KR20190126111A - 결정성 의약품의 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA)을 갖는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자 및 이러한 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 화합물 (I)은 예를 들어 전립선암의 치료에 있어서 약제로서 유용한 강력한 안드로겐 수용체 (AR) 조절제이다.

Description

결정성 의약품의 제조
본 발명은 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA)을 갖는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자 및 이러한 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I) 및 이의 제조에 대해서는 WO 2011/051540호에 개시된 바 있다. 화합물 (I)은 암, 특히 안드로겐 수용체 (AR) 의존성 암, 예컨대 전립선암, 및 AR 길항작용이 요구되는 기타 질병들의 치료에 유용한 강력한 AR 조절제이다. 화합물 (I)은 하기 구조로 나타낸다:
Figure pct00001
피라졸 고리의 수소 원자가 1번과 2번 위치 사이에 호변이성 평형(tautomeric equilibrium)으로 존재할 수 있기 때문에, 본원에 언급한 상기 구조와 화학 명칭인 "N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)"에는 화합물 (I)의 호변이성체, 즉 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드가 포함된다.
화합물 (I)은 물에 난용성이다. 난용성 화합물은 경구 생체이용률이 저조하여 문제가 되는 경우가 많다. 난용성 약물의 생체이용률의 개선은 통상적으로는 미분화에 의해 시도된다. 미분화, 즉 단지 수 마이크로미터의 범위까지 입자 크기를 감소시키면 일반적으로 비표면적 (SSA) 증가를 통해 난용성 약물의 용해 속도를 증가시킨다. 그러나, 미분화된 입자는 불량한 유동 특성 및 분산 특성으로 인해 후속 의약품 제조 공정에서 문제점을 야기하는 경우가 많다.
아세토니트릴과 물의 혼합물의 결정화에 의한, 안정한 결정 형태의 화합물 (I) 및 이의 제조 방법이 WO 2016/120530호에 개시된 바 있다. 상기 방법은 날카로운 모서리를 가진 소형의 불규칙형 입자를 생성한다. 이러한 입자들은, 예를 들어 분말의 유동성이 좋지 않거나 번거롭고 복잡한 분리 과정으로 인해서 의약품 제조 공정용으로는 적절치 않다. 따라서, 의약품 제조 공정에 보다 적합한 화합물 (I)의 결정성 입자가 필요한 실정이다.
화합물 (I)은, 결정화 용매로부터, 후속 의약품 제조 공정을 위해 보다 우수한 특성을 갖는 결정성 입자로서 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 한 양태에서, 상기 수득된 입자들은 8 - 16 ㎡/g 범위, 바람직하게는 10 - 15 ㎡/g 범위의 일정하고 비교적 큰 비표면적 (SSA), 예를 들어 100 - 1000 ㎛ 범위의 큰 부피 중위 직경(volume median diameter) 및 협소한 입자 크기 분포를 가진다. 또 다른 양태에서, 상기 입자들은 원형의 입자 형태를 가진다. 원형의 입자 형태를 갖는 입자들은 날카로운 모서리가 실질적으로 없는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 입자들은 분리하기가 용이하고, 자유롭게 유동하며, 감소된 점착성을 나타낸다. 또한, 본 입자들의 부피 중위 직경을 예컨대 분쇄에 의해 10 - 100 ㎛ 범위로 감소시킨다 하더라도, 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 입자의 비표면적 (SSA)에는 크게 변화가 없다. 이러한 사실은 입자 크기의 가변성과 상관없이 일관된 생체이용률을 확인시켜 주는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 입자는 의약품 제조 공정에 특히 적합하다.
따라서, 한 양태에 따르면, 본 발명은 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA)을 갖는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA), 및 ≥ 10 ㎛, 바람직하게는 ≥ 15 ㎛, 보다 바람직하게는 ≥ 20 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA), 및 10 - 1000 ㎛, 바람직하게는 15 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 20 - 750 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA), 및 100 - 1000 ㎛, 바람직하게는 120 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 150 - 750 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자를 제공한다. 본 발명의 상기 실시양태의 한 특정 측면에 따르면, 상기 결정성 입자는 원형 입자 형태를 가진다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 100 - 1000 ㎛, 바람직하게는 120 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 150 - 750 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 원형 입자 형태의 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)을 포함하는 약학적 제형으로서, 상기 활성 성분이 상기 양태들 중 임의의 양태에 따른 결정성 입자 형태로 존재하는 것인, 약학적 제형을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 활성 성분이 100 - 1000 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 원형 입자 형태의 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자로부터 제조되는 약학적 제형을 제공하는데, 예를 들어 상기 입자를 분쇄하여 10 - 100 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 활성 성분이 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA), 및 100 - 1000 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 원형 입자 형태의 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자로부터 제조되는 약학적 제형을 제공하는데, 예를 들어 상기 입자를 분쇄하여 10 - 100 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자를 제조하는 방법을 제공한다:
a) 에탄올과 물을 포함하는 용매 중에 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)를 제공하는 단계로서, 상기 물의 양이 상기 용매의 중량을 기준으로 35 - 60%, 바람직하게는 40 - 58%, 보다 바람직하게는 42 - 55%인 것인, 단계;
b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)가 용해될 때까지 상기 혼합물을 환류 온도 부근으로 가열하는 단계;
c) 상기 혼합물을 적어도 3시간 동안, 바람직하게는 약 4 내지 약 8시간 동안, 임의로는 씨딩과 함께, 약 20 - 35℃로 냉각시키는 단계;
d) 본 단계 d) 이후의 용매 중의 물의 양이 상기 용매의 중량을 기준으로 55 - 80%, 바람직하게는 58 - 78%, 보다 바람직하게는 60 - 75%가 되도록, 임의로는 단계 c)와 동시에, 물을 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 약 2 내지 약 10시간 동안 첨가하는 단계; 및
e) 침전물을 분리하는 단계.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 100 - 1000 ㎛, 바람직하게는 120 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 150 - 750 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 원형 입자 형태의 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자로서, 상기 입자가 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 수득가능한 것인 결정성 입자를 제공한다:
a) 에탄올과 물을 포함하는 용매 중에 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)를 제공하는 단계로서, 상기 물의 양이 상기 용매의 중량을 기준으로 35 - 60%, 바람직하게는 40 - 58%, 보다 바람직하게는 42 - 55%인 것인, 단계;
b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)가 용해될 때까지 상기 혼합물을 환류 온도 부근으로 가열하는 단계;
c) 상기 혼합물을 적어도 3시간 동안, 바람직하게는 약 4 내지 약 8시간 동안, 임의로는 씨딩과 함께, 약 20 - 35℃로 냉각시키는 단계;
d) 본 단계 d) 이후의 용매 중의 물의 양이 상기 용매의 중량을 기준으로 55 - 80%, 바람직하게는 58 - 78%, 보다 바람직하게는 60 - 75%가 되도록, 임의로는 단계 c)와 동시에, 물을 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 약 2 내지 약 10시간 동안 첨가하는 단계; 및
e) 침전물을 분리하는 단계.
한 특정 실시양태에 따르면, 상기 방법에 의해 수득가능한 입자는 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA)을 가진다.
도 1은 레이저 광회절에 의해 분석시 본 발명에 따라 제조된 화합물 (I)의 결정성 입자의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 화합물 (I)의 결정성 입자의 주사 전자 현미경 사진 (50배 확대, 오른쪽 하단의 막대는 500 ㎛임)을 나타낸 것이다.
도 3 (대조군)은 WO 2016/120530호의 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (I)의 입자의 주사 전자 현미경 사진 (500배 확대)를 나타낸 것이다.
본원에서 "원형 입자 형태를 갖는 입자"라는 용어는, 실질적으로 날카롭거나 거친 모서리가 없는 곡면으로 실질적으로 구형, 타원형 또는 감자와 유사한 기하학적 구조를 갖는 본 발명에 따른 입자를 지칭하며, 이러한 기하학적 구조와 표면은, 특히 주사 전자 현미경으로 50 - 100배 확대하여 해당 입자를 관찰해 보면 일관되고 분명하다. 또한, 본 발명에 따른 원형 입자는 0.8 초과, 바람직하게는 0.82 초과의 평균 종횡비 및/또는 0.89 초과, 바람직하게는 0.9 초과의 평균 HS (고감도) 원형도(circularity)를 갖는 것을 특징으로 한다.
본원에서 "종횡비"라는 용어는, 입자의 최장 치수에 대한 최단 치수의 비율을 지칭하며 0 내지 1 범위이다.
본원에서 "고감도 (HS) 원형도"라는 용어는, 원형도의 제곱에 해당하는 파라미터를 지칭하는 것으로, 이때 상기 원형도는, 해당 입자의 실제 원주 (둘레)에 대한, 입자의 투영 면적(projected area)에 해당하는 입자의 원의 원주의 비율과 동일하다. 따라서, 고감도 (HS) 원형도는 (4π×면적)/(둘레2)로 계산한다.
입자의 평균 종횡비 및 평균 고감도 (HS) 원형도는 Morphologi G3TM 입자 크기 및 입자 형태 분석기 [말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments) 제조]와 같은 건식 분산물에 대한 광학 현미경 법으로 측정될 수 있다. 샘플은 Morphologi G3TM 일체형 건조 분말 분산기 (말번 인스트루먼츠)를 사용함으로써, 예를 들어 7 ㎣의 샘플량 및 1.0 bar의 분산 압력을 사용하여 제조할 수 있다. 자동화 이미지 분석은 필터없이 적절히 수행한다. 사용되는 배율은 분석된 분말의 입자 크기에 따라 다르지만, 일반적으로 10×이다.
본원에 사용된 "N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자"라는 용어는 화합물 (I)이 적어도 부분적으로 결정성 형태, 예컨대 미세결정성 형태로 존재하는 화합물 (I)의 입자를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는 WO 2016/120530호에 개시된, 화합물 (I)이 적어도 부분적으로 결정성 형태 I로 존재하는 화합물 (I)의 입자를 포함한다. 결정성 형태 I의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 약 8.5, 10.4, 16.6, 16.9 및 24.3° 2-θ에서 특징적인 피크를 가진다. 따라서, 상기 용어는 약 8.5, 10.4, 16.6, 16.9 및 24.3° 2-θ에서 XRPD 특징적 피크를 나타내는 입자들을 포함한다.
화합물 (I)의 결정성 입자의 입자 크기 분포는, 예를 들어 측정 압력 24"H2O ± 2"H2O, 샘플량 10 ㎖, 차폐를 위한 시스템 제어 목표 5%로 분산 매질로서 공기를 사용하고 프라운호퍼 광학 모델을 적용하여, 토네이도 건조 분말 시스템(Tornado Dry Powder System)이 장착된 베크만 쿨터(Beckman Coulter) LS13320 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하는 레이저 광회절에 의해 분석할 수 있다.
고려되는 파라미터로는 각각 Dv10, Dv50 및 Dv90으로 표현되는 입자의 10번째, 50번째 및 90번째 백분위수의 부피 직경(㎛)을 들 수 있는데, 이들은 입자들이 구형과 동등한 기하학적 형태를 가진다는 것을 가정하여 측정된다.
화합물 (I)의 결정성 입자의 비표면적 (SSA)은 브루나우어, 에메트 및 텔러(Brunauer, Emmett and Teller, BET) 이론에 기반한 3점 질소 흡착 기법, 예를 들어 TriStar 3000 자동 가스 흡착 분석기 [마이크로메리틱스, 인코포레이티드 (Micromeritics, Inc.) 제조]를 사용하여 분석할 수 있다. 상기 샘플을 40℃에서 20시간 동안 적절하게 진공 건조시킨다. 상기 부피 분석 방법은 0.1 - 0.3 P/P0의 상대 압력 범위에서 사용할 수 있다.
본 발명은 하기의 단계들을 포함하는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자를 제조하는 방법을 제공한다:
a) 에탄올과 물을 포함하는 용매 중에 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)를 제공하는 단계로서, 상기 물의 양이 상기 용매의 중량을 기준으로 35 - 60%, 바람직하게는 40 - 58%, 보다 바람직하게는 42 - 55%인 것인, 단계;
b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)가 용해될 때까지 상기 혼합물을 환류 온도 부근으로 가열하는 단계;
c) 상기 혼합물을 적어도 3시간 동안, 바람직하게는 약 4 내지 약 8시간 동안, 임의로는 씨딩과 함께, 약 20 - 35℃로 냉각시키는 단계;
d) 본 단계 d) 이후의 용매 중의 물의 양이 상기 용매의 중량을 기준으로 55 - 80%, 바람직하게는 58 - 78%, 보다 바람직하게는 60 - 75%가 되도록, 임의로는 단계 c)와 동시에, 물을 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 약 2 내지 약 10시간 동안 첨가하는 단계; 및
e) 침전물을 분리하는 단계.
단계 a)에서 사용될 용매는 일반적으로 에탄올과 물을 포함한다. 단계 a)의 용매 중 물의 양은 상기 용매의 중량을 기준으로 약 35 - 60%, 바람직하게는 40 - 58%, 더욱 바람직하게는 42 - 55%이다. 바람직하게는, 상기 용매는 필수적으로 에탄올과 물로 구성된다. 예를 들어, 단계 a)의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 35 - 60%의 물 및 40 - 65%의 에탄올, 바람직하게는 40 - 58%의 물 및 42 - 60%의 에탄올, 보다 바람직하게는 42 - 55%의 물 및 45 - 58%의 에탄올을 함유한다. 한 실시양태에 따르면, 단계 a)의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 45 - 52%의 물 및 48 - 55%의 에탄올을 함유한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 단계 a)의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 48 - 55%의 물 및 45 - 52%의 에탄올을 함유한다.
단계 a)에 사용된 화합물 (I)의 양은, 해당 용매의 중량을 기준으로, 약 1 - 20%, 바람직하게는 약 5 - 15%, 예를 들어 6 - 12%인 것이 적절하다. 예를 들어, 적절한 반응기 중에서 150 - 250 kg의 화합물 (I)을 1500 - 3800 kg의 에탄올-물 용매 중에 제공한다. 이후, 상기 혼합물을 화합물 (I)이 용해될 때까지 교반하면서 환류 온도 부근, 예를 들어 약 65 - 85℃로 가열한다. 단계 c)에서, 상기 혼합물을 일반적으로 약 80 rpm 미만의 교반 속도로 약하게 교반하면서 20 - 35℃로 천천히 냉각시킨다. 임의로 화합물 (I)의 결정을 사용하여 씨딩하여, 적어도 3시간 동안, 바람직하게는 약 4 내지 약 8시간 동안 냉각을 수행한다. 상기 씨딩은 약 75℃에서 시작하고, 임의로는 다시 더 낮은 온도에서 수행하는 것이 적절하다. 예를 들어, 상기 씨딩은 혼합물의 온도가 약 50 - 70℃일 때 한차례 또는 수차례 수행할 수 있다. 씨딩 결정의 양은 일반적으로 반응기에 처음 제공된 화합물 (I)의 중량당 0.5% 미만이다. 화합물 (I)의 씨딩 결정은, 예를 들어 WO 2016/120530호에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
단계 d)에서, 물을 첨가한 후 용매 중 물의 양이 해당 용매의 중량을 기준으로 55 - 80%, 바람직하게는 58 - 78%, 보다 바람직하게는 60 - 75%가 되도록, 상기 혼합물에 더 많은 물을 천천히 첨가한다. 바람직하게는, 상기 용매는 필수적으로 에탄올과 물로 구성된다. 예를 들어, 단계 d) 이후의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 55 - 80%의 물 및 20 - 45%의 에탄올, 바람직하게는 58 - 78%의 물 및 22 - 42%의 에탄올, 보다 바람직하게는 60 - 75%의 물 및 25 - 40%의 에탄올을 함유한다.
한 실시양태에 따르면, 단계 d) 이후의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 60 - 65%의 물 및 35 - 40%의 에탄올을 함유한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 단계 d) 이후의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 65 - 70%의 물 및 30 - 35%의 에탄올을 함유한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 단계 d) 이후의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 70 - 75%의 물 및 25 - 30%의 에탄올을 함유한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 단계 a)의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 48 - 55%의 물 및 45 - 52%의 에탄올을 함유하고, 단계 d) 이후의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 60 - 65%의 물 및 35 - 40%의 에탄올을 함유한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 단계 a)의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 45 - 52%의 물 및 48 - 55%의 에탄올을 함유하고, 단계 d)에서의 용매는 해당 용매의 중량을 기준으로 70 - 75%의 물 및 25 - 30%의 에탄올을 함유한다.
물의 첨가는 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 약 2 내지 약 10시간 동안, 예를 들어 약 6 내지 약 10시간 동안 수행한다. 상기 혼합물을, 물을 첨가하는 동안 일반적으로 약 80 rpm 미만의 교반 속도로 약하게 교반한다. 상기 혼합물의 온도는 물을 첨가하는 동안 약 20 - 35℃ 내로 적절히 유지한다.
다르게는, 단계 c)와 d)는 동시에 수행할 수 있다. 상기 실시양태에서, 물은 냉각 단계 동안 첨가한다. 임의적인 씨딩을 포함하여 상기 혼합물을 약 20 - 35℃로 냉각시키면서, 상기 설명한 바와 같이 물 첨가 절차를 수행할 수 있다. 동시 냉각 및 물 첨가는 3시간 이상 동안, 바람직하게는 4 - 10시간 동안 수행하는 것이 적절하다.
단계 d) 이후, 상기 혼합물을 적어도 1시간 동안, 예를 들어 1 내지 3시간 동안, 바람직하게는 약 10 - 30℃, 예를 들어 10 - 20℃로 추가로 냉각시킬 수 있다. 냉각 후, 침전이 완료될 때까지 상기 혼합물을 적절히 교반한다. 상기 침전된 결정성 입자는, 예를 들어 원심분리 후 물 및/또는 에탄올로 세척하여 손쉽게 분리한다. 상기 분리된 침전물은, 건조를 완료하기 위해 필요한 기간 동안, 적어도 30℃, 예를 들어 40 - 60℃의 온도에서 감압 하에, 예를 들어 진공에서 건조시킬 수 있다.
상기 방법에 의해 수득된 입자는 결정성이고, 일반적으로 원형 입자 형태를 가지며, 일반적으로 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 보다 일반적으로 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA)을 나타낸다. 상기 수득된 입자들은 일반적으로 100 - 1000 ㎛, 바람직하게는 120 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 150 - 750 ㎛, 특히 180 - 700 ㎛, 예를 들어 200 - 650 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 가진다. Dv10은 일반적으로 약 50 ㎛ 초과, 바람직하게는 약 60 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 약 70 ㎛ 초과, 특히 80 - 500 ㎛, 예를 들어 100 - 400 ㎛이다. Dv90은 일반적으로 약 2000 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 1500 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 약 1400 ㎛ 미만, 특히 300 - 1300 ㎛, 예를 들어 400 - 1200 ㎛이다.
또한, 상기 입자들 중 80 부피%는 일반적으로 50 - 2000 ㎛, 바람직하게는 60 - 1500 ㎛, 보다 바람직하게는 70 - 1400 ㎛, 특히 80 - 1300 ㎛, 예를 들어 100 - 1200 ㎛이다.
또한, 상기 방법에 의해 수득된 원형 입자는 일반적으로 0.8 초과의 평균 종횡비 및/또는 0.89 초과의 평균 고감도 (HS) 원형도를 특징으로 한다. 보다 일반적으로, 상기 원형 입자는 0.8 초과의 평균 종횡비 및 0.89 초과의 평균 고감도 (HS) 원형도를 특징으로 한다. 보다 더 일반적으로, 상기 원형 입자는 0.82 초과의 평균 종횡비 및 0.9 초과의 평균 고감도 (HS) 원형도를 특징으로 한다.
상기 방법에 의해 수득된 입자들은, 큰 부피 중위 직경, 협소한 입자 크기 분포 및 날카로운 모서리가 실질적으로 없는 원형의 입자 형태를 가지기 때문에, 분리하기가 쉽고, 자유롭게 유동하며 감소된 점착성을 나타낸다. 상기 방법에 의해 수득된 원형 입자들의 비표면적 (SSA)은, 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g의 범위이고, 해당 입자들의 부피 중위 직경 (Dv50)이 예를 들어 분쇄 또는 다른 적절한 수단에 의해 10 - 100 ㎛의 범위로 감소된다 할지라도 크게 변화하지 않는다. 이러한 사실은 입자 크기의 가변성과 상관없이 일관된 생체이용률을 확인시켜 주는 것이다. 따라서, 타정 덩어리의 더 높은 균질도가 요구되는 경우, 상기 원형 입자를, 정제와 같은 경구 투여용 약학적 제형의 제조에 적합하도록, 예를 들어 10 - 100 ㎛, 바람직하게는 15 - 95 ㎛, 일반적으로 20 - 90 ㎛ 범위의 Dv50을 갖는 입자 크기로 분쇄시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법에 의해 수득된 화합물 (I)의 결정성 원형 입자는, 당업계에 공지되어 있는 부형제와 함께, 정제, 캡슐 또는 분말과 같은 약학적 제형의 제조에서 해당 입자 그대로 사용하거나, 또는 분쇄된 형태로 사용할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 추가로 설명한다.
실시예 1. N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자의 제조
과립상 수소화붕소나트륨 (15 kg) 및 EtOH (1370 kg)을 6.3 ㎥의 에나멜 반응 용기에 넣었다. 상기 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하여 용해시켰다. (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (225 kg)를 상기 반응 용기에 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 이어서, 상기 혼합물의 pH를 물 중에서 HCl를 사용하여 산성으로 조절하였다. 다음으로, 물 (800 kg)을 첨가하고, 물 중에 NaOH를 첨가하여 상기 혼합물의 pH를 7.0±1.0으로 설정하였다. 상기 혼합물을 65℃로 가온한 후, 6.3 ㎥의 재킷형 강철 반응 용기로 옮겼다. 상기 혼합물을 78℃로 가온시켜 해당 혼합물을 용해시켰다. 상기 용액을 질소 대기 하에서 64℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 약하게 교반하면서 64℃에서 씨딩하였다. 이어서, 상기 용액을 약하게 교반하면서 8시간 동안 30℃로 냉각시켰다. 이후, 물 (2600 kg)을 약하게 교반하면서 30℃에서 7 - 10 시간 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 가볍게 교반하면서 2시간 동안 20℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 침전된 생성물을 원심분리에 의해 분리하고, 물로 세척한 후, 40 - 60℃에서 진공 하에 건조시켜 원형 입자 형태의 결정성 입자 214 kg을 수득하였다.
실시예 2. N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자의 제조
물 (450 kg), EtOH (920 kg) 및 (N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (215kg)를 100 kg의 헹굼 EtOH과 함께 6.3 ㎥의 강철 반응 용기에 넣었다. 상기 혼합물을 75℃로 가온하여 용해시켰다. 활성탄 SX Ultra (11 kg) 및 셀라이트 (21 kg)를 첨가한 후, 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 75℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 상기 여과액을 6.3 ㎥의 재킷형 강철 반응 용기로 옮겼다. 상기 탄소/셀라이트 케이크를 물 (970 kg)과 EtOH (345 kg)의 가온(75℃) 혼합물로 세척하였다. 상기 세척액도 반응 용기에 첨가하였다. 상기 용액을 78℃에서 30분 동안 교반한 후 70℃로 냉각시켰다. 나머지 공정 동안에도 가볍게 교반하는 상태를 유지하였다. 상기 용액을 70℃에서 씨딩한 후 4시간 동안 30±5℃로 냉각시켰다. 이후, 물 (840 kg)을 30±5℃에서 6시간 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 20℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 침전된 생성물을 원심분리에 의해 분리하고, EtOH로 세척한 후, 40 - 60℃에서 진공 하에 건조시켜 원형 입자 형태의 결정성 입자 190 kg을 수득하였다.
실시예 3. N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자의 제조
물 (1400 kg), EtOH (1215 kg) 및 (N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (210 kg)를 6.3 ㎥의 강철 반응 용기에 넣었다. 상기 혼합물을 75℃로 가온하여 용해시켰다. 활성탄 SX Ultra (11 kg) 및 셀라이트 (21 kg)를 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 가열된 상태로 여과하였다. 상기 여과액을 6.3 ㎥의 재킷형 강철 반응 용기로 옮겼다. 상기 탄소/셀라이트 케이크를 EtOH (170 kg)로 세척하였다. 상기 세척액도 반응 용기에 첨가하였다. 온도를 70℃로 조정하였다. 상기 용액을 70℃에서 씨딩한 후 60℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 물 (1050 kg)을 동시에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 추가로 교반하였다. 상기 침전된 생성물을 원심분리에 의해 분리하고, 물로 세척한 후, 70℃에서 진공 하에 건조시켜 원형 입자 형태의 결정성 입자 190 kg을 수득하였다.
실시예 4. 입자 크기 분포의 측정
본 발명에 따라 제조된 화합물 (I)의 결정성 원형 입자의 입자 크기 분포를 레이저 광회절에 의해 측정하였다. 상기 측정은, 예를 들어 분산 매질로서 공기를 사용하고 [측정 압력 24"H2O ± 2"H2O, 샘플량 10 ㎖, 차폐를 위한 시스템 제어 목표 5%] 프라운호퍼 광학 모델을 적용하여, 토네이도 건조 분말 시스템이 장착된 베크만 쿨터 LS13320 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하여 수행하였다. 입자 크기 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 상기 분석에 따르면, 상기 입자의 Dv10 값은 359 ㎛이고, Dv50은 632 ㎛이며, Dv90은 925 ㎛이다.
실시예 5. 주사 전자 현미경 (SEM) 사진에 의한 입자들의 특성 분석
본 발명에 따라 제조된 화합물 (I)의 결정성 원형 입자를 주사 전자 현미경 사진에 의해 특성 분석하였다. SEM 사진을 도 2에 나타내었다 (50배 확대, 막대는 500 ㎛임). 비교를 위해, WO 2016/120530호의 실시예 1에 따라 제조된 입자의 SEM 사진을 도 3에 나타내었다 (500배 확대, 막대는 30 ㎛임). 본 발명에 따라 제조된 입자들이 협소한 입자 크기 분포를 갖는 원형 입자 형태를 나타냈던 반면, WO 2016/120530호에 따라 제조된 입자들은 날카로운 모서리가 있는 작고 불규칙적인 모양을 나타냈다.
실시예 6. 입자의 비표면적 (SSA) 측정
비표면적 (SSA) 및 입자 크기 분포 (PSD)는 본 발명에 따라 제조된 화합물 (I)의 결정성 원형 입자의 두 뱃치 (A와 B)에 대해 측정하였다. 이후, 상기 두 뱃치의 입자들을 분쇄한 후 SSA와 PSD를 측정하였다. 상기 결과를 표 1과 2에 나타내었다. 상기 결과는, 입자들이 감소된 입자 크기로 분쇄되었음에도 해당 입자들의 비표면적 (SSA)이 크게 변화하지 않았음을 보여주는 것이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
비표면적은 브루나우어, 에메트 및 텔러 (BET) 이론에 기반한 3점 질소 흡착 기법을 이용해 TriStar 3000 자동 가스 흡착 분석기 (마이크로메리틱스, 인코포레이티드 제조)를 사용하여 분석할 수 있다. 상기 샘플들을 40℃에서 20시간 동안 진공 건조시켰다. 상기 부피 분석 방법은 0.1 - 0.3 P/P0의 상대 압력 범위에서 사용하였다.

Claims (29)

  1. 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA)을 갖는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자.
  2. 제1항에 있어서, ≥ 10 ㎛, 바람직하게는 ≥ 15 ㎛, 보다 바람직하게는 ≥ 20 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 결정성 입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 10 - 1000 ㎛, 바람직하게는 15 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 20 - 750 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 결정성 입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 100 - 1000 ㎛, 바람직하게는 120 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 150 - 750 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 결정성 입자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 입자들이 원형 입자 형태인 것인, 결정성 입자.
  6. 제5항에 있어서, 0.8 초과, 바람직하게는 0.82 초과의 평균 종횡비 및/또는 0.89 초과, 바람직하게는 0.9 초과의 평균 고감도 (HS) 원형도(circularity)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 입자.
  7. 제6항에 있어서, 0.8 초과의 평균 종횡비 및 0.89 초과의 평균 고감도 (HS) 원형도를 특징으로 하는 결정성 입자.
  8. 제7항에 있어서, 0.82 초과의 평균 종횡비 및 0.9 초과의 평균 고감도 (HS) 원형도를 특징으로 하는 결정성 입자.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 10 - 100 ㎛, 바람직하게는 15 - 95 ㎛, 보다 바람직하게는 20 - 90 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 결정성 입자.
  10. 100 - 1000 ㎛, 바람직하게는 120 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 150 - 750 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 원형 입자 형태의 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자.
  11. 활성 성분으로 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)을 포함하는 약학적 제형으로서, 상기 활성 성분이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정성 입자 형태로 존재하는 것인, 약학적 제형.
  12. 활성 성분으로 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)을 포함하는 약학적 제형으로서, 상기 활성 성분이 제4항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정성 입자로부터 제조되는 것인, 약학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, 상기 결정성 입자를 분쇄하여 10 - 100 ㎛, 바람직하게는 15 - 95 ㎛, 보다 바람직하게는 20 - 90 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 제공하는 것인, 약학적 제형.
  14. 제1항에 있어서, 상기 비표면적 (SSA)을 브루나우어, 에메트 및 텔러 (BET) 이론에 기반한 3점 질소 흡착 기법을 이용해 분석하는 것인, 결정성 입자.
  15. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 종횡비 및/또는 평균 고감도 (HS) 원형도를 건식 분말 분산물에 대한 광학 현미경 법으로 측정하는 것인, 결정성 입자.
  16. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 부피 중위 직경 (Dv50)을, 분산 매질로서 공기를 사용하고 프라운호퍼 광학 모델을 적용하는 레이저 광회절로 측정하는 것인, 결정성 입자.
  17. 하기의 단계들을 포함하는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)의 결정성 입자를 제조하는 방법:
    a) 에탄올과 물을 포함하는 용매 중에 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)를 제공하는 단계로서, 상기 물의 양이 상기 용매의 중량을 기준으로 35 - 60%, 바람직하게는 40 - 58%, 보다 바람직하게는 42 - 55%인 것인, 단계;
    b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (I)가 용해될 때까지 상기 혼합물을 환류 온도 부근으로 가열하는 단계;
    c) 상기 혼합물을 적어도 3시간 동안, 바람직하게는 약 4 내지 약 8시간 동안, 임의로는 씨딩과 함께, 약 20 - 35℃로 냉각시키는 단계;
    d) 본 단계 d) 이후의 용매 중의 물의 양이 상기 용매의 중량을 기준으로 55 - 80%, 바람직하게는 58 - 78%, 보다 바람직하게는 60 - 75%가 되도록, 임의로는 단계 c)와 동시에, 물을 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 약 2 내지 약 10시간 동안 첨가하는 단계; 및
    e) 침전물을 분리하는 단계.
  18. 제17항에 있어서, 상기 입자들이 100 - 1000 ㎛, 바람직하게는 120 - 800 ㎛, 보다 바람직하게는 150 - 750 ㎛의 부피 중위 직경 (Dv50)을 갖는 것인, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 입자들이 원형 입자 형태인 것인, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자들이 약 8 내지 약 16 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎡/g 범위의 비표면적 (SSA)을 갖는 것인, 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 용매가 필수적으로 에탄올과 물로 이루어지는 것인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 단계 a)에서 용매가 해당 용매의 중량을 기준으로 35 - 60%의 물 및 40 - 65%의 에탄올을 함유하는 것인, 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 물을 첨가하는 동안 상기 혼합물의 온도를 약 20 - 35℃ 내로 유지하는 것인, 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c) 및 d)를 동시에 수행하는 것인, 방법.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d) 이후에 상기 혼합물을 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 약 10 - 30℃로 추가로 냉각시키는 것인, 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 동안 상기 혼합물을 약 50 - 70℃에서 씨딩하는 것인, 방법.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 화합물 (I)의 양이 해당 용매의 중량을 기준으로 약 1 - 20%, 바람직하게는 약 5 - 15%인 것인, 방법.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리된 침전물을 적어도 30℃의 온도에서 감압 하에 건조시키는 것인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 분리된 침전물을 40 - 60℃에서 감압 하에 건조시키는 것인, 방법.
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