KR20190110563A - 지방 유제, 및 그 제조 방법, 지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법, 그리고 지방 유제의 안정성 향상제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 플루르비프로펜악세틸과, 물과, 식물유와, 난황 레시틴과, 글리세린과, 히스티딘 또는 그 염을 함유하고, 히스티딘 또는 그 염의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하인, 지방 유제에 관한 것이다.

Description

지방 유제, 및 그 제조 방법, 지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법, 그리고 지방 유제의 안정성 향상제

본 발명은, 지방 유제, 및 그 제조 방법, 지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법, 그리고 지방 유제의 안정성 향상제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제, 및 그 제조 방법, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법, 그리고 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성 향상제에 관한 것이다.

일반적으로, 의료용 의약품의 사용 기한은, 상온 보존에서 3 년 정도로 되어 있는 경우가 많다. 한편, 유분, 유화제 및 물을 함유하는 수중유형 에멀션으로 이루어지는 지방 유제는, 일반 의약품과 비교하여 보존 안정성이 열등하여, 그 사용 기한은 상온 보존에서 통상 2 년 정도이다 (예를 들어, 비특허문헌 1 및 2).

플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제는, 플루르비프로펜악세틸의 진통 작용을 이용한 진통제로서 판매되고 있다 (예를 들어, 비특허문헌 3).

의약품 인터뷰 폼 (합성 부신피질 호르몬제 리메타손 (등록 상표) 정주 2.5 mg), 2012년 2월 개정 (제10판) 의약품 인터뷰 폼 (전신 마취·진정용제 1 ％ 디프리반 (등록 상표) 주), 2015년 1월 개정 (개정 제15판) 의약품 인터뷰 폼 (정주용 비스테로이드성 진통제 로피온 (등록 상표) 정주 50 mg), 2015년 9월 개정 (제9판)

비특허문헌 3 에 기재되는 바와 같이, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 사용 기한은, 상온 보존에서 18 개월 (1 년 반) 로, 지방 유제 중에서도 사용 기한이 짧은 것으로 되어 있다. 이것은, 보존시에 주제 (主劑) (플루르비프로펜악세틸) 가 분해되는 것, 및 지방 유제의 pH 가 저하되는 것이 주된 요인인 것으로 생각된다.

본 발명은, 보존 안정성이 향상된 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 제공을 목적으로 한다.

본 발명자는, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 pH 완충제로서 히스티딘 또는 그 염을 채용함으로써, 당해 지방 유제를 가열 가압 멸균 처리하였을 때의 주제의 분해 및 pH 의 저하를 현저하게 억제할 수 있음과 함께, 장기간 보존하였을 때의 주제의 분해 및 pH 의 저하도 현저하게 억제할 수 있는 것을 알아냈다. 본 발명은, 이 신규 지견에 기초하는 것이다.

즉, 본 발명은, 예를 들어, 이하의 각 발명에 관한 것이다.

(1) 플루르비프로펜악세틸과, 물과, 식물유와, 난황 레시틴과, 글리세린과, 히스티딘 또는 그 염을 함유하고,

히스티딘 또는 그 염의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하인, 지방 유제.

(2) 인산, 시트르산, 숙신산, 말레산 및 말론산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산의 총 함유량이, 지방 유제의 전체량을 기준으로 하여 0.05 질량％ 이하인, (1) 에 기재된 지방 유제.

(3) 가열 가압 멸균한 직후의 플루르비프로펜의 함유량이, 지방 유제의 전체량을 기준으로 하여 0.1 mg/㎖ 이하인, (1) 또는 (2) 에 기재된 지방 유제.

(4) 상기 난황 레시틴은, 포스파티딜에탄올아민의 함유량이 0 질량％ 이상 20 질량％ 이하인, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 지방 유제.

(5) 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 제조 방법으로서,

플루르비프로펜악세틸, 물, 식물유, 난황 레시틴, 글리세린 및 히스티딘 또는 그 염을 함유하는 유화 조성물을 조제하는 공정과,

상기 유화 조성물을 가열 가압 멸균하는 공정을 포함하는, 제조 방법.

(6) 상기 유화 조성물 중의 히스티딘 또는 그 염의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하인, (5) 에 기재된 제조 방법.

(7) 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법으로서,

플루르비프로펜악세틸, 물, 식물유, 난황 레시틴, 글리세린 및 히스티딘 또는 그 염을 함유하는 유화 조성물을 조제하는 공정과,

상기 유화 조성물을 가열 가압 멸균하는 공정을 포함하는, 방법.

(8) 상기 유화 조성물 중의 히스티딘 또는 그 염의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하인, (7) 에 기재된 방법.

(9) 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성 향상제로서,

히스티딘 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 안정성 향상제.

본 발명에 의하면, 보존 안정성이 향상된 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제가 제공된다. 본 발명의 지방 유제는, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해, 및 지방 유제의 pH 저하가 현저하게 억제되어 있기 때문에, 사용 기한 (품질 보증 기간) 을 연장시킬 수 있다.

도 1 은, 시험예 1 의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는, 시험예 2 의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 은, 시험예 3 의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4 는, 시험예 4 의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는, 시험예 5 의 결과를 나타내는 그래프이다.

이하, 본 발명을 실시하기 위한 형태에 대해 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니다.

＜본 발명의 특징＞

(지방 유제)

본 발명은, 플루르비프로펜악세틸과, 물과, 식물유와, 난황 레시틴과, 글리세린과, 히스티딘 또는 그 염을 함유하고, 히스티딘 또는 그 염의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하인, 지방 유제를 제공하는 것에 특징을 갖는다.

(지방 유제의 제조 방법)

본 발명은 또한, 플루르비프로펜악세틸, 물, 식물유, 난황 레시틴, 글리세린 및 히스티딘 또는 그 염을 함유하는 유화 조성물을 조제하는 공정과, 당해 유화 조성물을 가열 가압 멸균하는 공정을 포함하는, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 제조 방법을 제공하는 것에 특징을 갖는다.

(지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법)

본 발명은 추가로, 플루르비프로펜악세틸, 물, 식물유, 난황 레시틴, 글리세린 및 히스티딘 또는 그 염을 함유하는 유화 조성물을 조제하는 공정과, 당해 유화 조성물을 가열 가압 멸균하는 공정을 포함하는, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법을 제공하는 것에 특징을 갖는다.

(안정성 향상제)

본 발명은 추가로 또, 히스티딘 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성 향상제를 제공하는 것에 특징을 갖는다.

＜플루르비프로펜악세틸＞

플루르비프로펜악세틸은, (±)-1-아세톡시에틸2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피오네이트라고도 칭해지는 화합물이다. 플루르비프로펜악세틸에는, 진통 작용이 알려져 있어, 진통제로서 이용되고 있다. 플루르비프로펜악세틸로는, 약학상 허용되는 것이면, 특별히 제한 없이 사용할 수 있다.

＜지방 유제 중의 플루르비프로펜악세틸의 함유량＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제 중의 플루르비프로펜악세틸의 함유량은, 지방 유제의 용법 및 용량, 지방 유제에 함유되는 다른 성분 등에 따라 적절히 설정할 수 있다. 플루르비프로펜악세틸의 함유량은, 지방 유제 전체량을 기준으로 하여 통상 1 mg/㎖ 이상 20 mg/㎖ 이하이고, 8 mg/㎖ 이상 12 mg/㎖ 이하여도 된다.

＜플루르비프로펜악세틸의 입수 방법＞

플루르비프로펜악세틸은, 통상의 방법에 따라 합성한 것을 사용해도 되고, 또 시판되고 있는 것을 사용해도 된다.

＜히스티딘 또는 그 염＞

히스티딘은, 아미노산의 일종으로, 2-아미노-3-(1H-이미다조-4-일)프로피온산이라고도 칭해진다. 히스티딘으로는, 약학상 허용되는 것이면, 특별히 제한 없이 사용할 수 있다.

히스티딘의 염으로는, 약학상 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않는다. 히스티딘의 염의 구체예로는, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 염산, 브롬화수소산, 질산 등의 무기산과의 염을 들 수 있다. 히스티딘의 염에는, 염의 용매화물 및 수화물이 포함된다.

히스티딘 또는 그 염은, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

＜지방 유제 중의 히스티딘 또는 그 염의 함유량＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제 중의 히스티딘 또는 그 염의 함유량은, 지방 유제의 용법 및 용량, 지방 유제에 함유되는 다른 성분 등에 따라 적절히 설정할 수 있다. 히스티딘 또는 그 염의 함유량은, 지방 유제 전체량을 기준으로 하여 히스티딘 환산의 총량으로 통상 0.025 질량％ 이상 0.2 질량％ 이하이고, 0.05 질량％ 이상 0.15 질량％ 이하여도 된다. 본 명세서에 있어서, 「히스티딘 환산의 함유량」이란, 히스티딘의 염의 분자량을 히스티딘의 분자량으로 환산하였을 때의 함유량을 의미하고, 「히스티딘 환산의 총량」이란, 히스티딘 환산의 함유량의 총합을 의미한다.

(플루르비프로펜악세틸과의 함유 비율)

본 실시형태에 관련된 지방 유제 중의 히스티딘 또는 그 염의 함유량은, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하이다. 히스티딘 또는 그 염의 함유량이 이 범위 내에 있음으로써, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해 억제 효과, 및 지방 유제의 pH 저하 억제 효과가 현저하게 발휘된다. 또, 히스티딘 또는 그 염의 함유량이 0.19 질량％ 이하이면, 가열 가압 멸균한 후의 지방 유제의 평균 입자경을 400 nm 이하로 유지할 수 있기 때문에, 유화를 보다 안정화시킬 수 있다. 이들 효과를 보다 한층 현저하게 발휘할 수 있는 점에서, 히스티딘 또는 그 염의 함유량은, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.15 질량부 이하인 것이 바람직하고, 0.05 질량부 이상 0.15 질량부 이하인 것이 보다 바람직하다.

(난황 레시틴과의 함유 비율)

본 실시형태에 관련된 지방 유제 중의 히스티딘 또는 그 염의 함유량은, 난황 레시틴 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.02 질량부 이상 0.15 질량부 이하인 것이 바람직하다. 히스티딘 또는 그 염의 함유량이 이 범위 내에 있음으로써, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해 억제 효과, 및 지방 유제의 pH 저하 억제 효과가 현저하게 발휘된다. 이들 효과를 보다 한층 현저하게 발휘할 수 있는 점에서, 히스티딘 또는 그 염의 함유량은, 난황 레시틴 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.04 질량부 이상 0.15 질량부 이하인 것이 보다 바람직하다.

＜히스티딘 또는 그 염의 입수 방법＞

히스티딘 또는 그 염은, 통상의 방법에 따라 합성 또는 정제한 것을 사용해도 되고, 또 시판되고 있는 것을 사용해도 된다.

＜식물유＞

식물유는, 약학상 허용되는 것이면, 특별히 제한 없이 사용할 수 있다. 식물유의 구체예로는, 대두유, 올리브유, 참깨유, 유채유, 낙화생유, 해바라기유, 옥수수유, 서플라워유, 면실유 및 중쇄 지방산 트리글리세리드 (MCT) 를 들 수 있다. 식물유로는, 대두유, 올리브유 및 참깨유가 바람직하고, 대두유가 보다 바람직하다. 식물유는, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

＜지방 유제 중의 식물유의 함유량＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제 중의 식물유의 함유량은, 지방 유제의 용법 및 용량, 지방 유제에 함유되는 다른 성분 등에 따라 적절히 설정할 수 있다. 식물유의 함유량은, 지방 유제 전체량을 기준으로 하여 통상 50 mg/㎖ 이상 150 mg/㎖ 이하이고, 80 mg/㎖ 이상 120 mg/㎖ 이하여도 된다.

＜식물유의 입수 방법＞

식물유는, 통상의 방법에 따라 착취 또는 정제한 것을 사용해도 되고, 또 시판되고 있는 것을 사용해도 된다. 시판되고 있는 식물유로는, 예를 들어, 「일본 약국방 대두유」(카네다 주식회사 제조), 「대두유 YM」(닛신 오일리오 그룹 주식회사 제조), 「일본 약국방 참깨유」(카네다 주식회사 제조), 「일본 약국방 올리브유」(카네다 주식회사 제조), 「코코나드 MT」(카오 주식회사 제조), 「코코나드 RK」(카오 주식회사 제조), 「일본 약국방 낙화생유」(카네다 주식회사 제조), 「일본 약국방 옥수수유」(카네다 주식회사 제조), 「일본 약국방 유채유」(카네다 주식회사 제조) 등을 들 수 있다.

＜난황 레시틴＞

난황 레시틴은, 난황 유래의 인지질을 주성분으로 하는 지질이다. 난황 유래의 인지질에는, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산 등의 글리세로인지질, 스핑고미엘린 등의 스핑고인지질 등의 1 종 또는 2 종 이상이 함유될 수 있다. 난황 레시틴으로는, 약학상 허용되는 것이면, 특별히 제한 없이 사용할 수 있다. 난황 레시틴은, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

＜난황 레시틴 중의 포스파티딜에탄올아민의 함유량＞

난황 레시틴은, 난황 레시틴 중의 포스파티딜에탄올아민의 함유량이 0 질량％ 이상 20 질량％ 이하인 것이 바람직하다. 난황 레시틴 중의 포스파티딜에탄올아민의 함유량이 이와 같이 저감되어 있음으로써, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해 억제 효과, 및 지방 유제의 pH 저하 억제 효과가 보다 한층 현저하게 발휘된다. 동일한 관점에서, 난황 레시틴 중의 포스파티딜에탄올아민의 함유량이 0 질량％ 이상 10 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하다. 또한, 2 종 이상의 난황 레시틴을 조합하여 사용하는 경우에는, 조합한 난황 레시틴의 전체량을 기준으로 하여 포스파티딜에탄올아민의 총 함유량이 상기 범위 내에 있으면 된다.

＜지방 유제 중의 난황 레시틴의 함유량＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제 중의 난황 레시틴의 함유량은, 지방 유제의 용법 및 용량, 지방 유제에 함유되는 다른 성분 등에 따라 적절히 설정할 수 있다. 난황 레시틴의 함유량은, 지방 유제 전체량을 기준으로 하여 통상 10 mg/㎖ 이상 20 mg/㎖ 이하이고, 12 mg/㎖ 이상 18 mg/㎖ 이하여도 된다.

＜난황 레시틴의 입수 방법＞

난황 레시틴은, 난황을 원료로 하여 통상의 방법에 따라 얻을 수 있다. 난황 레시틴은, 시판되고 있는 것을 사용해도 된다. 시판되고 있는 난황 레시틴으로는, 예를 들어, 난황 레시틴 PL-100M (큐피 주식회사 제조), 정제 난황 레시틴 PC-98N (큐피 주식회사 제조) 을 들 수 있다. 포스파티딜에탄올아민의 함유량이 저감된 난황 레시틴은, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피를 사용한 정제에 의해 얻을 수 있고, 또, 시판되고 있는 것으로서, 예를 들어, 정제 난황 레시틴 PC-98N (큐피 주식회사 제조) 을 들 수 있다.

＜글리세린＞

글리세린으로는, 약학상 허용되는 것이면, 특별히 제한 없이 사용할 수 있다.

＜지방 유제 중의 글리세린의 함유량＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제 중의 글리세린의 함유량은, 지방 유제의 용법 및 용량, 지방 유제에 함유되는 다른 성분 등에 따라 적절히 설정할 수 있다. 글리세린의 함유량은, 지방 유제 전체량을 기준으로 하여 통상 10 mg/㎖ 이상 30 mg/㎖ 이하이고, 20 mg/㎖ 이상 25 mg/㎖ 이하여도 된다.

＜글리세린의 입수 방법＞

글리세린은, 통상의 방법에 따라 합성 또는 정제한 것을 사용해도 되고, 또 시판되고 있는 것을 사용해도 된다.

＜물＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제에 사용하는 물은, 약학상 허용할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 물로는, 예를 들어, 제16 개정 일본 약국방에 정의되는, 증류수, 상수 (常水), 정제수, 멸균 정제수, 주사용수 및 주사용 증류수 등을 들 수 있다. 물은, 지방 유제의 양이 원하는 양이 되도록 잔부에 첨가하면 된다.

＜유화 조성물의 조제 방법＞

본 실시형태에 관련된 유화 조성물은, 다양한 공지된 유화 방법에 의해 조제할 수 있다. 유화 조성물의 조제 방법의 일례로서, 예를 들어, 이하의 방법을 들 수 있다. 식물유 중에 난황 레시틴 및 플루르비프로펜악세틸을 분산시킨 후, 물, 글리세린 및 히스티딘 또는 그 염을 첨가하고, 격렬하게 진탕 교반하여 예비 유화를 실시한다. 예비 유화한 혼합액을 유화기로 유화한다. 유화액에 pH 조정제를 첨가하여, 목적의 pH 로 조정함으로써 유화 조성물을 얻을 수 있다. 히스티딘 또는 그 염은, pH 조정제와 함께 유화액에 첨가해도 된다.

(가열 가압 멸균 처리)

상기 서술한 방법에 의해 조제된 유화 조성물은, 목적으로 하는 제제 형태에 따른 용기 등에 봉입한 후, 가열 가압 멸균 처리를 실시해도 된다. 가열 가압 멸균은, 예를 들어, 110 ℃ 이상 130 ℃ 이하의 온도, 0.1 MPa 이상 0.3 MPa 이하의 압력으로 1 분 이상 1 시간 이하 처리함으로써 실시할 수 있다. 용기로는, 예를 들어, 앰플관, 바이알병, 프리필드 시린지 등을 들 수 있다. 본 실시형태에 관련된 유화 조성물은, 히스티딘 또는 그 염을 함유하고 있기 때문에, 가열 가압 멸균 처리하였을 때의 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해 및 pH 의 저하를 현저하게 억제할 수 있다.

＜지방 유제＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 상기 서술한 방법에 의해 조제된 유화 조성물 그 자체여도 되고, 또 가열 가압 멸균 처리를 거쳐 제제화된 것이어도 된다.

＜지방 유제 중의 시트르산 등의 함유량＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 인산, 시트르산, 숙신산, 말레산 및 말론산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산을 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다. 이들 산은, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해, 및 지방 유제의 pH 저하를 억제할 수 없을 뿐만 아니라, 반대로 촉진시키는 경우가 있기 때문이다. 따라서, 본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 인산, 시트르산, 숙신산, 말레산 및 말론산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산의 총 함유량이, 지방 유제의 전체량을 기준으로 하여 0.05 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 0.025 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하다. 이들 산의 총 함유량의 하한은 0 질량％ 여도 된다.

＜지방 유제 중의 플루르비프로펜의 함유량＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 당해 지방 유제를 가열 가압 멸균 처리하였을 때의 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해를 현저하게 억제할 수 있음과 함께, 장기간 보존하였을 때의 주제의 분해도 현저하게 억제되어 있다. 플루르비프로펜은, 플루르비프로펜악세틸이 분해됨으로써 생성되는 성분의 하나이다. 따라서, 본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 당해 지방 유제 중의 플루르비프로펜악세틸의 분해물인 플루르비프로펜의 함유량이 소정치 이하여도 된다.

본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 예를 들어, 당해 지방 유제를 가열 가압 멸균한 직후의 플루르비프로펜의 함유량이, 지방 유제 전체량을 기준으로 하여 0.1 mg/㎖ 이하여도 되고, 0.05 mg/㎖ 이하여도 된다. 플루르비프로펜의 함유량의 하한은 0 mg/㎖ 여도 된다. 본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 예를 들어, 당해 지방 유제를 가열 가압 멸균한 직후의 플루르비프로펜악세틸에 대한 플루르비프로펜의 비율이, 질량비로 0.01 이하여도 되고, 0.005 이하여도 된다. 당해 비율의 하한은 0 이어도 된다.

또, 본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 예를 들어, 당해 지방 유제를 가열 가압 멸균한 후, 60 ℃ 에서 6 주간 보존하였을 때의 플루르비프로펜의 함유량이, 지방 유제 전체량을 기준으로 하여 0.01 mg/㎖ 이상 1.5 mg/㎖ 이하여도 되고, 0.01 mg/㎖ 이상 1.2 mg/㎖ 이하여도 된다. 본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 예를 들어, 당해 지방 유제를 가열 가압 멸균한 후, 60 ℃ 에서 6 주간 보존하였을 때의 플루르비프로펜악세틸에 대한 플루르비프로펜의 비율이, 질량비로 0.001 이상 0.15 이하여도 되고, 0.001 이상 0.12 이하여도 된다.

또한, 본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 상온 보존 2 년간에 상당하는 가혹 시험 (60 ℃ 에서 4 주간 보존) 에 제공하였을 때에도, 플루르비프로펜의 함유량이 0.65 mg/㎖ 이하로 억제되는 경우가 많다. 따라서, 본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 예를 들어, 플루르비프로펜의 함유량이, 지방 유제 전체량을 기준으로 하여 0.2 mg/㎖ 이상 0.65 mg/㎖ 이하여도 된다. 본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 예를 들어, 플루르비프로펜악세틸에 대한 플루르비프로펜의 비율이, 질량비로 0.02 이상 0.065 이하여도 된다.

＜지방 유제의 pH＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제의 pH 는, 지방 유제의 용법 및 용량, 지방 유제에 함유되는 성분 등에 따라 적절히 설정할 수 있다. 본 실시형태에 관련된 지방 유제의 pH 는, 통상 3 이상 8 이하이고, 4 이상 7 이하여도 된다.

＜지방 유제의 평균 입자경＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제의 평균 입자경은, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 450 nm 이하여도 된다. 이로써, 주사제로서 적합한 것이 된다. 동일한 관점에서, 지방 유제의 평균 입자경은, 150 nm 이상 400 nm 이하여도 된다. 본 명세서에 있어서, 지방 유제의 평균 입자경이란, 체적 기준의 평균 입자경을 의미한다. 지방 유제의 평균 입자경은, 예를 들어, 입도 분포 측정 장치 (예를 들어, 쿨터 N4Plus 서브미크론 입도 분포 측정 장치, 벡크만·쿨터 주식회사 제조) 에 의해 측정할 수 있다. 지방 유제의 평균 입자경은, 예를 들어, 유화 조건을 변경함으로써 조정할 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들어, 유화기의 처리 압력을 50 MPa 이상 200 MPa 이하로 하는 것, 유화기에 통액하는 패스 횟수를 3 패스 이상 30 패스 이하로 하는 것 등에 의해, 지방 유제의 평균 입자경을 상기 서술한 범위 내로 조정할 수 있다.

＜지방 유제의 제제 형태＞

본 실시형태에 관련된 지방 유제의 제제 형태는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 주사제, 경구제 등이어도 된다.

＜지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법＞

본 발명은, 플루르비프로펜악세틸, 물, 식물유, 난황 레시틴, 글리세린 및 히스티딘 또는 그 염을 함유하는 유화 조성물을 조제하는 공정과, 유화 조성물을 가열 가압 멸균하는 공정을 포함하는, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법으로 파악할 수도 있다.

＜안정성 향상제＞

본 발명은, 히스티딘 또는 그 염이, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제에 있어서, 당해 지방 유제를 가열 가압 멸균 처리하였을 때의 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해 및 pH 의 저하를 현저하게 억제할 수 있음과 함께, 장기간 보존하였을 때의 주제의 분해 및 pH 의 저하도 현저하게 억제할 수 있는 것을 알아낸 것에 기초하고 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면으로서, 히스티딘 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성 향상제가 제공된다.

본 실시형태에 관련된 안정성 향상제는, 히스티딘 또는 그 염 그 자체여도 되고, 필요에 따라 약학상 허용할 수 있는 첨가제 (부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 기제, 용해 보조제 등) 를 더욱 함유하는 것이어도 된다. 본 실시형태에 관련된 안정성 향상제에는, 히스티딘 또는 그 염을 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 서술한 안정성 향상제에 관련된 양태는, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성을 향상시키기 위한, 히스티딘 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 안정성 향상제의 사용 또는 응용으로 파악할 수도 있다.

실시예

이하, 실시예 등에 기초하여, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[시험 방법]

＜플루르비프로펜의 정량＞

플루르비프로펜악세틸의 분해 산물의 하나인 플루르비프로펜은, 고속 액체 크로마토그래피 (니혼 워터즈사 제조) 를 사용하여, 이하의 조건에 의해 정량하였다.

칼럼 : Waters Eclipse XDB-C18 (4.6 × 150 mm, 5 ㎛)

이동상 : 아세토니트릴 : 물 : 트리플루오로아세트산 ＝ 60 : 40 : 0.1

검출 방법 : UV (264 nm)

유속 : 1 ㎖/min

온도 : 50 ℃

＜평균 입자경의 측정＞

유화 조성물 또는 지방 유제의 평균 입자경은, 입도 분포 측정 장치 (쿨터 N4Plus 서브미크론 입도 분포 측정 장치, 벡크만·쿨터 주식회사 제조) 를 사용하여, 체적 기준의 평균 입자경으로서 구하였다.

＜pH 측정＞

유화 조성물 또는 지방 유제의 pH 는, pH 미터 (탁상형 pH 미터, 주식회사 호리바 제작소 제조) 에 의해 측정하였다.

＜유화 조성물의 조제＞

각 시험예에 있어서 특별히 기재하지 않는 한, 유화 조성물은 이하의 방법에 의해 조제하였다.

난황 레시틴 6 g (난황 레시틴 PL-100M, 큐피 주식회사 제조), 플루르비프로펜악세틸 5 g (와코 순약 공업 주식회사 제조) 을 대두유 50 g (일본 약국방 대두유, 카네다 주식회사 제조) 에 분산시킨 후, 물 400 ㎖, 글리세린 22 g (일본 약국방 농글리세린, 사카모토 약품 공업 주식회사 제조) 을 첨가하고, 격렬하게 진탕 교반하여 예비 유화를 실시하였다. 예비 유화한 혼합액을 유화기 (고압 호모게나이저 LAB200, 주식회사 에스엠티 제조) 로 70 MPa 10 패스의 조건에서 유화하였다. 유화액에 각종 완충제 또는 히스티딘 (L-히스티딘, 칸토 화학 주식회사 제조) 을 첨가한 후, pH 조정제 (염산 또는 수산화나트륨) 를 첨가하여, 목적의 pH (6.0 이상 7.0 이하) 로 조정하고, 전체 중량이 500 g 이 되도록 물을 첨가함으로써 유화 조성물을 얻었다.

＜가열 가압 멸균 처리＞

가열 가압 멸균 처리 (이하, 간단히 「멸균 처리」라고도 한다) 는, 유화 조성물을 5 ㎖ 앰플에 분리 주입한 후, 121 ℃, 0.1 MPa 의 조건하에서 20 분간 실시하였다.

＜가혹 시험＞

가혹 시험은, 지방 유제를 60 ℃ 에서 6 주간 보존함으로써 실시하였다. 플루르비프로펜의 정량, 및 pH 측정은, 가혹 시험 개시 후 0 주간, 2 주간, 4 주간 및 6 주간의 시점에서 실시하였다. 또한, 가혹 시험 4 주간은, 상온 보존 2 년간에 상당한다.

[시험예 1 : 완충제 종류의 검토]

완충제로서, 인산과 시트르산의 병용 (비교예 1 : 인산 0.035 질량％, 시트르산 0.015 질량％), 시트르산 (비교예 2), 인산 (비교예 3), 숙신산 (비교예 4), 말레산 (비교예 5), 말론산 (비교예 6) 또는 히스티딘 (실시예 1) 을 각각 0.05 질량％ 가 되도록 첨가하고, 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 유화 조성물을 조제하였다. 각 실시예 및 비교예의 유화 조성물에 대해, 멸균 처리를 실시하여, 각 실시예 및 비교예의 지방 유제를 얻었다.

각 실시예 및 비교예의 지방 유제에 대해, 멸균 처리 전후에서의 플루르비프로펜의 정량, 및 pH 측정을 실시하였다. 멸균 처리 후, 각 실시예 및 비교예의 지방 유제를 가혹 시험에 제공하고, 정기적으로 플루르비프로펜의 정량, 및 pH 측정을 실시하였다. 결과를 표 1 ∼ 2, 및 도 1(A) ∼ (D) 에 나타낸다.

도 1(A) 및 (B) 는, 멸균 처리 전후의 플루르비프로펜의 정량 결과, 및 pH 측정 결과를 나타낸다. 완충제로서 히스티딘을 첨가한 실시예 1 의 지방 유제에서는, 멸균 전후에서 플루르비프로펜 (분해물) 의 양, 및 pH 는 거의 변화되어 있지 않다. 한편, 비교예 1 ∼ 6 의 지방 유제에서는, 멸균 전후에서 플루르비프로펜 (분해물) 의 양이 크게 증가하고, pH 가 크게 저하되어 있었다. 히스티딘 이외의 완충제는, 멸균 처리 전후에서 분명하게 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해가 관찰되었다.

도 1(C) 및 (D) 는, 가혹 시험시의 플루르비프로펜의 정량 결과, 및 pH 측정 결과를 나타낸다. 완충제로서 히스티딘을 첨가한 실시예 1 의 지방 유제는, 비교예 1 ∼ 6 의 지방 유제와 비교하여, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해, 및 pH 의 저하가 억제되어 있었다.

[시험예 2 : 히스티딘 함유량의 검토]

히스티딘의 함유량을 0.025 질량％ (실시예 2), 0.05 질량％ (실시예 3), 0.1 질량％ (실시예 4), 0.2 질량％ (실시예 5) 또는 0.3 질량％ (실시예 6) 로 한 유화 조성물을 조제하였다. 또, 완충제로서, 인산과 시트르산을 병용한 비교예 7 의 유화 조성물 (인산 0.02 질량％, 시트르산 0.01 질량％) 과, 완충제를 첨가하고 있지 않은 유화 조성물 (비교예 8) 을 조제하였다. 각 실시예 및 비교예의 유화 조성물에 대해, 멸균 처리를 실시하여, 각 실시예 및 비교예의 지방 유제를 얻었다.

각 실시예 및 비교예의 지방 유제에 대해, 멸균 처리 전후에서 플루르비프로펜의 정량, 평균 입자경의 측정, 및 pH 측정을 실시하였다. 멸균 처리 후, 각 실시예 및 비교예의 지방 유제를 가혹 시험에 제공하고, 정기적으로 플루르비프로펜의 정량, 및 pH 측정을 실시하였다. 결과를 표 3 ∼ 5, 및 도 2(A) ∼ (D) 에 나타낸다.

도 2(A) 및 (B) 는, 멸균 처리 전후의 플루르비프로펜의 정량 결과, 및 pH 측정 결과를 나타낸다. 히스티딘을 첨가한 실시예 2 ∼ 6 의 지방 유제에서는, 멸균 전후에서 플루르비프로펜 (분해물) 의 양, 및 pH 는 거의 변화되어 있지 않다. 한편, 완충제로서 인산과 시트르산을 병용한 비교예 7 의 지방 유제는, 멸균 전후에서 플루르비프로펜 (분해물) 의 양이 크게 증가하고, pH 가 크게 저하되어 있었다. 또, 완충제를 첨가하고 있지 않은 비교예 8 의 지방 유제는, 멸균 전후에서 플루르비프로펜 (분해물) 의 양은 거의 변화되지 않았지만 (실시예 2 ∼ 6 과 동일한 정도), pH 가 현저하게 저하되어 있었다. 비교예 7 과 비교예 8 의 대비로부터, 인산 및 시트르산은, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해를 촉진시키고 있는 것으로 생각된다.

도 2(C) 및 (D) 는, 가혹 시험시의 플루르비프로펜의 정량 결과, 및 pH 측정 결과를 나타낸다. 또한, 비교예 8 의 지방 유제에 있어서의 결과는, 도 2(C) 및 (D) 에는 나타내고 있지 않다. 완충제로서 히스티딘을 첨가한 실시예 2 ∼ 6 의 지방 유제는, 비교예 7 의 지방 유제와 비교하여, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해, 및 pH 의 저하가 억제되어 있었다. 특히, 히스티딘의 함유량이 0.05 질량％ 이상인 경우에, 이 억제 효과가 현저하게 발휘되고 있었다.

표 5 는, 멸균 처리 전후의 지방 유제의 평균 입자경의 측정 결과를 나타낸다. 히스티딘의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 0.20 질량부 미만인 실시예 2 ∼ 4 의 지방 유제는, 멸균 후에도 평균 입자경이 400 nm 이하로 유지되고 있어, 유화가 보다 안정화되어 있었다.

[시험예 3 : 시판 제제와의 비교 검토]

완충제로서, 히스티딘을 0.1 질량％ 첨가한 유화 조성물 (실시예 7) 및 인산과 시트르산을 병용한 유화 조성물 (비교예 9 : 인산 0.02 질량％, 시트르산 0.01 질량％) 을 조제하고, 멸균 처리를 실시하여 실시예 7 및 비교예 9 의 지방 유제를 얻었다. 또, 비교 대조로서, 시판되고 있는 플루르비프로펜악세틸 함유 지방 유제 (로피온 (등록 상표), 카켄 제약 주식회사) (비교예 10) 를 준비하였다.

각 실시예 및 비교예의 지방 유제를 가혹 시험에 제공하고, 정기적으로 플루르비프로펜의 정량을 실시하였다. 결과를 표 6 및 도 3 에 나타낸다.

도 3 에 나타내는 바와 같이, 실시예 7 의 지방 유제는, 비교예 9 의 지방 유제 및 비교예 10 의 시판 제제와 비교하여, 분명하게 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해가 억제되어 있었다.

[시험예 4 : 히스티딘과 인산 완충제 병용의 검토]

완충제로서, 인산과 시트르산을 병용한 유화 조성물 (비교예 11 : 인산 0.02 질량％, 시트르산 0.01 질량％) 을 조제하고, 멸균 처리를 실시하여 비교예 11 의 지방 유제를 얻었다. 또, 비교예 11 의 유화 조성물에 추가로 히스티딘 0.1 질량％ 를 첨가한 유화 조성물 (실시예 8) 을 조제하고, 멸균 처리를 실시하여 실시예 8 의 지방 유제를 얻었다.

각 실시예 및 비교예의 지방 유제를 가혹 시험에 제공하고, 정기적으로 플루르비프로펜의 정량, 및 pH 측정을 실시하였다. 결과를 표 7 ∼ 8, 및 도 4(A) ∼ (B) 에 나타낸다.

인산과 시트르산을 병용한 지방 유제에 추가로 히스티딘을 첨가함으로써, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해, 및 pH 의 저하를 억제할 수 있었다.

[시험예 5 : 포스파티딜에탄올아민 함유량 저감 효과의 검토]

완충제로서, 히스티딘을 0.1 질량％ 첨가한 유화 조성물 (실시예 9) 및 인산과 시트르산을 병용한 유화 조성물 (비교예 12 : 인산 0.02 질량％, 시트르산 0.01 질량％) 을 조제하고, 멸균 처리를 실시하여 실시예 9 및 비교예 12 의 지방 유제를 얻었다. 또, 난황 레시틴으로서, PL-100M (큐피 주식회사 제조) 및 PC-98N (큐피 주식회사 제조, 포스파티딜에탄올아민 함유량 0.1 질량％ 이하) 을 1 : 2 로 혼합한 것 (PE 함량 6 ％) 을 사용하고, 완충제로서, 히스티딘을 0.1 질량％ 첨가한 유화 조성물 (실시예 10) 을 조제하고, 멸균 처리를 실시하여 실시예 10 의 지방 유제를 얻었다.

각 실시예 및 비교예의 지방 유제를 가혹 시험에 제공하고, 시험 개시 직전 및 시험 개시 후 6 주간의 시점에서 플루르비프로펜의 정량을 실시하였다. 결과를 표 9 및 도 5 에 나타낸다.

완충제로서 인산과 시트르산을 병용한 비교예 12 의 지방 유제에 비해, 히스티딘을 사용한 실시예 9 의 지방 유제는, 분명하게 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해가 억제되어 있었다. 또한, 포스파티딜에탄올아민 함유량 (PE 함량) 이 저감된 난황 레시틴을 사용한 실시예 10 의 지방 유제는, 실시예 9 의 지방 유제와 비교해도, 주제 (플루르비프로펜악세틸) 의 분해가 현저하게 억제되어 있었다.

Claims (9)

1. 플루르비프로펜악세틸과, 물과, 식물유와, 난황 레시틴과, 글리세린과, 히스티딘 또는 그 염을 함유하고,
   히스티딘 또는 그 염의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하인, 지방 유제.
2. 제 1 항에 있어서,
   인산, 시트르산, 숙신산, 말레산 및 말론산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산의 총 함유량이, 지방 유제의 전체량을 기준으로 하여 0.05 질량％ 이하인, 지방 유제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   가열 가압 멸균한 직후의 플루르비프로펜의 함유량이, 지방 유제의 전체량을 기준으로 하여 0.1 mg/㎖ 이하인, 지방 유제.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 난황 레시틴은, 포스파티딜에탄올아민의 함유량이 0 질량％ 이상 20 질량％ 이하인, 지방 유제.
5. 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 제조 방법으로서,
   플루르비프로펜악세틸, 물, 식물유, 난황 레시틴, 글리세린 및 히스티딘 또는 그 염을 함유하는 유화 조성물을 조제하는 공정과,
   상기 유화 조성물을 가열 가압 멸균하는 공정을 포함하는, 제조 방법.
6. 제 5 항에 있어서,
   상기 유화 조성물 중의 히스티딘 또는 그 염의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하인, 제조 방법.
7. 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성을 향상시키는 방법으로서,
   플루르비프로펜악세틸, 물, 식물유, 난황 레시틴, 글리세린 및 히스티딘 또는 그 염을 함유하는 유화 조성물을 조제하는 공정과,
   상기 유화 조성물을 가열 가압 멸균하는 공정을 포함하는, 방법.
8. 제 7 항에 있어서,
   상기 유화 조성물 중의 히스티딘 또는 그 염의 함유량이, 플루르비프로펜악세틸 1 질량부에 대해, 히스티딘 환산의 총량으로 0.025 질량부 이상 0.19 질량부 이하인, 방법.
9. 플루르비프로펜악세틸을 함유하는 지방 유제의 안정성 향상제로서,
   히스티딘 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 안정성 향상제.

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