RS66855B1

RS66855B1 - Proizvodnja kristalnog farmaceutskog proizvoda

Info

Publication number: RS66855B1
Application number: RS20250547A
Authority: RS
Inventors: Merja Harteva; Anna Staffans
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 2017-03-07
Filing date: 2018-02-27
Publication date: 2025-06-30
Also published as: US20200039940A1; LT3592732T; NZ757848A; WO2018162793A1; HUE071505T2; CN110382467B; CN121202788A; MX2019010452A; CA3292509A1; CN110382467A; KR20190126111A; AU2018229817B2; UA126071C2; NZ797194A; DK3592732T3; BR112019018458A2; EP4559527A2; KR102676383B1; KR20240096691A; PT3592732T

Description

Opis

Oblast tehnike pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalne čestice N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I) koje imaju

- specifičnu površinu (SSA) u opsegu od oko 8 do oko 16 m²/g, poželjno od oko 10 do oko 15 m²/g, mereno tehnikom trotačkaste adsorpcije azota zasnovanom na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET);

- srednji prečnik zapremine (Dv50) između 100-1000 µm, poželjno između 120-800 µm, još poželjnije između 150-750 µm, mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenjujući Fraunhoferov optički model; i

- zaobljeni oblik čestica,

pri čemu su kristalne čestice dodatno okarakterisane srednjim odnosom širine i visine većim od 0.8, poželjno većim od 0.82 i/ili srednjom kružnosti visoke osetljivosti (VO) većom od 0.89, poželjno većom od 0.9, kako je određeno metodom optičke mikroskopije na disperziji suvog praha, i na postupak za pripremu takvih čestica.

Stanje tehnike pronalaska

[0002] Jedinjenje N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid (I) i njegova proizvodnja su otkriveni u WO 2011/051540. Jedinjenje (I) je snažan modulator androgenog receptora (AR) koristan u lečenju kancera, posebno kancera koji je zavisan od AR kao što je kancer prostate, i drugih bolesti gde je poželjan antagonizam AR. Jedinjenje (I) je predstavljeno strukturom:

[0003] Pošto atom vodonika pirazolnog prstena može postojati u tautomernoj ravnoteži između pozicija 1 i 2, stručnjaku je poznato da gore navedena struktura i hemijski naziv „N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid (I)“, kako je ovde navedeno, obuhvataju tautomer jedinjenja (I), odnosno N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-5-karboksamid.

[0004] Jedinjenje (I) je slabo rastvorljivo u vodi. Slabo rastvorljiva jedinjenja često imaju nisku oralnu biodostupnost. Poboljšanje biodostupnosti slabo rastvorljivih lekova se rutinski postiže mikronizacijom. Mikronizacija, tj. smanjenje veličine čestica na raspon od samo nekoliko mikrometara, obično povećava brzinu rastvaranja slabo rastvorljivog leka kroz povećanje specifične površine (SSA). Međutim, mikronizovane čestice često imaju lošija svojstva protoka i disperzije, što uzrokuje nedostatke u kasnijoj farmaceutskoj obradi.

[0005] Stabilan kristalni oblik jedinjenja (I) i postupak za njegovu pripremu kristalizacijom iz smeše acetonitrila i vode objavljeni su u WO2016/120530. Postupak proizvodi male, nepravilne čestice sa oštrim ivicama. Takve čestice nisu optimalne ni za farmaceutsku preradu, na primer zbog loše tečljivosti praha ili glomazne izolacije. Stoga postoji potreba za kristalnim česticama jedinjenja (I) koje su pogodnije za farmaceutsku preradu.

[0006] WO 2012/143599 opisuje darolutamid kao intermedijerni proizvod koji se direktno regeneriše iz reakcione smeše.

Suština pronalaska

[0007] Sada je utvrđeno da se jedinjenje (I) može dobiti iz rastvarača za kristalizaciju kao kristalne čestice koje imaju bolja svojstva za kasniju farmaceutsku obradu. U jednom aspektu, dobijene čestice imaju konzistentnu i relativno visoku specifičnu površinu (SSA) u opsegu od 8-16 m²/g, poželjno u opsegu od 10-15 m²/g (mereno tehnikom trotačkaste adsorpcije azota zasnovanom na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET), veliki srednji prečnik zapremine, u opsegu od 100-1000 µm (mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenom Fraunhoferovog optičkog modela) i usku raspodelu veličine čestica.

Pored toga, čestice imaju zaobljeni oblik čestica i dalje se karakterišu srednjim odnosom širine i visine većim od 0.8, poželjno većim od 0.82 i/ili srednjom kružnošću visoke osetljivosti (HS) većom od 0.89, poželjno većom od 0.9, kako je određeno metodom optičke mikroskopije na suvoj praškastoj disperziji. Čestice koje imaju zaobljeni oblik čestica takođe se karakterišu značajnim nedostatkom oštrih ivica. Čestice ovog pronalaska se lako izoluju, slobodno se sipaju i pokazuju smanjenu lepljivost. Štaviše, utvrđeno je da se specifična površina (SSA) čestica u opsegu od oko 8 do oko 16 m²/g, poželjno od oko 10 do oko 15 m²/g (mereno tehnikom trotačkaste adsorpcije azota zasnovanom na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET)), ne menja značajno čak i kada se srednji zapreminski prečnik čestica smanji na opseg od 10-100 µm (mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenom Fraunhoferovog optičkog modela), npr. mlevenjem. Ovo potvrđuje konzistentnu biodostupnost bez obzira na varijabilnost veličine čestica.

[0008] Stoga su čestice prema ovom pronalasku posebno pogodne za farmaceutsku preradu.

[0009] Prema tome, u skladu sa jednim aspektom, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalne čestice N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I) koje imaju

- specifičnu površinu (SSA) u opsegu od oko 8 do oko 16 m²/g, poželjno od oko 10 do oko 15 m²/g (mereno tehnikom trotačkaste adsorpcije azota zasnovanom na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET));

<->srednji prečnik zapremine (Dv50) između 100-1000 µm, poželjno između 120-800 µm, još poželjnije između 150-750 µm, mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenom Fraunhoferovog optičkog modela; i

<->zaobljeni oblik čestica,

pri čemu kristalne čestice dodatno karakteriše srednji odnos širine i visine veći od 0.8, poželjno veći od 0.82 i/ili srednja kružnost visoke osetljivosti (VO) veća od 0.89, poželjno veća od 0.9, kako je određeno metodom optičke mikroskopije na disperziji suvog praha.

[0010] Prema još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski dozni oblik koji sadrži N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid (I) kao aktivni sastojak, pri čemu je aktivni sastojak u obliku kristalnih čestica prema pronalasku.

[0011] Prema još jednom aspektu, ovaj pronalazak pruža farmaceutski dozni oblik, u kome se aktivni sastojak priprema iz kristalnih čestica pronalaska, na primer mlevenjem pomenutih čestica da bi se dobio srednji zapreminski prečnik (Dv50) između 10 - 100 µm (mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenom Fraunhoferovog optičkog modela).

[0012] Prema još jednom aspektu, ovaj pronalazak pruža postupak za pripremu kristalnih čestica N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I) prema ovom pronalasku, pri čemu postupak obuhvata sledeće korake

a) obezbeđivanje N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I) u rastvaraču koji sadrži etanol i vodu, pri čemu je količina vode 35-60%, poželjno 40-58%, još poželjnije 42-55%, po masi rastvarača;

b) zagrevanje smeše do temperature refluksa dok se N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid (I) ne rastvori;

c) hlađenje smeše na oko 20 - 35 °C tokom najmanje 3 sata, poželjno tokom oko 4 do oko 8 sati, opciono sa zasejavanjem;

d) dodavanje, opciono istovremeno sa korakom c), vode tokom najmanje 1 sata, poželjno tokom oko 2 do oko 10 sati, tako da nakon koraka d) količina vode u rastvaraču bude 55-80%, poželjno 58-78%, još poželjnije 60-75%, po masi navedenog rastvarača; i

e) izolovanje taloga.

Kratak opis slika nacrta

[0013]

Slika 1 prikazuje raspodelu veličine čestica kristalnih čestica jedinjenja (I) pripremljenog prema predmetnom pronalasku, analiziranu difrakcijom laserske svetlosti.

Slika 2 prikazuje sliku dobijenu skenirajućim elektronskim mikroskopom (uvećanje od 50 puta, 500 µm) kristalnih čestica jedinjenja (I) pripremljenog prema predmetnom pronalasku.

Slika 3 (referentna) prikazuje sliku dobijenu skenirajućim elektronskim mikroskopom (uvećanje od 500 puta) čestica jedinjenja (I) pripremljenog prema Primeru 1 iz WO 2016/120530.

Detaljan opis pronalaska

[0014] Termin „čestice zaobljenog oblika“, kako se ovde koristi, odnosi se na čestice prema ovom pronalasku koje imaju u suštini sferne, eliptične ili krompirolike geometrije sa zakrivljenim površinama kojima uglavnom nedostaju oštre ili grube ivice, pri čemu su takve geometrije i površine konzistentne i očigledne kada se čestice ispituju pod skenirajućim elektronskim mikroskopom, posebno sa uvećanjem od 50-100 puta. Zaobljene čestice prema ovom pronalasku se dodatno karakterišu time što imaju srednji odnos širine i visine veći od 0.8, poželjno veći od 0.82 i/ili srednju HS (visoka osetljivost) kružnost veću od 0.89, poželjno veću od 0.9 (kako je određeno metodom optičke mikroskopije na suvoj praškastoj disperziji).

[0015] Termin „odnos širine i visine“, kako se ovde koristi, odnosi se na odnos najkraće dimenzije i najduže dimenzije čestice i nalazi se u opsegu od 0 do 1.

[0016] Termin „kružnost visoke osetljivosti (VO)“, kako se ovde koristi, odnosi se na parametar koji je jednak kvadratu kružnosti, gde je kružnost jednaka odnosu obima kruga jednakog projektovanoj površini čestice i stvarnom obimu (perimetru) čestice. Dakle, kružnost visoke osetljivosti (VO) se izračunava kao (4 π x Površina) / (Obim²).

[0017] Srednji odnos širine i visine i srednja kružnost čestica visoke osetljivosti (VO) određuju se metodom zasnovanom na optičkoj mikroskopiji na suvoj disperziji, kao što je analizator veličine i oblika čestica Morphologi G3™ (Malvern Instruments). Uzorak se može pripremiti korišćenjem integrisanog disperzera suvog praha Morphologi G3™ (Malvern Instruments), na primer korišćenjem količine uzorka od 7 mm<3>i pritiska disperzije od 1.0 bar. Automatizovana analiza slike se pogodno izvodi bez filtera. Primenjeno uvećanje zavisi od veličine čestica analiziranog praha, što je tipično 10x.

[0018] Termin „kristalne čestice N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida(I)“, kako se ovde koristi, odnosi se na čestice jedinjenja (I) gde je jedinjenje (I) bar delimično u kristalnom, uključujući mikrokristalni, oblik. Na primer, termin uključuje čestice jedinjenja (I) gde je jedinjenje (I) bar delimično u kristalnom obliku I, objavljenom u WO 2016/120530. Difraktogram X-zraka praha (XRPD) kristalnog oblika I ima karakteristične vrhove na oko 8.5, 10.4, 16.6, 16.9 i 24.3 stepena 2-teta. Shodno tome, termin obuhvata čestice koje pokazuju XRPD karakteristične pikove na oko 8.5, 10.4, 16.6, 16.9 i 24.3 stepeni 2-teta.

[0019] Raspodela veličine čestica kristalnih čestica jedinjenja (I) analizira se difrakcijom laserske svetlosti, na primer korišćenjem Beckman Coulter LS13320 laserskog difrakcionog analizatora veličine čestica opremljenog Tornado Dry Powder sistemom, koristeći vazduh kao disperzioni medijum sa mernim pritiskom 24"H2O ± 2"H2O, količinom uzorka 10 ml, sistemski kontrolisanom metom 5% za zatamnjenje i primenom Fraunhoferovog optičkog modela.

[0020] Parametri koji se razmatraju su volumetrijski prečnici u µm 10., 50. i 90. percentila čestica, izraženi kao Dv10, Dv50 i Dv90 tim redom, koji se određuju pretpostavkom da čestice imaju geometrijski oblik ekvivalentan sferi.

[0021] Specifična površina (SSA) kristalnih čestica jedinjenja (I) analizira se korišćenjem tehnike trotačkaste adsorpcije azota zasnovane na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET), na primer korišćenjem automatizovanog analizatora gasne adsorpcije TriStar 3000 (Micromeritics, Inc.). Uzorci se suše u vakuumu 20 sati na 40°C. Volumetrijska metoda se može koristiti u opsegu relativnog pritiska od 0.1 – 0.3 P/P0.

[0022] Predmetni pronalazak daje postupak za pripremu kristalnih čestica N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijano-fenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I) prema ovom pronalasku, pri čemu metod obuhvata sledeće korake

<a)>obezbeđivanje N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I) u rastvaraču koji sadrži etanol i vodu, pri čemu je količina vode 35 - 60%, poželjno 40 - 58%, još poželjnije 42 - 55%, po masi rastvarača;

<b)>zagrevanje smeše do temperature refluksa dok se N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid (I) ne rastvori;

<c)>hlađenje smeše na oko 20 - 35 °C tokom najmanje 3 sata, poželjno tokom oko 4 do oko 8 sati, opciono sa zasejavanjem;

<d)>dodavanje, opciono istovremeno sa korakom c), vode tokom najmanje 1 sata, poželjno tokom oko 2 do oko 10 sati, tako da nakon koraka d) količina vode u rastvaraču bude 55-80%, poželjno 58-78%, još poželjnije 60-75%, po masi navedenog rastvarača; i

<e)>izolovanje taloga.

[0023] Rastvarač koji se koristi u koraku a) generalno sadrži etanol i vodu. Količina vode u rastvaraču iz koraka a) je oko 35 - 60%, poželjno 40 - 58%, još poželjnije 42 - 55%, po masi rastvarača. Poželjno je da se rastvarač u suštini sastoji od etanola i vode. Na primer, rastvarač iz koraka a) sadrži 35 - 60% vode i 40 - 65% etanola, poželjno 40 - 58% vode i 42 - 60% etanola, još poželjnije 42 - 55% vode i 45 - 58% etanola, po masi rastvarača. Prema jednom izvođenju, rastvarač iz koraka a) sadrži 45 - 52% vode i 48 - 55% etanola, po masi rastvarača. Prema drugom izvođenju, rastvarač iz koraka a) sadrži 48 - 55% vode i 45 - 52% etanola, po masi rastvarača.

[0024] Količina jedinjenja (I) koja se koristi u koraku a) je pogodno oko 1-20%, poželjno oko 5-15%, na primer 6-12%, po masi rastvarača. Na primer, 150-250 kg jedinjenja (I) se dodaje u 1500-3800 kg rastvarača etanol-voda u odgovarajućem reaktoru. Smeša se zatim zagreva uz mešanje, pogodno do oko temperature refluksa, na primer do oko 65-85 °C, dok se jedinjenje (I) ne rastvori. U koraku c) smeša se zatim polako hladi na 20-35 °C uz blago mešanje, obično brzinom mešanja manjom od 80 obrtaja u minuti. Hlađenje se vrši tokom najmanje 3 sata, poželjno tokom oko 4 do oko 8 sati, opciono sa zasejavanjem kristalima jedinjenja (I). Zasejavanje se pogodno vrši na temperaturi koja počinje od oko 75 °C i opciono ponovo na nižim temperaturama. Na primer, zasejavanje se može izvršiti jednom ili više puta kada je temperatura smeše oko 50-70 °C. Količina kristala za zasejavanje je tipično manja od 0,5% po masi jedinjenja (I) koje je prvobitno dovedeno u reaktor. Kristali za zasejavanje jedinjenja (I) mogu se pripremiti, na primer, korišćenjem postupka opisanog u WO 2016/120530.

[0025] U koraku d) se polako dodaje još vode u smešu tako da nakon dodavanja vode količina vode u rastvaraču bude 55 - 80%, poželjno 58 - 78%, još poželjnije 60 - 75%, po masi rastvarača. Poželjno je da se rastvarač u suštini sastoji od etanola i vode. Na primer, rastvarač nakon koraka d) sadrži 55 - 80% vode i 20 - 45% etanola, poželjno 58-78% vode i 22-42% etanola, još poželjnije 60-75% vode i 25-40% etanola, po masi rastvarača.

[0026] Prema jednom izvođenju, rastvarač nakon koraka d) sadrži 60 - 65% vode i 35 - 40% etanola, po masi rastvarača. Prema drugom izvođenju, rastvarač nakon koraka d) sadrži 65 - 70% vode i 30 - 35% etanola, po masi rastvarača. Prema još jednom izvođenju, rastvarač nakon koraka d) sadrži 70 - 75% vode i 25 - 30% etanola, po masi rastvarača.

[0027] Prema drugom izvođenju, rastvarač iz koraka a) sadrži 48 - 55% vode i 45 - 52% etanola, po masi rastvarača, a nakon koraka d) 60 - 65% vode i 35 - 40% etanola, po masi rastvarača. Prema drugom izvođenju, rastvarač iz koraka a) sadrži 45 - 52% vode i 48 - 55% etanola, po masi rastvarača, a u koraku d) 70 - 75% vode i 25 - 30% etanola, po masi rastvarača.

[0028] Dodavanje vode se vrši tokom najmanje 1 sata, poželjno tokom oko 2 do oko 10 sati, na primer tokom oko 6 do oko 10 sati. Smeša se blago meša tokom dodavanja vode, obično brzinom mešanja manjom od 80 oum. Temperatura smeše se odgovarajuće održava između 20-35 °C tokom dodavanja vode.

[0029] Alternativno, koraci c) i d) mogu se sprovesti istovremeno. U ovom izvođenju voda se dodaje tokom koraka hlađenja. Postupak dodavanja vode može se sprovesti kao što je gore objašnjeno, dok se smeša hladi na oko 20-35 °C, uključujući opciono dodavanje kristala. Istovremeno hlađenje i dodavanje vode se pogodno izvode tokom najmanje 3 sata, poželjno tokom 4-10 sati.

[0030] Nakon koraka d), smeša se može dalje hladiti, poželjno na oko 10-30 °C, na primer na 10-20 °C, tokom najmanje 1 sata, na primer tokom 1-3 sata. Nakon hlađenja, smeša se na odgovarajući način meša dok se taloženje ne završi. Taložene kristalne čestice se lako izoluju, na primer centrifugiranjem, a zatim ispiranjem vodom i/ili etanolom. Izolovani talog se može sušiti pod smanjenim pritiskom, na primer u vakuumu, na temperaturi koja je najmanje 30 °C, na primer 40-60 °C, tokom perioda potrebnog za završetak sušenja.

[0031] Čestice dobijene gore navedenim postupkom su kristalne, imaju zaobljen oblik čestica i pokazuju specifičnu površinu (SSA) u opsegu od oko 8 do oko 16 m<2>/g, tipičnije od oko 10 do oko 15 m<2>/g (mereno tehnikom trotačkaste adsorpcije azota zasnovanom na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET)). Dobijene čestice imaju srednji zapreminski prečnik (Dv50) između 100 - 1000 µm, poželjno između 120 - 800 µm, još poželjnije između 150-750 µm, posebno između 180-700 µm, na primer između 200 - 650 µm (mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenom Fraunhoferov-og optičkog modela). Dv10 je generalno veći od oko 50 µm, poželjno veći od oko 60 µm, još poželjnije veći od oko 70 µm, posebno između 80-500 µm, na primer između 100-400 µm (mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzionu sredinu i primenom Fraunhoferov-og optičkog modela). Dv90 je generalno manji od 2000 µm, poželjno manji od 1500 µm, još poželjnije manji od 1400 µm, posebno između 300-1300 µm, na primer između 400-1200 µm (mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzionu sredinu i primenom Fraunhoferovog optičkog modela).

[0032] Štaviše, 80 zapreminskih% čestica je generalno između 50-2000 µm, poželjno između 60-1500 µm, još poželjnije između 70-1400 µm, posebno između 80-1300 µm, na primer između 100-1200 µm.

[0033] Zaobljene čestice dobijene gore navedenom metodom karakterišu se srednjim odnosom širine i visine većim od 0.8 i/ili srednjom kružnošću visoke osetljivosti (HO) većom od 0.89 (kako je određeno metodom optičke mikroskopije na suvoj praškastoj disperziji). Određenije, zaobljene čestice karakterišu se srednjim odnosom širine i visine većim od 0.8 i srednjom kružnošću visoke osetljivosti (HO) većom od 0.89 (kako je određeno metodom optičke mikroskopije na suvoj praškastoj disperziji). Još tipičnije, zaobljene čestice karakterišu se srednjim odnosom širine i visine većim od 0.82 i srednjom kružnošću visoke osetljivosti (VO) većom od 0.9 (kako je određeno metodom optičke mikroskopije na suvoj praškastoj disperziji).

[0034] Pošto čestice dobijene gore navedenim postupkom imaju veliki zapreminski srednji prečnik, usku raspodelu veličine čestica i zaobljeni oblik čestica koji karakteriše značajan nedostatak oštrih ivica, lako se izoluju, slobodno se sipaju i pokazuju smanjenu lepljivost. Specifična površina (SSA) zaobljenih čestica dobijenih gore navedenim postupkom je u opsegu od oko 8 do oko 16 m²/g, poželjno od oko 10 do oko 15 m²/g (mereno tehnikom trotačkaste adsorpcije azota zasnovanom na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET)), i ne menja se značajno čak i kada se zapreminski srednji prečnik (Dv50) čestica smanji, na primer, na opseg od 10-100 µm (mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenom Fraunhoferov-og optičkog modela) mlevenjem ili drugim pogodnim sredstvima. Ovo potvrđuje konzistentnu biodostupnost bez obzira na varijabilnost veličine čestica. Stoga, ako se želi veća homogenost mase za tabletiranje, zaobljene čestice mogu se mleti do veličine čestica koja ima Dv50, na primer, u opsegu od 10-100 µm, poželjno između 15-95 µm, tipično između 20-90 µm (mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenom Fraunhoferovog optičkog modela), takve čestice su pogodne za pripremu farmaceutskih doznih oblika za oralnu primenu kao što su tablete.

[0035] Kristalne zaobljene čestice jedinjenja (I) dobijene postupkom pronalaska mogu se stoga koristiti kao takve ili u mlevenom obliku u pripremi farmaceutskih doznih oblika, kao što su tablete, kapsule ili praškovi zajedno sa ekscipijensima koji su poznati u oblasti tehnike.

[0036] Pronalazak je dalje ilustrovan primerima koji slede u nastavku.

Primer 1. Priprema kristalnih čestica N-((S)-1-(3-(3-Hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I)

[0037] Granularni natrijum borohidrid (15 kg) i EtOH (1370 kg) su stavljeni u emajliranu reakcionu posudu zapremine 6,3 m<3>. Smeša je rastvorena mešanjem tokom 30 minuta na 22 °C. (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijano-fenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (225 kg) je dodat u reakcionu posudu. Smeša je zatim mešana na 22 °C tokom 4 sata da bi se reakcija završila. Zatim je pH smeše podešen na kiselu vrednost pomoću HCl u vodi. Dodata je voda (800 kg) i pH smeše je podešen na 7.0 ± 1.0 dodatkom NaOH u vodi. Smeša je zagrejana na 65 °C, a zatim prebačena u čeličnu reakcionu posudu sa oblogom zapremine 6.3 m<3>. Smeša je zagrejana na 78 °C da bi se smeša rastvorila. Rastvor je ohlađen na 64 °C u atmosferi azota. Rastvor je zasejan na 64 °C uz blago mešanje. Rastvor je zatim hlađen tokom 8 sati na 30 °C uz blago mešanje. Nakon toga je dodata voda (2600 kg) tokom 7-10 sati na 30 °C uz blago mešanje. Smeša je hlađena tokom 2 sata na 20 °C uz blago mešanje, a zatim je mešana dodatno 1 sat. Precipitovani proizvod je izolovan centrifugiranjem, ispran vodom i osušen pod vakuumom na 40-60 °C da bi se dobilo 214 kg kristalnih čestica zaobljenog oblika.

Primer 2. Priprema kristalnih čestica N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I)

[0038] Voda (450 kg), EtOH (920 kg) i (N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-5-karboksamid (215 kg) su stavljeni u čelični reakcioni sud zapremine 6.3 m<3>sa 100 kg EtOH za ispiranje. Smeša je rastvorena zagrevanjem na 75 °C. Dodati su aktivni ugalj SX Ultra (11 kg) i celit (21 kg), a zatim je mešano na 78 °C tokom 1h. Smeša je ohlađena na 75 °C u atmosferi azota i proceđena. Filtrat je prebačen u čelični reakcioni sud sa oblogom zapremine 6.3 m3. Kolač ugljenika/celita je ispran zagrejanom (75 °C) smešom vode (970 kg) i EtOH (345 kg). Tečnost za pranje je takođe dodata u reakcioni sud. Rastvor je mešan na 78 °C tokom 30 minuta. min, a zatim ohlađeno na 70 °C. Blago mešanje je održavano tokom ostatka procesa. Rastvor je zasejan na 70 °C, a zatim hlađen tokom 4 sata na 30 ± 5 °C. Nakon toga je dodata voda (840 kg) tokom 6 sati na 30 ± 5 °C. Smeša je hlađena tokom 2 sata na 20 °C, a zatim dodatno mešana 1 sat. Istaloženi proizvod je izolovan centrifugiranjem, ispran sa EtOH i osušen pod vakuumom na 40-60 °C da bi se dobilo 190 kg kristalnih čestica zaobljenog oblika.

Primer 3. Priprema kristalnih čestica N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I)

[0039] Voda (1400 kg), EtOH (1215 kg) i (N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-5-karboksamid (210 kg) su stavljeni u čelični reakcioni sud zapremine 6.3 m<3>. Smeša je rastvorena zagrevanjem na 75 °C. Dodati su aktivni ugalj SX Ultra (11 kg) i celit (21 kg), a zatim je mešano 1 sat. Smeša je zatim proceđena dok je vruća. Filtrat je prebačen u čelični reakcioni sud sa oblogom zapremine 6.3 m<3>. Kolač od ugljenika/celita je ispran sa EtOH (170 kg). Tečnost za pranje je takođe dodata u reakcioni sud. Temperatura je podešena na 70 °C. Rastvor je zasejan na 70 °C, a zatim ohlađen na 60 °C. Zatim je smeša ohlađena na 30 °C za 4 sata i dodata je voda (1050 kg) je dodato istovremeno. Smeša je mešana dalje 30 minuta. Istaloženi proizvod je izolovan centrifugiranjem, ispran vodom i osušen pod vakuumom na 70°C da bi se dobilo 190 kg kristalnih čestica zaobljenog oblika.

Primer 4. Određivanje raspodele veličine čestica

[0040] Raspodela veličine čestica kristalnih zaobljenih čestica jedinjenja (I) pripremljenog prema ovom pronalasku određena je difrakcijom laserske svetlosti. Određivanje je sprovedeno korišćenjem Beckman Coulter LS13320 laserskog difrakcijskog analizatora veličine čestica opremljenog Tornado Dry Powder sistemom koristeći vazduh kao disperzioni medijum sa mernim pritiskom 24"H2O ± 2"H2O, količinom uzorka 10 ml, sistemski kontrolisanom ciljnom vrednosti od 5% za obskuraciju i primenom Fraunhoferovog optičkog modela. Rezultati analize veličine čestica prikazani su na slici 1. Prema analizi, vrednost Dv10 čestica je 359 µm, Dv50 je 632 µm i Dv90 je 925 µm.

Primer 5. Karakterizacija čestica pomoću slika dobijenih skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM)

[0041] Kristalne zaobljene čestice jedinjenja (I) pripremljene prema ovom pronalasku okarakterisane su snimanjem skenirajućeg elektronskog mikroskopa. SEM slika je prikazana na slici 2 (50-struko uvećanje, traka 500 µm). Radi poređenja, SEM slika čestica pripremljenih prema primeru 1 iz WO 2016/120530 je prikazana na slici 3 (500-struko uvećanje, traka 30 µm). Čestice pripremljene prema ovom pronalasku pokazuju zaobljeni oblik čestica sa uskom raspodelom veličine čestica, dok su čestice pripremljene prema WO 2016/120530 male i nepravilne sa oštrim ivicama.

Primer 6. Određivanje specifične površine (SSA) čestica

[0042] Specifična površina (SSA) i raspodela veličine čestica (PSD) određene su za dve serije (A i B) kristalnih zaobljenih čestica jedinjenja (I) pripremljenih prema ovom pronalasku. Čestice dve serije su zatim mlevene, nakon čega je određena SSA i PSD. Rezultati su prikazani u Tabelama 1 i 2. Rezultati pokazuju da se specifična površina (SSA) čestica nije značajno promenila čak i ako su čestice mlevene do smanjene veličine čestica.

Tabela 1.

Tabela 2.

[0043] Specifična površina je merena tehnikom trotačkaste adsorpcije azota zasnovanom na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET) koristeći automatizovani analizator gasne adsorpcije TriStar 3000 (Micromeritics, Inc.). Uzorci su sušeni u vakuumu 20 sati na 40 °C. Volumetrijska metoda je primenjena u opsegu relativnog pritiska od 0,1 do 0,3 P/P0.

Claims

Patentni zahtevi

1. Kristalne čestice N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I) koje imaju:

<->specifičnu površinu (SSA) u opsegu od 8 do 16 m<2>/g, poželjno od 10 do 15 m<2>/g, mereno tehnikom trotačkaste adsorpcije azota zasnovanom na teoriji Brunauera, Emeta i Telera (BET);

<->srednji prečnik zapremine (Dv50) između 100 - 1000 µm, poželjno između 120 - 800 µm, još poželjnije između 150 - 750 µm, mereno difrakcijom laserske svetlosti koristeći vazduh kao disperzioni medijum i primenom Fraunhoferov-og optičkog modela; i<->zaobljeni oblik čestica,

pri čemu su kristalne čestice dodatno karakterisane srednjim odnosom širine i visine većim od 0.8, poželjno većim od 0.82 i/ili srednjom kružnosti visoke osetljivosti (VO) većom od 0.89, poželjno većom od 0.9, kako je određeno postupkom optičke mikroskopije na disperziji suvog praha.

2. Kristalne čestice prema zahtevu 1 koje su karakterisane srednjim odnosom širine i visine veći od 0.8 i srednjom kružnosti visoke osetljivosti (VO) većom od 0.89, poželjno srednjim odnosom širine i visine većim od 0.82 i srednjom kružnosti visoke osetljivosti (VO) većom od 0.9, određeno postupkom optičke mikroskopije na disperziji suvog praha.

3. Farmaceutski dozni oblik koji sadrži N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid (I) kao aktivni sastojak, pri čemu je aktivni sastojak u obliku kristalnih čestica prema patentnim zahtevima 1 ili 2.

4. Farmaceutski dozni oblik koji sadrži N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid (I) kao aktivni sastojak, pri čemu je aktivni sastojak pripremljen od kristalnih čestica prema patentnim zahtevima 1 ili 2.

5. Farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 4, gde su kristalne čestice mlevene da bi se obezbedio srednji prečnik zapremine (Dv50) između 10-100 µm, poželjno između 15-95 µm, još poželjnije između 20-90 µm, mereno difrakcijom laserske svetlosti korišćenjem vazduha kao disperzionog medijuma i primenom Fraunhoferov-og optičkog modela.

6. Postupak za dobijanje kristalnih čestica prema patentnim zahtevima 1 ili 2, postupak obuhvata korake

<a)>obezbeđivanja N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida (I) u rastvaraču koji sadrži etanol i vodu, pri čemu je količina vode 35 - 60 %, poželjno 40 - 58 %, poželjnije 42 - 55 %, u odnosu na masu rastvarača;

<b)>zagrevanje smeše do približno temperature refluksa dok se ne rastvori N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid (I);

<c)>hlađenja smeše do oko 20 - 35 °C tokom najmanje 3 sata, poželjno tokom oko 4 do oko 8 sati, opciono sa zasejavanjem;

<e)>izolovanje taloga.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu u koracima a) rastvarač se u suštini sastoji od etanola i vode.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu u koracima a) rastvarač sadrži 35-60 % vode i 40-65% etanola, po masi rastvarača.

9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8, pri čemu u koracima d) temperatura smeše je održavana sa na oko 20-35 °C tokom dodavanja vode.

10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 9, pri čemu koraci c) i d) se izvode istovremeno.

11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 10, pri čemu nakon koraka d) smeša je dalje ohlađena, poželjno na oko 10 - 30 °C, tokom najmanje 1 sata.

12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 11, pri čemu nakon koraka c) smeša je zasejana na oko 50 - 70 °C.

13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 12, pri čemu količina jedinjenja (I) u koraku a) je oko 1 -20 %, poželjno oko 5-15 %, po masi rastvarača.

14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 13, pri čemu je talog osušen pod redukovanom pritisku na temperaturi koja je najmanje 30 °C, poželjno 40 - 60 °C.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

12