JPS5857431B2 - 脳血管拡張剤２，３−置換−４−複素環状アミノスルホニルベンゼンスルホンアミドの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は脳血管拡張作用を持つ、■・４−ベンゼンジ
スルホンアミドの環状Ｎ−置換誘導体に関し、それ故脳
への血流の抑制の原因となる状態を治療するのに役立つ
。

かかる状態としてはアテローム性動脈硬化症、脳血管の
閉塞、脳卒中発作および他の脳血疾患などが挙げられる
。

この出願の発明が上記状態の治療に役立つという面から
みで特に有用な化合物は脳血管に選択的結果を持ち、末
梢組織および腎臓などの他組織の血管には比較的わずか
な効果しか持たず、したがって血圧をそれほど低下させ
たり、また利尿をそれほど促進しない化合物である。

上記誘導体には一般式■： の化合物、および薬学的に許容されるカチオンを持った
、上記式の化合物の塩が含まれる。

上記式中Ｒ１は３−トリフルオルメチル基、塩素原子、
臭素原子、またはふっ素原子であり；（Ｒ”）ｙは式中
の複素環に結合した１個または２個のＣ１〜４アルキル
基である。

脳血管拡張作用を持つこの発明の化合物のうち好ましい
化合物は式Ｉで（Ｒ２）ｙが２個のＣ１〜４のアルキル
基である化合物である。

脳血管拡張作用から考えて、以上に述べた好ましい構造
特性の１つ以上を持ち、式中のＲ１が２−クロル、２−
７”ロム、または３−トリフルオルメチルであるこの発
明の化合物もまた特に好ましい。

この発明の化合物は一般式■：の環状アミンと、適当な
溶媒、例えばアセトンまたはジクロルメタン中で反応さ
せることにより一般式■ の４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリドから
製造できる。

反応は過剰量のアミン反応体、または同当量の有機第三
アミンの存在で実施し、反応中形成される塩酸を除去す
ることが好ましい。

反応は２０℃で実施する場合１〜２４時間で完了するが
、高温、すなわち３０〜１００℃で１〜８時間実施する
こともできる。

生成物は単に反応混合物を通常の塩酸水溶液に加え、濾
取し、洗浄し、適当な溶液から再結晶して単離できる。

この発明の化合物の塩は薬学的に許容されるすべてのカ
チオンに基づいて得られる塩を含む。

好ましい、薬学的に許容されるカチオンはアルカリ金属
、特にナトリウムとカリウムのカチオンである。

これら塩は常法により容易に得られる。

例えば一般式■の化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリ金属の水溶液またはア
ルコール溶液に溶解し、生成した溶液を単に濃縮すれば
よい。

この発明の処理方法により、この明細書に記載した化合
物を経口的または非経口的に患者に投与できる。

一般的に、猫、犬およびひびの場合、１日３回投与で、
静脈内投与の場合２．５〜２５η／ｋｇの１回投与量、
経口投与の場合１０〜５０〜／ｋｇの１回投与量で脳血
流量増加に著しい効果があり、この効果は徐々に増強さ
れる。

人間の患者に対する正確な投与量は医者が決定するもの
ではあるが、一般的に静脈内投与の場合０．５〜１００
グ／ｋｇ、経口投与の場合２〜２００η／ｋｙであり、
これら投薬量を含む剤形を１日４回投与する。

この発明の化合物は単独で投与できるが、一般には投与
方法および標準の薬学的実務を考慮して選択する薬学的
担体との混合物の形で投与される。

錠剤またはカプセルの形で経口投与するには、この発明
の化合物を細かく砕き（例えば３０ミクロン以下の大き
さとする）、高分子量固体ポリエチレングリコール、例
えばカーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ ） ６０００
のような平均分子量が６０００〜７５００のポリエチレ
ングリコールのマトリックス中に溶解するか分解するこ
とが有益であることが発見された。

分散剤としての非イオン湿潤剤、例えばミルジ（Ｍｙｒ
ｊ）５２のような平均分子量約１０００のモノステアリ
ン酸ポリオキシエチレンもまた含めることが好ましい。

この型の処方物を得る場合、この発明の化合物を分散剤
とともに溶融ポリエチレングリコールに溶解し、ついで
冷却することができ、また水性分散物として溶融ポリエ
チレングリコールと混合してペーストを作り、乾燥し、
それから所望ならば当業界でよく知られた方法により他
の賦形剤とともに、錠剤に圧縮する前に顆粒化するかそ
のままカプセルにつめることもできる。

また、圧縮した時標準の錠剤化によって通常得られるよ
りも遅い溶解速度を与える物質が賦形剤の大部分を占め
る錠剤も作ることができる。

これら物質として砂糖、およびグリシンなどの食用アミ
ノ酸などがある。

この発明の化合物（細かく砕く）をまず上記物質と混合
し、それから常法により錠剤に形づくる前に比較的小量
の高分子量ポリエチレングリコールおよび分散剤ととも
に顆粒化することが好ましい。

非経口投与の場合は、この発明の化合物が酸性物質なの
で、アルカリ金属（例えばナトリウム）塩として滅菌水
溶液の形で使用するのが最も良く、またこのような溶液
に他の溶質（例えば塩化ナトリウム）を含め、この発明
の化合物を含む溶液を静脈内、筋肉内、または皮下投与
した時の溶液の安定性を増し、かつ溶液と体液、例えば
血液との適合性を増すことができる。

上記アルカリ金属塩溶液はこの発明の化合物（および他
の必要な全ての溶質）を滅菌水に溶解し、適当な水酸化
アルカリ金属でそのｐＨを１０．５〜１２．０の値に調
整することにより便利に作ることができる。

以下の参考例、実施例はこの出願の発明の脳血管拡張剤
の製造を例示するものである。

実施例 １ ２−クロル−４−（４−メトキシピペリジノスルホニル
）ベンゼンスルホンアミド アセトン（１００１ｒＬｌ）に３−クロル−４−スルフ
ァモイル−ベンゼンスルホニルクロリドト（８，７ｔγ
））を溶かして得た溶液にトリエチルアミン（４，２ｍ
１）と４−メトキシピペリジ：／（３，１５Ｐ）を加え
た。

得た混合物を室温で１時間攪拌し、それから５０ｍ１の
ＩＮ塩酸中に注いだ。

得た生成物を濾取し、水で洗い、インプロパツールより
再結晶させて目的化合物を得た。

収量：８．４．！？融点：１６５〜１６７℃ 分析 言慎イ直（Ｃ１□Ｈ１□ＣｌＮ２０５Ｓ２ ）＝Ｃ１３
９，０６； Ｒ１４，６４； Ｎ、 ７．５９実測値＝
Ｃ，３９，１６；Ｒ１４，９１；Ｎ、７．５３実施例
１〜６ 出発物質として適当な環状アミンと置換４−スル７７モ
イルーベンゼンスルホニルクロリトヲ使い、参考例１の
方法により第１表の化合物を製造した。

出発物質であるＲ１一置換４−スルファモイル−ベンゼ
ンスルホニルクロリドはアメリカ特許第３１６５５５０
号明細書に開示されている公知化合物であるか、その明
細書に記載されている方法により、対応するＲ１ 一置
換４−アミンベンゼンスルホンアミドから容易に製造さ
れる。

第１表の化合物は式： により表わされる。

この発明の化合物の脳血管拡張剤としての作用は、以下
に述べる方法により測定した。

猫をハロサン、亜酸化窒素／酸素（体積比３：１）で誘
導後、フロラロースｃｈｌｏｒａｌｏｓｅ （８０Ｔ
ｎ９／ｋｇ、静脈内注射）で麻酔した。

普通の室の空気を呼吸させて、呼吸の速度と深さ、心拍
動数、および大腿の動脈圧を記録した。

電磁血流計のプローブを同側椎骨動脈付近に置いた。

このプローブの零点補正をするために、動脈を瞬間的に
閉じて零流量を確立した。

テスト化合物（等張食塩水中の−ｉＮ水酸化ナトリウム
に溶解し、加温し、かき混ぜ、それから希塩酸でｐＨ１
０に逆滴定した）を大腿静脈から１０または２５〜／ｋ
ｇの割合で与え、２時間の開時々読みを取った。

食塩水に賦形剤のみを溶解して投与後、対照の観察もま
た行なった。

好ましい化合物選択の規準は第２表に示す通り、１０〜
／ゆ投与した場合同側椎骨動脈の血流量の増加が３０分
以上にわたって維持されるか否かによった。

血流の良し悪しは、最高（収縮時）血流量と平均血流量
を測定することにより評価した。

実施例１．６の生成物を１０〜／ｋｇの割合で与え・た
時、最高、および平均血流量が極めて増加することが発
見された。

実施例１の生成物が顕著な効果を示す。

第２表以下の表は以上述べた方法によって得た、この出
願の発明の代表的な脳血管拡張剤の効果その他をまとめ
たものである。

（１）平均粒径（表面積／１から求める）は、１６ミク
ロン未満とする。

（２）平均分子量が６０００のポリオキシエチレングリ
コールである。

（３）食品の品質保持用界面活性剤ステアリン酸ポリオ
キシエチレンである。

主成分とグリシンを、ＰＥＧ６０００．ミルジ５２およ
びゼラチンを溶解した水溶液とともに顆粒化し、ついで
ステアリン酸マグネシウムに加え、常法により錠剤化し
た。

製剤例 ２ カプセルの処方 主成分を水中でボールミルして粒径を小さくしＰＥＧ６
０００およびミルジ５２と混合してペーストとし、それ
から４０℃で乾燥して粉末を作り、この粉末を常法によ
りカプセルにつめた。

製剤例 ３ 非経口投与用処方 主成分と塩化ナトリウムを、発熱性物質および二酸化炭
素を含まない滅菌水に窒素下で溶解し、水酸化ナトリウ
ム１０％水溶液でｐＨを１１．７５に調整し、類似滅菌
水を加え一定量とした。

得た溶液をそれから５または１０ｍ１アンプルにフィル
ターを通してつめ、１１５℃で３０分オートクレーブで
加圧滅菌した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中Ｒ１はふっ素原子、塩素原子、または臭素原子で
   あり；（Ｒ２）ｙは式中の複素環に結合した１個または
   ２個の０１〜４低級アルキル基である）の化合物の製法
   において、 式： （式中Ｒ１は前記定義通りである。 ）の４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリドを
   式： （式中（Ｒ２）ｙは前記定義通りである。 ）の環状アミンと反応させ、目的化合物を生成物として
   回収することからなる製法。