KR20180100663A - 대사 기능장애에 의하여 유도된 종양에 대한 치료 - Google Patents
대사 기능장애에 의하여 유도된 종양에 대한 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 변형된 또는 중합체 콘쥬게이트 형성된 MetAP2 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 대사 유도된 질환 및 질병, 예컨대 특정 암의 치료 방법에 관한 것이다.
Description
관련
출원에 대한 교차 참조
본원은 2016년 1월 11일자로 출원된 미국 출원 번호 62/277,293, 2016년 9월 13일자로 출원된 미국 출원 번호 62/393,929 및 2016년 9월 16일자로 출원된 미국 출원 번호 62/395,446호를 우선권주장으로 한다. 각각의 출원의 개시내용은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 대사 기능장애에 의하여 복잡하게 된 증식성 질병, 예컨대 암을 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물, 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시내용은 생체의학, 약리학 및 분자 생물학 분야에 관한 것이다.
비만증 및 대사 기능장애는 사람에서 암으로 발전할 위험 요인이 되는 것으로 널리 규명되어 있다. 그러나, 대사 기능장애를 갖는 사람이 암 또는 증식 관련 장애를 갖는 것으로 진단될 경우 그들을 위한 구체적인 치료 섭생은 존재하지 않는다. 암 연구에서 최근의 연구는 특정 암 환자의 내분비 건강 및, 대사 요인, 지방 조직-유래 호르몬 및 내장 지방 과다를 수반하는 만성 염증에 집중된 암의 진전 사이의 복잡한 상호작용을 밝혀냈다. 선택된 암에서, 이들 지방 조직-유래 호르몬은 특정한 종양발생 경로를 자극하여 암 세포 증식, 침습성을 증가시키며, 궁극적으로는 그러한 대사 요인의 정상적인 생리적 수준을 갖는 암 환자보다 환자를 더 빠르게 죽인다. 기타 내장 지방 조직-유래 호르몬은 암에서 보호 역할을 하며, 종종 내장 지방 과다로 억제된다. 그러한 암/대사 연계가 직접적으로 미국에서만 매년 80,000명 이상 사망에 이른다는 사실에도 불구하고, 상기 질환 연계 및 환자 모집단에 대하여 구체적으로 설계된 치료는 존재하지 않는다.
따라서, 대사 기능장애에 의하여 복잡하게 되는 증식성 질병, 예컨대 암을 가진 환자를 치료하기 위한 신규한 화합물, 약학적 조성물 및 방법이 요구된다. 본 개시내용은 그러한 필요성을 역설한다.
개시내용의 개요
본 개시내용은 암과 같은 증식성 질병의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에게 그러한 암과 같은 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 증식성 질병을 치료하기 위해 치료적 유효량의 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체가 대사 기능장애를 갖는 것인 방법을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 대사적 민감성 종양의 치료를 필요로 하는 피험체에게 그러한 대사적 민감성 종양을 치료하는 방법으로서, 대사적 민감성 종양을 치료하기 위해 치료적 유효량의 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체가 대사 기능장애를 갖는 것인 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 암의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화 또는 대사적 민감성 종양의 치료를 필요로 하는 피험체에서 그러한 암의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키거나 또는 대사적 민감성 종양을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체가 대사 기능장애를 가지며, 상기 암이 치료되는 것인 방법을 제공한다:
상기 식에서, 각각의 경우에 대하여 독립적으로,
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R6은 C2-C6 히드록시알킬이며;
Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L 또는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며;
AA1은 글리신, 알라닌 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며;
AA2는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA3은 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA4는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA5는 결합이거나, 또는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이며;
AA6은 결합이거나, 또는 알라닌, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며;
L은 -OH, -O-숙신이미드, -O-술포숙신이미드, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, -NH2, -NH(C2-C6 히드록시알킬), 할라이드 또는 퍼플루오로알킬옥시이며;
Q는 NR, O 또는 S이며;
X는 M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V이며;
M은 결합이거나, 또는 C(O)이며;
J는 결합이거나, 또는 ((CH2)qQ)r, C5-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이며;
Y는 NR, O 또는 S이며;
R은 H 또는 알킬이며;
V는 결합이거나, 또는 
이며;
R9는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 결합이고; 또는 R9는 Y와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R10은 아미도 또는 결합이며;
R11은 H 또는 알킬이며;
W는 MetAP2 억제제 모이어티 또는 알킬이며;
x는 1 내지 약 450 범위 내이며;
y는 1 내지 약 30 범위 내이며;
n은 1 내지 약 100 범위 내이며;
p는 0 내지 20이며;
q는 2 또는 3이며;
r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
한 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
또한, 본 개시내용은 치료적 유효량의 하기에 의하여 나타낸 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 피험체는 대사 기능장애를 가지며, 암을 치료하는, 치료를 필요로 하는 피험체에서 암의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키거나 또는 대사적 민감성 종양을 치료하는 방법을 제공한다:
Z-Q-X-Y-C(O)-W
상기 식에서, 각각의 경우에 대하여 독립적으로
Z는 -H, -H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이거나 또는 Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)이며;
AA3은 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA4는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA5는 결합이거나, 또는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이며;
AA6은 알라닌, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며;
Q는 NR, O 또는 S이며;
X는 M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V이며;
M은 결합이거나, 또는 C(O)이며;
J는 결합이거나, 또는 ((CH2)qQ)r, C5-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이며;
Y는 NR, O 또는 S이며;
R은 H 또는 알킬이며;
V는 결합이거나, 또는 
이며;
R9는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 결합이고; 또는 R9는 Y와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R10은 아미도 또는 결합이며;
R11은 H 또는 알킬이며;
W는 MetAP2 억제제 모이어티이며;
p는 0 내지 20이며;
q는 2 또는 3이며;
r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
암은 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합일 수 있다.
대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합일 수 있다.
본 개시내용의 방법은 상기 피험체에서 대사 기능장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 더 포함할 수 있다. 본 개시내용의 방법은 상기 피험체에서 아디포넥틴을 증가시키고, 렙틴을 감소시키며, 공복 인슐린을 감소시키는 것 또는 이의 조합을 더 포함할 수 있다.
달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자 중 하나가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명백하게 명시하지 않는다면 복수형을 포함한다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 또는 등가의 방법 및 물질을 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용할 수는 있으나, 적절한 방법 및 물질은 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌은 참조로 그 전문이 모든 목적을 위하여 포함된다. 본원에 언급된 문헌은 청구된 개시내용의 선행 기술로 인정되지 않는다. 충돌의 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우세할 것이다. 게다가, 물질, 방법 및 예는 단지 예시를 위한 것이며, 제한을 의도하지 않는다.
본 개시내용의 기타 특징 및 잇점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1A는 저 지방 식이에 비하여 고 지방 식이에 대한 마우스에서의 기준선 체중 그래프이다.
도 1B는 저 지방 식이에 비하여 고 지방 식이에 대한 마우스에서의 종양 성장을 나타내는 그래프이다.
도 2A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스에서 종양 억제를 나타내는 그래프이다.
도 2B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 비만 마우스에서 종양 억제를 나타내는 그래프이다.
도 2C는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스 대 비만 마우스에서 비히클에 대한 종양 억제율을 나타내는 그래프이다.
도 3A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스의 체중의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 3B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 비만 마우스의 체중의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스 및 비만 마우스에서 체중 및 종양 크기 사이의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스 및 비만 마우스에서 폐 전이의 횟수의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖는 비만 마우스에서 백혈구 감소를 나타내는 그래프이다.
도 7은 또 다른 MetAP2 억제제의 투여 후 종양을 갖는 마른 및 비만 마우스에서 종양 성장 억제를 나타내는 그래프이다.
도 8은 또 다른 MetAP2 억제제와 비교시 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖는 마른 및 비만 마우스에서 감소된 체중을 나타내는 그래프이다.
도 9A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖지 않는 비만 마우스에서 혈청 렙틴의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 9B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖지 않는 비만 마우스에서 혈청 아디포넥틴 증가를 나타내는 그래프이다.
도 9C는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖지 않는 비만 마우스에서 렙틴 대 아디포넥틴 농도의 비를 나타내는 그래프이다.
도 9D는 또 다른 MetAP2 억제제와 비교시 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖는 비만 마우스에서 혈청 아디포넥틴 농도를 나타내는 그래프이다.
도 10A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 마른 마우스에서 감소된 종양 성장을 나타내는 그래프이다.
도 10B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 비만 마우스에서 감소된 종양 성장을 나타내는 그래프이다.
도 11A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 마른 마우스에서 감소된 체중을 나타내는 그래프이다.
도 11B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 마른 마우스에서 기준선에 대한 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도 11C는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 비만 마우스에서 감소된 체중을 나타내는 그래프이다.
도 11D는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 비만 마우스에서 기준선에 대한 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도 12A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 카르시노이드 종양을 갖는 환자의 혈청 중의 각종 대사 바이오마커의 절대값을 나타내는 그래프이다.
도 12B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 카르시노이드 종양을 갖는 환자의 혈청 중 각종 대사 바이오마커의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 13A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 결장암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 절대값을 나타내는 그래프이다.
도 13B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 결장암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 14A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 자궁내막암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 절대값을 나타내는 그래프이다
도 14B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 자궁내막암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 15A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 자궁경부암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 절대값을 나타내는 그래프이다.
도 15B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 자궁경부암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 16A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 호르몬 수용체-양성 유방암을 갖는 환자의 혈청에서 렙틴의 절대값을 나타내는 그래프이다.
도 16B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 호르몬 수용체-양성 유방암을 갖는 환자의 혈청에서 렙틴의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 1B는 저 지방 식이에 비하여 고 지방 식이에 대한 마우스에서의 종양 성장을 나타내는 그래프이다.
도 2A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스에서 종양 억제를 나타내는 그래프이다.
도 2B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 비만 마우스에서 종양 억제를 나타내는 그래프이다.
도 2C는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스 대 비만 마우스에서 비히클에 대한 종양 억제율을 나타내는 그래프이다.
도 3A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스의 체중의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 3B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 비만 마우스의 체중의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스 및 비만 마우스에서 체중 및 종양 크기 사이의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 마른 마우스 및 비만 마우스에서 폐 전이의 횟수의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖는 비만 마우스에서 백혈구 감소를 나타내는 그래프이다.
도 7은 또 다른 MetAP2 억제제의 투여 후 종양을 갖는 마른 및 비만 마우스에서 종양 성장 억제를 나타내는 그래프이다.
도 8은 또 다른 MetAP2 억제제와 비교시 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖는 마른 및 비만 마우스에서 감소된 체중을 나타내는 그래프이다.
도 9A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖지 않는 비만 마우스에서 혈청 렙틴의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 9B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖지 않는 비만 마우스에서 혈청 아디포넥틴 증가를 나타내는 그래프이다.
도 9C는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖지 않는 비만 마우스에서 렙틴 대 아디포넥틴 농도의 비를 나타내는 그래프이다.
도 9D는 또 다른 MetAP2 억제제와 비교시 본 개시내용의 화합물의 투여 후 종양을 갖는 비만 마우스에서 혈청 아디포넥틴 농도를 나타내는 그래프이다.
도 10A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 마른 마우스에서 감소된 종양 성장을 나타내는 그래프이다.
도 10B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 비만 마우스에서 감소된 종양 성장을 나타내는 그래프이다.
도 11A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 마른 마우스에서 감소된 체중을 나타내는 그래프이다.
도 11B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 마른 마우스에서 기준선에 대한 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도 11C는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 비만 마우스에서 감소된 체중을 나타내는 그래프이다.
도 11D는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 유방 종양을 갖는 비만 마우스에서 기준선에 대한 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도 12A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 카르시노이드 종양을 갖는 환자의 혈청 중의 각종 대사 바이오마커의 절대값을 나타내는 그래프이다.
도 12B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 카르시노이드 종양을 갖는 환자의 혈청 중 각종 대사 바이오마커의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 13A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 결장암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 절대값을 나타내는 그래프이다.
도 13B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 결장암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 14A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 자궁내막암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 절대값을 나타내는 그래프이다
도 14B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 자궁내막암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 15A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 자궁경부암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 절대값을 나타내는 그래프이다.
도 15B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 자궁경부암을 갖는 환자의 혈청에서 각종 대사 바이오마커의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 16A는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 호르몬 수용체-양성 유방암을 갖는 환자의 혈청에서 렙틴의 절대값을 나타내는 그래프이다.
도 16B는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 호르몬 수용체-양성 유방암을 갖는 환자의 혈청에서 렙틴의 기준선에 대한 변화율(%)을 나타내는 그래프이다.
사용 방법
본 개시내용은 증식성 질병의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에게 그러한 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 증식성 질병을 치료하기 위해 상기 피험체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 MetAP2 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체는 대사 기능장애를 갖는 것인 방법을 제공한다. 바람직한 측면에서, 증식성 질병은 암이다. 암은 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합일 수 있다. 대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대사 기능장애는 낮은 아디포넥틴, 증가된 렙틴, 증가된 공복 인슐린 또는 이의 조합일 수 있다. 본 개시내용의 방법은 또한 증식성 질병의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화 이외에, 대사 기능장애의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 증식성 질병의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에게 그러한 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 증식석 질병을 치료하기 위해 치료적 유효량의 하나 이상의 푸마질린 유사체 또는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체는 대사 기능장애를 갖는 것인 방법을 제공한다. 바람직한 측면에서, 증식성 질병은 암이다. 암은 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합일 수 있다. 대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대사 기능장애는 낮은 아디포넥틴, 증가된 렙틴, 증가된 공복 인슐린 또는 이의 조합이다. 본 개시내용의 방법은 또한 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에 대사 기능장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 증식성 질병의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에서 그러한 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 증식성 질병을 치료하기 위해 치료적 유효량의 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체는 대사 기능장애를 갖는 것인 방법을 제공한다. 바람직한 측면에서, 증식성 질병은 암이다. 암은 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합일 수 있다. 대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대사 기능장애는 낮은 아디포넥틴, 증가된 렙틴, 증가된 공복 인슐린 또는 이의 조합이다. 본 개시내용의 방법은 또한 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에 대사 기능장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 대사적 민감성 종양의 치료가 필요한 피험체에서 그러한 대사적 민감성 종양을 치료하는 방법으로서, 대사적 민감성 종양을 치료하기 위해 치료적 유효량의 하나 이상의 MetAP2 억제제를 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체는 대사 기능장애를 갖는 것인 방법을 제공한다. 대사적 민감성 종양은 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합의 결과일 수 있다. 대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대사 기능장애는 낮은 아디포넥틴, 증가된 렙틴, 증가된 공복 인슐린 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 방법은 또한 대사적 민감성 종양을 치료하는 것 이외에, 대사 기능장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 대사적 민감성 종양의 치료가 필요한 피험체에서 그러한 대사적 민감성 종양을 치료하는 방법으로서, 대사적 민감성 종양을 치료하기 위해 치료적 유효량의 하나 이상의 푸마질린 유사체 또는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체는 대사 기능장애를 갖는 것인 방법을 제공한다. 대사적 민감성 종양은 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합의 결과일 수 있다. 대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대사 기능장애는 낮은 아디포넥틴, 증가된 렙틴, 증가된 공복 인슐린 또는 이의 조합이다. 본 개시내용의 방법은 또한 대사적 민감성 종양을 치료하는 것 이외에 대사 기능장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 대사적 민감성 종양의 치료가 필요한 피험체에서 그러한 대사적 민감성 종양을 치료하는 방법으로서, 대사적 민감성 종양을 치료하기 위해 치료적 유효량의 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체는 대사 기능장애를 갖는 것인 방법을 제공한다. 대사적 민감성 종양은 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합의 결과일 수 있다. 대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대사 기능장애는 낮은 아디포넥틴, 증가된 렙틴, 증가된 공복 인슐린 또는 이의 조합이다. 본 개시내용의 방법은 또한 대사적 민감성 종양을 치료하는 것 이외에 대사 기능장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다.
비만증은 폐경후 유방암에 대한 위험 요인으로서 확인되었으며, 과잉의 내장 지방 조직은 화학요법에 대한 악화된 반응 및 감소된 진행 및/또는 무질환 생존과 관련되어 있다(Schaffler, A., et al., (2007) Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:345-54; Vona-Davis, L. Rose, D P. (2007) Endocr Relat Cancer 14:189-206). 지방 조직-유래 요인(예, 렙틴, 아디포넥틴, 아로마타제, IL-6)은 비만증-유방암 연계의 가능한 매개체로서 제안되어 왔으며, 최근의 데이타는 아디포카인 렙틴 및 아디포넥틴에 특이적으로 관심을 끈다(Cleary, M P., et al., (2009) Front Biosci (School Ed) 1:329-57; Cleary, M P., et al., (2010) Vet Pathol 47:202-13). 렙틴, 아디포넥틴 및 기타 호르몬, 예컨대 인슐린 및 인슐린-유사 요인의 역할을 뒷받침하기 위한 분자 기준이 최근 기재되어 왔다. 순환중인 아디포넥틴 농도는 신체 질량 지수(BMI)와 역으로 상관관계를 갖지만; 대조적으로 혈청 렙틴은 BMI와 긍정적으로 상관관계를 갖는다(Ryan, A S., et al., (2003) Diabetes Care 26:2383-8; Wauters, M., et al., (2000) Eur J Endocrinol 143:293-311). 비만 개체에서, 특히 높은 내장 지방 함유량을 갖는 개체에서, 아디포넥틴 농도는 감소된다(Brochu-Gaudreau K, et al., Endocrine 2010, 37(1):11-32). 아디포넥틴은 사람 혈청 중에서 2-20 ㎍/㎖의 농도로 존재한다(Grossmann, M E., et al., (2008) Br J Cancer 98:370-9). 아디포넥틴 신호 전달 및 암 예방을 뒷받침하는 기전은 세포내 신호 AMPK의 활성화 및 성장 및 생존 경로의 억제를 수반하는 것으로 생각된다(Brochu-Gaudreau K, et al., Endocrine 2010, 37(1):11-32, Pfeiler G et al., Maturitas 2009, 63(3):253-256). 추가로, 아디포넥틴은 상이한 성장 인자(예, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자 BB, 헤파린-결합 표피 성장 인자)의 선택적 격리 및 이의 정상의 수용체 결합의 억제를 통하여 이의 생물학적 활성을 간접적으로 발휘할 수 있다. 그러한 상호작용은 아디포넥틴의 특이적 올리고머 형태를 수반한다(Barb, D., Williams, C J., Neuwirth, A K., Mantzoros, C S. (2007) Am J Clin Nutr 86:s858-66. Wang et al., (2005) J Biol Chem 280:18341-7).
수개의 역학적 연구는 아디포넥틴 농도 및 유방암 위험 사이의 역관계를 발견하였다(Barb, et al., (2007) Am J Clin Nutr 86:s858-66; Miyoshi, et al., (2003) Clin Cancer Res 9:5699-704. Mantzoros, et al., (2004) J Clin Endocrinol Metab 89:1102-7; Chen, D C., et al., (2006) Cancer Lett 237:109-14). 유방암 환자에서, 아디포넥틴 농도 및 아디포넥틴-대-렙틴 비는 마른 여성에서 발견되는 것보다 감소되는 경향이 있다(Cleary M P., et al., (2009) Front Biosci (Schol Ed) 1:329-57; Cleary, M P., et al., (2006) Cancer Lett 237:109-14). 낮은 아디포넥틴 농도를 갖는 유방암 환자는 공격성이 더 큰 종양 및 림프절 전이의 더 큰 빈도수를 갖는 것으로 보고되었다(Schaffler, A., et al., (2007) Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:345-54; Hou, W K., et al., (2007) Chin Med J (Engl) 120:1592-6).
한 측면에서, 본 개시내용은 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합을 포함한 대사 기능장애에 의하여 약화되는 특이성 종양 유형을 치료하기 위하여 하나 이상의 MetAP2 억제제, 하나 이상의 푸마질린 유사체 또는 유도체 및/또는 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 바람직한 측면에서, 본 발명의 방법은 대사 기능장애를 갖는 암 환자에서 MetAP2 억제제의 피하 투여를 개시한다. 대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 환자를 대사적으로 중성 및 안정성이 큰 상태로 회복시킬 수 있으며, 환자의 암의 진행을 지연 또는 역전시킬 수 있다.
본원에는 대사적 민감성 종양을 갖는 환자에서 근본 대사 기능장애를 개선시키는 방법이 기재되어 있다. 대사적 민감성 종양의 치료 방법은 아디포넥틴 농도의 증가, 렙틴 농도의 저하, 렙틴-대-아디포넥틴 비의 개선 또는 이의 조합을 포함한다. 본원에 기재된 MetAP2 억제제의 피하 투여는 암 환자에서 상기 농도 및 비를 개선시키는 능력을 입증하였으며, 그리하여 개선된 렙틴 민감성과 함께 아디포넥틴 상향조절로부터 이득을 얻을 수 있는 대사적 민감성 종양의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 특정한 측면에서, 본원에 기재된 MetAP2 억제제는 폐경후 호르몬-수용체 양성(HR+) 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 선암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭, 간세포 암종, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합을 포함한 암을 치료할 수 있다. 전술한 암은 적어도 부분적으로 아디포넥틴 결핍 및/또는 아디포넥틴 내성과 관련될 수 있다.
본 개시내용은 또한 (i) 환자를 폐경후 호르몬-수용체 양성(HR+) 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 선암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간세포 암종, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합을 갖는 것으로 확인하는 단계; (ii) 암 환자가 대사 기능장애를 갖는지의 여부를 결정하는 단계; 및 (iii) 피험체가 단계 (i)에서의 암 및 단계 (ii)에서의 대사 기능장애 중 하나를 갖는 것으로 확인될 경우, 치료적 유효량의 하나 이상의 MetAP2 억제제, 하나 이상의 푸마질린 유사체 또는 유도체 또는 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 피험체에서 암의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 피험체에게 본 개시내용의 화합물을 투여한다. 바람직하게는, 화합물은 피하 투여된다. 대사 기능장애는 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대사 기능장애는 낮은 아디포넥틴, 증가된 렙틴, 증가된 공복 인슐린 또는 이의 조합이다. 본 개시내용의 방법은 또한 암을 치료하는 것 이외에 대사 기능장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 종양이 대사적으로 민감성인지의 여부를 결정하며, (1) 공복 인슐린 및 글루코스 농도를 측정하여 환자에 대한 HOMA 점수(인슐린 민감성 수준)를 결정하는 단계, (2) HOMA 점수를 마른 환자의 것과 비교하는 단계 및 (3) HOMA 점수의 수준이 대사적으로 정상인 농도보다 더 클 경우 암이 하나 이상의 MetAP2 억제제, 하나 이상의 푸마질린 유사체 또는 유도체 또는 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 사용한 치료에 감수성을 갖는지를 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료를 필요로 하는 피험체"는 세포 증식성 질병을 갖는 피험체 또는 일반적으로 모집단에 대하여 세포 증식성 질병을 발생시킬 증가된 위험을 갖는 피험체이다. 치료를 필요로 하는 피험체는 전암성 병태를 가질 수 있다. 바람직하게는, 치료를 필요로 하는 피험체는 암을 갖는다. 바람직하게는, 세포 증식성 질병을 갖는 피험체는 또한 대사 기능장애를 갖는다.
"피험체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 예를 들면 임의의 포유동물, 예를 들면 사람, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금류, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 토끼, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다. 용어 "피험체" 및 "환자"는 본원에서 번갈아 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포 증식성 질병"은 세포의 조절되지 않거나 또는 비정상 성장 또는 둘다가 암이 될 수 있거나 또는 암이 되지 않을 수 있는 원치않는 병태 또는 질환의 발생을 초래할 수 있는 병태를 지칭한다. 본 개시내용의 예시의 세포 증식성 질병은 세포 분열이 조절상실된 각종 병태를 포함한다. 예시의 세포 증식성 질병은 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 병태, 원위치 종양, 피막성 종양, 전이성 종양, 액체 종양, 고형 종양, 면역 종양, 혈액성 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종 및 급속 분열 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "급속 분열 세포"는 동일한 조직 내에서 이웃하고 있거나 또는 나란히 있는 세포들 가운데 예상 또는 관찰되는 속도를 초과하거나 또는 그보다 더 빠른 속도로 분열하는 임의의 세포로서 정의된다. 세포 증식성 질병은 전암 또는 전암성 병태를 포함한다. 세포 증식성 질병은 암을 포함한다. 세포 증식성 질병은 비-암 병태 또는 장애를 포함한다. 바람직하게는, 본원에 제공된 방법은 암의 증상을 치료 또는 완화시키는데 사용된다. 용어 "암"은 고형 종양뿐 아니라, 혈액학적 종양 및/또는 악성 종양을 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 병태인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 질병을 나타내는 세포이다. 암 세포 또는 전암성 세포를 확인하기 위하여 측정의 임의의 재현 가능한 수단이 사용될 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플(예, 생검 샘플)의 조직학적 형별(histological typing) 또는 등급부여(grading)에 의하여 확인될 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적당한 분자 마커의 사용을 통하여 확인될 수 있다.
비암성 병태 또는 질환의 예로는 류마티스성 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프증식성 병태; 말단비대증; 류마티스성 척추염; 골관점염; 통풍, 기타 관절염 병태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그램 음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐렴; 염증성 장 질환; 크론병; 피부 관련 과증식성 질병; 건선; 습진; 아토피 피부염; 과다색소침착 질환, 눈 관련 과증식성 질병, 연령 관련 황반 변성, 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 자극성 장 증후군; 발열; 재협착; 대뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈만편모충증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 윤활막염; 근육 퇴행, 윤활낭염; 건염; 건초염; 추간판 헤르니아 증후군, 추간판 파열 증후군 또는 추간판 탈출 증후군; 골화석증; 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐육종; 골흡수 질환, 예컨대 골다공증; 이식편 대 숙주 반응; 섬유지방 과다형성; 척수소뇌성 실조증 1형; 클로비스 증후군; 뱀비늘증; 거대지 증후군; 프로테우스 증후군(비데만 증후군); 레오파드 증후군; 전신 경화증; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근통; AIDS 및 기타 바이러스성 질환, 예컨대 대상 포진, 단순 포진(I) 또는 (II), 인플루엔자 바이러스 및 사이토메갈로바이러스; 및 당뇨병; 편측비대-다발성 지방종증 증후군; 거대뇌증; 희귀 저혈당증, 클리펠-트레노우네이 증후군; 과오종; 코우덴 증후군; 또는 과성장-고혈당증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
암의 예로는 부신 피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 항문 편평 세포 암종, 혈관육종, 충수암, 소아 소뇌 별아교세포종, 소아 대뇌 별아교세포종, 기저 세포 암종, 피부암(비흑색종), 담도암, 간외담도암, 간내 담관암, 방광암, 비뇨방광암, 골 및 관절암, 골육종 및 악성 피부 섬유종, 뇌암, 뇌종양, 뇌줄기 신경교종, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종/악성 신경교종, 뇌질피복 세포종, 수모 세포종, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 시상로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장관암, 신경계암, 신경계 림프종, 중추신경계암, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 척수증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 피부 T 세포 림프종, 림프양 신생물, 균상진균증, 세자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 지속성 임신성 융모 종양 신경교종, 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 안암, 도세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신장암, 신암, 후두부암, 급성 림프모세포성 백혈병, T-세포 림프모구 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모 세포 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐 편평 세포 암종, AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 수모 세포종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 메켈 세포 암종, 악성 석면암, 석면암, 전이성 평편 세포 경부암, 구암, 혀암, 다발성 내분비 종양 증후군, 균상진균증, 골수이형성 증후군, 골수이형성/척수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 다발성 골수종, 만성 척수증식성 질병, 비인두암, 신경아세포종, 구암, 구강암, 구인두막암, 난소암, 난소 상피세포암, 난소 저악성도 종양, 췌장암, 도세포 췌장암, 췌장 내분비 종양, 비강 및 부비동 암, 부갑상선암, 담관암종, 음경암, 인두암, 크롬친화성세포종, 신경외배엽 및 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 뇌하수체 선종, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 전립선암, 직장암, 신우요관암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 유잉계 육종 종양, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비흑색종), 피부암(흑색종), 메켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위암, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우요관 및 기타 비뇨 기관의 이행세포암, 임신성 융모성 종양, 요도암, 자궁내막암, 자궁 육종, 자궁체부암, 질암, 외음부암 및 윌름씨 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"혈액계의 세포 증식성 질병"은 혈액계의 세포와 관련된 세포 증식성 질병이다. 혈액계의 세포 증식성 질병은 림프종, 백혈병, 골수계 신생물, 비만 세포 신생물, 척수이형성증, 양성 모노클론 감마글로불린병태, 림프종모양 육아종증, 림프종모양 구진증, 진성적 혈구증가증, 만성 골수성 백혈병, 원인불명 골수화생 및 본태성 혈소판증가증을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식성 질병은 혈액계 세포의 과다형성증, 형성장애 및 화생을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 개시내용의 조성물은 본 개시내용의 혈액성 암 또는 본 개시내용의 혈액성 세포 증식성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 혈액성 암은 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 소아 림프종 및 림프구 및 피부 기원의 림프종 포함), 백혈병(소아 백혈병, 모세포 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 비만 세포 백혈병 포함), 골수계 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.
치료하고자 하는 암은 미국 암 연합회(AJCC) TNM 분류 체계에 따라서 병기 분류될 수 있고, 여기서 종양(T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c 또는 T4d기로 지정되었고; 국소 림프절(N)은 NX, NO, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b 또는 N3c로 지정되었으며; 원격 전이(M)는 단계 MX, M0 또는 M1로 지정될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 I기, IIA기, IIB기, IIIA기, IIIB기, IIIC기 또는 IV기로서 미국 암 연합회(AJCC) 분류에 따라서 병기 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 GX 등급(예, 평가 불가 등급), 1 등급, 2 등급, 3 등급 또는 4 등급으로서 AJCC 분류에 따라 지정될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 pNX, pN0, PN0(I-), PN0(I+), PN0(mol-), PN0(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b 또는 pN3c의 AJCC 병인학적 분류(pN)에 따라 병기 분류될 수 있다.
치료하고자 하는 암에는 직경이 약 2 ㎝ 이하인 것으로 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암에는 직경이 약 2 내지 약 5 ㎝인 것으로 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암에는 직경이 약 3 ㎝ 이상인 것으로 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암에는 직경이 5 ㎝ 초과인 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 고분화성, 중분화성, 저분화성 또는 비분화성으로서 현미경적 외관에 의하여 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 유사분열 계수(예, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성(예, 세포의 변화)과 관련된 현미경적 외관에 의하여 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 괴사 면적(예, 치사 또는 퇴화 세포의 면적)과 연관되는 것으로 현미경적 외관에 의하여 분류된다. 치료하고자 하는 암은 비정상 핵형을 지니거나, 비정상적인 염색체 수를 지니거나, 외관상 비정상인 하나 이상의 염색체를 지니는 것으로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 홀배수체, 3배수체, 4배수체인 것으로 분류되거나, 변경된 배수체를 지니는 것으로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 염색체 전좌, 전체 염색체의 결실 또는 중복 또는 염색체 일부의 결실, 중복 또는 증폭을 지니는 것으로 분류될 수 있다.
치료하고자 하는 암은 DNA 세포분석기, 유동 세포 분석기 또는 이미지 세포분석기에 의하여 평가될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 세포 분열의 합성 단계(예, 세포 분열의 S 기)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%의 세포를 지니는 것으로 형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 저 S기 분획 또는 고 S기 분획을 지니는 것으로 형별로 분류될 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "정상 세포"는 "세포 증식성 질병"의 일부로 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포에는 원하지 않는 병태 또는 질환의 발병을 유발할 수 있는 비조절 또는 비정상 성장 또는 둘다가 결여되어 있다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 작용하는 세포 주기 체크포인트 조절 기전을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "세포를 접촉시키는 것"은 본 개시내용의 중요 화합물 또는 기타 중요 조성물이 세포와 직접 접촉하거나 또는 세포 내에서 원하는 생물학적 효과를 유도하기에 충분히 가까이에 있는 상태를 지칭한다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 각종 관련 질병을 치료 또는 완화시킬 수 있다.
특히, 하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 대사 기능장애를 치료 또는 완화시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 또는 완화되는 대사 기능장애는 낮은 아디포넥틴, 증가된 렙틴, 증가된 공복 인슐린 또는 이의 조합이다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 비만증의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시킬 수 있다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 체중을 감소시킬 수 있다. 특정한 측면에서, 피험체는 과체중 또는 비만이다. 특정한 측면에서, 피험체는 과도한 지방 조직을 감소시키는 것을 필요로 한다.
비만증 및 과체중이라는 것은 마른 신체 질량에 비례하여 피험체에서의 과잉의 지방을 지칭한다. 지방 조직 세포의 크기의 증가(비대 또는 지방증)뿐 아니라 개수의 증가(과다형성)와 관련되어 있다. 비만증은 유전적(예, 프래더-윌리 증후군) 또는 환경적이든 임의의 원인으로 인할 수 있다. 비만증은 절대 체중, 체중:신장 비, 과도한 체 지방의 정도, 내장 또는 피하 지방의 분포 및, 사회적 및 미적 기준에 관하여 다양하게 측정된다. 체 지방의 통상의 측정은 신체 질량 지수(BMI)이다. BMI는 신장(미터로 나타냄)의 제곱에 대한 체중(킬로그램으로 나타냄)의 비를 지칭한다. 신체 질량 지수는 수학식: SI 단위: BMI=체중(㎏)/(신장2(㎡) 또는 US 단위: BMI=(체중(lb)*703)/(신장2(in2)을 사용하여 정확하게 계산할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, "과체중"은 25 ㎏/㎡ 내지 29.9 ㎏/㎡의 BMI를 갖는 달리 건강한 성인의 병태를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "비만" 또는 "비만증"은 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖는 달리 건강한 성인의 병태를 지칭한다. 비만증은 수개의 하위카테고리를 갖는다. 35 ㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖는 성인은 "심각하게 비만" 또는 "중증 비만증"으로 지칭한다. ≥40-44.9 ㎏/㎡의 BMI를 갖는 성인 또는 35 ㎏/㎡ 이상의 BMI 및 하나 이상의 비만증-관련 건강 상태를 갖는 성인은 "병적으로 비만" 또는 "병적 비만증"으로 지칭된다. 45 ㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖는 성인은 "고도 비만" 또는 "고도 비만증"으로 지칭된다. 어린이의 경우, 과체중 및 비만의 정의는 체 지방에 대한 연령 및 성별 영향을 고려한다.
여러 국가에서는 여러가지 BMI로 비만증 및 과체중을 정의할 수 있다. 용어 "비만증"은 모든 국가에서의 정의를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면 비만증과 관련된 증가된 위험은 아시아에서는 더 낮은 신체 질량 지수(BMI)에서 발생된다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만증"은 체중 감소를 필요로 하거나 또는 체중 감소에 의하여 개선되어 25.0 ㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖는 하나 이상의 비만증-유발된 또는 비만증-관련된 동반이환을 갖는 피험체의 병태를 지칭한다. 소수 남아메리카인 및 중앙아메리카인은 유럽 또는 북아메리카인보다 아시아인에게 더 근접하게 분류되는 경향이 있다.
BMI는 과잉의 지방 조직이 신체의 여러 부위에서 선택적으로 발생할 수 있으며, 지방 조직의 발생은 신체의 다른 부위에서보다는 신체의 일부 부위에서 더 위험 내지는 건강할 수 있다는 사실을 설명하지는 않는다. 예를 들면, 통상적으로 "사과 모양의" 신체와 관련된 "복부 비만증"은 배 지방 및 내장 지방을 포함한 특히 복부 부위에서의 과잉의 비만증으로부터 발생하며, 통상적으로 특히 엉덩이 부위의 과잉의 비만증으로부터 발생하는 "서양배 모양의" 신체와 관련되어 있는 "말초 비만증"보다는 동반이환 위험성이 더 크다. 허리/엉덩이 둘레 비(WHR)의 측정은 복부 비만증의 지시체로서 사용될 수 있다. 복부 비만증을 지시하는 최소 WHR은 다양하게 설정되며, 복부 비만인 성인은 통상적으로 여성의 경우 약 0.85 이상의 WHR이며, 남성의 경우 약 0.9 이상의 WHR을 갖는다.
피험체가 과잉의 지방 조직 대 마른 신체 질량의 비를 설명하는 과체중 또는 비만인지의 여부를 결정하는 방법은 피험체의 체 성분을 얻는 것을 포함할 수 있다. 체 성분은 신체, 예컨대 복부 부위, 견갑하 부위, 팔, 궁둥이 및 대퇴에서의 복수의 부위에서 피하 지방의 두께를 측정하여 얻을 수 있다. 그래서, 그러한 측정은 약 4 퍼센트 포인트의 오차 한계를 갖는 총 체 지방을 추정하는데 사용된다. 또 다른 방법은 체 지방을 추정하기 위하여 신체를 통한 전기 흐름의 저항을 사용하는 생체전기 임피던스 분석(BIA)이다. 또 다른 방법은 커다란 물 탱크를 사용하여 신체 부력을 측정하는 것이다. 증가된 체 지방은 더 큰 부력을 생성하는 한편, 더 큰 근육 질량은 가라앉게 될 것이다. 또 다른 방법은 팬-빔 이중 에너지 X선 골밀도측정기(DEXA)이다. DEXA는 체 조성, 특히 총 체 지방 및/또는 국소 지방 질량이 비침습적으로 측정되도록 한다. MRI는 또한 조성을 비침습적으로 측정하는데 사용될 수 있다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 지방세포 또는 지방 조직을 감소시킬 수 있다. 지방세포를 감소시키는 것은 지방세포의 개수를 감소시키거나 또는 크기(지방 함유량)를 감소시키는 것을 의미한다. 특정한 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 피험체에서 지방세포를 수축시킨다. 지방 조직은 백색 지방 조직 또는 갈색 지방 조직일 수 있다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 식품 섭취를 감소시킬 수 있다. 식품 섭취의 감소는 1일 식품 섭취의 감소를 의미한다. 1일 식품 섭취의 감소는 약 5% 감소 내지 약 50% 감소(예, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 50%)일 수 있다. 2,000 kcal 1일 식이를 기준으로 하여 감소는 1일당 약 100 kcal 내지 약 1,000 kcal 감소(예, 약 100 kcal, 약 200 kcal, 약 400 kcal, 약 600 kcal, 약 800 kcal 또는 약 1,000 kcal)이다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 피험체에서 공복감을 감소시킬 수 있다. 피험체는 또한 식품 섭취의 감소를 가질 수 있다. 공복감은 공복 상태에서 식욕 연구에 널리 사용되는 10-포인트 시각 상사 척도(VAS)를 사용하여 평가할 수 있다. 문헌[Flint et al., Int . J. Obes . Relat . Metab . Disord. 24(1): 38-48, 2000]을 참조한다. 구체적으로, 피험체에게 이의 전체 공복감을 지난 2 일 동안 1-10의 척도로 등급을 매기도록 요청하며, 여기서 10은 매우 배고픔이며, 1은 전혀 배고프지 않음이다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 허리 둘레를 감소시킬 수 있다. 허리 둘레는 장골 능선 위 복부 1 ㎝ 부위에 배치한 테이프 측정을 사용하여 평가한다. 본 개시내용의 피험체는 약 1 인치 내지 약 20 인치(예, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 인치)의 허리 둘레 감소를 가질 수 있다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 체 지방을 감소시킬 수 있으며, 상기 환자에서 근육 질량의 실질적인 유지를 제공할 수 있다. 특정한 측면에서, 투여 시, 환자에서 지방 산화는 제한된 식품 섭취 식이 단독의 환자에 비하여 향상된다. 그러한 환자는 에너지 제한된 식이 단독을 사용한 환자에서의 체 지방 감소에 비하여 실질적으로 더 많은 근육 질량을 보유할 수 있다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 피험체에서 인슐린 농도, 렙틴 농도 또는 둘다를 낮출 수 있다. 특정한 측면에서, 피험체는 과체중 또는 비만이다. 특정한 측면에서, 피험체는 과잉의 지방 조직의 감소를 필요로 한다.
하나 이상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 수술 전 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 치료적 유효량으로 피험체에게 투여하여 수술 결과를 개선시키는 것을 포함하여 수술 결과를 개선시킬 수 있다. 특정한 측면에서, 투여는 상기 피험체에서 간 및/또는 복부 지방을 감소시키며, 수술 결과를 개선시킨다. 특정한 측면에서, 수술은 비-급성 수술이다. 그러한 수술은 비만 치료 수술, 심혈관 수술, 복부 수술 또는 정형외과 수술을 포함할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "단일요법"은 본 개시내용의 단일의 활성 또는 치료학적 화합물을 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들면, 암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체 중 하나를 사용하는 암 단일요법이 있다. 단일요법은 하기 기재된 바와 같이 다수의 활성 화합물의 병용이 투여되는 병용 요법과 대조될 수 있다. 한 측면에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 사용한 단일요법은 원하는 생물학적 효과를 유도함에 있어서 병용 요법보다 더 효과적이다.
본원에서 사용한 바와 같이, "병용 요법" 또는 "동시요법"은 본 개시내용의 2종 이상의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 투여를 상기 본 개시내용의 2종 이상의 화합물의 공동작용으로부터의 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 섭생의 일부분으로서 포함한다. 병용의 유익한 효과는 상기 본 개시내용의 2종 이상의 화합물의 병용으로부터 발생하는 약동학적 또는 약력학적 공동작용을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 통상적으로 병용되는 본 개시내용의 2종 이상의 화합물의 투여는 한정된 시간 기간(일반적으로 선택된 병용에 따라 수분, 수시간, 수일 또는 수주) 동안 수행된다. "병용 요법"은 부수적으로 그리고 임의적으로 본 개시내용의 병용을 생성하는 별개의 단일 요법 섭생의 일부로서 상기 본 개시내용의 화합물 중 2종 이상을 투여하는 것을 포함하도록 하나, 일반적으로는 그러하지 않다.
"병용 요법"은 또한 제2의 활성제 및/또는 비약물 요법(예, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 병용한 본 개시내용의 화합물의 투여를 포함한다. 병용 요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제 및 비약물 치료 병용에 따른 동시 작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적절한 시간에 실시될 수 있다. 예를 들면, 적절한 경우, 유익한 효과는 비약물 치료가 수일 또는 심지어 수주까지 치료제들의 투여로부터 일시적으로 제거될 때 달성된다. 제2의 활성제는 중합체에 콘쥬게이트를 형성할 수 있다.
"병용 요법"은 각각의 치료제가 상이한 시간에서 투여되는 순차적인 방식으로 상기 치료제의 투여뿐 아니라, 실질적으로 동시적 방식으로 상기 치료제 또는 치료제 중 2종 이상의 투여를 포함하고자 한다. 본원에서 사용된 바와 같은 실질적으로 동시적 방식은 2종 이상의 치료제를 서로 1 시간 이내에 투여한다. 실질적으로 동시적 투여는 예를 들면 피험체에게 각각의 치료제의 고정된 비를 갖는 단일 조성물을 또는 각각의 치료제에 대하여 별도의 캡슐로 투여하여 달성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 순차적 방식은 2종 이상의 치료제 중 하나를 2종 이상의 치료제 중 나머지 것보다 1 시간 이상 이후에 투여하는 것이다. 바람직하게는, 순차적 투여의 경우, 2종 이상의 치료제 중 하나는 나머지 치료제의 투여 후 적어도 12 시간, 적어도 24 시간, 적어도 48 시간, 적어도 96 시간 또는 적어도 1 주에 투여한다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시적 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 피하 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의하여 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의하여 또는 상이한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 선택된 병용의 제1의 치료제는 피하 주사에 의하여 투여될 수 있는 한편, 병용의 나머지 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안으로, 예를 들면 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나 또는 모든 치료제는 피하 주사에 의하여 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 협의로는 중요하지 않다.
바람직한 측면에서, 제2의 활성제는 화학요법제이다. 추가의 화학요법제(또한 항신생물제 또는 항증식제로서 지칭됨)는 알킬화제; 항생제; 항대사산물; 해독제; 인터페론; 폴리클론 또는 모노클론 항체; EGFR 억제제; HER2 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 호르몬; 유사분열 억제제; MTOR 억제제; 다중 키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제, 티로신 키나제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체; 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미소관 표적화 약물, 토포이소머라제 독약물, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예, 키나제 억제제), 시티딘 유사 약물 또는 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에 열거된 임의의 화학요법제, 항신생물제 또는 항증식제일 수 있다.
알킬화제의 예로는 시클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan); 네오사르(Neosar)); 클로람부실(류케란(Leukeran)); 메팔란(알케란(Alkeran)); 카르무스틴(BiCNU); 부술판(부술펙스(Busulfex)); 로무스틴(CeeNU); 다카르바진(DTIC-Dome); 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)); 카르무스틴(글리아델(Gliadel)); 이포스파미드(이펙스(Ifex)); 메클로레타민(무스타르겐(Mustargen)); 부술판(마일레란(Myleran)); 카르보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)); 시스플라틴(CDDP; 플라티놀(Platinol)); 테모졸로미드(temozolomide)(테모다르(Temodar)); 티오테파(티오플렉스(Thioplex)); 벤다무스틴(트레안다(Treanda)); 또는 스트렙토조신(자노사르(Zanosar))을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항생제의 예로는 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin)); 리포좀형 독소루비신(독실(Doxil)); 미톡산트론(노반트론(Novantrone)); 블레오마이신(블레녹산(Blenoxane)); 다우노루비신(세루비딘(Cerubidine)); 리포좀형 다우노루비신(다우녹솜(DaunoXome)); 닥티노마이신(코스메겐(Cosmegen)); 에피루비신(엘렌스(Ellence)); 이다루비신(이다마이신(Idamycin)); 플리카마이신(미트라신(Mithracin)); 미토마이신(무타마이신(Mutamycin)); 펜토스타틴(니펜트(Nipent)); 또는 발루비신(발스타르(Valstar))을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항대사산물의 예로는 플루오로우라실(아드루실(Adrucil)); 카페시타빈(젤로다(Xeloda)); 히드록시우레아(하이드레아(Hydrea)); 머캅토퓨린(퓨린톨(Purinethol)); 페메트렉세드(알림타(Alimta)); 플루다라빈(플루다라(Fludara)); 넬라라빈(아라논(Arranon)); 클라드리빈(클라드리빈 노바플러스(Cladribine Novaplus)); 클로파라빈(클로라르(Clolar)); 사이타라빈(사이토사르-U(Cytosar-U)); 데시타빈(다코겐(Dacogen)); 리포좀형 사이타라빈(데포사이트(DepoCyt)); 히드록시우레아(드록시아(Droxia)); 프랄라트렉세이트(폴로틴(Folotyn)); 플로수리딘(FUDR); 젬시타빈(젬자르(Gemzar)); 클라드리빈(레우스타틴(Leustatin)); 플루다라빈(오포르타(Oforta)); 메토트렉세이트(MTX; 류마트렉스(Rheumatrex)); 메토트렉세이트(트렉살(Trexall)); 티오구아닌(타블로이드(Tabloid)); TS-1 또는 사이타라빈(타라빈 PFS(Tarabine PFS))을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
해독제의 예로는 아미포스틴(에티올(Ethyol)) 또는 메스나(메스넥스 (Mesnex))를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
인터페론의 예로는 인터페론 알파-2b(인트론 A(Intron A)) 또는 인터페론 알파-2a(로페론-A(Roferon-A))를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
폴리클론 또는 모노클론 항체의 예로는 트라스투주맙(헤르셉틴 (Herceptin)); 오파투무맙(아르제라(Arzerra)); 베바시주맙(아바스틴(Avastin)); 리툭시맙(리툭산(Rituxan)); 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)); 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)); 토시투모맙/아이오딘131 토시투모맙(벡사르(Bexxar)); 알렘투주맙(캄파쓰(Campath); 이브리투모맙(제발린(Zevalin); In-111); Y-90 제발린); 젬투주맙(마일로타르그(Mylotarg)); 에쿨리주맙(솔리리스(Soliris)) 오르데노수맙; 니볼루맙(옵디보(Opdivo)); 펩브롤리주맙(키트루다(Keytruda)); 이필리무맙(예르보이(Yervoy)); 피딜리주맙; 아테졸리주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
EGFR 억제제의 예로는 게피티닙(이레사(Iressa)); 라파티닙(타이케르브(Tykerb)); 세툭시맙(에르비툭스); 에르로티닙(타르세바(Tarceva)); 파니투무맙(벡티빅스); PKI-166; 카네르티닙(CI-1033); 마투주맙(Emd7200) 또는 EKB-569를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
HER2 억제제의 예로는 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin)); 라파티닙(타이케르브) 또는 AC-480을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제 억제제로는 보리노스타트(졸린자(Zolinza))를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
호르몬의 예로는 타목시펜(솔타목스(Soltamox); 놀바덱스(Nolvadex)); 랄록시펜(에비스타(Evista)); 메게스트롤(메가스(Megace)); 류프롤리드(루프론(Lupron); 루프론 데포트(Lupron Depot); 엘리가르드(Eligard); 비아두르(Viadur)); 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex)); 레트로졸(페마라(Femara)); 트립토렐린(트렐스타(Trelstar) LA; 트렐스타 데포트(Trelstar Depot)); 엑세메스탄(아로마신(Aromasin)); 고세렐린(졸라덱스(Zoladex)); 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)); 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)); 플루옥시메스테론(안드록시(Androxy); 할로테스틴(Halotestin)); 메드록시프로게스테론(프로베라(Provera); 데포-프로베라(Depo-Provera)); 에스트라무스틴(엠사이트(Emcyt)); 플루타미드(에울렉신(Eulexin)); 토레미펜(파레스톤(Fareston)); 데가렐릭스(피르마곤(Firmagon)); 닐루타미드(닐란드론(Nilandron)); 아바렐릭스(플레낙시스(Plenaxis)); 또는 테스토락톤(테스락(Teslac))을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
유사분열 억제제의 예로는 파클리탁셀(탁솔(Taxol); 온솔(Onxol); 아브락산(Abraxane)); 도세탁셀(탁소테레(Taxotere)); 빈크리스틴(온코빈(Oncovin); 빈카사르 PFS(Vincasar PFS)); 빈블라스틴(벨반(Velban)); 에토포시드(토포사르(Toposar); 에토포포스(Etopophos); 베페시드(VePesid)); 테니포시드(부몬(Vumon)); 익사베필론(익셈프라(Ixempra)); 노코다졸; 에포틸론; 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)); 캄프토테신(CPT); 이리노테칸(캄프토사르(Camptosar)); 토포테칸(하이캄틴(Hycamtin)); 암사크린 또는 라멜라린 D(LAM-D)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
MTOR 억제제의 예로는 에베롤리무스(아피니토르(Afinitor)) 또는 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 라파문(rapamune), 리다포롤리무스(ridaforolimus); 또는 AP23573을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
멀티-키나제 억제제의 예로는 소라페닙(넥사바르(Nexavar)); 수니티닙(수텐트(Sutent)); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; 모테사닙; 또는 AP24534를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
세린/트레오닌 키나제 억제제의 예로는 루복시스타우린; 에릴/에아수딜 염산염; 플라보피리돌; 셀리사이클립(CYC202; 로스코비트린(Roscovitrine)); SNS-032(BMS-387032); Pkc412; 브리오스타틴; KAI-9803; SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886(AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 또는 PD 332991을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
티로신 키나제 억제제의 예로는 에를로티닙(타르세바); 게피티닙(이레사); 이마티닙(글리벡(Gleevec)); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 트라스투주맙(헤르셉틴); 베바시주맙(아바스틴); 리툭시맙(리툭산); 라파티닙(타이케르브); 세툭시맙(에르비툭스); 파니투무맙(벡티빅스); 에베롤리무스(아피니토르); 알렘투주맙(캄파쓰); 겜투주맙(마일로타르그(Mylotarg)); 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 파조파닙(보트리엔트(Votrient)); 다사티닙(스프라이셀(Sprycel)); 닐로티닙(타시그나(Tasigna)); 바탈라닙(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
VEGF/VEGFR 억제제의 예로는 베바시주맙(아바스틴); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 라니비주맙; 페갑타닙; 또는 반데티닙을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
미소관 표적 약물의 예로는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
토포이소머라제 독약물의 예로는 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
탁산 또는 탁산 유도체의 예로는 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일반 화학요법제, 항신생물제, 항증식제의 예로는 알트레타민(헥살렌(Hexalen)); 이소트레티노인(아쿠탄(Accutane); 암네스팀(Amnesteem); 클라라비스(Claravis); 소트레트(Sotret)); 트레티노인(베사노이드(Vesanoid)); 아자시티딘(비다자(Vidaza)); 보르테조밉(벨케이드(Velcade)) 아스파라기나제(엘스파르(Elspar)); 레바미솔(에르가미솔(Ergamisol)); 미토탄(라이소드렌(Lysodren)); 프로카르바진(마툴란(Matulane)); 페가스파르가제(온카스파르(Oncaspar)); 데니류킨 디프티톡스(온탁(Ontak)); 포르피머(포토프린(Photofrin)); 알데스류킨(프로류킨(Proleukin)); 레날리도미드(레블리미드(Revlimid)); 벡사로텐(타르그레틴(Targretin)); 탈리도미드(탈로미드(Thalomid)); 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 아르세닉 삼산화물(트리세녹스(Trisenox)); 베르테포르핀(비수다인(Visudyne)); 미모신(류세놀(Leucenol)); (1 M 테가푸르-0.4 M 5-클로로-2,4-디히드록시피리미딘-1 M 칼륨 옥소네이트) 또는 로바스타틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 추가의 화학요법제는 G-CSF(과립구 콜로니 자극 요인)와 같은 시토킨일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 병용하여 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 본 개시내용의 화합물 및 다중 작용제 요법의 일부로서 본원에 기재된 또 다른 화학요법제와 함께 병용하여 투여될 수 있다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 표준 화학요법 병용, 예를 들면 비제한적인 예로서 CMF(시클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(시클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 시클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀), 리툭시맙, 젤로다(Xeloda)(카페시타빈), 시스플라틴(Cisplatin)(CDDP), 카르보플라틴, TS-1(몰비 1:0.4:1의 테가푸르, 기메스타트 및 오타스타트 포타슘), 캄프토테신-11(CPT-11, 이리노테칸 또는 캄프토사르™) 또는 CMFP(시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 병용하여 투여될 수 있다.
특정한 측면에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 효소의 억제제, 예를 들면 수용체 또는 비수용체 키나제와 함께 투여될 수 있다. 본 개시내용의 수용체 또는 비수용체 키나제는 예를 들면 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제이다. 본 발명의 키나제 억제제는 소분자, 폴리핵산, 폴리펩티드 또는 항체이다.
키나제 억제제의 예로는 BIBW 2992(EGFR 및 Erb2를 표적화함), 세툭시맙/에르비툭스(Erb1을 표적화함), 이마티닙/글리빅(Bcr-Ab1을 표적화함), 트라스투주맙(Erb2를 표적화함), 게피티닙/이레사(EGFR을 표적화함), 라니비주맙(VEGF를 표적화함), 페갑타닙(VEGF를 표적화함), 에를로티닙/타르세바(Erb1을 표적화함), 닐로티닙(Bcr-Ab1을 표적화함), 라파티닙(Erb1 및 Erb2/Her2를 표적화함), GW-572016/라파티닙 디토실레이트(HER2/Erb2를 표적화함), 파니투무맙/벡티빅스(EGFR을 표적화함), 반데티닙(RET/VEGFR을 표적화함), E7080(RET 및 VEGFR을 비롯한 다수를 표적화함), 헤르셉틴(HER2/Erb2를 표적화함), PKI-166(EGFR을 표적화함), 카네르티닙/CI-1033(EGFR을 표적화함), 수니티닙/SU-11464/수텐트(EGFR 및 FLT3을 표적화함), 마투주맙/Emd7200(EGFR을 표적화함), EKB-569(EGFR을 표적화함), Zd6474(EGFR 및 VEGFR을 표적화함), PKC-412(VEGR 및 FLT3을 표적화함), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(VEGR을 표적화함), CEP-701(FLT3을 표적화함), SU5614(FLT3을 표적화함), MLN518(FLT3을 표적화함), XL999(FLT3을 표적화함), VX-322(FLT3을 표적화함), Azd0530(SRC를 표적화함), BMS-354825(SRC를 표적화함), SKI-606(SRC를 표적화함), CP-690(JAK를 표적화함), AG-490(JAK를 표적화함), WHI-P154(JAK를 표적화함), WHI-P131(JAK를 표적화함), 소라페닙/넥사바르(RAF 키나제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3 및 RET를 표적화함), 다사티닙/스프라이셀(BCR/ABL 및 Src), AC-220(Flt3을 표적화함), AC-480(모든 HER 단백질, "panHER"을 표적화함), 모테사닙 디포스페이트(VEGF 1-3, PDGFR 및 c-키트를 표적화함), 데노수맙(RANKL을 표적화하며, SRC를 억제함), AMG888(HER3을 표적화함) 및 AP24534(Flt3을 비롯한 다중을 표적화함)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
세린/트레오닌 키나제 억제제의 예로는 라파문(mTOR/FRAP1을 표적화함), 데포롤리무스(mTOR을 표적화함), 세르티칸/에베롤리무스(mTOR/FRAP1을 표적화함), AP23573(mTOR/FRAP1을 표적화함), 에릴/파수딜 염산염(RHO를 표적화함), 플라보피리돌(CDK를 표적화함), 셀리사이클립/CYC202/로스코비트린(CDK를 표적화함), SNS-032/BMS-387032(CDK를 표적화함), 루복시스타우린(PKC를 표적화함), Pkc412(PKC를 표적화함), 브리오스타틴(PKC를 표적화함), KAI-9803(PKC를 표적화함), SF1126(PI3K를 표적화함), VX-680(오로라 키나제를 표적화함), Azd1152(오로라 키나제를 표적화함), Arry-142886/AZD-6244(MAP/MEK를 표적화함), SCIO-469(MAP/MEK를 표적화함), GW681323(MAP/MEK를 표적화함), CC-401(JNK를 표적화함), CEP-1347(JNK를 표적화함) 및 PD 332991(CDK를 표적화함)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
고려된 제2의 활성제는 또한 2형 당뇨병을 치료하기 위하여 투여된 것, 예컨대 술포닐우레아(예, 클로르프로파미드, 글리피자이드, 글리부라이드, 글리메피라이드); 메글리티니드(예, 레파글리니드 및 나테글리니드); 비구아니드(예, 메트포르민); 티아졸리딘디온(로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존); 글루카곤-유사 1 펩티드 모사체(예, 엑세나티드 및 리라글루티드); 소듐-글루코스 상호수송 억제제(예, 다파글리플로진), 디펩티딜 펩티다제 4 억제제(예, 글립틴), 소듐--글루코스 연결된 수송제 억제제, 레닌 억제제 및 알파-글루코시다제 억제제(예, 아카르보스 및 메글리톨) 및/또는 과체중 또는 비만증과 관련되어 있는 심장 질환 및 병태, 예컨대 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장 질환, 심근병증, 심근경색증, 뇌졸중, 정맥 혈전색전증 및 폐동맥 고혈압을 치료하기 위하여 투여되는 것, 예를 들면 클로르탈리돈; 히드로클로로티아지드; 인다파미드, 메톨라존; 고리형 이뇨제(예, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 라식스, 토르세미드); 칼륨-보존성 약물(예, 아밀로라이드 히드로클로라이드, 스피로놀락톤 및 트리암테렌); 말초 제제(peripheral agent)(예, 레서핀(Reserpine)); 중추성 알파-작용물질(예, 클로니딘 히드로클로라이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 히드로클로라이드 및 메틸도파); 알파-차단제(예, 독사조신 메실레이트, 프라조신 히드로클로라이드 및 테라조신 히드로클로라이드; 베타-차단제(예, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 니소프롤롤 푸마레이트, 카테올롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 나도롤, 펜부톨롤 술페이트, 핀돌롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드 및 티몰롤 말레에이트); 조합된 알파- 및 베타-차단제(예, 카르베딜롤 및 라베타롤 히드로클로라이드); 직접 혈관확장제(예, 하이드랄라진 히드로클로라이드) 및 미녹시딜); 칼슘 길항제(예, 딜티아젬 히드로클로라이드 및 베라파밀 히드로클로라이드); 디히드로피리딘(예, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀 및 니솔디핀); ACE 억제제(베나제프릴 히드로클로라이드), 캅토프릴, 에날라프릴 말레에이트, 포시노프릴 소듐, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 라미프릴, 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제(예, 로자탄 포타슘, 발사르탄 및 이베사탄) 및 이의 조합뿐 아니라, 통상적으로 이상지질혈증의 치료를 위한 스타틴, 예컨대 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 벨로스타틴, 디히드로콤팍틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 달바스타틴, 카르바스타틴, 크릴바스타틴, 베바스타틴, 세프바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 및 글렌바스타틴을 포함한다.
동시투여될 수 있는(예, 순차적으로 또는 동시에) 기타 제2의 활성제는 스타틴, 니트레이트(예, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드 모노니트레이트), 베타-차단제 및 칼슘 채널 길항제를 포함한 허혈성 심장 질환을 치료하기 위하여 투여된 약제, 강심제(예, 디곡신(Digoxin)), 이뇨제(예, 푸로세미드(Furosemide)), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제(예, 소톨롤(Sotolol), 아미오다론(Amiodarone) 및 디소피라미드(Disopyramide))를 포함한 심근병증을 치료하기 위하여 투여된 약제, 베타-차단제, ACE 억제제, 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제, 직접 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제(예, 알테플라제(Alteplase), 레타플라제(Retaplase), 테넥테플라제(Tenecteplase), 아니스트렙플라제(Anistreplase) 및 유로키나제(Urokinase)를 포함한 심근 경색을 치료하기 위하여 투여된 약제, 항혈소판제(예, 아스피린(Aspirin), 클로피도그렐(Clopidogrel), 디피리다몰(Dipyridamole) 및 티클로피딘(Ticlopidine)), 항응고제(예, 헤파린) 및 혈전용해제를 포함한 뇌졸중을 치료하기 위하여 투여된 약제, 항혈소판제, 항응고제 및 혈전용해제를 포함한 정맥 혈전색전증을 치료하기 위하여 투여된 약제, 심근수축제, 항응고제, 이뇨제, 포타슘(예, 케이-듀르(K-dur)), 혈관확장제(예, 니페디핀(Nifedipine) 및 딜티아젬(Diltiazem)), 보센탄(Bosentan), 에포프로스테놀(Epoprostenol) 및 실데나필(Sildenafil)을 포함한 폐동맥 고혈압을 치료하기 위하여 투여된 약제, 기관지 확장제, 항염증제, 류코트리엔 차단제 및 항-Ige 약제를 포함한 천식을 치료하기 위하여 투여된 약제를 포함한다. 특정한 천식제는 자피르루카스트(Zafirlukast), 플루니솔리드(Flunisolide), 트리암시놀론(Triamcinolone), 벡클로메타손(Beclomethasone), 테르부탈린(Terbutaline), 플루티카손(Fluticasone), 포르모테롤(Formoterol), 벡클로메타손(Beclomethasone), 살메테롤(Salmeterol), 테오필린(Theophylline) 및 코페넥스(Xopenex)를 포함하며, 수면 무호흡증을 치료하기 위하여 투여된 약제는 모다피닐(Modafinil) 및 암페타민을 포함하며, 비알콜성 지방간 질환을 치료하기 위하여 투여된 약물은 항산화제(예, 비타민 E 및 C), 인슐린 민감제(메트포르민(Metformin), 피글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone) 및 베타인(Betaine)), 간 보호제 및 지질 저하제를 포함하며, 체중 압박 관절의 골관절염을 치료하기 위하여 투여된 약제는 아세타미노펜, 비스테로이드성 항염증제(예, 이부프로펜(Ibuprofen), 에토돌락(Etodolac), 옥사프로진(Oxaprozin), 나프록센(Naproxen), 디클로페낙(Diclofenac) 및 나부메톤(Nabumetone)), COX-2 억제제(예, 셀레콕시브(Celecoxib)), 스테로이드, 보충제(예, 글루코사민 및 콘드로이틴 술페이트) 및 인공 관절액을 포함하며, 프래더-윌리 증후군을 치료하기 위하여 투여된 약제는 사람 성장 호르몬(HGH), 소마트로핀 및 체중 감소제(예, 오를리스타트(Orlistat), 시부트라민(Sibutramine), 메탐페타민(Methamphetamine), 이오나민(Ionamin), 펜테르민(Phentermine), 부프로피온(Bupropion), 디에틸프로피온(Diethylpropion), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 벤즈페테르민(Benzphetermine) 및 토파맥스(Topamax))를 포함하며, 다낭 난소 증후군을 치료하기 위하여 투여된 약물은 인슐린 민감제, 합성 에스트로겐과 프로게스테론의 조합, 스피로놀락톤(Spironolactone), 에플로니틴(Eflornithine) 및 클로미펜(Clomiphene)을 포함하며, 발기 부전을 치료하기 위하여 투여된 약제는 포스포디에스테라제 억제제(예, 타달라필(Tadalafil), 실데나필(Sildenafil) 시트레이트 및 바르데나필(Vardenafil)), 프로스타글란딘 E 유사체(예, 알프로스타딜(Alprostadil)), 알칼로이드(예, 오힘빈(Yohimbine)) 및 테스토스테론을 포함하며, 불임증을 치료하기 위하여 투여된 약제는 클로미펜(Clomiphene), 클로미펜 시트레이트, 브로모크립틴(Bromocriptine), 생식선자극호르몬 분비 호르몬(GnRH), GnRH 작용제, GnRH 길항제, 타콕시펜(Tamoxifen)/놀바덱스, 생식선자극호르몬, 사람 융모 생식선자극호르몬(HCG), 사람 폐경 생식선자극호르몬(HmG), 프로게스테론, 유전자재조합 난포자극호르몬(FSH), 우로폴리트로핀, 헤파린, 폴리트로핀(Follitropin) 알파 및 폴리트로핀 베타를 포함하며, 산과적 합병증을 치료하기 위하여 투여된 약제는 부피바카인(Bupivacaine) 히드로클로라이드, 디노프로스톤(Dinoprostone) PGE2, 메페리딘(Meperidine) HCl, 페로-폴릭(Ferro-folic)-500/이베렛-폴릭(iberetfolic)-500, 메페리딘, 메틸에르고노빈(Methylergonovine) 말레에이트, 로피바카인(Ropivacaine) HCl, 날부핀(Nalbuphine) HCl, 옥시몰폰(Oxymorphone) HCl, 옥시토신(Oxytocin), 디노프로스톤(Dinoprostone), 리토드린(Ritodrine), 스코폴아민(Scopolamine) 히드로브로마이드, 수펜타닐(Sufentanil) 시트레이트 및 자궁수축제(Oxytocic)를 포함하며, 우울증을 치료하기 위하여 투여된 약제는 세로토닌 재흡수 억제제(예, 플루옥세틴(Fluoxetine), 에스시탈로프람(Escitalopram), 시탈로프람(Citalopram), 파록세틴(Paroxetine), 세르트랄린(Sertraline) 및 벤라팍신(Venlafaxine)); 트리시클릭 항우울제(예, 아미트립틸린(Amitriptyline), 아목사핀(Amoxapine), 클로미프라민(Clomipramine), 데시프라민(Desipramine), 도술레핀(Dosulepin) 히드로클로라이드, 독세핀(Doxepin), 이미프라민(Imipramine), 이프린돌(Iprindole), 로페프라민(Lofepramine), 노르트립틸린(Nortriptyline), 오피르라몰(Opipramol), 프로트립틸린(Protriptyline) 및 트리미프라민(Trimipramine)); 모노아민 산화효소 억제제(예, 이소카르복스아지드(Isocarboxazid), 모클로베미드(Moclobemide), 페넬진(Phenelzine), 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 셀레길린(Selegiline), 라사길린(Rasagiline), 니알라미드(Nialamide), 이프로니아지드(Iproniazid), 이프로클로지드(Iproclozide), 톨록사톤(Toloxatone), 리네졸리드(Linezolid), 디에놀리드 카바피론 데스메톡시안고닌(Dienolide kavapyrone desmethoxyyangonin) 및 덱스트로암페타민(Dextroamphetamine)); 정신자극제(예, 암페타민(Amphetamine), 메트암페타민(Methamphetamine), 메틸페니데이트(Methylphenidate) 및 아레콜린(Arecoline)); 항정신병약(예, 부티로페논(Butyrophenones), 페노티아진(Phenothiazines), 티오잔텐(Thioxanthenes), 클로자핀(Clozapine), 올란자핀(Olanzapine), 리스페리돈(Risperidone), 쿠에티아핀(Quetiapin), 지프라시돈(Ziprasidone), 아미술프리드(Amisulpride), 팔리페리돈(Paliperidone), 심비악스(Symbyax), 테트라베나진(Tetrabenazine) 및 칸나비디올(Cannabidiol)); 및 기분 안정제(예, 탄산리튬, 발프로산, 디발프로엑스(Divalproex) 소듐, 소듐 발프로에이트, 라모트리긴(Lamotrigine), 카르바마제핀(Carbamazepine), 가바펜틴(Gabapentin), 옥스카르바제핀(Oxcarbazepine) 및 토피라메이트(Topiramate))를 포함하며, 불안증을 치료하기 위하여 투여된 약제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 안정제, 벤조디아제핀(예, 알프라졸람(Alprazolam), 클로나제팜(Clonazepam), 디아제팜(Diazepam) 및 로라제팜(Lorazepam)), 트리시클릭 항우울제, 모노아민 산화효소 억제제 및 베타-차단제를 포함하며, 체중 감량제는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제; 및 장의 리파아제 억제제를 포함한다. 특정의 체중 감량제는 오를리스타트, 시부트라민, 메트암페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민 및 토파맥스를 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태 또는 질병을 퇴치할 목적으로 환자를 관리 및 보호하는 것을 나타내며, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하여 질환, 병태 또는 질병의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 질환, 병태 또는 질병을 제거하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 또한 질환, 병태 또는 질병을 예방하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 병태 또는 질병의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 또는 제거하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "개선시키다" 또는 "완화시키다"는 질병의 징후 또는 증상의 중증도를 경감시키는 과정을 기재하는 것을 의미한다. 중요하게는, 징후 또는 증상을 제거시키지 않고, 완화시킬 수 있다는 점이다. 바람직한 측면에서, 본 개시내용의 약학적 조성물을 투여하면 징후 또는 증상은 제거되지만, 제거가 요구되는 것은 아니다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들면 다수 위치에 발생될 수 있는, 암과 같은 질병의 징후 또는 증상은 암의 중증도가 다수 위치 중 적어도 한 곳에서 감소된다면 완화되는 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "중증도"는 암이 전암성 또는 양성 상태로부터 악성 상태로 형질변화될 가능성을 기재한다는 것을 의미한다. 대안으로 또는 추가로, 중증도는 예를 들면 TNM 체계(국제 암 연합(UICC: International Union Against Cancer) 및 미국 암 연합회(AJCC)가 승인)에 따라 또는 당업계에서 인정받은 기타 방법에 의하여 암 병기를 기재한다는 것을 의미한다. 암 병기는 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 개수 및 림프절 침범(암의 림프절로의 확산)과 같은 요인들에 기초한 암의 정도 또는 중증도를 지칭한다. 대안으로 또는 추가로, 중증도는 당업계에서 인정받은 방법(국립 암 연구소 참조)에 의한 종양 등급을 기재한다는 것을 의미한다. 종양 등급은 암 세포가 현미경 하에 어떻게 비정상 상태로 보이는지 및 종양이 얼마나 급속히 성장하고 확산될 가능성이 있는지에 대하여 암 세포를 분류하는데 사용되는 체계이다. 종양 등급을 결정하는데 세포의 구조 및 성장 패턴을 비롯한 많은 요인들이 고려된다. 종양 등급을 결정하는데 사용되는 특정 요인들은 각 유형의 암마다 다르다. 중증도는 또한 종양 세포가 동일 조직 유형의 정상 세포와 얼마나 유사한지를 지칭하는, 분화라고도 지칭되는 조직학적 등급을 나타낸다(국립암연구소 참조). 추가로, 중증도는 종양 세포내 핵의 크기 및 형상 및 분열중인 종양 세포의 백분율을 지칭하는 핵 등급을 기재한다(국립 암 연구소 참조).
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 중증도는 종양이 성장 인자를 분비하는 정도, 세포외 기질을 분해하는 정도, 혈관이 발달되는 정도, 병치 조직으로의 부착 소실 정도 또는 전이 정도를 나타낸다. 또한, 중증도는 원발성 종양이 전이되는 위치의 수를 나타낸다. 마지막으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는데 있어서의 어려움을 포함한다. 예를 들면 수술 치료가 불가능한 종양, 다수 신체계로의 접근성이 더 큰 암(혈액학적 종양 및 면역학적 종양) 및 종래 치료에 대한 내성이 가장 큰 암이 중증도가 가장 큰 것으로 간주된다. 이러한 상황들에서, 피험체의 기대 수명 연장 및/또는 통증 감소, 암성 세포 비율 감소 또는 하나의 시스템으로의 세포 제한 및 암 병기/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급의 개선이 암의 징후 또는 증상을 완화시키는 것으로 간주된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "증상"은 질환, 병, 상해 또는 체내 일부가 정상적이지 않은 것의 적응증으로 정의된다. 증상은 그 증상을 경험하는 개체가 느끼거나 또는 인식하지만, 타인은 쉽게 인식하지 못할 수 있다. 타인은 건강 관리 비전문가로 정의된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "징후"는 또한 체내 일부가 정상적이지 않은 적응증으로서 정의된다. 그러나, 징후는 의사, 간호사 또는 기타 건강 관리 전문가에 의하여 관찰될 수 있는 것으로서 정의된다.
암은 거의 모든 징후 또는 증상을 유발할 수 있는 질환의 군이다. 징후 및 증상은 암의 위치, 암의 크기 및 암이 인근 기관 또는 구조에 영향을 미치는 정도에 따라 달라질 것이다. 암이 확산(전이)되면, 증상이 신체의 다른 부위들에서 나타날 수 있다.
암이 성장함에 따라, 암은 인근 기관, 혈관 및 신경을 누르기 시작한다. 이러한 누르기는 암의 징후 및 증상 중 일부를 발생시킨다. 암이 중요 부위, 예를 들면 뇌의 특정부에 있을 경우, 심지어는 가장 작은 종양이라도 조기에 증상을 유발할 수 있다.
그러나, 암은 그 암이 거의 크게 성장할 때까지 임의의 증상도 유발하지 않는 곳에서 시작할 때가 간혹 있다. 예를 들면 췌장암은 통상 신체의 바깥으로부터도 느껴질 만큼 충분히 크게 성장하지 않는다. 일부 췌장암은 그것이 인근 신경 주위에 성장하기 시작할 때까지 증상을 유발하지 않는다(이는 요통을 유발한다). 기타 췌장암은 담관 주위에 성장하여 담즙의 흐름을 막고, 황달로 알려진 피부의 황변을 초래한다. 췌장암이 그러한 징후 또는 증상을 유발할 때쯤이면, 그것은 통상 진행기에 도달한 상태이다.
암은 또한 예를 들면 열, 피로 또는 체중 감소와 같은 증상을 유발할 수도 있다. 이는 암 세포가 신체의 에너지 공급의 다량을 소모하거나 또는 신체의 대사를 변화시키는 물질을 방출하기 때문일 수 있다. 또는 암은 면역계가 상기 증상들을 일으키는 방식으로 반응하도록 할 수 있다.
때때로, 암 세포는 암으로부터 발생된다고는 통상 판단되지 않는 증상을 유발하는 물질을 혈류에 방출한다. 예를 들면 일부 췌장암은 혈괴가 다리의 정맥내에서 발생하도록 하는 물질을 방출할 수 있다. 일부 폐암은 혈중 칼슘 농도에 영향을 미치는 호르몬 유사 물질을 생성하여 신경과 근육에 영향을 주고, 쇠약 및 현기증을 유발한다.
암은 다양한 서브타입의 암 세포가 존재할 때 발생하는 수개의 일반적인 징후 또는 증상을 나타낸다. 암을 앓는 대부분의 사람에서는 그 질환으로 인하여 경우에 따라 체중 감소가 일어난다. 10 파운드 이상의 불명확한 (비의도적인) 체중 감소는 암, 특히 췌장암, 위암, 식도암 또는 폐암의 최초의 징후일 수 있다.
암에서는 열이 가장 일반적이나, 진행성 질환에서 더욱 종종 나타난다. 암을 앓고 있는 거의 모든 환자들에서는 경우에 따라 열이 나고, 특히 암 또는 이의 치료가 면역계에 영향을 미치고, 신체가 감염과 싸우는 것이 더욱 어렵게 되는 경우 그러하다. 이보다는 덜 빈번하게, 열은 예를 들면 백혈병 또는 림프종에서와 같이 암의 조기 징후일 수 있다.
피로는 암의 진행에 따른 중요한 증상일 수 있다. 백혈병의 경우와 같은 암에서 또는 암이 일부 결장암 또는 위암에서와 같이 혈액 감소 진행을 유발하는 경우 조기에 발생될 수 있다.
통증은 골암 또는 고환암과 같은 일부 암에서의 조기 증상일 수 있다. 그러나 가장 빈번한 통증은 진행성 질환의 증상이다.
피부의 암과 함께, 일부 내부암은 피부 징후가 나타나도록 유발할 수 있다. 이러한 변화로 인해 피부가 더욱 어두워 보이거나(색소침착과도), 황색(황달) 또는 적색(홍반)을 띠거나; 가렵거나; 과다 모발 성장이 일어날 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 암 서브타입은 특정 징후 또는 증상을 제시한다. 대장 습관 또는 방광 기능의 변화가 암을 나타낼 수 있다. 장기 변비, 설사 또는 대변 크기의 변화는 결장암의 징후일 수 있다. 배뇨 통증, 혈뇨 또는 방광 기능의 변화(예, 더 빈번하거나 또는 더 덜 빈번한 배뇨)가 방광 또는 전립선 암과 관련될 수 있다.
피부 상태의 변화 또는 새로운 피부 상태의 출현이 암을 나타낼 수 있다. 피부암에는 출혈이 있고, 치유되지 않는 창(sore)과 유사해 보일 수 있다. 입안의 장기 지속 창은 구강암일 수 있는데, 특히 흡연하거나, 담배를 씹거나, 빈번하게 알콜을 섭취하는 환자에게 그러하다. 음경 또는 질의 창은 감염 또는 조기 암의 징후일 수 있다.
비정상적인 출혈 또는 분비가 암을 나타낼 수 있다. 비정상적인 출혈은 조기 암 또는 진행성 암에서 일어날 수 있다. 가래(점액질) 중의 혈액은 폐암의 징후일 수 있다. 혈변(또는 색이 짙거나 흑색인 대변)은 결장암 또는 직장암의 징후일 수 있다. 자궁경관 또는 자궁내막(자궁의 내벽)의 암은 질 출혈을 유발할 수 있다. 혈뇨는 방광암 또는 신장암의 징후일 수 있다. 유두로부터의 혈액 분비는 유방암의 징후일 수 있다.
유방 또는 신체 기타 부위에서의 비후 또는 종괴는 암의 존재를 나타낼 수 있다. 다수의 암들은 피부를 통해, 대부분은 유방, 고환, 림프절(선) 및 신체의 연조직에서 느껴질 수 있다. 종괴 또는 비후는 암의 조기 또는 후기 징후일 수 있다. 임의의 종괴 또는 비후가 암의 징후일 수 있고, 특히 새로 형성되거나 크기가 성장할 때 특히 그러하다.
소화불량 또는 연하 장애는 암을 나타낼 수 있다. 이 증상은 통상 다른 원인을 가질 수 있으나, 소화불량 또는 연하 장애가 식도암, 위암 또는 인두(인후) 암의 징후일 수 있다.
사마귀 또는 큰 점의 최근 변화가 암의 징후일 수 있다. 임의의 사마귀, 큰 점 또는 주근깨의 색상, 크기 또는 형상이 변화되거나 또는 이의 명확한 경계가 없어졌다면, 이는 암의 발병 가능성을 나타낸다. 예를 들면 피부 병변은 흑색종일 수 있다.
지속되는 기침 또는 쉰 목소리는 암을 나타낼 수 있다. 기침이 없어지지 않는다면, 이는 폐암의 징후일 수 있다. 쉰 목소리는 후두(보이스 박스)암 또는 갑상선암의 징후일 수 있다.
상기 열거된 징후 및 증상은 암에서 더욱 통상적으로 관찰되는 것이지만, 덜 통상적이며, 본원에서는 열거되지 않는 기타의 것들도 다수 존재한다. 그러나, 당업계에서 인지된 암의 징후 및 증상 모두는 본 개시내용에 의하여 고려되고, 포함된다.
암을 치료하면 종양 크기의 감소를 초래할 수 있다. 종양 크기의 감소는 또한 "종양 회귀"라고도 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기는 치료 전 크기에 비하여 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 종양 크기는 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 더 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 초과 감소된다. 종양 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 종양 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 수의 감소를 초래한다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전 부피에 비하여 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 종양 부피가 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 초과 감소된다. 종양 부피는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 수의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전 그 수에 비하여 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 종양 수는 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 초과 감소된다. 종양 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 종양 수는 육안으로 보이는 종양을 계수하거나 또는 특정 배율에서 보이는 종양을 계수하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정의 배율은 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 50배이다.
원발성 종양 부위로부터 원위의 기타 조직 또는 기관으로의 전이성 병변 수의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전의 수에 비하여 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 전이성 병변의 수는 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 초과 감소된다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 보이는 전이성 병변을 계수하거나 또는 특정의 배율에서 보이는 전이성 병변을 계수하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정의 배율은 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 50배이다.
암 치료는 담체만을 단독으로 투여받은 모집단에 비하여 치료받은 피험체 모집단의 평균 생존 기간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게는 평균 생존 기간은 30 일 초과로 증가되며; 더욱 바람직하게는 60 일 초과로 증가되며; 더욱 바람직하게는 90 일 초과로 증가되며; 가장 바람직하게는 120 일 초과로 증가된다. 모집단의 평균 생존 기간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단으로 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 기간의 증가는 예를 들면 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후 모집단에 대하여 평균 생존 길이를 계산하여 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 기간의 증가는 예를 들면 활성 화합물을 사용한 1회차 치료 완료 후, 모집단에 대하여 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다.
암 치료는 치료받지 않은 피험체 모집단에 비하여 치료받은 피험체 모집단의 평균 생존 기간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게는 평균 생존 기간은 30 일 초과로 증가되며; 더욱 바람직하게는 60 일 초과로 증가되며; 더욱 바람직하게는 90 일 초과로 증가되며; 가장 바람직하게는 120 일 초과로 증가된다. 모집단에 대하여 평균 생존 기간 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의하여 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 기간 증가는 예를 들면 활성 화합물을 사용한 치료 개시 후 모집단에 대하여 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한 예를 들면 활성 화합물을 사용한 1회차 치료 완료 후, 모집단에 대하여 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다.
암 치료는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단일요법으로 치료받은 모집단에 비하여 치료받은 피험체 모집단의 평균 생존 기간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는 평균 생존 기간은 30 일 초과로 증가되며; 더욱 바람직하게는 60 일 초과로 증가되며; 더욱 바람직하게는 90 일 초과로 증가되며; 가장 바람직하게는 120 일 초과로 증가된다. 모집단의 평균 생존 기간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의하여 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 기간의 증가는 예를 들면 활성 화합물을 사용한 치료 개시 후 모집단에 대하여 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한 예를 들면 활성 화합물을 사용한 1회차 치료 완료 후, 모집단에 대하여 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다.
암 치료는 담체만을 단독으로 투여받은 모집단에 비하여 치료받은 피험체 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암 치료는 치료받지 않은 모집단에 비하여 치료받은 피험체 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암 치료는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단일요법으로 치료받은 모집단에 비하여 치료받은 피험체 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는 사망률은 2% 초과 감소되며; 더욱 바람직하게는 5% 초과 감소되며; 더욱 바람직하게는 10% 초과 감소되며; 가장 바람직하게는 25% 초과 감소된다. 치료받은 피험체 모집단의 사망률 감소는 임의의 재현 가능한 수단에 의하여 측정될 수 있다. 모집단의 사망률 감소는 예를 들면 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후 모집단에 대하여 단위 시간당 평균 질환 관련 사망수를 계산하여 측정될 수 있다. 모집단의 사망률 감소는 예를 들면 활성 화합물을 사용한 1회차 치료 완료 후, 모집단에 대하여 단위 시간당 평균 질환 관련 사망수를 계산하여 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 성장률의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는 치료 후, 종양 성장률은 치료 전 수에 비하여 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 종양 성장률은 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 종양 성장률은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라서 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 재성장의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이며; 더욱 바람직하게는 종양 재성장은 10% 미만이고; 더욱 바람직하게는 20% 미만이고; 더욱 바람직하게는 30% 미만이며; 더욱 바람직하게는 40% 미만이고; 더욱 바람직하게는 50% 미만이며; 더욱 바람직하게는 50% 미만이고; 가장 바람직하게는 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 예를 들면 치료에 따르는 사전 종양 수축 후 종양의 직경의 증가를 측정하여 종양 재성장이 측정된다. 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양의 재발 실패에 의하여 표시된다.
세포 증식성 질병의 치료 또는 예방은 세포 증식률의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는 치료 후, 세포 증식률은 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 세포 증식률은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 예를 들면 단위 시간당 조직 샘플에서의 분열 중인 세포의 수를 측정하여 세포 증식률이 측정된다.
세포 증식성 질병의 치료 또는 예방은 증식 중인 세포의 비율의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 증식 중인 세포의 비율은 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 증식 중인 세포의 비율은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정된다. 바람직하게는 증식 중인 세포의 비율은 예를 들면 조직 샘플 중의 비분열 세포의 수에 대한 분열 중인 세포의 수를 정량화하여 측정된다. 증식 중인 세포의 비율은 유사분열 지수와 등가일 수 있다.
세포 증식성 질병의 치료 또는 예방은 세포 증식 면적 또는 영역의 크기의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는 치료 후 세포 증식의 면적 또는 영역의 크기는 치료 전의 그 크기에 비하여 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 세포 증식의 면적 및 영역의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 세포 증식의 면적 또는 영역의 크기는 세포 증식의 면적 또는 영역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
세포 증식성 질병의 치료 또는 예방은 외관 또는 형태가 비정상적인 세포의 수 또는 비율의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는 치료 후 형태가 비정상적인 세포의 수는 치료 전의 그 크기에 비하여 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 비정상적 세포 외관 또는 형태는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 비정상적 세포 형태는 예를 들면 역상 조직 배양 현미경을 사용한 현미경 분석법에 의하여 측정된다. 비정상적 세포 형상은 핵 다형상의 형태를 취할 수 있다.
암 또는 세포 증식성 질병의 치료는 세포 사멸을 초래할 수 있으며, 바람직하게는 세포 사멸은 모집단내 세포수에서 10% 이상의 감소를 초래할 수 있다. 더욱 바람직하게는 세포 사멸은 20% 이상 감소; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소하는 것을 의미한다. 모집단내 세포수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 모집단내 세포수는 형광 활성화 세포 분류(FACS), 면역형광 현미경분석법 및 광 현미경분석에 의하여 측정될 수 있다. 세포 사멸을 측정하는 방법은 문헌[Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003]에 제시되어 있다. 하나의 측면에서, 세포 사멸은 아포프토시스에 의하여 발생된다.
바람직하게는 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 정상 세포에 대하여 상당한 세포독성은 없다. 치료학적 유효량의 화합물 투여가 정상 세포를 10% 초과로 세포 사멸을 유도하지 않는다면, 치료학적 유효량의 화합물은 정상 세포에 대하여 상당한 세포독성을 나타내지 않는다. 치료학적 유효량의 화합물 투여가 정상 세포를 10% 초과로 세포 사멸을 유도하지 않는다면 치료학적 유효량의 화합물은 정상 세포의 생육성에 상당한 영향을 미치지 않는다. 하나의 측면에서, 세포 사멸은 아포프토시스에 의하여 발생된다.
세포를 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물과 접촉시키면 암 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도 또는 활성화시킬 수 있다. 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면, 암 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도 또는 활성화시킬 수 있다. 세포를 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물과 접촉시키면, 세포 증식성 질병에 의하여 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면 세포 증식성 질병에 의하여 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도시킬 수 있다.
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하여 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면 세포 주기 중의 G1 및/또는 S기에서의 세포의 축적, 정상 세포에서의 현저한 양의 세포 사멸 없이 암 세포의 세포 사멸을 통한 세포독성, 치료 지수가 2 이상인 동물에서의 항종양 활성 및 세포 주기 체크포인트의 활성화 중 하나 이상이 유도되는 것인 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용한 바와 같이, "치료 지수"는 유효 용량으로 나눈 최대 허용 용량이다.
치료에서의 사용에 관하여 화합물의 "치료적 유효량"은 (포유동물, 바람직하게는 사람에게) 원하는 투여 섭생의 일부로서 투여시 증상을 완화시키고, 병태를 개선시키거나 또는 치료하고자 하는 질환 또는 병태 또는 화장적 목적을 위하여, 예를 들면 임의의 의학적 목적에 적용 가능한 타당한 편익/위험 비에서 임상적 허용 가능한 기준에 따른 질환 병태의 개시를 지연 또는 방지하는, 제제 중의 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 "효과적인 투여량"과 동의어이다.
본원에 사용된 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학적 조성물의 "유효 투여량" 또는 "효과적인 양"은 이로운 또는 원하는 결과를 수행하는데 충분한 양이다. 예방적 용도의 경우, 이로운 또는 원하는 결과는 예를 들면 위험을 제거 또는 감소시키며, 중증도를 경감시키거나 또는 질환의 생화학적, 조직학적 또는 행동적 증상, 질환의 발생 중에 나타나는 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함한 질환의 개시를 지연시키는 결과를 포함한다. 치료적 용도의 경우, 이로운 또는 원하는 결과는 질환 발병의 강도, 기간 또는 빈도를 감소시키며, 질환의 발생 중에 나타나는 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함한, 질환으로부터 발생하는 하나 이상의 증상(생화학적, 조직학적 또는 행동적)을 감소시키며, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질을 증가시키며, 질환을 치료하는데 필요한 기타 투약의 투여량을 감소시키며, 또 다른 투약의 효과를 향상시키며 및/또는 환자의 질환의 진행을 지연시키는 것을 포함한다. 유효 투여량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 개시내용을 위하여, 약물, 화합물 또는 약학적 조성물의 유효 투여량은 예방적 또는 치료적 치료를 직접적으로 또는 간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 문맥에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학적 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 약학적 조성물과 함께 달성될 수 있거나 또는 달성되지 않을 수 있다. 그래서, "유효량"은 하나 이상의 치료제의 투여의 문맥에서 고려될 수 있으며, 단일의 약제는 하나 이상의 기타 약제와 함께 바람직한 결과를 달성할 수 있거나 또는 달성할 경우 유효량으로 제시되는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들면, 증식성 질병을 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물의 유효량은 증식성 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키기에 충분한 양이다. "유효량"은 (또한 본 개시내용의 각종 측면에 해당할 수 있는) 종양 크기의 감소, 종양 부피의 감소, 종양 개수의 감소, 전이 병변의 감소, 생존 시간의 증가, 사망률의 감소, 종양 성장 속도의 감소, 종양 재성장의 감소, 증식 중인 세포의 비율의 감소 또는 증식성 질병을 앓고 있는 개체의 삶의 질의 증가 중 하나 이상을 초래하기에 충분한 양이다.
임의의 화합물의 경우, 치료학적 유효량은 먼저 세포 배양 분석법, 예를 들면 신생물 세포의 세포 배양 검정 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그 후, 그러한 정보는 사람에서 투여에 대한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학 방법, 예를 들면 ED50(모집단 중 50%에서 치료학상 유효한 용량)및 LD50(모집단 중 50%에 대한 치사 용량)에 의하여 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표시될 수 있다. 치료 지수가 큰 약학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 제형, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라 그 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 농도의 활성제(들)를 제공할 수 있도록 또는 원하는 효과를 유지할 수 있도록 조절된다. 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 피험체에게 제공할 때, 투여되는 화합물(들)의 투여량은 피험체의 연령, 체중, 신장, 성별, 일반적인 의학적 상태, 이전의 의학적 이력, 질환 진행, 투여 경로, 제제 등과 같은 요인에 의존하여 변동될 것이다.
본 개시내용의 화합물에 대한 투여량은 하나 이상의 투여(들)가 제공되는 개체에서 실험에 의하여 결정될 수 있다. 개체에게 본 개시내용의 화합물의 증분의 투여량을 제공한다. 본 개시내용의 화합물의 효능을 평가하기 위하여, 질환 상태의 마커를 모니터링할 수 있다. 투여량은 개체, 질환의 병기(예, 종양 크기, 종양 등급, 종양 개수) 및 사용되는 과거 및 현행 치료에 의존하여 변동될 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 독성 및 치료적 효능은 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의하여 결정될 수 있다. 독성 투여량은 최대 허용 용량(MTD) 또는 대안으로 LD50(모집단의 50%에 대한 치사량)으로서 결정될 수 있다. 효과적인 투여량은 ED50(모집단에서 50%에서 치료적으로 효과적인 투여량) 또는 동물에서 변화의 일부 평균 양을 제공하는데 필요한 투여량(피험체의 그룹에서 10 mmHg의 수축기 혈압에서의 평균 감소를 제공하는데 필요한 투여량)으로서 결정될 수 있다.
이상적으로, 효과적인 및 독성 투여량은 동일한 종에서 결정될 수 있다. 그러나, 그들이 상이한 종에서 결정될 경우, 상대성장 척도는 또 다른 종에 대한 효과적인 또는 독성 투여량을 번역하는데 사용될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투여량 비는 치료적 지수이며, 비 LD50/ED50으로서 나타낼 수 있다. 마우스와 래트를 비교하면, 통상적으로 허용된 척도 인자는 2이며; 래트 투여량은 마우스에서의 투여량의 1/2인 것으로 추정된다. 그래서, 래트에서의 독성 투여량이 100 ㎎/㎏이며, 마우스에서의 효과적인 투여량이 1 ㎎/㎏인 경우, 래트에서의 치료 지수를 계산할 수 있으며, 래트에서의 효과적인 투여량은 1 ㎎/㎏/2 또는 0.5 ㎎/㎏이며, 치료 지수는 200이다. FDA는 (a) 중앙 치사 및 중앙 유효 투여량 사이의 2배 미만의 차이 또는 (b) 혈액 중 최소 독성 및 최소 유효 농도 사이의 2배 미만의 차이가 존재할 경우, 약물을 좁은 치료 범위를 갖는 것으로 정의한다.
큰 치료 지수를 나타내는 본 개시내용의 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 본 개시내용의 화합물을 사용할 수 있는 한편, 본 개시내용의 상기 화합물을 발병된 조직의 부위로 표적화하여 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소로 하여 부작용을 감소시키는 전달계를 설계하는데 있어서 주의를 기울려야 한다.
동물 실험으로부터 얻은 데이타는 사람에 사용하기 위한 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 상기 화합물의 투여량은 독성이 적거나 또는 없는 효과적인 투여량 범위를 포함하는 다양한 순환중인 농도에 포함되는 것이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하는 상기 범위 내에서 변동될 수 있다. 1,000 미만의 MW를 갖는 본 개시내용의 화합물의 경우, 치료적 유효 투여량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있는 한편, 동물 모델은 링커가 활성 모이어티를 방출시키기 위하여 분열을 필요로 하는 콘쥬게이트를 위한 투여량의 더 우수한 추정을 제공할 것이다. 상기 정보는 사람에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 중합체 콘쥬게이트 형성은 활성 모이어티의 활성을 희석시킨다는 것(중합체가 희석제임)은 당업계에 공지되어 있다. 이는 하기 표에 제시된 항암 약물의 마우스 투여 모델에서 예시된다.
본 개시내용의 중합체 콘쥬게이트 및 변형된 화합물은 콘쥬게이트 형성하지 않은 또는 비변형된 모 약물/활성 모이어티와 비교시 우수한 효능 및 더 낮은 독성을 제공한다.
예를 들면, 본 개시내용의 푸마길롤 콘쥬게이트 및 변형된 푸마길롤 화합물은 놀랍게도 푸마길롤 소 분자보다 더 우수한데, 이는 DIO 마우스에서 등가의 몰 투여량으로 증가된 종양 감소를 제공하기 때문이다. 본 개시내용의 화합물은 등가의 종양 감소를 제공하기 위하여 더 낮은 몰 투여량에서 및 더 적은 빈도의 투여로 사용될 수 있다. 더 적은 몰 투여량 및 감소된 투여 빈도는 전신 약물 노출 및 전신 약물 독성을 감소시킨다.
통상의 중합체 콘쥬게이트는 활성을 희석시키며, 투여량을 5-20배 증가시키며, 치료 지수에서의 적은 변화(<2배)를 제공한다. 대조적으로, 본 개시내용의 중합체 콘쥬게이트 화합물은 놀랍게도 및 예상밖으로 향상된 치료 지수(개선의 크기 정도)를 제공하며, 감소된 투여량에서 증가된 활성을 입증한다.
본 개시내용의 방법에서, 본 개시내용의 중합체 콘쥬게이트 화합물은 놀랍게도 치료 지수가 (>10배) 증가되면서 84 몰% 이상의 푸마길롤 등가물로 감소된 투여량, 비표적 구역에서 감소된 AUC로, 더 적은 빈도의 투약량 투여(예, q4d, 4일마다 투여, q7d, 7일마다 투여, q8d, 8일마다 투여)로 효능을 입증한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 본 개시내용의 화합물의 유효 투여량이 제공된다. 예를 들면, 본원에는 중양 감소에 효과적인 투여량의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들면, 본원에 기재된 방법에서 본 개시내용의 화합물의 고려되는 투여량은 체중과는 상관 없는 약 200 ㎎/일, 약 80 ㎎/일, 약 40 ㎎/일, 약 20 ㎎/일, 약 10 ㎎/일, 약 5 ㎎/일, 약 3 ㎎/일, 약 2 ㎎/일, 약 1 ㎎/일, 약 0.5 ㎎/일, 약 0.2 ㎎/일, 약 0.05 ㎎/일, 약 0.01 ㎎/일 또는 약 0.001 ㎎/일의 투여량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
환자에서 종양 감소를 위한 약물의 유효량은 또한 체중 또는 표면적에 기초하여 투여될 수 있으며, 체중 1 ㎏당 1일당 약 0.0001 ㎎ 내지 약 5 ㎎일 수 있다. 예를 들면, 고려되는 투여량은 단일, 분할 또는 연속 투여로 체중 1 ㎏당 1일당 약 0.001 내지 5 ㎎, 체중 1 ㎏당 1일당 약 0.001 ㎎ 내지 1 ㎎, 체중 1 ㎏당 1일당 약 0.001 ㎎ 내지 0.1 ㎎, 체중 1 ㎏당 1일당 약 0.001 내지 약 0.010 ㎎ 또는 체중 1 ㎏당 1일당 약 0.007 ㎎일 수 있다. 그러한 투여량은 환자의 체중(㎏), 체표면적(㎡) 및 연령(세)에 대하여 조절될 수 있다. 예를 들면, 고려되는 투여량은 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 50 ㎎/㎡, 약 5 ㎎/㎡ 내지 약 25 ㎎/㎡, 약 5 ㎎/㎡ 내지 약 50 ㎎/㎡, 약 5 ㎎/㎡ 내지 약 15 ㎎/㎡ 또는 약 5 ㎎/㎡ 내지 약 10 ㎎/㎡일 수 있다.
약학적 약제의 유효량은 임상의 또는 기타 유자격 관찰자에 의하여 보고된 바와 같이 객관적으로 확인 가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들면, 환자에서 종양의 퇴행은 종양의 직경에 관하여 측정될 수 있다. 종양의 직경에서의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료를 중지한 후 종양의 재발생 실패에 의하여 나타난다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여량 효과적인 방식"은 피험체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
화합물을 사용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하고자 하는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 이의 염을 비롯한 각종 요인들에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지시키는데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 의한 본 개시내용의 화합물의 투여는 예를 들면 수용체의 생리학적 상태, 투여의 목적이 치료적 또는 예방적인지의 여부 및 숙련된 진료의에게 공지된 기타 요인에 의존하여 연속적이거나 또는 간헐적일 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 투여는 사전선택된 기간에 걸쳐 본질적으로 연속적일 수 있거나 또는 일련의 이격된 투여로 존재할 수 있다.
수일 이상에 걸친 반복 투여의 경우, 상태에 의존하여 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 또는 충분한 치료적 수준을 달성할 때까지 치료는 지속된다. 예를 들면, 1주당 1 내지 5회의 투여가 고려된다. 기타 투여 섭생은 1주당 1 내지 5회, 3 내지 4일당 1회 또는 더 적은 빈도를 포함한다. 특정한 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 4일당 대략 1회, 7일당 대략 1회, 10일당 대략 1회 또는 대략 14일당 1회로 투여된다. 몇몇 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 약물 투여에 대한 반응의 기간에 의존하여 1주당 대략 1회, 2주당 대략 1회 또는 1개월당 약 1 내지 4회 투여된다. 2 일 내지 7 일 또는 심지어 14 일로 이격된 시차를 둔 투여의 간헐적 투여 섭생을 사용할 수 있다. 몇몇 측면에서, 치료는 1일당 투여로 출발하여 차후에 주당 심지어 월당 투여할 수 있다. 본 요법의 진행은 통상의 기법 및 검정에 의하여 또는 미국 특허 제6,548,477호에 기재된 바와 같이 MetAP2를 측정하여 용이하게 모니터링된다.
투여의 빈도는 치료 과정에서 결정 및 조절될 수 있다. 예를 들면, 투여의 빈도는 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 약제가 예방적 또는 치료적 목적을 위하여 투여되는지의 여부, 이전의 요법, 환자의 임상적 이력 및 약제에 대한 반응, 주치의의 판단에 기초하여 결정 또는 조절될 수 있다. 통상적으로 임상의는 원하는 결과를 달성하는 투여량이 도달될 때까지 본 개시내용의 화합물을 투여할 것이다.
치료는 원하는 바에 따라 장시간 또는 단시간 동안 지속될 수 있다. 적절한 치료 기간은 에를 들면 적어도 약 1 주, 적어도 약 4 주, 적어도 약 1 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 1 년, 적어도 약 2 년 또는 무한일 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들면 종양 감소 표적이 달성될 때 종료할 수 있다. 예를 들면, 약 5% 종양 크기, 약 10% 종양 크기, 약 20% 종양 크기, 약 30% 종양 크기 또는 그보다 큰 상실이 달성될 때이다. 치료 섭생은 종양 크기의 감소를 제공하기에 충분한 투여량 또는 투여 빈도로 본 개시내용의 화합물이 투여되는 동안의 수정 단계에 이어서 종양 재성장을 방해하기에 충분한 더 낮은 화합물 투여량 또는 감소된 투여 빈도로 투여되는 유지 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 약학적 조성물
본 개시내용은 변형된 활성 모이어티, 콘쥬게이트 모이어티 및 분열 가능한 링커를 포함하며, 비변형된 활성 모이어티에 비하여 표적 조직으로부터 감소된 유출을 갖는 변형된 활성 모이어티를 생성하기 위하여 링커의 분열이 표적 조직에서 실질적으로 발생하는 조성물 및 약물 콘쥬게이트 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 변형된 활성 모이어티를 포함하는 조성물을 제공한다.
사용된 콘쥬게이트 모이어티는 생물학적 요건, 예를 들면 활성 모이어티의 약동학적 또는 약력학적 성질 및 질환 상태의 지식 이외에 콘쥬게이트 모이어티 및 활성 모이어티 둘다의 물리화학적 성질에 의존한다. 당업자는 상기 고려사항에 기초하여 적절한 콘쥬게이트 모이어티를 선택할 수 있을 것이다. 콘쥬게이트 모이어티는 소 분자 활성 모이어티 또는 더 큰 분자 활성 모이어티, 예컨대 단백질, 펩티드 또는 올리고뉴클레오티드를 전달하는데 사용될 수 있다.
콘쥬게이트 모이어티는 표적으로의 활성 모이어티의 전달을 개선시킨다. 콘쥬게이트 모이어티는 활성 모이어티의 생체이용률을 최대로 하고, 활성 모이어티의 전달 개시, 기간 및 속도를 최적화하고, 표적 조직 내의 활성 모이어티의 농도를 효과적인 치료에 요구되는 한 치료 범위 내로 유지하도록 선택된다. 콘쥬게이트 모이어티는 또한 활성 모이어티의 유해한 부작용을 최소로 하는 것을 도울 수 있다. 그래서, 콘쥬게이트 모이어티는 활성 모이어티의 약리적 활성을 연장시키고, 불안정한 활성 모이어티를 화학적 및 단백분해적 분해로부터 안정화시키고, 부작용을 최소로 하고, 용해도를 증가시키고, 활성 모이어티를 특정한 세포 또는 조직에 표적화시킨다.
고려되는 콘쥬게이트 모이어티의 기타 성질은 콘쥬게이트 모이어티가 최소가 되거나 또는 비면역원성이며, 비독성인 것이다. 콘쥬게이트 모이어티의 분자량은 신장 한외여과에 의한 신속한 제거를 피하기에 충분히 커야 하며, 체내 바람직하지 않은 축적을 방지하기에 충분히 낮아야만 한다. 특정한 측면에서, 콘쥬게이트 모이어티는 친수성이며, 생분해성이다. 생분해성이 아닌 콘쥬게이트 모이어티는 또한 본 개시내용의 조성물 및 방법에 적절하다. 콘쥬게이트 모이어티는 또한 요구량의 활성 모이어티를 지닐 수 있어야 하며, 표적 조직으로의 통과에서 활성 모이어티의 조기 대사로부터 보호되어야 한다.
예시의 콘쥬게이트는 모든 형태의 중합체, 합성 중합체뿐 아니라, 펩티드, 다당류, 폴리핵산, 항체 및 앱타머를 포함한 천연 생성물 관련된 중합체를 포함한다. 바람직한 측면에서, 콘쥬게이트는 합성 중합체이다. 본 개시내용의 예시의 중합체는 미국 특허 제4,997,878호(Bock et al.), 제5,037,883호(Kopecek et al.), 제5,258,453호(Kopecek et al.), 제6,464,850호(Zhang et al.), 제6,803,438호(Brocchini et al.)에 기재되어 있으며, 각각은 참조로 그 전문이 포함된다. 추가의 예시의 중합체는 문헌[Subr et al., J Controlled Release, 18, 123-132 (1992)]에 기재되어 있다. 몇몇 측면에서, 중합체의 합성 방법은 2종 이상의 중합체 쇄의 커플링을 생성할 수 있으며, 중합체 콘쥬게이트의 중량 평균 분자량을 증가시킬 수 있다. 그러한 커플링이 발생할 경우 연결은 생분해성일 수 있다는 것은 추가로 인지되어 있다.
활성 모이어티는 피험체에서 치료적 효과를 생성하는 임의의 화합물 또는 분자일 수 있다. 특정한 측면에서, 화합물 또는 분자는 2,000 달톤 이하, 1,500 달톤 이하, 1,000 달톤 이하, 500 달톤 이하, 250 달톤 이하, 100 달톤 이하, 75 달톤 이하, 50 달톤 이하 또는 25 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 특정한 측면에서, 화합물 또는 분자는 메티오닌 아미노펩티다제-2(MetAP2) 억제제이다. 특정한 측면에서, 화합물 또는 분자는 푸마질린, 푸마길롤 또는 이의 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르이다. 선택된 화합물 또는 분자는 치료되는 병태 또는 질환에 의존할 것이다. 특정한 측면에서, 2종 이상의 활성 모이어티를 사용할 수 있다. 특정한 측면에서, 활성 모이어티 및 불활성 "캡핑(capping)" 모이어티를 사용할 수 있다. 본 개시내용의 조성물에서, 콘쥬게이트 모이어티는 활성 모이어티에 링커를 경유하여 연결된다. 당업계에 공지된 임의의 링커 구조는 변형된 활성 모이어티를 콘쥬게이트 모이어티에 연결시키는데 사용될 수 있다. 사용된 링커는 표적 조직의 생리학적 상태, 최적화되는 활성 모이어티의 성질 및 분열 기전에 의존할 것이다. D'Souza et al.의 문헌은 단백분해 분열을 통하여 작동하는 링커를 포함한 각종 유형의 링커를 검토한다["Release from Polymeric Prodrugs: Linkages and Their Degradation" J. Pharm. Sci ., 93, 1962-1979 (2004)]. Blencoe et al.은 각종 자기-희생(self-immolating) 링커를 기재한다["Self-immolative linkers in polymeric delivery systems" Polym . Chem. 2, 773-790 (2011)]. Ducry et al.은 링커를 검토한다[Bioconj. Chem. 21, 5-13 (2010) "Antibody-Drug Conjugates: Linking Cytotoxic Payloads to Monoclonal Antibodies"]. 기질 금속단백분해효소(MMP)에 의한 분열에 적절한 펩티드 링커는 문헌[Chau et al., "Antitumor efficacy of a novel polymer-peptide-drug conjugate in human tumor xenograft models" Int . J. Cancer 118, 1519-1526 (2006) 및 Chau et al., 미국 특허 공개 번호 2004/0116348]에 기재되어 있다. 본 개시내용의 조성물에 적절한 기타 링커 화학은 문헌[Shiose et al., Biol . Pharm . Bull. 30(12) 2365-2370 (2007); Shiose et al., Bioconjugate Chem. 20(1) 60-70 (2009); 미국 특허 제7,553,816호(Senter); 미국 특허 제7,223,837호(De Groot); 미국 특허 제6,759,509호(King); 미국 특허 제6,835,807호(Susaki); 미국 특허 제6,436,912호(Susaki); 및 미국 특허 제7,943,569호(Gemeinhart)]에 제시되어 있다.
특정한 측면에서, 링커는 펩티드 링커이다. 예시의 펩티드 링커는 미국 특허 제6,835,807호(Susaki et al.), 제6,291,671호(Inoue et al.), 제6,811,996호(Inoue et al.), 제7,041,818호(Susaki et al.), 제7,091,186호(Senter et al.), 제7,553,816호(Senter et al.)에 기재되어 있으며, 각각은 참조로 그 전문이 포함된다. 추가의 예시의 펩티드 및 이의 분열은 문헌[Shiose et al., Biol . Pharm. Bull. 30(12) 2365-2370 (2007) 및 Shiose et al., Bioconjugate Chem. 20(1) 60-70 (2009)]에 기재되어 있다. 기질 금속단백분해효소(MMP)에 의한 분열에 적절한 펩티드 링커는 문헌[Chau et al., "Antitumor efficacy of a novel polymer-peptide-drug conjugate in human tumor xenograft models" Int . J. Cancer 118, 1519-1526 (2006) 및 Chau et al., 미국 특허 공개 번호 2004/0116348]에 기재되어 있다.
링커는 당업계에 공지된 임의의 기전에 의하여 분열될 수 있다. 예를 들면, 링커는 단백분해 분열 또는 세포내 단백분해 분열에 대하여 설계될 수 있다. 특정한 측면에서, 링커는 혈장 중의 링커의 분열이 존재하지 않거나 또는 혈장 중의 분열의 매우 느린 속도가 존재하도록 설계된다. 예시의 링커 구조는 하기에 추가로 상세하게 기재된다.
특정한 측면에서, 링커는 질환 조직에서 선택적으로 분열되도록 하는 구조를 갖는다. 대부분의 가수분해효소는 정상 및 질환이 있는 조직에 존재하므로, 링커는 질환 조직에서 활성이 더 크며 및/또는 질환 조직에서 더욱 우세한 가수분해효소에 의하여 분열되어야만 한다. 예를 들면, 종양은 일반적으로 상향조절된 대사율을 가지며, 특히 카텝신을 포함한 프로테아제를 과발현시킨다. 암에서 프로테아제의 상향조절 및 역할은 문헌[Mason et al., Trends in Cell Biology 21, 228-237 (2011)]에 기재되어 있다.
특정한 측면에서, 변형된 활성 모이어티의 유형은 이의 표적에 비가역적으로결합되는 모이어티이며, 즉 콘쥬게이트로부터의 방출 후 활성 모이어티는 생화학적 표적으로 공유 결합된다. 활성 모이어티가 결합되면 이는 세포로부터 확산되거나 또는 수송될 수 없다. 비가역적 결합의 경우에서 발생하는 표적화의 경우, 소 분자를 표적에 결합시키는 속도인 krev1은 소 분자 유출의 속도인 ksm -1에 대하여 상당하여야만 한다. 유출 속도가 소 분자 결합에 비하여 높을 경우, 소 분자 평형은 혈장 및 분자내 구역 사이에서 설정될 것이며, 세포외 전달에 비하여 세포내 전달에 잇점에 존재하지 않을 것이다.
기타 측면에서, 변형된 활성 모이어티의 유형은 이의 표적에 가역적으로 결합되는 모이어티이다. 가역적 결합의 경우에서 발생되는 표적화의 경우, 표적에 결합되는 소 분자에 대한 평형 상수 K=krev1/krev - 1는 커야만 하며, "속도(on-rate)", krev1는 소 분자 유출의 속도 ksm -1에 비하여 커야만 한다. 유출 속도가 소 분자 결합에 비하여 높을 경우, 소 분자 평형은 혈장 및 세포내 구역 사이에서 설정될 것이며, 세포외 전달에 비하여 세포내 전달에 대한 잇점은 존재하지 않을 것이다. 그러한 관계는 하기에서 개략적으로 기재될 것이며, 여기서 [PC]=중합체 콘쥬게이트의 농도; [SM]=방출된 소 분자의 농도; 혈장 = 혈장 농도; i세포=세포내 농도; i세포-표적=세포내 표적에 가역적으로 결합된 소 분자; 불활성=소 분자의 불활성 대사산물이다. 특정한 측면에서, krev -1=0일 때, 모이어티는 이의 표적에 비가역적으로 결합된다.
기타 측면에서, 변형된 활성 모이어티의 유형은 유출에 비하여 매우 높은 평형 상수 및 높은 "속도"를 갖는 모이어티이다. 기타 측면에서, 변형된 활성 모이어티의 유형은 유출에 비하여 높은 속도에서 세포내 대사를 겪는 모이어티이다.
특정한 측면에서, 활성 모이어티로의 변형은 분열시 링커의 분절이 활성 모이어티에 부착되어 남아 있도록 하는 구조를 갖는 링커를 사용하여 달성된다. 그러한 분절은 활성 모이어티의 분자량, 소수성, 극성 표면적 또는 하전 중 임의의 것을 변경시켜 비변형된 활성 모이어티에 비하여 표적 세포로부터 감소된 유출을 갖는 변형된 활성 모이어티를 생성할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 링커를 경유한 MetAP2 억제 활성 모이어티의 커플링은 링커의 분열시 이에 부착된 링커의 분절을 갖는 활성 모이어티(변형된 활성 모이어티)를 생성하는 콘쥬게이트를 제공한다. 본원에 기재된 변형된 활성 모이어티는 비변형된 활성 모이어티에 비하여 세포로부터 감소된 유출을 가질 수 있어서 모 소 분자에 비하여 우수한 효능 및 모 소 분자에 대한 우수한 효능 및 우수한 약동학 프로파일을 갖는 변형된 활성 모이어티를 생성한다.
본 개시내용은 하기 구조를 갖는 링커와의 콘쥬게이트를 제공한다:
상기 식에서, 각각의 경우에 대하여 독립적으로 R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이며; R6은 C2-C6 히드록시알킬이며; Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L 또는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며; AA1은 글리신, 알라닌 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며; AA2는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며; AA3은 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며; AA4는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며; AA5는 결합이거나, 또는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이며; AA6은 결합이거나, 또는 알라닌, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며; L은 -OH, -O-숙신이미드, -O-술포숙신이미드, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, -NH2, -NH(C2-C6 히드록시알킬), 할라이드 또는 퍼플루오로알킬옥시이며; Q는 NR, O 또는 S이며; X는 M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V이며; M은 결합이거나, 또는 C(O)이며; J는 결합이거나, 또는 ((CH2)qQ)r, C5-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이며; Y는 NR, O 또는 S이며; R은 H 또는 알킬이며; V는 결합이거나, 또는 
이며; R9는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 결합이고; 또는 R9는 Y와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R10은 아미도 또는 결합이며; R11은 H 또는 알킬이며; W는 MetAP2 억제제 모이어티 또는 알킬이며; x는 1 내지 약 450 범위 내이며; y는 1 내지 약 30 범위 내이며; n은 1 내지 약 100 범위 내이며; p는 0 내지 20이며; q는 2 또는 3이며; r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 몇몇 측면에서, n은 약 1 내지 약 90; 약 1 내지 약 80; 약 1 내지 약 70; 약 1 내지 약 60; 약 1 내지 약 55; 또는 약 1 내지 약 50 범위 내이다.
특정한 측면에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 특정한 측면에서, R4는 메틸이다. 특정한 측면에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 특정한 측면에서, R5는 메틸이다. 특정한 측면에서, R6은 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필이다. 특정한 측면에서, R6은 2-히드록시프로필이다.
특정한 측면에서, 화합물은 약 100 kDa 초과의 분자량을 갖는다. 특정한 측면에서, 화합물은 약 100 kDa 미만의 분자량을 갖는다. 기타 측면에서, 분자량은 약 95 kDa 미만이다. 기타 측면에서, 분자량은 약 90 kDa 미만이다. 기타 측면에서, 분자량은 약 80 kDa 미만이다. 기타 측면에서, 분자량은 약 70 kDa 미만이다. 기타 측면에서, 분자량은 약 65 kDa 미만이다. 기타 측면에서, 분자량은 약 60 kDa 미만이다. 기타 측면에서, 분자량은 약 45 kDa 미만이다. 기타 측면에서, 분자량은 약 35 kDa 미만이다.
특정한 측면에서, x 대 y의 비는 약 100:1 내지 약 1:1 범위 내이다. 특정한 측면에서, x 대 y의 비는 약 30:1 내지 약 3:1 범위 내이다. 기타 측면에서, x 대 y의 비는 약 19:2 내지 약 7:2 범위 내이다. 특정한 측면에서, x 대 y의 비는 약 9:1 내지 약 4:1 범위 내이다. 특정한 측면에서, x 대 y의 비는 약 11:1이다. 특정한 측면에서, x 대 y의 비는 약 9:1이다. 특정한 측면에서, x 대 y의 비는 약 4:1이다. 특정한 측면에서, x 대 y의 비는 약 12:1이다. 예를 들면, 특정한 측면에서, x:y의 비는 약 3:1; x:y의 비는 약 4:1이며; x:y의 비는 약 5:1이며; x:y의 비는 약 6:1이며; x:y의 비는 약 7:1이며; x:y의 비는 약 8:1이며; x:y의 비는 약 9:1이며; x:y의 비는 약 10:1이며; x:y의 비는 약 11:1이며; x:y의 비는 약 12:1이며; x:y의 비는 약 13:1이며; x:y의 비는 약 14:1이며; x:y의 비는 약 15:1이며; x:y의 비는 약 16:1이며; x:y의 비는 약 17:1이며; x:y의 비는 약 18:1이며; x:y의 비는 약 19:1이며; x:y의 비는 약 20:1이며; x:y의 비는 약 21:1이며; x:y의 비는 약 22:1이며; x:y의 비는 약 23:1이며; x:y의 비는 약 24:1이며; x:y의 비는 약 25:1이며; x:y의 비는 약 26:1이며; x:y의 비는 약 27:1이며; x:y의 비는 약 28:1이며; x:y의 비는 약 29:1이며; 또는 x:y의 비는 약 30:1이다.
특정한 측면에서, Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L이다. 특정한 측면에서, L은 메톡시, 에톡시, 펜타플루오로페닐옥시, 페닐옥시, 아세톡시, 플루오라이드, 클로라이드, 메톡시카르보닐옥시; 에톡시카르보닐옥시, 페닐옥시카르보닐옥시, 4-니트로페닐옥시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 또는 트리플루오로에톡시이다. 특정한 측면에서, L은 4-니트로페닐옥시이다.
특정한 측면에서, Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이다. 특정한 측면에서, AA1은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA2는 글리신이다. 특정한 측면에서, AA3은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA4는 글리신 또는 페닐알라닌이다. 특정한 측면에서, AA5는 류신, 페닐알라닌, 발린 또는 티로신이다. 특정한 측면에서, AA6은 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 트레오닌 또는 티로신이다. 특정한 측면에서, AA5-AA6은 Leu-Cit, Leu-Gln, Leu-Gly, Leu-Leu, Leu-Met, Leu-Thr, Phe-Cit, Phe-Gln, Phe-Leu, Phe-Met, Phe-Thr, Val-Asn, Val-Cit, Val-Gln, Val-Leu, Val-Met, Val-Thr, Tyr-Cit, Tyr-Leu 또는 Tyr-Met이다. 특정한 측면에서, AA1, AA3 및 AA5는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이다. 특정한 측면에서, AA2, AA4 및 AA6은 글리신, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌 또는 티로신이다. 특정한 측면에서, AA2는 결합이며; AA3은 결합이다. 특정한 측면에서, AA1은 글리신이며; AA4는 페닐알라닌이며; AA5는 류신이며; AA6은 글리신이다.
특정한 측면에서, W는
여기서 R2는 -OH 또는 메톡시이며; R3은 H, -OH 또는 메톡시이다.
특정한 측면에서, W는
특정한 측면에서, W는 
이다.
특정한 측면에서, Q은 NR이다. 기타 측면에서, Q는 S이다.
특정한 측면에서, J는 NR이다. 기타 측면에서, J는 ((CH2)qQ)r이다. 기타 측면에서, J는 C5-C8 시클로알킬이다. 특정한 측면에서, J는 아릴이다.
특정한 측면에서, Y는 NR이다. 기타 측면에서, Y는 S이다.
특정한 측면에서, -Q-X-Y-는 
,
V는 
특정한 측면에서, -Q-X-Y-는 
이다.
특정한 측면에서, -Q-X-Y-는 
이다.
특정한 측면에서, -Q-X-Y-는 
이다.
특정한 측면에서, -QXY는 
이다.
특정한 측면에서, -Q-X-Y-는 
이다. 특정한 측면에서, -Q-X-Y-는 
이다.
특정한 측면에서, R4 및 R5는 메틸이며; R6은 2-히드록시프로필이며; Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며; AA1은 글리신이며; AA2는 결합이며; AA3은 결합이며; AA4는 페닐알라닌이며; AA5는 류신이며; AA6은 글리신이며; -Q-X-Y-는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, R4 및 R5는 메틸이며; R6은 2-히드록시프로필이며; Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며; AA1은 글리신이며; AA2는 결합이며; AA3은 결합이며; AA4는 페닐알라닌이며; AA5는 류신이며; AA6은 글리신이며; -Q-X-Y-는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, R4 및 R5는 메틸이며; R6은 2-히드록시프로필이며; Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며; AA1은 글리신이며; AA2는 결합이며; AA3은 결합이며; AA4는 페닐알라닌이며; AA5는 류신이며; AA6은 글리신이며; -Q-X-Y-는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, R4 및 R5는 메틸이며; R6은 2-히드록시프로필이며; Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며; AA1은 글리신이며; AA2는 결합이며; AA3은 결합이며; AA4는 페닐알라닌이며; AA5는 류신이며; AA6은 글리신이며; -Q-X-Y-는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, -Q-X-Y-는 하기 반응식에 제시된 바와 같이 카르바메이트 유도체의 형태로 MetAP2 억제제를 방출하는 자기 희생 링커이다:
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기 구조를 갖는 링커와의 콘쥬게이트를 제공한다:
Z-Q-X-Y-C(O)-W
상기 식에서, 각각의 경우에 대하여 독립적으로 Z는 H2N-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)- 또는 H이며; AA2는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며; AA3은 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며; AA4는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며; AA5는 결합, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 발린, 트립토판이거나; 또는 AA6은 알라닌, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며; Q는 NR, O 또는 S이며; X는 M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V이며; M은 결합이거나, 또는 C(O)이며; J는 결합이거나, 또는 ((CH2)qQ)r, C5-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이며; Y는 NR, O 또는 S이며; R은 H 또는 알킬이며; V는 결합이거나, 또는 
이며; R9는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 결합이고; 또는 R9는 Y와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R10은 아미도 또는 결합이며; R11은 H 또는 알킬이며; W는 MetAP2 억제제 모이어티이며; p는 0 내지 20이며; q는 2 또는 3이며; r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이다. 특정한 측면에서, AA5는 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며, AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 류신이며, AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 발린이며, AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 페닐알라닌이며, AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 글리신이며, AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 발린이 아니다.
기타 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이다. 특정한 측면에서, AA5는 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 류신이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 발린이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 페닐알라닌이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA3은 글리신이며, AA4는 페닐알라닌이며, AA5는 류신이며, AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, 각각의 AA3, AA4, AA5 및 AA6은 글리신이다. 특정한 측면에서, AA5는 발린이 아니다.
특정한 측면에서, Z는 H이다. 기타 측면에서, Z는 H2N-AA6-C(O)-이다. 특정한 측면에서, AA6은 글리신이다.
특정한 측면에서, Q는 NR이다. 특정한 측면에서, M은 결합이다. 특정한 측면에서, J는 결합이다. 특정한 측면에서, Y는 NR이다.
특정한 측면에서, W는
여기서 R2는 -OH 또는 메톡시이며; R3은 H, -OH 또는 메톡시이다.
특정한 측면에서, W는
특정한 측면에서, W는 
이다.
특정한 측면에서, -Q-X-Y-는 
,
V는
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 류신이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 발린이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 페닐알라닌이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 글리신이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 류신이며; 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 발린이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 페닐알라닌이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA3은 글리신이며; AA4는 페닐알라닌이며; AA5는 류신이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; 각각의 AA3, AA4, AA5 및 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA6-C(O)-이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 류신이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 발린이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 페닐알라닌이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 글리신이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 류신이며; 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 발린이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 페닐알라닌이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA3은 글리신이며, AA4는 페닐알라닌이며, AA5는 류신이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; 각각의 AA3, AA4, AA5 및 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA6-C(O)-이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 류신이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 발린이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 페닐알라닌이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 글리신이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 류신이며; 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 발린이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 페닐알라닌이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA3은 글리신이며, AA4는 페닐알라닌이며, AA5는 류신이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; 각각의 AA3, AA4, AA5 및 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA6-C(O)-이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 류신이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 발린이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 페닐알라닌이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 글리신이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 류신이며; 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 발린이며; 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA5는 페닐알라닌이며; 각각의 AA3, AA4 또는 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; AA3은 글리신이며; AA4는 페닐알라닌이며; AA5는 류신이며, AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이며; 각각의 AA3, AA4, AA5 및 AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H2N-AA6-C(O)-이며; AA6은 글리신이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
특정한 측면에서, Z는 H이며; Q-X-Y는 
이며; W는 
이다.
본 개시내용의 콘쥬게이트에 사용되는 변형될 수 있는 기타 활성 모이어티는
특정한 측면에서, 활성 모이어티는 항종양 화합물이다. 기타 측면에서, 활성 모이어티는 메티오닌 아미노펩티다제-2(MetAP2)를 억제하는 분자, 예컨대 푸마질린, 푸마길롤 또는 이의 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르이다. MetAP2는 개시제 메티오닌을 신생 폴리펩티드로부터 분열시키는데 원인이 있는 동시번역된 효소이다. 이는 세포 스트레스, 저산소증 및 세포가 분열할 때의 조건 하에서 상향조절되는 경향이 있는 독점적인 기질 수개를 갖는다. 푸마질린은 진균 아스페르질루스 푸미가투스 프레세니우스(Aspergillus Fumigatus Fresenius)의 바이오매스로부터 유래된 천연 생성물이다. 푸마질린 및 이의 유도체는 MetAP2의 아미노펩티다제 활성을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 추가로 예시의 MetAP2 억제제는 미국 특허 제6,242,494호(Craig et al.), 제6,063,812호(Hong et al.), 제6,887,863호(Craig et al.), 제7,030,262호(BaMaung et al.), 제7,491,718호(Comess et al.)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 참조로 그 전문이 포함된다. 추가의 예시의 MetAP2 억제제는 문헌[Wang et al., "Correlation of tumor growth suppression and methionine aminopeptidase-2 activity blockade using an orally active inhibitor," PNAS 105(6) 1838-1843 (2008); Lee at al., "Design, Synthesis, and Antiangiogenic Effects of a Series of Potent Novel Fumagillin Analogues," Chem . Pharm . Bull. 55(7) 1024-1029 (2007); Jeong et al., "Total synthesis and antiangiogenic activity of cyclopentane analogues of fumagillol," Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 15, 3580-3583 (2005); Arico-Muendel et al., "Carbamate Analogues of Fumagillin as Potent, Targeted Inhibitors of Methionine Aminopeptidase-2," J. Med . Chem. 52, 8047-8056 (2009); 국제 출원 공보 번호 WO 2010/003475(Heinrich et al.)]에 기재되어 있다.
푸마질린은 항균제 및 항원충제로서 사용되어 왔던 소 분자이다. 이의 물리화학적 성질 및 제조 방법은 널리 공지되어 있다(미국 특허 제2,803,586호 및 문헌[Turner, J. R. et al., The Stereochemistry of Fumagillin, Proc . Natl . Acad . Sci. 48, 733-735 (1962)]을 참조한다). 발효 생성물인 푸마질린은 가수분해되어 알콜 푸마길롤을 생성하며, 결국 카르바모일푸마길롤, MW 325를 포함한 각종 유도체로 전환될 수 있다. 카르바모일푸마길롤 및 몇몇 소 분자 유도체의 합성 및 제조는 미국 특허 제5,166,172호에 기재되어 있다.
푸마질린 및 관련 화합물은 MetAP2의 억제를 통하여 이의 생물학적 효과가 나타나는 것으로 생각된다. 그러한 효소는 N-말단 메티오닌을 신생 세포 단백질로부터 제거한다(문헌[Tucker, L.A., et al., "Ectopic Expression of Methionine Aminopeptidase-2 Causes Cell Transformation and Stimulates Proliferation", Oncogene 27, 3967 (2008)]을 참조한다).
카르바모일푸마길롤 및 유도체뿐 아니라, MetAP2의 기타 억제제는 사전임상 및 임상 연구에서 치료적 잇점을 나타냈다. 그러한 화합물은 미국 특허 제5,166,172호에 기재된 바와 같은 세포 증식 및 혈관형성을 억제한다. 푸마질린 유사체 또는 유도체, 예컨대 CKD-732 및 PI-2458은 문헌[Bernier et al., "Fumagillin class inhibitors of methionine aminopeptidase-2" Drugs of the Future 30(5): 497-508, 2005]에 상세하게 기재된 바와 같이 각종 계에서 널리 연구되었다.
푸마질린 및 이의 유사체의 항비만증 효과는 널리 공지되어 있다. 문헌[Rupnick et al., "Adipose tissue mass can be regulated through the vasculature" PNAS 99, 10730-10735, 2002]에는 2.5 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 범위 내의 TNP-470의 1일 투여량으로 ob/ob 마우스에서의 체중 손실이 기재되어 있다. Brakenhielm의 문헌에는 격일로 15 또는 20 ㎎/㎏의 TNP-470 투여량에서 비만증의 예방이 기재되어 있다. 문헌["The Angiogenesis Inhibitor, TNP-470, Prevents Diet-Induced and Genetic Obesity in Mice" Circulation Research 94: 1579-1588, 2004. Kim, et al., in the "Assessment of the anti-obesity effects of the TNP-470 analog, CKD-732" J Molecular Endocrinology 38, 455-465, 2007]에는 5 ㎎/㎏/일의 투여량으로 C57BL/6J 마우스 및 SD 래트에서 체중 손실이 기재되어 있다. 문헌[Lijnen et al., "Fumagillin reduces adipose tissue formation in murine models of nutritionally induced obesity" Obesity 12, 2241-2246, 2010]에는 C57BL/6 마우스에서 1일 1 ㎎/㎏ 푸마질린의 경구 전달로 체중 손실을 초래하는 것이 기재되어 있다.
상기 유도체 중 하나인 클로로아세틸카르바모일푸마길롤(TNP-470)은 광범위하게 연구되어 왔다(H. Mann-Steinberg, et al., "TNP-470: The Resurrection of the First Synthetic Angiogenesis Inhibitor", Chapter 35 in Folkman and Figg, Angiogenesis: An Integrative Approach from Science to Medicine, Springer NY (2008)). TNP-470은 폐암, 자궁경부암, 난소암, 유방암 및 결장암을 포함한 다수의 암에 대한 활성을 나타냈다. 투여량 제한 신경독성으로 인하여, TNP-470은 복수의 투여 섭생을 사용하여 테스트하였으나, 이의 독성을 제한하고자 하는 시도는 성공적이지 못하였다. 그래서, TNP-470은 사람에게 사용하기에는 독성이 너무 큰 것으로 밝혀졌다. TNP-470은 짧은 반감기를 가지며, 치료적 용도를 위한 확대된 정맥내 투여를 필요로 한다. TNP-470의 대사산물인 카르바모일푸마길롤은 사람에서 12 분의 반감기를 갖는다(문헌[Herbst et al., "Safety and Pharmacokinetic Effects of TNP-470, an Angiogenesis Inhibitor, Combined with Paclitaxel in Patients with Solid Tumors: Evidence for Activity in Non-Small-Cell Lung Cancer", Journal of Clinical Oncology 20(22) 4440-4447 (2002)]을 참조한다). 게다가, 푸마질린 및 이의 유도체는 소수성이며, 제제화하기가 어렵다.
푸마질린 유도체의 공지된 유용성에도 불구하고, 이들은 상기 화합물의 낮은 수용해도, 짧은 반감기 값 및 신경독소 부작용의 문제를 극복하지 못하였기 때문에 치료로서 성공적으로 사용되지 않았었다. 파클리탁셀과 병용된 TNP-470은 이전에 관찰된 투여량 제한 신경정신병 독성에 기초하여 주당 3회 투여된 60 ㎎/㎡의 MTD를 갖는 것으로 측정되었다. 문헌[Herbst et al., "Safety and pharmacokinetic effects of TNP-470, an angiogenesis inhibitor, combined with paclitaxel in patients with solid tumors: evidence for activity in non-small-cell lung Cancer" Journal of Clinical Oncology 20, 4440-4447, 2002]. 유사하게, 문헌[Shin et al., "A Phase 1 pharmacokinetic and pharmacodynamics study of CKD-732, an antiangiogenic agent, in patients with refractory solid cancer" Investigational New Drugs 28, 650-658, 2010]에는 CKD-732의 MTD가 착란 및 불면증으로 인하여 4 일마다 1회 투여된 15 ㎎/㎡/일인 것으로 보고되어 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 현재 공지된 푸마질린 유도체보다 효력이 더 크며, 감소된 독성(더 적은 신경독성)을 나타내며, 수용해도가 개선되었으며, 더 안정하며 및/또는 더 긴 반감기(혈청 반감기)를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이 어구 "감소된 독성"은 당업자가 이해하는 바와 같이 이의 통상의 의미를 갖는다. 단지 예일 뿐, 용어의 의미를 제한하지 않으며, 푸마질린 유사체 콘쥬게이트의 투여는 푸마질린 유사체 단독에 비하여 마우스를 사용한 오픈 필드 테스트에서 더 적은 부작용을 야기한다.
어구 "개선된 수용해도"는 당업자가 이해하는 바와 같은 이의 통상의 의미를 갖는다. 단지 예일 뿐, 용어의 의미를 제한하지 않으며, 용어의 하기 기재는 정보를 제공한다: 증가된 양의 푸마질린 유사체는 물에서만 용해될 콘쥬게이트를 형성하지 않은 푸마질린 유사체의 양에 비하여 콘쥬게이트에 이의 공유 혼입의 결과로서 물 중에 용해될 것이다.
어구 "더 긴 반감기"는 당업자가 이해하는 바와 같이 이의 통상의 의미를 갖는다. 단지 예일 뿐, 용어의 의미를 제한하지 않으며, 용어의 하기 기재는 정보를 제공한다: 푸마질린 유사체 단독의 생체내 또는 시험관내 반감기에 비하여 푸마질린 콘쥬게이트를 생체내 또는 시험관내 불활성화시키는데 필요한 시간의 길이에서의 임의의 적절한 증가.
임의의 이론에 의하여 한정하지는 않지만, 세포외 신호 조절된 키나제 1 및 2(ERK1/2)의 활성을 억제하는 MetAP2의 비효소 작용은 MetAP2에 의한 진핵 개시 인자인 eIF의 결합일 수 있어서 중요할 수 있다. 잠재적인 ERK-관련 과정을 반영하는 MetAP2 억제에 대한 세포 반응은 스테롤 조절 엘리먼트 결합 단백질(SREBP) 활성을 억제하여 감소된 지질 및 콜레스테롤 생합성을 생성할 수 있다. 흥미롭게는, 연장된(약 9개월) 푸마질린 노출 후 간 및 지방 조직 유전자의 발현 패턴에서의 변화는 MetAP2 억제가 또한 감소된 ERK-의존성 세포 과정과 일치하는 염증에 수반된 요인의 상대적 존재비를 변경시킬 수 있다는 것을 시사한다. 지방 축적의 가동화 및 신체에 의한 에너지원으로서 유리 지방산의 이화를 초래하는 MetAP2 억제의 추정되는 기전은 종래의 연구에서 관찰된 혈장 β-히드록시부티레이트, 아디포넥틴, 렙틴 및 FGF21에서의 변화에 의하여 지지된다. 케톤체(β-히드록시부티레이트)의 존재와 커플링된 핵심 이화 호르몬 아디포넥틴 및 FGF21의 농도의 증가는 콘쥬게이트를 형성하거나 또는 변형된 푸마질린, 푸마길롤 또는 본 개시내용의 화합물의 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르를 사용한 MetAP2 억제가 에너지 비용, 지방 이용 및 지질 배설을 자극한다는 것을 시사한다. 종래의 연구 및 본원에 제공된 연구에서 관찰된 렙틴의 감소는 또한 총 지방 조직의 감소 및 음성적 에너지 균형과 일치한다. 또한, 콘쥬게이트 형성되거나 또는 변형된 푸마질린, 푸마길롤 또는 본 개시내용의 화합물의 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르는 MetAP2와의 공유 결합을 형성하며, 그리하여 MetAP2의 새로이 생성된 푸울이 표적 조직(예, 간 및 지방 조직)에서 생성될 때까지 존재하는 효소를 비가역적으로 억제 및 침묵시킬 수 있다.
특정한 측면에서, 콘쥬게이트 형성되거나 또는 변형된 푸마질린, 푸마길롤 또는 본 개시내용의 화합물의 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르는 예를 들면 하기 표 1에 제시된 바와 같은 하기 화학식을 갖는다:
*표에서 중합체는 
의 구조, 바람직하게는 
의 구조를 갖는다.
몇몇 측면에서, 화합물은 
(화합물 1)이다.
몇몇 측면에서, 화합물은 
(화합물 2)이다.
몇몇 측면에서, 화합물은 
(화합물 3)이다.
몇몇 측면에서, 화합물은 
이다.
몇몇 측면에서, 화합물은 
이다.
몇몇 측면에서, 화합물은 
이다.
하나 이상의 측면에서, 본 개시내용에 사용하기 위한 화합물은 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠술포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라히드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,3a,4,9b-테트라히드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라히드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라히드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠술포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라히드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라히드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,2-디히드로푸로[2,3-c]퀴놀린-6-카르복실산 포르메이트 염; 7-(벤젠술포닐아미노))-1,2-디히드로푸로[2,3-c]퀴놀린-6-카르복실산 포르메이트 염; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로푸로[2,3-c]퀴놀린-6-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)-벤젠술포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라히드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-1,1-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-1,1-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-1,1-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-디메틸아미노프로필아미노)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(3-디메틸아미노프로필아미노)벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-(3-디메틸아미노프로필-아미노)벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-디메틸아미노부틸아미노)벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-(4-디메틸아미노부틸아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(5-디메틸아미노-펜틸아미노)벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(프로판-2-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-디에틸아미노부트-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-디에틸아미노부트-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-디에틸아미노부트-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-히드록시-아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로필]-4-플루오로벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-디에틸아미노부틸)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-디메틸아미노부틸)-N-메틸아미노]-벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카르바모일)-메틸]-4-플루오로-벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카르바모일)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카르보닐-아미노메틸]-4-플루오로벤젠-술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-디메틸아미노부티릴아미노)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-디메틸아미노프로필카르바모일)벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-메틸카르바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-메틸카르바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-디에틸아미노프로필아미노)벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카르보닐-아미노]메틸}-4-플루오로벤젠술포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-에틸아제티딘-3-일메틸)아미노]벤젠-술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-메틸-아미노메틸}-4-플루오로벤젠술포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-메틸아미노-메틸}-4-플루오로벤젠술포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-디메틸아미노부틸아미노)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]-벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]-벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-4-플루오로-벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-아자비시클로[2.2.2]oct-3-일)아미노]벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-아자비시클로-[2.2.2]oct-3-일)아미노]벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일아미노)에틸]-4-플루오로-벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]-벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]-벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-3-카르보닐)아미노]-메틸)}-4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로벤젠술포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; 및 이의 약학적 허용 가능한 염, 입체이성질체, 에스테르 및 프로드러그로부터 선택될 수 있다.
하나 이상의 측면에서, 화합물은
및 이의 약학적 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택된다.
본 개시내용을 위하여, 화학적 원소는 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87]의 안쪽 커버에 따라 확인된다.
용어 "알킬"은 명시된 탄소 원자의 개수 또는 명세서에 언급되지 않았다면 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄소쇄를 지칭한다. 예를 들면, "저급 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 및, 상기 알킬의 위치 이성질체인 것을 지칭한다. 10 내지 30개의 탄소 원자의 알킬은 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헤네이코실, 도코실, 트리코실 및 테트라코실을 포함한다. 특정한 측면에서, 직쇄형 또는 분지형 알킬은 이의 백본에서 30개 이하의 탄소 원자(예, 직쇄형의 경우 C1-C30, 분지형의 경우 C3-C30), 더욱 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 특정한 시클로알킬은 이의 고리 구조에서 3-10개의 탄소 원자를 가지며, 고리 구조에서 5, 6 또는 7개의 탄소를 가질 수 있다.
탄소의 개수가 달리 명시되지 않는다면, 본원에 사용된 바와 같이 "저급 알킬"은 이의 백본 구조에서 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 제외한 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄 길이를 갖는다. 본원을 통하여 특정 알킬 기는 저급 알킬이다. 특정한 측면에서, 본원에서 지정된 치환기는 저급 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일 고리 방향족 기, 예를 들면 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조에서 헤테로원자를 갖는 아릴 기는 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들면 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 이웃하는 고리에 공동인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계(고리는 "융합된 고리"임)를 포함하며, 고리 중 하나 이상은 방향족이며, 예를 들면 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
"알케닐"은 명시된 탄소 원자의 개수 또는 탄소 원자의 개수에 대한 제한이 명시되지 않을 경우 26개 이하의 탄소 원자를 가지며, 라디칼에서 1개 이상의 이중 결합을 갖는 임의의 분지형 또는 비분지형 불포화 탄소 쇄 라디칼을 지칭한다. 6 내지 26개의 탄소 원자의 알케닐은 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 헤네이코소에닐, 도코세닐, 트리코세닐 및 테트라코세닐에 의하여 이의 각종 이성질체 형태로 예시되며, 여기서 불포화 결합(들)은 라디칼에서 어느 곳에나 위치할 수 있으며, 이중 결합(들)에 관하여 (Z) 또는 (E) 배치를 가질 수 있다.
용어 "알키닐"은 라디칼에서 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 것을 제외하고, 알케닐의 범주의 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 이에 부착된 산소 라디칼을 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의하여 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에테르가 되게 하는 알킬의 치환기는 예컨대 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R1 중 하나에 의하여 나타낼 수 있는 알콕실이거나 또는 알콕실과 유사하며, 여기서 m 및 R1은 하기에 기재되어 있다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 3- 내지 10-원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하며, 이의 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 예를 들면 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들면 할로겐, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 술파모일, 술피닐, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오"는 이에 부착된 황 라디칼을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정한 측면에서, "알킬티오" 모이어티는 -(S)-알킬, -(S)-알케닐, -(S)-알키닐 및 -(S)-(CH2)m-R1 중 하나에 의하여 나타내며, 여기서 m 및 R1은 하기 정의된다. 대표적인 알킬티오 기는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하며; 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지정하며; 용어 "술프히드릴"은 -SH를 의미하며; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하며; 용어 "술포닐"은 -SO2-를 의미한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 비치환된 및 치환된 아민 둘다, 예를 들면 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
상기 식에서, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R1을 나타내거나 또는 R3 및 R5는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하며; R1은 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 폴리시클릴을 나타내며; m은 0이거나 또는 1 내지 8 범위 내의 정수이다. 특정한 측면에서, R3 또는 R5 중 단 1개만이 카르보닐일 수 있으며, 예를 들면 R3, R5 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 특정한 측면에서, R3 및 R5(및 임의로 R6)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R1을 나타낸다. 그래서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아민"은 이에 연결된 치환된 또는 비치환된 알킬을 갖는 상기 기재된 바와 같은 아민 기를 의미하며, 즉 R3 및 R5 중 하나 이상은 알킬 기이다. 특정한 측면에서, 아미노 기 또는 알킬아민은 염기성이며, 이는 pKa ≥7.00을 갖는다는 것을 의미한다. 그러한 작용기의 양성자화된 형태는 7.00 초과의 물에 대한 pKa를 갖는다.
용어 "카르보닐"(C(O))은 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식에 의하여 나타낼 수 있는 바와 같은 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, X는 결합이거나 또는 산소 또는 황을 나타내며, R7은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R1 또는 약학적 허용 가능한 염을 나타내며, R8은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R1을 나타내며, 여기서 m 및 R1은 상기 정의된 바와 같다. X가 산소이며, R7 또는 R8이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이며, R7이 상기 정의된 바와 같을 경우, 모이어티는 본원에서 카르복실 기로서 지칭되며, 특히 R7이 수소인 경우, 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소이며, R8이 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황에 의하여 대체될 때, 화학식은 "티오카르보닐" 기를 나타낸다. X가 황이며, R7 또는 R8이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티오에스테르" 기를 나타낸다. X가 황이며, R7이 수소인 경우, 화학식은 "티오카르복실산" 기를 나타낸다. X가 황이며, R8이 수소인 경우, 화학식은 "티오포르메이트" 기를 나타낸다. 다른 한편으로, X가 결합이며, R7이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤" 기를 나타낸다. X가 결합이며, R7이 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드" 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려한다. 광의의 측면에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시의 치환기는 예를 들면 본원에서 상기 기재된 것을 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물 중 하나 이상이며, 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 개시내용을 위하여, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 어떠한 방식으로도 유기 화합물의 허용 가능한 치환기에 의하여 제한하지 않고자 한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 예를 들면 전환, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의하여 자발적으로 발생하지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 내포된 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "술파모일"은 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술페이트"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, R7은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술프아미도"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술포네이트"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, R7은 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술폭시도" 또는 "술피닐"은 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
상기 식에서, R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아랄킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유사한 치환은 예를 들면 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 생성하기 위하여 알케닐 및 알키닐 기에 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 각각의 표현, 예컨대 알킬, m, n 등의 정의는 임의의 구조에서 1회보다 많이 나타날 때 동일한 구조에서 이의 정의와는 무관한 것을 의도한다.
용어 "아미노산"은 천연 또는 합성이건 간에 아미노산 유사체 및 유도체를 포함한 아미노 작용기 및 산 작용기 둘다를 포함하는 모든 화합물을 포함하고자 한다. 특정한 측면에서, 본 개시내용에서 고려되는 아미노산은 단백질 중 발견되는 자연 발생 아미노산 또는 아미노 및 카르복실 기를 함유하는 상기 아미노산의 자연 발생 동화 또는 이화 생성물이다. 자연 발생 아미노산은 하기 리스트에 따라 아미노산의 관용명에 따른 3-문자 및/또는 1-문자 약어에 의하여 확인된다. 약어는 펩티드 분야에서 허용되며, IUPAC-IUB 위원회에 의하여 생화학 명명법으로 추천된다.
용어 "아미노산 잔기"는 아미노산을 의미한다. 일반적으로 자연 발생 아미노산을 지정하기 위하여 본원에 사용된 약어는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회의 추천을 기준으로 한다(문헌[Biochemistry (1972) 11:1726-1732] 참조). 예를 들면, Met, Ile, Leu, Ala 및 Gly는 메티오닌, 이소류신, 류신, 알라닌 및 글리신 각각의 "잔기"를 나타낸다. 잔기는 카르복실 기의 OH 부분 및 α-아미노 기의 H 부분을 제거하여 해당 α-아미노산으로부터 유도된 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노산 측쇄"는 문헌[K. D. Kopple, "Peptides and Amino Acids", W. A. Benjamin Inc., New York and Amsterdam, 1966, pages 2 and 33]에 의하여 정의된 바와 같이 백본을 제외한 아미노산 잔기의 일부이며; 통상의 아미노산의 측쇄의 예는 -CH2CH2SCH3(메티오닌의 측쇄), -CH2(CH3)-CH2CH3(이소류신의 측쇄), -CH2CH(CH3)2(류신의 측쇄) 또는 H-(글리신의 측쇄)이다. 이들 측쇄는 백본 Cα 탄소로부터의 펜던트이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "펩티드"는 펩티드 결합에 의하여 또는 변형된 펩티드 결합에 의하여 함께 연결된 아미노산 잔기의 서열을 나타낸다. 용어 "펩티드"는 펩티드 유사체, 펩티드 유도체, 펩티드모방체 및 펩티드 변형체를 포함하고자 한다. 용어 "펩티드"는 임의의 길이를 갖는 펩티드를 포함하는 것으로 이해한다. 본원에 명시된 펩티드 서열은 일반적으로 허용되는 규약에 따라 기재하여 N-말단 아미노산은 좌측에, C-말단 아미노산은 우측에 있는 것으로 이해한다(예, H2N-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-CO2H).
본 개시내용의 특정한 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 범주에 포함되는 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이의 라세미 혼합물 및 이의 기타 혼합물을 포함한 모든 상기 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬 기 내에 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체뿐 아니라 이의 혼합물은 본 개시내용에 포함시키고자 한다. 특정한 이성질체의 임의의 표시는 단지 예시를 위한 것이다(예, 트랜스-이성질체의 예시는 또한 시스-이성질체를 포함한다).
예를 들면, 본 개시내용의 화합물의 특정한 거울상이성질체를 원할 경우, 이는 비대칭 합성에 의하여 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 의하여 생성될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물이 분리되며, 보조 기는 분해되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노 또는 산성 작용기, 예컨대 카르복실을 함유할 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성한 후 부분입체이성질체를 분해하여 당업계에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의하여 형성된 후 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하지만, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 초래한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접 고리 원자 간에 형성된 이중 결합이다(예, C=C, C=N 또는 N=N). "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제제화로부터 살아남기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
치환기로의 결합이 고리내 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타나는 경우, 그러한 치환기는 고리내 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 제시된 화학식의 화합물의 나머지에 결합되도록 하는 원자를 나타내지 않으면서 열거되는 경우, 그러한 치환기는 상기 화학식에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합도 허용 가능하나, 단 그러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에 한한다.
임의의 변수(예, R1)가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 초과 발생되는 경우, 각각의 발생시 그 정의는 다른 모든 발생에서의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들면 기가 0 내지 2개의 R1 모이어티로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 그 기는 2개 이하의 R1 모이어티로 임의로 치환될 수 있고, 각 발생시 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합도 허용가능하나, 단 그러한 조합은 안정한 화합물을 초래하는 경우에 한한다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에서 편의상 특정한 이성체를 나타내지만, 본 개시내용은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다. 게다가, 결정 다형성은 화학식에 의하여 나타낸 화합물에 대하여 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물 또는 이의 무수물 또는 수화물은 본 개시내요의 범주내에 포함된다는 점에 유의한다. 게다가, 본 개시내용의 화합물의 생체내 분해에 의하여 생성되는 이른바 대사산물도 본 개시내용의 범주내에 포함된다.
"이성질체 현상"이란 분자식은 동일하나, 이의 원자의 결합 순서 또는 공간 내 이의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간내 이의 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고도 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비중첩 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 또는 경우에 따라서 광학 이성질체로 지칭된다. 키랄성이 반대인 개별 거울상이성질체 형태를 동몰량으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다.
4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"을 지칭한다.
"키랄 이성질체"는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개의 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체이성질체들의 혼합물로 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간내 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 문헌[Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew . Chem . Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511]; [Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413]; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612]; [Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]에 따라 순위가 결정된다.
"기하 이성질체"는 이중 결합 주위의 장애 회전으로 인하여 존재하게 되는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 기가 분자내 이중 결합의 동일측 또는 반대측에 있다는 것을 나타내는 접두사 시스 및 트랜스 또는 Z 및 E로 그 명칭을 구분한다.
또한, 본 개시내용에서 논의된 구조 및 기타 화합물은 이의 아트로픽 이성질체들 모두를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2개의 이성질체의 원자가 공간내에서 다르게 배열되어 있는 일종의 입체이성질체이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합 주위에 존재하는 커다란 기의 회전이 장애에 의하여 야기되는 제한된 회전에 기인하는 것이다. 그러한 아트로픽 이성질체는 통상적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기법의 최근의 진보 결과로서, 선택된 경우에서 2개의 아트로픽 이성질체들의 혼합물을 분리할 수 있게 되었다.
"호변이성질체"는 평형 상태로 존재하는 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나이고, 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 이성질체로 쉽게 전환된다. 그러한 전환으로 인하여 인접한 콘쥬게이트 형성된 이중 결합의 변환이 동반되는 수소 원자의 형태적 이동이 초래된다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로 존재한다. 고체 형태에서, 통상 1개의 호변이성질체가 우세하게 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형이 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인들에 따라 달라질 수 있다. 호변이성질체화와 상호 전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질체 현상으로도 지칭된다.
가능한 각종 유형의 호변이성질체 현상 중, 2개가 통상적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질체 현상에서, 전자와 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 당쇄 분자내 알데히드기(-CHO)가 동일 분자내 히드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하여 글루코스에 의하여 나타나는 것과 같은 시클릭(고리형) 형태가 되도록 하여 고리-쇄 호변이성질체 현상이 발생된다.
통상의 호변이성질체 쌍은 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로시클릭 고리내 아미드산-이미드산 호변이성질체 현상(예, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기), 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 나타낼 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주내에 포함되고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "결정 다형태", "다형태" 또는 "결정 형태"는 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있으며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 요인은 하나의 결정 형태로의 편재를 유발할 수 있다. 화합물의 결정 다형태는 상이한 조건하의 결정화에 의하여 생성될 수 있다.
부가적으로, 본 개시내용의 화합물, 예를 들면 그 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된(무수) 형태 또는 기타 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정성 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물이 H2O로서 분자 상태를 보유하는 물질 1 분자와 물 분자 하나 이상을 조합하여 형성된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "유사체"는 구조적으로 서로 유사하나, (상이한 원소의 원자에 의한 하나의 원자의 대체, 특정 작용기가 존재하에서 또는 하나의 작용기가 또 다른 작용기에 의한 대체에서와 같이) 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 이에 따라, 유사체는 기능 및 외관상으로 유사하거나 필적하지만, 기준 화합물과 구조 또는 기원상으로는 유사하거나 필적하지 않는 화합물이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, 용어 "유도체"는 공통의 중심 구조를 가지며, 본원에 기재된 바와 같은 각종 기들로 치환된 화합물을 지칭한다.
용어 "생물학적 동족체"는 원자 또는 원자군이 또 다른 대체로 유사한 원자 또는 원자군으로 교환되어 생성되는 화합물을 지칭한다. 생물학적 동족 대체의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생물학적 동족 치환은 물리화학적 또는 위상적 방식에 기초할 수 있다. 카르복실산 생물학적 동족체의 예는 아실 술폰이미드, 테트라졸, 술포네이트 및 포스포네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면 문헌[Patani and LaVoie, Chem . Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.
본 개시내용은 이의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 비제한적인 일반적인 예로서 삼중수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 개시내용의 합성 공정은 매우 다양한 작용기들을 수용할 수 있고, 이에 따라 각종 치환된 출발 물질들이 사용될 수 있다. 특정 경우에는 화합물을 이의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그로 추가 전환시키는 것이 바람직할 수도 있지만, 공정은 일반적으로는 전체 공정 종료시 또는 그 부근에 원하는 최종 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 당업자에게 공지되거나 또는 본원의 교시내용과 관련하여 당업자에게 자명해질 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써, 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하거나 또는 쉽게 제조되는 중간체로부터 각종 방법으로 생성될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 형태 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련된 과학 문헌으로부터 또는 당업계의 표준 교재로부터 입수할 수 있다. 임의의 하나 또는 수개의 출처로 제한되는 것은 아니지만, 대표적인 교재, 예컨대 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; 및 [Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]은 당업자에게 공지된 유기 합성에 관하여 유용하고 그리고 인정된 참조 교재이며, 이들 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 하기의 합성 방법에 관한 설명은 본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 일반 방법을 예시하지만 이에 제한하고자 하는 것은 아니다.
특히, 본 개시내용의 화합물 및 이의 합성은 PCT 공보 번호 WO 2011/150022 및 WO 2011/150088 및 미국 특허 제9,173,956호, 제9,320,805호 및 제9,433,600호에 추가로 기재되어 있다. 이들 공보 각각은 참조로 그 전문이 모든 목적을 위하여 포함된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분이체이성질체 및 다형태 및 약학적 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
"약학적 조성물"은 본 개시내용의 화합물을 피험체에게 투여하기에 적절한 형태로 함유하는 제제이다. 한 측면에서, 약학적 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 단위 투여 형태는 예를 들면 캡슐제, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함한 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 투여 중 활성 성분(예, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양이 유효량이며, 관련된 특정 치료에 따라 변경된다. 당업자는 때때로 상기 투여량이 환자의 연령 및 상태에 의존하여 통상적으로 변경될 필요가 있음을 인지할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입식, 협측, 설하, 흉강내, 경막내, 비내 등을 포함한 다양한 경로가 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 분제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림제, 로션, 젤, 액제, 패취제 및 흡입제를 포함한다. 한 측면에서, 활성 화합물은 약학적 허용 가능한 담체와, 필요한 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건하에서 혼합된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적 허용 가능한 부형제" 또는 "약학적 허용 가능한 담체"는 약학적 투여와 적절한 임의의 및 모든 용매, 분산 매체, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함하고자 한다. 적절한 담체는 당분야의 표준 참고서인 Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판에 기재되어 있다. 그러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스액 및 5% 사람 혈청 알부민을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학적 허용 가능한 담체는 고체 담체, 예컨대 락토스, 백토, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 포함한다. 예시의 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브 오일, 물 등을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 시간-지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등을 포함할 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같은 기타 충전제, 부형제, 풍미제 및 기타 첨가제는 또한 본 개시내용에 의한 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예컨대 고정유도 또한 사용될 수 있다. 약학적 활성 물질을 위한 상기 매체 및 약제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상의 매체 또는 약제가 활성 화합물과 적합하지 않은 경우를 제외하고, 조성물에서의 이의 사용을 고려한다. 보충 활성 화합물도 또한 조성물에 포함될 수 있다. 특정한 측면에서, 약학적 조성물은 DMSO를 포함한다.
용어 "약학적 허용 가능한 염"은 상기 화합물(들)의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 부가 염을 지칭한다. 상기 염은 화합물(들)의 최종 분리 및 정제 중에 또는 정제된 화합물(들)을 이의 유리 염기 형태로 적절한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 분리시켜 계내에서 생성될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 첨가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다(예를 들면 문헌[Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . 66:1-19]을 참조한다).
어구 "약학적 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 사람 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절하며, 실질적으로 비발열성이며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 타당한 편익/위험 비에 상응하는 리간드, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위하여 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대사산물"은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 및 다형태로 생체내에서 유사한 활성을 나타내는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 및 다형태의 대사 산물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 하나 이상의 프로-모이어티, 예컨대 아미노산 모이어티 또는 기타 수용해성 모이어티에 공유 연결된 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 및 다형태를 의미한다. 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 및 다형태는 가수분해, 산화 및/또는 효소 방출 기전을 통하여 프로-모이어티로부터 방출될 수 있다. 한 측면에서, 본 개시내용의 프로드러그 조성물은 증가된 수용해도, 개선된 안정성 및 개선된 약동학 프로파일의 추가된 잇점을 나타낸다. 프로-모이어티는 원하는 프로드러그 특징을 얻기 위하여 선택될 수 있다. 예를 들면, 프로-모이어티, 예를 들면 아미노산 모이어티 또는 기타 수용해성 모이어티, 예컨대 R4에서의 포스페이트는 용해도, 안정성, 생체이용률 및/또는 생체내 전달 또는 섭취에 기초하여 선택될 수 있다. 프로드러그의 예는 본 개시내용의 화합물 중의 히드록시 작용기의 에스테르(예, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트(예, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 작용기의 에스테르(예, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 엔아미논 및 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 문헌[Bundegaard, H., Design of Prodrugs , p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]을 참조한다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 부분입체이성질체, 다형태 또는 프로드러그(또는 이의 약학적 조성물)은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 경구, 비강, 경피, 국소, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 척추강내 및 비경구 투여된다. 투여는 전신, 예를 들면 정맥내 투여 또는 국소화될 수 있다. 특정한 측면에서, 투여의 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 척추강내, 흉막내, 자궁내, 직장, 질, 국소 등일 수 있다. 특정한 측면에서, 화합물은 피하 투여된다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 투여의 이의 의도된 경로에 적합하도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면 정맥내, 피내, 피하, 경구(예, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매, 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세테이트; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성의 조절을 위한 약제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로즈를 포함한다. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 조절될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 생성된 앰풀, 1회용 주사기 또는 다회용 투여 바이알 중에 동봉될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 약학적 조성물은 피험체에게 화학요법 치료를 위하여 현재 사용되는 다수의 널리 공지된 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 암의 치료의 경우, 본 개시내용의 화합물은 종양에 직접 주사될 수 있거나, 혈류 또는 체강에 주사될 수 있거나, 피하 주사될 수 있거나 또는 경구 섭취될 수 있거나 또는 피부를 통하여 패취로 적용될 수 있다. 선택된 투여는 효과적인 치료를 구성하기에 충분하여야 하나, 허용 불가한 부작용을 야기할 정도로 높지 않아야 한다. 질환 상태(예, 암, 전암 등)의 상태 및 환자의 건강은 치료후 타당한 기간 중에 및 기간 동안 면밀하게 모니터링하는 것이 바람직하다.
한 측면에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 부분입체이성질체, 다형태 도는 프로드러그는 치료적 유효량(예, 원하는 치료적 효과를 달성하기에 충분한 유효 농도)의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 부분입체이성질체, 다형태 또는 프로드러그를 (활성 성분으로서) 통상의 절차에 따라 표준 약학적 담체 또는 희석제와 조합하여 생성된(즉 본 개시내용의 약학적 조성물을 생성하여) 적절한 투여 형태 또는 제제로 투여된다. 그러한 절차는 원하는 제제를 얻기에 적절한 바와 같이 성분을 혼합, 과립화 또는 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다.
비경구 투여 형태는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 무균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다.
경구 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 환제, 분제 및 과립은 당업계에 공지된 임의의 적절한 공정을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 장용 물질과 혼합하고, 정제로 압축시킬 수 있다. 대안으로, 본 개시내용의 제제는 츄어블 정제, 분쇄성 정제, 입안에서 신속하게 용해되는 정제 또는 구강 청결제에 혼입된다.
폐(예, 기관지내) 투여의 경우, 본 개시내용의 화합물은 통상의 부형제로 제제화되어 흡입성 조성물을 미분 형태 또는 분무 가능한 액체의 형태로 생성할 수 있다. 눈 투여의 경우, 본 개시내용의 화합물은 통상의 부형제로 제제화되어 예를 들면 점안제 또는 눈 이식체의 형태로 제제화될 수 있다. 점안제에 유용한 부형제 중에서 눈에서 개선된 보유를 통한 눈물분비에 의한 손실을 최소로 하기 위하여 점도화 또는 겔화제가 있다.
경구 또는 기타 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 활성제(들) 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 부틸 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포르메이트, 오일(특히 면실유, 코코넛유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 눈, 경구 또는 기타 전신 전달된 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제 및 유화제 및 현탁제를 포함할 수 있다.
제트 분무기 및 초음파 분무기를 포함한 액체 제제를 위한 시판 중인 분무기는 투여에 유용하다. 액체 제제는 직접 분무될 수 있으며, 동결건조된 분말은 재구성후 분무될 수 있다. 대안으로, 본 개시내용의 화합물은 플루오로카본 제제 및 계측 투여 흡입기를 사용하여 에어로졸화될 수 있거나 또는 동결건조된 및 분쇄된 분말로서 흡입될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 포함할 수 있다. 활성제는 멸균 조건 하에서 약학적 허용 가능한 담체 및 필요할 수도 있는 바와 같은 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합한다. 예를 들면, 투여의 피부경로는 수성 점적제, 미스트, 에멀젼 또는 크림을 사용하여 달성된다.
경피 패취는 신체로의 활성 성분의 조절된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 가질 수 있다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매체 중에 용해 또는 분산시켜 생성될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로지른 화합물의 흐름을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시켜 속도를 조절시킬 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 본 개시내용의 화합물을 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성제(들)를 방출하는 좌제 왁스와 혼합하여 생성될 수 있는 좌제일 수 있다. 대안으로, 내시경을 피험체의 직장에 삽입한 후 내시경의 루멘으로부터의 방출에 의하여 고려되는 제제를 투여할 수 있다.
당업자라면 본원에 논의되어 있는 공지된 기법 또는 등가의 기법에 관하여 상세히 설명하는 일반 참조 교재를 참조할 수 있을 것이다. 그러한 교재는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; [Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 물론 이들 교재는 또한 본 개시내용의 측면을 이루거나 또는 사용하는데 참조할 수 있다.
본원에 사용된 모든 백분율 및 비는 달리 명시하지 않는다면 중량을 기준으로 한다. 본 개시내용의 기타 특징 및 잇점은 여러 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시내용을 수행하는데 유용한 각종 성분 및 방법을 예시한다. 실시예는 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 본 개시내용을 기초로 하여 당업자는 본 개시내용을 수행하는데 유용한 기타 성분 및 방법을 확인 및 사용할 수 있다.
실시예
실시예는 본 개시내용의 각종 특징을 추가로 예시하기 위하여 하기에 제공된다. 실시예는 또한 본 개시내용의 실시를 위한 유용한 방법을 예시한다. 이들 실시예는 청구된 개시내용을 제한하지 않는다.
실시예
1 -
B16F10
흑색종/
DIO
마우스 - 체중, 종양 성장, 지방 조직 질량 및 백혈구 계수의
생체내
테스트
생체내 실험을 착수하여 동계 마우스 모델을 설정하여 식이-유도된 비만증이 종양 성장을 가속시킨다는 것을 입증하였다. 실험은 상기 비만증-자극된, 대사-유도된 종양 모델에서 본 개시내용의 화합물의 효능을 입증하기 위함이다. 특히 비만 동물에서 종양에 대한 효능을 입증하고, 해당 마른 동물에서의 효과를 입증하기 위함이다. 실험은 비만 및 마른 동물 군 모두에서의 체중 변화를 비교하며; 혈액학 파라미터에서의 생물학적 변화를 측정하며; 효능에 대한 관련 소 분자에 대하여 본 개시내용의 콘쥬게이트 분자를 비교한다.
C57BL/6 마우스 수컷에게 지방(DIO)으로부터 60% Kcal로 이루어진 TD.06414 고 지방 식이(HFD)를 12-14 주 동안 비만 마우스의 평균 체중이 >40 g이 될 때까지 무제한으로 공급하였다. 동일 연령의 C57Bl/6 마우스 수컷을 정상의 설치류 식이(10% 지방, 저 지방 식이, LFD)로 12-14 주 동안 유지하였다. 실험은 2×105 B16F10 흑색종 세포를 마른 및 비만 동물 둘다의 옆구리에 주사하여 시작하였다.
종양이 >100 ㎣에 도달하면 마우스를 5% 만니놀/물(비히클 대조군), 화합물 1 또는 화합물 4로 처치하였다. 처치는 피하, 견갑부내 주사를 통하여 5 ㎖/㎏으로 4일마다(화합물 1) 또는 2일마다(화합물 4) 17일 기간에 걸쳐 하기 표 2에 제시된 투여량 및 스케쥴로 실시하였다.
화합물 4는 CKD-732(또한 벨로라닙 및 ZGN-433으로 공지됨)이다. 화합물 4는 1 ㎎/㎏으로 투여시 DIO 마우스에서 체중 손실을 규명하는데 효과적인 것으로 이미 제시되었다(Hughes TE., et al., "ZGN-201 (ZGN), a methionine aminopeptidaase 2 (MetAP2) inhibitor, durably eliminates excess body fat in obese mice through regulation of fat metabolism and food intake", European Association for the Study of Diabetes; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. Presentation 244). 본원에서 지칭된 바와 같은 화합물 4는 하기 구조의 헤마타르트레이트 염이다:
도 1A는 B16F10 흑색종을 지닌 비만 및 마른 마우스에서 기준선 체중을 도시한다. 도 1B는 시간 경과에 따른 비만 및 마른 마우스에서 B16F10 흑색종 종양 성장을 도시한다. 데이타를 이원 분산 분석(two-way ANOVA)을 사용하여 다중 비교 ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 분석하였다. 도 1A의 결과는 비만 코호트의 평균 체중이 실험 개시전 마른 코호트의 평균 체중과는 크게 상이하였으며, 비만 또는 마른 코호트 내에서 체중에는 상당한 차이가 존재하지 않는다는 것을 입증한다. 도 1B의 결과는 종양이 저 지방 식이를 소비한 동일 연령의 동물(마른 마우스)에 비하여 고 지방 식이를 소비하여 비만하게 된 동물(DIO 마우스)에서 더 빠르게 성장하였으며, 더 큰 크기로 달성되었다는 것을 입증한다.
도 2A는 비히클 또는 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 마른 마우스에서 B16F10 흑색종 종양 성장을 도시한다. 도 2B는 비히클 또는 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 비만 마우스에서 B16F10 흑색종 종양 성장을 도시한다. 데이타는 이원 분산 분석을 사용하여 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 분석하였다. 도 2A 및 2B의 결과는 화합물 1이 마른 및 비만 동물 모두에서 투여량 의존성 방식으로 종양 성장을 억제하였다는 것을 입증한다. 그러나, 도 2C에서 억제의 정도는 마른 마우스(8 및 24 ㎎/㎏의 화합물 1 각각 이후에 43% 및 55%의 종양 부피 감소)에 비하여 비만 동물(8 및 24 ㎎/㎏의 화합물 1 각각 이후에 비만 마우스에서 58% 및 76%의 종양 부피 감소)에서 더 컸다.
도 3A는 비히클 또는 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 B16F10 흑색종을 지닌 마른 마우스에서의 체중을 도시한다. 도 3B는 비히클 또는 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 B16F10 흑색종을 지니는 비만 마우스에서의 체중을 도시한다. 데이타는 이원 분산 분석을 사용하여 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 분석하였다. 도 3A 및 도 3B의 결과는 화합물 1이 마른 및 비만 마우스 둘다에서 체중을 감소시켰다는 것을 입증한다. 그러나, 체중 손실의 정도는 마른 마우스(8 및 24 ㎎/㎏의 화합물 1 각각에 반응한 (기준선에 대한) 체중에서 -11% 및 -7% 변화)에 비하여 비만 동물(8 및 24 ㎎/㎏의 화합물 1 각각에 반응한 비만 마우스에서 (기준선에 대한) 체중에서 -19% 및 -27% 변화)에서 더 컸다.
도 4는 비히클- 및 화합물 1-처치된 DIO 및 마른 마우스에서 체중 및 종양 크기 사이의 관계를 도시한다. 도 4의 결과는 종양 크기를 감소시키는 화합물 1의 효과가 체중을 감소시키는 이의 능력과 관련되어 있다는 것을 입증한다. 그러한 효과는 (비만 마우스에 대한 회귀선의 더 큰 기울기뿐 아니라, 두 파라미터에서의 변화의 크기에 기초하여) 더 강력하며, (선형 회귀 분석으로부터의 p-값에 기초하여) 마른 마우스에 비하여 비만 마우스에서 더 밀접하게 관련되어 있다.
도 5는 비히클 또는 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1 또는 2 ㎎/㎏의 또 다른 MetAP2 억제제(화합물 4)를 사용한 처치 후 비만 및 마른 B16F10 흑색종/DIO 마우스에서 전이성 폐 병변의 평균(+/- SEM) 개수를 도시한다. 도 5의 결과는 비만 마우스가 마른 동물에 비하여 폐로의 전이의 수가 더 크다는 것을 입증한다(마른 마우스에 비하여 비만 마우스에서 3.6+/-1.4 병변/마우스 대 0.4+/-0.24 병변/마우스 각각; 통계적으로 상이하지 않음). 결과는 또한 그 차이가 통계적으로 유의적이지는 않지만, 화합물 1이 투여량-의존 방식(8 및 24 ㎎/㎏ 각각 이후에 1.38+/-0.73 병변/마우스 및 0.5+/-0.22 병변/마우스)으로 비만 마우스에서의 폐 전이의 개수를 감소시켰다는 것을 나타낸다. 기타 MetAP2 억제제(화합물 4)는 비만 마우스에서의 폐 전이의 개수에 작은 영향을 미쳤다(2.4+/-0.8 병변/마우스). 마른 마우스의 군 사이에는 폐 전이에서 차이가 보이지 않았다(데이타 제시하지 않음).
하기 표 3은 비히클 또는 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1 또는 또 다른 MetAP2 억제제(화합물 4)를 사용한 처치 후 B16F10 흑색종을 지니는 비만 마우스에서의 지방 조직 질량을 도시한다. 데이타는 일원 분산 분석을 사용하여 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 분석하였다. 하기 표 3의 결과는 종양을 갖는 비만 마우스가 종양을 갖는 마른 동물에 비하여 상당히 더 큰 지방 조직 질량을 갖는다는 것을 입증한다. 이들은 또한 화합물 1이 비만 동물에서 체지방을 감소시켰다는 것을 나타낸다(결과는 부고환 지방 조직에서만 통계적으로 유의하였다). 대조군, 비히클 처치된 동물에서의 지방 조직 질량은 종양을 갖지 않는 DIO 마우스보다 2-5배 더 작다는 점에 유의한다(데이타 제시하지 않음).
하기 표 3은 또한 비히클 또는 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1 또는 또 다른 MetAP2 억제제(화합물 4)를 사용한 처치 후 B16F10 흑색종을 지니는 마른 마우스에서 지방 조직 질량을 제시한다. 데이타는 일원 분산 분석을 사용하여 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 분석하였다. 표 3의 결과는 마른 마우스에서 지장 조직 축적 어느 것도 화합물 1을 사용한 처치에 의하여 영향을 받지 않는다는 것을 입증한다.
도 6은 비히클 또는 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1 또는 또 다른 MetAP2 억제제(화합물 4)를 사용한 처치 후 비만 및 마른 B16F10 흑색종/DIO 마우스에서의 백혈구 계수를 도시한다. 데이타는 일원 분산 분석을 사용하여 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 분석하였다. 도 6의 결과는 비만 마우스가 백혈구증가증(순환중인 백혈구(WBC)의 증가된 레벨)을 나타내며, 화합물 1은 WBC를 감소시켰다는 것을 입증한다. 도 6은 또한 비만 마우스가 WBC에 대한 효과에 대하여 더 큰 민감도를 나타낸다는 것을 입증하는데, 이는 마른 마우스에서가 아닌 비만 마우스에서 8 ㎎/㎏의 화합물 1에 반응하여 상당한 효과가 존재하였기 때문이다.
도 7은 비히클 또는 2 ㎎/㎏의 콘쥬게이트 형성되지 않은 소 분자 MetAP2 억제제(화합물 4)를 사용한 처치 후 비만 및 마른 마우스에서 B16F10 흑색종 종양 성장을 도시한다. 도 7의 결과는 화합물 4가 비만 마우스에서 종양의 성장을 크게 억제하였으나(28%), 그 효과의 정도는 화합물 1을 사용하여 관찰된 것보다는 더 작다(8 ㎎/㎏에서 57% 감소)는 것을 입증한다. 화합물 1을 사용하여 관찰된 것과는 대조적으로, 화합물 4는 마른 마우스에서 종양 성장에 대한 효과가 없었다.
8 ㎎/㎏에서의 화합물 1 대 2 ㎎/㎏에서의 화합물 4에 의하여 전달된 활성 MetAP2 억제제의 양을 직접 비교하기 위하여, 약 20 중량%인 화합물 1에서의 활성의 양 또는, 8 ㎎/㎏의 투여량으로 전달된 1.6 ㎎/㎏의 활성을 고려하여야만 한다. 추가로, 화합물 1의 투여 빈도는 4 일마다이며; 이는 화합물 4보다 절반의 빈도이다. 그러므로, 화합물 1로부터 마우스에게 전달된 활성 MetAP2 억제제의 투여량은 화합물 4로부터 전달된 활성 MetAP2 억제제보다 약 2.5 배 더 낮다(각각의 투여량에 대하여 ㎎/㎏ 기준). 그러나, 실험 기간(17 일)에 걸쳐 전달된 활성 MetAP2 억제제의 총량을 비교하기 위하여, 투여 빈도에서의 차이도 또한 고려하여야 한다(화합물 4는 격일로 투여하며, 화합물 1은 4 일마다 투여한다). 전체로서, 화합물 4의 9회 투여는 화합물 1의 5회 투여에 대하여 제공되며, 이는 화합물 4 대 화합물 1을 사용하여 2.25 배 더 많은 활성 MetAP2 억제제가 전달되었다는 것을 의미한다. 화합물 4를 사용하여 전달된 더 많은 양의 활성 MetAP2에도 불구하고, 이의 효능은 화합물 1보다 더 낮았는데, 이는 본 개시내용의 화합물에 의하여 제공된 우수하며 예상 밖의 이득을 강조한다.
도 8은 비히클 또는 2 ㎎/㎏의 또 다른 소 분자 MetAP2 억제제(화합물 4)를 사용한 처치 후 종양을 지닌 비만 및 마른 마우스의 체중을 도시한다. 도 8의 결과는 (상기 논의된 바와 같이) 실험 기간 중에 전달된 화합물 4의 더 큰 양에도 불구하고 효과의 정도가 화합물 1을 사용하여 관찰된 것보다 더 작기는 하나(8 ㎎/㎏ 후 -18.9%), 비만 마우스에서 체중이 크게 감소되었다(2 ㎎/㎏ 후 -7.9%)는 것을 입증하였다. 화합물 1을 사용하여 관찰된 것과는 대조적으로, 화합물 4는 마른 마우스에서 체중에 대한 영향이 없었다.
실시예
2 -
DIO
마우스 -
렙틴
및
아디포넥틴의
생체내
시험
렙틴은 중추신경계(CNS)의 시상하부 내의 뉴론에 위치하는 수용체를 통하여 신호를 전달하여 칼로리 섭취를 억제하는 이의 능력에 기초하여 발견된 지방세포-유래 호르몬이다. 마우스 및 사람에서 렙틴의 유전 결손은 심각한 비만증을 유발하며, 이는 재조합 렙틴의 외인성 전달 후 역전된다. 렙틴의 순환중인 농도는 숙주에서 지방 조직의 질량 및 비만 동물 및 사람에서 관찰된 렙틴의 증가된 농도와 긍정적인 상관관계를 갖는다. 정상 체중의 동물 및 사람과 달리, 비만 동물 및 사람은 렙틴의 내인성 증가된 농도를 감지하지 못하며, 이의 식욕 억제성, 항비만증 효과에 대한 내성을 갖는다. 비만증 발생의 연장된 지속적인 시간 과정을 고려하면, 말초 조직 및 기관은 수년에 걸쳐 렙틴의 증가된 농도에 노출된다. 현재 렙틴은 CNS 외부의 다수의 생물학적 과정(예, 면역 기능, 혈관형성, 혈관 내피 항상성, 줄기 세포 재생)을 조절하는 것으로 인지되어 있으므로, 렙틴의 비정상적으로 높은 농도로의 노출의 유해 결과가 인지되고 있다. 특히, 렙틴은 암 줄기 세포(예, Oct4)에서 생존 경로를 활성화시키는 것으로 나타났으므로, 이는 암 재발에 기여할 것으로 보인다(Feldman et al., PNAS, 2012, 109(3), 829-834). 추가로, 종양 발생의 임상전 모델은 사람 지방 기질 세포로부터 유래한 렙틴이 암 세포 증식을 직접적으로 증가시킬 뿐 아니라, 전이 질환에 기여하는 것으로 나타났다. 중요하게는, ASC-유래 렙틴의 효과는 마른 사람 공여체와 반대로 비만 사람 공여체로부터 ASC를 분리시킬 때 상당히 더 크다(Strong et al., Breast Can. Res., 2015, 17:112). 그러므로, 렙틴은 비만증 및 암 사이의 기전적 연결의 성분으로서 시사되어 왔다(Park et al., Nat Rev Endocrinol. 2014, 10(8): 455-465).
대사 질환 및 암에서의 현재(기전뿐 아니라 예후 관점 둘다로부터)의 관심의 또 다른 종점은 지방세포-유래 호르몬 아디포넥틴이다. 인슐린의 작용을 향상시켜 이로운 반응을 규명하기 위하여 상기 단백질은 지방세포로부터 간 및 근육 조직에 작용하는 순환으로 방출된다. 보다 최근에는 아디포넥틴은 악성 가능성(세포 증식, 유착, 침습 및 집락 형성)을 제어하며, 대사(AMPK/S6), 마우스 MCA38 및 사람 HT29 둘다에서의 염증(STAT3/VEGF) 및 세포 주기(p21/p27/p53/시클린), HCT116 및 LoVo 결장암 세포주를 LKB1-의존성 방식으로 조절하는 경로를 직접 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 아디포넥틴은 결장직장암에서 보호성일 수 있다는 것을 시사한다(Moon et al., Gut, 2013, 2(4):561-70). 최근의 임상 실험은 아디포넥틴이 암의 재발에 대하여 보호성일 수 있다는 것을 나타냈으며, 이는 증가된 농도가 유방암에서의 무질환 생존과 긍정적인 상관관계가 있기 때문이다(Duggan et al., J Clin Oncol,. 2011, 29(1):32-9). 대사 질환 및 암에서의 2종의 호르몬 렙틴 및 아디포넥틴의 잠재적 역할을 고려하면, 렙틴 및 아디포넥틴의 혈장 농도는 동계 B16F10 흑색종을 지닌 비만 및 마른 마우스 또는 종양이 없는 비만 마우스에서 화합물 1을 투여한 후 비만 동물의 생체내 실험으로부터 얻은 샘플 중에서 (ELISA를 사용하여) 측정하였다.
C57BL/6 마우스 수컷에게 평균 체중이 >40 g이 될 때까지 지방(DIO)으로부터 60% Kcal로 이루어진 고 지방 식이(HFD)인 TD.06414를 16 주 동안 무제한으로 제공하였다.
마우스를 물 중의 5% 만니톨(비히클 대조군) 및 화합물 1로 처치하였다. 처치는 5 ㎖/㎏으로 4 일마다(q4d) 피하 주사에 의하여 이루어지며, 화합물 1은 2.0 ㎎/㎏ 또는 6.0 ㎎/㎏에서 주사하였다.
도 9A는 비히클 또는 2 ㎎/㎏ 또는 6 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 비만 DIO 마우스에서 혈청 렙틴의 농도를 도시한다. 도 9B는 비히클 또는 2 ㎎/㎏ 또는 6 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 비만 DIO 마우스에서 혈청 아디포넥틴을 도시한다. 데이타는 일원 분산 분석을 사용하여 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 분석하였다. 도 9A 및 도 9B에서의 결과는 테스트한 각각의 투여에서 화합물 1이 혈청 렙틴 농도를 감소시키고, 혈청 아디포넥틴을 증가시킨다는 것을 입증한다. 특히, 화합물 1은 감소되는 혈청 렙틴 농도에서 상당한 효과를 갖는다.
도 9C는 비히클 또는 2 ㎎/㎏ 또는 6 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 비만 DIO 마우스로부터 혈청 렙틴:아디포넥틴의 비를 도시한다. 데이타는 일원 분산 분석을 사용하여 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 분석하였다. 도 9C에서의 결과는 테스트된 각각의 투여량에서의 렙틴:아디포넥틴 비의 감소를 도시한다. 특히, 화합물 1은 6 ㎎/㎏ 투여량에서 렙틴:아디포넥틴 혈청 농도 감소에 상당한 영향을 미친다.
도 9D는 비히클, 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 화합물 1 또는 2 ㎎/㎏의 화합물 4를 사용한 처치 후 B16F10 흑색종을 지닌 마른 마우스에서 혈청 아디포넥틴의 농도를 도시한다. 도 9E는 비히클, 8 ㎎/㎏ 또는 24 ㎎/㎏의 화합물 1 또는 2 ㎎/㎏의 화합물 4를 사용한 처치 후 B16F10 흑색종을 갖는 비만 DIO 마우스에서 혈청 아디포넥틴의 농도를 도시한다. 데이타는 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001을 사용한 일원 분산 분석을 제시한다. 도 9D 및 도 9E에서의 결과는 화합물 1이 종양을 갖는 마른 및 비만 마우스 둘다에서 혈청 아디포넥틴 농도를 크게 증가시킨다는 것을 입증한다. 대조적으로, 화합물 2는 종양을 갖는 마른 또는 비만 마우스에서 혈청 아디포넥틴 농도에 어떠한 영향을 미치지 않았다.
실시예
3 - EO771 유방 종양/
DIO
마우스-종양 성장, 체중의
생체내
테스트
마우스 암컷에게 난소 적출 수술을 한 후, 비만증 및 대사 기능장애를 유발하기 위하여 고 지방 식이(60% 지방)를 14 주 동안 또는 저 지방 식이(10% 지방)를 공급하였다. 그후, 동계 EO771 세포를 제4의 유선(50,000/마우스)에 주사하여 유선 종양을 유발하였다. 종양이 손으로 만져지게 될 때 화합물 1(24 ㎎/㎏에서) 또는 비히클(5% 만니톨/물)을 4 일마다 총 4회 투여로 피하 투여하였다.
도 10A는 비히클 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 마른 EO771 유방 종양/DIO 마우스에서 종양 성장을 도시하였다. 도 10B는 비히클 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 비만 EO771 유방 종양 /DIO 마우스에서의 종양 성장을 도시한다. 데이타는 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001을 사용한 이원 분산 분석을 제시한다. 도 10A 및 10B의 결과는 비만 마우스 암컷에서의 EO771 종양이 마른 마우스 암컷에서보다 15일차에 71% 더 컸다는 것을 입증한다. 결과는 또한 화합물 1이 마른 및 비만 마우스 암컷 둘다에서의 종양 성장을 감소시키며, 종양 크기에 대한 유사한 정도의 효과를 갖는다는 것을 나타낸다(마른 마우스에서 53% 감소에 비하여 비만 마우스에서 52% 감소).
도 11A는 비히클 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 마른 EO771 유방 종양 마우스에서의 체중을 도시한다. 도 16B는 비히클 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 마른 EO771 유방 종양 마우스에서 기준선에 대한 체중 변화를 도시한다. 도 11C는 비히클 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 비만 EO771 유방 종양 마우스에서의 체중을 도시한다. 도 1D는 비히클 또는 24 ㎎/㎏의 본 개시내용의 화합물 1을 사용한 처치 후 비만 EO771 유방 종양 마우스에서의 체중 변화를 도시한다. 데이타는 이원 분산 분석을 사용하여 다중 비교, *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.005 및 ****p <0.0001로 제시한다. 도 11A-11D에서의 결과는 24 ㎎/㎏에서 4일마다 투여된 화합물 1은 유선 종양을 지니는 마른 및 비만 마우스 암컷 둘다에서 체중을 유사한 효과 정도로 감소시켰다는 것을 입증한다(각각 마른 마우스에서 18% 감소 및 비만 마우스에서 21% 감소).
하기 표 4는 화합물 1이 2 주 동안 격일로 처치 후 비만 마우스에서 지방 조직(3개의 축적부위 - 자궁주위조직, 후복막 및 서혜 - 부검시 측정함)의 질량을 크게 감소시켰다는 것을 제시한다. 화합물 1의 유사한 효과는 덜 중요하기는 하나 마른 마우스에서 관찰되었다.
실시예
4 - 진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 안전성 및 내성을 평가하기 위한 화합물 1의 단계 1 투여량 증가 실험 - 실험 설계
화합물 1의 단계 1 임상 시험은 여러 목적을 갖는다.
주요 목적은 하기와 같다:
·진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 화합물 1의 안전성 및 내성을 측정하기 위함.
·진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 화합물 1의 최대 허용 용량(MTD)을 측정하기 위함.
·진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 화합물 1의 추천된 단계 2 투여량(RP2D)을 측정하기 위함
2차 목적은 하기와 같다:
·진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 화합물 1 및 대사산물의 활성 모이어티, 화합물 5의 약동학(PK) 프로파일을 평가하기 위함.
·진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 화합물 1의 항종양 활성의 증거를 보고하기 위함.
탐구 목적은 하기를 포함한다:
·진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 바이오마커 분석에 의하여 및 PET 스캔 영상화에 의한 화합물 1의 효과를 평가하기 위함(임상적 관련성이 있으며, 조사관 및 의학적 모니터에 의하여 승인됨).
·진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 MetAP2 분석에 의하여 및 DCE MRI 영상화에 의한 화합물 1의 약력학(PD) 효과를 평가하기 위함(임상적 관련성이 있으며, 조사관 및 의학적 모니터에 의하여 승인됨).
·진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 대사 파라미터에 대한 화합물 1의 효과를 보고하기 위함.
·선택된 환자에서 MRI 또는 CT 영상화에 의한 신체내에서 근육 및 지방 조직 부피를 평가하기 위함.
실험 설명
이는 진행된 난치성 또는 말기 고형 종양을 갖는 환자에서 피하 투여된 화합물 1의 안전성 및 내성을 평가하는 단계 1 투여량 증가 실험이다. 가속된 적정 투여량 증가 설계는 환자가 처치의 제1의 주기에서 실험 약물과 가능하게는 아마도 또는 분명히 관련되어 있을 것으로 조사관에 의하여 여겨지는 등급 2 독성을 가질 때까지 투여 레벨당 1명의 환자와 함께 사용될 것이다. 주기는 총 4주의 처치로 이루어진 28일이며, 그 다음의 처치 주기를 개시하기 이전에 사전-투여 안전성 테스트를 포함한다. 실험 약물과 적어도 가능하게 관련된 것으로 여겨지는 등급 2 독성이 환자의 처치 제1의 주기에서 관찰되면, 실험의 가속 단계는 종료될 것이며, 가속되지 않은 단계((3+3 투여량 증가 설계)가 시작될 것이다. 최소 3명의 평가 가능한 환자는 가속되지 않은 설계로 스위치를 작동시키는 투여량에서 및 투여량 제한 독성(DLT)이 발견될 때까지 각각의 후속 투여량 레벨에서 축적될 것이다.
가속된 적정 투여량 증가 설계 단계 중에, 스폰서, 의학적 모니터 및 안전성 평가 위원회(SRC)는 환자의 제1의 주기의 처치에서 실험 약물과 적어도 가능하게 관련되어 있는 것으로 여겨지는 임의의 등급 2의 관찰(observance) 이전에 3+3 가속되지 않은 투여량 증가 단계로의 스위치를 결정할 수 있다.
3+3 가속되지 않은 단계에서, 3명의 환자 중 1명이 DLT(하기 정의된 바와 같음)를 갖는 경우, 코호트는 최대 6명의 환자에게 확대될 것이다. 6명의 환자 중 단 1명이 DLT를 갖는 경우, 투여량 증가를 지속할 것이다. 2명의 환자가 DLT를 가질 경우, 투여량 증가는 그러한 코호트에서 처치되는 환자의 명수에도 불구하고 중지될 것이다(예를 들면 환자 1 및 4가 DLT를 가질 경우 환자 5 및 6은 처치되지 않을 것이다). 6명의 환자 중 2명이 DLT를 갖는 투여량은 MTD보다 높은 하나 이상의 투여량 레벨로 간주될 것이다. 그 다음 더 낮은 투여량은 총 6명의 환자를 처치하여 명백하게 평가될 것이다. 2 명 이상의 환자가 그러한 더 낮은 투여량 레벨에서 DLT를 가질 경우, 6명의 환자 중 어느 누구도 또는 1명이 DLT를 갖는 투여량 레벨을 확인할 때까지 단계적 축소를 지속할 것이다. 그러한 투여량은 MTD로서 확인될 것이다.
MTD가 결정되면 총 12명까지의 환자의 경우 6명까지의 환자를 그러한 투여량 레벨에서 처치하여 치료로 인한 이상 사례(TEAE)를 추가로 특정화할 수 있다.
화합물 1의 투여와 가능하게는, 아마도 또는 분명히 관련되어 있는 것으로 조사관에 의하여 여겨지는 등급 3 이상의 독성을 경험하는 환자는 14 일 이하 동안(투여가 투여 지연의 1일차로 간주되는 일자) 보류된 이의 그 다음 투여량을 가질 수 있으며, 환자의 독성이 등급 1로 또는 환자의 사례전 기준선으로 복귀될 때 치료는 동일한 투여량 레벨에서 재개될 수 있다. 14 일보다 길게 보류된 이의 투여를 갖는 환자는 실험으로부터 중단될 것이다. 치료의 예정된 1일차로부터 2주 이하 동안 투여 지연이 환자의 임상적 염려를 위하여 고려될 수 있으며, 이는 조사자, 의학적 모니터 및 환자 사이의 동의 하에 실험 약물과 관련되지 않은 것으로 여겨질 수 있다.
실험 중에, SRC는 추가의 투여군이 개방되어야만 할지의 여부를 결정할 수 있다. 사용된 최고 투여량 이상 또는 이하의 새로운 투여군은 조사관(들), 의학적 모니터 및 SRC의 승인으로 추가될 수 있다.
그 다음 더 높은 코호트로의 환자내 투여량 증가는 이의 제1의 주기에서 적어도 가능하게는 실험 약물과 관련된 것으로 여겨지는 등급 2 독성을 나타내지 않으며, 주기 2 이후에 이의 종양 부하 평가를 성공적으로 완료한 환자에 대하여 고려될 것이다. 그 다음 더 높은 투여 코호트에서의 환자가 적어도 가능하게는 실험 약물과 관련된 것으로 여겨지는 등급 2 독성 사례를 나타내지 않음으로서 이의 주기 1 안전성 평가를 성공적으로 완료하였다면 상기 유형의 투여량 증가만이 허용될 것이다. 투여량 증가에 대한 결정은 환자의 허락을 고려하여 조사관, 의학적 모니터 및 스폰서 사이의 논의로 이루어질 것이다. 환자가 주기 4, 5 또는 7 및 그 이상에서 그 다음 더 높은 투여량 레벨로 증가될 경우, 추가의 혈장 PK 샘플은 정의된 스케쥴에 따라 수집될 것이다.
환자는 하기와 같을 경우 치료를 지속하도록 할 것이다:
·임상적 반응이 있을 경우 또는
·C2, C4, C6 및 그후의 3개의 주기마다 영상화 실험에서 평가된 바와 같이 안정한 질환을 갖고 있을 경우
·환자가 치료로부터 이득을 얻고 있다고 조사관 및 의학적 모니터가 동의하는 경우.
각각의 환자는 4 주 동안 1주당 1회(1, 8, 15 및 22 일차) 투여될 것이며, 그 다음 치료 주기의 개시 이전에 안전성 추적조사를 포함한다. 환자는 RECIST 1.1 기준에 의한 질환 평가 이전에 2개의 주기를 겪을 것이다. 이하는 사용될 하기 투여량 레벨이다.
유해 사례에 대한 표준 용어 기준(CTCAE) v4.02는 독성을 측정하는데 사용될 것이다.
DLT는 임상적으로 유의하며, 조사관에 의하여 최대 의학적 지지에도 불구하고 지속되는 화합물 1의 투여와 가능하게는, 아마도 또는 분명하게 관련되어 있을 것으로 여겨지는 하기 유해 사례 중 임의의 것으로 정의된다:
·임의의 등급 3 이상의 비혈액성 독성; 7 일 지속되거나 또는
·환자가 최대 의학적 인터벤션 및/또는 예방적 항구토 요법을 받는다면 3 일간 지속되는 임의의 등급 3 이상의 구역, 설사 및/또는 구토; 또는
·임의의 등급 3 이상의 혈액 독성; 3 일 지속되거나; 또는
·임의의 등급 3 이상의 호중구 감소성 발열.
실험 모집단: 약 30명의 환자
실험 약물 투여: 화합물 1을 피하 주사에 의하여 각각의 주기의 1, 8, 15 및 22일차에 투여할 것이며, 그 다음 치료 주기의 개시전 안전성 추적조사를 포함한다.
포함 기준
환자는 실험의 요건을 이해하기 위한 서면으로 취득한 동의서를 제공할 능력이 있으며, 실험의 요건에 따를 것을 동의한다.
남성 또는 여성 ≥21 내지 ≤85세.
표준 요법으로 진행하거나 또는 유효한 항압 요법을 이용할 수 있는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행된, 내성, 말기 고형 종양을 갖는 환자.
통상의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캐닝 기술(RECIST 1.1 기준에 대하여)에 의한 최대 치수로 ≥1 ㎝의 방사선에 의하여 측정 가능한 질환의 하나 이상의 부위를 갖거나; 또는 조사관의 견해에서 평가 가능한 질환이 신뢰성 있게, 지속적으로 따를 수 있을 경우, 환자는 의학적 모니터에 의한 승인시 적격일 수 있는 환자.
동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 지위 ≤1.
기대 수명 ≥3 개월.
가임 가능성이 있는 여성은 수유 또는 젖분비를 하지 않아야 하며, 실험 개시 72 시간 이내에 음성 혈청 임신 검사를 받아야만 한다. 여성 참가자가 폐경기가 아니거나 또는 수술에 의한 불임이 아닌 경우, 여성 및 남성 실험 환자는 이중 장벽 산아제한법, 예컨대 콘돔 또는 폐색 캡(예, 가로막 또는 자궁경 캡/볼트 캡) + 살정자제(예, 포옴, 겔, 필름, 크림, 좌제)를 그들의 최종 처치 후 90 일 기간을 포함한 실험에서의 그들의 참가 기간 전체 동안 기꺼이 사용하여야만 한다.
하기 명시된 바와 같은 실험실 데이타:
·혈액학: ANC >1,500 세포/㎣, 혈소판 계수 >100,000 세포/㎣ 및 헤모글로빈 >9 g/㎗.
·소변검사: 임상적으로 유의한 이상 없음.
·응고: 정상 한계치 내의 INR 및 PTT.
·HIV-양성 환자는 하기 기준을 충족한다면 적격일 수 있다: CD4 계수 ≥100/㎣, 차후 3 개월 이내에 검출 불가한 바이러스 부하, 실험 도입전 ≥4 주 동안 안정한 항레트로바이러스 섭생을 받음.
영상화 실험에 적격인 환자는 45 분 이하 동안 누워 있을 수 있어야 한다.
제외 기준
장기 이식 수술을 받은 적이 있는 환자.
공지된 일차성 뇌 종양, 뇌 전이 또는 활성 CNS 병상을 갖는 환자.
활성 항바이러스성 요법 중에 있는 A형, B형 또는 C형 간염의 알려진 병력을 지닌 환자.
항응고 약물 치료 중인 환자; 그러나, 표준 투여 ASA, 항혈소판제는 의학적 모니터에 의하여 사전 승인된 바와 같이 허용된다.
위 우회술 또는 밴드 시술의 이력을 갖는 환자.
당뇨병 조절을 위하여 인슐린을 필요로 하는 환자. 비-글루코스 의존성 방식으로 작용하는 인슐린 분비촉진제 - 술포닐우레아, 예컨대 글리부리드 및 그러한 유형에서 임의의 것을 섭취하는 피험체.
생리학적 대체 등가의 코르티코스테로이드를 초과하는 환자; 예를 들면 1 일당 프레드니손 5 ㎎, 덱사메타손 0.75 ㎎, 히드로코르티손 20 ㎎, 베타메타손 0.6 ㎎, 메틸프레드니솔론 4 ㎎, 코르티손 25 ㎎ 등. 코, 흡입 및 국소 코르티코스테로이드가 허용됨.
의학적 치료에도 불구하고 제어되지 않거나 또는 난치성인 고혈압: 수축기 >180 또는 확장기 >110 또는 저혈압: 수축기 <90 또는 확장기 <50인 환자.
스크리닝 중에 얻은 휴식 12-리드(lead) 심전도가 QTc(바제트 교정(Bazett's correction)) ≥470 ms를 나타내거나 또는 선천성 연장된 QT 증후군을 갖는 환자. 분리된 우각 차단(RBBB) 및 불완전 우각 차단(IRBBB) 및 좌각 전섬유속 차단(LAH)은 허용 가능하다. 임의의 제어되지 않은 심부정맥(속도 제어된 심방 세동을 갖는 환자는 제외 기준 #4에 관하여 만성 항응고에 포함되지 않는다면 제외되지 않는다).
신장: 보호 정상(institutional normal)보다 높은 크레아티닌 농도를 갖는 환자의 경우 혈청 크레아티닌 정상 상한치(ULN)의 >1.5X 또는 크레아티닌 청소율 이론치 <50 ㎖/min/1.73 ㎡.
간: 총 빌리루빈 ≥1.5X ULN; 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≥2.5X ULN. 공지의 간 전이 또는 간 신생물을 갖는 환자의 경우 ALT 또는 AST ≤5.0X ULN이 허용됨.
실험 약물의 1차 투여 전 30 일 이내에 치료 시험약의 임의의 기타 시험에 참여.
이전의 요법:
·실험 약물의 ≤4 주 또는 5 반감기 중 더 짧은 1차 투여 전 하기 투약을 사용한 치료:
·세포독성 또는 세포증식억제 화학요법, 모노클로날 항체 요법, 방사선 요법, 분자 표적 요법, 호르몬제, TKI(티로신 키나제 억제제), 혈관형성 및 VEGF 억제제를 사용한 임의의 치료.
·실험 약물의 1차 투여 ≤4 주 전 대수술.
·실험 약물의 1차 투여 ≤12 주 전 임의의 방사선면역치료법.
조사관의 의견에서 본 실험에 참여를 배제하거나 또는 환자의 실험 승낙을 방해하는 임의의 기타 공존하는 상태 또는 사회적 상황.
환자가 실험에 참여하도록 하거나 또는 실험으로부터의 데이타를 해석하는 능력을 좌절시킬 경우 환자가 그 실험 절차를 따르는 것을 방해하거나 또는 환자를 허용 불가한 위험에 빠뜨리는 임의의 심각한 의학적 병태, 실험실 변칙 또는 정신 질환.
임의의 시험 물질 또는 관련 화합물에 대한 과민성의 공지의 이력을 갖는 환자.
화합물 1, 화합물 5의 생물학적 활성 소 분자 모이어티가 CYP3A 4 & 5 기질이라면 강한 시토크롬 P450, 과 3, 아과 A, 폴리펩티드 4(CYP3A4/5) 유도제(예, 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트(St. John's wort))의 장기간에 걸친 부수적인 치료를 필요로 하는 환자.
출발 실험 약물 전 ≤4 주 또는 국소 방사선요법의 경우(예, 진통 목적을 위하여 또는 골절 위험시 용해 병변을 위함) 실험 약물의 출발 전 ≤2 주에 방사선요법을 받거나 또는 방사선요법 독성으로부터 회복되지 않은 환자.
실험 약물의 1차 투여 2 개월 이내에 처방 또는 비처방 식욕유발제(식욕 자극제)(즉, 메제스테롤 아세테이트, 미르타자핀, 드로나비놀, 합성대사 스테로이드)의 사전 사용.
실험 평가
하기는 등록 전 필요하며, 상기 상 1 실험에서 환자의 참여 중에 수행될 요건 및 테스트의 개요이다.
스크리닝 기간(1일차 전 14 일 이하)
·서명된 사전 동의서
·병력
·신체 검사(전신계); 임상적으로 나타나지 않을 경우 직장 및 성기 검사는 연기할 수 있음.
·신장 및 체중
·ECOG 수행도
·활력 징후(체온, 혈압, 맥박 및 호흡률)
·병용 약물 평가
·12-12-리드 심전도(3회)
·혈청 임신 테스트(출산 가능성을 갖는 가임 여성의 경우)
·혈액학
·임상 화학, 응고, 지질 및 소변검사(딥스틱에서 양성인 경우 현미경 검사)
·RECIST 1.1 기준을 사용한 방사선 평가에 의한 종양 부하의 사정(CT 스캔은 처치 1일차 전 30 일 이하에서 수집될 경우 사용할 수 있음).
·임상적으로 나타낸 바와 같이 및 조사관 및 의학적 모니터에 의하여 승인된 바와 같은 PET 및 DCE MRI 스캔.
·체 조성 분석에 대하여 조사관 및 의학적 모니터에 의하여 승인된 선택된 환자에 대한 MRI 또는 CT 스캔, 영상화 매뉴얼(Imaging Manual) 참조.
·환자의 특이적 종양 유형(예, PSA, CA-125, AFP, CEA, 베타-hCG, CA19-9 등)과 관련된 단백질 바이오마커에 대한 임의의 이용 가능한 임상적 허용된 검정 결과를 기록함.
치료 기간(PK, PD, 바이오마커 및 리테인(retains)을 제외한 사전 투여 테스트는 처치 전 72 시간 이내에 수행할 수 있음).
·의학적 이력
·체중(실험 약물 계산을 위한 처치일 사전 투여마다 - 이전 방문으로부터의 체중은 실험 약물 투여 계산을 위하여 사용될 수 있음)
·식습관, 식이 및 신체 활동에 대한 질문
·ECOG 수행도(각각의 주기의 사전 투여 1일차)
·활력 징후(체온, 혈압, 맥박 및 호흡률)
·병용 약물 평가
·12-리드 심전도(3회).
·피하 처치 주사 부위(들)의 국소 내성.
·출산 가능성을 갖는 여성 환자의 경우 혈청 임신 테스트(사전 투여 1일차)
·혈액학
·임상 화학, 응고, 지질 및 소변검사(딥스틱에서 양성인 경우 현미경 검사)
·PK 및 PD 분석을 위한 혈액 샘플 수집
·탐색 바이오마커 및 리테인에 대한 혈액 샘플 수집
·임상적으로 나타낸 바와 같이 및 조사관 및 의학적 모니터에 의하여 승인된 바와 같은 PET 및 DCE MRI 스캔. 영상화 매뉴얼 참조.
·체 조성 분석에 대하여 조사관 및 의학적 모니터에 의하여 승인된 선택된 환자에 대한 MRI 또는 CT 스캔, 영상화 매뉴얼 참조.
·2개의 주기 마다(즉 주기 2, 4 및 6의 종반에) 실시한 RECIST 1.1을 사용한 종양 부하 평가. 주기 6이 완료된 후, 종양 부하 평가는 3 주기마다 수행될 것이다. 안정한 또는 양성 반응이 보고될 경우, 추적 조사(4 주) 확인 방사선 평가를 수행할 것이다.
·환자의 특이적 종양 유형(예, PSA, CA-125, AFP, CEA, 베타-hCG, CA19-9 등)과 관련된 단백질 바이오마커에 대한 임의의 이용 가능한 임상적 허용된 검정 결과를 기록함.
·유해 사례의 검토(증상 보고 포함).
치료 종료시(EOT) 평가(EOT 방문은 조사관이 실험 약물 치료가 더 이상 선택이 아니라는 것을 결정한 후 또는 환자가 실험으로부터 철수한 후 가능한 한 빨리 알정을 잡을 것이다).
·체중
·식이, 식습관 및 신체 활동에 대한 질문
·ECOG 수행도
·활력 징후(체온, 혈압, 맥박 및 호흡률)
·병용 약물 평가
·12-리드 심전도(3회)
·피하 처치 주사 부위(들)의 국소 내성.
·혈액학
·임상 화학, 응고, 지질 및 소변검사(현미경 검사)
·PK 및 PD 분석을 위한 혈액 샘플 수집
·탐색 바이오마커 및 리테인에 대한 혈액 샘플 수집
·RECIST 1.1을 사용한 종양 부하 평가를 수행할 것이다.
·환자의 특이적 종양 유형(예, PSA, CA-125, AFP, CEA, 베타-hCG, CA19-9 등)과 관련된 단백질 바이오마커에 대한 임의의 이용 가능한 임상적 허용된 검정 결과를 기록함.
·유해 사례의 검토(증상 보고 포함).
실험 종료시(EOS) 평가(EOS는 EOT(±3 일) 방문 후 30-일임).
·신체 검사
·신장 및 체중
·식이, 식습관 및 신체 활동에 대한 질문
·ECOG 수행도
·활력 징후(체온, 혈압, 맥박 및 호흡률)
·병용 약물 평가
·12-리드 심전도(3회)
·피하 처치 주사 부위(들)의 국소 내성
·혈청 임신 테스트(출산 가능성을 갖는 가임 여성의 경우)
·혈액학
·임상 화학, 응고, 지질 및 소변검사(현미경 검사)
·PK 및 PD 분석을 위한 혈액 샘플 수집
·탐색 바이오마커 및 리테인에 대한 혈액 샘플 수집
·RECIST 1.1을 사용한 종양 부하 평가를 수행할 것이다.
·환자의 특이적 종양 유형(예, PSA, CA-125, AFP, CEA, 베타-hCG, CA19-9 등)과 관련된 단백질 바이오마커에 대한 임의의 이용 가능한 임상적 허용된 검정 결과를 기록함.
·유해 사례의 검토
실험 종점
실험 종점
·AE의 발병률, 등급 및 기간
·전체적 및 국소적 내성 평가
·실험실 평가
·신체 검사, 활력 징후 및 ECG 파리미터
약동학 및 종양 부하 종점
·환자가 더 이상 약물을 복용하지 않을 때까지 투여 1로부터 PK 프로파일
·질환 상태에서의 변화, 전체적인 반응률(CR+PR) 및 질환 제어율(CR+PR+SD)
탐구 종점
·PET 및 DCE MRI 평가
·환자가 더 이상 실험 약물을 복용하지 않을 때까지 투여 1로부터 PD(MetAP2) 프로파일
·체 성분 변화의 MRI 또는 CT 평가
·환자가 더 이상 실험 약물을 복용하지 않을 때까지 투여 1로부터 바이오마커 평가(TNF-α, IL-6, MCP-1, IGF-1, hsCRP, 렙틴, 인슐린, SHBG(선택된 환자의 경우), VEGF, bFGF 및 아디포넥틴)
·환자가 더 이상 실험 약물을 복용하지 않을 때까지 대사 평가(글루코스, 총 콜레스테롤, LDL, HDL, 유리 지방산, 지질, 트리글리세리드 및 VLDL) 및 식습관 및 식이 평가
통계적 분석
상기 단계 1 시험에서 작은 환자 샘플링 크기를 고려하면, 기술 통계학은 모든 안전, 효능 및 약동학 파라미터에 대하여 사용될 것이다. 카테고리 변수는 빈도 분포(환자의 명수 및 비율)에 의하여 요약될 것이며, 연속 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값에 의하여 요약될 것이며, 시간-대-사례 변수는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 요약될 것이며, 수치는 추정된 중앙 시간에 대한 것이다.
하나 이상의 AE를 경험한 환자의 빈도는 MedDRA 전문용어에 따라 신체계 및 바람직한 용어에 의하여 나타날 것이다. 각각의 AE에 대하여 수집된 상세한 정보는 사례의 설명, 기간, AE가 심각한지의 여부, 중증도, 실험 약물과의 관계, 취한 행동, 임상적 결과, DLT인지 아닌지의 여부를 포함할 것이다. AE의 중증도는 CTCAE v4.02에 따라 등급을 매길 것이다. 투여량 제한으로 분류된 AE는 제시될 것이다.
요약 표는 AE 및 해당 비율로 관찰된 환자의 명수(투여군당)를 제시할 것이다. 발병률 비율을 계산하기 위하여 사용된 분모는 각각의 투여군에 대하여 화합물 1의 하나 이상의 투여를 받은 환자로 이루어진다. 각각의 표에서, AE는 MedDRA 신체계 및 바람직한 기간에 의하여 카테고리로 분류될 것이다. 추가의 하위카테고리는 사례 중증도 및 실험 약물과의 관계에 기초할 것이다.
치료의 중단 또는 실험으로부터의 철수를 초래하는 유해 사례, 심각한 유해 사례 및 실험 중 사망은 표에 제시할 것이다. 모든 DLT을 보고할 것이며, MTD를 확인할 것이다.
활력 징후 및 ECG는 기술 통계학을 사용하여 요약할 것이다. 개요 표는 시간 경과에 따른 실험실 측정의 분포를 조사하기 위하여 생성될 것이다. 실험실 독성의 분포를 조사하기 위하여 이동 표를 제공할 것이다. 또한, 환자 리스트는 유해 사례, 활력 징후, 임상적 실험실 테스트, 신체 검사 및 ECG(처치 전 및 처치 후)에 대하여 제시할 것이다.
실시예
5 - 단계 1 실험 - 대사 기능장애
호르몬, 예컨대 인슐린, 렙틴, IGF-1의 증가된 농도 또는 호르몬, 예컨대 아디포넥틴의 낮은 농도 또는 증가된 렙틴:아디포넥틴 비로서 정의되는 대사 기능장애는 통상적으로 비만증(신체 질량 지수 >30 ㎏/㎡을 갖는 것으로 정의됨)과 관련되어 있다. 비만증은 가장 흔하게는 영양 과다 및 앉아서 일하는 생활 방식으로부터 발생하며, 이는 시간이 경과됨에 따라 지방 조직내에 트리글리세리드로서 증가된 영양분 축적을 초래한다. 그러한 시나리오에서, 지방 조직 내의 지방세포는 더 많은 트리글리세리드가 축적됨에 따라 비대해져서 비만증이 발생하지만, 이들 세포는 궁극적으로는 이들이 확대될 수 없는 임계 크기에 도달하게 된다. 비대 지방세포는 향상된 렙틴 분비(지방 조직 질량에 비례하여 증가된 농도의 순환중인 렙틴을 초래함) 및 아디포넥틴의 감소된 분비(이는 대사 기능장애를 나타내는 더 낮은 농도의 순환중인 아디포넥틴을 초래함)를 나타낸다.
추가로, 비대 지방세포는 국소 저산소증을 생성하여 세포 스트레스, 세포 사멸 및 면역 세포(포식세포 및 림프구)의 수반되는 침윤을 유발하여 과잉의 트리글리세리드 및 세포 부스러기를 섭취한다. 차후의 사례는 지방 조직 내에서의 지속된 염증, 지방세포 과다형성에 기여하는 지방 줄기 세포의 증식, 증가된 혈관형성을 포함하며, 이들은 모두 대사 기능장애의 발생에 기여한다.
이들 사례는 피하 지방 조직과는 반대로 내장(복부) 지방 조직에 주로 발생하며, 내장 지방 조직 질량(더 적은 정도이기는 하나 피하 지방 조직)과 대사 기능장애의 관련은 널리 공지되어 있다. 그러나, BMI의 측정이 체내의 지방 조직 분포를 수집하거나 또는 근육량을 고려하지 않기 때문에, 상기 정의된 바와 같은 대사 기능장애를 초래하는 지방 조직에서의 과다비만증 및 병리학적 장애는 모두 정상(예, 20-25 ㎏/㎡) 또는 과체중(예, 25-30 ㎏/㎡) 카테고리 내의 BMI를 갖는 환자에서 발생될 수 있다. 환자가 대사 기능장애를 갖는지의 여부를 결정하기 위하여, BMI는 상기 명시된 이유로 정확하지 않으며, 더 정확한 테스트는 순환중인 호르몬, 예컨대 인슐린, 렙틴, 아디포넥틴 및 IGF-1의 농도를 측정하는 것을 포함한다.
본 실험에서, 순환중인 호르몬, 예컨대 인슐린, 렙틴, 아디포넥틴 및 IGF-1은 암 환자에서(금식 상태에서) 측정하였으며, 화합물 1의 주당 1회 피하 투여에 대한 반응은 다양한 투여량을 사용하여 측정하였다. 카르시노이드, 결장직장, 자궁경부암, 자궁내막암 및 유방암을 갖는 환자는 대사 기능장애의 다양한 정도를 나타내는 상기 호르몬의 기준선 레벨을 나타냈다는 점에 유의한다. 게다가, 화합물 1의 1주당 투여를 실시한 후 상기 호르몬의 농도에서의 변화의 방향성은 대사 기능장애의 개선을 나타낸다.
도 12는 카르시노이드 종양 및 24.5 ㎏/㎡(예, 정상)의 BMI를 갖는 남성 환자에게 화합물 1을 기준선 및 주당 1회 투여 후 둘다에서 대사 바이오마커 인슐린, 아디포넥틴, 렙틴, IGF-1의 순환중인 농도 및 렙틴:아디포넥틴 비(LAR)를 도시한다. 도 12A는 대사 바이오마커의 절대값을 도시하며, 도 12B는 시간 경과에 따른 기준선에 대한 변화율(%)을 도시한다. 도 12A 및 12B의 결과는 기준선에서의 공복 인슐린의 농도가 비정상적으로 높지만, 화합물 1의 4회의 주당 투여 후 89%(기준선에 대하여) 감소된 것으로 입증된다. 추가로, 렙틴 농도뿐 아니라, 렙틴:아디포넥틴 비(LAR) 모두 감소되었으며, 이는 화합물 1의 투여 후 대사 기능에서의 개선을 나타낸다.
도 13에 도시한 또 다른 예에서, 결장암을 갖는 여성 환자(BMI=23.5 또는 정상)에게 화합물 1을 주당 1회 6 ㎎/㎡으로 12 주 동안 투여한 후, 8.5 ㎎/㎡로 추가의 6 주 동안 투여량 증가(DE)를 실시하였다. 도 13A는 대사 바이오마커의 절대값을 도시하며, 도 18B는 시간 경과에 따른 변화율(%)을 도시한다. 도 13A 및 13B에서의 결과는 LAR이 기준선에서 4.7의 증가된 값으로부터 62% 감소되도록 시간 경과에 따라 아디포넥틴은 증가되면서 렙틴이 기준선으로부터 감소된다는 것을 입증하며, 이는 화합물 1의 투여 후 대사 기능장애에서의 개선을 나타낸다.
도 14에 도시한 또 다른 예에서, 자궁내막암을 갖는 여성 환자(BMI=25.1 또는 과체중)에게 화합물 1을 주당 1회 8.5 ㎎/㎡으로 12 주 동안 투여한 후, 11.9 ㎎/㎡으로 추가의 5 주 동안 투여량 증가(DE)를 실시하였다. 도 14A는 대사 바이오마커의 절대값을 도시하며, 도 14B는 시간 경과에 따른 변화율(%)을 도시한다. 도 14A 및 14B에서의 결과는 LAR이 기준선에서 4.5의 증가된 값으로부터 85% 감소되도록 동일한 시간에 걸쳐 아디포넥틴은 증가되면서 렙틴은 기준선으로부터 감소되었다는 것을 입증하며, 이는 화합물 1의 투여 후 대사 기능장애에서의 개선을 나타낸다. 인슐린 데이타는 기준선에서는 이용할 수 없으므로, 기준선으로부터의 변화율(%)은 계산하지 않았으나, 인슐린은 투여 개시 후 4 주의 기간(인슐린에 대한 데이타가 최초로 이용 가능하게 될 때)으로부터 투여 개시 후 8 주까지 80% 감소되었다.
도 15에 도시된 또 다른 예에서, 자궁경부암을 갖는 여성 환자(BMI=22.5 또는 정상)에게 화합물 1을 주당 1회 11.9 ㎎/㎡으로 8 주 동안 투여하였다. 도 15A는 대사 바이오마커의 절대값을 도시하며, 도 15B는 시간 경과에 따른 변화율(%)을 도시한다. 도 15A 및 15B의 결과는 렙틴이 기준선으로부터 88% 감소되며, LAR은 기준선으로부터 78% 감소되었다는 것을 입증하며, 이는 화합물 1을 사용한 8 주 투여 후 대사 기능장애에서의 개선을 나타낸다. 인슐린은 기준선으로부터 투여후 8 주까지 50% 감소되었으며, 이는 또한 화합물 1의 투여 후 대사 기능장애에서의 개선을 나타낸다.
도 16에 도시된 또 다른 예에서, 호르몬 수용체-양성 유방암을 갖는 여성 환자(BMI=27.5 또는 과체중)에게 화합물 1을 주당 1회 15.3 ㎎/㎡으로 8 주 동안 투여하였다. 도 16A는 대사 바이오마커의 절대값을 도시하며, 도 16B는 시간 경과에 따른 변화율(%)을 도시한다. 도 16A 및 16B의 결과는 렙틴이 기준선으로부터 70% 감소되었다는 것을 입증하며, 이는 화합물 1을 투여한 8 주 후 대사 기능장애에서의 개선을 나타낸다.
Claims (51)
- 암의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에서 그러한 암의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체가 대사 기능장애를 지니고, 상기 암이 치료되는 것인 방법:
상기 식에서, 각각의 경우에 대하여 독립적으로,
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R6은 C2-C6 히드록시알킬이며;
Z는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L 또는 -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며;
AA1은 글리신, 알라닌 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며;
AA2는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA3은 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA4는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA5는 결합이거나, 또는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이며;
AA6은 결합이거나, 또는 알라닌, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며;
L은 -OH, -O-숙신이미드, -O-술포숙신이미드, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, -NH2, -NH(C2-C6 히드록시알킬), 할라이드 또는 퍼플루오로알킬옥시이며;
Q는 NR, O 또는 S이며;
X는 M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V이며;
M은 결합이거나, 또는 C(O)이며;
J는 결합이거나, 또는 ((CH2)qQ)r, C5-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이며;
Y는 NR, O 또는 S이며;
R은 H 또는 알킬이며;
V는 결합이거나, 또는이며;
R9는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 결합이고; 또는 R9는 Y와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R10은 아미도 또는 결합이며;
R11은 H 또는 알킬이며;
W는 MetAP2 억제제 모이어티 또는 알킬이며;
x는 1 내지 약 450 범위 내이며;
y는 1 내지 약 30 범위 내이며;
n은 1 내지 약 100 범위 내이며;
p는 0 내지 20이며;
q는 2 또는 3이며;
r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. - 제1항에 있어서, 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
및
.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
또는
.
- 제1항에 있어서, R4가 메틸인 방법.
- 제1항에 있어서, R5가 메틸인 방법.
- 제1항에 있어서, R6이 2-히드록시프로필인 방법.
- 제1항에 있어서, Z가 -NH-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W인 방법.
- 제7항에 있어서, AA6이 글리신인 방법.
- 제1항에 있어서, Z가 -NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W인 방법.
- 제9항에 있어서, AA5가 류신이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제9항에 있어서, AA5가 발린이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제9항에 있어서, AA5가 페닐알라닌이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제9항에 있어서, AA5가 글리신이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제1항에 있어서, Z가 -NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W인 방법.
- 제14항에 있어서, AA5가 류신이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6이 글리신인 방법.
- 제14항에 있어서, AA5가 발린이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6이 글리신인 방법.
- 제14항에 있어서, AA5가 페닐알라닌이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6이 글리신인 방법.
- 제14항에 있어서, AA3이 글리신이며, AA4가 페닐알라닌이며, AA5가 류신이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제14항에 있어서, 각각의 AA3, AA4, AA5 및 AA6이 글리신인 방법.
- 제1항에 있어서, -Q-X-Y가,
,
또는
인 방법.
- 제1항에 있어서, W가인 방법.
- 제1항에 있어서, x 대 y의 비가 약 30:1 내지 약 3:1 범위 내인 방법.
- 제1항에 있어서, x 대 y의 비가 약 11:1인 방법.
- 암의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에서 그러한 암의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식으로 표시된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험체가 대사 기능장애를 지니고, 상기 암이 치료되는 것인 방법:
Z-Q-X-Y-C(O)-W
상기 식에서, 각각의 경우에 대하여 독립적으로,
Z는 -H, -H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-이고, 또는 Z는 H2N-AA5-AA6-C(O)이며;
AA3은 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA4는 결합이거나, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이며;
AA5는 결합이거나, 또는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이며;
AA6은 알라닌, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 H2N(CH2)mCO2H이며, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이며;
Q는 NR, O 또는 S이며;
X는 M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V이며;
M은 결합이거나, 또는 C(O)이며;
J는 결합이거나, 또는 ((CH2)qQ)r, C5-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이며;
Y는 NR, O 또는 S이며;
R은 H 또는 알킬이며;
V는 결합이거나, 또는이며;
R9는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 결합이고; 또는 R9는 Y와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R10은 아미도 또는 결합이며;
R11은 H 또는 알킬이며;
W는 MetAP2 억제제 모이어티이며;
p는 0 내지 20이며;
q는 2 또는 3이며;
r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. - 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, AA5가 류신이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, AA5가 발린이며, AA6은 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, AA5가 페닐알라닌이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, AA5가 글리신이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, AA5가 류신이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6이 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, AA5가 발린이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6이 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, AA5가 페닐알라닌이며, 각각의 AA3, AA4 또는 AA6이 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, AA5가 글리신이며, AA4가 페닐알라닌이며, AA5가 류신이며, AA6이 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, Z가 -NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이며, 각각의 AA3, AA4, AA5 및 AA6이 글리신인 방법.
- 제24항에 있어서, -Q-X-Y가,
,
또는
인 방법.
- 제24항에 있어서, W가인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 암이 폐경후 HR+/Her2- 유방암, 거세 저항성 전립선암, 식도 암종, 결장직장 선암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장 선암종, 담낭암, 간암, 투명 세포 신장암, 흑색종, 다발성 골수종 또는 이의 조합인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 대사 기능장애가 내장 지방 과다, 증가된 렙틴 농도, 감소된 아디포넥틴 농도, 높은 렙틴-대-아디포넥틴 비, 만성 염증에 의하여 수반되는 증가된 공복 인슐린 농도 또는 이의 조합인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 피험체에서 대사 기능장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 피험체에서 아디포넥틴을 증가시키는 단계, 렙틴을 감소시키는 단계, 공복 인슐린을 감소시키는 단계 또는 이의 조합을 더 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 체중 1 ㎏당 약 0.0001 ㎎ 내지 약 5 ㎎인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 체중 1 ㎏당 약 0.001 내지 약 0.005 ㎎인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 화합물이 1주당 약 1 내지 약 5회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 화합물이 q4d 투여 스케쥴로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 화합물이 q7d 투여 스케쥴로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 피험체가 약 6개월 이상 동안 치료되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 피험체가 약 1년 이상 동안 치료되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 화합물이 비경구 투여되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 화합물이 피하 투여되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 제2의 활성제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 화합물이 상기 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 제공되는 것인 방법.
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