KR20200026901A - 장용성 경질 캡슐 - Google Patents

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마코토 아소
토시미츠 우수이
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쿠오리카프스 가부시키가이샤
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Abstract

본 개시는 냉겔법에 의하여 성형 가능한, 장용성 특성을 가지는 경질 캡슐 피막으로 이루어지는 경질 캡슐을 제공하는 것을 과제로 한다. 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하고, 또한 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 적어도 하나의 성분을 포함하는 피막으로 이루어지는 장용성 경질 캡슐로서, 제 1 성분은 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 2 성분은 장용성 메타크릴산 코폴리머이고, 제 3 성분은 장용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 4 성분은 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머이고, 제 5 성분은 폴리비닐알코올, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 장용성 경질 캡슐을 제공한다.

Description

장용성 경질 캡슐
본 명세서에는, 장용성 경질 캡슐, 장용성 경질 캡슐 조제액, 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법 및 장용성 경질 캡슐의 조제 방법이 개시된다.
"장용성"이란, 경구 투여되는 제제의 제형의 하나이고, 일반적으로, 위 내에서는 용해되기 어려운 제제 상의 특성을 의미한다. 또한, 상기 제제는 장으로 이행하고나서는 용해되기 쉽다는 특성을 가진다. 장용성 제제는 강산성 환경 하인 위 내에서는 약물 활성 성분을 방출하지 않고, 장 내로 해당 제제가 이동하고나서 약물 활성 성분을 방출한다. 이 때문에, 장용성 제제는 주로 위산 또는 위 내 효소로부터 약물 활성 성분을 보호할 목적이나 위로부터 소장으로 제제가 이동하는 시간을 이용하여 지속적으로 약물 활성 성분을 방출할 목적으로 사용된다.
의약 제제 분야에 있어서, "장용성"은 일본(제 17국방, 6.10 용출 시험법, 4.3 장용 제제의 항), 미국(US Pharmacopeia Monograph<711>Dissolution 7, Delayed-Release Dosage forms의 항), 유럽(European Pharmacopeia, 2.9.3, Delayed-release dosage forms의 항)의 Pharmacopeia에 있어서 대략 동일하게 정의되어 있다. 특히, 37℃, 산성(약 pH 1.2, 염산 희석액) 환경 하에서 2시간, 실질적으로 불용이라고 할 수 있는 레벨의 내산성을 요구하는 점에 대해서는, 일본, 유럽 및 미국에서 일치해 있다. 한편, 장 내에서의 용출 특성에는, 특별히 시간적 규정은 없다. 방출 타겟 부위가 소장, 결장, 대장인지, 약물 방출 특성이 즉방적인지, 서방적인지 등에 따라서 요구되는 용출 특성은 다양하다.
제제 제형이 정제인 경우, 정제를 이른바 장용성 폴리머에 의하여 코팅함으로써 상기 요구를 만족하는 "장용성" 제제가 조제되어 있다(비특허문헌 1, Chapter 9 및 10).
또한, 제제 제형이 경질 캡슐인 경우, 내용물을 충전한 경질 캡슐에 정제와 동일한 장용성 폴리머의 코팅을 실시하는 방법(코팅법)에 의해 장용성 경질 캡슐 제제를 조제하는 것, 경우에 따라서는, 침지 핀으로부터의 이형 전의 비장용공(非腸溶空) 캡슐에 침지법에 의해 장용 코팅을 실시하는 방법이 종전부터 실시되고 있다(특허문헌 1~6, 비특허문헌 2 및 3).
또한, 경질 캡슐 피막 자체를 장용성으로 하는 시도도 이루어지고 있다. 이와 같은 종래 기술로서는,
(1) 내산성 장용성 폴리머 대신에, 또는 병용하여 젤란검과 같은 내산성을 부여할 수 있는 겔화제를 사용하고, 겔화성, 피막 성능을 개선하면서 내산성을 유지하는 것(특허문헌 7~10);
(2) 물 베이스의 용액 대신에, 용매 베이스의 침지 용액을 이용하는 것(특허문헌 11);
(3) 난수용성의 내산성 장용 폴리머를 주성분으로 하여, 종래의 수용성 또한 피막 형성능이 높은 젤라틴이나 수용성 셀룰로오스 등의 폴리머를 부분적으로 사용하는 것(특허문헌 12, 13);
(4) 난수성의 장용성 폴리머를 포함하는 수용성 유도체를 얻기 위해, 장용성 폴리머의 대략 전체의 산기(특히, 카르복실기)를 염화(salifying)하는, 또는 비염화 폴리머를 염기성 중화제로 적어도 부분적으로 중화하여 물에 용해하는 것, 또는 비염화의 에멀션 분산액을 이용하는 것(특허문헌 12~20); 및
(5) 사출 성형 등, 폴리머의 가용화를 필요로 하지 않는 대체 기술을 이용하는 것(특허문헌 21~25), 비특허문헌 4)
등이 이루어지고 있다.
특허문헌 1: 미국 특허 제 2196768호 명세서 특허문헌 2: 미국 특허 제 630966호 명세서 특허문헌 3: 미국 특허 제 7094425호 명세서 특허문헌 4: 미국 특허 제 3927195호 명세서 특허문헌 5: 일본국 특개2003-325642 특허문헌 6: 일본국 특표2013-500293호 공보 특허문헌 7: 일본국 특개2006-16372호 공보 특허문헌 8: 일본국 특개2010-202550호 공보 특허문헌 9: 일본국 특개2009-196961호 공보 특허문헌 10: 국제 공개 제 2011/036601호 특허문헌 11: 미국 특허 제 4365060호 명세서 특허문헌 12: 미국 특허 제 3826666호 명세서 특허문헌 13: 미국 특허 제 4138013호 명세서 특허문헌 14: 미국 특허 제 2718667호 명세서 특허문헌 15: 일본국 특개2013-504565호 공보 특허문헌 16: 일본국 특표2013-540149호 공보 특허문헌 17: 일본국 특표2015-518005호 공보 특허문헌 18: 일본국 특표2013-540806호 공보 특허문헌 19: 일본국 특표2015-515962호 공보 특허문헌 20: 일본국 특개소55-136061호 공보 특허문헌 21: 일본국 특개소47-3547호 공보 특허문헌 22: 일본국 특개소53-52619호 공보 특허문헌 23: 일본국 특표2006-52819호 공보 특허문헌 24: 일본국 특표2011-503048호 공보 특허문헌 25: 일본국 특표2004-522746호 공보
비특허문헌 1: Aqueous Polymeric Coating For Pharmaceutical Dosage Forms, 4th edition, CRC Press, 2017, Chapter 4, Chapter 9, Chapter 10(Table 10.5) 비특허문헌 2: International Journal of Pharmaceutics; 231(2002), p.83-95 비특허문헌 3: Drug Dev. Ind. Pharm.; 27(2011)p.1131-1140 비특허문헌 4: International Journal of Pharmaceutics; 440(2013), p.264-272 비특허문헌 5: 2008년도 미에켄 공업 연구소 연구 보고 No. 33(2009), p.59-64 비특허문헌 6: Drug Targeting Technology, CRC press, 2001, PartⅠ-1(pp.1-29)
그러나 일반적으로, 코팅법에 의한 장용성 경질 캡슐 제제의 조제는 표면을 코팅하기 전에 내용물을 충전하여 캡과 보디를 끼워맞추고, 끼워맞춤부를 밀봉할 필요가 있기 때문에 조제 프로세스가 복잡하다. 또한, 조제 프로세스가 복잡해진 것에 의한 작업의 부담은 경질 캡슐의 제조자는 아니고, 내용물을 충전하는 메이커측이 짊어지게 된다. 이것은 제제 형태로서의 경질 캡슐의 편리성을 손상하게 된다. 미리, 공캡슐에 코팅하는 경우에는, 캡슐 피막과 코팅 피막 각각에 건조 시간이 필요해지거나, 캡슐 피막과 코팅 피막의 밀착성을 높이기 위해, 또한, 기반층의 코팅이 필요해져서 캡슐 제조 공정 그 자체가 복잡해진다.
이와 같은 사정에서, 경질 캡슐의 피막 그 자체가 장용성인 것이 요망된다.
경질 캡슐은 통상, 디핑(침지)법에 있어서 조제된다. 구체적으로, 침지법은 캡슐 피막 폴리머 재료를 용해하여 수용액으로 하고, 해당 폴리머 수용액에 성형 핀(일반적으로는 스테인레스 강제의 성형 핀)을 침지하고, 해당 성형 핀을 침지액으로부터 끌어올려서 성형 핀을 반전시키고, 그리고 성형 핀의 표면에 부착한 상기 폴리머 수용액을 건조시켜서 두께 100㎛ 정도의 피막을 형성시킨다. 이어서, 건조한 캡슐 피막을 성형 핀으로부터 떼어내고, 원하는 길이로 절단한 후, 내용물을 충전하고, 캡과 보디를 조립하여 경질 캡슐의 표면에 인자하고, 경질 캡슐을 포장한다.
또한, 침지법에 있어서는, 그 침지용의 수성 조제액을 얻기 위해, 경질 캡슐 피막의 주성분인 폴리머가 수용성인 것, 또는 대부분이 수용액이거나, 일부가 매우 미세한 콜로이드 또는 고체 입자를 함유하는 분산액을 형성하는 것이 바람직하다. 또한, 조제액에 침지한 성형 핀을 끌어올릴 때에, 온도의 급격한 상승 또는 하강에 동반하여, 폴리머가 겔화해서 급격한 점도 증가하는 성질, 즉, 냉겔화 또는 열겔화능을 가지는 것이 바람직하다. 또한, 침지용 조제액은 성형 핀 끌어올림 직후의 액떨어짐을 억제할 수 있고, 이어지는 수분의 증발에 의한 고형분의 건조 고화에 의하여 최종적으로 경질 캡슐로서 충분한 경도와 인성(靭性)을 가지는 피막으로 되는 것이 요구된다.
그러나 일반적인 코팅용의 장용성 폴리머(장용성 기제)의 물성은 침지법에 의한 경질 캡슐의 조제에는 적합하지 않다. 정제의 코팅용으로서 시판되고 있는 장용성 폴리머는 정제라는 고형물 표면에서는 피막으로서 기능할 수 있지만, 피막 단체로서 자립할 수 있는 피막 형성 특성 및 강도를 가지지 않는다. 이 때문에, 장용성 폴리머로 피막을 형성시켜도 해당 피막 단독으로는 경질 캡슐로서 이용할 수는 없다.
또한, 종래 기술은 이하의 문제를 포함하고 있다.
상기 (1)의 종래 기술은 경질 캡슐 피막의 성형성은 개선되지만, 내산성은 불충분하다. 또한, 겔화제를 사용하여 폴리머를 겔화시키는 경우, 특히, 겔화 조제로서의 카티온을 필요로 하는 냉겔법에 있어서, 폴리머를 포함하는 수용액의 pH, 또는 카티온과 장용성 폴리머의 이온기의 상호 작용에 의해 폴리머 수용액 또는 분산액의 안정성, 겔화제의 냉겔화 성능이 손상된다는 문제가 있다.
다음으로, 상기 (2)의 종래 기술에 있어서는, 조제 과정에서 휘발하는 유기 용매 등에 의한 작업 환경 오염, 화재 폭발 대책이 필요하고, 또한, 폐용매의 회수가 필요하다. 또한, 최종 제품에 용매가 잔류할 염려가 있다는 문제를 가진다.
상기 (3)의 종래 기술은 젤라틴을 수용성 폴리머 또는 냉겔화제로서 이용하는 경우, 내산성 장용성 폴리머와의 상용성이 불충분하여 캡슐 피막에 탁함이 발생하는 경우가 많다. 또한, 동물성 단백인 젤라틴에는 광우병 오염의 위험성이 있다.
다음으로, 상기 (4)의 종래 기술은 침지용의 조제액을 얻기 위해, 장용성 폴리머의 산기를 염화, 또는 장용성 폴리머를 대략 완전히 중화(또는, 염화)하고 있다. 그러나 이들의 처리는 성형된 경질 캡슐 피막 자체에 바람직하지 않은 수감수성(水感受性)을 부여한다. 또한, 폴리머를 포함하는 수용액의 pH, 또는 카티온과 장용성 폴리머의 이온기와의 상호 작용에 의해 폴리머 수용액 또는 분산액의 안정성, 겔화제의 냉겔화 성능이 손상된다는 문제가 있다. 또한, 과량의 중화제(예를 들면, 알칼리제)를 포함하기 때문에 상기 처리를 가한 장용성 폴리머를 주성분으로 하는 경질 캡슐을 고온의 가혹 조건에서 보관하면, 캡슐로부터 중화제 성분이 서서히 빠져 나가는, 이른바 염 석출(salting out)이 발생하여, 외관상 황변하거나 할 가능성이 있다.
장용성 폴리머를 완전히 중화 용해하지 않고 미세한 분산액으로서 이용하는 경우에도 특히, 장용성 폴리머로서, 장용성 셀룰로오스 화합물만을 이용하는 경우에는, 그 입경을 충분히 미세화하기 위해, 과반수의 카르복실기를 중화할 필요성이 있고, 피막 중의 잔류염의 양이 1~10질량%로 고농도로 될 수 있다는 과제가 있다. 또한, 장용성 셀룰로오스 화합물만을 장용성 폴리머로서 이용하는 경우, 그 열겔 특성을 이용하는 경우가 많고, 냉겔법에 의한 성형에 적합한 침지용 조제액에 대해서는 알려져 있지 않다.
다음으로, 상기 (5)의 종래 기술에 있어서는, 애당초 침지법에 의한 일반적인 제조 장치를 사용할 수 없다. 또한, 사출 성형에서는 폴리머의 열가소성을 이용하여 캡슐을 성형하기 때문에 성형 과정에서 100℃ 정도의 가열 처리되는 것에 의한 폴리머 자체의 열변성이 염려된다. 또한, 사출 성형에서는 가열 하에서 캡슐의 형태를 성형한 후, 실온까지 냉각할 때에, 피막에 열수축에 의한 과대한 스트레스가 걸려서, 성형 후의 캡슐에 균열이 발생할 염려가 있다. 또한, 현재 일반적으로 유통되고 있는 경질 캡슐의 피막은 100㎛ 정도의 두께이고, 캡슐 충전기에 의하여 내용물이 충전되어 있다. 이에 대하여, 사출 성형에서는 피막에 내산성을 희생으로 하는 정도의 가소제를 혼입하여 균열을 방지하거나, 수백㎛ 정도의 두꺼운 피막으로서 기계 강도를 유지하는 등의 대책이 필요해진다. 이 때문에, 대량의 첨가제와 내용 약물의 상호 작용이 문제로 될 수 있다. 또한, 사출 성형에 의하여 성형된 경질 캡슐의 피막은 유통되고 있는 경질 캡슐보다도 피막을 두껍게 하지 않을 수 없기 때문에 일반적으로 사용되고 있는 캡슐 충전기와 호환성을 유지한 장용성 경질 캡슐의 조제는 곤란하다.
본 발명은 냉겔법에 의하여 성형 가능한, 장용성 특성을 가지는 경질 캡슐 피막으로 이루어지는 경질 캡슐을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 예의 연구를 거듭한 바,
점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물과 장용성 메타크릴산 코폴리머를 포함하고, 장용성 셀룰로오스 화합물, 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머 및 폴리비닐알코올 공중합체, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 피막으로 이루어지는 경질 캡슐이 장용성 특성을 가지는 것을 발견했다. 또한, 상기 성분을 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액은 냉겔법에 의하여 경질 캡슐을 조제할 수 있는 것을 발견했다.
본 개시는 해당 지견에 기초하여 완성된 것으로, 이하의 양태를 포함한다.
항 1. 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하고, 또한 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 적어도 하나의 성분을 포함하는 피막으로 이루어지는 장용성 경질 캡슐로서, 제 1 성분은 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 2 성분은 장용성 메타크릴산 코폴리머이고, 제 3 성분은 장용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 4 성분은 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머이고, 또한 제 5 성분은 폴리비닐알코올, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 장용성 경질 캡슐.
항 2. 상기 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 1에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 3. 상기 장용성 메타크릴산 코폴리머가 메타크릴산과 메타크릴산메틸 및 아크릴산메틸의 코폴리머, 또는 메타크릴산과 아크릴산에틸의 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 1 또는 2에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 4. 상기 장용성 메타크릴산 코폴리머가 메타크릴산 40~60질량%와 아크릴산에틸 60~40질량%로 이루어지는 코폴리머인 것을 특징으로 하는 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 5. 상기 장용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 6. 상기 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머가 메타크릴산메틸과 아크릴산에틸의 코폴리머인 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 7. 상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 1 성분의 비율을 α질량%, 제 2 성분의 비율을 β질량%, 제 3 성분의 비율을 γ질량%, 제 4 성분의 비율을 σ% 및 제 5 성분의 비율을 φ로 한 경우에, 0.5≤(β＋γ＋σ/(α＋β＋γ＋σ＋φ)≤0.9이고, 또한, 0.4≤(β＋γ)/(β＋γ＋σ)인 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 8. 상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 1 성분의 비율을 α질량%, 제 2 성분의 비율을 β질량%, 제 3 성분의 비율을 γ질량%, 제 4 성분의 비율을 σ% 및 제 5 성분의 비율을 φ로 한 경우에, 0.05≤α/(α＋β＋γ＋σ＋φ)≤0.5인 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 9. 상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 2 성분의 비율을 β질량% 및 제 3 성분의 비율을 γ질량%로 한 경우에, 0.1≤β/(β＋γ)≤1인 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 10. 상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 한 경우의 제 1 성분의 비율을 α질량%, 제 2 성분의 비율을 β질량%, 제 4 성분의 비율을 σ% 및 제 5 성분의 비율을 φ로 한 경우에, γ=0이고, 또한, 0.3≤β/(α＋β＋γ＋σ＋φ)≤0.7인 항 9에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 11. 상기 제 2 성분의 적어도 일부가 그 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염으로서 포함되는 및/또는 제 3 성분의 적어도 일부가 그 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염으로서 포함되는 항 1 내지 10 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 12. 상기 피막에 포함되는 상기 제 2 성분 및 제 3 성분에서의 염을 형성한 카르복실기와 염을 형성하고 있지 않은 카르복실기의 몰수의 합계를 100몰%로 한 경우, 염을 형성한 카르복실기의 함유량이 2~50몰%인 항 11에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 13. 상기 피막의 두께가 50~250㎛인 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 14. 상기 피막의 25℃, 상대 습도 60%에서의 탄성률이 1GPa~5GPa인 항 13에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 15. 상기 피막의 25℃, 상대 습도 22%에서의 파단 신장률이 2%~30%인 항 13 또는 14에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 16. 상기 장용성 경질 캡슐의 피막이 해도(海島) 구조를 포함하고, 섬상(島相)이 실질적으로 제 1 성분으로 이루어지는 항 1 내지 15 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 17. 상기 섬상의 단경이 0.1㎛ 이상, 또한 30㎛ 미만인 항 16에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 18. pH1.2를 가지는 용액을 이용한 용출 시험에 있어서, 2시간 후의 상기 장용성 경질 캡슐의 용출률이 25% 이하인 항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 19. 상기 용출 시험에서의 장용성 경질 캡슐의 용출률이 10% 이하인 항 18에 기재된 장용성 경질 캡슐.
항 20. 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 약학적 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제 및 용액을 포함하고, 또한 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 적어도 하나의 성분을 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액으로서, 제 ⅰ 성분은 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 ⅱ 성분은 장용성 메타크릴산 코폴리머이고, 제 ⅲ 성분은 장용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 ⅳ 성분은 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머이고, 또한 제 ⅴ 성분은 폴리비닐알코올, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 21. 상기 제 ⅰ 성분이 고체 입자로서 분산되어 있는 항 20에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 22. 상기 제 ⅱ 성분의 일부 및/또는 제 ⅲ 성분의 일부가 상기 염기성 중화제에 의하여 부분 중화되어 있는 항 20 또는 21에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 23. 상기 부분 중화의 중화도가 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분의 완전 중화에 필요한 몰수에 대하여 2~50%인 항 22에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 24. 상기 제 ⅱ 성분이 콜로이드 입자로서 분산되어 있는 항 20 내지 23 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 25. 상기 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 20 내지 24 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 26. 상기 장용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 20 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 27. 상기 장용성 메타크릴산 코폴리머가 메타크릴산과 메타크릴산메틸 및 아크릴산메틸의 코폴리머 또는 메타크릴산과 아크릴산에틸의 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 20 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 28. 상기 장용성 셀룰로오스 화합물의 일부 또는 전부를 제 ⅳ 성분인 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머로 치환한 것을 특징으로 하는 항 20 내지 27 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 29. 상기 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머가 메타크릴산메틸과 아크릴산에틸의 코폴리머인 항 20 내지 28 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 30. 상기 제 ⅳ 성분이 콜로이드 입자로서 분산되어 있는 항 28 또는 29에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 31. 상기 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 ⅰ 성분의 비율을 α'질량%로 하고, 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅲ 성분의 비율을 γ'질량%, 제 ⅳ 성분의 비율을 σ'질량% 및 제 ⅴ 성분의 비율을 φ'질량%로 한 경우에, 0.5≤(β'＋γ'＋σ')/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')≤0.9이고, 또한, 0.4≤(β'＋γ')/(β'＋γ'＋σ')인 항 20 내지 30 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 32. 상기 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 ⅰ 성분의 비율을 α'질량%, 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅲ 성분의 비율을 γ'질량%, 제 ⅳ 성분의 비율을 σ'질량% 및 제 ⅴ 성분의 비율을 φ'질량%로 한 경우에, 0.05≤α'/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')≤0.5인 항 20 내지 31 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 33. 상기 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 한 경우의 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅲ 성분의 비율을 γ'질량%로 한 경우에, 0.1≤β'/(β'＋γ')≤1인 항 20 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 34. 상기 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 한 경우의 제 ⅰ 성분의 비율을 α'질량%, 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅳ 성분의 비율을 σ'질량% 및 제 ⅴ 성분의 비율을 φ'질량%로 한 경우에, γ'=0이고, 또한, 0.3≤β'/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')≤0.7인 항 33에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 35. 상기 염기성 중화제에 의한 제 ⅱ 성분의 중화도가 2~20%인 항 34에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 36. 상기 염기성 중화제가 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 20 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 37. 상기 염기성 중화제가 암모니아 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 20 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 38. 장용성 경질 캡슐 조제액을 100질량%로 했을 때에, 상기 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 합계량이 10~30질량%인 항 31 내지 37 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 39. 점도가 100~10,000mPa·s인 항 20 내지 38 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액.
항 40. 용매 중에 약학적 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제가 존재하는 조건 하에서 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분이 혼합되는 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법으로서, 제 ⅰ 성분은 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 ⅱ 성분은 장용성 메타크릴산 코폴리머인 조제 방법.
항 41. 상기 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 40에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 42. 상기 장용성 메타크릴산 코폴리머가 메타크릴산과 메타크릴산메틸 및 아크릴산메틸의 코폴리머 또는 메타크릴산과 아크릴산에틸의 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 40 또는 41에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 43. 상기 염기성 중화제가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 40 내지 42 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 44. 상기 염기성 중화제가 암모니아 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 40 내지 42 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 45. 공정 A: 제 ⅲ 성분의 중화액을 준비하는 공정, 공정 B: 상기 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액에 제 ⅰ 성분을 추가하고, 제 ⅰ 성분의 부분 용해액을 준비하는 공정 및, 공정 C: 상기 제 ⅱ 성분의 분산액을 중화액 또는 부분 용해액과 혼합하는 공정을 순서 무관하게 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법으로서, 제 ⅲ 성분은 장용성 셀룰로오스 화합물인 항 40 내지 44 중 어느 한 항에 기재된 조제 방법.
항 46. 상기 장용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 45에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 47. 상기 공정 A가 상기 제 ⅲ 성분을 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제에 의해 적어도 부분적으로 중화하여 용매에 용해시키는 중화액을 조제하는 공정이고, 그 중화도가 50% 이상 또는 완전히 중화되어 있는 항 45 또는 46에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 48. 상기 공정 B가 상기 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액 또는 상기 제 ⅲ 성분의 중화액과 상기 제 ⅱ 성분의 분산액의 혼합액에 상기 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 부분 용해액을 조제하는 공정이고, 부분 용해액을 조제하는 공정이 제 ⅰ 성분을, 제 ⅰ 성분의 흐림점 TO 이상의 제 1 온도(T1)로 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액 또는 제 ⅲ 성분의 중화액과 제 ⅱ 성분이 분산액의 혼합액에 첨가하고, 상기 흐림점보다도 낮은 제 2 온도(T2)로 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 분산액을 조제하는 공정인 항 45 내지 47 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 49. 상기 공정 A, B, 또는 C에서 준비된 용액과 제 ⅳ 성분인 수불용성 (메타)아크릴산에스테르 코폴리머를 혼합하는 공정 D를 포함하는 항 45 내지 48 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 50. 상기 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머가 메타크릴산메틸과 아크릴산에틸의 코폴리머인 항 49에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 51. 상기 공정 B, C, 또는 D에서 얻어진 용액을 상기 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 E를 더 포함하는 항 45 내지 50 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 52. 공정 A': 제 ⅱ 성분의 부분 중화액을 준비하는 공정, 공정 B': 제 ⅰ 성분의 부분 용해액을 준비하는 공정 및, 공정 C': 제 ⅳ 성분의 분산액을 공정 A 또는 B에서 준비된 용액과 혼합하는 공정을 순서 무관하게 포함하는 항 40에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법으로서, 제 ⅳ 성분은 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머인 조제 방법.
항 53. 상기 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머가 메타크릴산메틸과 아크릴산에틸의 코폴리머인 항 52에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 54. 상기 공정 A'가 상기 제 ⅱ 성분을 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제에 의해 적어도 부분적으로 중화하여 용매에 용해시키는 중화액을 조제하는 공정이고, 그 중화도가 2~20%인 항 52 또는 53에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 55. 상기 공정 B'가 상기 제 ⅱ 성분을 포함하는 중화액에 상기 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 부분 용해액을 조제하는 공정이고, 상기 부분 용해액을 조제하는 공정이 제 ⅰ 성분을, 제 ⅰ 성분의 흐림점(TO) 이상의 제 1 온도(T1)로 제 ⅱ 성분을 포함하는 중화액 또는 제 ⅱ 성분의 중화액과 상기 제 ⅳ 성분의 분산액의 혼합액에 첨가하고, 상기 흐림점보다도 낮은 제 2 온도(T2)로 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 분산액을 조제하는 공정인 항 52 내지 54 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 56. 상기 공정 B' 또는 C'에서 얻어진 용액을 상기 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 E'를 더 포함하는 항 55에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 57. 상기 제 3 온도(T3)의 범위가 40℃~60℃인 항 51 또는 56에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 58. 상기 제 1 온도(T1)의 범위가 60℃~90℃인 항 48 내지 51 및 55 내지 57 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 59. 상기 제 2 온도(T2)의 범위가 30℃~60℃인 항 48 내지 51 및 55 내지 57 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 60. 상기 장용성 경질 캡슐 조제액의 점도가 100~10,000mPa·s인 항 40 내지 59 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
항 61. 하기 공정을 포함하는 장용성 경질 캡슐의 조제 방법:
항 20 내지 39 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액 또는 항 40 내지 60 중 어느 한 항에 기재된 조제 방법에 의해 얻어진 장용성 경질 캡슐 조제액 내에 상기 장용성 경질 캡슐 조제액의 온도보다도 낮은 표면 온도를 가지는 몰드 핀을 침지하는 제 1 공정; 및 상기 장용성 경질 캡슐 조제액으로부터 몰드 핀을 끌어올려서 몰드 핀에 부착한 장용성 경질 캡슐 조제액을 건조시키는 제 2 공정.
항 62. 상기 장용성 경질 캡슐 조제액의 온도가 40~60℃인 항 61에 기재된 장용성 경질 캡슐의 조제 방법.
항 63. 상기 조제액에 침지하기 전의 몰드 핀의 표면 온도가 5~40℃인 항 62 또는 61 또는 62에 기재된 장용성 경질 캡슐의 조제 방법.
항 64. 몰드 핀에 부착한 장용성 경질 캡슐 조제액을 건조하는 온도가 40℃ 미만인 항 61 내지 63 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐의 조제 방법.
항 65. 항 1 내지 19 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐에 대해, 장용성 메타크릴산 코폴리머 및 장용성 셀룰로오스 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 장용성 폴리머의 적어도 부분 중화된 희석 수용액, 또는 물/에탄올 또는 물/이소프로판올 용제에 용해한 액으로 이루어지는 밀봉액에 의하여 밀봉된 것을 특징으로 하는 장용성 경질 캡슐 제제.
항 66. 산성 조건으로 용해 가능한 경질 캡슐의 내부에 항 1 내지 19 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐을 내포하는 것을 특징으로 하는 경질 캡슐 제제.
본 발명은 냉겔법에 의하여 성형 가능한, 장용성 특성을 가지는 경질 캡슐 피막으로 이루어지는 경질 캡슐을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 겔화제를 이용하지 않고 장용성 캡슐을 조제할 수 있다. 또한, 해당 경질 캡슐은 종래 사용되고 있는 캡슐 충전기를 사용하여 내용물을 충전할 수 있다.
도 1은 장용성 경질 캡슐 조제액의 강온(降溫) 과정에서의 동적 점탄성 거동의 모식도를 도시한 도면이다. T0은 흐림점 또는 용해 개시 온도를 나타낸다. T1, T2 및 T3은 각각 명세서에 기재된 제 1 온도, 제 2 온도 및 제 3 온도를 나타낸다. T4는 급격한 점도 상승 개시 온도를 나타낸다. T5는 실온(20℃~25℃)을 나타낸다.
도 2는 실시예 2-2로서 조제된 캡슐 피막의 횡단면의 주사형 전자 현미경상을 도시한 도면이다.
도 3은 실시예 2-2로서 조제된 캡슐 조제액(55℃)에서의 광학 현미경상을 도시한 도면이다.
도 4는 실시예 2-2로서 조제된 캡슐 조제액의 강온 시의 동적 점탄성 거동을 도시한 도면이다. 세로축의 예를 들면, 1.00E＋2는 100을, 1.00E＋3은 1000을 나타낸다.
도 5는 인장 시험에서의 전형적인 인장 응력-신장률(변형, %) 곡선의 예와, 탄성률(영률), 파단 신장률의 설명. 세로축의 탄성률은 저응력의 탄성 영역에서의 기울기를 나타낸다. 세로축의 예를 들면, 1.00E-02는 0.01을, 1.00E-1은 0.1을 나타낸다. 또한, 가로축의 파단 신장률은 시험편의 파단이 발생할 때의 신장률(변형), %이다.
도 6은 실시예 6-2로서 조제된 캡슐 피막의 횡단면의 주사형 전자 형미경상을 도시한 도면이다.
도 7은 실시예 6-2로서 조제된 캡슐 조제액(55℃)에서의 광학 현미경상을 도시한 도면이다.
도 8은 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐을 내부에 이용한 이중 캡슐의 용출 특성을 도시한 도면이다.
1. 용어 및 재료의 설명
우선, 본 명세서 및 특허 청구 범위 등에서 사용되는 용어 및 재료에 대하여 설명한다. 본 개시에 관한 용어 및 재료는 특별히 기재가 없는 한, 본 항의 설명에 따른다.
본 개시에 있어서, "경질 캡슐"이란, 제조된 캡슐 피막에 내용물을 충전하기 위한 빈 캡슐이다. 통상, 경질 캡슐은 캡부와 보디부로 이루어지고, 하드 캡슐 또는 투피스 캡슐이라고도 불린다. 본 개시에서의 "경질 캡슐"은 사람 또는 동물의 대상으로의 경구 투여를 의도한, 시판되고 있는 종래의 경질 캡슐과 동일 또는 유사한 형상을 부여할 수 있다.
또한, 본 개시에 관련되는 "경질 캡슐"에는, 2매의 필름의 사이에 내용물을 충전하고, 필름끼리를 접착하여 제조하는 소프트 캡슐, 내용물을 피막 용액과 함께 응고액에 적하하여 제조하는 심리스(seamles) 캡슐 및 기재의 석출이나 에멀션화에 의하여 내부에 유효 성분을 수용하여 조제하는 마이크로 캡슐은 포함되지 않는다.
또한, 본 개시에서는 빈 경질 캡슐을 단순히 경질 캡슐 또는 캡슐이라 부르고, 내용물을 충전한 것을 "경질 캡슐 제제"라 부른다.
본 개시에 있어서, "장용성 경질 캡슐"이란, 캡슐 본체의 피막 자체가 하기 조건에 적합한 "장용성"의 특성을 가지는 경질 캡슐을 말한다.
즉, "장용성"이란, 적어도 하기 (ⅰ)의 조건을 충족하는 특성을 말한다.
(ⅰ) 제 17 개정 일본 약국방(이하, 단순히 "제 17국방"이라 하는 일이 있다)에 기재된 용출 시험에 있어서, 피험 대상을 37℃±0.5℃의 제 1액 중에 2시간 침지했을 때의 내용물의 용출률이 25% 이하이고, 바람직하게는 10% 이하이다. 바람직하게는, 제 1액의 pH는 약 1.2이다. 제 1액은 예를 들면, 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0㎖ 및 물을 첨가하여 1000㎖로 함으로써 조제할 수 있다.
"장용성"이란, 바람직하게는 상기 (ⅰ)의 조건에 추가하여, 하기 (ⅱ)의 조건도 충족한다. (ⅱ) 상기 용출 시험에 있어서, 피험 대상을 37℃±0.5℃의 제 2액 중에 침지했을 때에 내용물이 용출된다. 바람직하게는, 제 2액의 pH는 약 6.8이다. 제 2액은 예를 들면, 인산2수소칼륨 3.40g 및 무수 인산수소2나트륨 3.55g을 물에 녹이고, 1000mL로 한 인산염 완충액 1용량에 물 1용량을 첨가하여 조제할 수 있다. 여기에서, 제 2 액 중에서의 내용물의 용출률을 측정하는 시간에 제한은 없다. 예를 들면, 장에 도달 후, 비교적 신속히 용출하는 것이 요구되는 경우에는, 제 2 액에 피험 대상을 침지하고나서 30분 후의 용출률이 50%, 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상이다. 또한, 예를 들면, 제 2액에 피험 대상을 침지하고나서 45분 후의 용출률이 75% 이상, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 90% 이상이다. 또한, 예를 들면, 제 2액에 피험 대상을 침지하고나서 1시간 후의 용출률이 75% 이상, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 90% 이상이다.
용출 시험은 제 17국방에 정해진 용출 시험법(제 17국방, 6.10-1.2패들법(패들 회전수 50회전/분) 및 동일 도면 6.10-2a에 대응하는 싱커 사용)에 따라 시험할 수 있다.
용출 시험에 사용하는 내용물은 그 자신이 시험 용액 중에서 신속히 용해되는 내용물로서, 공지의 방법에 의하여 정량할 수 있는 것인 한, 제한되지 않는다. 예를 들면, 아세트아미노펜을 들 수 있다.
"비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물"(이후, 단순히 "수용성 셀룰로오스 화합물"이라 부르는 경우가 있다)이란, 분자 내에 이온성 기를 가지지 않고, -OH, =0 등의 비이온성 친수기를 가짐으로써 수용성으로 되는 셀룰로오스 화합물(폴리머)이고, 셀룰로오스의 글루코오스환의 수산기의 일부를 에테르화한 수용성 셀룰로오스에테르를 말한다.
구체적으로는, 알킬기 또는 히드록시알킬기의 적어도 1개의 기로 셀룰로오스의 히드록시기의 수소 원자가 치환된 수용성의 셀룰로오스에테르를 들 수 있다. 여기에서, 상기 알킬기 또는 히드록시알킬기에서 말하는 "알킬기"로서는, 탄소수 1~6, 바람직하게는 1~4의 직쇄 또는 분기상의 저급 알킬기, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 부틸기 및 프로필기를 들 수 있다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물로서 구체적으로는, 메틸셀룰로오스(MC) 등의 저급 알킬셀룰로오스; 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등의 히드록시 저급 알킬셀룰로오스; 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(본 명세서에 있어서 히프로멜로스 또는 HPMC라고도 하는 일이 있다) 등의 히드록시 저급 알킬알킬셀룰로오스 등을 들 수 있다. 상업적으로 입수 가능하고, 특히, 의약품, 식품 용도로서 적합해 있는 것은, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스이다. 수용성 셀룰로오스에테르의 치환도는 특별히 제한되지 않고, 일본 약국방에서 규정되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 사용된다. 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도는 바람직하게는 16.5~30.0질량%, 더욱 바람직하게는 19.0~30.0질량%, 특히 바람직하게는 28.0~30.0질량%이고, 히드록시프로폭시기의 치환도는 바람직하게는 4.0~32.0질량%, 더욱 바람직하게는 4.0~12.0질량%, 특히 바람직하게는 7.0~12.0질량%이다. 또한, 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도는 바람직하게는 26.0~33.0질량%, 더욱 바람직하게는 28.0~31.0질량%이다. 또한, 이들의 치환도는 제 17국방에 기재된 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스의 치환도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
그 중에서도, 하기 식으로 나타나는 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 피막 성형성 및 저수분 하에서의 기계적 강도가 우수해 있는 점에서 최적의 셀룰로오스 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
본 개시에 있어서 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스에는 제 17국방에서 정해지는 치환도 타입(치환도 그레이드) 2910, 2906, 2208의 히프로멜로스가 포함된다.
Figure pct00002
또한, 본 개시에 관련되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스에는 일본국에서 심품 첨가제로서의 사용이 인정되어 있는 하기 분자량을 가지는 히프로멜로스가 포함된다.
<분자량>
비치환 구조 단위: 162.14
치환 구조 단위: 약 180(치환도 1.19), 약 210(치환도 2.37)
중합체: 약 13,000(n=약 70)~약 200,000(n=약 1000).
상업적으로 입수 가능한 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로서는, 신에츠 화학사의 일본 약국방 METOLOSE(등록 상표) 시리즈, 식품 첨가물용 메토로즈 시리즈, 롯데(Lotte, 구 Samsung) 정밀 화학사의 AnyCoat-C 또는 AnyAddy(등록 상표) 시리즈, 다우 케미컬(DOW Chemical)사의 METHOCEL(등록 상표) 시리즈, Ashland사의 Benecel(등록 상표) 시리즈 등을 들 수 있다.
본 개시에 있어서 대상으로 되는 히드록시프로필셀룰로오스에는, 일본국에서 식품 첨가제나 의약품 첨가제로서의 사용이 인정되어 있는 분자량이 30,000(n=약 100)~약 1,000,000(n=약 2,500)을 가지는 HPC도 포함된다(16th JECFA, Hydroxypropyl Cellulose(Revised Specification). FNP52 Add 12, 2004). 상업적으로 입수 가능한 고"점도값"의 히드록시프로필셀룰로오스로서는, Ashland사의 Klucel(등록 상표) 시리즈, 니혼 소다사의 NISSO HPC를 들 수 있다. HPC에 대해서는, 예를 들면, Ashland사의 Klucel(등록 상표) 시리즈에서는 표시 점도 타입이 G, M, H의 것에 상당한다.
이들의 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물은 통상, 약 0.1~약 100㎛의 오더의 범위에 가늘게 분쇄된 고체 입자로서 공급된다. 또한, "비염화"인 것이 바람직하다. "비염화"란, 셀룰로오스 화합물의 제조 과정에서 불가피적으로 혼입 또는 잔류하는 불순물로서 존재하는 미량의 염화물을 제외하고, 셀룰로오스 화합물의 유리산 잔기의 대부분이 염화되어 있지 않은 것을 의미한다.
본 개시에 있어서는, 20℃에서의 2질량% 수용액의 "점도값"이 100mPa·s 이상인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 이용하는 것이 바람직하다. 이하에서는 이 점도의 값을 단순히 "점도값"으로 표시하는 경우가 있다. "점도값"의 측정법에 대해서는, 제 15국방 이후, 국제 조화안에 기초하여 책정된 메틸셀룰로오스 및 히프로멜로스의 항에 준하여 측정된다. 즉, "점도값"은 수용성 셀룰로오스의 2질량% 수용액의 20℃±0.1℃에서의 점도의 값(mPa·s)을 말한다. "점도값"의 측정에는, "점도값" 600mPa·s 미만의 경우에는, 일반 시험법 2.53 점도 측정법의 제 1법(우베로데법)을 이용하고, "점도값" 600mPa·s 이상의 경우에는, 일반 시험법 2.53 점도 측정법의 제 2법, 2.1.2 단일 원통형 회전 점도계(브룩필드형 점도계)를 이용한다.
또한, "점도값"은 화합물 메이커에 의한 표시 점도(점도 그레이드값이라고 하는 일도 있다)를 채용할 수도 있다. 표시 점도 및 표시 점도의 폭으로서는, 예를 들면, 신에츠 화학 공업의 METOLOSE(상표) 시리즈에서는 표시 점도 600mPa·s 미만에서는 표시 점도의 80~120%, 표시 점도가 600mPa·s 이상의 경우에는, 표시 점도의 75~140%로 된다. 본 개시에서의 하한값 100mPa·s에 관해서는, 본 개시의 취지를 손상하지 않는 한에 있어서, 표시 점도를 그대로 "점도값"으로서 이용할 수 있다.
또한, 다우 케미컬(DOW Chemical)사의 METHOCEL(등록 상표) 시리즈에 있어서는, 역시 20℃, 2질량% 농도의 수용액의 점도값을 ASTM, D1347, 또는 D2363에서의 우베로데법을 이용하고 있지만, 표시 점도(점도 그레이드)와 수평균 분자량 및 중량 평균 분자량의 관계는 상기 국방값과 대략 호환성이 있는 값으로 되어 있다. 본 개시의 취지를 손상하지 않는 한에 있어서, 어느 쪽의 표시 점도도 그대로 "점도값"으로서 이용할 수 있다.
본 개시에 있어서, 바람직한 "점도값"의 하한값은 100mPa·s이고, 보다 바람직하게는 200mPa·s, 더욱 바람직하게는 400mPa·s이다. 상한값으로서는, 바람직한 "점도값"은 100,000mPa·s이고, 실제상의 입수 가능한 셀룰로오스 화합물의 상한값이다. 또한, "점도값" 100~200,000mPa·s에 대응하는 수평균 분자량(g/Mol)은 대략 30,000~300,000이다. 중량 평균 분자량(g/Mol)은 대략 100,000~1,000,000이다(신에츠 화학사 METOLOSE(등록 상표) 시리즈, 다우 케미컬사 METOCEL(등록 상표) 시리즈의 카탈로그값으로부터).
고체 상태의 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물은 통상, 1~100㎛ 오더의 입경을 가지는 고체 입자이다. 또한, 해당 화합물은 하한 임계 공용 온도(LCST, Low Critical Solution Temperature), 즉, T0을 가지는 것이 특징이다. LCST란, 강온 과정에서 수온이 T0보다 낮아지면 용해를 시작하고, 승온 과정에서는 수온이 T0보다 높아지면 용액 중의 고분자가 겔화 또는 상분리를 일으키는 온도를 말한다.
수용성 셀룰로오스 화합물을 실온 부근에서 용매(물 등)에 완전히 용해시키면 해당 용액은 투명하게 된다. 해당 용액을 다시 승온하는 과정에서는 T0에서의 겔화 또는 용매와의 상분리는 해당 수용액의 탁함으로서 관찰되기 때문에 흐림점으로 불린다. 또한, 미용해의 수용성 셀룰로오스 입자(통상 1~100㎛ 직경)를 물에 용해시키는 경우, 우선, 흐림점(T0) 이상으로 분산시킨 후, 수온을 내려서 용해시키면, 입자가 표면으로부터 서서히 용해를 시작하지만, 완전히 용해하지는 않고, 고체 미립자의 분산 상태를 유지하고 있다. 또한, 강온하여 실온 부근까지 내리면 완전한 용해액이 얻어진다. 이 용액을 다시 승온하면, 흐림점 부근에서 겔화 또는 용매와의 상분리를 발생시키지만, 이것은 수용성 셀룰로오스 화합물이 원래의 미용해의 고체 미립자의 분산액으로 되돌아가는 것은 아니다. 어느 쪽인가 하면, MC와 HPMC에서는 셀룰로오스 고분자의 네트워크 중에 수분자가 수용된 겔을 형성하고, HPC에서는 셀룰로오스 고분자의 고체상과, 물의 상으로 상분리한다. 하한 임계 공용 온도(이하, "용해 온도"라고도 한다)와 흐림점은 각각 강온 과정 또는 승온 과정에 착안한 호칭이고, 강온 또는 승온 과정의 이력에 의해 약간의 어긋남을 동반하는 경우가 있지만, 대략 일치한다. 이하의 설명에서는 동등한 것으로서 취급한다.
비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 흐림점은 수용액의 pH 등에도 의존하지만, 통상, 40~70℃의 범위에 있다(고분자 논문집, Vol.38(1981), p.133-137, J. Polym. Sci. C, Vol.36(1971), p.491-508). 예를 들면, 대표적인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물인 HPMC에서는 60℃ 정도, MC에서는 40℃ 정도, HPC에서는 40℃ 정도이다.
"장용성 셀룰로오스 화합물"이란, 내산성의 셀룰로오스 화합물(폴리머)이다. 구체적으로는, 셀룰로오스의 히드록시기의 수소 원자가 카르복실기를 포함하는 프탈산, 아세트산, 석신산 등으로 에테르화된 화합물을 말한다. 장용성 셀룰로오스 화합물로서는, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP)를 들 수 있다.
HPMCP는 히프로멜로스프탈산에스테르라고도 불리고, HPMC(히프로멜로스)에 무수프탈산을, 무수아세트산나트륨을 촉매로 하여 반응시키는 등으로 하여, 다시 카르복시벤조일기(-COC6H4COOH)를 도입한 것이다. 카르복시벤조일기는 카르복실기를 포함하고, 그 자신이 소수성이고 내산성을 나타내는 것에 대하여, 약산성으로부터 중성 영역에서는 카르복시벤조일기가 해리함으로써 용해한다. 따라서, 카르복시벤조일기의 결합량에 의해 용해 pH, 대략 해당 값 이상에서 용해가 시작되는 한계값으로 되는 pH가 바뀔 수 있다.
제품의 예로서는, 신에츠 화학 공업 및 롯데 정밀 화학으로부터, 용해 pH가 다른 HP-55(치환도 타입 200731), HP-50(치환도 타입 220824)의 2품종 및 HP-55보다 중합도가 높고, 필름 강도가 우수한 HP-55S가 입수 가능하다. 또한, HP50 및 HP55의 용해 pH는 각각 대략 pH5.0과 pH5.5이다.
HPMCAS는 히프로멜로스아세트산에스테르석신산에스테르, 히프로멜로스아세테이트석시네이트라고도 불리고, HPMC(히프로멜로스)에 무수아세트산, 무수석신산을 반응시키는 등으로 하여, 다시 아세틸기(-COCH3)와 숙시노일("석시닐" 또는 "숙시닐"이라고도 한다)기(-COC2H4COOH)를 도입한 것이다. 숙시노일기 중의 -COOH기(카르복실기)가 장용성 기능의 발현에 있어서 중요하다. HPMCAS의 치환기의 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 메톡시기가 바람직하게는 12~28질량%, 보다 바람직하게는 20~26질량%, 히드록시프로폭시기가 바람직하게는 4~23질량%, 보다 바람직하게는 5~10질량%, 또한, 아세틸기가 바람직하게는 2~16질량%, 보다 바람직하게는 5~14질량%, 숙시노일기가 2~20질량%, 보다 바람직하게는 4~18질량%이다.
제품의 예로서는, 예를 들면, 신에츠 화학 공업으로부터 AQOAT(등록 상표) 시리즈 제품으로서 입수 가능하다. 동 시리즈에는, AS-L, AS-M 및 AS-H로서, 숙시노일기 및 아세틸기의 치환도에 따라 3종류의 치환도 그레이드가 있다. 그레이드(L, M, 또는 H)의 차례로 숙시노일기, 따라서, 카르복실기 함량이 높아지는 한편, 아세틸기 함량이 낮아지도록 제어되고, 용해 pH가 높아지도록 설정되어 있다. 또한, AS-L, M 및 H의 용해 pH는 각각 대략 pH5.0, pH5.5와 pH6.0이다.
또한, 다우 케미컬사로부터도 AFFINISOL(등록 상표) 시리즈 제품의 하나로서, Ashland사로부터는 AquaSolve(등록 상표) 시리즈의 하나로서 여러 가지 치환도의 제품이 입수 가능하다.
CAP는 셀라세페이트(영국 약국방), 아세트산프탈산셀룰로오스(일본 약국방), 셀루로시아세타스프탈라스(유럽 약국방) 및 셀라세페이트(미국 약국방)이라고도 불린다. 셀룰로오스아세테이트(아세틸화 셀룰로오스)에 무수프탈산을, 무수아세트산나트륨 등을 촉매로 하여 반응시켜서, 카르복시벤조일기(-COC6H4COOH)를 도입하여 얻어진다. 상업적으로는, FMC사의 Aquateric(등록 상표) 시리즈 제품 또는 Eastman chemical로부터 입수 가능하다.
이들의 장용성 셀룰로오스 화합물은 비중화 상태에서는 물에는 불용성이고, 염기성 중화제로 적어도 부분적으로 중화함으로써 가용화한다. 비중화 상태란, 유리산 잔기(예를 들면, 분자 중에 존재하는 프탈산, 석신산 및 아세트산 부분의 카르복시산 잔기)가 중화되어 있지 않은 것을 의미한다. 본 개시에 있어서는, 장용성 셀룰로오스 화합물은 비중화의 것을 이용하는 것이 바람직하다.
"메타크릴산 코폴리머"는 "메타아크릴레이트 코폴리머"라고도 한다. 메타크릴산 코폴리머는 골격에 메타크릴산모노머 단위를 포함하는 폴리머이다.
보다 바람직하게는, 메타크릴산 코폴리머는 어니온성 기인 메타크릴산모노머 단위와, 중성인 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬에스테르모노머 단위로 구성된다. 아크릴산 또는 메타크릴산과 에스테르 결합하는 알킬로서는, 탄소수 1~4의 알킬, 바람직하게는 탄소수 1~3의 알킬을 들 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬에스테르로서, 보다 구체적으로는, 메타크릴산메틸, 메타크릴산에틸, 메타크릴산부틸, 아크릴산메틸, 아크릴산에틸 및 아크릴산부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 들 수 있다.
메타크릴산 코폴리머는 장용성인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 장용성 메타크릴산 코폴리머로서, 하기 메타크릴산(식(Ⅰ))과, 메타크릴산메틸(식(Ⅱ)) 및 아크릴산메틸(식(Ⅲ))의 코폴리머(공중합체), 또는 메타크릴산(식(Ⅰ))과 아크릴산에틸(식(Ⅳ))의 코폴리머(공중합체)를 들 수 있다.(비특허문헌 1, Chapter 9)
[화학식 2]
Figure pct00003
코폴리머를 형성하는 모노머의 총수(총 단위수, 또는 총 기수)를 100으로 한 경우에, 메타크릴산모노머 단위를 적어도 5%, 바람직하게는 5~70%, 특히 8~60% 함유, 보다 바람직하게는 30~60% 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 각 모노머 단위의 분자량을 이용하여 용이하게 각 모노머 단위의 비율을 질량%로 환산할 수 있다.
바람직한 메타크릴산 코폴리머로서는, 메타크릴산(분자량 86.04) 40~60질량%와, 메타크릴산메틸(분자량 100.05) 60~40질량%, 또는 아크릴산에틸(분자량 100.05) 60~40질량%로 이루어지는 폴리머이다(예를 들면, EUDRAGIT(등록 상표) L100 또는 EUDRAGIT(등록 상표) L100-55 등). EUDRAGIT(등록 상표) L100-55가 특히 적합해 있고, 이것은 메타크릴산 50질량%와 아크릴산에틸 50질량%로 이루어지는 코폴리머이다. EUDRAGIT(등록 상표) L30D-55는 EUDRAGIT(등록 상표) L100-55를 대략 30질량% 함유하는 수성 분산액이다. 이들의 메타크릴산 코폴리머는 pH가 대략 5.5 이상으로 용해하도록 설정되어 있다.
다른 바람직한 예로서는, 메타크릴산 5~15질량%, 메타크릴산메틸 10~30질량%와, 아크릴산메틸(분자량 86.04) 50~70질량%로 이루어지는 폴리머이다. 보다 구체적으로는, EUDRAGIT(등록 상표) FS이고, 이것은 메타크릴산 10질량%, 메타크릴산메틸 25질량% 및 아크릴산메틸 65질량%로 이루어지는 코폴리머이다. EUDRAGIT(등록 상표) FS30D는 EUDRAGIT(등록 상표) FS를 대략 30질량% 함유하는 분산액이다. 이 메타크릴산 코폴리머는 pH가 대략 7 이상으로 용해하도록 설정되어 있고, 보다 pH가 높은 환경이다. 대장 송달을 의도한 경우에 이용되는 일이 있다.
상기 장용성 메타크릴산 코폴리머는 일반적으로는, 유화 중합 프로세스에 의하여 모노머 레벨로부터 수용액 중에서 공중합 과정을 거쳐서 매우 작은 콜로이드상 입자를 포함하는 수성 에멀션이 먼저 제조된다. 따라서, 고체 폴리머 성분의 염기성 중화제에 의한 중화에 의한 용해 공정을 경유하지 않고도 평균 입경 1㎛ 미만의 매우 미세한 콜로이드 입자의 수성 분산액이 얻어진다.
EUDRAGIT 시리즈(Evonik사) L30D-55 동등의 수분산액, 동등의 상품화된 메타크릴산 코폴리머로서는, Kollicoat시리즈(BASF사) MAE30D/DP, 폴리키드 시리즈(산요 가세이사) PA-30도 들 수 있지만, 반드시 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들의 수분산액(수성 에멀션)은 통상, 0.3% 미만의 잔류 모노머 및 그 제조 과정 및 안정화를 위해, 미량의 폴리소르베이트 80 및 라우릴황산나트륨을 포함하지만, 본 개시에 관련되는 경질 캡슐 피막 및 경질 캡슐 조제액에 대한 불가피적으로 포함되는 불순물로서 허용될 수 있다.
"(메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머"란, 실질적으로 중성의 (메타)아크릴산 코폴리머이고, 주로 메타크릴산 또는 아크릴산의 알킬에스테르 중성 모노머 단위로 구성된다. 아크릴산 또는 메타크릴산과 에스테르 결합하는 알킬로서는, 탄소수 1~4의 알킬, 바람직하게는 탄소수 1~3의 알킬을 들 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬에스테르로서, 보다 구체적으로는, 메타크릴산메틸, 메타크릴산에틸, 메타크릴산부틸, 아크릴산메틸, 아크릴산에틸 및 아크릴산부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 들 수 있다. 실질적으로 중성이기 위해서는, 중성 모노머의 비율은 예를 들면, 95질량% 초과, 98질량% 초과, 99질량% 초과, 또는 100질량%이다. 다만, 폴리머 중의 이온성 기의 존재를 완전히 배제하는 것은 아니고, 이온성 기, 특히, 어니온성 기의 함유분이 5질량% 미만, 바람직하게는 2질량% 미만, 바람직하게는 1질량% 미만의 메타크릴산 코폴리머가 포함되어 있어도 좋다.
(메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머는 바람직하게는 수불용성이다.
보다 바람직하게는, 메타크릴산메틸(분자량 100.05) 20~40질량%, 아크릴산에틸(분자량 100.05) 60~80질량%로 이루어지는 코폴리머(EUDRAGIT(등록 상표) NE 또는 EUDRAGIT(등록 상표) NM의 타입)가 적합해 있다. 그 중에서도, EUDRAGIT(등록 상표) NE가 적합해 있고, 이것은 아크릴산에틸 70질량%와, 메타크릴산메틸 30질량%로 이루어지는 코폴리머이다. 어느 쪽의 경우에도, 메타크릴산(분자량 86.04)을 5질량% 미만, 바람직하게는 2질량% 미만, 바람직하게는 1질량% 미만 포함할 수 있다.
이들의 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머는, 그 유리 전이 온도가 100℃ 미만, 또는 조막 온도(Minimum Film-forming Temperture, MFT)가 50℃ 미만이고, 특히, 장용성 메타크릴산 코폴리머의 콜로이드 입자를 포함하는 분산액을 건조시켜서 피막화한 경우에, 입자 간의 융착을 재촉하여, 투명하고 또한 균열되기 어려운 건조 피막을 얻는 효과가 있다. 또한, 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머는 적당한 첨가량에 있어서는, 내산성을 손상하는 일이 없다는 잇점을 가진다.
상기 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머도 유화 중합 프로세스에 의하여 모노머 레벨로부터 수용액 중에서 공중합 과정을 거쳐서 매우 작은 콜로이드상 입자를 포함하는 수성 에멀션을 먼저 제조할 수 있다. 따라서, 고체 폴리머 성분의 염기성 중화제에 의한 중화에 의한 용해 공정을 경유하지 않고도 평균 입경 1㎛ 미만의 매우 미세한 콜로이드 입자의 수성 분산액이 얻어진다.
"폴리비닐알코올"(PVA)은 폴리아세트산비닐을 비누화하여 얻어지는 중합물이고, 통상, 비누화도가 97% 이상에서, 하기 식(1)로 나타나는 완전 비누화물과, 비누화도가 78~96%에서, 하기 식(2)로 나타나는 부분 비누화물이 있다. 본 개시에서는 상기 완전 비누화물 및 부분 비누화물의 어느 쪽도 사용할 수 있다. 특별히 제한되는 것은 아니지만, 비누화도, n/(n＋m)이 78~90%, 특히, 87~90% 정도의 부분 비누화물이 바람직하게 이용된다.
[화학식 3]
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PVA의 평균 중합도(n)는 필름 형태능을 발휘할 수 있는 범위이면 좋고, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 통상은 400~3300, 특히, 1000~3000 정도인 것이 바람직하다. 또한, 상기 평균 중합도와 비누화도로부터, 관련되는 PVA의 중량 평균 분자량을 산출하면, 약 18000~약 200000이 되지만, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. PVA의 첨가에 의해 장용성을 유지하면서 캡슐 피막에 적당한 기계 강도(탄성률과 균열되기 어려움)를 가져올 수 있다.
또한, 본 개시에 있어서, PVA 및 PVA공중합체를 병용해도 좋다. PVA공중합체로서는, 상기한 PVA에 중합성 비닐 단량체를 공중합시켜서 얻어지는 PVA공중합체를 들 수 있다.
PVA공중합체로서 바람직하게는, 상기한 부분 비누화 PVA를 골격으로 하여, 아크릴산과 메틸메타크릴레이트를 공중합화한 고분자 공중합체이다. 상업적으로 입수 가능한 PVA공중합체로서, POVACOAT(등록 상표) 시리즈(닛신 가세이 주식회사)를 예시할 수 있다.
본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐 피막에는, 또한 약학적 및 식품 첨가물로서 허용되는 가소제, 계면 활성제(유화제), 기제(비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 제외한다), 결합제(PVA를 제외한다), 코팅제 등을 포함하고 있어도 좋다. 또한, 용해성, 특히, 중성 pH영역에서의 용출 특성을 제어하기 위한 서방화제, 용해 보조제, 가용화제 등을 포함하고 있어도 좋다. 의약품 첨가물로서 허용되는 상기 첨가물로서는, 예를 들면, 의약품 첨가물 사전, 2016년판(일본 의약품 첨가제 협회 편집, 약사일보사)에 상기 용도별로 기재되어 있는 것을 사용할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 첨가물은 복수의 용도로 중복하여 분류되는 경우도 있다.
가소제는 상기 의약품 첨가물 사전에서 나타나는 구체적 물질에 반드시 한정되지 않고, 의약품 또는 식품 첨가물에 사용할 수 있고, 캡슐 피막에 첨가하여 유연성을 부여할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 적당한 물질은 일반적으로 분자량(Mw)이 100~20,000이고, 또한 1분자 중에 1개 또는 복수의 친수기, 예를 들면, 히드록실기, 에스테르기, 또는 아미노기를 가지는 것이다. 예를 들면, 아디프산디옥틸, 아디프산폴리에스테르, 에폭시화대두유, 에폭시헥사히드로프탈산디에스테르, 카올린, 시트르산트리에틸, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 참기름, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물, D-소르비톨, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 옥수수 전분 유래 당알코올액, 트리아세틴, 농글리세린(concentrated glycerin), 피마자유, 피토스테롤, 프탈산디에틸, 프탈산디옥틸, 프탈산디부틸, 부틸프타릴부틸글리콜레이트, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리소르베이트80, 마크로골미리스틴산이소프로필, 면실유·대두유 혼합물, 모노스테아린산글리세린, 리놀산이소프로필, 각종 분자량의 폴리에틸렌글리콜(마크로골400, 600, 1500, 4000, 6000) 등을 들 수 있다. 상용성이 우수하고, 높은 광택성을 부여한다는 관점에서, 특히, 폴리에틸렌글리콜이 적합하다. 폴리에틸렌글리콜의 중량 평균 분자량은 특별히 제한되지 않지만, 높은 광택을 부여한다는 관점에서, 바람직하게는 200~35000이다.
계면 활성제(또는, 유화제라고도 한다)는 가용화제, 현탁화제, 유화제, 분산제, 용해 보조제, 안정화제 등으로서 이용된다. 구체적으로는, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄폴리옥시에틸렌(40)모노스테아레이트(스테아린산폴리옥실40*), 소르비탄세스퀴올레이트(세스퀴올레인산소르비탄*), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트(폴리소르베이트80*), 글리세릴모노스테아레이트(모노스테아린산글리세린*), 라우린산황산나트륨, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르(라우로마크로골*) 등을 들 수 있다.(*: 일본 약국방 중의 표기). 이밖에도, 알킬벤젠설폰산나트륨, 수크로오스 지방산 에스테르, 모노올레인산폴리에틸렌글리콜, 디올레인산폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르(모노스테아린산프로올레인글리콜), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산폴리옥시에틸렌글리세린, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌노니페닐에테르 등을 들 수 있다.
본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐 피막에는, 또한 활택제, 금속 봉쇄제, 착색제, 차광제, 결합제 등을 최대 5질량% 정도 포함하고 있어도 좋다. 금속 봉쇄제로서는, 에틸렌디아민4아세트산, 아세트산, 붕산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 인산, 타르타르산, 또는 이들의 염, 메타포스페이트, 디히드록시에틸글리신, 레시틴, β-시클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
활택제로서는, 의약품 또는 식품 첨가물에 사용할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 푸말산스테아릴나트륨, 카르나우바로, 전분, 수크로오스지방산에스테르, 경질 무수 규산, 마크로골, 탤크, 수소 첨가 식물유 등을 들 수 있다.
금속 봉쇄제로서는, 에틸렌디아민4아세트산, 아세트산, 보론산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 인산, 타르타르산, 또는 이들의 염, 메타포스페이트, 디히드록시에틸글리신, 레시틴, β-시클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
착색제, 차광제로서는, 의약품 또는 식품 조성물에 사용할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 착색제로서는, 예를 들면, 아선약가루 탄닌말, 심황 추출액, 염화메틸로자닐린, 황산화철, 황색삼이산화철, 오파스프레이(OPASPRAY)-K-1-24904, 오렌지 에센스, 갈색 산화철, 카본 블랙, 캐러멜, 카르민(carmine), 카로틴액, β-카로틴, 감광소201호, 감초 엑스, 금박, 얼룩조릿대 엑스(Sasa albo-marginata extract), 흑산화철, 경질 무수 규산, 혈갈 엑스(Daemonorops draco), 산화아연, 산화티탄, 삼이산화철, 디스아조옐로, 식용 청색 1호 및 그 알루미늄레이크, 식용 청색 2호 및 그 알루미늄레이크, 식용 황색 4호 및 그 알루미늄레이크, 식용 황색 5호 및 그 알루미늄레이크, 식용 녹색 3호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 2호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 3호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 102호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 104호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 105호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 106호 및 그 알루미늄레이크, 수산화나트륨, 탤크, 동클로로핀나트륨, 동클로로필, 쌀보리 녹차 엑스말, 쌀보리 녹차 추출 엑스, 페놀 레드, 플루오레세인나트륨, d-보르네올, 말라카이트 그린, 미리스틴산옥틸도데실, 메틸렌블루, 약용탄, 부틸산리보플라빈, 리보플라빈, 녹차말, 인산망간암모늄, 인산리보플라빈나트륨, 장미유, 심황 색소, 클로로필, 카르민산 색소, 식용 적색40호 및 그 알루미늄레이크, 수용성 아나토, 철클로로필린나트륨, 두날리엘라카로틴, 고추 색소, 당근 카로틴, 노르빅신칼륨, 노르빅신나트륨, 팜유 카로틴, 비트 레드, 포도 과피 색소, 블랙 커런트 색소, 홍국적 색소, 홍화 적색소, 홍화 황색소, 메리골드 색소, 리보플라빈 인산에스테르나트륨, 꼭두서니 색소, 알카넷 색소, 알루미늄, 감자 카로틴, 새우 색소, 크릴 색소, 오렌지 색소, 카카오 색소, 카카오 탄말 색소, 굴 색소, 게 색소, 캐러브 색소, 비늘쓸개박, 은, 누리장나무 색소, 치자나무 청색소, 치자나무 적색소, 치자나무 황색소, 쿠로 색소(kooroo color), 클로로핀, 고량 색소, 골탄 색소, 조릿대 색소, 시아너트 색소, 자근자초 색소, 자단 색소, 식물 탄말 색소, 소목 색소, 스피룰리나 색소, 양파 색소, 타마린드 색소, 옥수수 색소, 토마토 색소, 피넛 색소, 파피아 색소, 피칸너트 색소, 홍국적 황색소, 홍목말 색소, 헤마토코커스조 색소, 자주색 고구마 색소, 자주색 옥수수 색소, 자주색 참마 색소, 유연(vegetable oil soot) 색소, 락 색소, 루틴, 회화나무 추출물, 메밀 전초 추출물, 로그우드 색소, 적양배추 색소, 적쌀 색소, 적무 색소, 팥 색소, 감차 추출물, 오징어 먹물 색소, 인동과 인동속(Lonicera gracilipes) 색소, 딱총나무 색소, 올리브차, 카우베리 색소, 구스베리 색소, 크란베리 색소, 새먼베리 색소, 스트로베리 색소, 다크 스위트 체리 색소, 체리 색소, 씸블베리 색소, 듀베리 색소, 파인애플 과즙, 허클베리 색소, 포도 과즙 색소, 블랙 커런트 색소, 블랙베리 색소, 자두 색소, 블루베리 색소, 베리 과즙, 보이즌베리 색소, 산앵두나무 색소, 뽕나무 색소, 버찌 체리 색소, 산딸기 색소, 레드 커런트 색소, 레몬 과즙, 로건베리 색소, 클로렐라말, 코코아, 사프란 색소, 차조기 색소, 치커리 색소, 김 색소, 하이비쿠스 색소, 맥아 추출물, 파프리카 분말, 적 근대 쥬스, 당근 쥬스 등을 들 수 있다.
차광제로서는, 예를 들면, 산화티탄, 칼슘 화합물, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 식용 청색 1호 알루미늄레이크, 식용 청색 2호 알루미늄레이크, 식용 황색 4호 알루미늄레이크, 식용 황색 5호 알루미늄레이크, 식용 녹색 3호 알루미늄레이크, 식용 적색 2호 알루미늄레이크, 식용 적색 3호 알루미늄레이크, 식용 적색 102호 알루미늄레이크, 식용 적색 104호 알루미늄레이크, 식용 적색 105호 알루미늄레이크, 식용 적색 106호 알루미늄레이크, 식용 적색 40호 알루미늄레이크를 들 수 있다.
의약용 경질 캡슐에 있어서는, 내용물의 자외선 등에 의한 열화를 방지하기 위해, 차광제로서 특히, 산화티탄 및 또는 칼슘 화합물을 첨가하는 경우가 있다. 칼슘 함유 화합물이란, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘 등의 무기 칼슘염, 수산화칼슘, 산화칼슘, 돌로마이트나 히드록시아파타이트 등의 칼슘 착체, 그 밖의 칼슘 원소를 포함하는 화합물을 들 수 있다.
2. 장용성 경질 캡슐
본 개시에 관련되는 제 1 양태는 장용성 경질 캡슐에 관한 것이다.
구체적으로는, 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물인 제 1 성분과, 장용성 메타크릴산 코폴리머인 제 2 성분을 포함하고, 또한, 장용성 셀룰로오스 화합물인 제 3 성분 및 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머인 제 4 성분, 폴리비닐알코올, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 제 5 성분의 적어도 하나의 성분을 포함하는 피막으로 이루어지는 장용성 경질 캡슐이다. 이 중, 제 2 성분과 제 3 성분은 장용성 기능을 부여하고, 제 1 성분은 주로 지지체 없이 자립한 캡슐 형상으로 되는 피막 형성을 돕고, 제 4 성분, 제 5 성분은 주로 장용성 기능을 유지하면서 자립한 캡슐 피막이 경질 캡슐로서 어울리는 기계적 강도를 얻기 위해 이용된다.
본 개시에 있어서 제 1 성분으로서 이용되는 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 점도값을 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위로 하는 이유는 이하와 같다.
종래, pH에 의존하지 않고, 지연이 없는 용해성이 중시되는 경구 투여의 히프로멜로스 경질 캡슐에서는 수용성 셀룰로오스의 표시 점도(점도 그레이드)값으로서, 3~15mPa·s의 것이 이용되고 있다(일본국 특개평08-208458호 공보, 특개2001-506692호 공보, 특개2010-270039호 공보, 특개2011-500871호 공보). 이들에 있어서는, 피막 중의 대략 100%(겔화제, 겔화 조제, 차광제, 착색료 등, 0~5질량% 정도 및 0~10질량% 정도의 잔류 수분을 포함하는 경우가 있다)가 수용성 셀룰로오스, 특히, HPMC이다. 아세트아미노펜을 지표로 한 용출 시험에서는, 그 용출 속도는 pH에는 거의 의존하지 않고, 수용성 셀룰로오스의 분자량, 따라서, 점도값으로 결정되고, 통상, pH1.2 시험액, 6.8 시험액 및 순수에 있어서, 30분 이내에서 내부의 아세트아미노펜이 100% 용출한다. 한편, 점도값이 100mPa·s 이상에서는 용출 지연을 일으키는 경향이 있고, 속용성 캡슐 피막 재료로서는, 지금까지 거의 이용되고 있지 않았다.
본 개시에 있어서는, 종래에 비하여 점도값이 100mPa·s 이상인 매우 고점도, 즉, 매우 고분자량의 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 장용성 폴리머에 소량 첨가함으로써 경질 캡슐에 적합한 특성을 실현할 수 있다고 생각된다. 또한, 이론에 구속되는 것은 아니지만, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물은 일반적으로 비교적 약한 장용성 폴리머에 대하여 필러로서의 기능을 발휘하고 있는 것으로 생각된다. 또한, 매우 고분자량이기 때문에 pH1.2의 시험액(제 1액)에 있어서는, 수분의 침입에 의한 팽윤을 적당히 억제하고, 주성분인 장용성 폴리머가 가지는 내산성 기능을 손상하는 일이 없다.
한편, pH6.8 시험액에서는 장용성 폴리머가 신속한 용해를 재촉하기 때문에 점도값이 100mPa·s 이상인 수용성 셀룰로오스가 포함되어 있어도 용해 지연이 일어나기 어렵다.
본 개시에 있어서 제 2 성분인 장용성 메타크릴산 코폴리머는 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐을 실현하기 위해 필수의 구성이다. 장용성 기제 본래의 성질로서, 장용성 메타크릴산 코폴리머는 장기간의 보존에 있어서 장용성 셀룰로오스 화합물에 비하여 매우 안정(비특허문헌 6, 특히, 도 3)되고, 또한, 수증기의 투과율이 낮은, 즉, 피막의 방습성이 우수하다는 잇점이 있다(비특허문헌 6, 특히, 표 2).
그러나 그 폴리머 골격 때문에 딱딱하고, 약한 피막으로 되기 쉬운 경향이 있다. 이 결점을 보완하기 위해, 장용성 셀룰로오스 화합물(제 3 성분)을 혼합할 수 있다. 제 3 성분은 충분한 장용성을 확보하면서 경질 캡슐 피막으로서 바람직한 기계적 강도를 달성할 수 있다. 동시에, 약학적으로 허용될 수 있는 장용성 폴리머의 선택지 중에서 제 2 성분에 추가하여, 제 3 성분을 배합함으로써 pH의존성을 보다 유연하게 제어할 수 있다. 즉, pH가 4~5 정도의 중간 pH영역의 용출 특성을 제어할 수 있다. 한편, 본 개시에 관련되는 또다른 양태로서, 장용성 셀룰로오스 화합물의 일부 또는 전부를 제 4 성분인 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머로 치환할 수 있다. 제 4 성분은 내산성 성능을 열화시키지 않고, 기계적 강도, 특히, 균열되기 쉬움을 개선할 수 있다. 또한, 제 3 성분과 달리, 완전 용해 또는 미세 입자화한 분산액을 얻는 데 있어서, 중화를 할 필요가 없기 때문에 피막 중의 잔류염의 농도를 억제할 수 있다.
상기 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분 및 제 4 성분에 추가하여, 제 5 성분으로서, PVA, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 첨가할 수 있다. 제 5 성분은 적당한 경도와 균열되기 쉬움을 부여하는 효과가 얻어지는 외에, 피막의 투명성을 유지할 수 있기 때문에 바람직하다. TriEthyl Citrate(TEC), Polyethylene Glycol(PEG), PropyleneGlycol(PG) 등의 일부의 가소제 및 계면 활성제는 장용성 폴리머의 분산액에 있어서, 입자 직경을 미세화하여 안정화시키기 위해서도 유용하다. PVA는 피막의 경도를 높게 하는 효과가 있다.
제 1 양태에 관련되는 장용성 경질 캡슐은 상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 1 성분의 비율을 α질량%, 제 2 성분의 비율을 β질량% 및 제 3 성분의 비율을 γ질량%, 제 4 성분의 비율을 σ질량% 및 제 5 성분의 비율을 φ질량%로 한 경우에, 장용성 폴리머(제 2 성분과 제 3 성분) 및 제 4 성분의 합계의 비율((β＋γ＋σ)/(α＋β＋γ＋σ＋φ))은 0.5 이상인 것이 바람직하다. (β＋γ＋σ)/(α＋β＋γ＋σ＋φ)의 값은 보다 바람직하게는 0.55 이상, 더욱 바람직하게는 0.6 이상이다. 동시에, (β＋γ)/(β＋γ＋σ)는 0.4 이상이 바람직하고, 0.5 이상이 보다 바람직하다. 이에 따라, 장용성 경질 캡슐로서 충분한 내산성을 발휘할 수 있다.
한편, 캡슐 피막의 적당한 경도와 균열되기 어려움을 유지하기 위해, (β＋γ＋σ)/(α＋β＋γ＋σ)의 상한은 0.9 이하, 바람직하게는 0.8 이하로 한다.
제 1 성분인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 비율로서는, 0.05≤α/(α＋β＋γ＋σ＋φ)≤0.5인 것이 바람직하다. 0.05 미만에서는 균열되기 쉬워지는 경향이 있고, 0.5보다 많으면, pH=1.2에서의 내산성, 또는 pH=6.8(중성)에서의 용해성의 열화를 초래하는 경향이 있다. 보다 바람직하게는 0.07≤α/(α＋β＋γ＋σ＋φ≤0.4이다. 또한, 점도값이 대략 1,000mPa·s를 넘는 경우, α가 30질량%를 넘으면, pH=6.8의 완충액으로도 용해가 늦어지는 경향이 있다. 장내로 이행하여 신속한 용해를 구하는 경우에는, 점도값 100~1000mPa·s의 수용성 셀룰로오스 화합물을 이용하는 것이 바람직하다. 또는, 점도값 1,000~10,000mPa·s의 수용성 셀룰로오스 화합물을 이용하는 경우에는, 그 비율(α)을 30질량% 미만으로 하는 것이 바람직하고, 20질량% 미만으로 하는 것이 보다 바람직하다. 한편, 장으로 이행하여 서방적(용해에 대략 60분 이상을 요한다)을 구하는 경우, 점도값 10,000mPa·s 이상의 수용성 셀룰로오스를 이용하는 것이 바람직하다.
장용성 폴리머인 제 2 성분 및 제 3 성분의 비율에 대해서는, 장용성 메타크릴산 코폴리머가 β/(β＋γ)는 0.1 이상인 것이 바람직하고, 0.2 이상인 것이 보다 바람직하고, 0.4 이상인 것이 더욱 바람직하다. 상한은 1 이하, 즉, γ=0이어도 좋다. 이것은 장용성 폴리머 자체의 성질로서, 장용성 셀룰로오스 화합물보다도 장용성 메타크릴산 코폴리머쪽이 화학적으로 안정되고, 장기간의 고습도 하의 보존에 있어서, 카르복실기의 분해에 의한 유리 카르복시산의 생성이 거의 없기 때문이다. 또한, 장용성 메타크릴산 코폴리머는 수증기의 투과율이 낮은, 즉, 피막의 방습성이 우수하다는 잇점도 있다.
보다 바람직한 양태로서, 제 3 성분의 비율 γ를 적게 하는 데 있어서, 제 3 성분의 장용성 셀룰로오스 화합물의 일부 또는 전부를 제 4 성분의 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머로 치환하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, γ=0으로 할 수 있다. 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머는 내산성을 열화시키지 않고, 피막의 기계적 강도, 특히, 균열되기 쉬움을 개선하는 효과가 있다. γ=0인 경우, β/(α＋β＋γ＋σ＋φ), 즉, β/(α＋β＋σ＋φ)는 0.3 이상이 바람직하고, 0.4 이상이 더욱 바람직하다. 한편, 장용성 메타크릴산 코폴리머는 캡슐 피막을 약하게 하기 쉬운 재료이기 때문에 β/(α＋β＋σ＋φ)의 상한은 0.7 이하가 바람직하고, 0.65 이하가 보다 바람직하다. 또한, (β＋γ＋σ)/(α＋β＋γ＋σ＋φ), 즉, (β＋σ)/(α＋β＋σ＋φ)로서는, 상기와 같이 0.5 이상, 0.9 이하인 것이 바람직하다. 또한, 적당한 균열되기 어려움을 유지하기 위해서는, σ/(α＋β＋γ＋σ＋φ), 즉, σ/(α＋β＋σ＋φ)를 0.2 이상으로 하는 것이 바람직하다.
제 5 성분의 비율 φ/(α＋β＋γ＋σ＋φ)는 상기 어느 쪽의 성분 비율의 경우이어도, 0.15 이하로 하는 것이 바람직하고, 0.1 이하로 하는 것이 보다 바람직하다. 제 5 성분을 과잉하게 포함하면, 특히, 고습도 하에서 지나치게 부드러워서 경질 캡슐로서 적합하지 않은 피막이 얻어지는 일이 있고, 또한, 제 5 성분의 수용성에 의해 내산성이 불충분하게 되는 경우가 있다.
또한, 본 개시에 있어서, 점도값 100mPa·s 이상의 다른 점도값 또는 치환도 타입의 복수 종류의 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 혼합물을 이용해도 좋고, 점도값 100mPa·s 이상인, 이들의 비이온성 수용성 셀룰로오스 전체의 양을 제 1 성분으로 간주하고, 그 비율을 α질량%로 할 수 있다. 이하, 제 2, 제 3, 제 4 성분에 대해서도 마찬가지이고, 복수 종류의 장용성 메타크릴산 코폴리머를 이용한 경우에는, 그 전체량을 제 2 성분으로 간주하고, 그 비율을 β질량%로 하고, 복수 종류의 장용성 셀룰로오스 화합물을 이용한 경우에는, 그 전체량을 제 3 성분으로 간주하고, 그 비율을 γ질량%로 하고, 복수 종류의 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머를 이용한 경우에는, 그 전체량을 제 4 성분으로 간주하고, 그 비율을 σ질량%로 한다. 제 5 성분에 대해서도, PVA, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종을 동시에 이용하는 경우, 그 전체량을 제 5 성분으로 간주하고, 그 비율을 φ질량%로 한다.
또한, 상기 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분에 추가하여, 활택제, 금속 봉쇄제, 착색제, 차광제 및 잔류 수분을 포함할 수 있다. 상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 X로 하고, 활택제, 금속 봉쇄제, 착색제, 차광제의 질량 합계를 ε로 한 경우, ε/X는 0.2 이하의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 이하, 더욱 바람직하게는 0.05 이하의 범위로 할 수 있다.
본 개시에 관련되는 캡슐 피막 중에는 장용성 메타크릴산 코폴리머 및/또는 장용성 셀룰로오스 화합물로 이루어지는 장용성 폴리머의 적어도 부분적인 중화에 의한 염의 존재 및 그에 동반하는 다른 피막 성분의 중화물의 존재를 허용할 수 있다. 상기 염으로서, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염 및 암모늄염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 염을 들 수 있다. 바람직하게는, 해당 염으로서, 나트륨(Na)염 및 칼륨(K)염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 염을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 Na염이다.
구체적으로는, 장용성 셀룰로오스 화합물의 카르복실기가 Na 등의 금속 이온에 의해 중화되고, -COONa 등의 기로서 고체 피막 중에 안정되게 존재할 수 있다. 이들 중화된 산(카르복시산 등) 잔기의 비율은 예를 들면, 장용성 폴리머에 포함되는 중화 전의 카르복실 잔기의 몰수(기수)를 100%로 했을 때에, 50% 이하인 것이 바람직하고, 30% 이하인 것이 보다 바람직하고, 20% 이하인 것이 더욱 바람직하다. 이것을 중화도라 부른다(중화도의 상세한 정의는 후술하는 양태 2에서 설명). 과잉한 염의 존재는 피막이 균열되기 쉬워지거나, 염석에 의한 피막의 열화, 물의 과잉한 침투에 의한 붕괴를 일으킬 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 한편, 적당한 염의 존재는 장용성 폴리머를 포함하는 캡슐 피막의 물에 의한 침투, 팽윤을 돕는다. 캡슐 피막의 팽윤은 캡과 보디의 간극을 밀착시키고, 용출을 보다 완전하게 막는 효과가 있다. 이를 위해서는, 중화도는 2%인 것이 바람직하고, 5% 이상인 것이 보다 바람직하다.
바꾸어 말하면, 상기 피막에 포함되는 상기 제 2 성분에서의 염을 형성한 카르복실기와 염을 형성하고 있지 않은 카르복실기의 몰수의 합계를 100몰%로 한 경우, 염을 형성한 카르복실기의 함유량은 2몰% 이상, 바람직하게는 5몰% 이상이다. 또한, 상기 염을 형성한 카르복실기의 함유량은 50몰% 이하, 바람직하게는 20몰% 이하, 보다 바람직하게는 15몰% 이하이다. 특히, γ=0인 경우에는, 20몰% 이하로 할 수 있다.
바꾸어 말하면, 캡슐 피막에 포함되는 염이 Na염인 경우, 그 수산화물(NaOH질량)로 환산하여, 피막 중량에 대해서 0.1질량% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.2질량%이다. 한편, 5질량% 이하인 것이 바람직하고, 2질량% 이하인 것이 보다 바람직하고, 1질량% 이하인 것이 보다 바람직하다. 특히, γ=0인 경우에는, 2질량% 이하로 할 수 있다.
본 개시에 관련되는 캡슐 피막에는 균열되기 어려움을 유지하기 위해, 2~10질량%의 잔류 함유 수분이 포함되는 것이 바람직하다. 적량의 함유 수분은 캡슐의 용해성에 거의 영향을 미치지 않고, 가소제로서 기능한다. 함유 수분량은 캡슐 보존 시의 환경 습도에도 의존하지만, 상대 습도 20~60% 정도의 범위에서는 대략 환경 습도에 비례하여 가역적으로 변화한다. 본 개시에 있어서는, 캡슐 피막의 함유 수분값은 실온에서 일정한 상대 습도 43%로 수일간 보관(조습)한 후의 포화값을 이용한다.
조습 후의 함유 수분량은 이하와 같이 하여 건조 감량법에 의해서 측정할 수 있다.
<건조 감량법에 의한 캡슐 피막 중의 함유 수분량의 측정 방법>
데시케이터에 탄산칼륨 포화염을 넣고 항습 상태로 한 분위기 중에 시료(경질 캡슐 또는 필름)를 넣어서 밀폐하고, 25℃에서 1주일 조습한다. 또한, 조습에는 이하의 포화염(수용액)을 이용한다. 즉, 아세트산칼륨 포화염, 탄산칼륨 포화염, 질산암모늄 포화염의 존재 하에서는 각각 상대 습도 약 22%, 43%, 60%의 분위기를 작성할 수 있다. 조습 후의 시료의 질량(습질량)을 측정한 후, 이어서, 해당 시료를 105℃에서 2시간 가열 건조하고, 다시 시료의 질량(건조 질량)을 측정한다. 건조 전의 질량(습질량)과 건조 후의 질량(건조 질량)의 차이로부터, 하기 식에 따라서, 105℃에서 2시간 가열 건조함으로써 감소하는 수분량의 비율(함수율)을 산출하고, 이것을 함유 수분량(질량%)으로 한다.
[수학식 1]
Figure pct00005
실온, 43% 상대 습도에서의 함유 수분량으로서, 상기 함수율이 적어도 2% 이상인 것이 바람직하고, 3% 이상인 것이 바람직하고, 4% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 2% 미만에서는 균열되기 쉬워진다. 한편, 함유 수분량이 지나치게 높으면, 장기간 보존한 경우에 내부에 충전한 약물과 반응을 일으키는 경우가 있기 때문에 10% 이하인 것이 바람직하고, 8% 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 6% 이하로 하는 것이 더욱 바람직하다.
본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐은 사람 또는 동물의 대상으로의 경구 투여를 의도한, 시판되고 있는 종래의 경질 캡슐과 동일 또는 유사한 형상 및 기계적 강도(경도와 균열되기 어려움)를 가지는 것이 바람직하다. 참고로 해야 할 시판의 경질 캡슐이란, 젤라틴 또는 HPMC(히프로멜로스) 캡슐이다. 따라서, 그 캡슐의 피막의 두께는 50㎛ 이상, 바람직하게는 60㎛ 이상이고, 더욱 바람직하게는 70㎛ 이상이다. 한편, 상한은 250㎛ 이하이고, 바람직하게는 200㎛ 이하이고, 더욱 바람직하게는 150㎛ 이하이다. 특히, 70~150㎛의 범위가 시판의 충전기로 그대로 사용하는 것에 적합해 있다. 관련되는 두께에 있어서, 시판의 경질 캡슐 피막으로서 동등한 기계적 강도를 가지는 것이 필요하다. 기계적 강도는 스트립형으로 조제한 피막을 이용하여, 고분자 필름에 통상 적용되는 "인장 강도 시험"에 의하여 평가할 수 있다(비특허문헌 1, Chapter 4).
경질 캡슐의 피막의 기계 강도를 평가하는 경우, 피험 피막의 두께를 갖추어서 비교하는 것이 중요하다. 이 때문에, 경질 캡슐의 각 성분 조성에 의존하는 피막의 기계 강도는 경질 캡슐 조제액의 각 성분 조성과 동일 성분 조성인 조제액을 이용하여, 캐스트법에 의해 필름을 제작하고, 해당 캐스트 필름을 이용하여 평가할 수 있다.
캐스트 필름은 실온으로 유지한 유리면 상 또는 PET필름 상에 금속성의 어플리케이터를 설치하고, 50℃~60℃의 조제액을 흘려넣고 일정 속도로 이동시켜서 100㎛의 균일한 필름을 제작한다. 그 후, 실온~30℃에서 10시간 정도의 건조를 실시한다.
100㎛의 균일한 막두께의 필름을 얻기 위해, 갭이 0.4㎜~1.5㎜의 어플리케이터를 적절히 구분하여 사용해도 좋다.
제작한 필름은 예를 들면, 5㎜×75㎜의 덤벨 형상(JIS K-7161-2-1BA로 규정)으로 자른 후, 예를 들면, 소형 탁상 시험기(시마즈 제작소 EZ-LX)를 이용하여 인장 시험을 실시할 수 있다. 구체적으로는, 필름의 양단을 홀더에 세트(갭 길이 60㎜)하고, 인장 속도, 10㎜/min으로 인장, 필름의 신장과 필름 내에 발생하는 응력(인장 응력)-신장률(변형) 곡선을 나타낸다. 도 5에 대표적인 신장-인장 응력 시험 결과를 도시한다. 도면 중에서의 저응력 시의 탄성 변형 영역의 기울기로부터 경도의 지표인 탄성률을 구하여, 파단점에서의 신장률의 파단 신장률(%)을 구할 수 있다(비특허문헌 1, Chapter4).
상기 기계적 강도가 통상의 사용 조건(온도 5~30℃ 정도, 상대 습도 20~60% 정도)의 환경 하에서 유지되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 제작한 필름을 25℃, 상대 습도 22%(아세트산칼륨 포화염을 사용)의 조건의 조습 하에서 1주일 이상 조습한 후, 인장 시험을 실시하여 기계적 강도를 평가할 수 있다. 인장 시험은 25℃, 상대 습도 22%의 온습도 환경 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 또는, 제작한 필름을 25℃, 상대 습도 60%(질산암모늄 포화염을 사용)의 조건의 조습 하에서 1주일 이상 조습한 후, 인장 시험을 실시하여 기계적 강도를 평가한다. 인장 시험은 조습 조건과 같은 온습도 환경 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
경도의 지표인 탄성률(영률)은 1~5GPa인 것이 바람직하고, 2~4GPa인 것이 보다 바람직하다. 인장 시험에서 평가되는 균열되기 어려움의 지표인 파단 신장률은 2~30% 정도인 것이 바람직하고, 3~30% 정도인 것이 보다 바람직하다. 통상, 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐 피막이 경도와 균열되기 어려움은 이 범위에서 트레이드 오프의 관계에 있는 일이 많다. 코팅 피막이나 연캡슐 피막에서는 보다 부드럽고, 파단 신장률이 큰 경우가 많다. 예를 들면, 파단 신장률이 30%를 넘는 피막은 통상은 지나치게 부드러워서, 자립한 경질 캡슐 피막으로서는 적합하지 않은 일이 많다. 한편, 파단 신장률이 2%를 밑돌면, 통상의 핸들링에서도 현저히 균열되기 쉬워진다.
상기와 같이, 캡슐 피막 중에 수% 정도 존재하는 수분은 통상 가소제로서 기계적 강도, 특히 균열성에 영향을 줄 수 있다. 상대 습도가 낮은 사용·보존 조건 하에서는 함유 수분량이 감소하고, 예를 들면, 2~3% 정도로 되면 균열되기 쉬워지는, 즉, 파단 신장률이 저하하는 경향이 있다. 한편, 고습도측에서는 함유 수분량이 증가하여, 탄성률이 저하하는 경향이 있다. 결국, 저습도측에서 파단 신장률이 문제로 되고, 고습도측에서 탄성률이 문제로 되지만, 본 개시에서는 특히, 비교적 저습도의 22% 상대 습도, 온도 25℃의 환경 하에서 조습 및 인장 시험을 실시하여, 파단 신장률이 2~30%인 피막을 얻을 수 있다. 또한, 비교적 고습도의 60% 상대 습도, 온도 25℃의 환경 하에서 조습 및 인장 시험을 실시하여, 그 탄성률이 1~5GPa인 피막을 얻을 수 있다. 그 결과, 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐의 경도는 실내 조건에서의 대부분의 상대 습도, 온도 범위에서 1~5GPa 범위의 탄성률 및 3~30%의 파단 신장률이 얻어진다. 보다 바람직하게는, 탄성률은 2~5GPa, 파단 신장률은 3~10%의 범위로 하는 것이다.
제 1 양태에 관련되는 장용성 경질 캡슐 피막은 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 주성분으로 하는 상(相)이, 실질적으로 그 밖의 성분으로 이루어지는 상으로 분산한 구조를 나타낸다. 해당 구조를, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 주성분으로 하는 상을 "섬"상, 실질적으로 그 밖의 성분으로 이루어지는 상을 "바다"상으로 간주하고, 해도 구조라 부른다. 섬상은 실질적으로 제 1 성분으로 이루어진다. 여기에서, "실질적으로"란, 섬상에는 다른 성분, 특히, 제 3 성분인 장용성 셀룰로오스 폴리머가 포함될 수 있는 것을 의미하고, 한편, 바다상에는 일부 용해한 제 1 성분이 포함될 수 있는 것을 의미한다. 또한, 바다상에는 일부 용해한 제 1 성분이 포함될 수 있는 것을 의미한다. 또한, 바다상에는 제 2 성분인 메타크릴산 코폴리머, 가소제, 계면 활성제(유화제), 활택제, 결합제, 차광제, 안료, 색소, 활택제 등도 포함된다. "해도 구조"는 후술의 실시예에서 나타나 있는 바와 같이, 경질 캡슐 피막의 횡단면을 주사형 전자 현미경으로 관찰함으로써 확인할 수 있다. 이와 같은 "해도 구조"는 용액 상태에서의 일종의 분산 평형 상태를 거칠 필요가 있기 때문에 피막 성분 폴리머의 열가소성을 이용한 사출 성형이나 압출 성형에 의해서는 형성하기 어렵다고 추정된다. 또한, 제 1 성분이 후술의 캡슐 조제액의 조제 공정에 있어서, 실온 부근의 저온에 드러내어져서, 완전히 용해된 경우에도, 섬상을 형성하지 않는 것으로 추정된다.
각 섬상의 크기는 경질 캡슐의 조제에 이용한 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 고체 입자의 크기에 의존한다. 경질 캡슐 피막 중의 섬상은 단경이 0.1㎛ 이상, 또한 30㎛ 미만인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 섬상은 단경이 0.2㎛ 이상, 또한 20㎛ 미만이다.
3. 장용성 경질 캡슐 조제액 및 그 조제 방법
본 개시에 관련되는 제 2 양태는 상기 2.에 기재된 장용성 경질 캡슐을 조제하기 위한 조제액에 관한 것이다. 본 개시에 관련되는 경질 장용성 캡슐은 본 양태 조제액을 건조하여 용매를 제거해서 얻어지는 피막으로 이루어진다.
구체적으로는, 점도값이 바람직하게는 20℃에서의 2% 수용액의 "점도값"이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물인 제 ⅰ 성분과, 장용성 메타크릴산 코폴리머인 제 ⅱ 성분 및 염기성 중화제와, 용매를 포함하고, 또한, 장용성 셀룰로오스인 제 ⅲ 성분 및 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머인 제 ⅳ 성분, 폴리비닐알코올 공중합체, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 제 ⅴ 성분의 적어도 하나의 성분을 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액이다.
여기에서, 조제액에 이용하는 용매는 물을 주성분으로 하고, 특히, 정제수인 것이 바람직하다. 다만, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물, 장용성 셀룰로오스 화합물 및/또는 장용성 메타크릴산 코폴리머의 고체 분말로부터 분산액을 얻는 용해 과정에 있어서, 물과, 에탄올 및 무수 에탄올로부터 선택되는 적어도 1종의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 본 개시에서의 조제액의 조제 중 또는 침지 공정에 있어서는, 이 에탄올은 대부분이 증발하기 때문에 침지 중의 조제액으로서는, 실제상, 수분의 함유량이 80질량%이고, 더욱 바람직하게는 90질량% 이상이다. 불가피적으로 포함되는 불순물을 제외하고, 실질적으로 100%의 정제수를 이용할 수 있다.
본 양태에 있어서, 제 ⅱ 성분인 장용성 메타크릴산 코폴리머와, 제 ⅲ 성분인 장용성 셀룰로오스 화합물을 각각 단독으로 또는 함께 장용성 폴리머로서 이용한다. 이들의 장용성 폴리머는, 그 용해성이 용매의 pH에 의존하기 때문에 중성의 물에 대해서는 실질적으로 불용이고, 염기성 중화제의 존재 하에서 용해시키거나, 적어도 부분적으로 용해시켜서 대략 10㎛, 바람직하게는 대략 1㎛ 직경 이하의 미소한 입자의 분산액으로서 이용하는 것이 바람직하다. 이것보다 입경이 크면, 캡슐 피막 표면의 요철이나 캡슐 피막의 강도에 바람직하지 않은 영향을 주는 경우가 있다.
이하에서는, 적어도 일부가 중화 용해된 경우도 포함하여 "중화액" 또는 "부분 중화액"이라 부른다. 이 "중화액"에는 미용해의 미소 입자가 분산 상태로 포함되어 있는 현탁액이어도 좋다. 해당 염기성 중화제로서는, 약학적 또는 식품 첨가물로서 허용되는 화합물인 한, 제한되지 않는다. 해당 염기성 중화제로서, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염 및 암모늄염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 들 수 있다. 바람직하게는, 나트륨염 및 암모늄염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이다. 보다 바람직하게는, 해당 염기성 중화제로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 암모니아 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 염기성 중화제는 수산화나트륨이고, 경우에 따라서는, 암모니아 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이다.
염기성 중화제가 암모니아인 경우에는, 피막 형성 후, 암모니아를 휘발시켜서 피막 중의 염을 가능한 한 제거하는 것이 바람직하다. 암모니아를 염기성 중화제로서 이용하는 경우, HPMCAS를 장용성 셀룰로오스 화합물로서 이용하는 편이 암모니아를 휘발시키기 쉽기 때문에 바람직하다.
또한, 본 개시에서는 장용성 셀룰로오스 화합물에 대신하여, 미리 염기성 중화제에 의해 중화된 장용성 셀룰로오스 화합물 중화물을 고형 분말화한 것을 용매에 용해 또는 분산하여 이용할 수도 있다. 그러나 중화되어 있지 않은 장용성 셀룰로오스 화합물을 용매에 분산시킨 후에, 적어도 그 일부를 중화할 수 있는 양의 염기성 중화제를 첨가하여 장용성 셀룰로오스 화합물을 용매에 용해 또는 분산시킨 용해액 또는 부분 용해액을 이용하는 것이 바람직하다.
장용성 폴리머(제 ⅱ 성분 또는 제 ⅲ 성분)의 중화 용해에 필요한 염기성 중화제의 양은 이하와 같이 정의할 수 있다.
장용성 폴리머를 완전히 중화하기 위해서는, 장용성 폴리머에 포함되는 카르복실기의 1몰에 대하여 염기성 중화제에 유래하는 양이온이 등가 이상으로 되도록 첨가함으로써 달성된다. 또한, 염기성 중화제에 유래하는 양이온이 2가 이상인 경우에는, 1/가수로 치환한다. 염기성 중화제에 유래하는 양이온이 장용성 폴리머에 포함되는 카르복실기와 대략 등가량으로 되도록 용매에 용해한 경우를 완전 중화라 한다. 등가인 양이온의 몰수, 즉, "당량(등몰량)"은 예를 들면, 장용성 메타크릴산 코폴리머에 포함되는 중화 전의 카르복실 잔기의 몰수(기수)를 100% 중화에 의하여 봉쇄할 수 있는 양의 양이온의 몰수이다.
구체적으로는, 목적으로 하는 장용성 폴리머 1g을 중화하기 위해 필요한 KOH(분자량 56.10)의 질량, (KOH)㎎/g로서 규정(KOH당량)할 수 있다. 또한, 중화도는 완전 중화에 필요한 염기성 중화제의 당량에 대한, 실제로 첨가된 염기성 중화제의 질량의 비율로 정의된다. 염기성 중화제가 수산화나트륨 NaOH(분자량 40.00) 및 수산화칼슘 Ca(OH)2(분자량 74.09), 암모니아 NH3(분자량 17.03), 탄산암모늄 (NH4)2CO3(분자량 96.09)인 경우의 당량은 하기 식
[수학식 2]
Figure pct00006
으로 환산하여 얻어진다.
통상, 완전 중화에 필요한 염기성 중화제의 당량은 메이커에 따라서 카르복실기의 치환도의 허용 범위로서, ±10~20% 정도의 폭을 가지고 표시될 수 있다. 보다 정확한 중화 당량은 일반적인 적정법에 의하여 결정할 수 있다.
예를 들면, 제 ⅱ 성분이 Evonik사제 Eudragit, L30D55, L100-55 및 L100인 경우, 그 KOH당량은 301.2㎎/g로 되고, 염기성 중화제가 수산화나트륨인 경우에는, 214.8㎎/g으로 된다. 또한, 암모니아인 경우에는, 91.4㎎/g로 된다. 제 ⅱ 성분이 Evonik사제 Eudragit, FS30D인 경우, 그 KOH당량은 56.7㎎/g, 염기성 중화제가 수산화나트륨인 경우에는, 40.4㎎/g, 암모니아인 경우에는, 17.2㎎/g로 된다.
예를 들면, 제 ⅲ 성분이 신에츠 화학사제 HP50 및 HP55인 경우, 그 KOH당량은 각각 79.0~101.6㎎/g 및 101.6~131.7㎎/g로 된다. 또한, 염기성 중화제가 수산화나트륨인 경우에는, 각각 56.3~72.4㎎/g, 72.4~93.9㎎/g로 된다. 또한, 암모니아인 경우에는, 각각 24.0~30.8㎎/g, 30.8~40.0㎎/g로 된다.
제 ⅲ 성분이 신에츠 화학사제 HPMCAS, AQUAT AS-H, AS-M, 또는 AS-L인 경우, 그 KOH당량은 각각 22.2~44.4, 55.5~77.7, 7~99.9㎎/g로 된다. 또한, 염기성 중화제가 수산화나트륨인 경우에는, 각각 15.8~31.7/㎎/g, 39.6~55.4㎎/g, 55.4~71.2㎎/g로 된다. 또한, 암모니아인 경우에는, 각각 6.7~13.5㎎/g, 16.8~23.6㎎/g, 23.6~30.3㎎/g로 된다.
중화도란, 중화 당량에 상당하는 염기성 중화제의 양에 대하여 실제로 첨가한 염기성 중화제의 질량비로 정의된다. 중화도는 동시에 카르복시산 잔기의 몰수 중, 주로 봉쇄된 잔기의 몰수와 동등하다:
[수학식 3]
Figure pct00007
예를 들면, 장용성 메타크릴산 코폴리머 L30D55, 「(g)에 대하여 E(g)의 NaOH를 이용한 경우, 그 중화도는 E/(0.2418×「)×100(%)로 된다. 또는, 에 대하여 E(g)의 NaOH를 이용한 경우, 그 중화도는 E/(0.065×「)×100(%)로 된다. 또한, HP50의 NaOH에 대한 중화 당량 56.3~72.4의 중앙값 65㎎/g를 적용하고 있다.
또한, 본 개시에 있어서, 장용성 메타크릴산 코폴리머 L30D55, 「1(g)와 장용성 셀룰로오스 화합물 HP50, 「2(g)를 혼합하여 이용하고, E(g)의 NaOH를 이용하여 중화한 경우, 장용성 폴리머 전체에 대한 중화도는 E/(0.2418×「1＋0.065×「2)×100(%)로 계산할 수 있다. 또는, 장용성 셀룰로오스 화합물 HP50, 「2(g)를 E(g)의 NaOH를 이용하여 중화한 용액에 장용성 메타크릴산 코폴리머 L30D55, 「1(g)의 콜로이드 분산액을 추가한 경우에도, 장용성 폴리머 전체에 대한 중화도는 동일하게 정의된다.
제 ⅲ 성분인 장용성 셀룰로오스 화합물은 본래 원료의 펄프에 포함되는 큰 셀룰로오스 덩어리(고체 입자)를 가수 분해나 효소에 의한 화학적 분해에 의해 분자량을 제어하고, 또한, 메커니컬 밀링 등의 기계적 방법에 의해 분쇄하여 10~100㎛ 오더의 개체 입자를 얻고 있다. 이것을 다시 미세화하여, 대략 10㎛ 이하의 미립자의 분산액으로 하기 위해, 또는 완전히 용해하기 위해, 장용성 셀룰로오스 화합물의 중화도로서는 완전 용해로 하거나, 부분 용해이어도, 분산액에 포함되는 미립자의 사이즈를 대략 10㎛ 이하로 하기 때문에 50% 이상인 것이 바람직하다. 상한은 100%이고, 100%를 넘어서 과잉하게 중화하는 것은 건조 후의 피막에 잔류하는 염의 염석 등이 발생하기 때문에 바람직하지 않다.
한편, 제 ⅱ 성분인 장용성 메타크릴산 폴리머의 경우, 유화 중합 프로세스에 의하여 모노머 레벨로부터 수용액 중에서 공중합 과정을 거쳐서 그 직경이 0.01㎛ 정도보다 크고 1μ 미만의 매우 작은 콜로이드상 입자가 생성된 산성의 분산액(수성 에멀션)이 직접 얻어진다. 이 경우에는, 고염기성 중화제에 의한 중화에 의한 용해 공정을 경유하지 않고도 평균 입경 1㎛ 미만의 매우 미세한 콜로이드 입자의 분산액으로서 제공된다. 구체적으로는, 상기의 Evonik사의 L30D55 등을 들 수 있다. L30D55의 콜로이드 분산액의 pH는 약 2.5이다.
또한, 용액 중에서 유화 중합으로 합성된 후, 건조하여 고형 미립자화된 장용성 메타크릴산 코폴리머 분말(구체적으로는, Evonik사, L1055 등이 있다)은 물에 재분산시켜서 염기성 중화제로 부분적으로 중화하여 미립자화한 수분산액을 얻을 수도 있다. 그 경우에는, 중화도가 2~20% 정도이어도 충분히 미립자화된 수분산액이 얻어진다.
본 개시에 있어서는, 본래 각각 단독으로는 냉겔화능을 가지지 않는, 제 ⅰ 성분인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물, 제 ⅱ 성분인 장용성 메타크릴산 코폴리머 및 제 ⅲ 성분인 장용성 셀룰로오스 화합물을 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액에 대하여, 염기성 중화제의 존재 하에서 상기 3성분을 혼합함으로써 장용성 경질 캡슐 조제액에 냉겔화능을 부여할 수 있는 것을 발견했다. 특히, 적량의 염기성 중화제의 존재 하에서의 제 ⅰ 성분인 고점도의 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물과 제 ⅱ 성분인 장용성 메타크릴산 코폴리머의 상호 작용이 중요한 것을 발견했다. 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐 조제액으로서 바람직하게는, 도 1에 도시하는 바와 같이, 제 ⅰ 성분인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 흐림점(T0)(흐림점 또는 용해 개시 온도)보다도 낮은 온도로부터 강온시켰을 때, 바람직하게는 제 2 온도(T2) 또는 제 3 온도(T3)보다도 낮은, 제 4 온도(T4)(급격한 점도 상승 개시 온도)로 저장 및 손실 탄성률이 급격히 증가하여, 실온 근처에서 겔 상태, 즉, 저장 탄성률(G')>손실 탄성률(G")로 되는 장용성 경질 캡슐 조제액이다.
본 개시에 관련되는 캡슐 조제액의 냉각 과정에서의 T4 근처의 급격한 점도 상승은 제 ⅱ 성분의 장용성 메타크릴산 코폴리머 분산액이나 제 ⅲ 성분의 장용성 셀룰로오스 화합물의 중화액에서는 통상 일어나지 않는다. 따라서, T4 근처의 급격한 점도 상승은 주로 제 ⅰ 성분인 부분 용해한 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 구조 점성에 의해 초래되고 있다고 추정된다. 특히, 본 개시에서 이용하는 고점도(즉, 고분자량)의 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 작용에 의해 냉각 과정에서 대략 30~50℃의 온도역에서 T4로 점도가 급격히 또한 한 자릿수 이상 증대하는 경향이 현저해진다. 이와 같은 강온 시의 급격한 점도 상승을 이용하기 위해서는, 상기 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분의 비율이 0.05≤α'/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')≤0.5인 것이 바람직하다. 0.05 미만에서는 점도 상승이 완만해지는 경향이 있고, 0.5보다 많으면, 점도가 지나치게 높아서 후술의 침지법에 의한 성형이 곤란하게 되는 경향이 있다. 보다 바람직하게는, 0.07≤α'/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')≤0.4이다.
적어도 실온 근처에서 겔 상태, 즉, 저장 탄성률(G')>손실 탄성률(G")로 되는 냉겔화 특성을 가지기 위해서는, 비교적 고농도의 제 ⅱ 성분과 제 ⅰ 성분의 상호 작용이 중요하고, β'/(β'＋γ')는 0보다 크고, 0.1 이상이 바람직하고, 0.2 이상이 보다 바람직하고, 0.4 이상이 더욱 바람직하다. 상한은 1 이하, 예를 들면, γ'=0이어도 좋다. 또한, 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분의 고형분의 용매에 대한 농도가 10질량% 이상인 것이 바람직하다.
이와 같은 냉겔화 특성은 스프레이 코팅 등의 코팅에서는 겔화물에 의해 스프레이용의 노즐 등에 폐색을 발생시키므로 바람직하지 않은 것으로 되기 때문에 고농도 또한 고점도값의 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물과 장용성 메타크릴산 코폴리머를 선택적으로 조합하는 것은 통상은 실시되지 않는다(비특허문헌 5).
또한, 본 개시에 있어서는, 제 ⅲ 성분의 비율 γ'를 적게 하는 데 있어서, 제 ⅲ 성분의 일부 또는 전부를 제 ⅳ 성분인 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머로 치환하는 것은 내산성을 열화시키지 않고, 필요한 장용성 폴리머의 양, 나아가서는 염기성 중화제의 총량을 더욱 줄일 수 있기 때문에 바람직하다. 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머 분산액은 유화 중합 프로세스에 의하여 콜로이드의 수분산액을 직접 제조할 수 있다. 따라서, 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머 분산액을 이용하는 것이 물로의 가용화를 위한 유기 용제를 이용하지 않고 완료되어 바람직하다.
장용성 폴리머로서, 장용성 셀룰로오스 화합물과 장용성 메타크릴산 코폴리머를 포함하고, 장용성 폴리머 분산 용액은 예를 들면, 장용성 셀룰로오스 화합물의 용해 시에 완전 중화나, 그에 가까운 양의 염기성 중화제를 이용했다고 해도, 장용성 메타크릴산 코폴리머로서, 중화가 불필요한 유화 중합에 의한 콜로이드 분산액을 이용하면, 이들 장용성 폴리머의 총량에 대하여 염기성 중화제의 사용량을 매우 적게 할 수 있고, 전체적으로 극히 일부의 장용성 폴리머가 중화 용해(부분 중화)된 미세 입자의 분산액으로 할 수 있다. 이것은 암모니아 등의 휘발성 염기성 중화제를 사용하지 않고, 건조 후의 캡슐 피막 중의 잔존염의 양을 저감할 수 있는 잇점으로도 된다. 특히, β'/(β'＋γ')가 0.2 이상인 경우, 장용성 셀룰로오스 화합물과 장용성 메타크릴산 코폴리머를 포함하는 장용성 폴리머분 전체로서는, 중화도는 50% 이하로 할 수 있어서 바람직하다. β'/(β'＋γ')가 0.4 이상인 경우, 장용성 폴리머분 전체로서는, 중화도는 30% 이하로 할 수 있어서 보다 바람직하다.
또한, γ'=0, 즉, 장용성 폴리머가 장용성 메타크릴산 코폴리머뿐인 경우, 중화도는 20% 이하로 할 수 있어서 더욱 바람직하다. 다만, 그 경우에도 후술의 캡슐 조제액의 조제 방법에서의 제약에서, 중화도의 하한은 2% 이상인 것이 바람직하고, 5% 이상인 것이 보다 바람직하다. 또한, 용매 중에 염기성 중화제가 전혀 존재하지 않는 상태 하에서 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분을 직접 혼합하면, 즉시 겔화하여 응축을 일으키기 때문에 후술과 같은 조제 방법에 관한 유의가 필요하다.
또한, 상기 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분 및 제 ⅳ 성분에 추가하여, 제 ⅴ 성분으로서 PVA, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 첨가하는 것은 캡슐 조제액의 점도를 조제하기 위해 이용할 수 있다. 또는, 캡슐 조제액의 콜로이드 또는 고체 미립자의 분산 상태를 안정시키기 위해 이용할 수 있다.
장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 한 경우의 제 ⅰ 성분의 비율을 α'질량%로 하고, 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅲ 성분의 비율을 γ'질량%, 제 ⅳ 성분의 비율을 σ'질량% 및 제 ⅴ 성분의 비율을 φ'질량%로 한 경우(이하, 같음)에, 그 비율은 대략 그대로 해당 조제액을 건조하여 얻어지는 경질 캡슐 피막 중의 각 성분의 비율과 동등해진다. 따라서, 캡슐 피막으로서 바람직한 성분 비율이 적용될 수 있다. 여기에서, 각 성분의 질량은 고형분의 질량이다.
즉, 장용성 폴리머(제 ⅱ 성분과 제 ⅲ 성분) 및 제 ⅳ 성분의 합계의 비율, (β'＋γ'＋σ')/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')가 0.5 이상인 것이 바람직하다. (β'＋γ'＋σ')/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')의 값은 보다 바람직하게는 0.55 이상, 더욱 바람직하게는 0.6 이상이다. 동시에, (β'＋γ')/(β'＋γ'＋σ')는 0.4 이상이 바람직하고, 0.5 이상이 보다 바람직하다. 이에 따라, 장용성 경질 캡슐로서 충분한 내산성을 발휘할 수 있다. 한편, 캡슐 피막의 적당한 경도와 균열되기 어려움을 유지하기 위해, (β'＋γ'＋σ')/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')의 상한값은 0.9, 바람직하게는 0.8로 한다.
보다 바람직한 양태로서, 피막 성분과 마찬가지로, 제 ⅲ 성분의 장용성 렐룰로오스 화합물을 모두 제 ⅳ 성분의 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머로 하는 조성이 있다. 즉, γ'가 0%인 때, β'/(α'＋β'＋σ'＋φ')가 0.3 이상, 보다 바람직하게는 0.4 이상으로 하는 조성이다. 상한값은 0.7 이하가 바람직하고, 0.65 이하가 보다 바람직하다.
γ'가 0%인 경우, (β'＋γ'＋σ')/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ'), 즉, (β'＋σ')/(α'＋β'＋σ'＋φ')에 대해서는, 상기와 같이, 0.5 이상, 0.9 이하로 하는 것이 바람직하다. 또한, σ'/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ'), 즉, σ'/(α'＋β'＋σ'＋φ')를 0.2 이상으로 하는 것이 바람직하다.
제 ⅴ 성분의 비율, φ'/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')는 상기 어느 쪽의 경우이어도 0.15 이하로 하는 것이 바람직하고, 0.1 이하로 하는 것이 보다 바람직하다.
상기 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분에 추가하여 활택제, 금속 봉쇄제, 착색제 및 차광제 등을 포함할 수 있다. 상기 피막에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 X', 가소제, 활택제, 금속 봉쇄제, 착색제 및 차광제 등의 질량 합계를 ε'로 한 경우, ε'/X'는 0.2 이하의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 이하의 범위로 할 수 있다.
또한, 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 상기 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 고형분 함유량은 경질 캡슐 조제액을 조제할 수 있는 한, 제한되지 않는다. 바람직하게는, 장용성 경질 캡슐 조제액을 100질량%로 했을 때에, 상기 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 고형분 합계량이 10~30질량%이다. 보다 바람직하게는, 13~25질량%이다. 활택제, 금속 봉쇄제, 착색제, 차광제 등을 포함하는 경우에는, 이들의 합계가 장용성 경질 캡슐 조제액을 100질량%로 했을 때에, 6질량% 이하, 바람직하게는 3질량% 이하, 보다 바람직하게는 2질량% 이하, 더욱 바람직하게는 1질량% 이하이다.
통상, 이들 제 ⅰ~ⅴ 성분 이외에, 용해 또는 분산된 고형분은 캡슐 피막 중에 대략 그대로의 성분비를 유지하여 존재한다. 이밖에, 피막 중에는 용매 중의 수분이 일부 잔존할 수 있는 것은 상기와 같다.
본 개시에 관련되는 제 3 양태는 제 2 양태의 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 제 3 양태는 용매 중에 염기성 중화제가 존재하는 조건 하에서 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분이 혼합되는 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법으로서, 제 ⅰ 성분은 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 ⅱ 성분은 장용성 메타크릴산 코폴리머인 조제 방법이다. 장용성 메타크릴산 코폴리머에 관해서는, 콜로이드 분산액을 이용하는 것이 바람직하다.
상기와 같이, 강온 과정에서 급격한 점도 상승과 실온 부근에서의 냉겔화를 발생시키기 위해서는, 제 ⅰ 성분인 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물과, 제 ⅱ 성분인 장용성 메타크릴산 코폴리머를 합쳐서 이용하는 것이 중요하지만, 양자를 직접 혼합한 경우, 즉시 응집을 발생시켜서, 안정된 분산액이 얻어지지 않는 경우가 있기 때문에 용매 중에 염기성 중화제가 존재하는 조건 하에서 혼합할 필요가 있다. 그를 위해서는, 장용성 폴리머가 제 ⅱ 성분만인 경우에는, 제 ⅱ 성분에 대한 중화도는 2%이상인 것이 바람직하고, 5% 이상인 것이 보다 바람직하다. 상한은 20% 이하, 보다 바람직하게는 15% 이하이다. 20%를 크게 넘으면, 냉겔화 성능이 손상되는 경향이 있다.
제 ⅱ 성분과 제 ⅲ 성분의 양쪽이 포함되는 경우에는, 제 ⅱ 성분과 제 ⅲ 성분의 개개의 중화도를 구별하는 것은 곤란하지만, 예를 들면, 제 ⅱ 성분과 제 ⅲ 성분으로 이루어지는 장용성 폴리머의 전체에 대한 중화도는 10% 이상으로 되는 것이 바람직하고, 20% 이상으로 되는 것이 보다 바람직하다. 상한은 50% 이하인 것이 바람직하고, 30% 이하인 것이 보다 바람직하다.
제 3 양태는 장용성 폴리머로서, 제 ⅲ 성분의 장용성 셀룰로오스 화합물을 포함하는 양태(제 3-1의 양태)와, 포함하지 않는 양태(제 3-2의 양태)로 나뉜다.
제 3-1의 양태는,
공정 A: 제 ⅲ 성분의 중화액을 준비하는 공정, 공정 B: 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액에 제 ⅰ 성분을 추가하고, 제 ⅰ 성분의 부분 용해액을 준비하는 공정 및 공정 C: 제 ⅱ 성분의 분산액을 공정 A 또는 공정 B에서 준비된 용액과 혼합하는 공정을 포함하는,
제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분을 포함하는 피막 성분 및 용매를 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법에 관한 것이다.
각 공정은 용매에 대하여 각 성분을 첨가해도 좋고, 전공정에서 조제된, 이미 다른 성분을 포함하는 용액에 대하여, 해당 성분을 첨가 또는 혼합해도 좋다. 각 공정 간의 이행 온도, 또는 각 공정에서 조제된 용액의 혼합 시의 온도 조절은 이하의 요건에 따라서 적절히 설정할 수 있다.
공정 A에 있어서, 제 ⅲ 성분의 중화액은 제 ⅲ 성분의 중화물을 용해한 것을 이용해도 좋지만, 비중화의 제 ⅲ 성분을 용매에 분산하고나서 염기성 중화제를 첨가하여 조제해도 좋다. 바람직하게는, 공정 A는 비중화의 제 ⅲ 성분을 용매에 분산하고나서 상기의 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제를 첨가하고, 적어도 부분적으로 중화하여 용매에 용해시키는 중화액을 조제하는 공정이다.
구체적으로는, 용매를 제외한 전체 성분의 합계량의 5배량 정도의 정제수 등의 용매에 비중화의 제 ⅲ 성분을 투입하고, 응어리가 생기지 않도록 균일하게 분산시킨다. 그 후, 염기성 중화제를 투입하고, 제 ⅲ 성분을 용해시킨다. 제 ⅲ 성분을 완전히 중화하기 위해서는, 상기와 같이, 제 ⅲ 성분에 포함되는 카르복실기의 1몰에 대하여, 염기성 중화제에 유래하는 양이온이 등가 이상으로 되도록 첨가함으로써 달성된다.
일반적으로 시판되고 있는 장용성 셀룰로오스 화합물은 큰 덩어리의 펄프를 출발점으로 하여, 가수 분해나 효소에 의한 화학적 분해에 의해 분자량을 제어하고, 또한, 메커니컬 밀링 등의 기계적 방법에 의해 분쇄하여 10~100㎛ 오더의 고체 입자로 되어 있다. 이것을 미세화하여 대략 1㎛보다 작은 입경으로 하거나, 또는 용해하기 위해서는, 제 ⅲ 성분만을 중화할 때의 중화도는 등가량의 50% 이상으로 하는 것이 바람직하다. 중화도가 완전 중화가 아닌 상태를 부분 중화라 한다. 즉, 공정 A에서의 중화액은 중화도 50% 이상인 것이 바람직하고, 또는 완전 중화액이어도 좋다. 또한, 당량을 초과한 과잉의 염기성 중화제가 포함되는 경우, 염석 등의 문제를 발생시키기 때문에 바람직하지 않고, 포함되는 카르복실기 1몰에 대하여 등가량 미만의 양이온으로 되도록 하는 것이 바람직하다.
완전 중화된 장용성 셀룰로오스 용액의 pH는 장용성 셀룰로오스 화합물의 해리점 부근의 pH로 하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, pH4.5~7.0이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 장용성 셀룰로오스 화합물의 해리점 부근의 pH5.0~6.5인 것이 바람직하다. pH가 4.5 미만이면, 장용성 셀룰로오스 화합물이 용해하지 않는 경우가 있고, pH가 7.0을 넘으면, 과잉한 양이온이 나중에 첨가되는 메타크릴산 코폴리머까지 중화해 버리는 경우가 있다. 또한, 장용성의 셀룰로오스 화합물의 해리점은 예를 들면, HPMCP의 경우, 중화 적정에 있어서 카르복시벤조일기의 카르복실기가 전리(電離)하여 HPMCP가 용해하고, 용액이 중화된 pH이다. 또한, HPMCAS의 경우, 중화 적정에 있어서 석시노일기와 아세틸기의 카르복실기가 전리하여 HPMCAS가 용해하고, 용액이 중화된 pH를 말한다. HPMCP나 HMCAS의 해리점 부근의 pH란, pH5~7이다.
공정 B는 구체적으로는, 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액 또는 제 ⅲ 성분의 중화액과 제 ⅱ 성분의 분산액의 혼합액에 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 부분 용해액을 조제하는 공정이고, 상기 부분 용해액을 조제하는 공정이 제 ⅰ 성분을, 제 ⅰ 성분의 흐림점(T0) 이상의 제 1 온도(T1)에서 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액, 또는 제 ⅲ 성분의 중화액과 제 ⅱ 성분의 분산액의 혼합액에 첨가하고, 상기 흐림점보다도 낮은 제 2 온도(T2)에서 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 분산액을 조제하는 공정이다.
본 양태 3-1에 있어서, 제 1 온도(T1)는 흐림점(T0) 이상이고, 용매의 비점보다도 낮은 온도인 한, 제한되지 않는다. 예를 들면, 60℃~90℃의 범위 내로 할 수 있다. 바람직하게는, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 HPMC 또는 MC인 경우에는, 온도 (T1)를 70℃~90℃ 범위 내로 할 수 있다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 HPC인 경우에는, 온도(T1)는 60℃~80℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 흐림점 이상으로 분산시키는 것은 균일하게 분산되기 전에 응어리의 형성을 방지하기 위함이다.
본 양태 3-1에 있어서, 제 2 온도(T2)는 실온(20℃~25℃)보다도 높고, 흐림점(T0)보다도 낮은 온도인 것이 바람직하다. 예를 들면, 30℃~60℃의 범위 내로 하는 것이 바람직하다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 HPMC 또는 MC인 경우에는, 온도(T2)를 30℃~60℃ 범위 내로 할 수 있다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 HPC인 경우에는, 온도(T2)는 30℃~40℃의 범위 내인 것이 바람직하다.
본 양태 3-1에 있어서, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 T0 이상의 온도에서 미용해로 분산해 있는 분산액의 점도는 매우 낮고, 대략 100mPa·s 미만이다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 용해가 시작되면 서서히 점도가 증가하고, 100mPa·s보다 고점도로 되기 때문에 강온 과정에서 T0을 통과한 것을 알 수 있다. 대략 T0에서 10℃ 이내의 범위에서는 미용해의 수용성 셀룰로오스의 고체 입자가 안정적으로 존재하는 분산액이 얻어진다. 또한, 강온하면, 1~2자릿수에 걸친 급격한 점도 증가가 계속하여 1000mPa·s 이상으로 되고, 또한, 실온 근처에 가까워지면, 높은 점도를 대략 유지하면서 수용성 셀룰로오스 화합물의 고체 입자가 대략 모두 용해한다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 대략 완전히 용매에 용해해 버려서, 캡슐 피막의 해도 구조를 유지할 수 없게 된다. 또한, 캡슐 조제액으로서 점도가 지나치게 높아지기 때문에 온도(T2)는 T0 이하로서, T4를 밑돌지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 30℃를 밑돌지 않도록 하는 것이 바람직하고, 35℃ 이상으로 하는 것이 보다 바람직하다. 또한, T2는 60℃ 이하인 것이 바람직하고, 55℃ 이하인 것이 보다 바람직하다.
이상에 의해, 제 ⅰ 성분인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 흐림점(T0) 이상의 온도(T1)에서 제 ⅲ 성분의 중화액을 현탁하고, 제 2 온도(T2)까지 강온함으로써 제 ⅰ 성분이 부분 용해한 분산액을 조제할 수 있다.
본 개시에 관련되는 조제액 및 본 개시에 관련되는 조제액의 조제 공정 C에 있어서는, 제 ⅱ 성분인 메타크릴산 코폴리머는 수분산액으로서, 장용성 셀룰로오스 화합물을 포함하는 중화 용액과 혼합되기 때문에 장용성 셀룰로오스 화합물 및 메타크릴산 코폴리머를 합친 장용성 폴리머 전체로서는, 부분 중화 상태로 할 수 있다. 따라서, 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분의 혼합 시에는 이미 염기성 중화제가 용매 중에 존재하고 있는 것이 바람직하다. 메타크릴산 코폴리머, 특히, L30D55의 KOH당량은 각각 301.2㎎/g로 매우 크기 때문에 공정 A에서 장용성 셀룰로오스 화합물이 완전 중화되어 있어도, 메타크릴산 코폴리머가 적당히 포함되어 있으면, 장용성 셀룰로오스 화합물과 메타크릴산 코폴리머를 합친 장용성 기제 전체에 대한 중화도는 50% 이하로 할 수 있고, 또한, 30% 이하로 할 수 있다. 이것은 용출 시험에 있어서, pH4~5의 중간 영역에서의 캡슐 피막의 용해를 억제하는 데 유효하다.
본 양태 3-1은 공정 A, B, 또는 C에서 준비된 용액과 제 ⅳ 성분인 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머를 혼합하는 공정 D를 포함할 수 있다. 또한, 공정 B, C, 또는 D에서 얻어진 용액을 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 E를 더 포함하고 있어도 좋다. 또한, 제 3 온도(T3)는 T2 이상이고, 흐림점(T0)보다도 낮지만, 10℃ 이상은 낮지 않은 온도인 것이 바람직하다. T2=T3의 경우도 있을 수 있다. 이에 따라, 제 ⅰ 성분의 부분 용해 상태를 안정적으로 유지할 수 있다. 예를 들면, 30℃~65℃의 범위 내로 할 수 있다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 HPMC, 그 중에서도 치환도 타입이 2910 및 2906인 경우에는, 온도(T3)를 40℃~65℃의 범위 내로 할 수 있다. 바람직하게는, 온도(T3)를 45℃~60℃ 범위 내로 할 수 있고, 더욱 바람직하게는, 50℃~60℃의 범위 내로 할 수 있다. 이에 따라, 냉겔화에 의한 점도 급상승이 시작되는 온도(T4)와의 사이에 대략 10℃ 이상의 온도차를 확보할 수 있고, 조제액을 안정적으로 유지하는 데 바람직하다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 MC 또는 HPC인 경우에는, 온도(T3)는 30℃~50℃의 범위로 하는 것이 바람직하다.
본 개시에서의 제 3-1의 양태에는, 또한 제 3-1a의 양태 및 제 3-1b의 양태의 2가지의 양태가 포함된다.
(1) 제 3-1a의 양태는 공정 a1: 제 ⅲ 성분의 중화액을 준비하는 공정, 공정 b1: 제 ⅲ 성분의 중화액에 제 ⅰ 성분을 부분 용해시키는 공정 및 공정 c1: 제 ⅱ 성분의 분산액을 공정 b1에서 얻어진 용액과 혼합하는 공정을 포함하는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분을 포함하는 피막 성분 및 용매를 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법에 관한 것이다.
상기 제 3-1의 양태에서의 제 ⅲ 성분의 중화액, 흐림점(T0), 온도(T1), 온도(T2) 및 온도(T3)의 설명은 여기에 원용된다.
공정 a1은 제 ⅲ 성분의 중화액을 준비하는 공정이고, 공정 a1은 상기 제 3 양태에서의 공정 A에 준한다.
공정 b1에서는 제 ⅰ 성분을 그 흐림점(T0) 이상의 제 1 온도(T1)로 공정 a1에서 조제된 액에 분산시킨 후, 강온하고, 흐림점보다도 낮은 제 2 온도(T2)로 부분 용해시킨 분산액을 조제한다. 즉, 제 ⅰ 성분을 흐림점(T0) 이상의 온도로 공정 a1에서 조제된 액에 분산하고, 제 2 온도(T2)까지 강온함으로써 제 ⅰ 성분이 부분 용해한 분산액을 조제할 수 있다.
공정 c1에서는 공정 b1에서 얻어진 제 ⅲ 성분을 포함하는 제 ⅰ 성분의 부분 용해액과 제 ⅱ 성분의 분산액을 혼합한다. 혼합 방법은 제 ⅲ 성분의 중화액과 제 ⅱ 성분이 분산액을 혼합할 수 있는 한, 제한되지 않는다.
또한, 본 양태는 공정 c1 후에, 공정 c1에서 얻어진 용액에 수불용성 (메타)알킬에스테르 코폴리머를 공정 d1, 나아가서는 공정 b1, c1, 또는 d1 후에 용액을 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 e1을 더 포함하고 있어도 좋다.
(2) 제 3-1b의 양태는 공정 a2: 제 ⅲ 성분의 중화액을 준비하는 공정, 공정 c2: 제 ⅲ 성분의 중화액에 제 ⅱ 성분의 분산액을 혼합하는 공정 및 공정 b2: 공정 c2에서 얻어진 용액에 제 ⅰ 성분을 부분 용해시키는 공정을 포함하는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분을 포함하는 피막 성분 및 용매를 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법에 관한 것이다.
상기 제 3-1의 양태에서의 제 ⅱ 성분의 중화액, 흐림점(T0), 온도(T1), 온도(T2) 및 온도(T3)의 설명은 여기에 원용된다.
공정 a2는 제 ⅲ 성분의 중화액을 준비하는 공정이고, 공정 a2는 상기 제 3 양태에서의 공정 A에 준한다.
공정 c2에서는 제 ⅲ 성분의 중화액과 제 ⅱ 성분의 분산액을 혼합한다. 혼합 방법은 제 ⅲ 성분의 중화액과 제 ⅱ 성분의 분산액을 혼합할 수 있는 한, 제한되지 않는다.
공정 b2에서는 제 ⅰ 성분을 그 흐림점(T0) 이상의 제 1 온도(T1)로 공정 c2에서 조제된 액에 분산시킨 후, 강온하고, 흐림점보다도 낮은 제 2 온도(T2)로 부분 용해시킨 분산액을 조제한다. 즉, 제 ⅰ 성분을 흐림점(T0) 이상의 온도로 공정 c2에서 조제된 액에 현탁하고, 제 2 온도(T2)까지 강온함으로써 제 ⅰ 성분이 부분 용해한 분산액을 조제할 수 있다.
또한, 본 양태는 공정 b2 후에, 공정 b2에서 얻어진 용액에 수불용성 (메타)알킬에스테르 코폴리머 분산액을 추가하는 공정 d2, 나아가서는, 공정 b2, c2, 또는 d2 후에, 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 e2를 더 포함하고 있어도 좋다. 또한, 제 ⅴ 성분인 폴리비닐알코올, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종은 공정 B에 있어서, 용액 온도를 온도(T1)로 승온 후, 공정 E에 있어서 온도(T3)로 유지될 때까지의 과정에서 첨가하는 것이 바람직하다.
본 개시에서의 제 3-2의 양태는 공정 A': 제 ⅱ 성분의 부분 중화액을 준비하는 공정, 공정 B': 제 ⅰ 성분의 부분 용해액을 준비하는 공정 및 공정 C': 제 ⅳ 성분의 분산액을 공정 A' 또는 B'에서 준비된 용액과 혼합하는 공정을 포함하는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅳ 성분을 포함하는 피막 성분 및 용매를 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법에 관한 것이다. 본 캡슐 조제액의 조제 방법은 특히, γ'=0, 즉, 장용성 폴리머가 장용성 메타크릴산 코폴리머만인 경우에 적합해 있다.
제 ⅳ 성분은 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머의 분산액이다.
또한, 이하에 있어서, 상기 제 3-1의 양태에서의 흐림점(T0), 온도(T1), 온도(T2) 및 온도(T3)의 설명은 여기에 원용된다.
제 ⅱ 성분인 메타크릴산 코폴리머에 관해서는, 본래, 중화에 의한 부가적인 분산 공정을 생략할 수 있는 콜로이드 분산액을 이용하는 것이 바람직하다. 그러나 제 ⅰ 성분, 또는 제 ⅰ 성분의 부분 용해 분산액과의 혼합에 의한 바람직하지 않은 응집·침전을 방지하고, 캡슐 조제액의 분산 상태를 안정화시키기 위해, 최소한의 염기성 중화제의 존재 하에서 제 ⅰ 성분과의 혼합을 실시하는 것이 바람직하다.
이 때문에, 공정 A'에 있어서, 미리 제 ⅱ 성분을 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제를 첨가하여, 제 ⅱ 성분의 부분 중화액을 조제하는 것이지만, 그 중화도는 비교적 낮고, 2~20%로 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 5~15%이다.
그 후, 공정 B'에 있어서, 염기성 중화제와 제 ⅱ 성분을 포함하는 용액에 제 ⅰ 성분을 첨가하여 부분 용해시킨 부분 용해액을 조제한다. 제 ⅰ 성분을 제 ⅰ 성분의 흐림점(T0) 이상의 제 1 온도(T1)로 제 ⅱ 성분을 포함하는 중화액 또는 제 ⅱ 성분의 중화액과 제 ⅳ 성분의 분산액의 혼합액에 첨가하고, 상기 흐림점보다도 낮은 제 2 온도(T2)로 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 분산액을 조제하는 공정이다.
또한, 본 양태 3-2에서는 공정 B' 또는 C'에서 얻어진 용액을 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 E'를 더 포함하고 있어도 좋다. 또한, 제 3 온도(T3)는 T2보다도 높고, 흐림점(T0)보다도 10℃ 이상은 낮지 않은 온도인 것이 바람직하다. 이에 따라, 제 ⅰ 성분의 부분 용해 상태를 안정적으로 유지할 수 있다. 예를 들면, 30℃~605℃의 범위 내로 할 수 있다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 HPMC이고, 그 중에서도, 치환도 타입이 2910 및 2906인 경우에는, 온도(T3)를 40℃~65℃의 범위 내로 할 수 있다. 바람직하게는, 온도(T3)를 45℃~60℃의 범위 내로 할 수 있고, 더욱 바람직하게는 50℃~60℃의 범위 내로 할 수 있다. 이에 따라, 냉겔화에 의한 점도 급상승이 시작되는 온도(T4)와이 사이에 대략 10℃ 이상의 온도차를 확보할 수 있어서, 조제액을 안정적으로 유지하는 데 바람직하다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 MC 또는 HPC인 경우에는, 온도(T3)는 30℃~40℃의 범위로 할 수 있는 것이 바람직하다.
본 개시에 관련되는 조제액 및 본 개시에 관련되는 조제액의 조제 공정 C'에 있어서는, 제 ⅳ 성분인 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분의 어느 쪽도 거의 상호 작용은 없고, 수분산액으로서, 공정 A' 또는 공정 B' 중 어느 하나의 공정에 계속하여, 또는 각각의 공정 후에 분할하여 첨가하는 것이 가능하다. 본 양태는 공정 C' 후에 공정 C'에서 얻어진 용액을 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 E'를 더 포함하고 있어도 좋다.
또한, 제 ⅴ 성분인 폴리비닐알코올, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종은 공정 B'에 있어서, 용액 온도를 온도(T1)로 승온 후, 공정 E'에 있어서 온도(T3)로 유지될 때까지의 과정에서 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 본 양태 3에서의 조제의 모든 공정에 있어서, 교반을 계속하여 실시하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 원통상 용기로 조제 공정을 실시하는 경우, 프로펠러 형상의 교반 날개를 1~수백rpm으로 회전시켜서 교반하는 것이 바람직하다.
4. 장용성 경질 캡슐의 조제 방법
본 개시에서의 제 4 양태는 장용성 경질 캡슐의 조제 방법에 관한 것이다. 본 개시에 따르면, 다른 경질 캡슐을 조제하는 캡슐 조제기를 사용하여 장용성 경질 캡슐을 조제할 수 있다. 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐은 침지법, 그 중에서도 "콜드 핀 침지법"에 의하여 형성되는 것을 특징으로 한다. "콜드 핀 침지법"은 침지 시의 성형 핀의 표면 온도가 캡슐 조제액의 온도보다도 낮은 것을 특징으로 한다.
장용성 경질 캡슐의 조제(성형) 방법은 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐 조제액을 사용하여 캡슐을 조제하는 공정을 포함하는 한, 특별히 제한되지 않는다. 장용성 경질 캡슐은 일반적으로는, 장용성 경질 캡슐 조제액 중에 캡슐의 주형으로 되는 몰드 핀(캡슐 성형용 핀)을 침지시키고, 끌어올렸을 때에 부착해 오는 피막을 경화, 건조시킴으로써 원하는 캡슐 형상과 두께를 얻는다(디핑법). 구체적으로는, 장용성 경질 캡슐의 조제 방법은 상기의 방법에 의해 장용성 경질 캡슐 조제액을 조제하거나, 장용성 경질 캡슐 조제액을 구입하는 등에 의하여 준비하는 공정과, 관련되는 장용성 경질 캡슐 조제액에 몰드 핀을 침지한 후, 이것을 끌어올려서 몰드 핀을 상하 반전시키고, 몰드 핀에 부착한 용액을 건조하는 조제 공정에 의하여 제조된다.
보다 구체적으로는, 본 개시에서 이용하는 장용성 경질 캡슐은 하기의 성형 공정을 거쳐서 제조할 수 있다.
(1) 장용성 경질 캡슐 조제액에 몰드 핀을 침지하는 공정(침지 공정),
(2) 장용성 경질 캡슐 조제액(침지액)으로부터 몰드 핀을 끌어올려서 몰드 핀의 외표면에 부착한 장용성 경질 캡슐 조제액을 건조하는 공정(건조 공정),
(3) 건조한 캡슐 필름(피막)을 캡슐 성형용 핀으로부터 탈리하는 공정(탈리 공정).
여기에서, 장용성 경질 캡슐 조제액은 몰드 핀을 침지할 때에, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 흐림점보다도 낮은 온도이고, 또한 실온(20℃~25℃)보다도 높은 온도(T5)로 유지된다. T5는 흐림점(T0)보다도 10℃ 이상은 낮지 않은 온도인 것이 바람직하고, T2보다 높은 온도인 것이 보다 바람직하다. T3과 T5를 동일하게 할 수도 있다. 이에 따라, 제 ⅰ 성분의 부분 용해 상태를 안정적으로 유지할 수 있다. 예를 들면, 수용성 셀룰로오스 화합물이 HPMC 또는 MC인 경우에는, T5는 30℃~65℃의 범위 내로 하는 것이 바람직하고, 35℃~60℃인 것이 보다 바람직하고, 40℃~60℃인 것이 더욱 바람직하다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 HPC인 경우에는, 온도(T5)는 30℃~40℃의 범위 내인 것이 바람직하다.
캡슐 조제액의 침지 시의 점도는, 그 유지 온도(T5)에 있어서, 100mPa·s 이상으로 하는 것이 바람직하고, 500mPa·s 이상으로 하는 것이 보다 바람직하고, 1000mPa·s 이상으로 하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 캡슐 조제액의 침지 시의 점도는, 그 유지 온도(T5)에 있어서, 10000mPa·s 이하로 하는 것이 바람직하고, 5000mPa·s 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 3000mPa·s 이하로 하는 것이 더욱 바람직하다.
캡슐 조제액의 점도는 단일 원통형 회전 점도계(브룩필드형 점도계, B형 점도계)를 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 점도는 1L 비커로 캡슐 조제액을 조제(액량은 600㎖)한 후, T5로 유지한 캡슐 조제액에 M3로터(측정 범위 0~10,000mPa·s)를 넣고, 로터 회전수 12r.p.m., 측정 시간 50초로 측정할 수 있다.
이에 대해, 침지 시의 몰드 핀의 표면 온도(T6)는 장용성 경질 캡슐 조제액의 액온(T5)보다도 낮고, 나아가서는, 냉겔화에 의한 급격한 점도 증가를 발생시키는 온도(T4)보다 낮은 온도인 것이 바람직하다. 예를 들면, 20℃~30℃의 범위이고, 보다 바람직하게는 20~28℃의 범위이다.
건조 공정 (2)는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 실온(20~30℃)에서 실시할 수 있다. 통상, 실온의 공기를 송풍함으로써 실시된다.
이렇게 하여 조제되는 캡슐 피막은 사전에 결정된 길이로 절단 조정된 후, 보디부와 캡부를 한쌍으로 끼워맞춘 상태 또는 끼워맞추지 않은 상태로 장용성 경질 캡슐로서 제공할 수 있다.
장용성 경질 캡슐의 피막 두께는 통상, 50~250㎛의 범위로 된다. 특히, 캡슐의 측벽 부분의 두께는 현재 시판되고 있는 캡슐에서는 75~150㎛, 보다 바람직하게는 80~120㎛로 하는 것이 통상이다. 장용성 경질 캡슐의 사이즈로서는, 00호, 0호, 1호, 2호, 3호, 4호, 5호 등이 있지만, 본 개시에서는 어느 쪽의 사이즈의 장용성 경질 캡슐도 조제할 수 있다.
5. 장용성 경질 캡슐 제제
본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐에는, 일반 식품, 보건 기능 식품(기능성 표시 식품, 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품), 의약부외품, 의약품 등의 충전물이 충전될 수 있다. 충전물로서 예를 들면, 식물(단세포 녹조류를 포함한다)에 유래하는 성분(생식물, 일부 건조된 미생물, 또는 완전 건조된 식물, 식물 가공품, 식물 추출물 등), 미생물(세균, 효모, 유글레나 등) 또는 상기 미생물에 유래하는 성분(생미생물, 일부 건조된 미생물, 또는 완전 건조된 미생물, 미생물 가공품, 미생물 추출물 등), 자양 강장 보건제, 해열 진통 소염제, 향정신제, 항불안제, 항우울제, 최면 진정제, 진경제, 중추 신경 작용제, 뇌대사 개선제, 뇌순환 개선제, 항간질제, 교감 신경 흥분제, 위장제, 제산제, 항궤양제, 진해 거담제, 진토제, 호흡 촉진제, 기관지 확장제, 항알레르기제, 치과 구강 용제, 항히스타민제, 강심제, 부정맥 용제, 이뇨제, 혈압 강하제, 혈관 수축제, 관혈관 확장제, 말초혈관 확장제, 고지혈증 용제, 이담제, 항생 물질, 화학 요법제, 당뇨병 용제, 골다공증 용제, 항류마티스제, 골격근 이완제, 진경제, 호르몬제, 알카로이드계 마약, 설파제, 통풍 치료제, 혈액 응고 저지제, 항악성 종양제 등의 유효 성분, 또는 상기 유효 성분을 포함하는 조성물을 들 수 있다. 또한, 이들의 충전물은 특별히 제한되지 않고, 공지의 것을 널리 들 수 있다. 이들의 성분은 단독 또는 다른 성분과의 합제로서 사용할 수 있다. 충전물은 고형, 분말, 과립, 분쇄물, 액체, 젤 등의 어느 쪽의 형태이어도 좋다. 또한, 이들의 성분은 투여 대상자의 상태, 연령 등에 따라서 적절히 정해진 공지의 적량이 충전된다.
자양 강장 보건제에는 예를 들면, 비타민A, 비타민D, 비타민E(아세트산d-α-토코페롤 등), 비타민B1(디벤조일티아민, 프루설티아민염산염 등), 비타민B2(부틸산리보플라빈 등), 비타민B6(염산피리독신 등), 비타민C(아스코르브산, L-아스코르브산나트륨 등), 비타민B12(아세트산히드록소코발라민, 시아노코발라민 등)의 비타민, 칼슘, 마그네슘, 철 등의 미네랄, 단백, 아미노산, 올리고당, 생약 등이 포함된다.
해열 진통 소염제로서는, 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 이부프로펜, 염산디펜히드라민, dl-말레인산클로로페니라민, 인산디히드로코데인, 노스카핀, 염산메틸에페드린, 염산페닐프로판올아민, 카페인, 무수 카페인, 세라펩타아제, 염화리소짐, 토르페남산, 메페남산, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 살리실아미드, 아미노피린, 케토프로펜, 인도메타신, 부콜롬, 펜타조신 등을 들 수 있다. 다만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
특히, 장용성 경질 캡슐을 적용함으로써 유용성이 높은 것은, 위에서 용해한 경우, 위에 대하여 부작용을 가질 염려가 있는 경우이다. 또는, 산에 불안정하고, 위내에서 용해하지 않고 장내에서 흡수될 필요성이 있는 경우이다. 즉, 위산에 의해 유효 성분의 효능이 저하할 수 있는 제제는 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐 제제에 의하여 위산으로부터 유효 성분을 보호하고, 효과적으로 위를 통과시켜서 장에 송달시킬 수 있어서, 특히 유용하다.
예를 들면, 아스피린은 예를 들면, 나과립으로 다량으로 투여하면, 위궤양상의 증상을 일으키는 부작용을 가지는 것이 알려져 있어서, 장용성 경질 캡슐의 적용이 요망되는 대표적 약물의 하나이다.
한편, 산에 불안정한 약효 성분의 예로서는, 프로톤 펌프 인히비터(PPI)로서 알려지는, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸나트륨, 에소메프라졸마그네슘 수화물 등을 들 수 있다. PPI는 혈류를 타고 벽세포에 도달하여, 벽세포의 분비 세관에서 고농도의 수소이온에 접하여 활성화된다. 그런데 PPI는 산성 환경 하에서 매우 불안정한 약제이고, 벽세포에 도달하기 전에 산에 드러내어지면 충분한 효과를 발휘할 수 없게 된다. 이 때문에, PPI의 강한 산분비 억제력을 발휘하기 위해, 통상 장용성 제제화한다.
세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약이라 불리는 항우울약의 하나인 듀록세틴도 역시 산에 약하기 때문에 장용 제제화가 바람직한 원약의 예이다.
본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐에는, 일반 식품, 보건 기능 식품(기능성 표시 식품, 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품)으로서, 후코이단, 헴철, 폴리페놀류, 펩티드류나 아미노산류(예를 들면, 로열젤리, 오르니틴, 시트루린, 아미노레블린산, 흑초, 또는 소수성의 아미노산인 메티오닌, 발린, 로이신, 이소로이신 등), 단백질류(락토페린 등의 유단백, 콜라겐, 플라센타 등), 당단백질류, 효소 발효 식품류(나토키나아제 등), 보효소류(코엔자임Q10 등), 비타민류(β카로텐 등), 미네랄류, 생미생물류(유글레나, 클로렐라, 효모, 유산균, 비피더스균 등), 식물 추출물(생약, 허브류, 예를 들면, 심황 엑스, 당근 엑스, 매실 엑스, 은행잎 엑스, 블루베리 엑스, 첨차(Rubus suavissimus) 엑스 등), 프로폴리스 등의 천연 유기물, 또는 이들의 임의의 조합을 충전할 수 있다. 다만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
관련되는 내용물의 장용성 경질 캡슐 내로의 충전은 그 자체 공지의 캡슐 충전기, 예를 들면, 전자동 캡슐 충전기(형식명: LIQFILsuper80/150, 퀄리캡스(주)사제), 캡슐 충전·밀봉기(형식명: LIQFILsuperFS, 퀄리캡스(주)사제) 등을 이용하여 실시할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 경질 캡슐의 보디부와 캡부는 내용물을 보디부에 충전한 후, 해당 보디부에 캡부를 피복하여 양자를 끼워맞춤으로써 보디부와 캡부를 접합시킨다. 이어서, 필요에 따라서 충전 완료 캡슐은 이음매를 영구히 밀봉하기 위한 적절한 기술을 사용함으로써 부정 개봉 방지로 될 수 있다. 전형적으로, 실링 또는 밴딩(이하, 실링이라 부른다) 기술이 사용될 수 있고, 여기에서, 이들의 기술은 캡슐의 분야의 당업자에게 주지이다. 구체적인 예로서는, 캡부의 단틀부를 중심으로 한 일정폭으로 보디부의 표면과 캡부의 표면에 보디부와 캡부의 원주 방향으로 폴리머 용액의 밀봉제(이하, 밀봉 조제액이라고도 한다)를 1회~복수회, 바람직하게는 1~2회 도포함으로써 끼워맞춤부를 봉함하여 장용성 경질 캡슐 제제로 할 수 있다. 폴리머 용액은 캡슐 피막에 사용되는 장용성 폴리머의 희석 수용액, 또는 물/에탄올 또는 물/이소프로판올 용제에 용해한 액을 이용할 수 있다. 또한, 희석 수용액, 또는 물/에탄올 또는 물/이소프로판올 용제에 용해한 액을 이용하는 경우, 상기와 같은 염기성 중화제로 부분적으로 중화 용해하여 이용할 수도 있다.
밀봉 조제액에 포함되는 폴리머는 해당 밀봉을 적용하는 장용성 경질 캡슐 피막에 포함되는 것과 같은 장용성 폴리머 또는 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물로 이루어지는 것이 바람직하다. 캡슐 피막과의 밀착성이 우수하고, 또한 불필요한 첨가제 성분이 해당 캡슐 제제에 포함되는 것을 방지하는 것으로도 된다. 또한, 이 경우, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 점도값은 100mPa·s이어도 상관 없다.
캡슐 봉함 시, 밀봉 조제액은 일반적으로 실온 또는 가온 하에서 사용할 수 있다. 경질 캡슐의 액누설 방지라는 관점에서, 바람직하게는 약 23~45℃, 더욱 바람직하게는 약 23~35℃, 가장 바람직하게는 약 25~35℃의 온도 범위 내에 있는 밀봉 조제액을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 밀봉 조제액의 온도 조절은 패널 히터, 온수 히터 등의 그 자체 공지의 방법으로 실시할 수 있지만, 예를 들면, 순환식 온수 히터 또는 상기 일체형 캡슐 충전 밀봉기의 밀봉 팬 유닛을 순환식 온수 히터형으로 개조한 것 등으로 조절하는 것이 온도폭을 미묘하게 조절할 수 있기 때문에 바람직하다.
이렇게 하여 얻어지는 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐 제제는 사람 또는 동물의 체내에 투여 및 섭취되었을 때에, 위내에서는 내산성을 나타내고, 주로 장으로 이행하여 캡슐 피막이 용해해서 내용물이 방출되도록 설계되어 있다. 이 때문에, 위내에서의 방출이 바람직하지 않은 의약품이나 식품을 충전한 제제로서 적합하다.
본 개시에 있어서, 장용성 기능을 강화하기 위해, 더한층의 약물 송달 제어 기능, 또는 기체나 수분의 투과성을 제어하기 위해, 캡슐 피막은 추가의 하나 또는 그 이상의 폴리머층으로 외부로부터 코팅되어 있어도 좋다.
특별히 기재되지 않는 한, 기능적 폴리머층은 코팅된 캡슐 피막으로 특정한 기계적 또는 화학적 특성을 부여하는 기능적 폴리머를 함유하는 층을 의미한다. 기능적 폴리머는 약학적 고체 투약 형태를 코팅하기 위해, 종래 사용되고 있는 장용성 폴리머 및/또는 결장 방출성 폴리머(즉, 피험체의 결장 영역에서 코팅된 투약 형태를 붕괴시키기 위해 사용되는 폴리머) 등이다.
6. 경질 캡슐 제제
본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐을 이용한 신규의 응용예로서, 산성 조건으로 용해 가능한 경질 캡슐의 내부에 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐을 내포하는 것을 특징으로 하는 경질 캡슐 제제를 들 수 있다. 산성 조건으로 용해 가능한 경질 캡슐로서는, 젤라틴 캡슐 및 히프로멜로스 캡슐, 또는 풀루란 캡슐을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 특히, 히프로멜로스 경질 캡슐에서는 수용성 셀룰로오스의 표시 점도(점도 그레이드)값으로서, 3~15mPa·s의 것이이용되고 있다(특개평08-208458호 공보, 2001-506692호 공보, 특개2010-270039호 공보, 특개2011-500871호 공보). 이들에 있어서는, 피막 중의 대략 100%(겔화제, 겔화 조제, 차광제, 착색료 등, 0~5질량% 정도 및 0~10질량% 정도의 잔류 수분을 포함하는 경우가 있다)가 수용성 셀룰로오스, 특히, HPMC이다. 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐에 미리 유효 성분 B를 충전해 두고, 산성 조건으로 용해 가능한 경질 캡슐의 내부에 약효 성분 A 및 해당 충전 완료 장용성 경질 캡슐을 충전한다. 이와 같은 이중 캡슐 제제는 위에서 유효 성분 A를 방출시키고, 장에 도달하고나서 약효 성분 B를 방출시키는, 복수 부위에 선택적 또한 다른 약효 성분의 송달을 가능하게 한다. 유효 성분 A 및 유효 성분 B는 상기 5.에 기재된 유효 성분을 들 수 있다.
(실시예)
Ⅰ. 사용 재료
실시예, 참고예, 비교예에 이용하는 재료는 하기와 같다.
1. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물
메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 신에츠 화학 공업(주)의 METOLOSE(등록 상표) 시리즈 또는 TC-5(등록 상표) 시리즈를 사용하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)는 니혼 소다(주)의 NISSO HPC시리즈를 사용했다. 구체적인 제품명과 치환도 타입, "점도값" (표시 점도 또는 점도 그레이드)는 표 2와 같다.
Figure pct00008
2. 장용성 폴리머
(1) 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트(HPMCP)
신에츠 화학 공업(주) HPMCP(등록 상표) 시리즈의 HP50 그레이드를 사용했다(이하, "HP50"으로 표기한다).
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트(HPMCAS)
신에츠 화학 공업(주) AQOAT(등록 상표) 시리즈의 MF 또는 MG그레이드를 사용했다(이하, "HPMCAS-MF"로 표기한다).
이들 비염화 장용성 셀룰로오스 화합물의 염기성 중화제에 의한 중화는 메이커에 의해 권장된 NaOH당량 범위의 그 중심값을 이용함으로써 대략 완전 중화 상태로 했다. 완전 중화의 염기성 중화제는 이들 당량에 대해, 100±1% 미만의 오차 범위 내로 되도록 했다. 그 때의 용액의 pH는 5~7 정도이었다.
구체적으로, HP50에 대해서는, 0.065g/g, HMPCAS-MF 또는 HMPCAS-MG에 대해서는, 0.048g/g, L30D55에 대해서는, 0.215g/g, FS30D에 대해서는, 0.0404g/g로 된다. 특히, HP50은 비교적 입경이 크고 피막이 까칠까칠해져 버리기 때문에 가능한 한 완전 중화하여 이용했다. 한편, HPMCAS-MF는 비교적 입경이 작기 때문에 중화도가 50% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상이면 대부분 투명한 용해액이 얻어졌다.
또한, 마찬가지로, 암모니아에 대한 중화의 당량은 HP50에 대해서는, 0.0274g/g, HMPCAS-MF 또는 HMPCAS-MG에 대해서는, 0.0202g/g, L30D55에 대해서는, 0.0914g/g, FS30D에 대해서는, 0.0172g/g로 된다. 암모니아의 경우에는, 조제액 및 캡슐 조제 과정에서의 휘발이 있기 때문에 당량보다 과잉하게 첨가했다.
(3) 메타크릴산 코폴리머
Evonik Industries AG사, EUDRAGIT(등록 상표) 시리즈의 L30D55 및 FS30D를 사용했다. 어느 쪽도 고형분 함유량 30질량%의 수분산액이다. 또한, L30D55를 건조 미분말화한 L10055에 대해서는, 정제수 중에 분산시켜서 교반한 후, NaOH(10% 수용액)를 사전에 결정된 중화도로 되도록 첨가했다. 이에 따라, L30D55의 콜로이드 입자보다는 약간 거칠지만, 미립자화된 수분산액이 얻어졌다.
(4) (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머
Evonik Industries AG사, Eudragit(등록 상표) 시리즈의 NE30D를 사용했다. 고형분 함유량 30질량%의 수분산액으로서 제공된다.
3. 폴리비닐알코올 및 가소제
일본 합성 화학 공업 주식회사의 고세놀(등록 상표) 시리즈 EG48P를 사용했다. 비누화도는 86.5~89.0%이고, 추정 중합도는 2500이다. PEG35000(폴리에틸렌글리콜)은 시그마 알드리치사로부터 구입했다. PG(프로필렌글리콜)는 와코 준야쿠사로부터 구입했다.
4. 기타
수산화나트륨(입상 시약 특급) 및 암모니아수(28% 시약 특급)는 와코 준야쿠 공업 주식회사로부터 구입했다. 산화티탄(타이페이크A-100)은 이시하라 산업 주식회사로부터 구입했다.
Ⅱ. 측정 및 시험 방법
1. 캡슐의 용출 시험
본 개시에 있어서는, 원칙적으로 제 17 개정 일본 약국방에서의 용출 시험을 적용했다. 다만, 일본 약국방은 빈 경질 캡슐 자체의 용해성을 규정하고 있는 셈은 아니기 때문에 본 개시에서는 속용성의 아세트아미노펜의 용출을 평가함으로써 캡슐 자체의 용해성(용출 특성)을 평가했다. 1캡슐당, 아세트아미노펜 40㎎, 유당 140㎎, 전분 글리콜산나트륨 20㎎(이하, "아세트아미노펜 혼합말"이라 한다)을 충전하고, 얻어진 장용성 경캡슐 제제를 일본 약국방에 정해진 용출 시험법(제 17국방, 6.10-1.2패들법(패들 회전수 50회전/분) 및 동일 도면 6.10-2a에 대응하는 싱커 사용)에 따라 시험하고, 아세트아미노펜의 용출률의 시간 변화를 측정했다. 용출 시험에는 Distek사제 베스형 용출 시험기 Model 2100을 이용했다. 동 용량의 아세트아미노펜을 별도로 전량 용출 시험기 베스 내의 용액에 용해시켰을 때의 244㎚에서의 흡광도를 100%로 하고, 캡슐로부터의 아세트아미노펜의 용출에 동반하여 상승하는 용출 시험기 베스 내의 용액의 244㎚에서의 흡광도로부터 용출률을 구했다. n수에 관해서는, n=1~6으로 했다. 또한, 여기에서, 제 1액 및 제 2액으로서, 하기의 수용액을 사용했다. 어느 쪽도 베스 내의 용액의 온도는 37℃로 했다.
제 1액: 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0mL 및 물을 첨가하여 녹여서 1000mL로 조정했다(pH는 약 1.2, 이하, 산성 용액이라 부르는 일이 있다.).
제 2액: 인산2수소칼륨 3.40g 및 무수인산수소2나트륨 3.55g을 물에 녹이고, 1000mL로 한 인산염 완충액 1용량에 물 1용량을 첨가하여 조제했다(pH는 약 6.8, 이하 중성 용액이라 부르는 일이 있다.).
2. 캡슐 조제액의 동적 점탄성의 측정
캡슐 조제액의 동적 점탄성은 AntonPaar사제, 레오미터(MCR102)를 이용하여 측정했다. 측정에는 이중 원통관 측정 지그(형번 CC27/T200/SS)와 온도 제어 시스템C-PTD200을 사용했다. 액량은 약 19mL로 했다. 또한, 측정 중의 수분 증발을 방지하기 위해, 원통관 중의 샘플액의 최표면에 1mL 정도의 면실유를 늘어뜨렸다. 온도 의존성은 60℃에서 20℃까지, 1℃/분으로 저하시키고, 동시에 변형의 진각을 1에서 0.1%까지 선형으로 저하시키면서 측정했다. 각주파수(ω(rad/sec))는 2π/초이다. 동적 점탄성으로서, 저장 탄성률(G'(Pa)), 손실 탄성률(G"(Pa)), 복소 점도(｜η*｜=｜G*｜/ω=√(G'2＋G"2/ω(Pa·s) )및 점도(η"=G"/ω(Pa·s))의 값을 측정했다.
3. 캡슐 조제액의 점도
캡슐 조제액(55℃)의 점도는 브룩필드 점도계(TVB-10M)(도키 산업)를 사용하여 측정했다. 측정에는 M3로터(측정 범위 0~10,000mPa·s)를 사용했다. 로터 회전수는 12r.p.m, 1L 비커로 캡슐 조제액을 조제(액량은 600㎖)한 후, 해당 비커에 로터를 넣고 측정 시간 50초로 측정했다.
4. 피막 구조의 관찰
피막 구조의 관찰에는, 주사형 전자 현미경(SEM) 및 현미 라만을 사용했다.
(1) SEM
주사형 전자 현미경은 Carl Zeiss사제 Ultra55를 사용했다.
캡슐 피막의 단면을 관찰하기 위해, 조제한 캡슐 피막을 둥그스런 소편으로 잘라내고, 에폭시 수지에 포매(包埋) 후, 미크로톰으로 얇게 잘라서 관찰용의 절편(대략 300~400㎛ 사방으로 2~3㎛ 두께)을 제작했다. 절편에 PtPd로 증착 처리했다. 전자선은 가속 전압 3kV로 조사하고, 절편을 스캔했다.
(2) 현미 라만
현미 라만 장치에는, Thermo Fisher Scientific제 Nicolet Almega XR을 사용했다. 여기 파장은 532㎚, 분해능은 약 10/㎝(10카이저), 조사 직경은 1㎛ø(100배 대물 렌즈, 25㎛ 핀홀: 평면 반향 1㎛ø×깊이 방향(=절편 두께) 2㎛의 원기둥상 내부의 정보가 얻어진다.), 여기 출력은 100%(10mW 이하 ＠시료 위치), 노광 시간×적산 횟수는 10sec×2회로 했다.
둥글게 자른 캡슐 소편을 에폭시 수지에 포매 후, 미크로톰으로 얇게 자르고, 두께 2㎛의 절편을 작성했다. 절편을 금속판 상에 얹고, 관찰했다.
5. 조제액의 관찰
조제액의 관찰은 스테이지의 온도 조절 기능을 가지는 광학 현미경(올림퍼스사제 BX53)을 사용하여 실시했다. 접안 렌즈는 10배, 대물 렌즈는 10배의 것을 사용하여 투과 관찰했다. 55℃의 조제액을 역시 55℃의 스테이지 상에서 예열한 슬라이드 유리 상에 적하하고, 또한, 그 위를 역시 55℃로 예열한 커버 유리로 덮었다.
6. 피막 중의 잔류염 농도
캡슐 피막 중의 염(나트륨)은 이하의 순서로 건식 회화(灰化) 처리 후, 원자 흡광 광도법(AAS)으로 정량했다. 시료를 백금 도가니에 정밀 칭량하고, 농황산을 첨가 후, 650℃의 전기로에서 유기물이 없어질 때까지 가열했다. 남은 회분(灰分)을 희염산에 용해하고, 적절히 희석하여 원자 흡광 광도계(VARIAN사제 SpectrAA-220)로 정량했다.
7. 수분 함량(함수율)
<건조 감량법에 의한 캡슐 피막 중의 함수율의 측정 방법>
데시케이터에 탄산칼륨 포화 수용액을 넣고 항습 상태로 한 분위기 중에 시료(경질 캡슐 또는 필름)를 넣고 밀폐하고, 25℃에서 1주일 조습했다. 또한, 조습에는, 이하의 포화염(수용액)을 이용했다. 즉, 아세트산칼륨 포화염, 탄산칼륨 포화염, 질산암모늄 포화염의 존재 하에서 각각 상대 습도 약 22%, 43%, 60%의 분위기를 작성했다. 조습 후의 시료의 질량(습질량)을 측정한 후, 이어서, 해당 시료를 105℃에서 2시간 가열 건조하고, 다시 시료의 질량(건조 질량)을 측정했다. 건조 전의 질량(습질량)과 건조 후의 질량(건조 질량)의 차이로부터 하기 식에 따라서 105℃에서 2시간 가열 건조함으로써 감소하는 수분량의 비율(함수율)을 산출하고, 함유 수분량(질량%)으로 했다.
[수학식 4]
Figure pct00009
8. 캡슐 피막의 기계 강도(탄성률과 파단 신장률의 측정)
경질 캡슐의 피막의 기계 강도를 평가하는 경우, 피험 피막의 두께를 갖추어서 비교하는 것이 중요하다. 이 때문에, 경질 캡슐의 각 성분 조성에 의존하는 피막의 기계 강도는 디핑법에 의하여 성형된 경질 캡슐 대신에, 경질 캡슐 조제액의 각 성분 조성과 동일 성분 조성인 조제액을 이용하여 캐스트법에 의해 필름을 제작하고, 해당 캐스트 필름을 이용하여 평가했다. 해당 필름은 두께의 균일성, 평가의 재현성이 우수해 있고, 또한 캡슐 피막으로서의 기계 강도를 잘 반영하는 것이다.
캐스트 필름은 실온으로 유지한 유리면 상 또는 PET필름 상에 금속성의 어플리케이터를 설치하고, 50℃~60℃의 조제액을 흘려넣어서 일정 속도로 이동시키고 100㎛의 균일한 필름을 제작했다. 그 후, 실온~30℃에서 10시간 정도의 건조를 실시했다.
100㎛의 균일한 막두께의 필름을 얻기 위해, 갭이 0.4㎜~1.5㎜의 어플리케이터를 적절히 구분하여 사용했다.
제작한 필름은 5㎜×75㎜의 덤벨 형상(JIS K-7161-2-1BA로 규정)으로 자른 후, 소형 탁상 시험기(시마즈 제작소 EZ-LX)를 이용하여 인장 시험을 실시했다. 필름의 양단을 홀더에 세트(갭 길이 60㎜)하고, 인장 속도, 10㎜/min으로 인장, 필름의 신장과 필름 내에 발생하는 응력(인장 응력)-신장률(변형) 곡선을 구했다. 도 5 중에서의 저응력 시의 탄성 변형 영역의 기울기로부터, 경도의 지표인 탄성률을 구하고, 파단점에서의 신장률을 파단 신장률(%)로 했다(비특허문헌 1, Chapter4).
우선, 상기의 함유 수분량의 측정과 동일한 포화염을 이용하여, 25℃, 상대 습도 22% 또는 60%의 각각의 조건의 조습 하에서 1주일 이상 조습한 후, 인장 시험을 실시하여 기계적 강도를 평가했다. 인장 시험은 각각의 조습 조건과 같은 온습도로 실시했다. 상대 습도 22%의 저상대 습도 하에서는 특히 파단 신장률의 저하가 과제로 되고, 상대 습도 60%의 고상대 습도 하에서는 탄성률 저하가 과제로 된다. 상대 습도 43%에서의 탄성률 및 파단 신장률은 대략 22%와 60%의 값의 중간값으로 된다.
Ⅲ. 조제액의 조제 방법
이하, 순서에 따라서 캡슐 조제액을 조제했다. 조작은 모두 용액을 교반 분쇄하면서 실시했다. 이하에 있어서는, 제 ⅰ~ⅴ 성분의 고형분을 폴리머 고형분이라 부른다. 또한, 전체 용액 질량은 용매인 정제수에 추가하여, 폴리머 고형분, 염기성 중화제, 그 밖의 고형분(가소제, 차광제 등) 합계 질량으로 된다. 폴리머 고형분 농도란, 상기 폴리머 고형분 합계 질량의 전체 용액 질량에 대한 비율(질량%)을 말한다.
Ⅲ-1. 조제액의 조제 방법(양태 3-1에 상당)
a. 나중에 추가하는 메타크릴산 코폴리머의 수분산액(고형분 농도 30질량%) 및 차광제인 산화티탄(농도 22질량%)의 분산액의 수분량을 고려하여, 최종적으로 폴리머 고형분 농도가 사전 결정 농도(20% 정도)로 되는 양의 실온의 정제수를 준비했다.
b. 실온에서 정제수에 장용성 셀룰로오스 화합물을 투입하고, 응어리가 생기지 않도록 균일하게 분산시켰다. 그 후, 염기성 중화제를 투입하고, 장용성 셀룰로오스를 용해시켰다. 염기성 중화제는 특별히 언급이 없는 한, 이하의 예에 있어서는, 장용성 셀룰로오스 화합물을 정확히 완전 중화하는 데 필요한 분량(당량)을 이용했다.
c. 이 용액을 83℃로까지 승온시킨 후, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 투입하고, 응어리가 생기지 않도록 균일하게 분산시켜서 현탁액을 조제했다.
d. 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 분산액의 온도를 내려서, 용해 온도(흐림점) 이하의 온도(T2)까지 강온하고, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 부분 용해시켜서 분산액을 조제했다. 부분 용해 온도(T2)는 30~55℃의 사이에서 적절히 조정했다.
e. d.에서 조제된 분산액을 조제액 온도(T3)(MC의 경우에는 30~50℃, HPMC의 경우에는 45~60℃, HPC의 경우에는 30~40℃)로 유지했다. 그 결과, 브룩필드 점도계에서의 점도가 대략 1,000~3,000mPa·s의 범위로 되었다. 또한, 최종적인 폴리머 고형분 농도는 점도가 이 범위로 되도록 온순수의 추가, 증발에 의한 미조정을 실시했다.
f. 메타크릴산 코폴리머의 분산액은 b.의 중화 후, 또는 e.의 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 부분 용해액 완성 후의 어느 쪽인가의 단계에서 추가했다. 또한, 산화티탄을 넣는 경우에는, 미리 수분산액을 작성한 후, c.의 조작 전에 투입했다. 또한, 상기 모든 공정에서 프로펠러 교반 날개를 이용하여 100~1,000rpm으로 교반을 실시하고 있다.
여기에서, d.에 있어서, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 용해가 시작되고 있는지의 여부는 분산액의 점도의 변화를 지표로 판단할 수 있다. 구체적으로는, 그때까지 대략 물과 같은 점도이었던 분산액의 점도가 용해 개시를 계기로 급격히 증가한다. 또한, 백탁한 분산액이 일부의 입자의 용해에 동반하여, 유백색의 반투명의 용액으로 된다. 따라서, 미리 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물 단독의 분산액으로 동적 점탄성 평가에 의해 급격히 점탄성이 상승하는 온도, 또는 반투명으로 되는 대략의 온도(T4)를 측정해 두고, T2, T3가 T4보다 앞(고온측)으로 되도록 했다.
Ⅲ-2. 조제액의 조제 방법(양태 3-2에 상당)
a. 나중에 추가하는 메타크릴산 코폴리머의 수분산액(고형분 농도 30질량%), (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머 분산액(고형분 농도 30질량%) 및 차광제인 산화티탄의 분산액(농도 22질량%)의 수분량을 고려하여, 폴리머 고형분 농도가 사전 결정 농도(20% 정도)로 되는 양의 실온의 정제수를 준비했다.
b. 실온에서 메타크릴산 코폴리머 분산액을 사전 결정량 상기 정제수에 투입하고, 그 후, 염기성 중화제로서 수산화나트륨(NaOH)을 투입하고, 부분 중화액을 조제했다. NaOH는 특별히 언급이 없는 한, 이하의 예에 있어서는, 메타크릴산 코폴리머의 카르복실기의 약 8%를 부분 중화하는 것에 상당하는 분량을 이용했다.
c. 이 부분 중화 용액을 83℃로까지 승온시킨 후, 산화티탄 분산액을 투입하고, 쓰리원 모터로 충분히 교반한 후, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 투입하고, 응어리가 생기지 않도록 균일하게 분산시켜서 현탁액을 조제하고, 탈포했다. 그 후, 다시 PVA 또는 가소제를 투입하여 용해시켰다.
d. NaOH의 존재 하에서 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물, 메타크릴산 코폴리머가 혼합된 분산액(또한, 산화티탄과 PVA를 포함하고 있는 용액)의 온도를 내리고, 비이온성 수용성 폴리머의 용해 온도(흐림점) 이하의 온도(T2)까지 강온하고, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물을 부분 용해시킨 분산 용액을 조제했다. T2는 30~55℃의 사이에서 적절히 조정했다. e. , d.에서 조제된 분산액을 조제액 온도(T3)(MC의 경우에는, 35~40℃, HPMC의 경우에는, 30~65℃)로 유지하면서 NE30D분산액을 투입했다. 그 결과, 브룩필드 점도계에서의 점도가 대략 1,000~3,000mPa·s의 범위로 되었다. 또한, 최종적인 전체 고형분 농도는 점도가 이 범위로 되도록 온순수의 추가, 증발에 의한 미조정을 실시했다. 또한, 상기 모든 공정에서 프로펠러 날개를 이용하여 100~1,000rpm으로 교반을 실시했다.
여기에서, d.에 있어서, 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 용해가 시작되고 있는지의 여부는 분산액의 점도의 변화를 지표로 판단할 수 있다. 구체적으로는, 그때가지 대략 물과 같은 점도이었던 분산액의 점도가 용해 개시를 계기로 급격히 증가한다. 또한, 백탁한 분산액이 일부의 입자의 용해에 동반하여, 유백색의 반투명의 용액으로 된다. 따라서, 미리 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물 단독의 분산액으로 동적 점탄성 평가에 의해 급격히 점탄성이 상승하는 온도, 또는 반투명으로 되는 대략의 온도(T4)를 측정해 두고, T2, T3가 T4보다 앞(고온측)으로 되도록 했다.
Ⅳ. 캡슐의 성형 방법
상기 Ⅲ.에서 조제된 캡슐 조제액을 이용하여 콜드 핀 침지법에 의해 경질 캡슐을 조제했다. 유지 온도(T5)는 대략 T3과 동일하게 하여, 대략 일정 온도로 유지한 캡슐 조제액 중에 실온(25℃ 정도)에 방치한 몰드 핀(사이즈 2호)을 수초간 침지시킨 후, 대기 중으로 끌어올렸다. 캡슐 조제액이 부착된 성형 핀을 상하 반전시켜서 실내 분위기 온도로 2~10시간 이상 건조시켰다. 통형상의 캡슐 측면의 막두께는 약 100㎛로 되도록 몰드 핀의 침지 시간, 끌어올림 속도 등을 적절히 조정했다. 그 후, 몰드 핀으로부터 캡슐 부분을 빼내고, 통형상 부분의 길이가 사전에 결정된 길이로 되도록 잘랐다. 이상의 조작을 캡 및 보디 각각에서 실시했다.
또한, 이하에서는 조제액 성분의 조성인 α', β', γ', σ', φ', δ', ε'가 그대로 피막 성분의 조성이 피막 성분의 조성 α, β, γ, σ, φ, δ, ε와 같아져 있는 것으로서 이용했다.
Ⅴ. 조제예
Ⅴ-1. 조제예(조제 방법의 양태 3-1)
이하의 실시예 1~5, 비교예에 있어서는, 조제예 Ⅲ-1(조제 방법의 양태 3-1)에 따라서 캡슐 조제액을 조제하고, 성형 방법 Ⅳ에 의하여 성형을 실시했다. 제 ⅰ 성분(제 1 성분), 제 ⅱ 성분(제 2 성분) 및 제 ⅲ 성분(제 3 성분)의 고형분 질량 합계(폴리머 고형분 질량 합계)를 100질량%로 했을 때의 각각의 질량%를 α, β, γ로 했다. 염기성 중화제(NaOH), 산화티탄(차광제)의 상기 폴리머 고형분 질량 합계에 대한 질량비를 각각 δ(%), ε(%)로 했다. 또한, 용매인 정제수와 제 ⅰ~ⅲ 성분의 고형분의 합계 질량에서의 제 ⅰ~ⅲ 성분의 고형분의 질량비를 폴리머 고형분 농도(%)로 했다. 표 3~7에 각각의 구체적인 조성을 나타냈다. 또한, 이들의 표 중에 있어서 중화도(대 제 ⅲ 성분)란, 조제 방법의 공정 A에서의 제 ⅲ 성분의 중화 용액의 중화도이다. 기본적으로, 공정 A에서의 제 ⅲ 성분의 중화도는 100%에서 완전 중화로 하고 있다. 염기성 중화제가 암모니아인 실시예 2-10의 경우만, 휘발성을 고려하여 과잉의 암모니아를 첨가하고 있지만, 최종적인 피막 내의 잔류분은 100%보다 대폭으로 적은 것으로 추정된다.
또한, 중화도(대 장용성 폴리머)란, 제 ⅱ 성분과 제 ⅲ 성분의 장용성 폴리머 전체에 대한 중화도이다. 제 ⅱ 성분으로서, 장용성 메타크릴산 코폴리머의 분산액을 이용하고 있고, 조액 공정 상, 공정 A의 제 ⅲ 성분의 중화 과정에서밖에 염기성 중화제는 첨가하고 있지 않기 때문에 어디까지나 조제액 전체의 장용성 폴리머에 대한 외견의 중화도이다. 혼합 후의 제 ⅱ 성분과 제 ⅲ 성분의 각각이 어떠한 비율로 중화되고 있는지는 불명료하지만, 충분히 미세한 분산액을 얻기 위해, 제 ⅲ 성분의 중화에서는 완전 중화가 필요하게 되는데, 제 ⅲ 성분의 수분산액과의 혼합에 의해 장용성 폴리머 전체에 대한 중화도는 50% 미만으로 할 수 있었다. 이에 따라, 캡슐 피막 중의 과잉한 잔류염에 의한 폐해를 예방할 수 있다.
1. 실시예 1
비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물로서, "점도값" 100mPa·s 이상의 메틸셀룰로오스(MC)를 이용하여, 표 3에 나타내는 실시예 1-1~1-7의 조성의 캡슐 조제액을 이용해서 상기 Ⅲ-1.의 순서로 캡슐을 조제했다. 각 캡슐 조제액은 성형 핀 침지 시의 온도(T5)에 있어서, 모두 백탁(현탁)한 분산액으로 되어 있었다. 또한, 산화티탄 투입 전이어도, 백탁 또는 반투명의 분산액으로 되어 있는 것은 별도로 확인했다.
또한, 상기 Ⅳ.의 방법에 의해 사이즈 2호의 경질 캡슐을 작성했다.
이어서, 얻어진 각 캡슐에 대하여, 상기 Ⅱ.1.에 따라서 제 1액 및 제 2액에서의 용출 시험을 실시했다. 각 캡슐을 제 1액에 침지 후, 2시간 후의 용출률은 모두 10% 미만이고, 산성 용액에 대한 난용성이 나타났다. 한편, 각 캡슐을 제 2액에 침지 후, 30분 후의 용출률은 어느 쪽의 캡슐도 70% 이상이었다. 어느 쪽의 캡슐도 중성 용액에 대해서는 이용성인 것이 나타났다.
또한, 실시예 1-3의 경질 캡슐은 용해 시험 중의 용해 특성은 양호하지만, 전체 장용성 폴리머에 대한 중화도가 50% 이상으로 높고, 중성의 시험 용액에 대한 용해성뿐만 아니라, 특히 순수에 대한 용해성이 높아져 있었다. 또한, 보존 시의 피막의 황변도 염려되었다.
Figure pct00010
2. 실시예 2
비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물로서, "점도값" 100mPa· 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 이용하여, 표 4에 나타내는 실시예2-1~2-10의 조성의 캡슐 조제액을 이용해서 상기 Ⅲ-1.의 순서로 캡슐을 조제했다. 실시예 2에서의 캡슐 조제액은 성형 핀 침지 시의 온도 55℃에 있어서, 모두 백탁한 분산액으로 되어 있었다.
또한, 상기 Ⅳ.의 방법에 의해 사이즈 2호의 경질 캡슐을 작성했다.
이어서, 얻어진 각 캡슐에 대하여, 상기 Ⅱ.1.에 따라서 제 1액 및 제 2액에서의 용출 시험을 실시했다. 실시예 2-1~2-3 및 2-5~2-10의 캡슐 조제액으로부터 조제된 캡슐을 제 1액에 침지 후, 2시간 후의 용출률은 모두 10% 미만이었다. 실시예 2-4의 캡슐 조제액으로부터 조제된 캡슐의 용출률은 16.4%이었다. 한편, 실시예 2-1~2-4, 2-6 및 2-10의 캡슐 조제액으로부터 조제된 캡슐의 제 2액 중에서의 용출률은 30분 이내에서 70% 이상이었다. 일반적으로, 장에 도달 후, 신속히 붕괴하는 것이 바람직한 경우에는, 실시예 2-1~2-4, 2-10의 특성이 바람직하다. 한편, 다시 장관 하부까지 도달시키고 싶은 경우, 서서히 약물을 방출시키고 싶은 경우에는, 실시예 2-7~2-9의 특성을 적절히 선택할 수 있다.
다음으로, 실시예 2-2의 캡슐 조제액으로부터 조제된 캡슐의 피막의 횡단면을 잘라내고, 주사형 전자 현미경으로 관찰한 바, 도 2에 도시한 바와 같이, 가늘고 긴 섬상과, 바다상으로 이루어지는 구조가 관찰되었다. 현미 라만 분석에 의해 각각의 상(相)의 성분을 분석한 바, 도면 중의 거친 알갱이가 존재하는 층이 바다상이고, 거친 입자는 산화티탄의 응집체이었다. 입경이 거칠거나 또는 응집해 있기 때문에 미용해의 HPMC의 섬부분에 침입할 수 없었던 것으로 추정된다. 원자 흡광 광도계로 측정한 캡슐 피막 중의 잔류 나트륨의 조성은 젤리 용액 중의 NaOH농도와 대략 동량이었다. 이로부터, NaOH의 대략 전량이 반응하고, 제 2 성분, 제 3 성분의 어느 쪽인가와 반응하고, 염(-COONa)을 형성하여 피막 중에 수용되어 있다고 추정되었다. 해당 캡슐을 60℃, 건조 오븐 내에서 3일간 보관했지만, 황변 등의 변화는 보이지 않았다. 또한, 용출 시험 결과도 거의 변화하지 않았다. 장용성 셀룰로오스 화합물과 메타크릴산 코폴리머의 장용성 폴리머 전체에 대한 부분 중화량은 충분히 낮고, 50% 미만이기 때문에 염에 의한 피막으로의 폐해는 보이지 않는 것으로 생각된다. 또한, 라만 분석법으로부터는, 조제액 중의 각 폴리머 성분의 조성이 캡슐 피막 중에서도 대략 유지되어 있는 것을 확인할 수 있었다.
다음으로, 실시예 2-2에서 이용한 조제액의 온도를 55℃로 유지한 스테이지 상의 슬라이드 유리 상에 적하하고, 또한, 55℃로 예열한 커버 유리로 봉입 후, 광학 현미경으로 관찰했을 때의 투과상을 도 3에 도시했다. 도면 중의 흰 부분이 부분 용해한 HPMC의 고체 입자이다. 주변의 검은 영역은 장용성 폴리머를 주성분으로 하는 수용액이고, 산화티탄을 포함하기 때문에 검게 보인다.
또한, 도 4에, 실시예 2-2에서 이용한 조제액을 온도(T1)로부터 실온까지 강온했을 때의 저장 탄성률(G'(Pa)), 손실 탄성률(G"(Pa))의 변화를 도시한다. 40℃~35℃의 사이에서 저장 탄성률((G'(Pa))이 손실 탄성률(G"(Pa))을 웃돌고, 냉겔법에 의한 경질 캡슐의 조제에 적합한 조제액인 것이 도시되었다.
Figure pct00011
표 4에 있어서, "-"는 측정하고 있지 않은 것을 나타낸다.
3. 실시예 3
비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물로서, "점도값" 100mPa·s 이상의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 이용하여, 표 5에 나타내는 실시예 3-1의 조성의 캡슐 조제액을 이용해서 상기 Ⅲ-1.의 순서로 캡슐을 조제했다. 실시예 3에서의 캡슐 조제액은 성형 핀 침지 시의 온도 55℃에 있어서, 백탁한 분산액으로 되어 있었다.
또한, 상기 Ⅳ.의 방법에 의해 사이즈 2호의 경질 캡슐을 작성했다.
이어서, 얻어진 각 캡슐에 대하여, 상기 Ⅱ.1.에 따라서 제 1액 및 제 2액에서의 용출 시험을 실시했다. 실시예 3-1의 캡슐 조제액으로부터 조제된 캡슐을 제 1액에 침지 후, 2시간 후의 용출률은 1.4%이었다. 또한, 제 2액 중에서의 용출률은 30분으로 100%이었다. 실시예 3-1의 조제액으로부터 조제된 캡슐은 중성 용액에 대해서는 이용성인 것이 나타났다.
Figure pct00012
4. 실시예 4 및 비교예 4
비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물로서, 여러 가지 "점도값"의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 이용하여, 표 6에 나타내는 실시예 4-1~4-3 및 비교예 4-1~4-4의 조성의 캡슐 조제액을 이용해서 상기 Ⅲ-1.의 순서로 캡슐을 조제했다.
각 캡슐 조제액에 대하여, 브룩필드 점도계에 의한 점도 및 레오미터에 의한 강온 시에서의 동적 점탄성 거동을 상기의 장치 및 순서로 측정했다. 평가하는 특성은 ⅰ. 도 C에서의 조제액 유지(침지) 온도 T3=T5=약 55℃에서의 점도가 바람직한 범위에 있거나, ⅱ. 냉각 시에 있어서 도 C의 T4=약 30~50℃의 범위에서의 구조 점성 또는 냉겔화의 개시에 의한 급격한 점도 증가가 있거나, 그리고 ⅲ. 최종적으로, 실온 근처(20~30℃)의 건조 온도에서 G'>G"로 되어 겔화해 있거나의 3가지 점이다. 표 6에 캡슐 조제액의 조성, T5에서의 조제액 점도(브룩필드 점도계), 강온 시의 동적 점탄성 측정 결과, 즉, 실온 부근에서의 겔화의 유무(레오미터 측정으로 G'>G"라면 겔화로 판단), 약 30~50℃에서의 급격한 점도 증가의 유무를 나타낸다. HPMC의 "점도값"이 100mPa·s 이상인 경우(실시예 4-1, 4-2, 4-3)에 조제액의 점도가 1,000~3,000mPa·s 정도로 되고, 또한, 30~50℃에서의 급격한 점도 증가, 즉, 실온 근처에서의 겔화의 요건을 충족했다. 한편, HPMC의 "점도값"이 100mPa·s 미만인 경우(비교예 4-1, 4-2, 4-3), 약 30~50℃에서의 점도 증가가 완만하고, 실온 부근에서의 겔화도 보이지 않는 것이 나타났다.
따라서, 콜드 핀 침지법으로의 적용을 상정하고 있는 캡슐 조제액에 사용하는 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물의 "점도값"으로서는, 100mPa·s 이상이 바람직한 것이 나타났다.
Figure pct00013
5. 실시예 5 및 참고예 1
제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 중화된 제 ⅲ 성분이 본 개시에 관련되는 양태 3-1의 조제액의 조제 방법 및 콜드 핀 침지법의 조제액에 필요한 것을 확인하기 위해, 어느 쪽인가의 성분을 빼고, 그만큼의 질량을 단순히 정제수로 치환한 각종 용액을 작성하고, 캡슐 조제액으로서의 적성을 확인했다. 표 7에 조제액의 조성(어느 쪽의 경우에도 산화티탄은 포함하지 않는다), 레오미터에서의 강온 시의 동적 점탄성 측정 결과, 즉, 실온 부근에서의 겔화의 유무(레오미터 측정으로 G'>G"라면 겔화로 판단하고, "○"로 나타낸다. G'<G"이거나, 외견상 G'>G"이어도 G'가 매우 작아서, 실제상 고체화 불능한 경우에는, "×"로 나타낸다) 및 약 30~50℃에서의 급격한 점도 증가의 유무를 나타낸다. 또한, "자립 건조 피막 형성"으로서, 캐스트법에 의해 자립한 피막이 얻어지는지의 여부를 평가했다. 이 평가는 다른 지지재에 의하지 않고, 자립한 피막을 형성할 수 있는지의 여부, 나아가서는, 빈 경질 캡슐 피막으로서 적당한 기계 강도를 가지는지의 여부를 나타내고 있다. 이 경우, 100㎛ 정도의 두께의 캐스트 필름을 얻기 위해, 단순히 특성 성분을 물로 치환할 뿐만 아니라, 폴리머 성분 간의 비율은 유지한 채, 폴리머 고형분 농도를 적절히 조제하고 있는 경우가 있다. 표 7에 있어서 자립한 피막을 형성할 수 있는 것은 ○로 나타낸다. 캐스트법에 있어서 다소 폴리머 고형분 농도를 조제해도, 조제액을 도포하는 기판으로부터 벗길 때에 약하거나, 지나치게 부드러워서 자립 가능한 피막으로서 박리 곤란한 것은 ×로 나타낸다.
제 ⅰ 성분으로서 HPMC, 제 ⅱ 성분으로서 Eudragit(L30D55)의 분산액, 제 ⅲ 성분으로서 HP50(NaOH로 중화)의 3종의 성분 모두가 포함되는 본 개시에 관련되는 캡슐 조제액(실시예 5)과, 어느 쪽인가의 성분이 결여되는 참고예 1-1~1-8의 용액에 대하여, 강온 시의 동적 점탄성 거동을 비교했다. 모든 성분이 포함되는 실시예 5는 실시예 2-2에서 산화티탄을 제외한 경우와 대략 동일 조건으로 된다. 실시예 2-2로부터 산화티탄을 제외한 것을 기준으로 하여, 제외하는 성분은 단순히 동일 질량의 물로 치환한 것을 참고예 1-1~1-8로 했다.
제 ⅰ 성분이 부분 용해된 분산액 단독인 경우(참고예 1-1) 및 제 ⅰ 성분 분산액과 제 ⅲ 성분 중화액만을 포함하는 경우(참고예 1-4)에는 급격한 점도 증가가 보였지만, 최종적으로 실온 부근에서 G'<G"로 되어 버려서, 겔화하지 않았다.
제 ⅲ 성분(및 NaOH) 단독의 용액(참고예 1-2), 제 ⅱ 성분 단독의 분산액(참고예 1-3), 제 ⅲ 성분 중화액과 제 ⅱ 성분 분산액만을 포함하는 경우(참고예 1-5)에서는 전체 온도역에서 대략 완전히 액체적 거동을 나타내고, G', G" 함께 매우 작고, 55℃에서 실온에 걸쳐서 대략 100mPa·s 미만이었다.
제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분 분산액만을 포함하는(중화제를 포함하지 않는) 경우(참고예 1-6), 양 성분을 혼합한 직후에 현저한 응집이 일어나서, 캡슐 조제액으로서는 부적당했다. 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분을 포함하지만, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분을 전량 중화제로 완전 중화한 경우(참고예 1-7), 점도의 급격한 증가는 보였지만, 그 온도가 30℃보다 낮고, 실온 부근에서의 겔화(G'>G")가 일어나지 않았다. 이로부터, 장용성 경질 캡슐을 조제하기 위한 캡슐 조제액으로서는, 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 중화된 제 ⅲ 성분이 모두 갖추어져 있는 것이 중요하다고 생각되었다. 특히, 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분의 혼합 시에는, 제 ⅲ 성분의 중화에 이용된 염기성 중화제가 분산액의 응집을 방지하는 데 유효했다. 한편, 장용성 폴리머 전체가 중화되어 버리면(따라서, 제 ⅲ 성분뿐만 아니라, 제 ⅱ 성분까지 완전 중화되어 버리면) 바람직한 냉겔화 특성이 상실되었다. 또한, 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분(부분 중화)에서는(참고예 1-8), 혼합과 피막 형성은 가능하지만, 매우 약한 막밖에 형성할 수 없어서, 자립한 건조 피막화는 곤란했다. 제 ⅲ 성분의 존재에 의해 자립한 경질 캡슐로서 적당한 기계 강도를 실현할 수 있다.
Figure pct00014
Ⅴ-2. 조제예(조제 방법의 양태 3-2)
이하의 실시예 6~7에 있어서는, 조제예 Ⅲ-2(조제 방법의 양태 3-2)에 따라서 캡슐 조제액을 조제하고, 성형 방법 Ⅳ에 의하여 성형을 실시했다. 제 ⅰ 성분(제 1 성분), 제 ⅱ 성분(제 2 성분), 제 ⅳ 성분(제 4 성분) 및 제 ⅴ 성분(제 5 성분)의 고형분 질량 합계(폴리머 고형분 질량 합계)를 100질량%로 했을 때의 각각의 질량%를 α, γ, σ, φ로 했다. 염기성 중화제, 산화티탄(차광제)의 상기 폴리머 고형분 질량 합계에 대한 질량비를 각각 δ(%), ε(%)로 했다. 또한, 용매인 정제수와 제 ⅰ, ⅱ, ⅳ, ⅴ 성분의 고형분의 합계 질량에서의 제 ⅰ, ⅱ, ⅳ, ⅴ 성분의 고형분의 질량비를 폴리머 고형분 농도(%)로 했다. 표 8~9에 있어서, 중화도는 조제의 공정 A'에 있어서, L30D55분산액에 첨가하는 염기성 중화제의 L30D55고형분 질량에 대한 중화도이다. 여기에서의 염기성 중화제는 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분의 혼합에 의하여 즉시 응집이 발생하는 것을 방지할 목적으로 첨가되어 있고, 제 ⅱ 성분 자체의 용해에 의한 미립자화를 목적으로 한 것은 아니고, 그 중화도는 8% 정도로 충분히 낮게 할 수 있다.
또한, 실시예 6-8은 L30D55의 콜로이드 분산액 대신에, 건조하여 고체 분말화된 L10055를 공정 A'에서도 8% 정도의 중화도로 중화 용해하고 있던 미립자의 분산액을 이용했다.
1. 실시예 6
비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물로서, "점도값" 100mPa·s 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 이용하여, 표 8에 나타내는 실시예 6-1~6-10의 조성의 캡슐 조제액을 이용해서 상기 Ⅲ-2.의 순서로 캡슐 조제액을 조제했다. 각 캡슐 조제액은 성형 핀 침지 시의 온도(T5)에 있어서, 모두 백탁한 분산액으로 되어 있었다. 또한, 산화티탄 투입 전이어도, 백탁(현탁) 또는 반투명의 분산액으로 되어 있는 것은 별도로 확인했다.
Figure pct00015
이어서, 얻어진 각 캡슐에 대하여, 상기 Ⅱ.1.에 따라서 제 1액 및 제 2액에서의 용출 시험을 실시했다. 각 캡슐을 제 1액에 침지 후, 2시간 후의 용출률은 제 5 성분인 PVA를 10질량% 이상을 포함하는 실시예 6-4의 10.1%의 경우를 제외하고, 어느 쪽도 10% 미만이고, 산성 용액에 대한 난용성이 나타났다. 한편, 각 캡슐을 제 2액에 침지 후, 45분 후의 용출률은 어느 쪽의 캡슐도 90% 이상이었다. 어느 쪽의 캡슐도 중성 용액에 대해서는 이용성인 것이 나타났다.
도 6 및 도 7에 실시예 6-2에서의 캡슐 조제액의 광학 현미경상 및 캡슐 피막의 단면의 주사형 전자 현미경상을 각각 도시했다. 캡슐 조제액은 제 ⅰ 성분인 HPMC의 미세한 고체 입자가 분산된 분산액인 것이 확인되었다. 또한, 건조 후의 캡슐 피막에는 HPMC를 주성분으로 하는 섬상을 포함하는 해도 구조를 가지고 있는 것이 확인되었다. 또한, 라만 분석법으로부터는, 조제액 중의 각 폴리머 성분의 조성이 캡슐 피막 중에서도 대략 유지되고 있는 것을 확인할 수 있었다.
2. 실시예 7 및 참고예 2
제 ⅰ 성분 및 제 ⅱ 성분, 제 ⅳ 성분 및 염기성 중화제가 모두 갖추어져 있는 것이 본 개시에 관련되는 콜드 핀 침지법의 조제액에 필요한 것을 확인하기 위해, 조제 방법의 양태 3-2에 있어서, 어느 쪽인가의 성분을 빼고, 그만큼의 질량을 단순히 정제수로 치환한 각종 용액을 작성하고, 캡슐 조제액으로서의 적성을 확인했다. 표 9에 조제액의 조성(어느 쪽의 경우도 산화티탄은 포함하지 않는다), 레오미터에서의 강온 시의 동적 점탄성 측정 결과, 즉, 실온 부근에서의 겔화의 유무 및 약 30~50℃에서의 급격한 점도 증가의 유무를 나타낸다. 또한, "자립 건조 피막 형성"의 가부도 나타냈다.
Figure pct00016
제 ⅰ 성분으로서 HPMC, 제 ⅱ 성분으로서 Eudragit, L30D55의 분산액, 제 ⅳ 성분으로서의 2종의 조합 및 염기성 중화제의 모두가 포함되는 본 개시에 관련되는 캡슐 조제액(실시예 7)과, 어느 쪽인가의 성분이 결여되는 참고예 2-1~2-16의 용액으로 강온 시의 동적 점탄성 거동을 비교했다. 모든 성분이 포함되는 실시예 7은 실시예 6-2에서 산화티탄을 제외한 경우와 동일 조건으로 된다. 실시예 6-2에서 산화티탄을 제외한 것을 기준으로 하여, 제외한 성분은 단순히 동일 질량의 물로 치환한 것을 참고예 2-1~2-16으로 했다.
제 ⅰ 성분이 부분 용해된 분산액(참고예 2-1)은 30~50℃에서의 점도 상승은 나타냈지만, 실온 부근에서의 겔화(G'>G")는 나타내지 않았다. 제 ⅱ 성분 분산액(참고예 2-2), 제 ⅳ 성분 분산액(참고예 2-3), 제 ⅴ 성분 용액(참고예 2-4)이 각각 단독으로는 전체 온도역에서 대략 완전히 액체적 거동을 나타내고, G', G" 함께 매우 작고, 55℃에서 실온에 걸쳐서 대략 100mPa·s 미만이었다. 즉, 강온 과정에서의 적당한 점도 상승도, 실온 부근에서의 냉겔화능도 나타내지 않았다. 또한, 제 ⅰ 성분을 제외한 다른 2성분(참고예 2-5, 2-6, 2-7) 또는 3성분(참고예 2-8)의 혼합액, 제 ⅰ 성분과 제 ⅳ 성분의 혼합액(참고예 2-9), 제 ⅰ 성분과 제 ⅴ 성분의 혼합액(참고예 2-10), 제 ⅰ 성분과 제 ⅳ 성분과 제 ⅴ 성분의 혼합액(참고예 2-11)에서도 강온 과정에서의 적당한 점도 상승과 냉겔화능을 나타내지 않았다.
제 ⅰ 성분과, 염기성 중화제 없는(중화도 0%) 제 ⅱ 성분 분산액만을 포함하는 경우(참고예 2-12), 양 성분을 혼합한 직후에 현저한 응집이 일어나서, 캡슐 조제액으로서는 부적당했다. 이 현상은 제 ⅳ 성분 또는 제 ⅴ 성분의 존재에는 영향을 주지 않았다. 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분을 포함하지만, 제 ⅱ 성분을 중화제로 완전 중화한 경우(참고예 2-13, 참고예 2-16), 강온 시에 점도의 약간의 증가는 보였지만, 전체적으로 매우 낮은 점도(대략 100mPa·s 이하)에서 G'<G"의 상태로 되어, 바람직한 냉겔화 특성이 상실되었다. 제 ⅰ 성분과 중화도 7.8%의 제 ⅱ 성분을 혼합한 (참고예 2-14, 2-15) 경우에만 적당한 냉겔화 특성이 얻어졌다. 이로부터, 장용성 경질 캡슐을 조제하기 위한 캡슐 조제액으로서는, 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅱ 성분을 부분적으로 중화할 수 있는 염기성 중화제가 모두 갖추어져 있는 것이 중요하다고 생각되었다. 특히, 장용성 폴리머가 장용성 메타크릴산 코폴리머만인 경우, 중화도가 대략 25%보다 높으면, G'<G"로 되어, 냉겔화 특성이 상실되는 경향이 있다.
당연하지만, 장용성 폴리머인 제 ⅱ 성분의 존재를 없애고 건조 후의 피막의 장용성은 담보할 수 없다. 또한, 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분과 적량의 염기성 중화제가 존재(참고예 2-14)해도, 건조 후의 피막은 매우 약하고, 제 ⅳ 성분인 NE30D를 포함하는 경우에(참고예 2-15), 자립한 피막화를 실현할 수 있었다. 또한, 제 ⅳ 성분을 모두 제 ⅴ 성분으로 치환한 경우, pH 1.2, 2시간 후의 용출이 커져서, 장용성이 손상되는 경향이 있다. 제 ⅴ 성분은 제 ⅳ 성분과 합쳐서 이용함으로써 장용성을 손상하지 않고, 피막의 기계적 특성, 특히, 균열되기 쉬움을 개선할 수 있었다.
이밖에, 참고예 2-12, 2-13, 2-14에 준하여 제 ⅰ 성분을 HPMC, 제 ⅱ 성분을 FS30D로 한 경우, 제 ⅰ 성분을 MC 또는 HPC로 하고, 제 ⅱ 성분을 L30D55로 한 경우에도, 중화도가 제로에서는 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분(콜로이드 분산액)의 혼합에 의해 즉시 응집하고, 중화도가 100%에서는 냉겔 성능을 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 2~20% 범위 내의 중화도로 적절히 조절하는 것이 캡슐 조제액의 냉겔 성능을 얻기 위해 필요하다.
3. 실시예 8
제 1~4 성분 또는 제 1~5 성분의 모두를 포함하는 장용성 경질 캡슐의 예를 표 10에 각각 실시예 8-1 및 8-2로서 나타냈다. 조제예 Ⅲ-1(조제 방법의 양태 3-1)에 따라서 캡슐 조제액을 조제하고, 성형 방법 Ⅳ에 의하여 성형을 실시했다. 제 ⅰ 성분(제 1 성분), 제 ⅱ 성분(제 2 성분), 제 ⅲ 성분(제 3 성분), 제 ⅳ 성분(제 4 성분) 및 제 ⅴ 성분(제 5 성분)의 고형분 질량 합계(폴리머 고형분 질량 합계)를 100질량%로 했을 때의 각각의 질량%를 α, β, γ, σ, φ로 했다. 염기성 중화제(NaOH), 산화티탄(차광제)의 상기 폴리머 고형분 질량 합계에 대한 질량비를 각각 δ(%), ε(%)로 했다. 또한, 용매인 정제수와 제 ⅰ~ⅲ 성분의 고형분의 합계 질량에서의 제 ⅰ~ⅴ 성분의 고형분의 질량비를 폴리머 고형분 농도(%)로 했다. 표 10에 각각의 구체적인 조성을 나타냈다. 또한, 이들의 표 중에 있어서 중화도(대 제 ⅲ 성분)란, 조제 방법의 공정 A에서의 제 ⅲ 성분의 중화 용해의 중화도이다. 기본적으로, 공정 A에서의 제 ⅲ 성분의 중화도는 100%에서 완전 중화로 하고 있다. 염기성 중화제가 암모니아인 실시예 8-1의 경우만 휘발성을 고려하여 과잉의 암모니아를 첨가하고 있지만, 최종적인 피막 내의 잔류분은 100%보다 대폭으로 적은 것으로 추정된다.
어느 쪽의 경우도 장용성 경질 캡슐로서 충분한 용해 특성 및 기계적 강도를 가지고 있었다.
Figure pct00017
Ⅵ. 실시예 1~8에서의 캡슐 피막의 기계적 강도
실시예 1~7에서의 경질 캡슐화된 피막의 경도는 빈 경질 캡슐 피막으로서 안정된 형상을 유지하는 데 충분한 기계적 강도가 있었다.
이들의 실시예 중, 실시예 1-1, 1-4, 1-6, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-6, 6-1, 6-2, 6-4, 6-6에 있어서, 동 처방의 캐스트 필름을 작성하여 인장 시험을 실시했을 때, 그 탄성률은 상대 습도 60%에서 2~5GPa의 범위인 것을 확인할 수 있었다. 또한, 신장률은 저습도측의 22% 상대 습도 조건에서도 3~10%의 범위에 있고, 통상의 핸들링으로 크게 변형하거나, 균열되는 등의 문제는 보이지 않는 기계적 강도를 가지는 것을 확인할 수 있었다. 제 4 성분은 캡슐 피막의 파단 신장률을 크게 하여 균열성을 개선하는 효과가 있었다. 또한, 제 5 성분의 PVA는 특히 상대 습도가 50%보다 낮은 범위에서의 캡슐 피막의 경도와 파단 신장률, 즉, 균열성을 개선하는 효과가 있었다. 또한, 제 5 성분인 가소제(PEG35000 또는 PG)가 10질량%를 넘은 실시예 6-5와 6-10에서는 파단 신장률은 커져서 균열성은 개선되지만, 상대 습도 60%의 고습도 하에서의 경도(탄성률)가 2GPa를 밑돌았다.
Ⅶ. 실시예 1~8에서의 밴드 시일의 효과
실시예 1~8에서의 용출 시험에 있어서, 밴드 시일(예를 들면, HPMCAS-MF를 물과 에탄올 2:8의 비율의 용매에 용해시킨 용액으로 이루어지는 밀봉액을 사이즈 2호 캡슐의 동체부의 캡과 보디를 끼워맞춘 부위에 5㎜ 정도의 폭으로 띠형상으로 도포 후, 건조했다)을 적용한 경우, 적용하지 않은 경우에 비하여 용출률에는 거의 영향이 없었다. 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐은 제 1액 중에서 약간 팽윤하는 성질이 있고, 이것이 캡과 보디의 간극을 효과적으로 막기 때문이라고 생각된다. 다만, 제 1액에 침지하고나서 2시간 후의 용출률이 10% 정도를 나타내는 캡슐에서는 밴드 시일의 적용에 의해 1~2% 정도 용출률의 저하가 보이는 경우도 있고, 보다 확실한 용출 억제가 필요한 경우에는, 밴드 시일을 적용하는 것이 유효하다고 생각되었다.
Ⅷ. 실시예 9
실시예 1-1의 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐(사이즈 2호)에 아세트아미노펜 혼합말을 충전한 캡슐 제제를 준비하고, 이것을 내부 캡슐로 했다. 히프로멜로스 캡슐(Quali-V(등록 상표), 사이즈 00호)에 카페인 100㎎와, 상기 내부 캡슐을 충전한 2중 캡슐 구조를 가지는 캡슐 제제를 준비했다. 제 1액 중에서 2시간 용출 시험을 실시한 후, 제 2액 중에서 용출 시험을 실시했다. 카페인 및 아세트아미노펜의 용출률의 시간 변화를 도 8에 도시한다. 제 1액 중에서는 pH 의존성이 없는 히프로멜로스 캡슐만이 용해하고, 알맹이의 카페인만이 단시간에 대략 100% 용출했지만, 내측의 본 개시에 관련되는 장용성 경질 캡슐은 용해하지 않고, 아세트아미노펜의 용출은 대략 제로이었다. 제 2액 중으로 이행하고나서 신속히 용해가 시작되고, 아세트아미노펜이 약 30분으로 100% 용출하고 있는 것이 나타났다.

Claims (66)

  1. 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하고, 또한 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 적어도 하나의 성분을 포함하는 피막으로 이루어지는 장용성 경질 캡슐로서,
    제 1 성분은 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이고,
    제 2 성분은 장용성 메타크릴산 코폴리머이고,
    제 3 성분은 장용성 셀룰로오스 화합물이고,
    제 4 성분은 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머이고, 또한,
    제 5 성분은 폴리비닐알코올, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 장용성 메타크릴산 코폴리머가 메타크릴산과 메타크릴산메틸 및 아크릴산메틸의 코폴리머, 또는 메타크릴산과 아크릴산에틸의 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 메타크릴산 코폴리머가 메타크릴산 40~60질량%와 아크릴산에틸 60~40질량%로 이루어지는 코폴리머인 것을 특징으로 하는
    장용성 경질 캡슐.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머가 메타크릴산메틸과 아크릴산에틸의 코폴리머인
    장용성 경질 캡슐.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 1 성분의 비율을 α질량%, 제 2 성분의 비율을 β질량%, 제 3 성분의 비율을 γ질량%, 제 4 성분의 비율을 σ% 및 제 5 성분의 비율을 φ로 한 경우에, 0.5≤(β＋γ＋σ/(α＋β＋γ＋σ＋φ)≤0.9이고, 또한, 0.4≤(β＋γ)/(β＋γ＋σ)인
    장용성 경질 캡슐.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 1 성분의 비율을 α질량%, 제 2 성분의 비율을 β질량%, 제 3 성분의 비율을 γ질량%, 제 4 성분의 비율을 σ% 및 제 5 성분의 비율을 φ로 한 경우에, 0.05≤α/(α＋β＋γ＋σ＋φ)≤0.5인
    장용성 경질 캡슐.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 2 성분의 비율을 β질량% 및 제 3 성분의 비율을 γ질량%로 한 경우에, 0.1≤β/(β＋γ)≤1인
    장용성 경질 캡슐.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 피막에 포함되는 제 1 성분, 제 2 성분, 제 3 성분, 제 4 성분 및 제 5 성분의 질량의 합계를 100질량%로 한 경우의 제 1 성분의 비율을 α질량%, 제 2 성분의 비율을 β질량%, 제 4 성분의 비율을 σ% 및 제 5 성분의 비율을 φ로 한 경우에, γ=0이고, 또한, 0.3≤β/(α＋β＋γ＋σ＋φ)≤0.7인
    장용성 경질 캡슐.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2 성분의 적어도 일부가 그 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염으로서 포함되는 및/또는 제 3 성분의 적어도 일부가 그 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염으로서 포함되는
    장용성 경질 캡슐.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 피막에 포함되는 상기 제 2 성분 및 제 3 성분에서의 염을 형성한 카르복실기와 염을 형성하고 있지 않은 카르복실기의 몰수의 합계를 100몰%로 한 경우, 염을 형성한 카르복실기의 함유량이 2~50몰%인
    장용성 경질 캡슐.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피막의 두께가 50~250㎛인
    장용성 경질 캡슐.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 피막의 25℃, 상대 습도 60%에서의 탄성률이 1GPa~5GPa인
    장용성 경질 캡슐.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 피막의 25℃, 상대 습도 22%에서의 파단 신장률이 2%~30%인
    장용성 경질 캡슐.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 경질 캡슐의 피막이 해도 구조를 포함하고, 섬상이 실질적으로 제 1 성분으로 이루어지는
    장용성 경질 캡슐.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 섬상의 단경이 0.1㎛ 이상, 또한 30㎛ 미만인
    장용성 경질 캡슐.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH1.2를 가지는 용액을 이용한 용출 시험에 있어서, 2시간 후의 상기 장용성 경질 캡슐의 용출률이 25% 이하인
    장용성 경질 캡슐.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 용출 시험에서의 장용성 경질 캡슐의 용출률이 10% 이하인
    장용성 경질 캡슐.
  20. 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 약학적 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제 및 용액을 포함하고, 또한 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 적어도 하나의 성분을 포함하는 장용성 경질 캡슐 조제액으로서,
    제 ⅰ 성분은 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이고,
    제 ⅱ 성분은 장용성 메타크릴산 코폴리머이고,
    제 ⅲ 성분은 장용성 셀룰로오스 화합물이고,
    제 ⅳ 성분은 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머이고, 또한,
    제 ⅴ 성분은 폴리비닐알코올, 가소제 및 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 제 ⅰ 성분이 고체 입자로서 분산되어 있는
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 제 ⅱ 성분의 일부 및/또는 제 ⅲ 성분의 일부가 상기 염기성 중화제에 의하여 부분 중화되어 있는
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 부분 중화의 중화도가 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분의 완전 중화에 필요한 몰수에 대하여 2~50%인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 ⅱ 성분이 콜로이드 입자로서 분산되어 있는
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 메타크릴산 코폴리머가 메타크릴산과 메타크릴산메틸 및 아크릴산메틸의 코폴리머 또는 메타크릴산과 아크릴산에틸의 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 셀룰로오스 화합물의 일부 또는 전부를 제 ⅳ 성분인 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머로 치환한 것을 특징으로 하는
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머가 메타크릴산메틸과 아크릴산에틸의 코폴리머인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    상기 제 ⅳ 성분이 콜로이드 입자로서 분산되어 있는
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 ⅰ 성분의 비율을 α'질량%로 하고, 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅲ 성분의 비율을 γ'질량%, 제 ⅳ 성분의 비율을 σ'질량% 및 제 ⅴ 성분의 비율을 φ'질량%로 한 경우에, 0.5≤(β'＋γ'＋σ')/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')≤0.9이고, 또한, 0.4≤(β'＋γ')/(β'＋γ'＋σ')인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 하고, 제 ⅰ 성분의 비율을 α'질량%, 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅲ 성분의 비율을 γ'질량%, 제 ⅳ 성분의 비율을 σ'질량% 및 제 ⅴ 성분의 비율을 φ'질량%로 한 경우에, 0.05≤α'/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')≤0.5인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  33. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분 및 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 한 경우의 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅲ 성분의 비율을 γ'질량%로 한 경우에, 0.1≤β'/(β'＋γ')≤1인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 장용성 경질 캡슐 조제액에 포함되는 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 질량의 합계를 100질량%로 한 경우의 제 ⅰ 성분의 비율을 α'질량%, 제 ⅱ 성분의 비율을 β'질량%, 제 ⅳ 성분의 비율을 σ'질량% 및 제 ⅴ 성분의 비율을 φ'질량%로 한 경우에, γ'=0이고, 또한, 0.3≤β'/(α'＋β'＋γ'＋σ'＋φ')≤0.7인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 염기성 중화제에 의한 제 ⅱ 성분의 중화도가 2~20%인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  36. 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기성 중화제가 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  37. 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기성 중화제가 암모니아 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    장용성 경질 캡슐 조제액을 100질량%로 했을 때에, 상기 제 ⅰ 성분, 제 ⅱ 성분, 제 ⅲ 성분, 제 ⅳ 성분 및 제 ⅴ 성분의 합계량이 10~30질량%인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  39. 제20항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    점도가 100~10,000mPa·s인
    장용성 경질 캡슐 조제액.
  40. 용매 중에 약학적 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제가 존재하는 조건 하에서 제 ⅰ 성분과 제 ⅱ 성분이 혼합되는 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법으로서, 제 ⅰ 성분은 점도값이 100mPa·s~100,000mPa·s의 범위인 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이고, 제 ⅱ 성분은 장용성 메타크릴산 코폴리머인
    조제 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 비이온성 수용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    상기 장용성 메타크릴산 코폴리머가 메타크릴산과 메타크릴산메틸 및 아크릴산메틸의 코폴리머 또는 메타크릴산과 아크릴산에틸의 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기성 중화제가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  44. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기성 중화제가 암모니아 및 탄산암모늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 A: 제 ⅲ 성분의 중화액을 준비하는 공정,
    공정 B: 상기 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액에 제 ⅰ 성분을 추가하고, 제 ⅰ 성분의 부분 용해액을 준비하는 공정 및,
    공정 C: 상기 제 ⅱ 성분의 분산액을 중화액 또는 부분 용해액과 혼합하는 공정을 순서 무관하게 포함하는
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법으로서, 제 ⅲ 성분은 장용성 셀룰로오스 화합물인
    조제 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 장용성 셀룰로오스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서,
    상기 공정 A가 상기 제 ⅲ 성분을 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제에 의해 적어도 부분적으로 중화하여 용매에 용해시키는 중화액을 조제하는 공정이고, 그 중화도가 50% 이상 또는 완전히 중화되어 있는
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공정 B가 상기 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액 또는 상기 제 ⅲ 성분의 중화액과 상기 제 ⅱ 성분의 분산액의 혼합액에 상기 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 부분 용해액을 조제하는 공정이고, 부분 용해액을 조제하는 공정이 제 ⅰ 성분을, 제 ⅰ 성분의 흐림점(TO) 이상의 제 1 온도(T1)로 제 ⅲ 성분을 포함하는 중화액 또는 제 ⅲ 성분의 중화액과 제 ⅱ 성분이 분산액의 혼합액에 첨가하고, 상기 흐림점보다도 낮은 제 2 온도(T2)로 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 분산액을 조제하는 공정인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공정 A, B, 또는 C에서 준비된 용액과 제 ⅳ 성분인 수불용성 (메타)아크릴산에스테르 코폴리머를 혼합하는 공정 D를 포함하는
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머가 메타크릴산메틸과 아크릴산에틸의 코폴리머인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공정 B, C, 또는 D에서 얻어진 용액을 상기 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 E를 더 포함하는
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  52. 공정 A': 제 ⅱ 성분의 부분 중화액을 준비하는 공정,
    공정 B': 제 ⅰ 성분의 부분 용해액을 준비하는 공정 및,
    공정 C': 제 ⅳ 성분의 분산액을 공정 A 또는 B에서 준비된 용액과 혼합하는 공정을 순서 무관하게 포함하는
    제40항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법으로서,
    제 ⅳ 성분은 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머인
    조제 방법.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 수불용성 (메타)아크릴산알킬에스테르 코폴리머가 메타크릴산메틸과 아크릴산에틸의 코폴리머인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서,
    상기 공정 A'가 상기 제 ⅱ 성분을 약학적으로 또는 식품 첨가물로서 허용되는 염기성 중화제에 의해 적어도 부분적으로 중화하여 용매에 용해시키는 중화액을 조제하는 공정이고, 그 중화도가 2~20%인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공정 B'가 상기 제 ⅱ 성분을 포함하는 중화액에 상기 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 부분 용해액을 조제하는 공정이고,
    상기 부분 용해액을 조제하는 공정이 제 ⅰ 성분을, 제 ⅰ 성분의 흐림점(TO) 이상의 제 1 온도(T1)로 제 ⅱ 성분을 포함하는 중화액 또는 제 ⅱ 성분의 중화액과 상기 제 ⅳ 성분의 분산액의 혼합액에 첨가하고, 상기 흐림점보다도 낮은 제 2 온도(T2)로 제 ⅰ 성분을 부분 용해시킨 분산액을 조제하는 공정인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  56. 제55항에 있어서,
    상기 공정 B' 또는 C'에서 얻어진 용액을 상기 제 ⅰ 성분의 흐림점보다도 낮은 제 3 온도(T3)로 유지하는 공정 E'를 더 포함하는
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  57. 제51항 또는 제56항에 있어서,
    상기 제 3 온도(T3)의 범위가 40℃~60℃인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  58. 제48항 내지 제51항 및 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 온도(T1)의 범위가 60℃~90℃인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  59. 제48항 내지 제51항 및 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2 온도(T2)의 범위가 30℃~60℃인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  60. 제40항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 경질 캡슐 조제액의 점도가 100~10,000mPa·s인
    장용성 경질 캡슐 조제액의 조제 방법.
  61. 하기 공정을 포함하는 장용성 경질 캡슐의 조제 방법:
    제20항 내지 제39항 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐 조제액 또는 제40항 내지 제60항 중 어느 한 항에 기재된 조제 방법에 의해 얻어진 장용성 경질 캡슐 조제액 내에 상기 장용성 경질 캡슐 조제액의 온도보다도 낮은 표면 온도를 가지는 몰드 핀을 침지하는 제 1 공정; 및
    상기 장용성 경질 캡슐 조제액으로부터 몰드 핀을 끌어올려서 몰드 핀에 부착한 장용성 경질 캡슐 조제액을 건조시키는 제 2 공정.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 장용성 경질 캡슐 조제액의 온도가 40~60℃인
    장용성 경질 캡슐의 조제 방법.
  63. 제62항 또는 제61항 또는 제62항에 있어서,
    상기 조제액에 침지하기 전의 몰드 핀의 표면 온도가 5~40℃인
    장용성 경질 캡슐의 조제 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    몰드 핀에 부착한 장용성 경질 캡슐 조제액을 건조하는 온도가 40℃ 미만인
    장용성 경질 캡슐의 조제 방법.
  65. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐에 대해, 장용성 메타크릴산 코폴리머 및 장용성 셀룰로오스 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 장용성 폴리머의 적어도 부분 중화된 희석 수용액, 또는 물/에탄올 또는 물/이소프로판올 용제에 용해한 액으로 이루어지는 밀봉액에 의하여 밀봉된 것을 특징으로 하는
    장용성 경질 캡슐 제제.
  66. 산성 조건으로 용해 가능한 경질 캡슐의 내부에 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 장용성 경질 캡슐을 내포하는 것을 특징으로 하는
    경질 캡슐 제제.
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