KR20190136005A - 신규한 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 이의 모든 호변이성체 및 입체이성체에 관한 것이다:
[화학식 I]
A-B-D-E
여기서:
A는 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 이는 알킬 또는 아미노에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며;
B는 알킬, 헤테로알킬, 알킬-아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 알킬렌으로부터 선택되며, 여기서 상기 그룹은 알킬로 독립적으로 치환될 수 있으며;
D는 아릴-아미노, 헤테로아릴-아미노, 사이클로알킬-아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아미노, 우레아, 티오아미드, 티오우레아, 설폰아미드, 설폭스이민 및 설파모일로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 독립적으로 치환될 수 있으며;
E는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 독립적으로 치환될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)의 억제제이다. QC는 암모니아의 유리하에서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(5-옥소-피롤릴, pGlu*)으로의 분자내 고리화 및 물의 유리 하에서 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자내 고리화를 촉진시킨다.

Description

신규한 억제제
발명의 분야
본 발명은 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)의 억제제로서 신규한 헤테로사이클릭 유도체에 관한 것이다. QC는 암모니아의 유리(liberation)하에서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(5-옥소-피롤릴, pGlu*)으로의 분자내 고리화(cyclization) 및 물의 유리 하에서 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자내 고리화를 촉진시킨다.
발명의 배경
글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)는 N-말단 글루타민 잔기의 암모니아를 유리시키는 피로글루탐산(pGlu*)으로의 분자내 고리화를 촉진시킨다. QC는 우선 메써(Messer)에 의해 열대 카리카 파파야(Carica papaya)의 라텍스로부터 1963년에 단리되었다(Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24년 후, 상응하는 효소 활성은 동물 뇌하수체내에서 발견되었다(Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. 및 Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). 포유동물 QC의 경우, QC에 의한 Gln의 pGlu로의 전환은 TRH 및 GnRH의 전구체의 경우 밝혀질 수 있었다(Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. 및 Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). 또한, QC의 초기 국재화 실험은 소 뇌하수체내에서 촉매작용의 이의 추정되는 생성물로 동시-국재화시켜, 펩타이드 호르몬 합성에 있어서 시사된 기능을 추가로 개선시킴을 나타내었다(Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). 대조적으로, 식물 QC의 생리학적 기능은 거의 명확하지 않다. 씨. 파파야(C. papaya)로부터의 효소의 경우에, 병원성 미생물에 대한 식물 방어에 있어서의 역할이 시사되었다(El Moussaoui, A. et al.2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). 다른 식물로부터의 추정되는 QC는 최근에 서열 비교에 의해 확인되었다(Dahl, S. W. et al.2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). 그러나, 이러한 효소의 생리학적 기능은 여전히 모호하다.
식물 및 동물로부터 공지된 QC는 기질의 N-말단 위치내에서 L-글루타민에 대한 엄격한 특이성을 나타내며 이들의 동적 거동은 미카엘리스-멘텐 방정식(Michaelis-Menten equation)에 따르는 것으로 밝혀졌다(Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131 -138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). 그러나, 씨. 파파야로부터의 QC의 1차 구조와 포유동물로부터의 고도로 보존된 QC의 1차 구조의 비교는 임의의 서열 상동성을 나타내지 않았다(Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). 식물 QC는 새로운 효소 계열에 속하는 것으로 여겨지나(Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), 포유동물 QC는 세균 아미노펩티다제(Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistry 40, 1 1246-1 1250)에 대한 현저한 서열 상동성을 갖는 것으로 밝혀져서, 식물 및 동물로부터의 QC가 상이한 진화 기원을 갖는다는 결론을 이끈다.
최근에, 재조합 사람 QC 뿐만 아니라 뇌 추출물로부터의 QC-활성도 N-말단 글루타미닐뿐만 아니라 글루타메이트 고리화 둘 다를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 놀라운 것은 사이클라제-촉진된 Glu1-전환이 대략 pH 6.0에서 선호되는 반면 pGlu-유도체로의 Gln1-전환은 대략 8.0의 최적 pH로 발생된다. pGlu-Αβ-관련된 펩타이드의 형성은 돼지 뇌하수체 추출물로부터의 재조합 사람 QC 및 QC-활성의 억제에 의해 제어될 수 있으므로, 효소 QC는 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)의 치료를 위한 약물 개발에 있어서의 표적이다.
QC의 억제제는 예컨대, 제WO 2004/098625호, 제WO 2004/098591호, 제WO 2005/039548호, 제WO 2005/075436호, 제WO 2008/055945호, 제WO 2008/055947호, 제WO 2008/055950호, 제WO2008/065141호, 제WO 2008/110523호, 제WO 2008/128981 호, 제WO 2008/128982호, 제WO 2008/128983호, 제WO 2008/128984호, 제WO 2008/128985호, 제WO 2008/128986호, 제WO 2008/128987호, 제WO 2010/026212호, 제WO 2011/029920호, 제WO 2011/107530호, 제WO 2011/110613호, 제WO 2011/131748호 및 제WO 2012/123563호에 기술되어 있다.
제EP 02 011 349.4호는 곤충 글라타밀 사이클라제를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 뿐만 아니라, 이에 의해 암호화된 폴리펩타이드 및 글루타미닐 사이클라제 활성을 감소시키는 제제에 대한 스크리닝(screening) 방법에서의 이들의 용도를 개시하고 있다. 이러한 제제는 살충제로서 유용하다.
정의
용어 "ki" 또는 "Kl" 및 "KD"는 결합 상수이며, 이는 효소에 대한 억제제의 결합 및 효소로부터의 후속적인 방출을 설명한다. 다른 척도는 "IC50" 값이며, 이는 억제제 농도를 반영하며, 이는 제공된 기질 농도에서 50% 효소 활성을 생성한다.
용어 "DP IV-억제제" 또는 "디펩티딜 펩티다제 IV 억제제"는 일반적으로 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있으며 효소 억제제를 의미하고, 이는 DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 촉매 활성을 억제한다.
"DP IV-활성"은 디펩티딜 펩티다제 IV(DP IV) 및 DP IV-유사 효소의 촉매 활성으로서 정의된다. 이러한 효소는 신장, 간, 및 장을 포함하는 포유동물의 신체의 다양한 조직에서 발견된 세린 프로테아제를 절단하는 후-프롤린(post-proline)(보다 적은 정도의 후-알라닌, 후-세린 또는 후-글리신)이며, 여기서 이들은 프롤린 또는 알라닌이 이들의 서열내에서 N-말단 아미노산에 인접한 잔기를 형성하는 경우 생물학적으로 활성인 펩타이드의 N-말단으로부터 디펩타이드를 고 특이성으로 제거한다.
용어 "PEP-억제제" 또는 "프롤릴 엔도펩티다제 억제제"는 일반적으로 당해 분야의 기술자에게 알려져 있고 효소 억제제를 의미하며, 이는 프롤릴 엔도펩티다제(PEP, 프롤릴 올리고펩티다제, POP)의 촉매 활성을 억제한다.
"PEP-활성"은 펩타이드 또는 단백질내 후 프롤린 결합을 가수분해할 수 있는 엔도프로테아제의 촉매 활성으로서 정의되며 여기서 프롤린은 아미노산내에서 펩타이드 또는 단백질 기질의 N-말단으로부터 계수하여 3번 위치 이상에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "QC"는 글루타미닐 사이클라제(QC) 및 QC-유사 효소를 포함한다. QC 및 QC-유사 효소는 또한 QC 활성으로서 정의된, 동일하거나 유사한 효소 활성을 가진다. 이와 관련하여, QC-유사 효소는 QC와는 이들의 분자 구조에 있어서 기본적으로 상이할 수 있다. QC-유사 효소의 예는 사람(GenBank NM_017659), 마우스(GenBank BC058181 ), 마카카 파스키쿨라리스(Macaca fascicularis)(GenBank AB168255), 마카카 물라타(Macaca mulatta)(GenBank XM_001 1 10995), 개과 계통(Canis familiaris)(GenBank XM_541552), 라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus)(GenBank XM_001066591 ), 무스 무스쿨루스(Mus musculus)(GenBank BC058181 ) 및 보스 타우루스(Bos taurus)(GenBank BT026254)로부터의 글루타미닐-펩타이드 사이클로트랜스퍼라제-유사 단백질(QPCTL)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "QC 활성"은 암모니아의 유리 하에서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(pGlu*)으로의 분자내 고리화 또는 N-말단 L-호모글루타민 또는 L-β-호모글루타민의 사이클릭 피로-호모글루타민 유도체로의 분자내 고리화로 정의된다. 따라서 반응식 1 및 2를 참고한다.
[반응식 1]
QC에 의한 글루타민의 고리화
Figure pct00001
[반응식 2]
QC에 의한 L-호모글루타민의 고리화
Figure pct00002
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EC"는 글루타메이트 사이클라제(EC) 활성으로서 추가로 정의된, EC로서 QC 및 QC-유사 효소의 활성을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EC 활성"은 QC에 의해 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산(pGlu*)으로의 분자내 고리화로 정의된다. 따라서, 반응식 3을 참고한다.
[반응식 3]
QC(EC)에 의한 하전되지 않는 글루타밀 펩타이드의 N-말단 고리화
Figure pct00003
용어 "QC-억제제" "글루타미닐 사이클라제 억제제"는 일반적으로 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있으며 효소 억제제를 의미하고, 이는 글루타미닐 사이클라제(QC)의 촉매 활성 또는 이의 글루타밀 사이클라제(EC) 활성을 억제한다.
QC 억제의 효능
QC 억제와의 연광성의 측면에서, 바람직한 구현예에서, 본 방법 및 의학적 용도는 QC 억제가 10 μΜ 이하, 보다 바람직하게는 1 μΜ 이하, 심지어 보다 바람직하게는 0.1 μΜ 이하 또는 0.01 μΜ 이하, 또는 가장 바람직하게는 0.001 μΜ 이하인 IC50을 지닌 제제를 이용한다. 실제로, 보다 작은 마이크로몰, 바람직하게는 나노몰 및 심지어 보다 바람직하게는 피코몰 범위의 Ki 값을 지닌 억제제가 고려된다. 따라서, 편의를 위해, "QC 억제제"로서 활성제가 본원에 고려되지만, 이는 이러한 명명법이 본 발명의 대상을 특수한 작용 메카니즘으로 한정함을 의도하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
QC 억제제의 분자량
일반적으로, 본 방법 및 의학적 용도의 QC 억제제는 예컨대, 분자량이 500 g/mole 이하, 400 g/mole 이하, 바람직하게는 350 g/mole 이하, 및 심지어 보다 바람직하게는 300 g/mole 이하 및 심지어 250 g/mole 이하인 소 분자일 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체(subject)"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 지칭하며, 이는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 고려되는 조직계, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하며, 이러한 반응은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 사람 및 수의학 용도 둘 다를 포함하며: 예를 들면 용어 "약제학적으로 허용되는"은 수의학적으로 허용되는 화합물 또는 사람 의약 및 건강 관리에서 허용되는 화합물을 포함한다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐서, 표현 "알킬"은 구체적으로 제한되지 않는 한, C1-12 알킬 그룹, 적합하게는 C1-8 알킬 그룹, 예컨대, C1-6 알킬 그룹, 예컨대, C1-4 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 적합한 알킬 그룹은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예컨대, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸), 펜틸(예컨대, n-펜틸), 헥실 (예컨대, n-헥실), 헵틸(예컨대, n-헵틸) 및 옥틸(예컨대, n-옥틸)을 포함한다. 예를 들면, 표현 "알콕시", "할로알킬" 및 "티오알킬"에서 표현 "알크"는, "알킬"의 정의에 따라 해석되어야 한다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시), 부톡시(예컨대, n-부톡시), 펜톡시(예컨대, n-펜톡시), 헥속시(예컨대, n-헥속시), 헵톡시(예컨대, n-헵톡시) 및 옥톡시(예컨대, n-옥톡시)를 포함한다. 예시적인 티오알킬 그룹은 메틸티오-를 포함한다. 예시적인 할로알킬 그룹은 플루오로알킬, 예컨대, CF3를 포함한다.
표현 "알킬렌"은 식 -(CH2)n-의 쇄를 나타내고 여기서 n은 정수, 예컨대, 구체적으로 제한되지 않는 한 1 내지 5이다.
구체적으로 제한되지 않는 한, 표현 "사이클로알킬"은 C3-10 사이클로알킬 그룹(즉, 3 내지 10원 탄소 원자), 보다 적합하게는 C3-8 사이클로알킬 그룹, 예컨대, C3-6 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 환 탄소 원자의 가장 적합한 수는 3 내지 6이다.
구체적으로 제한되지 않는 한, 표현 "헤테로사이클릴"은 카보사이클릴 그룹을 지칭하며, 여기서 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3)의 환 원자는 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된다. 헤테로사이클릴 그룹의 구체적인 예는 사이클로알킬 그룹(예컨대, 사이클로펜틸 또는 보다 특히 사이클로헥실)이며, 여기서 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2, 구체적으로 1)의 환 원자는 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 피페리딘을 포함하며 2개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴린, 피페라진, 디옥솔란 및 디옥산을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹의 추가의 구체적인 예는 사이클로알케닐 그룹(예컨대, 사이클로헥세닐 그룹)이며, 여기서 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2, 특히 1)의 환 원자는 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 이러한 그룹의 예는 디하이드로피라닐(예컨대, 3,4-디하이드로-2H-피란-2-일-)이다.
구체적으로 제한되지 않는 한, 표현 "아릴"은 C6-12 아릴 그룹, 적합하게는 C6-10 아릴 그룹, 보다 적합하게는 C6-8 아릴 그룹이다. 아릴 그룹은 적어도 하나의 방향족 환(예컨대, 1개, 2개 또는 3개의 환)을 함유할 것이다. 하나의 방향족 환을 지닌 대표적인 아릴 그룹의 예는 페닐이다. 2개의 방향족 환을 지닌 대표적인 아릴 그룹의 예는 나프틸이다.
구체적으로 제한되지 않는 한, 표현 "헤테로아릴"은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개, 적합하게는1, 2 또는 3개)의 환 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자로 대체된 아릴 잔기, 또는 또한 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개, 적합하게는 1, 2 또는 3)의 환 원자를 함유하는 5-원 방향족 환을 나타낸다. 하나의 환 원자를 갖는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 다음을 포함한다: 5원 환(예컨대, 피롤, 푸란, 티오펜); 및 6원 환(예컨대, 피리딘, 예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일). 2개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 다음을 포함한다: 5원 환(예컨대, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 예를 들면, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일 이미다졸-4-일); 6원 환(예컨대, 피리다진, 피리미딘, 피라진). 3개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 다음을 포함한다: 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸. 4개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 헤테로아릴 그룹은 테트라졸을 포함한다. 예시적인 비사이클릭 헤테로아릴 그룹은 다음을 포함한다: 인돌(예컨대, 인돌-6-일), 벤조푸란, 벤즈티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴나졸린 및 푸린.
구체적으로 제한되지 않는 한, 표현 "-알킬아릴"은 알킬렌 모이어티(moiety), 예컨대, C1-4알킬렌 모이어티를 통해 연결된 아릴 잔기를 나타낸다.
구체적으로 제한되지 않는 한, 표현 "-알킬헤테로아릴"은 알킬렌 모이어티, 예컨대, C1-4알킬렌 모이어티를 통해 연결된 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(CI) 및 브롬(Br)을 포함한다.
용어 "아미노"는 그룹 -NH2를 지칭한다.
벤즈이미다졸릴을
Figure pct00004
로서 나타낸, 벤즈이미다졸-5-일로 나타내는 경우, 당해 분야의 기술자는
Figure pct00005
로서 나타낸, 벤즈이미다졸-6-일이 동일한 구조인 것으로 인식할 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 벤즈이미다졸릴의 2개의 형태는 용어 "벤즈이미다졸-5-일"에 의해 포함된다.
입체이성체:
청구된 화합물의 모든 가능한 입체이성체는 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는 경우, 이들은 따라서 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 지닌 경우, 이들은 또한 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
입체이성체의 제조 및 단리:
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 공정이 입체이성체의 혼합물을 생성하는 경우, 이러한 이성체는 제조 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태(racemic form)로 제조될 수 있거나, 개개의 거울상이성체는 거울상이성체특이적인 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분해(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들면, 표준 기술, 예를 들면, 광학적으로 활성인 산, 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과의 염 형성에 이은 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의해 이들의 성분 거울상이성체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체성 에스테르 또는 아미드의 형성에 이은, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분해할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염:
유리 화합물과 이들의 염 또는 용매화물의 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계의 측면에서, 화합물이 이러한 맥락에서 언급되는 경우에는 언제나, 상응하는 염, 용매화물 또는 다형체(polymorph)가 또한 고려되며, 단 이는 그러한 상황 하에서 가능하거나 적절하다.
의약에서 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 염 및 용매화물 및 이의 생리학적으로 기능성인 유도체는 대-이온(counter-ion) 또는 관련 용매가 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 대-이온 또는 관련 용매를 갖는 염 및 용매화물은 예를 들면, 다른 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조시 중간체로서 사용하기 위해, 본 발명의 영역내에 있다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 및 무기 산 또는 염기 둘 모두와 함께 형성된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 석신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산(예를 들면, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르발릴산, 신남산, 치환된 신남산(예를 들면, 페닐, 메틸, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산, 예를 들면, 4-메틸 및 4-메톡시신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산(예를 들면, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산(예를 들면, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산(예를 들면, 1,4-벤젠디아크릴산), 이세티온산, 과염소산, 프로피온산, 글리콜산, 하이드록시에탄설폰산, 파모산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 및 트리플루오로아세트산으로 형성된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토 금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘의 염 및 유기 염기, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 형태는 본 발명의 영역에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
다형체 결정 형태:
또한, 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 따라서 본 발명내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물 중 일부는 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 의도된다. 이들의 염을 포함하는 화합물은 또한 이들의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 이들의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
전구약물(prodrug):
본 발명은 또한 이의 범위내에서 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 목적한 치료학적으로 활성인 화합물로 생체내에서 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 이러한 경우, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 하나 이상의 청구된 화합물의 전구약물 버젼을 사용한 기술된 다양한 장애의 치료를 포함할 것이지만, 이는 대상체에게 투여 후 생체내에서 상기 명시된 화합물로 전환된다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 과정은 예를 들면, 문헌:"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
보호 그룹:
본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안에, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필수적이고/이거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 199에 기술된 것에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 당해 분야로부터 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속적인 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 치료학적 유효량으로 청구된 화합물을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 청구된 화합물의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
생약학 제형을 위한 담체 및 첨가제:
따라서, 액체 경구 제제, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서르제(elixir) 및 액제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 유리하게는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 제제, 예를 들면, 산제, 캅셀제, 겔캡제(gelcap) 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
혼합물에 첨가될 수 있는 담체는 필수적이고 불활성인 약제학적 부형제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 적합한 결합제, 현탁화제, 윤활제, 풍미제, 감미제, 보존제, 코팅제, 붕해제, 염료 및 착색체를 포함한다.
표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시데폴릴라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해될 수 있는 중합체의 부류, 예를 들면, 폴리아세트산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교-결합되거나 양친매성인 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들면, 글루코즈 또는 베타락토즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
붕해제는 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천(agar), 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 이의 모든 호변이성체(tautomer) 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 I]
A-B-D-E
A는 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 이는 알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환될 수 있고;
B는 알킬, 헤테로알킬, 알킬-아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 알킬렌으로부터 선택되며, 여기서 상기 그룹은 알킬로 독립적으로 치환될 수 있으며;
D는 아릴-아미노, 헤테로아릴-아미노, 사이클로알킬-아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아미노, 우레아, 티오아미드, 티오우레아, 설폰아미드 및 설폭스이민으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며;
다른 구현예에서, D는 설파모일이고;
E는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 단
i) B가 알킬 또는 헤테로알킬인 경우, D는 설폰아미드가 아닐 수 있고;
ii) 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물이 아니다:
Figure pct00006
단서 조항 i)의 화합물은 임의의 작용성 정의없이 CAS 등록 데이타베이스(Registry Database)로부터 알려져 있고 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
단서 조항 i)에 따른 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 (A) 내지 (U)로부터 선택된 화합물이 아니다.
단서 조항 ii)의 화합물(V)는 작용성 정의없이 CAS 번호 2117405-13-5를 지닌 CAS 등록으로부터 공지되어 있다. 단서 조항 ii)의 화합물(W)는 작용성 정의없이 CAS 번호 1090606-68-0를 지닌 CAS 등록으로부터 공지되어 있다. 단서 조항 ii)의 화합물(W)는 작용성 정의없이 CAS 번호 2093539-54-7을 지닌 CAS 등록으로부터 공지되어 있다.
A가 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는 바람직하게는 티아디아졸릴, 예를 들면, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴, 예를 들면, 1,2,4-트리아졸릴로부터 선택된다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 아미노 또는 메틸로 치환된다. 다른 구현예에서, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 치환되지 않는다.
사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 이들은 전형적으로 1 또는 2개의 치환체(예컨대, 1개의 치환체)로 치환된다. 전형적으로 치환체는 C1-6 알킬(즉, 메틸) 또는 할로겐(즉, 염소 또는 불소)이다. 보다 전형적으로 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않는다.
아릴 및 헤테로아릴이 치환되는 경우, 이들은 전형적으로 1, 2 또는 3개(예컨대, 1 또는 2개)의 치환체로 치환된다. 아릴 및 헤테로아릴에 대한 치환체는 C1-6알킬(예컨대, 메틸), C2-6알케닐(예컨대, 부텐-3-일), C2-6알키닐(예컨대, 부틴-3-일), C1-6할로알킬(예컨대, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸), -C1-6티오알킬(예컨대, -S-메틸), -SOC1-4알킬(예컨대, -SO메틸), -S02C1-4알킬(예컨대, -S02메틸), C1-6알콕시-(예컨대, 메톡시, 에톡시), -0-C3-8사이클로알킬(예컨대, -O-사이클로펜틸 또는 -O-사이클로헥실), C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로헥실), -S02C3-8사이클로알킬(예컨대, -S02사이클로헥실), -SOC3-6사이클로알킬(예컨대, -SO사이클로프로필), -O-아릴(예컨대, -O-페닐) C3-6알케닐옥시- (예컨대, -O-부텐-2-일), C3-6알키닐옥시-(예컨대, -O-부텐-2-일), -C(0)C1-6알킬(예컨대, -C(O)에틸), -C(0)OC1-6알킬 (예컨대, -C(O)O-메틸), C1-6알콕시-C1-6알킬-(예컨대, 메톡시-에틸-), 니트로, 할로겐(예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모), 시아노, 하이드록실, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4알킬(예컨대, -NH메틸), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)(예컨대, -N(메틸)2), -C(0)N(C1-4알킬)(C1-4알킬)(예컨대, -C(0)N(메틸)2), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4알킬)(예컨대, -C(O)NH메틸), -C(0)NH(C3-10사이클로알킬)(예컨대, -C(O)NH사이클로프로필)로부터 선택된다. 보다 전형적으로, 치환체는 C1-6알킬(예컨대, 메틸), C1-6할로알킬(예컨대, C1-6플루오로알킬, 예컨대, CF3), C1-6알콕시(예컨대, OMe), 할로겐 및 하이드록시로부터 선택될 것이다.
E가 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴은 적합하게는 임의 치환된 페닐을 나타낸다. E에 대한 예시적인 치환된 페닐 그룹은 2-브로모페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐-, 2-브로모-5-플루오로페닐-, 2-플루오로-5-브로모페닐, 2-클로로페닐-, 2-플루오로페닐-, 3-클로로페닐-, 3-브로모페닐-, 3-플루오로페닐-, 4-클로로페닐-, 4-플루오로페닐-, 4-브로모페닐-, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐), 2,3-디클로로페닐-, 2,3-디플루오로페닐-, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐-, 2,4-디플루오로로페닐-, 2,4,6-트리플루오로페닐-, 2,5-디클로로페닐-, 2,6-디클로로페닐-, 2,6-디플루오로페닐-, 3,4-디클로로페닐-, 3,4-디플루오로페닐-, 3,5-디플루오로페닐-, 2,4,5-트리플루오로페닐-, 3,4,5-트리플루오로페닐-, 2,4-디메틸페닐-, 3-메틸페닐-, 3,4-디메틸페닐-, 4-메틸페닐-, 4-이소프로필페닐-, 4-3급-부틸페닐-, 2,4,6-트리메틸페닐-, 2-이소프로필-6-메틸페닐-, 2-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-(트리플루오로메틸)페닐-, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐-, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-, 2-메톡시페닐-, 2,4-디메톡시페닐-, 2,6-디메톡시페닐-, 3-메톡시페닐-, 4-메톡시페닐-, 4-에톡시페닐-, 4-프로폭시페닐-, 4-부톡시페닐-, 4-펜톡시페닐-, 4-이소프로필옥시페닐-, 3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐-, 3,4,5-트리메톡시페닐-, 3,4-디메톡시페닐-, 3,5-디메톡시페닐-, 4-테트라플루오로에틸옥시페닐, 4-시아노페닐-, 4-티오메틸페닐- 및 4-디메틸아미노페닐을 포함한다. 대안적으로, E는 치환되지 않은 페닐-을 나타낼 수 있다. 추가의 예시적인 치환된 페닐 그룹은 2,3-디플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-하이드록시-3-메톡시페닐-, 2-하이드록시-5-메틸페닐-, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐-, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-플루오로-3-(메틸)페닐-, 3-플루오로-4-(메톡시)페닐-, 3-하이드록시-4-메톡시페닐-, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-브로모-4-에틸페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸)페닐-, 2,6-디플루오로-4-(메톡시)페닐- 및 2-플루오로-4,5-(디메톡시)페닐-을 포함한다.
E가 임의 치환된 헤테로아릴을 나타낸 경우, 예는 피리디닐(예컨대, 피리딘-2-일 및 피리딘-4-일) 및 피리미디닐을 포함한다. 언급될 수 있는 구체적인 치환체는 할로겐, 하이드록실, 알킬(예컨대, 메틸) 및 알콕시-(예컨대, 메톡시-)로부터 선택된 하나 이상, 예컨대, 1, 2 또는 3개의 그룹이다. 치환된 환의 예는 1-옥시-피리딘-4-일-이다.
보다 바람직한 구현예에서, A가 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는
Figure pct00009
로부터 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, A가 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는
Figure pct00010
이다.
추가로 가장 바람직한 구현예에서, A가 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는
Figure pct00011
이다.
여전히 가장 바람직한 구현예에서, A가 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는
Figure pct00012
이다.
A가 비사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘, 예를 들면, 이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 바람직하게 선택된다.
보다 바람직한 구현예에서, A가 비사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는
Figure pct00013
로부터 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, A가 비사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는
Figure pct00014
이다.
추가의 가장 바람직한 구현예에서, A가 비사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는
Figure pct00015
이다.
여전히 가장 바람직한 구현예에서, A가 비사이클릭 헤테로아릴인 경우, A는
Figure pct00016
이다.
바람직한 구현예에서, B는 C3-5-헤테로알킬, 페닐, C5-C6-헤테로사이클릴 및 C1-5 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-5 알킬렌 그룹은 독립적으로 알킬로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, B는
Figure pct00017
(여기서 X1은 알킬, N, O 또는 S이고, 바람직하게는 메틸 또는 S이며; n은 1 및 2로부터 선택된 정수이다);
Figure pct00018
(여기서, o는 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이다); 및
Figure pct00019
(여기서, R1은 수소 또는 알킬이고 q는 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, B는
Figure pct00020
(여기서 X1 및 n은 상기 정의한 바와 같다)이다.
추가의 가장 바람직한 구현예에서, B는
Figure pct00021
(여기서, o는 상기 정의한 바와 같다)이다.
여전히 가장 바람직한 구현예에서, B는
Figure pct00022
(여기서, R1 및 p는 상기 정의한 바와 같다)이다.
바람직한 구현예에서, D는
Figure pct00023
로부터 선택된 그룹이고,
여기서,
R은 부재하거나 수소이거나; R은 질소 원자와 함께 그룹 B의 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된다.
D가
Figure pct00024
인 경우, R은 바람직하게는 부재하고 R2는 바람직하게는 수소 또는 알킬이다.
D가
Figure pct00025
인 경우, R은 바람직하게는 수소이다.
추가의 구현예에서, D는
Figure pct00026
(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다.
추가의 바람직한 구현예에서, D가 상기 그룹 중 하나인 경우, R은 이것이 부착된 질소와 함께, 그룹 B의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 보다 바람직하게는, NR 그룹에 의해 형성된, 상기 헤테로사이클릭 환은 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 모르폴린, 피페라진, 디옥솔란 및 디옥산으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, D가 상기 그룹 중 하나인 경우, R은 이들이 부착된 질소와 함께, 구조식
Figure pct00027
을 갖는 피페리딘 환을 형성한다.
D가
Figure pct00028
인 경우, Y1 내지 Y4는 바람직하게는 CH 또는 N이다.
보다 바람직한 구현예에서, Y1 내지 Y4 모두는 CH이다.
심지어 보다 바람직하게는, Y1 내지 Y4 중 하나는 N이고, 다른 3개는 CH이다.
추가의 보다 바람직한 구현예에서, Y1 내지 Y4 중 2개는 N이고 다른 2개는 CH이다.
여전히 보다 바람직하게는, Y1 내지 Y4 중 3개는 N이고 다른 하나는 CH이다.
여전히 보다 바람직하게는, Y1 내지 Y4 모두는 N이다.
Y4가 CH인 경우, Y4는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
바람직한 구현예에서, Y4는 CH이고 치환되지 않는다.
다른 바람직한 구현예에서, Y4는 CH이고 치환된다.
Y4가 CH이고 치환된 경우, Y4는 바람직하게는 할로겐 또는 알킬로 치환되고, 가장 바람직하게는 불소 또는 메틸로 치환된다.
E는 바람직하게는
Figure pct00029
이고,
여기서
Y5는 C이고;
Y6 내지 Y10은 CH, N 또는 O로부터 독립적으로 선택되며,
R3, R4, R5, R6, 및 R7은 수소, 할로겐, 알킬, O-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, Y6 내지 Y10은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 수소, 할로겐 및 O-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 바람직한 구현예에서, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 O-페닐 및 O-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R3, R4, R5, R6, 및 R7이 독립적으로 할로겐인 경우, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 바람직하게는 불소 또는 염소이고, 가장 바람직하게는 불소이다.
R3, R4, R5, R6, 및 R7이 독립적으로 O-알킬인 경우, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 0-C1-4알킬이고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 프로폭시이다.
R3, R4, R5, R6, 및 R7가 독립적으로 O-알킬인 경우, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 보다 가장 바람직하게는 메톡시이다.
R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, R3 내지 R7 중 3개 이하는 치환되고 다른 하나는 수소이다.
가장 바람직한 구현예에서, E는 피리딘 환이고, 여기서 Y6 내지 Y10 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH이다.
다른 가장 바람직한 구현예에서, E는 피리딘 환을 나타내고, 여기서 Y6 내지 Y10 중 2개는 N이고 다른 하나는 CH이다.
상기 피리미딘 환은 할로 또는 알킬, 바람직하게는 불소 및 메톡시로 임의 치환될 수 있다.
구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 IIa 및 화학식 IIb의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 이의 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 IIa]
Figure pct00030
[화학식 IIb]
Figure pct00031
여기서,
Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
X1은 알킬, N, O, S, 바람직하게는 CH2 및 S로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이고;
Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터, 바람직하게는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며,
Y5는 C이고;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Z는 CH이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다.
가장 바람직하게는, X1은 CH2이다.
추가로 가장 바람직하게는, X1은 S이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
바람직하게는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개, 2개, 3개 또는 모든 4개는 N이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 N이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y2는 N이고 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 CH이고, Y2는 N이며 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 N이고 Y2 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 CH이고 Y2 및 Y4는 N이거나;
· Y1 및 Y2는 CH이고 Y3 및 Y4는 N이거나;
· Y1, Y2 및 Y3는 CH이고 Y4는 N이다.
바람직하게는 Y6 내지 Y10 중 1개 또는 2개는 N이고 Y6 내지 Y10 중 다른 것은 CH이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고 Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이며 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7, Y8, Y9는 CH이며 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이며, Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9는 CH이고 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7 및 Y8은 CH이며, Y9은 N이고 Y10은 CH이거나;
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5 및 R6은 둘 다 수소이거나;
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가로 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00032
[화학식 IIIb]
Figure pct00033
여기서,
X1은 알킬, N, O, S로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며;
Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터, 바람직하게는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고,
Y5는 C이며;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, X1은 CH2이다.
추가로 가장 바람직하게는, X1은 S이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
바람직하게는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개, 2개, 3개 또는 모든 4개는 N이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 N이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y2는 N이고 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 CH이고, Y2는 N이며 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 N이고 Y2 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 CH이고 Y2 및 Y4는 N이거나;
· Y1 및 Y2는 CH이고 Y3 및 Y4는 N이거나;
· Y1, Y2 및 Y3은 CH이고 Y4는 N이다.
바람직하게는 Y6 내지 Y10 중 1개 또는 2개는 N이고 Y6 내지 Y10 중 다른 것은 CH이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고 Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7, Y8, Y9는 CH이며 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이며, Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9는 CH이고 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7 및 Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5 및 R6은 둘 다 수소이거나;
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 IVa]
Figure pct00034
[화학식 IVb]
Figure pct00035
여기서,
Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
o는 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이고;
Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터, 바람직하게는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며,
Y5는 C이고;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, R5는 O-페닐이고;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Z는 CH이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다.
가장 바람직하게는, o는 0이다.
가장 바람직하게는, p는 0이다.
추가로 가장 바람직한 구현예에서, p는 1이다.
바람직하게는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개, 2개, 3개 또는 모든 4개는 N이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 N이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y2는 N이고 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 CH이고, Y2는 N이며 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 N이고 Y2 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 CH이고 Y2 및 Y4는 N이거나;
· Y1 및 Y2는 CH이고 Y3 및 Y4는 N이거나;
· Y1, Y2 및 Y3은 CH이고 Y4는 N이다.
바람직하게는 Y6 내지 Y10 중 1개 또는 2개는 N이고 Y6 내지 Y10 중 다른 것은 CH이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고 Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7, Y8, Y9는 CH이며 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이며, Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9는 CH이고 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7 및 Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
추가로 바람직하게는, R5는 프로폭시 또는 O-페닐이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5 및 R6은 둘 다 수소이거나;
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5는 메톡시이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이거나;
· R5는 프로폭시이고 R6은 수소이거나;
· R5는 O-페닐이고 R6은 수소이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 Va]
Figure pct00036
[화학식 Vb]
Figure pct00037
여기서
o는 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이며;
Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터, 바람직하게는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고,
Y5는 C이며;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, R5는 O-페닐이고;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Z는 CH이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다.
가장 바람직하게는, o는 0이다.
가장 바람직하게는, p는 0이다.
추가로 가장 바람직한 구현예에서, p는 1이다.
바람직하게는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개, 2개, 3개 또는 모든 4개는 N이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 N이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y2는 N이고 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 CH이고, Y2는 N이며 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 N이고 Y2 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 CH이고 Y2 및 Y4는 N이거나;
· Y1 및 Y2는 CH이고 Y3 및 Y4는 N이거나;
· Y1 및 Y2는 CH이고; Y3는 N이고 Y4는 CH이거나;
· Y1, Y2 및 Y3은 CH이고 Y4는 N이다.
바람직하게는 Y6 내지 Y10 중 1개 또는 2개는 N이고 Y6 내지 Y10 중 다른 것은 CH이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고 Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7, Y8, Y9는 CH이며 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이며, Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9는 CH이고 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7 및 Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5 및 R6은 둘 다 수소이거나;
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 VI의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 VI]
Figure pct00038
여기서
Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
X1은 알킬, N, O, S로부터, 바람직하게는 CH2 또는 S로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이고;
R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Z는 CH이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다.
가장 바람직하게는, X1은 CH2이다.
추가로 가장 바람직하게는, X1은 S이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가로 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 VII의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 VII]
Figure pct00039
여기서,
Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
X1은 알킬, N, O, S로부터, 바람직하게는 CH2 또는 S로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이고;
R2는 알킬 및 사이클로알킬로부터, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되며;
R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Z는 CH이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다.
가장 바람직하게는, X1은 CH2이다.
추가로 가장 바람직하게는, X1은 S이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
바람직한 구현예에서, R2는 메틸이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R2는 사이클로프로필이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가로 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 VIII]
Figure pct00040
상기식에서,
X1은 알킬, N, O, S로부터, 바람직하게는 CH2 또는 S로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, X1은 CH2이다.
추가로 가장 바람직하게는, X1은 S이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가로 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 IX의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 IX]
Figure pct00041
상기식에서,
X1은 알킬, N, O, S로부터, 바람직하게는 CH2 또는 S로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며;
R2는 알킬 및 사이클로알킬로부터, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되며;
R6는 수소, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, X1은 CH2이다.
추가로 가장 바람직하게는, X1은 S이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
바람직한 구현예에서, R2는 메틸이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R2는 사이클로프로필이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가로 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 X의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 X]
Figure pct00042
상기식에서,
o는 0 또는 1이고;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, o는 0이다.
가장 바람직하게는, p는 0이다.
심지어 가장 바람직하게는, p는 1이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가로 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 XI의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 XI]
Figure pct00043
상기식에서
o는 0 또는 1이고;
R2는 알킬 및 사이클로알킬로부터, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되며;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, o는 0이다.
가장 바람직하게는, p는 0이다.
심지어 가장 바람직하게는, p는 1이다.
바람직한 구현예에서, R2는 메틸이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R2는 사이클로프로필이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6는 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가로 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 XIIa 또는 화학식 XIIb의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 XIIa]
Figure pct00044
[화학식 XIIb]
Figure pct00045
상기식에서,
Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터, 바람직하게는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며,
Y5는 C이고;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Z는 CH이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다.
바람직하게는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개, 2개, 3개 또는 모든 4개는 N이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 N이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y2는 N이고 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 CH이고, Y2는 N이며 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 N이고 Y2 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 CH이고 Y2 및 Y4는 N이거나;
· Y1 및 Y2는 CH이고 Y3 및 Y4는 N이거나;
· Y1, Y2 및 Y3은 CH이고 Y4는 N이다.
바람직하게는 Y6 내지 Y10 중 1개 또는 2개는 N이고 Y6 내지 Y10 중 다른 것은 CH이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고 Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7, Y8, Y9는 CH이며 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이며, Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9는 CH이고 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7 및 Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5 및 R6은 둘 다 수소이거나;
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 XIII의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 XIII]
Figure pct00046
상기식에서,
Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Z는 CH이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 XIV의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 XIV]
Figure pct00047
상기식에서
R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 XVa 또는 화학식 XVb의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 XVa]
Figure pct00048
[화학식 XVb]
Figure pct00049
상기식에서,
Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터, 바람직하게는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고,
Y5는 C이며;
R5는 할로겐, 알킬, 0-알킬, O-페닐 및 O-사이클로알킬로부터, 바람직하게는 할로겐, 0-C1-4알킬, O-페닐 및 O-사이클로알킬로부터 선택된다.
보다 바람직한 구현예에서, R5는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소이다.
다른 보다 바람직한 구현예에서, R5는 0-C1-4알킬, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시, 가장 바람직하게는 메톡시, 프로폭시 또는 프로판-2-일옥시이다.
다른 보다 바람직한 구현예에서, R5는 O-페닐이다.
다른 보다 바람직한 구현예에서, R5는 O-사이클로알킬, 가장 바람직하게는 O-사이클로헥실이다.
R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직하게는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개, 2개, 3개 또는 모든 4개는 N이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 N이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y2는 N이고 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1은 CH이고, Y2는 N이며 Y3 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 N이고 Y2 및 Y4는 CH이거나;
· Y1 및 Y3는 CH이고 Y2 및 Y4는 N이거나;
· Y1 및 Y2는 CH이고 Y3 및 Y4는 N이거나;
· Y1은 N이고 Y2 및 Y3는 CH이며 Y4는 N이거나;
· Y1, Y2 및 Y3은 CH이고 Y4는 N이다.
Y4가 CH인 경우, Y4는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
바람직한 구현예에서, Y4는 CH이고 치환되지 않는다.
다른 바람직한 구현예에서, Y4는 CH이고 치환된다.
Y4가 CH이고 치환된 경우, Y4는 할로겐 또는 알킬로, 가장 바람직하게는 불소 또는 메틸로 치환된다.
바람직하게는 Y6 내지 Y10 중 1개 또는 2개는 N이고 Y6 내지 Y10 중 다른 것은 CH이다.
보다 바람직한 구현예에서,
· Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고 Y7, Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7, Y8, Y9는 CH이며 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 N이고 Y8, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 CH이고, Y7은 N이며, Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9는 CH이고 Y10은 N이거나;
· Y6 및 Y7은 CH이고, Y8은 N이며, Y9 및 Y10은 CH이거나;
· Y6은 N이고, Y7 및 Y8은 CH이고, Y9는 N이며 Y10은 CH이거나;
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5 및 R6은 둘 다 수소이거나;
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 XVI의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 XVI]
Figure pct00050
상기식에서,
R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 XVII]
Figure pct00051
상기식에서,
R2는 알킬 및 사이클로알킬로부터, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, R2는 메틸이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R2는 사이클로프로필이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
추가의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 XVIII]
Figure pct00052
상기식에서,
X1은 알킬, N, O, S로부터, 바람직하게는 CH2 또는 S로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며;
R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 불소 및 메톡시로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터, 바람직하게는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, X1은 CH2이다.
또한 가장 바람직하게는, X1은 S이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소 또는 메톡시이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
보다 바람직하게는,
· R5는 불소이고 R6은 수소이거나;
· R5 및 R6은 둘 다 메톡시이다.
하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1 내지 1323 중 임의의 하나에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체이다:
5-[3-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-{[2-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)에틸]설파닐}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-{[2-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)에틸]설파닐}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
4'-플루오로-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]-[1,1'-비페닐]-2-아민;
3',4'-디메톡시-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]-[1,1'-비페닐]-2-아민;
5-[4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-{[2-(3,4-디메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-{[2-(4-메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민;
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민;
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민;
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민;
5-(4-{[2-(4-페녹시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-{[2-(4-프로폭시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-[4-({2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]페닐}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
4'-플루오로-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-[1,1'-비페닐]-2-아민;
3',4'-디메톡시-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-[1,1'-비페닐]-2-아민;
N-[2-(4-메톡시페닐)페닐]-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린;
2-(4-메톡시페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-3-아민;
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-3-아민;
4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-[2-(4-페녹시페닐)페닐]아닐린;
3-(3,4-디메톡시페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-4-아민;
N-[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드;
N-{2-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파닐]에틸}-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드;
5-(3-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥소-λω-설파닐리덴]아미노}프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
4-플루오로-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]벤젠-1 -설폰아미드;
4-플루오로-N-{2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설파닐]에틸}벤젠-1 -설폰아미드;
[(3,4-디메톡시페닐)설파모일]({2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설파닐]에틸})아민;
N-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드;
N-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠-1-설폰아미드;
5-(1-{4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-[1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-일]-1,3-티아졸-2-아민;
5-[1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-일]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
1-(4-플루오로벤젠설포닐)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-5-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-페녹시페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-(사이클로헥실옥시)페닐]아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-프로폭시페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-3-메틸아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-3-플루오로아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-플루오로-2-(4-플루오로페닐)아닐린;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드; 및
[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸][(4-플루오로페닐)(메틸)옥소-λω-설파닐리덴]아민.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체이다:
5-(1-{4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-5-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-페녹시페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-(사이클로헥실옥시)페닐]아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-프로폭시페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-3-메틸아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-3-플루오로아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-플루오로-2-(4-플루오로페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-3-메틸아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸아닐린; 및
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시시페닐)-3-플루오로아닐린.
심지어 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체이다:
5-(1-{4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸]-2-(4-메톡시페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-메톡시페닐)피라진-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-페녹시페닐)아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-사이클로헥실옥시)페닐]아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-(프로판-2-일옥시)페닐]아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-3-메틸아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸아닐린; 및
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로아닐린.
가장 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체이다:
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-페녹시페닐)-3-메틸아닐린;
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸아닐린; 및
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로아닐린.
추가로 가장 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 5-(1-{4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체이다:
추가로 가장 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은:
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸]-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로아닐린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 모든 호변이성체 및 입체이성체이다.
합성 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 실시예 단락에 기술된 바와 같은 합성 방법 A 내지 R로부터 선택된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 따라서 또한 합성 방법 A, B, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, O, P, Q 및 R에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 A에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 B에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 C에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 D에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 E에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 F에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 G에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 H에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 I에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 K에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 L에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 M에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 N에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 O에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 P에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 Q에 따라 제조된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 합성 방법 R에 따라 제조된다.
치료학적 용도
포유동물에서 QC(EC)의 생리학적 기질은, 예컨대, 아밀로이드 베타-펩타이드 (3-40), (3-42), (11-40 및 (11-42), ABri, ADan, 가스트린(Gastrin), 뉴로텐신(Neurotensin), FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, 프락탈킨(Fractalkine), 오렉신(Orexin) A, [Gln3]-글루카곤(3-29), [Gln5]-물질 P(5-11) 및 펩타이드 QYNAD이다. 추가의 세부사항은 표 1을 참고한다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 조합물 및 QC(EC)의 적어도 하나의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 QC 활성의 조절에 의해 치료될 수 있는 상태의 치료에 유용하다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
글루타메이트는 아밀로이드 β-펩타이드의 3, 11 및 22번 위치에서 발견된다. 이들 중에서 22번 위치(아밀로이드 전구체 단백질 APP 693, 스위스 프로트 P05067에 상응함)내 글루탐산(E)으로부터 글루타민(Q)로의 돌연변이는 소위 독일 뇌동맥 아밀로이드증(cerebroarterial amyloidosis) 돌연변이로 기술되었다.
3, 11 및/또는 22번 위치에서 피로글루탐산 잔기를 지닌 β-아밀로이드 펩타이드는 아밀로이드 β-펩타이드 1 내지 40(42/43)보다 더 세포독성이고 소수성인 것으로 기술되었다(Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
다수의 N-말단 변이, 예컨대, A베타(3-40), A베타(3-42), A베타(11-40) 및 A베타(11-42)는 상이한 부위에서 β-세크레타제 효소 β-부위 아밀로이드 전구체 단백질-절단 효소(BACE)에 의해(Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), 및/또는 전체 길이의 펩타이드 A베타(1-40) 및 A베타(1-42)로부터 아미노 펩티다제 또는 디펩티딜아미노펩티다제 과정에 의해 생성될 수 있다. 모든 경우에, 이후 N-말단의 발생하는 글루탐산 잔기의 고리화는 QC에 의해 촉진된다.
상피통과 형질도입 세포(Transepithelial transducing cell), 특히 가스트린(G) 세포는 위에서 식품의 도달로 위산 분비를 조화시킨다. 최근의 연구는 다수의 활성 생성물이 가스트린 전구체로부터 생성되며, 가스트린 생합성에서 다수의 조절점이 존재함을 나타내었다. 생합성 전구체 및 중간체(프로가스트린 및 Gly-가스트린)은 추정되는 성장 인자이며; 이들의 생성물인, 아미드화된 가스트린은 상피 세포 증식, 산-생산 두정엽 세포 및 히스타민-분비 크롬친화성-유사(histamine-secreting enterochromaffin-like: ECL) 세포의 분화, 및 ECL 세포내에서 히스타민 합성 및 저장과 관련된 유전자의 발현 뿐만 아니라 급성 자극 산 분비도 조절한다. 가스트린은 또한 상피 성장 인자(EGF) 계열의 구성원의 생산을 자극하며, 이는 궁극적으로 두정엽 세포 기능을 억제하지만 표면 상피 세포의 성장을 자극한다. 혈장 가스트린 농도는 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)를 지닌 대상체에서 상승되며, 이러한 대상체는 십이지장 궤양 질환 및 위암의 위험이 증가된 것으로 알려져 있다(Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
상악동(antral) G 세포로부터 방출된 펩타이드 호르몬 가스트린은 CCK-2 수용체를 통해 산 분비 점막내 ECL 세포로부터 히스타민의 합성 및 방출을 자극하는 것으로 알려져 있다. 이동된 히스타민은 두정엽 세포 상에 위치하는 H(2) 수용체에 결합함으로써 산 분비를 유도한다. 최근의 연구는 이의 완전한 아미드화되고 거의 프로세싱되지 않은 형태(프로가스트린 및 글리신-연장된 가스트린) 둘 다로서 가스트린은 또한 위장관용 성장 인자인 것으로 시사하고 있다. 아미드화된 가스트린의 주요 영양학적 효과는 위의 산 분비 점막을 위한 것으로 확립되었으며, 여기서 이는 위 줄기 세포 및 ECL 세포의 증가된 증식을 유발하여, 증가된 두정엽 및 ECL 세포 덩어리를 생성한다. 다른 한편, 거의 프로세싱되지 않는 가스트린(예컨대, 글리신-연장된 가스트린)의 주요 영양학적 표적은 결장 점막인 것으로 여겨진다(Koh, T.J. 및 Chen, D. 2000 Regul Pept 933-744).
뉴로텐신(NT)은 이러한 장애에서 잘못조절된 것으로 이미 입증된 신경전달인자 시스템을 구체적으로 조절하는 조현병의 병리생리학에 연루된 뉴로펩타이드이다. 뇌척수액(CSF) NF 농도가 측정된 임상 연구는 효과적인 항정신병 약물 치료에 의해 회복된 감소된 CSF NT 농도를 지닌 조현병 환자의 서브세트를 나타내었다. 고려할만한 증거는 또한 항정신병 약물의 메카니즘에서 NT 시스템의 연루와 일치하여 존재한다. 중앙집중적으로 투여된 NT의 거동 및 생화학적 효과는 전신적으로 투여된 항정신병 약물의 효과와 유사하며, 항정신병 약물은 NT 신경전달(neurotransmission)을 증가시킨다. 이러한 발견의 연속은 NT가 내인성 항신경병성으로서 기능한다는 가설을 이끌었다. 더욱이, 대표적이고 이례적인 항정신병 약물은 흑질선상체(nigrostriatal) 및 중간변연(mesolimbic) 도파민 말단 영역내에서 NT 신경전달을 차등적으로 변경시키며, 이러한 효과는 부작용 경향성 및 효능 각각의 전조가 된다(Binder, E. B. et al. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
티로트로핀 방출 호르몬(TRH)과 관련된 트리펩타이드인, 수정 촉진 펩타이드(FPP)는 정액장액 속에서 발견된다. 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 수득된 최근 연구는 FPP가 정자 수정을 조절하는데 중요한 역할을 담당함을 밝혔다. 구체적으로, FPP는 초기에 수정되지 않은(수정능력이 없는) 정자를 자극시켜 "작동(switch on)"하도록 하고 보다 신속하게 수정하도록 하지만, 이후 수정능력획득을 저지함으로써 정자가 자발적인 첨체(acrosome) 손실을 겪지 않음으로써 수정 효능을 손실하지 않도록 한다. 이러한 반응은 아데닐릴 사이클라제(AC)/cAMP 신호 형질유도 경로를 조절하는 것으로 알려진, 아데노신에 의해 모방되고 실제로 증강된다. FPP 및 아데노신 둘 다는 수정가능하지 않은 세포내에서 cANP 생산을 자극하지만 수정가능한 세포내에서 이를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, FPP 수용체는 아데노신 수용체 및 G 단백질과 어느 정도 상호작용함으로써 AC의 조절을 달성한다. 이러한 현상은 다양한 단백질의 타이로신 포스포릴화 단계에 영향을 미치며, 이러한 단백질 중 일부는 초기 "작동"에 있어서 중요하며, 다른 것은 가능하게는 첨체 반응 자체에 관련되어 있다. 정액장액 속에서 또한 발견된 칼시토닌 및 안지오텐신 II는 수정가능하지 않는 정자에서 시험관내에서 유사한 효과를 가지며 FPP에 대한 반응을 증강시킬 수 있다. 이러한 분자는 생체내에서 유사한 효과를 가짐으로써, 수정 잠재능을 자극한 후 유지시킴으로써 수정에 영향을 미친다. FPP, 아데노신, 칼시토닌, 및 안지오텐신 II의 이용능에 있어서의 감소 또는 이들의 수용체에 있어서의 결함은 남성 불임에 기여한다(Fraser, L.R. 및 Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2(MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 및 프랙탈킨은 병리생리학적 조건, 예를 들면, 골수 선조세포의 증식, 종양형성, 염증성 숙주 반응, 암, 건선, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 맥관염, 체액성 및 세포-매개된 면역성 반응, 내피에서 백혈구 부착 및 이주 과정, 염증성 창자병, 재협착, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 간 섬유증, 간 경화증, 신장경화증, 심실 리모델링, 심부전, 기관 이식 후 동맥질환 및 정맥 이식의 실패에서 중요한 역할을 담당한다.
다수의 연구는 특히 죽상경화증(Gu, L, et al., (1998) Mol.Cell 2, 275-281 ; Gosling, J., et al., (1999) J Clin. Invest 103, 773-778); 류마티스 관절염(Gong, J. H., et al., (1997) J Exp. Med 186, 131 -137; Ogata, H., et al., (1997) J Pathol. 182, 106-1 14); 췌장염(Bhatia, M., et al., (2005) Am.J Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G1265); 알츠하이머 질환(Yamamoto, M., et al., (2005) Am.J Pathol. 166, 1475-1485); 폐 섬유증(Inoshima, I., et al., (2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol. Physiol 286, L1038-L1044); 신장 섬유증(Wada, T., et al., (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948), 및 이식 거부(Saiura, A., et al., (2004) Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 24, 1886-1890)의 발달의 경우 MCP-1의 주요 역할을 강조하였다. 더욱이, MCP-1은 임신중독(Katabuchi, H., et al., (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), 종양 발달(Ohta, M., et al., (2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S., et al., (2005) J Exp.Med 202, 617-624), 신경병성 통증(White, F. A., et al., (2005) Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A) 및 AIDS (Park, I. W., Wang, J. F., and Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., et al., (2006) Cytokine 34, 51-55)에 있어서 주변분비 인자로서 역할을 담당할 수 있다.
MCP-1 수준은 AD 환자 및 경도 인지 손상(mile cognitive impairment: MCI)을 나타내는 환자의 CSF내에서 증가되어 있다(Galimberti, D., et al., (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). 또한, MCP-1은 MCI 및 조기 AD를 지닌 환자의 혈청 속에서 증가된 수준을 나타낸다(Clerici, F., et al., (2006) Neurobiol.Aging 27, 1763-1768).
B형 간염, 사람 면역결핍증 바이러스 및 흑색종에 대한 수개의 세포독성 T 림프구 펩타이드-기반 백신이 임상 시험에서 최근에 연구되었다. 하나의 흥미로운 흑색종 백신 후보물은 단독으로 또는 다른 종양 항원과 함께 데카펩타이드 ELA이다. 이러한 펩타이드는 N-말단 글루탐산을 지닌, 멜란-A/MART-1 항원 면역우세 펩타이드 유사체이다. 글루탐산의 아미노 그룹 및 감마-카복실 그룹 뿐만 아니라 글루타민의 아미노 그룹 및 감마-카복스아미드 그룹도 용이하게 축합되어 피로글루탐산 유도체를 형성하는 것으로 보고되었다. 이러한 안정성 문제를 극복하기 위하여, 목적한 약제의 수개의 펩타이드가 약리학적 특성의 손실없이, N-말단 글루타민 또는 글루탐산 대신 피로글루탐산을 사용하여 개발되었다. 불행히도, ELA와 비교하여, 피로글루탐산 유도체(PyrELA) 및 또한 N-말단 아세틸-캡핑된 유도체(AcELA)는 세포독성 T 림프구(CTL) 활성을 유발하는데 실패하였다. PyrELA 및 AcELA 내로 도입된 명백한 약간의 변형에도 불구하고, 이러한 2개의 유도체는 아마도 특정의 제I 부류 주요 조직적합성 복합체에 대해 ELA보다 더 낮은 친화성을 갖는다. 결과적으로, ELA의 전체 활성을 보존하기 위하여, PyrELA의 형성을 피하여야만 한다(Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
오렉신 A는 가능하게는 이러한 상보성의 항상성 기능의 복합체 거동적 및 생리학적 반응을 조화시킴으로써, 식품 섭취 및 수면-각성(sleep-wakefulness)의 조절시 유의적인 역할을 하는 신경펩타이드이다. 이는 또한 에너지 대사의 항상성 조절, 자율 기능, 호르몬 균형 및 체액 조절에 있어 역할을 한다.
최근에, 증가된 수준의 펜타펩타이드 QYNAD가 건강한 개인과 비교하여 다발경화증 또는 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)으로 고생하는 환자의 뇌척수액(CSF)에서 확인되었다(Brinkmeier H. et al. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). 펩타펩타이드 Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)의 작용 메카니즘, 특히 중추 신경계의 염증성 자가면역 질환에 관련된, 축삭돌기 기능장애를 촉진하는 나트륨 통로(sodium channel)과 상호작용하고 이를 차단하는 이의 효능에 대하여 문헌에서 큰 논란이 존재한다. 그러나, 최근에, QYNAD가 아닌, 이의 고리화된, 피로글루타메이트된 형태인, pEYNAD가 활성형이며, 이는 축삭돌기 기능장애를 촉진하는 나트륨 통로를 차단함이 입증될 수 있었다. 나트륨 통로는 미엘린화된 축색에서 고 밀도로 발현되며 포유동물 뇌 및 척수내에서 축색돌기를 따라 작용 전위를 수행하는데 있어서 의무적인 역할을 한다. 따라서, 이들은 염증성 자가면역 질환, 특히 다발 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈미엘린화 다발신경근병증(demyelinizing polyradiculoneuropathy)의 병리생리학의 수개의 국면에 관련되어 있는 것으로 고려된다.
또한, QYNAD는 효소 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)의 기질이며, 이는 또한 포유동물의 뇌, 특히 사람 뇌에 존재한다. 글루타미닐 사이클라제는 이의 전구체 QYNAD로부터 pEYNAD의 형성을 효과적으로 촉진시킨다.
따라서, 본 발명은 경도 인지 손상, 알츠하이머 질환, 가족성 영국 치매(Familial British Dementia), 가족성 덴마크 치매(Familial Danish Dementia), 다운 증후군에서 신견변성, 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 케네디 질환(Kennedy's disease), 궤양 질환, 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 십이지장 암, 결장직장암, 졸리저-엘리슨 증후군(Zolliger-Ellison syndrome), 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 위암, 병원성 정신병 상태, 조현병, 불임, 종양형성, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 췌장염, 재협착, 손상된 체액성 및 세포-매개된 면역 반응, 내피에서 백혈구 부착 및 이주 과정, 손상된 식품 섭취, 손상된 수면-각성, 에너지 대사의 손상된 항상성 조절, 손상된 자율신경계 기능, 체액의 손상된 호르몬 균형 또는 손상된 조절, 다발경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈미엘린화 다발신경근병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 예방 또는 완화 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함으로써, 골수 선조세포의 증식을 자극하는 것이 가능할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 QC 억제제의 투여는 남성 생식력의 억제를 초래할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 특히 신경 질환, 죽상경화증 및 다발경화증의 치료를 위한, 다른 제제와 함께 QC(EC) 활성의 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의(치료학적으로 활성인 양의) 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하는 상술한 질환의 치료 방법을 제공한다.
가장 바람직하게는, 상기 방법 및 상응하는 용도는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하는, 경도 인지 손상, 알츠하이머 질환, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성, 파킨슨 질환 및 헌팅톤 무도병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 것이다.
심지어 바람직하게는, 본 발명은 류마티스 관절염, 죽상경화증, 췌장염 및 재협착의 치료를 위한 치료 방법 및 상응하는 용도를 제공한다.
약제학적 조합물
바람직한 구현예에서, 본 발명은 임의로 항정신제, 신경보호제, 항파킨슨 약물, 아밀로이드 단백질 침착 억제제, 베타 아밀로이드 합성 억제제, 항우울제, 불안완화제 약물, 항정신병 약물 및 항-다발 경화증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 제제와 함께 적어도 하나의 QC 억제제를 포함하는 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물을 제공한다.
가장 바람직하게는, 상기 QC 억제제는 본 발명의 화학식 I의 화합물이다.
보다 구체적으로, 상술한 다른 제제는 베타-아밀로이드 항체, 백신, 시스테인 프로테아제 억제제, PEP-억제제, LiCl, 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제, PIMT 인핸서(enhancer), 베타 세크레타제의 억제제, 감마 세크레타제의 억제제, 아미노 펩티다제의 억제제, 바람직하게는 디펩티딜 펩티다제의 억제제, 가장 바람직하게는 DP IV 억제제; 신경 엔도펩티다제의 억제제, 포스포디에스테라제-4(PDE-4)의 억제제, TNF알파 억제제, 무스카린성 M1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 억제제, 히스타민 H3 길항제, 면역조절제, 면역억제제, MCP-1 길항제 또는 안테그렌(나탈리주맙), 뉴렐란(팜프리딘-SR), 캄패쓰(알렘투주맙), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (티플리모티드), 파클리탁셀, 아네르긱스(Anergix).MS(AG 284), SH636, 디페린(CD 271, 아다팔렌), BAY 361677(인터루킨-4), 매트릭스-메탈로프로테이나제-억제제(예컨대, BB 76163), 인터페론-tau(트로포블라스틴) 및 SAIK-MS로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 다른 제제는, 예를 들면, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-흥분 약물 또는 항우울제일 수 있다:
(a) 벤조디아제핀, 예컨대, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루디아제팜, 로플라제페이트, 로라제팜, 메타쿠알론, 옥사제팜, 프라제팜, 트란센,
(b) 선택적인 세로토닌 재-흡수 억제제(SSRI's), 예컨대, 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴,
(c) 트리사이클릭 항우울제, 예컨대, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민
(d) 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제,
(e) 아제피론, 예컨대, 부스피론, 탄도프시론,
(f) 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI's), 예컨대, 베늘라팍신, 둘록세틴,
(g) 미르타자핀,
(h) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI's), 예컨대, 레복세틴,
(i) 부프로피온,
(j) 네파조돈,
(k) 베타-차단제,
(I) NPY-수용체 리간드: NPY 효능제 또는 길항제.
추가의 구현예에서, 다른 제제는 예를 들면, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-다발경화증 약물일 수 있다:
a) 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, 예컨대, SC-12267, 테리플루노미드, MNA-715, HMR-1279(HMR-1715, MNA-279과 유사물),
b) 자가면역 억제제, 예컨대, 라퀴니모드,
c) 파클리탁셀,
d) 항체, 예컨대, AGT-1, 항-과립구-대식구 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 모노클로날 항체, 노고(Nogo) 수용체 조절인자, ABT-874, 알렌투주맙(CAMPATH), 항-OX40 항체, CNTO-1275, DN-1921, 나탈리주맙(AN-100226, 안테그렌, VLA-4 Mab와 유사물), 다클리주맙(제네팍스, Ro-34-7375, SMART 항-Tac와 유사물), J-695, 프릴릭시맙(센타라, CEN-000029, cM-T412와 유사물), MRA, 단테스(Dantes), 항-IL-12-항체,
e) 펩타이드 핵산(PNA) 제제, 예컨대, 레티쿨로즈,
f) 인터페론 알파, 예컨대, 알파페론, 사람 알파 인터페론(옴니페론, 알파 류코페론과 유사물),
g) 인터페론 베타, 예컨대, 프론(Frone), 인터페론 베타-1a 유사 아보넥스, 베트론(레비프(Rebif)), 인터페론 베타 유사체, 인터페론 베타-트랜스페린 융합 단백질, 재조합 인터페론 베타-1b 유사 베타세론,
h) 인터페론 tau,
i) 펩타이드, 예컨대, AT-008, AnergiX.MS, 임뮤노킨(알파-임뮤노킨-NNS03), 사이클릭 펩타이드 유사 ZD-7349,
j) 치료학적 효소, 예컨대, 가용성 CD8(sCD8),
k) 다발 경화증-특이적인 자가항원-암호화 플라스미드 및 사이토킨-암호화 플라스미드, 예컨대, BHT-3009;
I) TNF-알파의 억제제, 예컨대, BLX-1002, 탈리도미드, SH-636,
m) TNF 길항제, 예컨대, 솔리마스타트, 레네르셉트(RO-45-2081, 테테푸즈와 유사물), 오네르셉트(STNFR1), CC-1069,
n) TNF 알파, 예컨대, 에타네르셉트(엔브렐, TNR-001과 유사물)
o) CD28 길항제, 예컨대, 아바타셉트,
p) Lck 타이로신 키나제 억제제,
q) 카텝신 K 억제제,
r) 뉴우런-표적화 막 운반체 단백질 타우린 및 식물-유래된 칼파인 억제제 류펩틴의 유사체, 예컨대, 뉴로두르(Neurodur),
s) 케모킨 수용체-1(CCR1) 길항제, 예컨대, BX-471,
t) CCR2 길항제,
u) AMPA 수용체 길항제, 예컨대, ER-167288-01 및 ER-099487, E-2007, 탈람파넬,
v) 칼륨 통로 차단제(potassium channel blocker), 예컨대, 팜프리딘,
w) VLA-4/VCAM 상호작용의 토실-프롤린-페닐알라닌 소-분자 길항제, 예컨대, TBC-3342,
x) 세포 부착 분자 억제제, 예컨대, TBC-772,
y) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 예컨대, EN-101,
z) 비만 세포 수용체에 결합하는 유리 면역글로불린 경쇄(IgLC)의 길항제, 예컨대, F-991,
aa) 세포자멸사 유도 항원, 예컨대, Apogen MS,
bb) 알파-2 아드레노셉터 효능제, 예컨대, 티자니딘(자나플렉스, 테르넬린, 시르달루드, 미오니딘과 유사물),
cc) L-타이로신, L-라이신, L-글루탐산 및 L-알라닌의 공중합체, 예컨대, 글라티라머 아세테이트(코팍손, COP-1, 공중합체-1와 유사물),
dd) 토포이소머라제 II 조절인자, 예컨대, 미톡산트론 하이드로클로라이드,
ee) 아데노신 데아미나제 억제제, 예컨대, 클라드리빈(류스타틴, 마일리낙스, RWJ- 26251과 유사물),
ff) 인터루킨-10, 예컨대, 일도데카킨(테노빌, Sch-52000, CSIF와 유사물),
gg) 인터루킨-12 길항제, 예컨대, 리소필린(CT-1501 R, LSF, 리소필린과 유사물),
hh) 에탄아미늄, 예컨대, SRI-62-834(CRC-8605, NSC-614383와 유사물),
ii) 면역조절인자, 예컨대, SAIK-MS, PNU-156804, 알파-페토단백질 펩타이드(AFP), IPDS,
jj) 레티노이드 수용체 효능제, 예컨대, 아다팔렌(디페린, CD-271과 유사물),
kk) TGF-베타, 예컨대, GDF-1(성장 및 분화 인자 1),
ii) TGF-베타-2, 예컨대, 베타킨,
mm) MMP 억제제, 예컨대, 글리코메드,
nn) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제, 예컨대, RPR-122818,
oo) 푸린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제, 예컨대, 9-(3-피리딜메틸)-9-데아자구아닌, 펠데신(BCX-34, TO-200와 유사물),
mm) 알파-4/베타-1 인테그린 길항제, 예컨대, ISIS-104278,
qq) 안티센스 알파4 인테그린(CD49d), 예컨대, ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) 사이토킨-유도제, 예컨대, 뉴클레오사이드, ICN-17261,
ss) 사이토킨 억제제,
tt) 열 쇼크 단백질 백신, 예컨대, HSPPC-96,
uu) 뉴게굴린 성장 인자, 예컨대, GGF-2(뉴레굴린, 신경교 성장 인자 2와 유사물),
vv) 카텝신 S - 억제제,
ww) 브로피리민 유사체, 예컨대, PNU-56169, PNU-63693,
xx) 단핵구 화학주성 단백질-1 억제제, 예컨대, 벤즈이미다졸 유사 MCP-1 억제제, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 QC 억제제를, 임의로 적어도 하나의 다른 전술한 제제와 함께 포함하는, 예컨대, 비경구, 장 또는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 조합물은 특히 유리한 효과를 제공한다. 따라서, 이러한 조합물은 전술한 질환의 치료에 효과적이고 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 이러한 상태의 치료 방법을 제공한다.
방법은 적어도 하나의 QC 억제제 및 적어도 하나의 다른 제제의 공-투여 또는 이의 순차적인 투여를 포함한다.
공-투여는 적어도 하나의 QC 억제제 및 적어도 하나의 다른 제제를 포함하는 제형의 투여 또는 각각의 제제의 별도의 제형의 필수적으로 동시 투여를 포함한다.
베타-아밀로이드 항체 및 이를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO/2009/065054호, 제WO/2009/056490호, 제WO/2009/053696호, 제WO/2009/033743호, 제WO/2007/1 13172호, 제WO/2007/022416호, 제WO 2006/137354호, 제WO 2006/118959호, 제WO 2006/103116호, 제WO 2006/095041호, 제WO 2006/081171 호, 제WO 2006/066233호, 제WO 2006/066171 호, 제WO 2006/066089호, 제WO 2006/066049호, 제WO 2006/055178호, 제WO 2006/046644호, 제WO 2006/039470호, 제WO 2006/036291호, 제WO 2006/026408호, 제WO 2006/016644호, 제WO 2006/014638호, 제WO 2006/014478호, 제WO 2006/008661호, 제WO 2005/123775호, 제WO 2005/120571 호, 제WO 2005/105998호, 제WO 2005/081872호, 제WO 2005/080435호, 제WO 2005/028511호, 제WO 2005/025616호, 제WO 2005/025516호, 제WO 2005/023858호, 제WO 2005/018424호, 제WO 2005/011599호, 제WO 2005/000193호, 제WO 2004/108895호, 제WO 2004/098631 호, 제WO 2004/080419호, 제WO 2004/071408호, 제WO 2004/069182호, 제WO 2004/067561호, 제WO 2004/044204호, 제WO 2004/032868호, 제WO 2004/031400호, 제WO 2004/029630호, 제WO 2004/029629호, 제WO 2004/024770호, 제WO 2004/024090호, 제WO 2003/104437호, 제WO 2003/089460호, 제WO 2003/086310호, 제WO 2003/077858호, 제WO 2003/074081호, 제WO 2003/070760호, 제WO 2003/063760호, 제WO 2003/055514호, 제WO 2003/051374호, 제WO 2003/048204호, 제WO 2003/045128호, 제WO 2003/040183호, 제WO 2003/039467호, 제WO 2003/016466호, 제WO 2003/015691호, 제WO 2003/014162호, 제WO 2003/012141호, 제WO 2002/088307호, 제WO 2002/088306호, 제WO 2002/074240호, 제WO 2002/046237호, 제WO 2002/046222호, 제WO 2002/041842호, 제WO 2001/062801호, 제WO 2001/012598호, 제WO 2000/077178호, 제WO 2000/072880호, 제WO 2000/063250호, 제WO 1999/060024호, 제WO 1999/027944호, 제WO 1998/044955호, 제WO 1996/025435호, 제WO 1994/017197호, 제WO 1990/014840호, 제WO 1990/012871호, 제WO 1990/012870호, 제WO 1989/006242호에 기술되어 있다.
베타-아밀로이드 항체는 예를 들면, 폴리클로날, 모노클로날, 키메라 또는 사람화된 항체로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 항체는 활성 및 수동적 면역 치료요법, 즉, 백신 및 모노클로날 항체를 개발하는데 유용할 수 있다.
베타-아밀로이드 항체의 적합한 예는 ACU-5A5, huC091(아쿠멘/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); 아블린스(Ablynx)/Boehringer Ingelheim의 나노보디 치료제(nanobody therapeutics); Intellect Neurosciences의 베타-아밀로이드-특이적인 사람화된 모노클로날 항체/IBL; m266, m266.2(Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); 바피뉴주맙(Elan); BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05(Takeda); R-1450(Roche); ESBA-212(ESBATech AG); AZD-3102(AstraZeneca) 및 Mindset BioPharmaceuticals Inc.의 베타-아밀로이드 항체로부터 선택될 수 있다.
Αβ 펩타이드의 N-말단을 인식하는 항체가 특히 바람직하다. Αβ-Ν-말단을 인식하는 적합한 항체는 예를 들면, Acl-24(AC Immune SA)이다.
베타-아밀로이드 펩타이드에 대한 모노클로날 항체는 제WO 2007/068412호, 제WO/2008/156621호 및 제WO/2010/012004호에 개시되어 있다. 각각의 키메라 및 사람화된 항체는 제WO 2008/011348호 및 제WO/2008/060364호에 개시되어 있다. 아밀로이드-관련 질환을 치료하기 위한 백신 조성물은 제WO/2002/096937호, 제WO/2005/014041호, 제WO 2007/068411호, 제WO/2007/097251호, 제WO/2009/029272호, 제WO/2009/054537호, 제WO/2009/090650 WO/2009/095857호, 제WO/2010/016912호, 제WO/2010/011947호, 제WO/2010/011999호, 제WO/2010/044464호에 개시되어 있다.
아밀로이드-관련 질환을 치료하기에 적합한 백신은 예컨대, 아피토프 AD-01 및 AD-02(GlaxoSmithKline), ACC-01 및 ACC-02(Elan/Wyeth), CAD-106(Novartis/Cytos Biotechnology)이다.
적합한 시스테인 프로테아제 억제제는 카텝신 B의 억제제이다. 카텝신 B의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO/2008/077109호, 제WO/2007/038772호, 제WO 2006/060473호, 제WO 2006/042103호, 제WO 2006/039807호, 제WO 2006/021413호, 제WO 2006/021409호, 제WO 2005/097103호, 제WO 2005/007199호, 제WO2004/084830호, 제WO 2004/078908호, 제WO 2004/026851호, 제WO 2002/094881호, 제WO 2002/027418호, 제WO 2002/021509호, 제WO 1998/046559호, 제WO 1996/021655호에 기술되어 있다.
적합한 PIMT 인핸서의 예는 제WO 98/15647호 및 제WO 03/057204호에 각각 기술된 10-아미노알리파틸-디벤즈[b, f]옥세핀이다. 본 발명에 따라 추가로 유용한 것은 제WO 2004/039773호에 기술된 PIMT 활성의 조절인자이다.
베타 세크레타제의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO/2010/094242호, 제WO/2010/058333호, 제WO/2010/021680호, 제WO/2009/108550호, 제WO/2009/042694호, 제WO/2008/054698호, 제WO/2007/051333호, 제WO/2007/021793호, 제WO/2007/019080호, 제WO/2007/019078호, 제WO/2007/011810호, 제WO03/059346호, 제WO2006/099352호, 제WO2006/078576호, 제WO2006/060109호, 제WO2006/057983호, 제WO2006/057945호, 제WO2006/055434호, 제WO2006/044497호, 제WO2006/034296호, 제WO2006/034277호, 제WO2006/029850호, 제WO2006/026204호, 제WO2006/014944호, 제WO2006/014762호, 제WO2006/002004호, US 제제7,109,217호, 제WO2005/1 13484호, 제WO2005/103043호, 제WO2005/103020호, 제WO2005/065195호, 제WO2005/051914호, 제WO2005/044830호, 제WO2005/032471 호, 제WO2005/018545호, 제WO2005/004803호, 제WO2005/004802호, 제WO2004/062625호, 제WO2004/043916호, 제WO2004/013098호, 제WO03/099202호, 제WO03/043987호, 제WO03/039454호, US 제제6,562,783호, 제WO02/098849 및 WO02/096897호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적을 위한 베타 세크레타제 억제제의 적합한 예는 WY-25105(Wyeth); 포시펜, (+)-펜세린(TorreyPines/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102(Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530(Elan/Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008(Kyoto University); OM-99-2, OM-003(Athenagen Inc.); AZ-12304146(AstraZeneca/Astex); GW-840736X(GlaxoSmithKline pic), DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.) 및 CT-21166(CoMentis Inc.)이다.
감마 세크레타제의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO/2010/090954호, 제WO/2009/011851호, 제WO/2009/008980호, 제WO/2008/147800호, 제WO/2007/084595호, 제WO2005/008250호, 제WO2006/004880호, US 제제7,122,675호, US 제제7,030,239호, US 제제6,992,081호, US 제제6,982,264호, 제WO2005/097768호, 제WO2005/028440호, 제WO2004/101562호, US 제제6,756,511호, US 제제6,683,091호, 제WO03/066592호, 제WO03/014075호, 제WO03/013527호, 제WO02/36555호, 제WO01/53255호, US 제제7,109,217호, US 제제7,101,895ㅎ호, US 제제7,049,296호, US 제제7,034,182호, US 제제6,984,626호, 제WO2005/040126호, 제WO2005/030731호, 제WO2005/014553호, US 제제6,890,956호, 제EP1334085호, 제EP1263774호, 제WO2004/101538호, 제WO2004/00958호, 제WO2004/089911호, 제WO2004/073630호, 제WO2004/069826호, 제WO2004/039370호, 제WO2004/031139호, 제WO2004/031137호, US 제6,713,276호, US 제6,686,449호, 제WO03/091278호, US 제6,649,196호, US 제6,448,229호, 제WO01/77144호 및 제WO01/66564호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적을 위한 적합한 감마 세크레타제 억제제는 GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B(Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646(Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-41 1575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012(Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206(ExonHit Therapeutics SA); NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.) 및 세마가세스타트(Eli Lilly)이다.
DP IV-억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, US 제6,011,155호; US 제6,107,317호; US 제6,110,949호; US 제6,124,305호; US 제6,172,081호; 제W099/61431호, 제W099/67278호, 제WO99/67279, DE 제19834591호, 제WO97/40832호, 제WO95/15309호, 제WO98/19998호, 제WO00/07617호, 제WO99/38501호, 제WO99/46272호, 제WO99/38501호, 제WO01/68603호, 제WO01/40180호, 제WO01/81337호, 제WO01/81304호, 제WO01/55105호, 제WO02/02560호, 제WO01/34594호, 제WO02/38541 호, 제WO02/083128호, 제WO03/072556호, 제WO03/002593호, 제WO03/000250호, 제WO03/000180호, 제WO03/000181, EP1258476호, 제WO03/002553호, 제WO03/002531 호, 제WO03/002530호, 제WO03/004496호, 제WO03/004498호, 제WO03/024942호, 제WO03/024965호, 제WO03/033524호, 제WO03/035057호, 제WO03/035067호, 제WO03/037327호, 제WO03/040174호, 제WO03/045977호, 제WO03/055881 호, 제WO03/057144호, 제WO03/057666호, 제WO03/068748호, 제WO03/068757호, 제WO03/082817호, 제WO03/101449호, 제WO03/101958호, 제WO03/104229호, 제WO03/74500호, 제WO2004/007446호, 제WO2004/007468호, 제WO2004/018467호, 제WO2004/018468호, 제WO2004/018469호, 제WO2004/026822호, 제WO2004/032836호, 제WO2004/033455호, 제WO2004/037169호, 제WO2004/041795호, 제WO2004/043940호, 제WO2004/048352호, 제WO2004/050022호, 제WO2004/052850호, 제WO2004/058266호, 제WO2004/064778호, 제WO2004/069162호, 제WO2004/071454호, 제WO2004/076433호, 제WO2004/076434호, 제WO2004/087053호, 제WO2004/089362호, 제WO2004/099185호, 제WO2004/103276호, 제WO2004/103993호, 제WO2004/108730호, 제WO2004/1 10436호, 제WO2004/1 1 1041 호, 제WO2004/112701호, 제WO2005/000846호, 제WO2005/000848호, 제WO2005/011581 호, 제WO2005/016911호, 제WO2005/023762호, 제WO2005/025554호, 제WO2005/026148호, 제WO2005/030751호, 제WO2005/033106호, 제WO2005/037828호, 제WO2005/040095호, 제WO2005/044195호, 제WO2005/047297호, 제WO2005/051950호, 제WO2005/056003호, 제WO2005/056013호, 제WO2005/058849, 제WO2005/075426호, 제WO2005/082348호, 제WO2005/085246호, 제WO2005/087235호, 제WO2005/095339호, 제WO2005/095343호, 제WO2005/095381 호, 제WO2005/108382호, 제WO2005/1 13510호, 제WO2005/116014호, 제WO2005/1 16029호, 제WO2005/118555호, 제WO2005/120494호, 제WO2005/121089호, 제WO2005/121131호, 제WO2005/123685호, 제WO2006/995613호; 제WO2006/009886호; 제WO2006/013104호; 제WO2006/017292호; 제WO2006/019965호; 제WO2006/020017호; 제WO2006/023750호; 제WO2006/039325호; 제WO2006/041976호; 제WO2006/047248호; 제WO2006/058064호; 제WO2006/058628호; 제WO2006/066747호; 제WO2006/066770 및 WO2006/068978호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적을 위한 적합한 DP IV-억제제는 예를 들면, 시타글립틴, 데스-플루오로-시타글립틴(Merck & Co. Inc.); 빌다글립틴, DPP-728, SDZ-272-070(Novartis); ABT-279, ABT-341(Abbott Laboratories); 데나글립틴, TA-6666(GlaxoSmithKline pic); SYR-322(Takeda San Diego Inc.); 탈라보스타트(Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438(Roche Holding AG); FE-999011(Ferring Pharmaceuticals); TS-021(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369(Sanofi-Synthelabo); MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1 149(Phenomenix Corp.); 삭사글립틴(Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301((OSI) 프로시디온), S-40755(Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); 설포스틴(Zaidan Hojin); KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98(Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B(Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); 및 NNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)이다.
다른 바람직한 DP IV-억제제는
(i) 제WO 99/61431호에 개시된 디펩타이드-유사 화합물, 예컨대, N-발릴 프롤릴, O-벤조일 하이드록실아민, 알라닐 피롤리딘, 이소류실 티아졸리딘 유사 L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘 및 이의 염, 특히 푸마르산염, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘 및 이의 염;
(ii) 제WO 03/002593호에 개시된 펩타이드 구조, 예컨대, 트리펩타이드;
(iii) 제WO 03/033524호에 개시된 펩티딜케톤;
(vi) 제WO 03/040174호에 개시된 치환된 아미노케톤;
(v) 제WO 01/14318호에 개시된 국소적으로 활성인 DP IV-억제제;
(vi) 제WO 99/67278호 및 제WO 99/67279호에 개시된 DP IV-억제제의 전구약물; 및
(v) 제WO 03/072556호 및 제WO 2004/099134호에 개시된 글루타미닐 기반 DP IV-억제제이다.
본 발명의 목적을 위한 적합한 베타 아밀로이드 합성 억제제는 예를 들면, 비스노르심세린(Axonyx Inc.); (R)-플루르비프로펜(MCP-7869; 플루리잔)(Myriad Genetics); 니트로플루르비프로펜(NicOx); BGC-20-0406(Sankyo Co. Ltd.) 및 BGC-20-0466(BTG pic), RQ-00000009(RaQualia Pharma Inc)이다.
본 발명의 목적을 위한 적합한 아밀로이드 단백질 침착 억제제는 예를 들면, SP-233(Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001(바피뉴주맙), AAB-002, ACC-001(Elan Corp pic); 콜로스트리닌(ReGen Therapeutics pic); 트라미프로세이트(Neurochem); AdPEDI-(아밀로이드-베타1-6)11)(Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948(Mayo Foundation); SP-08(Georgetown University); ACU-5A5(Acumen/Merck); 트랜스티레틴(State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, 엑세브릴(ProteoTech Inc.); m266(Eli Lilly & Co.); EGb-761(Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499(Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 및 CHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.), SEN-1176 및 SEN-1329(Senexis Ltd.), AGT-160(ArmaGen Technologies), 다부네티드(Allon Therapeutics), ELND-005(Elan Corp/Transition Therapeutics) 및 닐바디핀(Archer Pharmaceuticals)이다.
본 발명의 목적을 위한 적합한 PDE-4 억제제는 예를 들면, 독소필린(Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); 이두딜라스트 눈 점적제, 티펠루카스트, 이부딜라스트(Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); 테오필린(Elan Corp.); 실로밀라스트(GlaxoSmithKline pic); 아토픽(Barrier Therapeutics Inc.); 토피밀라스트, CI-1044, PD-189659, CP-220629, PDE 4d 억제제 BHN(Pfizer Inc.); 아로필린, LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.); 로플루밀라스트, 하이드록시푸마펜트린(Altana AG), 테토밀라스트(Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); 티펠류카스트, 이부딜라스트(Kyorin Pharmaceutical), CC-10004(Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917(Memory Pharmaceuticals Corp.); 오글레밀라스트, GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526(Elbion AG); EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251(Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV.); AVE-81 12(Sanofi-Aventis); CR-3465(Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514(Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH); IC-485(ICOS Corp.); RBx-14016 및 RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)이다. 바람직한 PDE-4-억제제는 롤리프람이다.
MAO 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO2006/091988호, 제WO2005/007614호, 제WO2004/089351호, 제WO01/26656호, 제WO01/12176호, 제WO99/57120호, 제WO99/57119호, 제WO99/13878호, 제WO98/40102호, 제WO98/01 157호, 제WO96/20946호, 제WO94/07890호 및 제W092/21333호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 MAO-억제제는 예를 들면, 리네졸리드(Pharmacia Corp.); RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); 부디핀(Altana AG); GPX-325(BioResearch Ireland); 이소카르복사지드; 페넬진; 트라닐사이프로민; 인단타돌(Chiesi Farmaceutici SpA.); 모클로베미드(Roche Holding AG); SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo); CX-1370(Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); 데속시페가닌(HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); 비페멜란(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636(Sankyo Co. Ltd.); 에수프론(BASF AG); 라사길린(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); 라도스티길(Hebrew University of Jerusalem); 사피나미드(Pfizer), NW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.), EVT-302(Evotec)이다.
본 발명의 목적에 적합한 히스타민 H3 길항제는 예컨대, ABT-239, ABT-834(Abbott Laboratories); 3874-H1(Aventis Pharma); UCL-2173(Berlin Free University), UCL-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A(GlaxoSmithKline Inc.); 시프랄리산트, GT-2203(Gliatech Inc.); 시프록시판(INSERM), 7S,2S-2-(2-아미노에틸)-1-(1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판(Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852(Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk A/S); 및 Sch-79687(Schering-Plough)이다.
PEP 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제JP 제01042465호호, 제JP 03031298호, 제JP 04208299호, 제WO 00/71 144호, US 제5,847,155호; 제JP 09040693호, 제JP 10077300호, 제JP 05331072호, 제JP 05015314호, 제WO 95/15310호, 제WO 93/00361호, 제EP0556482호, 제JP 06234693호, 제JP 01068396호, 제EP0709373호, US 제5,965,556호, US 제5,756,763호, US 제6,121,31 1호, 제JP 63264454호, 제JP 64000069호, 제JP 63162672호, 제EP0268190호, 제EP0277588호, 제EP0275482호, US 제4,977,180호, US 제5,091,406호, US 제4,983,624호, US 제5,1 12,847호, US 제5,100,904호, US 제5,254,550호, US 제5,262,431호, US 제5,340,832호, US 제4,956,380호, 제EP0303434호, 제JP 03056486호, 제JP 01 143897호, 제JP 1226880호, 제EP0280956호, US 제4,857,537호, 제EP0461677호, 제EP0345428호, 제JP 02275858호, US 제5,506,256호, 제JP 06192298호, 제EP0618193호, 제JP 03255080호, 제EP0468469호, US 제5,118,811호, 제JP 05025125호, 제WO 9313065호, 제JP 05201970호, 제WO 9412474호, 제EP0670309호, 제EP0451547호, 제JP 06339390호, US 제5,073,549호, US 제4,999,349호, 제EP0268281호, US 제4,743,616호, 제EP0232849호, 제EP0224272호, 제JP 621 14978호, 제JP 62114957호, US 제4,757,083호, US 제4,810,721호, US 제5,198,458호, US 제4,826,870호, 제EP0201742호, 제EP0201741호, US 제4,873,342호, 제EP0172458호, 제JP 61037764호, 제EP0201743호, US 제4,772,587호, 제EP0372484호, US 제5,028,604호, 제WO 91/18877호, 제JP 04009367호, 제JP 04235162호, US 제5,407,950호, 제WO 95/01352호, 제JP 01250370호, 제JP 02207070호, US 제5,221,752호, 제EP0468339호, 제JP 04211648호, 제WO 99/46272호, 제WO 2006/058720 및 제PCT/EP2006/061428호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 프롤릴 엔도펩티다제 억제제는 예컨대, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸(Probiodrug), Z-321(Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819(Japan Tobacco Inc.) 및 S-17092(Servier)이다.
본 발명에 따라 QC-억제제와 함께 사용될 수 있는 다른 적합한 화합물은 NPY, NPY 모사체(mimetic) 또는 NPY 효능제 또는 길항제 또는 NPY 수용체의 리간드이다.
본 발명에 따라 NPY 수용체의 길항제가 바람직하다.
NPY 수용체의 적합한 리간드 또는 길항제는 제WO 00/68197호에 개시된 바와 같은 3a,4,5,9b-테트라하이드로-1H-벤즈[e]인돌-2-일 아민-유래된 화합물이다.
언급될 수 있는 NPY 수용체 길항제는 유럽 특허원 제EP 0 614 911호, 제EP 0 747 357호, 제EP 0 747 356호 및 제EP 0 747 378호; 국제 특허원 제WO 94/17035호, 제WO 97/19911호, 제WO 97/19913호, 제WO 96/12489호, 제WO 97/19914호, 제WO 96/22305호, 제WO 96/40660호, 제WO 96/12490호, 제WO 97/09308호, 제WO 97/20820호, 제WO 97/20821호, 제WO 97/20822호, 제WO 97/20823호, 제WO 97/19682호, 제WO 97/25041호, 제WO 97/34843호, 제WO 97/46250호, 제WO 98/03492호, 제WO 98/03493호, 제WO 98/03494 및 제WO 98/07420호; 제WO 00/30674호, 미국 특허 제5,552,411호, 제5,663,192호 및 제5,567,714호; 제6,114,336호, 일본 특허원 제JP 09157253호; 국제 특허원 제WO 94/00486호, 제WO 93/12139호, 제WO 95/00161호 및 제WO 99/15498호; US 특허 제5,328,899호; 독일 특허원 제DE 393 97 97호; 유럽 특허원 제EP 355 794호 및 제EP 355 793호; 및 일본 특허원 제JP 061 16284호 및 제JP 07267988호에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 NPY 길항제는 이러한 특허 서류에 구체적으로 개시된 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 아미노산 및 비-펩타이드-기반 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산 및 비-펩타이드-기반 NPY 길항제는 유럽 특허원 제EP 0 614 91 1호, 제EP0 747 357호, 제EP0 747 356호 및 제EP 0 747 378호; 국제 특허원 제WO 94/17035호, 제WO 97/19911호, 제WO 97/19913호, 제WO 96/12489호, 제WO 97/19914호, 제WO 96/22305호, 제WO 96/40660호, 제WO 96/12490호, 제WO 97/09308호, 제WO 97/20820호, 제WO 97/20821호, 제WO 97/20822호, 제WO 97/20823호, 제WO 97/19682호, 제WO 97/25041호, 제WO 97/34843호, 제WO 97/46250호, 제WO 98/03492호, 제WO 98/03493호, 제WO 98/03494호, 제WO 98/07420호 및 제WO 99/15498호; 미국 특허 제5,552,411호, 제5,663,192호 및 제5,567,714호; 및 일본 특허원 제JP 09157253호에 개시되어 있다. 바람직한 아미노산 및 비-펩타이드-기반 NPY 길항제는 이러한 특허 서류에 구체적으로 개시된 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화합물은 아미노산-기반 NPY 길항제이다. 언급될 수 있는 아미노산-기반 화합물은 국제 특허원 제WO 94/17035호, 제WO 97/19911호, 제WO 97/19913호, 제WO 97/19914호 또는, 바람직하게는, 제WO 99/15498호에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산-기반 NPY 길항제는 이러한 특허 서류에 구체적으로 개시된 것, 예를 들면, BIBP3226 및, 특히, (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시-페닐)에틸]아르기닌 아미드(국제 특허원 제WO 99/15498호의 실시예 4)를 포함한다.
M1 수용체 효능제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO2004/087158호, 제WO91/10664호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 M1 수용체 길항제는 예를 들면, CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals); 케비멜린(Evoxac)(Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267(TorreyPines Therapeutics); 사브코멜린(GlaxoSmithKline); 알바멜린(H Lundbeck A/S); LY-593093(Eli Lilly & Co.); VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983(Wyeth), CI-1017/(PD-151832)(Pfizer Inc.) 및 MCD-386(Mitridion Inc.)이다.
아세틸콜린에스테라제 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO2006/071274호, 제WO2006/070394호, 제WO2006/040688호, 제WO2005/092009호, 제WO2005/079789호, 제WO2005/039580호, 제WO2005/027975호, 제WO2004/084884호, 제WO2004/037234호, 제WO2004/032929호, 제WO03/101458호, 제WO03/091220호, 제WO03/082820호, 제WO03/020289호, 제WO02/32412호, 제WO01/85145호, 제WO01/78728호, 제WO01/66096호, 제WO00/02549호, 제WO01/00215호, 제WO00/15205호, 제WO00/23057호, 제WO00/33840호, 제WO00/30446호, 제WO00/23057호, 제WO00/15205호, 제WO00/09483호, 제WO00/07600호, 제WO00/02549호, 제WO99/47131호, 제WO99/07359호, 제WO98/30243호, 제WO97/38993호, 제WO97/13754호, 제WO94/29255호, 제WO94/20476호, 제WO94/19356호, 제WO93/03034호 및 제W092/19238호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적을 위한 적합한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 예를 들면, 도네페질(Eisai Co. Ltd.); 리바스티그민(Novartis AG); (-)-펜세린(TorreyPines Therapeutics); 라도스티길(Hebrew University of Jerusalem); 후페르진 A(Mayo Foundation); 갈란타민(Johnson & Johnson); 메모퀸(Universita di Bologna); SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259(Sankyo Co. Ltd.); 피소스티그민(Forest Laboratories Inc.); NP-0361(Neuropharma SA); ZT-1(Debiopharm); 타크린(Warner-Lambert Co.); 메트리포네이트(Bayer Corp.), INM-176(Whanln), 후페르진 A(Neuro-Hitech/Xel Pharmaceutical), 미모페질(Debiopharm) 및 디메본(Medivation/Pfizer)이다.
NMDA 수용체 길항제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO2006/094674호, 제WO2006/058236호, 제WO2006/058059호, 제WO2006/010965호, 제WO2005/000216호, 제WO2005/102390호, 제WO2005/079779호, 제WO2005/079756호, 제WO2005/072705호, 제WO2005/070429호, 제WO2005/055996호, 제WO2005/035522호, 제WO2005/009421호, 제WO2005/000216호, 제WO2004/092189호, 제WO2004/039371호, 제WO2004/028522호, 제WO2004/009062호, 제WO03/010159호, 제WO02/072542호, 제WO02/34718호, 제WO01/98262호, 제WO01/94321 호, 제WO01/92204호, 제WO01/81295호, 제WO01/32640호, 제WO01/10833호, 제WO01/10831 호, 제WO00/56711호, 제WO00/29023호, 제WO00/00197호, 제WO99/53922호, 제WO99/48891호, 제WO99/45963호, 제WO99/01416호, 제WO99/07413호, 제WO99/01416호, 제WO98/50075호, 제WO98/50044호, 제WO98/10757호, 제WO98/05337호, 제WO97/32873호, 제WO97/23216호, 제WO97/23215호, 제WO97/23214호, 제WO96/14318호, 제WO96/08485호, 제WO95/31986호, 제WO95/26352호, 제WO95/26350호, 제WO95/26349호, 제WO95/26342호, 제WO95/12594호, 제WO95/02602호, 제WO95/02601 호, 제WO94/20109호, 제WO94/13641 호, 제WO94/09016호 및 제W093/25534호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 NMDA 수용체 길항제는 예를 들면, 메만틴(Merz & Co. GmbH); 토피라메이트(Johnson & Johnson); AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study); EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); 네라멕산(MRZ-2/579)(Merz and Forest); CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals Inc.); 덱사나비놀(HU-211; 신나비돌; PA-50211)(Pharmos); EpiCept NP-1(Dalhousie University); 인단타돌(V-3381; CNP-3381)(Vernalis); 페르진포텔(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(Wyeth); RGH-896(Gedeon Richter Ltd.); 트락소프로딜(CP-101606), 베손프로딜(PD-196860, CI-1041)(Pfizer Inc.); CGX-1007(Cognetix Inc.); 델루세민(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101(Roche Holding AG); 아캄프로세이트(Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394(Rottapharm SpA.); AV-101(4-CI-키누레닌(4-CI-KYN)), 7-클로로-키누렌산(7-CI-KYNA)(VistaGen); NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812(Sosei R&D Ltd.); 히만탄(하이드로클로라이드 N-2-(아다만틸)-헥사메틸렌이민)(RAMS); 란키세민(AR-R-15896)(AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 및 Ro-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec), 네라멕산(Merz)이다.
또한, 본 발명은 QC 억제제를 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제; 안지오텐신 II 수용체 차단제; 이뇨제; 칼슘 통로 차단제(calcium channel blocker: CCB); 베타-차단제; 혈소판 응집 억제제; 콜레스테롤 흡수 조절인자; HMG-Co-A 리덕타제 억제제; 고 밀도 지단백질(HDL) 증가 화합물; 레닌 억제제; IL-6 억제제; 소염성 코르티코스테로이드; 항증식성 제제; 산화질소 공여체; 세포외 매트릭스 합성의 억제제; 성장 인자 또는 사이토킨 신호 변환 억제제; MCP-1 길항제 및 각각의 단독치료요법 성분 단독보다 유리하거나 상승적인 치료 효과를 제공하는 타이로신 키나제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다른 치료제와 함께 투여하는, 죽상경화증, 재협착증 또는 관절염의 치료에 유용한 조합 치료요법에 관한 것이다.
안지오텐신 II 수용체 차단제는 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 아형에 결합하지만 수용체의 활성화를 야기하지 않는 활성제인 것으로 이해된다. AT1 수용체의 차단 결과로서, 이러한 길항제는, 예컨대, 항고혈압제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제는 상이한 구조적 특징을 가진 AT1 수용체 길항제를 포함하며, 비-펩타이드 구조를 지닌 것이 바람직하다. 예를 들면, 발사르탄(제EP 443983호), 로사르탄(제EP 253310호), 칸데사르탄(제EP 459136호), 에프로사르탄(제EP 403159호), 이르베사르탄(제EP 454511호), 올메사르탄(제EP 503785호), 타소사르탄(제EP 539086호), 텔미사르탄(제EP 522314호), 화학식
Figure pct00060
의 명칭 E-41 77을 갖는 화합물, 다음 화학식
Figure pct00061
의 명창 SC-52458을 갖는 화합물 및 화학식
Figure pct00062
의 명칭 화합물 ZD-8731을 갖는 화합물 또는, 각각의 경우에 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물로 제조될 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 승인되어 시장에 시판된 제제이며, 발사르탄, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
ACE 억제제를 사용한 안지오텐신의 안지오텐신 II로의 효소적 분해의 차단은 혈압의 조절을 위한 성공적인 변이체이므로 또한 고혈압의 치료를 위한 이용가능한 치료학적 방법이 되도록 한다.
본 발명의 조합물과 함께 사용될 적합한 ACE 억제제는 예컨대, 알라세프릴, 베나제프릴; 캅토프릴, 세로나프릴, 킬라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각각의 경우에, 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이다.
바람직한 ACE 억제제는 시판되는 제제이며, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.
이뇨제는 예를 들면, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 및 클로로탈리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 이뇨제는 하이드로클로로티아지드이다. 이뇨제는 또한 칼륨 스파링 이뇨제(potassium sparing diuretic), 예를 들면, 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
CCB의 부류는 필수적으로 디하이드로피리딘(DHP) 및 비-DHP, 예를 들면, 딜리티아젠-유형 및 베라파밀-유형 CCB를 포함한다.
상기 조합물에 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 료시딘, 이스라디핀, 락시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트레디핀, 및 니발디핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DHP 표본이며, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 각각의 경우에 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-DHP 대표물이다. 모든 이러한 CCB는 예컨대, 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 치료학적으로 사용된다.
바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 예컨대, 특이적인 CCB에 의존적인, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표물은 베라파밀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 하이드로클로라이드이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 베타-차단제는 베타-아드레날린성 차단제(베타-차단제)이며, 이는 베타-아드레날린성 수용체에 대해 에피네프린과 경쟁하며 에피네프린의 작용을 방해한다. 바람직하게는, 베타-차단제는 알파-아드레날린성 수용체와 비교하여 베타-아드레날린성 수용체에 대해 선택적이며, 따라서 유의적인 알파-차단 효과를 가지지 않는다. 적합한 베타-차단제는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤로부터 선택된 화합물을 포함한다. 베타-차단제가 산 또는 염기이거나 달리는 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물을 형성할 수 있는 경우, 이러한 형태는 본원에 포함되는 것으로 고려되며, 화합물이 유리된 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 예를 들면, 생리학적으로 가수분해가능하고 허용되는 에스테르로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 메토프롤롤은 이의 타르트레이트 염 등으로서 적합하게 투여되며, 프로프라놀롤은 하이드로클로라이드 염으로서 적합하게 투여된다.
혈소판 응집 억제제는 PLAVIX®(클로피도그렐 비설페이트), PLETAL®(실로스타졸) 및 아스피린을 포함한다.
콜레스테롤 흡수 조절인자는 ZETIA®(에제티미베) 및 KT6-971(Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan)을 포함한다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제(또한 베타-하이드록시-베타-메틸글루타릴-코-효소-A 리덕타제 억제제 또는 스타틴으로 언급됨)는 혈액 속에서 콜레스테롤을 포함하는 지질 수준을 저하시키는데 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해된다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴, 또는 각 경우에, 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물로 제조될 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되었던 제제이며, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 가장 바람직하다.
HDL-증가 화합물은 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. CETP 억제제의 예는 2002년 7월 30일자로 허여된 미국 특허 제6,426,365호의 실시예 26에 개시된 JTT7O5, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
인터루킨 6 매개된 염증의 억제는 내인성 콜레스테롤 합성 및 이소프레노이드 고갈의 조절을 통에 간접적으로 또는 인터루킨-6 억제제/항체, 인터루킨-6 수용체 억제제/항체, 인터루킨-6 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASON), gp130 단백질 억제제/항체, 타이로신 키나제 억제제/항체, 세린/트레오닌 키나제 억제제/항체, 유사분열유발인자-활성화된 단백질(MAP) 키나제 억제제/항체, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(IKK) 억제제/항체, 활성화제 단백질-1(AP-1) 억제제/항체, STAT 전사 인자 억제제/항체, 변경된 IL-6, IL-6 또는 IL-6 수용체의 부분 펩타이드, 또는 SOCS(사이토킨 신호전달의 억제제) 단백질, PPAR 감마 및/또는 PPAR 베타/델타 활성인자/리간드 또는 이의 기능성 단편을 이용하는 신호 변환 경로의 직접적인 억제에 의해 달성될 수 있다.
적합한 소염성 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
적합한 항증식제는 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴 및 탁솔이다.
세포외 매트릭스 합성의 적합한 억제제는 할로푸기논이다.
적합한 성장 인자 또는 사이토킨 신호 변환 억제제는 예컨대, ras 억제제 R1 15777이다.
적합한 타이로신 키나제 억제제는 타이르포스틴이다.
적합한 레닌 억제제는 예컨대, 제WO 2006/116435호에 기술되어 있다. 바람직한 레닌 억제제는 알리스키렌이며, 바람직하게는 이의 반-푸마레이트 염의 형태이다.
MCP-1 길항제는, 예컨대, 항-MCP-1 항체, 바람직하게는 모노크로날 또는 사람화된 모노클로날 항체, MCP-1 발현 억제제, CCR2-길항제, TNF-알파 억제제, VCAM-1 유전자 발현 억제제 및 항-C5a 모노클로날 항체로부터 선택될 수 있다.
MCP-1 길항제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO02/070509호, 제WO02/081463호, 제WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365호, 제WO2006/097624, US2006/316449호, 제WO2004/056727호, 제WO03/053368호, 제WO00/198289호, 제WO00/157226호, 제WO00/046195호, 제WO00/046196호, 제WO00/046199호, 제WO00/046198호, 제WO00/046197호, 제WO99/046991호, 제WO99/007351 호, 제WO98/006703호, 제WO97/012615호, 제WO2005/105133호, 제WO03/037376호, 제WO2006/125202호, 제WO2006/085961호, 제WO2004/024921호, 제WO2006/074265호에 기술되어 있다.
적합한 MCP-1 길항제는 예를 들면, C-243(Telik Inc.); NOX-E36(Noxxon Pharma AG); AP-761(Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177(Novartis AG); CC-1 1006(Celgene Corp.); SSR-150106(Sanofi-Aventis); MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096(AtherioGenics Inc.); PRS-21 1095, PRS-21 1092(Pharmos Corp.); 항-C5a 모노클로날 항체, 예컨대, 뉴트라주맙(G2 Therapies Ltd.); AZD-6942(AstraZeneca pic); 2-머캅토이미다졸(Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122(Deltagen); RS-504393(Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7(GlaxoSmithKline); 항MCP-1 모노클로날 항체(Johnson & Johnson)이다.
QC-억제제와 MCP-1 길항제의 조합물은 일반적으로 신경변성 질환을 포함하는, 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
QC-억제제와 MCP-1 길항제의 조합물이 알츠하이머 질환의 치료에 바람직하다.
가장 바람직하게는 QC 억제제는 다음의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된다:
PF-4360365, m266, 바피뉴주맙, R-1450, 포스펜, (+)-펜세린, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-플루비프로펜, AZD-103, AAB-001(바피뉴주맙), 트라미프로세이트, EGb-761, TAK-070, 독소필린, 테오필린, 실로밀라스트, 토피밀라스트, 로플루밀라스트, 테토밀라스트, 티페루카스트, 이부딜라스트, HT-0712, MEM-1414, 오글레밀라스트, 리네졸리드, 부디핀, 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민, 인단타돌, 모클로베미드, 라사길린, 리도스티길, 사피나미드, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, 시프록시판, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드, 세비멜린, 사브코멜린, (PD-151832), 도네페질, 리바스티그민, (-)-펜세린, 라도스티길, 갈란타민, 타크린, 메트리포네이트, 메만틴, 토피라메이트, AVP-923, EN-3231, 네라멕산, 발사르탄, 베나제프릴, 에날라프릴, 하이드로클로로티아지드, 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트레디핀, 바라파밀, 암로디핀, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤, PLAVIX®(크롤디도그겔 비설페이트), PLETAL®(실로스타졸), 아스피린, ZETIA®(에제티미베) 및 KT6-971, 스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴; 덱사메타손, 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴, 탁솔, 알리스키렌, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 및 베타페론.
특히, 다음의 조합물이 고려된다:
- 죽상경화증의 치료 및/또는 예방을 위해 아토르바스타틴과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재협착의 예방 및/또는 치료를 위한 면역억제제, 바람직하게는 라파마이신과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재협착의 예방 및/또는 치료를 위한 면역억제제, 바람직하게는 파클리탁셀과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알츠하미머 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, AChE 억제제, 바람직하게는 도네페질과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 인터페론, 바람직하게는 아로넥스와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 인터페론, 바람직하게는 베타페론과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 인터페론, 바람직하게는 레비프(Rebif)와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 코팍손과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재협착의 예방 및/또는 치료를 위한 덱사메타손과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 죽상경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 덱사메타손과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 덱사메타손과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재협착의 예방 및/또는 치료를 위한 HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 HMG-Co-A-리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 QC 억제제,
- 죽상경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 HMG-Co-A-리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 QC 억제제,
- 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 HMG-Co-A-리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 QC 억제제,
- 경도 인지 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 아밀로이드-베타 항체와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24인 QC 억제제,
- 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 아밀로이드-베타 항체와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24인 QC 억제제,
- 다운 증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료를 위한 아밀로이드-베타 항체와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24인 QC 억제제,
- 경도 인지 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 베타-세크레타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서, 베타-세크레타제 억제제는 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166로부터 선택된 QC 억제제,
- 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 베타-세크레타제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 베타-세크레타제 억제제는 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택된 QC 억제제,
- 다운 증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료를 위한 베타-세크레타제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 베타-세크레타제 억제제는 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166로부터 선택된 QC 억제제,
- 경도 인지 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 감마-세크레타제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 감마-세크레타제 억제제는 LY-450139, LY-41 1575 및 AN- 37124로부터 선택된 QC 억제제,
- 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 감마-세크레타제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 감마-세크레타제 억제제는 LY-450139, LY-41 1575 및 AN-37124로부터 선택된 QC 억제제,
- 다운 증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료를 위한 감마-세크레타제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 1323 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 감마-세크레타제 억제제는 LY-450139, LY- 41 1575 및 AN-37124로부터 선택된 QC 억제제.
이러한 조합 치료요법은 특히 다운 증후군에서 AD, FAD, FDD 및 신경변성 뿐만 아니라 죽상경화증, 류마티스 관절염, 재협착 및 췌장염에도 유용하다.
이러한 조합 치료요법은 제제 단독을 사용하여 발생할 수 있는 것보다 더 우수한 치료학적 효과(증식 뿐만 아니라 염증, 증식을 위한 자극이 거의 없음)를 야기할 수 있다.
QC의 억제제 및 추가의 화합물의 특정 조합과 관련하여 특히 본원에 참고로 포함된, 제WO 2004/098625호에서 지칭되어 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 임의로 적어도 하나의 다른 상술한 제제와 조합된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물이 활성 성분(들)로서 사용될 수 있다. 활성 성분(들)은 통상의 약제학적 화합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 이러한 담체는 투여, 예컨대, 경구 또는 비경구, 예를 들면, 근육내를 위해 목적한 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형의 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 통상의 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서르제(elixir) 및 액제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 제제의 경우 예를 들면, 산제, 캅셀제, 겔캡제(gelcap) 및 정제의 경우에, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여시 이들의 용이성으로 인하여, 정제 및 캅셀제는 가장 유리한 경우 투여 단위형이며, 이러한 경우에 고체 약제학적 담체가 확실하게 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술로 당 코팅(sugar coating)되거나 장 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 일반적으로 멸균수를 포함할 것이지만, 예를 들면, 용해도를 보조하는 것과 같은 목적 또는 보존을 위해, 다른 성분을 포함할 수 있다.
주사가능한 현탁제를 또한 제조할 수 있으며, 이러한 경우에 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있다. 본원의 약제학적 조성물을 투여 단위 당, 예컨대, 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스픈 등 당 상술한 바와 같은 유효 용량을 전달하는데 필수적인 활성 성분(들)의 양을 함유할 것이다. 본원의 약제학적 조성물은 투여 단위 당, 예컨대, 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스픈 등 당, 약 0.03 mg 내지 100 mg/kg(0.1 내지 30 mg/kg이 바람직하다)을 함유할 것이며 1일당 약 0.1 내지 300 mg/kg(1일당 1 내지 50 mg/kg이 바람직하다)의 각각의 활성 성분 또는 이의 조합물로 제공될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료되는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기후 투여(post-periodic dosing)의 사용을 이용할 수 있다.
바람직하게는, 이러한 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용의, 또는 흡입 또는 통기법(insufflation)에 의한 투여용의; 예를 들면 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 액제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이제, 점적제, 앰플제, 자가주사기 장치 또는 좌제로부터의 단위 투여형이다. 대안적으로, 조성물은 주당 1회 또는 1개월당 1회 투여용으로 적합한 형태일 수 있으며; 예를 들면, 활성 화합물의 불용성 염, 예를 들면 데카노에이트 염을 채택하여 근육내 주사용 데포트 제제(depot preparation)를 제공할 수 있다. 고체 조성물, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해, 기본 활성 성분을 약제학적 담체, 예컨대, 통상의 타정(tableting) 성분, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예컨대, 물과 혼합하여, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질환 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질물로서 지칭하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 균일하게 효과적인 투여형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캅셀제로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이러한 고체 예비제형 조성물은 이후 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 각각의 활성 성분 또는 이의 조합물을 함유하는 상술한 유형의 단위 투여형으로 세분된다.
본 발명의 조성물의 정제 또는 환제는 코팅될 수 있거나 그렇지 않으면 화합되어 연장된 작용의 장점을 부여하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envolope)의 형태로 존재한다. 2개의 성분은 위내에서 분해에 견디도록 제공된 장 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있으며 내부 성분이 십이지장내에 접촉하여 통과하거나 방출시 지연되도록 한다. 이러한 장 층 또는 코팅을 위해 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 쉘락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로즈 아세테이트와 같이 이러한 물질을 지닌 다수의 중합체성 산을 포함한다.
본 발명의 조성물이 경구 투여용으로 또는 주사에 의해 포함될 수 있는 이러한 액체형은 수용액, 적합하게 풍미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용가능한 오일, 예를 들면, 면화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일이 들어있는 풍미된 유화제(emulsion) 뿐만 아니라 엘릭서르제 및 유사한 약제학적 비히클(vehicle)을 포함한다. 수성 현탁액용으로 적합한 분산화 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
약제학적 조성물은 약 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg의 각각의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필수적이고 불활성인 약제학적 부형제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 풍미제, 감미제, 방부제, 염료, 및 코팅을 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체형, 예를 들면, 환제, 정제, 캐플렛제(caplet), 캅셀제(각각 즉시 방출, 지효성 방출(timed release) 및 지속된 방출 제형을 포함), 과립제, 및 산제, 및 액체형, 예를 들면, 액제, 시럽제, 엘릭서르제, 유화제, 및 현탁제를 포함한다. 비경구 투여용으로 유용한 형태는 멸균 액제, 유화제 및 현탁제를 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명을 위한 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해, 또는 당해 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여량 투여는 물론 투여량 요법 전체에서 간헐적이라기보다는 연속적일 것이다.
예를 들면, 정제 또는 캅셀제의 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구의 비-독성인 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 목적하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물내로 포함시킬 수 있다. 적합한 결합제는 제한없이, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들면, 글루코즈 또는 베타락토즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한없이, 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체는 적합한 풍미된 현탁화제 또는 분산화제, 예를 들면, 합성 및 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 메틸-셀룰로즈 등을 형성한다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁제 및 액제가 바람직하다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 바람직한 경우 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예를 들면, 작은 단일라멜라 소낭(small unilamellar vesicle), 큰 단일라멜라 소낭, 및 다중라멜라 소낭의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한 화합물 분자가 커플링된 개개 담체로서 모노클로날 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해가능한 중합체의 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티에르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합되거나 양친매성인 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 임의의 선행 조성물로 및 다루는 장애의 치료가 필요한 경우에는 언제든지 당해 분야에 확립된 투여량 요법에 따라 투여될 수 있다.
생성물의 1일 투여량은 1일당 포유동물당 0.01 내지 1 .000 mg의 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 증상 조정을 위해 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 각각의 활성 성분 또는 이의 조합물을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 유효량의 약물은 1일당 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg의 체중의 투여량 수준에서 통상적으로 공급된다. 바람직하게는, 범위는 1일당 약 1 내지 약 50 mg/kg의 체중이다. 화합물 또는 조합물은 1일당 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적의 투여량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정될 수 있으며, 사용된 특수한 화합물, 투여 방식, 제조 강도, 투여 방식, 및 질환 상태의 진전에 따라 변할 것이다. 또한, 치료되는 특수한 환자와 관련된 인자, 예를 들면, 환자의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간은 투여량을 조절할 필요성을 야기할 것이다.
추가의 국면에서, 본 발명은 또한 임의로 적어도 하나의 다른 상술한 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
조성물은 바람직하게는 관련 1일 투여량을 위해 적절한 양의 단위 투여량 형태이다.
본 발명의 화합물의 적합한 투여량, 예를 들면, 특히 단위 투여량은 참고 교재, 예를 들면, British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(예를 들면, 31번째 판의 341면 및 여기에 인용된 면) 또는 상기 언급한 공보에 기술되거나 지칭된 바와 같은 이러한 화합물에 대한 단위 용량을 포함하는 공지된 투여량을 포함한다.
실시예
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 IIa 및 IIb의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, n, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 1 내지 265에 정의된 바와 같다:
[화학식 IIa]
Figure pct00063
및
[화학식 IIb]
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, n, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 266 내지 443에 정의된 바와 같다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00073
및
[화학식 IIIb]
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 IVa 및 IVb의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, o, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 444 내지 795에 정의된 바와 같다:
[화학식 IVa]
Figure pct00080
및
[화학식 IVb]
Figure pct00081
화학식 IVa 및 IVb 둘 다에서, o는 0이다.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 IVa 및 IVb의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, o, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 1289 내지 1296에 정의된 바와 같다:
[화학식 IVa]
Figure pct00092
및
[화학식 IVb]
Figure pct00093
화학식 IVa 및 IVb 둘 다에서, o는 0이다.
Figure pct00094
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 Va 및 Vb의 화합물을 제공하며, 여기서 o, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 796 내지 971에 정의된 바와 같다:
[화학식 Va]
Figure pct00095
및
[화학식 Vb]
Figure pct00096
화학식 Va 및 Vb 둘 다에서, o는 0이다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 Va 및 Vb의 화합물을 제공하며, 여기서 o, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 1297 내지 1300에 정의된 바와 같다:
[화학식 Va]
Figure pct00103
및
[화학식 Vb]
Figure pct00104
화학식 Va 및 Vb 둘 다에서, o는 0이다.
Figure pct00105
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, n, Z, R5, 및 R6은 실시예 972 내지 977에 정의된 바와 같다:
[화학식 VI]
Figure pct00106
Figure pct00107
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, n, Z, R2, R5, 및 R6은 실시예 978 내지 54에 정의된 바와 같다:
[화학식 VII]
Figure pct00108
Figure pct00109
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, n, R5, 및 R6은 실시예 990 내지 993에 정의된 바와 같다:
[화학식 VIII]
Figure pct00110
Figure pct00111
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, n, R2, R5, 및 R6은 실시예 994 내지 1001에 정의된 바와 같다:
[화학식 IX]
Figure pct00112
Figure pct00113
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물을 제공하며, 여기서 o, R5, 및 R6은 실시예 1002 내지 1005에 정의된 바와 같다:
[화학식 X]
Figure pct00114
o는 0이다.
Figure pct00115
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물을 제공하며, 여기서 o, R2, R5, 및 R6은 실시예 1006 내지 1013에 정의된 바와 같다:
[화학식 XI]
Figure pct00116
o는 0이다.
Figure pct00117
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XIIa 및 XIIb의 화합물을 제공하며, 여기서 Z, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 1014 내지 1189에 정의된 바와 같다:
[화학식 XIIa]
Figure pct00118
및
[화학식 XIIb]
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Z, R5, 및 R6은 실시예 1090 내지 1193에 정의된 바와 같다:
[화학식 XIII]
Figure pct00125
Figure pct00126
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XIV의 화합물을 제공하며, 여기서 R5, 및 R6은 실시예 1194 내지 1195에 정의된 바와 같다:
[화학식 XIV]
Figure pct00127
Figure pct00128
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XVa 및 XVb의 화합물을 제공하며, 여기서 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 1196 내지 1282에 정의된 바와 같다:
[화학식 XVa]
Figure pct00129
및
[화학식 XVb]
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XVa 및 XVb의 화합물을 제공하며, 여기서 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, R5, 및 R6은 실시예 1310 내지 1319에 정의된 바와 같다:
[화학식 XVa]
Figure pct00134
및
[화학식 XVb]
Figure pct00135
Figure pct00136
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XVI의 화합물을 제공하며, 여기서 R5, 및 R6은 실시예 1283 내지 1284에 정의된 바와 같다:
[화학식 XVI]
Figure pct00137
Figure pct00138
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XVII의 화합물을 제공하며, 여기서 R2, R5, 및 R6은 실시예 1285 내지 1288에 정의된 바와 같다:
[화학식 XVII]
Figure pct00139
Figure pct00140
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 XVIII의 화합물을 제공하며, 여기서 X1, n, R5, 및 R6은 실시예 1320 내지 1323에 정의된 바와 같다:
[화학식 XVIII]
Figure pct00141
Figure pct00142
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 이의 모든 호변이성체 및 부분입체이성체를 제공하며, 여기서 상기 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
실시예의 합성
합성 방법 A
Figure pct00160
4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부탄니트릴 4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민(0.5 g, 2.7 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(.25 g, 4.0 mmol) 및 4-옥소부탄니트릴(0.44 g, 5.3 mmol)을 무수 MeOH(15 mL) 속에 용해하고 아세트산을 가하였다(0.5 mL). 반응물을 아민의 완전한 소비가 UPLC 분석을 통해 관찰될 때까지 2시간에 걸쳐 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액(40 mL)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시키며 용출제로서 헥산 10 내지 20% 중 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 표제 화합물(0.17 g, 12%)을 수득하였다.
5-[3-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (A2) 4-({4-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부탄니트릴 (0.16 g, 0.6 mmol) 및 티오세미카바지드(0.06 g, 0.7 mmol)를 트리플루오로아세트산(1.3 mL) 속에 용해하였다. 반응을 UPLC 분석을 통해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 진공하에 제거하고 조 물질을 용출제로서 DCM 0 내지 2% 중 MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 표제 화합물(70 mg, 33%)을 수득하였다. LCMS-방법 10 (200 nm): RT=5.81 min, 95.2% 순도, [M+1 ]= 329.2, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.1 1 (m, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.76 - 6.55 (m, 2H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.2 Hz, 2H).
합성 방법 B
Figure pct00161
단계 1
Figure pct00162
2-치환된 아닐린(1.0 eq.), 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.5 eq.) 및 t-부틸디메틸실릴옥시아세트알데하이드(2.0 eq.)를 무수 MeOH(30.0 vol.) 속에 용해하고 아세트산을 가하였다(1.0 vol.). 반응물을 아민의 완전한 소비가 UPCL 분석을 통해 관찰될 때까지 1 내지 2시간에 걸쳐 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액(40 mL)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시키며, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
Figure pct00163
단계 1로부터의 생성물(1.0 eq.) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(1.05 eq.)을 THF(40.0 vol.) 속에 용해하였다. 반응을 UPLC 분석을 통해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거하고 조 물질을 단계 3에 가져갔다.
5-{[2-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)에틸]설파닐}-1,3,4-티아디아졸-2-아민(A3).
무수 THF(16.0 mL) 중 2-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)에탄-1-올(0.58 g, 2.5 mmol), 2-아미노-5-머캅토-티아디아졸(0.50 g, 3.8 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.18 g, 4.5 mmol)의 용액에 디에틸렌아조디카복실레이트(0.66 g, 3.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이시간 후 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM중 0 내지 3% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고 용출제로서 DCM 중 MeOH를 사용하는 제조 TLC 방법을 통해 추가로 재정제하였다. 최종의 재-정제를 제조 HPLC 방법을 통해 수행함으로써 순수한 생성물(40 mg, 7%)을 수득하였다. LCMS-방법 7 (200 nm): RT=5.81 min, 98.7% 순도, [M]= 346.0, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) 5 7.48 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.84 -6.52 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6. 6 Hz, 1H).
5-{[2-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)에틸]설파닐}-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (A4). 무수 THF(10.0 mL) 중 2-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)에탄-1-올(0.9 g, 8.3 mmol), 2-아미노-5-머캅토-티아디아졸(1.0 g, 7.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.17 g, 8.3 mmol)의 용액에 디에틸렌아자디카복실레이트(2.25 g, 9.8 mmol)를 5 mL의 무수 테트라하이드로푸란 속에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM중 0 내지 3% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고 제조 HPLC 방법을 통해 재정제하여 순수한 생성물(80 mg, 7%)을 수득하였다. LCMS-방법 7 (205 nm): RT=5.27 min, 98.1% 순도, [M]= 386.9, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (s, 1H), 7.14 (td, J = 7.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, OH), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 4.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
합성 방법 C
Figure pct00164
단계 1
Figure pct00165
MeOH(25.0 mL) 중 아민(4.27 mmol)의 용액에 메틸 4-옥소부타노에이트(0.99 g, 8.54 mmol) 및 아세트산(0.8 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 NaBH3CN(0.40 mg, 6.41 mmol)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHC03의 포화 용액으로 퀀칭(quenching)시켰다. 수 층(water layer)을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 수득하였다.
메틸 4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부타노에이트(0.875 g, 71%) 4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민을 가하였다. 조 생성물(1.47 g)을 용출제로서 100% DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. UPLC (254nm): RT=4.14 min, 76% 순도, [M+H]= 288.20.
메틸 4-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부타노에이트 (1.00 g, 71%) 3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-아민을 가하였다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 0 내지 20% EA를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 2
Figure pct00166
EtOH(30 mL) 중 상응하는 출발 물질(3.04 mmol)의 용액에 H20(5.0 eq) 중 50% 하이드라진을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 용매를 증발시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부탄하이드라지드(0.85 g, 96%). 메틸 4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부타노에이트(0.875 g, 3.04 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. UPLC (254nm): RT=3.06 min, [M+H]= 288.35.
4-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부탄하이드라지드(0.97 g, 97%). 메틸 4-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부타노에이트(1,0 g, 3.04 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. UPLC (254nm): RT=2.82 min, [M+H]= 330.30.
단계 3
Figure pct00167
MeOH(8 mL) 중 상응하는 출발 물질(2.6 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포르아미드 디메틸아세탈(311 mg, 2.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 용매를 증발시켜 목적한 생성물을 수득하였다.
N'-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]-4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부탄-하이드라지드(0.894 g, 100%). 4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부탄하이드라지드(0.75 g, 2.61 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. UPLC (254nm): RT=3.40min, [M+H]=343.15.
4-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)-N'-[(1 E)-(디메틸아미노)메틸리덴]-부탄하이드라지드(1.014 g, 100%). 4-({3',4,-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부탄-하이드라지드(0.869 g, 2.64 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. UPLC (254nm): RT=3.40 min, [M+H]=385.30.
단계 4
Figure pct00168
THF(20 eq) 중 MeNH2 2M을 아르곤 대기하에서 무수 THF(10.0 mL) 중 상응하는 출발 물질의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 아세트산 (2mL)을 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(5 mL)을 가하였다. 층을 분리하고 수 층을 EA(3x20 mL)로 3회 세척하엿다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물 용출제로서 DCM 중 0 내지 4% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 후 제조 HPLC를 통해 재정제하였다. 순수한 형태의 표제 화합물을 함유하는 분획을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
4'-플루오로-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]-[1,1'-비페닐]-2-아민 (B1) (101 mg, 1 1%) N'-[(1 E)-(디메틸아미노)메틸리덴]-4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)부탄-하이드라지드(1.00 g, 2.92 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. LCMS-방법 2 (220 nm): RT=4.78min, 98.89% 순도. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.46 -7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H).
3',4'-디메톡시-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]-[1,1'-비페닐]-2-아민 (B3) (5 mg, 0.4%). 4-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)-N'-[(1E)-(디메틸아미노)-메틸리덴]-부탄하이드라지드(1.10 g, 2.86 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. LCMS-방법 8 (210 nm): RT=12.12min, 99.45% 순도. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.09 - 6.84 (m, 4H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.89-1.96 (m, 2H).
합성 방법 D
Figure pct00169
단계 1
Figure pct00170
N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(0.5 g, 2.0 mmol), 트리에틸아민(0.54 mL, 4.0 mmol)을 DCM(5 mL) 속에 용해하고 아세틸 클로라이드(0.17 g, 2.15 mmol)를 5℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간에 걸쳐 교반하고, 이 시간 후에 트리에틸아민 및 아세틸 클로라이드의 다른 부위를 5℃에서 가하고 반응 혼합물을 추가로 30분에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 DCM(15.0 mL)으로 희석시키고 중탄산나트륨(20 mL), 물(20mL)의 포화 용액으로 세척하였다. 표제 화합물을 아세틸화된(UPLC (254nm): RT=3.13 min[M+H]=297.9) 및 디아세틸화된 아민(UPLC (254nm): RT=3.58 min[M+H]=338.9)의 1:1 혼합물로서 수득하였다. (0.40 g, 60%). 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 2
Figure pct00171
N-{5-[4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(0.2 g, 0.67 mmol), 4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민(0.12 g, 0.56 mmol), 나트륨 3급-부타노에이트(0.15 mg, 1.56 mmol) 및 크산트포스(XantPhos)(40 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(6 ml) 속에 현탁시키고, 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(35 mg, 0.035 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM 중 MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물(0.24 g, 88%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=3.78 min, 85% 순도, [M+H]=404.8.
Figure pct00172
5-[4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2--아민 (C2) 메탄올(2.5 mL) 중 N-[5-[4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드(0.17 g, 0.42 mmol)의 용액에 농축된 염산(2.5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석시키고 DCM(6 x 15 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 조 생성물을 제조 HPLC 방법을 통해 정제하여 순수한 생성물(40mG, 25%)을 수득하였다. LCMS-방법 6 (200 nm): RT=20.57 min, 91.6% 순도. [M+H]=363.14, LCMS (340 nm); RT=20.57 min, 99.2% 순도, [M+H]=363.14, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 7H), 7.27 - 7.04(m, 5H), 6.89 - 6.54(m, 2H).
Figure pct00173
N-{5-(4-{[2-(3,4-디메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (100 mg, 0.34 mmol), 2-(3,4-디메톡시페닐)아닐린(60 mg, 0.28 mmol), 나트륨 3급-부타놀레이트(75 mg, 1.56 mmol) 및 크산트포스(40 mg, 0.035 mmol)를 1,4-디옥산(3 ml) 속에 현탁시키고, 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(17 mg, 0.017 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM 0 내지 3% 중 MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물(0.2 g, 80%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=3.64 min, 85% 순도, [M+H]=447.15
Figure pct00174
5-(4-{[2-(3,4-디메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (C3). 메탄올(3.0 mL) 중 N-{5-(4-{[2-(3,4-디메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드(0.20 g, 0.42 mmol)의 용액에 농축된 염산(3.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20mL)으로 희석시키고 DCM(6x 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 제조 HPLC 방법을 통해 여과하여 순수한 생성물(44 mg, 25%)을 수득하였다. LCMS (LCMS-방법 10, 200 nm), RT=5.22 min, 96.1% 순도, [M+H]= 405.11, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 6H), 7.37 - 7.13 (m, 5H), 6.81 - 6.64 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50 (s, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure pct00175
N-[5-(4-{[2-(4-메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(128 mg, 0.43 mmol), 2-(4-메톡시페닐)아닐린 (102 mg, 0.51 mmol), 탄산세슘(279 mg, 0.86 mmol) 및 크산트포스(50 mg, 0.09 mmol)를 1,4-디옥산(3.8 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35 mg, 0.04 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 96시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 98:2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서의 생성물(62.5 mg, 35.01%)을 수득하였다. UPLC (254 nm): RT = 7.14 min, 80.9% 순도, [M+H] = 417.10.
Figure pct00176
5-(4-{[2-(4-메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 C4. 메탄올(1.0 mL) 중 N-[5-(4-{[2-(4-메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (63 mg, 0.15 mmol)의 용액에 농축된 염산(1.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키고 에틸 아세테이트(2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc/MeOH 70:25:5로 용출된 제조 TLC로 정제하여 황색 고체로서의 목적한 생성물(19.6 mg, 35%)을 수득하였다. LCMS (LCMS-방법 11, 200 nm): RT = 2.75 min, 98.9% 순도, [M+H] = 375.21. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 3.75 (s, 3H).
Figure pct00177
N-[5-(4-{[3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(87 mg, 0.29 mmol), 3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민(70 mg, 0.35 mmol), 탄산세슘(190 mg, 0.58 mmol) 및 크산트포스(34 mg, 0.06 mmol)를 1,4-디옥산(2.6 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(24 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 95:5를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 담황색 고체로서의 생성물(114 mg, 93.6%)을 수득하였다. UPLC (254 nm): RT = 5.35 min, 65% 순도, [M+H] = 418.70.
Figure pct00178
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민 (C5).
메탄올(1.7 mL) 중 N-[5-(4-{[3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(114 mg, 0.27 mmol)의 용액에 농축된 염산(1.7 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키며 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH 9:1로 용출된 제조 TLC를 통해 정제하여 황색 고체로서 목적한 생성물(16.4 mg, 16%)을 수득하였다. LCMS-방법 5 (200 nm): RT = 1.75 min, 99.3% 순도, [M+H] = 376.19. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
Figure pct00179
N-[5-(4-{[3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(100 mg, 0.34 mmol), 3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민(81 mg, 0.40 mmol), 탄산세슘(219 mg, 0.67 mmol) 및 크산트포스(39 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 95:5를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서의 생성물(75 mg, 53.6%)을 수득하였다. UPLC (310 nm): RT = 3.96 min, 93% 순도, [M+H] = 418.95.
Figure pct00180
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민 (C6).
메탄올(1.12 mL) 중 N-[5-(4-{[3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(75 mg, 0.18 mmol)의 용액에 농축된 염산(1.12 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키고 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH 9:1로 용출된 제조 TLC를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 9:1로 용출된 제조 TLC로 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(32.0 mg, 47%)을 수득하였다. LCMS-방법 3 (200 nm): RT = 3.01 min, 99.8% 순도, [M+H] = 376.18. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.20 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).
Figure pct00181
N-[5-(4-{[3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (100 mg, 0.34 mmol), 3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민(93 mg, 0.40 mmol), 탄산세슘(219 mg, 0.67 mmol) 및 크산트포스(39 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 95:5를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 담황색 고체로서의 생성물(49 mg, 32.7%)을 수득하였다. UPLC (310 nm): RT = 4.72 min, 100% 순도, [M+H] = 448.15.
Figure pct00182
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민 (C7). 메탄올(0.75 mL) 중 N-[5-(4-{[3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (49 mg, 0.11 mmol)의 용액에 농축된 염산(0.75 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키고 에틸 아세테이트(2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC를 통해 정제하여 담황색 고체로서의 생성물(11 mg, 24.8%)을 수득하였다. LCMS-방법 3 (200 nm): RT = 2.90 min, 99.6% 순도, [M+H] = 406.17. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.33 -7.17 (m, 5H), 7.09 - 6.99 (m, 3H), 3.77 (d, J = 12.1 Hz, 6H).
Figure pct00183
N-[5-(4-{[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(100 mg, 0.34 mmol), 3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민(52 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘(219 mg, 0.67 mmol) 및 크산트포스(39 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 99:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서의 생성물(75 mg, 55.6%)을 수득하였다. UPLC (254 nm): RT = 5.92 min, 96.8% 순도, [M+H] = 406.95.
Figure pct00184
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민 (C8). 메탄올(1.2 mL) 중 N-[5-(4-{[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(75 mg, 0.18 mmol)의 용액에 농축된 염산(1.2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키며 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH 95:5로 용출시킨 제조 TLC로 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 황색 고체로서의 목적 생성물(4.3 mg, 6.4%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (200 nm): RT = 4.69 min, 98.9% 순도, [M+H] = 364.18. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 5H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H).
Figure pct00185
N-[5-(4-{[3-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(100 mg, 0.34 mmol), 3-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민(76 mg, 0.40 mmol), 탄산세슘(219 mg, 0.67 mmol) 및 크산트포스(39 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 97:3을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서의 생성물(68 mg, 49.8%)을 수득하였다. UPLC (254 nm): RT = 5.88 min, 95.5% 순도, [M+H] = 407.05
Figure pct00186
N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민 (C9). 메탄올(1 mL) 중 N-[5-(4-{[3-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(68 mg, 0.17 mmol)의 용액에 농축된 염산(1 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키며 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물 DCM/MeOH 9:1으로 용출된 제조 TLC로 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC로 수행하여 황색 고체로서의 목적 생성물(20.2 mg, 33.2%)을 수득하였다. LCMS-방법 4(328 nm): RT = 2.44 min, 97.0% 순도, [M+H] = 365.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.64 (s, 4H), 7.46 - 7.27 (m, 4H).
Figure pct00187
N-[5-(4-{[2-(4-페녹시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(100 mg, 0.34 mmol), 2-(4-페녹시페닐)아닐린(105 mg, 0.40 mmol), 탄산세슘(219 mg, 0.67 mmol) 및 크산트포스(39 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 98:2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서의 생성물(115 mg, 71.7%)을 수득하였다. UPLC (254 nm): RT = 7.96 min, 88.6% 순도, [M+H] = 479.15.
Figure pct00188
5-(4-{[2-(4-페녹시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (C10). 메탄올(1.4 mL) 중 N-[5-(4-{[2-(4-페녹시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(95 mg, 0.20 mmol)의 용액에 농축된 염산(1.4 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키며 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH 8:2로 용출된 제조 TLC를 통해 정제하였다. 재-정제를 Hex/EtOAc/MeOH 70:25:5로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 황색 고체로서의 목적 생성물(17.2 mg, 19.9%)을 수득하였다. LCMS-방법 11 (200 nm): RT = 3.57 min, 97.5% 순도, [M+H] = 437.16. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.15 (m, 8H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 4H), 6.82 - 6.72 (m, 2H).
Figure pct00189
N-[5-(4-{[2-(4-프로폭시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(120 mg, 0.40 mmol), 2-(4-프로폭시페닐)아닐린(1 10 mg, 0.48 mmol), 탄산세슘(262 mg, 0.80 mmol) 및 크산트포스(47 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산(3.6 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (33 mg, 0.04 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 97:3을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서의 생성물(55.7 mg, 31.1%)을 수득하였다. UPLC (254 nm): RT = 8.07 min, 86.8% 순도, [M+H] = 445.30.
Figure pct00190
5-(4-{[2-(4-프로폭시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (C11). 메탄올(0.84 mL) 중 N-[5-(4-{[2-(4-프로폭시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(56 mg, 0.13 mmol)의 용액에 농축된 염산(0.84 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키며 에틸 아세테이트(2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc/MeOH 70:25:5로 용출된 제조 TLC를 통해 정제하였다. 재-정제를 디에틸 에테르로 침지시켜 수행함으로써 담황색 고체로서의 목적 생성물(11 mg, 22%)을 수득하였다. LCMS-방법 4 (200 nm): RT = 3.67 min, 98.9% 순도, [M+H] = 403.19. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.17 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.79 (dtd, J = 13.8, 7.4, 6.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00191
N-{5-[4-({2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]페닐}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드. N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(100 mg, 0.34 mmol), 2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아닐린(91 mg, 0.40 mmol), 탄산세슘(219 mg, 0.67 mmol) 및 크산트포스(39 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 속에 현탁시켰다. 반응 혼합물 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM/MeOH 1:0 → 97:3을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 담황색 고체로서의 생성물(87.4 mg, 58.6%)을 수득하였다. UPLC (254 nm): RT = 7.59 min, 87.6% 순도, [M+H] = 445.15.
Figure pct00192
5-[4-({2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]페닐}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (C12). 메탄올(1.3 mL) 중 N-{5-[4-({2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]페닐}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드(87 mg, 0.20 mmol)의 용액에 농축된 염산(1.3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액(15 mL)으로 희석시키고, 메탄올을 증발시키며 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc/MeOH 70:25:5로 용출된 제조 TLC를 통해 정제하였다. 재-정제를 메탄올을 사용한 침연(maceration)을 통해 수행함으로써 황색 고체로서의 목적 생성물(7 mg, 8.8%)을 수득하였다. LCMS-방법 4 (200 nm): RT = 3.54 min, 97.4% 순도, [M+H] = 403.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.18 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.94 -6.81 (m, 4H), 4.59 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
합성 방법 E
Figure pct00193
1,4-디옥산(3.0 mL) 중 4-(클로로페닐)-4-메틸-4-H-1,2,4-트리아졸(100 mg, 0.52 mmol) 및 상응하는 염기(1.20 mmol, 2.3 eq)의 용액에 아민(1.0 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이후에 크산트포스(30 mg, 0.05 mmol) 및 상응하는 촉매를 가하고 혼합물을 100℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고 용출제로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM 중 4% MeOH를 사용하는 P-TLC를 통해 재-정제하였다.
4'-플루오로-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-[1,1'-비페닐]-2-아민 (D1) (34 mg, 19%). 4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민(97 mg, 0.52 mmol), t-BuONa(1 15 mg, 1.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 클로로포름 부가물(26 mg 0.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30 mg, 0.05 mmol)을 사용하였다. LCMS-방법 2(200 nm): RT=5.54 min, 97.6% 순도, [M+H]=345.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 4H), 7.34 - 7.40 (m, 3H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
3',4'-디메톡시-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-[1,1'-비페닐]-2-아민 (D2)(45 mg, 28%). 3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-4-아민 (120 mg, 0.52 mmol), Cs2C03(396 mg, 1.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 클로로포름 부가물(26 mg 0.05 mmol)을 사용하였다. LCMS-방법 2 (200 nm) RT = 4.8 min, 98.7% 순도, [M+H]=387.14. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H),7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
Figure pct00194
N-[2-(4-메톡시페닐)페닐]-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린 (D3). 1,4-디옥산(2.25 mL) 중 4-(클로로페닐)-4-메틸-4-H-1,2,4-트리아졸(73 mg, 0.38 mmol) 및 Cs2C03 (285 mg, 0.87 mmol)의 용액에 2-(4-메톡시페닐)아닐린 (75mg, 0.38 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이후에, 크산트포스(22 mg, 0.04 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 클로로포름 부가물(19 mg 0.02 mmol)을 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 용출제로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM중 4% MeOH를 사용하는 P-TLC를 통해 재-정제하여 오렌지색 고체로서의 목적 생성물(13 mg, 10%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (200 nm): RT = 5.38 min, 94.03% 순도, [M+H] = 357.21. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.29 -7.13 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
Figure pct00195
2-(4-메톡시페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-3-아민 (D4). 1,4-디옥산(2.10 mL) 중 4-(클로로페닐)-4-메틸-4-H-1,2,4-트리아졸(68 mg, 0.35 mmol) 및 C-S2CO3 (264 mg, 0.81 mmol)의 용액에 2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민(70mg, 0.35 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이후에 크산트포스(20 mg, 0.03 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 클로로포름 부가물(18 mg 0.02 mmol)을 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 용출제로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 4% MeOH를 사용하는 P-TLC로 재-정제하여 백색 고체로서 목적한 생성물(35mg, 28%)을 수득하였다. LCMS-방법 1(200 nm): RT = 5.58 min, 96.3% 순도, [M+H] = 358.22. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 3H), 6.98 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Figure pct00196
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-3-아민 (D5). 1,4-디옥산(2.25 mL) 중 4-(클로로페닐)-4-메틸-4-H-1,2,4-트리아졸(77 mg, 0.40 mmol) 및 Cs2C03(301 mg, 0.92 mmol)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민(75mg, 0.40 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이후에 크산트포스(23 mg, 0.04 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 클로로포름 부가물(20 mg 0.02 mmol)을 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 용출제로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM 중 4% MeOH를 사용하는 P-TLC를 통해 재-정제하여 담오렌지색 고체로서의 목적 생성물(5 mg, 4%)을 수득하였다. LCMS-방법 1 (205 nm): RT = 5.82 min, 99.46% 순도, [M+H] = 346.22. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
Figure pct00197
4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-[2-(4-페녹시페닐)페닐]아닐린 (D6). 1,4-디옥산(3.00 mL) 중 4-(클로로페닐)-4-메틸-4-H-1,2,4-트리아졸(74 mg, 0.38 mmol) 및 Cs2C03 (289 mg, 0.89 mmol)의 용액에 2-(4-페녹시페닐)아닐린(100 mg, 0.38mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이후에 크산트포스(22 mg, 0.04 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 클로로포름 부가물(20 mg 0.02 mmol)을 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 용출제로서 DCM 중 0 내지 5% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM 중 4% MeOH을 사용하는 P-TLC를 통해 재-정제하여 백색 고체로서의 목적 생성물(25 mg, 16%)을 수득하였다. LCMS-방법 5 (200 nm): RT = 2.25 min, 99.51% 순도, [M+H]=419.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.74 - 7.14 (m, 1 1 H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.77 (m, 6H), 3.75 (s, 3H).
Figure pct00198
3-(3,4-디메톡시페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-4-아민 (D7). 1,4-디옥산(2.10 mL) 중 4-(클로로페닐)-4-메틸-4-H-1,2,4-트리아졸(59 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2C03(230 mg, 0.71 mmol)의 용액에 3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민(70 mg, 0.30 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이후에 크산트포스(18 mg, 0.03 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 클로로포름 부가물(16 mg 0.02 mmol)을 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 용출제로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM 중 4% MeOH를 사용하는 P-TLC로 재-정제하여 백색 고체로서의 목적 생성물(20mg, 16%)을 수득하였다. LCMS-방법 3 (305 nm): RT = 2.69 min, 98.21% 순도, [M+H]=388.24. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.72 -7.58 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 3H), 7.09 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
합성 방법 F
Figure pct00199
5-(3-브로모프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 포스포릴 클로라이드(7.37 mL, 79.0 mmol)를 아미노티오우레아(2.185 g, 24.0 mmol) 및 4-브로모부탄산에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키며 얼음 속에 부었다. 포화된 중탄산나트륨의 용액을 가하고 용액 및 수 층을 EA(3x80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 MeOH 중 0 내지 10% DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다(3.301 g, 62%). UPLC (254nm): RT=1.91 min, 68% 순도, [M-H]=223.7.
Figure pct00200
N-[5-(3-브로모프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. 아르곤 대기 하에서 무수 DCM(35 mL) 중 5-(3-브로모프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (3.3 g, 14.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민(4.14 mL, 29.7 mmol) 및 아세틸클로라이드(1.16 mL, 16.3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 1M HCI을 가하고(50 mL) 수 층을 DCM(3x80 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 순수한 생성물(3.144 g, 80%)을 제공하였다. UPLC (254nm): RT=2.43 min, 89% 순도, [M+H]=265.65.
Figure pct00201
N-[5-(3-아지도프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. 아르곤 대기하에 무수 DMF(20.0 mL) 중 N-[5-(3-브로모프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(1.0 g, 3.8 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(0.37 g, 5.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 물(10 mL)을 가하고 수 층을 DCM(3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 순수한 생성물(0.6 g, 71%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=2.29 min, 98% 순도, [M+H]= 227.0.
Figure pct00202
N-[5-(3-아미노프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. 무수 테트라하이드로푸란(7 mL) 중 메틸 N-[5-(3-azido프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (0.6 g, 2.7 mmol)의 용액을 무수 THF(5 mL) 중 LAH 펠렛(0.1 g, 2.8 mmol)의 현탁액에 아르곤 대기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 LAH(0.1 g, 2.8 mmol)를 가하였다. 교반을 2시간 동안 지속하였다. 이 시간 후 0.2 mL의 물을 가한 후, 0.4 mL의 20% NaOH 및 0.6 mL의 물을 가하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM/MeOH 9:1으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.22 g, 41%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=1.17min, 57% 순도, [M-H]=201.2.
Figure pct00203
N-{5-[3-(4-플루오로벤젠설폰아미도)프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드. 용매 DCM(1.0 mL) 및 피리딘(1.0 mL) 의 혼합물 중 3,4-디클로로벤제노설포닐 클로라이드(165 mg, 0.85 mmol)의 용액에 N-[5-(3-아미노프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(170 mg, 0.85 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 용매를 증발시고 잔사에 1 M HCl을 가하고 수 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물(0.02 g, 7%)을 제공하였다. UPLC (254nm): RT=2.56 min, 98% 순도, [M+H]= 358.85
Figure pct00204
N-[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필]-4-플루오로벤젠-1 -설폰아미드 (E2). N-{5-[3-(4-플루오로벤젠설폰아미도)프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드(20 mg, 0.06 mmol)를 HCI(2 mL) 및 MeOH(2 mL)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 중탄산나트륨의 용액을 가하고 수 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하는 P-TLC를 통해 정제하여 목적 생성물(3 mg, 17%)을 수득하였다. LCMS-방법 1 (200nm): RT=2.56 min, 96.0% 순도. [M+H]=317.15. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.87-7.94 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 2H).
합성 방법 G
Figure pct00205
Figure pct00206
N-(2-클로로에틸)-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드(0.25 g, 2.2 mmol), 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.42 g, 2.2 mmol)를 DCM(2.5 mL) 및 피리딘(2.5 mL) 속에 용해하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(15.0 mL)으로 희석시키고 염산의 1 M 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 오일(0.5g, 86% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.95 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 3.54 - 3.64 (t, 2H), 3.32 - 3.44 (dt, 2H).
Figure pct00207
N-{2-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파닐]에틸}-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드 (E3) N-(2-클로로에틸)-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드(0.18 g, 0.75 mmol), 2-아미노-5-머캅토-1,3,4-티아디아졸(0.10 g, 0.75 mmol), 탄산칼륨(0.31 g, 2.25 mmol)을 아세토니트릴(2.0 mL) 속에 용해시키고 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM 0 내지 5% 중 MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물(120 mg, 48%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (200 nm): RT=4.24 min, 99.71% 순도, [M+H]= 334.97, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (br s, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 2H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (br s, 2H), 3.07 (m, 4H).
Figure pct00208
4-플루오로-N-{2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설파닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드 (G2) N-(2-클로로에틸)-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드(0.21 g, 0.87 mmol), 3-머캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(0.10 g, 0.87 mmol), 탄산칼륨(0.36 g, 2.61 mmol)을 아세토니트릴(2.0 mL) 속에 용해하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM 0 내지 5% 중 MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물(200 mg, 73%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (200 nm): RT=3.79 min, 97.39% 순도, [M+H]= 317.05, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.21 - 2.99 (m, 4H).
합성 방법 H
Figure pct00209
N-[5-(3-브로모프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드를 E2에 대해 기술된 과정에 따라 합성하였다.
Figure pct00210
N-[5-(3-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥소-λ 6 -설파닐리덴]아미노}프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드. 아르곤 대기하에서, 무수 DMSO(4 mL) 중 (4-플루오로페닐)(이미노)메틸-λ6-설파논(0.1 g, 0.58 mmol)의 용액에 KOH(0.065 g, 1.15 mmol)를 가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 무수 DMSO(4 mL) 중 N-[5-(3-브로모프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(0.229 g, 0.87 mmol)의 용액을 서서히(1.5 시간) 적가하였다. 반응물을 적가가 완료된 직후 물(5 mL)로 퀀칭시켰다. 수 층을 DCM(10 mL)으로 추출하고 이후 클로로포름/이소프로필 알코올 3:1(5 x 20 mL)의 혼합물로 5회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 순수한 생성물(0.06 g, 29%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=2.2 min, 61% 순도, [M+H]=357.2
Figure pct00211
3-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥소-λ 6 -설파닐리덴]아미노}프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(F2). N-[5-(3-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥소-λ6-설파닐리덴]아미노}프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드(20 mg, 0.06 mmol)를 HCl(2 mL) 및 MeOH(2 mL)의 용액 속에 용해하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 중탄산나트륨의 용액을 가하고 수 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하는 P-TLC를 통해 정제하여 목적 생성물(5mg, 9%)을 수득하였다. LCMS (245nm): RT=5.91 min, 98.88% 순도. [M+H]=315.17 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.87 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.1 1 (s, 2H), 2.89-3.09 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H).
합성 방법 I
Figure pct00212
메틸-4-(4-플루오로벤젠설폰아미도)부타노에이트. DCM(3.0 mL) 중 3,4-디클로로벤제노설포닐 클로라이드(633 mg, 3.25 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.3 mL, 9.76 mmol) 및 메틸-4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드(500 mg, 3.25 mmol)를 가하였다.
반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 1M HCl(5 mL)을 가하고 수 층을 DCM(3x5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물(0.605 g, 68%)을 제공하였다. UPLC (254nm): RT=2.89 min, [M+H]= 275.85.
Figure pct00213
4-플루오로-N-[3-(하이드라진카보닐)프로필]벤젠-1-설폰아미드. EtOH(10 mL) 중 메틸-4-(4-플루오로벤젠설폰아미도)부타노에이트 (605 mg, 2.09 mmol)의 용액에 H20 중 50% 하이드라진(0.65 mL, 10.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(20 mL)을 가하고 수 층을 EA(3x10 mL)로 3회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 순수한 생성물(180 mg, 31%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=1.88min, 65% 순도, [M+H]=276.2.
Figure pct00214
N-(3-{N'-[(1-디메틸아미노)메틸리덴]하이드라진카보닐}프로필)-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드. MeOH(2 mL) 중 4-플루오로-N-[3-(하이드라진카보닐)프로필]벤젠-1-설폰아미드(180 mg, 0.65 mmol)의 용액에 Ν,Ν-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(78 mg, 0.65 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 용매를 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다. (216 mg, 100%). UPLC (254nm): RT=1.78min, 60% 순도, [M+H]=331.3.
Figure pct00215
4-플루오로-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]벤젠-1-설폰아미드 (G1). THF(32 mL, 3.3 mmol) 중 MeNH2 2M을 아르곤 대기하에서 무수 THF(5.0 mL) 중 N-(3-{N'-[(1 -디메틸아미노)메틸리덴]하이드라진카보닐}프로필)-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드(216 mg, 0.63 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 아세트산(2mL)을 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(5 mL)을 가하고 수 층을 EA(3x20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물 용출제로서 DCM 중 0 내지 4% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수득된 40 mg의 생성물을 용출제로서 DCM 중 4% MeOH을 사용하는 P-TLC로 정제한 후 제조 HPLC로 재-정제하였다. 순수한 형태의 표제 화합물을 함유하는 분획을 농축시켰다(3 mg, 2%). LCMS-방법 1 (200 nm): RT=6.17min, 99.5% 순도, [M+H]=299.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 5.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (q, J = 3.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 2.06-2.15 (m, 2H).
합성 방법 K
Figure pct00216
N-(2-클로로에틸)설파모일 클로라이드 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드(0.50 g, 4.3 mmol), 설포닐 클로라이드(3.49 g, 2.10 mL, 25.8 mmol)를 아세토니트릴(5.0 mL) 속에 용해하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 다음 단계로 직접 사용하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(0.5g, 86% yield). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.0 (bs, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.36 (t, 2H)
Figure pct00217
(2-클로로에틸)[(3,4-디메톡시페닐)설파모일]아민 N-(2-클로로에틸)설파모일 클로라이드(0.14 g, 0.78 mmol) 및 3,4-디메톡시아닐린(0.12 g, 0.78 mmol)을 DCM(1.2 mL) 및 피리딘(1.2 mL) 속에 용해하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM(15.0 mL)으로 희석시키고 염산의 1 M 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(0.23g, 100% 수율). 화합물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. UPLC (280nm): RT=3.14 min, 11% 순도, [M+H]=294.95
Figure pct00218
[(3,4-디메톡시페닐)설파모일]({2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설파닐]에틸})아민 (G5) (2-클로로에틸)[(3,4-디메톡시페닐)설파모일]아민(0.085 g, 0.74 mmol), 3-머캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(0.22 g, 0.74 mmol), 탄산칼륨(0.31 g, 2.21 mmol)을 아세토니트릴(1.7 mL) 속에 용해하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM 0 내지 5% 중 MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물(8 mg, 3%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (200 nm): RT=3.08 min, 99.1% 순도, [M+H]= 374.03, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 3.71 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.23 - 3.08 (m, 4H).
합성 방법 L
Figure pct00219
[4-(4-플루오로벤젠설폰아미도)페닐]보론산 4-아미노페닐보론산(1.5 g, 8.7 mmol), 및 4-플루오로페닐설포닐 클로라이드(1.53 g, 7.9 mmol)를 피리딘(43 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물 다음 단계에서 임의의 추가의 정제없이 사용하였다(5.4 g, 200%). UPLC (254nm): RT=2.88 min, 50% 순도, [M-2H]=293.5.
Figure pct00220
[4-(3,4-디메톡시벤젠설폰아미도)페닐]보론산 4-아미노페닐보론산(2.35 g, 11.6 mmol), 및 3,4-디메톡시페닐설포닐 클로라이드(1.53 g, 7.9 mmol)를 피리딘(80 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다(8.1 g, 200%). UPLC(254nm): RT=2.77 min, 50% 순도, [M-2H]=335.6.
Figure pct00221
N-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드 (I1). 1,4-디옥산(40.0 mL) 및 물(4.0 mL) 중 [4-(4-플루오로벤젠설폰아미도)페닐]보론산(2.75 g, 9.2 mmol), 2-아미노-5-브로모-티아졸 하이드로브로마이드(2.00 g, 7.7 mmol) 및 탄산칼륨(3.21 g, 23.1 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 디클로로메탄과의 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체(0.84 g, 1.2 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 DCM으로 세척하고, 물(40 mL)을 가하고, 층을 분리하고 수 층을 DCM(3x 25 mL)으로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 DCM(0 내지 3%) 중 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 제조 HPLC 방법을 통해 추가로 재-정제하여 적색 고체로서의 순수한 생성물(48 mg , 2%)을 수득하였다. LCMS-방법 1(254nm): RT=6.73 min, 99.6% 순도, [M+H]= 349.7. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 3H), 7.14 - 6.97 (m, 4H).
Figure pct00222
N-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠-1-설폰아미드 (I2). 1,4-디옥산(40.0 mL) 및 물(4.0 mL) 중 [4-(3,4-디메톡시벤젠설폰아미도)페닐]보론산(1.64 g, 5.5 mmol), 2-아미노-5-브로모-티아졸 하이드로브로마이드(1.20 g, 4.6 mmol) 및 탄산칼륨(3.21 g, 23.1 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ll) 복합체(0.51 g, 0.7 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 DCM으로 세척하고, 물(40 mL)을 가하고, 층을 분리하고 수 층을 DCM(3x 25 mL)으로 3회 세척하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 DCM(0 SOWL 3%) 중 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 제조 HPLC 방법을 통해 추가로 재-정제하여 오렌지색 고체로서의 순수한 생성물(45 mg, 3%)을 수득하였다. LCMS-방법 2(200nm): RT=2.99 min, 99.9% 순도, [M+H]= 392.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.13 - 6.95 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
합성 방법 M
Figure pct00223
Figure pct00224
2-브로모-4'-플루오로-1,1'-비페닐 에탄올(35.0 mL), 톨루엔(35.0 mL) 및 물(35.0 mL) 중 1,2-디브로모벤젠(8.26 g, 35.0 mmol), 4-플루오로페닐보론산(2.5 g, 17.9 mmol) 및 탄산나트륨(3.79 g, 35.0 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.00 g, 0.9 mmol)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하고 수 층을 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 생성물(5.50 g, 122%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=4.33 min, 91% 순도, [M+H]= 검출되지 않음.
Figure pct00225
1-{4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}피페리딘-4-카보니트릴 무수 1,4-디옥산(3.0 mL) 중 2-브로모-4'-플루오로-1,1'-비페닐(0.3 g, 1.2 mmol), 피페리딘-4-카보니트릴(0.2 g, 1.8 mmol), 크산트포스(0.14 g, 0.24 mmol) 및 탄산세슘(0.78 g, 2.4 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.1 1 g, 0.12 mmol)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 증발시켰다. 조 생성물을 헥산(0 내지 4%) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 생성물(0.18 g, 54%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=4.25 min, 90% 순도, [M+H]=281.4.
Figure pct00226
5-(1-{4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(L2) 1-{4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}피페리딘-4-카보니트릴 (0.18 g, 0.7 mmol) 및 티오세미카바지드(0.09 g, 1.05 mmol) 트리플루오로아세트산(1.5 mL)의 용액을 2시간에 걸쳐 65℃에서 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화된 중탄산나트륨 용액(15mL)으로 희석시키고 DCM(3x 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(1 mL)로 연마하고 여과하고 진공하에 건조시켜 순수한 생성물(100 mg, 45%)을 수득하였다. LCMS (LCMS 방법: LCMS-002-20-80-95-12-05-25(Gemini-BCM)-UV, 200 nm): RT=4.97 min, 96.7% 순도, [M+H]= 355.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 6.89 (m, 4H), 3.05 (d, J = 1 1.8 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 1 1.5, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 1 1.3 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.54 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H).
합성 방법 N
Figure pct00227
3급-부틸-4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트를 문헌에 따라 2개 단계로 합성하였다(전체 수율: 60%).
Figure pct00228
3급-부틸-4-(2-아세트아미도-1,3-티아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트. 아르곤 대기하에서 무수 DCM(35 mL) 중 3급-부틸-4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.75 g, 13.23 mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.69 mL, 26.4 mmol) 및 아세틸클로라이드(1.00 mL, 14.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다 이 시간 후 물을 가하고(50 mL) 수 층을 DCM(5x80 mL)으로 5회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 순수한 생성물(4.175 g, 97%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=4.27 min, [M+H]=326.25.
Figure pct00229
N-[5-(피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드. THF(90.0 mL) 중 3급-부틸 4-(2-아세트아미도-1,3-티아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(4.175 g, 12.83 mmol)의 용액에, 디옥산(10 mL) 중 4M HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 EA(2 x40 mL)로 세척하고 감압하에 건조시켜 순수한 생성물(2.752 g, 82%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=2.1 min, [M+H]= 226.25.
Figure pct00230
N-{5-[1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-일]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드. 용매 DCM(3.0 mL) 및 피리딘(3.0 mL)의 혼합물 중 3,4-디클로로벤제노설포닐 클로라이드(182 mg, 0.94 mmol)의 용액에 N-[5-(피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(211 mg, 0.94 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 용매를 증발시키며 조 물질을 다음 단계로 가져갔다.
Figure pct00231
5-[1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-일]-1,3-티아졸-2-아민(M1). N-{5-[1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-일]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (300 mg, 0.78 mmol)를 HCl(12 mL) 및 MeOH(12 mL)의 용액 속에 용해하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 포화된 중탄산나트륨의 용액을 가하고 수 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키며 용출제로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM 중 4% MeOH를 사용하는 P-TLC를 통해 재-정제하였다(16 mg, 6%). LCMS-방법 1 (220nm): RT=6.37 min, 95.99% 순도, [M+H]= 342.07. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.90 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 3.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.49 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.60 - 1.75 (m, 2H).
Figure pct00232
1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-카보니트릴. 용매 DCM(5.0 mL) 및 피리딘의 혼합물 중 피페리딘-4-카보니트릴(500 mg, 4.54 mmol)의 용액에 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(880 mg, 4.54 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl(50ml) 및 DCM(50ml)으로 희석시키고 층을 분리하였다. 유기 층을 1M HCl(2x50ml)로 2회 세척하고 농축시켜 베이지색 고체로서의 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 - 7.66 (m, 2H), 7.36 - 7.12 (m, 2H), 3.29 - 3.06 (m, 4H), 2.91 - 2.71 (m, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 4H).
Figure pct00233
5-[1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-일]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (M2). 1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-카보니트릴 (500 mg, 1.86 mmol) 및 티세미카바지드(190 mg, 2.05 mmol)를 TFA(4.0 mL) 속에 용해하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 용매를 농축시키고 잔사를 DCM:MeOH(4.0 ml, 95:5; vol:vol) 용액 속에 현탁시키고 침전물을 여과하여 백색 고체로서의 목적 화합물(610mg, 96.0%)을 수득하였다. LCMS-방법 2(방법: LCMS 방법 2 (Gemini BCM)-UV, 200nm): RT=4.29 min, 97.59% 순도, [M+H]= 343.13. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J = 11.3, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.43 (m, 2H).
합성 방법 O
Figure pct00234
3급-부틸 4-{N'-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]하이드라진카보닐}피페리딘-1-카복실레이트. DMF(5 mL) 중 3급-부틸 4-(하이드라진카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.05 mmol)의 용액에 Ν,Ν-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(245 mg, 2.05 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 용매를 증발시켜 목적 생성물(601 mg, 98%)을 수득하였다.
Figure pct00235
3급-부틸 4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트. THF(15 mL, 40.2 mmol) 중 MeNH2 2M를 아르곤 대기하에서 무수 THF(6.0 mL) 중 3급-부틸 4-{N'-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]하이드라진카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(600 mg, 2.01 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아세트산(2mL)을 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)을 가하고 수 층을 EA(3x50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 화합물(511 mg, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00236
4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘. THF(5.0 mL) 중 3급-부틸 4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(511 mg, 1.71 mmol)의 용액에, 디옥산(6.0 mL) 중 4M HCl을 가하였다. 반응 혼합물 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 EA(2 x40 mL)로 세척하고 감압하에 건조시켜 생성물(347 mg, 100%)을 수득하였다.
Figure pct00237
1-(4-플루오로벤젠설포닐)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘 (N1). 피리딘(1.0 mL) 중 4-플루오로벤제노설포닐 클로라이드(117 mg, 0.60 mmol)의 용액에 4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘(100 mg, 0.60 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 용매를 증발시키고 1M HCl(5 mL)을 가하고 수 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM 중 5% MeOH를 사용하는 P-TLC를 통해 정제하였다(6 mg, 3%). LCMS-방법 2 (220nm): RT=3.63 min, 96.34% 순도, [M+H]= 325.11 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.77-7.90 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.60-2.86 (m, 4H), 2.02-2.15 (m, 4H).
합성 방법 P
Figure pct00238
3급-부틸 5-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트 5-메틸-1H-1,3-벤조디아졸(0.5 g, 7.6 mmol), Boc 무수물(2.44 g, 11.4 mmol), DMAP(92 mg, 0.76mmol) 및 트리에틸아민(2.11 mL, 15mmol)을 아세토니트릴(10 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키며 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 용출제로서 DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다(0.80 g, 46%). UPLC (254nm): RT=3.75 min, 93.2% 순도, [M+H]=233.2.
Figure pct00239
3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트. 3급-부틸 5-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(0.8 g, 3.44 mmol), N-브로모석신이미드(0.64g, 3.62 mmol), 디벤조일 퍼옥사이드(22 mg, 0.1 mmol)를 테트라클로로메탄(16 ml) 속에 현탁시키고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고 여액을 진공하에 농축시켜 담황색 오일로서의 목적 화합물을 수득하였다. (0.95 g, 89%). UPLC (254nm): RT=3.75 min, 80% 순도, [M+H]=312.75.
Figure pct00240
4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민. 1,4-디옥산(15.0 mL) 및 물(15.0 mL) 중 2-브로모아닐린(1.5 g, 8.7 mmol), 4-플루오로페닐보론산(1.46 g, 10.5 mmol) 및 탄산칼륨(4.16 g, 30.1 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 디클로로메탄(0.43 g, 0.5 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ll) 복합체를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하고 수 층을 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물(1.65 g, 100%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=3.31 min, 99% 순도, [M+H]= 187.9.
Figure pct00241
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민 (O1). DMF(1.0 mL) 중 4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민(100 mg, 0.53 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-lH-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(244 mg, 0.59 mmol)의 용액에 탄산나트륨(170 mg, 1.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15.0mL)로 희석시키고 반-포화된 염수(3x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성하고, 이를 용출제로서 DCM 0 내지 2% 중 MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 회백색 고체로서의 목적 생성물(48mg, 22%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (200 nm): RT=4.13 min, 97.2% 순도, [M+H]= 318.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.44 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
Figure pct00242
3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-아민. 1,4-디옥산(30.0 mL) 및 물(30.0 mL) 중 2-브로모아닐린(3.0 g, 17.4 mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산(3.81 g, 20.9 mmol) 및 탄산칼륨(8.32 g, 30.1 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 아르곤 유동으로 탈기시키고 디클로로메탄(0.85 g, 1.1 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ll) 복합체를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하고 수 층을 에틸 아세테이트(2x 15 mL)로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 2 내지 10% 중 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물(3.2 g, 80%)을 수득하였다. UPLC (254nm): RT=3.25 min, 90% 순도, [M+H]= 229.9.
Figure pct00243
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-아민(02). DMF(1.0 mL) 중 3',4'-디메톡시][1,1'-비페닐]-2-아민(200 mg, 0.87 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤젠디아졸-1-카복실레이트(0.398 g, 0.96 mmol)의 용액에 탄산나트륨(277 mg, 2.62 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15.0mL)로 희석시키고 반-포화된 염수(3x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 DCM 0 내지 2% 중 MeOH을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 회백색 고체로서의 목적한 생성물(70mg, 17%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (205 nm): RT=3.66 min, 96.5% 순도, [M+H]= 360.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 5H), 6.61 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.2 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
Figure pct00244
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)아닐린 (03). DMF(1.0 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)아닐린(90 mg, 0.45 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(156 mg, 0.50 mmol)의 용액에 탄산나트륨(144 mg, 1.36 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패트를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH 100:0 → 98:2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC로 재-정제하여 회백색 고체로서의 목적 생성물(35 mg, 23%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (230 nm): RT = 3.90 min, 96.6% 순도, [M+H] = 330.24. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 4H), 6.75 - 6.63 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
Figure pct00245
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민 (04). DMF(1.0 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민 (90 mg, 0.45 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-l H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(155 mg, 0.50 mmol)의 용액에 탄산나트륨(143 mg, 1.36 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 100:0:0 → 9:1:0.1를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0.1로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 회백색 고체로서의 목적 생성물(10 mg, 7%)을 수득하였다. LCMS-방법 1 (205 nm): RT = 4.66 min, 97.8% 순도, [M+H] = 331.27. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.97 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Figure pct00246
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민 (05). DMF(1.0 mL) 중 3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민(100 mg, 0.50 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-lH-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(202 mg, 0.65 mmol)의 용액에 탄산나트륨(159 mg, 1.50 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1로 용출된 제조 TLC로 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(4 mg, 2.5%)을 수득하였다. LCMS-방법 3 (200 nm): RT = 2.66 min, 96.3% 순도, [M+H] = 331.11. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Figure pct00247
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민 (O6). DMF(1.0 mL) 중 3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민(100 mg, 0.50 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-l H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(172 mg, 0.55 mmol)의 용액에 탄산나트륨(159 mg, 1.50 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1으로 용출된 제조 TLC로 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(12 mg, 7%)을 수득하였다. LCMS-방법 3 (245 nm): RT = 2.36 min, 97.4% 순도, [M+H] = 331.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
Figure pct00248
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민 (O7). DMF(1.0 mL) 중 4-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민(100 mg, 0.50 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(172 mg, 0.55 mmol)의 용액에 탄산나트륨(159 mg, 1.50 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 제조 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체로서의 목적 생성물(5 mg, 4%)을 수득하였다. LCMS (LCMS-방법 3, 245 nm): RT = 2.43 min, 73.7% 순도, [M+H] = 331.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
Figure pct00249
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-5-(4-메톡시페닐 )피리미딘-4-아민 (O8). DMF(0.5 mL) 중 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.25 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-lH-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(86 mg, 0.28 mmol)의 용액에 탄산나트륨(79 mg, 0.75 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 제조 HPLC를 통해 정제하여 황색 고체로서의 목적 생성물(1.96 mg, 1.8%)을 수득하였다. LCMS-방법 12 (200 nm): RT = 4.5 min, 100.0% 순도, [M+H] = 332.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
Figure pct00250
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민 (O9). DMF(1.0 mL) 중 3-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민(140 mg, 0.70 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1 H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(240 mg, 0.77 mmol)의 용액에 탄산나트륨(221 mg, 2.09 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 회백색 고체로서 목적 생성물(5 mg, 2%)을 수득하였다. LCMS-방법 3 (270 nm): RT = 3.04 min, 87.4% 순도, [M+H] = 332.24. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 12.8, 8.6 Hz, 4H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Figure pct00251
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민 (O10). DMF(1.0 mL) 중 3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민 (100 mg, 0.43 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(214 mg, 0.69 mmol)의 용액에 탄산나트륨(137 mg, 1.30 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH 95:5 → 9:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발시켰다. 잔사를 MeOH 속에 현탁시키고 여과하여 백색 고체로서 목적 생성물(11 mg, 7%)을 수득하였다. LCMS-방법 9 (200 nm): RT = 2.8 min, 95.2% 순도, [M+H] = 361.16. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Figure pct00252
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민 (O11). DMF(1.0 mL) 중 3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민(100 mg, 0.43 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 탄산나트륨(138 mg, 1.30 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1로 용출된 제조 TLC를 통해 정제하여 회백색 고체로서의 목적 생성물(11 mg, 7%)을 수득하였다. LCMS-방법 1 (200 nm): RT = 4.98 min, 93.2% 순도, [M+H] = 361.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) 5 8.13 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.91 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Figure pct00253
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민 (O12). DMF(1.0 mL) 중 3-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민(100 mg, 0.43 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(175 mg, 0.56 mmol)의 용액에 탄산나트륨(137 mg, 1.30 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1로 용출된 제조 TLC로 수행하여 회백색 고체로서의 목적 생성물(8 mg, 5%)을 수득하였다. LCMS-방법 3 (200 nm): RT = 2.97 min, 87.7% 순도, [M+H] = 362.21. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Figure pct00254
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (O13). DMF(1.0 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민(1 10 mg, 0.58 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(202 mg, 0.65 mmol)의 용액에 탄산나트륨(186 mg, 1.75 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1로 용출된 제조 TLC로 수행하여 회백색 고체로서의 목적 생성물(8 mg, 4%)을 수득하였다. LCMS-방법 1 (200 nm): RT = 3.04 min, 96.1% 순도, [M+H] = 319.23. 1H NMR (300 MHz, 1H NMR (300 MHz, ) δ 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.51 (m, 4H), 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.23 - 7.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H).
Figure pct00255
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민 (O14). DMF(0.7 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민(70 mg, 0.37 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(128 mg, 0.41 mmol)의 용액에 탄산나트륨(118 mg, 1.12 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 제조 HPLC를 통해 여과하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0.1로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(7.7 mg, 4.95%)을 수득하였다. LCMS-방법 1 (200 nm): RT = 5.04 min, 97.1% 순도, [M+H] = 319.23. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H).
Figure pct00256
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민 (O15). DMF(1.0 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민(100 mg, 0.53 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(214 mg, 0.69 mmol)의 용액에 탄산나트륨(137 mg, 1.30 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0 → 9:1:0.1로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 회백색 고체로서의 목적 생성물(3 mg, 2%)을 수득하였다. LCMS-방법 1 (202 nm): RT = 3.08 min, 95.4% 순도, [M+H] = 320.22. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.33 - 7.23(m, 3H), 4.73(s, 2H).
Figure pct00257
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-페녹시페닐)아닐린 (O16). DMF(1.0 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)아닐린(100 mg, 0.38 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(132 mg, 0.42 mmol)의 용액에 탄산나트륨(122 mg, 1.15 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH 1:0 → 96:4을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH/NH3 95:5:0.1로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(25 mg, 16.7%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (205 nm): RT = 4.99 min, 99.6% 순도, [M+H] = 392.26. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 7H), 6.71 (ddd, J = 7.8, 6.2, 1.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H).
Figure pct00258
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-(사이클로헥실옥시)페닐]아닐린 (O17). DMF(1.0 mL) 중 2-[4-(사이클로헥실옥시)페닐]아닐린(100 mg, 0.37 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(129 mg, 0.42 mmol)의 용액에 탄산나트륨(119 mg, 1.12 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(4.9 mg, 3.3%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (200 nm): RT = 5.17 min, 100% 순도, [M+H] = 398.26. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.1 1 - 6.96 (m, 4H), 6.68 (ddd, J = 8.6, 5.5, 1.3 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (tt, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.75 (m, 4H), 1.66 - 1.28 (m, 6H).
Figure pct00259
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-프로폭시페닐)아닐린 (O18). DMF(1.0 mL) 중 2-(4-프로폭시페닐)아닐린(100 mg, 0.44 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(152 mg, 0.49 mmol)의 용액에 탄산나트륨(140 mg, 1.32 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH 1:0 → 98:2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(34.4 mg, 21.9%)을 수득하였다. LCMS-방법 2 (200 nm): RT = 4.58 min, 100% 순도, [M+H] = 358.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.89 (m, 4H), 6.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.77 (dtd, J = 13.8, 7.4, 6.4 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00260
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아닐린 (O19). DMF(1.0 mL) 중 2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아닐린(100 mg, 0.44 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(152 mg, 0.49 mmol)의 용액에 탄산나트륨(140 mg, 1.32 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH 1:0 → 99:1를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(24.3 mg, 15.5%)을 수득하였다. LCMS-방법 4(200 nm): RT = 2.42 min, 97.3% 순도, [M+H] = 358.26. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 4H), 6.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.57 (hept, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Figure pct00261
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-3-메틸아닐린 (O20). DMF(1.0 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)-3-메틸아닐린(100 mg, 0.47 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-l H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(162 mg, 0.52 mmol)의 용액에 탄산나트륨(149 mg, 1.41 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH 1:0 → 97:3을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 9:1로 용출된 제조 TLC로 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(40.7 mg, 25.3%)을 수득하였다. LCMS (LCMS-방법 4, 205 nm): RT = 2.14 min, 98.9% 순도, [M+H] = 344.27. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (d, J = 1 1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.38 (m, 2H), 4.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Figure pct00262
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸아닐린(O21). DMF(1.0 mL) 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸아닐린(100 mg, 0.41 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(142 mg, 0.46 mmol)의 용액에 탄산나트륨(131 mg, 1.23 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH 1:0 → 97:3을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC로 정제하여 백색 고체로서의 목적 생성물(47.5 mg, 31%)을 수득하였다. LCMS (LCMS-방법 4, 205 nm): RT = 1.99 min, 97.3% 순도, [M+H] = 374.27. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 1.92 (s, 3H).
Figure pct00263
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-3-플루오로아닐린(O22). DMF(1.0 mL) 중 2-(4-클로로페닐)-3-플루오로아닐린(100 mg, 0.45 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(156 mg, 0.50 mmol)의 용액에 탄산나트륨(143 mg, 1.35 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, DCM/MeOH 1:0 → 97:3을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 95:5로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(40.6 mg, 25.6%)을 수득하였다. LCMS (LCMS-방법 4, 200 nm): RT = 2.29 min, 94.2% 순도, [M+H] = 344.27. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 3H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.05 (td, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 2H), 5.48 (dt, J = 16.2, 6.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
Figure pct00264
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로아닐린 (O23). DMF(1.0 mL) 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로아닐린(100 mg, 0.40 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(140 mg, 0.45 mmol)의 용액에 탄산나트륨(129 mg, 1.21 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH 1:0 → 97:3을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 9:1로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(29.3 mg, 19.2%)을 수득하였다. LCMS (LCMS-방법 4, 200 nm): RT = 1.92 min, 90.1% 순도, [M+H] = 378.23. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.21 - 6.98 (m, 3H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.45 - 6.37 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
Figure pct00265
N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-플루오로-2-(4-플루오로페닐)아닐린 (O24). DMF(1.0 mL) 중 3-플루오로-2-(4-플루오로페닐)아닐린(100 mg, 0.49 mmol) 및 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(168 mg, 0.54 mmol)의 용액에 탄산나트륨(155 mg, 1.46 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 DCM/MeOH 1:0 → 97:3을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 재-정제를 DCM/MeOH 9:1로 용출된 제조 TLC를 통해 수행하여 백색 고체로서의 목적 생성물(29.3 mg, 19.2%)을 수득하였다. LCMS (LCMS-방법 4, 205 nm): RT = 2.12 min, 96.6% 순도, [M+H] = 336.23. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.46 - 6.36 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
합성 방법 Q
Figure pct00266
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드 (P1) (1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(0.25 g, 1.15 mmol)를 피리딘(7mL) 속에 용해하고 실온에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 이후에 4-플루오로페닐설포닐 클로라이드(0.21 g, 1.08 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 수산화나트륨의 수용액으로 퀀칭시키고 다른 밤 동안 70℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 피리딘을 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 DCM(0 내지 3%) 중 MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다(55mg, 19%). LCMS-방법 1 (200 nm): RT=5.81 min, 93.2% 순도, [M+ACN]=347.27. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.04 - 7.66 (m, 2H), 7.56 - 7.31 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H).
합성 방법 R
Figure pct00267
[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸][(4-플루오로페닐)(메틸)옥소-λ 6 -설파닐리덴]아민(Q1) DMSO(13.0 mL) 중 (4-플루오로페닐)(이미노)메틸-λ6-설파논(250 mg, 1.5 mmol) 및 수산화칼륨(234 mg, 2.18 mmol)을 50℃에서 1시간에 걸쳐 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 3급-부틸 5-(브로모메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트(650 mg, 2.10 mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이 시간 후에 물(50 mL)을 가하고 DCM(5x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 DMSO 중 조 생성물의 용액을 제공하고, 이를 제조 HPLC 방법으로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. (26mg, 5%) LCMS-방법 1 (200 nm): RT=5.72 min, 96.3% 순도, [M+H]= 304.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H).
분석 방법
NMR
1H NMR-스펙트럼(300 MHz)을 BRUKER FOURIER 300에서 기록하였다. 용매는 달리 정의하지 않는 한 DMSO-D6이었다. 화학적 이동(chemial shift)은 테트라메틸실란으로부터 다운필드된(downfiled) 백만당 부(ppm)로 나타낸다. 스플릿 양식(splitting pattern)은 다음과 같이 지정하였다: s(단일선), d(이중선), dd(이중선의 이중선), t(삼중선), m(다중선) 및 br(광범위한 신호).
HPLC-MS
LCMS-방법 1
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Gemini-NX 3 μ C18(4.6x50mm), 110A, 컬럼 번호 OOB-4453-EO, 내부 컬럼 번호 002
시약: - 포름산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급의 경우 아세토니트릴, Baker
- LCMS의 경우 μQ-수(water)
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
-유동: 0.5 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러(Autosampler) 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 14 min
- 용출: 구배
Figure pct00268
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 2
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Gemini-NX 3 μ C18(4.6x50mm), 110A, 컬럼 번호 OOB-4453-EO, 내부 컬럼 번호 002
시약: - 포름산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급의 경우 아세토니트릴, Baker
- LCMS의 경우 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
-유동: 0.5 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 12 min
- 용출: 구배
Figure pct00269
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 3
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 μm XB-C18 (4.6x50mm), 11OA, 컬럼 번호 OOB-4496-E0, 내부 컬럼 번호019
시약: - 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 1.0 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 7 min
- 용출: 구배
Figure pct00270
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 4
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 μm XB-C18 (4.6x50mm), 11OA, 컬럼 번호 00B-4496-E0, 내부 컬럼 번호 019
시약: - 포름산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 1.0 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 6 min
- 용출: 구배
Figure pct00271
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 5
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 μηι XB-C18 (4.6x50mm), 11OA, 컬럼 번호 OOB-4496-E0, 내부 컬럼 번호 019
시약: - 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 1.0 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 7 min
- 용출: 구배
Figure pct00272
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
HPLC-방법 6
장치: HPLC - 구배 펌프 및 DAD 검출기가 장착된 MERCK CHROMASTER
컬럼: XBridge C18 3.5μ (4.6x150mm), 컬럼 번호 186003034, 내부 컬럼 번호 009
시약:
- HPLC 한외 구배 HPLC 등급용 메탄올, Baker
- 붕산 ≥ 99.5%, Sigma-Aldrich
- 수산화나트륨 분석 등급, Eurochem BGD
- HPLC용 정제수
HPLC 조건:
- 파장: 210.0 nm ± 4.0 nm
- 유동: 0.5 mL/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 5μL
- 분석 시간: 30 min
- 용출: 구배
Figure pct00273
이동상 A:
붕산염 완충액 c = 5 mM, pH = 9.6
제조: 2L 용적 플라스크에 둔 0.618 g의 붕산을 1.5L의 정제수 속에 용해시켰다. pH 값을 NaOH(6 mL)의 1 M 용액을 사용하여 9.6으로 조절하였다. 최종적으로 용액을 정제수를 사용하여 마크(mark)로 희석시켰다.
이동상 B:
상 A에서와 같이 유사한 양의 1 M NaOH가 들어있는 1 L의 MeOH(3 mL).
주사기 세척용 용액: 아세토니트릴
LCMS-방법 7
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Gemini-NX 3 μ C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 번호 OOB-4453-EO, 내부 컬럼 번호 002
시약: - 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 0.5 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 12 min
- 용출: 구배
Figure pct00274
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 8
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Gemini-NX 3 μ C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 번호 OOB-4453-EO, 내부 컬럼 번호 002
시약: - 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 0.5 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 28 min
- 용출: 구배
Figure pct00275
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 9
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex XB-C18 2.6 μm (4.6x50mm), 100A, 컬럼 번호 00B-4496-E0, 내부 컬럼 번호 019
시약: - 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 1.0 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 7 min
- 용출: 구배
Figure pct00276
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 10
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Gemini-NX 3 μ C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 번호 OOB-4453-EO, 내부 컬럼 번호 002
시약: - 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 0.5 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 12 min
- 용출: 구배
Figure pct00277
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 11
장치 : DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 μm XB-C18 (4.6x50mm), 11OA, 컬럼 번호 00B-4496-E0, 내부 컬럼 번호 019
시약: - 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 1.0 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 6 min
- 용출: 구배
Figure pct00278
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
LCMS-방법 12
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 장착된 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Gemini-NX 3 μ C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 번호 OOB-4453-EO, 내부 컬럼 번호 002
시약: - 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker
- LCMS용 μQ-수
HPLC 조건: - 파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
- 유동: 0.5 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 2.0 μl
- 분석 시간: 14 min
- 용출: 구배
Figure pct00279
이동상 A: 포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B: 포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건: - 질량 범위: 100 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 12 000 amu/sec
UPLC-MS
장치: Shimadzu LCMS-2020 단일 사중극자 액체 크로마토그래프 질량 분광법(Single Quadrupole Liquid Chromatograph Mass Spectrometer)
컬럼: Acquity UPLC 1.8 μm C18 (2.1 x 50 mm), 100 Å, 컬럼 번호 186003532, 내부 컬럼 번호 Pur CC - MS001
시약:
- 포름산≥ 98%, Sigma-Aldrich,
- HPLC UV/구배 등급용 아세토니트릴, Baker,
- HPLC용 정제수.
UPLC 조건:
- 파장: 254 nm 및 280 nm
- 유동: 0.5 ml/min
- 컬럼 온도: 25℃
- 자동샘플러 온도: 20℃
- 주입 용적: 3 μl
- 분석 시간: 6,0 min
- 용출: 구배
Figure pct00280
이동상 A:
포름산의 0.1% v/v 수용액
이동상 B:
포름산의 0.1% v/v 아세토니트릴 용액
주사기 세척용 용액:
100% 아세토니트릴
MS 조건:
- 질량 범위: 50 - 1000 m/z
- 이온화: 교호적
- 스캔 속도: 7500 u/sec
활성 스캐닝
글루타미닐 사이클라제, IC50 값의 검정 측정 및 KI 값의 계산
10 mM 화합물 스톡 용액(stock solution)을 DMSO 속에서 제조하였다. IC50 측정을 위해, 화합물 스톡을 DMSO 속에서 일련 희석(1:3)시켰다.
모든 측정을 기질로서 글루타미닐-7-아미노-4-메틸코우마린(H-Gln-AMC) 및 보조 효소로서 재조합 피로글루타밀 아미노 펩티다제(pGAP)를 사용하여 EnSpire Perkin Elmer 다중방식 판독기(multimode reader)로 수행하였다. 반응을 주위 온도에서 블랙 96-웰 반 영역 마이크로플레이트(black 96-well half area microplate)에서 수행하였다. 각각의 샘플은 1 μl의 시험 화합물 용액 또는 용매(DMSO) 및 검정 완충액(50 mM 트리스/HCI, pH 8.0 또는 50 mM MES 완충액, pH = 6.0) 속에 적절하게 희석된 49 μl의 QC로 이루어졌다. 주위 온도에서 10분의 예비항온처리 후 효소 반응을 검정 완충액 속에 50 μl의 Gln-AMC-기질/pGAP 혼합물을 가함으로써 시작하였다. 최종 기질 농도는 pH 8.0 또는 6.0에서의 측정에서 각각 50 및 200 μΜ이었다. 형광성 AMC의 방출은 380/460 nm의 여기/방출 파장에서 기록하였다. 효소 반응의 초기 속도는 Enspire Manager 소프트웨어를 사용하여 처음 10개 데이타 점의 선형 회귀로 계산하였다. IC50의 최종적인 평가 및 계산을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. IC50 값을 정규화된 데이타(억제제의 부재하에서 QC 활성 = 100%)로부터 4-매개변수 로지스틱 방정식에 따라서 비선형 회귀에 의해 계산하였다. Ki-값을 다음의 식에 따라 계산하였다: Ki = IC50/(1 +[S]/Km), 여기서: [S]는 검정시 기질의 농도를 반영하며(pH 6.0의 경우 200 μΜ, pH 8.0의 경우 50 μΜ) Km은 각각의 미카엘리스-멘텐 상수(Michaelis-Menten constant)(pH 6.0에서 390 μΜ, pH 8.0에서 62 μΜ)이다.
MALDI-TOF 질량 분광기
매트릭스-보조된 레이저 탈착/이온화 질량 분광기를 비행 분석기(flight analyzer)의 선형 시간으로 Hewlett-Packard G2025 LD-TOF 시스템을 사용하여 수행하였다. 장치에는 337 nm 질소 레이저, 잠재적인 가속화 공급원(potential acceleration source)(5 kV) 및 1.0 m 비행 튜브(flight tube)가 장착되어 있다. 검출기 작동은 양성-이온 방식이었으며 신호는 개인용 컴퓨터에 연결된 LeCroy 9350M 디지탈 저장 오실로스코프를 사용하여 기록하고 필터링하였다. 샘플(5 μl)을 동일한 용적의 매트릭스 용액과 혼합하였다. 매트릭스 용액의 경우 DHAP/DAHC를 사용하고, 30 mg의 2',6'-디하이드로크시아세토페논(Aldrich) 및 44 mg의 디암모늄 수소 시트레이트(Fluka)를 수중 1 ml의 아세토니트릴/0.1% TFA(1/1, v/v) 속에 용해함으로써 제조하였다. 작은 용적(
Figure pct00281
1 μl)의 매트릭스-분석물-혼합물을 프로브 팁(probe tip)으로 이동시키고 진공 챔버(Hewlett-Packard G2024A 샘플 제조 악세서리) 속에서 즉시 증발시켜 신속하고 균질한 샘플 결정화를 보증하였다.
Glu1-고리화의 장기간 시험을 위해, Αβ-유래된 펩타이드를 100μl의 0.1 M 아세트산나트륨 완충액, pH 5.2 또는 0.1 M 비스-트리스 완충액, pH 6.5 속에서 30℃에서 항온처리하였다. 펩타이드를 0.5 mM [Aβ(3-11)a] 또는 0.15 mM [Aβ(3-21 )a] 농도에서 적용하고, 0.2 U QC를 모든 24시간에 가하였다. Aβ(3-21)a의 경우에, 검정은 1% DMSO를 함유하였다. 상이한 시간에, 샘플을 검정 튜브로부터 제거하고, 펩타이드를 제조업자의 추천에 따라 ZipTips(Millipore)를 사용하여 추출하고, 매트릭스 용액(1:1 v/v)과 혼합하고 후속적으로 질량 스펙트럼을 기록하였다. 음성 대조군은 QE 또는 열 비활성화된 효소를 함유하지 않는다. 억제제 연구를 위해 샘플 조성물은 상술한 바와 동일하였고, 단 억제성 화합물이 가해졌다(5 mM 또는 2 mM의 본 발명의 시험 화합물).
본 발명의 화합물 및 조합물은 이들이 예를 들면, 보다 강력하고, 보다 선택적이며, 보다 적은 부작용을 가지고, 보다 우수한 제형 및 안정성 특성을 가지며, 보다 우수한 약동학적 특성을 가지고, 보다 생물이용가능하며, 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있고 포유동물의 뇌 속에서 보다 효과적이거나, 다른 약물과의 조합시 보다 혼용성이거나 효과적이거나 선행 기술의 다른 화합물보다 더 용이하게 합성되는 장점을 가질 수 있다.
내용이 달리 요구하지 않는 한, 명세서 및 다음의 청구범위 전반에 걸쳐서 단어 '포함하다', 및 '포함한다' 및 '포함하는'과 같은 변형은 기술된 정수, 단계, 정수들의 그룹 또는 단계들의 그룹을 내포하며, 그러나 임의의 다른 정수, 단계, 정수들의 그룹 또는 단계들의 그룹의 배제를 내포하지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 명세서 전반에 걸쳐서 언급된 모든 특허 및 특허원은 본원에서 이의 전문이 참고로 포함된다.
본 발명은 바람직한 및 보다 바람직한 그룹 및 상기 인용된 그룹의 구현예의 모든 조합을 포함한다.
SEQUENCE LISTING <110> Probiodrug AG <120> NOVEL INHIBITORS <130> IPA191130-DE <150> GB 1705263.0 <151> 2017-03-31 <160> 20 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 35 40 <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 4 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val 35 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDATION <400> 5 Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp 1 5 10 15 Phe <210> 6 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 7 Gln His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 8 <211> 97 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Pro Lys Val Pro Glu Trp Val Asn Thr Pro Ser Thr Cys Cys Leu 1 5 10 15 Lys Tyr Tyr Glu Lys Val Leu Pro Arg Arg Leu Val Val Gly Tyr Arg 20 25 30 Lys Ala Leu Asn Cys His Leu Pro Ala Ile Ile Phe Val Thr Lys Arg 35 40 45 Asn Arg Glu Val Cys Thr Asn Pro Asn Asp Asp Trp Val Gln Glu Tyr 50 55 60 Ile Lys Asp Pro Asn Leu Pro Leu Leu Pro Thr Arg Asn Leu Ser Thr 65 70 75 80 Val Lys Ile Ile Thr Ala Lys Asn Gly Gln Pro Gln Leu Leu Asn Ser 85 90 95 Gln <210> 9 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gln Pro Asp Ser Val Ser Ile Pro Ile Thr Cys Cys Phe Asn Val Ile 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Pro Ile Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Thr Arg Ile Thr 20 25 30 Asn Ile Gln Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Arg Gly 35 40 45 Lys Glu Val Cys Ala Asp Pro Lys Glu Arg Trp Val Arg Asp Ser Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Gln Ile Phe Gln Asn Leu Lys Pro 65 70 75 <210> 10 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gln Pro Asp Ala Ile Asn Ala Pro Val Thr Cys Cys Tyr Asn Phe Thr 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Ser Val Gln Arg Leu Ala Ser Tyr Arg Arg Ile Thr 20 25 30 Ser Ser Lys Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Ile Val Ala 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Lys Gln Lys Trp Val Gln Asp Ser Met 50 55 60 Asp His Leu Asp Lys Gln Thr Gln Thr Pro Lys Thr 65 70 75 <210> 11 <211> 68 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gln Val Gly Thr Asn Lys Glu Leu Cys Cys Leu Val Tyr Thr Ser Trp 1 5 10 15 Gln Ile Pro Gln Lys Phe Ile Val Asp Tyr Ser Glu Thr Ser Pro Gln 20 25 30 Cys Pro Lys Pro Gly Val Ile Leu Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Ile 35 40 45 Cys Ala Asp Pro Asn Lys Lys Trp Val Gln Lys Tyr Ile Ser Asp Leu 50 55 60 Lys Leu Asn Ala 65 <210> 12 <211> 373 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gln His His Gly Val Thr Lys Cys Asn Ile Thr Cys Ser Lys Met Thr 1 5 10 15 Ser Lys Ile Pro Val Ala Leu Leu Ile His Tyr Gln Gln Asn Gln Ala 20 25 30 Ser Cys Gly Lys Arg Ala Ile Ile Leu Glu Thr Arg Gln His Arg Leu 35 40 45 Phe Cys Ala Asp Pro Lys Glu Gln Trp Val Lys Asp Ala Met Gln His 50 55 60 Leu Asp Arg Gln Ala Ala Ala Leu Thr Arg Asn Gly Gly Thr Phe Glu 65 70 75 80 Lys Gln Ile Gly Glu Val Lys Pro Arg Thr Thr Pro Ala Ala Gly Gly 85 90 95 Met Asp Glu Ser Val Val Leu Glu Pro Glu Ala Thr Gly Glu Ser Ser 100 105 110 Ser Leu Glu Pro Thr Pro Ser Ser Gln Glu Ala Gln Arg Ala Leu Gly 115 120 125 Thr Ser Pro Glu Leu Pro Thr Gly Val Thr Gly Ser Ser Gly Thr Arg 130 135 140 Leu Pro Pro Thr Pro Lys Ala Gln Asp Gly Gly Pro Val Gly Thr Glu 145 150 155 160 Leu Phe Arg Val Pro Pro Val Ser Thr Ala Ala Thr Trp Gln Ser Ser 165 170 175 Ala Pro His Gln Pro Gly Pro Ser Leu Trp Ala Glu Ala Lys Thr Ser 180 185 190 Glu Ala Pro Ser Thr Gln Asp Pro Ser Thr Gln Ala Ser Thr Ala Ser 195 200 205 Ser Pro Ala Pro Glu Glu Asn Ala Pro Ser Glu Gly Gln Arg Val Trp 210 215 220 Gly Gln Gly Gln Ser Pro Arg Pro Glu Asn Ser Leu Glu Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Gly Pro Val Pro Ala His Thr Asp Ala Phe Gln Asp Trp Gly Pro 245 250 255 Gly Ser Met Ala His Val Ser Val Val Pro Val Ser Ser Glu Gly Thr 260 265 270 Pro Ser Arg Glu Pro Val Ala Ser Gly Ser Trp Thr Pro Lys Ala Glu 275 280 285 Glu Pro Ile His Ala Thr Met Asp Pro Gln Arg Leu Gly Val Leu Ile 290 295 300 Thr Pro Val Pro Asp Ala Gln Ala Ala Thr Arg Arg Gln Ala Val Gly 305 310 315 320 Leu Leu Ala Phe Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Gly Val Ala Met Phe 325 330 335 Thr Tyr Gln Ser Leu Gln Gly Cys Pro Arg Lys Met Ala Gly Glu Met 340 345 350 Ala Glu Gly Leu Arg Tyr Ile Pro Arg Ser Cys Gly Ser Asn Ser Tyr 355 360 365 Val Leu Val Pro Val 370 <210> 13 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gln Pro Val Gly Ile Asn Thr Ser Thr Thr Cys Cys Tyr Arg Phe Ile 1 5 10 15 Asn Lys Lys Ile Pro Lys Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg Thr Thr 20 25 30 Ser Ser His Cys Pro Arg Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Leu Asp 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp Phe Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Lys Lys Thr Gln Thr Pro Lys Leu 65 70 75 <210> 14 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gln Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 1 5 10 <210> 16 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 20 25 30 <210> 17 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 20 25 30 <210> 18 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 18 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Ser Arg Thr Val Lys Lys Asn Ile Ile Glu 20 25 30 Glu Asn <210> 19 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 19 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Phe Asn Leu Phe Leu Asn Ser Gln Glu Lys 20 25 30 His Tyr <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 20 Gln Tyr Asn Ala Asp 1 5

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 모든 호변이성체(tautomer) 및 입체이성체를 포함하는, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체(polymorph):
    [화학식 I]
    A-B-D-E
    여기서:
    A는
    Figure pct00282
    로부터 선택된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    B는 알킬, 헤테로알킬, 알킬-아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 알킬렌으로부터 선택되며, 여기서 상기 그룹은 알킬로 독립적으로 치환될 수 있으며;
    D는 아릴-아미노, 헤테로아릴-아미노, 사이클로알킬-아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아미노, 설폰아미드, 설폭스이민 및 설파모일로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며;
    E는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고;
    헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 독립적으로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    단,
    i) B가 알킬 또는 헤테로알킬인 경우, D는 설폰아미드가 아닐 수 있고;
    ii) 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00283
    로부터 선택된 화합물이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A가 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이 아미노 또는 메틸로 치환거나; A가 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택된 비사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가
    Figure pct00284
    로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C3-5-헤테로알킬, 페닐, C5-C6-헤테로사이클릴 및 C1-5 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-5 알킬렌 그룹은 독립적으로 알킬로 치환될 수 있는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00285
    (여기서, X1은 알킬, N, O 또는 S이고, 바람직하게는 메틸 또는 S이며; n은 1 및 2이다);
    Figure pct00286
    (여기서, o는 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이다); 및
    Figure pct00287
    (여기서, R1은 수소 또는 알킬이고 q는 0, 1 또는 2이다)로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, D가
    Figure pct00288
    로부터 선택된 그룹이고,
    여기서,
    R은 부재하거나 수소이거나; R은 이것이 부착되는 질소 원자와 함께 그룹 B의 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되며;
    Y4는 알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, E가
    Figure pct00289
    이고,
    여기서
    Y5가 C이고 Y6 내지 Y10이 CH, N 또는 O로부터 독립적으로 선택되며,
    R3, R4, R5, R6, 및 R7이 수소, 할로겐, 알킬, O-알킬, O-페닐 및 O-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa 및 화학식 IIb의 화합물인, 화합물:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00290

    [화학식 IIb]
    Figure pct00291

    여기서,
    Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X1은 알킬, N, O, S로부터 선택되며;
    n은 1 또는 2이고;
    Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되며,
    Y5는 C이고;
    R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물인, 화합물:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00292

    [화학식 IIIb]
    Figure pct00293

    여기서,
    X1은 알킬, N, O, S로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고,
    Y5는 C이며;
    R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물인, 화합물:
    [화학식 IVa]

    Figure pct00294

    [화학식 IVb]
    Figure pct00295

    여기서,
    Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    o는 0 또는 1이며;
    p는 0 또는 1이고;
    Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되며,
    Y5는 C이고;
    R5는 할로겐, 알킬, 0-알킬 및 O-페닐로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물인, 화합물:
    [화학식 Va]
    Figure pct00296

    [화학식 Vb]
    Figure pct00297

    여기서
    o는 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이며;
    Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고,
    Y5는 C이며;
    R5는 할로겐, 알킬, 0-알킬 및 O-페닐로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물인, 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00298

    여기서
    Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X1은 알킬, N, O, S로부터 선택되며;
    n은 1 또는 2이고;
    R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터 선택된다.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물인, 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00299

    여기서,
    Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X1은 알킬, N, O, S로부터 선택되며;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터 선택된다.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물인, 화합물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00300

    상기식에서,
    X1은 알킬, N, O, S로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IX의 화합물인, 화합물:
    [화학식 IX]
    Figure pct00301

    상기식에서,
    X1은 알킬, N, O, S로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    R2는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터 선택되며;
    R6는 수소, 알킬 및 O-알킬로부터 선택된다.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 X의 화합물인, 화합물:
    [화학식 X]
    Figure pct00302

    상기식에서,
    o는 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이며;
    R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XI의 화합물인, 화합물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00303

    상기식에서
    o는 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이며;
    R2는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  18. 제6항에 있어서, NR이
    Figure pct00304
    로 나타내어지는 화합물.
  19. 제1항 내지 제7항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 XIIa 또는 화학식 XIIb의 화합물인, 화합물:
    [화학식 XIIa]
    Figure pct00305

    [화학식 XIIb]
    Figure pct00306

    상기식에서,
    Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되며,
    Y5는 C이고;
    R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  20. 제1항 내지 제7항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 XIII의 화합물인, 화합물:
    [화학식 XIII]
    Figure pct00307

    상기식에서,
    Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  21. 제1항 내지 제7항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 XIV의 화합물인, 화합물:
    [화학식 XIV]
    Figure pct00308

    상기식에서
    R5는 할로겐, 알킬 및 0-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 0-알킬로부터 선택된다.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 XVa 또는 화학식 XVb의 화합물인, 화합물:
    [화학식 XVa]
    Figure pct00309

    [화학식 XVb]
    Figure pct00310

    상기식에서,
    Y1 내지 Y4 및 Y6 내지 Y10은 CH, N, S 및 O로부터 선택되고,
    Y5는 C이며;
    Y4는 알킬 또는 할로겐으로 임의 치환되고;
    R5는 할로겐, 알킬, 0-알킬, O-페닐 및 O-사이클로알킬로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터 선택된다.
  23. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 XVI의 화합물인, 화합물:
    [화학식 XVI]
    Figure pct00311

    상기식에서,
    R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터 선택된다.
  24. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 XVII의 화합물인, 화합물:
    [화학식 XVII]
    Figure pct00312

    상기식에서,
    R2는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터 선택된다.
  25. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 XVIII의 화합물인, 화합물:
    [화학식 XVIII]
    Figure pct00313

    상기식에서,
    X1은 알킬, N, O, S로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    R5는 할로겐, 알킬 및 O-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 O-알킬로부터 선택된다.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실시예 1 내지 1323의 화합물, 또는 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함하는, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함하는, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체:
    5-[3-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-{[2-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)에틸]설파닐}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-{[2-({3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)에틸]설파닐}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    4'-플루오로-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]-[1,1'-비페닐]-2-아민;
    3',4'-디메톡시-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]-[1,1'-비페닐]-2-아민;
    5-[4-({4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-(4-{[2-(3,4-디메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-(4-{[2-(4-메톡시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민;
    N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민;
    N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민;
    N-[4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-3-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민;
    5-(4-{[2-(4-페녹시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-(4-{[2-(4-프로폭시페닐)페닐]아미노}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-[4-({2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]페닐}아미노)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    4'-플루오로-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-[1,1'-비페닐]-2-아민;
    3',4'-디메톡시-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-[1,1'-비페닐]-2-아민;
    N-[2-(4-메톡시페닐)페닐]-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린;
    2-(4-메톡시페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-3-아민;
    2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-3-아민;
    4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-[2-(4-페녹시페닐)페닐]아닐린;
    3-(3,4-디메톡시페닐)-N-[4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]피리딘-4-아민;
    N-[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드;
    N-{2-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파닐]에틸}-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드;
    5-(3-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥소-λω-설파닐리덴]아미노}프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    4-플루오로-N-[3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]벤젠-1-설폰아미드;
    4-플루오로-N-{2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설파닐]에틸}벤젠-1 -설폰아미드;
    [(3,4-디메톡시페닐)설파모일]({2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설파닐]에틸})아민;
    N-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드;
    N-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠-1-설폰아미드;
    5-(1-{4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일}피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    5-[1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-일]-1,3-티아졸-2-아민;
    5-[1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-일]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    1-(4-플루오로벤젠설포닐)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘;
    N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-아민;
    N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-3',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-5-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)피라진-2-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-페녹시페닐)아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-(사이클로헥실옥시)페닐]아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-프로폭시페닐)아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-3-메틸아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-3-플루오로아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로아닐린;
    N-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일메틸)-3-플루오로-2-(4-플루오로페닐)아닐린;
    N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-4-플루오로벤젠-1-설폰아미드; 및
    [(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸][(4-플루오로페닐)(메틸)옥소-λω-설파닐리덴]아민.
  28. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  29. 임의로 하나 이상의 치료학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 신경보호제, 항파킨슨병 약물(antiparkinsonian drug), 아밀로이드 단백질 침착 억제제, 베타 아밀로이드 합성 억제제, 항우울제, 불안완화제 약물, 항정신병 약물 및 항-다발 경화증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, PEP-억제제, LiCl, DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 억제제의 억제제, 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제, PIMT 인핸서(enhancer), 베타 세크레타제의 억제제, 감마 세크레타제의 억제제, 아미노 펩티다제의 억제제, 포스포디에스테라제-4(PDE-4)의 억제제, TNF알파 억제제, 무스카린성 M1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 억제제, 히스타민 H3 길항제, 면역조절제, 면역억제제, 또는 안테그렌(나탈리주맙), 뉴렐란(팜프리딘-SR), 캄패쓰(알렘투주맙), IR 208, NBI 5788/MSP 771(티플리모티드), 파클리탁셀, 아네르긱스(Anergix).MS(AG 284), SH636, 디페린(CD 271, 아다팔렌), BAY 361677(인터루킨-4), 매트릭스-메탈로프로테이나제-억제제, 인터페론-tau(트로포블라스틴) 및 SAIK-MS로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 케네디 질환(Kennedy's disease), 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 십이지장 암, 결장직장암, 졸리저-엘리슨 증후군(Zolliger-Ellison syndrome), 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 위암, 병원성 정신병 상태, 조현병, 불임, 종양형성, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 손상된 체액성 및 세포-매개된 면역 반응, 내피에서 백혈구 부착 및 이주 과정, 손상된 식품 섭취, 손상된 수면-각성, 에너지 대사의 손상된 항상성 조절, 손상된 자율신경계 기능, 체액의 손상된 호르몬 균형 또는 손상된 조절, 다발경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈미엘린화 다발신경근병증(demyelinizing polyradiculoneuropathy)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료시 사용하기 위한, 화합물; 또는 약제학적 조성물.
  33. 경도 인지 손상, 알츠하이머 질환, 가족성 영국 치매(Familial British Dementia), 가족성 덴마크 치매(Familial Danish Dementia), 다운 증후군에서 신경변성, 헌팅톤 질환(Huntington's disease)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료시 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  34. 류마티스 관절염, 죽상경화증, 췌장염 및 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료시 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  35. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 케네디 질환, 궤양 질환, 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 십이지장 암, 결장직장암, 졸리저-엘리슨 증후군, 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 위암, 병원성 정신병 상태, 조현병, 불임, 종양형성, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 손상된 체액성 및 세포-매개된 면역 반응, 내피에서 백혈구 부착 및 이주 과정, 손상된 식품 섭취, 손상된 수면-각성(sleep-wakefulness), 에너지 대사의 손상된 항상성 조절, 손상된 자율신경계 기능, 체액의 손상된 호르몬 균형 또는 손상된 조절, 다발경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈미엘린화 다발신경근병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방 방법.
  36. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 경도 인지 손상, 알츠하이머 질환, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성, 및 헌팅톤 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방 방법.
  37. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 췌장염 및 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방 방법.
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