적가하였다. 그리고 상기 혼합물을 30 min 동안 상온으로 천천히 가온시켰다. 상기 혼합물에 증류수(10 mL)를 첨가하고 EA(20 mL*2)로 추출한 다음, 유기 층을 합하고 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거하고 여액을 농축시키고, 조생성물을 pre-HPLC(PE/EA=1:1 as eluent)로 정제하여 실시예 A101의 화합물(화합물 2.1)을 수득하였다(18 mg, 12% 수율). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.53(s, 1 H), 7.67(s, 1H), 7.40 (s, 1 H), 6.64(s, 1H), 5.85 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.65-4.68(m, 1H), 3.07-3.10(m, 3H), 1.57-1.83(m, 5H) 및 1.11-1.40(m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺265.

실시예 A101a 및 A101b: (S)-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-yl)(사이클로헥실)메탄올 화합물((S)-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl) methanol compound) 및 (R)-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-yl)(사이클로헥실)메탄올((R)-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

라세미 A101a 및 A101b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 25% 메탄올/이산화탄소로 Chiralpak IC 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 25% 메탄올/이산화탄소로 Chiralpak AD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 4.1 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 6.2 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A101의 스펙트럼 특성과 동일하였다.

효소적(enzymatic) 및 세포 분석에서 보다 강력한 화합물 A101a의 절대 입체화학은 IDO1 효소를 갖는 그의 공결정(cocrystal) 구조에 기초하여 키랄 α-탄소 원자상에서 (S)-배열로 지정된다.

실시예 A102: 1-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

실시예 A101에 기재된 바와 같이, 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 (사이클로헥실메틸)마그네슘 브롬화물로부터 실시예 A012를 합성하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.42(s, 1 H), 7.68(d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.41(s, 1 H), 6.67(s, 1 H), 5.96(d, 1 H, J=3.2 Hz), 4.97-5.02(m, 1 H), 1.87-1.90(m, 1 H), 1.55-1.73(m, 7 H), 1.11-1.23(m, 3 H), 0.91-0.99(m, 2 H).

실시예 A102a 및 A102b: (S)-1-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올 화합물((S)-1-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol compound) 및 (R)-1-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올((R)-1-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

라세미 A102a 및 A102b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 100% 메탄올로 Chiralpak AD 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 100% 메탄올로 Chiralpak AD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 3.15 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 4.85 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A102의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A102a 및 A102b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A102a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A103: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로펜틸)메탄올 ((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclopentyl)methanol)

실시예 A101에 기재된 바와 같이, 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 사이클로펜틸마그네슘 브롬화물로부터 실시예 A103을 합성하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.55(s, 1 H), 7.67(s, 1H), 7.40(s, 1 H), 6.68(s, 1H), 5.88(d, 1H, J=5.2 Hz), 4.68-4.72(m, 1H), 3.30(s, 1H), 2.45-2.51(m, 1H) 및 1.15-1.68(m, 7H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺251.

실시예 A104: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(4-메틸사이클로헥실)메탄올((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclopentyl)methanol)

단계 1: 4-메틸-N'-(4-메틸사이클로헥실리덴)벤젠설포노하이드라지드(4-methyl-N'-(4-methylcyclohexylidene)benzenesulfonohydrazide)

MeOH(10 mL) 중의 4-메틸사이클로헥산-1-온(2.0 g, 17.85 mmol) 용액에 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(3.32 g, 17.85 mmol)을 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반시켰다. 농축 건조한 후, 미정제물(crude)에 MeOH 5 mL을 첨가하고 5 min 동안 초음파 처리한 결과 일부 백색 고체(white solid)가 분리되었으며, 여과 및 농축 건조하여 백색 고체, 2.99 g을 수득하였다(60.69% 수율). ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.85(d, 2 H, J=8.0 Hz), 7.44(s, 1 H, NH), 7.30(d, 2 H, J=8.0 Hz), 2.64(m, 1 H), 2.42(m, 4 H), 2.11(m, 1 H), 1.83(m, 3 H), 1.62(m, 1 H), 1.12(m, 1 H), 0.92(d, 2 H, J=8.0 Hz).

단계 2: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(4-메틸사이클로헥실)메타논 ((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(4-methylcyclohexyl)methanone)

1,4-디옥소란(15 mL) 중의 (E)-N'-(디하이드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)-4-메틸벤젠설포노-하이드라지드(181 mg, 1.00 mmol) 용액에 4-메틸-N'-(4-메틸사이클로헥실리덴)벤젠설포노하리드라지드(276 mg, 1.00 mmol) 및 Cs₂CO₃(487 mg, 1.50 mmol)를 상온에서 첨가하고 상기 혼합물은 N₂ 공기 풍선 보호 하에 110^oC에서 밤새 교반시켰다. 농축 건조한 후, 상기 미정제물(crude)에 증류수 20 mL을 첨가하고 EA(20 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 조생성물을 Pre-TLC(DCM/MeOH=15:1 as eluent)로 정제하여 56 mg을 수득하였다(20.2% 수율). ESI-MS m/z277.1([M +H]⁺).

단계 3: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(4-메틸사이클로헥실)메탄올 ((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(4-methylcyclohexyl)methanol)

MeOH(5 mL) 중의 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(4-메틸사이클로헥실)메타논(56 mg, 0.2 mmol) 용액에 NaBH₄(15 mg, 0.4 mmol)를 상온에서 첨가하고 상기 혼합물을 5 min 동안 초음파 처리시켰다. 증류수 0.5 mL로 퀀칭시키고 농축 건조한 다음, 조생성물을 Pre-TLC(EA/PE=1:1 as eluent)로 정제하여, 옅은 노란색 고체(pale yellow solid), 9.78 mg를 수득하였다(17.6% 수율). H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.53(s, 1 H), 7.67(d, 1 H, J=1.6 Hz), 7.40(s, 1 H), 6.63(d, 1 H, J=1.6 Hz), 5.85(d, 1 H, J=1.6 Hz), 4.67(m, 1 H), 1.59-1.84(m, 4 H), 1.12-1.34(m, 4 H), 0.81-0.94(m, 5 H).

실시예 A105: 3-클로로-N-(3-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥실)벤즈아미드(3-chloro-N-(3-((7-chloroimidazo[1,5-a] pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexyl)benzamide)

단계 1: tert-부틸 (E)-(3-(2-토실하이드라조노)사이클로헥실)카바메이트 (tert-butyl (E)-(3-(2-tosylhydrazono)cyclohexyl)carbamate)의 합성

MeOH(50 mL) 중의 tert-부틸(3-옥소사이클로헥실)카바메이트(8.4 g, 39 mmol) 용액에 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(7.3 g, 39 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 밤새 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였고(15.7 g, 100%), 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: tert-부틸 (3-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보닐)사이클로헥실)카바메이트(tert-butyl (3-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbonyl) cyclohexyl)carbamate)의 합성

1,4-디옥산(50 mL) 중의 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(1.5 g, 8.2 mmol) 용액에 Cs₂CO₃(5.3 g, 16.4 mmol) 및 tert-부틸 (E)-(3-(2-토실하이드라조노)사이클로헥실)carbamate(6.2g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 N₂ 분위기 하에 110^oC에서 밤새 교반시켰다. 상기 고체를 여과시키고 여액을 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이는 추가로 EA:PE=1:1로 용출시키는 실리카(100 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일(brown oil), 생성물을 수득하였다(1.2 g, 39%). MS(ESI) m/e [M+1]⁺378.

단계 3: 3-클로로-N-(3-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보닐)사이클로헥실)-벤즈아미드(3-chloro-N-(3-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbonyl) cyclohexyl)-benzamide)의 합성

DCM(50 mL) 중의 tert-부틸(3-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보닐)사이클로헥실)-카바메이트(500 mg, 1.3 mmol) 용액에 CF₃COOH(3 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 밤새 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시켜 (3-아미노사이클로헥실)(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메타논을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

THF(30 mL) 중의 (3-아미노사이클로헥실)(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메타논 용액에 Et₃N(3 mL) 및 3-클로로벤조일 클로라이드(0.2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 5 hr 동안 교반시킨 후, 반응이 완료되었다. 상기 혼합물에 NaHCO₃(포화, 20 mL)를 첨가하고 EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일(brown oil), 생성물을 수득하였고(500 mg, 92%), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/e [M+1]⁺416.

단계 4: 3-클로로-N-(3-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)-사이클로헥실)벤즈아미드(3-chloro-N-(3-((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl)-cyclohexyl)benzamide)의 합성

EtOH(30 mL) 중의 3-클로로-N-(3-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보닐)사이클로헥실)-벤즈아미드(500 mg, 1.2 mmol) 용액에 NaBH₄(91 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 30 min 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔여물에 증류수(30 mL)를 첨가하고 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이는 추가로 pre-HPLC로 정제하여 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(3 mg, 0.6%). ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.71(s, 1 H), 8.37-8.42(m, 1H), 7.71-7.88(m, 3H), 7.46-7.60(m,3H), 6.72(s, 1H), 5.98(s, 1 H), 4.74-4.84(m, 2H), 3.76-3.79(m, 2H), 1.94-2.03(m, 3H) 및 1.31-1.78(m, 4H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺418.

실시예 A106: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(1-(하이드록시메틸)사이클로헥실)메탄올 ( (7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(1-(hydroxymethyl) cyclohexyl)methanol )

에테르(5 mL) 중의 1-((7-클로로이미다조[1, 5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산염(50 mg, 0.15 mmol) 용액에 리튬 알루미늄 수화물(11 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 24 hr 동안 교반시키고, 혼합 반응 후 농축 건조시켰다. 미정제물(crude)에 증류수 20 mL를 첨가하고, EA(20 mL*3)로 추출한 다음, 증류수 층을 농축 건조시키고, 조생성물을 Pre-TLC(EA/PE=1:1 as eluent)로 정제하여 11.3% 수율로 5 mg을 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.68(s, 1 H), 7.54(d, 1 H, J=1.6Hz), 7.36(d, 1 H, J=0.4Hz), 6.68(d, 1 H, J=1.6Hz), 5.10(s, 1 H), 4.84(s, 1 H), 3.83(d, 1 H, J=11.2Hz), 3.58(d, 1 H, J=11.2Hz), 1.0-1.71(m, 10 H).

실시예 A107: 사이클로헥실(7-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 2,2,2 -트리플루오로아세테이트(cyclohexyl(7-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol 2,2,2-trifluoroacetate )

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.08(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.67(m, 1H), 4.40(s, 1H), 1.60-1.82(m, 5H), 1.10-1.31(m, 6H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺357.

실시예 A108: 사이클로헥실(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트(cyclohexyl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a] pyridin-5-yl)methanol 2,2,2-trifluoroacetate)

단계 1: 에틸 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(ethyl 7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

에틸 7-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(948 mg, 3 mmol), 사이클로프로필보론산(387 mg, 5 mmol), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐(174 mg, 0.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(275 mg, 0.3 mmol) 및 K₂CO₃(1251 mg, 9.0 mmol)을 톨루엔(50 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물은 N₂ 분위기 하에 110^oC에서 5 hr 동안 가열시켰다. 상기 혼합물은 증류수(150 mL) 및 EA(150 mL)로 퀀칭시키고, brine(150 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 실리카겔상의 크로마토그래피(elute with EA/petroleum ether=1:5-1:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(W=600 mg). MS(ESI) m/e [M+1]⁺231.

단계 2: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((7-cyclo propylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

에틸 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(400 mg, 1.74 mmol)을 EtOH(20 mL)에 현탁시킨 다음, NaBH₄(198 mg, 5.22 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. 혼합물을 EA(100 mL) 및 증류수(100 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층을 brine(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 실리카겔상의 크로마토그래피(elute with EA/petroleum ether=1:5-1:0)로 정제하여 노란색 오일(yellow oil)을 수득하였다(W=280 mg). MS(ESI) m/e [M+1]⁺189.

단계 3: 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(7-cyclo propylimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(10 mL) 중의 (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(140 mg, 0.76 mmol) 용액에 데스-마틴 시약(647 mg, 1.53 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. 혼합물을 EA(100 mL) 및 증류수(50 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층을 brine(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 실리카겔상의 크로마토그래피(elute with EA/petroleum ether=1:10-1:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(W=60 mg). MS(ESI) m/e [M+1]⁺187.

단계 4: 사이클로헥실(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트(cyclohexyl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol 2,2,2-trifluoroacetate)

THF(6 mL) 중의 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(60 mg, 0.32 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(0.5 mmol, 1.3N in toluene)를 N₂ 분위기 하에 상온에서 0.5 hr 동안 적가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 0.5 hr 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NH₄Cl(50 mL) 및 EA(50 mL)로 퀀칭시키고, brine(50 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체(white solid)를 수득하였다(W=3.0 mg). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.50(s,1H), 7.81(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.67(m, 1H), 4.40(s, 1H), 1.67-2.01(m, 5H), 0.81-0.88(m, 10H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺271.

실시예 A109: 사이클로헥실(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

단계 1: 디에틸 4-이도피리딘-2,6-디카르복시산염(diethyl 4-iodopyridine-2,6-dicarboxylate)의 합성

CH₃CN(570 mL) 중의 디에틸 4-클로로피리딘-2,6-디카르복시산염(70 g, 266 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드(56 mL) 및 NaI(280 g, 1862 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물은 65^oC에서 밤새 교반시켰다. 고체를 여과시키고 여액은 감압 하에 농축시켰다. 잔여물에 Na₂CO₃(aq)를 첨가하여 pH 7 이상으로 조정하고 EtOAc(500 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이는 추가로 EA:PE=1:1로 용출시키는, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체(brown solid), 생성물을 수득하였다(59.5 g, 64%). ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.56(s, 2H), 4.40(q, 4 H, J=7.2 Hz), 1.35(t, 6 H, J=7.2 Hz). MS(ESI) m/e [M+1]⁺350.

단계 2: 디에틸 4-(트리플루오로 메틸)피리딘-2,6-디카르복시산염(diethyl 4-(trifluoromethyl)pyridine-2,6-dicarboxylate)의 합성

DMF(50 mL) 중의 디에틸 4-이도피리딘-2,6-디카르복시산염(6.5 g, 19 mmol) 용액에 Cu(7.3 g, 38 mmol), Pd(dppf)Cl₂(0.7 g, 0.95 mmol) 및 FSO₂CF₂CO₂CH₃(9.1 g, 47.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 N₂ 분위기 하에 100^oC에서 밤새 교반시켰다. 고체를 여과시키고 여액을 증류수(150 mL)에 부은 다음, EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이는 추가로 EA:PE=1:1로 용출시키는, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체(brown solid), 생성물을 수득하였다(2.8 g, 51%).

단계 3: 에틸 6-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(ethyl 6-(hydroxymethyl)-4-(trifluoromethyl)picolinate)의 합성

EtOH(20 mL) 중의 디에틸 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2,6-디카르복시산염(2.8 g, 9.6 mmol) 용액에 NaBH₄(182 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 90^oC에서 1 hr 동안 교반시켰다. 용액은 감압 하에 제거하였다. 잔여물에 증류수(50 mL)를 첨가하고 EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 고체(brown solid), 생성물을 수득하였고(1.6 g, 67%), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4: 에틸 6-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(ethyl 6-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)picolinate)의 합성

DCM(20 mL) 중의 에틸 6-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(1.6 g, 6.4 mmol) 용액에 SOCl₂(2 mL)를 상온에서 적가하였다. 상온에서 3 hr 후 과량의 SOCl₂을 가열하지 않고 감압하에 제거하였다. 잔여물에 포화 수성 용액 NaHCO₃를 첨가하여 pH 7 이상으로 조정하고 EtOAc(30 mL*2)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시켰다. 용매를 증발시켜 에틸 6-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(1.8 g)를 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5: 에틸 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(Ethyl 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-4-(trifluoromethyl) picolinate)

DMF(30 mL) 중의 에틸 6-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(1.8 g, 6.7 mmol) 용액에 소듐 프탈이미드(1.5 g, 8.04 mmol)를 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물은 상온에서 밤새 교반시켰다. 고체를 여과시키고 여액을 증류수(50 mL)에 부은 다음, EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 EA:PE=1:1로 용출시키는 실리카 상의, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.4 g). MS(ESI) m/e [M+1]⁺379.

단계 6 및 7: 에틸 6-(포름아미도메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (Ethyl 6-(formamidomethyl)-4-(trifluoromethyl)picolinate)

EtOH(80 mL) 중의 에틸 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(1.4 g, 3.7 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(222 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 90^oC에서 3.5 hr 동안 교반시켰다. 이어서 상온까지 냉각시키고, 여과하여 백색 침전물(white precipitate)을 제거하였으며, 여액에 HCOOH(20 mL)을 첨가하고, 다시 여과하여 백색 침전물을 제거한 다음, 여액을 증발시켜 갈색 오일(brown oil), HCOOH를 함유하는 조생성물을 수득하였고, 상기 조생성물 에틸 6-(아미노메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 상기 조생성물 에틸 6-(아미노메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트을 HCOOH(60 mL) Ac₂O(20 mL)에 용해시키고 50^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상온까지 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음, 잔여물에 HCl(30 mL, 0.5 N)를 첨가하였다. 이어서, EA(30 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물을 수득하였고(880 mg, 86% 두 단계에 대한 수율), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/e [M+1]⁺277.

단계 8: 에틸 7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염 (Ethyl 7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

톨루엔(30 mL) 중의 에틸 6-(포름아미도메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(0.88 g, 3.2 mmol) 용액에 POCl₃(1.5 mL)를 상온에서 첨가하고 80^oC에서 2 hr 동안 가열시켰다. 상온까지 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음, 잔여물에 HCl(5 mL, con.) 및 증류수(20 mL)를 첨가하고, EA(20 mL*2)로 추출시키고, 수성 층은 분리하고, 포화 수성 용액 NaOH로 pH 7 내지 8로 조정한 다음, EA(100 mL*2)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 용매를 증발시켜 갈색 오일(brown oil), 생성물을 수득하였다(480 mg, 58%). MS(ESI) m/e [M+1]⁺259.

단계 9: (7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(50 mL) 중의 에틸 7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(480 mg, 1.9 mmol) 용액에 NaBH₄(144 mg, 3.8 mmol)를 상온에서 배치방식으로 첨가하고 90^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔여물에 증류수(20 mL) 및 HCl(37%, 5 mL)를 첨가한 다음, EtOAc(30 mL*2)로 추출하였다. 수성 층은 Na₂CO₃(solid)로 pH 8 이상으로 조정하고, EtOAc(30 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 고체(brown solid), 생성물을 수득하였다(230 mg, 56%).

단계 10: 7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(50 mL) 중의 (7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(230 mg, 1.1 mmol) 용액에 데스-마틴(932 mg, 2.2 mmol) 부분을 상온에서 첨가하고 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물에 증류수(20 mL) 및 HCl(5 mL)을 첨가하였다. 수성 층은 DCM(20 mL*2)로 추출하고, Na₂CO₃로 pH 8 이상으로 조정하였다. 상기 수성 층을 EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 고체(brown solid), 생성물을 수득하였고(130 mg, 55%), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/e [M+1]⁺215.

단계 11: 사이클로헥실(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(Cyclohexyl(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

건조 THF(20 mL) 중의 7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(50 mg, 0.23 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(0.29 mL, 1.6 M)를 N₂ 공기 풍선 보호 하에 0^oC에서 적가하였다. 그리고 상기 혼합물을 상온까지 천천히 가온하여 30 min 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 증류수(20 mL)를 첨가하고 EA(30 mL*3)로 추출시켜, 유기 층을 합하고 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음 여과 및 농축시켜, 조생성물을 pre-TLC(PE/EA=1:1 as eluent)로 정제하여 28% 수율로 20 mg을 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.70(s, 1 H), 8.08(s, 1H), 7.73(s, 1 H), 6.80(s, 1H), 5.89(d, 1H, J=4.0 Hz), 4.76(q, 1H, J = 4.8Hz), 1.59-1.81(m, 5H), 1.23-1.32(m, 1H) 및 1.11-1.16(m, 6H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺299.

실시예 A109a 및 A109b: (S)-사이클로헥실(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((S)-cyclohexyl(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a] pyridin-5-yl)methanol) 및 (R)-사이클로헥실(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 ((R)-cyclohexyl(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

라세미 A109a 및 A109b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 용리 시약: Hexane/IPA=90/10(V/V)로 Chiralpak IC 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 용리 시약 Hexane/IPA=90/10(V/V)로 Chiralpak IC 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 4.17 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 5.84 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A109의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A109a 및 A109b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A109a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A110: 사이클로펜틸(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(Cyclopentyl(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

실시예 A109에 기재된 바와 같이, 7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드로부터 실시예 A110를 합성하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.72(s, 1 H), 8.09(s, 1H), 7.73(s, 1 H), 6.84(s, 1H), 5.92(d, 1H, J=6.0 Hz), 4.80(q, 1H, J = 4.8Hz) 및 1.44-1.63(m, 9H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺285.

실시예 A111 및 A112은 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 유사한 절차에 따라 합성하였다.

실시예 A111: (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올 ((7-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.64(t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.76(s, 1H), 6.98(s, 2H), 4.75(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.31- 1.65(m, 5H), 1.41 - 1.02(m, 6H) ppm. MS: M/e 309(M+1)⁺.

실시예 A112: (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로펜틸)메탄올 ((7-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclopentyl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.68(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.60- 2.40(m, 1H), 2.16 - 1.75(m, 2H), 1.71 - 1.40(m, 6H) ppm. MS: M/e 295(M+1)⁺.

실시예 A113 및 A114은 실시예 A109에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 알데히드 및 그리냐르 시약으로부터 합성하였다.

실시예 A113: 1-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-3-사이클로헥실프로판-1-올(1-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-3-cyclohexylpropan-1-ol)

¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.47(s, 1H), 7.67(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.66(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.83(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.86-4.90(m, 1H), 2.49-2.51(m, 2H), 1.74-1.75(m, 5H), 1.12-1.20(m, 6H), 0.81-0.85(m, 2H).

실시예 A114: 2-사이클로헥실-1-(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol)

¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.56(s, 1 H), 8.10(s, 1H), 7.74(s, 1 H), 6.84(s, 1H), 5.86(d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.05-5.10(m, 1H), 1.59-1.91(m, 7H), 0.89-1.23(m, 6H).

실시예 A114a 및 A114b:(R)-2-사이클로헥실-1-(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올((R)-2-cyclohexyl-1-(7-(trifluoromethyl)imidazo [1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol) 및 (S)-2-사이클로헥실-1-(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올((S)-2-cyclohexyl-1-(7-(trifluoromethyl) imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol)

라세미 A114a 및 A114b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 용리 시약(Hexane/IPA=90/10(V/V))으로 Chiralpak AD 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 Hexane/IPA(90/10,(V/V))로 Chiralpak AD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 3.81 min의 체류 시간에서 용리되었고, ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.56(s, 1 H), 8.10(s, 1H), 7.74(s, 1 H), 6.84(s, 1H), 5.86(d, 1H, J= 5.6 Hz), 5.05-5.10(m, 1H), 1.59-1.91(m, 7H), 0.89-1.23(m, 6H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺313; 다른 거울상이성질체는 4.54 min의 체류 시간에서 용리되었다, ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.56(s, 1 H), 8.10(s, 1H), 7.74(s, 1 H), 6.84(s, 1H), 5.86(d, 1H, J= 5.6 Hz), 5.05-5.10(m, 1H), 1.59-1.91(m, 7H), 0.89-1.23(m, 6H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺313. A114a 및 A114b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A114b의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A115: 사이클로헵틸(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cycloheptyl(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

실시예 A115는 실시예 A109에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 알데히드 및 그리냐르 시약으로부터 합성하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆) 8.67(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.73(s, 1H), 6.82(s, 1H), 5.90(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68(dd, J=4.8, 10.2 Hz, 1H), 1.99-2.01(m, 1H), 1.02-1.67(m, 12H). LC-MS(M+H) ⁺ =313.

실시예 A116: (6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올 ((6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

단계 1: 에틸 3,6-디클로로피콜리네이트(Ethyl 3,6-dichloropicolinate)

EtOH(400 mL) 중의 화합물 1(100 g, 520.8 mmol) 용액에 SOCl₂(155 g, 1.3 mol)를 0^oC에서 적가한 다음, 90^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. TLC(PE:EA=1:1, Rf=0.2)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 상기 혼합물은 포화 NaHCO₃를 첨가하고 pH 7로 조정하고, EA(200 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 노란색 오일(yellow oil), 화합물을 수득하였다(120 g, 100%). LC-MS(M+H) ⁺ =220.

단계 2: 에틸 3-클로로-6-시아노피콜리네이트(ethyl 3-chloro-6-cyanopicolinate)

DMF(300 mL) 중의 화합물 2(50 g, 90.816 mmol) 혼합물에 (20 g, 170.45 mmol) 및 Pd(pph₃)₄(26 g, 227.3 mol)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 N₂ 분위기 하에 95^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. TLC(PE:EA=3:1, Rf=0.5)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 용매에 증류수(100 mL)를 첨가하고 백색 침전물(white precipitate)을 제거한 다음, EA(200 mL*3)를 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 상기 미정제물(crude)는 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA =20:1-8:1)로 정제하여 노란색 오일(yellow oil), 화합물 3을 수득하였다(22 g, 47%).

단계 3: 에틸 6-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-클로로피콜리네이트 (Ethyl 6-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-3-chloropicolinate)

EtOH(30 mL) 중의 화합물 3(3.6 g, 17.1 mmol) 및 (Boc)₂O(5.95 g, 34.2 mmol) 용액에 Raney-Ni(3.6 g)을 첨가하고, 상온에서 60 psi. 수소 분위기 하에 16 hr 동안 교반시켰다. 여과시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA =5:1)로 정제하여 무색 고체(colorless solid), 화합물 4를 수득하였다(4.6 g, 85.4%). LC-MS(M+H) ⁺ =259, 315.

단계 4: 에틸 6-(아미노메틸)-3-클로로피콜리네이트(Ethyl 6-(aminomethyl)-3-chloropicolinate)

DCM(30 mL) 중의 화합물 4(5.35 g, 16.98 mmol)를 교반시킨 용액에 CF₃COOH(15 mL)를 첨가하고 상온에서 3 hr 동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압 하에 제거한 다음, 생성물을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(M+H) ⁺ =215.

단계 5: 에틸 3-클로로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(Ethyl 3-chloro-6-(formamidomethyl)picolinate)

HCOOH(30 mL) 중의 화합물 5 혼합물(4.3 g)은 50^oC에서 30 min 동안 교반시켰다. 이어서 (AcO)₂O(10 mL)를 첨가하고 50 ^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상온까지 냉각시킨 후, 상기 용매를 감압 하에 제거하고 조생성물을 수득하였으며(3.5 g), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(M+H) ⁺ =243.1.

단계 6: 에틸 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(ethyl 6-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

톨루엔(20 mL) 중의 화합물 6(3.5 g, 14.5 mmol) 용액에 POCl₃(2 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열시켰다. 상온까지 냉각시킨 다음, 용매를 감압하게 제거하고, 잔여물에 sat. aq. NaHCO₃(100 mL)를 첨가하고 DCM(100 mL*2)로 추출하였으며, Na₂SO₄에 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 상기 잔여물에 실리카겔(PE:EA=1:5 then DCM:MEOH=100:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였다(2.0 g, 62%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.63(s, 1H), 7.84-7.86(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 6.91-6.93(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 1.37-1.41(m, 3H). LC-MS(M+H) ⁺ =225.

단계 7: (6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((6-chloroimidazo [1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(60 mL) 중의 화합물 7(2.0 g, 8.93 mmol) 용액에 LiBH₄(0.45 g, 22.3 mmol)를 첨가하고 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. 증류수(100 mL)를 첨가한 다음, DCM(100 mL*2)로 추출하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음 용매를 증발시켜 노란색 오일(yellow oil), 조생성물을 수득하였다(1.9 g). 그리고 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(M+H) ⁺ =183.0.

단계 8: 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6-chloroimidazo [1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(50 mL) 중의 화합물 8(1.9 g, 10.43 mmol) 용액에 데스-마틴(6.64 g, 15.65 mmol)을 상온에서 첨가하고 상기 혼합물은 상온에서 12 hr 동안 교반시켰다.

이어서, 증류수(80 mL)를 첨가하고, DCM(75 mL*2)로 추출한 다음, Na₂SO₄에 건조하고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음 용매를 증발시키고, 상기 잔여물은 실리카겔(PE:EA=1:5 then to=1:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였다(1.5 g, 83%).

단계 9: (6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)(실시예 A116 )

THF(10 mL) 중의 화합물 9(0.1 g, 0.56 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 브롬화물(0.6 mL, 1.12 mmol)을 -60^oC에서 첨가하고 상기 혼합물은 -60^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 이어서, 증류수(20 mL)를 첨가하고, DCM(20 mLx2)로 추출한 다음, Na₂SO₄에 건조하고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음 용매를 증발시키고, 잔여물을 pre-HPLC로 정제하여 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(25 mg, 21%). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.58(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.65(d, J=10 Hz,1H), 7.11(d, J=10 Hz,1H), 5.19(d, J=9.6 Hz,1H), 2.16-2.19(m, 1H), 1.98-2.03(m, 1H),1.72-1.76(m, 1H). 1.57-1.61(m, 2H),1.03-1.24(m, 7H). LC-MS(M+H)+ =265.1.

실시예 A116a 및 A116b: (S)-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올 화합물((S)-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl) methanol compound) 및 (R)-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((R)-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

라세미 A116a 및 A116b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 Hexane/IPA/TEA=70/30/0.1로 Chiralpak OD 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 Hexane/IPA/TEA =70/30/0.1로 Chiralpak OD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 3.42 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 4.65 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A116의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A116a 및 A116b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A116a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A117은 실시예 A116에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 상응하는 그리냐르 시약으로부터 합성하였다.

실시예 A117: 1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.71(s, 1H), 7.54 (d, J=10 Hz,1H), 7.47(s, 1H), 6.79 (d, J=10 Hz,1H), 6.03 (d, J=4 Hz,1H), 5.48-5.52(m, 1H), 1.96-2.01(m, 1H), 1.47-1.77(m, 7H), 0.88-1.25(m, 5H). LC-MS(M+H)⁺ =279.1.

실시예 A117a 및 A117b: (S)-1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올((S)-1-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexyl ethan-1-ol) 및 (R)-1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올((R)-1-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

라세미 A117a 및 A117b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 Hexane/EtOH/TEA=90/10/0.1로 Chiralpak AS 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 Hexane/EtOH/TEA =90/10/0.1로 Chiralpak AS 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 5.15 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 7.99 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A117의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A117a 및 A117b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A117a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A118: (6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올 ((6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

단계 1: 3-브로모피리딘-2,6-디카르복시산(3-bromopyridine-2,6-dicarboxylic acid)

증류수(300 mL) 중의 3-브로모-2,6-디메틸피리딘(20 g, 0.107 mol) 용액에 KMnO₄(85 g, 0.537 mol)을 10 번(portion) 첨가하였다. 첫 번째 5번은 70^oC에서 5 hr 동안 첨가하였고, 두 번째 5 번은 90^oC에서 5 hr 동안 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물은 90^oC에서 12 hr 동안 교반시켰다. 상기 혼합물은 고온 여과하고 잔여물은 뜨거운 증류수(100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시키고 conc. HCl(60 mL)를 첨가한 다음, 침전된 백색 고체를 용해시키기 위하여 100^oC에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각시키고 여과하였다. 케이크(cake)를 수집하여 백색 고체(white solid), 타겟 화합물을 수득하였다(12 g, 45.6%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.82(s, 2H), 8.36(t, J = 18.8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H)ppm. MS: M/e 246(M+1)⁺.

단계 2: 3-브로모피리딘-2,6-디카르보닐 디클로라이드(3-bromopyridine-2,6-dicarbonyl dichloride)

SOCl₂(20 mL) 중의 단계 1의 생성물(12 g, 48.8 mmol) 혼합물을 완전히 용해될 때까지 100^oC에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 타겟 화합물을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3: 디에틸 3-브로모피리딘-2,6-디카르복시산염(diethyl 3-bromo pyridine-2,6-dicarboxylate)

EtOH(50 mL) 중의 단계 2의 생성물(48.8 mmol) 혼합물을 4 hr 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 노란색 오일(yellow oil), 타겟 화합물을 수득하였다(14.7 g, 100%). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.43(m, 4H), 1.44(m, 6H). MS: M/e 302(M+1)⁺.

단계 4: 에틸 3-브로모-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(ethyl 3-bromo-6-(hydroxymethyl)picolinate)

EtOH(100 mL) 중의 단계 3의 생성물(14.7 g, 48.8 mmol)을 교반시킨 혼합물에 NaBH₄(0.92 g, 24.4 mmol)를 분할하여 첨가하였다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물은 50^oC에서 4 hr 동안 교반시켰다. 이어서, NaBH₄(0.2 g)를 단계 C의 생성물이 소비될 때까지 4 번 첨가하였다. 반응물을 아세톤으로 퀀칭시키고 농축하여 잔여물을 수득하였고, 이를 EtOAc/증류수(100 mL/100 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(petroleum ether/EtOAc=6:1~2:1)로 정제하여 타겟 화합물(4 g, 31.5%) 및 무색 오일(colorless oil), 조성생물(2 g, 15.7%)을 수득하였다. 타겟 화합물(5b):¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 4.48(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44(t, J = 7.2 Hz, 3H)ppm. MS: M/e 260/262(M+1)⁺. 5a(조생성물): ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.01(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.91(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.48~4.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32(s, 1H), 1.45~1.41(t, J = 7.2 Hz, 3H)ppm. MS: M/e 260/262(M+1)⁺.

단계 5: 에틸 3-브로모-6-(클로로메틸)피콜리네이트(ethyl 3-bromo-6-(chloromethyl)picolinate)

CH₂Cl₂(4 mL) 중의 단계 4의 생성물(4 g, 15.4 mmol)을 교반시킨 용액에 SOCl₂(3.6 g, 30.8 mmol)을 0^oC에서 적가하였다. 첨가한 후, 상기 반응물은 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물은 증류수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 Na₂SO₄에 농축 건조하여 노란색 오일(yellow oil), 타겟 화합물을 수득하였다(3.75 g, 87.7%). MS: M/e 278/280(M+1)⁺.

단계 6: 에틸 3-브로모-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트 (ethyl 3-bromo-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)picolinate)

DMF(10 mL) 중의 단계 5의 생성물(3.75 g, 13.5 mmol)을 교반시킨 용액에 포타슘 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide, 2.5 g, 13.5 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 증류수(50 mL)를 부은 다음 30 min 동안 교반하고 여과시켰다. 케이크(cake)를 수집하여 백색 고체(white solid), 타겟 화합물을 수득하였다(4.59 g, 87.6%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91(m, 4H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.29(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.2 Hz, 3H)ppm. MS: M/e 389/391(M+1)⁺.

단계 7: 에틸 6-(아미노메틸)-3-브로모피콜리네이트(ethyl 6-(aminomethyl)-3-bromopicolinate)

EtOH(100 mL) 중의 단계 6의 생성물(4.59 g, 11.82 mmol)을 교반시킨 현탁액에 N₂H₄.H₂O(0.59 g, 11.82 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 90^oC에서 5 hr 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, HCOOH(1 mL)를 첨가하고 30 min 동안 교반시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 EtOAc(100 mL)로 처리하고 여과시켰다. 여액을 농축하여 노란색 오일(yellow oil), 타겟 화합물을 수득하였고(3 g, 100%), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: M/e 259/261(M+1)⁺.

단계 8: 에틸 3-브로모-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(ethyl 3-bromo-6-(formamidomethyl)picolinate)

HCOOH(10 mL) 중의 단계 7의 생성물(3 g, 11.82 mmol) 용액을 100^oC에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증류수(60 mL)에 부은 다음, EtOAc(30 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하고(3.1 g, 91.3%), 이를 다음 단계에서 사용하였다. MS: M/e 287/289(M+1)⁺.

단계 9: 에틸 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(ethyl 6-bromoimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

톨루엔(20 mL) 중의 단계 8의 생성물(3.1 g, 10.8 mmol)을 교반시킨 용액에 POCl₃(3 mL)를 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 90^oC에서 3 hr 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증류수(20 mL)에 부은 다음, 수성 K₂CO₃로 ph 9 내지 11로 염기화시킨 다음, EtOAc(20 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축시켜 노란색 오일(yellow oil), 타겟 화합물을 수득하였다(1.95 g, 67.1%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.55(s, 1H), 7.74(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.02(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52(q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 4H)ppm. MS: M/e 269/271(M+1)⁺.

단계 10: (6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((6-bromoimidazo [1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(20 mL) 중의 단계 9의 생성물(1.95 g, 7.5 mmol)을 교반시킨 용액에 NaBH₄(0.285 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 60^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 아세톤(2 mL)으로 퀀칭시키고 농축하여 잔여물을 수득하였으며, 이를 EtOAc/증류수(50 mL/50 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하여 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축시켜 노란색 오일(yellow oil), 타겟 화합물을 수득하였다(1.2 g, 70.4%). MS: M/e 227/229(M+1)⁺.

단계 11: 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6-bromoimidazo [1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

CH₂Cl₂(10 mL) 중의 단계 10의 생성물(1.2 g, 5.28 mmol)을 교반시킨 용액에 데스-마틴 페리오디난(2.2 g, 5.28 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 수성 K₂CO₃, brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(petroleum ether/EtOAc=4:1~2:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 타겟 화합물(500 mg, 42%)을 수득하였다. MS: M/e 225/257(M+1)⁺.

단계 12: (6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

건조 THF(10 mL) 중의 단계 11의 생성물(200 mg, 0.89 mmol)를 교반시킨 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(0.67 mL, 1.34 mmol)를 0^oC에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물은 상온에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증류수로 퀀칭시키고, EtOAc(20 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축시키고, Prep-HPLC로 정제하여 타겟 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.16(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.10(d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.14(m, 2H), 1.76(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.59(d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.32~0.91(m, 6H)ppm. MS: M/e 309/311(M+1)⁺.

실시예 A118a 및 A118b: (S)-(6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((S)-(6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol) 및 (R)-6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((R)-(6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

라세미 A118a 및 A118b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 Hexane/EtOH=80/20로 Chiralpak OD 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 Hexane/EtOH=80/20로 Chiralpak OD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 2.32 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 3.15 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A118의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A118a 및 A118b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A118a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A119: 1-(6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

건조 THF(10 mL) 중의 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(화합물 A118의 합성에서 단계 11의 생성물, 200 mg, 0.89 mmol)을 교반시킨 용액에 (사이클로헥실메틸)마그네슘 브롬화물(7 mL, 3.56 mmol)을 0^oC에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물은 상온에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물은 증류수로 퀀칭시키고, EtOAc(30 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축시키고, Prep-HPLC로 정제하여 타겟 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.13(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.57(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 5.51(dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 1.98(m 1H), 1.79(t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.67(m, 2H), 1.52 - 1.43(m, 2H), 1.30 - 1.08(m, 4H), 0.94(m, 2H)ppm. MS: M/e 323/325(M+1)⁺.

실시예 A119a 및 A119b: (S)-1-(6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올 화합물((S)-1-(6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclo hexylethan-1-ol compound) 및 (R)-1-(6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올((R)-1-(6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan -1-ol)

라세미 A119a 및 A119b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 Hexane/EtOH=80/20(V/V)로 Chiralpak OD 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 Hexane/EtOH=80/20(V/V)로 Chiralpak OD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 2.28 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 3.28 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A119의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A119a 및 A119b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A119a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A120: (6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로펜틸)메탄올 ((6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclopentyl)methanol)

실시예 A120는 실시예 A118에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 및 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드로부터 합성하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.18(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.60(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.28(br.s, 1H), 5.15(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.66(m, 1H), 2.03 - 1.88(m, 1H), 1.63 - 1.56(m, 6H), 1.30 - 1.22(m, 2H)ppm. MS: M/e 295/297(M+1)⁺.

실시예 A121: 1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실프로판-1-올(1-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylpropan-1-ol)

단계 1: (E)-N'-(1-사이클로헥실에틸리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드 ((E)-N'-(1-cyclohexylethylidene)-4-methylbenzenesulfonohydrazide)

MeOH 30 mL 중의 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(화합물 1, 2.95 g, 15.85 mmol) 및 1-사이클로헥실에탄-1-온(화합물 2, 2.0 g, 15.85 mmol) 용액을 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 여과하고 PE/EA=(2:1)로 세척하여 백색 고체(white solid), 화합물 3을 수득하였다(4.5 g, 96.5%). LC-MS(M+H) ⁺ =295.1.

단계 2: 1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실프로판-1-온(1-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylpropan-1-one)

디옥산(30 mL) 중의 화합물 3(0.3 g, 1.68 mmol), 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(0.49 g, 1.68 mmol) 및 Cs₂CO₃(0.81g,2.50 mmol) 혼합물을 N₂ 분위기 하에 110^oC에서 4 hr 동안 교반시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 상기 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 화합물 4를 수득하였다(20 mg, 4.7%). LC-MS(M+H) ⁺ =291.1.

단계 3: 1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실프로판-1-올(1-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylpropan-1-ol)

EtOH(10mL) 중의 화합물 4(20 mg, 0.07 mmol) 용액에 LiBH₄(4.0 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. 이어서, 증류수(20 mL)를 첨가하고, DCM(20 mL*2)로 추출한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음 용매를 증발시켜 노란색 오일(yellow oil), 조생성물을 수득하였다(1.9 g). 상기 조생성물을 pre-HPLC로 정제시킨 다음, 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(5 mg, 25%). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.63(s, 1H), 7.38(d, J=9.6Hz,1H), 7.35(s, 1H), 6.68-6.70(d, J=9.6Hz,1H), 5.34-5.37(d, J=10.4Hz, 1H), 1.92-2.21(m, 2H),1.61-1.75(m, 4H), 1.01-1.26(m, 6H), 0.47-0.49(d, J=7.2Hz, 3H). LC-MS(M+H) ⁺ =293.1.

실시예 A122: 사이클로헥실(6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6-methylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

단계 1: (6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메타논((6-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanone)

CH₂Cl₂(10 mL) 중의 (6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올(225 mg, 0.75 mmol)을 교반시킨 용액에 데스-마틴 페리오디난(636 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 수성 K₂CO₃(30 mL)로 퀀칭시키고 유기 층을 분리한 다음, 농축시켜 잔여물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(petroleum ether/EtOAc=5:1)로 정제하여 노란색 오일(yellow oil), 타켓 화합물을 수득하였다(120 mg). MS: M/e 307/309(M+1)⁺.

단계 2: 사이클로헥실(6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메타논(cyclohexyl (6-methylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanone)

건조 THF(10 mL) 중의 단계 A의 생성물(120 mg, 0.39 mmol)을 교반시킨 용액에 MeMgBr(1 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 45^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물은 증류수(10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(5 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 농축시켜 잔여물을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS: M/e 243(M+1)⁺.

단계 3: 사이클로헥실(6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl (6-methylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

MeOH(2 mL) 중의 생성물 B(0.39 mmol)를 교반시킨 용액에 NaBH₄(15 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 10 min 후, 반응물을 아세톤(2 mL)으로 퀀칭시키고 농축시켜 잔여물을 수득하였으며, 이를 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체(white solid), 타겟 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.48(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.65(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.88(d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.19(d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.02-1.99(m, 1H), 1.74-1.71(m, 1H), 1.57-1.51(m, 2H), 1.21-0.94(m, 7H)ppm. MS: M/e 245(M+1)⁺.

실시예 A123: 사이클로헥실(6-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6-ethynylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

단계 1: 6-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DMF(5 mL) 중의 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(100 mg, 0.44 mmol) 및 에티닐트리메틸실란(52 mg, 0.53 mmol)을 교반시킨 용액에 CuI(8.4 mg, 0.044 mmol), Pd(PPh)₂Cl₂(31 mg, 0.044 mmol) 및 Et₃N(90 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 증류수(20 mL) 부은 다음, EtOAc(15 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Petroleum ether /EtOAc=5:1~2:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 타겟 화합물을 수득하였다(60 mg, 56.3%). MS: M/e 243(M+1)⁺.

단계 2: 사이클로헥실(6-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) methanol)

THF(10 mL) 중의 단계 A의 생성물(60 mg, 0.248 mmol)을 교반시킨 용액에 사이클로헥실마그네슘 브롬화물(2 M, 0.25 mL)을 상온에서 첨가하였다. 0.5 hr 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증류수(10 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축시켜 추가 정제 없이 타겟 화합물을 수득하였다. MS: M/e 327(M+1)⁺.

단계 3: 사이클로헥실(6-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6-ethynylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

DMF(5 mL) 중의 단계 B의 생성물(0.248 mmol)을 교반시킨 용액에 CsF(38 mg, 0.248 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증류수(15 mL)에 부은 다음, EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 백색 고체(white solid), 타겟 화합물을 수득하였다(32 mg, 50%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.26(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.68(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.64(s, 1H), 2.23(d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.05(s, 1H), 1.76(d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.58(s, 2H), 1.11(m, 7H)ppm. MS: M/e 255(M+1)⁺.

실시예 A124: 2-사이클로헥실-1-(6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(6-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol)

단계 1: 6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6-iodoimidazo[1,5-a] pyridine-5-carbaldehyde)

NMP(25 mL) 중의 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(2.0 g, 11.1 mmol)을 교반시킨 용액에 NaI(12.0 g, 80.0 mmol)를 상온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 130^oC에서 10 hr 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 EA 50 mL를 첨가하고 생성된 혼합물을 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과시키고 여액을 brine(50 mL*3)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고, 농축시켜 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체(orange solid), 표제 생성물을 수득하였다(320 mg, 11%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09(s, 1H), 9.43(s, 1H), 7.80(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.37(d, J = 9.2 Hz, 1H). MS: M/e 273(M+1)⁺.

단계 2: 2-사이클로헥실-1-(6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(6-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol)

THF(5 mL) 중의 6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(100 mg, 0.37 mmol)를 교반시킨 용액에 THF(0.5 M, 1.5 mL) 중의 (사이클로헥실메틸)마그네슘 브롬화물 용액을 N₂ 분위기 하에 상온에서 적가하였다. 상기 생성된 혼합물은 2 hr 동안 교반시켰다. 증류수 5 mL를 첨가하고 혼합물을 EA(5 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 추출물은 brine(10 mL*2)로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 상기 생성된 잔여물은 prep-HPLC로 정제하여 밝은 노란색 고체(light yellow solid), 표제 생성물을 수득하였다(35 mg, 11%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.40(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 5.43(dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.74(m, 2H), 1.74- 1.55(m, 5H), 1.32 - 1.11(m, 4H), 1.06 - 0.87(m, 2H). MS: M/e 371(M+1)⁺.

실시예 A124a 및 A124b: (S)-2-사이클로헥실-1-(6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올((S)-2-cyclohexyl-1-(6-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol) 및 (R)-2-사이클로헥실-1-(6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올 ((R)-2-cyclohexyl-1-(6-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol)

라세미 A124a 및 A124b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 CO₂/MeOH=80/20(V/V)로 Chiralpak OD 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 CO₂/MeOH=80/20(V/V)로 Chiralpak OD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 6.94 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 8.62 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A124의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A124a 및 A124b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A124a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A125: 사이클로헥실(6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

실시예 A125는 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 실시예 A124에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.30(br s, 1H), 5.07(d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 -2.08(m, 2H), 1.83-1.75(m, 1H), 1.67-1.57(m, 2H), 1.35-1.00(m, 6H). MS: M/e 357(M+1)⁺.

실시예 A125a 및 A125b: (S)-사이클로헥실(6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((S)-cyclohexyl(6-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol) 및 (R)-사이클로헥실(6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((R)-cyclohexyl(6-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

라세미 A125a 및 A125b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)로 Chiralpak IC 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)로 Chiralpak IC 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 3.07 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 4.16 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A125의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A125a 및 A125b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A125a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A126: 사이클로헥실(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridine -5-yl) methanol)

단계 1: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(ethyl 3-(trifluoromethyl) picolinate)

EtOH(50 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)피콜린산(3.8 g, 20 mmol) 용액에 conc. H₂SO₄(3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 증류수(40 mL)에 부은 다음, pH 8 까지 1N NaOH로 처리하였다. 상기 혼합물은 EA(40 mL*3)로 추출하고 포화 brine 용액으로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일, 원하는 생성물을 수득하였다(2.5 g, 57%). MS: M/e 220(M+1)⁺.

단계 2: 2-(에톡시카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드(2-(ethoxycarbonyl)-3-(trifluoromethyl)pyridine 1-oxide)

DCM(30 mL) 중의 단계 1의 생성물(2.5 g, 11.4 mmol) 용액에 m-CPBA(3.9 g, 22.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 밤새 교반시켰다. 현탁액을 여과하고 고체는 DCM(30 mL)로 세척하였다. 여액은 포화 NaHCO₃ 용액에 희석하고, DCM(40 mL*2)로 추출하였다. 유기 층은 10% NaHSO₃ 용액, brine으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔여물을 PE:EA=1:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일, 원하는 생성물을 수득하였다(1.6 g, 59%). MS: M/e 236(M+1).

단계 3: 에틸 6-시아노-3-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(ethyl 6-cyano-3-(trifluoromethyl)picolinate)

CH₃CN(40 mL) 중의 단계 2의 생성물(1.6 g, 6.77 mmol) 및 TEA(2.7 g, 27 mmol) 용액에 TMSCN(0.8 g, 8.12 mmol) 및 디메틸카르바믹 클로라이드(0.8 g, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 환류 하에 교반시켰다. TMSCN(0.8 g, 8.12 mmol) 및 디메틸카르바믹 클로라이드(0.8 g, 7.45 mmol)는 다른 부분에 첨가하였다. 이어서, 용액은 환류 하에 16 hr 동안 더 교반시켰다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각시키고 증류수(50 mL)로 퀀칭시키고, EA(40 mL*3)로 추출한 다음, brine으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시켜서, 여과 및 농축하였다. 상기 잔여물을 PE:EA=10:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일, 원하는 생성물을 수득하였다(1.3 g, 78%). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H),4.51(q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H),1.43(t, J = 7.2 Hz, 3H). ppm.MS: M/e 245(M+1)⁺.

단계 4: 에틸 6-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(ethyl 6-(aminomethyl)-3-(trifluoromethyl)picolinate)

EtOH(20 mL) 및 포름산(3 mL) 중의 단계 3의 생성물(1.3 g, 5.32 mmol) 용액에 Pd/C(0.13 g, 10%)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 H₂ 분위기(풍선) 하에 밤새 교반시켰다. 상기 용액을 여과하고, EtOH(20 mL)로 세척한 다음, 여액을 농축시켜 검은색 오일(black oil), 원하는 생성물을 수득하였다. MS: M/e 249(M+1).

단계 5: 에틸 6-(포름아미도메틸)-3-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(ethyl 6-(formamidomethyl)-3-(trifluoromethyl)picolinate)

포름산(12 mL) 및 아세트산 무수물(4 mL) 중의 단계 4의 생성물(crude) 용액을 50^oC에서 5 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 증류수(30 mL)로 퀀칭시키고, EA(40 mL*3)로 추출하였다. 유기 층은 포화 NaHCO₃ 수성 용액으로 세척한 다음, 포화 brine 용액으로 세척하였으며, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일, 조생성물을 수득하였으며(0.6 g), 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS: M/e 277(M+1)⁺.

단계 6: 에틸 6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염 (ethyl 6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

톨루엔(10 mL) 중의 단계 5의 생성물(0.6 g, crude) 용액에 POCl₃(0.8 g, 5.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 90^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 수성 용액으로 퀀칭시킨 다음, EA(40 mL*2)로 추출하였다. 유기 층은 포화 brine 용액으로 세척하였으며, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔여물을 PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 원하는 생성물을 수득하였다(0.24 g, 17.5% 3 단계에 대한 수율). MS: M/e 259.

단계 7: (6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(10 mL) 중의 단계 6의 생성물(0.24 g, 0.93 mmol) 용액에 NaBH₄(70 mg, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 80^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 상온까지 냉각시키고, 감압 하에 EtOH 2/3를 제거하였다. 잔여물에 증류수(20 mL)를 첨가하여 현탁액이 형성되었다. 상기 고체는 여과로 수집하여 밝은 노란색 고체(light yellow solid), 원하는 생성물을 수득하였다(120 mg, 60%). MS: M/e 217(M+1)⁺.

단계 8: 6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

CH₂Cl₂(20 mL) 중의 단계 7의 생성물(120 mg, 0.55 mmol) 용액에 데스-마틴 시약(280 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 0.5 hr 동안 교반시켰다. 데스-마틴 시약(100 mg, 0.23 mmol)은 다른 부분에 첨가하고, 반응물은 상온에서 20 min 동안 교반시켰다. 상기 용액을 증류수로 세척하고, CH₂Cl₂(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine으로 세척하고, 소듐 설페이트 무수물에 건조시킨 다음, 농축하고 PE:EA=2:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 원하는 생성물을 수득하였다(90 mg, 75%). MS: M/e 215(M+1)⁺.

단계 9: 사이클로헥실(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

THF(4 mL) 중의 단계 8의 생성물(45mg, 0.2 mmol) 용액에 THF(0.15 mL, 2 mol/L) 중의 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하였다. 용액은 상온에서 0.5 hr 동안 교반시켰다. 상기 용액을 증류수로 세척하고, EA(30 mL)로 추출하였다. 유기 층은 brine으로 세척하고, 소듐 설페이트 무수물에 건조시킨 다음, 농축하고 prep-TLC(EA:PE=1:1)로 정제하여 백색 고체(white solid), 원하는 생성물을 수득하였다(15 mg). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 7.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 6.97(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.34(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.83(dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.26(m, 1H), 2.24 - 2.12(m, 1H), 1.85- 1.70(m, 1H), 1.65 - 1.45(m, 2H), 1.32-0.74(m, 6H) ppm. MS: M/e 299(M+1)⁺.

실시예 A126a 및 A126b: (S)-사이클로헥실(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((S)-cyclohexyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) methanol) 및 (R)-사이클로헥실(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((R)-cyclohexyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

라세미 A126a 및 A126b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 ACN(0.1%DEA)로 Chiralpak IC 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 ACN(0.1%DEA)로 Chiralpak IC 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 4.76 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 7.33 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A126의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A126a 및 A126b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A126a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A127: 2-사이클로헥실-1-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridine -5 -yl)ethan-1-ol)

실시예 A127은 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 실시예 A126에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.35(br.s, 1H), 5.38(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.14(m, 1H), 1.95- 1.80(m, 1H), 1.75 - 1.55(m, 5H), 1.40-0.78(m, 6H) ppm. MS: M/e 313(M+1)⁺.

실시예 A127a 및 A127b: (S)-2-사이클로헥실-1-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올((S)-2-cyclohexyl-1-(6-(trifluoromethyl)imidazo [1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol) 및 (R)-2-사이클로헥실-1-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올((R)-2-cyclohexyl-1-(6-(trifluoromethyl) imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol)

라세미 A127a 및 A127b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 CO₂/MeOH=85/15(V/V)로 Chiralpak OD 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 CO₂/MeOH=85/15(V/V)로 Chiralpak OD 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 4.86 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 5.53 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A127의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A127a 및 A127b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A127a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A128: 1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-3-사이클로헥실프로판-1-올(1-(6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-3-cyclohexylpropan-1-ol)

실시예 A128은 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 출발 물질로서 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(실시예 A116의 합성에서 단계 8 중간)를 사용하여 실시예 A116에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ_H 8.69(s, 1H), 7.47-7.57(m, 2H), 6.78-6.80(m, 1H), 6.05-6.06(m, 1H), 5.35-5.40(m, 1H), 1.83-1.86(m, 2H),1.58-1.59(m, 5H), 1.03-1.18(m,7H), 0.77-0.83(m, 2H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 293.

실시예 A129: 사이클로헥실(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

단계 1: 6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6-cyclo propylimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

톨루엔/증류수(5 mL)/(2 mL) 중의 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(50 mg, 0.29 mmol), 트리사이클로헥실포스판(24.5 mg, 0.087 mmol), Pd(OAc)₂(6.5 mg, 0.029 mmol) 및 사이클로프로필보론산(74.7 mg, 0.87 mmol)을 교반시킨 용액에 N₂ 분위기 하에 100^oC에서 4 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응 생성물을 농축시켜 잔여물을 수득하였으며, 이를 EtOAc/증류수(10 mL/5 mL)로 세척하였다. 유기 층은 분리하여 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과하고 컬럼 크로마토그래피(petroleum ether/EtOAc=4:1~1:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 타켓 화합물을 수득하였다(40 mg, 74.1%). MS: M/e 187(M+1)⁺.

단계 2: 사이클로헥실(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

THF(5 mL) 중의 단계 1의 생성물(40 mg, 0.215 mmol)을 교반시킨 용액에 THF(2 M, 0.2 mL) 중의 사이클로헥실마그네슘 브롬화물을 상온에서 첨가하였다. 0.5 hr 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증류수(10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 TFA 염, 타겟 화합물을 수득하였다(15 mg). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.68(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 5.27(d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.26(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.00(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.31 - 0.94(m, 8H), 0.89 - 0.66(m, 2H)ppm. MS: M/e 271(M+1)⁺.

실시예 A129a 및 A129b: (S)-사이클로헥실(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((S)-cyclohexyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) methanol) 및 (R)-사이클로헥실(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((R)-cyclohexyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

라세미 A129a 및 A129b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)로 Chiralpak IC 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 ACN/MeOH/DEA =90/10/0.1(V/V/V)로 Chiralpak IC 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 3.02 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 4.33 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A129의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A129a 및 A129b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A129a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A130: 사이클로헥실(6-페닐이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6-phenylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.78(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.41(m, 5H), 7.00(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.68(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.09(m, 2H), 1.78 - 1.57(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.27 - 1.10(m, 1H), 0.94(m, 2H), 0.71(m, 1H), 0.41(m, 1H)ppm. MS: M/e 307(M+1)⁺.

실시예 A131: 사이클로헥실(6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6-methoxyimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

단계 1: 6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6-methoxyimidazo [1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

MeOH(5 mL) 중의 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(50 mg, 0.29 mmol)를 교반시킨 용액에 MeONa(5.4 M, 0.5 mL)를 첨가하였다. 70^oC에서 4 hr 후, 상기 반응물을 수성 HCl(2.0M, 5 mL)로 퀀칭시켰다. 대부분의 MeOH를 제거하여 잔여물을 수득하였으며, 이를 EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine 으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음 농축하여 타겟 화합물(50 mg, 100%)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS: M/e 177(M+1)⁺.

단계 2: 사이클로헥실(6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclo hexyl(6-methoxyimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

THF(5 mL) 중의 단계 1의 생성물(50 mg, 0.29 mmol)을 교반시킨 용액에 THF(2 M, 0.3 mL) 중의 사이클로헥실마그네슘 브롬화물을 상온에서 첨가하였다. 0.5 hr 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 증류수(10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층은 brine 으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 TFA 염, 타겟 화합물(12 mg)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.80(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 5.05(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.18(d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.00(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.22 - 0.86(m, 6H)ppm. MS: M/e 261(M+1)⁺.

실시예 A132 내지 A142는 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 실시예 A126에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 A132: 사이클로프로필(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclopropyl(6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol )

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11(s, 1H), 7.77(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.05(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.54(m, 1H), 0.80 - 0.60(m, 2H), 0.51 - 0.38(m, 1H), 0.32-0.18(m, 1H) ppm. MS: M/e 257(M+1)⁺.

실시예 A133: 사이클로펜틸(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclopentyl(6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol )

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99(s, 1H), 7.74(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.02(dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 6.42(br.s, 1H), 4.94(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.69(m, 1H), 2.08 - 1.98(m, 1H), 1.70 - 1.35(m, 5H), 1.12 - 0.94(m, 2H) ppm. MS: M/e 285(M+1)⁺.

실시예 A134: 사이클로프로필(6-이도이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclopropyl(6-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76(d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.57-1.60(m, 1H), 0.41 - 0.67(m, 4H) ppm.

실시예 A135: 사이클로헥실(6-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91(s, 1H), 4.99(d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22-2.23( m, 1H), 2.02-2.04(m, 1H), 1.58-1.75(m, 3H), 1.01-1.19(m, 13H) ppm. MS: M/e 273(M+1)⁺.

실시예 A136: 사이클로헥실(6-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6-(prop-1-en-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.67(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90(d, J =9.2Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 5.35(s, 1H), 5.05(s, 1H), 4.82(d, J =9.6Hz, 1H), 2.22-2.23( m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.58-1.75(m, 3H), 0.78-1.19(m, 7H) ppm. MS: M/e 271(M+1)⁺.

실시예 A137: 사이클로프로필(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclopropyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.64(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 4.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.08(m, 1H), 1.69 - 1.49(m, 1H), 0.98(m, 2H), 0.80(m, 1H), 0.68(m, 3H), 0.39(m, 2H)ppm. MS: M/e 229(M+1)⁺.

실시예 A138: 사이클로펜틸(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 ( cyclopentyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol )

¹H NMR(400 MHz, DMSO -d6) δ 9.52(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.65(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.78(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 5.32(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.67(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.78 - 1.52(m, 4H), 1.44(m, 1H), 1.19(m, 2H), 1.10 - 0.94(m, 2H), 0.85(m, 1H), 0.73(m, 1H)ppm. MS: M/e 257(M+1)⁺.

실시예 A139: 2-사이클로헥실-1-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol )

¹H NMR(400 MHz, DMSO -d6) δ 9.37(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.61(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 5.82 - 5.66(m, 1H), 2.06 - 1.94(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.65(m, 3H), 1.56 - 1.47(m, 2H), 1.25(m, 8H), 0.81(m, 1H), 0.69(m, 1H)ppm. MS: M/e 285(M+1)⁺.

실시예 A139a 및 A139b: (S)-사이클로헥실(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((S)-cyclohexyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) methanol) 및 (R)-사이클로헥실(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((R)-cyclohexyl(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

라세미 A139a 및 A139b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)로 Chiralpak AD-H 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)로 Chiralpak IC 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 3.02 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 4.33 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A139의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A139a 및 A139b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A139a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A140: 사이클로헥실(6-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)imidazo[1,5-a] pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, DMSO -d6) δ 9.24(d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.73(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 20.8, 9.2 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.38(dd, J = 52.0, 9.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.23(d,J = 36 Hz, 3H), 2.12(d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.00(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.48(m, 2H), 1.24 - 0.77(m, 6H), 0.50(m, 1H)ppm. MS: M/e 326(M+1)⁺.

실시예 A141: 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올(2-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) (hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol )

¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.64(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.32(s, 1H) 6.44(d, 1H, J=9.6 Hz), 6.35(s, 1H), 5.65(d, 1H, J=8.0 Hz), 5.52(d, 1H, J=3.2 Hz), 3.70-3.74(m, 1H), 2.17-2.20(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 1.88-1.91(m, 1H), 1.59-1.62(m, 1H), 1.42-1.45(m, 1H), 1.17-1.33(m, 2H), 0.88-1.04(m, 5H), 0.73-0.77(m, 1H), 0.61-0.65(m, 1H).

실시예 A142: 4-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올(4-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) (hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol )

단계 1: ((4-브로모사이클로헥실)옥시)트리메틸실란(((4-bromocyclohexyl) oxy)trimethylsilane)

건조 DCM(500 mL) 중의 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄(32.8 g, 334 mmol) 용액에 TMSBr(54 g, 1.2 eq)를 상온에서 적가하였다. 완전히 적가한 후, 생성된 혼합물은 상온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 증류하여 60% 수율로 원하는 생성물 50 g을 수득하였다.

단계 2 및 3: 4-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올(4-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) (hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol)

건조 THF(20mL) 중의 Mg(1.0 g) 현탁액에 ((4-브로모사이클로헥실)옥시)트리메틸실란(1.0 g) 및 I₂의 촉매적 양을 첨가하고, 혼합물을 50^oC에서 0.5 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물에 ((4-브로모사이클로헥실)옥시)트리메틸실란(6.0 g)을 첨가하고, 그리냐르 시약이 형성될 때까지 0.5 hr 동안 반응시키고, 상온까지 냉각시킨 다음, 0^oC에서 건조 THF(10 mL) 중의 6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(1.0 g) 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 0.5 hr 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 용액 NH₄Cl을 첨가하였으며, EA(20 mL*3)로 추출하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과 및 여액을 농축시킨 다음, CC(D:M=10:1)로 정제하여 70% 수율로 원하는 생성물 1.0 g을 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆) 8.57(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.29(s, 1H), 6.46(d, 1H, J=9.6 Hz), 5.73(d, 1H, J=4.0 Hz), 5.26(dd, 1H, J=9.6, 3.6 Hz), 4.26(d, 1H, J=3.2 Hz), 3.74(s, 1H), 2.08-2.13(m, 1H), 1.91-1.95(m, 2H), 1.62-1.71(m, 5H), 1.18-1.24(m, 1H), 0.89-0.98(m, 2H), 0.73-0.81(m, 2H), 0.62-0.67(m, 1H).

실시예 A142a, A142b, A142c 및 A142d: (1R,4s)-4-((S)-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올(1R,4s)-4-((S)-(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol, (1S,4r)-4-((S)-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올((1S,4r)-4-((S)-(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) (hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol), (1R,4s)-4-((R)-(6-사이클로프로필이미다조 [1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올((1R,4s)-4-((R)-(6-cyclop ropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol) 및 (1S,4r)-4-((R)-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올((1S,4r)-4-((R)-(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(hydroxy) methyl)cyclohexan-1-ol )

각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 30% 프로판-2-올/이산화탄소로 Chiralcel AD-H 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 2.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 30% 프로판-2-올/이산화탄소로 Chiralpak AD-H 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 이성질체는 9.137 min의 체류 시간에서 용리되었고, ¹H NMR(DMSO-d ₆) 8.57(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.29(s, 1H), 6.46(d, 1H, J=9.6 Hz), 5.73(d, 1H, J=4.0 Hz), 5.26(dd, 1H, J=9.6, 3.6 Hz), 4.26(d, 1H, J=3.2 Hz), 3.74(s, 1H), 2.09-2.13(m, 1H), 1.91-1.95(m, 2H), 1.62-1.71(m, 5H), 1.18-1.24(m, 1H), 0.89-0.98(m, 2H), 0.73-0.81(m, 2H), 0.63-0.67(m, 1H); 두 번째 이성질체는 12.750 min의 체류 시간에서 용리되었으며, ¹H NMR(DMSO-d ₆) 8.57(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.29(s, 1H), 6.45(d, 1H, J=9.6 Hz), 5.74(d, 1H, J=4.0 Hz), 5.17(dd, 1H, J=9.6, 3.6 Hz), 4.45(d, 1H, J=3.2 Hz), 2.25-2.27(m, 1H), 1.89-2.03(m, 3H), 1.66-1.69(m, 1H), 0.89-0.98(m, 2H), 0.73-0.81(m, 7H), 0.63-0.73(m, 3H); 세 번째 이성질체는 15.375 min의 체류 시간에서 용리되었고, ¹H NMR(DMSO-d ₆) 8.57(s, 1H), 7.38(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.29(s, 1H), 6.45(d, 1H, J=9.6 Hz), 5.72(d, 1H, J=4.0 Hz), 5.27(dd, 1H, J=9.6, 4.0 Hz), 4.26(d, 1H, J=4.0 Hz), 3.74(s, 1H), 2.10-2.13(m, 1H), 1.91-1.95(m, 2H), 1.21-1.70(m, 7H), 0.91-0.98(m, 2H), 0.74-0.81(m, 2H), 0.63-0.65(m, 1H); 및 네 번째 이성질체는 17.955 min의 체류 시간에서 용리되었다, ¹H NMR(DMSO-d ₆) 8.57(s, 1H), 7.38(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30(s, 1H), 6.45(d, 1H, J=9.6 Hz), 5.75(d, 1H, J=4.0 Hz), 5.17(dd, 1H, J=9.6, 4.0 Hz), 4.46(d, 1H, J=4.0 Hz), 2.25-2.27(m, 1H), 1.89-2.03(m, 3H), 1.6-1.70(m, 1H), 0.89-1.23(m, 2H), 0.74-0.81(m, 5H), 0.63-0.75(m, 2H). A142a, A142b, A142c 및 A142d 의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A142a 및 A142b의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S), (S), (R) 및 (R)로 임시 지정되지만, 사이클로헥산의 상대적인 배열은 불확실하다.

실시예 A143: 사이클로헥실(6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6,7-dichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

단계 1: 디에틸 4-하이드록시피리딘-2,6-디카르복시산염(diethyl 4-hydroxy pyridine-2,6-dicarboxylate)

EtOH(1500 mL) 중의 4-하이드록시피리딘-2,6-디카르복시산(183 g, 1.0 mol) 용액에 티오닐 클로라이드(200 mL, 2.0 mol)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 90℃에서 3 hr 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 농축 건조하였다. 상기 미정제물(crude)에 증류수 1 L를 첨가하고 상온에서 교반시킨 다음, 소듐 카보네이트로 중화시키고, 여과 후에 증류수(200 mL*3)로 세척하여 백색 고체(white solid)를 수득하였다(201 g, 83.92% 수율). ¹H NMR(CD3OD-d4) δ 7.45(s, 1 H), 4.40(dd, 4 H, J=7.2 Hz), 1.40(t, 3H, J=6.8 Hz).

단계 2: 디에틸 3,4-디클로로피리딘-2,6-디카르복시산염(diethyl 3,4-dichloropyridine-2,6-dicarboxylate)

DCM(1400 mL) 중의 디에틸 4-하이드록시피리딘-2,6-디카르복시산염(140 g, 0.585 mol) 용액에 트리에틸아민(47 mL, 0.703 mol) 및 N-클로로숙신이미드(N-클로로피롤리딘-2,5-디온)(86.3 g, 0.644 mol)을 첨가하였다. 그리고 상기 반응 혼합물은 상온에서 1 hr 동안 교반시키고 농축 건조시켰다. 상기 미정제물(crude)를 EA 500 mL에 용해시키고 6N HCl(500 ml*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조하였다. 상기 미정제물(crude)은 아세토나이트릴 800 mL에 용해시키고, 옥시염화인(80 mL)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 1 hr 동안 교반시킨 다음, 농축 건조하였다. 조생성물은 PE:EA=20:1로 용출시키는 실리카겔(400 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(white solid)를 수득하였다(30.0 g, 17.56% 수율). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.40(s, 1 H), 4.42(m, 4 H), 1.35(m, 6H).

단계 3: 에틸 3,4-디클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(ethyl 3,4-dichloro-6-(hydroxymethyl)picolinate) 및 에틸 4,5-디클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(ethyl 4,5-dichloro-6-(hydroxymethyl) picolinate)

에틸 알콜(1000 mL) 중의 디에틸 3,4-디클로로피리딘-2,6-디카르복시산염(30 g, 103.09 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(1.96 g, 51.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 상온까지 냉각시키고, 증류수 5 mL로 퀀칭시킨 다음 농축 건조하였다. 상기 미정제물(crude)에 증류수 500 mL를 첨가하고, EA(500 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조하였다. 상기 조생성물은 PE:EA=1:1로 실리카겔(50 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 수득하였다(혼합물, 9.00 g, 35.06% 수율). ESI-MS m/z250.0([M +H]⁺).

단계 4: 에틸 3,4-디클로로-6-(클로로메틸)피콜리네이트(ethyl 3,4-dichloro -6-(chloromethyl)picolinate) 및 에틸 4,5-디클로로-6-(클로로메틸)피콜리네이트 (ethyl 4,5-dichloro-6-(chloromethyl)picolinate)

디클로로메탄(100 mL) 중의 에틸 3,4-디클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트 및 에틸 4,5-디클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(9.00 g, 36.14 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(6.6 ml, 90.36 mmol)를 적가하고, 혼합물을 45℃에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 상온까지 냉각시키고, 증류수 2 mL로 퀀칭시킨 다음 농축 건조하였다. 상기 미정제물(crude)에 포화 소듐 비카보네이트 용액 50 mL를 첨가하고, EA(50 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조하였다. 상기 조생성물(11.19 g)은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5: 에틸 3,4-디클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(ethyl 3,4-dichloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)picolinate) 및 에틸 4,5-디클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(ethyl 4,5-dichloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)picolinate)

에틸 3,4-디클로로-6-(클로로메틸)피콜리네이트 및 에틸 4,5-디클로로-6-(클로로메틸)피콜리네이트(11.19 g, 41.95 mmol) 무수 DMF(100 mL)에 용해시키고, 포타슘 프탈이미드(9.26 g, 50.10 mmol)를 상온에서 천천히 첨가한 다음 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 증류수 100 mL를 첨가하고 EA(150 ml*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조하였다. 상기 미정제물(crude)는 PE:EA=10:1(50 mL)로 재결정시키고, 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 수득하였다(혼합물, 9.50 g, 59.91% 수율). 하나의 이성질체: ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.11(s, 1 H), 7.86-7.97(m, 4 H), 5.11(s, 2 H), 4.08(dd, 3H, J=7.2Hz), 0.93(t, 2 H, J= 7.2Hz). 다른 이성질체: ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.08(s, 1 H), 7.86-7.97(m, 4 H), 4.92(s, 2 H), 4.34(dd, 3H, J=7.2Hz), 1.19(t, 2 H, J=7.2Hz).

단계 6 및 7: 6-(아미노메틸)-3,4-디클로로피콜리네이트(6-(aminomethyl)-3,4-dichloropicolinate) 및 에틸 6-(아미노메틸)-4,5-디클로로-피콜리네이트(ethyl 6-(aminomethyl)-4,5-dichloro-picolinate)

EtOH(100 mL) 중의 에틸 3,4-디클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트 및 에틸 4,5-디클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(9.50 g, 25.13 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(1.25 mL, 98%)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열시켰다. 이어서, 상온까지 냉각시키고, HCOOH(5 mL)를 첨가한 다음 여과시키고, EtOH로 세척한 다음, 여액을 증발시켜 오일, 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물을 HCOOH(40 mL) 및 아세트산 무수물(8 mL)에 용해시키고, 혼합물을 90^oC에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 상온까지 냉각시키고 농축 건조하였다. 조생성물에 포화 소듐 비카보네이트(100 mL)를 첨가하고 EA(80 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 포화 Nalco(200 mL*2)로 세척하고, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 감압 하에 농축하여 노란색 오일(yellow oil)을 수득하였다(혼합물, 6.84 g). ESI-MS m/z277.0([M +H]⁺).

단계 7: 에틸 6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(ethyl 6,7-dichloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate) 및 에틸 7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(ethyl 7,8-dichloroimidazo [1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

아세토나이트릴(50 mL) 중의 6-(아미노메틸)-3,4-디클로로피콜리네이트 및 에틸 6-(아미노메틸)-4,5-디클로로피콜리네이트(6.84 g, 24.78 mmol) 용액에 POCl₃(4.54 mL, 49.56 mmol)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열하였다. 상온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하였으며, 이를 HCl(400 mL, 1N)에 용해시키고, EA(200 mL*3)로 추출한 다음, 수성 층을 분히라고 소듐 카보네이트로 pH 7 내지 8로 조정하고, EA(400 mL*3)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이를 PE:EA=1:1로 용출시키는 실리카겔(50 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하나의 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 수득하였다(2.8 g, 에틸 6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염): ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 9.15(d, 1 H, J=6.4 Hz), 7.75(d, 1 H, J=0.8 Hz), 7.66(s, 1 H), 4.44(q, 2H, J=7.2 Hz), 1.39(t, 3 H, J=7.2 Hz). 그리고 다른 하나의 이성질체(에틸 7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염): ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.44(s, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.52(s, 1 H), 4.59(m, 2H, J=7.2 Hz), 1.49(m, 3 H, J=7.2 Hz).

단계 8: (6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((6,7-dichloro imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(100 mL) 중의 에틸 6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(2.80 g, 10.85 mmol) 용액에 NaBH₄(1.23 g, 32.56 mmol)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 증류수(5 mL)로 퀀칭시켰다. 농축 건조한 다음, 잔여물에 증류수 100 mL를 첨가하고, 여과 및 농축 건조하여 백색 고체(white solid)를 수득하였다(1.85 g, 78.62% 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.49(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.49(s, 1 H), 5.84(t, 1 H, J=5.6 Hz), 5.03(d, 2 H, J=5.6 Hz).

단계 9: 6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6,7-dichloro imidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(15 mL) 중의 (6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(1.85 g, 8.53 mmol) 용액에 데스-마틴(5.42 g, 12.79 mmol) 시약을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 증류수(40 mL)를 첨가하고, DCM(100 mL*3)로 추출시키고, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조하였다. 미정제물(crude)는 PE:EA=1:1로 용출시키는 실리카겔(50 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 수득하였다(1.01 g, 55.07% 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 10.62(s, 1 H), 9.64(s, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.70(s, 1 H).

단계 10: 사이클로헥실(6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6,7-dichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

건조 THF(10 mL) 중의 6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(500 mg, 2.32 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(5.35 mL, 1.3 mmol/ml) N₂ 분위기 하에 0^oC에서 적가하였다. 그리고 상기 혼합물을 상온에서 1 hr 동안 교반시켰다. 혼합물에 증류수(30 mL)를 첨가하고 EA(30 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조하여 조생성물을 pre-TLC(PE:EA=1:1 as eluent)로 정제하여 고체, 생성물을 수득하였다(52 mg, 7.23% 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.82(s, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 5.40(d, 1 H, J=9.6 Hz), 3.06(s, 1 H), 1.67-2.27(m, 5 H), 1.07 -1.33(m, 6 H).

실시예 A143a 및 A143b: (S)-사이클로헥실(6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((S)-cyclohexyl(6,7-dichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol) 및 (R)-사이클로헥실(6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((R)-cyclo hexyl(6,7-dichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

라세미 A143a 및 A143b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 Hexane/IPA=80/20(V/V)로 Chiralpak OZ-H 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 Hexane/IPA=80/20 (V/V)로 Chiralpak OZ-H 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 5.98 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 7.68 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A143의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A143a 및 A143b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A143a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A144 내지 A146은 실시예 A143에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 알데히드 및 그리냐르 시약으로부터 합성하였다.

실시예 A144: 2-사이클로헥실-1-(6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(6,7-dichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol )

¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.87(s, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.53(s, 1 H), 5.83(dd, 1 H, J=4.0 Hz), 1.59-2.14(m, 7 H), 0.97 -1.35(m, 6 H).

실시예 A144a 및 A144b: (R)-2-사이클로헥실-1-(6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올((R)-2-cyclohexyl-1-(6,7-dichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol) 및 (S)-2-사이클로헥실-1-(6,7-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올((S)-2-cyclohexyl-1-(6,7-dichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan -1-ol)

라세미 A144a 및 A144b의 각각의 거울상이성질체는 용리액으로서 Hexane/EtOH=90/10(V/V)로 Chiralpak AS-H 상의 분취 HPLC를 사용하여 분리된다. 과량의 거울상이성질체는 1.0 mL/min의 유량으로 용리액으로서 Hexane/EtOH=90/10 (V/V)로 Chiralpak AS-H 상의 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 4.45 min의 체류 시간에서 용리되었고, 다른 거울상이성질체는 7.21 min의 체류 시간에서 용리되었다. 표제 화합물의 스펙트럼 특성은 A144의 스펙트럼 특성과 동일하였다. A144a 및 A144b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A144b의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, 각각 (S) 및 (R)로 임시 지정된다.

실시예 A145: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(페닐)메탄올(Imidazo[1,5-a] pyridin-5-yl(phenyl)methanol)

¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.45(s, 1 H), 7.52(s, 1 H), 6.70(s, 1 H), 5.02(dd, 2 H, J=3.2 Hz), 1.59-1.91(m, 8 H), 0.96-1.30(m, 6 H).

실시예 A146: 사이클로헥실(7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(7,8-dichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.94(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 6.70(s, 1 H), 4.68(d, 2 H, J=7.6 Hz), 1.70-2.05(m, 5 H), 1.10-1.40(m, 6 H).

실시예 A147: 1-(7-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(7-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexyl ethan-1-ol)

단계 1: 디에틸 4-브로모-3-클로로피리딘-2,6-디카르복시산염(diethyl 4-bromo-3-chloropyridine-2,6-dicarboxylate)

DCM(1400 mL) 중의 디에틸 4-하이드록시피리딘-2,6-디카르복시산염(200 g, 0.837 mol)을 상온에서 교반시키고, 트리에틸아민(101 g, 1 mol), N-클로로숙신이미드(N-클로로피롤리딘-2,5-디온)(65.13 g, 0.488 mol)를 배치방식으로 첨가하였다. 그리고 상기 반응 혼합물을 상온에서 1 hr 동안 교반시키고 농축 건조하였다. 상기 미정제물(crude)에 EA 500 L를 첨가하고 6N HCl(500 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 상기 미정제물(crude)을 아세토나이트릴 800 mL에 용해시키고 POBr₃(219 g, 0.7664 mol)를 첨가하고 75^oC에서 1 hr 동안 교반시킨 다음, 여과 및 농축 건조시켰다. 미정제물(crude)을 PE:EA=20:1로 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(white solid)를 수득하였다(50.0 g, 32% 수율). ¹H NMR(DMSO-d6) δ 8.50(s, 1H), 4.40-4.42(m, 4H), 1.28-1.34(m, 6H).

단계 2: 에틸 4-브로모-3-클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(ethyl 4-bromo-3-chloro-6-(hydroxymethyl)picolinate) 및 에틸 4-브로모-5-클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(ethyl 4-bromo-5-chloro-6-(hydroxymethyl)picolinate)

에틸 알콜(200 mL) 중의 화합물 2(21 g, 62.7 mmol) 용액에 소듐 NaBH₄(1.54 g, 40.47 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50^oC에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 상온까지 냉각시키고 증류수 5 mL로 퀀칭하여 농축 건조시켰다. 상기 미정제물(crude)을 증류수 500 mL에 첨가하고 EA(100 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 상기 미정제물(crude)은 PE:EA =1:1로 실리카겔(50 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 수득하였다(7 g, 38%). 하나의 이성질체: ¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.21(dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.75(m, 1H), 7.73 - 7.58(m, 1H), 4.76 - 4.32(m, 3H), 1.57 - 1.32(m, 4H). 다른 이성질체: ¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.71 - 8.47(m, 1H), 8.45 - 8.32(m, 0H), 8.32 - 8.18(m, 1H), 7.58(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.41(m, 3H), 1.50 - 1.28(m, 4H).

단계 3: 에틸 4-브로모-3-클로로-6-((토실옥시)메틸)피콜리네이트(ethyl 4-bromo-3-chloro-6-((tosyloxy)methyl)picolinate) 및 에틸 4-브로모-5-클로로-6-((토실옥시)메틸)피콜리네이트(ethyl 4-bromo-5-chloro-6-((tosyloxy)methyl) picolinate)

디클로로메탄(150 mL) 중의 화합물 3a 및 3b(14 g, 48 mmol), Et₃N(9.7 g,96 mol) 및 DMAP(0.58, 4.8 mol) 용액에 TosCl(11 g, 57.6 mmol)를 첨가하고, 상온에서 2 hr 교반시켰으며, LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 미정제물(crude)에 수성 NHCl₄를 첨가하고 EA(100 ml*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 상기 조생성물(23 g, >99.9%)은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4: 에틸 4-브로모-3-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(ethyl 4-bromo-3-chloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl) picolinate) 및 에틸 4-브로모-5-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(ethyl 4-bromo-5-chloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl) picolinate)

무수 DMF(200 mL) 중의 화합물 4a 및 4b (23 g, 51.54 mmol) 및 포타슘 1,3-디옥소이소인돌리-2-이드(potassium 1,3-dioxoisoindoli-2-ide, 9.54 g, 51.54 mmol) 혼합물을 상온에서 2 hr 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 증류수 100 mL를 첨가하고 EA(150 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 상기 미정제물(crude)는 PE:EA=10:1, 50 ml로 재결정시키고, 옅은 노란색 오일(pale yellow oil)을 수득하였다(두 개의 화합물, 17 g, 78.3% 수율).

단계 5 및 6: 에틸 4-브로모-3-클로로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트 (ethyl 4-bromo-3-chloro-6-(formamidomethyl)picolinate) 및 에틸 4-브로모-5-클로로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(ethyl 4-bromo-5-chloro-6-(formamidomethyl)picolinate)

EtOH(100 mL) 중의 화합물 5a 및 5b(17 g, 40.28 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(2 g, 98%)을 상온에서 첨가하고 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열시켰다. 이어서, 상온까지 냉각시키고, HCOOH(10 mL)를 첨가하여 여과시키고 세척하여 백색 침전물(white precipitate)을 제거한 다음, 여액을 증발시켜 오일, 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물에 HCOOH 100 mL 및 아세틱 옥사이드 8 mL를 첨가하고 90^oC에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 상온까지 냉각시키고, 농축 건조하였다. 상기 조생성물에 포화 소듐 바이카보네이트 100 mL를 첨가하고, EA(80 mL*3)로 추출하였으며, 합쳐진 유기 층을 포화 염(200 mL*2)으로 세척하고 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜 노란색 오일(yellow oil)을 수득하였다(11.5 g, not pure, 91.3%).

단계 7: 에틸 7-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염 (ethyl 7-bromo-6-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate) 및 에틸 7-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(ethyl 7-bromo-8-chloroimidazo [1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

톨루엔(150 mL) 중의 화합물 7a 및 7b(11.5 g, 36 mmol) 용액에 POBr₃(15.4 g, 54 mmol)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열시켰다. 이어서, 상온까지 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음, HCl(400 ml, 1N)을 잔여물에 첨가하였으며, EA(200 mL*3)로 추출하고, 수성 층을 분리하여, 소듐 카보네이트로 pH 7 내지 8로 조정한 다음, EA(200 mL*3)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 용매를 증발시켜 미정제물(crude)을 수득하였다. 상기 미정제물(crude)은 PE:EA=1:1로 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8a, 9¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.57(s, 1H), 8.39(d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 4.56(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.1 Hz, 4H)을 수득하였다(3.6 g).

단계 8: (7-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((7-bromo-6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(10 mL) 중의 화합물 9(3.6 g, 12 mmol) 용액에 NaBH₄(0.67 g,18 mmol)를 상온에서 배치방식으로 첨가하고 혼합물은 상온에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 증류수(1 mL)로 퀀칭시켰다. 농축 건조한 다음, 증류수 10 mL를 잔여물에 첨가하고 여과 및 농축 건조시켜 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(3.1 g, 99.3% 수율).

단계 9: 7-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(7-bromo-6 -chloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(30 mL) 중의 화합물 10(3.1 g, 11.9 mmol) 용액에 데스-마틴(7.58 g, 17.88 mmol) 부분을 상온에서 첨가하고 혼합물을 5 hr 동안 교반시킨 다음, 증류수 20 mL를 첨가하고 DCM(20 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 상기 미정제물(crude)은 PE: EA=1:1로 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 화합물 11(1.8 g, 58%)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.53 - 10.38(m, 1H), 9.41(d, J = 26.4 Hz, 1H), 8.65(d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.67(m, 2H).

단계 10: 1-(7-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(7-bromo-6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

건조 THF(20 mL) 중의 화합물 11(1g, 3.78 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(5 mL, 1.3 mmol/ml, 1.50 mmol)를 N₂ 공기 풍선 보호 하에 0^oC에서 적가하였다. 그리고 상기 혼합물을 상온까지 천천히 가온하여 1 hr 동안 교반시켰다. 증류수(10 mL)를 혼합물에 첨가하고 EA(10 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조시킨 다음, 조생성물을 pre-TLC(PE:EA=1:2 as eluent)로 정제하여 4% 수율로 5 mg을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, cdcl₃) δ 8.81(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.29(d, J = 26.9 Hz, 2H), 5.81(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.40(m, 1H), 1.70 - 1.53(m, 1H), 1.31 - 1.17(m, 8H), 0.93 - 0.78(m,2H).

실시예 A148 내지 A150은 실시예 A147에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 알데히드 및 그리냐르 시약으로부터 합성하였다.

실시예 A148: (7-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((7-bromo-6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.19(d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.17(dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.07-2.19(m, 2H), 1.61-1.72(m, 3H), 1.04-1.25(m, 6H).

실시예 A149: (7-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로펜틸)메탄올((7-bromo-6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclopentyl)methanol )

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.74(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.21(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.22(dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 1.93-1.95(m, 1H), 1.45-1.58(m, 5H), 1.20-1.23(m, 3H).

실시예 A150: (7-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로프로필)메탄올((7-bromo-6-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclopropyl)methanol)

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.25(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.87(dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 1.51-1.59(m, 1H), 0.51-0.68(m, 2H), 0.39-0.43(m, 2H).

실시예 A151: (6-클로로-7-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((6-chloro-7-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

단계 1: 에틸 3-클로로-4-플루오로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(Ethyl 3-chloro-4-fluoro-6-(formamidomethyl)picolinate)

DMSO(100 mL) 중의 에틸 3,4-디클로로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(4.3 g, 15.5 mmol, 1.0 eq) 및 CsF(6.1 g, 40.1 mmol, 2.6 eq) 용액을 120^oC에서 밤새 가열시킨 다음, 냉각시키고 혼합물을 증류수에 부은 다음, EA로 추출하고, 유기 층은 brine으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음 농축하여 실리카겔로 정제하여 조생성물을 수득하였다(2.5 g). ESI-MS m/z261([M +H]⁺).

단계 2: 에틸 6-클로로-7-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염 (Ethyl 6-chloro-7-fluoroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

ACN(100 mL) 중의 에틸 3-클로로-4-플루오로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(2.5 g, <9.6 mmol) 및 POCl₃(1 mL) 용액을 70^oC에서 2 hr 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고 혼합물을 농축한 다음, 포화 수성 용액 NaHCO₃을 첨가하고 EA로 추출하고, EA 층은 brine으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음 농축하여 실리카겔로 정제하여 조생성물을 수득하였다(1.6 g). ESI-MS m/z243([M +H]⁺).

단계 3: (6-클로로-7-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((6-Chloro -7-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(50 mL) 중의 에틸 6-클로로-7-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(1.6 g, 6.6 mmol, 1.0eq) 및 NaBH₄(500 mg, 13.2 mmol, 2.0eq) 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고 100 mL 증류수를 첨가한 다음, 혼합물은 농축하여 EtOH를 제거하고, 노란색 고체(yellow solid)를 수집하고 공기 중에 건조시켜 생성물을 수득하였다(780 mg). ESI-MS m/z201([M +H]⁺).

단계 4: 6-클로로-7-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6-chloro-7-fluoroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(20 mL) 중의 화합물 1(0.3 g, 1.5 mmol) 용액에 데스-마틴(1.23g, 3.0 mmol)을 상온에서 첨가하고 혼합물을 상온에서 12 hr 동안 교반시켰다. 이어서, 증류수(80 mL)를 첨가하고, DCM(75 mLx2)로 추출한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카겔(PE:EA=1:5 then to =1:1) 로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였다(0.21 g, 70%). LC-MS(M+H) ⁺ =199.1.

단계 5: (6-클로로-7-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((6-chloro-7-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

THF(10 mL) 중의 화합물 2(0.1 g, 0.51 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 브롬화물(0.6 mL, 0.77mmol)을 0^oC에서 첨가하고 혼합물을0^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 이어서 증류수(20 mL)를 첨가하고, DCM(20 mLx2)로 추출한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 pre-HPLC로 정제하여 백색 고체(white solid),생성물을 수득하였다(25 mg, 21%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70(s, 1H), 7.63(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.02(s, 1H), 5.07-5.10(d, J = 9.2Hz,1H), 2.18-2.22(m, 1H), 2.07-2.10(m, 1H), 1.74-1.77(m, 1H), 1.58-1.60(m, 1H), 1.02-1.26(m, 7H).

실시예 A152: 1-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(6-chloro-7-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-cyclohexyl ethan-1-ol)

실시예 A152는 실시예 A151에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 알데히드 및 그리냐르 시약으로부터 합성하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75(s, 1H), 7.61-7.63(d, J = 8.8Hz,1H), 7.44(s, 1H), 6.19(s, 1H), 5.50-5.53(d, J = 8.8Hz, 1H), 0.83 -2.0(m, 13H). LC-MS(M+H) ⁺ =297.1.

실시예 A153: (8-클로로-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((8-chloro-7-methoxyimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

단계 1: 디에틸 3-클로로-4-메톡시피리딘-2,6-디카르복시산염(Diethyl 3-chloro-4-methoxypyridine-2,6-dicarboxylate)

DMF(100 mL) 중의 디에틸 3-클로로-4-하이드록시피리딘-2,6-디카르복시산염(11 g, 40 mmol, 1.0 eq), MeI(10 g, 70 mmol, 1.75 eq) 및 K₂CO₃(11 g, 80 mmol, 2.0 eq) 혼합물을 상온에서 밤새 교반시키고, 반응 혼합물을 증류수에 부은 다음, EA로 추출하고, 유기 층은 증류수 및 brine으로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고, 농축하여 실리카겔로 정제하여 6.6 g을 수득하였다(57% 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 7.83(s, 1H), 4.35-4.44(m, 4H), 4.09(s, 3H), 1.31-1.36(m, 6H). ESI-MS m/z288([M+H]⁺).

단계 2: 에틸 5-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메톡시피콜리네이트(Ethyl 5-chloro-6-(hydroxymethyl)-4-methoxypicolinate)

50^oC에서, EtOH(100 mL) 중의 디에틸 3-클로로-4-메톡시피리딘-2,6-디카르복시산염(6.6 g, 23 mmol, 1.0 eq) 용액에 NaBH₄(400 mg, 10.5 mmol, 0.46 eq)을 천천히 첨가한 다음, 80^oC에서 1 hr 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 증류수를 첨가한 다음, EA로 추출하고, 유기 층은 brine으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 농축하여 실리카겔로 정제하여 백색 고체(white solid), 750 mg을 수득하였다(13% 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 7.69(s, 1H), 4.64(s, 2H), 4.37(q, J=7.2Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H).

단계 3: 에틸 5-클로로-6-(클로로메틸)-4-메톡시피콜리네이트(Ethyl 5-chloro-6-(chloromethyl)-4-methoxypicolinate)

DCM(10 mL) 중의 에틸 5-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메톡시피콜리네이트(750 mg, 3.05 mmol, 1.0 eq) 및 SOCl₂(0.3 mL) 용액에 첨가하고 상온에서 1 hr 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시키고, EA를 첨가한 다음, 수성 NaHCO₃ 및 brine으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하였으며(700 mg), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4: 에틸 5-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-4-메톡시피콜리네이트(Ethyl 5-chloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-4-methoxy picolinate)

DMF(15 mL) 중의 에틸 5-클로로-6-(클로로메틸)-4-메톡시피콜리네이트(700 mg, 2.65 mmol, 1.0 eq) 및 포타슘 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide, 740 mg, 4.0 mmol, 1.3 eq) 혼합물을 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음에 부은 다음, 백색 고체(white solid)를 수집하고 공기 중에 건조시켜 960 mg을 수득하였다.(84% 2 단계에 대한 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 7.88-7.96(m, 4H), 7.64(s, 1H), 5.01(s, 1H), 4.03-4.09(m, 5H), 0.87-0.91(t, J=7.2Hz, 3H). ESI-MS m/z375([M +H]⁺).

단계 5: 에틸 6-(아미노메틸)-5-클로로-4-메톡시피콜리네이트(Ethyl 6-(aminomethyl)-5-chloro-4-methoxypicolinate)

EtOH(30 mL) 중의 에틸 5-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-4-메톡시피콜리네이트(960 mg, 2.56 mmol, 1.0 eq) 및 N₂H₄·H₂O(128 mg, 2.56 mmol, 1.0 eq) 용액을 90^oC에서 2 hr 동안 가열시키고, 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 5 mL HCOOH를 여액에 첨가하고, 농축시켜 조생성물을 수득하였으며(1.3 g), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6: 에틸 5-클로로-6-(포름아미도메틸)-4-메톡시피콜리네이트(Ethyl 5-chloro-6-(formamidomethyl)-4-methoxypicolinate)

HCOOH(30 mL) 및 Ac₂O(10 mL) 중의 에틸 6-(아미노메틸)-5-클로로-4-메톡시피콜리네이트(1.3 g, 5.3 mmol, 1.0eq) 용액을 50^oC에서 2 hr 동안 가열시키고, 농축시킨 다음, EA를 첨가하고, 포화 수성 용액 NaHCO₃, 증류수 및 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하였으며(605 mg), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 7: 에틸 8-클로로-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염 (Ethyl 8-chloro-7-methoxyimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

ACN 중의 에틸 5-클로로-6-(formamido메틸)-4-메톡시피콜리네이트(600 mg, 2.2 mmol, 1.0 eq) 용액에 POCl₃(0.3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70^oC에서 2 hr 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고, 혼합물을 농축시켜 포화 수성 용액 NaHCO₃을 첨가하고, EA로 추출한 다음, EA 층은 brine으로 세척하였으며, Na₂SO₄에 건조시키고, 농축하고 실리카겔로 정제하여 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(350 mg, 54% 3 단계에 대한 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 9.02(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(d, J = 0.8Hz, 1H), 4.43-4.49(q, J=7.2Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 1.38-1.42(t, J=7.2Hz, 3H). ESI-MS m/z255([M +H]⁺).

단계 8: (8-클로로-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((8-chloro-7-methoxyimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH(30mL) 중의 화합물 에틸 8-클로로-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(0.5 g, 1.98 mmol) 용액에 LiBH₄(0.15g, 6.25 mmol)를 첨가하고 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. 이어서, 증류수(100 mL)를 첨가하고, DCM(50 mL*2)로 추출하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 용매를 증발시켜 백색 고체(white solid), 조생성물을 수득하였으며(1.9 g), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(M+H) ⁺ =213.1.

단계 9: 8-클로로-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(8-chloro-7-methoxyimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(20 mL) 중의 화합물 (8-클로로-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(0.31 g, 1.46 mmol) 용액에 데스-마틴(1.24g, 2.92mmol)을 상온에서 첨가하고 혼합물을 상온에서 12 hr 동안 교반시켰다. 이어서, 증류수(40 mL)를 첨가하고, DCM(40 mL*2)로 추출하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 용매를 증발시켜, 잔여물을 실리카겔(PE:EA=1:5 then to =1:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였다(0.11g, 35.6%). LC-MS(M+H) ⁺ =211.1.

단계 10: (8-클로로-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((8-chloro-7-methoxyimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

THF(10 mL) 중의 화합물 8-클로로-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(0.05 g, 0.24 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 브롬화물(0.3 mL, 0.36mmol)을 0^oC에서 첨가하고 혼합물을 0^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 이어서, 증류수(20 mL)를 첨가하고, DCM(20 mL*2)로 추출하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 여과하여 Na₂SO₄를 제거한 다음, 용매를 증발시켜, 잔여물을 pre-HPLC로 정제하여 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(6.5 mg, 10.3%). ¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.44(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.16(s, 1H), 3.96(s, 3H), 1.97-1.99(m, 1H), 1.82-1.89(m, 1H), 1.71-1.74(m, 1H), 1.58-1.60(m, 3H), 1.03-1.29(m, 5H). LC-MS(M+H) ⁺ =295.1.

실시예 A154: 사이클로헥실(6,7,8-트리클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6,7,8-trichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

단계 1: 디에틸 4-하이드록시피리딘-2,6-디카르복시산염(Diethyl 4-hydroxy pyridine-2,6-dicarboxylate)

EtOH(1500 mL) 중의 4-하이드록시피리딘-2,6-디카르복시산(183 g, 1.0 mol) 용액에 티오닐 클로라이드(200 mL, 2.0 mol)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 90^oC에서 3 hr 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 농축 건조하였다. 미정제물(crude)에 증류수 1 L를 첨가하고 상온에서 교반시켰으며, 소듐 카보네이트로 중화시킨 다음, 여과하고 증류수(200 mL*3)로 세척하여 백색 고체(white solid)를 수득하였다(201 g, 83.92% 수율). ¹H NMR(CD₃OD-d ₄ ) δ 7.45(s, 1 H), 4.40(d, J=7.2 Hz, 4 H), 1.40(t, J=7.2 Hz, 6H).

단계 2: 디에틸 3,4,5-트리클로로피리딘-2,6-디카르복시산염(Diethyl 3,4,5-trichloropyridine-2,6-dicarboxylate)

아세토나이트릴에 디에틸 4-하이드록시피리딘-2,6-디카르복시산염(24 g, 100 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(N-클로로피롤리딘-2,5-디온(33 g, 250 mmol)를 용해시켰다. 그리고 반응 혼합물을 70^oC에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 증류수 100 mL를 첨가하고, EA(200 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 포화 염 증류수 500 mL로 세척하고, 소듐 설페이트에 건조한 다음, 여과 및 농축 건조하였다. 미정제물(14.1 g)을 아세토나이트릴 200 mL에 용해시키고, 옥시염화인 25 mL을 첨가하고, 혼합물을 70^oC에서 2 hr 동안 교반시켰다. 농축 건조한 다음 미정제물에 EA 500 mL을 첨가하고 포화 염 증류수(500 mL*3)로 추출하고, 소듐 설페이트와 유기층에 건조한 다음, 여과 및 농축 건조하였다. 상기 미정제물은 용리액으로서 PE로 실리카겔(200 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 깨끗한 노란색 오일(clear yellow oil)을 수득하였다(28 g, 63.62%). ¹H NMR(DMSO-d6) δ 4.42(m, 4 H), 1.34(m, 6H).

단계 3: 에틸 3,4,5-트리클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(Ethyl 3,4,5-trichloro-6-(hydroxymethyl)picolinate)

에틸 알콜(200 mL) 중의 디에틸 3,4,5-트리클로로피리딘-2,6-디카르복시산염(28 g, 85.89 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(1.66 g,42.95 mmol)를 첨가하고 70^oC에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 상온까지 냉각시키고, 증류수 5 mL로 퀀칭시키고 농축 건조하였다. 미정제물(crude)에 증류수 200 mL를 첨가하고 EA(200 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조한 다음, 여과 및 농축 건조하였다. 상기 미정제물은 PE:EA=2:1로 실리카겔(80 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 오일(pale yellow oil)을 수득하였다(3.31 g, 13.57% 수율). ¹H NMR(DMSO-d6) δ 4.67(s, 2 H), 4.42(q,J = 8.8 Hz, 4 H), 1.34(t, J = 8.8 Hz, 3H).

단계 4: 에틸 3,4,5-트리클로로-6-(클로로메틸)피콜리네이트(Ethyl 3,4,5-trichloro-6-(chloromethyl)picolinate)

DMF(40 mL) 중의 에틸 3,4,5-트리클로로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(3.31 g, 11.65 mmol) 용액에 파라톨루엔설포닐 클로라이드(2.66 g, 14.00 mmol), 트리에틸아민(2.35 g, 23.30 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(141 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 그리고 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 증류수(80 mL)를 첨가하고 일부 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 분리하였으며, 여과하여 증류수 5 mL로 세척하고 농축 건조하여 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 수득하였다(2.50 g, 71.05% 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 4.92(s, 2 H), 4.43(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.34(t, J = 8.0 Hz, 3 H).

단계 5: 에틸 3,4,5-트리클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(Ethyl 3,4,5-trichloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)picolinate)

무수 DMF(20 mL) 중의 에틸 3,4,5-트리클로로-6-(클로로메틸)피콜리네이트(11.19 g, 8.28 mmol) 용액에 포타슘 프탈이미드(5.21 g, 28.16mmol)를 상온에서 천천히 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 상기 바는 혼합물에 증류수 30 mL을 첨가하고, 여과한 다음, 증류수 10 mL로 세척하여 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(3.97 g, 116.37% 수율). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 7.96-7.89(m, 4 H), 5.07(s, 2 H), 4.16(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.95(t, J = 7.2 Hz, 3 H).

단계 6: 에틸 3,4,5-트리클로로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(ethyl 3,4,5-trichloro-6-(formamidomethyl)picolinate)

EtOH(20 mL) 중의 에틸 3,4,5-트리클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피콜리네이트(3.93 g, 8.28 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(0.5 mL, 9.94 mL)을 상온에서 첨가하고 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열하였다. 이어서, 상온까지 냉각시키고, HCOOH(5 mL)를 첨가하고 여과하여 백색 침전물(white precipitate)을 제거하기 위하여 세척하고 여액을 증발시켜 오일, 조생성물을 수득하였다(2.41 g). 상기 조생성물에 HCOOH 25 mL 및 아세틱 옥사이드 5 mL를 첨가하고 50^oC에서 3 hr 동안 교반시킨 다음, 상온까지 냉각시키고, 농축 건조하였다. 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(2.30 g, 89.31%). ESI-MS m/z312.8([M +H]⁺).

단계 7: 에틸 6,7,8-트리클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(Ethyl 6,7,8-trichloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

아세토나이트릴(20 mL) 중의 에틸 3,4,5-트리클로로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(2.30 g, 7.39 mmol) 용액에 POCl₃(4.0 mL)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 가열하였다. 이어서, 상온까지 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음, HCl(400 mL, 1N)을 잔여물에 첨가하고 EA(200 mL*3)로 추출한 다음, 수성 층을 분리하고, 소듐 카보네이트로 pH 7 내지 8로 조정하 다음, EA(400 mL*3)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 용매를 증발시켜 미정제물(crude)를 수득하였다. 미정제물은 PE:EA=1:1로, 실리카겔(50 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 수득하였다(1.03 g, 47.73%). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.69(s, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 4.54(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.39(t, J=7.2 Hz, 3 H).

단계 8: (6,7,8-트리클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((6,7,8-trichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH/THF=2/1,(14 mL) 중의 에틸 6,7,8-트리클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(1.03 g, 3.53 mmol) 용액에 NaBH₄(268 mg,7.05 mmol)를 상온에서 배치방식으로 첨가하고 혼합물을 40^oC에서 1 hr 동안 교반시킨 다음, 증류수(1 mL)로 퀀칭시켰다. 농축 건조한 후, 잔여물에 증류수 10 mL를 첨가하고, 여과 및 농축 건조하여 옅은 노란색 고체(pale yellow solid)를 수득하였다(0.70 g, 78.69% 수율). ESI-MS m/z250.8([M +H]⁺).

단계 9: 6,7,8-트리클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(6,7,8-trichloroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

DCM(20 mL) 중의 (6,7,8-트리클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(0.70 g, 2.78 mmol) 용액에 데스-마틴(2.35 g, 5.56 mmol) 부분을 상온에서 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시키고 농축 건조하였다. 상기 미정제물(crude)은 PE:EA=1:1로, 실리카겔(50 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 옅은 노란색 고체(pale yellow solid) 593 mg을 87.55% 수율로 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 10.42(s, 1 H), 9.49(s, 1 H), 7.89(s, 1 H).

단계 10: 사이클로헥실(6,7,8-트리클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (cyclohexyl(6,7,8-trichloroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

건조 THF(10 mL) 중의 6,7,8-트리클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(100 mg, 0.4 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(1.54 mL, 1.3 mmol/ml, 2.0 mmol)를 0^oC에서 적가하고 혼합물을 상온까지 천천히 가온하여 1 hr 동안 교반시켰다. 증류수(10 mL)를 혼합물에 첨가하고 EA(10 mL*3)로 추출한 다음, 유기 층을 합하여, 소듐 설페이트에 건조시키고, 여과 및 농축 건조하고 조생성물을 HPLC로 정제하여 15.38% 수율로 생성물을 수득하였다(27.50 mg). ¹H NMR(DMSO-d ₆ ) δ 8.84(s, 1 H), 7.63(s, 1 H), 6.29(s, 1 H), 5.13(d, J=7.6 Hz, 1 H), 1.07-2.08(m, 11 H).

실시예 A155: (6-클로로-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일) (사이클로헥실)메탄올((6-chloro-7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) (cyclohexyl)methanol)

실시예 A155는 실시예 A151에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 알데히드 및 그리냐르 시약으로부터 합성하였다. ¹H NMR(DMSO-d ₆) δ 8.85(s, 1 H), 8.30(s, 1H), 7.79(s, 1 H), 5.90(d, 1H, J=4.0 Hz), 4.80(m, 1H),2.10-2.21(m, 2H), 1.72-1.77(m, 1H) 및 1.03-1.26(m, 6H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺333.

실시예 A156: (7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올 ((7-chloro-6-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

단계 1: 2-카르복시-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(2-carboxy-5-fluoropyridine 1-oxide)

DCM(500 mL) 중의 5-플루오로피콜린산(42.3 g, 0.3mol) 용액에 3-클로로퍼벤조산(3-chloroperbenzoic acid, 77.85 g, 0.45mol)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔여물은 실리카겔(petroleum ether/EA=100:1-5:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-카르복시-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(w=38.0 g, Yield=81%), 백색 고체(white solid)를 수득하였다. MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 158.

단계 2: 6-클로로-5-플루오로피콜린산(6-chloro-5-fluoropicolinic acid)

2-카르복시-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(37.5 g, 238.8 mmol)에 POCl₃(300 mL)를 상온에서 천천히 첨가하고, 혼합물은 60^oC에서 6 hr 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔여물을 얼음/증류수 및 EA(500 g/1000 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 brine(500 mL*2)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조하고 농축하여 미정제물(crude) 6-클로로-5-플루오로피콜린산(w=30 g, 71%)을 수득하였다. MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 176.

단계 3: 2-클로로-3-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥사이드(2-chloro-3-fluoro-6-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide)

TFA(200 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로피콜린산(25.0 g, 141.3 mmol) 용액에 과산화수소(35mL, 30% in 증류수)를 80^oC에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 80^oC에서 4 hr 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 잔여물은 미정제물(crude) 6-카르복시-2-클로로-3-플루오로피리딘 1-옥사이드이다. crude 6-카르복시-2-클로로-3-플루오로피리딘 1-옥사이드는 MeOH(500 mL)에 현탁시킨 다음, SOCl₂(33.5 g, 282 mmol) 0^oC에서 5 hr 동안 첨가하였다. 상기 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔여물은 brine(200 mL*2) 및 EA(500 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고 농축하여 crude 2-클로로-3-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥사이드를 수득하였다(w=24 g, 83%). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 206.

단계 4: (4,6-디클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올((4,6-dichloro-5-fluoropyridin-2-yl)methanol)

2-클로로-3-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥사이드(24.0 g, 117 mmol)에 POCl₃(150 mL)를 상온에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 60^oC에서 6 hr 동안 가열하였다. 잔여물은 brine 및 EA(500 g/500 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고 농축하여 crude (4,6-디클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올을 수득하였다. (4,6-디클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올은 MeOH(150 mL)에 현탁시킨 다음, NaBH₄(13.3 g, 351 mmol)을 2 hr 동안 천천히 첨가하였다. 잔여물은 증류수(500mL) 및 EA(500mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 실리카겔(petroleum ether/EA=100:1-5:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 (4,6-di클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올, 백색 고체(white solid)를 수득하였다(w=13.0 g, Yield=56%). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 197.

단계 5: 에틸 4-클로로-3-플루오로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(ethyl 4-chloro-3-fluoro-6-(hydroxymethyl)picolinate)

(4,6-디클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올(12.0 g, 61 mmol), Et₃N(18.5 g, 183 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂(2.23 g, 3.05 mmol)을 EtOH(150 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 80^oC, 60 Psi CO 분위기 하에, 6 hr 동안 가열하고, 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물은 실리카겔(petroleum ether/EA=100:1-1:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-클로로-3-플루오로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트, 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(w=8.0 g Yield=56%). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 234. ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.88(d, 1H, J = 5.2Hz), 5.73(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.35-4.41(m, 2H), 1.30-1.35(m, 3H).

단계 6: 에틸 4-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로피콜리네이트(ethyl 4-chloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-3-fluoropicolinate)

DCM(200 mL) 중의 에틸 4-클로로-3-플루오로-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트(7.5 g, 32 mmol) 용액에 SOCl₂(10 mL)를 상온에서 첨가하고, 혼합물은 상온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고 미정제물(crude) 에틸 4-클로로-6-(클로로메틸)-3-플루오로피콜리네이트를 수득하였다. crude 에틸 4-클로로-6-(클로로메틸)-3-플루오로피콜리네이트 및 포타슘 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide, 8.88g, 48mmol)은 DMF(100 mL)에 현탁시키고, 혼합물은 상온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물은 증류수(500 mL) 및 EA(500 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 실리카겔(petroleum ether/EA=100:1-1:2) 상의 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로피콜리네이트, 백색 고체(white solid)를 수득하였다(w=6.3 g, Yield=54%). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 363. ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.1(d,1H, J=4.8Hz), 7.86-7.94(m, 4H), 4.93(s, 2H), 4.25-4.30(m,2H), 1.15-1.18(m, 3H).

단계 7: 에틸 6-(아미노메틸)-4-클로로-3-플루오로피콜리네이트(ethyl 6-(aminomethyl)-4-chloro-3-fluoropicolinate)

EtOH(50 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로피콜리네이트(2.1 g, 5.7 mmol) 용액에 하이드라진 수화물(570 mg, 11.4 mmol)을 80^oC에서 0.5 hr 동안 첨가하였다. 상기 혼합물은 80^oC에서 4 hr 동안 교반시키고, 상온에서 10 mL HCOOH로 퀀칭시킨 다음, 용매는 약 80% EtOH 제거하고, 침전물을 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜 crude 에틸 6-(아미노메틸)-4-클로로-3-플루오로피콜리네이트를 수득하였다(w=1.28 g). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 233.

단계 8: 에틸 4-클로로-3-플루오로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(ethyl 4-chloro-3-fluoro-6-(formamidomethyl)picolinate)

에틸 6-(아미노메틸)-4-클로로-3-플루오로피콜리네이트(1.28 g, 5.4 mmol)를 HCOOH/CH₃CN(12 mL/4 mL)에 현탁시킨 다음, 혼합물을 60^oC에서 4 hr 동안 가열시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 혼합물은 증류수(150 mL) 및 EA(150 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 brine(150 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하여 에틸 4-클로로-3-플루오로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트를 수득하였다(w=800 mg). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 261.

단계 9: 에틸 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염 (ethyl 7-chloro-6-fluoroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate)

CH₃CN(50 mL) 중의 에틸 4-클로로-3-플루오로-6-(포름아미도메틸)피콜리네이트(800 mg, 3.07 mmol) 용액에 POCl₃(939 mg, 6.14 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80^oC에서 2 hr 동안 교반시킨 다음, 감암 하에 용매를 제거하였다. 혼합물은 증류수(100 mL) 및 EA(100 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 Na₂SO₄에 건조시키고 농축하여 에틸 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염을 수득하였다(w=650 mg).

단계 10: (7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((7-chloro-6-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol)

EtOH/THF(8 mL/4 mL) 중의 에틸 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복시산염(650 mg, 2.67 mmol) 용액에 NaBH₄(203 mg, 5.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 상온에서 4 hr 동안 교반시켰다. 상기 혼합물은 증류수(100 mL) 및 EA(100 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층은 brine(50 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하여 crude (7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올, 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(w=400 mg). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 201.

단계 11: 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(7-chloro-6-fluoroimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbaldehyde)

(7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(400 mg, 2 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(1.27 g, 3 mmol)을 DCM(50 mL)에 현탁시키고, 혼합물은 상온에서 4 hr 동안 교반시킨 다음, 용매를 제거하였다. 상기 잔여물은 실리카겔(petroleum ether/EA=100:1-1:2) 상의 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드, 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(w=240 mg). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 199.

단계 12: (7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(사이클로헥실)메탄올((7-chloro-6-fluoroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(cyclohexyl)methanol)

THF(20 mL) 중의 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(60 mg, 0.3 mmol) 용액에 사이클로헥실마그네슘 브롬화물(3 mmol)을 0^oC에서 10 min 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 수성 NH₄Cl(50 mL) 및 EA(50 mL)로 퀀칭시키고, brine(50 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 Pre-TLC로 정제하여, 노란색 고체(yellow solid)를 수득하였다(W=20 mg). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.61(s, 1H), 7.94(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 6.05(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.89(m, 1H), 1.98 - 2.20(m, 3H), 1.57 - 1.59(m, 2H), 0.97-1.19(m, 6H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺283.

실시예 A157 내지 A158은 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 실시예 A126에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 A157: 사이클로헥실(6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(cyclohexyl(6-(cyclopent-1-en-1-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) methanol )

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.58(s, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 6.58-6.61(m, 1H),5.73-5.77(m, 2H),4.77-4.81(m,1H), 2.67-2.71(m, 1H), 1.93-24(m, 4H), 1.48-1.57(m, 4H), 0.76-1.17(m, 7H) MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 297.0.

실시예 A158: 사이클로헥실(6-사이클로펜틸이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 ( cyclohexyl(6-cyclopentylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol )

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.58(s, 1H), 8.13(s,1H), 7.27-7.47(m, 2H), 6.73-6.75(m, 1H),5.70-5.71(m, 2H),4.95(m,1H), 1.56-1.77(m, 10H), 0.97-1.10(m, 8H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 299.0.

실시예 A159: 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)벤조산(3-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl) benzoic acid )

단계 1: 메틸 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(Methyl 3-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) (hydroxy)methyl)benzoate)

건조 THF(20 mL) 중의 메틸 3-이도벤조에이트(1.15 g, 4.4 mmol, 1.0 eq) 용액을 -30^oC로 냉각시키고 i-PrMgCl(1.3M in THF, 3.7 mL, 4.8 mmol, 1.1 eq)를 적가하고, 내부 온도를 -20^oC 내지 -30^oC로 유지하고, 30 min 동안 교반한 다음, 건조 THF(20 mL) 중의 6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드 용액을 적가하고, 반응 생성물을 -20^oC 내지 -30^oC에서 30 min 동안 교반시켰다. 이를 상온까지 가온하고, MeOH(10 mL)로 퀀칭하고, 증류수에 부은 다음, EA로 추출하고, 유기 층은 증류수 및 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하여, 실리카겔로 정제하여 63% 수율로, 220 mg을 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.08-8.10(m, 1H), 7.60-7.64(m, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.28(s, 1H), 6.86-6.87(d, 1H, J=4.4Hz), 6.74-6.75(d, 1H, J=4.0Hz), 6.61-6.63(d, 1H, J=9.2Hz), 3.84(s, 3H), 2.21-2.29(m, 1H), 0.97-1.03(m, 2H), 0.86-0.93(m, 1H), 0.73-0.78(m, 1H).

단계 2: N-사이클로프로필-3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)-벤즈아미드(N-cyclopropyl-3-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a] pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl)-benzamide )

MeOH/THF/증류수 중의 메틸 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)-메틸)벤조에이트 및 LiOH·H₂O 혼합물을 상온에서 밤새 교반시키고, 농축하여 잔여물의 pH 값은 1N HCl로 pH 6으로 조정하고, 백색 고체(white solid)를 수집하고, 공기 중에 건조시켜 62% 수율로 130 mg을 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.57(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.84-7.86(d, 1H, J=7.6Hz), 7.59-7.63(m, 3H), 7.45-7.50(t, 1H, J=7.6Hz), 6.90(s, 2H), 6.78-6.81(d, 1H, J=9.6Hz), 2.26-2.36(m, 1H), 1.00-1.09(m, 2H), 0.90-0.96(m, 1H), 0.77-0.85(m, 1H).

실시예 A160: N-사이클로프로필-3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)벤즈아미드(N-cyclopropyl-3-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl)benzamide)

DMF 중의 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)-벤조산, 사이클로프로판아민, HATU 및 Et₃N 혼합물을 상온에서 2 hr 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 증류수에 부은 다음, EA로 추출하고, 유기 층은 증류수 및 brine로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고, 농축한 다음, 실리카겔로 정제하여 백색 고체(white solid), 59% 수율로 실시예 A160(40 mg)를 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.51(d, 1H, J=3.6Hz), 8.15(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=7.6Hz), 7.35-7.50(m, 3H), 7.28(s, 1H), 6.83(d, 1H, J=3.6Hz), 6.60-6.65(m, 2H), 2.76-2.85(m, 1H), 2.20-2.28(m, 1H), 0.98-1.02(m, 2H), 0.73-0.93(m, 3H), 0.65-0.70(m, 2H), 0.53-0.58(m, 2H).

실시예 A161: 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(3-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-one)

THF 중의 (1S,4R)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(440 mg, 4 mmol) 용액에 LDA(1.0M in THF)를 -70^oC에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물은 상기 온도에서 0.5 hr 동안 교반시켰다. 이어서, THF 중의 6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르발데히드(362 mg 2 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물은 상기 온도에서 0.5 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 EA(50 mL) 및 포화 NH₄Cl 용액(50 mL)으로 퀀칭시키고, 유기 층은 brine(50 mL*2)로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 상기 잔여물은 Pre-TLC로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온을 수득하였다. ¹HNMR(DMSO-d₆) δ_H 7.30-7.32(m,2H), 6.22-6.24(m, 1H),5.73-5.76( m, 1H), 5.53(s, 1H), 5.13-5.17(m, 1H),2.96-2.98 (m, 1H), 2.51-2.53(m, 1H), 2.04-2.09(m, 2H), 1.41-1.52(m, 3H), 0.85-0.86(m,3H), 0.58-0.84(m,2H), 0.38-0.41(m, 1H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 297.0.

실시예 A162: (비 사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올( ( Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(6-cyclopropylimidazo[1,5-a] pyridin-5-yl)methanol )

단계 1: 에틸 6-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-사이클로프로필피콜리네이트(ethyl 6-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-3-cyclopropyl picolinate)

에틸 6-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-클로로피콜리네이트(37.8 g, 120 mmol), Pd(dppf)Cl₂(13.16 g, 18mmol), 사이클로프로필보론산(12.38 g, 144 mmol) 및 Cs₂CO₃(46.8 g, 144 mmol)을 톨루엔(750 mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물은 N₂ 분위기 하에 90^oC에서 4 hr 동안 교반시켰다. 상온까지 냉각시킨 후, 잔여물에 EA(200 mL)를 첨가하고, 셀라이트(celite)로 여과시켜 농축한 다음, 노란색 고체(yellow solid), 에틸 6-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-사이클로프로필피콜리네이트를 수득하였다(26.0 g). ¹H NMR(DMSO-d₁). δ_H 7.45-7.47(m, 2H), 7.28-7.31(m,1H), 4.34-4.38(m, 2H), 4.17-4.19(m, 2H), 2.09-2.14(m, 1H), 1.23-1.40(m, 12H), 0.95(m, 2H), 0.67-0.70( m, 2H).

단계 2: 6-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-사이클로프로필피콜린산 (6-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-3-cyclopropylpicolinic acid)

에틸 6-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-사이클로프로필피콜리네이트(28.0 g, 87.5 mmol) 및 LiOH(7.0 g, 1750 mmol)을 MeOH/증류수(200 mL/20 mL)에 현탁시키고, 생성된 혼합물은 상온에서 밤새 교반시켰다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 1N HCl로 pH 6 내지 7로 산성화시키고, EA(500 mL)로 추출한 다음, brine(200 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하여 노란색 오일(yellow oil), crude 6-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-사이클로프로필피콜린산을 수득하였다(25.0 g). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 293.0.

단계 3: Tert-부틸((5-사이클로프로필-6-(메톡시(메틸)카르바모일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트(Tert-butyl ((5-cyclopropyl-6-(methoxy(methyl)carbamoyl) pyridin-2-yl)methyl)carbamate)

6-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-사이클로프로필피콜린산(25.0 g, 87 mmol), HATU(33.0 g, 87 mmol), Et₃N(26.0 g, 262 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.8 g, 100 mmol)을 DCM(350 mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물은 상온에서 N₂ 분위기 하에 4 hr 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 DCM(200 mL)을 첨가하고, brine(200 mL*2)로 세척한 다음, Na₂SO₄ 에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일(yellow oil), tert-부틸((5-사이클로프로필-6-(메톡시-(메틸)카르바모일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트를 수득하였다(27 g). ¹H NMR(DMSO-d₆). δ_H 7.35-7.43(m, 2H),7.18-7.21(m,1H),4.21-4.22(m, 2H),3.53(s, 3H),3.29(s, 1H), 1.79(m, 1H), 1.19(s, 9H),0.93(m, 2H) 및 0.67-0.70( m, 2H).

단계 4 : Tert-부틸((6-아크릴로일-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트(Tert-butyl((6-acryloyl-5-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl)carbamate)

건조 THF(500 mL) 중의 tert-부틸((5-사이클로프로필-6-(메톡시(메틸)카르바모일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트(26.0 g, 77 mmol) 용액에 비닐마그네슘 브롬화물(194 mL, 1.0M in THF)을 0^oC에서 N₂ 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물은 0^oC에서 N₂ 분위기 하에 1 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물은 0.5N HCl(50 mL)로 퀀칭시키고, EA(200 mL*2)로 추출하고, brine(200 mL*2)로 세척한 다음, Na₂SO₄ 에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), tert-부틸((6-아크릴로일-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트를 수득하였다(15.2 g). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ_H 7.44-7.49(m, 2H), 7.27-7.34(m,2H),6.23-6.27(m, 1H), 6.03-6.06(m, 1H),4.21-4.22(m, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 1.40(s, 9H),0.94-0.98(m, 2H) 및 0.68-0.71( m, 2H).

단계 5: Tert-부틸((6-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르보닐)-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트(Tert-butyl((6-(bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carbonyl)-5-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl)carbamate)

DCM 중의 ZnBr₂(2.0 g) 용액에 사이클로펜타-1,3-디엔(3 mL)을 -78^oC에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 -78^oC에서 N₂ 분위기 하에 0.5 hr 동안 교반시킨 다음, DCM 중의 tert-부틸((6-아크릴로일-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트(2.1 g, 7 mmol)를 -78^oC에서 N₂ 분위기 하에 적가한 다음, 상기 혼합물을 -78^oC에서 N₂ 분위기 하에 0.5 hr 동안 더 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물은 포화 NaHCO₃ 용액(150 mL) 및 DCM(200 mL)로 퀀칭시키고, brine(200 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 크로마토그래피로 정제하여 오일, tert-부틸((6-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르보닐)-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트를 수득하였다(2.2 g). ¹HNMR(DMSO-d₆) δ_H 7.26-7.46(m, 3H), 6.15-6.18(m,1H),5.75-5.78(m, 1H), 4.13-4.24(m, 3H), 3.10(s, 1H), 2.91(s, 1H), 2.18-2.21(m, 1H), 1.81-1.85(m, 1H), 1.15-1.30( m, 12H), 0.91-0.96(m, 2H) 및 0.61-0.66(m.2H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 369.0.

단계 6: Tert-부틸((6-(비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트(Tert-butyl ((6-(bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-5-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl)carbamate)

MeOH(100mL) 중의 tert-부틸((6-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르보닐)-5 -사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트(9.2 g, 25 mmol) 및 Pd/Carbon(920 mg) 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소(4 atm) 분위기 하에 2 hr 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 셀라이트(celite)로 여과하고 농축하여 노란색 오일(yellow oil), tert-부틸((6-(비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트를 수득하였다(W=9.2 g).

단계 7: tert-부틸((6-((비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(하이드록시)메틸)-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트(tert-butyl ((6-((bicyclo[2.2.1] heptan-2-yl)(hydroxy)methyl)-5-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl)carbamate)

건조 THF(100 mL) 중의 tert-부틸((6-(비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트(9.2 g, 25 mmol) 용액에 (S)-3,3-디페닐-1-메틸피롤리디노[1,2-c]-1,3,2-옥사자보롤(5 mL, 1.0M in 톨루엔) 및 보란-디메틸 셀파이드 복합체(25 mL, 2.0M in THF) 부분을 상온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물은 상기 온도에서 5 hr 동안 교반시키고, 6N HCl(5 mL)로 2 hr 동안 퀀칭시키고, EA(200 mL*2)로 추출한 다음, brine(200 mL*2)로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 크로마토그래피로 정제하여 오일, tert-부틸((6-((bi사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(하이드록시)메틸)-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트를 수득하였다(4.2 g, 45%). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ_H 7.26-7.35(m,2H), 6.99-7.01(m, 1H), 4.80-4.86(m, 2H),4.14-4.16( m, 2H),2.51-2.53(m, 1H), 2.43(m, 1H),2.21-2.25(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.77-1.82(m, 1H), 1.05-1.50(m, 14H), 0.90-0.97(m, 2H),0.70-0.73(m,2H) 및 0.38-0.43(m, 2H).

단계 8: (6-(아미노메틸)-3-사이클로프로필피리딘-2-일)((1R,4S)-비사이클로 [2.2.1]헵탄-2-일)메탄올 하이드로클로라이드((6-(aminomethyl)-3-cyclopropyl pyridin-2-yl)((1R,4S)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)methanol hydrochloride)

tert-부틸((6-((비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(하이드록시)메틸)-5-사이클로프로필-피리딘-2-일)메틸)카바메이트(1.2 g, 3.2 mmol)를 HCl(gas)/EA(20 mL, 4.0M in EA)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물은 상기 온도에서 5 hr 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 백색 고체(white solid), (6-(아미노메틸)-3-사이클로프로필피리딘-2-일)((1R,4S)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄올 하이드로클로라이드를 수득하였다(0.96 g, 97%). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 273.0.

단계 9: (비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(6-cyclopropylimidazo[1,5-a] pyridin-5-yl)methanol)

HCOOH/Ac₂O(6 mL/20 mL)를 55^oC에서 2 hr 동안 가열시켰다. 이어서, HCOOH/Ac₂O 용액에 (6-(아미노메틸)-3-사이클로프로필피리딘-2-일)(비사이클로 [2.2.1]헵탄-2-일)메탄올 하이드로클로라이드(0.95 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 55^oC에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하게 제거하고, 잔여물을 포화 NaHCO₃ 용액(100 mL) 및 EA(150 mL)으로 퀀칭시키고, brine(200 mL*2)로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 MeOH(15 mL)에 용해시킨 다음, LiOH·H₂O(0.95 g, 24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 hr 동안 교반시켰다. 잔여물은 포화 NaHCO₃ 용액(50 mL) 및 EA(50 mL)로 퀀칭시키고, brine(20 mL*2)으로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 MTBE/petroleum ether 재결정으로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), ((비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올을 수득하였다. MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 283.0.

실시예 A162a 및 A162b: (1S)-(bi사이클로[2.2.1]heptan-2-일)(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올((1S)-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol) 및 (1R)-(bi사이클로[2.2.1]heptan-2-일)(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 ((1R)-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)methanol )

비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올(1.9 g, 6.7 mmol)을 85^oC에서 CH₃CN(90 mL)에 용해시킨 다음, 10 mL CH₃CN 중의 L-(-)-Dibenzoyl-L-tartaric acid(2.78 g, 7.38 mmol)를 85^oC에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온까지 천천히 냉각시키고, 상온에서 밤새 교반시켰다. 여과로 백색 고체(white solid)를 수득하였다. 상기 백색 고체를 EA(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액(100 mL)으로 세척하고, 유기 층은 brine(50 mL*2)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 EA/Petroleum ether로 재결정화시켜 백색 고체(white solid), 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-사이클로프로필이미다조 [1,5-a]피리딘-5-일)메탄올을 수득하였다(590 mg). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ_H 8.62(s, 1H), 7.38(d,1H, J=9.6 Hz), 7.30(s, 1H), 6.48(d, 1H, J=9.6 Hz), 5.63(d, 1H, J=3.2 Hz), 5.41-5.45(m, 1H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.51-2.53(m, 1H), 1.99-2.08(m, 2H), 1.80-1.82(m, 1H), 1.45-1.50(m, 2H), 1.32(m, 2H),1.09-1.16(m,2H), 0.95-0.99(m, 1H), 0.85-0.86(m,1H), 0.61-0.64(m,2H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 283.0. 모액(mother liquid)는 실시예 A162a와 동일한 절차를 사용하여 (+)-디벤조일-D-타르타르산으로 처리하여 백색 고체(white solid), A162b을 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d₆). δ_H 8.61(s, 1H), 7.38(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30(s, 1H), 6.48(d, 1H, J=9.6 Hz), 5.63(d, 1H, J=3.2 Hz), 5.43(dd, 1H, J=11.2, 3.2 Hz), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.51-2.53(m, 1H), 1.99-2.08(m, 2H), 1.80-1.82(m, 1H), 1.45-1.50(m, 2H), 1.32(m, 2H), 1.09-1.16(m,2H), 0.95-0.99(m, 1H), 0.85-0.86(m, 1H), 0.61-0.65(m,2H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 283.0. A162a의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 A162a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여, (S)로 임시 지정된다.

실시예 A163 및 A164는 당업자에게 잘 알려진 적절한 조건 하에 실시예 A129에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 A163: 2-(아다만테인-1-일)-1-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(2-(Adamantan-1-yl)-1-(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)ethan-1-ol )

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.65(s, 1 H), 7.38(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H), 6.51(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.83-5.77(m, 1 H), 5.55(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.08-1.88(m, 4 H), 1.70-1.33(m, 14 H), 1.00-0.90(m, 2 H), 0.88-0.75(m, 1 H), 0.65-0.57(m, 1 H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺337.2.

실시예 A164: 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1- 올(3-((6-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) (hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol )

원하는 생성물은 실시예 A126에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. Pre-HPLC로 분리한 다음, 황백색 고체(off-white solid), A164a를 수득하였다(35 mg, 2 라세미 이성질체를 포함). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ_H 8.59(s, 1 H), 7.41(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H), 6.59(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.79(d, J = 3.6 Hz, 1 H),5.23(dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1 H),4.42(br s, 1 H), 3.20-3.08(m, 1 H), 2.24-2.10(m, 2 H), 2.04-1.92(m, 1 H), 1.90-1.70(m, 2 H), 1.30-1.12(m, 3 H), 1.06-0.82(m, 4 H), 0.77-0.62(m, 2 H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺287.2. 노란색 고체(yellow solid), A164b를 수득하였다(135 mg, 4 이성질체를 포함). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.57(s, 1 H), 7.39(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.30(s, 1 H), 6.45(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.79(d, J = 4.0 Hz, 0.65 H), 5.70(d, J = 3.6 Hz, 0.35 H), 5.25-5.17(m, 1 H),4.63-4.53(m, 0.65 H), 4.20-4.14(m, 0.35 H), 3.80-3.73(m, 0.35), 2.48-2.38(m, 1 H), 2.20-2.10(m, 1 H), 2.04-1.90(m, 1 H), 1.80-1.70(m, 1 H), 1.65-1.42(m, 2 H), 1.20-0.80(m, 6 H), 0.79-0.69(m, 1 H), 0.68-0.58(m, 1 H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺287.2. 옅은 노란색 고체(pale yellow solid), A164c를 수득하였다(40 mg, 2 라세미 이성질체를 포함). ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.57(s, 1 H), 7.39(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.30(s, 1 H), 6.45(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.70(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.20(dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1 H), 4.35(br s, 1 H), 3.97(br s, 1 H), 2.24-2.14(m, 1 H), 2.24-1.92(m, 1 H), 1.85-1.20(m, 6 H), 1.10-0.85(m, 4 H), 0.80-0.70(m, 1 H), 0.68-0.58(m, 1 H). MS(ESI) m/e [M+1]⁺287.2.

실시예 A165: 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(5-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)(hydroxy)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol)

단계 1: (사이클로펜타-1,4-디엔-1-일옥시)트리메틸실란((cyclopenta-1,4-dien-1-yloxy)trimethylsilane)

사이클로펜트-2-엔-1-온(cyclopent-2-en-1-one, 2 g, 24.4 mmol) 및 Et₃N(3.7 g, 36.6 mmol) 용액에 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(5.42 g, 24.4 mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 15 min 후, 반응 혼합물을 트리플루오로메탄설포네이트로 주사기를 통해 산성화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: tert-부틸((5-사이클로프로필-6-(5-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)피리딘-2-일)메틸)카바메이트(tert-butyl ((5-cyclopropyl-6-(5-oxobicyclo [2.2.1]heptane-2-carbonyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamate)

DCM 중의 ZnBr₂(1.3 g) 용액에 (사이클로펜타-1,4-디엔-1-일옥시)트리메틸실란(1.3 g, 4.3 mmol)를 -78^oC에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 -78^oC에서 N₂ 분위기 하에 0.5 hr 동안 교반시켰다. DCM 중의 Tert-부틸((6-아크릴로일-5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)카바메이트(0.99 g, 6.45 mmol)는 -78^oC에서 N₂ 분위기 하에 적가하고, 혼합물은 -78^oC에서 0.5 hr 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물은 포화 NaHCO₃ 용액(150 mL) and DCM(200 mL)로 퀀칭시키고, brine(20 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄에 건조시키고 농축하였다. 잔여물은 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일(yellow oil), 생성물을 수득하였다(80 mg). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 384.7.

단계 3: 5-(6-(아미노메틸)-3-사이클로프로필피콜리노일)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(5-(6-(aminomethyl)-3-cyclopropylpicolinoyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-one)

DCM(10 mL) 중의 tert-부틸((5-사이클로프로필-6-(5-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)피리딘-2-일)메틸)카바메이트(80 mg, 0.2 mmol) 혼합물에 TFA(1 mL)을 적가하고, 혼합물을 상온에서 2 hr 동안 교반시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이어서, 용매를 감압하여 제거한 다음 조생성물을 수득하였고(60 mg, 99%, yellow oil), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4: 5-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보닐)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(5-(6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridine-5-carbonyl)bicyclo [2.2.1]heptan-2-one)

HCOOH/Ac₂O(6 mL/20 mL)을 55^oC에서 2 hr 동안 가열시킨 다음, 상기 혼합물에 5-(6-(아미노메틸)-3-사이클로프로필피콜리노일)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(60 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물은 55^oC에서 밤새 교반시켰다. 용매는 감압 하에 제거하고, 잔여물은 포화 NaHCO₃ 용액(100 mL) 및 EA(20 mL)에 퀀칭시키고, brine(20 mL*2)로 세척하고, Na₂SO₄에 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물은 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA=20:1-1:1)로 정제하여 노란색 고체(yellow solid), 생성물을 수득하였다(40 mg, 68%). MS(ESI) m/e [M+1]⁺ 294.7.

단계 5: 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)(하이드록시)메틸)비사이클[2.2.1]헵탄-2-올 (5-((6-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) (hydroxy)methyl)bicycle[2.2.1]heptan-2-ol )

MeOH(10 mL) 중의 5-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르보닐)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(20 mg, 0.068 mmol) 용액에 NaBH₄(5.2 mg, 0.136 mmol)를 적가하고, 상온에서 2 hr 동안 교반시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 용매는 감압 하에 제거하고 조생성물은 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체(white solid), 생성물을 수득하였다(15 mg, 75%). ¹H NMR(DMSO-d6) δ 9.70(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.71(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.86(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.23(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.51(m, 3H), 2.31(dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 1H), 2.10(d, J = 16.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.86(m, 1H), 1.50(d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.28(d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.05(d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.95 - 0.82(m, 2H), 0.72(d, J = 5.0 Hz, 1H). [M+1]⁺ 298.7.

실시예 B: 8-치환 이미다조[1,5-a]피리딘스(8-substituted imidazo[1,5-a] pyridines)의 합성

실시예 B001: 사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl (imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

단계 1: N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(N-methoxy -N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide)

DMF(5 mL)에 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카복실산(imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid)(50 mg, 0.31 mmol)을 녹인 용액에 TEA(94 mg,0.37 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(36 mg, 0.37 mmol) 및 HATU(140 mg, 0.37 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하기 위하여 감압하에 농축시킨 후 물 5 mL을 첨가하였다. 상기 혼합물에 염화메틸렌(CH₂Cl₂)(3*10 mL)로 추출한 유기상을 NaCl로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과, 농축 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 약 100 mg(>95%, crude)의 담황색 오일을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 206.1.

단계 2: 사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메타논(Cyclohexyl (imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanone)

THF(10 mL)에 N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(N-methoxy-N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide((100 mg, 0.30 mmol)을 녹인 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(cyclohexylmagnesium chloride)(2 M, 0.45 ml, 0.9 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 퀀치(quench) 반응을 위하여 염화암모늄(sat. NH₄Cl)을 첨가한 후 EA(3*10 mL)로 추출한 유기상을 NaCl(5 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과 및 농축하여 약 100 mg의 황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 229.1.

단계 3: 사이클로헥실(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탈올(Cyclohexyl (imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

에탄올(5 mL)에 사이클로헥실(이미다조[1,5a]피리딘-8-일)메타논(cyclohexyl(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanone)(100 mg, 0.30 mmol)을 녹인 용액에 수소화붕소나트륨(NaBH₄)(23 mg, 0.60 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 염화암모늄(NH₄Cl)(3 mL)을 첨가한 후, 유기 요매를 제거하기 위하여 감압하에 농축하고, 염화메틸렌(CH₂Cl₂)(3*10 mL)로 추출한 유기상을 염화나트륨(NaCl)(5 mL)으로 세척한 후 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과, 농축 및 prep-TLC(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 약 5.0 mg(7.2%)의 담황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 4.4, 6.0 Hz, 1 H), 1.82-1.52 (m, 5 H), 1.40-1.00 (m, 6 H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 231.1.

실시예 B002: 사이클로펜틸(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclopentyl (imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

상기 실시예 B001(단계 2~3)과 같이 N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(N-methoxy-N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide) 및 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(cyclopentylmagnesium bromide)를 이용하여 생산물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.40 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.73 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 6.4, 6.8 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.65-1.20 (m, 8 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 217.1.

실시예 B003: 이미다조[1,5-a]피리딘-8-일(페닐)메타논(Imidazo[1,5-a] pyridin-8-yl(phenyl)methanone )

상기 실시예 B001(단계 2)과 같이 N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(N-methoxy-N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide) 및 페닐마그네슘 브로마이드(phenylmagnesium bromide)를 이용하여 생산물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.67-8.63 (m, 1 H), 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.78-8.74 (m, 2 H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 223.1.

실시예 B004: 이미다조[1,5-a]피리딘-8-일(페닐)메탄올(Imidazo[1,5-a] pyridin-8-yl(phenyl)methanol)

상기 실시예 B001(단계 3)과 같이 실시예 B003으로부터 생산물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.43 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.32-7.27 (m, 3 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 6.05 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 4.2 Hz, 1 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 225.1.

실시예 B005: 사이클로헵틸(이미다조[1,5a]피리딘-8-일)메탄올(Cycloheptyl (imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

상기 실시예 B001(단계 2~3)과 같이 N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(N-methoxy-N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide) 및 사이클로헵틸마그네슘 브로마이드(cycloheptylmagnesium bromide)를 이용하여 생산물을 제조하였다. 회백체 고체의 생산물(20 mg, 15%)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.37 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.00-1.20 (m, 13 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 245.2.

실시예 B006: 2-사이클로헥실-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-Cyclohexyl-1-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

단계 1: 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(Imidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde)

dry THF 60 ml에 N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(N-methoxy-N-methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide)(4.2 g, 20.5 mmol)를 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬(LiAlH₄)(3.9 g, 102.5 mmol)을 실온에서 조금씩(portionwise) 첨가한 후, 실온에서 30분동안 교반하였다. 50 ml의 포화 염화암모늄(NH₄Cl) 수용액 및 150 mL의 포함 염수(brine)도 첨가하였다. 그런 다음, 300 ml의 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 첨가하였다. 수용액 층으로부터 유기상을 분리 한 후, 포함 염수(200 mL*2)를 이용하여 세척하고, 황산나트(sodium sulfate)륨 상에서 건조시켰다. 실리카겔(DCM/MeOH를 이용한 용출) 상의 크로마토그래피에서 정제하여 0.9 g(30%)의 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(Imidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde) 황색고체를 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 147.1.

단계 2: 2-사이클로헥실-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-Cyclohexyl-1-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

THF(5 mL)에 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(imidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde)(50 mg, 0.34 mmol)를 녹인 용액에 (사이클로헥실메틸)마그네슘 클로라이드((cyclohexylmethyl)magnesium chloride)(2.0 mL, 0.5 M, 1.0 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 퀀치(quench) 반응을 위하여 염화암모늄(sat. NH₄Cl)(5 mL)을 첨가한 후 EA(3*10 mL)로 추출한 유기상을 NaCl(5 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과, 농축 및 prep-TLC(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 황색 고체 생산물(45 mg, 53.6%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 6.8, 7.0 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.84-4.80 (m, 1 H), 1.99-0.79 (m, 13 H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 245.2.

실시예 B007: 2-사이클로프로필-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-ol (2-cyclopropyl-1-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

상기 실시예 B006(단계 2)과 같이 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(imidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde) 및 (사이클로프로필메틸)마그네슘 브로마이드((cyclopropylmethyl)magnesium bromide)를 이용하여 생산물을 제조하였다. 갈색 오일의 생산물(50 mg, 60.2%)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) d 8.40 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 6.6, 6.8 Hz, 1 H), 5.89-5.78 (m, 1 H), 5.41 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.03-4.92 (m, 2 H), 4.79-4.74 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 2 H), 1.88-1.70 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 203.1.

실시예 B008: 3-사이클로헥실-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로판-1-올 (3-cyclohexyl-1-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)propan-1-ol )

상기 실시예 B006(단계 2)과 같이 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(imidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde) 및 (2-사이클로헥실에틸)마그네슘 브로마이드((2-cyclohexylethyl)magnesium bromide)를 이용하여 생산물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.42 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 6.6, 6.8 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 1.77-1.53 (m, 8 H), 1.38-1.00 (m, 7 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 259.2.

실시예 B009: 1-사이클로헥실-2-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로판-2-올 (1-cyclohexyl-2-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)propan-2-ol)

단계 1: 2-사이클로헥실-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-원(2-Cyclohexyl-1-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-one)

염화메틸렌(CH₂Cl₂)(5 mL)에 2-사이클로헥실-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)(40 mg, 0.16 mmol)을 녹인 용액에 Dess-Martin(204 mg, 0.48 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 염화암모늄(sat. NH₄Cl)(5 mL)을 첨가한 후 염화메틸렌(CH₂Cl₂)(3*10 mL)으로 추출한 유기상을 NaCl(5 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과, 농축 및 prep-TLC(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 황색 고체 생산물(30 mg, 75.6%)을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 243.2.

단계 2: 1-사이클로헥실-2-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로판-2-올(1-Cyclohexyl-2-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)propan-2-ol)

THF(5 mL)에 2-사이클로헥실-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-원(2-cyclohexyl-1-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-one)(30 mg, 0.12 mmol)을 녹인 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(magnesium bromide)(0.5 mL, 2.0 M, 1.0 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 염화암모늄(sat. NH₄Cl)(5 mL)을 첨가한 후 EA(3*10 mL)로 추출한 유기상을 NaCl(5 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과, 농축 및 prep-TLC(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 갈색 오일 생산물(15 mg, 46.9%)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.33 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 1.73-1.63 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H), 1.52-0.80 (m, 11 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 259.2.

실시예 B010: 1-사이클로헥실-3-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로판-1-올 (1-Cyclohexyl-3-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)propan-1-ol)

단계 1: (E)-1-사이클로헥실-3-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로프-2-엔-1-원((E)-1-Cyclohexyl-3-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)prop-2-en-1-one)

물(H₂O)(10 mL)에 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(imidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde)(60 mg, 0.41 mmol)를 녹인 용액에 1-사이클로헥실에탄-1-원(1-cyclohexylethan-1-one)(52 mg, 0.41 mmol) 및 탄산수소나트륨(NaHCO₃)(18 mg, 0.21 mmol)을 첨가하여 따뜻한 환류(reflux) 조건에서 40시간 교반하였다. 염화메틸렌(CH₂Cl₂)(3*10 mL)으로 추출한 유기상을 NaCl(5 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과, 농축 및 prep-TLC(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 담황색 고체 생산물(10 mg, 9.6%)을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 255.1.

단계 2: (E)-1-사이클로헥실-2-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로프-2-엔-1-올((E)-1-Cyclohexyl-3-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)prop-2-en-1-ol)

에탄올(EtOH)(5 mL)에 (E)-1-사이클로헥실-2-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로프-2-엔-1-올((E)-1-Cyclohexyl-3-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)prop-2-en-1-ol)(10 mg, 0.039 mmol)을 녹인 용액에 수소화붕소나트륨(NaBH₄)(4.5 mg, 0.12 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 염화암모늄(sat. NH₄Cl)(3 mL)을 첨가한 후 용매를 제거하기 위하여 감압하에 농축하고, 염화메틸렌(CH₂Cl₂)(3*10 mL)으로 추출한 유기상을 NaCl(5 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과, 농축 및 prep-TLC(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 옅은 노란색 고체 생산물(5.0 mg, 49.6%)을 수득하였다.¹H NMR (CDCl₃-d) δ 8.59 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 6.2, 16.0 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 5.8, 6.2 Hz, 1 H), 2.20-1.00 (m, 11 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 257.2.

단계 3: 1-사이클로헥실-3-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로판-1-올(1-Cyclohexyl-3-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)propan-1-ol)

에탄올(EtOH)(5 mL)에 (E)-1-사이클로헥실-3-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로프-2-엔-1-올((E)-1-cyclohexyl-3-(imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)prop-2-en-1-ol)(3.0 mg, 0.012 mmol)을 녹인 용액에 Pd/C(3 mg)를 첨가하여 반응물을 H₂와 3차례 교환하고 H₂ 대기 조건 및 실온에서 3시간 교반하였다. 여과 후, 에탄올(EtOH)(5 mL)로 세척하고 여과물을 농축 및 prep-TLC(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 회백색 고체 생산물(1.0 mg, 33.1%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃-d) δ 8.42 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 6.65-6.61 (m, 2 H), 5.39-5.30 (m, 2 H), 2.00-1.00 (m, 15 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 259.2.

실시예 B011: 사이클로헥실(6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl (6-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

단계 1: 에틸 2,5-다이메틸니코티네이트(Ethyl 2,5-dimethylnicotinate)

아세트산(AcOH)(150 mL)에 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트(ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate)(10.0 g, 61.0 mmol), 메타크릴알데하이드(methacrylaldehyde)(5.12 g, 73.2 mmol) 및 초산암모늄(NH₄OAc)(11.74 g, 152.5 mmol)을 혼합하여 환류조건에서 1시간 동안 열을 가한 다음, 실온에서 16시간 교반하였다. 상기 혼합물은 여과하고 여액을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 DCM(200 mL) 및 H₂O(200 mL)로 분배되었다. 유기상을 탄산수소나트륨(NaHCO₃)(200 mL), 염수(brine)(200 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 농축하여 황색 고체 에틸 2,5-다이메틸니코티네이트(ethyl 2,5-dimethylnicotinate)(6.2 g, 56.8%)를 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 179.9.

단계 2: 에틸 2-(클로로메틸)-5-메틸니코티네이트(Ethyl 2-(chloromethyl)-5-methylnicotinate)

DCM(200 mL)에 에틸 2,5-다이메틸니코티네이트(ethyl 2,5-dimethylnicotinate)(6.0 g, 33.52 mmol) 및 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아자인-2,4,6-트리원(1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione)(11.3 g, 50.3 mmol)을 혼합하여 실온에서 16시간 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 수용액(100 mL)에 붓고 유기상을 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 농축 및 실리카겔(20% EA/PE를 이용한 용출) 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 황색 오일의 에틸 2-(클로로메틸)-5-메틸니코티네이트(4.5 g, 63.0%)를 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 214.0.

단계 3: 에틸 2-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-메틸니코티네이트(Ethyl 2-((bis(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-5-methylnicotinate)

DMF(40 mL)에 다이-tert-부틸 이미노다이카르보네이트(6.87 g, 3.16 mmol)를 녹인 용액에 t-BuOK(3.54 g, 31.6 mmol)를 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 2시간 후, DMF(10 mL)에 에틸 2-(클로로메틸)-5-메틸니코티네이트(4.5 g, 21.1 mmol)를 녹인 용액에 상기 혼합물을 첨가하여 50℃에서 16시간 교반하였다. 상기 혼합물을 물(200 mL)에 넣고 EA(100 ml*3)로 추출한 후, 유기상을 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 농축 및 실리카겔(10% EA/PE를 이용한 용출) 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 황색 고체의 에틸 2-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-메틸니코티네이트(6.5 g, 78.3%)를 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 394.9.

단계 4: 에틸 2-(아미노메틸)-5-메틸니코티네이트 TFA 염(Ethyl 2-(aminomethyl)-5-methylnicotinate TFA salt)

DCM/TFA (50 mL/5 mL)에 에틸 2-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-메틸니코티네이트(6.5 g, 16.50 mmol)를 녹인 혼합물을 실온에서 16시간 교반시킨 후, 황색 고체의 에틸 2-(아미노메틸)-5-메틸니코티네이트(2.6 g, 81.3%)를 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 194.9.

단계 5: 에틸 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시레이트(Ethyl 6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylate)

Ac₂O(2.0 mL) 및 HCOOH(4 mL) 혼합물에 30분간 60 ^oC 의 열을 가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 냉각하고 에틸 2-(아미노메틸)-5-메틸니코티네이트(2.0 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물 수용액을 실온에서 16시간 교반하였으나, LCMS에 의한 반응이 없어 환류조건에서 16시간 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고 실리카겔(10% MeOH/DCM을 이용한 용출) 컬럼 크로마토그래피로정제하여 황색 고체의 에틸 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시레이트(1.0 g, 47.7%)를 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 204.9.

단계 6: 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시산(6-Methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid

THF(15 mL) 및 H₂O(2.0 mL)에 에틸 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시레이트(800 mg, 3.92 mmol) 및 LiOH(330 mg, 7.84 mmol)를 녹인 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 상기 혼합물의 pH를 1 내지 2로 맞추고 농축하여 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시산(1.2 g, crude)을 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 176.9.

단계 7: N-메톡시-N,6-다이메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(N-methoxy-N,6-dimethylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide)

DMF(10 mL)에 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시산(1.2 g, 6.8 mmol), O,N-다이메틸하이드록시아민 HCl 염(6.6 mg, 6.8 mmol), HATU(2.58 g, 6.80 mmol) 및 Et₃N(1.38 g, 13.6 mmol)을 녹인 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 상기 혼합물을 H₂O(50 mL)에 넣은 후, EA(50 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 농축 및 실리카겔(5% MeOH/DCM을 이용한 용출) 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 황색 고체의 N-메톡시-N,6-다이메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(320 mg, 20%)를 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 219.9.

단계 8: 사이클로헥실 (6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메타논(Cyclohexyl (6-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanone)

THF(5 mL)에 N-메톡시-N,6-다이메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(100 mg, 0.46 mmol)를 녹인 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(2.0 M in Et₂O, 0.35 mL)를 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 수용성 NH₄Cl(5 mL)과 퀀칭시키고 EA (5 ml * 3)로 추출 하였다. 유기상을 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 농축하여 황색 고체의 사이클로헥실 (6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메타논(60 mg, 54.0%)을 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 242.9.

단계 9: 사이클로헥실 (6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl (6-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

MeOH(5 mL)에 사이클로헥실 (6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메타논을 녹인 용액에 NaBH₄(38 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 H₂O(5 mL)과 퀀칭시키고 EA (5 ml * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 농축 및 Prep-TLC(MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 황색 고체의 사이클로헥실 (6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(5.0 mg, 8.2%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.8-1.08 (m, 13H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 244.9.

실시예 B012: 2-사이클로헥실-1-(6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄올2-Cyclohexyl-1-(6-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethanol

단계 1: 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(6-Methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde)

THF(5 mL)에 N-메톡시-N,6-다이메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(200 mg, 0.91 mmol)를 녹인 용액에 실온에서 LiAlH₄(64 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 H₂O(5 mL)과 퀀칭시키고 EA (10 ml * 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(10 ml*3)로 세척하고, 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 농축하여 황색 고체의 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(40 mg, 27.4%)를 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 160.9.

단계 2: 2-사이클로헥실-1-(6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄올(2-Cyclohexyl-1-(6-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethanol)

THF(10 mL)에 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(40 mg, 0.25 mmol)를 녹인 용액에 실에온에서 (사이클로헥실메틸)마그네슘 브로마이드(1.0 M in THF, 0.5 mL)를 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 수용성 NH₄Cl(5 mL)과 퀀칭시키고 EA (10 ml * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 농축 및 Prep-TLC(MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 황색 고체의 2-사이클로헥실-1-(6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄올(25 mg, 38.5%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.89-0.95 (m, 13H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 258.9.

실시예 B013: 1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(6-Chloroimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

단계 1: 에틸 5-클로로-2-메틸니코티네이트(Ethyl 5-chloro-2-methylnicotinate)

THF(100 mL)에 에틸 3-옥소부타노에이트(6.5 g, 50 mmol) 및 t-BuOK (5.85 g, 52.5 mmol)를 녹여 0~5 ^oC 에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, DABCO(5.85 g, 52.5 mmol) 및 2-클로로-1,2-비스(다이메메틸아미노)트리메티늄 헥사플루오로포스페이트(16.2 g, 53 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반한 후, NH₄OAc(10.8 g, 140 mmol)를 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔(EA/PE = 1/5) 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 백색 고체의 생성물(7.85 g, 78.9%)물을 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 200.0, 202.0.

단계 2: 에틸 2-(브로모메틸)-5-클로로니코티네이트(Ethyl 2-(bromomethyl)-5-chloronicotinate

CCl₄(100 mL)에 에틸 5-클로로-2-메틸니코티네이트(4.6 g, 23 mmol), NBS(4.52 g, 25 mmol) 및 BPO(556 mg, 2.3 mmol)를 녹인 혼합물을 65 ^oC 에서 24시간 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 냉각하고 물(200 mL)에 넣어 DCM(100 mL*3)으로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 황색 오일의 생성물(6.4 g, 99.2%)을 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 277.9, 279.9.

단계 3: 에틸 2-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로니코티네이트(Ethyl 2-((bis(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-5-chloronicotinate)

THF(100 mL)에 t-BuOK(5.13 g, 45.8 mmol) 및 다이-tert-부틸이미노다이카르복시레이트(7.4 g, 34.4 mmol)를 녹여 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 다음, 에틸 2-(브로모메틸)-5-클로로니코티네이트(6.4 g, 22.9 mmol)를 첨가하고 65 ^oC에서 16시간 열을 가하였다. 상기 혼합물에 염수(200 mL)를 첨가하고, EA (200 mL*2)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 crude 생성물(9.47 g, 100%)을 수득하였고, 다음 단계를 위해 정제하지 않았다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 415.1, 417.1.

단계 4: 에틸 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시레이트(Ethyl 6-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylate)

TFA(5 mL) 및 트리메톡시메테인(100ml) 혼합물에 에틸 2-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로니코티네이트를 녹인 용액을 100 ^oC에서 5시간 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 실리카겔(MeOH/DCM = 1/10의 EA/PE = 1/5 구배로 용리 됨)로 정제하여 황색 고체의 생성물(2.82 g, 57.7%)을 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 225.1, 227.1.

단계 5: 6-클로로이이미다조[1,5-a]피리딘-8-카복실산(6-Chloroimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid)

THF(20 mL) 및 물(20 mL)에 에틸 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시레이트(2.82 g, 12.5 mmol)를 녹인 용액에 LiOH(1.05 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, THF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 pH = 5로 조정하고, 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(2.4 g, 100%). MS (ESI, m / e) [M + 1] + 197.1, 199.0.

단계 6: 6-클로로-N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사마이드(6-Chloro- N -methoxy- N -methylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide)

DMF(30 mL)에 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시산(2.4 g, 12.5 mmol), N,O-다이메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(1.46 g, 15 mmol), HATU(5.7 g, 25 mmol) 및 TEA (2.5 g, 25 mmol)의 혼합물을 녹여 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(150 mL)로 ??칭시키고, EA(70 mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일의 화합물(2.4 g, 81.6%)을 수득하였다. MS (ESI, m / e) [M + 1] + 240.1, 242.0.

단계 7: 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(6-Chloroimidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde)

THF (20 mL)에 6-클로로-N-메톡시-N-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복사 아마이드(367 mg, 1.6 mmol)를 녹인 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(1.2M, 1.5mL, 1.8mmol)를 첨가하고 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH(2 mL)로 ??칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)에 용해시키고, 염수 (50 mL * 2)로 세척한 후, 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여 황색 고체의 생성물(115 mg, 40.5%)을 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 181.1, 183.0.

단계 8: 1-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(6-Chloroimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

THF(10 mL)에 6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(115 mg, 0.64 mmol)를 녹인 용액에 (사이클로헥실메틸)마그네슘 브로마이드(1M, 1.5 mL)를 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH₄Cl로 ??칭시키고, EA(10 ml × 3)로 추출하였다. 상기 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 crude 생성물을 수득한 후, prep-HPLC로 정제하여 황색 고체의 생성물(7 mg, 3.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H) , 1.84 (d, J = 12.4Hz, 1H), 1.71-1.42 (m, 6H), 1.27-1.06 (m, 4H), 0.99-0.84 (m, 2H). MS (ESI, m / e) [M + 1] + 279.1, 281.1.

실시예 B014: (6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(사이클로헥실)메탄올(6-Chloroimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(cyclohexyl)methanol)

실시예 B014는 상기 실시예 B012와 같이 생성물을 합성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.74-1.51 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.17-0.99 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 265.1, 267.1.

실시예 B101: 2-사이클로헥실-1-(7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(7-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

실시예 B101은 상기 실시예 B006과 같이 생성물을 합성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 259.1.

실시예 B102 내지 B105는 상기 실시예 B012와 같이 생성물을 합성하였다.

실시예 B102: 사이클로헥실(7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(cyclohexyl(7-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.19-0.92 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 245.1.

실시예 B102a 및 B102b: (S)-사이클로헥실(7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올 및 (R)-사이클로헥실(7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((S)-cyclohexyl(7-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol and (R)-cyclohexyl(7-methylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

라세미체(racemic) B102a 및 B102b의 거울상 이성질체를 Chiralpak AS 및 용리제(CO₂/MeOH0.1%DEA=80/20(V/V))를 사용하는 prep-HPLC를 사용하여 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 Chiralpak AS 및 용리제(CO₂/MeOH0.1%DEA=80/20(V/V))를 2.0 mL/min 유량에서 사용하는 HPLC를 이용하여 측정하였다. 첫번째 거울상이성질체는 6.73분의 체류시간(retention time)에서 용출되었다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.21(s, 1 H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.54-1.91 (m, 4H), 0.91-1.19 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺245; and the other enantiomer eluted at the retention time of 9.31 min, ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.21(s, 1 H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.54-1.91 (m, 4H), 0.91-1.19 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺245. B102a 및 B102b의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 B102a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정하에 각각 임시적으로 (S) 및 (R)로 지정된다.

실시예 B103: 사이클로헥실(7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(cyclohexyl(7-iodoimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄) δ 9.36 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.2, 1H), 1.64-1.99 (m, 5H), 1.16-1.37 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 357.1.

실시예 B104: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(사이클로헥실)메탄올((7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(cyclohexyl)methanol)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.57-1.87 (m, 4H), 1.03-1.23 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 265.1.

실시에 B105: 1-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-2-사이클로헥실에탄-1-올(1-(7-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)-2-cyclohexylethan-1-ol)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 1.40-1.82 (m, 9H), 0.87-1.23 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 279.1.

실시예 B106: 사이클로헥실(7-아이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl (7-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

단계 1: 사이클로헥실(7-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl (7-(prop-1-en-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

상기 실시예 A136과 동일한 절차를 사용하여 7-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드로부터 담황색 오일의 생성물(150 mg crude)을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 271.0.

단계 2: 사이클로헥실(7-아이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl(7-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

MeOH(20 mL)에 사이클로헥실(7-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(100 mg, 0.37 mmol)을 녹인 용액에 습윤 Pd/C(50 mg, 50% m/m)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H₂로 3 회 교환하고, H₂ 대기하에 약 16 시간 동안 교반하였다. 여과 후 MeOH(20 mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 약 150 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔(200 내지 300 메쉬, DCM/MeOH = 50/1)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 약 40 mg의 생성물을 얻었으며, 이것을 prep-TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 추가 정제하여 담황색 고체의 생성물(15 mg, 14.9%)을 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD-d ₄) δ 8.18 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.37-3.27 (m, 1 H), 2.20-0.80 (m, 17 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 273.0.

실시예 B106a 및 B106b: (S)-사이클로헥실(7-아이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올 및 (R)-사이클로헥실(7-아이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((S)-cyclohexyl(7-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol and (R)-cyclohexyl(7-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

라세미체(racemic) B106a 및 B106b의 거울상이성질체를 CHIRALCEL AS-H 컬럼 및 CO₂/MeOH0.1%DEA=80/20(V/V) 용리제 상의 prep-HPLC를 이용하여 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 CHIRALCEL AS-H 컬럼 및 CO₂/MeOH 0.1%DEA = 80/20 (V/V) 용리제 상의 HPLC를 이용하여 2.0 mL/min 유량에서 분석하였다. 첫번째 거울상이성질체는 6.45 분의 체류 시간에서 용출되었다; 다른 거울상 이성질체는 10.76 분의 체류 시간에서 용출되었다. B106a 및 B106b의 절대 배열은보다 강력한 이성질체 B106a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여 각각 (S) 및 (R)로 임시 할당된다.

실시예 B107: 사이클로헥실(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl (7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

단계 1: 메틸 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시레이트(Methyl 7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylate)

1,4-dioxane(250 mL)에 메틸 7- 클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시레이트(7.0 g, 33.3 mmol)을 녹인 용액에 사이클로프로필보론산(5.72 g, 66.6 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂(2.34 g, 3.33 mol) 및 K₃PO₄(17.65 g, 83.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N₂로 3 회 교환하고, 약 16 시간 동안 100 ℃로 가온시킨 후 실온로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매 제거 후, 잔류물을 CH₂Cl₂(200 mL) 및 물(100 mL)로 분획하였다. 수성상을 CH₂Cl₂(3*100 mL)로 추출하고, 유기상은 NaCl(20 mL)로 세척한 후 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조 및 감압하에 농축하여 약 9.0 g의 crude 생성물 수득하고 이를 실리카겔(200 내지 300 메쉬, DCM/MeOH = 50/1)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체의 생성물(5.1 g, 71.5%)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.69-2.60 (m, 1 H), 1.07-0.98 (m, 2 H), 0.86-0.79 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 217.0.

단계 2: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

THF(40 mL)에 메틸 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복시레이트(1.1 g, 5.09 mmol)을 녹인 용액에 -40 ^oC에서 LiAlH₄(580 mg, 15.28 mmol)을 첨가하고, 약 0 ℃로 천천히 가온하고 약 30 분간 교반하였다. -40 ℃로 냉각시키고, Na₂SO₄.10 H₂O를 첨가한 후, 실온로 가온하고, 여과 및 농축하여 담황색 고체의 crude 생성물(850 mg)을 수득하고, 이는 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 189.0.

단계 3: 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde)

CH₂Cl₂(40 mL)에 (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(850 mg, 4.52 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 Dess-Martin(2.30 g, 5.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분간 교반하였다. sat. Na₂S₂O₃(10 mL)을 첨가하고, 수성상은 CH₂Cl₂(3*100 mL)으로 추출하고 유기상은 sat. NaCl(10 mL)으로 세척하고 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과 및 감압하에 농축하여 crude 생성물(1.0 g)을 수득하였다. 이를 실리카겔(200 ~ 300 메쉬, DCM/MeOH = 50/1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 생성물(500 mg, 59.4%)을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 187.0.

단계 4: 사이클로헥실(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

THF(40 mL)에 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(500 mg, 2.69 mmol)를 녹인 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(6.2 mL, 1.3 M, 8.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분간 0 ^oC 에서 교반하였다. 반응물에 sat. NH₄Cl(10 mL)를 첨가한 후, 수성상은 EA(3*100 mL)로 추출하고 유기상은 sat. NaCl(10 mL)세척하고 무수황산나트륨(anhydrous Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 여과 및 감압하에 농축하여 crude 생성물(600 mg)을 수득하였다. 이를 실리카겔(100 ~ 200 메쉬, DCM/MeOH = 50/1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체의 생성물(300 mg, 41.1%)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.19 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1 H), 2.23-2.08 (m, 2 H), 1.98-1.85 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 1 H), 1.62-1.51 (m, 2 H), 1.25-0.85 (m, 8 H), 0.75-0.60 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 271.0.

실시예 B107a 및 B107b: (S)-사이클로헥실(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올 및 (R)-사이클로헥실(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((S)-cyclohexyl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol 및 (R)-cyclohexyl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

라세미체(racemic) B107a 및 B107b의 거울상이성질체는 Chiralpak AY 및 CO₂/EtOH 0.1%DEA=75/25(/V/V) 용리제를 이용하여 prep-HPLC로 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 Chiralpak AY 및 CO₂/EtOH 0.1%DEA=75/25(/V/V) 용리제 포함 HPLC를 이용하여 유량 2.0 mL/min에서 분석하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 5.01분의 체류 시간에서 용리되었다. 다른 거울상 이성질체는 7.35분의 체류 시간에서 용리되었다. B107a 및 B107b의 절대 배열은보다 강력한 이성질체 B107a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정에 기초하여 각각 (S) 및 (R)로 임시 할당된다.

실시예 B108 내지 B114는 상기 실시예 B107과 같은 방법으로 합성하였다.

실시예 B108: 2-사이클로헥실-1-(7-아이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-Cyclohexyl-1-(7-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

¹H NMR (CD₃OD-d ₄) δ 9.25 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 1.90-0.70 (m, 19 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 287.0.

실시예 B109: 2-사이클로헥실-1-(7-아이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-Cyclohexyl-1-(7-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.19 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.50-2.51 (m, 1 H), 1.90-0.64 (m, 13 H).

실시예 B110: 2-사이클로헥실-1-(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-cyclohexyl-1-(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.21 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.24-5.40 (m, 1 H), 5.25 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 1.98-2.09 (m, 1 H), 1.85-0.64 (m, 17 H).

실시예 B110a 및 B110b: (S)-사이클로헥실(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올 및 (R)-사이클로헥실(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((S)-cyclohexyl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol 및 (R)-cyclohexyl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

라세미체(racemic) B110a 및 B110b의 거울상이성질체는 CHIRALCEL AS-H 컬럼 및 CO₂/MeOH = 80/20 (V/V) 용리체 포함 prep-HPLC를 이용하여 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 CHIRALCEL AS-H 컬럼 및 CO₂/MeOH = 80/20 (V/V) 용리제 포함 HPLC를 이용하여 유량 2.0 mL/min에서 분석하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 5.04분의 체류 시간에서 용출되었다. 다른 거울상이성질체는 8.87분의 체류 시간에서 용출되었다. B110a 및 B110b의 절대 배열은보다 강력한 이성체 B110a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정하에 각각 임시적으로 (S) 및 (R)로 지정된다.

실시예 B111: 사이클로헥실(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl(7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 4.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.28-0.84 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 298.9.

실시예 B112: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 3.93-3.87 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.44-1.24 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 3H), 0.73-0.63 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 273.1.

실시예 B113: (7-(tert-부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(사이클로헥실)메탄올((7-(tert-Butyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(cyclohexyl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 2.34 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.31-1.14 (m, 2H), 1.14-0.72 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 287.2.

실시예 B114: (7-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(사이클로헥실)메탄올((7-Cyclobutylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(cyclohexyl)methanol)

¹H NMR (CD₃OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.01-3.84 (m, 1H), 2.37-0.99 (m, 18H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 285.2.

실시예 B115: (1-(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로프-2-엔-1-올)1-(7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)prop-2-en-1-ol

THF(20 mL)에 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(500 mg, 2,74 mmol)를 녹인 용액에 -78℃에서 바이닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M, 4.12 mL, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물은 -78℃에서 45분간 교반하고, sat. aq. NH₄Cl(10 mL)와 퀀칭하였다. 상기 혼합물은 DCM(50 mL)으로 희석하고, 유기상을 분리하여 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피(DCM / MeOH = 30 : 1)로 정제하여 황색 고체의 1-(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)프로프-2-엔-1-올(301 mg, 51%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.27- 6.14 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 2H), 0.74-0.62 (m, 2H). MS (ESI) m/e 215.1.

실시예 B116: (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(사이클로헥스-3-엔-1-일)메탄올((7-Chloroimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(cyclohex-3-en-1-yl)methanol)

실시예 B116은 상기 실시예 B115와 유사한 방법으로 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 17.9, 4.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 17.9, 4.0 Hz, 1H), 5.58-53 (m, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 2.32-1.24 (m, 7H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 263.1, 265.1.

실시예 B117: (아다만탄-2-일)(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((Adamantan-2-yl)(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.51 (br s, 1 H), 5.14 (br s, 1 H), 2.45-2.30 (m, 2 H), 2.15-1.15 (m, 15 H), 1.00-0.80 (m, 2 H), 0.65-0.50 (m, 1 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 323.2.

실시예 B118: 2-(아다만탄-1-일)-1-(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-(Adamantan-1-yl)-1-(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.15-5.05 (m, 1 H), 2.13-2.03 (m, 1 H), 1.96-1.82 (m, 3 H), 1.71-1.55 (m 12 H), 1.34-1.20 (m, 2 H), 0.97-0.90 (m 2 H), 0.75-0.62 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 337.2.

실시예 B119: 4-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올(4-((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol)

단계 1: 4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥산-1-올(4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexan-1-ol)

THF(1000 mL)에 사이클로헥산-1,4-다이올(100 g, 862 mol)을 녹인 용액에 이미다졸(58.6 g, 862 mmol) 및 TBSCl(130 g, 862 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 교반하였다. 고체를 여과하고, THF(100 mL)로 세척한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. crude 생성물(약 60 g)을 Al₂O₃ 컬럼으로 정제하여 무색 오일의 생성물(172 g, 86.7%)을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 231.0.

단계 2: ((4-브로모사이클로헥실)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란(((4-Bromocyclohexyl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane)

THF(800 mL)에 4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥산-1-올을 녹인 용액에 0℃에서 CBr₄(138 g, 417 mmol) 및 PPh₃(108 g, 417 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0^oC에서 6시간 교반하였다. 상기 반응물에 물(200 mL)을 첨가하고, 수성상을 EA(3 x 200 mL)로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl(10 mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시킨 후, 생성물을 PE(3 x 500 mL)로 추출하고, 유기상을 실리카겔(200-300 메쉬, PE)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 생성물(73.0 g, 71.6%)을 수득하였다.

단계 3: (4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)마그네슘 브로마이드((4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)magnesium bromide)

THF(5.0 mL)에 ((4-브로모사이클로헥실)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란(2.5 g, 8.53 mmol)을 녹인 용액에 N₂ 대기 하에 실온에서 Mg(1.03 g, 43.0 mmol) 및 I₂(10 mg)을 첨가하고, 반응물이 생성 될 때까지 가온하였다. THF(35 mL)에 ((4-브로모사이클로헥실)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란(8.0 g, 27.3 mmol)을 녹인 용액에 반응물을 적가하였다. 첨가 후 약 3 시간 동안 반응물을 50 ℃로 가온하고 주변 온도로 냉각시킨 후 바로 다음 단계에 사용하였다.

단계 4: (4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)마그네슘 브로마이드(THF 중 40 mL, 35.8 mmol) 용액에 THF(30 mL)에 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(1.2 g, 6.45 mmol)를 녹인 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 sat. NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 수성상을 EA(15 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 NaCl (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. crude 생성물을 실리카겔(200-300 메쉬, 용리제: DCM:MeOH = 50:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 생성물(1.5 g, 58.1%)을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 401.2.

단계 5: 4-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올(4-((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol)

(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(2.5 g, 6.25 mmol)에 HCl(다이옥산 중 가스, 30 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하여 용매를 제거한 후 약 2.0 g의 crude 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 287.1.

단계 6: (trans)-4-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드 록시)메틸)사이클로헥산-1-올 및 (cis)-4-((7-사이클로프로필이미다조[1,5 a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올((trans)-4-((7-Cyclopropylimidazo [1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol 및 (cis)-4-((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl) (hydroxy)methyl)cyclohexan-1-ol)

prep-HPLC로 4-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥산-1-올(2.0 g, 6.25 mmol)을 분리하여 백색 고체의 trans 이성질체 750mg을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.34-3.24 (m, 1 H), 2.20-2.08 (m, 2 H), 1.90-1.78 (m, 2 H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 1.20-0.85 (m, 7 H), 0.72-0.62 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 287.1. 300 mg cis isomers as a white solid. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J = 3.6, 9.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 2.20-2.08 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 1 H), 1.70-1.45 (m, 3 H), 1.45-1.29 (m, 2 H), 1.25-1.15 (m, 2 H), 0.96-0.85 (m, 3 H), 0.75-0.62 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 287.1.

이어서, 용리액 EtOH(100%) 및 CHIRALCEL OJ-H 컬럼 포함 prep-HPLC를 사용하여 trans 이성질체를 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 1.0 mL/min의 유량에서 용리액 EtOH(100%) 및 CHIRALCEL OJ-H 칼럼 포함 HPLC를 사용하여 측정하였다. 첫 번째 거울상이성질체(B119a)는 7.02분의 체류 시간에서 용출되었다; 다른 거울상 이성질체(B119b)는 9.45분의 체류 시간에서 용출되었다. 이어서, 용리액 EtOH/DEA = 100/0.1(V/V) 및 CHIRALCEL AD-H 컬럼 포함 prep-HPLC를 사용하여 cis 이성질체를 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 0.4 mL/min의 유량에서 용리액 EtOH/DEA = 100/0.1(V/V) 및 CHIRALCEL AD-H 칼럼 포함 HPLC를 사용하여 결정하였다. 첫 번째 하나의 거울상이성질체(B119c)는 5.27분의 체류 시간에서 용출되었다; 다른 거울상이성질체(B119d)는 6.85분의 체류 시간에서 용출되었다. B119a, B119b, B119c 및 B119d의 절대 배열은 보다 강력한 이성질체 B119a 및 B119d의 결합 모델이 다음과 같은 것으로 가정하여 각각 (S), (R), (R) 및 (S) ID01 효소를 가진 A101a과 같다.

실시예 B120: (4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)(7-아이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((4-((tert-Butyldimethylsilyl) oxy)cyclohexyl)(7-isopropylimidazo[1,5-a] pyridin-8-yl)methanol)

상기 실시예 B119와 동일한 방법으로 백색 고체의 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.24 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.35-5.25 (m, 1 H), 4.73-4.63 (m, 1 H), 3.60-3.45 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.90-1.40 (m, 4 H), 1.30-1.10 (m, 11 H), 0.90-0.78 (m, 9 H), 0.06-0.04 (m, 6 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 403.3.

실시예 B121: (trans)-4-(하이드록시(7-아이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로헥산-1-올(실시예 B121a 및 B121b) 및 (cis)-4-[1,5-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로헥산-1-올(2 개의 이성질체 : 실시예 B121c 및 B121d)((trans)-4-(Hydroxy(7-isopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methyl) cyclohexan-1-ol (Examples B121a and B121b ) and (cis)-4-(hydroxy(7-isopropylimidazo[1,5-a] pyridin-8-yl)methyl)cyclohexan-1-ol (Two isomers: Examples B121c and B121d ))

상기 실시예 B119와 동일한 방법으로 생성물을 제조하였다. 백색 고체의 Trans. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.30 (br s, 1 H), 4.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 3.50-3.30 (m, 1 H), 2.21-2.14 (m, 1 H), 1.90-1.84 (m, 1 H), 1.78-1.55 (m, 2 H), 1.17-0.85 (m, 12 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 289.2. 백섹 고체의 Cis. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.73 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 1.92-1.82 (m, 2 H), 1.72-1.66 (m, 1 H), 1.60-1.33 (m, 3 H), 1.30-1.10 (m, 9 H), 0.88-0.78 (m, 1 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 289.2. trans 이성질체는 CHIRALCEL AD-H 컬럼 및 CO₂/MeOH = 80/20 (/V/V) 용리제 포함 prep-HPLC를 이용하여 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 CHIRALCEL AD-H 컬럼 및 CO₂/MeOH = 80/20(V/V) 용리제 포함 HPLC를 이용하여 유량 2.0 mL/min에서 분석하였다. 첫 번째 거울상이성질체(B121a)는 6.68분의 체류 시간에서 용출되었다; 다른 거울상이성질체(B121b)는 7.60분의 체류 시간에서 용출되었다. 이어서, CO2 / MeOH 0.1% DEA = 75/25(V/V) 용리제를 사용하여 CHIRALCEL AS-H 칼럼상의 prep-HPLC를 이용하여 cis 이성질체를 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 2.0 mL/min의 유량에서 CO2/MeOH 0.1% DEA = 75/25(V/V) 용리제 및 CHIRALCEL AS-H 칼럼상의 HPLC를 사용하여 측정하였다. 첫번째 거울상이성질체(B121c)는 6.93분의 체류 시간에서 용출되었다; 다른 거울상이성질체(B121d)는 11.18분의 체류 시간에서 용출되었다. B121a, B121b, B121c 및 B121d의 절대 구성은 ID01 효소를 가진 A101a와 같이 B121a 및 B121c의 더 강력한 이성질체 모델과 결합하는 (S), (R), (S) 및 (R) 모델로 임시로 할당된다.

실시예 B122: 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol )

단계 1: 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르발데하이드(Bicyclo [2.2.1]hept-5-ene-2-carbaldehyde

dry DCM (1.5 L)에 ZnBr₂(83 g, 0.37 mol)을 녹인 현탁액에 -70^oC에서 아크릴알데하이드(208 g, 3.7 mol)를 첨가한 후, 사이클로펜타-1,3-디엔(320 g, 3.7 mol)을 -70 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합이 완료되면 혼합물을 0.5 시간 동안 교반 한 후, 여과 및 고체를 제거하고, 여액을 증발시켜 crude 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) 9.42(m,1H), 6.21-6.23(m,1H), 5.99-6.01(m,1H), 3.26(s,1H), 2.99(s,1H), 2.91-2.95(m,1H), 1.89-1.95(m,1H), 1.42-1.50(m,2H), 1.31-1.33(m,1H).

단계 2: 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르발데하이드(Bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbaldehyde)

MeOH(1.1 L) 및 EA(1.1 L) 혼합물에 (1S,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르발데하이드(300 g, 2.5 mol)를 녹인 현탁액에 실온에서 Pd/C(25 g)를 첨가한 후, H₂(0.4 MPa) 조건하에 밤새 교반하였다. Pd/C 제거를 위해 여과하고 여과액을 증발시켜 crude 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) 9.78 (s, 1H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.34-1.70 (m, 11H).

단계 3: N-벤질-3-((-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로피콜린아마이드(N-benzyl-3-((-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(hydroxy)methyl)-4-chloropicolinamide)

dry THF(1.1 L)에 of ⁿBu-Li(0.3 L, 2.4 M)을 녹인 용액에 dry THF(0.4 L)에 N-벤질-4-클로로 피콜린아마이드(70 g, 0.28 mol)을 녹인 용액을 -70^oC에서 천천히 첨가하였다. 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르발데하이드(174g, 1.4mol)를 -70 ℃에서 천천히 첨가하고, EA(0.3L) 및 물(0.3ℓ)을 첨가하기 전에 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 격렬히 교반하면서 PE(3.0 L)에 붓고, 여과하여 crude 생성물을 수득하였다. crude 생성물을 EtOH를 이용하여 재결정화시킨 다음, EA에 의해 재결정화하여 38 g의 백색 고체를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) 8.41-8.43 (dd, 1H, J=5.2 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.24-8.25 (dd, 1H, J=2.0 Hz), 7.42-7.11 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 4.67 (d, 2H, J=6.0 Hz).

단계 4: 5-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-클로로푸로[3,4-b]피리딘-7(5H)-원(5-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-4-chlorofuro[3,4-b]pyridin-7(5H)-one)

AcOH(0.5 L)에 N-벤질-3-((바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로피콜린아마이드(38 g, 0.1 mol)를 섞은 혼합물을 50 ^oC에서 밤새 열을 가하였다. EA(0.5 L)를 첨가하고 포화 수성 NaHCO₃로 세척하기 전에 용매를 증발시키고, 유기층을 분리하고 용매를 증발시켜 27 g의 백색 고체를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) 8.88 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.98 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 2.49-2.50 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.26-1.42 (m, 5H).

단계 5: 5-((바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-사이클로프로필푸로[3,4-b]피리딘-7(5H)-원(5-((bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-4-cyclopropylfuro[3,4-b]pyridin-7(5H)-one)

1,4-다이옥산(0.6 L)에 5-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-클로로푸로[3,4-b]피리딘-7(5H)-원(27 g, 102 mmol)을 녹인 용액에 사이클로프로필붕소산(17.5 g, 204 mmol), Pd(dppf)Cl₂(7.5 g, 10.2 mmol) 및 K₂CO₃(56 g, 408 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90^oC에서 3시간 교반하였다. 실온에서 냉각시키고 고체를 제거하기 위하여 여과한 후, EA(1.0 L) 첨가 전에 여과액을 증발시키고 실리콘 패드로 여과하고 여과액을 증발시켜 갈색 고체의 24 g crude 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) 8.65 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.96 (d, 1H, J=6.8 Hz), 2.45-2.48 (m, 2H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.07-1.34 (m, 8H), 0.78-0.84 (m, 1H).

단계 6: (바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(4-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)메탄올((bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(4-cyclopropyl-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)methanol)

dry THF(0.5 L)에 LAH (5.1 g, 135 mmol) 를 섞은 현탁액에 dry THF(120 mL)에 5-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시-사이클로프로필푸로[3,4-b]피리딘-7(5H)-원(12 g, 45 mmol)을 녹인 용액을 0^oC에서 드롭방식으로 첨가하고 혼합물에 첨가가 완료된 후 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(5.1 mL)을 천천히 첨가한 다음, NaOH(10.2 mL, 10%) 및 물 (15.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 한 후, 여과 및 여액을 증발시켜 12 g의 crude 생성물을 수득하였다.

단계 7: (바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(클로로메틸)-4-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올((bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(2-(chloromethyl)-4-cyclopropylpyridin-3-yl)methanol)

dry DCM(1.4 L)에 (바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(4-사이클로프로필-2-(하이드 록시메틸)피리딘-3-일)메탄올(32 g, 117 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 Et₃N(36.5 g, 351 mmol), TsCl(44.8 g, 234 mmol) 및 4-DMAP(1.5 g, 11.7 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하고 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여 27 g의 갈색 고체를 수득하였다.

단계 8: N-((3-((바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(하이드록시)메틸)-4-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)(N-((3-((bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(hydroxy)methyl)-4-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl)-N-formylformamide)

dry DMF(0.5 L)에 (바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(클로로메틸)-4-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올(27 g, 93 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 소듐 다이포름아마이드(17.7 g, 186 mmol)를 첨가하고 80^oC에서 2시간 동안 열을 가하였다. EA(0.5 L) 첨가 및 염수로 세척하기 전에 용매를 증발시키고 분리된 유기상을 증발시켜 갈색 고체의 crude 생성물을 수득하였다.

단계 9: (바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메틸포르메이트((bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(7-cyclopropylimidazo [1,5-a]pyridin-8-yl)methyl formate)

Ac₂O(0.4 L)에 crude N-((3-((바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(하이드록시)메틸)-4-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-N-포밀포름아마이드(93 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 HCOOH(0.2 L)를 첨가하고 상기 혼합물을 60^oC에서 3시간 열을 가하였다. EA(0.6 L) 첨가 및 포화 수성 NaHCO₃ 세척 전에 용매를 증발시키고 유기상을 분리하여 용매를 증발 및 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1 to EA)로 정제하여 15 g의 밝은 갈색 고체를 수득하였다.

단계 10: (바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

THF(0.4 L) 및 물(0.1 L) 혼합물에 (바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메틸포르메이트(15 g, 48 mmol)를 녹인 용액에 실온에서 LiOH H₂O(4.0 g, 96 mmol)를 첨가하고 1시간동안 교반하였다. EA(0.2 L)를 첨가하고 유기상을 분리하여 용매를 증발시키고 EA/PE=1:1로 세척하여 13 g의 백색 고체를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.24-8.21 (m, 1 H), 8.13-8.08 (m, 1 H), 7.44-7.38 (m, 1 H), 6.20-6.13 (m, 1 H), 5.35-5.15 (m, 1 H), 5.10-4.80 (m, 1 H), 2.70-2.50 (m, 1 H), 2.30-2.00 (m, 3 H), 1.72-0.60 (m, 12 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 283.2.

실시예 B122a: (S)-((1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)((S)-((1R,2S,4S)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

CH₃CN(100 mL)에 (바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(0.9 g, 3.2 mmol)을 섞은 현탁액에 CH₃CN(36 mL)에 L-DBTA (1.26 g, 1.1 eq)를 녹인 용액을 60 ^oC에서 혼합물이 완전히 용해될때까지 드롭방식으로 첨가하였다. 그런 다음, 실온에서 천천히 냉강시키고 여과하여 0.7 g의 백색 고체를 수득하였다. CH₃CN(70 mL)로 재결정하여 백색 고체의 490 mg을 얻었다. 이어서, 고체를 DCM (50 mL)에 분산시키고, 포화 수성 K₂CO₃(5 mL)을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 유기층을 분리하고 용매를 증발시켜 백색 고체로서 230mg을 수득 하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.40 (s, 1H), 6.14 (d, 1H, J=7.2 Hz), 5.13-5.19 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.38-1.54 (m, 2H), 0.58-1.29 (m, 10H).

효소 및 세포 분석에서 실시예 B122a의 보다 강력한 화합물의 절대 입체 화학은 IDO1 효소를 갖는 그의 공 결정 구조에 기초하여 키랄 α- 탄소 원자에서 (S),(S)-배치로 지정된다.

B122a/IDO1 cocrystal (Resolution = 2.60 Å)

실시예 B122b: (1S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(엑소 거울상이성질체)((1S)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol ( exo enantiomer))

단계 1: 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메타논(Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanone)

EA(150 mL)에 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(2.0 g, 7.09 mol)을 녹인 용액에 IBX (6.0 g, 21.3 mmol)를 첨가하고 반응물을 60^oC에서 가온한 후, 6시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각시키고 여과한 후, 고체를 EA(20 mL)로 세척, 농축 및 실리카겔(200-300 메쉬, 용리제: DCM:MeOH= 100:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(1.8 g, 90.6%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 281.1.

단계 2: (1S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올((1S)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

THF(100 mL)에 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메타논(1.8g, 6.43mol)을 녹인 용액에 (S)-ME CBS (CAS: 112022-81-8, 1 M, 1.65 mL, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 15분간 교반 후, 보란-메틸 설파이드 복합물(2.0 M, 6.5 mL, 13.0 mmol)을 반응물에 적가하고, 반응물을 실온에서 약 16 시간 동안 교반하였다. Con. HCl(5.0 mL)을 반응물에 첨가하고, 고체를 여과한 후, THF(10 mL)로 세척하고, CH₂Cl₂(20 mL), sat. Na₂CO₃를 첨가하여 pH 값을 8-9로 조정하고, 수용액을 CH₂Cl₂(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 sat. NaCl(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 농축시켜 옅은 노란색 고체의 생성물 (1.3 g, 71.7%)을 수득하였다.

상기 고체(1.3 g, 4.61 mmol)에 CH₃CN (65 mL)를 첨가하고 고체가 용해될 때까지 56^oC에서 가온상태에서 교반하였다. 상기 용액에 L-DBTA(1.65 g, 4.61 mmol)를 첨가하고 반응물은 실온에서 16시간 교반하여 천천히 냉각시켰다. 상기 고체는 여과하고 CH₃CN(15 mL)로 세척한 후, CH₂Cl₂(20 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 sat. Na₂CO₃ 첨가하여 pH를 8-9로 조정하고, 수성상은 CH₂Cl₂(3*10 mL)으로 추출하고, 유기상은 sat. NaCl(10 mL)으로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 농축하여 옅은 노란색 고체의 생성물(900 mg, 69.2%)을 수득하였다.

단계 3: (1S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(엑소 거울상이성질체)((1S)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol( exo enantiomer))

옅은 노란색 고체(100 mg)는 CHIRALCEL IC-H 컬럼 및 용리제: CO₂/IPA = 50/50 (/V/V) 포함 prep-HPLC를 이용하여 첫 번째 피크에서 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 CHIRALCEL AC-H 컬럼 및 Hexane/EtOH 0.1%DEA = 70/30 (/V/V) 용리제 포함 HPLC를 이용하여 유량 1.0 mL/min에서 분석하였다. 상기 거울상이성질체(20 mg, 20%)는 4.59분 체류시간에서 용출되었다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.19 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 4.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.57-2.52 (m, 1 H), 2.22-2.07 (m, 3 H), 1.59-1.37 (m, 3 H), 1.27-0.60 (m, 9 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 283.2.

실시예 B123: 바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Bicyclo[2.2.2]oct-5-en-2-yl(7-cyclopropylimidazo [1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

상기 실시예 B122와 동일한 방법으로 생성물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.51-6.27 (m, 4H), 4.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 3H).

실시예 B124: 바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Bicyclo[2.2.2]octan-2-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

상기 실시예 B122와 동일한 방법으로 생성물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.30-0.75 (m, 18H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 297.2.

실시예 B125: N-사이클로프로필-3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)벤자마이드(N-cyclopropyl-3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)benzamide)

단계 1: tert-부틸 3-((2-(벤질카르바모일)-4-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-벤조에이트(tert-butyl 3-((2-(benzylcarbamoyl)-4-chloropyridin-3-yl)(hydroxy)methyl)-benzoate)

dry THF(40 mL)에 ⁿBu-Li(40 mL, 2.4 M)을 녹인 용액에 dry THF(50 mL)에 N--벤질-4-클로로피콜린아미드(12 g, 48 mmol)를 녹인 용액을 질소 조건 하 -70^oC에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물은 30분간 교반한 후, tert- 부틸 3- 포르 밀 벤조 에이트 (20 g, 120 mmol)를 -70^oC에서 드롭방식으로 첨가하고, 1시간 교반한 후, 물(0.2 L)과 퀀칭시키고 EA(40 mL*3)로 추출한 후, Na₂SO₄로 건조시키고 고체 제거를 위해 여과 및 증발시켜 crude 생성물을 수득하였고, 이는 다음 단계를 위하여 정제하지 않았다.

단계 2: tert-부틸 3-(4-클로로-7-옥소-5,7-다이하이드로푸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤조에이트(tert-butyl 3-(4-chloro-7-oxo-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridin-5-yl)benzoate)

AcOH(0.2 L)에 tert-부틸 3-((2-(벤질카르바모일)-4-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(crude, 48 mmol)를 섞은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EA(0.4 L)를 첨가하기 전에 용매를 증발시키고 물, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 유기층을 증발시켜 crude 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1 내지 PE:EA = 1:1)로 정제하여 11 g의 가벼운 고체를 수득하였다.

단계 3: tert-부틸 3-(4-사이클로프로필-7-옥소-5,7-다이하이드로푸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤조에이트(tert-butyl 3-(4-cyclopropyl-7-oxo-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridin-5-yl)benzoate)

1,4-Dioxane(0.1 L)에 tert-부틸 3-(4-클로로-7-옥소-5,7-다이하이드로푸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤조에이트(3.5 g, 10 mmol)를 녹인 용액에 사이클로프로필붕소산(1.7 g, 20 mmol), Pd(dppf)Cl₂(0.8 g, 1.0 mmol) 및 K₂CO₃(5.5 g, 40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 증발시킨 후 EA(1.0 L)를 첨가하고 실리콘 패드로 여과하고 여액을 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 3.3 g의 갈색 고체를 수득하였다.

단계 4: tert-부틸 3-((4-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(tert-butyl 3-((4-cyclopropyl-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)(hydroxy)methyl) benzoate)

EtOH(0.3 L)에 tert-부틸 3-(4-사이클로프로필-7-옥소-5,7-다이하이드로푸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤조에이트를 녹인 용액에 실온에서 NaBH₄(2.6 g, 68 mmol)의 회분을 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 증발된 용매 및 물(0.1 L)을 첨가하고 EA(0.2 L × 3)로 추출한 후, 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 여액을 증발시켜 crude 생성물을 수득하였고, 이를 정제 단계 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5: tert-부틸 3-((4-사이클로프로필-2-((토실옥시)메틸)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(tert-butyl 3-((4-cyclopropyl-2-((tosyloxy) methyl)pyridin-3-yl)(hydroxy)methyl) benzoate)

dry DCM (0.3 L)에 tert-부틸 3-((4-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(crude, 34 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 Et₃N(7.0 g, 68 mmol) 및 TsCl(7.8 g, 41 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 4시간 교반하였다. 물(0.2 L)을 첨가하고, 유기층을 분리하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 여과 및 여액을 증발시켜 crude 생성물을 수득하였다. 그리고 이를 정제 단계 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6: tert-부틸 3-((4-사이클로프로필-2-((N-포르밀포름아미도)메틸)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(tert-butyl 3-((4-cyclopropyl-2-((N-formylformamido)methyl)pyridin-3-yl)(hydroxy)methyl)benzoate)

dry DMF(0.3 L)에 tert-부틸 3-((4-사이클로프로필-2-((토실옥시)메틸)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(crude, 34 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 소듐 다이포름아마이드(6.4 g, 68 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80^oC에서 2시간 교반하였다. EA(0.5 L)를 첨가하고 염수로 세척하기 전에 용매를 증발시키고, 유기층을 분리하고 증발시켜 갈색 고체의 crude 생성물을 수득하였다. 그리고 이를 정제 단계 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 7: tert-부틸 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(포르밀옥시)메틸)벤조에이트(tert-butyl 3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(formyloxy)methyl)benzoate)

Ac₂O(0.2 L)에 tert-부틸 3-((4-사이클로프로필-2-((N-포르밀포름아미도)메틸)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(crude, 34 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 HCOOH(0.1 L)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50^oC에서 4시간 가열하였다. 증발된 용매 및 EA(0.2 L)를 첨가하고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 용매를 증발시켜 crude 생성물을 수득하고,이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 8: tert-부틸 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(tert-butyl 3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)benzoate)

MeOH(60 mL)에 tert-부틸 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(포르밀옥시)메틸)벤조에이트(crude, 34 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 LiOH H₂O(3.0 g, 68 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(0.1 L)을 첨가한 후, EA(40 mL × 3)로 추출하고, 유기층의 용매를 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1:1 → EA)로 정제하여 2.0 g의 백색 고체를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.18-6.23 (m, 2H), 2.30-2.31 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.90-0.98 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 2H).

단계 9: 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)벤조산(3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)benzoic acid)

dry DCM(50 mL)에 tert-부틸 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트(2.0 g, 5.5 mmol)를 녹인 용액에 실온에서 TFA(10 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 crude 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 10: N-사이클로프로필-3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)벤즈아마이드(실시예 B125 )(N-cyclopropyl-3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)benzamide (Example B125 ))

dry DMF(10 mL)에 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)벤조산(0.1 g, 0.32 mmol)을 녹인 용액에 실온에서 HATU(243 mg, 0.64 mmol) 및 DIEA(165 mg, 1.28 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반 한 후, 사이클로프로판아민(37 mg, 0.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 EA(20 mL × 3)로 추출한 후, 염수로 세척 및 용매를 증발시켜 crude 생성물을 수득하였고, prep-HPLC로 추가 정제하여 15 mg을 14% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) 8.43 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.23 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.25 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.15 (s, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 0.92-0.96 (m, 2H), 0.74-0.76 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.55-0.57 (m, 2H).

실시예 B126: 사이클로헥실(7-(cis-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올cyclohexyl(7-(cis-2-fluorocyclopropyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol

단계 1: (cis-2-플루오로사이클로프로필) 에탄-1-원(cis-2-Fluorocyclopropyl) ethan-1-one

MeLi(1.6 M in Et₂O, 44 mL, 70 mmol)를 무수 Et2O(60 mL)에 cis-2-플루오로사이클로프로판-1-카복실산(3.63 g, 35 mmol)을 녹인 차가운 용액을 -78℃에서 1.5시간 이상 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고 0 ℃로 서서히 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물(100 mL)로 조심스럽게 처리하고, MeOH-Bu(100 mL × 2)로 추출하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 농축시켜 무색 오일의 (cis-2-플루오로사이클로 프로필)에탄-1-원(2.8 g, 77% )을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 5.01-4.82 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 1H).

단계 2 및 3: 4-((cis-2-플루오로사이클로프로필)-2-메틸니코티노나이트릴(4-(( cis -2-Fluorocyclopropyl)-2-methylnicotinonitrile)

아이스 수조에서 DCM(50 mL)에 β-아미노크로토니트릴(3.4 g, 42 mmol) 및 NEt₃(10.7 mL, 77 mmol)을 녹인 용액에 TiCl₄(1M in DCM, 21 mL, 21 mmol) 용액을 천천히 첨가하며 교반하였다. 이어서, DCM(20 mL)에 (cis-2-플루오로사이클로프로필)에탄-1-원(2.8 g, 27.5 mmol)을 녹인 용액을 한번에 첨가 하였다. 4시간 후, 반응혼합물을 농축시키고 MeOt-Bu(300 mL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반 한 후 여과하고 MeOH-Bu(200 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 crude 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용 하였다. DCM(200 mL) 내 crude β-아미노나이트릴에 이미니움염(11 g, 52.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 2N NaOH(200 mL)를 첨가하였다. 15분 동안 교반 한 후, 유기상을 분리하고 수상을 DCM(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 무색 오일의 4-((cis-2-플루오로사이클로프로필)-2-메틸니코티노나이트릴(1.92 g, 40%)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 1.69 (dtd, J = 23.2, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 177.1.

단계 4: 4-(cis-2-플루오로사이클로프로필)-2-메틸니코틴알데히드(4-(cis-2-Fluorocyclopropyl)-2-methylnicotinaldehyde)

DCM(25 mL)에 4-((cis-2-플루오로사이클로프로필)-2-메틸니코티노나이트릴(1.76 g, 10 mmol)을 녹인 교반 용액에 DIBAL-H (1.0 M in PhMe, 25 mL, 25 mmol)를 -78℃에서 드롭 방식으로 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 2N HCl(100 mL)에 붓고 NaOH로 중화시켰다. 이어서, EA(100 mL × 3)로 추출하고, 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 밝은 노란색 고체의 4-(cis-2-플루오로사이클로프로필)-2-메틸니코틴알데하이드(1.42 g, 79%)를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.67 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.17-4.96 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 180.1.

단계 5: 2-(클로로메틸)-4-(cis-2-플루오로사이클로프로필)니코틴알데히드(2-(Chloromethyl)-4-( cis -2-fluorocyclopropyl)nicotinaldehyde)

DCM(40 mL)에 4-(cis-2-플루오로사이클로프로필)-2-메틸니코틴알데히드(1.42 g, 7.9 mmol)를 녹인 교반 용액에 실온에서 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아자인-2,4,6-트리원(2.21 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 20시간 동안 교반 한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 수성 NaHCO₃(50 mL)로 세척하였다. Na₂SO₄에서 건조시키고 농축하여 백색 고체의 2-(클로로메틸)-4-(cis-2-플루오로사이클로프로필)니코틴알데히드(1.7 g, 정량적)를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.17-5.00 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 214.0.

단계6 및 7: 7-(cis-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(7-(cis-2-Fluorocyclopropyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carbaldehyde)

소듐 다이포아마이드(1.5 g, 15.8 mmol)에 DMF(30 mL)에 2-(클로로메틸)-4-(cis-2-플루오로사이클로프로필)니코틴알데히드을 녹인 교반 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 EA/물(100 mL/100 mL)을 첨가 하였다. 유기상을 분리하고 수상을 EA(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 N-((4-(cis-2-플루오로사이클로프로필)-3-포르밀피리딘-2-일)메틸)포름아미드를 수득하였다. MS (ESI) m / e [M + 1] + 223.1; HCOOH 및 Ac2O의 1 : 1 혼합물(20 mL)을 50 ℃에서 1.5시간 동안 교반 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 동일한 온도에서 N-((4-(cis-2-플루오로사이클로프로필)-3-포르밀피리딘-2-일)메틸)포름아미드에 첨가하였다. 20시간 후, 반응혼합물을 농축시키고 sat. aq. NaHCO₃(50 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 수성상을 EA(3x50mL)로 추출하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50:1)로 정제하여 왁스성 고체의 7-(cis-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(1.32 g, 82%)를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.62 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25-4.98 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.55-1.37 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 205.1.

단계 8: 사이클로헥실(7-(cis-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl (7-( cis -2-fluorocyclopropyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

THF(2 mL)에 7-(cis-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(114 mg, 0.56 mmol)를 녹인 용액에 0℃에서 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(1.3 M in PhMe/THF, 0.64 mL, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 40분 교반하고, sat. aq. NH₄Cl(10 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 유기상을 분리한 후, 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:3)로 정제하여 두 개의 입체이성질체의 사이클로헥실(7-[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(95 ㎎, 59%)을 수득하였다. Major (실시예 B126a): 밝은 노란색 고체, ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02-4.82 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.37 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.83 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.28-1.06 (m, 7H), 0.95-0.86 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 289.1; Minor (실시예 B126b): 밝은 노란색 고체, ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.94-4.74 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 3H), 1.38-1.06 (m, 7H), 0.97-0.88 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 289.1.

실시예 B127a 및 B127b: 2-사이클로헥실-1-(7-(cis-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(2-Cyclohexyl-1-(7-(cis-2-fluorocyclopropyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethan-1-ol)

THF(2 mL)에 7-(cis-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(52 mg, 0.25 mmol)를 녹인 용액에 0에서 사이클로헥실메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5 M, 0.76 mL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0 에서 1.5시간 동안 교반한 후, sat. aq. NH₄Cl (10 mL)로 퀀칭시켰다.상기 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 유기상을 분리한 후, 염수(20 mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 TLC(DCM/MeOH = 100:5)상에서 정제하여 2-사이클로헥실-1-(cis-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(12 mg, 16%)을 수득하였다. Major(실시예 B127a: 밝은 노란색 고체, ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 5.10-4.91 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.77-1.49 (m, 4H), 1.45-1.03 (m, 7H), 0.96-0.85 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 303.2; Minor (실시예 B127b: 밝은 노란색 고체, ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46-5.33 (m, 1H), 5.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.06-4.71 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76-1.45 (m, 5H), 1.45-1.05 (m, 6H), 0.96-0.87 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 303.1.

실시예 B128: 사이클로헥실(7-((trans)-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl(7-((trans)-2-fluorocyclopropyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

4가지 이성질체를 포함하는 상기 화합물은 실시예 B126과 같은 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.04 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 0.5 H), 6.06 (d, J = 7.2 Hz, 0.5 H), 5.08 (d, J = 8.8 Hz, 0.5 H), 5.02 (d, J = 7.2 Hz, 0.5 H), 4.79-4.71 (m, 0.5 H), 4.63-4.55 (m, 0.5 H), 3.75-3.62 (m, 0.5 H), 3.43-3.35 (m, 0.5 H), 2.60-2.42 (m, 1 H), 2.35-1.95 (m, 2 H), 1.90-0.80 (m, 11 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 289.1.

실시예 B128a, B128b 및 B128c: 사이클로헥실(7-((trans)-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(Cyclohexyl(7-((trans)-2-fluorocyclopropyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

4개의 이성질체를 포함하는 상기 화합물은 CHIRALCEL AS-H 컬럼 및 CO₂/EtOH 0.1%DEA=60/40(V/V) 용리제 포함 prep-HPLC를 이용하여 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 CHIRALCEL AS-H 컬럼 및 CO₂/EtOH 0.1%DEA=60/40(V/V) 용라제 포함 HPLC를 이용하여 유량 2.0 mL/min에서 분석하였다. 4.60분의 체류 시간에서 용리된 2 개의 이성질체(20 mg, 2 개의 이성체)를 포함하는 피크 1(B128a)의 회백색 고체를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.38-5.28 (m, 1 H), 5.04-4.80 (m, 2 H), 2.25-2.13 (m, 1 H), 2.04-1.85 (m, 2 H), 1.81-1.41 (m, 3 H), 1.30-0.80 (m, 8 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 289.1; 피크 2(B128b)는 5.60분의 체류 시간에서 용리되는 회백색 고체의 단일 이성질체(6.0 mg, 단일 이성질체)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃-d₁) δ 8.06 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.77-4.55 (m, 1 H), 3.10-2.90 (m, 1 H), 2.62-2.48 (m, 1 H), 2.38-1.96 (m, 3 H), 1.90-1.45 (m, 4 H), 1.40-0.80 (m, 6 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 289.1.; 및 7.14분의 체류 시간에서 용리된 단일 이성질체인 피크 3(B128c) (6.0 mg, 단일 이성질체)을 회백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃-d₁) δ 8.07 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 6.11 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.90-4.57 (m, 1 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.62-2.48 (m, 1 H), 2.38-1.96 (m, 3 H), 1.90-1.50 (m, 4 H), 1.40-0.80 (m, 6 H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 289.1.

실시예 B129: 벤질-3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복시레이트(Benzyl-3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl) piperidine-1- carboxylate)

실시예 B129는 상기 실시예 B107과 동일한 방법으로 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 5H), 6.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 0.5H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 0.5H), 2.88-2.62 (m, 2H), 2.28-1.98 (m, 2H), 1.71-0.68 (m, 8H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 406.2.

실시예 B130a 및 B130b: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)메탄올((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(1-(methylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanol)

단계 1: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(피페리딘-3-일)메탄올((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(piperidin-3-yl)methanol)

EtOH(10 mL)에 벤질 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복시레이트(1.0 g, 2.47 mmol) 및 Pd/C(50 mg)를 섞은 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 노란색 고체의 500 mg(74.6% ) (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(피페리딘-3-일)메탄올을 수득하였다. MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 272.2.

단계 2: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(1-(메틸설포닐)피 페리딘-3-일)메탄올((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(1-(methylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanol)

DCM(10 mL)에 (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(피페리딘-3-일)메탄올(100 mg, 0.37 mmol) 및 Et₃N(56 mg, 0.56 mmol)을 녹인 용액에 메탄설포닐 클로라이드(42 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수성 NH₄Cl10 mL)로 퀀칭시키고 EA(10 ml * 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하여 crude 생성물을 수득하고, Prep-HPLC로 정제하여 2 개의 부분 입체이성질체를 얻었다 : 2.6 mg(2.0%)의 회백색 고체(B130a). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57-0.60 (m, 11H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 350.2, 및 3.5 mg(2.7%)의 회백색 고체(130b). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.69-0.60 (m, 12H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 350.2.

실시예 B131: tert-부틸 (2-(3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트(tert-Butyl (2-(3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy) methyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl) carbamate)

DMF(5 mL)에 (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(피페리딘-3-일)메탄올(150 mg, 0.55 mmol), (tert-부톡시카르보닐)글리신(96 mg, 0.55 mmol), HATU(210 mg, 0.55 mmol) 및 Et₃N(56 mg, 0.56 mmol)을 녹인 용액을 실온에서 16시간 교반한 다음, 상기 혼합물을 H₂O(10 mL)로 퀀칭시키고 EA(10 mL*3 )로 추출하였다. 유기층을 농축하여 crude 생성물을 수득하고, Prep-TLC로 정제하여 120 ㎎(51.1%)의 tert-부틸(2-(3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트를 황색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.29-8.16 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 5.56-5.43 (m, 1 H), 5.20-5.17 (m, 1 H), 4.43-0.72 (m, 25H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 429.2.

실시예 B132: 2-아미노-1-(3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온(2-Amino-1-(3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl) piperidin-1-yl)ethan-1-one)

DCM(5 mL)에 tert-부틸 (2-(3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8- 일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트(100 mg, 0.23 mmol) 및 TFA(1 mL)를 녹인 용액을 실온에서 2시간 교반한 다음, 상기 혼합물을 수성 NaHCO₃으로 퀀칭시키고, DCM(10 mL*3)으로 추출하였다. 유기층은 농축 후 Prep-TLC로 정제하여 황색 고체의 35 mg(46.7%) tert-부틸 (2-(3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8- 일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.24-8.22 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.20 (br s, 2H), 6.18-6.15 (m, 1H), 5.58-4.85 (m, 1 H), 4.14-0.73 (m, 16H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 329.2.

실시예 B133a 및 B133b: 1-(3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-원(1-(3-((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)ethan-1-one)

목적 화합물은 상기 실시예 B107과 동일한 절차에 따라 생성물을 합성하고, Prep-HPLC에 의해 정제되어 2 개의 부분 입체이성질체를 수득하였다. (B133a as a rotomer): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 0.4H), 8.22 (s, 0.5H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 0.4H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.44 (s, 0.4H), 7.37 (s, 0.5H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.7 Hz, 0.4H), 5.43 (d, J = 3.7 Hz, 0.5H), 5.11-5.02 (m, 0.4H), 5.02-4.94 (m, 0.5H), 4.21-0.64 (m, 14H), 1.89 (s, 1.7), 1.59 (s, 1.3H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 314.2; (B133b as a rotomer): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 5.54 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 5.46 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 5.08-4.75 (m, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.71-0.64 (m, 14H), 2.05 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 314.2.

실시예 B134: (3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논((3-((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)(phenyl) methanone)

목적 화합물은 상기 실시예 B107과 동일한 방법으로 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.43-8.39 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 6H), 6.21 (s, 1H), 5.61-3.98 (m, 3H), 2.92-0.70 (m, 14H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 376.2.

실시예 B135a 및 B135b: 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-설폰아마이드(3-((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-sulfonamide)

단계 1: tert-부틸 ((3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)설포닐)카바메이트(tert-butyl ((3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)sulfonyl)carbamate)

DCM (5 mL)에 (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(피페리딘-3-일)메탄올(50 mg, 0.19 mmol), 설퍼리노시아나티딕 클로라이드(26 mg, 0.19 mmol), t-BuOH (14 mg, 0.19 mmol) 및 Et₃N(37 mg, 0.37 mmol)를 녹인 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, H₂O(5 mL)로 퀀칭시키고 DCM(5 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 농축하여 crude 생성물을 수득하고 DCM 중 5% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)설포닐)카바메이트를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 450.2.

단계 2: 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-설폰아마이드(3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-sulfonamide)

DCM(10 mL)에 tert-부틸 ((3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)설포닐)카바메이트(45 mg, 0.10 mmol) 및 TFA mL)를 녹인 용액을 실온에서 16시간 교반한 다음, 상기 혼합물을 NaHCO₃로 퀀칭시키고, DCM(10 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 농축하여 crude 생성물을 수득하고, Prep-HPLC로 정제하여 2 개의 부분입체 이성질체를 수득하였다. (5.5 mg, 15.7%, B135a): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.55-0.63 (m, 13H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 351.1; (9.0 mg, 25.7%, B135b): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.07-4.91 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.37-0.64 (m, 9H). MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 351.1.

실시예 B137: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(1-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)사이클로헥실)메탄올((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(1-((2,2-diethoxyethoxy)methyl)cyclohexyl)methanol)

단계 1: 메틸 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥세인-1-카르복시레이트(Methyl 1-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexane-1-carboxylate)

THF(20 mL)에 (i-Pr)₂NH(518 mg, 5.13 mmol)을 녹인 용액에 N₂하에 -30 ℃에서 n-BuLi(3.2 mL, 1.6 mol / L)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(5 mL)에 메틸 사이클로헥세인카르복시레이트(767 mg, 5.4 mmol)를 녹인 용액을 -70 ℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(10 mL)에 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(500 mg, 2.7 mmol)의 용액을 -70 ℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 천천히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 퀀칭시키고 DCM(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(80 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 담황색 고체의 생성물(61 mg, 7%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.28-0.75 (m, 15H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 329.2.

단계 2: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(1-(하이드록시메틸)사이클로헥실)메탄올(실시 예 B136)((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(1-(hydroxymethyl)cyclohexyl)methanol (Example B136))

THF(5 mL)에 LiAlH₄(13 mg, 0.33 mmol)를 섞은 혼합물에 THF(1 mL)에 메틸 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥세인-1-카르복시레이트(36 mg, mmol)를 녹인 용액을 5 ℃에서 적가 하였다. 그 다음, 혼합물을 3시간 동안 교반하고 4 N NaOH(5 mL)로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(15 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 염 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체의 생성물(61mg, 7%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 3.85-3.55 (m, 2H), 2.08-0.76 (m, 13H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 301.2.

단계 3: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(1-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)사이클로헥실)메탄올(실시예 B137)((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(1-((2,2-diethoxyethoxy)methyl)cyclohexyl)methanol(Example B137))

아이스 수조에서 DMF(1 mL)에 (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(1-(하이드록시메틸)사이클로헥실)메탄올(300 mL, 1 mmol)을 녹인 용액에 60% NaH(120 mg)를 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-1,1-다이에톡시에테인(1.18 g, 6 mmol)을 첨가하고 60 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성 된 혼합물을 EA(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물(81 mg, 19%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.62-3.32 (m, 8H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.74-0.73 (m, 20H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 417.3.

실시예 B138: 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥세인-1- 카복실산(3-((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexane-1-carboxylic acid)

단계 1: 다이메틸 사이클로헥세인-1,3-다이카르복시레이트(Dimethyl cyclohexane-1,3-dicarboxylate)

MeOH(130 mL)에 사이클로헥세인-1,3-다이카르복시산(10.32 g, 60 mmol)을 녹인 용액에 진한 HCl H₂SO₄(2.5 mL)를 첨가하고 16시간 동안 환류조건에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃에 의해 pH를 7로 조정 하였다. EA(200 mL × 3)로 추출하고 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 무색 오일의 화합물(12 g, 100%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.61 (s, 6H), 2.69-1.13 (m, 10H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 201.1.

단계 2: 3-(메톡시카르보닐)사이클로헥세인-1-카르복시산(3-(Methoxycarbonyl)cyclohexane-1-carboxylic acid)

MeOH (20 mL)에 다이메틸 사이클로헥세인-1,3-다이카르복시레이트(2 g, 10 mmol)를 녹인 용액에 0 ℃에서 20분에 걸쳐 1N NaOH(10 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류 용액을 EA와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고, 진한 HCl, 포화 NaCl로 산성화시킨 다음, EA로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 무색 오일의 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.12 (br s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.40-1.15 (m, 10H).

단계 3: 메틸 3-(하이드록시메틸)사이클로헥세인-1-카르복시레이트(Methyl 3-(hydroxymethyl)cyclohexane-1-carboxylate)

THF(300 mL)에 3-(메톡시카르보닐)사이클로헥세인-1-카르복시산(30 g, 160 mmol)을 녹인 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 이어서, BH3·S(CH₃)₂(81 mL, 2.0 M)를 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 상기 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 2N HCl(20 mL) 및 물(200 mL)로 퀀칭시키고 EA(200 mL * 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척 하였다. sat. NaCO₃ (200 mL*2)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 무색 오일의 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 173.1.

단계 4: 메틸 3-포르밀사이클로헥세인-1-카르복시레이트(Methyl 3-formylcyclohexane-1-carboxylate)

DMSO(100 mL)에 메틸 3-(하이드록시메틸)사이클로헥세인-1-카르복시레이트(8.7 g, 50.6 mmol) 및 트리에틸아민(30.3 g, 300 mmol)을 녹인 용액에 피리딘 설퍼 트리옥사이드(24.1 g, 150 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 용액을 물(300 mL)과 EA(300 mL)에 붓고 분리하였다. 수성상을 EA(200 mL × 2) 추출하고, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 실리카겔(EA/PE = 1/10로 용출)로 정제하여 오일 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 171.1.

단계 5: 메틸 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥세인-1-카르복시레이트(Methyl 3-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl) cyclohexane-1-carboxylate)

메틸 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥세인-1-카르복시레이트는 상기 실시예 B122와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

단계 6: 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥세인-1-카르복시산(3-((7-Cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl) cyclohexane-1-carboxylic acid)

THF(1 mL)에 메틸 3-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥세인-1-카르복시레이트(126 mg, 0.38 mmol) ) 및 H₂O(1 mL)를 녹인 용액에 LiOH (18 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, THF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM(2 mL × 3)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체의 화합물(혼합된 이성질체)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.58-5.55 (m, 1H), 5.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.46-2.19 (m, 3H), 1.91-1.65 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H), 1.10-1.00 (m, 4H), 0.80-0.77 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 315.1.

실시예 B139 내지 B141은 상기 실시예 B107과 같은 방법으로 합성하였다.

실시예 B139: 바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

¹H NMR (CDCl₃-d₁) δ 9.08 (s, 1 H), 7.96 (s, 2H), 6.52-6.40 (m, 1 H), 5.33-5.12 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 3H), 1.80-1.76(m, 1H), 1.64-1.58(m, 1H), 1.40-0.80(m, 10H) and 0.31-0.07(m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+269.

실시예 B140: 바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(bicyclo[4.1.0]heptan-3-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 9.22(s, 1 H), 8.31 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 7.6Hz), 6.51-6.55(m, 1H), 5.57-5.59 (m, 1H), 4.81-4.98 (m, 1H), 1.15-2.37 (m, 7H) and 0.42-0.89 (m, 9H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺283.

실시예 B141: 사이클로헥스-2-엔-1-일(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(cyclohex-2-en-1-yl(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol)

¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.14(d, 1 H, J =7.6Hz), 7.40 (s, 1H), 6.81-6.85 (m, 1 H), 6.36-6.43(m, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.77-4.79 (m, 1H), 3.87-3.89 (m, 1H), 1.45-2.05 (m, 7H), 0.96-0.97 (m, 2H), 0.79-0.85 (m, 1H) and 0.68-0.70 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺269.

실시예 B142: 5-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(5-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol)

단계 1: 5-(아세톡시(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 아세테이트(5-(acetoxy(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl acetate)

AcOH (10 mL)에 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일(7-사이클로프로필이미다 조[1,5-a]피리딘-8-일) 메틸 아세테이트(화합물 1은 상기 실시예 B122와 같은 방법으로 합성되었다, 140 mg, 0.43 mmol)를 녹인 용액에 실온에서 BF₃Et₂O(5drops)를 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 N₂ 조건 및 80^oC 에서 2시간 교반하였다. 반응물을 Na₂CO₃으로 퀀칭시킨 후, EtOAc(30㎖ × 3)로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조, 여과 및 농축하여 crude 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 추가 정제하여 5-(아세톡시(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 아세테이트(20 mg) 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺382.7.

단계 2: 5-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(5-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol)

MeOH(10 mL) 및 H₂O(2 mL)에 5-(아세톡시(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 아세테이트(20 mg, 0.052 mmol)를 녹인 용액에 LiOH( 6.24 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고 N₂ 조건 및 실온에서 0.5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔여 H₂O(20 mL)에 상기 혼합물을 첨가하고, EtOAc(25 ml x 3)로 추출한 후, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 crude 생성물을 수득하고 이를 prep-HPLC로 추가 정제하여 5-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(5mg) 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.11(s, 1 H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.23-6.18 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.64-1.21 (m, 4H), 0.95 - 0.92 (m, 3H), 0.64-0.60(m, 1H) and 0.45-0.35(m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺299.

실시예 B143: 5-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(5-((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(hydroxy)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol)

단계 1: 4-메틸-N'-(4-페닐사이클로헥실리덴)벤젠설포토 하이드라지드(4-methyl-N'-(4-phenylcyclohexylidene)benzenesulfono hydrazide)의 합성

Methanol(50 mL)에 4-페닐사이클로헥산-1-원(5.00 g, 28.74 mmol)을 녹인 용액에 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(5.34 g, 28.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ^oC 에서 3시간 교반한 후, 실온에서 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고 3 분간 초음파 처리한 다음, 여과 및 필터 케이크를 메탄올로 세척하여 백색 고체(4.81 g, 수율 : 48.94%)를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 10.17 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.15-7.29 (m, 5 H), 3.77 (s, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 19.3 (m, 2 H), 1.51 (m, 2H).

단계 2: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(4-페닐사이클로헥실)메타논((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(4-phenyl cyclohexyl)methanone)의 합성

1,4-dioxane(200 mL)에 4-메틸-N'-(4-페닐사이클로헥실리덴)벤젠설포노 하이드라지드(3.40 g, 10 mmol) 및 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르발데하이드(1.90 g, 10 mmol)를 녹인 용액에 세슘 카르보네이트(4.90 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 농축 건조시켰다. crude 생성물을 실리카겔(150 g)(용리제: PE/EA = 1:2)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 수율 29.07%로 1.01 g을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (m, 2 H), 7.20 (m, 6H), 6.24 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.79 (m, 4 H), 1.53 (m, 2 H), 0.91 (m, 2 H), 0.78 (m, 2H).

단계 3: (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(4-페닐사이클로헥실)메탄올((7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(4-phenyl cyclohexyl)methanol)의 합성

Ethanol(100 mL)에 (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(4- 페닐사이클로헥실)메타논(1.01 g, 2.9 mmol)을 녹인 용액에 수소화붕소 나트륨(220 mg, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, water(5 mL)로 퀀칭 시킨 후, 농축 건조시켰다. crude 생성물을 실리카겔(150g)(용리액: DCM/MeOH = 40:1)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 87.70% 수율로 0.88g을 수득 하였다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (m, 2 H), 7.20 (m, 6 H), 6.15 (m, 1 H), 5.32 (m, 1H), 4.96 (m, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 1.15-2.67 (m, 11H), 0.92 (m, 2 H), 0.70 (m, 2 H).

실시예 B143a 및 B143b: (S)-(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(trans 또는 cis-3-페닐사이클로헥실)메탄올 및 (S)-(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)(cis 또는 trans-4-페닐사이클로헥실)메탄올((S)-(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(trans or cis-4-phenylcyclohexyl)methanol and (S)-(7-cyclopropylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)(cis or trans-4-phenylcyclohexyl)methanol)

4 편좌우 이성체 혼합물(4 diastereomeric mixture)은 Chiralpak OD-H 및 CO₂/EtOH(0.1% DEA)=70/30(V/V) 용리제 포함 prep-HPLC를 이용하여 분리하였다. 거울상이성질체과잉율은 Chiralpak OD-H 및 CO₂/IPA(0.1% DEA)=60/40(V/V) 용리제 포함 HPLC를 이용하여 유량 1.0 mL/min에서 분석하였다. 첫 번째 거울상이성질체는 7.077분의 체류 시간(B143a)에서 용출되었다, ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.20 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H, J=7.2 Hz), 7.43 (s, 1 H), 7.11-7.26 (m, 5H), 6.15 (d, 1 H, J=7.2 Hz), 5.30 (m, 1 H), 4.96 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 1.15-2.45 (m, 11H), 0.92 (m, 2 H), 0.70 (m, 2 H); 2 개의 이성질체(두 번째 피크)는 9.332분의 체류 시간에 함께 용출되었지만 용액이 진공 상태에서 응축 될 때 분해되었다; 12.13분의 체류 시간(B143b)에서 용출된 제 3 거울상이성질체(제 3 피크), ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 8.20 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.16-7.29 (m, 5H), 6.15 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.24 (d, 2 H, J=5.6 Hz), 1.65-2.81 (m, 11H), 0.94 (m, 2 H), 0.77 (m, 2 H). B143a 및 B143b에서 키랄 탄소의 절대 배열은보다 강력한 이성체 B143a의 결합 모델이 IDO1 효소를 갖는 A101a의 결합 모델과 동일하다는 가정하에 (S) 및 (S)로 임시 할당된다.

실시예 C: 생물학적 분석(biological assays)

IDO1 효소 분석

재조합 IDO1을 N-말단 His 태그를 갖는 대장균 세포로부터 과발현시키고 정제하였다. IDO1 효소 분석은 문헌에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 수행되었다(J. Biol. Chem. (1980), 255, 1339-1345.). 반응 혼합물은 50 mM 인산 칼륨 pH 7.5 및 0.1% BSA 버퍼 내 50 nM IDO1, 1.3 mM D-트립토판, 5 mM L-아스코르빈산, 6.25 mM 메틸렌 블루, 0.4 mg/mL 카탈라아제 및 화합물(또는 DMSO)을 포함한다. 24℃에서 1.5시간 배양 후, 반응 혼합물의 흡광도를 321 nm에서 연속적으로 판독하여 FULOstar 오메가 플레이트 판독기(BMG LABTECH)를 이용하여 1시간 동안의 N'-포르밀키누레닌의 형성을 모니터링 하였다. 효소 활성은 시간의 함수로서 선형 흡광도 증가의 기울기를 측정함으로써 결정되었다. IC₅₀은 증가하는 농도의 화합물 존재 하에서 잔류 효소 활성에 기초하여 계산된다.

TDO 효소 분석

재조합 TDO를 C- 말단 His 태그를 갖는 대장균 세포로부터 과발현시키고 정제시켰다. TDO 분석에서 100 nM TDO 및 0.5 mM L-트립토판(Km 농도)을 사용하는 것을 제외하고는 IDO1 효소 분석과 동일한 방법을 사용하여 TDO 효소 검정을 수행하였다.

HeLa 세포 기반 IDO1 Kyn(키누레인) 생산 분석

IDO1 억제제의 저해 활성은 IFN-γ에 의한 IDO1의 유도 후 HeLa 세포에서 세포 IDO1에 의한 L-Trp(L-트립톤) 산화로부터 생성된 Kyn을 측정하 기위한 비색 반응을 사용하여 결정된다. Hela 세포를 American Type Tissue Culture Collection으로부터 얻고, 0.4 mM L-Trp로 보충 된 10% FBS 함유 페놀 레드없는 DMEM 배지에서 회수 하였다. 세포를 96-well 플레이트(100 ㎕/well) 상에 8000 세포/well로 도말 하였다. 인간 재조합 IFN-γ(8901SC, CST)를 내인성 IDO1을 자극하기 위해 세포(최종 농도 100 ng / mL)에 첨가하였다. 다이메틸설폭사이드(DMSO)로 희석된 상이한 농도의 화합물을 IFN-γ와 동시에 첨가하였다. 세포는 5% CO₂가 공급된 가습 배양기에서 37 ℃로 유지되었다. 배양 48 시간 후, 각 well로부터 100 ㎕ 상등액을 새로운 플레이트로 제거 하였다. 6N 트리클로로아세트산 8 μl를 첨가하여 배지 중의 단백질을 침전시켰다. 플레이트를 60℃에서 45분 동안 배양 한 다음 2500rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 침전물을 제거하였다. 상층액 80 μl를 조심스럽게 새로운 판에 옮기고 빙초산에 녹인 2% 4- (Dimethylamino) benzaldehyde(D2004, 시그마)를 같은 부피로 첨가했다. Kyn 파생물의 480 nm 흡광도는 FULOstar 오메가 플레이트 판독기(BMG LABTECH)를 사용하여 측정하였다. 각 화합물에 대한 IC₅₀은 그래프 패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어를 사용하여 용량 - 반응 데이터를 4 파라미터 로지스틱 모델에 맞추어 파생되었다.

단백질 정제 및 동시 결정화(A101a)

IDO1 단백질은 tjsgod문헌(Biochimica et Biophysica Acta 1814 (2011) 1947-1954)에서 기술 된 것과 유사한 프로토콜에 따라 발현 및 정제되었다. IDO1 단백질을 10mM MES pH6.5, 25mM NaCl 및 0.5mM TCEP 함유 완충액을 이용하여 40 mg/ml로 농축시켰다. 단백질 용액을 A101a와 같이 1:5의 몰비로 20 ℃에서 1 시간 동안 배양 한 후, 0.1M HEPES pH6.5와 10% PEG6000 함유 저장용액과 혼합하였다. IDO1과 A101a의 동시 결정화(Co-crystalline)는 20 ℃에서 sitting drop들의 증기 확산에 의해 얻어졌다.

X-ray 데이터 수집 및 구조 결정(A101a)

나일론 루프를 사용하여 IDO1 결정을 수확 한 다음, 30% 자일리톨이 첨가 된 모액에 결정을 1 분 동안 침지시켰다. 싱크로트론 데이터는 중국 상해광원(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)의 ADSC Q315 CCD 탐지기에서 수집되었다. 회절 이미지는 HKL2000 프로그램으로 처리되었다. IDO1의 예비 구조는 프로그램 PHASER를 사용하여 분자 대체에 의해 분석되었으며, IDO1 결정 구조(PDB 코드 2D0T)가 검색 모델로 사용되었다. REFMAC5는 X 선 데이터에 대한 강체, TLS, 억제 된 정제를 수행한 다음, COOT 프로그램에서 수동 조정과 REFMAC5 프로그램에서의 추가 조정을 수행하는데 사용되었다.

데이터 수집 및 상세 통계(A101a)

단백질 정제 및 동시 결정화(B122a)

IDO1 단백질은 선행문헌(Biochimica et Biophysica Acta 1814 (2011) 1947-1954)에 기술된 것과 유사한 프로토콜에 따라 발현 및 정제되었다. IDO1 단백질을 10mM MES pH6.5, 25mM NaCl 및 0.5mM TCEP를 함유하는 완충액을 이용하여 40 mg/ml로 농축하였다. 단백질 용액을 B122a와 같이 1:4의 몰비로 20 ℃에서 1시간 동안 배양한 후, 0.1M HEPES pH7.5와 10% PEG8000을 함유한 저장 용액과 혼합하였다. IDO1과 B122a의 동시 결정체는 20℃에서 sitting drop들의 증기 확산에 의해 얻어졌다.

X-ray 데이터 수집 및 구조 결정(B122a)

나일론 루프를 사용하여 IDO1 결정을 획득한 다음, 결정을 20% 에틸렌 글리콜로 보충 된 모액에 1분 동안 침지시켰다. 싱크로트론 데이터는 중국 상해광원(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)의 ADSC Q315 CCD 탐지기에서 수집되었으며, 회절 이미지는 HKL2000 프로그램으로 처리되었다. IDO1의 예비 구조는 프로그램 PHASER를 사용하여 분자 대체에 의해 분석되었으며, IDO1 결정 구조(PDB 코드 2D0T)가 검색 모델로 사용되었다. REFMAC5는 X 선 데이터에 대한 강체, TLS, 억제 된 정제를 수행 한 다음 COOT 프로그램에서 수동 조정과 REFMAC5 프로그램에서의 추가 조정을 수행하는 데 사용되었다.

데이터 수집 및 세부 통계(B122a)

[표 1~2] 5-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘의 효소 활성 데이타 IC ₅₀ s(IDO1 및 TDO) 및 세포 활성 데이타 EC ₅₀ s(헬라 세포 - 기반 IDO1)

추가의 오쏘(ortho) 및 / 또는 메타(meta) 치환을 갖지 않거나 하이드록시-치환 키랄 α-탄소 원자를 갖지 않는 5-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘의 활성 데이타

Ex. No.	Enzyme IC50 (nM)		Hela Cell-Based IDO1 EC50 (nM)
	IDO1	TDO
A001	150	260	>10000
A001a	41	610	>10000
A001b	11000	--
A002	150	--
A003	3800	--
A004	360	--	>10000
A005	1500	--	>10000
A006	4600	--
A007	5100	--
A008	2400	--	>10000
A009	110	260	>10000
A010	3100	--
A011	>100000	--
A012	41000	--
A013	>100000	--
A014	>100000	--
A015	540	260	>10000
A016	23000	--	>10000
A017	62000
A018	1800
A019	21000
A020	8900	350	>10000
A021	1800	--	>10000
A022	1200	570	>10000
A023	6500	--
A024	3300	--
A025	2500	--	>10000
A026	107	73	>10000

추가의 오쏘(ortho) 및 / 또는 메사(mesa) 치환체를 갖는 5-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘의 활성 데이타

Ex. No.	Enzyme IC50 (nM)		Hela Cell-Based IDO1 EC50 (nM)
	IDO1	TDO
A101	29	68	1358
A101a	9.6	29	326
A101b	890	230
A102	67	300	1764
A102a	15	73	346
A102b	510	1200	>10000
A103	22	22	1514
A104	29	270	2180
A105	127	1600	1693
A106	120	--	1661
A107	26	110	968
A108	36	150	4438
A109	49	110	1544
A109a	15	97	2102
A109b	1400	1200	>10000
A110	66	120	2088
A111	25	63	962
A112	24	48	1040
A113	26	1100	3222
A114	260	420	ND
A114a	890	2600	>10000
A114b	74	170	5434
A115	180	320	3157
A116	7.5	270	231
A116a	11	610	270
A116b	4800	67000	>10000
A117	28	9700	143
A117a	11	4100	92
A117b	1600	35000	>10000
A118	15	5700	420
A118a	14	1700	346
A118b	1600	53000	>10000
A119	22	12000	511
A119a	14	14000	66
A119b	1300	38000	9428
A120	37	3700	1414
A121	29	--	1575
A122	28	430	268
A123	19	7900	556
A124	19	8700	275
A124a	9	8800	92
A124b	1100	95000	>10000
A125	31	5600	205
A125a	15	4500	138
A125b	12000	46000	>10000
A126	65	3100	291
A126a	36	14000	156
A126b	6800	74000	>10000
A127	44	3500	165
A127a	17	15000	169
A127b	3200	25000	8008
A128	46	1100	2164
A129	30	4700	69.5
A129a	14	1700	38
A129b	21000	37000	>10000
A130	850	1700	9148
A131	28	4100	939
A132	210	75000	ND
A133	58	36000	2038
A134	59	26000	8609
A135	39	2700	54
A136	30	3300	1605
A137	25		3761
A138	25	6600	418
A139	35	2400	435
A139a	11	1800
A139b	4500	13000
A140	10000	17000	7812
A141	51	3900	3149
A142	130	64000	574
A142a	12		661
A142b	31		312
A142c	2000		>10000
A142d	9200		>10000
A143	15	270	1115
A143a	20	690	274
A143b	3400	14000	6097
A144	32	1500	1237
A144a	>100000	23000	>10000
A144b	14	240	291
A145	110	2400	3493
A146	28	210	1253
A147	420		2787
A148	39	420	1492
A149	35	160	2063
A150	130	200	ND
A151	39	600	415
A152	33	7400	202
A153	500	1800	6763
A154	430	8400	657
A155	1000	1600
A156	48	190	1653
A157	200		2684
A158	880		933
A159	5500		>10000
A160	81		5607
A161	57000		>10000
A162	32		34
A162a	11		8.8
A162b	1600		6038
A163	94		102
A164a	71		598
A164b	42		226
A164c	54		570
A165	430		1201

[표 3~4] 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘의 효소 활성 데이터 IC ₅₀ s(IDO1 및 TDO) 및 세포 활성 데이터 EC ₅₀ s(헬라 세포 - 기반 IDO1)

추가의 오쏘(ortho) 치환을 갖지 않거나 수산기-치환 키랄성 α-탄소 원자를 갖지 않는 8-치환 이미다조[1,5-a]피리딘의 활성 데이타

Ex. No.	Enzyme IC50 (nM)		Hela Cell-Based IDO1 EC50 (nM)
	IDO1	TDO
B001	1000	630	>10000
B002	2000	810
B003	>100000	--
B004	17000	3900
B005	990	740
B006	330	3300	>10000
B007	6600	--	>10000
B008	620	17000	>10000
B009	18000	--	>10000
B010	14000	--	>10000
B011	170	190	>10000
B012	130	130	>10000
B013	240	190	>10000
B014	180	100	>10000

추가의 오쏘(ortho) 치환체를 갖는 5-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘의 활성 데이타

Ex. No.	Enzyme IC50 (nM)		Hela Cell-Based IDO1 EC50 (nM)
	IDO1	TDO
B101	14	1000	439
B102	23	360	1557
B102a	15	150	995
B102b	3100	31000	>10000
B103	69	8000	575
B104	38	940	2930
B105	33	4900	876
B106	138	1200	457
B106a	23		129
B106b	1800		>10000
B107	48	850	256
B107a	47	1300	136
B107b	21000	11000	>10000
B108	59	560	389
B109	35	4600	940
B110	53	1000	259
B110a	18		215
B110b	4.9		>10000
B111	85		415
B112	530		1678
B113	1300		9337
B114	630		3037
B115	120		>10000
B116	61		4584
B117	1100		401
B118	280		179
B119a	280		1357
B119b	5500		>10000
B119c	7700		>10000
B119d	110		2990
B120	790		>10000
B121a	210		719
B121b	21000		>10000
B121c	110		1675
B121d	46000		>10000
B122	53		116
B122a	58		33
B122b	78		295
B123	260		754
B124	440		376
B125	170		8502
B126a	340		942
B126b	340		676
B127a	88		595
B127b	93		1125
B128a	100		184
B128b	39000		>10000
B128c	110000		>10000
B129	310		>10000
B130a	1400		>10000
B130b	1200		909
B131	1700		>10000
B132	13000		>10000
B133a	1900		>10000
B133b	1100		6810
B134	2000		>10000
B135a	1100		>10000
B135b	950		1351
B136	760		286
B137	2200		3288
B138	1000		>10000
B139	85		199
B140	71		147
B141	45		1696
B142	1300		6321
B143	100		149
B143a	56		79
B143b	300		8662

실시예 A101 내지 A165 및 실시예 B101 내지 B143은 0.1 nM 내지 10 μM의 IC₅₀ 값 및 10000nM 미만의 EC₅₀ 값을 갖는 Hela 세포-기반 IDO1의 억제 활성으로 IDO1 및 TDO 모두를 억제하는 활성을 나타내었다.

선행문헌이 본 명세서에서 언급되는 경우, 그러한 문헌은 임의의 국가의 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명한 것이다.

다음의 청구 범위 및 본 발명의 전술한 설명에서, 명시적인 언어 또는 필요한 의미로 인해 문맥이 다른 것을 요구하는 경우를 제외하고, "포함하는"이라는 단어 또는 "포함하는" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 포괄적인 의미, 즉 명시된 특징의 존재를 명기하지만 본 발명의 다양한 실시예에서 추가 특징의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

본원에서 식별 인용에 의해 언급 된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개 된 특허 출원의 개시는 그 전체가 본원에 참고 문헌으로 포함된다.

전술한 본 발명이 이해의 명확성을 위해 예시 및 예로서 일부 상세하게 설명되었지만, 특정 사소한 변경 및 수정이 실시 될 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 상세한 설명 및 실시 예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (32)

1. 화학식 (IA) 및/또는 (IB)의 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘으로부터 선택되는 화합물:
   

   

   
   또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
   상기 식에서,
   n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
   R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
   R¹은 수소, 할로겐, C_1-8 알킬 및 C_1-8 할로알킬로부터 선택되고;
   R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OR⁷, NR⁷R⁸, COR⁷, SO₂R⁷, C(=O)OR⁷, C(=O)NR⁷R⁸, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환된 R⁹로 임의로 치환되며;
   R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CN, -OR⁷ 및 -SR⁷로부터 선택되며, 여기서, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;
   단, R⁴ 및 R⁵ 중 적어도 하나는 수소가 아니며,
   R^C는 C_3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되며;
   R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는 R⁷ 및 R⁸은 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되며;
   R⁹는 수소, 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 옥소, -C_1-4 알킬-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO₂R', -CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', 니트로, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO₂R'', -SO₂R', -SO₂아릴, -NR'SO₂NR''R''', NR'SO₂R'' 및 -NR'SO₂ 아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환되며 또는 (R' 및 R'') 및/또는 (R'' 및 R''')는 결합된 원자와 함께 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 및 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리를 형성한다.
   
2. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 5-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘인 화합물:
   

   

   
   또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
   상기 식에서,
   n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
   R^a 및 R^b은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
   R¹은 수소, 할로겐, C_1-8 알킬 및 C_1-8 할로알킬로부터 선택되고;
   R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;
   R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -OR⁷로부터 선택되며, 여기서, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;
   단, R⁴ 및 R⁵ 중 적어도 하나는 수소가 아니며,
   R^C는 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬이고;
   R⁷은 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
   R⁹는 수소, 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 옥소, -C_1-4 알킬-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO₂R', -CONR'R'', 니트로, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO₂R'', -SO₂R', -SO₂아릴, NR'SO₂R'' 및 -NR'SO₂아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서, 상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된다.
   
3. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘인 화합물:
   

   

   
   또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
   상기 식에서
   n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
   R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
   R¹은 수소, 할로겐, C_1-8 알킬 및 C_1-8 할로알킬로부터 선택되고;
   R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환되고;
   R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -OR⁷로부터 선택되며, 여기서, 상기 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 하나의 치환된 R⁹로 임의로 치환되며;
   단, R⁴는 수소가 아니며,
   R^C는 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬이고;
   R⁷은 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
   R⁹는 수소, 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 옥소, -C_1-4 알킬-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO₂R', -CONR'R'', 니트로, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO₂R'', -SO₂R', -SO₂아릴, NR'SO₂R'' 및 -NR'SO₂아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서, 상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환된다.
   
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 n은 0 또는 1 또는 2인 화합물.
   
5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 R^a 및 R^b은 수소인 화합물.
   
6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 R¹은 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는 화합물.
   
7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는 화합물.
   
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁴가 수소가 아닌 경우, R⁴는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되며, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되는 화합물.
   
9. 제8항에 있어서, 상기 R⁴는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬로 임의로 치환된 페닐, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되는 화합물.
   
10. 제8항에 있어서, 상기 R⁴는 F, Cl, Br, I, 메틸, 이소프로필, 프로페닐, 에티닐, 사이클로프로필, CF₃, 페닐, 디메틸이소옥사졸릴 및 메톡시로부터 선택되는 화합물.
    
11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁴가 수소가 아닌 경우, R⁵는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되는 화합물.
    
12. 제11항에 있어서, 상기 R⁵는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되는 화합물.
    
13. 제8항에 있어서, 상기 R⁶는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되며; 바람직하게, R⁶는 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬인 화합물.
    
14. 제11항에 있어서, 상기 R⁶는 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 R⁹로 임의로 치환되며; 바람직하게, R⁶는 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬인 화합물.
    
15. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 R^C는 적어도 하나의 치환기 R⁹로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬인 화합물.
    
16. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 R^C는 페닐기로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬인 화합물.
    
17. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 R^C는 할로겐, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬 및 -NR'COR''로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이고, 여기서, 상기 C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬은 하나 이상의 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알킬로 임의로 치환되는 화합물.
    
18. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 R^C는 비치환된 사이클로헥실인 화합물.
    
19. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 n은 0이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실 또는 비치환된 사이클로펜틸인 화합물.
    
20. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 n은 1이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실 또는 비치환된 사이클로펜틸인 화합물.
    
21. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 n은 2이고, R^C는 비치환된 사이클로헥실 또는 비치환된 사이클로펜틸인 화합물.
    
22. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 n은 0이고, R^C는 비치환된 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일인 화합물.
    
23. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 n은 0이고, R^C는 4-페닐로 치환된 사이클로헥실인 화합물.
    
24. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 이미다조[1,5-a]피리딘 구조에 결합된 키랄 α-탄소 원자는 S-배열인 화합물.
    
25. 하기로 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    
26. 하기 입체이성질체를 나타내는 화합물로 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    
27. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 유효 성분으로서 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물.
    
28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 IDO 및/또는 TDO을 억제하는데 유효한 양을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 IDO 및/또는 TDO의 억제에 반응하는 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
    
29. 제28항에 있어서, 상기 과증식성 질환은 암인 방법.
    
30. 제28항에 있어서, 상기 과증식성 질환은 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암(gastric cancer), 폐암, 신장암, 두경부암, 간암, 위암(stomach cancer), 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암(hematologic cancers), 담즙관암, 비소세포 폐암, 자궁내막암, 혈액암(blood cancer), 대장결장암, 조직구림프종, 폐선암으로부터 선택되는 방법.
    
31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 HIV/AIDS을 치료 또는 예방하는 방법.
    
32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 항레트로바이러스 치료의 효과를 증진시키는 방법.