KR20190138647A - 포스포다이에스테라제 저해 및 관련 장애를 위한 치료제 - Google Patents
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Abstract
포스포다이에스테라제 관련 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제 내의, 식 I의 화합물 또는 니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 클로산텔, 디브롬살란, 메타브롬살란, 트리브롬살란 및 니타족사니드, 및 이의 프로드럭, 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함한다.
Description
본 발명은 포스포다이에스테라제 (phosphodiesterase, PDE) 관련 장애의 치료에 관한 것이다.
포스포다이에스테라제는 포스포다이에스테르 결합을 파괴하는 효소 클래스이다. 사이클릭 뉴클레오티드 포스포다이에스테라제 (PDE)는 2차 메신저 분자, 즉 cAMP (사이클릭 아데노신 모노포스페이트) 및 cGMP (사이클릭 구아노신 모노포스페이트)의 포스포다이에스테르 결합을 분해하는 일군의 효소를 포함한다. 이들 효소는 세포내 도메인에서 사이클릭 뉴클레오티드 신호 전달의 국지성 (localization), 지속 기간 및 강도를 제어한다. 즉, PDE는 이들 2차 메신저 분자에 의해 매개되는 신호 변환의 중요한 조절인자이다. 또한, PDE는 cAMP 및 cGMP의 하류 작동인자 (downstream effector)이다. PDE는 각각의 특이적인 변환 신호의 조절과 밀접하게 관련있으며, 따라서 복수의 PDE들이 각 세포 기능을 조절하는데 중요한 역할을 담당한다.
이러한 효소의 PDE 슈퍼패밀리는 PDE1에서 PDE11까지 11가지 패밀리로 분류된다. 동일한 패밀리에 속하는 여러가지 PDE들은, 아미노산 서열에 상당한 다양성이 있음에도 불구하고, 기능적으로 관련되어 있다. PDE는 서로 다른 기질 특이성을 가진다. 일부는 cAMP 선택적인 하이드롤라제 (PDE4, PDE7 및 PDE8)인 반면, 다른 일부는 cGMP 선택적 (PDE5, PDE6 및 PDE9)이다. 또 다른 일부는 cAMP 및 cGMP (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 및 PDE11) 둘다를 가수분해할 수 있다. 이들 PDE 중 다수가 체내 여러가지 생리학적 기능과 밀접하게 연계되어 있으며, 그래서 추론에 따르면 여러가지 병리학적 병태와도 관련 있다는, 증거가 존재한다. PDE의 조절과 사이클릭 뉴클레오티드 대사에서의 이의 역할에 있어 또 다른 중요한 인자는, PDE 이소엔자임 (isoenzyme) 및 패밀리들이 매우 조직-특이적인 경향이 있다는 것이다.
PDE 효소는 이의 독특한 조직 분포, 구조 특성 및 기능적 특성으로 인해, 종종 약리학적 저해의 표적이 된다. PDE의 저해는 PDE에 의한 분해를 저해함으로써 cAMP 또는 cGMP에 의해 매개되는 생리학적 프로세스의 영향을 연장하거나 또는 강화할 수 있다. 선택적인 및 비-선택적인 PDE 저해제들이 여러가지 질환의 새로운 잠재적인 치료제로서 동정되었다. 선택적인 PDE 저해제들이 광범위한 질환들에서 사용 중일 뿐 아니라 조사 중에 있으며, 그 예는 다음과 같다:
(i) PDE1 저해제 빈포세틴 (Vinpocetine)은 임상 실험에서 신경보호 효능에 대해 조사된 바 있다. 빈포세틴은 또한 항산화 효과 및 항-궤양 활성도 가진다.
(ii) PDE2 저해제는 패혈증, 인지 장애 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)에서의 사용이 연구된 바 있다.
(iii) PDE3 저해제는 간헐적 파행증에 사용되며, 기도 질환 및 생식 (여성 및 남성 피임제)에서의 사용이 제안되어 있다. 또한, PDE3 저해제는 항-염증성 및 기관확장 특성으로 인해 항-천식 효과를 나타낸다. 아토피성 피부염의 치료에서, 혼성 PDE3-PDE4 저해제 자르다베린 (Zardaverine)은 선택적인 PDE4 저해제 롤리프람 (Rolipram)에 비해 더 강력한 T 세포 증식 저해제였다.
(iv) PDE4 저해제는 천식, COPD, 알레르기성 비염, 건선, 다발성 경화증, 우울증, 알츠하이머 질환, 기억 감소, 암, 피부염 및 정신분열증을 치료할 잠재성이 있는 것으로 입증된 바 있다. PDE4 저해제인 펜톡시필린 (Pentoxifylline)은 순환을 개선할 수 있으며, 당뇨병, 섬유성 장애, 말초 신경 손상 및 미세혈관 손상을 치료하는 유용성을 가질 수 있다. 또한, PDE4 저해제는 AIDS, 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 골관절염과 같은 관절염, 기관지염, 내독소 쇼크, 궤양성 대장염과 크론 질환과 같은 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 알레르기성 결막염, 안구 건조 장애 및 기타 염증성 질환의 치료 가능성이 입증되었다. PDE4 저해제는 사이토카인 및 기타 염증성 신호의 분비를 억제하며, 반응성 산소 종의 생성을 저해한다. 크리사보롤 (crisaborole)은 PDE4 활성을 저해하여, TNF-α, IL-12, IL-23 및 기타 사이토카인의 분비를 억제하는, 국소 투여되는, 붕소-함유성, 비-스테로이드계 항-염증 화합물이다. 크리사보롤은 2세 이상의 환자에서 경도 내지 중등도의 아토피성 피부염 (습진) 치료용으로 승인되어 있다. 크리사보롤은 건선 환자에서도 1상 및 2상 임상 실험이 완료되었다. 또한, PDE4 저해제인 아프레밀라스트 (apremilast)는 건선 관절염 및 건선의 치료용으로 승인되었다. PDE4 저해제는 폐 염증 및 섬유증을 치료하는데 유용한 것으로 입증되었다.
(v) PDE5 저해제는 발기 부전, 여성의 성 기능 장애, 심혈관 질환, 조루, 뇌졸중, 백혈병 및 신부전을 치료하는데 사용되어 왔다. 실데나필 (sildenafil) (PDE5 저해제)은 현재 근육보호 및 심장보호 효능에 대해 연구 중에 있으며, 뒤셴 근위축증의 치료에 있어 화합물의 치료학적 가치는 특별한 관심을 불러 일으키고 있다. PDE5는 폐 조직에서 다량으로 발현되며, 폐 동맥 고혈압 (PAH)에서 상향 조절되는 것으로 보인다. PDE5 저해제인 실데나필과 타달라필 (Tadalafil)은 세계 보건기구 기능성 클래스 II 또는 III에서 PAH 환자에게 권고하는 1차 치료제들 중 2종이다.
(vi) PDE7 저해제는 염증성 질환에 사용되고 있다. PDE7A 저해제 화합물 ASB16165는 T 림프구의 활성화를 저해하고, 피부 염증을 억제하는 것으로 입증되어 있으며, 각질 형성 세포의 증식을 시험관내 및 생체내 둘다에서 저해한다. 연구들에서, PDE7A는 각질 형성 세포에서 cAMP-의존적인 방식으로 TNF-α의 생산을 조절할 수 있으며, 동물 모델에서 피부 염증을 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한, PDE7의 특이 저해제는, cAMP의 세포내 농도를 높이는 능력으로 인해, 신경 장애 치료의 잠재적인 새로운 약물로서 보고되었다.
(vii) PDE9 저해제는 알츠하이머 질환의 치료에 대해 연구되고 있다.
(viii) PDE10 저해제는 조현병 및 헌팅턴 질환의 치료 가능성이 입증된 바 있다.
카페인, 아미노필린, 펜톡시필린, 테오필린 등과 같은 비-선택적인 PDE 저해제는 순환을 강화할 수 있으며, 당뇨병, 섬유성 장애, 말초 신경 손상 및 미세혈관 손상의 치료 또는 기관확장제로서 이용가능할 수 있다. 따라서, 심지어 비-선택적인 포스포다이에스테라제 저해제는 치료학적 유용성을 가지며, TNF-α와 루코트리엔의 합성을 저해하고, 염증과 선천 면역을 낮추는 것으로 입증되었다.
호염구, B-림프구, 수지상 세포, 내피 세포, 호산구, 대식세포, 비만세포, 단핵구, 호중구 및 T-림프구와 같은 염증성 세포는 다양한 PDE를 다양한 농도로 발현하며, 이들 세포에서 PDE의 저해는 여러가지 조직들에서 항-염증 효과를 유발할 수 있다. 이들 세포는 또한 여러가지 면역 기능에 관여하며, 수많은 질환의 발병에 관여한다.
포스포다이에스테라제 저해제는 다양한 염증성 피부 질환을 치료하는 효과가 입증되었다. 건선, 피부염 또는 습진, 여드름, 주사와 같은 피부 질환은 병리학적으로 복잡하며, 이들 질환 다수에서 일부 공통적인 경로가 관여한다. 여드름 및 피부염과 같은 피부 질환들 중 일부는 박테리아 감염으로부터 촉발될 수 있지만, 또한 염증성 성분을 가질 수도 있다. 다른 예로, 염증성 피부 질환은 박테리아 감염 이외의 다른 요인 (비-감염성 오리진)에 의해, 예를 들어, 면역계 장애, 약물, 식품 알레르기, 정서적 스트레스, UV 조사, 비누 및 향료, 알레르겐 등에 의해 촉발된다. 일군의 구현예에서, 본원에 기술된 식 I의 화합물은 건선, 주사 또는 피부염과 같은 염증성 피부 증상을 치료하는데 적합하다. 또 다른 일군의 구현예에서, 본원에 기술된 식 I의 화합물은 건선 또는 주사와 같은 염증성 피부 증상을 치료하는데 적합하다. 또 다른 일군의 구현예에서, 본원에 기술된 식 I의 화합물은 처음에 박테리아 감염에 의해 촉발될 수 있는 피부 증상과 관련된 2차 염증을 치료하는데 적합하다. 추가적인 구현예들에서, 본원에 기술된 식 I의 화합물은 기저 미생물 감염과 관련 있거나 또는 이로부터 기원하지 않는 피부염 또는 습진을 치료하는데 적합하다.
건선으로는 판상형 건선 (plaque psoriasis) (심상성 건선), 물방울 건선 (guttate psoriasis), 간찰부 건선 (inverse psoriasis), 홍피성 건선 (erythrodermic psoriasis) 및 건선 개체군들에서 임상 신호와 발생율이 다양한 농포 건선 (pustular psoriasis) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 피부염으로는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 정체 피부염 (stasis dermatitis), 한포진 (dyshidrotic dermatitis), 화폐상 피부염 (nummular dermatitis), 신경피부염 (neurodermatitis), 지루성 피부염 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 주사로는 홍반-혈관확장성 주사 (erythematotelangiectatic rosacea), 구진 농포성 주사 (papulopustular rosacea), 비류형 주사 (phymatous rosacea), 눈 주사 (ocular rosacea) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 건선, 주사 및 피부염과 같은 피부 질환에 대한 효과적인 치료는 질환 발병에 관여하는 여러가지 염증성 과정을 관리하여야 한다.
건선은 표피 각질 형성 세포의 과형성, 혈관신생 및 T 림프구, 호중구 및 기타 타입의 백혈구의 발병 피부에의 침윤이 특징적이다. 증식성 각질 형성 세포 반응은 세포성 면역 시스템의 활성화로 인한 것으로 보이며, T 세포, 수지상 세포 및 다양한 면역-관련 사이토카인 및 케모카인이 발병과 연관되어있다. 또한, 히스타민 및 프로테아제도 건선 발병에 작용한다. 현재, 건선은 T 림프구-매개의 자가면역 질환으로 간주되고 있으며, T 세포를 타겟팅하는 새로운 생물학적 테라피는 L-17 및 IL-23 단일클론 항체로서 통례적인 임상 실험에 막 돌입하였으며, 이는 건선 발병에서 IL-17/IL-23 축의 중요성을 시사해준다. 그러나, 현재 관찰 결과에 따르면, 활성화된 T 림프구가 건선 발병에 명백한 역할을 하지만, 건선의 염증성 및 증식성 과정에 기여하는 다른 조절 시스템이 존재하는 것으로 시사되었다. 현재 건선의 발병에는 각질 형성 세포, NK T 세포, 형질세포양 수지상 세포 (plasmacytoid dendritic cell), TNF-α, IL-6, IL-1β, IFN-γ와 같은 여러가지 사이토카인을 분비하는 대식세포가 관여하며, IL-23 및 IL-12를 분비하여 Th-17 및 Th-1 세포를 활성화하는 골수성 수지상 세포의 활성화를 유도한다. 활성화된 Th-17 세포는 IL-17A, IL-17F 및 IL-22와 같은 사이토카인을 분비하고, 활성화된 Th-1 세포는, 각질 형성 세포를 활성화하여, 수종의 사이토카인과 케모카인을 방출시키고, 이로써 질환 상태를 계속 유지시키는, TNF-α 및 IFN-γ를 방출한다. PDE 저해는 IL-17/IL-23 축에 참여하는 사이토카인을 감소시키는 것으로 입증되었다. 이러한 한가지 조절 시스템은 건선에 핵심적인 역할을 수행하는 사이클릭 뉴클레오티드를 수반한다. 오프-온 시스템으로서 매개인자 시스템 cAMP-cGMP는 인식된 것처럼 단순하진 않으며, cAMP가 세포 증식을 자극 또는 저해할 수 있다. cAMP 농도를 높이는 PDE 저해제인 아미노필린 및 테오필린이 건선을 치료하는데 유익한 것으로 입증된 바 있다.
말초혈 백혈구에서 증가된 cAMP-포스포다이에스테라제 활성은 아토피성 피부염의 특징인 면역 및 염증성 과잉 반응성과 관련있다. 아토피성 피부염은 다양한 효소 저해제에 반응한다. 아토피성 단핵구 백혈구 배양물에서 프로스타글란딘 E2, IL-10 및 IL-4의 생산을 감소시키는 선택적인 고-효능의 PDE 저해제의 능력이 시험관내에서 입증되었다. 아토피성 피부염 환자 20명을 대상으로 한 PDE4 저해제 임상 실험에서, 모든 염증성 파라미터가 현저하게 감소하는 것으로 확인되었다. PDE 저해제는 아토피성 피부염의 특징인 과도한 면역 및 염증 반응에 기여하는 몇가지 경로를 조절한다. 즉, PDE 저해제는 건선, 습진 및 주사와 같은 아토피성 질환에서 과도한 코르티코스테로이드 테라피 의존성을 대체하는 유용한 대안을 제공할 수 있다. 또한, IL-23 및 Th17 사이토카인의 참여는 질환에서 IL-17A, IL-17F 및 IL-22와 같은 사이토카인이 참여하는 것으로 확인된 알레르기성 접촉성 피부염에서 확인된 바 있다.
주사는 종종 플레어-업 (flare-up) 및 관해 (remission)가 특징적인, 주로 안면 피부 염증의, 만성적이고 잠재적으로 삶을 파괴하는 장애이다. 볼, 코, 턱 및 이마에서 발적으로 관찰된다. 일부 경우, 주사는 목, 가슴, 두피 또는 귀에서도 발생할 수 있으며; 이는 혈류, 피부 박테리아, 미세한 피부 진드기 (Demodex), 모낭의 자극, 피부 하 결합 조직의 태양 손상, 비정상적인 면역 또는 염증 반응 또는 심리학적 인자와 관련된 인자가 원인일 수 있다. 소규모 집단에서 아프레밀라스트 (Apremilast) (PDE4 저해제)가 주사 치료제로서 조사된 바 있으며, 기대되는 결과가 나타났다. 최근 연구에서는 주사의 모든 서브타입들의 발병에 Th1/Th17 세포가 관여하는 것으로 확인되었다.
PDE 저해제는 국소 투여 등의 다양한 투여 경로를 통해 섬유성 피부 질환을 치료하기 위한 대안을 제공할 수 있다. PDE5 저해제인 실데나필은 레이노 현상 (RP), 손가락 궤양 (DU) 및/또는 괴사 (N) 및 폐 고혈압 (PH)과 같은 경피증 혈관병증의 증상을 치료하기 위한 효과적인 약물이다. 즉, 사이클릭 뉴클레오티드 (cAMP 및 cGMP) 특이 PDE 저해제들 모두 경피증에 대한 치료 옵션을 제공할 수 있다. 이는 레이노 증후군 (RS)의 치료에 PDE3 저해제 실로스타졸의 사용으로 예시된다.
이에, PDE 저해제가 수종의 면역 및 피부 질환의 완화에 중요한 역할을 담당할 수 있다. 이들 다수의 면역 및 피부 질환들은 코르티코스테로이드 및 여러가지 한계 및 안전성 문제가 있는 약물로 치료하고 있다. 따라서, PDE 관련 장애를 치료하기 위한 안전하고 효과적인 조성물이 요구되고 있다.
본원은, 항-기생충제 (anti-parasitic drug) (예, 특정 항-윤충류 약물, 특정 항-원충류 약물)가 포스포다이에스테라제를 저해한다는 사실을 일부 토대로 한다. 본원은, 식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 포유류에서 포스포다이에스테라제 관련 장애를 치료하는데 유용함을 개시한다.
상기 식에서, R1은 -H 또는 -COCH3이고; R2는 -H, -Cl, -Br 또는 -I이고; R3는 -H, -Cl, -Br 또는 -I이고; R4는 -H 또는 -Cl이고; Ar은 
, 
, 
또는 
이고,
R5는 -H, -NO2 또는 -Br이고; R6는 -H 또는 -Cl이고; R7은 -H 또는 -OH, -Cl이고; R8은 -H 또는 -Cl이다.
식 I의 화합물은 살리실아미드 유도체이다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 니클로사미드 (Niclosamide), 옥시클로자니드 (Oxyclozanide), 라폭사니드 (Rafoxanide), 클로산텔 (Closantel), 디브롬살란 (Dibromsalan), 메타브롬살란 (Metabromsalan), 트리브롬살란 (Tribromsalan) 및 니타족사니드 (Nitazoxanide)와 같은 항-기생충제를 포함한다. 다른 구현예에서, 식 I의 화합물은 니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 클로산텔, 디브롬살란, 메타브롬살란 및 트리브롬살란과 같은 항-기생충제를 포함한다. 식 I의 화합물은 포스포다이에스테라제의 저해제이며, 따라서 PDE 관련 장애에 대한 안전하고 효과적인 치료를 제공할 수 있는 것으로, 확인되었다. 이에, 본원은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제 내에서, 예를 들어, 니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 클로산텔, 디브롬살란, 메타브롬살란, 트리브롬살란 및 니타족사니드, 및 이들의 프로드럭, 대사산물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체를 포함하여, 식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 포스포다이에스테라제 (PDE) 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭, 대사산물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체는 적절한 형태로 투여될 수 있다. 포유류는 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 낙타과, 염소, 설치류 또는 말과일 수 있다. 바람직하게는, 영장류는 인간이다.
PDE 관련 장애는, 약제학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제 내에서, 니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 클로산텔, 디브롬살란, 메타브롬살란, 트리브롬살란 및 니타족사니드 및 이들의 프로드럭 또는 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체를 비-제한적으로 포함할 수 있는, 식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 치료할 수 있다. 투여는 매시간, 매일, 매주 또는 매달 수행될 수 있다. 매일 투여는 임의 부위에서 매일 1-6회 투여를 포함할 수 있다.
식 I의 화합물은 경구, 정맥내, 복막내, 눈, 비경구, 국소 (topical), 경피, 피하, 경막하, 정맥내, 근육내, 진피내, 척추강내, 복막내, 뇌내, 동맥내, 병소내, 국지화된 (localized) 또는 폐 경로를 통해 투여될 수 있다. 경구 경로에 의한 투여시, 식 I의 화합물의 투여량 (dosage)은 정제, 캡슐제, 용액, 현탁액, 시럽제 또는 치과용 페이스트 (dental paste) 형태로 바람직하게는 매일 약 1 mg 내지 3000 mg이다. 눈 경로에 의한 투여시, 식 I의 화합물의 투여량은, 바람직하게는, 1일 최대 3번으로 1회 당 1-3방울 투여되는 0.001% 내지 10.0% w/v의 농도이다. 안과용 조성물 (ophthalmic composition)은 점안제 또는 눈용 젤 (eye gel)로서 투여된다. 국소 경로에 의한 투여시, 식 I의 화합물의 투여량은 바람직하게는 발병된 부위에 약 0.1 mm 내지 5 mm 두께의 층으로 제형을 도포하기에 충분한 양으로 매일 최대 3회로 적용되는 0.001% 내지 20.0% w/w의 농도이다. 국소용 조성물 (topical composition)은 크림, 젤, 패치, 연고, 국소용 스왑 (topical swab), 에멀젼, 페이스트, 샴푸, 용액 또는 어플리케이터로 사용되거나 어플리케이터 없이 사용되는 스프레이의 형태일 수 있다. 정맥내, 진피내, 병소내 또는 피하 경로에 의한 투여시, 식 I의 화합물의 치료학적 활성 성분의 농도는 바람직하게는 주사 또는 주입에 의해 최대 용량 각각 500 mg 씩, 1일 최대 3회로 투여되는 0.001% 내지 10.0% w/v 농도이다. 폐 조성물은 1일 최대 10회 투여되는 약 0.001% 내지 10.0% w/w 농도의 흡입기, 네불라이저 또는 베이퍼라이저 (vaporizer)로서 포유류에게 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물, 이의 프로드럭 또는 대사산물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체를 치료학적 유효량으로 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 하나 이상의 PDE 이소형의 과도한-활성화에 의해 매개되는 PDE 관련 장애를 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 식 I의 화합물은 니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 클로산텔, 디브롬살란, 메타브롬살란, 트리브롬살란 및 니타족사니드이다. 식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량은 약제학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제 내의 형태로 제공될 수 있다.
바람직하게는, PDE 관련 장애는 폐 장애, 예를 들어, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 동맥 고혈압; 알레르기성 질환, 예를 들어, 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염; 내독소 쇼크; 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 질환; 관절 장애, 예를 들어 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염; 관상 심장 질환; 간헐적 파행증; 정신 장애, 예를 들어 치매, 우울증, 정신분열증; 발기부전; 뒤셴 근위축증; 여성 및 남성 생식력; 안구 건조 장애, 건선, 주사, 피부염; 섬유성 피부 질환, 예를 들어 켈로이드, 비후성 반흔 (hypertrophic scarring), 콜라겐종 (collagenoma) 및 전신 경화증 또는 경피증, 원형 탈모, 편평태선 (Lichen Planus), 낙엽성 천포창 (Pemphigus foliaceus), 심상성 천포창 (Pemphigus vulgaris), 만성 치주염, 포진형 피부염 (Dermatitis Herpetiformis), 백반증 (Vitiligo) 및 수포성 유사천포창 (Bullous Pemphigoid)이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 니타족사니드는 항-바이러스성 화합물 또는 광범위 항생제 중 어느 하나와 조합하여 관절염, 골관절염 및 윤활낭염 (bursitis)의 치료를 포함하지 않는다. 본 발명의 일부 구현예에서, 니타족사니드는 단독으로 (즉, 항-바이러스성 화합물 또는 광범위 항생제와 조합하지 않고) 관절염, 골관절염 및 윤활낭염을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
본원은 항-기생충제, 이의 프로드럭 및 염, 용매화물 및 다형체뿐 아니라 모든 가능한 부분입체이성질체 및 모든 거울상이성질체 형태 및 라세믹 혼합물 및 모든 호변이성질체 형태를 비롯한 부분입체이성질체와 거울상이성질체의 모든 조합인, 식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 대상은 PDE 관련 장애를 가진 모든 인간 또는 동물일 수 있다. 동물은 포유류일 수 있다. 포유류는 개, 고양이, 영장류, 소, 양, 돼지, 낙타과, 염소, 설치류 또는 말과일 수 있다. 바람직하게는, 영장류는 인간이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 니클로사미드이며, 이는 항-윤충류성 화합물이자 살어제 (piscicide)일 뿐 아니라, 신생물, 원충류 및 기생충 감염, 박테리아성 여드름, 중증 급성 호흡 증후군 (SARS), 물놀이 가려움 (Swimmers' itch)을 치료하는데 효과적이고, 항-탄저병 독소로서, 항-신생물성으로서, 그리서 폐 섬유증의 예방 및/또는 치료에 효과적인 것으로 보고되어 있다. 다른 구현예에서, 식 I의 화합물은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로사미드와 같은 할로겐화 살리실아닐라이드 화합물이며, 이는 스타필로코커스, 특히 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코커스, 특히 스트렙토코커스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes)와 같은 그람 양성 박테리아로부터 기원한 박테리아 감염으로 인한, 농가진, 감염된 피부염 (예, 감염된 아토피성 피부염), 감염된 습진, 감염된 피부 상처, 감염된 화상 및 감염된 궤양 (예, 당뇨병성 궤양)과 같은 피부 증상을 치료하는데 사용되고 있다. 옥시클로자니드 및 라폭사니드는 반추 동물에서 간질병 (Fascioliasis)을 치료 및 방제하는데 사용되는, 식 I의 살리실아닐라이드이다. 브로모살란 (예, 디브롬살란 및 트리브롬살란)은 소아 흡충류에 대해 효과적인 간질병 치료체 (fasciolicide)로서 사용되는 바이페놀 화합물이다. 디브롬살란, 메타브롬살란 및 트리브롬살란 등의 브롬화 유도체들은 항-박테리아 및 항-진균 활성을 가진 살균제로서 사용된다. 니타족사니드는, 경구 투여시 빠르게 이의 활성 대사산물인 티독사니드로 가수분해되는 물질로서, 감염성 설사, 기타 원충류 및/또는 윤충류에 의한 질병을 치료하는데 사용된다. 니타족사니드는 현재 C형 간염 치료에 대해, 페그인터페론 alfa-2a 및 리바비린 (ribavirin)과 조합하여 II상 임상 실험 중에 있다. 니타족사니드 단독으로는 만성 B형 간염 치료에서 예비 실험의 효능 증거가 입증되어 있다. 현재, 결핵균 (mycobacterium tuberculosis) 치료에 있어 니타족사니드의 사용도 제안되어 있다. 즉, 식 I의 가장 널리 알려진 화합물들은 일반적으로 항-감염성 (예, 항-박테리아, 항-기생충, 항-원충류) 물질로서 인식되어 있다. 본원은 감염과 관련없는 병태, 즉 PDE 관련 병태에 대해 식 I의 화합물을 달리 이용하는 방법을 기술한다.
식 I의 화합물로는 니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 클로산텔, 디브롬살란, 메타브롬살란, 트리브롬살란 및 니타족사니드, 이의 프로드럭, 이의 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며, 놀랍게도 PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE7, PDE9 및 PDE10과 같은 하나 이상의 포스포다이에스테라제를 저해하는데 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 PED 관련 장애를 치료하는데 이용할 수 있다. PDE 활성 증가와 관련된 PDE 관련 장애로는 폐 장애, 예를 들어, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 폐 동맥 고혈압; 알레르기성 질환, 예를 들어, 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염; 내독소 쇼크; 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 질환; 관절 장애, 예를 들어 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염; 관상 심장 질환; 간헐적 파행증; 정신 장애, 예를 들어 치매, 우울증, 정신분열증; 발기부전; 뒤셴 근위축증; 여성 및 남성 생식 장애; 안구 건조 장애, 건선, 주사, 피부염; 섬유성 피부 질환, 예를 들어 켈로이드, 비후성 반흔, 콜라겐종 및 전신 경화증 또는 경피증 및 기타 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. PDE의 저해는 실시예 섹션에서 나타낸 바와 같이 PDE 관련 장애에 대해 치료학적 효과를 부여한다.
식 I의 화합물은 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)로부터 수종의 사이토카인, 특히 IL-17A, IL-17F 및 IL22와 같은 Th-17 사이토카인의 분비를 저해하며, 아울러 IL-12 사이토카인의 분비를 저해하는 것으로 확인되었다 (실시예 5 참조). 이들 사이토카인은 PDE에 의해 조절되는 하류 사이토카인에 속한다. 이러한 Th-17 사이토카인을 효과적으로 저해하는 점을 감안하면, 식 I의 화합물은 원형 탈모, 편평태선, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 만성 치주염, 포진형 피부염, 백반증 및 수포성 유사천포창과 같은 몇가지 질환을 치료하는데 이용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 포유류에서 포스포다이에스테라제 관련 장애를 치료하기 위한 식 I의 구조를 가진 화합물 조성물을 포함한다.
상기 식에서, R1은 -H 또는 -COCH3이고; R2는 -H, -Cl, -Br 또는 -I이고; R3는 -H, -Cl, -Br 또는 -I이고; R4는 -H 또는 -Cl이고; Ar은 
, 
, 
또는 
이고;
R5는 -H, -NO2 또는 -Br이고; R6는 -H 또는 -Cl이고; R7은 -H, -OH 또는 -Cl이고; R8은 -H 또는 -Cl이다.
또한, 본 발명의 일 구현예는, 식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체를 약제학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제 내에 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 포스포다이에스테라제 관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 포스포다이에스테라제를 식 I의 화합물; 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 프로드럭 또는 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체와 접촉시키는 것을 포함하는, 포스포다이에스테라제의 저해 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1은 -H 또는 -COCH3이고; R2는 -H, -Cl, -Br 또는 -I이고; R3는 -H, -Cl, -Br 또는 -I이고; R4는 -H 또는 -Cl이고; Ar은 
, 
, 
또는 
이고;
R5는 -H, -NO2 또는 -Br이고; R6는 -H 또는 -Cl이고; R7은 -H, -OH 또는 -Cl이고; R8은 -H 또는 -Cl이다.
정의
용어 "치료학적 유효량"은 PDE 관련 장애의 증상의 중증도를 완화하는데 필요한 양을 의미한다.
건선은 판상형 건선 (심상성 건선), 물방울 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선 및 농포성 건선과 같은 건선 타입들을 포함할 수 있다. 건선은 두피 등의 하나 이상의 신체 장기에서 동시에 발현될 수도 있다.
피부염은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 정체 피부염, 한포진, 화폐상 피부염, 신경피부염 및 지루성 피부염과 같은 다양한 타입의 피부염을 포함할 수 있다.
주사는 홍반-혈관확장성 주사, 구진 농포성 주사 비류형 주사 및 눈 주사 등을 포함할 수 있다.
투여 방법
본 발명의 일 측면은, 폐 장애, 예를 들어, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 폐 동맥 고혈압; 알레르기성 질환, 예를 들어, 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염; 내독소 쇼크; 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 질환; 관절 장애, 예를 들어 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염; 관상 심장 질환; 간헐적 파행증; 정신 장애, 예를 들어 치매, 우울증, 정신분열증; 발기부전; 뒤셴 근위축증; 여성 및 남성 생식력; 안구 건조 장애, 건선, 주사, 피부염; 섬유성 피부 질환, 예를 들어 켈로이드, 비후성 반흔, 콜라겐종 및 전신 경화증 또는 경피증; 원형 탈모, 편평태선, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 만성 치주염, 포진형 피부염, 백반증 및 수포성 유사천포창 등의 PDE 관련 장애의 치료에 있어, 니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 클로산텔, 디브롬살란, 메타브롬살란, 트리브롬살란 및 니타족사니드, 이의 프로드럭, 이의 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체와 같은 식 I의 항-기생충제의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다. 식 I의 화합물은 PDE 및 다양한 하류 기전을 저해함으로써, 비-제한적인 예로 사이토카인 및 케모타인의 분비 저해; TNF-α, STAT3, NFκB, 및 이들의 조합과 같은 한가지 또는 다수의 염증 마커의 분비 저해에 의해 PED 관련 장애를 치료하는 것으로, 확인되었다.
니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 클로산텔, 디브롬살란, 메타브롬살란, 트리브롬살란 및 니타족사니드, 이의 프로드럭, 이의 대사산물, 및 이의 염, 용매화물 및 다형체 등의 식 I의 항-기생충제는 개체에게 생리학적으로 허용가능한 담체 내의 형태로 투여된다. PDE 관련 장애들 중 일부의 치료는 비-제한적인 예로, 경구 투여, 눈 투여, 코 투여, 국소, 국지성 피부뿐 아니라 경피, 피하 (s.c.), 경막하, 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 진피내, 척추강내, 복막내 (i.p.), 뇌내, 동맥내 또는 병소내 투여, 국지화된 (예, 외과적 적용 또는 외과용 좌제) 및 폐 (예, 에어로졸, 흡입 또는 분말) 등의 비경구 투여를 비롯한 다양한 방식으로 투여될 수 있으며, 추가적으로 후술한 바와 같이 투여될 수 있다.
식 I의 항-기생충제를 포함하는 약학적 조성물의 정확한 투여량은 약학적 제형, 적용 방식 및 구체적인 부위, 숙주 및 치료 중인 PDE 관련 장애에 따라 달라질 것이다. 그외 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시기, 배출율, 숙주의 상태, 약물 병용, 반응 민감성 및 질환의 중증도 등의 인자도 당해 기술 분야의 당업자 또는 치료 전문가에 의해 쉽게 고려될 수 있다. 청구된 화합물의 투여량은 투여 방법, 치료할 질환, 질환의 중증도, 질환의 치료 또는 예방 유무 등의 몇가지 인자들에 따라 결정된다.
투여는 최대 허용량 범위 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다. 투여는, 예를 들어, 필요에 따라 매시간, 2시간 당 1회, 3시간 당 1회, 6시간 당 1회, 8시간 당 1회, 12시간 당 1회, 매일, 2일 간격, 매주, 2주 간격, 3주 간격 또는 매달 수행될 수 있다. 용량은 치료 또는 예방할 질환 또는 증상에 따라 1일 내지 12개월간 투여될 수 있다.
국소 투여 경로는 건선, 주사, 피부염 및 섬유성 질환, 예를 들어, 켈로이드, 비후성 반흔, 콜라겐종 및 경피증과 같은 피부 질환뿐 아니라 원형탈모, 편평태선, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 만성 치주염, 포진형 피부염, 백반증 및 수포성 유사천포창과 같은 질환을 치료하는데 바람직한 경로이다. 식 I의 화합물을 포함하는 국소용 진피 조성물은 국소적으로 작용하며, 각질층, 상피의 다른 부위 및 진피 부분과 같은 피부 층을 침투한다. 식 I의 항-기생충제를 포함하는 국소용 약학적 조성물은 내수성 (water resistant), 항-침투성 국소 제형을 배제한다. 국소 투여에 적합한 조성물은 크림, 젤, 로션, 비누, 샴푸, 에어로졸, 밤, 세럼, 무스, 패치, 페이스트, 펌프 스프레이, 롤-온, 국소용 용액 (topical solution), 스틱, 타월렉 (towelette), 연고, 와이프 (wipe), 에멀젼, 코스메틱 및 이들의 임의 조합을 포함할 수 있다. 피부 질환의 치료에, 본 발명의 식 I의 화합물이 유용한 것으로 확인되었다. 이에, 본 발명은, 본 발명의 항-기생충제, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용가능한 국소용 담체, 비히클 또는 희석제 내에 포함하는, 건선, 주사, 피부염 및 섬유성 질환과 같은 피부 질환뿐 아니라 원형탈모, 편평태선, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 만성 치주염, 포진형 피부염, 백반증 및 수포성 유사천포창과 같은 질환을 위한 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 식 I의 화합물을 포함하는 국소용 조성물은 바람직하게는 젤, 패치, 국소용 용액 (topical solution), 크림, 연고, 국소용 스왑 (topical swab), 에멀젼, 샴푸, 스프레이 또는 로션의 형태이다. 이 조성물은 지속 방출 (sustained release) 형태로도 제공될 수 있다.
투여 방식에 따라, 본 발명의 식 I의 항-기생충제, 이의 프로드럭 또는 대사산물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체는 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제형 내 식 I의 화합물의 농도는 일반적으로 바람직하게는 1주일 내지 12개월 동안 매일 1-10회로 투여되는 약 0.001% 내지 20.0% w/w의 농도 범위에서 다양할 수 있다. 바람직하게는, 국소 투여용 제형 내 항-기생충제의 농도는 약 0.001% 내지 10.0% w/w의 농도로 다양할 수 있다. 건선, 주사, 피부염 및 섬유성 질환과 같은 피부 질환을 치료하는 경우, 본 발명의 식 I의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물은 적절한 약제학적 담체 내 본 발명의 항-기생충제를 약 0.001% 내지 10.0% w/w 농도로 포함하는 국소용 제제 방식으로 필요한 개체에게 투여하는 것이 유익할 수 있다. 폐 질환을 치료하는 경우, 항-기생충제는 1일 내지 12개월 또는 그 이상의 기간 동안 1일 1-10회로 농도 약 0.001% 내지 10.0% w/w, 바람직하게는 0.1% 내지 5% w/w로, 흡입기, 네불라이저 또는 베이퍼라이저 (vaporizer)로서 포유류에게 투여될 수 있다.
경구 경로에 의해 투여하는 경우, 본 발명의 항-기생충제의 투여량은 바람직하게는 1일 내지 12개월 또는 그 이상의 기간 동안 매일 1-10회 (바람직하게는 매일 1-5회, 더 바람직하게는 매일 1-3회)로 매일 약 0.1 mg 내지 3000 mg (적절하게는 약 0.5 mg 내지 2000 mg)이다. 눈 경로에 의해 투여하는 경우, 본 발명의 항-기생충제의 투여량은 바람직하게는 1일 내지 12개월 또는 그 이상의 기간 동안 1일 최대 10회 (바람직하게는 매일 1-5회, 더 바람직하게는 매일 1-3회)로 1회 당 1-10방울, 즉 0.05 mL 내지 0.5 mL (바람직하게는 1-3방울, 즉, 0.05 mL 내지 0.15 mL)로 투여되는, 농도 0.001% 내지 10.0% w/v 이다. 국소 경로에 의해 투여되는 경우, 본 발명의 항-기생충제의 투여량은 바람직하게는 1주일 내지 12개월 또는 그 이상의 기간 동안 발병된 부위를 약 0.1mm 내지 5mm 두께의 층으로 도포하기에 충분한 양으로, 매일 1-10회로 적용되는 0.001% 내지 20.0% w/w 농도이다. 정맥내 또는 근육내 경로에 의해 투여하는 경우, 본 발명의 항-기생충제의 치료학적 활성 성분의 농도는 바람직하게는 1일 내지 12개월 또는 그 이상의 기간 동안 1회 적용 당 최대 용량 500 mg으로 매일 1-10회 투여되는 약 0.001% 내지 10.0% w/v이다.
바람직하게는, 본 발명의 항-기생충제, 이의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체, 경구 투여용 제형 내 이들 치료학적 활성 성분의 농도는 임의 PDE 관련 장애에 대해 매일 약 1 mg 내지 3000 mg의 농도로 다양할 수 있다. 눈 투여용 제형 내 본 발명의 항-기생충제의 농도는 약 0.001% 내지 10.0% w/v의 농도로 다양할 수 있다. 정맥내, 진피내, 병소내 또는 근육내 투여용 제형 내 본 발명의 항-기생충제의 치료학적 활성 성분의 농도는 약 0.001% 내지 10.0% w/v의 농도로 다양할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 항-기생충제, 이의 프로드럭, 또는 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체는, 계면활성제가 첨가 또는 첨가되지 않은 물 및 오일 등의 멸균 액체일 수 있는, 약학적 담체와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제 내의 용액 또는 현탁액의 주사가능한 투여량으로서 투여될 수 있다. 다른 허용가능한 희석제로는 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일 및 미네랄 오일 등이 있다. 일반적으로, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 글리콜이, 특히 주사가능한 용액의 경우에, 바람직한 액체 담체이다. 본 발명의 항-기생충제, 이의 프로드럭, 또는 본원의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체는 활성 성분의 제어 방출 또는 지속 방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는, 데포트 주사 또는 임플란트 제제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 항-기생충제, 이의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체를 포함하는 약학적 조성물은 또한 동물 또는 인간 투여용 약학적 조성물을 제형화하는데 일반적으로 사용되는 비히클인, 약제학적으로 허용가능한 무독성 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 제형은 또한 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 침투제, 습윤제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다.
조성물은 지속 방출형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 항-기생충제, 이의 프로드럭, 또는 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체는 지속 방출 형태, 예를 들어 데포트 주사, 임플란트 제제 또는 삼투압 펌프로 투여될 수 있으며, 활성 성분의 지속 방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있다. 지속 방출 제형에 대한 임플란트는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 임플란트는 생분해성 또는 비-생분해성 폴리머가 첨가된 미소구, 슬래브 (slab) 등으로 제형화된다. 예를 들어, 젖산 및/또는 글리콜산의 폴리머는 숙주에 허용성이 우수한 침식성 폴리머 (erodible polymer)를 형성한다.
실시예
1: 항-
기생충제
니클로사미드의
강력한
포스포다이에스테라제
저해제로서 계산 모형(들) 예측
인 실리코 도킹 (in-silico docking) 기법을 이용해 소분자 데이타베이스를 스크리닝한 결과, 약물 니클로사미드가 강력한 PDE 저해 후보물질로 제시되었다. 분자의 입체 구조 공간 (conformational space)을 탐색할 목적으로, 리간드 플렉시빌리티와 더불어 니클로사미드의 GRIP 도킹을 다양한 PED 이소형 결정 구조에서 VlifeMDS 소프트웨어 (VLifeMDS version 4.1: Molecular Design Suite developed by NovaLead Pharma Pvt. Ltd., Pune, India 2014. In PDE4B (1RO6))에 제시된 바와 같이 수행하였으며, 도킹 포즈 (docking pose)는 니클로사미드가 주로 Thr407, Gln443와의 2개의 수소 결합 및 Phe446 및 Phe414와의 pi-스택킹 상호작용에 의해 포스포다이에스테라제에 결합할 가능성을 보여주었다. 이들 상호작용은 PDE4B 구조들에서 공동-결정화된 리간드 대부분에서 공통적이었다. 마찬가지로, 다양한 PDE4D 및 PDE10A 결정 구조들에 도킹된 니클로사미드는 대응되는 활성 부위에서의 결합 가능성을 나타내었다. 즉, 니클로사미드는 PDE의 하나 이상의 이소형에 결합할 능력을 나타내며, 그래서 유망한 PDE 저해제일 수 있다. 식 I의 또 다른 항-기생충제는 표 I에 나타낸 바와 같이 니클로사미드와의 구조 유사성 (유사성 지수)을 가진다:
표 I: 약물 w.r.t
니클로사미드의
유사성 지수
| 약물 명 | 유사성 지수 |
| 디브롬살란 | 0.68 |
| 트리브롬살란 | 0.67 |
| 메타브롬살란 | 0.50 |
| 라폭사니드 | 0.75 |
| 옥시클로자니드 | 0.76 |
| 클로산텔 | 0.70 |
| 니타족사니드 | 0.52 |
| 니클로사미드 | 1.0 |
높은 구조 유사성은, 이들 약물 (식 I의 화합물)이 니클로사미드와 비슷한 방식으로 하나 이상의 PDE 이소형에 결합하며, 따라서 PDE 저해제임을 시사해준다.
니타족사니드, 옥시클로자니드, 라포사니드, 디브롬살란, 메타브롬살란 및 트리브롬살란 등의 식 I의 다른 항-기생충제들을 PDE 이소엔자임의 다양한 결정 구조에 도킹하였다. 이들 약물은 하나 이상의 PDE 이소엔자임 구조에 효과적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다. 대응되는 공동-결정화된 리간드를 가진 것과 비슷한 주요 상호작용과 더불어 본 발명의 항-기생충제와 상호작용하는 대표적인 효소를 아래 표 II에 요약 개시한다.
표 II:
약물와
PDE의
도킹 상호작용
| 참여 약물 | PDE 타입 | PDB 코드 | H-결합 잔기 | Pi- 스택킹 잔기 |
| 니클로사미드 | PDE4B | 1RO6 | Thr407, Gln443 | Phe446, Phe414 |
| PDE4D | 3SL4 | Gln369 | Phe372, Phe340 | |
| PDE10A | 4DFF | Gln726 | Phe729 | |
| 니타족사니드 | PDE4B | 1XM6 | Gln443 | Phe446, Phe414, Tyr233 |
| PDE4A | 3I8V | Gln581, Tyr371 | Phe584, Tyr371, His372, His376 | |
| PDE10A | 4AEL | Gln726 | Phe729, Phe696 | |
| 디브롬살란 | PDE4D | 1Y2C | Gln369 | Phe372, Phe340 |
| PDE10A | 3UUO | Gln726 | Phe729, Phe696 | |
| 옥시클로자니드 | PDE4A | 3I8V | Tyr371 | Phe584 |
| PDE10A | 3UUO | Gln726 | Phe729, Phe696, Tyr524 | |
| PDE5 | 2H44 | Gln817 | Phe820, Phe786, Tyr612 | |
| 라폭사니드 | PDE7A | 1ZKL | Asn260 | Phe416 |
| PDE10A | 4AEL | Gln726 | Phe729, Phe696 | |
| 메타브롬살란 | PDE4B | 1RO6 | Gln443 | Phe446, Phe414 |
| PDE4A | 2QYK | Gln581 | Phe584, Tyr371, Phe552 | |
| 트리브롬살란 | PDE5A | 3TGE | Gln817 | Phe820, Phe786, Tyr612 |
| PDE4B | 1RO6 | Gln443 | Phe446 | |
| 클로산텔 | PDE4A | 3I8V | His372 | Tyr371, Phe584 |
| PDE7A | 1ZKL | Asn260 | Tyr419 | |
| PDE4D | 3SL4 | Asn209, Gln343, Ser355 | Phe372 |
상기한 결과는, 본 발명의 항-기생충제 (식 I의 화합물)이 하나 이상의 PDE 이성질체 타입에 결합하여 저해할 가능성을 시사해준다.
실시예
2: 방사성 표지된 효소 분석에서
니클로사미드
및
니타족사니드의
포스포다이에스테라제 저해 작용 분석
다음과 같은 효소를 사용해 니클로사미드 및 니타족사니드의 PDE 저해 활성을 확인하였다: PDE1 (소의 뇌), PDE2 (인간 혈소판), PDE3 (인간 혈소판), PDE4 (인간 U937 세포), PDE5 (인간 혈소판). 효소 분석을 인큐베이션 시간, 기질 농도 및 최종 산물의 측정 방법에 대해 최적화하였다. PDE1 - PDE4에 대해 사용된 기질은 1.01 μM [3H] cAMP + cAMP이고; PDE5의 기질은 1.01 μM [3H] cGMP + cGMP이다.
니클로사미드 및 니타족사니드에 의한 다양한 PDE 이소형의 저해 % 결과를 아래 표 III에 나타낸다:
표 III: 방사성 표지된 효소 분석에서의
니클로사미드
및
니타족사니드의
PDE 저해
| 샘플 번호 | 포스포다이에스테라제 타입 | 30 μM 니클로사미드의 저해 % | 30 μM 니타족사니드의 저해 % |
| 1 | PDE1 | 61 | 18 |
| 2 | PDE2 | 16 | 13 |
| 3 | PDE3 | 62 | -4 |
| 4 | PDE4 | 27 | 89 |
| 5 | PDE5 | 49 | 9 |
상기 데이터는, 니클로사미드가 다수의 PDE 이소형을 저해하는 우수한 능력을 가지고 있음을 나타낸다. 니클로사미드의 PDE 이소형 결합은 실험 및 상세 실험들에서 추가적으로 검증되었다. 니클로사미드의 IC50 값은 PDE3 및 PDE1에 대해 각각 21.3 μM 및 72.9 μM인 것으로 결정되었다. 데이터에 따르면, 니클로사미드는 복수의 PDE들에 대해 저해 활성을 가진다. 또한, 상기 데이터는 니타족사니드가 PDE4 저해 활성을 가지고 있음을, 보여준다.
실시예
3: 형광 편광 분석에 의한 약물의
시험관내
PDE
저해 분석
시험관내 분석으로 타겟 포스포다이에스테라제 (PDE)의 다양한 서브타입들에 대한 저해를 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 시험관내 실험에서는 PDE 서브타입 10종, PDE1A, PDE2A, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5A, PDE7A, PDE9A, PDE10A에 대한 니클로사미드, 니타족사니드 및 티족사니드의 IC50 값을 측정하였다.
다양한 PDE 서브타입들에 대한 이들 3가지 약물의 IC50 결과를 표 IV에 나타낸다.
표 IV:
니클로사미드
,
니타족사니드
및
티족사니드의
PDE
서브타입들에 대한 IC50
| PDE 효소 | 기질 | IC50 (μM ) | ||
| 니클로사미드 | 니타족사니드 | 티족사니드 | ||
| PDE1A | cGMP, Ca-CaM | 88.66 | 137 | 96.1 |
| PDE2A | cGMP | 11.59 | 67.5 | 12.0 |
| PDE4A | cAMP | 100.00 | -- | -- |
| PDE4B | cAMP | 69.06 | > 500 | > 500 |
| PDE4C | cAMP | 20.22 | -- | 366.0 |
| PDE4D | cAMP | 111.20 | -- | -- |
| PDE5A | cGMP | 16.70 | -- | 136.0 |
| PDE7A | cAMP | 19.12 | -- | 134.0 |
| PDE9A | cGMP | 59.82 | -- | -- |
| PDE10A | cAMP | 19.05 | -- | -- |
상기 데이터는, 니클로사미드, 니타족사니드 및 티족사니드가 하나 이상의 PDE 서브타입들을 저해함을, 보여준다. 니클로사미드는 비-선택적인 PDE 저해제인 반면, 니타족사니드와 이의 대사산물인 티족사니드는 PDE2A 및 PDE1A를 저해한다.
실시예
4:
시험관내
각질 형성 세포 (
HaCat
)의 증식 저해 분석
식 I의 선택 화합물의 각질 형성 세포 증식에 대한 저해 활성을 확인하기 위한 실험을 수행하여, 각질 형성 세포 과-증식과 관련된 피부 장애에 대한 유용성을 확인하였다. 과-증식성 각질 형성 세포인 HaCaT 세포, 즉, 각질 형성 세포로부터 유래된 인간 불멸화 세포주에서 MTT 분석에 의해 선택 화합물의 항-증식 가능성을 조사하였다.
24h, 48h 및 72h 경과시, 니클로사미드, 니타족사니드 및 티족사니드의 대조군 대비 세포 증식 % 결과를 표 V에 나타낸다:
표 V:
니클로사미드
,
니타족사니드
및
티족사니드에
의한 24, 48 및 72시간 경과시 대조군 대비 세포 증식 저해
| 화합물 | 농도 μM | 세포 증식 (대조군에 대한 % ) | ||
| 24h | 48h | 72h | ||
| 니클로사미드 | 대조군 | 100 | 100 | 100 |
| 0.01 | 129.5 | 124.8 | 109.5 | |
| 0.1 | 114.5 | 103.8 | 94 | |
| 0.5 | 121.5 | 70.5 | 66.5 | |
| 1 | 94.8 | 55 | 60.4 | |
| 2.5 | 94.8 | 57.9 | 55 | |
| 5 | 96.7 | 62 | 40.7 | |
| 10 | 107.4 | 64.1 | 39.2 | |
| 25 | 115.4 | 74.6 | 37.6 | |
| IC 50 | NA | NA | 3.25μM | |
| 니타족사니드 | 대조군 | 100 | 100 | 100 |
| 0.01 | 126.3 | 113.7 | 114.6 | |
| 0.1 | 114.3 | 115.2 | 102.4 | |
| 0.5 | 120.3 | 113.4 | 106.2 | |
| 1 | 123 | 110.8 | 101.7 | |
| 5 | 121.6 | 91.8 | 82.9 | |
| 10 | 103.8 | 77 | 69.5 | |
| 50 | 92.6 | 69.6 | 49.6 | |
| 100 | 89.7 | 61 | 33.1 | |
| IC 50 | NA | NA | 39. 94μM | |
| 티족사니드 | 대조군 | 100 | 100 | 100 |
| 0.01 | 98.2 | 109.5 | 87.4 | |
| 0.1 | 93.9 | 120.1 | 82.7 | |
| 0.5 | 93.2 | 108.9 | 87.7 | |
| 1 | 99.7 | 112.4 | 81 | |
| 5 | 101.6 | 89.3 | 77.9 | |
| 10 | 94.9 | 74.1 | 64.3 | |
| 50 | 67.3 | 59.9 | 38 | |
| 100 | 53.5 | 38.6 | 22.8 | |
| IC 50 | NA | 59. 89μM | 22. 35μM | |
상기 데이터는, 니클로사미드, 니타족사니드 및 티족사니드가 48시간 경과시 각질 형성 세포의 증식을 저해하는 우수한 능력을 가지고 있음을 보여주었다. 이는, 본 발명의 식 I의 화합물이 각질 형성 세포의 과증식과 관련된 한가지 이상의 피부 질환에 이용가능하다는 것을, 명확하게 보여준다.
실시예
5: 인간
PBMC에서
세포
생존성
및 사이토카인 생산에 대한 약물의 시험관내 분석
건강한 자원자로부터 채혈한 신선한 인간 혈액을 항-응고제 (5 mM) 에틸렌 다이아민 테트라 아세트산 (EDTA)이 든 튜브에 채집하였다. 증식 배지는 RPMI-1640 배지 (+ 3% FBS)를 사용하였으며, 비히클로서 1% DMSO를 사용하여 5% CO2 인큐베이터에 넣어 60분간 37℃에서 인큐베이션하였다. 다양한 시점에 알라마르 블루를 사용해 세포 생존성을 확인하였으며, 여기 544 nm 및 방출 590 nm에서 형광 값을 측정하였다.
결과:
24h, 48h 및 72h 경과 시점에 니클로사미드, 니타족사니드 및 티족사니드에 의한 대조군 대비 세포 생존성 % 결과를 표 VI에 나타낸다:
표 VI: 다양한 농도 및 다양한 시점에 약물
존재 하의
PBMC
세포
생존성
%
| 화합물 | 농도 ( μM ) | 생존성 % (± S.E.M .) | ||
| 24시간 | 48시간 | 72시간 | ||
| DMSO 대조군 | - | 100 ± 0 | 100 ± 1 | 100 ± 4 |
| 데사메타손 | 3 | 82 ± 6 | 78 ± 1 | 81 ± 1 |
| 독소루비신 | 3 | 110 ± 1 | 70 ± 5 | 52 ± 1 |
| 니클로사미드 | 100 | 27 ± 5 | 2 ± 1 | -2 ± 0 |
| 1 | 94 ± 4 | 63 ± 0 | 60 ± 1 | |
| 0.01 | 134 ± 7 | 107 ± 1 | 107 ± 6 | |
| 니타족사니드 | 100 | 76 ± 4 | 42 ± 4 | 11 ± 3 |
| 1 | 91 ± 2 | 105 ± 7 | 106 ± 2 | |
| 0.01 | 97 ± 1 | 106 ± 8 | 113 ± 10 | |
| 티족사니드 | 100 | 91 ± 5 | 64 ± 2 | 25 ± 2 |
| 1 | 84 ± 2 | 101 ± 4 | 102 ± 3 | |
| 0.01 | 91 ± 3 | 96 ± 3 | 115 ± 1 | |
세포 생존율 70%를 나타낸 식 I의 선택 화합물의 농도를 각 화합물에서 PBMC 자극을 연구할 최고 농도로 간주하였다. 이는 니클로사미드는 2.5 μM, 니타족사니드 및 티족사니드는 50 μM로 확인되었으며, 따라서 이 농도 보다 낮은 농도에서 PMBC 자극시 다양한 사이토카인 저해/유도를 실험하였다. 모든 측정은 3세트로 수행하였다.
사용한 자극물질:
PBMC를 다음과 같은 여러가지 자극물질로 자극하였다:
a. TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL10, IL-1β를 자극하기 위해 세포를 자극물질 100 ng/mL LPS에 18시간 동안 노출시켰다.
b. IL-12를 자극하기 위해 세포를 자극물질 IFN-γ + LPS 100 ng/mL + 1 ㎍/mL에 18시간 동안 노출시켰다.
c. IL-23, IL-22, IL-17A, IL-17F를 자극하기 위해 세포를 자극 물질 PMA + 이오노마이신 50 ng/mL + 1 ㎍/mL에 18시간 동안 노출시켰다.
18시간 후, 상층액을 수집하여 원심분리함으로써 모든 세포 파편들을 제거하고, 분액을 ELISA 분석에 사용하였다.
결과
자극된 PBMC에서 염증성 사이토카인의 유도/저해에 대한 식 I의 선택 화합물의 효과를 아래에 나타낸다.
표 VII:
자극물질 및 다양한 농도의 약물의
존재 하의
사이토카인 농도 (pg/mL).
| 농도(μM) | 인간 IL-22 | 인간 IL-17A | 인간 IL-17F | 인간 TNF-α | 인간 IL-6 | 인간 IL-10 | 인간 IL-12 | 인간 IFN-γ | 인간 IL-1β | |
| 세포+ 0.5%DMSO | -- | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 65 ± 3 | 1471 ± 47 | 128 ± 0 | 114 ± 0 | 178 ± 13 | 903 ± 30 |
| 세포+ 0.5%DMSO+ 자극물질* | -- | 9421 ± 848 | 381 ± 0 | 364 ± 16 | 3296 ± 193 | 5568 ± 781 | 1222 ± 47 | 4351 ± 237 | 204 ± 13 | 2138 ± 99 |
| 덱사메타손 | 1 | 2496 ± 34 | 186 ± 0 | 322 ± 10 | 325 ± 7 | 3052 ± 221 | 710 ± 21 | 163 ± 0 | 165 ± 0 | 174 ± 0 |
| 니클로사미드 | 2.5 | 84 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3074 ± 91 | 3103 ± 75 | 53 ± 0 | 138 ± 0 | 165 ± 26 | 2166 ± 31 |
| 1 | 756 ± 16 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 2938 ± 15 | 4435 ± 245 | 89 ± 13 | 663 ± 12 | 125 ± 14 | 4519 ± 1373 | |
| 0.5 | 2795 ± 195 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3839 ± 73 | 5653 ± 697 | 837 ± 65 | 1359 ± 0 | 125 ± 14 | 4126 ± 596 | |
| 0.1 | 10574 ± 0 | 350 ± 32 | 202 ± 2 | 4611 ± 150 | 5682 ± 668 | 1645 ± 180 | 1221 ± 0 | 165 ± 26 | 4287 ± 959 | |
| 니타족사니드 | 50 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 2896 ± 117 | 2531 ± 94 | 42 ± 11 | 101 ± 12 | 191 ± 0 | 2506 ± 139 |
| 25 | 228 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3679 ± 123 | 3567 ± 127 | 76 ± 0 | 406 ± 0 | 152 ± 13 | 3203 ± 326 | |
| 10 | 1093 ± 6 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3472 ± 50 | 5342 ± 386 | 512 ± 19 | 1500 ± 29 | 125 ± 14 | 3971 ± 217 | |
| 1 | 5612 ± 373 | 39 ± 0 | 166 ± 10 | 5708 ± 27 | 5520 ± 506 | 1799 ± 79 | 3892 ± 88 | 217 ± 0 | 4470 ± 636 | |
| 티족사니드 | 50 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 2440 ± 13 | 2086 ± 38 | 42 ± 11 | 101 ± 12 | 191 ± 0 | 2522 ± 80 |
| 25 | 280 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3489 ± 34 | 3428 ± 154 | 76 ± 0 | 381 ± 0 | 139 ± 0 | 4168 ± 1079 | |
| 10 | 1189 ± 18 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3244 ± 48 | 5225 ± 649 | 493 ± 0 | 1401 ± 42 | 111 ± 0 | 4118 ± 853 | |
| 1 | 7858 ± 1361 | 39 ± 0 | 151 ± 5 | 5351 ± 174 | 6122 ± 865 | 1591 ± 25 | 4715 ± 176 | 204 ± 13 | 4577 ± 975 |
* 상기 정보에 따른 각 사이토카인 방출에 대한 자극물질 및 농도
상기 표로부터 추론된 사실은 다음과 같다:
1. LPS 또는 LPS+ IFN-γ로 자극한 사이토카인 분석: 모든 시험 화합물들은 IL-12 및 IL-10에 대해 양호한 (robust) 농도 의존적인 저해를, IL-6에 대해서는 보통 수준의 저해를, TNF-α, IFN-γ 및 IL-1β에 대해서는 효과가 거의 또는 전혀 없는 것으로 보인다.
2. PMA + 이오노마이신으로 자극한 사이토카인 분석: 모든 시험 화합물들은 TH17-타입 사이토카인 IL-17A, IL-17F 및 IL-22에 대해 양호한 저해를 나타내는 것으로 보인다. PMA + 이오노마이신은 IL-23을 유도하지 않았다.
실시예
6:
HaCaT
세포에서 세포
생존성
및 사이토카인 생산에 대한
시험관
내 약물 평가
HaCaT 세포는 FBS (10%), L-글루타민 (2 mM), 페니실린 (100 ㎍/ml), 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml)이 첨가된 둘베코의 변형된 이글 배지가 든 T75 cm2 플라스크에서, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣어 유지시켰다. 세포 증식은 접종을 위해 70-80% 컨플루언스로 유지시켰으며, 사용한 비히클은 1% DMSO이었다. 다양한 시점에 알라마르 블루를 사용해 세포 생존성을 확인하였으며, 여기 544 nm 및 방출 590 nm에서 형광 값을 측정하였다.
결과:
24h, 48h 및 72h 경과 시점에 니클로사미드, 니타족사니드 및 티족사니드에 의한 대조군 대비 세포 생존성 % 결과를 표 VIII에 나타낸다:
표 VIII: 다양한 농도 및 다양한 시점에 약물
존재 하의
PBMC
세포
생존성
%
| 화합물 | 농도 ( μM ) | 생존성% (± S.E.M .) | ||
| 24hr | 48hr | 72hr | ||
| DMSO 대조군 | - | 100 ± 11 | 100 ± 2 | 100 ± 2 |
| 덱사메타손 | 3 | 46 ± 3 | 18 ± 2 | 8 ± 0 |
| 독소루비신 | 3 | 74 ± 6 | 108 ± 5 | 110 ± 2 |
| 니클로사미드 | 50 | 28 ± 1 | 16 ± 0 | 23 ± 7 |
| 10 | 38 ± 2 | 29 ± 1 | 33 ± 2 | |
| 5 | 48 ± 1 | 36 ± 2 | 45 ± 8 | |
| 1 | 62 ± 4 | 46 ± 0 | 59 ± 11 | |
| 0.1 | 111 ± 9 | 82 ± 3 | 98 ± 6 | |
| 니타족사니드 | 100 | 17 ± 1 | 13 ± 1 | 17 ± 1 |
| 50 | 18 ± 1 | 15 ± 2 | 18 ± 1 | |
| 10 | 41 ± 1 | 40 ± 2 | 46 ± 3 | |
| 1 | 81 ± 3 | 86 ± 8 | 91 ± 2 | |
| 0.1 | 89 ± 1 | 99 ± 9 | 103 ± 3 | |
| 티족사니드 | 100 | 20 ± 0 | 13 ± 0 | 20 ± 0 |
| 50 | 24 ± 1 | 20 ± 0 | 25 ± 0 | |
| 10 | 34 ± 1 | 35 ± 0 | 43 ± 1 | |
| 1 | 74 ± 6 | 91 ± 5 | 91 ± 2 | |
| 0.1 | 76 ± 6 | 114 ± 2 | 112 ± 6 | |
세포 생존율 70%를 보이는 식 I의 화합물의 농도를 HaCaT 세포 자극 실험의 최고 농도로 간주하였다. 이는 니클로사미드의 경우 0.25 μM, 니타족사니드 및 티족사니드의 경우 1 μM로 확인되었으며, 따라서 이 농도 보다 낮은 농도에서 HaCaT 세포의 자극시 다양한 사이토카인 저해/유도를 실험하였다. 모든 측정은 3세트로 수행하였다.
사용한 자극물질:
HaCaT 세포를 다음과 같은 여러가지 자극물질로 자극하였다:
a. IL-1β를 자극하기 위해 세포를 자극물질 100 ng/mL LPS에 48시간 동안 노출시켰다.
b. TNF-α, IL-6를 자극하기 위해 세포를 자극물질 IFN-γ 50 ng/mL에 48시간 동안 노출시켰다.
48시간 후, 상층액을 수집하여 원심분리함으로써 모든 세포 파편들을 제거하고, 분액을 ELISA 분석에 사용하였다.
결과
자극된 HaCaT 세포에서 염증성 사이토카인의 유도/저해에 대한 식 I의 화합물의 효과를 표 IX에 나타낸다.
표 IX:
자극물질 및 다양한 농도의 약물의
존재 하의
사이토카인 농도 (pg/mL).
| 그룹 | 농도 ( μM ) | TNF -α | IL-6 |
| 농도 ( pg /mL) | |||
| DMSO | 0.50% | 2.8 ± 0.1 | 17 ± 1 |
| 대조군 (0.5% DMSO + 자극물질) | 3.3 ± 0.1 | 82 ± 1 | |
| 덱사메타손 | 1 | 3.2 ± 0 | 33 ± 1 |
| 니클로사미드 + 자극물질 | 0.25 | 2.5 ± 0.1 | 54 ± 11 |
| 0.1 | 2.8 ± 0.1 | 76 ± 4 | |
| 0.05 | 2.5 ± 0.1 | 103 ± 4 | |
| 니타족사니드 + 자극물질 | 1 | 2.3 ± 0.4 | 70 ± 4 |
| 0.5 | 2.5 ± 0.5 | 79 ± 4 | |
| 0.1 | 3 ± 0.2 | 83 ± 1 | |
| 티족사니드 + 자극물질 | 1 | 2.3 ± 0.5 | 78 ± 6 |
| 0.5 | 3.2 ± 0.1 | 80 ± 2 | |
| 0.1 | 2.9 ± 0.2 | 87 ± 2 | |
상기 표로부터, HaCaT 세포가 IFN-γ에 반응하여 IL-6를 중간 수준으로, TNF-α는 매우 낮은 수준으로, IL-1β는 전혀 생산하지 않음을 알 수 있었다. IL-6의 분비 감소는 0.25 μM 니클로사미드 처리된 HaCaT 세포에서 관찰되었다.
실시예
7: 항-기생충제의 국소 및
경피
제형들
표 X: 국소 및
경피
제형의 조성
| 구성성분/부형제 | NIC -1 | NIC -2 | NIT-1 | NIT-2 |
| 니클로사미드 | 3% | 3% | - | - |
| 니타족사니드 | - | - | 5% | 5% |
| 페트롤라툼 | 96% | 81% | 94% | 79% |
| 라놀린 | 1% | 1% | ||
| 메틸트리글리콜 | 5% | 4.5% | ||
| 액체 파라핀 | 10% | 10.5% | ||
| 소르비탄 세스퀴올리에이트 | 1% | 1% |
조성물 NIC-1 및 NIT-1은 국소 피부용 조성물이고, NIC-2 및 NIT-2는 경피용 조성물이다.
실시예
8:
Balb
/c 마우스에서
이미퀴모드
유발성
건선
모델에 의한
생체내
약물 평가
니클로사미드 및 니타족사니드의 항-건선 효능을 확인하기 위한 생체내 실험을 Mus Musculus 종에서 수행하였다. BALB/c 마우스 (성별: 암컷, 나이: 7-8주령)를 IMQ에 의한 건선 유도에 사용하였다. 마우스에 이미퀴모드 (IMQ)를 국소 적용하여 인간 건선과 매우 유사하게 건선을 유도 및 악화시킬 수 있다. 니클로사미드 및 니타족사니드를 다양한 농도로 동시에 처리하여, IMQ 유도 마우스에서 건선 파라미터의 감소를 측정하였다. 정상 대조군, 질환 대조군; 니클로사미드 3가지 농도, 1%, 2% 및 3%; 니타족사니드 3가지 농도 3%, 4% 및 5%; 및 양성 대조군 테노바트 (Tenovate)(클로베타졸) 0.05% 크림을 비롯하여, 9개의 그룹 (8마리/그룹)을 사용하였다. 이들 모두에 IMQ 5% 함유 크림 63 mg을 등 부위 (면도한 등)와 오른쪽 귀에 8일간 도포하였다. 실시예 7의 국소 제형을 본 실험에 사용하였다. IMQ 도포 후 3시간 후, 여러가지 용량으로 니클로사미드 (1%, 2% 및 3%)와 니타족사니드 (3%, 4% 및 5%)를 등 부위 (50 mg)와 귀 (25 mg)에 해당 그룹에 맞게 도포하였다. 니클로사미드, 니타족사니드 또는 비히클을 매일 2회 도포하였다.
조사한 파라미터는 귀 두께 변화, 귀 염증 저해%, 건선 영역 중증도 지수 (Psoriatic Area Severity Index, PASI)였다. 오른쪽 귀 및 등 부위의 피부를 H & E 염색에 의해 조직병리학적 실험을 수행하였다. 본 실험에서 바이오마커는 IMQ가 적용된 귀 영역의 조직 라이세이트로부터 수득하여 ELISA로 분석한 염증성 사이토카인 IL-23이었다.
니클로사미드 및 니타족사니드에 대한 생체내 실험 결과를 표 X에 나타낸다:
표 XI:
니클로사미드
및
니타족사니드에
대한
IMQ
유도성
건선
분석에서 평가한 파라미터들.
| 그룹 | 체중 변화 % | 비장 무게 (mg) | 귀 염증 저해 % | PASI 점수 | IL23 농도 (pg/ml) | 조직병리학적 점수 | ||
| 과다각화증 | 표피 두께 | 레테펙 증식율 | ||||||
| 정상 대조군 | 10.8 | 141.6 ± 15.5 | 100.0 | 0.00 | 83.9 ± 6.8 | 1.00 ± 0.0 | 4.13 ± 0.1 | 0.00 |
| 질병 대조군 | -1.9 | 222.5 ± 19.3 | 0.0 | 20.3 ± 1.6 | 249.5 ± 52.0 | 1.7 ± 0.2 | 6.7 ± 0.2 | 1.7 ± 0.2 |
| 니클로사미드 1% | -6.0 | 265.2 ± 49.2 | 27.1 | 15.8 ± 3.0 | 119.9 ± 7.8* | 0.8 ± 0.2# | 6.8 ± 0.2 | 1.8 ± 0.2 |
| 니클로사미드 2% | -7.5 | 214.4 ± 15.1 | 30.4 | 17.2 ± 1.7 | 96.6 ± 10.9* | 1.4 ± 0.2 | 5.6 ± 0.8 | 1.4 ± 0.2 |
| 니클로사미드 3% | -6.0 | 229.7 ± 18.7 | 42.7 | 10.7 ± 4.1* | 83.6 ± 9.8* | 1.0 ± 0.0$ | 5.2 ± 0.2 | 0.5 ± 0.2# |
| 니타족사니드 3% | -4.75 | 203.6 ± 22.6 | -5.9 | 14.2 ± 5.1# | 147.79# | 1.0 ± 0.0$ | 5.6 ± 0.4 | 1.2 ± 0.2 |
| 니타족사니드 4% | -0.59 | 274.7 ± 54.3 | 26.1 | 21.5 ± 3.4 | 128.67* | 1.3 ± 0.2 | 4.7 ± 0.3# | 1.0 ± 0.3 |
| 니타족사니드 5% | -3.78 | 204.1 ± 15.3 | 40.9 | 13.1 ± 1.6* | 89.45* | 1.1 ± 0.1 | 5.3 ± 0.6 | 1.1 ± 0.1 |
| 클로베타졸 0.05% | -16.9 | 49.3 ± 10.3 | 86.9 | 4.83 ± 2.3 | 64.1 ± 7.4 | 1.0 ± 0.0* | 4.3 ± 0.3# | 0.3 ± 0.3# |
| * p<0.001, # p<0.01, $ p < 0.05; 일원식 ANOVA및 듀넷 검정, 질병 대조군 대비 | ||||||||
표 XI의 결과에 따르면, 니클로사미드 및 니타족사니드 둘다 질환에서 염증 프로세스를 완화하고 피부 비후화 증식을 저해하는 양호한 능력을 가지고 있으며, 따라서 약물의 항-건선 효과가 입증되었다. 시험 약물들은 7일째 귀 염증을 농도 의존적으로 저해하였다. 니클로사미드 및 니타족사니드는 최고 시험 농도에서 귀 염증을 각각 42.7% 및 40.9%로 저해하였다. 실험군에서 건선 영역 중증도 지수 (PASI) 점수는 질환의 현저한 중증도 감소를 나타내었다. 니클로사미드는 3% 농도에서 PASI 점수를 최대 50% 감소시킨 것으로 관찰되었으며, 이는 항-건선 효능을 시사해준다. 현저한 증가는 귀 조직 균질물에서 이미퀴모드 적용 시 IL-23 수준에서 관찰되었다 (p<0.001). 니클로사미드 및 니타족사니드를 여러가지 농도로 처리한 동물에서는 IL-23 농도의 현저한 감소가 관찰되었다 (각각 p<0.01, p<0.001). 니클로사미드 처리는 농도 의존적인 반응을 나타내었으며, 최고 농도에서 IL-23의 농도를 정상 대조군 수준으로 감소시켰는데, 이는 화합물의 염증 완화 효과를 의미한다. 한편, 클로베타졸은 정상 대조군 보다 낮은 수준으로 IL-23을 감소시켰는데, 이는 약물의 안전성을 방해할 수 있음을 의미한다. 식 I의 화합물에 의한 IL-23 저해는 이 질환 모델에서 항-염증 작용을 유도한다. 니클로사미드 및 니타족사니드에 의한 사이토카인 IL-23의 농도 의존적인 저해는, 건선, 주사 및 습진과 같은 피부 질환 등의 IL-17/IL-23 축의 상향 조절과 관련된 질환의 치료에 있어 이의 이용가능성을 시사해준다.
표 XI의 결과는, 니클로사미드 및 니타족사니드 그룹들에서 유의한 체중 변화가 관찰되지 않음을 확인시켜주었으며; 반면 클로베타졸은 7일부터 9일까지 현저한 체중 변화를 나타내었다 (p<0.01, p<0.001). 클로베타졸 그룹의 유의한 체중 감소는 약물 독성을 의미한다. 9일째, 모든 실험 동물들을 안락사시키고, 비장을 적출하여 무게를 측정하였다. 복수의 처리 그룹들 중에서; 비장 무게의 약간의 감소가 니클로사미드 2%, 니타족사니드 3% 및 5% 처리 그룹에서 관찰되었지만, 질환 대조군과 비교해 통계학적 유의성은 없었다. 비장 무게 감소는 클로베타졸 그룹에서 유의하게 관찰되었는데, 이는 비장 세포에 대한 유해한 효과를 의미한다.
귓볼에 대한 조직병리학적 실험을 수행하였으며, 과다각화증, 표피 두께 및 레테팩 (Rete peg) 증식과 같은 중요 파라미터를 기록하였다. 평가 결과, 표피 두께 및 레테팩 증식의 농도 의존적인 감소가 나타났다. 과다각화증의 현저한 감소는 니클로사미드 및 니타족사니드에 의해 관찰되었다. 즉, 니클로사미드 및 니타족사니드와 같은 식 I의 화합물은 항-건선 가능성을 나타내며, 양호한 안전성 프로파일을 가진다.
본 발명의 구체적인 구현예들이 예시 목적으로 본원에 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈하지 않는 범위 내에서 다양한 수정이 행해질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 모든 수정 및 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (23)
- 포유류에서 포스포다이에스테라제 (phosphodiesterase) 관련 장애를 치료하는 방법으로서,
포스포다이에스테라제 저해 활성을 가진 항-기생충 화합물 (anti-parasitic compound)을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 항-기생충 화합물이, 약제학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제 내의, 식 I의 구조를 가진 화합물; 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 프로드럭 또는 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체인, 방법:
상기 식에서, R1은 -H 및 -COCH3로부터 선택되고; R2는 -H, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고; R3는 -H, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고; R4는 -H 및 -Cl로부터 선택되고; Ar은,
,
또는
로부터 선택되고;
R5는 -H, -NO2 및 -Br로부터 선택되고; R6는 -H 및 -Cl로부터 선택되고; R7은 -H, -OH 및 -Cl로부터 선택되고; R8은 -H 및 -Cl로부터 선택됨. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 식 I의 화합물이 니클로사미드 (Niclosamide), 옥시클로자니드 (Oxyclozanide), 라폭사니드 (Rafoxanide), 클로산텔 (Closantel), 디브롬살란 (Dibromsalan), 메타브롬살란 (Metabromsalan), 트리브롬살란 (Tribromsalan) 및 니타족사니드 (Nitazoxanide), 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 경구, 정맥내, 복막내, 눈, 비경구, 국소, 경피, 피하, 경막하, 정맥내, 근육내, 진피내, 척추강내, 복막내, 뇌내, 동맥내, 병소내 또는 폐 경로를 통해 투여되는, 방법. - 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 국소 또는 경피 경로를 통해 투여되는, 방법. - 제1항, 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 국소 경로를 통해 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 포스포다이에스테라제 관련 장애가 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 폐 동맥 고혈압, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 안구 건조 장애, 관상 심장 질환, 간헐적 파행증, 치매, 우울증, 정신분열증, 발기부전, 뒤셴 근위축증, 여성 및 남성 생식 장애, 건선, 습진, 주사, 섬유성 피부 질환, 원형 탈모, 편평태선 (Lichen Planus), 낙엽성 천포창 (Pemphigus foliaceus), 심상성 천포창 (Pemphigus vulgaris), 만성 치주염, 포진형 피부염 (Dermatitis Herpetiformis), 백반증 (Vitiligo) 및 수포성 유사천포창 (Bullous Pemphigoid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 I의 화합물이 경구용 용액, 현탁액, 시럽, 치과용 페이스트 또는 캡슐제의 형태로 매일 약 1 mg 내지 3000 mg의 투여량으로 경구 경로에 의해 포유류에 투여되는, 방법. - 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 I의 화합물이 점안제 또는 눈 젤의 형태로 약 0.001% 내지 10.0% w/v의 농도로 눈 경로에 의해 포유류에 투여되는, 방법. - 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 I의 화합물이 크림, 젤, 패치, 연고, 국소 스왑 (topical swab), 에멀젼, 용액, 페이스트, 샴푸 또는 어플리케이터를 이용하거나 이용하지 않는 스프레이의 형태로 약 0.001% 내지 20.0% w/w의 농도로 국소 경로에 의해 포유류에 투여되는, 방법. - 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 I의 화합물이 주사 또는 주입의 형태로 약 0.001% 내지 5.0% w/w의 농도로 정맥내, 진피내, 병소내 또는 피하 경로에 의해 포유류에 투여되는, 방법. - 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 I의 화합물이 약 0.001% 내지 5.0% w/w의 농도로 흡입기, 네불라이저 또는 베이퍼라이저 (vaporizer)로서 포유류에게 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 포유류가 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 낙타과, 염소, 설치류 또는 말과인, 방법. - 제13항에 있어서,
상기 영장류가 인간인, 방법. - 제1항, 제2항, 제7항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스포다이에스테라제 관련 장애가 건선, 주사 및 습진으로부터 선택되는, 방법. - 제1항, 제2항, 제7항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스포다이에스테라제 관련 장애가 켈로이드, 비후성 반흔 (hypertrophic scarring), 콜라겐종 (collagenoma) 및 경피증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 섬유성 피부 질환인, 방법. - 제1항, 제2항, 제7항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스포다이에스테라제 관련 장애가 원형 탈모, 편평태선, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 만성 치주염, 포진형 피부염, 백반증 및 수포성 유사천포창으로부터 선택되는, 방법. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
약학적 국소 조성물이 니클로사미드 3%, 페트롤라툼 (Petrolatum) 96% 및 라놀린 (Lanolin) 1%를 포함하는, 방법. - 포스포다이에스테라제를 저해하는 방법으로서,
포스포다이에스테라제를 항-기생충 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법. - 제19항에 있어서,
상기 항-기생충 화합물이 식 I의 화합물; 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 프로드럭 또는 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체인, 방법:
상기 식에서, R1은 -H 및 -COCH3로부터 선택되고; R2는 -H, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고; R3는 -H, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고; R4는 -H 및 -Cl로부터 선택되고; Ar은,
,
또는
로부터 선택되고;
R5는 -H, -NO2 및 -Br로부터 선택되고; R6는 -H 및 -Cl로부터 선택되고; R7은 -H, -OH 및 -Cl로부터 선택되고; R8은 -H 및 -Cl로부터 선택됨. - 포유류에서 포스포다이에스테라제 관련 장애를 치료하기 위한 포스포다이에스테라제 저해 활성을 가진 항-기생충 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 제21항에 있어서,
상기 항-기생충 화합물이, 약제학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제 내의, 식 I의 구조를 가진 화합물; 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 프로드럭 또는 대사산물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체인, 약학적 조성물:
상기 식에서, R1은 -H 및 -COCH3로부터 선택되고; R2는 -H, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고; R3는 -H, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고; R4는 -H 및 -Cl로부터 선택되고; Ar은,
,
또는
로부터 선택되고;
R5는 -H, -NO2 및 -Br로부터 선택되고; R6는 -H 및 -Cl로부터 선택되고; R7은 -H, -OH 및 -Cl로부터 선택되고; R8은 -H 및 -Cl로부터 선택됨. - 니클로사미드 3%, 페트롤라툼 96% 및 라놀린 (Lanolin) 1%를 포함하는 국소용 약학적 조성물.
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