KR20180043368A

KR20180043368A - 디메틸 이소소르비드, 폴리올, 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용을 위한 조성물

Info

Publication number: KR20180043368A
Application number: KR1020187009458A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 쿤즈; 파비안 쿨만; 다니엘 베흐렌스
Original assignee: 메드스킨 솔루션즈 닥터. 수버랙 아게
Priority date: 2015-09-07
Filing date: 2016-08-30
Publication date: 2018-04-27
Anticipated expiration: 2036-08-30
Also published as: WO2017042049A1; HK1252717A1; AR105894A1; CN108135816B; ES2930451T3; TW201720413A; JP2018526397A; CN108135816A; JP6930964B2; EP3346985A1; EP3346985B1; US20180339051A1; KR102679528B1; TWI757246B; IL257879A; MX2018002851A

Abstract

본 발명은 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용에 적합한 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법 또한 조성물을 제조하기 위한 키트와 같이 본 발명의 일부이다. 선택적으로, 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 상기 방법 및 키트를 위한 동결 건조물의 형태로 제공된다. 국소 적용에 의한 치료를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

Description

디메틸 이소소르비드, 폴리올, 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용을 위한 조성물

본 발명은 피부 관리 및 피부의 의학적 치료 분야에 속한다. 본 발명은 특히 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용에 적합한 조성물에 관한 것이다.

페놀계 및 폴리페놀계 항산화제는 피부 관리 및 피부 질환 치료용으로 관심이 높은 분자류이다. 이들은 항산화 특성으로 인해 의료적 응용 및 미용 시술에 큰 잠재력을 보여준다. 페놀과 폴리페놀의 항산화 특성은 자유 라디칼을 제거하는 능력에서 유래한다. 미용 및 의료 분야에서 많은 잠재적 이점은 페놀계 분자와 관련된다. 주름 감소, 피부 미백/탈색, 항염증 효과 및 자외선으로부터의 보호가 그 예시이다. 특정 페놀계 및 폴리페놀계 화합물은 또한 여드름, 단순 포진, 주사(rosacea), 광선 각화증 및 건선을 포함하는 피부 질환의 치료에 유용하다고 생각된다.

특별히 관심을 끄는 폴리페놀은 레스베라트롤 (3,5,4'-트리하이드록시-트랜스-스틸벤)이다. 레스베라트롤은 예를 들어 백색 헬레보레 (hellebore 뿌리와 포도주, 특히 적포도주에서 발견될 수 있다. 이것은 1940년대 초에 처음으로 분리되었으며, 염증, 태양에의 노출에 의한 피부 손상 및 자연 노화 효과와 관련된 피부 상태를 치료하는데 매우 효과적인 것으로 미국 특허 출원 2002/0173472에 보고 되어 있다.

페룰산은 피부 관리에서 잠재적으로 유익한 성분으로 관심을 끌어온 다른 페놀계 항산화제이다. 예를 들어 커피, 사과, 아티초크, 땅콩, 오렌지뿐만 아니라 쌀, 밀, 귀리, 중국 수박 및 파인애플과 같은 닭의장풀아강 식물(commelinid plant)의 씨앗 및 세포벽에서도 발견될 수 있다.

많은 페놀계 항산화제는 물에 잘 녹지 않는데, 이는 방향족 고리의 고도의 소수성 때문이다. 이것은 효율적으로 피부에 침투하여 기능을 수행하기 위해서는 용해되어야 하기 때문에 국소 적용에서 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 사용하는 경우 문제가 된다. 이 문제는 용매의 농도가 높은 조성물에 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 용해시킴으로써 극복될 수 있다. 이 용액의 단점은 이러한 조성물들은 피부에 매우 자극적인 경향이라는 것이다.

국제 특허 출원 WO 2009/129627은 레스베라트롤을 포함하는 안정한 에멀젼의 제조에 디메틸 이소소르비드 또는 디에틸렌글라이콜 모노에틸에테르의 사용을 제안한다. 디메틸 이소소르 비드는 고전 용매와 비교하여 제제의 내약성을 증가시키기 때문에 바람직하다.

그러나, 피부에 견딜 수 있는 수준의 디메틸 이소소르비드를 사용하더라도, 많은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 용해도는 낮게 남아있다. 종래 기술에 비추어 볼 때, 따라서 피부 관리 및 피부 질환의 치료에서 이러한 부류의 성분의 많은 잠재적 이익을 완전히 발휘하기 위해 피부 자극을 유발하지 않는 페놀계 및 폴리페놀계 항산화제에 대한 더 우수한 가용화 능력을 갖는 용매 조합을 발견할 필요가 있다.

본 발명은 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용에 적합한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이다:

a) 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 수용액을 제공하는 단계;

b) 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 제공하는 단계;

c) 사용 직전에 상기 수용액과 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 혼합하는 단계.

본 발명은 또한

a) 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 수용액;

b) 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제;

를 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 동결 건조물의 형태로 제공된다.

본 발명은 또한 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 국소 적용을 위한 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 일부는 본 발명에 따른 조성물을 대상의 피부에 적용시키는 단계를 포함하는 치료 방법이다.

정의

다음 정의는 본 출원에서 사용되는 특정 용어에 대해 제공된다.

약어 "DMI"로도 알려진 "디메틸 이소소르비드"는 화학식 1,4:3,6-디안하이드로-2,5-디-O-메틸-D-글루시톨을 갖는 용매이다. 이는 예를 들어 상표명 Arlasolve DMI로 Croda로부터 상업적으로 입수 가능하다. Super Refined Arlasolve DMI 상표로 상업화된 정제된 버전도 이용 가능하다. 디메틸 이소소르비드는 독특한 특성의 용해제, 유화제 및 연화제이다. 그것은 실질적으로 무독성, 수용성, 오일 가용성, 높은 끓는점과 낮은 어는점이다. 디메틸 이소소르비드는 많은 유기 용제와 혼화성이고, pH에 안정하고, 기름기가 없고, 건조하지 않으며, 자극이 없고, 색깔이 없으며, 실질적으로 향기가 없고, 비활성이며, 비휘발성이다. 디메틸 이소소르비드 특성에 대한 더 자세한 내용은 예를 들어 Grant Industries의 디메틸 이소소르비드 적용 안내서에서 찾아질 수 있다.

여기서 "폴리올"은 다수의 수산기를 함유하는 분자를 의미하는 것으로 사용된다.

"1,5- 펜탄디올"은 알칸디올의 하위 그룹의 폴리올이다. 또한 펜탄-1,5-디올, 펜틸렌글라이콜, 펜타메틸렌글라이콜 및 1,5-디히드록시펜탄이라는 이름으로 알려져 있다. 이 문서에서는 약어 1,5-PD라고도 한다.

1,3-부탄디올은 또한 알칸디올의 하위 개념의 폴리올이다. 또한 부탄-1,3-디올, 1,3-부탄글라이콜, 1,3-디히드록시프로판으로 알려져 있다. 이 문서에서는 또한 때때로 약어 1,3-BG 라 지칭한다.

"판테놀"(판토테놀(pantothenol), 베판텐(bepanthen) 및 덱스판테놀(dexpanthenol)으로도 알려진)은 판토텐산(비타민 B5)의 알콜 유사체이며, 따라서 B5의 프로비타민이다. 이 분자는 항 피부 자극 특성을 갖는 것으로 알려져 왔다. 판테놀의 화학식은 2,4-디히드록시-N-(3-히드록시프로필)-3,3-디메틸부탄아미드이다.

"디포타슘 글리시리지네이트"는 디포타슘 글리시리지네이트는 예를 들어 감초 뿌리에서 물로 추출하여 얻을 수 있는 화합물이다. 적어도 다음의 이름으로 알려져 있다: 글리시리지네이트 디포타슘, 디포타슘 글리시리제이트(dipotassium glycyrrhizate); 글리시리지네이트 디포타슘, 및 디포타슘 (3베타, 20베타)-20-카르복시-11-옥소-30-놀린(norlean)-12-엔-3-일-2-O-베타-D-구코피라뉴로노실(gucopyranuronosyl)-α-D-글루코피라노시듀로네이트(glucopyranosiduronate)

이 문서에서 사용된 "용해제 혼합물"또는 "용해제 복합체"는 물에 녹지 않는 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 용해시키는 데에 특히 적합한 용매 혼합물을 지칭한다. 본 발명에 따른 용해제 혼합물은 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 선택적으로 항 피부 자극 화합물을 포함한다. 바람직하게는 이러한 항 피부 자극 화합물은 폴리페놀의 용해도를 증가시키는 추가적인 특성을 갖는다.

"페놀계 항산화제"는 적어도 하나의 페놀 기를 갖는 분자로서 당업자에게 공지되어있다. 이러한 페놀 화합물의 예로는 예를 들어 페룰산(ferulic acid)이 있다.

"폴리페놀계 화합물"은 하나보다 많은 페놀 기를 갖는 분자로서 당업자에게 공지되어있다. 폴리페놀은 에피갈로카테킨(epigallochatechin), 갈레이트(gallate), 에피- 또는 갈로카테킨 (epi- 또or gallochatechin), 바이칼린(baicalin), 택시폴린(taxifolin), 퀘르세틴(quercetin), 헤스페레틴(hesperetin) 또는 게니스테인(genistein)과 같은 플라보노이드 폴리페놀일 수 있다. 대안으로, 폴리페놀은 비(非)-플라보노이드 폴리페놀일 수 있다. 예를 들어 레스베라트롤은 플라보노이드가 아닌 폴리페놀이다. 참고로, 페룰산은 비록 기술적으로는 폴리페놀이 아니지만 폴리페놀로서 과학 문헌에서 종종 분류되고 관례에 따라 폴리페놀이다 (Manach et al., Am J Clin Nutr May 2004 vol. 79 no.5 727-747). 따라서 페룰산은 종종 비(非)-플라보노이드 폴리페놀으로 분류될 수 있다.

"페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제" 및 "페놀계 또는 폴리페놀계 화합물"이라는 문구는 종종 대부분의 페놀계 또는 폴리페놀계 화합물이 항산화 성질을 가지기 때문에 상호교환적으로 사용된다.

본원에 사용될 때, "항산화제"라는 물질은, 산화 가능한 기질 생물학적 분자를 함유하는 혼합물에 존재할 때, 기질 생물 분자의 산화를 상당히 지연시키거나 방지한다. 항산화제는 생물학적으로 중요한 반응성 자유 라디칼 또는 다른 반응성 산소 종(.O2-, H2O2, .OH, HOCl, 페릴(ferryl), 퍼옥시(peroxyl), 퍼옥시니트릴 및 알콕시(peroxynitrite 및 alkoxyl))을 제거하거나, 그 형성을 방지하거나, 자유 라디칼 또는 다른 반응성 산소 종을 덜 반응성인 종으로 촉매 작용으로 전환시킴으로써 작용한다.

조성물 또는 제제를 설명하기 위해 사용될 때, "국소 적용에 적합함"이라 함은 조성물 또는 제형이 피부에 적용되면 손상을 최소화하고 건강에 미치는 위험을 최소화함을 의미한다. 특히, 국소 적용에 적합하다는 것은, 본 발명의 맥락에 따르면, 피부 자극을 유발하지 않도록 조성물의 물이 아닌 용매 함량이 최소화된다는 것을 의미한다. 국소 적용에 적합한 조성물은 전형적으로 35 중량% 미만의 물이 아닌 용매를 포함할 것이다. 본 발명의 맥락에서 이러한 물이 아닌 용매는 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 판테놀과 같은 피부 항염증제이다.

"불안정한 활성 물질"이라는 개념은 결정된 기간 동안 표준 보관 조건 하에서 실질적으로 분해되는 물질을 지칭한다. 결정된 기간은 화장품 또는 치료 제품의 일반적인 보관 수명에 해당하며 수년까지 지속되어야 하지만 제품에 따라 몇 개월, 몇 주, 며칠 또는 몇 시간 정도 될 수 있다. 대조적으로, "안정한 활성 물질"은 동일한 결정된 기간 동안 및 유사한 조건 하에서 현저하게 분해되지 않는 물질이다.

도 1
전자 스핀 공명 분광법 (ESR)에 의한 다른 에멀젼의 항산화력 측정. 도 1은 용해제 혼합물이 있거나 없는 레스베라트롤 함유 에멀젼의 항산화력을 보여준다. 에멀젼 중 하나는 동결 건조된 후 용해제 혼합물로 재구성되는 용해제 혼합물이 없는 에멀젼이다.
도 2
전자 스핀 공명 분광법 (ESR)에 의한 피부 항산화 잠재력 측정. 본 발명에 따른 2개의 에멀젼에 대한 시간 경과 측정치(time-course measurement)가 도 2에 도시되어있다. 두 에멀젼 사이의 차이점은 이들 중 하나 (표 5의 에멀젼 1)는 용해제 혼합물을 포함하고 (10 중량% 디메틸 이소소르비드, 10 중량% 1,5-판텐디올 및 1 중량% 판테놀) 다른 하나 (표 5의 에멀젼 2)는 그렇지 않다.
도 3
피부 항산화 유지 실험. 레스베라트롤이 있거나 없거나, 용해제 혼합물을 사용하거나 사용하지 않은 다른 에멀젼으로 처리한 돼지 피부 생검에 대한 SAR 값이 도 3에 나타나 있다.

발명을 실시하기 위한 구체적인 내용

본 발명은 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용에 적합한 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법은 또한 조성물을 제조하기 위한 키트와 같이 본 발명의 일부이다. 선택적으로, 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 상기 방법 및 키트를 위한 동결 건조물의 형태로 제공된다. 국소 적용에 의한 치료를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 피부에 적용할 때 많은 잠재적인 건강상의 이점이 있다고 생각된다. 예를 들어, 레스베라트롤은 주름 감소, 항산화 보호, 피부 미백/탈 색소 및 항염증 분자와 같은 많은 응용을 제공하는 것으로 생각된다. 또한 여드름, 단순 포진, 주사, 광선 각화증 및 건선과 같은 피부 질환의 치료에도 유용한 것으로 생각된다. 페룰산, 페놀계 항산화제는 또한 주름 감소에 효과적일 뿐만 아니라 항자극 및 항산화 보호를 제공할 것으로 기대된다.

이러한 폴리페놀이 국소 적용시 기능을 수행하기 위해서는 피부에 흡수되어야 한다. 이것은 피부에 적용될 조성물에 적어도 일부가 용해되는 경우에만 발생할 수 있다. 그러나 레스베라트롤 및 페룰산의 경우 0.01 중량% 미만으로, 이들은 종종 물에 대한 용해도가 낮기 때문에, 페놀계 또는 폴리페놀 항산화제를 충분히 효과적으로 용해시키는 것은 어렵다. 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 용해도는 특정 유형의 순수 용매에서 일반적으로 높지만, 물이 아닌 용매 농도가 높은 용액은 국소 적용에 적합하지 않다. 이러한 제제는 실제로 피부에 자극을 줄 수 있다. 순수한 형태로 레스베라트롤과 페룰산을 용해시키는 디메틸 이소소르비드조차 (미국에서는 21.4와 15.7 중량%로 각각 실시예 1 참조) 미국 식품의약국(FDA)은 농도가 15 중량% 초과인 경우 약제 국소 적용에 적합하지 않다고 간주하고 있다. 따라서, 본 발명자들의 목적은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 비교적 높은 용해도를 가능하게 하지만, 단지 물이 아닌 용매의 총량이 소량이고, 개개의 물이 아닌 용매의 양이 소량을 요구하는 용매 혼합물을 발견하는 것이다. 이는 어느 한 용매의 부정적인 효과의 최소화를 가능하게 한다.

본 발명자들은 예기치 않게 수용액에서의 페놀 및 폴리페놀 화합물의 용해도가 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 경우 비교적 높다는 것을 발견했다 (실시예 1 참조). 실제로, 페놀계 또는 폴리페놀계 화합물의 용해도는 20% 디메틸 이소소르비드의 혼합물과 비교할 때 디메틸 이소소르비드(10%)와 폴리올(10%)의 혼합물 내에서 그만큼 높거나, 더 높다. 이는 폴리올이 일반적으로 그 자체로서는 DMI보다 페놀계 또는 폴리페놀계 화합물을 용해시키는데 덜 효과적이기 때문에 예상하지 못한 결과이다. 이러한 기술적 효과는 전체적인 물이 아닌 용매 함량이 낮고 개별 용매의 함량이 낮은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용 가능한 조성물을 제조하는데 유용하다.

따라서, 본 발명의 가장 중요한 측면 중 하나는 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 비교적 높은 용해도를 가능케 하고 비교적 국소 적용도 가능하며 비교적 낮은 물이 아닌 용매 농도를 갖는 용해제 혼합물이 발견되어야 한다.

용해제 혼합물로 얻어지는 한 가지 기술적 효과는 낮은 피부 자극에도 불구하고 비교적 높은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제 가용화이다. 이 낮은 피부 자극은 상대적으로 낮은 비율의 물이 아닌 용매가 필요하고 각각의 개별 용매가 소량만 존재한다는 사실에서 기인하고, 그에 의해 개별 효과를 완화하게 된다. 다른 장점은 상대적으로 높은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 용해를 위해 물이 아닌 용매의 비율이 낮을 것이 요구되기 때문에, 상기 조성물은 추가 활성 성분, 오일 상, 유화제, 중합체, 방부제 또는 용매에 의해 흡수되는 다른 보조 성분과 같은 추가 성분을 수용할 수 있다는 것이다.

용해제 혼합물의 두 번째 기술적 효과는 피부에 바르면, 제형의 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제가 매개하는 항산화 보호 효과가 증가하게 한다는 것이다. (실시예 5 및 도 2 참조). 이 효과는 아마도 용해제 혼합물에서 항산화제의 상대적으로 높은 용해도에서 기인할 수 있다.

용해제 혼합물의 세 번째 기술적 효과는 피부에 바르면, UV 방사선에 의한 손상에 대한 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제가 매개하는 보호 효과가 증가하게 한다는 것이다. (실시예 6 및 도 2 참조). 이 효과 또한 아마도 용해제 혼합물에 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 높은 용해도에서 기인할 수 있다.

본 발명에 따른 용해제 혼합물은 또한 피부 유형에 따라 피부 침투 동력을 최적화하기 위해 상이한 가용화 성분의 양 및 비율을 개별적으로 조절할 수 있다는 이점을 갖는다.

결과적으로, 본 발명은 일 실시 형태에서 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용에 적합한 조성물에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 상기 디메틸 이소소르비드 함량은 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 25 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 20 중량%, 보다 더 바람직하게는 5 내지 15 중량%, 아직 더 바람직하게는 6 내지 14 중량%, 및 가장 바람직하게는 10 중량%이다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 적어도 하나의 폴리올은 알칸디올, 글리세롤, 폴리글리세롤, 당 또는 당 유도체이다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함된 폴리올은 알칸디올이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 알칸디올은 1,5- 펜탄디올, 1,2-프로필렌글라이콜 (1,2-프로판디올), 1,3- 프로필렌글라이콜 (1,3-프로판디올), 1,2 (1,2-부탄디올), 1,3-부틸렌글라이콜 (1,3-부탄디올)을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직한 실시 형태에서, 폴리올은 1,3-부탄디올 및 1,5- 펜탄디올을 포함하는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 폴리올은 1,5-펜탄디올이다.

대안이 되는 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 적어도 하나의 폴리올은 당 또는 당 유도체이고, 바람직하게는 당 유도체는 소르비톨, 글루코스, 리보스, 자일리톨, 수크로즈, 락토오스 및 자일로즈를 포함하는 군에서 선택된다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 폴리올 함량은 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 25 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 20 중량%, 보다 더 바람직하게는 5 내지 15 중량% 및 가장 바람직하게는 10 중량%이다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함된 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 물에 대한 용해도가 낮은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제이다. 물에 대한 낮은 용해도는 10 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.1 중량%미만, 보다 더 바람직하게는 0.05 중량% 미만으로 한정된다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함된 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 비(非)-플라보노이드 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제이다. 바람직하게는, 상기 비(非)-플라보노이드 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 레스베라트롤 및 페룰산으로 이루어진 군에서 선택된다. 대안이 되는 바람직한 실시 형태에서, 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 폴리페놀이다. 가장 바람직하게 폴리페놀은 레스베라트롤이다.

대안이 되는 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함된 폴리페놀 항산화제는 플라보노이드 폴리페놀이고, 바람직하게는 플라보노이드 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피- 또는 갈로카테킨, 바이칼린, 택시폴린, 퀘르세틴, 헤스페레틴 또는 게니스테인으로 이루어진 군에서 선택된다.

바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제 함량은 0.001 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 5%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 4%, 더 바람직하게는 0.5 내지 3.5%, 더 바람직하게는 1.5 내지 2.5%, 더 바람직하게는 2 내지 2.5%, 아직 더 바람직하게는 2% 및 가장 바람직하게는 2.4%이다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 디메틸 이소소르비드 함량은 0.1 내지 50 중량% 이고, 폴리올 함량은 0.1 내지 50 중량%이며, 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제 함량은 0.001 내지 20 중량%이다.

일 실시 형태에서, 국소 적용에 적합한 조성물은 상기 디메틸 이소소르비드 함량이 15 중량% 이하이고 상기 폴리올 함량이 15 중량% 이하인 조성물이다. 바람직하게는, 상기 디메틸 이소소르비드 함량은 10 중량% 이하이고, 상기 폴리올 함량은 10중량% 이하이다. 대안이 되는 일 실시 형태에서, 국소 적용에 적합한 조성물은 물 함량이 50 중량% 이상, 바람직하게는 60 중량% 이상 또는 더 바람직하게는 70 중량% 이상인 조성물이다. 다른 실시 형태에서, 국소 적용에 적합한 조성물은 조합된 수분 함량 및 오일 상 함량이 50 중량% 이상, 바람직하게는 60중량% 이상, 및 더 바람직하게는 70 중량% 이상인 조성물이다. 이러한 실시 형태에서, 상기 조성물의 오일상의 함량은 1 중량% 내지 40 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 3 내지 15 중량%, 보다 더 바람직하게는 4 내지 10 중량%, 및 가장 바람직하게는 5 중량%이다.

일 실시 형태에서, 국소 적용에 적합한 조성물은 상기 물이 아닌 용매 함량이 30 중량% 이하, 바람직하게는 25 중량% 이하, 더 바람직하게는 21 중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 20 중량% 이하 및 가장 바람직하게는 15% 이하이다. 바람직한 실시 형태에서, 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제에 더하여 본 발명에 따른 조성물은 항 피부 자극 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 항 피부 자극 화합물은 본 발명에 따른 조성물에서 폴리페놀의 용해도를 증가시키는 성질을 갖는다.

추가의 바람직한 실시 형태에서, 상기 항 피부 자극 화합물은 판테놀, 글리시리지네이트, 알란토인, 엑토인, 비사보롤 및/또는 알로에 바바덴시스(Aloe barbadensis) 잎 추출물 및 오리자 사티바(Oriza Sativa) 추출물을 포함하는 군으로부터 선택된 식물 추출물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 항 피부 자극 화합물은 판테놀, 글리시리지네이트, 알란토인, 엑토인, 비사보롤 및/또는 알로에 바바덴시스 잎 추출물 및 오리자 사티바 추출물을 포함하는 군으로부터 선택된 식물 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명자들은 놀랍게도 이들 화합물 중 어느 하나가 물, 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 가용화 혼합물 내에 존재할 때 항 피부 자극 화합물인 판테놀 및 디포타슘 글리시리지네이트의 용해도의 상승적인 증가를 가능하게 한다는 것을 발견하였다. (실시예 1) 이 효과는 기대되지 않았는데, 상대적으로 소량의 판테놀 또는 디포타슘 글리시리지네이트가 디메틸 이소소르비드 및 폴리올의 존재하에 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 용해도를 크게 증가시킬 것으로 예측할 수 없었기 때문이다. 이 발견의 분명한 이점은 전체 물이 아닌 용매 농도가 낮을 수 있고, 그럼에도 불구하고 상대적으로 높은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제 용해도를 허용한다는 것이다. 또한 용해도가 높아, 그 자체로 피부 자극을 일으킬 수 있는 성분인 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제가 동일한 치료 또는 미용 효과를 달성하기 위해 용액 속에 존재해야하는 양이 적다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물에 바람직한 항 피부 자극 화합물은 판테놀 및 디포타슘 글리시리지네이트이다. 한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 대한 가장 바람직한 항 피부 자극 화합물은 판테놀이다. 대안이 되는 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 대한 가장 바람직한 항 피부 자극 화합물은 디포타슘 글리시리지네이트이다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물 중의 적어도 하나의 항 피부 염증 화합물의 함량은 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 더 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%이고 가장 바람직하게는 1 중량%이다.

바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 디메틸 이소소르비드, 1,5-펜탄디올, 판테놀 및 레스베라트롤을 포함한다. 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소 소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 판테놀 및 2%의 레스베라트롤을 포함한다. 보다 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5- 펜탄디올, 1 중량%의 판테놀 및 2.4%의 레스베라트롤을 포함한다.

대안이 되는 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 디메틸 이소소르비드, 1,5-펜탄디올, 디포타슘 글리시리지네이트 및 레스베라트롤을 포함한다. 보다 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 디포타슘 글리시리지네이트 및 2%의 레스베라트롤을 포함한다. 보다 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 디포타슘 글리시리지네이트 및 2.4%의 레스베라트롤을 포함한다.

대안이 되는 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 디메틸 이소소르비드, 1,5-펜탄디올, 판테놀 및 페룰산을 포함한다. 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 판테놀 및 2 중량%의 페룰산을 포함한다. 보다 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 판테놀 및 2.4%의 페룰산을 포함한다.

대안이 되는 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 디메틸 이소소르비드, 1,5-펜탄디올, 판테놀 및 페룰산을 포함한다. 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 판테놀 및 2 중량%의 페룰산(ferulic acid)을 포함한다. 보다 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 판테놀 및 2.4%의 페룰산을 포함한다.

대안이 되는 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 디메틸 이소소르비드, 1,5-펜탄디올, 디포타슘 글리시리지네이트 및 페룰산을 포함한다. 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 디포타슘 글리시리지네이트 및 2 중량%의 페룰산을 포함한다. 보다 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올, 1 중량%의 디포타슘 글리시리지네이트 및 2.4%의 페룰 산을 포함한다.

일 실시 형태에서, 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및/또는 항 피부 자극 화합물의 양은 적용하고자 하는 피부 유형에 따라 조절된다. 앞의 네 단락의 바람직한 실시예는 정상 피부에 국소 적용하기에 특히 적합하다. 그러나 민감한 피부에의 국소 적용을 위해서는, 상기 페놀계 및/또는 폴리페놀계 화합물의 백분율뿐만 아니라 물이 아닌 용매의 백분율을 50%까지, 바람직하게는 60%까지, 보다 바람직하게는 70%까지 감소시켜야한다..

일 실시 형태에서, 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제 이외에 본 발명에 따른 조성물은 안정한 활성 물질, 유상, 유화제, 폴리머 및 방부제를 포함한다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 또한 오일 상을 포함한다.

바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함된 오일 상은 적어도 하나의 피부 연화제를 포함한다. 바람직한 피부 연화제 화합물은 트리글리세라이드, 지방산 에스테르, 지방 알코올, 천연 지방산 에스테르 및 버터이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 적어도 하나의 연화제 화합물은 식물 유래의 트리글리세라이드, 지방산 에스테르 스테아레이트, 이소스테아레이트, 히드록시스테아레이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 아디페이트, 올레에이트, 코코에이트, 석시네이트, 에틸헥사노에이트, 지방산 알콜세틸, 세테아릴, 스테아릴, 올레일, 이소스테아릴, 옥틸, 자연산 지방산 에스테르 호호바(Simmondsia Chinensis, jojoba) 종자유, 시어(shea, Butyrospermum Parkii)버터 및 코코아(Theobroma Cacao) 종자 버터를 포함하는 군에서 선택된다. 바람직한 실시 형태에서, 상기 오일 상은 사이프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 시어 버터를 포함하는 오일 상을 포함한다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 오일 상은 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 10 중량%, 보다 더 바람직하게는 3 내지 8 중량%, 아직 더 바람직하게는 4 내지 6 중량%, 가장 바람직하게는 5 중량%이다.

대안이 되는 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 오일 상은 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 25 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 23 중량%, 보다 더 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 아직 더 바람직하게는 10 내지 15 중량%, 가장 바람직하게는 13 중량%이다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 에멀젼이다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 유화제를 추가로 포함한다.

바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 적어도 하나의 유화제는 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 유화제, 합성, 반(semi)-합성 또는 자연-기반 단량체 유화제, 중합체 유화제 또는 유화 중합체. 더욱 바람직하게는 적어도 하나의 유화제는 PEG/PPG-없는 유화제, 저분자량의 유화제 또는 유화 중합체이다. 당업자는 에멀젼에 필요한 유화제의 양이 유화제의 유형에 의존한다는 것을 알 것이다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물 중의 유화제 함량은 0.2 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 8 중량%, 보다 더 바람직하게는 1 내지 5 중량%이며, 가장 바람직하게는 유화제 함량은 1.5 중량%이다.

당업자에게 공지된 바와 같이, 조성물의 점탄성 특성은 중합체의 첨가에 의해 영향을 받을 수있다. 따라서, 원하는 점탄성 특성을 얻기 위해 이러한 중합체를 조성물에 첨가하는 것이 유리할 수 있다.

따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 고분자를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 적어도 하나의 고분자는 친수성, 양친성 또는 소수성 고분자를 포함하는 군으로부터 선택된다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 히알루론산은 국소 적용 후에 피부 수분을 유지 시켜서 장기간 침투할 수 있는 부가적인 이점을 갖는다. 따라서, 하나 이상의 부가 중합체는 바람직하게는 히알루론산이다.

당해 기술 분야의 숙련가는 또한 이러한 중합체의 첨가가 또한 보다 양호한 습윤성을 가능하게 함으로써 동결 건조물의 보다 짧은 재구성 시간을 가능하게 한다는 것을 알 것이다. 이것은 하나 이상의 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제가 동결 건조물의 형태로 제공되는 본 발명의 실시예와 관련이 있다.

바람직한 실시 형태에서, 적어도 하나의 부가 중합체는 본 발명에 따른 조성물 중에 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 2 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%, 가장 바람직하게는 0.3 중량%의 양으로 존재한다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 추가로 적어도 하나의 방부제 또는 방부제 시스템을 포함한다.

바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 적어도 하나의 방부제 또는 방부제 시스템은 고전적인 화장품 방부제 및 방부제 시스템을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 방부제 또는 방부제 시스템은 페녹시에탄올, 벤조산 및 이의 유도체, 디하이드로아세트산 및 이의 유도체, 소르브산 및 이의 유도체, 살리실산 및 이의 유도체, 레불린산과 그 유도체 또는 락토바실러스 발효액(여과물)과 같이 항균 작용을 갖는 피부 컨디셔닝제, p-애니식 산(p-anisic acid)과 그 유도체와 같은 차폐제, 카프릴릴글라이콜과 같은 항균 작용을 갖는 보습제, 1,2-헥산디올, 프로필렌글라이콜, 카프릴히드록사민 또는 류코노스톡/ 무뿌리 발효액과 같은 향균 생물 발효 추출물을 포함하는 파라벤-프리 및/또는 포름알데히드 방출이 없는 것이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 하나 이상의 방부제 또는 방부제 시스템은 카프릴 히드록사민산 단독 또는 항균 작용을 갖는 보습제와의 조합, 레불린산 단독 또는 항균 작용을 갖는 보습제 또는 락토바실러스 발효액 (여과물) 또는 류코노스톡 (Leuconostoc) /무 뿌리 발효액과 같은 항균성 추출물과 조합한 것이다.

추가의 바람직한 실시 형태에서, 상기 방부제 또는 방부제 시스템은 본 발명에 따른 조성물 중에 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 중량%, 가장 바람직하게는 2 중량%의 양으로 존재한다.

대안이 되는 바람직한 실시 형태에서, 방부제 또는 방부제 시스템은 본 발명에 따른 조성물 중에 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 양으로 존재한다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 추가로 적어도 하나의 보조 성분을 포함한다.

바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 적어도 하나의 보조 성분은 방향제, 완충제, pH 조절제, 염료 또는 안료와 같은 착색 성분, 증점제, 조성, 태양 보호 지수 및 감각 수식어와 같은 조성물의 햅틱(haptic)을 수정하는 감각 조절제를 포함하는 고전적인 화장품 방부제 및 방부제 시스템을 포함하는 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 조성물에 포함되는 하나 이상의 보조 성분은 잔탄 검(xanthan gum), 다당류 및 카보머를 포함하는 군으로부터 선택된 천연, 반-합성 또는 합성 기원 증점제이다. 당업자가 알 수 있듯이, 디메틸 이소소르비드는 비교적 강한 냄새를 가지고 있어 피부에 적용시 불쾌할 수 있다. 이 강한 냄새는 하나 또는 여러 가지 방향제를 조성물에 첨가함으로써 가려질 수 있다. 따라서, 다른 더 바람직한 실시 형태에서, 조성물에 포함되는 적어도 하나의 보조 성분은 방향제이다.

추가의 바람직한 실시 형태에서, 적어도 하나의 보조 화합물은 본 발명에 따른 조성물 중에 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.2 중량%의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게는, 상기 보조 화합물은 향료이다.

대안이 되는 실시 형태에서, 하나 이상의 보조 화합물은 본 발명에 따른 조성물 중에 0.05 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.3 중량%의 양으로 존재한다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 추가의 활성 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 추가의 활성 물질은 안정한 활성 물질 또는 불안정한 활성 물질 일 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 적어도 하나의 안정한 활성 물질은 천연, 반-합성 또는 합성 펩타이드, 비치환 아미노산, 아세틸화 아미노산 또는 아미노산의 지방산 유도체, 디-, 트리- 또는 올리고- 펩타이드, 수성 또는 글라이콜릭 식물 추출물 및 α-하이드록시산 및 각질 용해제를 포함하는 군으로부터 선택된 천연 보습 인자를 포함하는 보습 성분을 포함하는 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 적어도 하나의 추가의 안정한 활성 물질은 본 발명에 따른 조성물 중에 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%, 더 바람직하게는 0.2 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.3 중량%의 양으로 존재한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 적어도 하나의 추가의 안정한 활성 물질의 양은 선택된 활성 물질에 의존한다. 따라서, 적어도 하나의 추가의 안정한 활성 물질이 아미노산의 비(非)-치환, 아세틸화 또는 지방산 유도체인 경우, 조성물 중의 이러한 더욱 안정한 활성 물질의 양은 1 중량% 이하이어야 한다. 대조적으로, 적어도 하나의 추가의 안정한 활성 물질이 천연 보습 인자, α- 하이드록시산 또는 각질 용해제인 경우, 조성물에 존재하는 추가의 안정한 활성 물질의 양은 5 중량% 이하이어야 한다. 아미노산의 비 치환, 아세틸화 또는 지방산 유도체, 천연 보습 인자, α-히드록시산 및 각질 용해제가 바람직한 추가의 안정한 활성 물질이다.

천연 펩타이드는 예를 들어 벼, 목화, 밀, 콩, 실크 또는 임의의 다른 적절한 가수 분해 가능한 단백질원과 같은 다양한 천연 기원의 가수분해 가능 단백질을 가수 분해함으로써 수득 될 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 적어도 하나의 추가 불안정한 활성 물질은 추가의 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제, 아스코르브산 및 그의 유도체, 토코페롤 및 그의 유도체, 레티놀 또는 레티놀산 유도체 및 예를 들어 과산화물 디스뮤타제와 같은 효소를 포함하거나, 바람직하게는 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 추가적인 불안정한 활성 물질은 아스코르브산이다.

일 실시 형태에서, 하나 이상의 보조 화합물은 본 발명에 따른 조성물 중에 0.05 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 더 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 3 중량%의 양으로 존재한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 조성물에 존재하는 적어도 하나의 보조 화합물의 양은 선택된 보조 화합물에 의존할 것이다. 바이칼린과 같은 폴리페놀을 선택하는 경우, 상기 조성물의 속의 양은 2 중량% 이하이어야 하며, 아스코르빈산 또는 그 유도체 중 하나를 선택하는 경우, 상기 조성물의 속의 양은 20 중량% 이하이어야 하고, 토코페롤 또는 그 유도체 중 하나를 선택하는 경우, 상기 조성물의 속의 양은 5 중량% 이하이어야 하고, 레티놀 또는 레티놀 산 유도체를 선택하는 경우, 상기 조성물의 속의 양은 5 중량% 이하로 하고, 효소가 선택된 경우에는, 상기 조성물의 속의 양은 1 중량% 이하로 한다.

당업자는 일부 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제가 표준 저장 조건 하에서 불안정하여 사용되기 전에 분해되어 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제 함유 조성물의 저장 수명을 감소시킬 수 있음을 알 것이다. 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제가 용액에 저장되면 이러한 분해가 가속화될 수 있다. 이 문제를 극복하기 위해, 용해제 혼합물 (즉, 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 용액)과는 별도로 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 저장할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 물, 디메틸 이소소르비드 및 폴리올이 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제와 별도로 제공되고 2개의 구별되는 조성물의 성분으로서 2개의 성분이 사용 직전에 함께 혼합되는 본 발명에 따른 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법, 및 혼합시 본 발명에 따른 조성물을 생성하는 분리 성분을 포함하는 키트에 관한 것이다.

바람직한 실시 형태에서, 만일 본 발명에 따른 조성물이 2개의 별개의 성분으로 제공되고, 판테놀 또는 디포타슘 글리시리지네이트와 같은 항 피부 자극 화합물, 안정한 활성 물질, 방부제 또는 방부제 시스템을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 추가 화합물을 포함한다면, 이 적어도 하나의 이상의 추가 화합물은 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 또한 포함하는 성분 내에 제공된다.

본 발명의 일 실시 형태는 a) 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 수용액을 제공하는 단계, b) 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 제공하는 단계, 및 c) 사용 직전에 상기 수용액과 폴리페놀을 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법이다.

"사용 직전"의 개념은 사용하기 전의 일, 시간 또는 분, 더 바람직하게는 사용하기 전의 시간 또는 분, 가장 바람직하게는 사용하기 전의 분을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 사용은 조성물의 국소 적용으로서 이해되어야 한다.

본 발명의 일 실시 형태는 a) 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 수용액 및 b) 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위한 키트이다.

특정 환경에서 사용 직전에 용해제 혼합물 (즉, 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 용액)과 혼합될 동결 건조제의 형태로 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법의 일 실시 형태에서, 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 동결 건조물의 형태로 제공된다. 유사하게, 키트의 일 실시 형태에서, 키트의 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 동결 건조물 형태의 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제이다.

동결 건조(Lyophilisation) 또는 동결 건조(freeze-drying)는 당업자에게 공지된 기술이다. 따라서, 당업자는 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화 함유 물질에 대해 적절한 동결 건조 조건을 결정할 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 방법 및 키트는 각각 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 불안정한 활성 물질, 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제에 더하여 오일 상, 유화제, 고분자를 포함하는 군에서 적어도 하나 이상 선택되는 추가적인 화합물을 제공하거나 포함한다. 바람직하게는, 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제가 동결 건조물의 형태로 본 발명에 따른 방법/키트에 제공되거나/존재하는 경우, 상기 적어도 하나 이상의 추가적인 화합물은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제와 함께 동결 건조물에 포함된다.

동결 건조된 형태로 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 제공하는 또 다른 이점은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제와 함께 하나 또는 수 개의 추가의 불안정한 활성 물질을 동결 건조 시킬 수 있고 그에 따라 또한 동결 건조로 인해 장기 안정성을 누릴 수 있다는 것이다.

따라서, 본 발명의 일 실시 형태에서, 동결 건조물은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제에 더하여 적어도 하나의 추가의 불안정한 활성 물질을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 적어도 하나의 또 다른 불안정한 물질은 아스코르브산 또는 그의 유도체 중 하나, 토코페롤 또는 그의 유도체 중 하나, 레티놀 또는 레티놀산 유도체, 효소, 바람직하게는 과산화물 디스뮤타제이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 불안정한 물질은 아스코르브산이다.

한 실시 형태에서, 폴리페놀을 추가로 포함하는 동결 건조물은 추가 폴리페놀, 오일 상, 유화제 및 중합체를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 방법 및/또는 키트의 추가 폴리페놀, 오일 상, 유화제 또는 중합체가 제공되는 경우, 이 화합물은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제도 포함하는 동결 건조물에서 제공된다.

상기 적용 키트는 위에 열거된 구성 요소로 결코 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 수용액 및 폴리올 이외의 상기 키트는 키트의 사용 설명서, 키트의 2개 이상의 요소를 혼합하기 위한 용기, 조성물을 위한 세정 조성물, 적용 후 피부로부터 조성물을 제거하는 청소용 조성물, 자극된 피부를 치료하기 위한 진정용 조성물, 안면 마스크 및 안구 패치와 같은 보호 장비가 포함하는 군에서 적어도 하나 이상 선택된 것을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물을 지칭하는 모든 실시예는 또한 본 발명에 따른 방법 및 키트에 적용된다. 예로서, 디메틸 이소소르비드, 1,5-펜탄디올, 판테놀 및 레스베라트롤을 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법은 조성물을 제조하는데 필요한 모든 화합물을 제공할 것이다. 상이한 화합물은 수용액 상 및 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제로부터 분리하여 제공되거나, 이들 중 하나와 미리 혼합될 수있다. 유사하게, 본 발명에 따른 키트는 본 발명에 따른 주어진 조성물을 만드는데 필요한 모든 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 추가 실시예는 물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 국소 적용을 위한 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 조성물의 용도이다.

본 발명의 조성물, 방법 및 키트의 모든 바람직한 실시예는 또한 조성물의 용도에 적용된다. 구체적으로 이것은 본 발명이 본 발명의 모든 조성물의 사용을 포함함을 의미한다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 용도는 주름 감소, 항산화 효과 (방사상 보호), 피부 미백/탈색, 소염 효과 제공 또는 UV- 방지용이다. 추가 실시 형태에서, 조성물의 용도는 여드름, 단순 포진, 주사(rosacea), 광선 각화증 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택된 피부 장애의 치료를 위한 것이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 본 발명에 따른 조성물을 대상의 피부에 적용시키는 단계를 포함하는 치료 방법이다. 바람직한 실시 형태에서, 대상은 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 추가의 바람직한 실시 형태에서, 치료 방법은 여드름, 단순 포진, 주사, 광선 각화증 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택된 피부장애 치료에 관한 것이다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 응용성을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1

페놀계 및 폴리페놀계 항산화제 용해도 실험

페놀계 및 폴리페놀계 항산화제를 용해시키는데 적합한 용액을 찾기 위한 노력 중에, 소량의 개별 용매로 발명자는 순수 용매 및 물과 용매의 상이한 혼합물 (이하, 용해제 혼합물, 혼합물 또는 복합체)에서의 레스베라트롤 및 페룰산의 용해도를 시험하였다.

구체적으로는, 순수 용매 또는 용해제 혼합물 10ml를 상온의 비커에서 교반하였다. 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제 2mg을 혼합물에 분산시키고 교반하였다. 혼합물이 투명해지면, 10분 동안 교반한 후에도 혼합물이 탁하게 유지될 때까지 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 첨가를 반복하였다. 최대 용해도는 본 실험에 기초한 질량(중량%)으로서 계산되었다.

순수한 용매 (판테놀에 대한 75 중량%)에서의 레스베라트롤 및 페룰산의 용해도 결과를 표 1에 나타내었다.

용매	순수 용매 내 레스베라트롤 용해도 [중량%]	순수 용매 내 페룰산 용해도 [중량%]
물	0.006	0.002
1,5-펜틸렌글리콜 (1,5-PD)	12.5	9.3
1,2-프로판디올	21.5	n.d.
1,3-프로판디올	7.2	6.5
1,3-부틸렌글리콜(1,3-BG)	4.2	7.4
디메틸 이소소르비드	21.4	15.7
판테놀 (75%)	0.8	n.d.

이 실험에서 알 수 있듯이, 레스베라트롤과 페룰산의 용해도는 매우 낮다.

레스베라트롤 및 페룰산의 용해도를 또한 10 중량% 용매 용액 (판테놀에 대해 7.5 중량%)에서 시험하였고 그 결과를 표 2에 나타내었다.

용매	희석 용매 내 레스베라트롤 용해도 [중량%]	희석 용매 내 페룰산 용해도 [중량%]
1,5-펜틸렌글리콜 (1,5-PD)	0.05	0.24
1,2-프로판디올	0.05	0.1
1,3-프로판디올	0.02	0.08
1,3-부틸렌글리콜(1,3-BG)	0.05	0.1
디메틸 이소소르비드	0.05	0.2
판테놀 (7.5%)	-	0.16

이 표로부터 레스베라트롤 및 페룰산의 용해도는 용매 함량이 낮은 용액에서 매우 낮다는 것이 명백하다.

그러나 놀랍게도, 본 발명자들은 소량의 디메틸 이소소르비드 및 폴리올의 조합이 페놀계 및 폴리페놀계 항산화제의 비교적 높은 용해도를 얻는 것을 가능하게 한다는 것을 발견했다. 이것은 레스베라트롤에 대해서는 표 3에서, 페룰산에 대해서는 표 4에서 볼 수 있다. 이러한 효과는 폴리페놀의 수용 가능한 용해도를 제공하기 위해 각각의 개별 용매가 적은 양만이 용액에 존재할 필요가 있기 때문에 유리하다. 이러한 조성물을 국소 적용에 사용하는 경우, 이는 개별 용매의 바람직하지 않은 영향을 감소시킬 수 있다.

본 발명자들은 또한 놀랍게도 물/디메틸 이소소르비드/폴리올 혼합물에 비교적 적은 양의 판테놀 또는 대안으로 디포타슘 글리시리지네이트를 첨가하면 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 용해도가 크게 증가한다는 것을 발견했다. 예를 들어, 단지 1 중량%의 판테놀의 첨가는 10 중량%의 디메틸 이소소르비드 및 10 중량%의 1,5-펜탄디올에서의 레스베라트롤의 용해도를 0.24 중량%에서 0.38 중량%까지 용해도를 증가시킨다.

중량% DMI	중량% 1,5-PD	중량% 1,3-BG	중량% 판테놀	중량-% 디포타슘 글리시리지네이트	중량% 용액 속의 레스베라트롤
-	-	-	-	-	0.006
10	-	-	-	-	0.05
20	-	-	-	-	0.23
-	10	-	-	-	0.05
-	-	-	10/5/1	-	0/0/0
10	10	-	-	-	0.24
10	-	-	1	-	0.05
-	10	-	1	-	0.05
10	10	-	1/5	-	0.38/0.36
10	-	10	1	-	0.19
10	10	-	-	1	0.30
10	-	10	-	1	0.215

중량% DMI	중량% 1,5-PD	중량% 1,3-BG	중량% 판테놀	중량-% 디포타슘 글리시리지네이트	중량% 용액속의 페룰산
-	-	-	-		0.002
10	-	-	-		0.2
20	-	-	-		0.59
-	10	-	-		0.24
-	-	-	10		0.16
10	10	-	-		0.69
10	-	-	1		0.2
-	10	-	1		0.17
10	10	-	1/5		0.8/0.92
10	-	10	-		0.44
-	-	10	1		0.15
10	-	10	1/5		0.41/0.57
10	10	-	-	1	0.905
10	-	10	-	1	0.675

실시예 2

용해제 혼합물을 함유하거나 함유하지 않는 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 함유한 에멀젼의 제조

용해제 혼합물 중의 폴리페놀의 증가 된 용해도가 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 더 높은 활성으로 변환되는지를 평가하기 위해, 용해제 혼합물을 사용하거나 사용하지 않은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제 (이 경우에는 페룰산 또는 레스베라트롤)를 포함하는 에멀젼을 제조하였다. 이들 에멀젼 중의 용매의 최종 농도는 10 중량%의 디메틸 이소소르비드, 10 중량%의 1,5-펜탄디올 및 1 중량%의 판테놀이다.

용해제 혼합물이 없는 페룰산 또는 레스베라트롤 에멀젼:

- 900mg의 고분자량 히알루론산(GfN/Contipro 3010, 1.5 MDa)을 247g의 증류수에 용해시키고, 1 L 진공 혼합 장치를 사용하여 1400rpm 및 상압에서 15분간 교반하고 80℃로 가열하였다.

- Sepinov EMT-10 (INCI 명칭 : 하이드록시 에틸아크릴레이트 (및) 나트륨 아크릴로일 디 메틸 타우레이트 공중합체) 4.5g을 첨가하고, 혼합물을 1400 rpm/ 200 mbar에서 80℃에서 15 분 동안 더 교반 하였다.

- 레스베라트롤 (Polygonum Extract 98%, DKSH) 7,2g (98.2% 페룰산 98% Merck)을 첨가하고 혼합물을 1400 rpm/200 mbar에서 80℃에서 15분간 더 교반하였다.

- 시어 버터(HallStar) 9,0g을 중쇄 트리글리세라이드 (medium chain triglyciderides, MCTs) 30g에 80℃에서 용해시키고 혼합물을 2100 rpm/ 200 mbar에서 5분간 더하고 균질화시켰다.

- 혼합물을 40℃ 이하로 냉각시키고 방부제 화합물인 Spectrastat OL (INCI 명 : 카프릴히드록사민산, 카프릴릴글라이콜, 프로판디올, Inolex® Incorporated) 1.5g을 첨가하고 1400 rpm/200 mbar에서 5분간 혼합하였다.

- 점도는 Malvern Kinexus Rheometer (플레이트/플레이트, 40mm, 25℃, 0.2mm 간격, 0.01~1000 l/s)로 밤새 보관한 후 측정되었다. 생성된 에멀젼은 43.23 Pa*s (레스베라트롤 사용) 및 38.91 Pa*s (페룰산 사용)의 점도가 1 l/s이었다.

레스베라트롤과 용해제 혼합물이 있는 에멀젼:

- 1.8 g의 고분자량 히알루론산(GfN/Contipro 3010, 1.5 MDa)을 367.8 g의 증류수에 용해시키고, 80℃로 가열하고, 1 l 진공 혼합 장치를 사용하여 1400 rpm 및 상압에서 15분 간 교반하였다.

- 60g의 1,5-펜탄디올 (98%, Merck), 60g의 디메틸 이소소르비드(Gransolve DMI, Grant Industries) 및 6g의 판테놀의 혼합물에 레스베라트롤(Polygonum Extract 98%, DKSH) 14,4g을 실온에서 30분간 분산시켰다.(75%, BASF) 혼합물을 수성 히알루론산 혼합물과 섞고 1400rpm/200mbar에서 80℃에서 15분 동안 교반하였다.

- Sepinov EMT-10 (INCI 명칭: 하이드록시 에틸 아크릴레이트 (및) 나트륨 아크릴로일 디메틸 타우레이트 공중합체) 9g을 첨가하고, 혼합물을 1400 rpm/200 mbar에서 80℃에서 15 분 동안 더 교반 하였다.

- 시어 버터 18g (HallStar)을 중쇄 트라이글리세라이드 (medium chain triglyciderides, MCTs) 60g에 80℃에서 용해시키고 혼합물을 2100 rpm/200 mbar에서 5분간 더하고 균질화시켰다.

- 혼합물을 40℃ 이하로 냉각시키고 방부제 화합물로 Spectrastat OL (INCI 명 : 카프릴히드록사민산, 카프릴릴글라이콜, 프로판디올, Inolex® Incorporated) 3g을 첨가하고 1400 rpm/ 200 mbar에서 5분간 혼합하였다.

- 점도는 Malvern Kinexus Rheometer (플레이트/플레이트, 40mm, 25℃, 0.2mm 간격, 0.01 내지 1000 l/s)로 밤새 보관한 후 측정되었다. 생성된 에멀션은 1 1/s에서 11.1 Pa*s의 점도를 가졌다.

예를 들어, 추가로 불안정한 화합물 (이 경우, 비타민 C, 레티놀, 토코페롤 및 바이칼린)을 포함하지만 용해제 혼합물을 함유하지 않는 에멀젼은 다음과 같이 제조될 수 있다:

- 고분자량 히알루론산 (GfN/Contipro 3010, 1.5MDa) 900mg을 증류수 236.7ml에 녹여 1 l 진공 혼합 장치를 이용하여 1400rpm에서 교반하고 상압에서 15분간 80℃로 가열하였다.

- 4.5g Sepinov EMT-10 (INCI 명칭: 히드록시 에틸아크릴레이트 (및) 나트륨 아크릴로일 디메틸 타우레이트 공중합체)이 첨가되고, 혼합물을 1400 rpm/200 mbar에서 80℃에서 15 분간 더 교반 하였다

- 9,0g 시어 버터 (HallStar), 3g의 토코페롤 (97%, Alpha Aesar) 및 6g의 레티놀(98%, Sigma Aldrich)을 30g의 중쇄 트리세글라이드(MCTs)에 80℃에서 용해시키고, 혼합물을 2100 rpm/ 200 mbar에서 5분간 더하고 균질화시켰다

- 혼합물을 40℃ 이하로 냉각시키고 방부제 화합물로 Spectrastat OL (INCI 명 : 카프릴히드록사민산, 카프릴릴글라이콜, 프로판디올, Inolex® Incorporated) 3.0g을 첨가하고 1400 rpm/ 200 mbar에서 5분간 혼합되었다.

- 아스코르브산 (99%, DSM) 7,2g, 레스베라트롤 (Polygonum Extract 98%, DKSH) 7,2g 및 바이칼린 (98%, Provital) 1.5g을 첨가하고 혼합물을 1400 rpm/ 200 mbar에서 15분간 교반하였다.

- 점도는 Malvern Kinexus Rheometer (플레이트/플레이트, 40mm, 25℃, 0.2mm 간격, 0.01 ~ 1000l/s)로 밤새 보관한 후 측정되었다. 생성된 에멀션은 1 l/s에서 15.4 Pa*s의 점도를 가졌다.

이러한 에멀젼은 실시예 4에서와같이 동결 건조될 수 있다.

실시예 3

에멀젼 안정성 테스트

에멀젼의 안정성을 -5°C/ 0% 상대 습도에서 40°C/ 75% 상대 습도까지 24시간 기후 변화를 수행하는 프로그래밍 가능한 기후 챔버 (Binder KBF 240)를 사용하여 열적으로 시험한다.

샘플을 10ml 유리 바이알에 옮겼다. 에멀젼은 30일간 시험을 거쳐 매일 시각적으로 검사되었다. 실시예 1 및 2에 기재된 모든 에멀젼 시스템은 시험 30일 동안 시각적으로 안정한 상태를 유지하였다.

실시예 4

레스베라트롤 함유 에멀젼의 동결 건조 및 재구성

본 발명자들은 레스베라트롤 함유 에멀젼을 동결 건조시키고 재구성할 수 있는지 여부를 시험 하였다.

동결 건조를 위해, 실시예 2로부터의 용해제 혼합물이 없는 7.5 ml의 레스베라트롤 함유 에멀젼을 10 ml 유리 바이알에 분배하였다. 샘플을 -20°C에서 밤새 냉동시키고 Christ Epsilon 2-10D LSC plus HT 장비에 넣고 최대 120°C에서 약 20시간 동안 처리했다.

추가 시험을 위해, 이렇게 얻어진 동결 건조물을 용해제 혼합물을 함유하는 재구성 액체 7.5ml로 재구성하였다.

용해제 혼합물은 다음과 같이 제조하였다:

- 모델 보존제 화합물로서 2.5 g의 Spectrastat E (Inolex : 카프릴히드록사민산 (및) 에틸헥실글리세린 (및) 메틸프로판디올)를 실온에서 379g의 증류수에 분산시켰다.

- 12.5g의 판테놀 (75%, BASF), 50g의 디메틸 이소소르비드 (Gransolve DMI, Grant Industries) 및 50g의 1,5-펜탄디올 (98%, Merck)을 첨가하였다. (추가 수용액 기반 성분 용액은 이후에 첨가될 수 있다.)

상기 에멀젼을 부피 플라스크에 옮겼다. 용리액으로 메탄올/물 50% v/v를 첨가하고 샘플을 25℃에서 15분 동안 초음파 조에 넣었다. 샘플을 HPLC 바이알에 옮기고 HPLC 장치 (Shimadzu)로 측정하였다. HPLC 분석은 레스베라트롤 농도의 손실이나 생체 활성 trans 내지 cis-resveratrol의 부분이성체화가 발생하지 않았음을 보여주었다. 또한, 재구성된 에멀젼의 안정성을 실시예 3에 따라 30일 동안 시험하였다. 에멀젼은 전체 시험 기간동안 안정한 상태를 유지하였다.

또한, 동결 건조 후에 재구성된 동결 건조된 에멀젼을 포함하여 용해제 혼합물이(실시예 2의 에멀젼) 있거나 없는 에멀젼의 항산화력을 측정하였다. 동결 건조물이 재구성되고 재구성 후 30분 동안 항산화력을 측정하였다.

소위 항산화력(AP) 방법은 ESR 분광법을 기반으로 하며 체외에서 활성 물질의 항산화력을 결정하게 할 수 있다. (Jung K, Richter J, Kabrodt K, Lucke IM, Schellenberg I, Herrling T. 항산화제 AP - 다양한 식물의 항산화제 용량 및 반응성을 측정하기 위한 새로운 정량적 시간 의존적 (2D) 파라미터 Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 63 (2006) : 846-50, Jung K, Sacher M, Blume G, Janßen F, Herrling T. 생물 미용 성분은 얼마나 활동적입니까? S

FW-Journal 133 1/2 - 2007).

이 실험의 결과는 도 1에 나와 있다. 그들은 에멀젼의 동결 건조 및 후속 재구성이 에멀젼의 항산화력을 감소시키지 않는다는 것을 보여준다.

본 실시예에 나타낸 실험은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 동결 건조 및 본 발명에 따른 용해제와의 에멀젼의 후속 재구성이 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 분해를 유도하지 않음을 입증한다. 따라서 에멀젼의 페놀계 또는 폴리페놀계 화합물은 동결 건조 및 재구성 후에도 놀랍도록 충분한 항산화 특성을 유지한다. 따라서 동결 건조는 사용 직전에 에멀젼을 재구성하기 전에 동결 건조된 형태로 불안정한 성분을 보존할 수 있는 가능성을 제공한다.

실시예 5

본 발명에 따른 용해제 혼합물은 피부의 보다 우수한 항산화 보호를 유도한다.

본 발명자들은 본 발명에 따른 용해제 혼합물 (실시예 1)에서의 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 보다 높은 용해도가 피부의 보다 높은 항산화 보호로 해석되는지 여부를 시험하였다.

피부는 표피에 존재하는 많은 효소적 및 비효소적 항산화 시스템 덕분에 내재 된 항산화 보호 기능을 가지고 있다. 피부 항산화 잠재력(Skin Antioxidative Potential : SAP)은 표피 및 진피 내부의 항산화제에 의해 감소되는 활성 테스트 라디칼을 사용하여 ESR 분광학에 의해 측정될 수 있다. SAP 값은 피부의 표피 및 진피층 내부의 항산화 활성을 정량적으로 생체 외에서 측정한 값이다.

100% 이상의 SAP 값은 국소 적용된 활성 물질이 피부에 침투할 수 있었고 피부의 자유 라디칼 손상에 효과적이라는 것을 나타낸다. 대조적으로 SAP 값이 100% 미만이면 국소 치료로 인해 피부의 항산화 방어 시스템이 약해진다는 것을 나타낸다. 피부 항산화제 시스템에 그러한 부정적인 영향을 미치는 국소 처리는 예를 들어 세제와 같은 화학 물질의 적용 또는 일광 노출과 같은 물리적 자극이다.

상기 방법은 활성 물질 (이 경우에는 레스베라트롤)을 포함하는 조성물을 돼지 피부 생검에 적용하고 활성 물질의 항산화력을 시험하는 것을 수반한다. 항산화 효과는 활성 물질이 피부에 흡수되는지 여부에 달려 있다.

측정은 다음과 같이 단순하게 수행되었다. 지역 도살장에서 얻은 피부 생검 (돼지 피부, 생후 6개월인 동물, 귀의 외엽)을 씻고 피하 지방을 제거하고 피부를 2x2 cm 조각으로 잘라 냈다.

레스베라트롤을 함유하거나 함유하지 않은 실시예 2에서 제조된 에멀젼을 용해제 혼합물 (디메틸 이소소르비드, 1,5-펜탄디올 및 판테놀)의 유무에 관계없이 생검의 표피층 상에 적용하였다. 테스트 라디칼 (TEMPO, 2,2,6,6- 테트라메틸피페리딘 -N- 옥실, Sigma-Aldrich, Munich, Germany)으로 포화된 여과지에 피부 조각을 놓았다. 4cm의 피부 생검을 취하여 특수 ESR 조직 세포에 넣고 테스트 라디칼의 ESR 스펙트럼을 시간-경과 실험에 기록했다.

ESR 스펙트럼의 진폭을 시간에 대해 플롯하고 얻은 역학을 단일 지수의 1차 감쇠 알고리즘(mono-exponential first order decay algorithm)을 사용하여 맞추었다. 레스베라트롤 (위약-처리된)을 함유하지 않는 에멀젼으로 처리된 피부 샘플의 역학 파라미터 k를 100%로 설정하였다.

측정은 10분에서 4시간 사이의 침투 시간 후에 이루어졌다. 모든 값은 위약으로 처리된 피부에 대해 표준화되었다. 실험 결과는 표 5에 나와 있고, 도 2에서 용해제 혼합물이 포함되거나 포함되지 않은 레스베라트롤을 사용한 에멀젼에 대해 도표로 도시되었다.

침투 시간[분]	에멀젼 1	위약 1	에멀젼 2	위약 2	1% 토코페롤 (내부 표준)
레스베라트롤 함량	2%	-	2%	-	-
용해제 혼합물	DMI, 1,5-PD, 판테놀 (10%/10%/1%)	DMI, 1,5-PD, 판테놀 (10%/10%/1%)	-	-	-
10	135 ± 4	100 ± 8	123 ± 7	100 ± 7	114 ± 3
30	125 ± 9	100 ± 5	127 ±6	100 ± 4	103 ±6
120	118 ± 4	100 ± 6	99 ± 6	100 ± 7	100 ± 6
240	123 ± 8	100 ± 7	98 ± 6	100 ± 6	n.d.

내부 표준 (EtOH / 옥탄도데카닐 / 용액 중 1% 토코페롤)은 10분 적용 후에 SAP의 기대값이 증가함을 보여주었다.

에멀젼 1은 2%의 레스베라트롤과 용해제 혼합물을 사용하여 10분 침투 시간 후 즉시 항산화력을 증가시켰으며, SAP 값은 관찰 기간 (240분) 동안 현저히 향상되었다.

2% 레스베라트롤을 사용하였으나 용해제 혼합물을 함유하지 않은 에멀젼 2는 10분 및 30분 후에 SAP 값을 상당히 증가시켰다. 그러나, 침투 시간이 길어질수록 용해제가 혼합되지 않은 에멀젼은 SAP 값에 영향을 미치지 않았다.

이러한 결과는 본 발명에 따른 용해제 혼합물과 함께 레스베라트롤의 존재가 폴리페놀의 침투 역학에 상당한 영향을 미친다는 것을 명확하게 보여준다. 이 효과는 각각의 개별 용매의 양이 적음에도 불구하고 용해제 혼합물의 존재로 인해 에멀젼에서 레스베라트롤의 높은 용해도에 기여할 수 있다.

실시예 6

본 발명에 따른 용해제 혼합물은 피부에서 자외선-유도 자유 라디칼에 대한 보다 나은 보호를 유도한다.

피부 내부에서 자외선에 의해 유도된 자유 라디칼에 대해 국소 적용된 제제가 제공하는 보호는 SAR 값으로 나타낼 수 있다. SAR 값은 백분율로 표시되며 실시예 5에서 설명된 SAP 측정에 기초하여 얻어진다. 두 방법의 차이는 SAR 방법에서, 피부가 UV 방사선에 추가로 노출되어, 표피 및 진피 내부의 자유 라디칼을 유도한다는 것이다. 이 자유 라디칼은 피부의 항산화 시스템에 의해 중화된다. 우리의 분석에서 자외선 조사에 의한 노출 후 위약으로 치료한 피부 생검의 잔존 SAP 값은 조사되지 않은 피부 생검과 비교했을 때 59%에 불과했다. 이것은 자외선 조사가 자유 라디칼 형성을 유도하고 피부의 본질적인 항산화 시스템을 고갈시켰음을 나타낸다.

실험을 위한 SAR 값은 다음과 같이 측정되었다. 실시예 5에서와 동일한 에멀젼 (1% 토코페롤 대조군은 제외)을 돼지 피부 생검에 다시 적용하고 30분 동안 침투시킨 후 UV 방사를 통해 조사되었다 (UV solar simulator 300W Oriel (Newport) E (UVB = 280-320nm) = 23.5W/m2 및 E (UVA = 320-400nm) = 180W/m2). SAP 값은 UV 조사 전후에 측정되었고 SAR 값은 다음 공식에 따라 계산되었다.

이 분석의 결과는 도 3에 나와 있다.

0%의 SAR 값은 피부에 적용된 에멀젼의 보호 효과가 없음을 의미한다. 따라서, 위약 제제는 SAR 값에 아무런 영향을 미치지 않았고 변화가 없었으며, 이는 기본 제제가 UV 조사에 대한 피부의 보호막 기능을 변화시키지 않음을 나타낸다. 대조적으로 에멀젼 1의 상기 SAR 값은 66%이다. 이 에멀젼은 2%의 레스베라트롤 및 본 발명에 따른 용해제 혼합물을 함유하고, 높은 SAR 값으로부터 명백한 바와 같이, 자외선 방사에 의해 유도된 자유 라디칼에 대한 피부의 높은 보호 효과를 갖는다.

2%의 레스베라트롤을 함유 하나 용해제 혼합물이 전혀 포함되지 않은 에멀젼 2는 자외선 조사 피부의 SAP 값을 증가시켰다. 그러나 SAR 값이 40%로서, 이 에멀젼의 보호 효과는 에멀젼 1과 같이 현저히 낮다.

이러한 결과는 상기 용해제 혼합물이 항산화제 레스베라트롤의 침투력을 현저히 향상시켜 자외선 자극을 받은 후에도 항산화 효과를 증가시킨다는 것을 나타낸다. 이는 또한 폴리페놀의 조성물 내 용해도가 높기 때문일 수 있다.

Claims

물, 디메틸 이소소르비드, 폴리올 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 포함하는 국소 적용에 적합한 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 디메틸 이소소르비드 함량은 0.1 내지 50 중량%, 폴리올 함량은 0.1 내지 50 중량%, 및 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제의 함량은 0.001 내지 20 중량%인 조성물.
선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 판테놀, 글리시리지네이트, 알란토인, 엑토인, 비사보롤, 및/또는 알로에 바바덴시스 (Aloe Barbadensis) 잎 추출물과 오리자 사티바 (Oriza Sativa)의 겨 추출물을 포함하는 군으로부터 선택된 식물 추출물을 포함하는 군으로부터 선택되는 보조 항 피부 자극 화합물을 더 포함하는 것인 조성물.
선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 오일 상(phase)을 더 포함하는 것인 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 조성물은 에멀젼인 조성물.
선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올은 알칸 디올, 글리세롤, 폴리글리세롤, 당 또는 당 유도체인 조성물.
선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 비(非)-플라보노이드 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제이며, 바람직하게는 레스베라트롤 및 페룰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제, 아스코르빈산 및 그 유도체, 토코페롤 및 그 유도체, 레티놀 또는 레티놀산 유도체, 과산화물제거효소를 포함하는 군에서 선택되는 화학변화를 일으키기 쉬운 1종 이상의 활성 물질을 더 포함하는 것인 조성물.
선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올은 1,3-부탄디올 및 1,5-펜탄디올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 조성물은 판테놀을 포함하는 것인 조성물.
하기의 단계를 포함하는 선행하는 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법:
a) 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 수용액을 제공하는 단계;
b) 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 제공하는 단계;
c) 사용 직전에 상기 수용액과 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제를 혼합하는 단계.
제 10 항에 있어서, 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 동결 건조물의 형태로 제공되는 것인 방법.
a) 디메틸 이소소르비드 및 폴리올을 포함하는 수용액 및
b) 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제
를 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물 제조용 키트.
제 12 항에 있어서, 상기 페놀계 또는 폴리페놀계 항산화제는 동결 건조물의 형태로 제공되는 것인 키트.
제 13 항에 있어서, 상기 동결 건조물은 화학변화를 일으키기 쉬운 활성 물질, 오일 상, 유화제 및 고분자를 포함하는 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 더 포함하는 것인 키트.
국소 적용을 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.