KR20200020902A - 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료 - Google Patents

간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료 Download PDF

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Abstract

인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 항-PD-1 항체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 간세포암 (hepatocellular carcinoma)을 예방, 진행의 지연, 치료하기 위한 방법이 본원에 개시된다.

Description

간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료
본 출원은 미국 가출원 번호 62/524,967 및 국제 특허출원번호 PCT/CN2017 /090397에 우선권이 있음을 주장하고, 이들 각각의 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
항체 의존성 포식작용(phagocytosis)을 제거하기 위하여 대식세포(macrophages)에서 FcγR 결합을 최소화하도록 특이적으로 조작된 항-PD-1 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC) 환자의 면역치료방법이 본원에 개시된다.
간세포암 (hepatocellular carcinoma: HCC)은 세계에서 가장 흔한 암 중 하나이며, 그 악성 (malignancy)으로 인해 암 관련 사망률이 세계적으로 세 번째로 높은 질환이다. 만성 B 형 간염 또는 C 바이러스 감염 또는 아플라톡신(aflatoxin) 섭취 후 염증으로 인해 또는 과도한 알코올 소비로 인해 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)은 만성 간염 환자에서 발병한다.
대부분의 간세포암 (hepatocellular carcinoma: HCC) 환자는 진행성(advanced) 단계 또는 간 기능이 좋지 않은 상태에서 최초 진단되어, 잠재적인 치료 용법의 사용을 막는다. 진행성 단계 질병의 환자에 대한 치료 옵션은 중등도의 효능 및 상당한 독성을 갖는 유일하게 승인된 1차 치료제인 소라페닙 (sorafenib)을 포함하는 화학색전술 (chemoembolization) 또는 전신 요법 (systemic therapies)으로 제한된다 [Samonakis DN, Kouroumalis EA. Systemic treatment for hepatocellular carcinoma: Still unmet expectations. World J Hepatol. 2017;9(2):80-90.]. 이러한 접근법은 임상 결과를 개선시켰지만, 진행성 단계의 질병이 있는 환자의 경우, HCC 환자의 생존은 1년 미만으로 남아 있고, 잠재적인 치료적 수술 및 절제 (ablation) 후에도 환자는 질병 재발 위험이 높다. 간 기능 장애로 인한 이러한 환자는 독성 화학 요법에 종종 잘 견디지 못하기 때문에, 신규한 면역요법이 진행성 HCC에 대한 가능성을 갖게 된다.
면역 체크 포인트(immune checkpoint) 억제 수용체, programmed cell death-1 (PD-1)에 대한 단일 클론 항체는 HCC를 포함하여 [El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502] 다수의 악성 종양에 대해 항종양 활성을 입증하였다 [Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443?2454.]. 그러나 HBV에 감염된 그룹의 반응률은 니볼루맙 (Nivolumab)에 대해 보고된 바와 같이 상대적으로 낮다(7%)[M. Kudo, Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update, Liver Cancer 2017; 6:1-12]. 지금까지 HBV에 감염된 HCC는 예후가 좋지 않다. 따라서, 진행성(advanced) HCC, 특히 감염에 의한 HCC에 대한 높은 반응률을 갖는 새로운 면역 요법이 필요하다.
본원에는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC) 환자의 면역 요법 방법이 개시된다. 일부 양태에서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대식세포(macrophages)에서 FcγR 결합을 최소화하여 항체-의존성 식균작용(antibody-dependent phagocytosis)을 제거하도록 특이적으로 조작되었다.
일 양태에서, 상기 HCC는 진행성(advanced) HCC 및/또는 전이성(metastatic) HCC이다. 다른 양태에서, 상기 진행성 HCC는 HBV-감염 HCC, 또는 HCV-감염 HCC, 또는 HBV/HCV 공동-감염 HCC이다. 바람직하게는,상기 진행성(advanced) HCC는 진행성(advanced) HBV-감염 HCC, 전이성(metastatic) HBV-감염 HCC, HCV-감염 HCC 또는 전이성(metastatic) HCV-감염 HCC이다.
일부 양태에서, 상기 항-PD-1 항체는 WO2015/035606A1 또는 미국 특허번호 8,735,553에 개시된 것이며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다. WO2015 / 035606A1 및 미국 특허번호 8,735,553에 개시된 항체는 PD-1 (Programmed Death-1)에 특이적으로 결합하고 면역 세포에서 PD-1 매개되는 세포 신호 및 활성을 억제한다. 일부 양태에서, 항체는 그의 리간드(Programmed death-ligand 1, PD-L1) 결합에 필요한 아미노산 잔기 세트에 결합한다. 특히, 상기 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하는, 중쇄 가변영역(Vh) 및 경쇄 가변영역(Vk)(각각 서열번호 24 및 서열번호 26을 포함함) 및 IgG4 중쇄 효과기(effector) 또는 불변 도메인(서열번호 88을 포함함), 이하 Mab-1,을 포함하는 인간화된 단일클론 항체(humanized monoclonal antibody)이다. 일부 양태에서, 상기 항체는 K45 및 I93; 또는, I93, L95 및 P97를 포함하는 PD-1 잔기에 결합하여 면역 세포에서 PD-1-매개된 세포 신호 전달 및 활성을 억제하고, 상기 항체는 그의 리간드 결합에 필요한 아미노산 잔기 세트에 결합한다. 본원에 개시된 면역치료방법은 HCC, 또는 진행성(advanced) HCC, 특히 감염성 진행성(advanced) HCC를 예방, 진행 지연, 완화 및 따라서 치료하는 것으로 입증되었으며, 본원에 개시된 항-PD-1 항체의 독성 프로파일은 일반적으로 부작용 (AE)의 심각도가 낮고, 관리 가능하고 가역적임을 입증한다. 따라서, 본 발명은 다른 PD-1 항체에 비해 HCC에서 우수한 효과를 갖는 PD-1 항체를 제공한다.
본 출원의 발명자들은 Mab-1 치료가 진행성(advanced) HCC를 갖는 기치료된 환자(pretreated patients)에서 내약성이 우수하다는 것을 발견하였다. 예비 안전성 프로파일 및 항종양 활성은 진행성(advanced) HCC 환자, 특히 HBV 감염 HCC, HCV 감염 HCC 및 HBV/HCV- 감염 HCC를 포함한 전염성 HCC 환자에서 Mab-1의 지속적인 개발을 지지한다.
도 1은 본 출원에서 사용된 항-PD-1 항체의 T-세포 제거(T-cell clearance)의 잠재적 메카니즘, 즉 FcγR 결합의 결여 또는 감소가 대식세포(macrophages)-매개 T- 세포 제거를 방지함을 보여준다.
도 2는 1a/1b 상 연구의 연구 설계의 개략도를 보여준다.
도 3은 1a/1b 상 연구에서 간염 바이러스 감염 상태(hepatitis virus infection status)에 의한 종양 크기의 최상의 변화를 보여준다.
도 4는 1a/1b 상 연구에서의 치료 기간 및 반응을 보여준다.
도 5는 1a/1b 상 연구에서 부분 반응을 보이는 3명의 환자에서 기준선 (baseline) 및 가장 최근의 CT 평가를 보여준다.
도 6은 1a/1b 상 연구에서 시간에 따른 종양 크기(tumor burden)의 변화를 보여준다.
도 7은 1a/1b 단계 연구에서 기준선으로부터 알파-페토 프로테인(AFP)의 변화를 보여준다.
도 8은 3 상 연구의 연구 설계를 보여준다.
약어 (Abbreviations)
본원에 개시된 상세한 설명 및 실시예를 통해, 표 1에 제공된 하기 약어가 사용될 것이다:
AE
BID
CDR
DPBS
IgG
i.p.
i.v.
IFN-γ
mAb
MTD
NK
PD-1
PDX
p.o.
QW
Q2W
Q3W
Q4W
TILs
Vh
Vk		 부작용 (Adverse event)
매일 두 번 (Twice daily)
상보성 결정 영역 (Complementarity determining region)
둘베코 인산염 완충 식염수 (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)
면역글로불린 G (immunoglobulin G)
복강 내 (Intraperitoneal or Intraperitoneally)
정맥 내 (intravenous or intravenously)
인터페론-γ (Interferon-γ)
단일클론 항체 (Monoclonal antibodies)
최대 허용량 (Maximum tolerated dose)
자연 살상 (Natural killer)
Programmed Death 1 단백질, Pdcd-1, 또는 CD279
환자 유래 이종 이식 (Patient-derived xenograft)
"입으로" 또는 "os 당" ("by mouth" or "per os")
일주일에 한 번 (Once weekly)
2주에 한 번 (Once every two weeks)
3주에 한 번 (Once every three weeks)
4주에 한 번 (Once every four weeks)
종양 침윤 림프구 (Tumor-infiltrating lymphocytes)
중쇄 가변영역 (Heavy chain variable region)
경쇄 가변영역 (Light chain variable region)
정의 (Definitions)
본 명세서의 다른 부분에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구 범위를 포함하여 본 명세서에 사용된 바와 같이, " a ", " an " 및 " the "와 같은 단수 형태의 단어는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 대응하는 복수의 참조 (references)를 포함한다.
본원에서 용어 " 항체 (antibody) "는 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로 PD-1을 인식하는 한, 항체(전장 단일클론 항체 포함) 및 항체 단편을 포함한다. 항체 분자는 일반적으로 단일 특이적이지만, 특정 특이성 (idiospecific), 이종 특이성 (heterospecific) 또는 다중 특이성 (polyspecific)으로 기술될 수도 있다. 항체 분자는 특이적 결합 부위에 의해 항원 상의 특이적 항원 결정기 또는 에피토프에 결합한다. "항체 단편(antibody fragments)" 또는 "항원 결합 단편(antigen binding fragments"는 전장 항체의 일부, 일반적으로 그의 항원 결합 또는 가변영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 다이아바디(diabodies); 선형 항체(linear antibodies); 단일쇄 항체 분자(single-chain antibody molecules); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체를 포함한다.
본원에서 용어 " 단일클론 항체(monoclonal antibody) " 또는 " mAb " 또는 " Mab "는 실질적으로 균질한 항체의 집단을 의미하고, 즉 집단에 포함되는 상기 항체 분자는 소량으로 존재할 수 있는 자연 발생 가능한 돌연변이를 제외하고 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날)항체 제제는 전형적으로 상이한 에피토프에 특이적인 그들의 가변 도메인에서, 특히 그들의 CDR에서, 상이한 아미노산 서열을 가지는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 이의 변형된 표현인 "단일클론의(monoclonal)"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 단일클론 항체(mAbs)는 당업자에게 공지된 방법으로 수득될 수 있다. 예를 들어, Kohler et al (1975); 미국특허번호 4,376,110; Ausubel et al (1987- 1999); Harlow et al (1988); 및 Colligan et al (1993)의 공지가 있다. 본원에 개시된 mAb는 IgG, IgM, IgD, IgE, IgA 및 그의 서브 클래스를 포함하는 임의의 면역 글로불린 클래스일 수 있다. mAb를 생산하는 하이브리도마는 시험관 내 또는 생체 내에서 배양될 수 있다. 개별 하이브리도마로부터의 세포가 고농도의 원하는 mAb를 함유하는 복수액을 생성하기 위한 pristine-primed Balb/c 마우스와 같은 마우스에 복강 내 주사되는 생체 내 생산에서 높은 역가의 mAb를 얻을 수 있다. 이소타입 IgM 또는 IgG의 MAb는 당업자에게 공지된 컬럼 크로마토그래피 방법을 사용하여 이러한 복수액 또는 배양 상청액으로부터 정제될 수 있다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체(tetramer)를 포함한다. 각 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄" (약 25kDa) 및 하나의 "중쇄" (약 50-70kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변영역을 포함하고. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 구분된다. 또한, 인간 중쇄는 전형적으로 α, δ, ε, γ 또는 μ로 분류되며, 항체의 이소 타입을 각각 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10 개 이상의 아미노산의 "D"영역을 포함한다.
각각의 경쇄/중쇄(Vk/Vh) 쌍의 가변영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 온전한 항체는 일반적으로 2 개의 결합 부위를 갖는다. 이중 기능성 또는 이중 특이적 항체를 제외하고, 두 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 모두의 가변 도메인은 또한 비교적 보존된 프레임워크 영역(framework region, FR) 내에 위치한 "상보성 결정 영역 (complementarity decision region)"이라고도 불리는 3 개의 초가변영역을 포함한다. CDR은 일반적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어 특이적 에피토프에 결합할 수 있게 한다. 일반적으로, N- 말단에서 C- 말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두는 FR-1, CDR-1, FR-2, CDR-2, FR-3, CDR-3 및 FR-4를 포함한다. 각 도메인에 아미노산을 할당하는 것은 일반적으로 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al. National Institutes of Health, Bethesda, Md. 5th ed., NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al, (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al, (1989) Nature 342:878-883의 정의에 따른다.
용어 " 초가변 영역 ( hypervariable region) "은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 의미한다. 초가변영역은 "상보성 결정 영역(Complementarity determining region)" 또는 "CDR"(즉, 경쇄 가변 도메인에서 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 및 중쇄 가변 도메인에서 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)의 아미노산 잔기를 포함한다. Kabat et al. ( 1991 ) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함)을 보라; 또한 Chothia and Lesk ( 1987 ) J. Mol . Biol . 196: 901 -917 (구조에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함)를 보라. 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 CDR 잔기로 정의되는 초가변영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, " 항체 단편(antibody fragment) " 또는 " 항원 결합 단편(antigen binding fragment) "은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 하나 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 의미한다. 항체 결합 단편의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자, 예를 들어 sc-Fv; 항체 단편으로부터 형성된 나노바디 및 다중 특이적 항체를 포함한다.
특정 표적 단백질에 " 특이적으로 결합하는(specifically binds to) " 항체는 다른 단백질과 비교하여 그 표적에 우선적으로 결합하는 항체이지만, 이 특이성은 절대적 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그의 결합이 샘플에서 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우(예를 들어, 위양성과 같은 원하지 않는 결과의 생성 없이) 그의 의도된 표적에 대해 "특이적(specific)"인 것으로 간주된다. 본 발명에서 유용한 항체 또는 이의 결합 단편은 비-표적 단백질에 대한 친화도보다 최소 2배, 바람직하게는 최소 10배, 더 바람직하게는 최소 20배, 가장 바람직하게는 최소 100배의 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원의 항체는 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙된 인간 PD-1 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 것으로 말할 수 있으며, 이는 해당 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 결합하지만 해당 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는다.
본원에서 용어 " 인간 항체(human antibody) "는 인간 면역 글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 의미한다. 인간 항체는 마우스, 마우스의 세포 또는 마우스 세포에서 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우 마우스 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체(mouse antibody)" 또는 "랫트 항체(rat antibody)"는 각각 마우스 또는 랫트 면역 글로불린 서열만을 포함하는 항체를 의미한다.
용어 "인간화 항체(humanized antibody)"는 인간 항체 뿐만 아니라 비인간 (예: 마우스) 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 의미한다. 이러한 항체는 비인간 면역 글로불린으로부터 유래된 최소의 서열을 함유한다. 일반적으로 인간화 항체는 비-인간 면역글로불린과 상응하는 초가변 루프(hypervariable loops) 전체 또는 실질적인 전체와 인간 면역글로불린 서열인 FR 영역 전체 또는 실질적인 전체이로 구성된 가변 도메인을 적어도 하나, 전형적으로는 2개를 포함한다. 상기 인간화 항체는 추가적으로 면역 글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로는 인간 면역글로불린을 포함한다. 접두산 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 설치류 항체와 구별하는 목적으로 항체 클론 명칭에 추가된다. 인간화 형태의 설치류 항체는 일반적으로 설치류 항체의 CDR 서열을 포함하나, 인간화 항체와의 친화성 증가, 안정성 증가, 또는 다른 이유로 인해 특정 아미노산 치환기가 포함될 수 있다.
용어 "간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)"은 당 업계에서 통상적으로 간세포에서 발생된 암을 의미한다. 일반적으로, 간암은 간세포암종을 나타낸다. HCC는 과도한 알코올 섭취(알코올성 지방 간염) 또는 아플라톡신 섭취 후의 염증(비 알코올성 지방 간염, NASH라고도 함)에 의해 발생할 수 있다. HCC는 B 형 간염 바이러스(HBV에 의해 감염된 HCC라고도 함), C 형 간염 바이러스(HCV에 의해 감염된 HCC라고도 함) 또는 HBV와 HCV의 동시 감염(HBV/HCV에 의해 감염된 HCC라고도 함)에 의해 발생할 수 있다. 일부 실시 양태에서, HCC는 만성 B 형 간염, 만성 C 형 간염, 아플라톡신, 알코올 중독, 간경변, 비 알콜 성 지방 간염, 혈색소 침착증, 알파 1- 안티 트립신 결핍 윌슨 병, 2 형 당뇨병, 혈우병 등으로부터 발생된다. 일부 실시 양태에서, HCC는 초기 HCC, 비-전이성(non-metastatic) HCC, 1 차(primary) HCC, 진행성(advanced) HCC, 국소 진행성(locally advanced) HCC, 전이성(non-metastatic) HCC, 완화성(remission) HCC 또는 재발성(recurrent) HCC이 있다.
용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treatmenting)"는 다음의 하나 또는 하나 이상의 임상 결과에 유익하거나 바람직한 접근법을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 질병으로 인한 하나 이상의 증상 완화, 질병의 정도 감소, 질병 안정화(예 : 질병 악화 예방 또는 지연), 질병의 전이(예 : 전이(metastasis)) 예방 또는 지연, 예방 또는 지연 질병의 재발, 질병의 진행 지연 또는 지연, 질병 상태 개선, 질병의 완화(부분적 또는 전체적) 제공, 질병 치료에 필요한 하나 이상의 다른 약물의 복용량 감소, 진행 지연 질병의 질, 삶의 질 향상 및/또는 생존 연장. 그러므로, HCC의 병리학적 결과의 감소는 "치료"라는 용어에 포함된다. 본 출원에서 개시된 방법은 이러한 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
본 출원의 용어 "환자"는 "대상체" 용어 등과 상호 교환적으로 사용된다. 특정 실시 양태에서, 환자는 인간 환자이다. 특정 실시 양태에서, 환자는 진단을 받았거나, 치료가 필요하거니 및/또는 HCC의 위험에 처한 인간 환자이다.
달리 정의되지 않는 한, 용어 "CDR"은 Kabat 넘버링 시스템을 사용하여 정의 된 면역 글로불린 가변영역에서의 상보결정영역(Complementarity determining region: CDRs)(들)을 의미한다.
항-PD-1 항체(Anti-PD-1 antibody)
본원에서 기재된 바와 같이, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편 항원 결합이다.
본원에서 기재된 바와 같이, 항-PD-1 항체는 표 2에 제공된 보체결정영역 (CDR)을 포함하는 중쇄 가변영역(Vh)및 경쇄 가변영역(Vk)을 포함하는 항체이다:
본원에서 제공되는 예시적 항체의 CDR
a) mu317 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 11, 12, 13); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 14, 15, 16);
b) mu326 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 17, 18, 19); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 20, 21, 22);
c) 317-4B6 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 31, 32, 33); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 34, 35, 36);
d) 326-4A3 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 37, 38, 39); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 40, 41, 42);
e) 317-1H CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 ll, 59, 13); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 14, 15, 16);
f) 317-4B2 CDR-HL, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 ll, 60, 13); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 61 , 15, 16);
g) 317-4B5 CDR-Hl, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 11, 60, 13); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 61, 15, 16);
h) 317-4B6 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 11, 32, 13); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 61, 15, 16);
i) 326-1 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 17, 62, 19); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 20, 21, 22);
j) 326-3B1 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 17, 62, 19); 및
CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 20, 21, 22);
or k) 326-3G1 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호 17, 62, 19); 및
CDR-L1, CDR-I2 및 CDR-L3 (각각 서열번호 20, 21, 22).
본원에 개시된 바와 같이, 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 표 3에 제공되는 CDR의 임의의 조합을 포함하는 중쇄 가변영역(Vh) 및 경쇄 가변영역(Vk)을 포함하는 항체이다:
본원에서 제공되는 예시적 항체의 CDR
(a) CDR-H1 (서열번호 31), CDR-H2 (서열번호 12, 32, 59 또는 60) 및 CDR-H3 (서열번호 33),
CDR-L1 (서열번호 14, 34 또는 61), CDR-L2 (서열번호 35) 및 CDR-L3 (서열번호 36); 또는
(b) CDR-H1 (서열번호 37), CDR-H2 (서열번호 18, 38 또는 62) 및 CDR-H3 (서열번호 39), CDR-L1 (서열번호 40), CDR-L2 (서열번호 41) 및 CDR-L3 (서열번호 42).
본원에 기재된 바와 같이, 항-PD-1 항체는 표 4에 제공된 서열로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변영역(Vh) 및 경쇄 가변영역(Vk)을 포함하는 항체이다:
본원에서 제공되는 예시적 항체의 Vh 및 Vk 서열
a) mu317 (각각 서열번호 4 및 6);
b) mu326 (각각 서열번호 8 및 10);
c) 317-4B6 (각각 서열번호 24 및 26);
d) 326-4A3 (각각 서열번호 28 및 30);
e) 317-4B2 (각각 서열번호 43 및 44);
f) 317-4B5 (각각 서열번호 45 및 46);
g) 317-1 (각각 서열번호 48 및 50);
h) 326-3B1 (각각 서열번호 51 및 52);
i) 326-3GI (각각 서열번호 53 및 54);
j) 326-1 (각각 서열번호 56 및 58);
k) 317-3A1 (각각 서열번호 64 및 26);
l) 317-3C1 (각각 서열번호 65 및 26);
m) 317-3E1 (각각 서열번호 66 및 26);
n) 317-3F1 (각각 서열번호 67 및 26);
o) 317-3G1 (각각 서열번호 68 및 26); 		p) 317-3H1 (각각 서열번호 69 및 26);
q) 317-311 (각각 서열번호 70 및 26);
r) 317-4B 1 (각각 서열번호 71 및 26);
s) 317-4B3 (각각 서열번호 72 및 26);
t) 317-4B4 (각각 서열번호 73 및 26);
u) 317-4A2 (각각 서열번호 74 및 26);
v) 326-3 A 1 (각각 서열번호 75 및 30);
w) 326-3C1 (각각 서열번호 76 및 30);
x) 326-3D1 (각각 서열번호 77 및 30);
y) 326-3E1 (각각 서열번호 78 및 30);
z) 326-3F1 (각각 서열번호 79 및 30);
aa) 326-3B N55D (각각 서열번호 80 및 30);
ab) 326-4A1 (각각 서열번호 28 및 81); 또는
ac) 326-4A2 (각각 서열번호 28 및 82).
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공된 항-PD-1 항체는 FcγR에 대한 결합을 감소시키는 아미노산 돌연변이를 포함하는 중쇄 이펙터 또는 불변 도메인을 포함한다. 항체는 안정성이 강화된 효과기(effector) 또는 불변 도메인의 돌연변이를 하나 또는 그 이상 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 항체는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 FcγR에 대한 결합을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 양태의 항체는 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA 및/또는 FcγRIIIB에 대한 결합을 감소 시키거나 제거하는 돌연변이를 포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항체는 228 위치에서 세린이 프롤린로 돌연변이된 IgG4 Fc 영역(EU 넘버링 시스템)을 포함한다. 일부 구체적인 예에서, 상기 돌연변이는 S228P 돌연변이로 지칭된다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 233, 234, 235, 265, 309 및 409 (EU 넘버링 시스템) 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 양태의 항체는 228 위치 및 하나 이상의 다른 위치에서 돌연변이된 IgG4 영역을 포함하고, 여기서 하나 이상의 다른 위치의 돌연변이는 하나 또는 그 이상의 FcγR에 대한 결합을 감소시킨다. 추가 실시 양태에서, 항체는 위치 228와 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 또는 적어도 6 개의 추가 위치에서 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함하며, 여기서 하나 이상의 추가 돌연변이는 하나 이상의 FcγR에 대한 결합을 감소시킨다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 234 및 235에 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 233, 235 및 235에서 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 234, 235 및 265에서 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 233, 234, 235 및 265에서 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 234, 235, 265 및 409에서 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 233, 234, 235, 265 및 409에서 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 234, 235, 265, 309 및 409에서 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 위치 233, 234, 235, 265, 309 및 409에서 돌연변이를 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 위치 234에서의 돌연변이는 페닐알라닌에서 발린으로의 치환 또는 페닐알라닌에서 알라닌으로의 치환일 수 있다. 위치 235에서의 돌연변이는 류신에서 알라닌으로의 치환일 수 있다. 233 위치의 돌연변이는 글루탐산이 프롤린으로의 치환 일 수 있다. 위치 265에서의 돌연변이는 아스파르트산에서 발린으로의 치환 또는 아스파르트산에서 트레오닌으로의 치환 일 수 있다. 위치 309에서의 돌연변이는 류신에서 발린으로의 치환 일 수 있다. 위치 409에서의 돌연변이는 아르기닌에서 리신, 트레오닌 또는 메티오닌 치환 일 수있다. 예시적인 IgG4 Fc 영역은 하기 표 5에 제공된다.
예시적인 IgG4 Fc 영역 서열
IgG4 변이체
돌연변이된 위치 		아미노산 서열 서열번호
WT IgG4 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 107
228P ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 83
228P233P ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAP P EFGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 91
228P234V ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPE V FGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 92
228P235A ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEF A GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 93
228P234V
235A		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPE VA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 94
228P234A ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPE A FGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 95
228P234A
235A		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 96
228P233P
234V
235A		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 84
228P233P
234A
235A		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAP PAA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 97
228P234V
235A
265A		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPE VA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 98
228P234A
235A
265A		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 99
228P233P
234V
235A
265A		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAP PVA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 85
228P233P
234A
235A
265A		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAP PAA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 100
228P265A ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 101
228P309V ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV V HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 102
228P409K ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS K LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 103
228P309V
409K		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV V HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS K LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 104
228P265A
309V
409K		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV V HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS K LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 105
228P233P
234V
235A
265T		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAP PVA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV T VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 86
228P233P
234V
235A
265A
409K		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAP PVA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS K LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 87
228P233P
234V
235A
265A
309V
409K		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAP PVA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV V HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS K LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 88
228P233P
234A
235A
265A
309V
409K		 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAP PAA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV A VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV V HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS K LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 106
본원에 개시된 바와 같이, 항-PD-1 항체는 서열번호 83-88 중 임의의 것을 포함하는 IgG4 중쇄 효과기 (effector) 또는 불변 도메인을 포함하는 항체이다.
상기 각각의 측면에 개시된 바와 같이, 항-PD-1 항체는 중쇄 가변영역 (Vh), 경쇄 가변영역 (Vk) 및 IgG4 중쇄 효과기 (effector) 또는 불변 도메인을 포함한 상기 도메인을 포함하는 F(ab) 또는 F(ab)2를 함유하는 항체이다.
본원에 개시된 바와 같이, 항-PD-1 항체는 서열번호 83-88 및 91-106에서 선택된 서열을 포함하고, 여기서 중쇄 가변영역 (Vh) 및 경쇄 가변영역 (Vk)은 표 6에 제공된 것으로부터 선택된 서열을 포하는 중쇄 가변영역 (Vh) 및 경쇄 가변영역 (Vk), 및 IgG4 중쇄 효과기 (effector) 또는 불변 도메인을 포함하는 항체이다:
예시적인 Vh 및 Vk 서열
a) mu317 (각각 서열번호 4 및 6);
b) mu326 (각각 서열번호 8 및 10);
c) 317-4B6 (각각 서열번호 24 및 26);
d) 326-4A3 (각각 서열번호 28 및 30);
e) 317-4B2 (각각 서열번호 43 및 44);
f) 317-4B5 (각각 서열번호 45 및 46);
g) 317-1 (각각 서열번호 48 및 50);
h) 326-3B1 (각각 서열번호 51 및 52);
i) 326-3GI (각각 서열번호 53 및 54);
j) 326-1 (각각 서열번호 56 및 58);
k) 317-3A1 (각각 서열번호 64 및 26);
l) 317-3C1 (각각 서열번호 65 및 26);
m) 317-3E1 (각각 서열번호 66 및 26);
n) 317-3F1 (각각 서열번호 67 및 26);
o) 317-3G1 (각각 서열번호 68 및 26); 		p) 317-3H1 (각각 서열번호 69 및 26);
q) 317-311 (각각 서열번호 70 및 26);
r) 317-4B 1 (각각 서열번호 71 및 26);
s) 317-4B3 (각각 서열번호 72 및 26);
t) 317-4B4 (각각 서열번호 73 및 26);
u) 317-4A2 (각각 서열번호 74 및 26);
v) 326-3 A 1 (각각 서열번호 75 및 30);
w) 326-3C1 (각각 서열번호 76 및 30);
x) 326-3D1 (각각 서열번호 77 및 30);
y) 326-3E1 (각각 서열번호 78 및 30);
z) 326-3F1 (각각 서열번호 79 및 30);
aa) 326-3B N55D (각각 서열번호 80 및 30);
ab) 326-4A1 (각각 서열번호 28 및 81); 또는
ac) 326-4A2 (각각 서열번호 28 및 82).
본원에 개시된 바와 같이, 일부 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 11, 32 및 13에 따른 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 서열번호 61, 15 및 16에 따른 경쇄 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및 서열번호 88을 포함하는 IgG4 중쇄 효과기 (effector) 또는 불변 도메인을 포함한 중쇄를 포함하는 항체이다.
본원에 개시된 바와 같이, 일부 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 중쇄 가변영역 (Vh) 및 경쇄 가변영역 (Vk), 및 서열번호 88을 포함하는 IgG4 중쇄 효과기 (effector) 또는 불변 도메인을 포함하는 항체로, 상기 중쇄 가변영역 (Vh) 및 경쇄 가변영역 (Vk)는 각각 서열번호 24 및 서열번호 26을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체이다.
본원에 개시된 바와 같이, 일부 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1에 대한 높은 친화도 및 결합 특이성을 갖는 독창적으로 조작된 인간 IgG4 단클론 항체이고, 항체-의존성 포식작용(phagocytosis)을 제거하기 위해 T-세포 제거의 잠재적 메커니즘인 대식세포(macrophages)상의 FcγR 결합을 최소화하도록 특이적으로 조작되었다.
본원에 개시된 항-PD1 항체 및 이의 항체 단편은 WO2015/035606A1 또는 미국 특허 번호 8,735,553의 개시에 따라 제조될 수 있으며, 이의 전체 개시는 본원에 명백히 참고로 포함된다.
치료방법
본원에 개시된 치료방법에 따라서, 특정 용량의 항-PD-1 항체를 HCC 환자에게 정맥 투여하였다. 일부 실시 양태에서, HCC 환자는 이전에 PD-1 또는 PD-L1 표적화 요법으로 치료받지 않았다. 일부 실시 양태에서, HCC 환자는 이전에 다른 치료제 (예를 들어, 소라페닙(sorafenib))로 치료 받았다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 HCC를 필요로하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 대식세포(macrophages) 또는 다른 항원 제시 세포에서 FcγR 결합을 감소, 최소화 또는 제거하도록 조작된다. 일부 실시 양태에서, 항체는 본원에 제공된 조작된 IgG4 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 항체는 서열번호 83-88 및 91-106으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 조작된 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 각각 서열번호 11, 32 및 13에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 서열번호 61, 15 및 16에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및 FcγR을 감소 시키도록 조작 된 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 각각 서열번호 11, 32 및 13에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고; 서열번호 61, 15 및 16에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및 서열 번호 83-88 및 91-106으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 각각 서열번호 24 및 26에 따른 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열, 및 감소 된 FcγR을 갖도록 조작 된 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 각각 서열번호 24 및 26에 따른 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열을 포함하고, 서열번호 83-88 및 91-106으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 IgG4 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 Mab-1이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 환자에서 HCC의 치료에 사용하기 위해 본원에 제공된 항체를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 HCC 환자에서 면역요법에 사용하기 위해 본원에 제공된 항체를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 HCC의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위해 본원에 제공된 항체를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 HCC 환자에서 면역요법용 의약 제조에 사용하기 위해 본원에 제공된 항체를 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항체를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 HCC를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 항체의 투여는 항체를 투여받지 않은 환자에 비해 하기의 요소가 개선된다 : 전체 생존기간 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 응답 비율 (CR), 부분 응답 비율 (PR), 안정 병변 (SD), 무진행생존율 (PFS), 무병생존율 (DFS), 무사건생존율 (EFS), 반응지속시간 (DoR), 종양진행시간 (TTP), 질병 통제 비율 (DCR), 임상적 이점 비율 (CBR) 또는 이들의 임의의 조합. 특정 실시 양태에서, 항체의 투여는 OS의 개선을 제공한다.
일부 실시 양태에서, OS는 임상 시험 무작위로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 일부 실시 양태에서, ORR은 미리 정의된 양의 종양 크기 감소 및 최소 기간 동안 환자의 백분율로 정의된다. 일부 실시 양태에서, CR은 치료에 반응하여 모든 암 징후의 소멸로 정의된다. 일부 실시 양태에서, PR은 검출 가능한 질환 (예를 들어, 종양의 크기)의 30 % 이상 감소로 정의된다. 일부 실시 양태에서, SD는 PR로서 자격을 얻기에 충분한 질병 감소 또는 진행성 질환을 자격으로하기에 충분한 질병 증가가 아닌 것으로 정의된다 (예를 들어, 검출 가능한 질환의 30 % 감소로 25 % 미만 증가 (예를 들어, 종양의 크기)). 일부 실시 양태에서, TTP는 무작위 화에서 종양 진행까지의 시간으로 정의된다. 일부 실시 양태에서, PFS는 무작위 화로부터 종양 진행까지 또는 사망이 발생할 때까지의 시간으로 정의된다. 일부 실시 양태에서, DFS는 무작위 화부터 종양의 재발까지의 시간 또는 임의의 원인으로 인한 사망으로 정의된다. 일부 실시 양태에서, EFS는 임의의 이유로 무작위에서 질환 진행, 사망 또는 치료 중단까지의 시간으로 정의된다. 일부 실시 양태에서, DoR은 종양 반응의 기록으로부터 질병 진행에 이르는 기간으로 정의된다. 일부 실시 양태에서, DCR 및 CBR 둘다는 완전한 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환을 달성한 환자의 백분율로 정의된다.
일부 실시 양태에서, 치료 중 또는 치료 후 암 환자의 질병 반응, 진행 또는 안정성을 정의하는 공개된 규칙 세트인 RECIST v. 1.1 (고형 종양에서의 반응 평가 기준)은 본원에 제공된 항체로 치료된 환자를 평가하기 위해 사용된다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HCC로 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 적어도 약 20 % 이상, 약 25 % 이상, 약 30 % 이상, 약 35 % 이상, 약 40 % 이상, 약 45 % 이상, 약 50 % 이상, 약 55 % 이상 약 60 % 이상, 약 65 % 이상, 약 70 % 이상, 약 75 % 이상, 약 80 % 이상 또는 그 이상의 ORR 및 / 또는 CR 및 / 또는 PR 및 / 또는 DCR 및 / 또는 CBR (또는 종양 환자에 대한 다른 알려진 속도-기반 결과 측정)을 달성한다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항체의 투여를 포함하는 환자에서 HCC를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 항체의 투여는 위약 치료 또는 다른 항 종양 또는 항암 요법과 관련하여 통계적으로 유의미한 치료 효과를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 통계적으로 유의미한 효과는 독성 또는 내약성 파라미터에 대한 통계적으로 유의미한 효과와 조합된 치료 효능을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 통계적으로 유의미한 효과는 개선 된 OS, ORR, CR, PR, SD, PFS, DFS, EFS, DoR, TTP, DCR, CBR 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 소라페닙(sorafenib)과 비교하여 통계적으로 유의미한 효과를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 항체 (예를 들어, Mab-1)의 약 200 mg IV Q3W 투여를 포함하고, 여기서 상기 방법은 약 400 mg 소라페닙(sorafenib) 경구 BID의 투여와 비교하여 통계적으로 유의미한 효과를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 다른 PD-1 또는 PD-L1 표적화 요법과 비교하여 통계적으로 유의미한 효과를 제공한다. 용어 "통계적으로 유의미한 치료 효과" 등은 대상체에서 임상적 또는 의학적 개선을 초래하는 치료의 결과를 지칭한다. "통계적으로 유의미"하다는 것은 우연히 결과가 발생하지 않았 음을 의미한다. 통계적 유의성은 당 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수있다. 일반적으로 사용되는 유의미성 척도에는 귀무 가설이 참인 경우 관측된 사건이 발생할 빈도 또는 확률 인 p-값(value)이 포함된다. 얻어진 p-값이 유의미한 수준보다 작으면 귀무 가설이 기각된다. 간단한 경우, 유의미한 수준은 0.05 이하의 p-값으로 정의된다.
일부 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 0.5-10 mg/kg QW, 또는 Q2W, 또는 Q3W 또는 Q4W의 용량으로 투여된다. 본원의 일부 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 Mab-1이고, Mab-1은 0.5-10 mg/kg QW 또는 Q2W 또는 Q3W의 용량으로 투여된다. 바람직하게는, Mab-1은 0.5-5 mg/kg Q2W, 5-10 mg/kg Q2W, 또는 2-5 mg/kg Q3W의 용량으로 투여된다. 가장 바람직하게는, Mab-1은 0.5 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q3W 또는 5 mg/kg Q3W의 용량으로 비경구 투여된다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항-PD-1 항체를 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300mg, 약 325mg, 약 350mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 425mg, 약 450mg, 약 475mg 또는 약 500mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 HCC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 매일, 격일로, 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다 또는 7 일마다 투여된다. 일부 실시 양태에서, 항체는 매주, 10 일마다, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 6 주마다, 7 주마다, 또는 8 주마다 투여된다. 일부 구체적인 예에서, 항체는 매달 또는 격월마다 투여된다. 일부 실시 양태에서, 항체는 대상체에게 1 회 이상 투여되고, 그리고/또는 항체의 용량을 증가 시키거나 감소시키는 것은 환자의 임상 단계, 달성된 치료 효과 및 다른 환자 특성에 따라 결정된다. 특정 실시 양태에서, 항체는 대상체 QW, Q2W, Q3W 또는 Q4W 투여된다.
일부 실시 양태에서, 상기 제약 조성물의 투여 경로는 공지 된 방법, 예를 들어 서방형 시스템 또는 주입 장치를 이용한 정맥 내, 복강 내, 뇌내 (실내), 뇌 실내, 근육 내, 피하, 안구 내, 동맥 내, 문맥 내 또는 병변 내 경로를 통한다.
특정 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항-PD-1 항체를 3 주마다 정맥 내 (IV) 약 200mg의 용량 (IV)으로 이를 필요로하는 대상체에게 HCC를 치료하는 방법을 제공한다 (Q3W).
실시예
실시예 1 진행성 간세포암종 (HCC) 환자에서 Mab-1의 임상 1A/1B상 연구
환자의 차별화(differentiation) 및 등록(enrollment) 관련 연구 설계
연구 설계의 목적은 1A상 및 1B상으로 구성된 권장 2상 용량 (RP2D) 결정 및 예비 차별화를 위해 종양을 선택함으로써 HCC 환자를 등록하는 것이다. 연구 설계는 그림 2에 자세히 설명되어 있다. 1A상에서, 10 mg/kg의 Mab-1 (임상 시험에 사용된 항체는 Mab-1 임) Q2W는 최대 투여 용량이고; 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하지 않았다. 1B상의 모든 환자는 5 mg/kg IV 주입 Q3W로서 Mab-1을 투여 받았다. 방사선 평가는 9 주마다 이루어졌다. 여기에 제시된 결과에는 5 mg/kg Q3W로 치료된 진행성(advanced) HCC 환자가 포함된다. 최종적으로, 40 명의 HCC 환자 (n = 40)가 임상 시험에 등록되었다.
PooledHCC 인구 부분집합(subset)의 주요 자격
사전 PD-1 또는 PD-L1 치료를 받지 않은 조직학적 또는 세포학적으로 확인 된 진행/전이성(advanced/metastatic) HCC를 갖는 성인 환자 (18 세 이상)가 등록되었다.
바르셀로나 임상 간암 지표 C 또는 B를 포함하는 특정 지표는 국소영역치료(loco-regional therapy)에 다루기 힘들며/처리할 수 않고, 접근 치료요법 및 뇌증(encephalopathy)이 없는 Child-Pugh A 등급에 처리할 수 없다.
적격 환자는 B 형 간염 바이러스 (HBV) 바이러스 부하 <200 IU/mL (~ 1000 cps/mL)이어야하고, 활성 HBV 감염이있는 대상체는 치료 기간 동안 및 치료 기간 3 개월 이상 동안 및 치료 후 6개월 동안 항-HBV 억제가 있어야 한다.
치료되지 않은 활성 C 형 간염 바이러스 (HCV) 감염 환자는 연구에 허용되지 않는다.
환자 배치
대부분 HBV 양성 (n = 28 / 40) 인 진행성(advanced) HCC를 가진 40 명의 환자 가이 연구에 등록 되었다 (표 7). 해당 분석동안 총 24 명의 환자가 치료를 받았다.
환자 인구통계 (demographics) 및 질병 특성
HCC Population
(N=40)
평균 연령, 년 (최소, 최대) 55.5 (28, 76)
성 남성/여성 32/8
인종 아시아인/백인/기타 35/3/2
평균 치료 기간, 일(최소, 최대) 64 (1, 471)
이전 항암 치료 요법 수의 평균 (최소, 최대) 2 (0, 6)
이전 항암 치료 요법, n* 0 2 †
1 16
2 12
≥3 10
감염 상태, n HBV 28
HCV 2
HBV/HCV 공동 감염 6
감염 없음 4
* 1 명의 환자만이 소라페닙(sorafenib)에 나이브(naive) 하였다 ;† 두 환자 모두 보조 요법으로 소라페닙을 투여 받았다. 약어 : HBV, B 형 간염 바이러스; HCV, C 형 간염 바이러스.
예비(Preliminary) 항종양 활성
등록된 40 명의 진행성(advanced) HCC 환자 중 총 27 명의 환자가 평가 가능했으며, 여기서 25 명은 측정 가능한 질병 및 1 회 이상의 평가 가능한 기준선 후 종양 평가를 가졌으며 2명은 종양 평가 예정일 1 일 전에 사망 하였다.
이하의 임상 시험 및 결과에서, 모든 환자는 매 9 주마다 방사선 평가와 함께 5 mg/kg IV 주입 Q3W로서 Mab-1을 투여 받았다. 27 명의 평가 가능한 HCC 환자에서: 3 명의 환자는 적어도 부분 응답 비율 (PR)을 달성하였고 9 명의 환자는 안정 병변 (SD)을 달성 하였다. 간염 바이러스 감염 상태에 의한 종양 크기의 최상의 변화를 나타내는 부분 응답 비율 (PR) 및 안정 병변 (SD)을 포함하는 초기 질병 통제 비율 (DCR)은 도 3에 도시된 바와 같이 44 %이다.
Mab-1의 치료 기간 및 환자의 반응은 도 4에 나타내었다. 이의 최대 기간이 28 주임을 나타내었다.
상기와 같이, 3 명의 환자가 적어도 부분 반응을 달성하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 도 5에서 부분 반응을 갖는 3 명의 환자에서 기준선 및 가장 최근의 CT 평가에 의해 확인되었다.
또한, 도 6은 HBV- 감염 HCC 환자에서 시간 경과에 따른 종양 부담의 변화가 유망하다는 것을 보여준다.
도 7은 HCC 환자의 방사선 증거에 의한 최상의 전체 반응을 보여준다. HCC 환자 중 한 명의 환자는 60 주 이상 안정 병변이 있는 것으로 나타났다.
내성 측면(Tolerability Profile)
또한, 본원에 개시된 Mab-1의 투여와 관련된 부작용 (AE)이 연구되었다.
HCC 환자 40 명 중 21 명에서 치료 관련 AEs가 발생하였다 (표 8). 이들 case 중 하나를 제외한 모든 case는 2 등급 이하였다. 가장 흔한 case는 발진 (n = 8)과 가려움증 (n = 5)이었다.
치료 관련 부작용
HCC Population (N=40)
All grades Grade ≥ 3
치료 관련 AE (Any treatment-related AE) 21 1
발진 (Rash) 8 0
가려움증 (Pruritus) 5 0
AST 증가 ( AST increased) 3 0
피로 (Fatigue) 2 0
갑상선 기능 항진증 (Hypothyroidism) 2 0
식욕 감퇴 (Decreased appetite) 2 0
급성 간염 (Acute hepatitis)* 1 1
ALT 증가 (ALT increased) 1 0
혈액 크레아틴 증가 (Blood creatine increased) 1 0
혈액 크레아티닌 증가 (Blood creatinine increased) 1 0
QT 연장 (prolongation) 1 0
피부 반응 (Skin reaction) 1 0
오한 (Chills) 1 0
열감 (Feeling hot) 1 0
메스꺼움 (Nausea) 1 0
구토 (Vomiting) 1 0
관절통 (Arthralgia) 1 0
단백뇨 ( Proteinuria ) 1 0
기침 (Cough) 1 0
고혈압 (Hypertension) 1 0
데이터는 n으로 표시됨.
볼드체는 면역 관련 가능한 이벤트를 나타낸다.
*급성 간염은 치명적 (fatal)이었다 (5 등급).
2 명의 환자는 임의의 치료 응급 AE로 인해 치료를 중단하였으며, 그 중 한 명은 시험자관의 치료와 관련하여 고려된 5 AE 등급이었다. HBV와 HCC가 뇌, 간, 폐에 광범위하게 전이된 49 세의 아시아 남성은 Mab-1 의 첫 번째 및 유일한 복용 직후에 진행 (방해 의식, 복통 및 흉부 x-레이 변화)의 증거를 발견했다. 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 엔테카비르(entecavir)의 치료에도 불구하고, 환자는 연구에 들어가고 대략 5 주 후에 사망하였다. 바이러스 혈청테스트는 음성이었다; 부검은 수행되지 않았다. 사망 원인은 급성 간염에 의한 것으로 빠른 질병 진행으로 인해 혼입(독립변인 이외에 다른 변인들이 종속변인에 영향을 미치는)되었다.
이들 결과는 본원에 개시된 항체 (Mab-1)가 용인 가능함을 확인하였으며; 이의 독성 프로파일은 부작용 (AE)이 일반적으로 심각도가 낮고 관리 가능하며 가역적이라는 것을 보여준다.
이 초기 보고서에서, 절반 이상의 환자가 연구에 남아 있었다 (n=24/40); 평균 치료 기간은 64 일 (범위 : 1-471 일) 이었으며; 치료 관련 AE로 인한 치료 중단 속도는 낮았다 (n = 1 / 40). 코호트에 보고된 부작용은 연구에서 관찰된 전반적인 안전성 프로파일과 일치했으며 일반적으로 심각도가 낮고 관리 가능하며 가역적이었다. 대부분의 환자는 근본적인 바이러스 감염 (HBV+, n=28; HCV+/HBV+,n=6; HCV+,n=2)을 가졌다. "부분 반응"의 정의 (즉, 종양 부담의 적어도 30 % 감소로 정의 됨)를 충족시키는 종양 감소가 3 명의 환자에서 관찰되었고; 9 명의 환자는 안정된 질병을 앓았으며, 그 중 일부는 AFP를 상당히 감소시켰다.
실시예 2 절제 불가능한 간세포암종(HCC) 환자에서 Mab-1의 임상 2상 연구
연구 설계
임상 2상 연구는 이전에 치료된 HCC를 가진 환자에서 Mab-1의 효능, 안전성/내약성 및 약동학 (PK)을 평가하도록 설계되었다. 안전성/내약성 평가에는 면역 관련 AE를 포함한 부작용 (AE) 모니터링이 포함된다.
인구 연구(Study Population)
≥18 세인 성인 환자는 다음과 같은 경우에 등록될 것이다:
(a) 조직 학적으로 확인된 HCC;
(b) 바르셀로나 임상 간암 (BCLC) 단계 C 또는 BCLC 단계 B로, 국소 치료 처리를 받을 수 없거나 국소 치료 후에 재발하였고, 접근 치료요법을 처리할 수 없는;
(c) 절제 불가능한 HCC에 대해 적어도 한 라인(lind)의 전신 요법을 받았으며;
(d) RECIST v1.1에 정의된 바와 같이 적어도 1 개의 측정 가능한 병변을 갖고;
(e) 차일드-퍼 점수(child-Pugh score) A;
(f) 동부 종양학 협력그룹 (ECOG) 성과 상태 ≤ 1;
(g) 적절한 기관 기능.
다음과 같은 경우의 환자는 배제할 것이다:
(a) 섬유 모세포 HCC, 육종 HCC, 또는 혼합 담관암 및 HCC 조직학으로 알려진 경우;
(b) 이전에 PD-1 또는 PD-L1을 표적으로 하는 치료를 한 경우;
(c) 뇌 또는 연수막(leptomeningeal) 전이로 알고 있는 경우;
(d) 문맥의 주요 줄기 또는 하대 정맥을 포함하는 종양 혈전인 경우;
(e) 등록 전 4 주 이내에 간에 대한 국소-영역 요법을 한 경우;
(f) 간질성 폐 질환, 비-감염성 폐렴 또는 통제되지 않은 전신 질환 (예 : 당뇨병, 고혈압, 폐 섬유증, 급성 폐 질환 등)의 병력이 있는 경우;
(g) 최초 연구 약물 투여 후 28 일 또는 5 년 반감기 (둘 중 짧은 기간) 내에: 모든 화학 요법, 면역 요법 (예 : 인터루킨, 인터페론, 티 목신) 또는 모든 치료 요법; 최초 연구 약물 투여 후 14 일 이내에: 소라페닙(sorafenib), 레고라페닙(regorafenib), 또는 한약 또는 암을 제어하는데 사용되는 중국 특허 의약품을 사용한 경우;
(h) 재발 할 수 있는 활동성 자가 면역 질환 또 는자가 면역 질환의 병력이 있는 경우;
(i) 연구 약물 투여 전 14 일 이내에 코르티코 스테로이드 (프레드니손의 매일 10 mg 또는 그에 상응하는 것) 또는 다른 면역억제제로 전신 치료를 필요로하는 모든 상태.
치료
환자는 Mab-1 200 mg IV Q3W로 치료될 것이다.
실시예 3 절제 불가능한 간세포암종 (HCC) 환자의 1차 치료로서 Mab-1 대 소라페닙(sorafenib)의 효능과 안전성을 비교하기 위한 임상 3상 연구
연구 설계
진행성(advanced) HCC의 1차 치료로서 소라페닙(sorafenib)과 비교하여 Mab-1의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 3상 연구를 설계하였다(도 8).
1차 목적은 두 치료 그룹 사이의 전체생존기간 (OS)을 비교하는 것이다. RECIST v1.1에 따라 맹검리뷰검토위원회에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR)은 중요한 2차 목표이다. 다른 2차 목표에는 다양한 효능 평가 측면에서 Mab-1과 소라페닙(sorafenib)의 비교(무진행생존율[PFS], 반응지속시간[DoR], 종양진행시간[TTP], 질병 통제 비율[DCR] 및 임상적 이점 비율[CBR]), 건강 관련 삶의 질, 안전 및 내약성 측정이 포함된다.
인구 연구(Study Population)
≥18 세인 성인 환자는 다음과 같은 경우에 등록될 것이다 :
(a) 절제 불가능하고 조직학적으로 확인된 HCC,
(b) ECOG (동부 종양학 협력그룹; Eastern Cooperative Oncology Group) 점수 ≤1, 차일드-퍼 점수(child-Pugh score) A,
(c) 바르셀로나 임상 간암 (BCLC) C 단계 질환 또는 BCLC, 국소 치료에 적합하지 않거나 또는 치료 후 진행되었거나, 접근 치료요법에 B 단계 질환,
(d) 사전 전신요법을 받지 않음.
다음과 같은 환자를 배제할 것이다 :
(a) 섬유모세포 HCC, 육종 HCC 또는 혼합 담관암 및 HCC 조직학으로 알려진 경우,
(b) 문맥의 주요 줄기 또는 하대 정맥을 포함하는 종양 혈전의 경우,
(c) 무작위 전 28일 이내에 간에 국소 부위 요법을 받았거나 또는 이전의 면역요법법을 받았거나, 또는 무작위 배정 후 14 일 이내에 암을 조절하는 데 사용되는 한약 또는 특허 약을 받은 경우,
(d) 2등급 이상의 간성 뇌병증 (선별 또는 이전 병력)인 경우,
(e) 심장막삼출(pericardial effusion), 제어 할 수 없는 흉수(pleural effusion), 또는 선별시 임상적으로 유의 한 복수(ascites)인 경우.
치료
환자는 Mab-1 200 mg IV Q3W 또는 소라페닙(sorafenib) 400 mg을 매일 2 회 경구 (BID)투여 받는 것으로 1:1 무작위화 될 것이며, 무작위는 거대 혈관 침습의 존재, 간외(extrahepatic) 전이, ECOG 수행 상태, 병인 및 지리의 존재에 의해 계층화된다. 질병 진행, 과도한 독성 또는 다른 이유로 치료가 중단될때 까지 치료는 계속 된다.
연구 평가 및 통계 분석
(a) 종양 반응은 RECIST v1.1에 따라 1년차의 경우 9 주마다 및 2년차 이후의 경우 12 주마다 평가될 것이다.
(b) Mab-1 대 소라페닙(sorafenib)에 대한 OS의 1차 효능 종점은 비열 등성(non-inferiority)에 대해 평가될 것이다.
(c) 2차 종점(맹검리뷰검토위원회에 의해 평가된 ORR, PFS, DoR 및 TTP와 같은) 치료 비교에 대해 평가된다.
(d) 모든 시험은 단편적으로 α=0.025에서 수행된다.
(e) 부작용 (AE)을 모니터링하여 면역 관련 AEs, 신체 검사, 활력 징후 및 심전도를 포함한 안전성과 내약성 (2차 평가 변수)을 평가한다.
(f) 암 관련 삶의 질 연구 및 치료를 위한 유럽기구의 암 설문지-간세포암종 18 질문 (EORTC QLQ-HCC18) 및 암 관련 삶의 질 연구 및 치료를 위한 유럽기구 설문지 코어 30은 혼합 모델을 사용하여 두 치료 arms 사이의 건강 관련 삶의 질을 평가하는데 사용된다. 유럽인의 5차원 삶의 질도 요약될 것이다.
특정 실시 예에서 기술한 예 및 설명은 청구 범위에 의해 정의된 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 청구 범위에 제시된 바와 같이 본 발명을 벗어나지 않으면서 기술한 특징의 다양한 변형 및 조합이 이용될 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 간주된다. 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 임의의 선행기술 간행물이 본 명세서에서 언급되는 경우, 해당 언급은 그 간행물이 임의의 국가에서 해당 기술분야의 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아님을 이해해야 한다.
다음의 청구 범위 및 본 발명의 기술 한 설명에서, 표현 언어 또는 필요한 의미로 인해 문맥이 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 단어 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형 단어는 포괄적인 의미 즉, 언급된 특징의 존재를 특정하지만 본 발명의 다양한 실시예에서 추가 특징의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는다는 의미로 사용된다.
식별 인용에 의해 본 명세서에 언급 된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 공개 된 특허 출원의 개시 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> BeiGene Ltd. Wang, Lai Li, Kang Qi, Qinzhou Hou, Jeannie Wu, Zhong <120> IMMUNOTHERAPY FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA <130> F18W0404TW <150> PCT/CN2017/090397 <151> 2017-06-27 <150> US 62/524,967 <151> 2017-06-26 <160> 107 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 444 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ccaggatggt tcttagactc cccagacagg ccctggaacc cccccacctt ctccccagcc 60 ctgctcgtgg tgaccgaagg ggacaacgcc accttcacct gcagcttctc caacacatcg 120 gagagcttcg tgctaaactg gtaccgcatg agccccagca accagacgga caagctggcc 180 gccttccccg aggaccgcag ccagcccggc caggactgcc gcttccgtgt cacacaactg 240 cccaacgggc gtgacttcca catgagcgtg gtcagggccc ggcgcaatga cagcggcacc 300 tacctctgtg gggccatctc cctggccccc aaggcgcaga tcaaagagag cctgcgggca 360 gagctcaggg tgacagagag aagggcagaa gtgcccacag cccaccccag cccctcaccc 420 aggccagccg gccagttcca aacc 444 <210> 2 <211> 148 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr 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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 103 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG4 Fc region 228P-409K <400> 103 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 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Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 105 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG4 Fc region 228P-265A-309V-409K <400> 105 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Ala Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 106 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG4 Fc region 228P-233P-234A-235A-265A-309V-409K <400> 106 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Pro Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Ala Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 107 <211> 327 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 107 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325

Claims (23)

  1. 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC) 환자의 면역 치료방법으로, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체-의존성 포식작용(phagocytosis)을 제거하기 위해 대식세포(macrophages)상의 FcγR 결합을 최소화하도록 특이적으로 조작된 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 다음에 열거된 CDRs을 함유하는 중쇄 가변영역(Vh) 및 경쇄 가변영역(Vk)를 포함하는 항체인 것을 특징으로 하는 방법:
    a) mu317: CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 11, 12, 13); 및
    CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 14, 15, 16);
    b) mu326: CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 17, 18, 19); 및
    CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 20, 21, 22);
    c) 317-4B6: CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 31, 32, 33); 및
    CDR-L1 , CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 34, 35, 36);
    d) 326-4A3: CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 37, 38, 39); 및
    CDR-L1, CDR--L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 40, 41, 42);
    e) 317-1H: CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: l l, 59, 13); 및
    CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 14, 15, 16);
    f) 317-4B2: CDR-HL CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: l l, 60, 13); 및
    CDR-L1 , CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 61 , 15, 16);
    g) 317-4B5: CDR-Hl, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 11 , 60, 13); 및
    CDR-L1 , CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 61 , 15, 16);
    h) 317-4B6: CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 11, 32, 13); 및
    CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 61, 15, 16);
    i) 326-1: CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 17, 62, 19); 및
    CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 20, 21, 22);
    j) 326-3B1:CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 17, 62, 19); 및
    CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 20, 21, 22); 또는
    k) 326-3G1: CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (각각 서열번호: 17, 62, 19); 및
    CDR-L1, CDR-I 2 및 CDR-L3 (각각 서열번호: 20, 21, 22).
  3. 제1항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 다음에 열거된 상보성 결정 영역 (CDRs)을 함유하는 중쇄 가변영역(Vh) 및 경쇄 가변영역(Vk)를 포함하는 항체인 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) CDR-H1 (서열번호 31), CDR-H2 (서열번호 12, 32, 59 또는 60) 및 CDR-H3 (서열번호 33),
    CDR-L1 ( 서열번호 14, 34 또는 61), CDR-L2 (서열번호 35) 및 CDR-L3 (서열번호 36); 또는
    (b) CDR-H1 (서열번호 37), CDR-H2 (서열번호 18, 38 또는 62) 및 CDR-H3 (서열번호 39),
    CDR-L1 (서열번호 40), CDR-L2 (서열번호 41) 및 CDR-L3 (서열번호 42).
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 다음을 포함하는 중쇄 가변영역(Vh) 및 경쇄 가변영역(Vk)를 포함하는 항체인 것을 특징으로 하는 방법:
    a) mu317 (각각 서열번호: 4 및 6);
    b) mu326 (각각 서열번호: 8 및 10);
    c) 317-4B6 (각각 서열번호: 24 및 26);
    d) 326-4A3 (각각 서열번호: 28 및 30);
    e) 317-4B2 (각각 서열번호: 43 및 44);
    f) 317-4B5 (각각 서열번호: 45 및 46);
    g) 317-1 (각각 서열번호: 48 및 50);
    h) 326-3B1 (각각 서열번호: 51 및 52);
    i) 326-3GI (각각 서열번호: 53 및 54);
    j) 326-1 (각각 서열번호: 56 및 58);
    k) 317-3A1 (각각 서열번호: 64 및 26);
    l) 317-3C1 (각각 서열번호: 65 및 26);
    m) 317-3E1 (각각 서열번호: 66 및 26);
    n) 317-3F1 (각각 서열번호: 67 및 26);
    o) 317-3G1 (각각 서열번호: 68 및 26);
    p) 317-3H1 (각각 서열번호: 69 및 26);
    q) 317-311 (각각 서열번호: 70 및 26);
    r) 317-4B 1 (각각 서열번호: 71 및 26);
    s) 317-4B3 (각각 서열번호: 72 및 26);
    t) 317-4B4 (각각 서열번호: 73 및 26);
    u) 317-4A2 (각각 서열번호: 74 및 26);
    v) 326-3 A 1 (각각 서열번호: 75 및 30);
    w) 326-3C1 (각각 서열번호: 76 및 30);
    x) 326-3D1 (각각 서열번호: 77 및 30);
    y) 326-3E1 (각각 서열번호: 78 및 30);
    z) 326-3F1 (각각 서열번호: 79 및 30);
    aa) 326-3B N55D (각각 서열번호: 80 및 30);
    ab) 326-4A1 (각각 서열번호: 28 및 81); 또는
    ac) 326-4A2 (각각 서열번호: 28 및 82).
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 서열번호 83-88 또는 91-106 중 임의의 서열을 포함하는 IgG4 중쇄 효과기 (effector) 또는 불변 도메인을 함유하는 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 제2항 내지 제5항 중 한 항의 도메인을 포함하는 F(ab) 또는 F(ab)2를 함유하는 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 중쇄 가변영역 (Vh) 및 경쇄 가변영역 (Vk), 및 서열번호 87 또는 88을 포함하는 IgG4 중쇄 효과기 (effector) 또는 불변 도메인을 포함하는 항체로, 상기 중쇄 가변영역 (Vh) 및 경쇄 가변영역 (Vk)는 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    a) mu317 (각각 서열번호: 4 및 6);
    b) mu326 (각각 서열번호: 8 및 10);
    c) 317-4B6 (각각 서열번호: 24 및 26);
    d) 326-4A3 (각각 서열번호: 28 및 30);
    e) 317-4B2 (각각 서열번호: 43 및 44);
    f) 317-4B5 (각각 서열번호: 45 및 46);
    g) 317-1 (각각 서열번호: 48 및 50);
    h) 326-3B1 (각각 서열번호: 51 및 52);
    i) 326-3GI (각각 서열번호: 53 및 54);
    j) 326-1 (각각 서열번호: 56 및 58);
    k) 317-3A1 (각각 서열번호: 64 및 26);
    l) 317-3C1 (각각 서열번호: 65 및 26);
    m) 317-3E1 (각각 서열번호: 66 및 26);
    n) 317-3F1 (각각 서열번호: 67 및 26);
    o) 317-3G1 (각각 서열번호: 68 및 26);
    p) 317-3H1 (각각 서열번호: 69 및 26);
    q) 317-311 (각각 서열번호: 70 및 26);
    r) 317-4B 1 (각각 서열번호: 71 및 26);
    s) 317-4B3 (각각 서열번호: 72 및 26);
    t) 317-4B4 (각각 서열번호: 73 및 26);
    u) 317-4A2 (각각 서열번호: 74 및 26);
    v) 326-3 A 1 (각각 서열번호: 75 및 30);
    w) 326-3C1 (각각 서열번호: 76 및 30);
    x) 326-3D1 (각각 서열번호: 77 및 30);
    y) 326-3E1 (각각 서열번호: 78 및 30);
    z) 326-3F1 (각각 서열번호: 79 및 30);
    aa) 326-3B N55D (각각 서열번호: 80 및 30);
    ab) 326-4A1 (각각 서열번호: 28 및 81); 또는
    ac) 326-4A2 (각각 서열번호: 28 및 82).
  8. 제1항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 중쇄 가변영역 (Vh) 및 경쇄 가변영역 (Vk), 및 서열번호 88을 포함하는 IgG4 중쇄 효과기 (effector) 또는 불변 도메인을 포함하는 항체로, 상기 중쇄 가변영역 (Vh) 및 경쇄 가변영역 (Vk)는 각각 서열번호 24 및 서열번호 26을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCC는 진행성 (advanced) HCC 및/또는 전이성 (metastatic) HCC인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCC는 바이러스 감염 관련 (virus infection related) HCC인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 HCC는 HBV 감염 HCC, HCV 감염 HCC 또는 HBV/HCV 공동 감염 HCC인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCC는 진행성 HBV-감염 HCC, 전이성 HBV-감염 HCC, HCV-감염 HCC 또는 전이성 HCV-감염 HCC인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCC는 진행성 HBV-감염 HCC, 또는 전이성 HBV-감염 HCC인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 HCC는 선행의(prior) PD-1 또는 PD-L1에 의해 치료되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 0.5-10 mg/kg QW, 또는 Q2W, Q3W 또는 Q4W의 용량으로 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 0.5-10 mg/kg QW 또는 Q2W 또는 Q3W의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서 상기 항-PD-1 항체는 0.5-10 mg/kg Q2W 또는 Q3W의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항 PD-1 항체는 0.5-5 mg/kg Q2W, 5-10 mg/kg Q2W, 또는 2-5 mg/kg Q3W의 용량으로 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항 PD-1 항체는 0.5 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q3W 또는 5 mg/kg Q3W의 용량으로 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 용량으로 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에있어서, 상기 항-PD-1 항체는 Q3W로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항에있어서, 상기 HCC 환자는 < 200 IU/mL (~1000cps/mL)의 HBV 바이러스로드를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 HCC 환자는 치료 전반에 걸쳐 3개월 이상 및 치료 이후 6 개월 동안 항-HBV 억제 상태여야 하는 활성 HBV 감염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220023024A (ko) 2020-08-20 2022-03-02 경상국립대학교병원 간세포암 환자의 생존율 예측을 위한 정보제공방법
KR20230055751A (ko) 2021-10-19 2023-04-26 가톨릭대학교 산학협력단 간세포암 특이적 표적 엑소좀 조성물 및 이의 용도

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6623353B2 (ja) * 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
NZ749997A (en) 2016-07-05 2022-11-25 Beigene Ltd Combination of a pd-l antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
KR102604975B1 (ko) 2016-08-16 2023-11-24 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도
EP3500299B1 (en) 2016-08-19 2023-12-13 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
KR102757960B1 (ko) 2017-06-26 2025-01-22 베이진 엘티디 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
JP7775080B2 (ja) * 2019-07-01 2025-11-25 トニックス ファーマ リミテッド 抗ｃｄ１５４抗体およびその使用
CN111808194B (zh) * 2020-07-13 2021-04-20 北京凯因科技股份有限公司 一种结合密蛋白的用于治疗癌症的人源化抗体
MX2023005386A (es) * 2020-11-11 2023-05-23 BioNTech SE Anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteina de muerte programada-1 y su uso en medicina.
TW202508632A (zh) * 2023-08-15 2025-03-01 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 使用抗ｐｄ－１及化學療法治療肺癌

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160044063A (ko) * 2013-09-13 2016-04-22 베이진 엘티디 항-pd1 항체 및 이의 치료 및 진단 용도

Family Cites Families (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5994514A (en) 1991-08-14 1999-11-30 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants
WO1993022332A2 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
JP2778921B2 (ja) 1994-11-18 1998-07-23 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
CA2383424C (en) 1999-08-23 2011-02-15 Gordon Freeman Novel b7-4 molecules and uses therefor
EP1206474B1 (en) 1999-08-27 2004-05-26 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors
IL148718A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US20040038339A1 (en) 2000-03-24 2004-02-26 Peter Kufer Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the nkg2d receptor complex
EP2264072A1 (en) 2000-04-13 2010-12-22 The Rockefeller University Enhancement of antibody-mediated cytotoxicity.
AU2001295041A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
JP3871326B2 (ja) 2000-11-15 2007-01-24 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ−１欠損マウスおよびその用途
PT1355919E (pt) 2000-12-12 2011-03-02 Medimmune Llc Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
KR100900176B1 (ko) 2001-03-07 2009-06-02 메르크 파텐트 게엠베하 하이브리드 이소타입 항체 부분구조를 포함하는 단백질을위한 발현 기술
ES2251582T3 (es) 2001-03-09 2006-05-01 Pfizer Products Inc. Compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
WO2003004497A1 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel heterocyclic compound
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US7662925B2 (en) 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
CA2494700C (en) 2002-08-26 2011-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
ZA200500782B (en) 2002-08-26 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical Calcium receptor modulating compound and use thereof
AU2003287345A1 (en) 2002-10-31 2004-06-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for increasing antibody production
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US7960512B2 (en) 2003-01-09 2011-06-14 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
BRPI0413005A (pt) 2003-07-29 2006-09-26 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna cinase
NZ545776A (en) 2003-08-22 2009-05-31 Biogen Idec Inc Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
US20060134105A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Xencor, Inc. IgG immunoglobulin variants with optimized effector function
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005077981A2 (en) 2003-12-22 2005-08-25 Xencor, Inc. Fc POLYPEPTIDES WITH NOVEL Fc LIGAND BINDING SITES
GB0400440D0 (en) 2004-01-09 2004-02-11 Isis Innovation Receptor modulators
WO2006029459A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Evogenix, Inc Antibodies specific for hepatocellular carcinoma and other carcinomas and uses thereof
WO2006033386A1 (ja) 2004-09-22 2006-03-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 安定化されたヒトIgG4抗体
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
EP1831168B1 (en) 2004-12-16 2014-07-02 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases.
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
MX2007011041A (es) 2005-03-10 2008-02-22 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas.
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
CN104436190A (zh) 2005-06-08 2015-03-25 达纳-法伯癌症研究院公司 通过抑制程序性细胞死亡1(pd-1)途经治疗持续性感染和癌症的方法及组合物
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
ATE548363T1 (de) 2005-08-29 2012-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen
JP2009506123A (ja) 2005-08-29 2009-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
WO2007026720A1 (ja) 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
US20090042856A1 (en) 2005-09-01 2009-02-12 Astellas Pharma Inc Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain
ZA200804679B (en) 2005-12-08 2010-02-24 Millenium Pharmaceuticals Inc Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
RU2008133161A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Фармасайкликс, Инк. (Us) Ингибиторы тирозин киназ и их применение
PL2004688T5 (pl) 2006-03-23 2014-09-30 Bioarctic Neuroscience Ab Ulepszone przeciwciała wobec protofibryli oraz ich zastosowania
WO2007136572A2 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
US8604031B2 (en) 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
CN101104640A (zh) 2006-07-10 2008-01-16 苏州大学 抗人pd-l1单克隆抗体制备及应用
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
EP2270200A3 (en) 2006-09-11 2011-07-13 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2013-09-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
WO2008045627A2 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
WO2008116064A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
EP2666787B1 (en) 2007-05-31 2022-02-09 Genmab A/S STABLE IgG4 ANTIBODIES
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
WO2009024531A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
EP2205564B1 (en) 2007-10-23 2014-07-30 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
WO2009098144A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridinones and pyridazinones
EP2250279B1 (en) 2008-02-08 2016-04-13 MedImmune, LLC Anti-ifnar1 antibodies with reduced fc ligand affinity
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US8426424B2 (en) 2008-05-06 2013-04-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2009265813B2 (en) 2008-07-02 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
EP2307413B1 (en) 2008-07-15 2015-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
CN105362277A (zh) 2008-07-16 2016-03-02 药品循环有限公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2010006970A1 (en) 2008-07-18 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylimidazopyrazines
CN102164604A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
EP2328920A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer
MY156789A (en) 2008-09-05 2016-03-31 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
US8927697B2 (en) 2008-09-12 2015-01-06 Isis Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290543B2 (en) 2008-09-12 2015-09-03 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
BRPI0919377A2 (pt) 2008-09-26 2016-09-27 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpo isolado ou um fragmento ligante de antígeno do memso, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, composição farmacêutica, método de produzir o referido anticorpo ou fragmento, uso dos mesmos, e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
RU2539568C2 (ru) 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
EP2370593B1 (en) 2008-11-28 2016-03-30 Emory University Methods for determining the efficacy of pd-1 antagonists
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
BRPI0922565A2 (pt) 2008-12-19 2015-12-15 Bristol Myers Squibb Co compostos de carbazol carboxamida úteis como inibidores de cinase
US20100197924A1 (en) 2008-12-22 2010-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Preparation of aminotetralin compounds
EP2379559B1 (en) 2009-01-06 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2748414A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CA2771822C (en) 2009-09-04 2020-08-11 Daniel A. Erlanson Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2485589A4 (en) 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYL-BTK INHIBITORS
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8389689B2 (en) 2009-10-28 2013-03-05 Janssen Biotech, Inc. Anti-GLP-1R antibodies and their uses
US10053513B2 (en) 2009-11-30 2018-08-21 Janssen Biotech, Inc. Antibody Fc mutants with ablated effector functions
HUE050768T2 (hu) 2010-02-19 2021-01-28 Xencor Inc Új CTLA4-IG immunadhezinek
MX341925B (es) 2010-03-29 2016-09-07 Zymeworks Inc Anticuerpos con funcion efectora suprimida o mejorada.
CN110818724B (zh) 2010-05-07 2020-11-13 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
WO2011152351A1 (ja) 2010-05-31 2011-12-08 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体
CA3007787C (en) 2010-06-03 2020-03-10 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
MX342164B (es) 2010-06-23 2016-09-19 Hanmi Science Co Ltd Derivados de pirimidina fusionados novedosos para la inhibicion de la actividad de tirosina cinasa.
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
MY160734A (en) 2010-08-10 2017-03-15 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
US9249123B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Genentech, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
JP5842004B2 (ja) 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリダジノン、その製造方法及びその使用方法
JP6147670B2 (ja) 2010-12-22 2017-06-14 テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド 改善された半減期を有する修飾された抗体
BR112013024574B1 (pt) 2011-03-29 2022-08-09 Roche Glycart Ag Anticorpo e uso do anticorpo
CA2830806C (en) 2011-03-31 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
US20140038989A1 (en) 2011-04-20 2014-02-06 Glaxo Group Limited Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine as anti-tuberculosis compounds
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
US8962831B2 (en) 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CA2834077A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20140107151A1 (en) 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN103596982B (zh) 2011-06-06 2016-11-02 诺沃—诺迪斯克有限公司 治疗性抗体
LT2718270T (lt) 2011-06-10 2022-08-10 Merck Patent Gmbh Pirimidino ir piridino junginių, turinčių btk inhibitorinį aktyvumą, kompozicijos ir gamybos būdai
WO2012175692A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-axl antibodies and uses thereof
WO2013008095A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
EA026924B1 (ru) 2011-08-01 2017-05-31 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
JP6226752B2 (ja) 2012-02-09 2017-11-08 中外製薬株式会社 抗体のＦｃ領域改変体
WO2013165690A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Medimmune, Llc Molecules with reduced effector function and extended half-lives, compositions, and uses thereof
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
CN104736168B (zh) 2012-05-31 2018-09-21 索伦托治疗有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
MX2014015744A (es) 2012-07-03 2015-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Anticuerpos a-beta de epítopo de terminal c y central.
CA2886433C (en) 2012-10-04 2022-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
EP2934577A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Adimab, LLC Multivalent antibody analogs, and methods of their preparation and use
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
LT2840892T (lt) 2013-02-20 2018-07-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nežmogaus tipo gyvūnai su modifikuotomis imunoglobulino sunkiųjų grandinių sekomis
KR20150127591A (ko) 2013-03-15 2015-11-17 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-33 길항제 및 이의 용도
SG11201506764WA (en) 2013-04-25 2015-09-29 Beigene Ltd Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US9676853B2 (en) 2013-05-31 2017-06-13 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-1
WO2015061752A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Pharmacyclics, Inc. Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
ES2716685T3 (es) * 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
KR102003754B1 (ko) * 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
TW201607930A (zh) 2014-07-18 2016-03-01 百濟神州有限公司 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途
SI3179992T1 (sl) 2014-08-11 2022-09-30 Acerta Pharma B.V. Terapevtske kombinacije zaviralca BTK, zaviralca PD-1 in/ali zaviralca PD-L1
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
EP3180343A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
TW201625304A (zh) 2014-10-24 2016-07-16 美國禮來大藥廠 泌尿上皮癌之療法
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
JP6687248B2 (ja) 2014-12-24 2020-04-22 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド 回腸−空腸薬物送達用組成物
US9139653B1 (en) 2015-04-30 2015-09-22 Kymab Limited Anti-human OX40L antibodies and methods of treatment
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
AU2016232705C1 (en) 2015-03-18 2021-06-17 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
CN104777137B (zh) 2015-03-25 2018-06-19 深圳市贝沃德克生物技术研究院有限公司 生物标志物检测用光谱位置调节装置
KR20250151554A (ko) 2015-05-29 2025-10-21 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
CA2988414C (en) 2015-06-04 2023-09-26 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
JP2018526430A (ja) 2015-07-10 2018-09-13 アルヴィナス・インコーポレイテッド タンパク質分解のｍｄｍ２系修飾因子および関連の使用方法
WO2017011590A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2017024465A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
TW201725044A (zh) 2015-10-01 2017-07-16 基利科學股份有限公司 用於治療癌症之btk抑制劑及查核點抑制劑之組合
RU2018120330A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Йейл Юниверсити Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения
JP2019514878A (ja) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN118436801A (zh) 2016-05-20 2024-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
JP2019517564A (ja) 2016-06-09 2019-06-24 ブリンクバイオ インコーポレイテッド シラノール系治療的ペイロード
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
NZ749997A (en) 2016-07-05 2022-11-25 Beigene Ltd Combination of a pd-l antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
KR102604975B1 (ko) 2016-08-16 2023-11-24 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도
GB201614134D0 (en) 2016-08-18 2016-10-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3500299B1 (en) 2016-08-19 2023-12-13 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
BR112019003976A2 (pt) 2016-08-26 2019-05-28 Beigene, Ltd. anticorpos anti-tim-3 e seu uso
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US20180072711A1 (en) 2016-09-15 2018-03-15 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
US11202782B2 (en) 2016-09-27 2021-12-21 Beigene, Ltd. Treatment cancers using a combination comprising PARP inhibitors
IL318681A (en) 2016-10-11 2025-03-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for targeted reduction of androgen receptor
PE20240950A1 (es) 2016-10-14 2024-05-06 Xencor Inc PROTEINAS DE FUSION FC HETERODIMERICAS IL 15/IL 15R(alfa)
AU2017363257B2 (en) 2016-11-22 2021-08-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
EP3544975B1 (en) 2016-11-22 2022-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and use
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
BR112019021822A2 (pt) 2017-04-20 2020-05-26 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinação
KR102757960B1 (ko) 2017-06-26 2025-01-22 베이진 엘티디 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
US20210040213A1 (en) 2018-02-09 2021-02-11 Beigene, Ltd. Immunomonotherapy for urothelial carcinoma
GB201803746D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
MA52090A (fr) 2018-03-21 2021-04-21 Mei Pharma Inc Polythérapie
US20220249491A1 (en) 2019-06-10 2022-08-11 Beigene Switzerland Gmbh Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
WO2020249002A1 (zh) 2019-06-10 2020-12-17 百济神州瑞士有限责任公司 口服胶囊剂及其制备方法
CN114174299B (zh) 2019-07-26 2024-10-25 百济神州有限公司 通过btk抑制剂与e3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的降解以及使用方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160044063A (ko) * 2013-09-13 2016-04-22 베이진 엘티디 항-pd1 항체 및 이의 치료 및 진단 용도

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
National Harbor, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2016, 4(Seppl 1):82* *
Yen Chia-Jui, et al., Annals of Oncology, 2017, 28(Supl 3), 54.* *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220023024A (ko) 2020-08-20 2022-03-02 경상국립대학교병원 간세포암 환자의 생존율 예측을 위한 정보제공방법
KR20230055751A (ko) 2021-10-19 2023-04-26 가톨릭대학교 산학협력단 간세포암 특이적 표적 엑소좀 조성물 및 이의 용도

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