KR20190133251A - 조합하여 사용되는 항진균제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 진균성 질환을 치료하기 위한, 다른 항진균제, 예컨대 아졸, 폴리엔, 리포펩티드, 및 알릴아미드와 조합되는 엔푸마푼진 유도체 트리테르페노이드 항진균성 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 곰팡이에 의해 야기된 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한, 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸 및 암포테리신 B를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 항진균제, 예컨대 곰팡이에 대항하여 활성을 갖는 곰팡이 활성제와 조합되는, (1,3)-β-D-글루칸 합성의 억제제인 엔푸마푼진 유도체 트리테르페노이드의 항진균성 조합물에 관한 것이다.

Description

조합하여 사용되는 항진균제
본 발명은 진균성 질환을 치료하기 위한, 다른 항진균제, 예컨대 아졸, 폴리엔, 리포펩티드, 및 알릴아미드와 조합되는 엔푸마푼진(enfumafungin) 유도체 트리테르페노이드 항진균성 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 곰팡이에 의해 야기된 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한, 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸 및 암포테리신 B를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 항진균제, 예컨대 곰팡이에 대항하여 활성을 갖는 곰팡이 활성제와 조합되는, (1,3)-β-D-글루칸 합성의 억제제인 엔푸마푼진 유도체 트리테르페노이드 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 항진균성 조합물에 관한 것이다.
곰팡이에 의해 야기된 진균성 감염은 사망률이 높은 주요 의료 문제이다. 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 접합 균류 (Zygomycetes), 푸사륨(Fusarium) 종, 및 세도스포륨(Scedosporium) 종을 포함한 몇 가지 곰팡이가 전신 진균성 감염을 유발시킬 수 있다. 이들 중에서, 아스페르길루스 종이 사례의 약 85%를 차지하는 가장 흔한 것이다. 침습성 폐 아스페르길루스증은 그 원인 병원체 (아스페르길루스 종)에 대항하여 활성을 갖는 항진균제의 이용 가능성에도 불구하고 높은 사망률 (20 내지 40% 범위)을 가진, 면역기능 저하 환자에게 생명을 위협하는 감염이다. 침습성 아스페르길루스증에 대한 첫 번째 권장 치료 옵션은 곰팡이 활성 아졸 항진균제 (예를 들어, 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 및 이트라코나졸)이다. 암포테리신 B 제제는 상당한 신장 독성으로 인해 2차 옵션이다. 곰팡이 활성 항진균제의 이용 가능성에도 불구하고, 치료 성과는 최적이 아니며, 빈번한 치료 실패 및 사망률을 초래한다.
또한, 아졸-내성 아스페르길루스 종의 출현이 있었으며, 이는 환자에 대한 치료 옵션을 추가로 제한한다. 상이하고 보다 유효한 치료 접근법이 필요하며, 조합 요법이 중요한 역할을 할 수 있다. 유효한 조합 요법은, 함께 투여될 때 단독 요법과 비교해서 잠재적으로 항진균 효능을 증가시키고/시키거나, 독성을 감소시키고/시키거나, 더 신속하게 치유하고/하거나, 내성의 출현을 방지 또는 회피하고/하거나, 보다 넓은 스펙트럼의 항진균 활성을 제공할 수 있는 상승적 상호 작용을 나타내는 항진균제를 포함해야 한다. 그러나, 조합 요법은 또한, 길항적 상호 작용의 경우에 유해할 수 있고, 항진균 효능을 감소시킬 수 있으며, 독성을 증가시킬 수 있다.
엔푸마푼진은 주니페루스 코뮤니스(Juniperus communis)의 생 엽과 연관된 호르모네마(Hormonema) 종의 발효시 생산되는 헤미아세탈 트리테르펜 글리코시드이다 (미국 특허 번호 5,756,472; 문헌 [Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000; Schwartz et al., JACS, 122:4882-4886, 2000; Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11):1761-1772, 2001]). 엔푸마푼진은 시험관내 항진균 활성을 갖는 몇 가지 트리테르펜 글리코시드 중 하나이다. 엔푸마푼진 및 다른 항진균 트리테르페노이드 글리코시드의 항진균 작용 방식은 (1,3)-β-D-글루칸 신타제에 대한 그들의 특이적 작용에 의한 진균 세포벽 글루칸 합성의 억제인 것으로 결정되었다 (Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44:368-377, 2000; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000). (1,3)-β-D-글루칸 신타제는 많은 병원성 진균에 존재하고, 그로써 광범위한 항진균성 스펙트럼을 제공하기 때문에, 항진균 약물 작용에 대한 매력적인 표적으로 남아 있으며; 또한, 포유류 대응물이 없으므로, 결과적으로, 이들 화합물은 메커니즘 기반 독성이 거의 없거나 전혀 없다. 본 발명과 관계된 엔푸마푼진의 트리테르페노이드 화합물 유도체는 다른 글루칸 신타제 억제제 (예를 들어, 리포펩티드 작용제, 예컨대 에키노칸딘)에 대해 내성인 진균 분리주에 대항하여 활성이 있는 것으로 입증되었는데, 이는 엔푸마푼진 유도체의 생물학적 및 분자적 표적이 다른 글루칸 신타제 억제제의 것과 상이하다는 것을 표시한다.
다양한 엔푸마푼진 유도체가, 예를 들어, 국제 특허 공개 번호 WO 2007/126900 및 WO 2007/127012에 개시되었다.
이전의 연구는 아스페르길루스 종 감염의 치료를 위해 조합되는 다른 항진균제의 효능을 평가하였지만, 개선된 성과를 결정적으로 입증하지는 못하였다 (Marr K, et al., Ann Intern Med. 2015;162:81-89). 이용 가능한 항진균제의 조합 요법에 의한 이러한 최적 이하의 성과는 경구 제제 (예를 들어, 에키노칸딘 및 암포테리신 B에 대한 경구 제제)의 이용 가능성의 결여와 관련될 수 있어, 그의 장기간 사용 (장기간 사용은 종종 곰팡이 감염의 치료를 위해 필요하다)이 제한되고, 특히 아졸 (아스페르길루스 감염에 대한 경구 및 IV 투여에 이용 가능한 유일한 작용제)에 대한 내성이 출현된다. 곰팡이 감염의 치료를 위해 현재 이용 가능한 항진균제의 다른 제한은 아졸의 약물 대 약물 상호 작용의 높은 위험, 및 암포테리신 B와 연관된 신장 독성을 포함한다. 진균성 감염에 대한 개선된 치유 및 생존 성과를 제공하고, 곰팡이 감염의 치료를 위해 필요에 따라 장기간 조합 요법에 적합한 항진균성 조합물이 관련 기술분야에 필요하다. 또한, 암포테리신 B 및 아졸의 사용을 감소시킬 수 있어 (예를 들어, 1일 투여량의 감소 또는 치료 지속 기간의 감소에 의함), 이와 관련된 독성 위험을 최소화할 수 있는 안전하고 유효한 항진균제를 조합하여 사용할 필요가 있다.
본 발명은 곰팡이 감염의 치료 및/또는 예방을 위하여 다른 곰팡이 활성 항진균제와 조합하여 사용되는 엔푸마푼진 유도체에 관한 것이다. 엔푸마푼진 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 (1,3)-β-D-글루칸 신타제의 억제에 유용하고, 아스페르길루스, 무코르(Mucor), 푸사륨, 및 세도스포륨 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 병원체 중 하나 이상에 의해 야기된 진균 감염의 예방 또는 치료에 있어서 다른 곰팡이 활성제와 조합하는 데 유용하다. 본 발명은 적어도 엔푸마푼진 유도체가 아졸-내성 아스페르길루스 균주에 대항하여 활성이고, 정맥내로와 경구로 둘 다 투여될 수 있으며, 약물 대 약물 상호 작용에 대한 위험이 매우 낮기 때문에, 전술한 바와 같은 관련 기술분야에서의 필요성을 해결해 주고, 본원에 기재된 조합물에 이들을 사용하는 것이 다른 항진균성 화합물 및 조합물의 한계를 극복해 준다.
본 발명은
(a) 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과;
(b) 제2 항진균제, 예컨대 곰팡이에 대항하여 활성을 갖는 곰팡이 활성제, 예컨대 항진균 아졸 화합물 또는 폴리엔, 예컨대 암포테리신 B
의 조합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서:
X는 O 또는 H, H이고;
Re는 C(O)NRfRg 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 임의로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되고;
Rf, Rg, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 또는 C4-C5 시클로알킬-알킬이고;
R9는 메틸 또는 에틸이고;
R8 및 R9는 임의로 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 6원 포화 고리를 형성한다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물을 제2 항진균제와 조합하여 사용하여 환자에서 진균성 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
도 1은 항진균제로 처리되지 않았거나 (대조군), 또는 이어서 SCY-078 단독으로 처리되었거나, 이사부코나졸 단독으로 처리되었거나 또는 SCY-078과 이사부코나졸의 조합물로 처리된 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 분리주를 접종한 뉴질랜드 흰 토끼의 연구로부터의 누적 생존 확률을 보여주는 그래프이다.
도 2는 도 1에서 언급된 연구로부터의 폐 경색 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 3은 도 1에서 언급된 연구로부터 토끼로부터의 혈청에서 검출된 갈락토만난 항원 수준을 보여주는 그래프이다.
본 발명은
(a) 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과;
(b) 제2 항진균제, 예컨대 곰팡이에 대항하여 활성을 갖는 곰팡이 활성제, 예컨대 항진균 아졸 화합물 또는 폴리엔, 예컨대 암포테리신 B
의 조합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서:
X는 O 또는 H, H이고;
Re는 C(O)NRfRg 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 임의로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되고;
Rf, Rg, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 또는 C4-C5 시클로알킬-알킬이고;
R9는 메틸 또는 에틸이고;
R8 및 R9는 임의로 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 6원 포화 고리를 형성한다.
본 발명은 또한,
(a) 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과;
(b) 제2 항진균제, 예컨대 곰팡이에 대항하여 활성을 갖는 곰팡이 활성제, 예컨대 항진균 아졸 화합물 또는 폴리엔, 예컨대 암포테리신 B
의 조합물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서, 치환기는 화학식 (I)에 대해 제공된 바와 같다.
실시양태 1에서: X는 H, H이고, 다른 치환기는 화학식 (I)에 대해 제공된 바와 같다.
실시양태 2에서: Re는 임의로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고, 다른 치환기는 실시양태 1 또는 화학식 (I)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 3에서: Re는 4-피리딜이고, 다른 치환기는 실시양태 1 또는 화학식 (I)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 4에서: Re는 C(O)NH2 또는 C(O)NH(C1-C3 알킬)이고, 다른 치환기는 실시양태 1 또는 화학식 (I)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 5에서: R8은 C1-C4 알킬이고 R9는 메틸이고; 다른 치환기는 실시양태 1, 2, 3 또는 4, 또는 화학식 (I)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 6에서: R8은 t-부틸이고, R9는 메틸이고; 다른 치환기는 실시양태 1, 2, 3 또는 4, 또는 화학식 (I)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 7에서: R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 다른 치환기는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 또는 화학식 (I)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 1'에서: X는 H, H이고, 다른 치환기는 화학식 (Ia)에 대해 제공된 바와 같다.
실시양태 2'에서: Re는 임의로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고, 다른 치환기는 실시양태 1' 또는 화학식 (Ia)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 3'에서: Re는 4-피리딜이고, 다른 치환기는 실시양태 1' 또는 화학식 (Ia)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 4'에서: Re는 C(O)NH2 또는 C(O)NH(C1-C3 알킬)이고, 다른 치환기는 실시양태 1' 또는 화학식 (Ia)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 5'에서: R8은 C1-C4 알킬이고 R9는 메틸이고; 다른 치환기는 실시양태 1', 2', 3' 또는 4', 또는 화학식 (Ia)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 6'에서: R8은 t-부틸이고, R9는 메틸이고; 다른 치환기는 실시양태 1', 2', 3' 또는 4', 또는 화학식 (Ia)에서 제공된 바와 같다.
실시양태 7'에서: R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 다른 치환기는 실시양태 1', 2', 3', 4', 5' 또는 6', 또는 화학식 (Ia)에서 제공된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(a) (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과;
(b) 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 및 암포테리신 B로부터 선택된 제2 항진균제
의 조합물을 제공한다:
Figure pct00004
.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(a) (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화학식 (IIa)의 화합물 (본원에서 SCY-078로서 지칭됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염과;
(b) 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 및 암포테리신 B로부터 선택된 제2 항진균제
의 조합물을 제공한다:
Figure pct00005
.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은: 화학식 (II)의 화합물의 시트레이트 염과, 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸 및 암포테리신 B로부터 선택된 제2 항진균제의 조합물을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은: 화학식 (IIa)의 화합물의 시트레이트 염과, 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 및 암포테리신 B로부터 선택된 제2 항진균제의 조합물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(aa) 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 조성물과; 제2 치료제의 조합물.
(bb) 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물과; 제2 치료제의 조합물.
(cc) 제2 치료제가 아졸, 폴리엔, 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 억제제, 오로토미드(orotomide), Gwt1 억제제, 뉴모칸딘(pneumocandin) 또는 에키노칸딘 유도체, 단백질 신장 인자 억제제, 키틴 억제제, 만난 억제제, 살균/침투성 유도 (BPI) 단백질 산물, 또는 면역조정제인, (bb)의 조합물.
(dd) 제2 치료제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 아니둘라푼진, 미카푼진, 또는 카스포푼진인, (cc)의 조합물.
(ee) 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과; 제2 치료제의 제약 조합물이며, 여기서 상기 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)과 제2 치료제는 진균성 및/또는 박테리아성 감염을 치료 또는 예방하는 데 유효한 조합물이 되게 하는 양으로 이용되는 것인 제약 조합물.
(ff) 제2 치료제가 아졸, 폴리엔, 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 억제제, 오로토미드, Gwt1 억제제, 뉴모칸딘 또는 에키노칸딘 유도체, 단백질 신장 인자 억제제, 키틴 억제제, 만난 억제제, 살균/침투성 유도 (BPI) 단백질 산물, 또는 면역조정제인, (ee)의 조합물.
(gg) 제2 치료제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 아니둘라푼진, 미카푼진, 또는 카스포푼진인, (ff)의 조합물.
(hh) 진균 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 치료제와; 진균성 및/또는 박테리아성 감염에 대항하여 유효한 제2 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
(ii) 제2 치료제가 아졸, 폴리엔, 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 억제제, 오로토미드, Gwt1 억제제, 뉴모칸딘 또는 에키노칸딘 유도체, 단백질 신장 인자 억제제, 키틴 억제제, 만난 억제제, 살균/침투성 유도 (BPI) 단백질 산물, 또는 면역조정제인, (hh)의 방법.
(jj) 제2 치료제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 아니둘라푼진, 미카푼진, 또는 카스포푼진인, (hh)의 방법.
(kk) 제1 치료제가 제2 치료제와 순차적으로 또는 공동으로 투여되는 것인, (hh)의 방법.
(ll) 치료제가 정맥내로, 경구로, 및/또는 국소적으로 투여되는 것인, (hh)의 방법.
(mm) 진균 감염이 아스페르길루스 종에 의해 야기되는 것인, (hh)의 방법.
(nn) 침습성 폐 아스페르길루스증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 치료제와; 진균성 및/또는 박테리아성 감염에 대항하여 유효한 제2 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료 또는 예방하는 방법.
(oo) 제2 치료제가 아졸, 폴리엔, 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 억제제, 오로토미드, Gwt1 억제제, 뉴모칸딘 또는 에키노칸딘 유도체, 단백질 신장 인자 억제제, 키틴 억제제, 만난 억제제, 살균/침투성 유도 (BPI) 단백질 산물, 또는 면역조정제인, (nn)의 방법.
(pp) 제2 치료제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 아니둘라푼진, 미카푼진, 또는 카스포푼진인, (nn)의 방법.
(qq) 제1 치료제가 제2 치료제와 순차적으로 또는 공동으로 투여되는 것인, (nn)의 방법.
(rr) 치료제가 정맥내로, 경구로, 및/또는 국소적으로 투여되는 것인, (nn)의 방법.
(ss) 진균성 및/또는 곰팡이 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료 유효량의: 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체, 아주반트, 또는 비히클; 및 제2 항진균제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 조합이 상승적인 것인, 상기 대상체에서 진균성 및/또는 곰팡이 감염을 치료하는 방법.
본 발명은 또한, 갈락토만난 (아스페르길루스 종의 세포벽의 성분)의 수준을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상체에게, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 치료제와; 진균성 및/또는 박테리아성 감염에 대항하여 유효한 제2 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 갈락토만난의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 제1 치료제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고; 제2 치료제는 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 또는 암포테리신 B이다. 추가 실시양태에서, 제1 치료제는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고; 제2 치료제는 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 또는 암포테리신 B이다. 대상체에서의 갈락토만난 수준은, 예를 들어, 이러한 대상체로부터 수집된 혈액 샘플로부터의 혈청 또는 혈장 중의 갈락토만난을 측정함으로써, 또는 기관지 폐포 세척함으로써 결정될 수 있다.
본 발명은 또한, 진균 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 진균 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한; 또는 침습성 폐 아스페르길루스증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 전술한 조합물 중 임의의 것을 포함한다.
상기 제시된 실시양태에서의 화합물의 설명에서, 표시된 치환기는 이러한 치환기가 본 정의와 일치하여 안정한 화합물을 제공하는 정도로만 포함된다.
화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 아크레모늄(Acremonium), 압시디아(Absidia) [예를 들어, 압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera)], 알테르나리아(Alternaria), 아스페르길루스 [예를 들어, 아스페르길루스 클라바투스(Aspergillus clavatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 및 아스페르길루스 베르시콜로르(Aspergillus versicolor)], 비폴라리스(Bipolaris), 블라스토마이세스(Blastomyces) [예를 들어, 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis)], 블라스토쉬조마이세스(Blastoschizomyces) [예를 들어, 블라스토쉬조마이세스 카피타투스(Blastoschizomyces capitatus)], 칸디다(Candida) [예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) (토룰롭시스 글라브라타(Torulopsis glabrata)), 칸디다 귈리에르몬디이(Candida guilliermondii), 칸디다 케피르(Candida kefyr), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 루시타니아에(Candida lusitaniae), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 슈도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 우틸리스(Candida utilis), 칸디다 리폴리티카(Candida lipolytica), 칸디다 파마타(Candida famata) 및 칸디다 루고사(Candida rugosa)], 클라도스포륨(Cladosporium) [예를 들어, 클라도스포륨 카리오니이(Cladosporium carrionii) 및 클라도스포륨 트리클로이데스(Cladosporium trichloides)], 코시디오이데스(Coccidioides) [예를 들어, 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis)], 크립토코쿠스(Cryptococcus) [예를 들어, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)], 쿠르불라리아(Curvularia), 쿠닝하멜라(Cunninghamella) [예를 들어, 쿠닝하멜라 엘레간스(Cunninghamella elegans)], 데르마토피테(Dermatophyte), 엑소피알라(Exophiala) [예를 들어, 엑소피알라 데르마티티디스(Exophiala dermatitidis) 및 엑소피알라 스피니페라(Exophiala spinifera)], 에피데르모피톤(Epidermophyton) [예를 들어, 에피데르모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum)], 폰세카에아(Fonsecaea) [예를 들어, 폰세카에아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi)], 푸사륨 [예를 들어, 푸사륨 솔라니(Fusarium solani)], 지오트리쿰(Geotrichum) [예를 들어, 지오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum) 및 지오트리쿰 클라바툼(Geotrichum clavatum)], 히스토플라스마(Histoplasma) [예를 들어, 히스토플라스마 캅술라툼 변종 캅술라툼(Histoplasma capsulatum var. capsulatum)], 말라세지아(Malassezia) [예를 들어, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)], 미크로스포룸(Microsporum) [예를 들어, 미크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 및 미크로스포룸 집세움(Microsporum gypseum)], 무코르, 파라코시디오이데스(Paracoccidioides) [예를 들어, 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis)], 페니실륨(Penicillium) [예를 들어, 페니실륨 마르네페이(Penicillium marneffei)], 피알로포라(Phialophora), 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 뉴모시스티스(Pneumocystis) [예를 들어, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii)], 슈달레스케리아(Pseudallescheria) [예를 들어, 슈달레스케리아 보이디이(Pseudallescheria boydii)], 리조푸스(Rhizopus) [예를 들어, 리조푸스 미크로스포루스 변종 리조포디포르미스(Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis) 및 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae)], 사카로마이세스(Saccharomyces) [예를 들어, 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)], 세도스포륨 [예를 들어, 세도스포륨 아피오스페룸(Scedosporium apiosperum)], 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis), 스포로트릭스(Sporothrix) [예를 들어, 스포로트릭스 쉔키이(Sporothrix schenckii)], 트리코데르마(Trichoderma), 트리코피톤(Trichophyton) [예를 들어, 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 및 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum)], 및 트리코스포론(Trichosporon) [예를 들어, 트리코스포론 아사히이(Trichosporon asahii), 트리코스포론 베이겔리이(Trichosporon beigelii) 및 트리코스포론 쿠타네움(Trichosporon cutaneum)] 중 하나 이상을 포함한, 효모 및 다른 진균에 대항하여 항미생물 (예를 들어, 항진균) 활성을 갖는다. 상기 화합물은 전신 인간 병원성 진균 감염을 야기하는 유기체에 대항하여 유용할 뿐만 아니라 표재성 진균성 감염을 야기하는 유기체, 예컨대 트리코데르마 종 및 다른 칸디다 종에 대항하여 유용하다. 상기 화합물은 아스페르길루스 플라부스, 아스페르길루스 푸미가투스, 칸디다 알비칸스, 칸디다 파랍실로시스, 크립토코쿠스 네오포르만스, 사카로마이세스 세레비지아에, 및 트리코피톤 멘타그로피테스에 대항하여 특히 유효하다.
항진균 활성의 관점에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 피부, 눈, 모발, 네일, 구강 점막, 위장관, 기관지, 폐, 심장 내막, 뇌, 수막, 비뇨기, 자궁질 부, 구강, 안과, 전신, 신장, 기관지, 심장, 외이도, 뼈, 비강, 부비강, 비장, 간, 피하 조직, 림프관, 위장, 관절, 근육, 힘줄, 폐의 간질 형질 세포, 혈액 등에서의 각종 표재성, 피부, 피하 및 전신성 진균 감염 중 하나 이상의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 다양한 감염성 질환, 예컨대 피부 사상균증 (예를 들어, 백선증, 버짐 또는 백선 감염), 무좀, 손발톱주위염, 전풍(pityriasis versicolor), 홍색음선, 간찰진, 진균성 기저귀 발진, 칸디다 외음염, 칸디다 귀두염, 외이염, 칸디다증 (피부 및 점막피부), 만성 뮤코칸디다증 (예를 들어, 아구창 및 질 칸디다증), 크립토코쿠스증, 지오트리쿰증, 트리코스포론증, 아스페르길루스증, 페니실륨증, 푸사륨증, 접합균증, 스포로트리쿰증, 색소진균증, 콕시디오이데스 진균증, 히스토플라스마증, 블라스토마이세스증, 파라콕시디오이데스 진균증, 슈달레스케리아증, 진균종, 진균성 각막염, 귀곰팡이증, 폐포자충증, 및 진균혈증 중 한 가지 이상을 예방 또는 치료하는 데 유용하다. 상기 화합물은 또한, 전신 및 국소 진균성 감염을 예방하기 위한 예방제로서 사용될 수 있다. 예방제로서의 사용은, 예를 들어, 면역기능 저하 환자 (예를 들어, AIDS 환자, 암 요법을 받는 환자 또는 이식 환자)에서 감염을 예방하는데 있어서의 선택적 장 오염 제거 요법의 일부로서 적절할 수 있다. 항생제 치료 동안 진균 과증식의 예방은 또한, 일부 질환 증후군 또는 의원성 상태에서 바람직할 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 미국 특허 번호 8,188,085 (그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 아졸의 예는 보리코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 라부코나졸, 데토코나졸, 클로트리마졸, 및 포사코나졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 폴리엔의 예는 암포테리신 B, 니스타틴, 리포솜 및 그의 지질 형태, 예컨대 ABELCET®, AMBISOME®, 및 AMPHOCIL®을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 억제제의 예는: 플루시토신 또는 폴릭신, 예컨대 니코마이신, 특히 니코마이신 Z 또는 니코마이신 X를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 키틴 억제제는 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 또 다른 부류의 치료제이다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 신장 인자 억제제의 예는: 소르다린(sordarin) 및 그의 유사체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 오로토미드의 예는: F901318을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 Gwt1 억제제의 예는: APX001을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 뉴모칸딘 또는 에키노칸딘 유도체의 예는: 실로푼진, 아니둘라푼진, 미카푼진, 및 카스포푼진을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 만난 억제제의 예는: 프레다마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 살균/침투성 유도 (BPI) 단백질 산물의 예는: XMP.97 및 XMP.127을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태와 조합하여 사용될 수 있는 면역조정제의 예는: 인터페론 (예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3 및 IL-8), 데펜신, 타크롤리무스 및 G-CSF (과립구 집락 자극 인자)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 임의의 선형 또는 분지된 쇄 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸 모두를 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 알칸의 임의의 시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C3-4 시클로알킬" (또는 "C3-C4 시클로알킬")은 시클로프로필 및 시클로부틸을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬-알킬" (또는 동등하게 "알킬-시클로알킬")은 전술한 바와 같은 알킬 부분과, 또한 전술한 바와 같은 시클로알킬 부분을 포함하는 시스템을 지칭한다. "시클로알킬-알킬" (또는 "알킬-시클로알킬")에 대한 부착은 시클로알킬 또는 알킬 부분 중 하나를 통해서일 수 있다. "시클로알킬-알킬" 시스템 내의 탄소 원자의 명시된 수는 알킬 부분과 시클로알킬 부분 둘 다 내의 탄소 원자의 총 수를 지칭한다. C4-C5 시클로알킬-알킬의 예는 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 에틸시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 및 시클로부틸메틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (또 다른 한편으론 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로서 지칭됨)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "또는"은 적절한 경우 조합될 수 있는 대안을 나타낸다.
달리 명확히 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로 원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 이러한 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 본원에 인용된 임의의 범위는 그의 범주 내에서 상기 범위 내의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로 원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서, 2 내지 4개의 헤테로 원자, 3 또는 4개의 헤테로 원자, 1 내지 3개의 헤테로 원자, 2 또는 3개의 헤테로 원자, 1 또는 2개의 헤테로 원자, 1개의 헤테로 원자, 2개의 헤테로 원자 등을 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 정의된 다양한 시클로알킬 및 헤테로시클릭/헤테로아릴 고리 및 고리 시스템 중 임의의 것이 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있는데, 단 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 적합한 5원 또는 6원 헤테로 방향족 고리는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"안정한" 화합물은 제조되고 단리될 수 있으며, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적으로 화합물을 사용할 수 있도록 (예를 들어, 대상체에게 치료적 또는 예방적 투여하기에) 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 본질적으로 변하지 않고 유지되도록 야기될 수 있는 화합물이다. 화합물에 대한 언급은 또한, 화합물의 안정한 복합체, 예컨대 안정한 수화물을 포함한다.
치환기 및 치환기 패턴의 선택의 결과로서, 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 입체 이성질체의 혼합물로서, 또는 개별 부분 입체 이성질체로서, 또는 에난티오머로서 발생할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 이들 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태)의 모든 이성질체 형태는 단리되든지 아니면 혼합물 내에서든지 간에, 본 발명의 범위 내에 있다. 묘사된 바와 같은 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태)의 호변 이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
임의의 구성성분 또는 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)에서 임의의 변수가 1회 초과 발생하는 경우, 각각의 발생에 대한 그의 정의는 다른 모든 발생에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다.
용어 "치환된"은 단일 및 다수의 치환 (동일한 부위에서의 다수의 치환 포함)이 화학적으로 허용되는 정도로 명명된 치환기에 의한 일치환 및 다치환을 포함한다. 달리 명확히 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴) 내의 임의의 원자 상에서 허용되는데, 단 이러한 고리 치환이 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 초래해야 한다.
물결 선으로써 종결된 결합은 본원에서 치환기 또는 부분 구조의 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 이러한 사용법은 다음 예로써 예시된다:
Figure pct00006
화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 또한, 항진균성 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 상기 화합물은 추가의 항진균성 화합물을 확인하기 위한 탁월한 스크리닝 도구인 돌연변이체를 단리하는데 유용하다.
화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물은 적절히 "제약상 허용되는 염" 또는 수화물의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 다른 염이 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물이 염기성 아민 기를 함유하는 경우, 이들은 트리플루오로아세트산 염으로서 편리하게 단리될 수 있다 (예를 들어, HPLC 정제 후). 트리플루오로아세트산 염을, 제약상 허용되는 염을 포함한 다른 염으로 전환시키는 것은 관련 기술분야에 공지된 다수의 표준 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 적절한 이온 교환 수지를 이용하여 원하는 염을 생성할 수 있다. 또 다른 한편으론, 트리플루오로아세트산 염을 모 유리 아민으로 전환시키는 것은 관련 기술분야에 공지된 표준 방법 (예를 들어, 적절한 무기 염기, 예컨대 NaHCO3으로 중화시킴)에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 다른 원하는 아민 염은 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 4급 암모늄 염은 하기를 포함한다: 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 카르보네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 락테이트, 스테아레이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 말레에이트, 글루코네이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 글루셉테이트, 글루타메이트, 글루코로네이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 메실레이트, 토실레이트, 올레에이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 베실레이트, 카프릴레이트, 이세티오네이트, 젠티세이트, 말로네이트, 나프실레이트, 에디실레이트, 파모에이트, 크시나포에이트, 나파디실레이트, 브로민화 수소산염, 니트레이트, 옥살레이트, 신나메이트, 만델레이트, 운데실레네이트 및 캄실레이트. 화학식 (I), (Ia), (II) 및 (IIa)의 많은 화합물은 산성 카르복실산 모이어티를 수반하며, 이러한 경우에 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명은 그의 범위 내에, 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 전구약물의 사용을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하여, 기재된 다양한 병태를 치료하는 것을 포괄해야 한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 기재되어 있다. 화학식 (I), (Ia), (II) 및 (IIa)의 화합물의 대사 산물은 이러한 화합물을 생물학적 환경 내로 도입할 때 생산된 활성 종을 포함한다.
용어 "투여" 및 그의 변종 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 치료를 필요로 하는 대상체에게 특정 화합물 또는 이러한 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다. 화학식 (I), (Ia), (II) 및 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 전구약물이 제2 활성제 (예를 들어, 진균성 및/또는 박테리아성 감염을 치료하는 데 유용한 다른 항진균제 및/또는 항박테리아제)와 조합하여 제공되는 경우, "투여" 및 그의 변종은 각각, 상기 화합물 (또는 그의 염, 수화물 또는 전구약물)과 다른 활성제의 공동 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "조성물"은 명시된 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라 명시된 성분을 조합하는 것으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 비롯되는 임의의 산물을 포괄하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"이란 제약 조성물의 성분이 서로 화합성이어야만 하고, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" (또 다른 한편으론, 본원에서 "환자"로서 지칭됨)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게 포유 동물, 가장 바람직하게 인간을 지칭한다.
용어 "상승적"은 특정 장애를 예방, 관리 또는 치료하기 위하여, 제2 활성 항진균제와 조합하여 제공된 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 전구약물의 효과를 지칭하며, 그 효과는 개별 요법의 부가적 효과보다 더 우수하거나 또는 더 유리하거나 또는 더 현저하다. 요법의 조합의 상승적 효과는 하나 이상의 개별 요법의 더 낮은 투여량의 사용 및/또는 장애를 가진 대상체에게 요법의 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 더 낮은 투여량의 요법을 사용할 수 있고/있거나 요법을 덜 빈번하게 투여할 수 있는 능력은 장애의 예방 또는 치료에서 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에게 요법의 투여와 연관된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승적 효과는 장애의 예방 또는 치료에서 작용제의 효능을 개선시킬 수 있다. 마지막으로, 요법의 조합의 상승적 효과는 요법 단독의 사용과 연관된 불리하거나 또는 원치 않는 부작용의 회피 또는 감소를 허용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 활성 성분 또는 의약품의 양을 의미한다. 한 실시양태에서, "유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상을 경감시키는 치료 유효량일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, "유효량"은 예방되는 질환 또는 병태의 증상을 예방하거나 또는 그의 발생 가능성을 감소시키기 위한 예방 유효량일 수 있다. 상기 용어는 또한, (1,3)-β-D-글루칸 신타제를 억제하고, 그에 의해 추구하는 반응을 이끌어 내기에 충분한 엔푸마푼진 유도체의 억제 유효량을 지칭할 수 있다. 상기 용어는 또한, 곰팡이의 성장을 억제하기에 충분한 제2 항진균제, 예컨대 곰팡이 활성제의 양을 지칭할 수 있다. 상기 용어는 또한, 조합하여 투여될 때, 곰팡이의 성장을 억제하고, 그에 의해 추구하는 반응을 이끌어 내기에 충분한, 엔푸마푼진 유도체와 제2 작용제의 양 (예를 들어, 치료 유효량, 예방 유효량, 또는 억제 유효량)을 지칭할 수 있다. 엔푸마푼진 유도체와 제2 항진균제가 염 형태로 투여되는 경우, 이들 화합물의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 관한 것이다.
진균성 감염을 예방 또는 치료하기 위해, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물인 제1 항진균제 (임의로, 염 또는 수화물 형태)와 제2 항진균제를 포함하는 조합 요법은 상기 활성제와 이러한 활성제의 작용 부위와의 접촉을 유발하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 제1 작용제와 제2 작용제는 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합으로서 약제와 연계해서 사용하기 위해 이용 가능한 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 전형적인 실시에 따라 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 수 있다. 이들은 의도된 목적에 적절한 임의의 허용되는 투여 경로를 통해 항진균 요법의 일부분 또는 전체 지속 기간 동안 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어: 제1 작용제와 제2 작용제는 정맥내로, 경구로 또는 국소적으로 제공될 수 있거나; 또는 하나는 정맥내로 제공되고 다른 것은 경구로 제공되거나; 또는 하나는 경구로 제공되고 다른 것은 국소적으로 제공되거나; 또는 치료 또는 예방되는 진균성 감염에 적절한 바와 같은 투여 경로의 임의의 조합으로 제공될 수 있다. 예를 들어: 침습성 아스페르길루스증의 경우, 바람직한 투여 경로는 정맥내 및/또는 경구일 것이며; 피부 진균성 감염의 경우, 항진균성 화합물은 둘 다 국소적으로 투여되거나, 또는 하나는 경구로 투여되고 다른 것은 국소적으로 투여될 수 있으며; 안구 진균성 감염의 경우, 항진균제는 둘 다 국소적으로 투여되거나, 또는 하나는 정맥내로 또는 경구로 투여되고 다른 것은 국소적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태 및 제2 항진균제는 유효량의 화합물 및 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여 형태로, 하기 경로: 경구로, 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입에 의해 (예를 들어, 비내 또는 협측 흡입 스프레이, 계측된 용량 흡입기로부터의 에어로졸, 및 건조 분말 흡입기), 분무기에 의해, 안구로, 국소적으로, 경피로 또는 직장으로 중 하나 이상에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액상 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 통상의 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 이용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 고형 제제 (예를 들어, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 부형제를 이용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고 전형적으로 멸균 수를 담체로서 이용하고, 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 이용한다. 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하는 주사용 용액이 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
제약 조성물을 제조하는 데 사용하기 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기 적합한 성분에 관한 추가 설명이 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 2000]에 제공된다.
화학식 (I), (Ia), (II), 및 (IIa)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는, 예를 들어, 1일 포유 동물 (예를 들어, 인간) 체중 kg 당 0.001 내지 1000 mg의 투여량 범위로, 단일 용량 또는 나눠진 용량으로, 예를 들어, 경구로 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 투여량 범위의 예는 단일 용량 또는 나눠진 용량으로 경구로 또는 정맥내로 1일 0.01 내지 500 mg/체중 kg이다. 투여량 범위의 또 다른 예는 단일 용량 또는 나눠진 용량으로 경구로 또는 정맥내로 1일 0.1 내지 100 mg/체중 kg이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료하고자 하는 환자에 대한 투여량의 증상성 조정을 위하여, 예를 들어, 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캅셀제 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특별한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 이용된 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특별한 병태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 포함한 각종 요인에 좌우될 것이다.
아졸 또는 암포테리신 B 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 제2 항진균제는, 예를 들어, 1일 포유 동물 (예를 들어, 인간) 체중 kg 당 0.001 내지 1000 mg의 투여량 범위로, 단일 용량 또는 나눠진 용량으로, 보다 바람직하게 0.01 내지 100 mg/kg의 투여량 범위로 (예를 들어, 경구로 또는 정맥내로) 투여될 수 있다. 투여량 범위의 예는 단일 용량 또는 나눠진 용량으로 경구로 또는 정맥내로 1일 1 내지 100 mg/체중 kg이다. 투여량 범위의 또 다른 예는 단일 용량 또는 나눠진 용량으로 경구로 또는 정맥내로 1일 2 내지 20 mg/kg의 범위로 투여된 보리코나졸을 포함한다. 투여량 범위의 또 다른 예는 단일 용량 또는 나눠진 용량으로 정맥내로 1일 0.2 내지 10 mg/kg의 범위로 투여된 암포테리신 B를 포함한다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료하고자 하는 환자에 대한 투여량의 증상성 조정을 위하여, 예를 들어, 1.0 내지 500 밀리그램의 활성 성분, 특히 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 375, 400, 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는, 예를 들어, 정제, 현탁액, 용액 또는 캅셀제의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특별한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 이용된 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특별한 병태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 포함한 각종 요인에 좌우될 것이다. 정맥내 투여의 경우, 조성물은, 예를 들어, 1.0 내지 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 (예를 들어) 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 다른 허용되는 제약 형태로 제공될 수 있다. 국소 투여의 경우, 제2 항진균제는, 예를 들어, 산물 그램 당 0.001 내지 900 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 (예를 들어) 크림, 용액, 연고, 발포체, 분말, 래커, 에멀션 또는 다른 제약상 허용되는 형태로서 제공될 수 있다.
화합물의 항진균 활성은 관련 기술분야에 공지된 다양한 검정에 의해 입증될 수 있으며, 예를 들어, 육즙 미세 희석 검정에서 섬유상 곰팡이 및 데르마토피테스에 대항한 화합물의 글루칸 합성 억제 활성 (IC50), 최소 억제 농도 (MIC) 및 최소 유효 농도 (MEC)에 의해, 또는 마우스 또는 토끼 모델에서 생체내 항-아스페르길루스 활성에 의해 입증될 수 있다. 미국 특허 번호 8,188,085의 실시예에 제공된 화학식 (I)의 화합물이 일반적으로, < 0.03 내지 32 μg/mL의 범위에서 아스페르길루스 푸미가투스에 대항한 MEC를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
실시예
하기 실시예는 본 발명 및 그의 실시를 예시하기 위한 것일 뿐이다. 본 실시예는 본 발명의 범위 또는 요지에 대한 제한으로 해석되지 않아야 한다.
조합 시험
상이한 약물들 간의 상호 작용은 상승적, 무관심 또는 길항적으로서 다양하게 기재된다. 시험관내 약물 상호 작용의 평가는 통상적으로, "상호 작용 없음" 이론에 근거하며, 이는 조합되는 약물이 서로 상호 작용하지 않는 것으로 추정되므로, 무관심한 것으로 간주된다. 약물 조합의 관찰된 효과가 "상호 작용 없음" 이론으로부터 예측된 것보다 더 큰 경우, 상승 작용이 주장된다. 다른 한편으론, 관찰된 효과가 예측된 것보다 더 적은 경우에는 길항 작용이 주장된다.
인간에서 침습성 질환을 일으키는 가장 빈번한 곰팡이인 아스페르길루스 푸미가투스에 대항한 몇 가지 항진균제와 엔푸마푼진 유도체의 대표 화합물 (SCY-078) 간의 상호 작용 유형을 결정하기 위해, 체커보드 방법을 사용하였다. 상기 화합물의 시트레이트 염을 본 연구에 사용하였다.
체커보드 방법은 약물의 상이한 조합의 존재하에 진균 세포의 성장 억제 퍼센트의 결정을 포함한다. 성장 억제 퍼센트는 세포만을 함유하고 약물을 함유하지 않은 대조군 웰에서의 성장과 비교하여 계산된다. 검정은 96-웰 마이크로 플레이트에서 수행되었고, 여기서 각각의 열 및 각각의 컬럼은 0 내지 최소 억제 농도 (MIC)보다 약간 더 높은 범위의 농도 하의 약물 A 및 약물 B의 2배 연속 희석물을 함유하였다. 각각의 웰은 2가지 약물의 독특한 조합을 갖고 있었다. 이어서, 접종물을 각각의 웰에 부가하고, 48시간 인큐베이션 후 성장을 평가하여, 성장이 억제된 제1 웰을 결정하였다. 조합되는 항진균제의 MIC의 체커보드 기반 결정에 이어, 비모수 분획 억제 농도 지수 (FICI)를 이용하여 추가 분석을 수행하였으며, 이는 하기 방정식에 의해 정의된다:
Figure pct00007
상기 식에서, MIC-A 및 MIC-B는 각각 약물 A 및 B의 MIC이다. 오즈(Odds)의 전문 용어에 따라 (문헌 [Odds, F. C. 2003. Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them. J. Antimicrob. Chemother. 52:1]), 0.5 이하의 FICI 값은 상승 작용으로 간주되고, 4.00 초과의 FICI 값은 길항 작용으로 간주되며, 0.5 초과 내지 4.0의 FICI 값은 상호 작용 없음으로 간주된다.
각각의 약물은 초기에, 약물이 수용성인지 아니면 수 불용성인지에 따라 각각 멸균 증류수 또는 DMSO 중 하나에 희석되었다. SCY-078은 물에 용해되지 않기 때문에, 수 불용성 제제가 사용되었다.
SCY-078의 원액을 약물 플레이트에 사용하기 위하여 원하는 농도의 200배로 DMSO에서 제조하였다. 원액의 연속 희석을 DMSO에서 시행하여 약물의 2배 희석물 11개를 수득하였다. 이어서, DMSO가 유기체의 성장을 제한하지 않고 DMSO의 양이 모든 희석에 대해 동일하도록 하기 위해, SCY-078 용액을 RPMI-1640 배지에서 원하는 농도의 4배로 희석하였다.
조합 시험을 시행하기 위해서는 2개의 96-웰 플레이트가 필요하다. 다채널 피펫을 사용하여, 가장 낮은 농도의 제1 약물 (약물 A) 50 μl를 제1 플레이트 (플레이트 A)의 컬럼 1 및 제2 플레이트 (플레이트 B; 열 A-D)의 컬럼 1의 각각의 웰에 부가하였다. 이어서, 그 다음으로 가장 높은 작업 희석액의 약물 A 50 μl를 컬럼 2 내의 각각의 웰에 부가하고, 모든 컬럼 1 내지 11이 채워질 때까지 희석을 계속하였다. 컬럼 12는 비워 두었다. 가장 낮은 농도의 약물 B 50 μl를 플레이트 B의 열 D 내의 각각의 웰에 부가하였다. 약물 B의 그 다음으로 가장 높은 작업 희석액 50 μl를 플레이트 B의 열 C 내의 각각의 웰에 부가하여, 플레이트 A의 열 B를 통한 모든 열이 채워질 때가지 희석을 계속하였다. 플레이트 A의 열 A는 어떠한 약물 B도 갖지 않았다. 50 μl RPMI를 열 A 및 컬럼 12에 부가하였다 (웰 A-12는 100 μl의 스트레이트 RPMI를 가졌다).
상기에 이어서, 100 μl의 유기 접종물을 모든 웰에 부가하였다. 그 다음, 플레이트를 48시간 동안 인큐베이션하고, 인큐베이션 후 시각적으로 판독하였다.
본 연구의 목적은 SCY-078과 보리코나졸, 이사부코나졸, 또는 암포테리신 B의 조합물이 각각의 약물 단독의 활성의 합을 초과하는 조합된 시험관내 항진균 활성을 초래하는지의 여부를 결정하는 것이었다. 조합물 MIC 시험은 전술한 체커보드 검정을 사용하여 수행되었다.
물질
시험 분리주: 아스페르길루스의 하기 6가지 임상 균주 (4가지는 야생형이고 2가지는 내성이다)를 시험하였다:
야생형 균주
에이. 푸미가투스(A. fumigatus) MRL# 20438
에이. 푸미가투스 MRL# 28382
에이. 푸미가투스 MRL# 28401
에이. 푸미가투스 MRL# 28378
내성 균주
에이. 푸미가투스 MRL# 28383
에이. 푸미가투스 MRL# 28500.
에이. 푸미가투스 28500은 F46Y에 CYP51 돌연변이를 갖는다.
항진균제: 하기 조합물을 시험하였다:
SCY-078 + 보리코나졸
SCY-078 + 이사부코나졸
SCY-078 + 암포테리신 B.
에이. 푸미가투스 균주는 케이스 웨스턴 리저브 의과 대학 (Case Western Reserve University School of Medicine; 미국 오하이오주)에 있는 진균학 참고 도서관 (MRL)으로부터 수득하였다. SCY-078은 아비스타 라보라토리즈 (Avista Laboratories; 미국 노스 캐롤라이나주)에 의해 제조되었다. 보리코나졸, 이사부코나졸, 및 암포테리신 B는 상업적 배급업자로부터 공급받았다.
방법
개별 항진균제의 초기 MIC 결정은 섬유상 진균의 감수성 시험을 위해 임상 및 실험실 표준 연구소 (CLSI) M38-A2 표준에 따라 수행되었다.
조합물 MIC 시험은 의학 진균학 센터 (Center for Medical Mycology) SOP A11.3에 따라 체커보드 시험 방법을 사용하여 수행되었다. 체커보드 조합 시험 방법은 2가지 시험 화합물이 각각의 MIC 값에 대해 상승적 효과를 갖는지, 길항적 효과를 갖는지 아니면 효과가 전혀 없는지를 결정하기 위해 이들 화합물을 다양한 농도로 조합하는, 미세 희석 항진균제 감수성 시험의 변형이다.
항진균제를 RPMI 배지에서 2배로 연속 희석하여 각각 11개의 농도를 생성하고, 이를 마이크로티터 플레이트의 웰에서 조합하였다. 각각의 개별 약물의 연속 희석물로 이루어진 2개의 열이 포함되었다. 모든 조합 시험은 이중으로 시행되었다. 개별 약물의 MIC와, 조합된 작용제의 MIC의 비교는 그들의 상대적인 효능을 나타낸다.
이러한 해석은 체커보드 조합 데이터의 보수적인 해석을 장려하기 위해 항미생물제 및 화학요법 가이드라인을 따랐다.
결과
표 1은 시험된 아졸 감수성 및 내성 에이. 푸미가투스 분리주에 대항한, 이사부코나졸과 조합한 SCY-078에 대한 FICI 스코어 및 해석을 나타낸다 (시험은 이중으로 실행되었다). 시험된 감수성 분리주에 대항하여, SCY-078과 이사부코나졸의 조합물은 시험된 4가지 분리주 모두에서 상승 작용을 입증하였다. 내성 CYP51 돌연변이체 에이. 푸미가투스 균주 28500 및 내성 균주 28383에 대항하여, 이사부코나졸과 조합한 SCY-078은 상호 작용 없음을 입증하였다.
표 2는 시험된 아졸 감수성 및 내성 에이. 푸미가투스 분리주에 대항한, 보리코나졸과 조합한 SCY-078에 대한 FICI 스코어 및 해석을 나타낸다 (시험은 이중으로 실행되었다). 시험된 감수성 분리주에 대항하여, SCY-078과 보리코나졸의 조합물은 평가된 4가지 분리주 모두에 대항하여 상승 작용을 입증하였다. 내성 에이. 푸미가투스 분리주에 대항하여 시험된 경우, SCY-078과 보리코나졸의 조합물은 상호 작용 없음을 나타냈다.
표 3은 시험된 아졸 감수성 및 내성 에이. 푸미가투스 분리주에 대항한, 암포테리신 B와 조합한 SCY-078에 대한 FICI 스코어 및 해석을 나타낸다 (시험은 이중으로 실행되었다). SCY-078과 암포테리신 B의 조합물은 평가된 감수성 분리주 모두에 대항하여 상승 작용을 입증하였다. 내성 분리주에 대항하여, 암포테리신 B와 조합한 에이. 푸미가투스 28383, SCY-078은 상호 작용 없음을 나타냈다. 그러나, CYP51 돌연변이체 균주 (에이. 푸미가투스 28500)에 대항하여, 암포테리신 B와 조합한 SCY-078은 상승적 활성을 입증하였다.
<표 1>
에이. 푸미가투스에 대항한 SCY-078 및 이사부코나졸 단독에 대한 MIC 값, 및 SCY-078과 이사부코나졸을 조합한 경우 각각에 대한 MIC 값 (μg/mL). MIC는 48시간에 판독하였고, 각각의 시험은 이중으로 수행되었다.
Figure pct00008
* 아졸-내성 균주
<표 2>
에이. 푸미가투스에 대항한 SCY-078 및 보리코나졸 단독에 대한 MIC 값, 및 SCY-078과 보리코나졸을 조합한 경우 각각에 대한 MIC 값 (μg/mL). MIC는 48시간에 판독하였고, 각각의 시험은 이중으로 수행되었다.
Figure pct00009
* 아졸-내성 균주
<표 3>
에이. 푸미가투스에 대항한 SCY-078 및 암포테리신 B 단독에 대한 MIC 값, 및 SCY-078과 암포테리신 B를 조합한 경우 각각에 대한 MIC 값 (μg/mL). MIC는 48시간에 판독하였고, 각각의 시험은 이중으로 수행되었다.
Figure pct00010
* 아졸-내성 균주
이들 데이터는 SCY-078과, 보리코나졸, 이사부코나졸 및 암포테리신 B의 조합물이, 시험된 모든 야생형 아스페르길루스 푸미가투스 분리주에 대항하여 상승적 활성을 입증하였다는 것을 보여준다. SCY-078과, 보리코나졸, 이사부코나졸 및 암포테리신 B 각각의 조합물은, 시험된 아졸 내성 아스페르길루스 푸미가투스 분리주에 대항하여 상승적 활성 또는 상호 작용 없음을 입증하였다. 중요하게도, 이들 조합으로 입증된 길항 작용은 없었다.
생체내 연구
SCY-078과 이사부코나졸의 조합물의 효능을 평가하기 위한 연구를 시행하였다. 이사부코나졸은 아스페르길루스 종에 대항하여 활성이 있는 제2 세대 항진균성 트리아졸이다. 전술한 바와 같이, 침습성 폐 아스페르길루스증은 면역기능 저하 환자, 특히 암 치료를 위한 골수 독성 화학요법의 결과로서 중증 및 장기간의 호중구 감소증을 동반한 환자, 및 장기 이식 후 거부 반응 예방을 위하여 면역 억제제를 투여받거나 또는 동종이계 골수 이식 후 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)의 치료를 받고 있는 환자에서 생명을 위협하는 감염이다. 호중구 감소성 토끼 모델은 관련된 면역 억제 집단에서 SCY-078과 아졸의 조합 요법의 효과를 추가로 예시하기 위해 상기 생체내 평가에 선택되었다.
방법
본 연구에서는 2.5 내지 3.5 kg의 뉴질랜드 흰 토끼 [코반스 리서치 프로덕츠, 인크. (Covance Research Products, Inc.; 미국 펜실베니아주 덴버)]를 사용하였다. 혈관 접근은 실라스틱 터널링된 중앙 정맥 카테터의 외과적 배치에 의해 확립되었다. 시토신 아라비노시드 [시토사르(Cytosar)-U] 525 mg/m2를 제1일 내지 제5일, 및 제8일, 제9일, 제13일 및 제14일에 정맥내로 투여하여 극심하고 지속적인 호중구 감소증 (호중구 농도 < 100 호중구/μL)을 유발시켰다. 메틸프레드니솔론 [솔루-메드롤(Solu-Medrol®); 화이자 (Pfizer; 미국 뉴욕주)] 5 mg/kg을 제1일 내지 제3일에 투여하여 대식세포 활성을 억제하였다. 호중구 감소증 동안 기회성 박테리아성 감염의 예방을 위하여, 항생제 (세프타지딤 75 mg/kg이 1일 2회 정맥내로 제공되었고; 젠타미신 5 mg/kg이 격일로 정맥내로 제공되었으며; 반코마이신 15 mg/kg이 매일 정맥내로 제공되었다)를 사용하였다.
접종물: 본 연구에서는 치명적인 폐 아스페르길루스증 사례 환자로부터 수득된 NIH 아스페르길루스 푸미가투스 분리주 4215 (ATCC 번호 MY A-1163)를 사용하였다. 에이. 푸미가투스 분리주를 감자 덱스트로스 한천 슬랜트 [레멜 인크. (Remel Inc.; 미국 메릴랜드주 볼티모어)] 상에서 계대 배양하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 다음, 사용하기 전에 5일 동안 실온에서 유지시켰다. 제2일 (즉, 시토신 아라비노시드의 첫 번째 투여 후 1일)에, 직접 시각화 하에 접종물 (2.5 x 108개의 에이. 푸미가투스 분생자)을 성대를 넘어 기관 내로 투여하였다.
항진균 요법: 표 4에 요약된 바와 같이, 하기 6개의 치료군이 연구되었다: 2.5 mg/kg/일 하의 SCY-078 (SCY2.5)을 투여받은 군; 7.5 mg/kg/일 하의 SCY-078 (SCY7.5)을 투여받은 군; 40 mg/kg/일 하의 이사부코나졸 (ISA40)을 투여받은 군; 2.5 mg/kg/일 하의 SCY-078과, 40 mg/kg/일 하의 이사부코나졸 (SCY2.5+ISA40)을 투여받은 군; 7.5 mg/kg/일 하의 SCY-078과, 40 mg/kg/일 하의 이사부코나졸 (SCY7.5+ISA40)을 투여받은 군; 및 미처리된 대조군 (UC). 각각의 군은 6마리의 토끼를 포함하였다. 투여되는 항진균제는 1일 1회 정맥내로 투여되었다. SCY-078의 시트레이트 염을 사용하였다. 항진균 요법을 받는 군에서는, 이러한 투여가 기관 내 접종 후 24시간에 시작되었고 12일 동안 매일 1회 지속되었다. 처리된 군 내의 생존 토끼는 항진균제(들)의 마지막 투여 후 24시간에 희생시켰다. 미처리된 군 내의 동물은 제8일 후에 생존하지 않았다.
평가: 생존, 폐경색 및 갈락토만난 항원혈증 (아스페르길루스 감염의 혈청학적 마커)을 치료 반응의 지표로서 평가하였다. 사망 또는 희생 후, 폐를 칭량하고, 2명의 맹검 관찰자가 폐 아스페르길루스증에 전형적인 출혈성 경색 병변의 존재에 관하여 검사하였다. 혈청 갈락토만난 농도의 측정을 위해 각각의 토끼로부터의 혈액을 격일로 수집하였다. 혈청 갈락토만난 농도는 플라텔리아(Platelia®) 아스페르길루스 효소 면역검정 (EIA) [바이오-래드 (Bio-Rad; 프랑스 마르네스 라 코퀘트)] 1 단계 면역 효소 샌드위치 마이크로 플레이트 검정 방법에 의해 결정되었다. 효소 면역검정 데이터는 시간 경과에 따라 플롯된 혈청 GMI (갈락토만난 지수)로서 표현되었다.
<표 4>
치료군
Figure pct00011
결과
SCY-078 (SCY7.5 또는 SCY2.5) 만을 투여받은 군 또는 이사부코나졸 (ISA40) 만을 투여받은 군과 비교해서 SCY7.5+ISA40 또는 SCY2.5+ISA40으로 처리된 동물에서는 생존율이 유의미하게 증가하였다 (도 1). 구체적으로, SCY7.5+ISA40 또는 SCY2.5+ISA40을 투여받은 토끼는 예정된 희생일까지 (제13일) 83%의 생존율 (각각의 군에서 6마리 중 5마리)을 나타낸 반면, ISA40 만을 투여받은 동물은 32%의 생존율 (6마리 중 2마리)을 나타냈으며; SCY2.5 만을 투여받은 동물은 16%의 생존율 (6마리 중 1마리)을 나타냈고; SCY7.5 만을 투여받은 동물과 미처리된 대조군은 제13일까지 생존한 동물이 없었다. 폐 손상 마커 (폐 경색 스코어)는 유사한 반응 패턴을 입증하였다 (도 2). 단일 작용제로 처리된 동물과 비교해서 SCY7.5+ISA40 또는 SCY2.5+ISA40으로 처리된 동물에서는 혈청 갈락토만난 항원혈증이 현저하게 감소되었다 (도 3). SCY-078과 이사부코나졸의 조합은 어느 하나의 작용제를 단독으로 사용한 것보다 갈락토만난 수준을 감소시키는 데 있어서 더 유효하였다. 더욱이, SCY-078과 이사부코나졸의 조합은 어느 하나의 작용제를 단독으로 사용한 것보다 갈락토만난 항원혈증에 있어서의 더 신속한 감소를 제공하였다.
본 연구는 추가로, SCY-078과 아졸의 조합이, 상기 모델에서 SCY-078 또는 아졸 중 하나의 단독과 비교 시 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료하는 데 있어서 더 효과적이며 상승적 효과를 나타냈다는 것을 보여주었다.
본 발명이 그의 바람직한 실시양태를 참조하여 특별히 제시되고 기재되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 관점에서, 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서도 형태 및 세부 사항에 있어서의 다양한 변화가 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (28)

  1. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 치료제와;
    (b) 아졸, 폴리엔, 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 억제제, 오로토미드, Gwt1 억제제, 뉴모칸딘 또는 에키노칸딘 유도체, 단백질 신장 인자 억제제, 키틴 억제제, 만난 억제제, 살균/침투성 유도 (BPI) 단백질 산물, 또는 면역조정제인 제2 치료제
    의 제약 조합물:
    Figure pct00012

    상기 식에서:
    X는 O 또는 H, H이고;
    Re는 C(O)NRfRg 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 임의로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되고;
    Rf, Rg, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 또는 C4-C5 시클로알킬-알킬이고;
    R9는 메틸 또는 에틸이고;
    R8 및 R9는 임의로 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 6원 포화 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 제2 치료제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 아니둘라푼진, 미카푼진, 또는 카스포푼진인 제약 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 제1 치료제와 제2 치료제가, 진균성 감염 또는 박테리아성 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 진균성 감염 또는 박테리아성 감염을 치료하는 데 유효한 제약 조합물이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 제1 치료제와 제2 치료제가, 진균성 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 진균성 감염을 치료하는 데 유효한 제약 조합물이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 제1 치료제와 제2 치료제가, 진균성 감염 또는 박테리아성 감염의 예방을 필요로 하는 대상체에서 진균성 감염 또는 박테리아성 감염을 예방하는 데 유효한 제약 조합물이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
  6. 제1항에 있어서, 제1 치료제와 제2 치료제가, 진균성 감염의 예방을 필요로 하는 대상체에서 진균성 감염을 예방하는 데 유효한 제약 조합물이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
  7. 제1항에 있어서, 제1 치료제와 제2 치료제가, 침습성 폐 아스페르길루스증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료하는 데 유효한 제약 조합물이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
  8. 제1항에 있어서, 제1 치료제와 제2 치료제가, 침습성 폐 아스페르길루스증의 예방을 필요로 하는 대상체에서 침습성 폐 아스페르길루스증을 예방하는 데 유효한 제약 조합물이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 치료제가 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고;
    제2 치료제가 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 또는 암포테리신 B인
    제약 조합물:
    Figure pct00013
    .
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 치료제가 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고;
    제2 치료제가 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 또는 암포테리신 B인
    제약 조합물:
    Figure pct00014
    .
  11. 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법.
  12. 진균 감염의 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 진균 감염을 예방하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 진균 감염이 아스페르길루스(Aspergillus) 종에 의해 야기되는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 진균 감염이 아스페르길루스 종에 의해 야기되는 것인 방법.
  15. 침습성 폐 아스페르길루스증의 치료를 필요로 하는 대상체에게,
    (a) (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 치료제와;
    (b) 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 또는 암포테리신 B인 제2 치료제
    의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료하는 방법:
    Figure pct00015
    .
  16. 침습성 폐 아스페르길루스증의 치료를 필요로 하는 대상체에게,
    (a) (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 치료제와;
    (b) 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 또는 암포테리신 B인 제2 치료제
    의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료하는 방법:
    Figure pct00016
    .
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제2 치료제가 보리코나졸인 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제2 치료제가 이사부코나졸인 방법.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제2 치료제가 포사코나졸인 방법.
  20. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제2 치료제가 이트라코나졸인 방법.
  21. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제2 치료제가 암포테리신 B인 방법.
  22. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제1 치료제가 제2 치료제와 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  23. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제1 치료제가 제2 치료제와 공동으로 투여되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 조합물의 소정량을 사용하는 것을 포함하는, 진균성 감염을 치료하기 위한 의약의 제조.
  25. 침습성 폐 아스페르길루스증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 조합물의 용도.
  26. 갈락토만난 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 갈락토만난 수준을 감소시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 제1 치료제가 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고;
    제2 치료제가 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 또는 암포테리신 B인
    방법:
    Figure pct00017
    .
  28. 제26항에 있어서, 제1 치료제가 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고;
    제2 치료제가 보리코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 또는 암포테리신 B인
    방법:
    Figure pct00018
    .
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