KR20200020681A - Tcr 및 펩티드 - Google Patents

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줄마 아이린 마그나니
루카 알도 에도아르도 바고
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파비오 시세리
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오스페달레 산 라파엘 에스.알.엘.
폰다지오네 첸트로 산 라파엘레
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Abstract

TCR 및 펩티드 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 T-세포 수용체(TCR).

Description

TCR 및 펩티드
발명의 분야
본 발명은 주요 조직적합성 복합체에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1)로부터 유래된 펩티드에 결합하는 T-세포 수용체(TCR)에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 WT1 펩티드를 특이적으로 인지하는 상보성 결정 영역(CDR)에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 WT1로부터 유래된 면역원성 펩티드에 관한 것이다.
발명의 배경
T 세포 수용체(TCR) 유전자 요법은 고-결합성 종양-특이적 TCR 유전자의 T 림프구로의 유전자 전달에 기반하므로, 요망되는 종양-관련 항원의 특이적 표적화를 가능하게 하여 덜 독성이고 보다 특이적이며 효과적인 요법을 발생시킨다. 이 접근법은 임상 시험에서 가능성을 보여주었다. 암의 임상 치료를 위한 TCR 유전자 요법의 이용을 제한하는 주요 장벽 중 하나는 종양-특이적 T-세포 및 상응하는 TCR의 부족이다. 따라서, 종양-특이적 TCR의 낮은 이용 가능성은 여전히 TCR-기반 면역치료 접근법의 광범위한 이용을 제한하는 미해결된 문제로 남아 있다.
대부분의 종양-관련 항원(TAA)은 자가 항원이므로, 이러한 분자에 특이적인 T-세포는 중추 및 말초 내성으로 인해 파괴되거나 무력화된다(anergized). 그럼에도 불구하고, 자연 발생 종양-특이적 T-세포는 종양-특이적 림프구의 빈도가 질병 퇴행과 관련이 있는 동종이계 조혈 줄기 세포 이식(allo-HSCT) 후에, 건강한 공여자 및 환자, 특히 혈액학적 악성종양의 영향을 받는 환자에서 관찰되었다(Kapp, M. et al. Bone Marrow Transplantation 43,399-410 (2009); and Tyler, E.M. et al. Blood 121,308-317 (2013)).
면역치료 접근법에 의해 표적화되는 종양 항원의 선택은 여전히 논쟁의 여지가 있다. 이상적인 TAA는 건강한 조직에서 최소로 발현되면서 종양 세포에서 높게 발현된다.
윌름스 종양 1(WT1)은 세포 성장 및 분화에 중요한 역할을 하는 징크 핑거 전사 인자를 인코딩하는 세포내 단백질이다(Yang, L. et al. Leukemia 21, 868-876 (2007)). WT1은 다양한 혈액학적 및 고형 종양에서 광범위하게 발현되는 한편, 다양한 건강한 조직(예를 들어 생식샘, 자궁, 신장, 중피, 상이한 조직의 전구 세포)에서 제한된 발현을 나타낸다. 최근의 증거는 백혈병유발 및 종양형성에서 WT1의 역할을 시사한다.
몇몇 진행중인 임상 시험은 WT1 펩티드로 백신화시 세포독성 T 림프구(CTL) 반응의 생성에 의존한다. 그러나, WT1이 면역요법에 유용하다는 인식에도 불구하고, 한정된 수의 HLA 대립유전자로 제한된 소수의 WT1 에피토프가 현재 백신화 목적을 위해 사용된다(Di Stasi, A. et al. Front. Immunol. (2015)). 하나의 이러한 에피토프는 WT1 126-134 에피토프(RMFPNAPYL; SEQ ID NO: 255)이며, 이는 HLA-A*0201 대립유전자에 의해 인코딩된 MHC에 의해 제시된다(즉, 에피토프는 HLA-A*0201 제한된다).
HLA-A*0201 일배체형을 갖는 주요 조직 적합성 복합체(MHC)가 백인 집단의 대다수(60%)에서 발현되기 때문에 HLA-A*0201 제한된 에피토프 및 상응하는 TCR은 관심의 대상이다. 따라서, HLA-A*0201-제한된 WT1 에피토프를 표적화하는 TCR은 이러한 TCR을 이용하는 면역요법이 널리 적용될 수 있기 때문에 특히 유리하다.
WT1 126-134 에피토프는, 단독으로 또는 추가적인 종양 항원과 함께, 여러 시험에서 널리 연구되어 왔다. 그러나, 최근의 보고서는 면역요법 목적을 위한 이의 용도를 손상시킬 수 있는 이 특정 에피토프의 처리에 관한 주요 우려를 강조하였다. 특히, WT1 126-134 에피토프는 표준 프로테아좀과 비교하여 면역프로테아좀에 의해 보다 효율적으로 처리되며(Jaigirdar, A. et al. J Immunother. 39(3):105-16 (2016)), 이는 다수의 HLA-A*0201 종양 세포주 또는 내생적으로 WT1을 발현하는 원발성 백혈병 세포의 불량한 인지를 발생시킨다.
따라서, 새로운 WT1 에피토프, 특히 일반적인 HLA 일배체형(예를 들어, HLA-A*0201)을 갖는 MHC에 의해 제시된 WT1 에피토프가 여전히 필요하다.
확인된 하나의 자연적으로 처리된 HLA-A*0201 제한된 에피토프는 아미노산 서열 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157, 예를 들어, 문헌[Smithgall et al 2001; Blood 98 (11 Part 1): 121a] 참조)를 갖는 WT1 37-45이다. 그러나, 이 펩티드 서열에 특이적인 TCR 아미노산 서열, 특히 CDR 서열은 거의 보고되지 않았다(Schmitt, T.M. et al. (2017) Nat Biotechnol 35: 1188-1195).
따라서, 새로운 WT1 에피토프, 특히 흔한 HLA 대립유전자로 제한되는 WT1 에피토프에 대한 요구 및 WT1 에피토프에 결합할 수 있는 새로운 TCR에 대한 요구가 여전히 남아있다.
발명의 개요
본 발명자들은 MHC에 의해 제시될 때 WT1 펩티드에 결합하는 신규한 TCR을 확인하였다. 또한, 본 발명자들은 WT1에 대한 결합 특이성을 담당하는 CDR 영역의 아미노산 서열을 포함하는 TCR의 아미노산 서열을 결정하였다. 또한, 본 발명자들은 본 발명에 따른 TCR을 발현하는 T-세포가 WT1 단백질을 과발현하는 세포를 특이적으로 표적화하여 사멸시키는 것을 입증하였다. 또한, 본 발명의 TCR은 HLA-A*0201 및 HLA-B*3501 또는 HLA-B*3502와 같이, 백인 집단에서 흔한 HLA 클래스 1 및 2 대립유전자에 의해 인코딩되는 MHC에 제한되는 것으로 나타났다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 T-세포 수용체(TCR)를 제공하고, 여기서 TCR은:
(i) 아미노산 서열 CGTAWINDYKLSF(SEQ ID NO: 3) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRKTGGYSNQPQHF(SEQ ID NO: 8) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(ii) 아미노산 서열 CVVNLLSNQGGKLIF(SEQ ID NO: 36) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSQDYLVSNEKLFF(SEQ ID NO: 41) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(iii) 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(iv) 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(v) 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(vi) 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(vii) 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRAAGLDTEAFF(SEQ ID NO: 57) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(viii) 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASTQTPYEQYF(SEQ ID NO: 63) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(ix) 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSTVGGEDYGYTF(SEQ ID NO: 69) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(x) 아미노산 서열 CAVRAEIYNQGGKLIF(SEQ ID NO: 52) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRAAGLDTEAFF(SEQ ID NO:57) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xi) 아미노산 서열 CAVRAEIYNQGGKLIF(SEQ ID NO: 52) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASTQTPYEQYF(SEQ ID NO: 63) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xii) 아미노산 서열 CAVRAEIYNQGGKLIF(SEQ ID NO: 52) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSTVGGEDYGYTF(SEQ ID NO: 69) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xiii) 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CAISVGQGALYEQYF(SEQ ID NO: 80) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xiv) 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSVARDRRNYGYTF(SEQ ID NO: 86) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xv) 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xvi) 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xvii) 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xviii) 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF(SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xix) 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF(SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xx) 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxi) 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxii) 아미노산 서열 CAVTVGNKLVF(SEQ ID NO: 175) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRGWREQFF(SEQ ID NO: 180) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxiii) 아미노산 서열 CAARSYNTDKLIF(SEQ ID NO: 186) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSWGYQETQYF(SEQ ID NO: 196) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxiv) 아미노산 서열 CAARSYNTDKLIF(SEQ ID NO: 186) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPTGGEYYGYTF(SEQ ID NO: 202) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxv) 아미노산 서열 CAARSYNTDKLIF(SEQ ID NO: 186) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF(SEQ ID NO: 208) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxvi) 아미노산 서열 CAASYNNARLMF(SEQ ID NO: 191) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSWGYQETQYF(SEQ ID NO: 196) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxvii) 아미노산 서열 CAASYNNARLMF(SEQ ID NO: 191) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPTGGEYYGYTF(SEQ ID NO: 202) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxviii) 아미노산 서열 CAASYNNARLMF(SEQ ID NO: 191) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF(SEQ ID NO: 208) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxix) 아미노산 서열 CAASGGRDDKIIF(SEQ ID NO: 214) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSYSRTESTDTQYF(SEQ ID NO: 219) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxx) 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxi) 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxii) 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxiii) 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxiv) 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxv) 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxvi) 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxvii) 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxviii) 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF(SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxix) 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxx) 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxxi) 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF(SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
(xxxxii) 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 CDR 서열을 포함하는 본 발명의 TCR을 제공한다:
(i) CDR1α - KALYS (SEQ ID NO: 1),
CDR2α - LLKGGEQ (SEQ ID NO: 2),
CDR3α - CGTAWINDYKLSF (SEQ ID NO: 3),
CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 6),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 7), 및
CDR3β - CASRKTGGYSNQPQHF (SEQ ID NO: 8),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(ii) CDR1α - NSASQS (SEQ ID NO: 34),
CDR2α - VYSSGN (SEQ ID NO: 35),
CDR3α - CVVNLLSNQGGKLIF (SEQ ID NO: 36),
CDR1β - LGHNA (SEQ ID NO: 39),
CDR2β - YSLEER (SEQ ID NO: 40), 및
CDR3β - CASSQDYLVSNEKLFF (SEQ ID NO: 41),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(iii) CDR1α - SSVPPY (SEQ ID NO: 12),
CDR2α - YTSAATLV (SEQ ID NO: 13),
CDR3α - CAVRLSGSARQLTF (SEQ ID NO: 14),
CDR1β - SGHAT (SEQ ID NO: 22),
CDR2β - FQNNGV (SEQ ID NO: 23), 및
CDR3β - CASSLLGDEQYF (SEQ ID NO: 24),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(iv) CDR1α - SSVPPY (SEQ ID NO: 12),
CDR2α - YTSAATLV (SEQ ID NO: 13),
CDR3α - CAVRLSGSARQLTF (SEQ ID NO: 14),
CDR1β - SGHTA (SEQ ID NO: 28),
CDR2β - FQGNSA (SEQ ID NO: 29), 및
CDR3β - CASSLVALQGAGEQYF (SEQ ID NO: 30),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(v) CDR1α - TSESDYY (SEQ ID NO: 17),
CDR2α - QEAYKQQN (SEQ ID NO: 18),
CDR3α - CAYRSLKYGNKLVF (SEQ ID NO:19),
CDR1β - SGHAT (SEQ ID NO: 22),
CDR2β - FQNNGV (SEQ ID NO: 23), 및
CDR3β - CASSLLGDEQYF (SEQ ID NO: 24),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(vi) CDR1α - TSESDYY (SEQ ID NO: 17),
CDR2α - QEAYKQQN (SEQ ID NO: 18),
CDR3α - CAYRSLKYGNKLVF (SEQ ID NO:19),
CDR1β - SGHTA (SEQ ID NO: 28),
CDR2β - FQGNSA (SEQ ID NO: 29), 및
CDR3β - CASSLVALQGAGEQYF (SEQ ID NO: 30),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(vii) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 45),
CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 46),
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (SEQ ID NO: 47),
CDR1β - MNHNS (SEQ ID NO: 55),
CDR2β - SASEGT (SEQ ID NO: 56), 및
CDR3β - CASRAAGLDTEAFF (SEQ ID NO: 57),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(viii) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 45),
CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 46),
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (SEQ ID NO: 47),
CDR1β - MNHNY (SEQ ID NO: 61),
CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 62), 및
CDR3β - CASTQTPYEQYF (SEQ ID NO: 63),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(ix) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 45),
CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 46),
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (SEQ ID NO: 47),
CDR1β - SGHNS (SEQ ID NO: 67),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 68), 및
CDR3β - CASSTVGGEDYGYTF (SEQ ID NO: 69),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(x) CDR1α - DSAIYN (SEQ ID NO: 50),
CDR2α - IQSSQRE (SEQ ID NO: 51),
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (SEQ ID NO: 52),
CDR1β - MNHNS (SEQ ID NO: 55),
CDR2β - SASEGT (SEQ ID NO: 56), 및
CDR3β - CASRAAGLDTEAFF (SEQ ID NO: 57),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xi) CDR1α - DSAIYN (SEQ ID NO: 50),
CDR2α - IQSSQRE (SEQ ID NO: 51),
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (SEQ ID NO: 52),
CDR1β - MNHNY (SEQ ID NO: 61),
CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 62), 및
CDR3β - CASTQTPYEQYF (SEQ ID NO: 63),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xii) CDR1α - DSAIYN (SEQ ID NO: 50),
CDR2α - IQSSQRE (SEQ ID NO: 51),
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (SEQ ID NO: 52),
CDR1β - SGHNS (SEQ ID NO: 67),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 68), 및
CDR3β - CASSTVGGEDYGYTF (SEQ ID NO: 69),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xiii) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 73),
CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 74),
CDR3α - CAASMAGAGSYQLTF (SEQ ID NO: 75),
CDR1β - ENHRY (SEQ ID NO: 78),
CDR2β - SYGVKD (SEQ ID NO: 79), 및
CDR3β - CAISVGQGALYEQYF (SEQ ID NO: 80),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xiv) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 73),
CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 74),
CDR3α - CAASMAGAGSYQLTF (SEQ ID NO: 75),
CDR1β - SGDLS (SEQ ID NO: 84),
CDR2β - YYNGEE (SEQ ID NO: 85), 및
CDR3β - CASSVARDRRNYGYTF (SEQ ID NO: 86),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xv) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 90),
CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 91),
CDR3α - CAANNARLMF (SEQ ID NO: 92),
CDR1β - SGHNS (SEQ ID NO: 95),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 96), 및
CDR3β - CASSDTRAREQFF (SEQ ID NO: 97),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xvi) CDR1α - DSSSTY (SEQ ID NO: 101),
CDR2α - IFSNMDM (SEQ ID NO: 102),
CDR3α - CAERLNTDKLIF (SEQ ID NO: 103),
CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 161),
CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 162), 및
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (SEQ ID NO: 163),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xvii) CDR1α - DSSSTY (SEQ ID NO: 101),
CDR2α - IFSNMDM (SEQ ID NO: 102),
CDR3α - CAERLNTDKLIF (SEQ ID NO: 103),
CDR1β - SQVTM (SEQ ID NO: 167),
CDR2β - ANQGSEA (SEQ ID NO: 168), 및
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (SEQ ID NO: 169),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xviii) CDR1α - DSVNN (SEQ ID NO:106),
CDR2α - IPSGT (SEQ ID NO: 107),
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108),
CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 161),
CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 162), 및
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (SEQ ID NO: 163),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xix) CDR1α - DSVNN (SEQ ID NO:106),
CDR2α - IPSGT (SEQ ID NO: 107),
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108),
CDR1β - SQVTM (SEQ ID NO: 167),
CDR2β - ANQGSEA (SEQ ID NO: 168), 및
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (SEQ ID NO: 169),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xx) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 111),
CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 112),
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (SEQ ID NO: 113),
CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 161),
CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 162), 및
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (SEQ ID NO: 163),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxi) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 111),
CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 112),
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (SEQ ID NO: 113),
CDR1β - SQVTM (SEQ ID NO: 167),
CDR2β - ANQGSEA (SEQ ID NO: 168), 및
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (SEQ ID NO: 169),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxii) CDR1α - VGISA (SEQ ID NO: 173),
CDR2α - LSSGK (SEQ ID NO: 174),
CDR3α - CAVTVGNKLVF (SEQ ID NO: 175),
CDR1β - MNHNS (SEQ ID NO: 178),
CDR2β - SASEGT (SEQ ID NO: 179), 및
CDR3β - CASRGWREQFF (SEQ ID NO: 180),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxiii) CDR1α - VGISA (SEQ ID NO: 184),
CDR2α - LSSGK (SEQ ID NO: 185),
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (SEQ ID NO: 186),
CDR1β - SGHTS (SEQ ID NO: 194),
CDR2β - YDEGEE (SEQ ID NO: 195), 및
CDR3β - CASSWGYQETQYF (SEQ ID NO: 196),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxiv) CDR1α - VGISA (SEQ ID NO: 184),
CDR2α - LSSGK (SEQ ID NO: 185),
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (SEQ ID NO: 186),
CDR1β - KGHSH (SEQ ID NO: 200),
CDR2β - LQKENI (SEQ ID NO: 201), 및
CDR3β - CASSPTGGEYYGYTF (SEQ ID NO: 202),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxv) CDR1α - VGISA (SEQ ID NO: 184),
CDR2α - LSSGK (SEQ ID NO: 185),
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (SEQ ID NO: 186),
CDR1β - MNHEY (SEQ ID NO: 206),
CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 207), 및
CDR3β - CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF (SEQ ID NO: 208),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxvi) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 189),
CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 190),
CDR3α - CAASYNNARLMF (SEQ ID NO: 191),
CDR1β - SGHTS (SEQ ID NO: 194),
CDR2β - YDEGEE (SEQ ID NO: 195), 및
CDR3β - CASSWGYQETQYF (SEQ ID NO: 196),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxvii) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 189),
CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 190),
CDR3α - CAASYNNARLMF (SEQ ID NO: 191),
CDR1β - KGHSH (SEQ ID NO: 200),
CDR2β - LQKENI (SEQ ID NO: 201), 및
CDR3β - CASSPTGGEYYGYTF (SEQ ID NO: 202),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxviii) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 189),
CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 190),
CDR3α - CAASYNNARLMF (SEQ ID NO: 191),
CDR1β - MNHEY (SEQ ID NO: 206),
CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 207), 및
CDR3β - CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF (SEQ ID NO: 208),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxix) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 212),
CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 213),
CDR3α - CAASGGRDDKIIF (SEQ ID NO: 214),
CDR1β - MNHEY (SEQ ID NO: 217),
CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 218), 및
CDR3β - CASSYSRTESTDTQYF (SEQ ID NO: 219),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxx) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 90),
CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 91),
CDR3α - CAANNARLMF (SEQ ID NO: 92),
CDR1β - SGHRS (SEQ ID NO: 269),
CDR2β - YFSETQ (SEQ ID NO: 270), 및
CDR3β - CASSPGQHGELFF (SEQ ID NO: 271),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxi) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 264),
CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 265),
CDR3α - CAASATGNQFYF (SEQ ID NO: 266),
CDR1β - SGHNS (SEQ ID NO: 95),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 96), 및
CDR3β - CASSDTRAREQFF (SEQ ID NO: 97),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxii) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 264),
CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 265),
CDR3α - CAASATGNQFYF (SEQ ID NO: 266),
CDR1β - SGHRS (SEQ ID NO: 269),
CDR2β - YFSETQ (SEQ ID NO: 270), 및
CDR3β - CASSPGQHGELFF (SEQ ID NO: 271),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxiii) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 275),
CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 276),
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (SEQ ID NO: 277),
CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 161),
CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 162), 및
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (SEQ ID NO: 163),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxiv) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 275),
CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 276),
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (SEQ ID NO: 277),
CDR1β - SQVTM (SEQ ID NO: 167),
CDR2β - ANQGSEA (SEQ ID NO: 168), 및
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (SEQ ID NO: 169),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxv) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 275),
CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 276),
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (SEQ ID NO: 277),
CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 280),
CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 281), 및
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (SEQ ID NO: 282),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxvi) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 275),
CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 276),
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (SEQ ID NO: 277),
CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 286),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 287), 및
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (SEQ ID NO: 288),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxvii) CDR1α - DSSSTY (SEQ ID NO: 101),
CDR2α - IFSNMDM (SEQ ID NO: 102),
CDR3α - CAERLNTDKLIF (SEQ ID NO: 103),
CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 286),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 287), 및
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (SEQ ID NO: 288),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxviii) CDR1α - DSVNN (SEQ ID NO: 106),
CDR2α - IPSGT (SEQ ID NO: 107),
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108),
CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 286),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 287), 및
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (SEQ ID NO: 288),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxix) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 111),
CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 112),
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (SEQ ID NO: 113),
CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 286),
CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 287), 및
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (SEQ ID NO: 288),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxx) CDR1α - DSSSTY (SEQ ID NO: 101),
CDR2α - IFSNMDM (SEQ ID NO: 102),
CDR3α - CAERLNTDKLIF (SEQ ID NO: 103),
CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 280),
CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 281), 및
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (SEQ ID NO: 282),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
(xxxxi) CDR1α - DSVNN (SEQ ID NO: 106),
CDR2α - IPSGT (SEQ ID NO: 107),
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108),
CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 280),
CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 281), 및
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (SEQ ID NO: 282),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체; 또는
(xxxxii) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 111),
CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 112),
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (SEQ ID NO: 113),
CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 280),
CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 281), 및
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (SEQ ID NO: 282),
또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체.
한 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 본 발명의 TCR을 제공한다:
(i) SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(ii) SEQ ID NO: 37의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 42의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(iii) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(iv) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(v) SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(vi) SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(vii) SEQ ID NO: 48의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 58의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(viii) SEQ ID NO: 48의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 64의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(ix) SEQ ID NO: 48의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(x) SEQ ID NO: 53의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 58의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xi) SEQ ID NO: 53의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 64의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xii) SEQ ID NO: 53의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xiii) SEQ ID NO: 76의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 81의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xiv) SEQ ID NO: 76의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xv) SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 98의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xvi) SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xvii) SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xviii) SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xix) SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xx) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxi) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxii) SEQ ID NO: 176의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 181의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxiii) SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 197의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxiv) SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 203의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxv) SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxvi) SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 197의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxvii) SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 203의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxviii) SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxix) SEQ ID NO: 215의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 220의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxx) SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 272의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxi) SEQ ID NO: 267의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 98의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxii) SEQ ID NO: 267의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 272의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxiii) SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxiv) SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxv) SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxvi) SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 289의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxvii) SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 289의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxviii) SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 289의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxix) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 289의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxx) SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
(xxxxi) SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인; 또는
(xxxxii) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인.
한 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 본 발명의 TCR을 제공한다:
(i) SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 10 및 11의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(ii) SEQ ID NO: 38의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 43 및 44의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(iii) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 26 및 27의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(iv) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 32 및 33의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(v) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 26 및 27의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(vi) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 32 및 33의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(vii) SEQ ID NO: 49의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 59 및 60의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(viii) SEQ ID NO: 49의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 65 및 66의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(ix) SEQ ID NO: 49의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 71 및 72의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(x) SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 59 및 60의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xi) SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 65 및 66의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xii) SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 71 및 72의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xiii) SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 82 및 83의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xiv) SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 88 및 89의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xv) SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xvi) SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 165 및 166의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xvii) SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 171 및 172의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xviii) SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 165 및 166의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xix) SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 171 및 172의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xx) SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 165 및 166의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxi) SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 171 및 172의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxii) SEQ ID NO: 177의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 182 및 183의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxiii) SEQ ID NO: 188의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 198 및 199의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxiv) SEQ ID NO: 188의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 204 및 205의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxv) SEQ ID NO: 188의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 210 및 211의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxvi) SEQ ID NO: 193의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 198 및 199의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxvii) SEQ ID NO: 193의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 204 및 205의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxviii) SEQ ID NO: 193의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 210 및 211의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxix) SEQ ID NO: 216의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 222 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 221 및 222의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxx) SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 274 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 273 및 274의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxi) SEQ ID NO: 268의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 99 및 100의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxii) SEQ ID NO: 268의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 274 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 273 및 274의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxiii) SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 165 및 166의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxiv) SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 171 및 172의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxv) SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 284 및 285의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxvi) SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 290 및 291의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxvii) SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 290 및 291의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxviii) SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 290 및 291의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxix) SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 290 및 291의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxx) SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 284 및 285의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
(xxxxi) SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 284 및 285의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬; 또는
(xxxxii) SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285 및 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 284 및 285의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬.
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 257의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 259의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬을 포함하는 본 발명의 TCR을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 261의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 263의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬을 포함하는 본 발명의 TCR을 제공한다.
본 발명의 TCR은 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123), YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127), QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117), NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250), DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254) 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 WT1 펩티드에 결합할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 T-세포 수용체(TCR)를 제공하고, 여기서 WT1 펩티드는 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123), YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127), QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117), NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250), DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254) 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 MHC I 및/또는 MHC II 펩티드 복합체에 결합한다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 인간 백혈구 항원(HLA) 대립유전자로 제한된다. 한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 HLA-A 또는 HLA-B 대립유전자로 제한된다. 한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 HLA-A*0201, HLA-A*0101, HLA-A*2402 및 HLA-A*0301로 구성된 군으로부터 선택되는 HLA-A 대립유전자 또는 HLA-B*0702, HLA-B*3501 및 HLA-B*3502로 구성된 군으로부터 선택되는 HLA-B 대립유전자로 제한된다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 HLA-A*0201로 제한된다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 HLA-B*3502로 제한된다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 HLA-B*3501로 제한된다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 HLA-C 대립유전자로 제한된다. 한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 HLA-C*07:01, HLA-C*03:04, HLA-C*04:01, HLA-C*05:01, HLA-C*06:02 및 HLA-C*07:02로 구성된 군으로부터 선택되는 HLA-C 대립유전자로 제한된다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 α 사슬/β 사슬 계면에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하여, α 사슬과 β 사슬이 T-세포에서 발현될 때, 상기 사슬과 내인성 TCR α 및 β 사슬 사이의 미스페어링 빈도를 감소시킨다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 α 사슬/β 사슬 계면에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하여, α 사슬과 β 사슬이 T-세포에서 발현될 때, TCR α 및 β 사슬의 발현 수준을 증가시킨다.
한 구체예에서, 하나 이상의 돌연변이는 시스테인 잔기를 각각의 α 사슬 및 β 사슬의 불변 영역 도메인으로 도입하고, 여기서 시스테인 잔기는 α 사슬 및 β 사슬 사이에 디설파이드 결합을 형성할 수 있다.
본 발명의 TCR은 뮤린화된 불변 영역을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR은 가용성 TCR이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 T-세포 수용체(TCR)의 α 사슬 및/또는 본 발명의 TCR의 β 사슬을 인코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 256의 뉴클레오티드 서열 및/또는 SEQ ID NO: 258의 뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 분리된 뉴클레오티드를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 260의 뉴클레오티드 서열 및/또는 SEQ ID NO: 262의 뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 분리된 뉴클레오티드를 제공한다.
한 구체예에서, 분리된 폴리뉴클레오티드는 β 사슬에 연결된 α 사슬을 인코딩한다. 한 구체예에서, 분리된 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 짧은 간섭 RNA(siRNA) 서열 및/또는 하나 이상의 내인성 TCR 유전자의 발현을 감소 또는 방지할 수 있는 하나 이상의 다른 제제를 인코딩한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 한 구체예에서, 벡터는 하나 이상의 CD3 사슬, CD8, 자살 유전자, 및/또는 선택 가능한 마커를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 TCR, 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 또는 본 발명의 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
한 구체예에서, 세포는 하나 이상의 CD3 사슬, CD8, 자살 유전자, 및/또는 선택 가능한 마커를 인코딩하는 벡터를 추가로 포함한다.
한 구체예에서, 세포는 T-세포, 림프구 또는 줄기 세포, 예를 들어, 조혈 줄기 세포 또는 유도된 다능성 줄기 세포(iPS)이다. T-세포, 림프구, 또는 줄기 세포는 CD4 세포, CD8 세포, Th0 세포, Tc0 세포, Th1 세포, Tc1 세포, Th2 세포, Tc2 세포, Th17 세포, Th22 세포, 감마/델타 T-세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 이중 음성 T-세포, 나이브 T-세포, 기억 줄기 T-세포, 중추 기억 T-세포, 이펙터 기억 T-세포, 이펙터 T 세포, 조혈 줄기 세포 및 다능성 줄기 세포로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
한 구체예에서, 세포는 대상체로부터 분리된 T-세포이다.
한 구체예에서, 세포에서 TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자는 파괴되어, 바람직하게는 TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자는 발현되지 않는다. 한 구체예에서, TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자는 본 발명의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트의 삽입에 의해 파괴된다. 한 구체예에서, 세포에서 MHC를 인코딩하는 하나 이상의 내인성 유전자는 파괴되며, 바람직하게는 세포는 비-동종반응 범용 T-세포이다. 한 구체예에서, 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 세포의 다른 T-세포 기능에 관여하는 내인성 유전자는 파괴되며, 바람직하게는 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 T-세포 기능에 관여하는 내인성 유전자는 PD1, TIM3, LAG3, 2B4, KLRG1, TGFbR, CD160 및 CTLA4로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 T-세포 기능에 관여하는 내인성 유전자는 발현 카세트의 통합에 의해 파괴되며, 여기서 발현 카세트는 본 발명의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 트랜스펙션 또는 형질도입에 의해, 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 세포에 본 발명의 벡터를 도입하는 단계를 포함하는 세포를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 본 발명의 하나 이상의 벡터로 형질도입시키는 단계를 포함하는 세포를 제조하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 하나 이상의 벡터로 형질도입되는 세포는 T-세포, 림프구 또는 줄기 세포, 예를 들어, 조혈 줄기 세포 또는 유도된 다능성 줄기 세포(iPS)로 구성된 군으로부터 선택된고, 선택적으로 T-세포, 림프구 또는 줄기 세포는 CD4 세포, CD8 세포, Th0 세포, Tc0 세포, Th1 세포, Tc1 세포, Th2 세포, Tc2 세포, Th17 세포, Th22 세포, 감마/델타 T-세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 이중 음성 T-세포, 나이브 T-세포, 기억 줄기 T-세포, 중추 기억 T-세포, 이펙터 기억 T-세포, 이펙터 T 세포, 조혈 줄기 세포 및 다능성 줄기 세포로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 방법은 내인성 유전자, 예를 들어, TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자를 인공 뉴클레아제로 파괴하는 것을 포함하는 T-세포 편집 단계를 포함하고, 바람직하게는 인공 뉴클레아제는 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성화제-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN) 및 CRISPR/Cas 시스템으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 상기 방법은 TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자를 인공 뉴클레아제로 파괴하는 것을 포함하는 T-세포 편집 단계를 포함하고, 바람직하게는 인공 뉴클레아제는 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성화제-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN) 및 CRISPR/Cas 시스템으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 상기 방법은 발현 카세트를 인공 뉴클레아제에 의해 파괴된 TCR α 사슬 유전자를 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자로 표적화 통합시키는 단계를 포함하고, 여기서 발현 카세트는 본 발명의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 MHC를 인코딩하는 하나 이상의 내인성 유전자를 파괴하는 단계를 포함하고, 바람직하게는 상기 방법에 의해 제조된 세포는 비-동종반응 범용 T-세포이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 하나 이상의 내인성 MHC 유전자를 파괴하는 단계를 포함하고, 바람직하게는 상기 방법에 의해 제조된 세포는 비-동종반응 범용 T-세포이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 T-세포 기능을 변형시키기 위해 하나 이상의 내인성 유전자를 파괴하는 단계를 포함하고, 바람직하게는 상기 방법은 발현 카세트를 인공 뉴클레아제에 의해 파괴된 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력 또는 다른 T-세포 기능에 관여하는 내인성 유전자 내로 표적화 통합시키는 단계를 포함하며, 여기서 발현 카세트는 발현 카세트는 본 발명의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고, 바람직하게는 내인성 유전자는 PD1, TIM3, LAG3, 2B4, KLRG1, TGFbR, CD160 및 CTLA4로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 입양 세포 전달, 바람직하게는 입양 T-세포 전달에 사용하기 위한 본 발명의 세포 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포를 제공하고, 선택적으로 입양 T-세포 전달은 동종이계 입양 T-세포 전달, 범용 비-동종반응 T-세포 전달, 또는 자가 입양 T-세포 전달일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 TCR, 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 본 발명의 세포, 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포, 또는 본 발명의 키메라 분자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 WT1의 발현과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 TCR, 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 본 발명의 세포, 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 T 세포 기능을 변형시키기 위해 유전적으로 공학처리된(유전적으로 편집된) T-세포를 제공하고, 여기서 T-세포는 본 발명의 TCR α 사슬 및/또는 본 발명의 TCR β 사슬을 발현한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 발현 카세트를 인공 뉴클레아제에 의해 파괴된 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 T-세포 기능에 관여하는 내인성 유전자 내로 표적화 통합시키는 단계를 포함하는 프로토콜에 의해 유전적으로 공학처리된(유전적으로 편집된) T 세포를 제공하고, 여기서 발현 카세트는 본 발명의 TCR α 사슬 및/또는 본 발명의 TCR β 사슬을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 양태서, 본 발명은 본 발명의 TCR, 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 본 발명의 세포, 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포, 또는 본 발명의 키메라 분자를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 WT1의 발현과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
WT1의 발현과 관련된 질환은 증식성 장애일 수 있다. 바람직하게는, 증식성 장애는 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종과 같은 혈액학적 악성종양으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 증식성 장애는 폐암, 유방암, 식도암, 위암, 결장암, 담관암, 췌장암, 난소암, 두경부암, 활막 육종, 혈관육종, 골육종, 갑상선암, 자궁내막암, 신경모세포종, 횡문근육종, 간암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 연조직 육종, 요로암, 담도암, 아교모세포종, 중피종, 자궁경부암, 및 결장직장암과 같은 고형 종양의 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구체예에서, WT1의 발현과 관련된 질환은 급성 골수성 백혈병(AML)이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, WT1의 발현과 관련된 질환은 만성 골수성 백혈병(CML)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123), YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127), QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117), NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250), DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254) 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 분리된 면역원성 WT1 펩티드를 제공한다.
도면의 설명
도 1. 10명의 건강한 공여자의 말초 혈액으로부터 기능성 WT-1 특이적 T-세포의 시험관내 확장 결과를 보여주는 플롯
10명의 건강한 공여자(HD)의 말초 혈액 단핵 세포를 풀링된 중첩 WT1 15-mer 펩티드로 26-30시간 동안 자극하고, CD137+ 세포에 대해 농축시키고, 9-19일 동안 확장시켰다. 확장된 T-세포는 관련되지 않은 펩티드 풀 또는 WT1 펩티드 풀이 부하된 자가 항원 제시 세포(APC)로 6시간 동안 재자극되었다. 추가로, 음성(비자극된 T-세포) 및 양성(PMA 및 이오노마이신의 존재하에서 배양된 T-세포) 대조군을 실험 환경(도시되지 않음)에 포함시켰다. 도트 플롯은 세포 표면에서 IFNγ 생산 및 CD107a 노출에 대한 세포내 염색의 결과를 나타낸다. WT1 펩티드 풀이 부하된 자가 APC로 여러 번 재자극 한 후, T-세포 특이성을 전술한 바와 같이 세포내 염색에 의해 시험하였다. 결과는 HD1 (a), HD3 (c), HD4 (d), HD5 (e), HD6 (f), HD7 (g), 및 HD10 (j)에 대한 CD8 T 세포 구획 및 HD2 (b), HD8 (h) 및 HD9 (i)에 대한 CD4 T 세포 구획에서 WT1-특이적 T-세포의 농축을 보여주었다. WT1, 윌름스 종양 1; PMA, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트; IFNγ, 인터페론-γ; S, 자극.
도 2. 맵핑 그리드 전략에 의한 WT1-면역원성 펩티드의 식별을 나타내는 그리드 및 플롯
중첩 WT1 펩티드의 풀로의 반복된 자극에 의해 시험관내에서 감작된 T-세포에 의해 인지되는 에피토프를 세포내 염색에 의해 확인하였다. 특히, APC 상에 부하된 WT1 펜타데카펩티드의 서브풀의 맵핑 그리드에 반응하는 특이적 T-세포의 백분율을 평가하였다. 또한, 음성(비자극된 T-세포 및 관련되지 않은 펩티드 풀이 부하된 APC와 공동-배양된 T-세포) 및 양성(PMA 및 이오노마이신의 존재하에서 배양된 T-세포) 대조군을 실험 환경(비자극된 T-세포 및 PMA/이오노 조건은 도시되지 않음)에 포함시켰다.
(a) 상이한 서브풀(SP1-24로 표시됨)이 부하된 APC와 공동-배양 후 IFNγ 및 CD107a를 발현하는 T-세포의 백분율을 나타내는 디콘볼루션(deconvolution) 그리드. 굵은 글씨로 표시된 IFNγ 및 CD107a 값은 T-세포에 의해 인지되는 WT1 에피토프를 함유하는 서브풀을 나타낸다. T-세포와 반응성 서브풀이 부하된 APC의 공동-배양에 관하여 IFNγ 및 CD107a의 발현을 나타내는 대표적인 도트 플롯이 보고된다. 다음에 대해 우세한 반응이 관찰되었다: HD1 (b), HD3 (d), HD6 (g), HD7 (h), HD10 (k)의 서브풀 4, 5, 16; HD2 (c)의 서브풀 6, 16, 17, 20, 23; HD4 (e)의 서브풀 4, 5, 6, 14, 18, 21; HD5 (f)의 서브풀 5, 11, 12, 21, 22; HD8 (i)에 대한 서브풀 12, 14; HD9 (j)에 대한 서브풀 5, 13, 21. HD7의 경우, 본 발명자들은 또한 서브풀 4, 5, 16에서 관찰된 반응과 비교하여 비록 낮은 백분율이지만, 서브풀 7, 8, 20에 대한 반응에서 증가된 IFNγ 분비 및 CD107a 발현을 관찰하였다. SP, 서브풀; WT1, 윌름스 종양 1; APC, 항원-제시 세포; PMA, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트; IFNγ, 인터페론-γ.
도 3. 풀링된 펩티드에 의한 감작에 의해 생성된 WT1-특이적 T 세포의 에피토프 특이성.
WT1 면역원성 펩티드를 검증하기 위해, 맵핑 그리드의 디콘볼루션 후 확인된 펩티드 및 음성 대조군으로서 적어도 하나의 관련되지 않은 펩티드가 부하된 APC의 존재하에서 각 HD로부터 확장된 T-세포를 6시간 동안 공동-배양하였다. 추가로, 음성(비자극된 T 세포) 및 양성(PMA 및 이오노마이신의 존재하에서 배양된 T 세포) 대조군을 실험 환경(도시되지 않음)에 포함시켰다. 도트 플롯은 각 HD에 대해 IFNγ 및/또는 표면 CD107a에 대한 세포내 염색의 결과를 보여준다. CD107a 및/또는 IFNγ 양성 세포의 농축은, 각각, HD1 (a)의 경우 펩티드 40 및 41과 공동-배양된 T-세포에 대해 관찰되었고 펩티드 42 및 43(관련되지 않은 펩티드)에 대해서는 관찰되지 않았으며; HD1 (b)의 경우 펩티드 54, 77, 90에 대해 관찰되었고 펩티드 42 및 138(관련되지 않은 펩티드)에 대해서는 관찰되지 않았으며; HD3 (c)의 경우 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157, VLD, SEQ ID NO: 117로 표시되는 펩티드의 구합체임(도 3c에서 "11 mer"로 지칭됨))에 대해 관찰되었고 펩티드 PVLDFAPPG(SEQ ID NO: 158, PVL, SEQ ID NO: 117로 표시되는 펩티드의 또 다른 구합체임) 및 LDFAPPGAS(SEQ ID NO: 159, LDF, 면역원성 펩티드로서 이전에 기재된(Doubrovina, E. et al. (2012) Blood 120: 1633-1646) SEQ ID NO: 116으로 표시되는 펩티드의 구합체임)와는 낮은 반응을 보였고; HD4 (d, e)의 경우 펩티드 17, 18, 99, 100에 대해 관찰되었고 관련되지 않은 펩티드(15, 16, 63-66, 101, 102 및 132)에 대해서는 관찰되지 않았으며; HD5 (f)의 경우 펩티드 101에 대해 관찰되었고 관련되지 않은 펩티드(63, 107, 108, 113, 119 및 120)에 대해서는 관찰되지 않았으며; HD6 (g)의 경우 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157, VLD, SEQ ID NO: 117로 표시되는 펩티드의 구합체임(도 3c에서 "11 mer"로 지칭됨)) 및 펩티드 PVLDFAPPG(SEQ ID NO: 158, PVL, SEQ ID NO: 117로 표시되는 펩티드의 또 다른 구합체임)에 대해 관찰되었고 펩티드 LDFAPPGAS(SEQ ID NO: 159, LDF, 면역원성 펩티드로서 이전에 기재된(Doubrovina, E. et al. (2012) Blood 120: 1633-1646) SEQ ID NO: 116으로 표시되는 펩티드의 구합체임)에 대해서는 관찰되지 않았으며; HD9 (h)의 경우 펩티드 101, 125, 137에 대해 관찰되었고; HD10 (i)의 경우 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157, VLD, SEQ ID NO: 117로 표시되는 펩티드의 구합체임(도 3c에서 "11 mer"로 지칭됨))에 대해 관찰되었고 관련되지 않은 펩티드에 대해서는 관찰되지 않았다. HD7및 HD8의 경우, T 세포의 적합도 감소로 인해, 맵핑 그리드의 디콘볼루션에 의해 예측된 펩티드, 즉, HD7의 경우 펩티드 40, 41, 91, 92 및 HD8의 경우 펩티드 24를 검증하기 위한 기능성 시험을 수행할 수 없었다.
HD4, HD5 및 HD10 T-세포에 대해 확인된 WT1 에피토프의 HLA 제한을 결정하기 위해, 공여자 DNA를 서열화하여 HLA 타이핑을 결정하였다. 그 후, WT1-특이적 T-세포를 상이한 항원 제시 EBV-BLCL 세포주와 공동-배양하였고, 각각은 HD4, HD5 또는 HD10 DNA의 서열화에 의해 확인된 관심 특정 HLA 대립유전자를 보유하고 있다. EBV-BLCL 세포를 HD4의 경우 펩티드 17, HD5의 경우 펩티드 101 및 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157) 또는 관련되지 않은 대조군 펩티드로 펄싱하였다. 6시간 동안 공동-배양 후, 본 발명자들은 HLA-B*3502 대립유전자를 발현하는 EBV-BLCL 세포와 공동-배양되고 HD4 (j)의 경우 펩티드 17로 펄싱된 WT1-특이적 T-세포, HLA-B*3501 대립유전자를 발현하고 HD5 (k)의 경우 펩티드 101로 펄싱된 EBV-BLCL 세포 및 HLA-A*0201 대립유전자를 발현하고 HD10 (l)의 경우 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157)로 펄싱된 EBV-BLCL 세포에 의한 WT1에 대한 실질적인 반응을 관찰하였다. (m) HD1-HD10으로부터 확장된 T-세포에 의해 인지되는 펩티드를 보여주는 표. HD3, HD6 및 HD10의 경우, 펩티드 40 및 41과 중첩되고 면역 반응을 유도하는 특정 구합체가 도시된다. 윌름스 종양 1; APC, 항원-제시 세포; PMA, 2; 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트; IFNγ, 인터페론-γ; S, 자극.
도 4. HD1, HD3 및 HD4의 확장된 T-세포가 자연적으로 처리된 WT1 에피토프를 인지한다는 것을 보여주는 그래프 및 플롯
(a) WT1 풀로 펄싱된 T2 세포, HLA-A*0201 대립유전자를 발현하고 WT1 단백질을 과발현하도록 유전적으로 변형된 K562 세포, 또는 음성 대조군으로서 비-특이적 대조군 MelanA/MART1 풀로 펄싱된 T2와 공동-배양 후 HD1로부터 확장된 CD8+ T-세포에 의한 CD107 발현을 묘사하는 그래프.
(b) WT1-발현 세포를 표적화하는 HD3 확장된 T-세포의 능력을 결정하기 위한 실험 결과를 나타내는 그래프. 결과는 제거 지수로서 표현되며, 이는 WT1-특이적 T-세포와 공동-배양 후 여전히 존재하는 총 표적 세포의 수를 단독의 총 표적 세포의 수로 나눔으로써 계산된다. HD3 T-세포를 면역 반응을 유발하는 면역원성 펩티드를 함유하는 서브풀 16(SP16)으로 펄싱된 T2세포; 음성 대조군으로서 MelanA/MART1 풀(Melan A)로 펄싱된 T2 세포; 야생형(K562) 또는 둘 모두의 HLA-A*0201 대립유전자를 발현하고 WT1 단백질을 과발현하도록 유전적으로 변형된(K562 A2+WT1+) K562 세포와 공동-배양하였다.
(c) 표적 세포를 제거하는 HD4로부터의 WT1-특이적 T-세포의 능력을 결정하기 위한 실험 결과를 나타내는 플롯. HD4 T-세포를 HLA-B*3502 환자로부터 수확된 1차 CD33+ 모세포와 10:1의 비로 공동-배양하거나, 대조군으로서 HLA-B*3502 대립유전자를 보유하지 않는 환자로부터의 백혈병 세포와 공동-배양하였다. 3일의 공동-배양 후, 결과는 WT1-특이적 T-세포(CD3+ 세포)로 시딩시 CD33+ HLA-B*3502 모세포의 거의 완전한 제거를 나타낸다. E, 이펙터; T, 표적.
도 5. WT1-특이적 T-세포의 Vβ 프로파일링 결과를 보여주는 그래프
WT1 풀로 여러 번 자극 후 상이한 HD로부터 생성된 WT1-특이적 T-세포를 집단의 클론성을 결정하기 위해 Vβ 면역프로파일링 키트로 염색하였다. 특히, β-사슬의 가변(V) 유전자의 발현을 FACS 분석에 의해 결정하였다. 결과는 HD1(TRBV12-3;12-4), HD2(TRBV11-2), HD3(TRBV4-3), HD5(TRBV20-1)에서 매우 우세한 Vβ 유전자의 발현을 나타내는 한편, HD4, HD6, HD10의 경우 정의된 Vβ의 명백한 농축은 검출되지 않았다. HD4 SP14는 가장 높은 면역 반응을 유발하는 펩티드 17-18을 함유하는 서브풀 14로 자극된 T 세포를 나타내고; HD4 SP18+21은 도 3에 도시된 바와 같이 최소 면역 반응을 유발하는 각각 펩티드 63-64-65-66 및 99-100-101-102를 함유하는 서브풀 18 및 21로 자극된 T 세포를 나타낸다. HD7, HD8 및 HD9의 경우, 감소된 세포 적합성으로 인해 Vβ 면역 프로파일링 분석을 수행할 수 없었다.
도 6. 시간 경과에 따른 농축된 WT1-특이적 T-세포의 TCR 서열화 결과를 보여주는 그래프
실험 환경에 포함된 각각의 건강한 공여자로부터 생성된 T-세포는 WT1 풀에 의한 여러 번 자극 후 TCR αβ 서열화에 의해 특성화되었다. 서열화 결과는 HD1 (a), HD2 (b) 및 HD3 (c), HD4 (d), HD5 (e), HD6 (f), HD7 (g), HD8 (h), HD9 (i), HD10 (j)에 대한 우세한 클론형의 존재를 나타내었다. 막대 차트는 각각의 시점에서 확인된 10개의 가장 우세한 CDR3 아미노산 서열을 묘사한다(예를 들어, S9는 9회차 자극 후에 수득된 서열화 결과에 상응한다). 각 막대에 대해, x-축으로부터 출발하여, 하부 세그먼트는 가장 우세한 CDR 서열을 나타낸다. 다음 9개의 가장 우세한 서열이 하부 세그먼트 위에 쌓이며 이들은 위로 올라갈수록 빈도가 감소하는 순서이다. 나머지 서열은 상부 세그먼트에서 함께 그룹화된다. WT1, 윌름스 종양 1; CDR3, 상보성 결정 영역 3; S, 자극.
도 7. 유전적으로-변형된 T 림프구의 기능적 활성.
건강한 개체의 PBMC로부터 분리된 T 세포는 HD1 및 HD3으로부터 분리된 TCR의 α 및 β 사슬을 인코딩하는 양방향 렌티바이러스 벡터로 형질도입되었다. 대조군으로서, 본 발명자들은 T 세포를 HLA-A*0201 대립유전자에 의해 제시될 때 WT1 126-134(RMFPNAPYL; SEQ ID NO: 255) 펩티드를 인지하는 이전에 공개된 TCR로 형질도입하였다. 트랜스퍼(TR) T 림프구를 (a) WT1 126-134 펩티드 또는 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157) 펩티드로 펄싱되거나 펄싱되지 않은 T2 세포(이펙터:표적 비=1:1); (b) 야생형(K562) 또는 HLA-A*0201 대립유전자를 발현하도록 유전적으로 변형된 K562 세포(이펙터:표적 비=1:1); (c) HLA-A*0201 대립유전자 및 WT1 항원의 발현에 따라 선택된 3개의 상이한 원발성 AML 모세포(이펙터:표적 비=5:1)와 함께 3일 동안 공동-배양하였다. T2 및 K562 세포주와의 공동-배양을 위해, 본 발명자들은 형질도입되지 않은 T 세포를 대조군으로서 포함시켰다. 결과는 HLA-A*0201 대립유전자에 의해 제시될 때 표적 펩티드를 인지하는데 있어 각각의 TCR의 능력(도 7a) 및 HD3-TR T 세포와 비교하여 HLA*A0201 대립유전자를 보유하는 K562 세포의 특이적이고 거의 완전한 제거를 매개함에 있어 HD1 TCR-형질도입된 T 세포의 더 큰 잠재력을 나타내었다. 주목할 점은, 표적 세포의 실질적인 사멸이 K562 HLA*A0201 세포와 WT1 126-134 TR T 세포의 공동-배양에서 관찰되지 않았다는 것이다(도 7b). 이러한 결과는 3명의 상이한 AML 환자로부터 유래된 원발성 AML 모세포를 표적 세포로서 사용하여 수행된 공동-배양 실험의 결과에 의해 추가로 확인되었다(pAML1 모세포: WT1-/HLA-A*0201+; pAML2 및 pAML3 모세포: WT1+/HLA-A*0201+). 이 실험 환경에서, 각각의 개별 T 세포 집단을, 표적과 공동-배양하기 전에, 특정 덱스트라머로 분류하여, 이펙터 세포의 순도를 풍부하게 하였다. 본 발명자들은 HD1 TR T 세포와 공동-배양시 HLA-A*0201 대립유전자를 보유하는 둘 모두의 pAML 모세포의 더 큰 제거를 관찰하였고, 한편 pAML3로부터의 모세포만이 HD3 T 및 WT1 126-134 T 세포에 의해 인지되었다. UT, 형질도입되지 않음, pAML, 원발성 급성 골수성 백혈병; TR, 트랜스퍼; Dx, 덱스트라머.
상세한 설명
본원에서 사용되는 용어 "포함하는", "포함하다" 및 "이루어지는"은 "포함하는" 또는 "포함하다"; 또는 "함유하는" 또는 "함유하다"와 동의어이고, 포괄적이거나 개방형이며, 언급되지 않은 추가 부재, 요소 또는 단계를 배제하지 않는다. 용어 "포함하는", "포함하다" 및 "이루어지는"은 또한 용어 "구성되는"을 포함한다.
T-세포 수용체
항원 처리 동안, 항원은 세포 내에서 분해된 다음 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 의해 세포 표면으로 운반된다. T-세포는 항원 제시 세포의 표면에서 이 펩티드:MHC 복합체를 인지할 수 있다. 두 상이한 부류의 MHC 분자: MHC I 및 MHC II가 존재하며, 각 부류는 펩티드를 상이한 세포 구획으로부터 세포 표면으로 전달한다.
T 세포 수용체(TCR)는 MHC 분자에 결합된 항원의 인지를 담당하는 T-세포의 표면에서 발견될 수 있는 분자이다. 자연-발생 TCR 이종이합체는 T-세포의 약 95%에서 알파(α) 및 베타(β) 사슬로 구성되는 반면, T-세포의 약 5%는 감마(γ) 및 델타(δ) 사슬로 구성된 TCR을 갖는다.
TCR과 항원 및 MHC의 결합은 관련 효소, 공-수용체, 및 특수한 보조 분자에 의해 매개되는 일련의 생화학적 사건을 통해 TCR이 발현될 때 T 림프구의 활성화를 발생시킨다.
자연 TCR의 각 사슬은 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원이고, 하나의 N-말단 면역글로불린(Ig)-가변(V) 도메인, 하나의 Ig-불변(C) 도메인, 막횡단/세포 막-스패닝 영역, 및 C-말단 단부의 짧은 세포질 꼬리를 보유한다.
TCRα 사슬 및 β 사슬 둘 모두의 가변 도메인은 3개의 과가변 또는 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는다. TCRα 사슬 또는 β 사슬은, 예를 들어, 아미노에서 카르복시 말단 순서로 CDR1, CDR2, 및 CDR3를 포함한다. 일반적으로, 알파 사슬의 CDR1이 또한 항원성 펩티드의 N-말단 부분과 상호작용하는 것으로 밝혀진 한편, 베타 사슬의 CDR1은 펩티드의 C-말단 부분과 상호작용하지만, CDR3은 처리된 항원을 인지하는 주요 CDR이다. CDR2는 MHC 분자를 인지하는 것으로 생각된다.
TCR의 불변 도메인은 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 형성하여, 2개의 사슬 사이를 연결하는 짧은 연결 서열로 구성될 수 있다.
본 발명의 TCR의 α 사슬은 TRAC 유전자에 의해 인코딩되는 불변 도메인을 가질 수 있다. TRAC 유전자에 의해 인코딩되는 α 사슬 불변 도메인의 예시적인 아미노산 서열은 하기에 도시된다:
Figure pct00001
본 발명의 TCR은 SEQ ID NO: 128의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 서열 동일성, 바람직하게는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬을 포함할 수 있다.
본 발명의 TCR의 β 사슬은 TRBC1 또는 TRBC2 유전자에 의해 인코딩되는 불변 도메인을 가질 수 있다. TRBC1 유전자에 의해 인코딩되는 β 사슬 불변 도메인의 예시적인 아미노산 서열은 하기에 도시된다:
Figure pct00002
TRBC2 유전자에 의해 인코딩되는 β 사슬 불변 도메인의 예시적인 아미노산 서열은 하기에 도시된다:
Figure pct00003
본 발명의 TCR은 SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, 또는 이에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 서열 동일성, 바람직하게는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 129 및 130의 변이체의 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬을 포함할 수 있다.
본 발명의 TCR은 TCR이 불변 도메인에서 2개 이상의 디설파이드 결합을 포함할 수 있도록 각각의 α 및 β 사슬에 하나 이상의 추가 시스테인 잔기를 가질 수 있다.
이 구조는 TCR이 포유 동물에서 3개의 별개의 사슬(γ, δ, 및 ε)을 갖는 CD3와 같은 다른 분자 및 ζ-사슬과 결합할 수 있게 한다. 이러한 보조 분자는 음성으로 하전된 막횡단 영역을 가지며 신호를 TCR로부터 세포로 전송하는데 필수적이다. CD3- 및 ζ-사슬은 TCR과 함께 T 세포 수용체 복합체로 알려진 것을 형성한다.
T 세포 복합체로부터의 신호는 특정 공-수용체에 의해 MHC 분자의 동시 결합에 의해 향상된다. 헬퍼 T-세포의 경우, 이 공-수용체는 CD4(클래스 II MHC에 특이적임)이고; 반면 세포독성 T-세포의 경우, 이 공-수용체는 CD8(클래스 I MHC에 특이적임)이다. 공-수용체는 항원 제시 세포와 T 세포 사이의 연장된 결합을 허용하고 활성화된 T 림프구의 신호전달에 관여하는 세포 내부의 필수 분자(예를 들어, LCK)를 동원한다.
따라서, 본원에서 사용되는 용어 "T-세포 수용체"(TCR)는 MHC 분자에 의해 제시될 때 펩티드를 인지할 수 있는 분자를 지칭한다. 분자는 2개의 사슬 α 및 β(또는 선택적으로 γ 및 δ)의 이종이합체일 수 있거나 단일 사슬 TCR 작제물일 수 있다. 본 발명의 TCR은, 예를 들어, 하나 이상의 불변 도메인을 생략하거나 변경하는 가용성 TCR일 수 있다. 본 발명의 TCR은 불변 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 T 세포 수용체로부터의 α 사슬 또는 β 사슬을 제공한다.
본 발명의 TCR은 하나 초과의 종으로부터 유래된 서열을 포함하는 하이브리드 TCR일 수 있다. 예를 들어, 뮤린 TCR이 인간 TCR보다 인간 T-세포에서 보다 효율적으로 발현된다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 따라서, TCR은 불변 영역 내에 인간 가변 영역 및 뮤린 서열을 포함할 수 있다.
이 접근법의 단점은 뮤린 불변 서열이 면역 반응을 촉발하여 전달된 T-세포를 거부할 수 있다는 것이다. 그러나, 입양 T-세포 요법을 위해 환자를 준비하는데 사용되는 컨디셔닝 요법은 뮤린 서열을 발현하는 T-세포의 생착을 허용하기에 충분한 면역억제를 발생시킬 수 있다.
상보성 결정(CDR) 영역
주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 결합된 항원성 펩티드와의 대부분의 접촉을 확립하는 TCR의 부분은 각각의 T 세포 클론에 대해 고유한 상보성 결정 영역 3(CDR3)이다. CDR3 영역은 흉선에서 발생하고 가변(V), 다양성(D, β 및 δ 사슬에 대해) 및 결합(J) 유전자에 속하는 비-연속 유전자를 수반하는 체세포 재배열 사건에서 생성된다. 또한, 각각의 TCR 사슬 유전자의 재배열 유전자좌에서 삽입/결실된 랜덤 뉴클레오티드는 매우 가변적인 CDR3 서열의 다양성을 크게 증가시킨다. 따라서, 생물학적 샘플에서 특정 CDR3 서열의 빈도는 특정 T 세포 집단의 풍부도(abundance)를 나타낸다. 건강한 인간에서 TCR 레퍼토리의 큰 다양성은 항원 제시 세포의 표면에서 MHC 분자에 의해 제시되는 다양한 외래 항원에 대한 광범위한 보호를 제공한다. 이와 관련하여, 이론적으로 흉선에서 최대 1015개의 상이한 TCR이 생성될 수 있다는 점에 주목한다.
T-세포 수용체 다양성은 CDR3에 중점을 두고 있으며, 이 영역은 주로 항원 인지를 담당한다.
본 발명의 TCR의 CDR3 영역의 서열은 하기 표 1에 제시된 것들로부터 선택될 수 있다. TCR은 하기 기술되는 CDR3α 및 CDR3β 쌍을 포함하거나 이로 구성된 CDR을 포함할 수 있다.
TCR이 MHC 분자에 의해 제시될 때 WT1 펩티드에 결합하는 능력을 보유한다면, CDR은, 예를 들어, 주어진 서열로부터 1, 2, 또는 3개의 치환, 첨가 또는 결실을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질"은 단일-사슬 폴리펩티드 분자 뿐만 아니라 개별 구성 폴리펩티드가 공유 또는 비-공유 수단에 의해 연결된 다중-폴리펩티드 복합체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리펩티드"는 단량체가 아미노산이고 펩티드 또는 디설파이드 결합을 통해 함께 연결된 중합체를 지칭한다.
변이체, 유도체, 유사체, 동족체 및 단편
본원에 언급된 특정 단백질 및 폴리뉴클레오티드에 더하여, 본 발명은 또한 이들의 변이체, 유도체, 유사체, 동족체 및 단편의 사용을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 임의의 주어진 서열의 변이체는 잔기의 특정 서열(아미노산이든 핵산 잔기든 간에)이 해당 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드가 이의 내생적 기능 중 적어도 하나를 실질적으로 유지하도록 하는 방식으로 변형된 서열이다. 변이체 서열은 자연-발생 단백질에 존재하는 적어도 하나의 잔기의 첨가, 결실, 치환, 변형, 대체 및/또는 변이에 의해 획득될 수 있다.
최대 3개의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 것으로 지칭되는 본 발명의 변이체 아미노산 서열은, 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 가질 수 있다.
본 발명의 단백질 또는 폴리펩티드와 관련하여, 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 결과로서 발생된 단백질 또는 폴리펩티드가 이의 내생적 기능 중 적어도 하나를 실질적으로 유지하도록 하는 조건으로, 서열로부터 또는 서열로의 하나(또는 그 초과)의 아미노산 잔기의 임의의 치환, 변이, 변형, 대체, 결실 및/또는 첨가를 포함한다.
폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드와 관련하여, 본원에서 사용되는 용어 "유사체"는 임의의 모방체, 즉, 이것이 모방하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드의 내생적 기능 중 적어도 하나를 갖는 화학적 화합물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 단백질은 또한 침묵 변화를 생성하고 기능적으로 동등한 단백질을 발생시키는 아미노산 잔기의 결실, 삽입 또는 치환을 가질 수 있다. 계획적 아미노산 치환은 내생적 기능이 유지되는 한 잔기의 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양친매성 특성에서의 유사성을 기초로 하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 음성으로 하전된 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함하고; 양성으로 하전된 아미노산은 리신 및 아르기닌을 포함하고; 유사한 친수성 값을 갖는 하전되지 않은 극성 헤드 기를 갖는 아미노산은 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌 및 티로신을 포함한다.
치환은 아미노산을 유사한 아미노산으로 대체하는 것을 포함할 수 있다(보존적 치환). 유사한 아미노산은, 예를 들어, 하기에 나타낸 바와 같이 함께 그룹화되는 관련 특성을 갖는 측쇄 모이어티를 갖는 아미노산이다:
(i) 염기성 측쇄: 리신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H);
(ii) 산성 측쇄: 아스파르트산(D) 및 글루탐산(E);
(iii) 하전되지 않은 극성 측쇄: 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y); 또는
(iv) 비-극성 측쇄: 글리신(G), 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P), 페닐알라닌(F), 메티오닌(M), 트립토판(W) 및 시스테인(C).
모든 아미노산 변화는 MHC 분자에 의해 제시되는 WT1 펩티드에 결합하는 TCR의 능력을 유지하여야 한다.
변이체 서열은 아미노산 치환, 첨가, 결실 및/또는 삽입을 포함할 수 있다. 변이는 불변 영역, 링커, 또는 α 또는 β 사슬의 프레임워크 영역과 같은 하나 이상의 영역에 집중될 수 있거나, 이들은 TCR 분자 전체에 퍼져 있을 수 있다.
보존적 치환, 첨가 또는 결실은, 예를 들어, 하기 표에 따라 이루어질 수 있다. 두 번째 컬럼 내의 동일 블록 및 바람직하게는 세 번째 컬럼 내의 동일 라인의 아미노산은 서로 치환될 수 있다:
Figure pct00004
본 발명은 또한 상동성 치환(치환 및 대체 둘 모두는 기존의 아미노산 잔기와 대체 잔기의 상호교환을 의미하기 위해 본원에서 사용된다), 예를 들어, 염기성을 염기성으로, 산성을 산성으로, 극성을 극성으로 등과 같은 유사한(like-for-like) 치환을 포함한다. 비-상동성 치환은 또한, 예를 들어, 한 부류의 잔기로부터 다른 부류로 일어날 수 있거나 대안적으로 오르니틴과 같은 비자연 아미노산의 포함을 수반할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "변이체"는 야생형 아미노산 서열 및 야생형 뉴클레오티드 서열과 특정 상동성을 갖는 존재물을 의미할 수 있다. 용어 "상동성"은 "동일성"과 같을 수 있다.
변이체 서열은 대상 서열과 적어도 50%, 55%, 65%, 75%, 85% 또는 90% 동일하고, 바람직하게는 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 통상적으로, 변이체는 대상 아미노산 서열과 동일한 활성 부위 등을 포함할 것이다. 상동성은 또한 유사성(즉, 유사한 화학적 특성/기능을 갖는 아미노산 잔기)과 관련하여 고려될 수 있으나, 본 발명의 맥락에서, 서열 동일성과 관련하여 상동성을 표현하는 것이 바람직하다.
변이체 서열은 대상 서열과 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 65%, 75%, 85% 또는 90% 동일하고, 바람직하게는 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 상동성은 또한 유사성과 관련하여 고려될 수 있으나, 본 발명의 맥락에서, 서열 동일성과 관련하여 상동성을 표현하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 본원에 상술된 SEQ ID NO 중 어느 하나에 대한 동일성 퍼센트를 갖는 서열에 대한 언급은 지칭된 SEQ ID NO의 전장에 걸쳐 언급된 동일성 퍼센트를 갖는 서열을 지칭한다.
동일성 비교는 육안 또는, 더욱 일반적으로는, 용이하게 이용 가능한 서열 비교 프로그램의 도움으로 수행될 수 있다. 이러한 상업적으로 이용 가능한 컴퓨터 프로그램은 2개 이상의 서열 사이의 상동성 또는 동일성 백분율을 계산할 수 있다.
상동성 백분율은 연속 서열에 걸쳐 계산될 수 있으며, 즉, 하나의 서열을 다른 서열과 정렬하고, 한 서열 내의 각각의 아미노산을 한번에 하나의 잔기씩 다른 서열 내의 상응하는 아미노산과 직접 비교한다. 이는 "갭이 없는(ungapped)" 정렬로 언급된다. 통상적으로, 이러한 갭이 없는 정렬은 비교적 짧은 수의 잔기에 걸쳐서만 수행된다.
이는 매우 간단하고 일관된 방법이나, 예를 들어, 서열의 달리 동일한 쌍에서, 뉴클레오티드 서열 내의 하나의 삽입 또는 결실이 다음 코돈을 정렬에서 빠지게 하므로, 잠재적으로는 전체적인 정렬이 수행되는 경우 상동성 퍼센트에서의 큰 감소를 발생시킬 수 있다는 것을 고려할 수 없다. 결과적으로, 대부분의 서열 비교 방법은 전체 상동성 스코어에 과도한 페널티 없이 가능한 삽입 및 결실을 고려한 최적 정렬을 발생시키도록 설계된다. 이는 국소 상동성을 최대화시키기 위해 서열 정렬 내에 "갭"을 삽입함으로써 달성된다.
그러나, 이러한 더욱 복잡한 방법은 정렬에서 발생하는 각각에 갭에 "갭 패널티"를 할당하여, 동일한 수의 동일한 아미노산에 대해, 2개의 비교된 서열 사이에 더 높은 관련성을 반영하는 가능한 한 적은 갭을 갖는 서열 정렬이 많은 갭을 갖는 서열 정렬보다 높은 스코어를 달성하도록 할 것이다. 갭의 존재에 대해 비교적 높은 코스트 및 갭 내의 각각의 후속 잔기에 대해 더 적은 페널티를 부과하는 "어파인 갭 코스트(Affine gap cost)"가 통상적으로 이용된다. 이는 가장 일반적으로 사용되는 갭 스코어링 시스템이다. 높은 갭 페널티는 물론 더 적은 갭을 갖는 최적화된 정렬을 발생시킬 것이다. 대부분의 정렬 프로그램은 갭 페널티가 변형되는 것을 허용한다. 그러나, 서열 비교를 위해 이러한 소프트웨어를 이용하는 경우 디폴트 값을 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, GCG Wisconsin Bestfit 패키지를 이용하는 경우, 아미노산 서열에 대한 디폴트 갭 페널티는 갭에 대해 -12 및 각각의 신장에 대해 -4이다.
따라서, 최대 상동성 백분율의 계산은 먼저 갭 페널티를 고려한 최적 정렬의 발생을 필요로 한다. 이러한 정렬을 수행하기 위한 적합한 컴퓨터 프로그램은 GCG Wisconsin Bestfit 패키지(University of Wisconsin, U.S.A.; Devereux et al. (1984) Nucleic Acids Res. 12: 387)이다. 서열 비교를 수행할 수 있는 다른 소프트웨어의 예는 BLAST 패키지(Ausubel et al. (1999) ibid - Ch. 18 참조), FASTA(Atschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 403-410) 및 GENEWORKS 스위트 비교 툴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. BLAST 및 FASTA 둘 모두는 오프라인 및 온라인 검색에 이용 가능하다(Ausubel et al. (1999) ibid, pages 7-58 to 7-60 참조). 그러나, 일부 적용에 대해, GCG Bestfit 프로그램을 이용하는 것이 바람직하다. BLAST 2 Sequences로 언급되는 또 다른 툴이 또한 단백질 및 뉴클레오티드 서열을 비교하는데 이용 가능하다(FEMS Microbiol. Lett. (1999) 174: 247-50; FEMS Microbiol. Lett. (1999) 177: 187-8 참조).
최종 상동성 백분율은 동일성과 관련하여 측정될 수 있으나, 정렬 과정 자체는 통상적으로 올-오어-낫씽(all-or-nothing) 쌍 비교를 기초로 하지 않는다. 대신, 화학적 유사성 또는 진화적 거리(evolutionary distance)를 기초로 하여 스코어를 각각의 쌍을 이룬 비교에 할당하는 스케일드 유사성 스코어 매트릭스(scaled similarity score matrix)가 일반적으로 이용된다. 일반적으로 사용되는 상기 매트릭스의 예는 BLAST 스위트 프로그램에 대한 디폴트 매트릭스인 BLOSUM62 매트릭스이다. GCG Wisconsin 프로그램은 일반적으로 공적 디폴트 값 또는 공급된 경우 맞춤 기호 비교 표를 이용한다(추가 세부사항에 대해서는 사용자 메뉴얼 참조). 일부 적용을 위해, GCG 패키지에 대한 공적 디폴트 값, 또는 다른 소프트웨어의 경우에, 디폴트 매트릭스, 예를 들어, BLOSUM62를 이용하는 것이 바람직하다.
소프트웨어가 최적 정렬을 생성한 후, 상동성 백분율, 바람직하게는 서열 동일성 백분율을 계산하는 것이 가능하다. 소프트웨어는 통상적으로 서열 비교의 일부로서 이를 수행하며, 수치적 결과를 발생시킨다.
"단편"은 또한 변이체이며, 상기 용어는 통상적으로 기능적 또는, 예를 들어, 검정에서 중요한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드의 선택된 영역을 나타낸다. 따라서, "단편"은 전장 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드의 일부인 아미노산 또는 핵산 서열을 나타낸다.
이러한 변이체는 표준 재조합 DNA 기술, 예를 들어, 부위-특이적 돌연변이유발을 이용하여 제조될 수 있다. 삽입이 수행되어야 하는 경우, 삽입 부위의 어느 한 측면에서 자연-발생 서열에 해당하는 5' 및 3' 측접 영역과 함께 삽입물을 인코딩하는 합성 DNA가 제조될 수 있다. 측접 영역은 자연 발생 서열 내의 부위에 해당하는 편리한 제한 부위를 함유할 것이며, 이에 서열은 적절한 효소(들)로 절단될 수 있고 합성 DNA는 상기 절단부로 라이게이션될 수 있다. 이후, DNA는 본 발명에 따라 발현되어 인코딩된 단백질을 제조한다. 이러한 방법은 DNA 서열의 조작을 위해 당 분야에 공지된 다수의 표준 기술의 예시일 뿐이며, 다른 공지된 기술이 또한 이용될 수 있다.
주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자
전형적으로, TCR은 펩티드:MHC 복합체의 일부인 펩티드에 결합한다.
MHC 분자는 MHC 클래스 I 또는 II 분자일 수 있다. 복합체는 수지상 세포 또는 B 세포와 같은 항원 제시 세포, 또는 암 세포를 포함하는 임의의 다른 세포의 표면에 있을 수 있거나, 예를 들어, 비드 또는 플레이트에 코팅함으로써 고정될 수 있다.
인간 백혈구 항원 시스템(HLA)은 인간에서 주요 조직 적합성 복합체(MHC)를 인코딩하고 HLA 클래스 I 항원(A, B & C) 및 HLA 클래스 II 항원(DP, DQ, & DR)을 포함하는 유전자 복합체의 명칭이다. HLA 대립유전자 A, B 및 C는 주로 세포내 단백질, 예를 들어, 세포 내에서 발현되는 단백질로부터 유래된 펩티드를 제공한다. WT1이 세포내 단백질이기 때문에 이것은 특히 관련이 있다.
생체내에서 T-세포 발달 동안, T-세포는 자가 MHC의 인지를 보장하기 위한 양성 선택 단계를 거치며, 그 후 자가-항원을 나타내는 MHC에 너무 강하게 결합하는 T-세포를 제거하기 위한 음성 단계가 이어진다. 결과적으로, 특정 T-세포 및 이들이 발현하는 TCR은 특정 유형의 MHC 분자에 의해 제시된 펩티드, - 즉, 특정 HLA 대립유전자에 의해 인코딩된 펩티드만을 인지할 것이다. 이것은 HLA 제한이라고 알려져 있다.
하나의 관심 HLA 대립유전자는 백인 집단의 대다수(>50%)에서 발현되는 HLA-A*0201이다. 따라서, HLA-A*0201에 의해 인코딩되는 MHC에 의해 제시된 WT1 펩티드에 결합하는(즉, HLA-A*0201 제한됨) TCR은 이러한 TCR을 사용하는 면역요법이 대부분의 백인 집단의 치료에 적합할 것이기 때문에 유리하다.
다른 관심 HLA-A 대립유전자는 HLA-A*0101, HLA-A*2402, 및 HLA-A*0301이다.
널리 발현되는 관심 HLA-B 대립유전자는 HLA-B*3501, HLA-B*0702 및 HLA-B*3502이다.
본 발명의 TCR은 HLA-A*0201-제한될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CGTAWINDYKLSF(SEQ ID NO: 3) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRKTGGYSNQPQHF(SEQ ID NO: 8) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CVVNLLSNQGGKLIF(SEQ ID NO: 36) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSQDYLVSNEKLFF(SEQ ID NO: 41) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAASGGRDDKIIF(SEQ ID NO: 214) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSYSRTESTDTQYF(SEQ ID NO: 219) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
한 구체예에서, HLA-A*0201 제한된 본 발명의 TCR은 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합한다.
한 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CGTAWINDYKLSF(SEQ ID NO: 3) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRKTGGYSNQPQHF(SEQ ID NO: 8) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CVVNLLSNQGGKLIF(SEQ ID NO: 36) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSQDYLVSNEKLFF(SEQ ID NO: 41) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAASGGRDDKIIF(SEQ ID NO: 214) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSYSRTESTDTQYF(SEQ ID NO: 219) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-A*0201 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 광범위하게 발현되는 관심 HLA 대립유전자는 HLA-B*3501이다. 본 발명의 TCR은 HLA-B*3501 제한될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CAISVGQGALYEQYF(SEQ ID NO: 80) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-B*3501 제한된다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CAISVGQGALYEQYF(SEQ ID NO: 80) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-B*3501 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSVARDRRNYGYTF(SEQ ID NO: 86) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-B*3501 제한된다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSVARDRRNYGYTF(SEQ ID NO: 86) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-B*3501 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
또 다른 광범위하게 발현되는 관심 HLA 대립유전자는 HLA-B*3502이다.
본 발명의 TCR은 HLA-B*3502 제한될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRAAGLDTEAFF(SEQ ID NO: 57) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 경우, TCR은 HLA-B*3502 제한된다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 TCR을 제공하며, 여기서 TCR은 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRAAGLDTEAFF(SEQ ID NO: 57) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하고, TCR은 HLA-B*3502 제한되며, WT1 펩티드는 아미노산 서열 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
본 발명자들은 아미노산 서열 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123)를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는 본 발명의 TCR을 발현하는 T-세포가 HLA-B*3502 대립유전자를 발현하는 암(AML) 세포를 선택적으로 제거할 수 있다는 것을 입증하였다 - 실시예 4 및 도 4c 참조.
한 양태에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는 경우, TCR은 HLA-B*3502 제한된다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는 경우, TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
한 구체예에서, 본 발명의 TCR이 아미노산 서열 NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는 경우, TCR은 HLA-B*3501 제한된다.
월름스 종양 1(WT1) 단백질
윌름스 종양 1(WT1)은 세포 성장 및 분화에 중요한 역할을 하는 징크 핑거 전사 인자를 인코딩하는 세포내 단백질이다(Yang, L. et al. Leukemia 21, 868-876 (2007)). 이것은 다양한 혈액학적 및 고형 종양에서 광범위하게 발현되는 한편, 다른 조직(예를 들어, 생식샘, 자궁, 신장, 중피, 상이한 조직의 전구 세포)에서 제한된 발현을 나타낸다. 최근의 증거는 WT1이 백혈병유발 및 종양형성에서 역할을 한다는 것을 시사한다.
WT1은 몇몇 아이소형을 가지며, 이 중 일부는 WT1을 인코딩하는 mRNA 전사체의 대안적인 스플라이싱으로부터 유래된다. WT1 아이소형의 완전한 아미노산 서열은 이전에 공개되었다(Gessler, M. et al. Nature; 343(6260):774-778; (1990)). 이 특정 아이소형은 575개 아미노산으로 구성되며, WT1의 엑손 5+ 및 KTS+ 아이소형이 결여된 처음 126개 아미노산을 N 말단에 포함한다.
예시적인 WT1 단백질은 UniProt entry J3KNN9에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 예시적인 WT1 단백질은 하기에 제시된 아미노산 서열을 갖는다:
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WT1 펩티드
본원에서 사용되는 용어 펩티드는 펩티드 결합에 의해 연결된 복수의 아미노산 잔기를 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같이, 펩티드는 약 30개 미만, 약 25개 미만, 약 20개 미만, 19개 미만, 18개 미만, 17개 미만, 16개 미만, 15개 미만, 14개 미만, 13개 미만, 12개 미만, 11개 미만, 10개 미만, 9개 미만, 8개 미만, 7개 미만, 6개 미만, 또는 5개 미만의 아미노산 잔기 길이로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 펩티드는 약 5 내지 20개 아미노산 길이이고, 보다 바람직하게는 펩티드는 약 8 내지 15개 아미노산 잔기 길이이다.
본 발명의 TCR은 MHC에 의해 제시될 때 WT1 펩티드에 결합한다. 본원에서 사용되는 용어 WT1 펩티드는 WT1 단백질로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 의미하는 것으로 이해된다.
예를 들어, WT1 펩티드는 WT1 단백질 아미노산 서열의 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 또는 적어도 25개의 연속 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
WT1 펩티드는 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 아미노산 서열을 포함하는 WT1 펩티드의 예는 AAQWAPVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 115) 및 APVLDFAPPGASAYG(SEQ ID NO: 116)이다.
WT1 펩티드는 QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 SEQ ID NO: 118-120의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
WT1 펩티드는 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123), YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 SEQ ID NO: 123 및 126의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 예시적인 WT1 펩티드는 TCVPEPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 121), EPASQHTLRSGPGCL(SEQ ID NO: 122), HSTGYESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 124) 및 YESDNHTTPILCGAQ(SEQ ID NO: 125)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
WT1 펩티드는 아미노산 서열 NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
WT1 펩티드는 아미노산 서열 NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 예시적인 WT1 펩티드는 CMTWNQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 248) 및 NQMNLGATLKGVAAG(SEQ ID NO: 249)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
WT1 펩티드는 아미노산 서열 DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
WT1 펩티드는 NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254), 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 SEQ ID NO: 252, 253 및 254의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
일부 구체예에서, HLA-A*0201 대립유전자에 의해 인코딩된 MHC 분자에 결합하는 WT1 펩티드의 경우, 펩티드의 위치 2에 있는 아미노산(즉, N-말단으로부터 두 번째 아미노산)은, 이소류신, 발린, 알라닌 및 트레오닌도 바람직할 수 있으나, 류신 또는 메티오닌인 것이 바람직할 수 있다. 위치 9 또는 10에 있는 아미노산은 또한, 알라닌, 메티오닌 및 트레오닌도 바람직할 수 있으나, 발린, 류신 또는 이소류신인 것이 바람직할 수 있다. 다른 HLA 대립유전자의 바람직한 MHC 결합 모티프는 Celis 등(Molecular Immunology, Vol. 31, 8, December 1994, pages 1423 to 1430)에 개시되어 있다.
본원에 기재된 WT1 펩티드의 다양한 용도가 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 본원에 기재된 WT1 펩티드는 대상체, 예를 들어, 인간 대상체에 투여될 수 있다. 본 발명의 WT1 펩티드의 투여는 WT1 단백질을 발현 또는 과발현하는 세포에 대한 면역 반응을 유도할 수 있고, 즉, WT1 펩티드는 면역원성 WT1 펩티드이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123), YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127), QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117), NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250), DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254), 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 분리된 면역원성 WT1 펩티드를 제공한다.
본원에 기재된 WT1 펩티드, 예를 들어, EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123) 및 YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127), QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117), NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250), DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254), 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 WT1 펩티드는 WT1 세포에 결합하는 새로운 TCR 서열을 스크리닝 및/또는 확인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, T2 세포를 본 발명에서 언급된 WT1 펩티드로 펄싱하고 공여자로부터 분리된 T-세포 집단과 함께 인큐베이션할 수 있다. 이 접근법에서, 사이토카인, 예를 들어, CD107a 및 IFNγ의 발현은 WT1 펩티드를 인지하는 T-세포를 나타낼 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 T-세포 수용체(TCR)를 제공하고, 여기서 WT1 펩티드는 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123), YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127), QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117), NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250), DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254), 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
TCR 서열
본 발명자들은 본원에 기재된 WT1 펩티드에 결합하는 TCR에 대한 아미노산 서열을 결정하였다. 특히, 본 발명자들은 WT1 펩티드 인지 및 결합에 중요한 TCR CDR의 아미노산 서열을 결정하였다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CGTAWINDYKLSF(SEQ ID NO: 3) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRKTGGYSNQPQHF(SEQ ID NO: 8) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR을 제공한다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CVVNLLSNQGGKLIF(SEQ ID NO: 36) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSQDYLVSNEKLFF(SEQ ID NO: 41) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR을 제공한다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR을 제공한다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF(SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR을 제공한다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAASGGRDDKIIF(SEQ ID NO: 214) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSYSRTESTDTQYF(SEQ ID NO: 219) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR을 제공한다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 TCR을 제공한다:
아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β;
아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β;
아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β; 또는
아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β;
여기서 TCR은 MHC에 의해 제시될 때 QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), 및 SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120) 또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
따라서, 한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
한 구체예에서, MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRAAGLDTEAFF(SEQ ID NO: 57) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRAEIYNQGGKLIF(SEQ ID NO: 52) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASTQTPYEQYF(SEQ ID NO: 63) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하거나 이로 구성되는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRAEIYNQGGKLIF(SEQ ID NO: 52) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSTVGGEDYGYTF(SEQ ID NO: 69) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CAISVGQGALYEQYF(SEQ ID NO: 80) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSVARDRRNYGYTF(SEQ ID NO: 86) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVTVGNKLVF(SEQ ID NO: 175) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRGWREQFF(SEQ ID NO: 180) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAARSYNTDKLIF(SEQ ID NO: 186) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSWGYQETQYF(SEQ ID NO: 196) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAASYNNARLMF(SEQ ID NO: 191) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPTGGEYYGYTF(SEQ ID NO: 202) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAASYNNARLMF(SEQ ID NO: 191) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF(SEQ ID NO: 208) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF(SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
MHC에 의해 제시될 때 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 WT1 펩티드에 결합하는, 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는 TCR이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
본 발명의 예시적인 TCR 아미노산 서열은 표 1에 제공된다.
표 1
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따라서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1-114 및 160-222로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열, 이의 단편, 변이체 및 동족체를 포함하는 분리된 폴리펩티드를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 표 1의 HD1-HD10 알파 사슬 서열로 구성된 군으로부터 선택되는 TCR 알파 사슬 서열, 및 표 1의 HD1-HD10 베타 사슬 서열로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 TCR 베타 사슬 서열을 포함하는 TCR을 제공한다.
미스페어링 감소 및 TCR 발현 개선
본 발명의 TCR은 T-세포의 항원 특이성을 변경시키기 위해 T-세포에서 발현될 수 있다. TCR-형질도입된 T-세포는 적어도 2개의 TCR 알파 및 2개의 TCR 베타 사슬을 발현할 수 있다. 내인성 TCR 알파/베타 사슬은 자가-내성인 수용체를 형성하지만, 도입된 TCR 알파/베타 사슬은 주어진 표적 항원에 대해 정의된 특이성을 갖는 수용체를 형성한다.
그러나, TCR 유전자 요법은 전달된 TCR의 충분한 발현을 요구한다. 전달된 TCR은 내인성 TCR의 존재에 의해 희석되어, 종양 특이적 TCR의 차선적 발현을 초래할 수 있다. 또한, 내인성 및 도입된 사슬 사이의 미스페어링이 발생하여 신규한 수용체를 형성할 수 있고, 이는 자가-항원에 대한 예상치 못한 특이성을 나타내고 환자에게 전달될 때 자가면역 손상을 초래할 수 있다.
따라서, 내인성 및 도입된 TCR 사슬 사이의 미스페어링의 위험을 감소시키기 위한 몇 가지 전략이 연구되었다. TCR 알파/베타 계면의 돌연변이는 현재 원치 않는 미스페어링을 줄이기 위해 사용되는 하나의 전략이다. 예를 들어, 알파 및 베타 사슬의 불변 도메인에서 시스테인의 도입은 디설파이드 결합의 형성을 허용하고 도입된 사슬의 페어링을 향상시키면서 야생형 사슬과의 미스페어링을 감소시킨다.
따라서, 본 발명의 TCR은 α 사슬/β 사슬 계면에서 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있어, α 사슬과 β 사슬이 T-세포에서 발현될 때, 상기 사슬과 내인성 TCR α 및 β 사슬 사이의 미스페어링 빈도를 감소시킨다. 한 구체예에서, 하나 이상의 돌연변이는 시스테인 잔기를 각각의 α 사슬 및 β 사슬의 불변 영역 도메인으로 도입하고, 여기서 시스테인 잔기는 α 사슬 및 β 사슬 사이에 디설파이드 결합을 형성할 수 있다.
미스페어링을 감소시키는 또 다른 전략은 종양 특이적 TCR α 및/또는 β 사슬을 인코딩하는 유전자에 첨가되어, 내인성 TCR 유전자의 발현을 제한하도록 설계된 siRNA를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열의 도입에 의존한다(Okamoto S. Cancer research 69, 9003-9011, 2009).
따라서, 본 발명의 TCR을 인코딩하는 벡터 또는 폴리뉴클레오티드는 내인성 TCR 유전자의 발현을 제한 또는 제거하기 위한 하나 이상의 siRNA 또는 다른 제제를 포함할 수 있다.
또한, 내인성 TCR 알파 및/또는 베타 사슬 유전자의 영구적인 파괴를 얻기 위해, TCR 유전자(TRAC 및, 또는 TRBC)와 같은 내인성 유전자의 불변 영역을 표적화하도록 설계된 인공 뉴클레아제, 예를 들어, 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성화제-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN) 또는 CRISPR/Cas 시스템을 조합하여, 종양 특이적 TCR의 완전한 발현을 허용하고 따라서 TCR 미스페어링의 위험을 감소시키거나 제거할 수 있다. TCR 유전자 편집으로 알려진 이 과정은 시험관내 및 생체내에서 TCR 유전자 전달보다 우수하다는 것이 입증되었다(Provasi E., Genovese P., Nature Medicine May; 18(5):807-15; 2012).
따라서, 본 발명의 TCR은 TCR 파괴 및 종양 특이적 TCR의 유전자 첨가에 의해 T 세포 특이성을 편집하는데 이용될 수 있다.
또한, 게놈 편집 기술은 본 발명의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 선택적으로 하나 이상의 프로모터 영역 및/또는 다른 발현 제어 서열을 포함하는 발현 카세트를 인공 뉴클레아제에 의해 파괴된 내인성 유전자로 표적화 통합시킬 수 있다(Lombardo A., Nature biotechnology 25, 1298-1306; 2007).
따라서, 본 발명의 TCR은 게놈 영역에서 본 발명의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 표적화 통합에 의해 T-세포 특이성을 편집하는데 사용될 수 있다. 통합은 인공 뉴클레아제에 의해 표적화될 수 있다.
전달된 TCR의 발현을 증가시키고 TCR 미스페어링을 감소시키기 위해 개발된 또 다른 전략은 인간 TCR α 및 TCR β 불변 영역(예를 들어, TRAC, TRBC1 및 TRBC2 영역)을 이들의 뮤린 대응물로 대체하는 "뮤린화(murinization)"로 구성된다. TCR 불변 영역의 뮤린화는, 예를 들어, 문헌[Sommermeyer and Uckert J Immunol; 2010 (184:6223-6231)]에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 TCR은 뮤린화될 수 있다.
분리된 폴리뉴클레오티드
본 발명은 본 발명의 TCR 수용체 또는 이의 일부, 예를 들어, 이의 α 사슬 및/또는 β 사슬, 가변 도메인 또는 부분을 인코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다.
분리된 폴리뉴클레오티드는 이중 또는 단일 가닥일 수 있고, RNA 또는 DNA일 수 있다.
다수의 상이한 폴리뉴클레오티드가 유전 부호의 축퇴성의 결과로서 동일한 폴리펩티드를 인코딩할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 또한, 당업자는 본 발명의 폴리펩티드가 발현되는 임의의 특정 숙주 유기체의 코돈 사용을 반영하기 위해 통상적인 기술을 이용하여 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드 서열에 영향을 미치지 않는 뉴클레오티드 치환, 첨가 또는 결실이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 당 분야에서 이용 가능한 임의의 방법에 의해 변형될 수 있다. 상기 변형은 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 생체내 활성 또는 수명을 향상시키기 위해 수행될 수 있다.
DNA 폴리뉴클레오티드와 같은 폴리뉴클레오티드는 재조합적으로, 합성적으로 또는 당업자가 이용 가능한 임의의 수단에 의해 생성될 수 있다. 이들은 또한 표준 기술에 의해 클로닝될 수 있다.
더 긴 폴리뉴클레오티드는 일반적으로 재조합 수단, 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응(PCR) 클로닝 기술을 이용하여 생성될 것이다. 이는 클로닝하고자 하는 표적 서열에 측접한 한 쌍의 프라이머(예를 들어, 약 15 내지 30개의 뉴클레오티드)를 제조하고, 상기 프라이머를 동물 또는 인간 세포로부터 획득된 mRNA 또는 cDNA와 접촉시키고, 요망되는 영역의 증폭을 발생시키는 조건하에서 중합효소 연쇄 반응을 수행하고, 증폭된 단편을 분리(예를 들어, 아가로스 젤로 반응 혼합물을 정제시킴에 의함)시키고, 증폭된 DNA를 회수하는 것을 포함할 것이다. 프라이머는 증폭된 DNA가 적합한 벡터로 클로닝될 수 있도록 적절한 제한 효소 인지 부위를 함유하도록 설계될 수 있다.
본 발명에 따른 TCR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 예는 하기 표 2에 제공된다.
표 2
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따라서, 본 발명은 SEQ ID NO: 132-156, 223-247 및 292-299, 또는 이에 대해 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 132, 135, 138, 141, 144, 147, 152, 223, 226, 227, 228, 233, 236, 237, 238, 245, 292, 295, 및 이에 대해 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된 α 사슬을 포함하는 TCR을 제공한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 133, 134, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 224, 225, 229, 230, 231, 232, 234, 235, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 293, 294, 296-299, 및 이에 대해 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된 β 사슬을 포함하는 TCR을 제공한다.
표 2에 제시된 서열로부터 유래된 분리된 폴리뉴클레오티드 서열이 본 발명에 의해 추가로 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 본 발명에 따른 TCR의 가변 영역을 인코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드를 제공하며, 여기서 분리된 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID No: 132-156, 223-247 및 292-299 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 스트레치를 포함한다.
변이체 서열은 하나 이상의 염기의 첨가, 결실 또는 치환을 가질 수 있다. 상기 변이가 첨가(들) 또는 결실(들)을 수반하는 경우, 이들은 3개씩 발생하거나 균형을 이룰 수 있어(즉, 각각의 결실에 대한 첨가), 상기 변이는 나머지 서열의 번역에 대한 프레임-시프트(frame-shift)를 야기하지 않는다.
변이의 일부 또는 전부는 유전 부호의 축퇴성으로 인해 인코딩된 단백질의 서열에 영향을 미치지 않는다는 의미에서 "침묵(silent)"할 수 있다.
변이의 일부 또는 전부는 상기 설명된 바와 같이 보존적 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 일으킬 수 있다. 변이는 불변 영역을 인코딩하는 영역, 링커, 또는 α 또는 β 사슬의 프레임워크 영역과 같은 하나 이상의 영역에 집중될 수 있거나, 이들은 TCR 분자 전체에 퍼져 있을 수 있다.
변이체 서열은 WT1 펩티드에 결합하는 TCR 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 인코딩하는 능력을 보유해야 한다.
코돈 최적화
본 발명에서 사용되는 폴리뉴클레오티드는 코돈-최적화될 수 있다. 코돈 최적화는 WO 1999/41397호 및 WO 2001/79518호에 이전에 기재되었다. 다양한 세포는 이들의 특정 코돈의 사용에 있어서 상이하다. 이러한 코돈 편향은 그 세포 유형에서 특정 tRNA의 상대적 풍부도에서의 편향에 상응한다. 해당 tRNA의 상대적 풍부도와 일치하여 맞춤화되도록 서열 내의 코돈을 변경시킴에 의해, 발현을 증가시키는 것이 가능하다. 같은 이유로, 해당 tRNA가 특정 세포 유형에서 드문 것으로 공지된 코돈을 일부러 선택함에 의해 발현을 감소시키는 것이 가능하다. 따라서, 추가적인 번역 정도의 조절이 이용 가능하다.
HIV 및 다른 렌티바이러스를 포함하는 많은 바이러스는 다수의 희귀 코돈을 사용하며 이들을 흔히 사용되는 포유동물 코돈에 상응하도록 변경함으로써, 포유동물 생산자 세포에서 패키징 성분의 발현을 증가시킬 수 있다. 포유동물 세포 및 다양한 다른 유기체에 대한 코돈 사용 표가 당 분야에 공지되어 있다.
코돈 최적화는 또한 mRNA 불안정성 모티프 및 잠재 스플라이스 부위의 제거를 포함할 수 있다.
벡터
본 발명은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
벡터는 한 환경으로부터 또 다른 환경으로의 존재물의 전달을 가능하게 하거나 촉진하는 도구이다. 본 발명에 따라, 예로서, 재조합 핵산 기술에 사용되는 일부 벡터는 존재물, 예를 들어, 핵산의 세그먼트(예를 들어, 이종성 DNA 세그먼트, 예를 들어, 이종성 cDNA 세그먼트)가 표적 세포로 전달되는 것을 가능하게 한다. 벡터는 세포 내에서 이종성 핵산(DNA 또는 RNA)을 유지시키거나, 핵산의 세그먼트를 포함하는 벡터의 복제를 촉진하거나, 핵산의 세그먼트에 의해 인코딩된 단백질의 발현을 촉진할 목적으로 제공될 수 있다. 벡터는 비-바이러스 또는 바이러스 벡터일 수 있다. 재조합 핵산 기술에서 사용되는 벡터의 예는 플라스미드, 염색체, 인공 염색체 및 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 벡터는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 이것은 선형일 수 있고, 선택적으로 벡터는 하나 이상의 상동성 아암을 포함한다. 벡터는 또한, 예를 들어, 네이키드 핵산(예를 들어, DNA)일 수 있다. 가장 간단한 형태에서, 벡터는 자체가 관심 뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 벡터는, 예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스 벡터일 수 있고, 폴리뉴클레오티드의 발현을 위한 프로모터 및 선택적으로 프로모터의 조절인자를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터는 당 분야에 공지된 다양한 기술, 예를 들어, 형질전환, 트렌스펙션 및 형질도입을 이용하여 세포로 도입될 수 있다. 여러 기술, 예를 들어, 재조합 바이러스 벡터, 예를 들어, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 배큘로바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스 벡터, 잠꾸러기(Sleeping Beauty) 벡터를 이용한 형질도입; 핵산의 직접 주입 및 바이오리스틱 형질전환(biolistic transformation)이 당 분야에 공지되어 있다.
비-바이러스 전달 시스템은 DNA 트랜스펙션 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여기서, 트랜스펙션은 표적 세포에 유전자를 전달하기 위해 비-바이러스 벡터를 이용하는 과정을 포함한다. 통상적인 트랜스펙션 방법은 전기천공, DNA 바이오리스틱, 지질-매개 트랜스펙션, 압축 DNA-매개 트랜스펙션, 리포솜, 면역리포솜, 리포펙틴, 양이온성 제제-매개 트랜스펙션, 양이온성 면상 양쪽성 물질(cationic facial amphiphile, CFA)(Nature Biotechnology 1996 14; 556) 및 이들의 조합을 포함한다.
용어 "트랜스펙션"은 바이러스 및 비-바이러스 전달 둘 모두에 의한 세포로의 폴리뉴클레오티드의 전달을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 유전자 표적화 프로토콜, 예를 들어, DNA-변형제의 전달을 이용할 수 있다.
용어 "벡터"는 발현 벡터, 즉, 생체내 또는 시험관내/생체외 발현이 가능한 작제물을 포함한다. 발현은 벡터 서열에 의해 제어될 수 있거나, 예를 들어, 표적 부위에서의 삽입의 경우에, 발현은 표적 서열에 의해 제어될 수 있다. 벡터는 세포의 DNA에 통합되거나 테더링될 수 있다.
바이러스 전달 시스템은 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 및 배큘로 바이러스 벡터를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
레트로바이러스는 용해 바이러스의 주기와 상이한 수명 주기를 갖는 RNA 바이러스이다. 이와 관련하여, 레트로바이러스는 DNA 중간체를 통해 복제되는 감염성 존재물이다. 레트로바이러스가 세포를 감염시키면, 그 게놈은 역전사효소에 의해 DNA 형태로 전환된다. DNA 복사체는 감염성 바이러스 입자의 어셈블리에 필요한 새로운 RNA 게놈 및 바이러스에 의해 인코딩되는 단백질의 생성을 위한 주형으로 사용된다.
다수의 레트로바이러스, 예를 들어, 뮤린 백혈병 바이러스(MLV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 말 감염성 빈혈 바이러스(EIAV), 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV), 라우스 육종 바이러스(RSV), 후지나미(Fujinami) 육종 바이러스(FuSV), 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(Mo-MLV), FBR 뮤린 골육종 바이러스(FBR MSV), 몰로니 뮤린 육종 바이러스(Mo-MSV), 아벨손(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스(A-MLV), 조류 골수구종증 바이러스-29(MC29), 및 조류 적모구증 바이러스(AEV) 및 렌티바이러스를 포함하는 모든 다른 레트로바이러스가 있다.
레트로바이러스의 상세한 목록은 문헌[Coffin et al ("Retroviruses" 1997 Cold Spring Harbour Laboratory Press Eds: JM Coffin, SM Hughes, HE Varmus pp 758-763)]에서 찾아볼 수 있다.
렌티바이러스도 레트로바이러스 과에 속하지만, 이들은 분열 및 비-분열 세포 둘 모두를 감염시킬 수 있다(Lewis et al (1992) EMBO J. 3053-3058).
벡터는 세포가 WT1-특이적 TCR을 발현하도록 본원에 기재된 WT1-특이적 TCR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 T-세포와 같은 세포로 전달할 수 있다. 바람직하게는 벡터는 T-세포에서 높은 수준의 발현을 유지할 수 있어서, 도입된 TCR은 제한된 CD3 분자 풀에 대해 내인성 TCR과 성공적으로 경쟁할 수 있다.
CD3 분자의 공급을 증가시키는 것은, 예를 들어, 본 발명의 TCR을 발현하도록 변형된 세포에서 TCR 발현을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 벡터는 CD3-감마, CD3-델타, CD3-엡실론 및/또는 CD3-제타를 인코딩하는 하나 이상의 유전자를 추가로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 벡터는 CD3-제타를 인코딩하는 유전자를 포함한다. 벡터는 CD8을 인코딩하는 유전자를 포함할 수 있다. 벡터는 유전적으로 공학처리된 세포, 예를 들어, 본 발명의 세포, 또는 본 발명의 TCR을 발현하도록 변형된 세포의 안전성 프로파일을 증가시키기 위해 선택 가능한 마커 또는 자살 유전자를 인코딩할 수 있다(Bonini, Science 1997, Ciceri, Bonini Lancet Oncol. 2009, Oliveira et al., STM 2015). 본 발명의 벡터에 포함된 유전자는 2A 자가-절단 서열과 같은 자가-절단 서열에 의해 연결될 수 있다.
대안적으로, CD3 유전자를 인코딩하는 하나 이상의 분리된 벡터가 본 발명의 하나 이상의 벡터, 예를 들어, 본 발명의 TCR을 인코딩하는 하나 이상의 벡터와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 세포에 공동-전달되도록 제공될 수 있다.
세포
본 발명은 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 세포에 관한 것이다.
세포는 T-세포, 림프구, 또는 줄기 세포일 수 있다. T-세포, 림프구, 또는 줄기 세포는 CD4 세포, CD8 세포, 나이브 T-세포, 기억 줄기 T-세포, 중추 기억 T-세포, 이중 음성 T-세포, 이펙터 기억 T-세포, 이펙터 T-세포, Th0 세포, Tc0 세포, Th1 세포, Tc1 세포, Th2 세포, Tc2 세포, Th17 세포, Th22 세포, 감마/델타 T-세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 조혈 줄기 세포 및 다능성 줄기 세포로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하고 유리한 생체내 지속성을 제공하고 바람직하고 유리한 기능 및 특성을 본 발명의 세포에 제공하기 위해 세포 유형이 선택될 수 있다.
세포는 대상체로부터 분리되었을 수 있다.
본 발명의 세포는 입양 세포 전달에 사용하기 위해 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "입양 세포 전달"은 환자에게 세포 집단의 투여를 지칭한다. 전형적으로, 세포는 환자에게 투여되기 전에 본 발명의 TCR을 발현시키기 위해 대상체로부터 분리된 후 시험관내에서 유전적으로 변형되고 배양된 T-세포이다.
입양 세포 전달은 동종이계 또는 자가일 수 있다.
"자가 세포 전달"에 의해, 세포의 출발 집단(이후 본 발명의 방법에 따라 형질도입되거나, 본 발명에 따른 벡터로 형질도입됨)은 형질도입된 T-세포 집단이 투여되는 대상체와 동일한 대상체로부터 수득되는 것이 이해되어야 한다. 자가 전달은 면역학적 비적합성과 관련된 문제를 피하고 유전적으로 일치하는 공여자의 이용 가능성에 관계 없이 대상체에게 이용 가능하므로 유리하다.
"동종이계 세포 전달"에 의해, 세포의 출발 집단(이후 본 발명의 방법에 따라 형질도입되거나, 본 발명에 따른 벡터로 형질도입됨)은 형질도입된 세포 집단이 투여되는 대상체와 상이한 대상체로부터 수득되는 것이 이해되어야 한다. 바람직하게는, 공여자는 면역학적 비적합성의 위험을 최소화하기 위해 세포가 투여되는 대상체와 유전적으로 일치할 것이다. 대안적으로, 공여자가 불일치하고 환자와 관련이 없을 수 있다.
형질도입된 세포 집단의 적절한 용량은 예컨대 치료적 및/또는 예방적으로 효과적이어야 한다. 투여되는 용량은 치료되는 대상체 및 상태에 따라 달라질 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
세포는 대상체로부터 분리된 T-세포로부터 유래될 수 있다. T-세포는 말초 혈액 림프구(PBL)의 집단과 같은 대상체로부터 분리된 혼합된 세포 집단의 일부일 수 있다. PBL 집단 내의 T-세포는 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체 또는 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체와 컨쥬게이션된 세포 크기의 비드를 사용하는 것과 같이 당 분야에 공지된 방법에 의해 활성화될 수 있다.
T-세포는 CD4+ 헬퍼 T 세포 또는 CD8+ 세포독성 T 세포일 수 있다. 세포는 CD4+ 헬퍼 T 세포/CD8+ 세포독성 T-세포의 혼합된 집단에 있을 수 있다. 예를 들어, 항-CD28 항체와 임의로 조합된 항-CD3 항체를 사용하는 폴리클로날 활성화는 CD4+ 및 CD8+ T-세포의 증식을 유발할 것이다.
세포는 유전적으로 변형된 세포가 입양에 의해 전달되는 대상체로부터 분리될 수 있다. 이와 관련하여, 세포는 대상체로부터 T-세포를 분리하고, 선택적으로 T-세포를 활성화시키고, TCR 유전자를 생체외에서 세포로 전달함으로써 제조될 수 있다. 이후 대상체의 후속 면역요법은 TCR-형질도입된 세포의 입양 전달에 의해 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이 공정은 자가 T-세포 전달을 지칭하고 - 즉, TCR-형질도입된 세포는 T-세포가 원래 유래된 동일한 대상체로 투여된다.
대안적으로, T-세포는 동종이계가 되도록 다른 대상체로부터 분리될 수 있다. T-세포는 공여자 대상체로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 동종이계 조혈 줄기 세포 이식(Allo-HSCT) 또는 고형 장기 이식 또는 세포 이식 또는 줄기 세포 요법을 받고 있는 경우, 세포는 장기, 조직 또는 세포가 유래된 공여자로부터 유래될 수 있다. 공여자와 치료를 받는 대상체는 형제일 수 있다.
대안적으로, 세포는 조혈 줄기 세포(HSC)와 같은 줄기 세포일 수 있거나 이로부터 유래될 수 있다. 줄기 세포가 CD3 분자를 발현하지 않기 때문에, HSC로의 유전자 전달은 세포 표면에서 TCR 발현을 초래하지 않는다. 그러나, 줄기 세포가 흉선으로 이동하는 림프모양 전구체로 분화될 때, CD3 발현의 개시는 흉선세포에서 도입된 TCR의 표면 발현으로 이어진다.
도입된 TCR 사슬의 발현은 내인성 TCR 유전자 세그먼트의 재배열을 억제하여 기능성 TCR 알파 및 베타 유전자를 형성하기 때문에, 이 접근법의 장점은 일단 생성되면 성숙 T-세포가 도입된 TCR만을 발현하고 내인성 TCR 사슬을 거의 또는 전혀 발현하지 않는다는 것이다. 추가 이점은 유전자-변형된 줄기 세포가 요망되는 항원 특이성을 갖는 성숙 T-세포의 연속 공급원이라는 것이다. 따라서, 세포는 유전자-변형된 줄기 세포, 바람직하게는 유전자-변형된 조혈 줄기 세포일 수 있고, 이는 분화시 본 발명의 TCR을 발현하는 T-세포를 생성한다.
당 분야에 공지된 다른 접근법은 본 발명의 세포 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포에서 내인성 유전자의 발현을 감소, 제한, 방지, 침묵, 또는 제거하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "파괴"는 유전자 발현의 감소, 제한, 방지, 침묵 또는 제거를 지칭한다. 당업자는 내인성 유전자를 파괴하기 위해 당 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 게놈 편집, 유전자 침묵, 유전자 녹다운 또는 유전자 녹아웃을 위한 임의의 적합한 방법을 사용할 수 있다.
예를 들어, 내인성 유전자는 인공 뉴클레아제에 의해 파괴될 수 있다. 인공 뉴클레아제는, 예를 들어, 특정 폴리뉴클레오티드 서열(예를 들어, 관심 유전자를 인코딩함)을 선택적으로 표적화하고 상기 폴리뉴클레오티드 서열에서 이중 가닥 손상을 유도하도록 공학처리된 인공 제한 효소이다. 전형적으로, 이중 가닥 손상(DSB)은 오류가 발생하기 쉬운 비-상동성 말단 결합(NHEJ)에 의해 복구되어, 내인성 유전자를 발현하지 못할 수 있는 비-기능성 폴리뉴클레오티드 서열을 형성할 것이다.
일부 구체예에서, 인공 뉴클레아제는 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성화제-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN) 및 CRISPR/Cas(예를 들어, CRISPR/Cas9)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 세포(예를 들어, T-세포)를 제조하는 방법은 내인성 유전자(예를 들어, 내인성 TCR α 사슬 유전자 및/또는 내인성 TCR β 사슬 유전자) 내로의 발현 카세트의 표적화 통합 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 발현 카세트는 상기 관심 유전자가 발현될 수 있도록 하나 이상의 관심 유전자를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열(예를 들어, DNA 폴리뉴클레오티드 서열)을 지칭한다. 내인성 서열은 발현 카세트로부터의 발현을 촉진할 수 있고/있거나 발현 카세트 내의 전사 제어 서열은 발현을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 발현 카세트는 발현 제어 서열, 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열에 작동 가능하게 연결된 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 본 발명의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 하나 이상의 관심 유전자는 제한 부위의 하나 이상의 세트 사이에 위치할 수 있다. 적합하게는, 제한 부위는, 예를 들어, 벡터, 플라스미드, 또는 게놈 DNA(예를 들어, 숙주 세포 게놈 DNA)로의 발현 카세트의 통합을 촉진할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 발현 카세트는, 예를 들어, 벡터 상에서 제1 폴리뉴클레오티드 서열로부터 다른 서열로 전달될 수 있는데, 이는 하나 이상의 적합한 제한 효소를 사용하여 발현 카세트를 '절단', 예를 들어, 절제하고 상기 발현 카세트를 제2 폴리뉴클레오티드 서열로 '페이스팅(pasting)', 예를 들어, 통합시킴으로써 이루어진다.
발현 카세트는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 발현 카세트는 본 발명의 하나 이상의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 발현 카세트는 항생제 내성 유전자 또는 발현 카세트가 DNA에 성공적으로 통합된 세포를 확인할 수 있는 다른 선택 가능한 마커 유전자를 추가로 포함할 수 있다. 발현 카세트에 포함된 폴리뉴클레오티드 서열은 발현 제어 서열, 예를 들어, 적합한 프로모터 또는 인핸서 서열에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 당업자는 적합한 발현 제어 서열을 선택할 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 내인성 MHC 유전자를 파괴하도록 공학처리된 본 발명의 TCR을 발현하는 세포를 고려한다. 내인성 MHC 유전자의 파괴는 공학처리된 세포 표면에서 MHC의 발현을 감소시키거나 방지할 수 있다. 따라서, MHC 발현이 감소되거나 없는 이러한 공학처리된 세포는 이의 세포 표면에 항원을 제시하는 능력이 제한되거나 없을 것이다. 이러한 세포는 세포가 비-동종반응성이므로, 예를 들어, 세포가 입양에 의해 전달된 세포를 수용한 대상체의 면역 시스템에 의해 인지될 수 있는 항원을 제시하지 않을 것이므로 입양 세포 전달에 특히 유리하다. 결과적으로, 전달된 세포는 '비-자가'로 인지되지 않을 것이며 세포에 대한 불리한 면역 반응을 피할 수 있다. 이러한 세포는 HLA 유형에 관계 없이 다양한 상이한 숙주로의 입양 전달에 적합하므로 '범용 세포'라고 한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 TCR을 발현하는 비-동종반응 범용 T-세포의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 TCR을 발현하는 비-동종반응 범용 T-세포가 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
본 발명은 추가로 세포의 유리한 성질, 특성 또는 기능을 향상시키고/시키거나 바람직하지 않은 성질, 특성 또는 기능을 감소시키기 위해 하나 이상의 내인성 유전자를 파괴하여 세포를 변형시키도록 공학처리된 세포를 고려한다. 예를 들어, 내인성 세포를 파괴함으로써 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 세포 기능이 변형될 수 있다. 이와 관련하여 사용되는 용어 "변형하다"는 동등한 비변형된 세포, 예를 들어, 내인성 유전자가 파괴되지 않은 세포에 비해 하나 이상의 특성의 변화를 지칭한다. 예를 들어, 변화는 동등한 비변형된 세포에 비해 세포의 특성 또는 기능의 증가, 향상 또는 도입일 수 있다. 대안적으로, 변화는 동등한 비변형된 세포에 비해 세포의 특성 또는 기능의 감소, 억제 또는 제거일 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 CD4 및/또는 CD8, 나이브, 기억 줄기 T 세포, 중추 기억, 이펙터 기억 또는 이펙터 세포를 포함하는 특정 T-세포 서브세트로 전달될 수 있거나, 예를 들어, 본 발명의 세포에서 상이한 생체내 길이의 지속성 및 기능을 촉진하기 위해 다른 세포 서브세트에서 전달될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 또한 나이브, 기억 줄기 T 세포, 중추 기억 세포, 이펙터 기억 세포, 이펙터와 같은 T-세포 서브세트로 전달될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 또한 특정 종양 유형을 표적화하기에 가장 적절한 사이토카인 배경에 따라, Th0/Tc0, Th1/Tc1, Th2/Tc2, Th17, Th22 등과 같이 상이한 분극을 갖는 T-세포 서브세트로 전달될 수 있다.
또한, 본 발명의 TCR의 항원-특이적 영역을 인코딩하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 치료 효과를 얻기 위해 감마/델타 T-세포, NK 세포, NKT 세포, 조혈 줄기 세포 또는 다른 세포를 포함하는 다른 세포의 서브세트로 전달될 수 있다.
세포를 시험관내 또는 생체외에서 본 발명의 벡터로 형질도입시키는 단계를 포함하는 세포의 제조 방법이 본 발명에 의해 추가로 제공된다. 벡터로 세포를 형질도입하기 위한 다양한 방법이 당 분야에 공지되어 있다(예를 들어, Sambrook et al. 참조).
본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 줄기 세포의 분화를 유도함으로써 본 발명의 TCR을 발현하는 T-세포를 생성하는 방법을 제공한다.
세포의 집단은 특정 표현형 또는 특징을 나타내는 세포에 대해, 그리고 그 표현형 또는 특징을 나타내지 않거나 더 적은 정도로 나타내는 다른 세포로부터 선택적으로 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 마커(예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD25, CD127, CD152, CXCR3, 또는 CCR4)를 발현하는 세포 집단은 세포의 출발 집단으로부터 정제될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 또 다른 마커를 발현하지 않는 세포 집단이 정제될 수 있다.
특정 유형의 세포에 대해 세포 집단을 "농축"시킴으로써, 그 유형의 세포의 농도가 집단 내에서 증가됨을 이해하여야 한다. 다른 유형의 세포의 농도는 동시에 감소될 수 있다.
정제 또는 농축은 다른 유형의 세포에 실질적으로 순수해진 세포 집단을 발생시킬 수 있다.
특정 마커(예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD25, CD127, CD152, CXCR3, 또는 CCR4)를 발현하는 세포 집단에 대해 정제 또는 농축하는 것은 그 마커에 결합하는 제제, 바람직하게는 실질적으로 그 마커에 특이적으로 결합하는 제제를 사용함으로써 달성될 수 있다. 세포 마커에 결합하는 제제는 항체, 예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD25, CD127, CD152, CXCR3, 또는 CCR4에 결합하는 항체일 수 있다.
용어 "항체"는 선택된 표적에 결합할 수 있는 완전한 항체 또는 항체 단편을 지칭하고, Fv, ScFv, F(ab') 및 F(ab')2, 모노클로날 및 폴리클로날 항체, 키메라, CDR-그래프팅 및 인간화 항체를 포함하는 공학처리된 항체, 및 파지 디스플레이 또는 대체 기술을 사용하여 생성된 인공적으로 선택된 항체를 포함한다.
또한, 고전 항체에 대한 대용물, 예를 들어, "아비보디(avibodies)", "아비머(avimers)", "안티칼린(anticalins)", "나노보디(nanobodies)" 및 "DARPins"도 본 발명에서 사용될 수 있다.
특정 마커에 결합하는 제제는 당 분야에 공지된 다수의 기술 중 하나를 사용하여 식별 가능하도록 표지될 수 있다. 제제는 고유하게 표지될 수 있거나, 여기에 표지를 컨쥬게이션함으로써 변형될 수 있다. "컨쥬게이션"이라 함은 제제 및 표지가 작동 가능하게 연결되는 것임을 이해하여야 한다. 이는 제제와 표지가 실질적으로 아무 방해를 받지 않으며 기능을 수행할 수 있는 방식으로 함께 연결되는 것을 의미한다(예를 들어, 마커에 결합하거나, 형광 식별을 허용하거나, 자기장에 있을 때 분리를 허용함)으로 서로 연결되어 있음을 의미한다. 적합한 컨쥬게이션 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있고 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
표지는, 예를 들어, 환경으로부터 정제되거나(예를 들어, 제제는 자성 비드 또는 아비딘과 같은 친화성 태그로 표지될 수 있음), 검출되거나 둘 모두가 되도록 결합되어 있는 표지된 제제 및 임의의 세포를 허용할 수 있다. 표지로서 사용하기에 적합한 검출 가능한 마커는 형광단(예를 들어, 그린, 체리, 시안 및 오렌지 형광 단백질) 및 펩티드 태그(예를 들어, His 태그, Myc 태그, FLAG 태그 및 HA 태그)를 포함한다.
특정 마커를 발현하는 세포 집단을 분리하기 위한 다수의 기술이 당 분야에 공지되어 있다. 여기에는 자성 비드-기반 분리 기술(예를 들어, 폐쇄-회로 자성 비드-기반 분리), 유세포 분석, 형광-활성화 세포 분류(FACS), 친화성 태그 정제(예를 들어, 친화성 컬럼 또는 비드, 예를 들어, 비오틴 컬럼을 사용하여 아비딘-표지된 제제를 분리함) 및 현미경-기반 기술이 포함된다.
또한 자성 비드-기반 분리 단계에 이어 유세포 분석에 의한 하나 이상의 추가적(양성 또는 음성) 마커에 대한 생성된 세포 집단의 분류와 같이, 상이한 기술의 조합을 사용하여 분리를 수행할 수 있다.
임상 등급 분리는, 예를 들어, CliniMACS® 시스템(Miltenyi)을 사용하여 수행될 수 있다. 이것은 폐쇄-회로 자성 비드-기반 분리 기술의 예이다.
염료 배제 특성(예를 들어, 측면 집단 또는 로다민 표지화) 또는 효소 활성(예를 들어, ALDH 활성)이 HSC를 농축하는데 사용될 수 있는 것으로 또한 예상된다.
키메라 분자
또 다른 양태에서, 본 발명은 비-세포 기질에 컨쥬게이션된 본 발명의 TCR, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 TCR, 또는 이의 일부를 포함하는 키메라 분자를 제공한다. 컨쥬게이션은 공유 또는 비공유 컨쥬게이션일 수 있다.
비-세포 기질은 나노입자, 엑소솜, 또는 당 분야에 공지된 임의의 비-세포 기질일 수 있다.
본 발명의 키메라 분자는 가용성일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 독소 또는 항체에 컨쥬게이션된 본 발명의 TCR, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 TCR, 또는 이의 일부를 포함하는 키메라 분자를 제공한다.
독소 또는 항체는 세포독성일 수 있다. 독소는 세포독성 분자 또는 화합물, 예를 들어, 방사성 분자 또는 화합물일 수 있다. 키메라 분자의 TCR 부분은 WT1 단백질 또는 펩티드를 발현하는 세포를 인지하는 능력을 부여할 수 있다. 따라서, 키메라 분자는 WT1-발현 종양 세포를 특이적으로 인지하고/하거나 이에 결합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 키메라 분자는 세포독성 독소, 항체 및/또는 화합물의 WT1-표적화 전달을 제공할 수 있다.
WT1-관련 질병
WT1은 다양한 혈액학적 및 고형 종양에서 광범위하게 발현되는 한편, 다양한 건강한 조직(예를 들어 생식샘, 자궁, 신장, 중피, 상이한 조직의 전구 세포)에서 제한된 발현을 나타낸다. 본 발명자들은 WT1 펩티드를 인지하는 TCR의 아미노산 서열을 확인하고 결정하였다. 또한, 이들은 본 발명에 따른 TCR을 발현하는 T-세포가 WT1 펩티드를 제공하거나 WT1 단백질을 과발현하는 세포를 표적화하고 사멸시킨다는 것을 입증하였다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 TCR, 분리된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 세포를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 TCR, 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 본 발명의 세포, 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포가 본 발명에 의해 추가로 제공된다.
용어 '예방'은 질병에 걸리는 것을 회피, 지연, 방해 또는 저해하는 것을 의미한다. 치료는, 예를 들어, WT1의 발현과 관련된 질병이 발생하거나 질병에 걸릴 가능성을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 '치료'는 질병의 증상을 개선, 치유 또는 감소시키기 위해, 또는 질병의 진행을 감소, 정지 또는 지연시키기 위해 질병에 걸린 대상체를 돌보는 것을 지칭한다.
대상체는 인간 대상체일 수 있다. 인간 대상체는 소아일 수 있다. 예를 들어, 소아는 10세 미만, 9세 미만, 8세 미만, 7세 미만, 6세 미만, 5세 미만, 4세 미만, 3세 미만, 또는 2세 미만일 수 있다. 인간 대상체는 유아일 수 있다.
대상체는 WT1의 발현에 기초하여 본 발명의 TCR, 분리된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 세포, 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포를 필요로 하는 것으로 이미 결정되었을 수 있다. 예를 들어, 대상체는 건강한 대조군 세포 집단에 비해 WT1의 발현 증가를 나타내는 세포 집단을 가질 수 있다. 당 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 WT1 발현을 결정할 수 있다 - 예를 들어, 정량적 RT-PCR을 사용하여 WT1 단백질 발현을 나타내는 WT1 RNA 전사체의 양을 결정할 수 있다. 당업자는 또한 WT1 단백질 발현이 WT1에 특이적인 상업적으로 이용 가능한 항체를 사용하여 웨스턴 블롯을 수행함으로써 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
대상체는 또한 WT1 유전자에서의 변경(예를 들어, 돌연변이 또는 결실)을 갖는 것으로 이전에 확인되었을 수 있다. 이러한 변경은 유전적인 것일 수 있다. 따라서, WT1의 발현과 관련된 질병은 유전병일 수 있다. WT1의 발현과 관련된 유전병의 예는 WAGR(윌름스 종양-무홍채증-비뇨생식 기형-지연) 증후군, 데니스-드래쉬(Denys-Drash) 증후군(DDS), 프레이저(Frasier) 증후군(FS), 비뇨생식 이상(생식기 및 비뇨기 계통의 이상) 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
WT1의 발현과 관련된 유전병을 갖는 대상체는 증식성 장애(예를 들어, 암)가 발생할 위험이 더 높을 수 있다.
WT1의 발현과 관련된 질병은 증식성 장애일 수 있다.
증식성 장애는 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양일 수 있다. 혈액학적 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 림프종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 및 호지킨 림프종으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
고형 종양은 폐암, 유방암, 식도암, 위암, 결장암, 담관암, 췌장암, 난소암, 두경부암, 활막 육종, 혈관육종, 골육종, 갑상선암, 자궁내막암, 신경모세포종, 횡문근육종, 간암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 연조직 육종, 요로암, 담도암, 아교모세포종, 중피종, 자궁경부암, 및 결장직장암으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
WT1의 발현과 관련된 질병은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 림프종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종 및 호지킨 림프종, 폐암, 유방암, 식도암, 위암, 결장암, 담관암, 췌장암, 난소암, 두경부암, 활막 육종, 혈관육종, 골육종, 갑상선암, 자궁내막암, 신경모세포종, 횡문근육종, 간암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 연조직 육종, 요로암, 담도암, 아교모세포종, 중피종, 자궁경부암 및 결장직장암으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 TCR, 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 본 발명의 세포, 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포, 본 발명의 키메라 분자, 및 본 발명의 혼합된 세포 집단은 대상체로의 투여를 위해 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 적합한 담체 및 희석제는 등장성 염수 용액, 예를 들어, 포스페이트-완충된 염수를 포함하고, 잠재적으로 인간 혈청 알부민을 함유한다.
세포 요법 생성물의 취급은 바람직하게는 세포 요법에 대한 FACT-JACIE 국제 표준을 준수하여 수행된다.
치료 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 TCR, 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 본 발명의 세포, 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포, 본 발명의 키메라 분자, 또는 본 발명의 혼합된 세포 집단을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
대상체는 인간 대상체일 수 있다. 대상체는 비-인간 동물 대상체일 수 있다.
대상체는 WT1의 발현과 관련된 질병을 가질 수 있다. 대상체는 WT1의 발현과 관련된 질병의 발생 위험이 있을 수 있다. 대상체는 이전에 WT1의 발현과 관련된 질병의 발생 위험이 있는 것으로 결정되었을 수 있다. 대상체는 WT1과 관련된 질병의 증가된 발생 위험을 가질 수 있다.
증가된 위험은 유전자 스크리닝 및/또는 대상체의 가족력을 검토함으로써 결정되었을 수 있다. 대상체는 WT1의 발현과 관련된 질병의 증가된 발생 위험을 나타내는 유전자 마커를 발현할 수 있다.
적합하게는, 당업자는 WT1과 관련된 질병의 증가된 발생 위험과 관련된 유전 위험 인자(예를 들어, 유전자 마커)를 알고 있을 것이다. 당업자는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법 또는 기술을 사용하여 대상체가 WT1의 발현과 관련된 질병의 증가된 발생 위험을 갖는지를 결정할 수 있다.
대상체는 이전에 WT1의 발현과 관련된 질병에 대한 치료를 받았을 수 있다. 대상체는 관해 상태일 수 있다. 대상체는 화학요법에 내성이 있을 수 있다. 대상체는 항-WT1 요법에 내성이 있을 수 있다.
한 구체예에서, WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법은 화학요법을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 화학요법은 본 발명의 TCR, 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 본 발명에 따른 세포, 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포, 또는 본 발명의 키메라 분자와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 대상체에 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 혼합된 세포 집단을 투여하는 단계를 포함하는 WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 혼합된 세포 집단은 각각 본 발명의 상이한 TCR을 발현하는 복수의 세포 집단을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 각각 본 발명의 상이한 TCR을 발현하는 복수의 세포 집단을 포함하는 혼합된 세포 집단을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 각각 본 발명의 상이한 TCR을 발현하는 복수의 세포 집단을 포함하는 혼합된 세포 집단을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 세포를 시험관내 또는 생체외에서 본 발명의 벡터로 형질도입시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 혼합된 세포 집단을 제공하며, 여기서 혼합된 세포 집단은 각각 본 발명의 상이한 TCR을 발현하는 복수의 세포 집단을 포함한다.
예를 들어, 혼합된 세포 집단은 본 발명의 제1 TCR을 발현하는 제1 세포 집단 및 본 발명의 제2 TCR을 발현하는 제2 세포 집단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 혼합된 세포 집단은 본 발명의 제1 TCR을 발현하는 제1 세포 집단, 본 발명의 제2 TCR을 발현하는 제2 세포 집단, 및 본 발명의 제3 TCR을 발현하는 제3 세포 집단 등을 포함할 수 있다.
혼합된 세포 집단의 각 세포 집단은, 예를 들어, 본 발명의 단일 TCR만을 발현할 수 있다. 혼합된 세포 집단에서 세포 집단의 내인성 TCR 유전자는 파괴되거나 결실될 수 있다. 혼합된 세포 집단에서 세포의 내인성 TCR 유전자의 발현은, 예를 들어, 인공 뉴클레아제에 의한 유전자 편집에 의해 파괴될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 WT1의 발현과 관련된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 TCR, 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 본 발명의 세포, 본 발명의 방법에 의해 제조된 세포, 본 발명의 키메라 분자, 또는 본 발명의 혼합된 세포 집단의 용도를 제공한다.
인간 및 수의적 치료 둘 모두는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 세포 생물학, 분자 생물학, 조직학, 면역학, 종양학의 통상적인 기술을 이용할 것이며, 이는 당업자의 능력 내에 있다. 상기 기술은 문헌에서 설명된다.
예를 들어, 문헌[Sambrook, J., Fritsch, E.F., and Maniatis, T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M. et al. (1995 and periodic supplements) Current Protocols in Molecular Biology, Ch. 9, 13 and 16, John Wiley & Sons; Roe, B., Crabtree, J., and Kahn, A. (1996) DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons; Polak, J.M., and McGee, J.O’D. (1990) In Situ Hybridization: Principles and Practice, Oxford University Press; Gait, M.J. (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; and Lilley, D.M., and Dahlberg, J.E. (1992) Methods in Enzymology: DNA Structures Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA, Academic Press]을 참조한다. 이들 일반적인 문헌 각각은 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명의 다양한 바람직한 특징 및 구체예는 이제 비제한적인 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
실시예 1 - 건강한 공여자(HD)로부터 기능성 WT1-특이적 세포독성 T-림프구(CTL)의 생성
상이한 HLA 대립유전자로 제한된 WT1 에피토프에 특이적인 신규한 TCR을 식별하기 위해, 본 발명자들은 10명의 상이한 HD로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 11개 아미노산이 WT1 단백질의 완전한 서열에 걸쳐 중첩되는 펜타데카펩티드(15mer)의 풀로 자극하였다(물질 및 방법 참조). 이 펩티드 설계는 CD4+ 및 CD8+ T-세포 둘 모두의 최적 자극을 보장한다.
26-30시간의 자극 후, CD137을 발현하는 T-세포를 농축하였다. CD137은 T 세포 수용체 결합시 상향조절되는 분자이고, 시험관내에서 항원-특이적 기억 및 나이브 CD4+ 및 CD8+ T-세포의 신속한 식별, 분리 및 확장에 대한 신뢰할 수 있는 마커인 것으로 이미 밝혀졌다. CD137-음성 분획에서 CD3 분획을 추가로 고갈시킨 다음, 30 Gy에서 조사하고 CD137+ 분획에 대한 항원 제시 세포(APC)로서 사용하였다. 분류된 CD137+ 세포를 시험관내에서 약 9일 동안 확장시키고, CD3-고갈된 세포 또는 7-14일마다 펩티드 풀이 부하된 무한증식 자가 B 세포에 의해 제시된 자가 APC로 자극하였다. 이 절차는 도 1(a-j)에 제시된 유세포 분석 결과에 의해 나타난 바와 같이 WT1-특이적 T 림프구를 농축하였다. T 세포의 기능적 특성화는 상이한 시점에 수행되었다. 보다 상세하게는, T 세포를 펩티드 풀이 부하된 자가 APC와 공동-배양하고, 6시간의 공동-배양 후, T-세포 집단에서 CD107a 및 IFNγ의 발현을 세포내 염색에 의해 확인하였다. 항원 충돌 후 CD107a의 발현은 항원-유도된 탈과립화 및 용해 가능성을 나타낸다.
음성 대조군으로서, 세포를 관련되지 않은 펩티드 풀로 자극하였다. 대조군 자극은 각각의 건강한 공여자로부터 유래된 T-세포에 의한 IFNγ 및 CD107a의 분비를 최소화시켰다.
실시예 2 - T 세포 반응을 유발하는 WT1 에피토프의 맵핑
T-세포에 의해 인지되는 WT1 에피토프를 식별하기 위해, 맵핑 그리드에 따라 WT1-자극/농축된 T-세포와 각각 12개 이하의 펩티드를 함유하는 펩티드 서브풀이 부하된 자가 APC를 6시간 동안 시험관내 공동-배양한 후 IFNγ 분비를 정량하였다. 맵핑 그리드는 24개의 서브풀로 구성되며 각 펩티드는 2개의 교차 서브풀 내에 고유하게 포함된다(Doubrovina, E. et al. Blood 120, 1633-1646 (2012)). 결과는 도 2a에 요약되어 있다.
FACS 분석은 서브풀 4, 5 및 16으로 자극 후 HD1-, HD3-, HD6-, HD7-, HD10-유래된 T-세포에 의한 IFNγ 및 CD107a의 실질적인 발현을 보여주었다(도 2b, d, g, h, k). 서브풀 6, 16, 17 및 20에 의해 자극된 HD2-유래된 T-세포에 대한 IFNγ의 실질적인 발현이 관찰되었고(도 2c), 반면 서브풀 4, 5, 6, 14, 18, 21은 HD4-유래된 T-세포에 의한 IFNγ 및 CD107a의 발현을 자극하였고(도 2e) 서브풀 5, 11, 12, 21, 22는 HD5에서 IFNγ의 발현을 자극하였다(도 2f). HD7의 경우, 서브풀 7, 8, 20으로 자극 후, 서브풀 4, 5 및 16에서 관찰된 것과 비교하여 더 낮은 수준이지만, IFNγ 및 CD107a의 발현 증가가 추가로 관찰되었다(도 2h). 또한, 본 발명자들은 서브풀 12 및 14에 의한 HD8-유래된 T 세포(도 2i) 및 서브풀 5, 13, 21에 의한 HD9-유래된 T 세포(도 2j)의 자극 후 IFNγ 및 CD107a의 발현 증가를 관찰하였다.
그 후, HD-유래된 T-세포를 가장 높은 면역 반응을 유도하는 서브풀에 의해 공유된 단일 펜타데카펩티드 및 적어도 하나의 관련되지 않은 15mer로 펄싱된 APC로 6시간 동안 자극하였다. FACS 분석은 HD1 T-세포에서 펩티드 40 및 41(도 3a), HD2 T-세포에 대해 펩티드 54, 77, 90(도 3b), HD3 T-세포에 대해 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157; SEQ ID NO: 117로 표시되는 펩티드의 구합체임)(도 3c), HD4에 대해 펩티드 17, 18, 99, 100(도 3d, e), HD5에 대해 펩티드 101(도 3f), HD6 T-세포에 대해 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157; SEQ ID NO: 117로 표시되는 펩티드의 구합체임)(도 3g), HD9 T-세포에 대해 펩티드 101, 125 및 137(도 3h), HD10 T-세포에 대해 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157; SEQ ID NO: 117로 표시되는 펩티드의 구합체임)(도 3i)에 대한 CD107a 및/또는 IFNγ의 발현 증가를 나타내었다. 이러한 방식으로, 우세한 면역원성 서열이 확인되었다. 관련되지 않은 대조군 펩티드와 공동-배양 후 관련 면역 반응(즉, CD107a 및/또는 IFNγ의 발현 증가)은 관찰되지 않았다. HD7 및 HD8의 경우, 감소된 세포 적합성으로 인해, 면역원성 펩티드를 확인하기 위한 배양 실험을 수행할 수 없었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 맵핑 그리드의 디콘볼루션에 의해 인지된 펩티드를 예측할 수 있었다. 본 발명자들은 HD7의 경우 펩티드 41 및 42(SP4, 5, 16에서 유래됨)의 중첩 서열 및 펩티드 91 및 92(SP7, 8, 20에서 유래됨)의 중첩 서열 및 HD8의 경우 펩티드 24를 확인하였다.
HD4, HD5 및 HD10으로부터 확장된 T-세포에 의해 인지되는 WT1 면역원성 펩티드의 HLA-제한을 결정하기 위해, 이들로부터의 T-세포를 관련 펩티드(HD4의 경우 펩티드 17; HD5의 경우 펩티드 101; HD10의 경우 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157)) 또는 관련되지 않은 대조군 펩티드로 펄싱된 상이한 HLA-A 또는 HLA-B 대립유전자를 각각 발현하는 상이한 표적 EBV-BLCL 세포의 패널과 6시간 동안 공동-배양하였다. 이 실험의 결과는 펩티드 17이 HLA-B*3502 대립유전자에 의해 제시되고 HD4로부터 유래된 T-세포에 의해 인지되며(도 3j), 펩티드 101이 HLA-B*3501에 의해 제시되고 HD5로부터 유래된 T-세포에 의해 인지되며(도 3k); 펩티드 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157)이 HLA-A*0201에 의해 제시되고 HD10으로부터 유래된 T-세포에 의해 인지되는(도 3l) 것을 보여주었다.
HD1-HD10으로부터 확장된 WT1-특이적 T-세포에 의해 인지되는 WT1 펩티드의 서열은 하기 표 3에 제시되어 있다.
표 3
Figure pct00034
실시예 3 - WT1-특이적 T-세포는 WT1 발현 세포를 선택적으로 제거한다
WT1 특이적 T-세포의 HLA 제한 및 WT1-발현 세포를 제거하는 이들의 능력을 결정하기 위해, T 세포를 상이한 표적 세포와 공동-배양하였다.
HD1-유래된 T-세포
HD1이 HLA-A*0201 대립유전자를 보유한다는 것을 인식하고, 본 발명자들은 농축된 WT1-특이적 T-세포를 상이한 표적 세포: 펩티드 40 및 41을 포함하는 중첩 펩티드 풀로 펄싱된 T2 세포(표 3 참조); 음성 대조군으로서 MelanA/MART1 풀로 펄싱된 T2 세포(T2 MelanA/MART1 풀); 또는 HLA-A*0201 대립유전자를 발현하고 WT1 단백질을 과발현하도록 유전적으로 변형된 K562 세포(K562 HLA-A*0201 WT1)와 함께 공동-배양하였다.
6시간의 공동-배양 후, CD107a의 발현은 FACS에 의해 확립되었다. HD1에 대한 결과는 WT1 풀로 펄싱된 T2 세포와 공동-배양 후 CD8+ T-세포의 >60%에서 CD107a의 발현을 나타낸다(도 4a). 유사하게, WT1 특이적 T-세포와 유전적으로 변형된 K562 세포(HLA-A*0201 대립유전자 및 WT1 단백질을 발현함)의 공동-배양은 CD8+ T-세포의 >60%만큼에서 CD107a 발현을 발생시켰다(도 4a).
대조적으로, 음성 대조군 MelanA/MART1 풀로 펄싱된 T2 세포와 공동-배양된 CD8+ T-세포에 의한 CD107a 발현은 최소였다(도 4a).
이러한 결과는 분리된 HD1-유래된 T-세포가 HLA-A*0201 대립유전자에 의해 인코딩된 MHC 분자에 의해 제시될 때 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117)을 포함하는 WT1 펩티드를 특이적으로 인지한다는 것을 입증한다. 또한, 상기 결과는 HD1-유래된 T-세포가 WT1 단백질을 과발현하는 세포를 특이적으로 표적화할 수 있음을 보여준다. 따라서, 이러한 실험 데이터는 HD1-유래된 T-세포에 의해 발현된 TCR이 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 아미노산 서열을 포함하는 펩티드에 특이적으로 결합하고 이러한 TCR이 HLA-A*0201 제한됨을 입증한다.
HD3-유래된 T-세포
HD3가 HLA-A*0201 대립유전자를 보유한다는 것을 인식하고, 본 발명자들은 농축된 WT1-특이적 T-세포를 상이한 표적 세포: 면역 반응을 유발하는 면역원성 펩티드를 함유하는 것으로 미리 결정된 서브풀 16으로 펄싱된 T2 세포(T2-SP16); 음성 대조군으로서 MelanA/MART1 풀로 펄싱된 T2 세포(T2-Melan A); 음성 대조군으로서 야생형 K562 세포(K562); 또는 HLA-A*0201 대립유전자를 발현하고 WT1 단백질을 과발현하도록 유전적으로 변형된 K562 세포(K562 A2+WT1+)와 함께 공동-배양하였다.
4일의 공동-배양 후, 표적 세포를 사멸시키는 HD3 유래된 T-세포의 능력을 제거 지수로 표현하였다 - WT1-특이적 T-세포와 공동-배양 후 여전히 존재하는 총 표적 세포의 수를 단독의 총 표적 세포의 수로 나눔으로써 계산됨.
상기 결과는 식별된 특정 WT1 에피토프를 발현하는 표적 세포를 제거하는 WT1-특이적 T-세포의 능력을 입증한다(도 4b). 특히, HD3-유래된 T-세포는 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117) 아미노산 서열(서브풀 16; SP16)을 포함하는 WT1 펩티드로 펄싱된 T2 세포의 약 95%를 제거하였다. 또한, HD3-유래된 T-세포는 HLA-A*0201 대립유전자에 의해 인코딩된 MHC 분자를 발현하고 WT1 단백질을 과발현하는 K562 세포의 약 78%를 제거하였다. 대조적으로, 음성 대조군 MelanA/MART1 풀-펄싱된 T2 세포는 HD3-유래된 T 세포에 의해 제거되지 않았다. 유사하게, 대조군 야생형 K562 세포는 최소로 제거되었다(도 4b).
이러한 결과는 분리된 HD3-유래된 T-세포가 아미노산 서열 APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117)을 포함하는 WT1 펩티드를 특이적으로 인지한다는 것을 입증한다. 또한, 상기 결과는 HD3-유래된 T-세포가 HLA-A*0201 인코딩된 MHC에 의한 펩티드 제시를 통해 WT1 단백질을 과발현하는 세포를 특이적으로 표적화하고 사멸시킬 수 있음을 보여준다. 따라서, 이러한 실험 데이터는 HD3-유래된 T-세포에 의해 발현된 TCR에 대한 WT1 펩티드 특이성을 입증하고 상기 HD3-유래된 TCR은 HLA-A*0201 제한된다.
HD4-유래된 T-세포
표적 세포를 제거하는 HD4-유래된 T-세포의 능력은 T-세포를 WT1 항원의 높은 발현 및 HLA 타이핑(HLA-B*3502)에 기초하여 선택된 급성 골수성 백혈병(AML) 환자로부터 분리된 원발성 백혈병 모세포(CD33+ 세포)와 공동-배양함으로써 평가되었다. 음성 대조군으로서, HD4-유래된 T-세포를 HLA-B*3502 대립유전자를 발현하지 않는 AML 환자로부터의 백혈병 모세포와 공동-배양하였다.
10 대 1의 이펙터 대 표적 비로 3일의 공동-배양 후, FACS 분석은 HD4 WT1-특이적 T-세포(CD3+ 세포)와 공동-배양 후 HLA-B*3502 대립유전자를 발현하는 AML 환자로부터 수확된 백혈병 모세포(CD33+)의 거의 완전한 제거를 보여주었다(도 4c, 상부 패널). 실제로, 나머지 총 세포 집단의 0.54%만이 CD33 발현에 대해 양성이었다.
대조적으로, WT1-특이적 T-세포와 관련되지 않은 대조군 AML 모세포의 공동-배양 후 CD33+ 세포의 제거는 나타나지 않았다(도 4c, 하부 패널). 실제로, 대조군 샘플에서, 총 세포 집단의 7.9%는 HD4-유래된 WT1-특이적 T-세포와 공동-배양 후 CD33 발현에 대해 양성이었다.
중요하게는, 이러한 결과는 HLA-B*3502에 의해 인코딩된 MHC 및 WT1을 과발현하는 백혈병 모세포(AML 암 세포)를 특이적으로 표적화하고 사멸시키는 HD4로부터 유래된 WT1-특이적 T-세포의 능력을 입증한다. 따라서, HD4로부터 유래된 TCR은 HLA-B*3502 제한된 방식으로 암 세포를 특이적으로 표적화하고 사멸시킬 수 있다.
실시예 4 - WT1 특이적 T-세포에 대한 Vβ 서열의 면역프로파일링
HD1-6 및 10의 WT1 특이적 T-세포에 의한 항원 인지에 관여하는 TCR을 더 잘 식별하기 위해(HD7, HD8 및 HD9의 경우, 감소된 세포 적합성으로 인해 Vβ 면역프로파일링 분석을 수행할 수 없었다), 본 발명자들은 먼저 TCR Vβ 레퍼토리를 정량적으로 결정하는 다중-파라미터 FACS 분석을 수행하였다. 따라서, 확장된 WT1-특이적 T-세포의 클론성을 결정하기 위해, 제조업체의 권장 사항에 따라 IO Test Beta Mark TCR V 베타 레퍼토리 키트를 사용하였다. 이 키트는 8개의 개별 튜브에서 24개의 상이한 V 베타 유전자의 발현을 검출할 수 있다. 특히,이 접근법을 사용하여 V 베타의 전체 레퍼토리의 75% 적용이 보장된다. FACS 염색 결과는 HD1, HD2, HD3, HD5에 대한 특정 Vβ의 큰 출현율을 나타내었다 - 도 5 참조. HD4, HD6 및 HD10의 경우, 아마도 기존 Vβ 단백질의 75%에 적용되는 항체를 포함하는 키트의 본질적인 한계로 인해, 우세한 Vβ의 철저한 결정이 불가능했다.
실시예 5 - WT1-특이적 T 세포로부터 분리된 TCR α 및 β 사슬의 고 처리량 서열화
WT1-특이적 T-세포를 공동-배양 시간 프레임에 걸쳐 상이한 시점에 수집하고 이들의 RNA를 Arcturus Pico Pure RNA 추출 키트를 사용하여 추출하였다. WT1-특이적 T-세포의 CDR3 서열은 반응의 특이성을 증가시키고 원치 않는 주형을 제거하기 위해 cDNA 합성 후 자성 포집이 포함된 변형된 RACE 접근법을 사용하여 증폭되었다(Ruggiero et al. Nat. Commun. 6, 8081 (2015)). 샘플을 Illumina MiSeq 시퀀서를 사용하여 서열화하고 CDR3 클론형을 MiXTCR 소프트웨어를 사용하여 확인하였다(Bolotin, DA et al. Nature Methods 12, 380-381 (2015)). 추가로, CDR1, CDR2 및 CDR3은 IMGT V-quest 툴을 사용하여 추가로 결정되었다(Brochet, X. et al., Nucl. Acids Res. 36, W503-508 (2008). PMID: 18503082; Giudicelli, V., Brochet, X., Lefranc, M.-P., Cold Spring Harb Protoc. 2011 Jun 1;2011(6). pii: pdb.prot5633. doi: 10.1101/pdb.prot5633. PMID: 21632778 Abstract also in IMGT booklet with generous provision from Cold Spring Harbor (CSH) Protocol).
서열화 결과는 HD1-10에서 TCR 사슬 둘 모두에 대해 시간 경과에 따라 WT1-특이적 T 세포 집단에서 특정 CDR3 클론형이 우세하게 증가하는 것을 입증하였다. 우세한 α 및 β 사슬 유전자형 및 CDR3 서열은 도 6에 제공되어 있다.
또한, HD1-10으로부터 유래된 TCR에 대한 전장 α 및 β 사슬 아미노산 서열이 결정되었다 - 표 1 참조. 상응하는 뉴클레오티드 서열이 또한 결정되었다 - 표 2 참조.
실시예 6 - 새롭게 식별된 TCR의 기능성 검증
HLA-A*0201 대립유전자에 의해 제시될 때 HD1 및 HD3으로부터 분리되고 WT1 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157) 펩티드를 인지하는 TCR α 및 β 서열을 양방향 프로모터의 제어하에서 렌티바이러스 벡터로 클로닝하여 형질도입된 림프구에서 둘 모두의 TCR 사슬의 견고하고 협조적인 발현을 촉진하였다. 건강한 개체로부터의 T 세포는 HD1 TCR 또는 HD3 TCR을 인코딩하는 바이러스 벡터로 형질도입되었다. 대조군으로서, 본 발명자들은 또한 세포를 WT1 126-134 TCR로 형질도입하였다. 형질도입된 T 세포를 2개의 인지된 펩티드 중 하나(HD1 및 HD3 TCR의 경우 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157); WT1 126-134 TCR의 경우 RMFPNAPYL(SEQ ID NO: 255))로 펄싱된 T2 세포(도 7a), 야생형 또는 HLA-A*0201 대립유전자를 발현하도록 공학처리된 K562 세포(도 7b), 3명의 AML 환자로부터 유래되고 HLA-A*0201 대립유전자의 발현 및 WT1 발현에 따라 선택된 원발성 AML 모세포(도 7c)에 의해 제시되는 상이한 표적 세포와의 공동-배양에 의해 기능적으로 검증하였다. 3일의 공동-배양 후, 본 발명자들은 HLA-A*0201 대립유전자에 의해 제시될 때 표적 펩티드를 특이적으로 인지함에 있어 각각의 형질도입된 T 세포 집단의 능력(도 7a) 및 공학처리된 K562 세포의 거의 완전한 제거를 매개함에 있어 HD1 T 세포의 더 큰 잠재력을 관찰하였다. 표적 항원을 인지하는데 있어 HD1 TCR의 높은 효능은 pAML 모세포와 공동-배양의 결과에 의해 추가로 확인되었다. 여기에서, 본 발명자들은 HD3 TR 및 WT1 126-134 TR T 림프구가 이펙터 세포로서 사용된 조건과 비교하여 HD1 TR T 세포와 공동-배양시 HLA-A*0201 대립유전자를 보유하는 둘 모두의 pAML 모세포의 더 큰 제거를 관찰하였다.
물질 및 방법
Gessler 등(Gessler, M. et al. (1990) Nature 343: 774-778)이 이전에 공개한 WT1 단백질 서열을 사용하여 WT1-특이적 T 세포의 자극 및 분리에 사용되는 펩티드를 설계하였다. 이 서열은 575개의 아미노산을 함유하고 WT1의 (엑손 5+, KTS+) 아이소형에서 결손된 N-말단의 처음 126개 아미노산을 포함한다. 본 발명자들은 WT1 단백질의 전체 서열에 걸쳐 141개의 펜타데카펩티드를 설계하였고, 각각은 11개 아미노산만큼 다음 것과 중첩된다.
PRIMM에 의해 펩티드를 검증된 서열, 70% 순도, 무균 및 내독소의 부재의 사양으로 합성하였다. 이러한 펩티드를 펩티드 당 1 μg/ml의 농도로 WT1 풀에서 동일한 양으로 혼합하였다. 또한, 24개의 서브풀을 생성하였고, 각각은 각 펩티드가 표 4에 나타낸 바와 같이 단 2개의 중첩 서브풀에 포함되도록 하기 위해 특정 맵핑 매트릭스에 따라 12개 이하의 펩티드(4.17 μg/ml/ 펩티드 당)를 함유한다(문헌[Doubrovina, E. et al. Blood 120, 1633-1646 (2012)]의 맵핑 그리드 전략 참조).
표 4.
Figure pct00035
말초 혈액 단핵 세포의 분리
San Raffaele 병원의 10명의 건강한 공여자로부터 사전 동의에 의해 말초 혈액을 수득하였다. 말초 혈액 단핵 세포를 Ficoll-Hypaque 밀도 구배 원심분리를 사용하여 분리하였다.
무한증식 B 세포
CD19 마이크로비드(Miltenyi Biotech)를 사용하여 건강한 공여자의 PBMC로부터 자가 B 세포를 분리하였다. 세포를 BCL-6/BCL-XL 트랜스진(Kwakkenbos, M. J. et al. Nat. Med.16, 123 (2009)) 및 H/F 슈도타입(Levy, C. et al. Molecular Therapy20 9, 1699-1712, (2012))을 보유하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하고, 10% 우태아 혈청(FBS), 페니실린-스트렙토마이신, 및 10 ng/ml의 IL21이 보충된 IMDM(Miltenyi Biotech)에서 배양하였다. B-세포를 10:1의 B-세포:3T3-CD40L 비로 CD40L을 발현하는 조사된(50 Gy) 마우스 L-세포 섬유모세포(3T3-CD40L)와의 공동-배양에 의해 5일마다 재자극하였다.
세포주
본 발명자들은 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타민 및 10% FBS(BioWhittaker)가 보충된 RPMI 1640(GIBCO-BRL)에서 T2 및 K562 세포주를 배양하였다.
백혈병 세포
원발성 AML 세포를 San Raffaele 병원(OSR)의 백혈병 바이오뱅크로부터 수득하고, WT1의 발현에 따라 정량적 PCR 및 HLA 타이핑에 의해 선택하였다. 모든 EBV-BLCL 및 원발성 백혈병 세포를 OSR의 HLA 실험실에서 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR 및 HLA-DQ 대립유전자에 대해 고해상도로 타이핑하였다.
유세포분석
본 발명자들은 인간 CD3, CD4, CD8, CD107a, IFNγ, TNFα, CD33, CD117, CD34, CD14, Vβ21.3, Vβ8, Vβ7.2 및 HLA-A2에 대해 유도된 FITC-, PE-, PerCP-, APC-, PE-Cychrome 7-, APC Cychrome 7-, Pacific Blue 및 Brillant Violet-컨쥬게이션된 항체를 사용하였다. APC 형광-표지된 WT1 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157) 및 PE 형광-표지된 WT1 RMFPNAPYL(SEQ ID NO: 255) 덱스트라머를 제조업체의 지침에 따라 사용하였다. 세포를 4℃에서 15분 동안 항체와 함께 인큐베이션하고 1% FBS를 함유하는 포스페이트-완충된 염수로 세척하였다. 샘플을 형광-활성화된 세포 분류기(FACS) Canto II 유세포분석기(BD Biosciences)를 통해 진행시키고, 데이터를 Flow Jo 소프트웨어(Tree star Inc)에 의해 분석하였다. 사이토카인 분비의 세포내 평가 및 탈과립화 마커의 발현을 위해, 제조업체의 지침에 따라 Fix/Perm 완충제 세트(Biolegend)를 사용하였다.
WT1-특이적 T-세포의 자극, 분리 및 확장
새롭게 분리된 PBMC를 5% 인간 AB 혈청, 2 mM 글루타민 및 1 μg/ml CD28 모노클로날 항체가 보충된 X-VIVO에 재현탁시키고, 107개 세포/ml의 밀도로 시딩하고, 각 펩티드가 1 μg/ml의 농도로 존재하는 WT1 중첩 펩티드 풀로 자극하였다.
항원-특이적 T-세포를 CD137 발현에 의해 26-30시간 후에 분리하였다. 보다 구체적으로, 세포를 PE-컨쥬게이션된 CD137 항체로 염색하고 항-PE 마이크로비드(Miltenyi Biotech)를 사용하여 분류하였다. CD137- 분획에서 CD3-마이크로비드(Miltenyi Biotech)를 사용하여 CD3 세포를 고갈시키고, 30 Gy에서 조사하고, CD137+ 분획과의 공동-배양에서 가능한 경우 100:1 또는 적어도 20:1의 비 및 5 x 106개 세포/ml의 최종 밀도로 펩티드-부하된 APC로서 사용하였다. 5% 인간 AB 혈청, 5 ng/ml IL7, 5 ng/ml IL15 및 10 ng/ml IL21이 보충된 X-VIVO를 배지로 사용하였다. 사이토카인을 포함하는 배지는 2-3일마다 교체되었다.
확장된 항원-특이적 T-세포의 재자극
세포를 WT1-펄싱된 자가 APC(PBMC CD3-고갈된 세포; 무한증식 B 세포)로 7-14일마다 재자극하였다. 초기 재자극에서, 세포를 2일 전에 세척하고 사이토카인-비함유 배지에 플레이팅하였다. APC를 30 Gy로 조사하고, 밤새 펩티드 풀로 펄싱하고, 5% 인간 AB 혈청, 1 μg/ml CD28 모노클로날 항체 및 IL7(5 ng/ml), IL15(5 ng/ml), IL21(10 ng/ml)이 보충된 X-VIVO에서 이펙터 세포와 공동-배양하였다.
T 세포 반응의 평가
이펙터 세포와 요망되는 항원(WT1 펩티드 풀, WT1 서브풀, WT1 개별 펩티드, 대조군으로서 관련되지 않은 펩티드 풀)으로 펄싱된 자가 APC(적어도 1:1의 비)의 6시간의 공동-배양을 수행함으로써 WT1 펩티드 풀에 반응하는 T-세포의 백분율을 측정하였다. 공동-배양물을 5% 인간 AB 혈청이 보충되고 CD28 모노클로날 항체(1 μg/ml), Golgi Stop(BD) 및 CD107a-FITC 항체가 보충된 X-VIVO에서 탈과립화의 평가를 위해 시딩하였다. 이후 세포를 고정하고, 투과시키고 세포내 염색하여 IFNγ 및 CD107a를 발현하는 CD3+CD8+ 또는 CD3+CD4+ 세포의 백분율을 결정하였다.
면역원성 펩티드의 맵핑
WT1 풀로 자극된 T-세포를 상이한 웰에 시딩하고 적어도 1:1의 비로 각각의 WT1 서브풀 중 하나가 부하된 자가 APC와 공동-배양하였다. 각 서브풀에 대한 T-세포 반응을 FACS 분석에 의해 전술한 바와 같이 측정하였다. 맵핑 그리드의 디콘볼루션은 공유된 펩티드가 T 세포 반응을 이끌어 내는지를 결정하는데 필수적이었다. 면역원성 펩티드가 결정되면, T-세포를 개별 펩티드가 부하된 APC로 추가로 자극하여 이들의 면역원성을 확인하였다.
WT1-발현 세포를 인지하는 T 세포 능력의 평가
표적 세포를 인지하는 T-세포의 WT1-특이성 및 HLA-제한된 능력을 상이한 실험 절차로 측정하였다. HD1로부터 유래된 T-세포의 경우, CD107a의 분비는 표적 세포와 6시간의 공동-배양 후 FACS 분석에 의해 결정되었고; HD3로부터 유래된 T 세포의 경우, 제거 지수는 WT1-특이적 T-세포와 4일의 공동-배양 후에도 여전히 존재하는 총 표적 세포의 수를 단독의 총 표적 세포의 수로 나눔으로써 계산되었고; HD4로부터 유래된 T-세포의 경우, CD3+ WT1-특이적 T 세포와 3일의 공동-배양 후에도 여전히 존재하는 CD33+ 표적 세포(관심 HLA 대립유전자를 보유하는 AML 원발성 세포 및 대조군으로서, 특정 HLA 대립유전자를 보유하지 않는 AML 원발성 세포)의 백분율은 유세포분석에 의해 평가되었다.
T 세포 클론성의 평가
확장된 WT1-특이적 T 세포의 클론성을 결정하기 위해, 제조업체의 권장 사항에 따라 IO Test Beta Mark TCR V 베타 레퍼토리 키트를 사용하였다.
TCR 레퍼토리 서열화
WT1-특이적 T-세포를 공동-배양 시간 프레임에 걸쳐 상이한 시점에 수집하고 RNA를 Arcturus Pico Pure RNA 추출 키트를 사용하여 추출하였다. WT1-특이적 T 세포의 상보성 결정 영역(CDR) 3 서열을 변형된 RACE 접근법을 사용하여 증폭시켰다(Ruggiero,E. et al. Nat. Commun. 6,8081 (2015)). 샘플을 IlluminaMiSeq 시퀀서를 사용하여 서열화하고 CDR3 클론형을 MiXTCR 소프트웨어를 사용하여 확인하였다(Bolotin, DA et al. Nature Methods 12, 380-381 (2015)).
렌티바이러스 벡터
HD1 및 HD3으로부터 분리된 TCR α 및 β 사슬 유전자를 코돈-최적화하고, 시스테인-변형시키고 양방향 프로모터하에서 렌티바이러스 벡터(LV)에서 클로닝하였다. 아미노산(aa) 및 뉴클레오티드(nt) 서열은 다음과 같았다:
Figure pct00036
Figure pct00037
LV는 인테그라제-적격 3-세대 작제물에 의해 패키징되고 수포성 구내염 바이러스(VSV) 외피에 의해 슈도타이핑되었다. 대조군으로서, 본 발명자들은 RMFPNAPYL(SEQ ID NO: 255) 펩티드를 인지하는 WT1 126-134 TCR을 인코딩하는 LV를 포함시켰다.
벡터 형질도입
WT1-TCR 렌티바이러스 벡터에 의한 형질도입을 위해, 건강한 개체로부터 분리된 T 림프구를, 제조업체 지침에 따라, 활성화하고 항체에 컨쥬게이션된 자성 비드를 사용하여 CD3 및 CD28로 분류하고(ClinExVivo CD3/CD28; Invitrogen), 페니실린, 스트렙토마이신, 10% FBS 및 5 ng ml-1의 각 IL-7 및 IL-15(PeproTech)가 보충된 Iscove's 변형된 둘베코 배지(IMDM)(GIBCO-BRL)에서 배양하였다. 형질도입을 위해, T 림프구를 2.5 × 106개 세포 ml-1로 플레이팅하고 24시간 동안 LV로 감염시켰다. 그 후, T 세포를 106개 세포 ml-1로 배양하고 확장시켰다. 형질도입 효율은 특정 덱스트라머를 발현하는 CD3 T 세포의 백분율을 측정함으로써 결정되었다. 세포를 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157) 또는 RMFPNAPYL(SEQ ID NO: 255) 펩티드(Immudex)에 특이적인 APC 또는 PE-형광-표지된 HLA-A*0201 덱스트라머를 사용하여 제조업체 지침에 따라 항-APC 또는 항-PE 마이크로비드(Miltenyi Biotec)를 사용하여 분류하였다.
기능성 검정
WT1-발현 표적 세포를 인지하는 HD1, HD3 및 WT1 126-134 TCR-전달된 T-세포의 능력을 (a) WT1 126-134 펩티드 또는 VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 157) 펩티드로 펄싱된 T2 세포(이펙터:표적 비=1:1); (b) 야생형(K562) 또는 HLA-A*0201 대립유전자를 발현하도록 유전적으로 변형된 K562 세포(이펙터:표적 비=1:1); (c) HLA-A*0201 대립유전자 및 WT1 항원의 발현에 따라 선택된 3개의 상이한 원발성 AML 모세포(이펙터:표적 비=5:1)와 공동-배양으로 측정하였다. T2 및 K562 세포주와의 공동-배양을 위해, 본 발명자들은 형질도입되지 않은 T 세포를 대조군으로서 포함시켰다. 배양 3일 후, 유세포 분석에 의해 표적 세포의 백분율을 평가하였다. 제거 지수는 다음과 같이 계산되었다: 1-(WT1-특이적 T-세포와 공동 배양한지 3일 후에도 여전히 존재하는 총 표적 세포의 수/단독의 총 표적 세포의 수).
상기 명세서에 언급된 모든 간행물은 참조로서 본원에 포함된다. 기술된 본 발명의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어남이 없이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 특정한 바람직한 구체예와 관련하여 기재되었으나, 청구된 바와 같은 본 발명은 상기 특정 구체예로 부당하게 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 또한, 세포 생물학, 면역학, 면역요법, 분자 생물학, 종양학, 또는 관련 분야의 당업자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위해 기재된 방식의 다양한 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Ospedale San Raffaele S.r.l Fondazione Centro San Raffaele <120> TCR AND PEPTIDES <130> P111125PCT <150> US 62/489,226 <151> 2017-04-24 <160> 299 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR (T-cell receptor) amino acid sequence, Donor HD1 <400> 1 Lys Ala Leu Tyr Ser 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD1 <400> 2 Leu Leu Lys Gly Gly Glu Gln 1 5 <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD1 <400> 3 Cys Gly Thr Ala Trp Ile Asn Asp Tyr Lys Leu Ser Phe 1 5 10 <210> 4 <211> 132 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD1 <400> 4 Met Glu Thr Leu Leu Lys Val Leu Ser Gly Thr Leu Leu Trp Gln Leu 1 5 10 15 Thr Trp Val Arg Ser Gln Gln Pro Val Gln Ser Pro Gln Ala Val Ile 20 25 30 Leu Arg Glu Gly Glu Asp Ala Val Ile Asn Cys Ser Ser Ser Lys Ala 35 40 45 Leu Tyr Ser Val His 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Trp Ile Asn Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr 115 120 125 Val Arg Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg 130 135 140 Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp 145 150 155 160 Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr 165 170 175 Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser 180 185 190 Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe 195 200 205 Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser 210 215 220 Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn 225 230 235 240 Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu 245 250 255 Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 260 265 270 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD1 <400> 6 Ser Gly His Asp Tyr 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD1 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Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD1 <400> 10 Met Gly Ser Trp Thr Leu Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala 1 5 10 15 Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 20 25 30 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 35 40 45 Asp Tyr Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu 50 55 60 Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 65 70 75 80 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 100 105 110 Ser Arg Lys Thr Gly Gly Tyr Ser Asn Gln Pro Gln His Phe Gly Asp 115 120 125 Gly Thr Arg Leu Ser Ile Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro 130 135 140 Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln 145 150 155 160 Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val 165 170 175 Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser 180 185 190 Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg 195 200 205 Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn 210 215 220 Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu 225 230 235 240 Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val 245 250 255 Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser 260 265 270 Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu 275 280 285 Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met 290 295 300 Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe 305 310 <210> 11 <211> 314 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD1 <400> 11 Met Gly Ser Trp Thr Leu Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala 1 5 10 15 Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 20 25 30 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 35 40 45 Asp Tyr Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu 50 55 60 Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile 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Glu Ile Leu Leu 275 280 285 Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met 290 295 300 Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly 305 310 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 12 Ser Ser Val Pro Pro Tyr 1 5 <210> 13 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 13 Tyr Thr Ser Ala Ala Thr Leu Val 1 5 <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 14 Cys Ala Val Arg Leu Ser Gly Ser Ala Arg Gln Leu Thr Phe 1 5 10 <210> 15 <211> 134 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 15 Met Leu Leu Leu Leu Val Pro Val Leu Glu Val Ile Phe Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Gly Ser His Val Ser Val 20 25 30 Ser Glu Gly Ala Leu Val Leu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Ser Ser Val 35 40 45 Pro Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Gln Gly Leu 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Gln Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Gln 115 120 125 Leu Thr Val Leu Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln 130 135 140 Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp 145 150 155 160 Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr 165 170 175 Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser 180 185 190 Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn 195 200 205 Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro 210 215 220 Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp 225 230 235 240 Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu 245 250 255 Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp 260 265 270 Ser Ser <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 17 Thr Ser Glu Ser Asp Tyr Tyr 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 18 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Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 21 Met Ala Cys Pro Gly Phe Leu Trp Ala Leu Val Ile Ser Thr Cys Leu 1 5 10 15 Glu Phe Ser Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser 20 25 30 Val Gln Glu Ala Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Tyr Asp Thr Ser 35 40 45 Glu Ser Asp Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Arg Gln 50 55 60 Met Ile Leu Val Ile Arg Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn Ala Thr 65 70 75 80 Glu Asn Arg Phe Ser Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Lys Ser Phe Ser 85 90 95 Leu Lys Ile Ser Asp Ser Gln Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys 100 105 110 Ala Tyr Arg Ser Leu Lys Tyr Gly Asn Lys Leu Val Phe Gly Ala Gly 115 120 125 Thr Ile Leu Arg Val Lys Ser Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val 130 135 140 Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe 145 150 155 160 Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp 165 170 175 Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe 180 185 190 Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys 195 200 205 Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro 210 215 220 Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu 225 230 235 240 Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg 245 250 255 Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg 260 265 270 Leu Trp Ser Ser 275 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 22 Ser Gly His Ala Thr 1 5 <210> 23 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 23 Phe Gln Asn Asn Gly Val 1 5 <210> 24 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 24 Cys Ala Ser Ser Leu Leu Gly Asp Glu Gln Tyr Phe 1 5 10 <210> 25 <211> 132 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 25 Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala 1 5 10 15 Glu Leu 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65 70 75 80 Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala 100 105 110 Ser Ser Leu Leu Gly Asp Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu 115 120 125 Thr Val Thr Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val 130 135 140 Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu 145 150 155 160 Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp 165 170 175 Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln 180 185 190 Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser 195 200 205 Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His 210 215 220 Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp 225 230 235 240 Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala 245 250 255 Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly 260 265 270 Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr 275 280 285 Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys 290 295 300 Arg Lys Asp Phe 305 <210> 27 <211> 310 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD2 <400> 27 Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala 1 5 10 15 Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile 20 25 30 Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His 35 40 45 Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu 50 55 60 Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro 65 70 75 80 Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala 100 105 110 Ser Ser Leu Leu Gly Asp Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu 115 120 125 Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val 130 135 140 Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu 145 150 155 160 Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp 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Gly Thr Arg Leu Leu Phe Trp Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala 1 5 10 15 Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Ser Pro Ser Asn Lys Val Thr 20 25 30 Glu Lys Gly Lys Asp Val Glu Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His 35 40 45 Thr Ala Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ser Leu Gly Gln Gly Leu Glu Phe 50 55 60 Leu Ile Tyr Phe Gln Gly Asn Ser Ala Pro Asp Lys Ser Gly Leu Pro 65 70 75 80 Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Thr Gly Gly Ser Val Ser Thr Leu 85 90 95 Thr Ile Gln Arg Thr Gln Gln Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala 100 105 110 Ser Ser Leu Val Ala Leu Gln Gly Ala Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro 115 120 125 Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro 130 135 140 Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln 145 150 155 160 Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val 165 170 175 Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser 180 185 190 Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg 195 200 205 Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 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aacgttccga tagatgattc agggatgccc 240 gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc 300 tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gaaaaaccgg gggatatagc 360 aatcagcccc agcattttgg tgatgggact cgactctcca tcctagagga cctgaacaag 420 gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 480 aaggccacac tggtgtgcct ggccacaggc ttcttccccg accacgtgga gctgagctgg 540 tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacgg acccgcagcc cctcaaggag 600 cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctcggccacc 660 ttctggcaga acccccgcaa ccacttccgc tgtcaagtcc agttctacgg gctctcggag 720 aatgacgagt ggacccagga tagggccaaa cccgtcaccc agatcgtcag cgccgaggcc 780 tggggtagag cagactgtgg ctttacctcg gtgtcctacc agcaaggggt cctgtctgcc 840 accatcctct atgagatcct gctagggaag gccaccctgt atgctgtgct ggtcagcgcc 900 cttgtgttga tggccatggt caagagaaag gatttc 936 <210> 134 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD1 <400> 134 atgggctcct ggaccctctg 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ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720 acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780 gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gc 822 <210> 136 <211> 924 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD2-1 <400> 136 atgggcacca ggctcctctg ctgggcggcc ctctgtctcc tgggagcaga actcacagaa 60 gctggagttg cccagtctcc cagatataag attatagaga aaaggcagag tgtggctttt 120 tggtgcaatc ctatatctgg ccatgctacc ctttactggt accagcagat cctgggacag 180 ggcccaaagc ttctgattca gtttcagaat aacggtgtag tggatgattc acagttgcct 240 aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccagcct 300 gcaaagcttg aggactcggc cgtgtatctc tgtgccagca gcttactggg agacgagcag 360 tacttcgggc cgggcaccag gctcacggtc acagaggacc tgaacaaggt gttcccaccc 420 gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480 gtgtgcctgg ccacaggctt cttccccgac cacgtggagc tgagctggtg ggtgaatggg 540 aaggaggtgc acagtggggt cagcacggac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600 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ttattccaga agacaccttc 660 ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720 acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780 gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gc 822 <210> 153 <211> 930 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD5 <400> 153 atgggcacaa ggttgttctt ctatgtggcc ctttgtctcc tgtggacagg acacatggat 60 gctggaatca cccagagccc aagacacaag gtcacagaga caggaacacc agtgactctg 120 agatgtcacc agactgagaa ccaccgctat atgtactggt atcgacaaga cccggggcat 180 gggctgaggc tgatccatta ctcatatggt gttaaagata ctgacaaagg agaagtctca 240 gatggctata gtgtctctag atcaaagaca gaggatttcc tcctcactct ggagtccgct 300 accagctccc agacatctgt gtacttctgt gccatctcgg tgggacaggg ggccctctac 360 gagcagtact tcgggccggg caccaggctc acggtcacag aggacctgaa caaggtgttc 420 ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 480 acactggtgt gcctggccac aggcttcttc cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540 aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc 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acggtcacag aggacctgaa aaacgtgttc 420 ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 480 acactggtgt gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540 aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc 600 gccctcaatg actccagata ctgcctgagc agccgcctga gggtctcggc caccttctgg 660 cagaaccccc gcaaccactt ccgctgtcaa gtccagttct acgggctctc ggagaatgac 720 gagtggaccc aggatagggc caaacctgtc acccagatcg tcagcgccga ggcctggggt 780 agagcagact gtggcttcac ctccgagtct taccagcaag gggtcctgtc tgccaccatc 840 ctctatgaga tcttgctagg gaaggccacc ttgtatgccg tgctggtcag tgccctcgtg 900 ctgatggcca tggtcaagag aaaggattcc agaggc 936 <210> 155 <211> 933 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD5 <400> 155 atgggcttca ggctcctctg ctgtgtggcc ttttgtctcc tgggagcagg cccagtggat 60 tctggagtca cacaaacccc aaagcacctg atcacagcaa ctggacagcg agtgacgctg 120 agatgctccc ctaggtctgg agacctctct gtgtactggt accaacagag cctggaccag 180 ggcctccagt tcctcattca gtattataat ggagaagaga gagcaaaagg aaacattctt 240 gaacgattct ccgcacaaca gttccctgac ttgcactctg aactaaacct gagctctctg 300 gagctggggg actcagcttt gtatttctgt gccagcagcg tagctcggga caggcggaac 360 tatggctaca ccttcggttc ggggaccagg ttaaccgttg tagaggacct gaacaaggtg 420 ttcccacccg aggtcgctgt gtttgagcca tcagaagcag agatctccca cacccaaaag 480 gccacactgg tgtgcctggc cacaggcttc ttccccgacc acgtggagct gagctggtgg 540 gtgaatggga aggaggtgca cagtggggtc agcacggacc cgcagcccct caaggagcag 600 cccgccctca atgactccag atactgcctg agcagccgcc tgagggtctc ggccaccttc 660 tggcagaacc cccgcaacca cttccgctgt caagtccagt tctacgggct ctcggagaat 720 gacgagtgga cccaggatag ggccaaaccc gtcacccaga tcgtcagcgc cgaggcctgg 780 ggtagagcag actgtggctt tacctcggtg tcctaccagc aaggggtcct gtctgccacc 840 atcctctatg agatcctgct agggaaggcc accctgtatg ctgtgctggt cagcgccctt 900 gtgttgatgg ccatggtcaa gagaaaggat ttc 933 <210> 156 <211> 939 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD5 <400> 156 atgggcttca 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accttgtatg ccgtgctggt cagtgccctc 900 gtgctgatgg ccatggtcaa gagaaaggat tccagaggc 939 <210> 157 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> nonamer peptide VLD <400> 157 Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala 1 5 <210> 158 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> nonamer peptide PVL <400> 158 Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly 1 5 <210> 159 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> nonamer peptide LDF <400> 159 Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser 1 5 <210> 160 <211> 271 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD7 <400> 160 Met Thr Ser Ile Arg Ala Val Phe Ile Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp 1 5 10 15 Leu Val Asn Gly Glu Asn Val Glu Gln His Pro Ser Thr Leu Ser Val 20 25 30 Gln Glu Gly Asp Ser Ala Val Ile Lys Cys Thr Tyr Ser Asp Ser Ala 35 40 45 Ser Asn Tyr Phe Pro Trp Tyr Lys Gln Glu Leu Gly Lys Arg Pro Gln 50 55 60 Leu Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Val Gly Glu Lys Lys Asp Gln Arg 65 70 75 80 Ile Ala Val Thr Leu Asn 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sequence, Donor HD9 <400> 198 Met Gly Pro Arg Leu Leu Phe Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Thr 1 5 10 15 Gly Pro Val Glu Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys 20 25 30 Thr Arg Gly Gln Gln Ala Thr Leu Arg Cys Ser Pro Ile Ser Gly His 35 40 45 Thr Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Leu Gly Leu Gln Phe 50 55 60 Leu Leu Trp Tyr Asp Glu Gly Glu Glu Arg Asn Arg Gly Asn Phe Pro 65 70 75 80 Pro Arg Phe Ser Gly Arg Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn 85 90 95 Val Asn Ala Leu Glu Leu Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser 100 105 110 Ser Trp Gly Tyr Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu 115 120 125 Leu Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val 130 135 140 Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu 145 150 155 160 Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp 165 170 175 Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln 180 185 190 Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser 195 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tcagtgattg ggttccgaat cctcctcctg 780 aaagtggccg ggtttaatct gctcatgacg ctgcggctgt ggtccagc 828 <210> 224 <211> 927 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD6 <400> 224 atggactcct ggaccttctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcgaa gcatacagat 60 gctggagtta tccagtcacc ccgccatgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg 120 agatgtaaac caatttcagg ccacaactcc cttttctggt acagacagac catgatgcgg 180 ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc 240 gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc 300 tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gtgataccag ggcccgggag 360 cagttcttcg ggccagggac acggctcacc gtgctagagg acctgaacaa ggtgttccca 420 cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480 ctggtgtgcc tggccacagg cttcttcccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540 gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcacg gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600 ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660 aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720 tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780 gcagactgtg gctttacctc ggtgtcctac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840 tatgagatcc tgctagggaa ggccaccctg tatgctgtgc tggtcagcgc ccttgtgttg 900 atggccatgg tcaagagaaa ggatttc 927 <210> 225 <211> 933 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD6 <400> 225 atggactcct ggaccttctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcgaa gcatacagat 60 gctggagtta tccagtcacc ccgccatgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg 120 agatgtaaac caatttcagg ccacaactcc cttttctggt acagacagac catgatgcgg 180 ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc 240 gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc 300 tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gtgataccag ggcccgggag 360 cagttcttcg ggccagggac acggctcacc gtgctagagg acctgaaaaa cgtgttccca 420 cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480 ctggtgtgcc 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cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagaggc ttaacaccga caagctcatc 360 tttgggactg ggaccagatt acaagtcttt ccaaatatcc agaaccctga ccctgccgtg 420 taccagctga gagactctaa atccagtgac aagtctgtct gcctattcac cgattttgat 480 tctcaaacaa atgtgtcaca aagtaaggat tctgatgtgt atatcacaga caaaactgtg 540 ctagacatga ggtctatgga cttcaagagc aacagtgctg tggcctggag caacaaatct 600 gactttgcat gtgcaaacgc cttcaacaac agcattattc cagaagacac cttcttcccc 660 agcccagaaa gttcctgtga tgtcaagctg gtcgagaaaa gctttgaaac agatacgaac 720 ctaaactttc aaaacctgtc agtgattggg ttccgaatcc tcctcctgaa agtggccggg 780 tttaatctgc tcatgacgct gcggctgtgg tccagc 816 <210> 227 <211> 813 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD7 <400> 227 atgaagagga tattgggagc tctgctgggg ctcttgagtg cccaggtttg ctgtgtgaga 60 ggaatacaag tggagcagag tcctccagac ctgattctcc aggagggagc caattccacg 120 ctgcggtgca atttttctga ctctgtgaac aatttgcagt ggtttcatca aaacccttgg 180 ggacagctca tcaacctgtt ttacattccc tcagggacaa aacagaatgg aagattaagc 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agaacttgga 180 aaaagacctc agcttattat agacattcgt tcaaatgtgg gcgaaaagaa agaccaacga 240 attgctgtta cattgaacaa gacagccaaa catttctccc tgcacatcac agagacccaa 300 cctgaagact cggctgtcta cttctgtgca gtacgaacct cctacgacaa ggtgatattt 360 gggccaggga caagcttatc agtcattcca aatatccaga accctgaccc tgccgtgtac 420 cagctgagag actctaaatc cagtgacaag tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct 480 caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct gatgtgtata tcacagacaa aactgtgcta 540 gacatgaggt ctatggactt caagagcaac agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac 600 tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc attattccag aagacacctt cttccccagc 660 ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta 720 aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt 780 aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc agc 813 <210> 229 <211> 954 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD7 <400> 229 atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggtataagcc tccttctacc tgggagcttg 60 gcaggctccg ggcttggtgc tgtcgtctct caacatccga 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tgcctggcca caggcttctt ccccgaccac 540 gtggagctga gctggtgggt gaatgggaag gaggtgcaca gtggggtcag cacggacccg 600 cagcccctca aggagcagcc cgccctcaat gactccagat actgcctgag cagccgcctg 660 agggtctcgg ccaccttctg gcagaacccc cgcaaccact tccgctgtca agtccagttc 720 tacgggctct cggagaatga cgagtggacc caggataggg ccaaacccgt cacccagatc 780 gtcagcgccg aggcctgggg tagagcagac tgtggcttta cctcggtgtc ctaccagcaa 840 ggggtcctgt ctgccaccat cctctatgag atcctgctag ggaaggccac cctgtatgct 900 gtgctggtca gcgcccttgt gttgatggcc atggtcaaga gaaaggattt ctga 954 <210> 244 <211> 957 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD9 <400> 244 atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60 gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120 cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180 gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240 aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300 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aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag 120 gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta 180 tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag 240 gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct 300 ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaagcgga 360 ggaagagatg acaagatcat ctttggaaaa gggacacgac ttcatattct ccccaatatc 420 cagaaccctg accctgccgt gtaccagctg agagactcta aatccagtga caagtctgtc 480 tgcctattca ccgattttga ttctcaaaca aatgtgtcac aaagtaagga ttctgatgtg 540 tatatcacag acaaaactgt gctagacatg aggtctatgg acttcaagag caacagtgct 600 gtggcctgga gcaacaaatc tgactttgca tgtgcaaacg ccttcaacaa cagcattatt 660 ccagaagaca ccttcttccc cagcccagaa agttcctgtg atgtcaagct ggtcgagaaa 720 agctttgaaa cagatacgaa cctaaacttt caaaacctgt cagtgattgg gttccgaatc 780 ctcctcctga aagtggccgg gtttaatctg ctcatgacgc tgcggctgtg gtccagc 837 <210> 246 <211> 933 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD10 <400> 246 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Pro 115 120 125 Gly Thr Arg Leu Leu Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro 130 135 140 Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln 145 150 155 160 Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val 165 170 175 Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser 180 185 190 Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg 195 200 205 Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn 210 215 220 Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu 225 230 235 240 Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val 245 250 255 Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser 260 265 270 Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu 275 280 285 Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met 290 295 300 Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe 305 310 <210> 291 <211> 314 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TCR amino acid sequence, Donor HD7 <400> 291 Met Gly Ser Trp Thr Leu Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala 1 5 10 15 Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 20 25 30 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 35 40 45 Asp Tyr Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu 50 55 60 Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 65 70 75 80 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 100 105 110 Ser Ser Leu Gly Leu Ser Ile Ser Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro 115 120 125 Gly Thr Arg Leu Leu Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro 130 135 140 Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln 145 150 155 160 Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val 165 170 175 Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser 180 185 190 Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg 195 200 205 Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn 210 215 220 Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu 225 230 235 240 Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val 245 250 255 Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser 260 265 270 Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu 275 280 285 Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met 290 295 300 Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly 305 310 <210> 292 <211> 837 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD6 <400> 292 atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagccaga ctgggtaaac 60 agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag 120 gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta 180 tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag 240 gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct 300 ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaagcgct 360 accggtaacc agttctattt tgggacaggg acaagtttga cggtcattcc aaatatccag 420 aaccctgacc ctgccgtgta ccagctgaga gactctaaat ccagtgacaa gtctgtctgc 480 ctattcaccg attttgattc tcaaacaaat gtgtcacaaa gtaaggattc tgatgtgtat 540 atcacagaca aaactgtgct agacatgagg tctatggact tcaagagcaa cagtgctgtg 600 gcctggagca acaaatctga ctttgcatgt gcaaacgcct tcaacaacag cattattcca 660 gaagacacct tcttccccag cccagaaagt tcctgtgatg tcaagctggt cgagaaaagc 720 tttgaaacag atacgaacct aaactttcaa aacctgtcag tgattgggtt ccgaatcctc 780 ctcctgaaag tggccgggtt taatctgctc atgacgctgc ggctgtggtc cagctga 837 <210> 293 <211> 924 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD6 <400> 293 atgggctcca ggctgctctg ttgggtgctg ctttgtctcc tgggagcagg cccagtaaag 60 gctggagtca ctcaaactcc aagatatctg atcaaaacga gaggacagca agtgacactg 120 agctgctccc ctatctctgg gcataggagt gtatcctggt accaacagac cccaggacag 180 ggccttcagt tcctctttga atacttcagt gagacacaga gaaacaaagg aaacttccct 240 ggtcgattct cagggcgcca gttctctaac tctcgctctg agatgaatgt gagcaccttg 300 gagctggggg actcggccct ttatctttgc gccagcagcc ctggacagca cggggagctg 360 ttttttggag aaggctctag gctgaccgta ctggaggacc tgaacaaggt gttcccaccc 420 gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480 gtgtgcctgg ccacaggctt cttccccgac cacgtggagc tgagctggtg ggtgaatggg 540 aaggaggtgc acagtggggt cagcacggac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600 aatgactcca gatactgcct gagcagccgc ctgagggtct cggccacctt ctggcagaac 660 ccccgcaacc acttccgctg tcaagtccag ttctacgggc tctcggagaa tgacgagtgg 720 acccaggata gggccaaacc cgtcacccag atcgtcagcg ccgaggcctg gggtagagca 780 gactgtggct ttacctcggt gtcctaccag caaggggtcc tgtctgccac catcctctat 840 gagatcctgc tagggaaggc caccctgtat gctgtgctgg tcagcgccct tgtgttgatg 900 gccatggtca agagaaagga tttc 924 <210> 294 <211> 930 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD6 <400> 294 atgggctcca ggctgctctg ttgggtgctg ctttgtctcc tgggagcagg cccagtaaag 60 gctggagtca ctcaaactcc aagatatctg atcaaaacga gaggacagca agtgacactg 120 agctgctccc ctatctctgg gcataggagt gtatcctggt accaacagac cccaggacag 180 ggccttcagt tcctctttga atacttcagt gagacacaga gaaacaaagg aaacttccct 240 ggtcgattct cagggcgcca gttctctaac tctcgctctg agatgaatgt gagcaccttg 300 gagctggggg actcggccct ttatctttgc gccagcagcc ctggacagca cggggagctg 360 ttttttggag aaggctctag gctgaccgta ctggaggacc tgaaaaacgt gttcccaccc 420 gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480 gtgtgcctgg ccacaggctt ctaccccgac cacgtggagc tgagctggtg ggtgaatggg 540 aaggaggtgc acagtggggt cagcacagac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600 aatgactcca gatactgcct gagcagccgc ctgagggtct cggccacctt ctggcagaac 660 ccccgcaacc acttccgctg tcaagtccag ttctacgggc tctcggagaa tgacgagtgg 720 acccaggata gggccaaacc tgtcacccag atcgtcagcg ccgaggcctg gggtagagca 780 gactgtggct tcacctccga gtcttaccag caaggggtcc tgtctgccac catcctctat 840 gagatcttgc tagggaaggc caccttgtat gccgtgctgg tcagtgccct cgtgctgatg 900 gccatggtca agagaaagga ttccagaggc 930 <210> 295 <211> 816 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD7 <400> 295 atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac 60 agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc 120 atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt 180 agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga 240 ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg 300 gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggacgggg atagcagcta taaattgatc 360 ttcgggagtg ggaccagact gctggtcagg cctgatatcc agaaccctga ccctgccgtg 420 taccagctga gagactctaa atccagtgac aagtctgtct gcctattcac cgattttgat 480 tctcaaacaa atgtgtcaca aagtaaggat tctgatgtgt atatcacaga caaaactgtg 540 ctagacatga ggtctatgga cttcaagagc aacagtgctg tggcctggag caacaaatct 600 gactttgcat gtgcaaacgc cttcaacaac agcattattc cagaagacac cttcttcccc 660 agcccagaaa gttcctgtga tgtcaagctg gtcgagaaaa gctttgaaac agatacgaac 720 ctaaactttc aaaacctgtc agtgattggg ttccgaatcc tcctcctgaa agtggccggg 780 tttaatctgc tcatgacgct gcggctgtgg tccagc 816 <210> 296 <211> 957 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD7 <400> 296 atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggtataagcc tccttctacc tgggagcttg 60 gcaggctccg ggcttggtgc tgtcgtctct caacatccga gctgggttat ctgtaagagt 120 ggaacctctg tgaagatcga gtgccgttcc ctggactttc aggccacaac tatgttttgg 180 tatcgtcagt tcccgaaaca gagtctcatg ctgatggcaa cttccaatga gggctccaag 240 gccacatacg agcaaggcgt cgagaaggac aagtttctca tcaaccatgc aagcctgacc 300 ttgtccactc tgacagtgac cagtgcccat cctgaagaca gcagcttcta catctgcagt 360 gctagagacg tactgacagg ggactatggc tacaccttcg gttcggggac caggttaacc 420 gttgtagagg acctgaacaa ggtgttccca cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa 480 gcagagatct cccacaccca aaaggccaca ctggtgtgcc tggccacagg cttcttcccc 540 gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcacg 600 gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc 660 cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc 720 cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag tggacccagg atagggccaa acccgtcacc 780 cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga gcagactgtg gctttacctc ggtgtcctac 840 cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc tatgagatcc tgctagggaa ggccaccctg 900 tatgctgtgc tggtcagcgc ccttgtgttg atggccatgg tcaagagaaa ggatttc 957 <210> 297 <211> 963 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD7 <400> 297 atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggtataagcc tccttctacc tgggagcttg 60 gcaggctccg ggcttggtgc tgtcgtctct caacatccga gctgggttat ctgtaagagt 120 ggaacctctg tgaagatcga gtgccgttcc ctggactttc aggccacaac tatgttttgg 180 tatcgtcagt tcccgaaaca gagtctcatg ctgatggcaa cttccaatga gggctccaag 240 gccacatacg agcaaggcgt cgagaaggac aagtttctca tcaaccatgc aagcctgacc 300 ttgtccactc tgacagtgac cagtgcccat cctgaagaca gcagcttcta catctgcagt 360 gctagagacg tactgacagg ggactatggc tacaccttcg gttcggggac caggttaacc 420 gttgtagagg acctgaaaaa cgtgttccca cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa 480 gcagagatct cccacaccca aaaggccaca ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc 540 gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca 600 gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc 660 cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc 720 cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag tggacccagg atagggccaa acctgtcacc 780 cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac 840 cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg 900 tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga 960 ggc 963 <210> 298 <211> 936 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD7 <400> 298 atgggctcct ggaccctctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcaaa gcacacagat 60 gctggagtta tccagtcacc ccggcacgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg 120 agatgtaaac caatttcagg acacgactac cttttctggt acagacagac catgatgcgg 180 ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc 240 gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc 300 tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gtttaggact gagcatttcc 360 caagagaccc agtacttcgg gccaggcacg cggctcctgg tgctcgagga cctgaacaag 420 gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 480 aaggccacac tggtgtgcct ggccacaggc ttcttccccg accacgtgga gctgagctgg 540 tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacgg acccgcagcc cctcaaggag 600 cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctcggccacc 660 ttctggcaga acccccgcaa ccacttccgc tgtcaagtcc agttctacgg gctctcggag 720 aatgacgagt ggacccagga tagggccaaa cccgtcaccc agatcgtcag cgccgaggcc 780 tggggtagag cagactgtgg ctttacctcg gtgtcctacc agcaaggggt cctgtctgcc 840 accatcctct atgagatcct gctagggaag gccaccctgt atgctgtgct ggtcagcgcc 900 cttgtgttga tggccatggt caagagaaag gatttc 936 <210> 299 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence encoding TCR, Donor HD7 <400> 299 atgggctcct ggaccctctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcaaa gcacacagat 60 gctggagtta tccagtcacc ccggcacgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg 120 agatgtaaac caatttcagg acacgactac cttttctggt acagacagac catgatgcgg 180 ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc 240 gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc 300 tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gtttaggact gagcatttcc 360 caagagaccc agtacttcgg gccaggcacg cggctcctgg tgctcgagga cctgaaaaac 420 gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 480 aaggccacac tggtgtgcct ggccacaggc ttctaccccg accacgtgga gctgagctgg 540 tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacag acccgcagcc cctcaaggag 600 cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctcggccacc 660 ttctggcaga acccccgcaa ccacttccgc tgtcaagtcc agttctacgg gctctcggag 720 aatgacgagt ggacccagga tagggccaaa cctgtcaccc agatcgtcag cgccgaggcc 780 tggggtagag cagactgtgg cttcacctcc gagtcttacc agcaaggggt cctgtctgcc 840 accatcctct atgagatctt gctagggaag gccaccttgt atgccgtgct ggtcagtgcc 900 ctcgtgctga tggccatggt caagagaaag gattccagag gc 942

Claims (33)

  1. 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 T-세포 수용체(TCR)로서, 여기서 상기 TCR이,
    (i) 아미노산 서열 CGTAWINDYKLSF(SEQ ID NO: 3) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRKTGGYSNQPQHF(SEQ ID NO: 8) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (ii) 아미노산 서열 CVVNLLSNQGGKLIF(SEQ ID NO: 36) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSQDYLVSNEKLFF(SEQ ID NO: 41) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (iii) 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (iv) 아미노산 서열 CAVRLSGSARQLTF(SEQ ID NO: 14) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (v) 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLLGDEQYF(SEQ ID NO: 24) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (vi) 아미노산 서열 CAYRSLKYGNKLVF(SEQ ID NO: 19) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLVALQGAGEQYF(SEQ ID NO: 30) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (vii) 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRAAGLDTEAFF(SEQ ID NO: 57) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (viii) 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASTQTPYEQYF(SEQ ID NO: 63) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (ix) 아미노산 서열 CATDAYSGNTPLVF(SEQ ID NO: 47) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSTVGGEDYGYTF(SEQ ID NO: 69) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (x) 아미노산 서열 CAVRAEIYNQGGKLIF(SEQ ID NO: 52) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRAAGLDTEAFF(SEQ ID NO:57) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xi) 아미노산 서열 CAVRAEIYNQGGKLIF(SEQ ID NO: 52) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASTQTPYEQYF(SEQ ID NO: 63) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xii) 아미노산 서열 CAVRAEIYNQGGKLIF(SEQ ID NO: 52) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSTVGGEDYGYTF(SEQ ID NO: 69) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xiii) 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CAISVGQGALYEQYF(SEQ ID NO: 80) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xiv) 아미노산 서열 CAASMAGAGSYQLTF(SEQ ID NO: 75) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSVARDRRNYGYTF(SEQ ID NO: 86) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xv) 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xvi) 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xvii) 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xviii) 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xix) 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xx) 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxi) 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxii) 아미노산 서열 CAVTVGNKLVF(SEQ ID NO: 175) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASRGWREQFF(SEQ ID NO: 180) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxiii) 아미노산 서열 CAARSYNTDKLIF(SEQ ID NO: 186) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSWGYQETQYF(SEQ ID NO: 196) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxiv) 아미노산 서열 CAARSYNTDKLIF(SEQ ID NO: 186) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPTGGEYYGYTF(SEQ ID NO: 202) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxv) 아미노산 서열 CAARSYNTDKLIF(SEQ ID NO: 186) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF(SEQ ID NO: 208) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxvi) 아미노산 서열 CAASYNNARLMF(SEQ ID NO: 191) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSWGYQETQYF(SEQ ID NO: 196) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxvii) 아미노산 서열 CAASYNNARLMF(SEQ ID NO: 191) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPTGGEYYGYTF(SEQ ID NO: 202) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxviii) 아미노산 서열 CAASYNNARLMF(SEQ ID NO: 191) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF(SEQ ID NO: 208) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxix) 아미노산 서열 CAASGGRDDKIIF(SEQ ID NO: 214) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSYSRTESTDTQYF(SEQ ID NO: 219) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxx) 아미노산 서열 CAANNARLMF(SEQ ID NO: 92) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxi) 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSDTRAREQFF(SEQ ID NO: 97) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxii) 아미노산 서열 CAASATGNQFYF(SEQ ID NO: 266) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSPGQHGELFF(SEQ ID NO: 271) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxiii) 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDSVSGNTIYF(SEQ ID NO: 163) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxiv) 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSVGGSGSYNEQFF(SEQ ID NO: 169) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxv) 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxvi) 아미노산 서열 CATDGDSSYKLIF(SEQ ID NO: 277) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxvii) 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxviii) 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF(SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxix) 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CASSLGLSISQETQYF(SEQ ID NO: 288) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxx) 아미노산 서열 CAERLNTDKLIF(SEQ ID NO: 103) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxxi) 아미노산 서열 CAVEATDSWGKLQF(SEQ ID NO: 108) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하거나;
    (xxxxii) 아미노산 서열 CAVRTSYDKVIF(SEQ ID NO: 113) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3α, 및 아미노산 서열 CSARDVLTGDYGYTF(SEQ ID NO: 282) 또는 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체를 포함하는 CDR3β를 포함하는, TCR.
  2. 제1항에 있어서, 하기 CDR 서열을 포함하는 TCR:
    (i) CDR1α - KALYS (SEQ ID NO: 1),
    CDR2α - LLKGGEQ (SEQ ID NO: 2),
    CDR3α - CGTAWINDYKLSF (SEQ ID NO: 3),
    CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 6),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 7), 및
    CDR3β - CASRKTGGYSNQPQHF (SEQ ID NO: 8),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (ii) CDR1α - NSASQS (SEQ ID NO: 34),
    CDR2α - VYSSGN (SEQ ID NO: 35),
    CDR3α - CVVNLLSNQGGKLIF (SEQ ID NO: 36),
    CDR1β - LGHNA (SEQ ID NO: 39),
    CDR2β - YSLEER (SEQ ID NO: 40), 및
    CDR3β - CASSQDYLVSNEKLFF (SEQ ID NO: 41),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (iii) CDR1α - SSVPPY (SEQ ID NO: 12),
    CDR2α - YTSAATLV (SEQ ID NO: 13),
    CDR3α - CAVRLSGSARQLTF (SEQ ID NO: 14),
    CDR1β - SGHAT (SEQ ID NO: 22),
    CDR2β - FQNNGV (SEQ ID NO: 23), 및
    CDR3β - CASSLLGDEQYF (SEQ ID NO: 24),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (iv) CDR1α - SSVPPY (SEQ ID NO: 12),
    CDR2α - YTSAATLV (SEQ ID NO: 13),
    CDR3α - CAVRLSGSARQLTF (SEQ ID NO: 14),
    CDR1β - SGHTA (SEQ ID NO: 28),
    CDR2β - FQGNSA (SEQ ID NO: 29), 및
    CDR3β - CASSLVALQGAGEQYF (SEQ ID NO: 30),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (v) CDR1α - TSESDYY (SEQ ID NO: 17),
    CDR2α - QEAYKQQN (SEQ ID NO: 18),
    CDR3α - CAYRSLKYGNKLVF (SEQ ID NO:19),
    CDR1β - SGHAT (SEQ ID NO: 22),
    CDR2β - FQNNGV (SEQ ID NO: 23), 및
    CDR3β - CASSLLGDEQYF (SEQ ID NO: 24),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (vi) CDR1α - TSESDYY (SEQ ID NO: 17),
    CDR2α - QEAYKQQN (SEQ ID NO: 18),
    CDR3α - CAYRSLKYGNKLVF (SEQ ID NO:19),
    CDR1β - SGHTA (SEQ ID NO: 28),
    CDR2β - FQGNSA (SEQ ID NO: 29), 및
    CDR3β - CASSLVALQGAGEQYF (SEQ ID NO: 30),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (vii) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 45),
    CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 46),
    CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (SEQ ID NO: 47),
    CDR1β - MNHNS (SEQ ID NO: 55),
    CDR2β - SASEGT (SEQ ID NO: 56), 및
    CDR3β - CASRAAGLDTEAFF (SEQ ID NO: 57),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (viii) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 45),
    CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 46),
    CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (SEQ ID NO: 47),
    CDR1β - MNHNY (SEQ ID NO: 61),
    CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 62), 및
    CDR3β - CASTQTPYEQYF (SEQ ID NO: 63),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (ix) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 45),
    CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 46),
    CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (SEQ ID NO: 47),
    CDR1β - SGHNS (SEQ ID NO: 67),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 68), 및
    CDR3β - CASSTVGGEDYGYTF (SEQ ID NO: 69),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (x) CDR1α - DSAIYN (SEQ ID NO: 50),
    CDR2α - IQSSQRE (SEQ ID NO: 51),
    CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (SEQ ID NO: 52),
    CDR1β - MNHNS (SEQ ID NO: 55),
    CDR2β - SASEGT (SEQ ID NO: 56), 및
    CDR3β - CASRAAGLDTEAFF (SEQ ID NO: 57),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xi) CDR1α - DSAIYN (SEQ ID NO: 50),
    CDR2α - IQSSQRE (SEQ ID NO: 51),
    CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (SEQ ID NO: 52),
    CDR1β - MNHNY (SEQ ID NO: 61),
    CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 62), 및
    CDR3β - CASTQTPYEQYF (SEQ ID NO: 63),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xii) CDR1α - DSAIYN (SEQ ID NO: 50),
    CDR2α - IQSSQRE (SEQ ID NO: 51),
    CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (SEQ ID NO: 52),
    CDR1β - SGHNS (SEQ ID NO: 67),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 68), 및
    CDR3β - CASSTVGGEDYGYTF (SEQ ID NO: 69),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xiii) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 73),
    CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 74),
    CDR3α - CAASMAGAGSYQLTF (SEQ ID NO: 75),
    CDR1β - ENHRY (SEQ ID NO: 78),
    CDR2β - SYGVKD (SEQ ID NO: 79), 및
    CDR3β - CAISVGQGALYEQYF (SEQ ID NO: 80),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xiv) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 73),
    CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 74),
    CDR3α - CAASMAGAGSYQLTF (SEQ ID NO: 75),
    CDR1β - SGDLS (SEQ ID NO: 84),
    CDR2β - YYNGEE (SEQ ID NO: 85), 및
    CDR3β - CASSVARDRRNYGYTF (SEQ ID NO: 86),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xv) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 90),
    CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 91),
    CDR3α - CAANNARLMF (SEQ ID NO: 92),
    CDR1β - SGHNS (SEQ ID NO: 95),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 96), 및
    CDR3β - CASSDTRAREQFF (SEQ ID NO: 97),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xvi) CDR1α - DSSSTY (SEQ ID NO: 101),
    CDR2α - IFSNMDM (SEQ ID NO: 102),
    CDR3α - CAERLNTDKLIF (SEQ ID NO: 103),
    CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 161),
    CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 162), 및
    CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (SEQ ID NO: 163),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xvii) CDR1α - DSSSTY (SEQ ID NO: 101),
    CDR2α - IFSNMDM (SEQ ID NO: 102),
    CDR3α - CAERLNTDKLIF (SEQ ID NO: 103),
    CDR1β - SQVTM (SEQ ID NO: 167),
    CDR2β - ANQGSEA (SEQ ID NO: 168), 및
    CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (SEQ ID NO: 169),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xviii) CDR1α - DSVNN (SEQ ID NO:106),
    CDR2α - IPSGT (SEQ ID NO: 107),
    CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108),
    CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 161),
    CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 162), 및
    CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (SEQ ID NO: 163),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xix) CDR1α - DSVNN (SEQ ID NO:106),
    CDR2α - IPSGT (SEQ ID NO: 107),
    CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108),
    CDR1β - SQVTM (SEQ ID NO: 167),
    CDR2β - ANQGSEA (SEQ ID NO: 168), 및
    CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (SEQ ID NO: 169),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xx) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 111),
    CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 112),
    CDR3α - CAVRTSYDKVIF (SEQ ID NO: 113),
    CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 161),
    CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 162), 및
    CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (SEQ ID NO: 163),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxi) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 111),
    CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 112),
    CDR3α - CAVRTSYDKVIF (SEQ ID NO: 113),
    CDR1β - SQVTM (SEQ ID NO: 167),
    CDR2β - ANQGSEA (SEQ ID NO: 168), 및
    CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (SEQ ID NO: 169),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxii) CDR1α - VGISA (SEQ ID NO: 173),
    CDR2α - LSSGK (SEQ ID NO: 174),
    CDR3α - CAVTVGNKLVF (SEQ ID NO: 175),
    CDR1β - MNHNS (SEQ ID NO: 178),
    CDR2β - SASEGT (SEQ ID NO: 179), 및
    CDR3β - CASRGWREQFF (SEQ ID NO: 180),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxiii) CDR1α - VGISA (SEQ ID NO: 184),
    CDR2α - LSSGK (SEQ ID NO: 185),
    CDR3α - CAARSYNTDKLIF (SEQ ID NO: 186),
    CDR1β - SGHTS (SEQ ID NO: 194),
    CDR2β - YDEGEE (SEQ ID NO: 195), 및
    CDR3β - CASSWGYQETQYF (SEQ ID NO: 196),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxiv) CDR1α - VGISA (SEQ ID NO: 184),
    CDR2α - LSSGK (SEQ ID NO: 185),
    CDR3α - CAARSYNTDKLIF (SEQ ID NO: 186),
    CDR1β - KGHSH (SEQ ID NO: 200),
    CDR2β - LQKENI (SEQ ID NO: 201), 및
    CDR3β - CASSPTGGEYYGYTF (SEQ ID NO: 202),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxv) CDR1α - VGISA (SEQ ID NO: 184),
    CDR2α - LSSGK (SEQ ID NO: 185),
    CDR3α - CAARSYNTDKLIF (SEQ ID NO: 186),
    CDR1β - MNHEY (SEQ ID NO: 206),
    CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 207), 및
    CDR3β - CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF (SEQ ID NO: 208),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxvi) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 189),
    CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 190),
    CDR3α - CAASYNNARLMF (SEQ ID NO: 191),
    CDR1β - SGHTS (SEQ ID NO: 194),
    CDR2β - YDEGEE (SEQ ID NO: 195), 및
    CDR3β - CASSWGYQETQYF (SEQ ID NO: 196),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxvii) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 189),
    CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 190),
    CDR3α - CAASYNNARLMF (SEQ ID NO: 191),
    CDR1β - KGHSH (SEQ ID NO: 200),
    CDR2β - LQKENI (SEQ ID NO: 201), 및
    CDR3β - CASSPTGGEYYGYTF (SEQ ID NO: 202),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxviii) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 189),
    CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 190),
    CDR3α - CAASYNNARLMF (SEQ ID NO: 191),
    CDR1β - MNHEY (SEQ ID NO: 206),
    CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 207), 및
    CDR3β - CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF (SEQ ID NO: 208),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxix) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 212),
    CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 213),
    CDR3α - CAASGGRDDKIIF (SEQ ID NO: 214),
    CDR1β - MNHEY (SEQ ID NO: 217),
    CDR2β - SVGAGI (SEQ ID NO: 218), 및
    CDR3β - CASSYSRTESTDTQYF (SEQ ID NO: 219),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxx) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 90),
    CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 91),
    CDR3α - CAANNARLMF (SEQ ID NO: 92),
    CDR1β - SGHRS (SEQ ID NO: 269),
    CDR2β - YFSETQ (SEQ ID NO: 270), 및
    CDR3β - CASSPGQHGELFF (SEQ ID NO: 271),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxi) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 264),
    CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 265),
    CDR3α - CAASATGNQFYF (SEQ ID NO: 266),
    CDR1β - SGHNS (SEQ ID NO: 95),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 96), 및
    CDR3β - CASSDTRAREQFF (SEQ ID NO: 97),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxii) CDR1α - NSMFDY (SEQ ID NO: 264),
    CDR2α - ISSIKDK (SEQ ID NO: 265),
    CDR3α - CAASATGNQFYF (SEQ ID NO: 266),
    CDR1β - SGHRS (SEQ ID NO: 269),
    CDR2β - YFSETQ (SEQ ID NO: 270), 및
    CDR3β - CASSPGQHGELFF (SEQ ID NO: 271),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxiii) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 275),
    CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 276),
    CDR3α - CATDGDSSYKLIF (SEQ ID NO: 277),
    CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 161),
    CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 162), 및
    CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (SEQ ID NO: 163),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxiv) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 275),
    CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 276),
    CDR3α - CATDGDSSYKLIF (SEQ ID NO: 277),
    CDR1β - SQVTM (SEQ ID NO: 167),
    CDR2β - ANQGSEA (SEQ ID NO: 168), 및
    CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (SEQ ID NO: 169),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxv) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 275),
    CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 276),
    CDR3α - CATDGDSSYKLIF (SEQ ID NO: 277),
    CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 280),
    CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 281), 및
    CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (SEQ ID NO: 282),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxvi) CDR1α - TSINN (SEQ ID NO: 275),
    CDR2α - IRSNERE (SEQ ID NO: 276),
    CDR3α - CATDGDSSYKLIF (SEQ ID NO: 277),
    CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 286),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 287), 및
    CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (SEQ ID NO: 288),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxvii) CDR1α - DSSSTY (SEQ ID NO: 101),
    CDR2α - IFSNMDM (SEQ ID NO: 102),
    CDR3α - CAERLNTDKLIF (SEQ ID NO: 103),
    CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 286),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 287), 및
    CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (SEQ ID NO: 288),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxviii) CDR1α - DSVNN (SEQ ID NO: 106),
    CDR2α - IPSGT (SEQ ID NO: 107),
    CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108),
    CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 286),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 287), 및
    CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (SEQ ID NO: 288),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxix) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 111),
    CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 112),
    CDR3α - CAVRTSYDKVIF (SEQ ID NO: 113),
    CDR1β - SGHDY (SEQ ID NO: 286),
    CDR2β - FNNNVP (SEQ ID NO: 287), 및
    CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (SEQ ID NO: 288),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxx) CDR1α - DSSSTY (SEQ ID NO: 101),
    CDR2α - IFSNMDM (SEQ ID NO: 102),
    CDR3α - CAERLNTDKLIF (SEQ ID NO: 103),
    CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 280),
    CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 281), 및
    CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (SEQ ID NO: 282),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체;
    (xxxxi) CDR1α - DSVNN (SEQ ID NO: 106),
    CDR2α - IPSGT (SEQ ID NO: 107),
    CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (SEQ ID NO: 108),
    CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 280),
    CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 281), 및
    CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (SEQ ID NO: 282),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체; 또는
    (xxxxii) CDR1α - DSASNY (SEQ ID NO: 111),
    CDR2α - IRSNVGE (SEQ ID NO: 112),
    CDR3α - CAVRTSYDKVIF (SEQ ID NO: 113),
    CDR1β - DFQATT (SEQ ID NO: 280),
    CDR2β - SNEGSKA (SEQ ID NO: 281), 및
    CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (SEQ ID NO: 282),
    또는 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (ii) SEQ ID NO: 37의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 42의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (iii) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (iv) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (v) SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (vi) SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (vii) SEQ ID NO: 48의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 58의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (viii) SEQ ID NO: 48의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 64의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (ix) SEQ ID NO: 48의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (x) SEQ ID NO: 53의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 58의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xi) SEQ ID NO: 53의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 64의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xii) SEQ ID NO: 53의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xiii) SEQ ID NO: 76의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 81의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xiv) SEQ ID NO: 76의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xv) SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 98의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xvi) SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xvii) SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xviii) SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xix) SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xx) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxi) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxii) SEQ ID NO: 176의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 181의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxiii) SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 197의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxiv) SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 203의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxv) SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxvi) SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 197의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxvii) SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 203의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxviii) SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxix) SEQ ID NO: 215의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 220의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxx) SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 272의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxi) SEQ ID NO: 267의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 98의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxii) SEQ ID NO: 267의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 272의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxiii) SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxiv) SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxv) SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxvi) SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 289의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxvii) SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 289의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxviii) SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 289의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxix) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 289의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxx) SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인;
    (xxxxi) SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인; 또는
    (xxxxii) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 β 사슬 가변 도메인을 포함하는 TCR.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 10 및 11의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (ii) SEQ ID NO: 38의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 43 및 44의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (iii) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 26 및 27의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (iv) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 32 및 33의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (v) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 26 및 27의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (vi) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 32 및 33의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (vii) SEQ ID NO: 49의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 59 및 60의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (viii) SEQ ID NO: 49의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 65 및 66의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (ix) SEQ ID NO: 49의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 71 및 72의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (x) SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 59 및 60의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xi) SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 65 및 66의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xii) SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 71 및 72의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xiii) SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 82 및 83의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xiv) SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 88 및 89의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xv) SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 99 및 100의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xvi) SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 165 및 166의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xvii) SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 171 및 172의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xviii) SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 165 및 166의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xix) SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 171 및 172의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xx) SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 165 및 166의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxi) SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 171 및 172의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxii) SEQ ID NO: 177의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 182 및 183의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxiii) SEQ ID NO: 188의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 198 및 199의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxiv) SEQ ID NO: 188의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 204 및 205의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxv) SEQ ID NO: 188의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 210 및 211의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxvi) SEQ ID NO: 193의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 198 및 199의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxvii) SEQ ID NO: 193의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 204 및 205의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxviii) SEQ ID NO: 193의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 210 및 211의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxix) SEQ ID NO: 216의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 222 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 221 및 222의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxx) SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 274 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 273 및 274의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxi) SEQ ID NO: 268의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 99 및 100의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxii) SEQ ID NO: 268의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 274 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 273 및 274의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxiii) SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 165 및 166의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxiv) SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 171 및 172의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxv) SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 284 및 285의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxvi) SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 290 및 291의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxvii) SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 290 및 291의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxviii) SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 290 및 291의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxix) SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 290 및 291의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxx) SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 284 및 285의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬;
    (xxxxi) SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 284 및 285의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬; 또는
    (xxxxii) SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 α 사슬; 및 SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285 및 이에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 284 및 285의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 β 사슬을 포함하는 TCR.
  5. 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시될 때 윌름스 종양 1 단백질(WT1) 펩티드에 결합하는 T-세포 수용체(TCR)로서, 여기서 상기 WT1 펩티드가 EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123), YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127), QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117), NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250), DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254) 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, TCR.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, MHC I 및/또는 MHC II 펩티드 복합체에 결합하는 TCR.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 백혈구 항원(HLA) 대립유전자로 제한되고, 바람직하게는 TCR이 HLA-A 또는 HLA-B 대립유전자로 제한되고, 더욱 바람직하게는 TCR이 HLA-A*0201, HLA-A*0101, HLA-A*2402 및 HLA-A*0301로 구성된 군으로부터 선택되는 HLA-A 대립유전자로 제한되거나 TCR이 HLA-B*0702, HLA-B*3501 및 HLA-B*3502로 구성된 군으로부터 선택되는 HLA-B 대립유전자로 제한되는 TCR.
  8. a. HLA-A*0201로 제한된 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 (i), (ii), (xv), (xvi), (xxix), (xxx)-(xxxiii), (xxxv) 또는 (xxxx);
    b. HLA-B*3502로 제한된 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 (vii); 또는
    c. HLA-B*3501로 제한된 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 임의의 (xiii)-(xiv)에 따른 TCR.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, α 사슬과 β 사슬이 T-세포에서 발현될 때, 상기 사슬과 내인성 TCR α 및 β 사슬 사이의 미스페어링 빈도를 감소시키도록 상기 α 사슬/β 사슬 계면에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 TCR.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 돌연변이가 시스테인 잔기를 각각의 α 사슬 및 β 사슬의 불변 영역 도메인으로 도입하고, 여기서 시스테인 잔기가 상기 α 사슬과 상기 β 사슬 사이에 디설파이드 결합을 형성할 수 있는 TCR.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 뮤린화된 불변 영역을 포함하는 TCR.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, TCR이 가용성 TCR인 TCR.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 T-세포 수용체(TCR)의 α 사슬, 및/또는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 TCR의 β 사슬을 인코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드.
  14. 제13항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 β 사슬에 연결된 α 사슬을 인코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 하나 이상의 내인성 TCR 유전자의 발현을 감소 또는 방지할 수 있는 하나 이상의 짧은 간섭 RNA(siRNA) 또는 다른 제제를 인코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 CD3 사슬, CD8, 자살 유전자, 및/또는 선택 가능한 마커를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 TCR, 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 폴리뉴클레오티드 또는 제16항 또는 제17항에 따른 벡터를 포함하는 세포로서,
    선택적으로 상기 세포가 하나 이상의 CD3 사슬, CD8, 자살 유전자 및/또는 선택 가능한 마커를 인코딩하는 벡터를 추가로 포함하는, 세포.
  19. 제18항에 있어서, 세포가 T-세포, 림프구, 또는 줄기 세포이고, 선택적으로 T-세포, 림프구, 또는 줄기 세포가 CD4 세포, CD8 세포, 나이브 T-세포, 기억 줄기 T-세포, 중추 기억 T-세포, 이중 음성 T-세포, 이펙터 기억 T-세포, 이펙터 T-세포, Th0 세포, Tc0 세포, Th1 세포, Tc1 세포, Th2 세포, Tc2 세포, Th17 세포, Th22 세포, 감마/델타 T-세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 조혈 줄기 세포 및 다능성 줄기 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 세포.
  20. 제19항에 있어서, 세포가 대상체로부터 분리된 T-세포인 세포.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자가 파괴되어, 바람직하게는 TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자가 발현되지 않고,
    선택적으로 TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자가 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트의 삽입에 의해 파괴되고,
    또한 선택적으로 MHC를 인코딩하는 하나 이상의 내인성 유전자가 파괴되고,
    또한 선택적으로 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 T-세포 기능에 관여하는 내인성 유전자가 파괴되며, 바람직하게는 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 T-세포 기능에 관여하는 내인성 유전자가 PD1, TIM3, LAG3, 2B4, KLRG1, TGFbR, CD160 및 CTLA4로 구성된 군으로부터 선택되는 세포.
  22. 제16항 및/또는 제17항에 따른 벡터를, 예를 들어, 트랜스펙션 또는 형질도입에 의해 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 세포의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자를 인공 뉴클레아제로 파괴하는 것을 포함하는 T-세포 편집 단계를 포함하고, 바람직하게는 인공 뉴클레아제가 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성화제-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN) 및 CRISPR/Cas 시스템으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 인공 뉴클레아제에 의해 파괴된 TCR α 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 내인성 유전자 내로의 발현 카세트의 표적화 통합 단계를 포함하고, 여기서 발현 카세트가 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, MHC를 인코딩하는 하나 이상의 내인성 유전자를 파괴하는 단계를 포함하고, 바람직하게는 상기 방법에 의해 제조된 세포가 비-동종반응 범용 T-세포인 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력, 또는 다른 T-세포 기능을 변형시키기 위해 하나 이상의 내인성 유전자를 파괴하는 단계를 포함하고, 바람직하게는 상기 방법이 발현 카세트를 인공 뉴클레아제에 의해 파괴된 지속성, 확장성, 활성, 고갈/노화/억제 신호에 대한 내성, 귀소 능력 또는 다른 T-세포 기능에 관여하는 내인성 유전자 내로 표적화 통합시키는 단계를 포함하며, 여기서 발현 카세트가 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 TCR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고, 바람직하게는 내인성 유전자가 PD1, TIM3, LAG3, 2B4, KLRG1, TGFbR, CD160 및 CTLA4로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 입양 세포 전달, 바람직하게는 입양 T-세포 전달에 사용하기 위한 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 세포 또는 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 세포로서, 선택적으로 입양 T-세포 전달이 동종이계 입양 T-세포 전달, 자가 입양 T-세포 전달, 또는 범용 비-동종반응 입양 T-세포 전달인, 세포.
  28. 비-세포 기질, 독소 및/또는 항체에 컨쥬게이션된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 TCR 또는 이의 일부를 포함하는 키메라 분자로서, 선택적으로 비-세포 기질이 나노입자, 엑소솜 및 다른 비-세포 기질로 구성된 군으로부터 선택되는, 키메라 분자.
  29. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 TCR, 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 분리된 폴리뉴클레오티드, 제16항 또는 제17항에 따른 벡터, 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 세포, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 세포, 또는 제28항에 따른 키메라 분자.
  30. WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 TCR, 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 분리된 폴리뉴클레오티드, 제16항 또는 제17항에 따른 벡터, 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 세포, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 세포, 또는 제28항에 따른 키메라 분자로서, 선택적으로 WT1의 발현과 관련된 질병이 증식성 장애이고, 바람직하게는 증식성 장애가 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양이며, 바람직하게는 혈액학적 악성종양이 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 림프종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 및 호지킨 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 바람직하게는 고형 종양이 폐암, 유방암, 식도암, 위암, 결장암, 담관암, 췌장암, 난소암, 두경부암, 활막 육종, 혈관육종, 골육종, 갑상선암, 자궁내막암, 신경모세포종, 횡문근육종, 간암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 연조직 육종, 요로암, 담도암, 아교모세포종, 중피종, 자궁경부암, 및 결장직장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 TCR, 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 분리된 폴리뉴클레오티드, 제16항 또는 제17항에 따른 벡터, 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 세포, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 세포, 또는 제28항에 따른 키메라 분자.
  31. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 TCR, 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 분리된 폴리뉴클레오티드, 제16항 또는 제17항에 따른 벡터, 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 세포, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 세포, 또는 제28항에 따른 키메라 분자를 WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방할 필요가 있는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 WT1의 발현과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, WT1의 발현과 관련된 질병이 증식성 장애이고, 바람직하게는 증식성 장애가 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양이며, 바람직하게는 혈액학적 악성종양이 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 림프종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 및 호지킨 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 바람직하게는 고형 종양이 폐암, 유방암, 식도암, 위암, 결장암, 담관암, 췌장암, 난소암, 두경부암, 활막 육종, 혈관육종, 골육종, 갑상선암, 자궁내막암, 신경모세포종, 횡문근육종, 간암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 연조직 육종, 요로암, 담도암, 아교모세포종, 자궁경부암, 중피종 및 결장직장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  33. EPASQHTLRSG(SEQ ID NO: 123), YESDNHTTPIL(SEQ ID NO: 126), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 127), QCLSAFTVHFSGQFT(SEQ ID NO: 118), EDPMGQQGSLGEQQY(SEQ ID NO: 119), SQLECMTWNQMNLGA(SEQ ID NO: 120), APVLDFAPPGA(SEQ ID NO: 117), NQMNLGATLKG(SEQ ID NO: 250), DPGGIWAKLGAAEAS(SEQ ID NO: 251), NHTTPILCGAQYRIH(SEQ ID NO: 252), KRHQRRHTGVKPFQC(SEQ ID NO: 253), PSCQKKFARSDELVR(SEQ ID NO: 254) 및 각각 3개 이하의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 갖는 이의 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 분리된 면역원성 WT1 펩티드.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9422547B1 (en) 2015-06-09 2016-08-23 Gigagen, Inc. Recombinant fusion proteins and libraries from immune cell repertoires
EA201992536A1 (ru) * 2017-04-24 2020-03-05 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Tcr и пептиды
GB201803178D0 (en) 2018-02-27 2018-04-11 Univ Oslo Hf Specific binding molecules for htert
CN109679917B (zh) * 2018-09-30 2020-09-25 北京鼎成肽源生物技术有限公司 一种lrfft2细胞
GB201817821D0 (en) * 2018-10-31 2018-12-19 Ospedale San Raffaele Srl TCR and peptides
BR112021017703A8 (pt) * 2019-03-11 2023-04-18 Hutchinson Fred Cancer Res Receptores de células t wt1 de alta avidez e usos dos mesmos
WO2020191365A1 (en) * 2019-03-21 2020-09-24 Gigamune, Inc. Engineered cells expressing anti-viral t cell receptors and methods of use thereof
WO2020214957A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Tcrcure Biopharma Corp. Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US12570715B2 (en) 2019-07-30 2026-03-10 University Health Network T cell receptors and methods of use thereof
WO2021155518A1 (en) * 2020-02-05 2021-08-12 Tcrcure Biopharma Corp Anti-hpv t cell receptors and engineered cells
CN113621070A (zh) * 2020-05-06 2021-11-09 华夏英泰（北京）生物技术有限公司 一种t细胞抗原受体、其多聚体复合物及其制备方法和应用
CN112279908B (zh) * 2020-10-23 2024-03-19 魏放 识别ebv抗原短肽的t细胞受体及其应用
CN112521484A (zh) * 2020-12-03 2021-03-19 佛山市第一人民医院（中山大学附属佛山医院） 结肠癌肿瘤特异tcr序列及其应用
WO2022216574A1 (en) * 2021-04-05 2022-10-13 Janssen Biotech, Inc. Calr and jak2 t-cell receptors
WO2023081655A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Fred Hutchinson Cancer Center T cell immunotherapy for hematologic malignancies having an sf3b1 mutation
WO2023091420A2 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for t cell engineering
EP4472742A1 (en) * 2022-02-03 2024-12-11 University College Cardiff Consultants Limited Novel t-cell receptor
CN119032110A (zh) * 2022-04-07 2024-11-26 恺兴生命科技(上海)有限公司 嵌合多肽及其应用
WO2024081915A1 (en) * 2022-10-13 2024-04-18 Ann And Robert H. Lurie Children's Hospital Of Chicago Capture agents for detection of kawasaki disease
WO2025032194A1 (en) * 2023-08-08 2025-02-13 Ospedale San Raffaele S.R.L. T-cell receptors
NL2036853B1 (en) * 2024-01-22 2025-08-01 Academisch Ziekenhuis Leiden Haematopoietic-restricted minor histocompatibility antigens and uses thereof
WO2025255308A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Intellia Therapeutics, Inc. Cd8 co-receptor chimeric polypeptides in tcr cell therapy
CN119529098B (zh) * 2025-01-22 2025-05-30 北京可瑞生物科技有限公司 对mage-a1具有特异性的结合分子和抗cd3的融合蛋白
CN120943929B (zh) * 2025-05-13 2026-01-30 北京立康生命科技有限公司 靶向afp肽的t细胞受体、其制备方法及伴随诊断试剂盒

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014143982A (ja) * 2013-01-30 2014-08-14 Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk Ｔ細胞レセプターおよびその利用
WO2016161273A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Adaptive Biotechnologies Corp. Method of identifying human compatible t cell receptors specific for an antigenic target

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9803351D0 (en) 1998-02-17 1998-04-15 Oxford Biomedica Ltd Anti-viral vectors
US7655249B2 (en) 1998-09-30 2010-02-02 Corixa Corporation Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy
GB0009760D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Oxford Biomedica Ltd Method
GB0328363D0 (en) * 2003-12-06 2004-01-14 Imp College Innovations Ltd Therapeutically useful molecules
EP3392270B1 (en) * 2011-09-15 2020-08-26 The United States of America, as Represented by the Secretary Department of Health and Human Services T cell receptors recognizing hla-a1- or hla-cw7-restricted mage
CN104684926B (zh) * 2012-07-27 2022-04-08 伊利诺伊州大学理事会 工程化t细胞受体
AU2014352834B2 (en) * 2013-11-22 2019-08-29 Fred Hutchinson Cancer Research Center Engineered high-affinity human T cell receptors
WO2016022400A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Fred Hutchinson Cancer Research Center T cell immunotherapy specific for wt-1
AU2016258845B2 (en) * 2015-05-01 2022-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of isolating T cells and T cell receptors having antigenic specificity for a cancer-specific mutation from peripheral blood
EA201992536A1 (ru) * 2017-04-24 2020-03-05 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Tcr и пептиды

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014143982A (ja) * 2013-01-30 2014-08-14 Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk Ｔ細胞レセプターおよびその利用
WO2016161273A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Adaptive Biotechnologies Corp. Method of identifying human compatible t cell receptors specific for an antigenic target

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