KR20200033269A

KR20200033269A - 골수형성이상 증후군의 치료 방법

Info

Publication number: KR20200033269A
Application number: KR1020207003450A
Authority: KR
Inventors: 알렉산드라 리조; 재클린 시릴로 부솔라리
Original assignee: 제론 코포레이션
Priority date: 2017-07-28
Filing date: 2018-07-27
Publication date: 2020-03-27
Anticipated expiration: 2038-07-27
Also published as: AU2024219941A1; ZA202000070B; JP7316261B2; WO2019023667A1; NZ802277A; MX2025005894A; UA127701C2; EP3658156A1; KR102867725B1; SG11201913984RA; JP7654761B2; CL2021001096A1; JP2025013669A; TW202432146A; US20190030064A1; MA49688A; AU2018307983A1; US12171778B2; TWI906757B; NZ760873A

Abstract

본 개시내용은 저메틸화제(HMA; hypomethylating agent) 및 레날리도미드(lenalidomide) 또는 둘 모두로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험(naive)인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS; myelodysplastic syndrome)을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 텔로머라제 저해제, 예컨대 이메텔스탓(imetelstat) 또는 이메텔스탓 소듐을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 치료되는 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS로 분류되고/되거나 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS를 가진다.

Description

골수형성이상 증후군의 치료 방법

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 미국 가출원 62/538,315(2017년 7월 28일에 출원됨), 미국 가출원 62/595,329(2017년 12월 6일에 출원됨) 및 미국 가출원 62/685,542(2018년 6월 15일에 출원됨)에 대해 우선권을 주장하며, 각각의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 출원된 서열 목록을 함유하고, 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 2018년 6월 19일에 생성된 상기 ASCII 복사본(copy)은 명칭이 JBI5134WOPCTl_SL.txt이고, 크기가 573 바이트이다.

기술분야

본 출원은 저메틸화제(HMA; hypomethylating agent), 레날리도미드(lenalidomide) 또는 둘 모두를 이용한 치료에 무경험(naive)인 환자에서, 텔로머라제 저해제를 사용하여 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome)(예컨대 IPSS 저등급 및 중등급-1 위험 비-del(5q) MDS)을 치료하는 것에 관한 것이다.

A. 골수형성이상 증후군

골수형성이상 증후군(MDS)은 혈액 및 골수의 암을 포함하는 증상 그룹이다. 이들 MDS는 또한, 불응성 빈혈, 모세포 증가 불응성 빈혈(refractory anemia with excess blasts), 다계통 형성이상 불응성 혈구감소증(refractory cytopenia with multilineage dysplasia), 단일계통 형성이상 불응성 혈구감소증(refractory cytopenia with unilineage dysplasia) 및 만성 골수단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia)과 같은 질병을 포함한다. MDS는 골수 부류(myeloid class)의 혈액 세포의 비효과적인 생성을 수반하는 혈액 의학적 질환의 집합이다. MDS에서, 미성숙 혈액 줄기세포(모세포)는 건강한 적혈구, 백혈구 또는 혈소판이 되지 않는다. 모세포는 골수에서 사망하거나, 또는 혈액으로 이동한 후 곧 건강한 백혈구, 적혈구 및/또는 혈소판이 골수에서 형성될 여지를 거의 남기지 않는다.

MDS는 주로 노인에게 영향을 주며, 빈혈과 다른 혈구감소증, 및 백혈병성 형질변환(leukemic transformation)의 고위험을 특징으로 한다(문헌[Cheson et al, Blood 2006;108:419-425]). 임상 실무에서, 달리 원인불명인 빈혈이 다른 혈구감소증, 증가된 평균 혈구 용적(mean corpuscular volume) 또는 증가된 적혈구 분포 폭과 연관이 있는 경우, MDS가 의심된다. 진단은 골수 검사 및 세포유전학적 연구를 수반한다. 골수는 전형적으로 과증식성이다. 진단은 10% 이상의 유용 세포(informative cell)에서 적혈구, 과립구 또는 거핵구 형성이상의 실증을 기초로 한다(문헌[Vardiman, et al, Blood 2009;114(5):937-951]). MDS는 시간이 지남에 따라 진행될 수 있다. 예를 들어, MDS 환자는 종종, 중증 빈혈을 발병시키고 빈번한 혈액 수혈을 필요로 한다. 낮은 또는 기능 장애인 혈소판 및 호중구로 인해 출혈 및 감염 위험이 또한, 각각 발생한다. 일부 경우, 질병은 악화되고, 환자는 점진적 골수 부전(progressive bone marrow failure)에 의해 유발되는 혈구감소증(낮은 혈액 수(count))을 발병시킨다. 다른 경우, 질병은 급성 골수성 백혈병(AML; acute myelogenous leukemia)으로 형질변환된다. 골수 골수모세포의 전체 백분율이 특정 컷오프(세계 보건 기구(WHO)에 대해 20% 및 프랑스-미국-영국(FAB) 하위유형에 대해 30%)보다 높아지면, AML로의 변화는 발생한 것으로 여겨진다. 제한된 치료 옵션은 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성 또는 불응성인 더 낮은 위험성 MDS를 갖는 환자에게 존재한다.

MDS를 평가하기 위한 표준 예후 툴은 국제 예후 점수 시스템(IPSS; International Prognostic Scoring System)이며, 이는 환자를 골수 모세포, 세포유전학, 및 혈구감소증의 존재를 포함한 몇몇 예후 변수를 기초로 저등급, 중등급-1, 중등급-2 및 고등급-위험 범주로 분류한다. 이들 4개 그룹에 대한 중앙값 생존율은 각각 5.7년, 3.5년, 1.2년 또는 0.4년으로 추정되었다. 이들 그룹에서 25%의 환자가 AML을 발병시키는 데까지의 중앙값 시간은 각각 9.4년, 3.3년, 1.1년 및 0.2년이었다(문헌[Greenberg et al, Blood 1997; 89(6):2079-2088]). 저등급 및 중등급-1 위험 MDS를 갖는 환자는 "저(lower)-위험" 질병을 갖는 것으로 지칭될 수 있는 반면, 중등급-2 및 고등급 위험 MDS를 갖는 환자는 "고(higher)-위험" 질병 환자로서 지칭될 수 있다.

서방 국가에서 70세 이상의 환자에서, MDS의 발생률은 1년 당 100,000명 인구 당 대략 30 내지 40 건으로 보수적으로 추정되었다. 노령화 인구로 인해, MDS의 증례 수는 증가할 것으로 예상된다. 저-위험 환자의 백혈병성 형질변환의 감소된 비율(rate)로 인해, 대부분의 환자는 환자-보고 결과에서 두드러진 효과를 갖는 빈혈 및 빈혈-관련 증상에 의해 영향을 받는다(문헌[Almeida et al, Leukemia Res. 2017; 52:50-57]). MDS를 갖는 많은 빈혈 환자는 결국, 적혈구("RBC") 수혈에 대한 의존성을 발달시키며; 증거는, 만성 RBC 수혈로 인한 철 부하(overload)가 질병의 전체 이환율(morbidity)에서 기여 인자일 수 있음을 시사한다(문헌[Malcovati et al, J Clin Oncol 2005;23:7594-7603; Malcovati et al, Haematologica 2006;91: 1588-1590; Steensma DP., Mayo Clinic Proc. 2015;90(7):969-983]). 1992년과 2004년 사이에 이탈리아에서 WHO 기준에 따라 MDS를 진단받은 426명의 환자로부터의 후향적 데이터(retrospective data)의 분석은, 매달 2 단위의 수혈 요건이 MDS 환자의 기대 수명을 대략 50%까지 감소시킴을 보여주었다(문헌[Malcovati et al., Haematologica 2006]).

B. IPSS 저등급 및 중등급-1 위험 비-del(5q) MDS에 대한 현재의 치료

MDS에 대한 치료 전략은 대체로 IPSS 점수를 기초로 한다. 치료되지 않은 경우 중앙값 생존율이 불과 약 12개월인 IPSS 중등급-2 또는 고등급 위험(고-위험 MDS)으로서 분류되는 환자에서, 치료 목적은 질병 과정을 변형시키며, AML로의 진행을 피하고, 생존율을 연장시키는 것이다. IPSS 저등급 또는 중등급-1 위험(저-위험 MDS)으로서 분류되는 환자에서, 생존율은 더 길지만, 많은 환자는 MDS 이외의 원인으로 사망한다. 이들 환자의 치료는 주로, 혈구감소증 및 수혈의 결과를 개선하고 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다(문헌[Ades et al., Lancet 2014; 383(9936): 2239-2252]).

적혈구생성-자극제

저-위험 비-del(5q) MDS를 갖는 환자에 대해, 빈혈의 제1선 치료는 종종 적혈구생성-자극제(ESA) 또는 다른 조혈 성장 인자의 사용을 수반한다. 과립구 콜로니-자극 인자와 함께 또는 없이 고-용량 ESA(예를 들어 에포에틴 알파(epoetin alfa))는 30% 내지 50%의 범위에서 적혈구 반응률 및 2년의 중앙값 기간(id.)을 산출하였다. ESA에 대한 반응에 대한 주된 바람직한 예후 인자는 낮은 또는 부재하는(absent) RBC 수혈 요건(<2 충전된(packed) 적혈구 단위/월) 및 낮은 혈청 에리트로포이에틴 수준(≤500 단위/L)이다(문헌[Hellstrom-Lindberg et al., Br J Haematol. 2003;120(6): 1037-1046]). 연구는, ESA가 고-위험 MDS 및 AML로의 진행 위험에 아무런 효과가 없음을 보여주었고, 이들 ESA가 심지어 RBC 수혈 단독과 비교하여 저-위험 MDS에서 생존율을 향상시킬 수 있음을 강하게 시사한다(문헌[Garcia-Manero et al., J Clin Oncol. 2011;29(5):516-523]). 고-위험 MDS 또는 AML로의 수반(concomitant) 진전의 부재 시, ESA에 대해 1차적 불응성을 갖거나 반응 달성 6개월 이내에 재발한 환자는 AML 형질변환의 상대적으로 높은 위험(23.1%) 및 짧은 생존율(중앙값 3년)을 갖는 것으로 관찰된 반면, 치료에 반응하였고 6개월이 지나 재발한 환자는 실패 후 7년째에 9% AML 위험 및 4.5년의 중앙값 전체 생존율을 가진 보다 바람직한 결과를 가졌다(문헌[Kelaidi et al., Leukemia 2013; 27(6): 1283-1290]).

미국에서 ESA에 반응성이지 않은 저-위험 비-del(5q) MDS를 갖는 환자에 대해 승인된 치료법은 존재하지 않고; ESA 실패 후 치료 옵션은 제한된다. 저-위험 MDS를 갖는 대부분의 환자는 결국, 장기간 RBC 수혈을 필요로 할 것이며, 이는 종종 철 부하가 수반된다(문헌[Ades et al., Lancet 2014; Fenaux et al, Blood 2013; 121:4280-4286; Steensma et al, Mayo Clinic Proc. 2015]). MDS 환자에 대한 기대 수명은 RBC 수혈 부담(burden)과 반비례하는 것으로 제시되었다(문헌[Malcovati et al, Haematologica 2006]). 빈번한 RBC 수혈에도 불구하고 만성 빈혈을 갖는 환자는 연관된 이환율(예를 들어 심부전, 폴(fall), 피로) 및 더 낮은 삶의 질에 대한 위험에 있을 수 있다(문헌[Crawford et al, Cancer 2002; 95:888-895]).

저메틸화제

저메틸화제(HMA)(예를 들어 아자시티딘 및 데시타빈)는 일부 저-위험 MDS 환자를 포함하는 모든 프랑스-미국-영국(FAB) 하위유형에 대한 치료로서 승인되었다. 이들 약물이 고-위험 MDS 환자에서 수혈 요건을 감소시키긴 하지만, ESA 실패 후 HMA를 받는 저-위험 환자에 대한 장기간 결과의 향상에 대한 증거는 존재하지 않는다. ESA로 치료받는 비-del(5q) 저-위험 MDS를 갖는 1,698명의 환자의 후향적 연구에서, ESA 실패 후 HMA를 이용한 후속 치료를 받고 있는 환자(n=194)는 5-년 전체 생존율에서 유의한 향상을 경험하지 않았다(문헌[Park et al, J Clin Oncol. 2017; 35(14): 1591-1597]). 다른 보고에 따르면, ESA 실패 후 수혈 의존적인, 저-위험 MDS를 갖는 환자의 코호트에서, 아자시티딘은 대략 14% 내지 33%의 환자에서 RBC-TI를 유도한다(문헌[Fili et al, Clin Cancer Res. 2013;19:3297-3308; Thepot et al, Haematologica. 2016;101:918-925; Tobiasson et al, Blood Cancer J. 2014: 4, el89]). 제한된 이득 및 관찰된 독성(호중구감소증, 감염)의 관점에서, 아자시티딘은 이들 환자에 대한 치료로서 권고될 수 없다(문헌[Tobiasson et al, Blood Cancer J. 2014]).

레날리도미드

del(5q) 염색체 이상(chromosomal abnormality)은 10% 내지 15%의 MDS 환자에서 관찰되고, 바람직한 예후와 연관이 있다(문헌[Oliva et al, Ann Hematol. 2013;92(l):25-32]). 레날리도미드를 이용한 치료는 이러한 환자 중 대략 2/3에 대해 수혈 독립을 초래한다(문헌[Ades et al, Lancet 2014; Fenaux et al, Blood 2013; 121(21):4280-4286]). 3상 연구에서, TI의 중앙값 기간은 도달되지 않았다(중앙값 추적조사(median follow-up), 1.55년)(문헌[Fenaux et al, Blood 2011; 118(14):3765-3776]). 골수억제는 가장 빈번하게 보고된 3 등급 또는 4 등급 독성이었으며, 혈액 수의 밀접한 모니터링은 레날리도미드 치료법(id.)의 첫 주에 필요하다.

레날리도미드는 또한, MDS 집단 중 85% 내지 90%를 나타내는 수혈-의존적 비-del(5q) MDS에 대한 치료로서 연구되어 왔다. 이들 대상체 중 대부분은 레날리도미드에 반응하지 않는다. 혈액학적 독성(즉, 호중구감소증 및 혈소판감소증)은 del(5q) MDS를 갖는 환자에서보다 경미하였다(문헌[Loiseau et al, Exp Hematol 2015;43(8):661-72]). HMA와 마찬가지로, ESA 실패 후 레날리도미드를 이용한 치료는, 저-위험 비-del(5q) MDS 환자를 치료하는 데 사용된 경우 전체 생존율을 유의하게 향상시키는 것으로 제시되지 않았다(문헌[Park et ah, J Clin Oncol. 2017]).

기타 치료 옵션

면역억제 치료법이 소정의 저-위험 비-del(5q) 환자에 대한 치료 옵션이긴 하지만, 무-형질변환(transformation-free) 생존율에 대한 어떠한 유의한 효과도 관찰되지 않았고; 혈액학적 독성 및 연관된 중증 부작용, 예컨대 출혈 및 감염을 포함한 부작용이 보고되었다(문헌[Almeida et al, Leukemia Res. 2017]). 동종이계 줄기세포 이식은 전형적으로, 의료적으로 적합한(medically fit) 고-위험 MDS 환자에 대해서는 유보되지만, 대안적인 치료 옵션이 효과가 없다면(id.), 저-위험 환자, 예컨대 IPSS 중등급-1-위험 MDS, 불량-위험 세포유전학, 또는 지속적인 모세포 상승을 갖는 선택된 60세 초과 내지 70세 환자를 위한 옵션인 것으로 여겨질 수 있다.

일단 ESA를 이용한 제1선 치료가 실패하였고 환자가 RBC 수혈에 의존적으로 되면, 제한된 치료 옵션이 현재, 저-위험 비-del(5q) MDS 환자에게 이용 가능하다. HMA 또는 레날리도미드를 이용한 치료는 이러한 환자 집단에서 제한된 효과성을 갖고, 전체 생존율에 유의한 효과를 갖는 것으로 제시되지 않았다. 면역치료법 및 동종이계 줄기세포 이식은, 특이적인 질병 및 환자 특징을 갖는 환자의 작은, 선별된 하위그룹에 대해 유보된다. ESA 치료법에 재발성 또는 불응성인 저-위험 비-del(5q) MDS 환자에 대해, 수혈 의존성 및 연관된 위험을 지연시키거나 피하는 치료 옵션에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명은 저메틸화제(HMA) 또는 레날리도미드를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS)의 치료에서 텔로머라제 저해제, 예를 들어 이메텔스탓을 사용하는 것을 제공한다. 이에, HMA, 레날리도미드 또는 둘 모두를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 MDS를 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 유효량의 텔로머라제 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 상기 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 및/또는 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS를 갖는 것으로 분류된다. 일부 경우, 텔로머라제 저해제는 이메텔스탓 소듐이다.

본 발명의 일 구현예는 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 저메틸화제(HMA), 레날리도미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험이다. 본 발명의 또 다른 구현예는 MDS를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 HMA 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험이다. 소정의 구현예에서, MDS는 재발성 또는 불응성 MDS이다. 일 구현예에서, 상기 MDS는 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS이다.

대상체는 수혈 의존적일 수 있다. 일 구현예에서, 수혈 의존적 대상체는 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위(unit) 이상의 수혈 요건을 갖는다.

대상체는 또한, 비-del5q 인간 환자일 수 있다. 상기 대상체는 또한, 또는 대안적으로, 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체인 것으로 분류될 수 있다. 소정의 구현예에서, 상기 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되고 비-del5q이다. 본 발명의 일부 구현예에서, MDS는 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류된다.

소정의 구현예에서, 대상체는 레날리도미드를 이용한 치료에 무경험이다. 다른 구현예에서, 대상체는 HMA를 이용한 치료에 무경험이다. HMA는 데시타빈, 아자시티딘 또는 둘 모두일 수 있다. 이에, 일 구현예에서, 상기 대상체는 데시타빈을 이용한 치료에 무경험이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 아자시티딘(5-아자시티딘 또는 아자시티딘으로도 공지됨)을 이용한 치료에 무경험이다.

본 발명의 또 다른 구현예는 저메틸화제(HMA), 레날리도미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하기 위한 용도용 텔로머라제 저해제, 예를 들어 이메텔스탓이다. 대안적으로, 상기 대상체는 저메틸화제(HMA) 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험이다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 레날리도미드를 이용한 치료에 무경험이다. 또 다른 구현예에서, HMA는 데시타빈 및 아자시티딘으로부터 선택되고, 상기 대상체는 데시타빈 또는 아자시티딘을 이용한 치료에 무경험이다. 대상체는 또한, 데시타빈과 아자시티딘 둘 모두를 이용한 치료에 무경험일 수 있다. MDS는 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS를 포함하여 재발성 또는 불응성 MDS일 수 있다. 소정의 구현예에서, 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류된다. 대상체는 또한, 수혈 의존적 환자, 비-del5q 인간 환자, 또는 둘 모두일 수 있다. 대안적인 구현예에서, 대상체는 수혈 의존적 대상체이고, 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되고 비-del5q이다. 대안적으로, MDS는 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류된다.

본 발명의 보다 다른 구현예는 저메틸화제(HMA), 레날리도미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하기 위한 텔로머라제 저해제, 예를 들어 이메텔스탓의 용도이다. 이러한 용도는 또한, 저메틸화제(HMA), 레날리도미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS) 치료용 약제의 제조에서 텔로머라제 저해제의 용도를 포함한다. 본 발명의 보다 대안적인 구현예는 비-del5q 인간 환자에서 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하기 위한 텔로머라제 저해제, 예를 들어 이메텔스탓의 용도이다. 이러한 용도는 또한, 비-del5q 인간 환자에서 골수형성이상 증후군(MDS) 치료용 약제의 제조에서 텔로머라제 저해제의 용도를 포함한다. 용도의 소정의 구현예에서, 상기 대상체는 저메틸화제(HMA) 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험이다. HMA는 데시타빈 및 아자시티딘으로부터 선택될 수 있다. 대상체는 (a) 레날리도미드; (b) 데시타빈 또는 아자시티딘; (c) 데시타빈 및 아자시티딘; (d) 레날리도미드 및 데시타빈 또는 아자시티딘, 또는 둘 모두를 이용한 치료에 무경험일 수 있다. MDS는 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS를 포함하여 재발성 또는 불응성 MDS일 수 있다. 소정의 구현예에서, 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류될 수 있고, 또한 수혈 의존적 환자, 비-del5q 인간 환자 또는 둘 모두일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 수혈 의존적 대상체이고, 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 가진다. 부가적인 구현예에서, 상기 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되고 비-del5q이다. 대안적으로, MDS는 재발성 또는 불응성 MDS이고, 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류된다.

텔로머라제 저해제는 이메텔스탓 또는 이메텔스탓 소듐일 수 있다. 다른 구현예에서, 텔로머라제 저해제는 이메텔스탓뿐만 아니라 호변체, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 구현예에서, 이메텔스탓은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안 투여되고, 각각의 사이클은: 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여; 4주 동안 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여; 3주마다 1회 약 2.5 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여, 또는 4주마다 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 각각의 투약 사이클은 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓, 대안적으로 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함한다.

MDS의 치료에 사용하기 위한 텔로머라제 저해제의 일 구현예에서, 텔로머라제 저해제는 이메텔스탓이다. 유사하게는, 텔로머라제 저해제의 용도의 일 구현예에서, 텔로머라제 저해제는 이메텔스탓이다. 어느 구현예에서든지, 용도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 투약 사이클은: 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여; 4주 동안 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여; 3주마다 1회 약 2.5 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여; 또는 4주마다 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함할 수 있다. 이에, 일 구현예에서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 각각의 투약 사이클은 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 요약, 뿐만 아니라 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 보다 양호하게 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위해, 도면은 본 발명의 구현예를 실증한다. 그러나, 본 발명은 제시된 정확한 배열, 실시예 및 장비에 제한되지 않는다.
도 1a 및 1b는 본원의 실험 부문에서 기재된 바와 같이 적혈구(RBC) 수혈-의존적(TD) 환자에서의 이메텔스탓 소듐의 연구에서 최장 무수혈(transfusion-free) 간격(도 1a) 및 최상의 8-주 간격에서 수혈 양의 절대 변화(도 1b)의 폭포 그림(waterfall plot)을 보여준다. HI-E = 적어도 8주간 전처리 수준보다 적어도 1.5 g/dL 초과의 Hb 상승, 또는 이전의 RBC 수혈 부담(IWG 2006으로부터 적응된(adapted) 기준)과 비교하여 8주 당 적어도 4 단위의 RBC 수혈의 감소에 기초한 혈액학적 향상-적혈구; HI-E Hb = 8주에 걸쳐, 적어도 1.5 g/dL 만큼의 지속된 헤모글로빈 상승을 갖는 HI-E; TI = 수혈 독립; TR = 8주에 걸쳐 적어도 4 단위만큼의 수혈 감소.
도 2는 예시적인 24-주 수혈 독립적(TI) 반응자에 대한 혈액학 및 이메텔스탓 소듐 투여 시각표를 보여준다.
도 3a 및 3b는 본원의 실험 부문에서 기재된 바와 같이 적혈구(RBC) 수혈-의존적(TD) 환자에서의 이메텔스탓 소듐의 연구에서 최장 무수혈 간격(도 3a) 및 최상의 8-주 간격에서 수혈 양의 절대 변화(도 3b)의 폭포 그림을 보여준다. HI-E = 적어도 8주간 전처리 수준보다 적어도 1.5 g/dL 초과의 Hb 상승, 또는 이전의 RBC 수혈 부담(IWG 2006으로부터 적응된 기준)과 비교하여 8주 당 적어도 4 단위의 RBC 수혈의 감소에 기초한 혈액학적 향상-적혈구; TI = 수혈 독립; TR = 8주에 걸쳐 적어도 4 단위만큼의 수혈 감소.
도 4는 EPO 및 RS 하위군에서 효능 결과를 보여준다.
도 5는 예시적인 24-주 수혈 독립적(TI) 반응자에 대해 115주 이하 동안의 혈액학 및 이메텔스탓 소듐 투여 시각표를 보여준다.
도 6은 영속성(durable) TI 환자 중에서 헤모글로빈 및 이메텔스탓 소듐 투약을 보여준다.

본 출원은 저메틸화제(HMA), 레날리도미드 또는 둘 모두를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 유효량의 텔로머라제 저해제, 예컨대 이메텔스탓을 투여함으로써 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 경우, 치료되는 대상체는 저등급 IPSS 위험 MDS, 중등급-1 IPSS 위험 MDS, 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성인 MDS, MS에 대해 불응성인 MDS, 또는 이들의 조합을 갖는 것으로 분류된다. 상기 대상체는 또한, 비-del5q일 수 있다. 본 개시내용의 명료성을 위해, 그리고 비제한적으로, 본 발명의 상세한 설명은 본 발명의 소정의 특징, 구현예 또는 적용을 기재하거나 예시하는 하위부문으로 나뉜다.

A. 정의

본원에 사용된 바와 같이, 측정 가능한 값, 예컨대 양, 시간적 기간 등을 지칭할 때 용어 "약"은 명시된 값으로부터 ± 20% 내지 ± 0.1%, 바람직하게는 ± 20% 또는 ± 10%, 보다 바람직하게는 ± 5%, 보다 더 바람직하게는 ± 1%, 보다 더 바람직하게는 ± 0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의미되고, 이러한 변동은 개시된 방법을 수행하는 데 적절하다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 환자, 예컨대 포유류에게 투여하기에 허용 가능한 염(주어진 투약 요법에 허용 가능한 포유류 안전성을 갖는 반대 이온과의 염)을 의미한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기로부터 또는 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭하며, 이러한 염은 당업계에 잘 공지된 여러 가지 유기 및 무기 반대 이온, 예를 들어 나트륨 등으로부터 유래되고; 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산, 예컨대 하이드로클로라이드의 염 등으로부터 유래된다. 관심 대상인 약제학적으로 허용 가능한 염은 알루미늄, 암모늄, 아르기닌, 바륨, 벤자틴, 칼슘, 콜리네이트, 에틸렌디아민, 라이신, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 프로카인, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, N-메틸글루카민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 에탄올아민, 피페라진, 아연, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 트리에탄올아민 염을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "이의 염(들)"은, 산의 양성자가 양이온, 예컨대 금속 양이온 또는 유기 양이온 등에 의해 대체되는 경우 형성되는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 예를 들어, 본 화합물의 염은, 염의 음이온성 구성성분으로서 무기 또는 유기 산의 공액 염기와 함께, 화합물이 양이온을 형성하기 위해 무기 또는 유기 산에 의해 양성자화되는 것들을 포함한다. 관심 대상인 염은 알루미늄, 암모늄, 아르기닌, 바륨, 벤자틴, 칼슘, 세슘, 콜리네이트, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 프로카인, N-메틸글루카민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 에탄올아민, 피페라진, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 트리에탄올아민 염을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 뉴클레오사이드간 연결의 백본을 포함하는 본원에 도시된 임의의 올리고뉴클레오타이드 구조에 대해, 이러한 올리고뉴클레오타이드는 또한, 임의의 편리한 염 형태를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 뉴클레오사이드간 연결의 산성 형태는 단순성을 위해 도시된다. 일부 경우, 본 화합물의 염은 1가 양이온 염이다. 소정의 상황에서, 본 화합물의 염은 2가 양이온 염이다. 일부 경우, 본 화합물의 염은 3가 양이온 염이다. "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물 또는 둘 모두의 혼합물일 수 있다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 및 물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이다.

"입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 동일한 원자 연결성을 갖지만 공간에서 상이한 원자 배열을 갖는 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 예를 들어, cis-trans 이성질체, E 및 Z 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 본원에 개시된 임의의 그룹에 관하여, 당연하게도, 이러한 그룹은 입체적으로 비실용적이고/이거나 합성적으로 실현 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는 것으로 이해된다. 모든 입체이성질체는 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

당업자는, 본원에 기재된 그룹의 다른 호변체성 배열이 가능함을 인지할 것이다. 심지어 구체적으로 지시되지 않더라도, 본 화합물의 모든 호변체성 형태는, 상기 화합물의 그룹의 하나의 가능한 호변체성 배열이 기재된 구조에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.

이는 본 화합물의 입체이성질체의 호변체의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 포함하고자 한다. 이들은 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

소정의 구현예가 보다 상세히 기재되기 전에, 본 발명은 기재된 소정의 구현예로 제한되지 않으며 당연하게도 변화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에 사용된 용어는 소정의 구현예를 기재하려는 목적을 위한 것일 뿐이고, 제한하려는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한, 해당 범위의 상한 및 하한과 해당의 언급된 범위에서 임의의 다른 언급된 값 또는 개입 값이 본 발명 내에 포괄되는 경우, 하한의 단위의 1/10까지 각각의 개입 값이 본 발명 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 제한을 받는 본 발명 내에 포괄된다. 언급된 범위가 한계의 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제한 범위 또한 본 발명에 포함된다.

다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속한 당업계의 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실무 또는 시험에 사용될 수 있더라도, 대표적인 예시적 방법 및 물질은 이제 기재된다.

이러한 명세서에서 인용된 모든 공개 및 특허는, 각각의 개별 공개 또는 특허가 참조에 의해 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것처럼 참조에 의해 본 명세서에 포함되고, 공개가 인용된 것과 연관하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 임의의 공개의 인용은 출원일 전에 이의 개시내용에 대한 것이고, 본 발명이 선행 발명으로 인해 이러한 공개를 선행할 자격이 있지 않음을 용납하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 나아가, 제공된 공개일은 실제 공개일과 상이할 수 있으며, 이러한 공개일은 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.

본원 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함함을 주지한다. 나아가, 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하는 것으로 초안작성될 수 있음을 주지한다. 이와 같이, 이러한 언급은, 청구항 요소의 언급과 연관된 "단독으로", "단독" 등과 같은 배제적 용어의 사용, 또는 "음의(negative)" 제한의 사용에 대한 선행 기초로서 역할을 하고자 한다.

본원에 기재되고 예시된 개별 구현예는 각각, 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않으면서 임의의 다른 몇몇 구현예의 특징으로부터 쉽게 분리되거나 구현예의 특징과 조합될 수 있는 별개의 구성성분 및 특징을 가진다. 임의의 언급된 방법은 언급된 사건의 순서대로 수행되거나 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서대로 수행될 수 있다.

전체적으로 사용된 바와 같이, "MDS"는 골수형성이상 증후군 또는 골수형성이상 증후군을 지칭한다.

B. 치료

본 개시내용의 양태는 특정 작용제, 예를 들어 저메틸화제(HMA) 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 텔로머라제 저해제를 이용하여 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하는 방법을 포함한다. 대상체가 병에 대한 특정 치료를 전혀 받은 적이 없다면, 상기 대상체는 치료 "무경험"인 것으로 여겨진다. 이메텔스탓과 함께 ESA 치료법에 재발성/불응성인 MDS 환자의 치료는 빈혈의 더 낮은 발생률을 포함하여 결과를 향상시킬 수 있다.

대상체는 암 치료가 필요한 포유류이다. 일반적으로, 상기 대상체는 인간 환자이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 대상체는 비-인간 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 동물 모델(예를 들어 약제의 스크리닝, 특징화 및 평가에 사용되는 마우스 및 래트와 같은 동물) 및 다른 포유류일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 환자, 대상체 및 개체는 상호교환적으로 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 당업계에서 양호하게 이해되는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익한 또는 요망되는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 요망되는 임상 결과는 검출 가능하거나 검출 가능하지 않든 간에, 하나 이상의 증상의 경감 또는 개선, 질병 정도의 축소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 확산의 예방, 질병 진행의 지연 또는 지체, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 차도(remission)(부분적이거나 전체적이든지 간에)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. "치료"는 또한, 치료를 받지 않는 경우의 기대 생존율(expected survival)과 비교하여 생존율을 연장시키는 것을 의미한다.

소정의 경우, 본 방법은 저메틸화제(HMA) 또는 레날리도미드로 이전에 치료받은 대상체에 비해, 이전에 치료받은 적이 없는 대상체에서 향상된 치료 반응을 제공한다. "향상된 치료 반응"이란, 적절한 대조군에 비해, MDS 치료법의 1차 및/또는 2차 종점에서 통계학적으로 유의한 향상 및/또는 MDS(예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)의 하나 이상의 증상의 개선, 예를 들어 적혈구(RBC) 수혈-독립(TI) 또는 혈액학적 향상(HI)의 비율(rate) 및/또는 기간을 의미한다. 일부 경우, 본 방법은 예를 들어 4주 이상, 예컨대 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 12주 이상, 16주 이상, 20주 이상, 24주 또는 심지어 그 이상 지속되는 적혈구(RBC) 수혈-독립(TI)의 치료 효과를 제공한다. 일부 경우, TI까지의 시간 및/또는 TI의 기간은 유의하게 향상된다. 소정의 경우, 본 방법은 24주 이상, 예컨대 30주 이상, 36주 이상, 42주 이상, 48주 이상, 60주 이상 또는 심지어 그 이상인 TI 기간을 제공한다.

저메틸화제(HMA)는 DNA 메틸화, 예를 들어 DNA 메틸트랜스퍼라제의 활성을 차단함으로써 DNA 메틸화를 저해하는 작용제(DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제 / DNMT 저해제)이다. 관심 대상인 HMA는 데시타빈(CAS 등록 번호: 2353-33-5; 5-아자-2'-데옥시시티딘) 및 아자시티딘(CAS 등록 번호: 320-67-2, 5-아자시티딘)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 경우, 대상체는 데시타빈에 치료 무경험이다. 일부 경우, 대상체는 아자시티딘에 치료 무경험이다. 다른 경우, 대상체는 데시타빈과 아자시티딘 둘 모두에 치료 무경험이다.

레날리도미드는 다발성 골수종 및 MDS를 포함한 여러 가지 염증 장애 및 암을 치료하는 데 사용되는 약물이다. 레날리도미드(CAS 등록 번호: 191732-72-6; 2,6-피페리딘디온, 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-); 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온)는 탈리도마이드(thalidomide)의 유도체이다. 레날리도미드는 여러 가지 혈액암 및 고형암을 치료하는 데 이용될 수 있는 광범위한 생물학적 활성을 제공하는 다양한 작용 기전을 가진다.

결실 5q(del5q)는 특정 형태의 MDS 대상체에서 확인되는 염색체 이상을 지칭한다(문헌[Adema et al, Haematologica. 2013 Dec; 98(12): 1819-1821; Sole et al, Haematologica. 2005; 90(9): 1168-78]). 본 방법의 일부 경우, 대상체는 del5q를 갖는 인간 환자이다. 일부 경우, 대상체는 비-del5q인 인간 환자이다. 비-del5q 대상체는 del5q 염색체 이상을 갖지 않는 대상체이다. 소정의 경우, 비-del5q 대상체는 인간이다.

소정의 경우, 대상체는 저메틸화제(HMA) 또는 레날리도미드를 이용한 사전 치료(prior treatment)를 받지 않았으며, del(5q) 염색체 이상을 갖지 않는다(예를 들어 비-del5q임). 소정의 경우, 비-del5q 대상체는 인간이다.

C. 골수형성이상 증후군(MDS)

골수형성이상 증후군("MDS")은 혈액암 및 골수암을 포함하는 질병 그룹이며, 이는 일부 경우 비효과적인 적혈구 생성(hemopoiesis)으로 인한 혈구감소증을 특징으로 할 수 있다. 비제한적으로 질병, 예컨대 불응성 빈혈, 모세포 증가 불응성 빈혈, 다계통 형성이상 불응성 혈구감소증, 단일계통 형성이상 불응성 혈구감소증, 만성 골수단핵구성 백혈병, 단리된 del(5q)를 갖는 MDS, 및 미분류 MDS를 포함하는 여러 가지 MDS는 본 방법을 사용하여 치료될 수 있다.

MDS는 더 짧은 텔로미어 및 다수의 클론 유전적 이상(clonal genetic abnormality)을 갖는 악성 전구체 세포 클론에 기인하는 클론 골수증식을 특징으로 한다. 텔로머라제 활성(TA) 및 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT)의 발현은 MDS에서 유의하게 증가되고, 악성 전구체 세포 클론의 계속되고 비조절된 증식을 야기하는 탈제어된(dysregulated) 세포 성장에서 역할을 할 수 있다. 더 높은 TA 및 hTERT뿐만 아니라 더 짧은 텔로미어 길이는 저등급-위험 MDS 환자에 대한 불량한 예후 특징이고, 더 짧은 전체 생존율을 야기한다. ESA 치료법 후에 재발성을 갖거나 ESA 치료법에 불응성인 저-위험 MDS에서 빈혈에 대해 제한된 치료 옵션이 존재한다. 이메텔스탓을 이용한 MDS 클론의 표적화는 ESA 치료법에 재발성/불응성인 MDS 환자에서 빈혈을 포함한 결과를 향상시킬 수 있다.

일부 구현예에서, 본 방법은 골수형성이상 증후군, 예컨대, 불응성 빈혈, 모세포 증가 불응성 빈혈, 다계통 형성이상 불응성 혈구감소증, 단일계통 형성이상 불응성 혈구감소증 및 만성 골수단핵구성 백혈병과 연관된 적어도 하나의 증상을 경감하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 증상은 숨가쁨, 피로, 허약, 기절, 코피, 멍, 입 또는 잇몸으로부터의 출혈, 혈변, 점상출혈 또는 뇌졸중을 포함한다.

일부 경우, 대상체는 재발성 또는 불응성 MDS를 가진다. "불응성 MDS"는 임의의 편리한 MDS-관련 치료법을 이용한 치료 후 환자의 골수에 MDS 세포를 여전히 갖고 있는 환자를 지칭한다. "재발성 MDS"는 차도 후 환자의 골수에서 MDS 세포의 복귀 및 정상 혈액 세포의 저하를 갖는 환자를 지칭한다. 소정의 경우, 대상체는 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS를 가진다. ESA는 일부 MDS 증례에서 소정의 기간 동안 헤모글로빈 수준을 증가시키고 수혈 의존을 없앨 수 있다. 관심 대상인 ESA는 에리트로포이에틴-알파, 에리트로포이에틴-베타 및 다르베포에틴(darbepoetin)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 방법의 소정의 구현예에서, 대상체는 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류된다. 골수형성이상 증후군(MDS) 환자는, 골수에서 세포자멸사 사건이 지배적이고 사이토카인(에리트로포이에틴 포함)에 대한 결손 반응(defective response)이 존재하는 저-위험군(저등급 및 중등급-1[INT-1] IPSS)과, 골수 전구체의 성숙의 차단이 주된 변경인 고-위험군(중등급-2[INT-2] 및 고등급 IPSS)으로 나뉠 수 있다. 일부 경우, 수혈 의존은 음성 예후 변수이다. 이와 같이, 상기 방법의 소정의 구현예에서, 대상체는 적혈구(RBC) 수혈 의존적이다. 일부 경우, 수혈-의존적 대상체는 본 방법에 따른 투여 전 8주에 걸쳐 약 4 단위 이상; 또는 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 14 단위, 또는 8주 당 약 6 단위 이상의 RBC 수혈 요건을 가진다. 충전된 적혈구(PRBC) 단위는 약 300 mL/단위일 수 있다. 전혈 단위는 약 450 내지 500 mL/단위일 수 있다.

국제 예후 점수 시스템(IPSS)은 MDS를 병기분류(staging)하기 위해 개발된 시스템이다. IPSS는 3개 인자를 등급 매긴다: 골수 세포 내 백혈구 모세포의 백분율(0(제로) 내지 2 등급으로 채점됨); 골수 세포에서 있다면 염색체 이상(0 내지 1로 채점됨); 및 하나 이상의 낮은 혈액 세포 수의 존재(0 또는 0.5로 채점됨). 각각의 인자는 점수로 주어지고, 최저 점수가 최상의 전망(outlook)을 가진다. 그 후에, 인자들에 대한 점수는 함께 더해져서, IPSS 점수를 만든다. IPSS는 MDS 사람을 저등급 위험; 중등급-1 위험; 중등급-2 위험; 및 고등급 위험의 4개 그룹에 넣는다.

D. 텔로머라제 저해제

임의의 편리한 텔로머라제 저해제는 본 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 텔로머라제 저해제는 텔로머라제 저해 활성을 갖는 올리고뉴클레오타이드, 특히 WO 2005/023994 및/또는 WO 2014/088785에서 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오타이드이며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 일부 경우, 혈액학적 악성물(hematological malignancy)을 치료하기 위해 1개 초과의 텔로머라제 저해제(예를 들어 2 또는 3개의 텔로머라제 저해제)가 포유류에게 투여될 수 있다.

이메텔스탓

소정의 구현예에서, 텔로머라제 저해제는 이메텔스탓이며, 이의 호변체 및 이의 염, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이메텔스탓은 혈액학적 악성물에서 임상 활성을 갖는 신규의 혁신 텔로머라제 저해제이다(문헌[Baerlocher et al, NEJM 2015; 373:920-928; Tefferi et al, NEJM 2015; 373:908-919])(하기에 제시됨):

여기서, "nps"는 하나의 뉴클레오사이드의 3'-탄소를 인접 뉴클레오사이드의 5'-탄소에 연결하는 티오포스포르아미데이트 연결 ―NH―P(=0)(SH)―O―를 나타낸다.

소정의 경우, 텔로머라제 저해제는 이메텔스탓 소듐이고, 이의 호변체를 포함한다. 이메텔스탓 소듐은 이메텔스탓의 나트륨 염이며, 이는 합성 지질-공액, 13-량체 올리고뉴클레오타이드 N3'―> P5'-티오포스포르아미데이트이다. 이메텔스탓 소듐은 인간 텔로머라제 RNA (hTR) 주형 영역에 상보적인 공유-지질화된(lipidated) 13-량체 올리고뉴클레오타이드(하기 제시됨)인 텔로머라제 저해제이다. 이메텔스탓 소듐에 대한 화학명은: DNA, d(3'-아미노-3'-데옥시-P-티오)(T-A-G-G-G-T-T-A-G-A-C-A-A), 5'-[O-[2-하이드록시-3-(헥사데카노일아미노)프로필] 포스포로티오에이트], 나트륨 염(1: 13)(서열 번호: 1)이다. 이메텔스탓 소듐은 안티-센스 기전을 통해 작용하지 않으며, 따라서 이러한 치료법을 이용할 때 보편적으로 관찰되는 부작용이 결여된다.

이메텔스탓 소듐

다르게 지시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 이메텔스탓에 대한 본원의 지칭은 또한, 이의 호변체 및 이의 염, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 언급된 바와 같이, 특히 이메텔스탓 소듐은 이메텔스탓의 나트륨 염이다. 다르게 지시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 이메텔스탓 소듐에 대한 본원의 지칭은 또한, 이의 모든 호변체를 포함한다.

이메텔스탓 및 이메텔스탓 소듐은 다른 곳에 기재된 바와 같이 생성되거나, 제제화되거나 수득될 수 있다(예를 들어 문헌[Asai et al, Cancer Res., 63:3931- 3939 (2003), Herbert et ah, Oncogene, 24:5262-5268 (2005) 및 Gryaznov, Chem. Biodivers., 7:477-493 (2010)] 참조). 다르게 지시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 이메텔스탓에 대한 본원의 지칭은 또한, 이의 염을 포함한다. 언급된 바와 같이, 이메텔스탓 소듐은 특히 이메텔스탓의 나트륨 염이다.

이메텔스탓은 마우스에서 다양한 암세포주 및 종양 이식편에서 텔로머라제의 RNA 주형을 표적화하고 텔로머라제 활성 및 세포 증식을 저해한다. 유방암, 비소세포 폐암 및 다른 고형 종양, 다발성 골수종 또는 만성 림프구성 백혈병을 갖는 환자를 수반하는 1상 연구는 약물의 약물동력학 및 약력학에 대한 정보를 제공하였다. 본태성 혈소판혈증(essential thrombocythemia)을 갖는 환자를 수반하는 후속적인 2상 연구는 JAK2 V617F 및 CALR 돌연변이체 대립유전자 부담의 유의한 감소를 수반되는 혈소판-저하 활성을 보여주었다. 이메텔스탓 소듐은 일상적으로, 정맥내로 투여되며; 본 방법의 실무에서 다른 투여 경로, 예컨대 척추강내 투여, 종양내 주사, 경구 투여 및 다른 경로가 또한 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 이메텔스탓 소듐은 임상적으로 일상적으로 이용되는 것들과 유사한 용량에서 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 이메텔스탓 소듐은 본원 어디에서나 기재된 바와 같이 투여된다.

특정 구현예는 다른 구현예 중 임의의 하나에 따른 것이며, 여기서, 이메텔스탓은 이메텔스탓 소듐으로 한정된다.

E. 약제학적 조성물

투여의 용이성을 위해, 텔로머라제 저해제(예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)는 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 일부 경우, 텔로머라제 저해제는 약제학적 조성물로서 투여된다. 약제학적 조성물의 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 융화성이고 이의 수여자(recipient)에게 유해하지 않다는 점에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 투여, 비경구 주사 또는 흡입에 적합한 단일 투약 형태(unitary dosage form)로 있을 수 있다. 일부 경우, 투여는 정맥내 주사를 통한 것일 수 있다. 예를 들어, 경구 투약 형태로 조성물의 제조 시, 경구 액체 조제물, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭셔, 에멀젼 및 용액의 경우 임의의 통상적인 약제학적 배지, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우 고형 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent) 등이 이용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 투여에서의 이들의 용이성 때문에, 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 이러한 경우 고체 약제학적 담체가 명백하게 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상적으로, 적어도 많은 부분 멸균수를 포함할 것이며, 그렇더라도 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사액이 제조될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사액이 제조될 수 있다. 본원에 기재된 텔로머라제 저해제를 함유하는 주사액은 연장된 작용을 위해 오일 내에서 제제화될 수 있다. 이러한 목적에 적절한 오일은 예를 들어, 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들 오일과 다른 오일의 혼합물이다. 주사 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이러한 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 조제물로 전환되고자 하는 고체 형태 조제물이 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로, 침투 증강제 및/또는 적합한 습윤제를, 선택적으로 미량의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 조합하여 포함하며, 이들 첨가제는 피부에 유의한 유해 효과를 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물의 제조에 유용할 수 있다. 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 투약 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같이 단위 투약 형태는 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 요망되는 치료 효과를 발휘하도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 투약 형태의 예는 정제(분할(scored) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 다수물(segregated multiple)이다.

약제학적 조성물에서 본원에 기재된 약물의 용해성 및/또는 안정성을 증강시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 공용매, 예컨대 알코올이 약제학적 조성물에서 텔로머라제 저해제의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.

투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 본원에 기재된 텔로머라제 저해제, 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 보다 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

F. 투여 및 투여 요법

투여 빈도는 대상체에게 유의한 독성을 발휘하지 않으면서 MDS(예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)의 증상의 중증도를 감소시키는 임의의 빈도일 수 있다. 예를 들어, 투여 빈도는 2개월마다 약 1회 내지 1주에 약 1회, 대안적으로 1개월에 약 1회 내지 1개월에 약 2회, 대안적으로 6주마다 약 1회, 5주마다 약 1회, 대안적으로 4주마다 약 1회, 대안적으로 3주마다 약 1회, 대안적으로 2주마다 약 1회 또는 대안적으로 1주마다 약 1회일 수 있다. 투여 빈도는 일정하게 유지될 수 있거나 치료 기간 동안 변할 수 있다. 하나 이상의 텔로머라제 저해제를 함유하는 조성물을 이용한 치료 과정은 휴지 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 텔로머라제 저해제를 함유하는 조성물은 3-주 기간에 걸쳐 매주, 뒤이어 2-주 휴지 기간으로 투여될 수 있고, 이와 같은 요법은 다수 횟수 반복될 수 있다. 유효량에 관하여, 다양한 인자가 특정 적용에 사용되는 투여의 실제 빈도에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 유효량, 치료 기간, 다수의 치료제의 사용, 투여 경로, 및 MDS와 관련 증상의 중증도는 투여 빈도에서 증가 또는 저하를 필요로 할 수 있다.

텔로머라제 저해제(예를 들어 이메텔스탓 또는 이메텔스탓 소듐)를 함유하는 조성물을 투여하는 데 유효 기간은, 대상체에게 유의한 독성을 발휘하지 않으면서 MDS(예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)의 증상의 중증도를 감소시키는 임의의 기간일 수 있다. 따라서, 유효 기간은 1개월 내지 수개월 또는 수년(예를 들어 1개월 내지 2년, 1개월 내지 1년, 3개월 내지 2년, 3개월 내지 10개월, 또는 3개월 내지 18개월)으로 다양할 수 있다. 일반적으로, MDS의 치료를 위한 유효 기간은 2개월 내지 20개월의 기간의 범위일 수 있다. 일부 경우, 유효 기간은 개별 대상체가 살아 있는 동안일 수 있다. 다수의 인자는 특정 치료에 사용되는 실제 유효 기간에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 유효 기간은 투여 빈도, 유효량, 다수의 치료제의 사용, 투여 경로, 및 MDS와 관련 증상의 중증도에 따라 다양할 수 있다.

소정의 경우, 치료 과정 및 MDS와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도가 모니터링될 수 있다. MDS의 증상의 중증도가 감소되는지 또는 아닌지를 결정하기 위해 임의의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, MDS(예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)의 증상의 중증도는 생검 기술을 사용하여 평가될 수 있다.

본 방법에 사용되는 바와 같은 텔로머라제 저해제는 치료적으로 효과적인 임의의 용량, 예컨대 임상적으로 일상적으로 이용되는 것들과 유사한 용량으로 투여될 수 있다. 공지되고 승인된 항암제에 대한 특이적인 용량 요법(예를 들어 권고된 유효 용량)은 의사에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[PHYSICIANS' DESK REFERENCE, 2003, 57th Ed., Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J.; Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS" 2001, 10th Edition, McGraw-Hill, New York]에서 확인되는 제품 설명에 주어져 있으며; 및/또는 연방 의약청으로부터 입수 가능하고/하거나 의학 문헌에 고찰되어 있다.

일부 양태에서, 대상체에게 투여되는 텔로머라제 저해제, 이메텔스탓 소듐의 용량은 약 1.0 mg/kg 내지 약 13.0 mg/kg이다. 다른 양태에서, 텔로머라제 저해제의 용량은 약 4.5 mg/kg 내지 약 11.7 mg/kg 또는 약 6.0 mg/kg 내지 약 11.7 mg/kg 또는 약 6.5 mg/kg 내지 약 11.7 mg/kg이다. 소정의 구현예에서, 텔로머라제 저해제의 용량은 임의의 적어도 약 4.7 mg/kg, 4.8 mg/kg, 4.9 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8 mg/kg, 8.1 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.3 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.7 mg/kg, 8.8 mg/kg, 8.9 mg/kg, 9 mg/kg, 9.1 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.3 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.7 mg/kg, 9.8 mg/kg, 9.9 mg/kg, 10 mg/kg, 10.1 mg/kg, 10.2 mg/kg, 10.3 mg/kg, 10.4 mg/kg, 10.5 mg/kg, 10.6 mg/kg, 10.7 mg/kg, 10.8 mg/kg, 10.9 mg/kg, 11 mg/kg, 11.1 mg/kg, 11.2 mg/kg, 11.3 mg/kg, 11.4 mg/kg, 11.5 mg/kg, 11.6 mg/kg, 11.7 mg/kg, 11.8 mg/kg, 11.9 mg/kg, 12 mg/kg, 12.1 mg/kg, 12.2 mg/kg, 12.3 mg/kg, 12.4 mg/kg, 12.5 mg/kg, 12.6 mg/kg, 12.7 mg/kg, 12.8 mg/kg, 12.9 mg/kg, 또는 13 mg/kg을 포함한다.

소정의 구현예에서, 개체에게 투여되는 텔로머라제 저해제의 유효량은 임의의 적어도 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.7 mg/kg, 5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 9.4 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 20 mg/kg을 포함한다. 소정의 구현예에서, 개체에게 투여되는 텔로머라제 저해제의 유효량은 임의의 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 9.4 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 20 mg/kg이다. 다양한 구현예에서, 개체에게 투여되는 텔로머라제 저해제의 유효량은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 30 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 미만의 텔로머라제 저해제를 포함한다.

텔로머라제 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 대한 예시적인 투약 빈도는 매일; 격일; 1주 당 1회; 1주 당 3회; 휴지기 없이 매주; 매주, 4주 중에서 3; 3주마다 1회; 2주마다 1회; 매주, 3주 중에서 2를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 소정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1주마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회 또는 8주마다 1회 투여된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 1주에 임의의 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x(즉, 매일), 또는 매일 3회, 매일 2회 투여된다. 소정의 구현예에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 12일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만이다. 소정의 구현예에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 초과이다. 소정의 구현예에서, 투약 스케쥴에 휴지기가 없다. 소정의 구현예에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.

텔로머라제 저해제, 예컨대 이메텔스탓(예를 들어 이메텔스탓 소듐)은 임의의 적절한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 텔로머라제 저해제, 예컨대 이메텔스탓(예를 들어 이메텔스탓 소듐)은 4주마다 1회 소정의 기간(예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5시간)에 걸쳐 정맥내 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 이메텔스탓은 1주마다 1회 약 2시간의 기간에 걸쳐 7 내지 10 mg/kg로 정맥내 투여된다. 소정의 구현예에서, 이메텔스탓은 3주마다 1회 약 2시간의 기간에 걸쳐 2.5 내지 7 mg/kg로 정맥내 투여된다. 일 구현예에서, 이메텔스탓은 4주마다 1회 약 2시간의 기간에 걸쳐 0.5 내지 5 mg/kg로 정맥내 투여된다. 일 구현예에서, 이메텔스탓은 3주마다 1회 약 2시간의 기간에 걸쳐 약 2.5 내지 10 mg/kg로 정맥내 투여된다. 대안적으로, 이메텔스탓은 4주마다 1회 약 2시간의 기간에 걸쳐 약 0.5 내지 9.4 mg/kg로 정맥내 투여된다.

본 방법의 소정의 구현예에서, 이메텔스탓은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안 투여되며, 각각의 사이클은: 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여, 4주 동안 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여, 3주마다 1회 약 2.5 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여, 또는 4주마다 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함한다. 소정의 경우, 각각의 투약 사이클은 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함한다. 일부 경우, 각각의 투약 사이클은 4주마다 약 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함한다.

본 발명의 일 구현예에서, 이메텔스탓은 항히스타민, 코르티코스테로이드 또는 둘 모두를 이용한 전투약(premedication) 후 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 투여량으로 정맥내 투여된다. 다른 구현예에서, 이메텔스탓은 항히스타민, 코르티코스테로이드 또는 둘 모두를 이용한 전투약 후 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg, 대안적으로 약 7.0 mg/kg 내지 약 7.7 mg/kg 이메텔스탓의 투여량으로 정맥내 투여된다.

소정의 구현예에서, 이메텔스탓은 적어도 3 사이클 동안 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg, 대안적으로 약 7.0 mg/kg 내지 약 7.7 mg/kg의 투여량에서 투여되고, 그 후에 상기 투여량은 증가된다. 소정의 구현예에서, 이메텔스탓의 투여량은 ANC 및 혈소판 최하점(platelet nadir)은 각각 약 1.5 x 10⁹/L 내지 약 75 x 10⁹/L에서 하락하지 않았고, 3 등급 이상의 비-혈액학적 독성이 존재하지 않는 경우 약 9.4 mg/kg, 대안적으로 약 8.8 mg/kg 내지 약 9.6 kg/mg까지 증가될 수 있다.

암에 대한 치료는 이따금, 다수의 "라운드(round)" 또는 "사이클"의 약물 투여를 수반하며, 여기서, 각각의 사이클은 명시된 스케쥴(예를 들어 3주마다 3 연속일 동안; 1주 당 1회 등)에 따라 1회 이상의 약물 투여를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 항암 약물은 1 내지 8 사이클 동안, 또는 더 장기간 동안 투여될 수 있다. 1개 초과의 약물(예를 들어 2개의 약물)이 대상체에게 투여되는 경우, 각각은 그 자체의 스케쥴(예를 들어, 매주; 3주마다 1회 등)에 따라 투여될 수 있다. 심지어 상이한 주기성(periodicity)으로 투여되는 약물의 투여는, 두 약물 모두가 적어도 가끔 동일한 날짜에 투여되거나, 대안적으로 약물들이 적어도 가끔 연속일에 투여되도록 편성될 수 있음이 명확할 것이다.

당업계에서 이해된 바와 같이, 항암 치료 약물을 이용한 치료는 독성이 관찰된다면 또는 환자의 편의를 위해 일시적으로 유예될 수 있거나, 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서, 그 후에 재개될 수 있다.

소정의 구현예에서, 본 발명은 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 저해제에 관한 것이며, 상기 방법은 유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 대상체는 저메틸화제(HMA) 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험이다. 다른 구현예에서, 본 방법은 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 저해제에 관한 것이며, 상기 방법은 유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 대상체는 HMA, 레날리도미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험이다.

소정의 구현예에서, 본 발명은 임의의 다른 구현예에서 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 저해제에 관한 것이다.

G. 예시적인 구현예

본 발명의 MDS를 치료하는 방법의 예시적인 구현예는 유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 수반하며, 여기서, 저메틸화제(HMA) 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인 상기 대상체는 하기 표 A에 제시되어 있다.

예시적인 구현예는 표 A에 제시된 임의의 하나의 대상체에서 표 A에 제시된 임의의 하나의 MDS 유형을 치료하기 위해 표 A의 임의의 텔로머라제 저해제를 사용하는 것을 포함하고, 이에 의해 상기 대상체는 표 A에 제시된 임의의 하나의 치료에 무경험이다. 소정의 구현예에서, 표 A에 기재된 투여 요법 중 하나가 사용된다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 이메텔스탓(이메텔스탓 소듐)을 사용하여 표 A에 제시된 임의의 하나의 대상체에서 표 A에 제시된 임의의 하나의 유형의 MDS를 치료하는 데 사용될 수 있으며, 이에 의해 상기 대상체는 표 A에 제시된 임의의 하나의 치료에 무경험이다. 이메텔스탓(이메텔스탓 소듐)이 사용되는 경우, 표 A에 제시된 임의의 투여 요법이 사용될 수 있다.

하기 실시예는 예시에 의해 비제한적으로 제공된다.

실시예

실시예 1; 적혈구생성-자극제(ESA) 치료(IMerge™)에 재발성/불응성인 국제 예후 점수 시스템(IPSS) 저등급/중등급-1 위험 골수형성이상 증후군을 갖는 수혈-의존적(TD) 환자에서 이메텔스탓의 효능 및 안전성

개요

IMerge™: 적혈구(RBC) 수혈-의존적(TD) 환자, ESA-재발성/불응성, 및 저-위험 MDS에서 이메텔스탓 소듐의 진행중인 2-파트, 전반적인 연구. 파트 1은 이메텔스탓 소듐 단독치료법을 이용한 라벨 공개, 단일-아암(arm) 디자인으로 구성된다. 이 실시예는 파트 1에 등록된 32명의 환자로부터 안전성 및 효능 확인을 제공한다. 레날리도미드 및 저메틸화제(HMA) 치료에 무경험이고 del(5q)가 없는 환자의 하위군 분석 또한, 제시된다. 그 결과는 이들 환자 중에서 향상된 효능을 시사한다.

방법

적격성: 연구에 대한 적격성 요건은 하기와 같았다:

● MDS로 진단받은 성인; 국제 예후 점수 시스템(IPSS) 저등급 또는 중등급-1

● 연구 진입 전 8주에 걸쳐 4 단위 이상의 적혈구(RBC) 수혈 요건으로서 정의된 수혈 의존(TD).

● 적어도 8주간의 매주 에포에틴 알파 40,000 U 또는 다르베포에틴 알파 150 mcg(또는 당량) 또는 >500 mU/mL의 혈청 에리트로포이에틴(sEPO)을 이은 ESA 재발성 또는 불응성

● 임의의 사전 치료법(레날리도미드 또는 HMA 포함)이 허용되었다. del(5q) 핵형을 갖는 환자는 사전 치료와 상관 없이 진입되도록 허용되었다.

● 동부 종양학 협력 그룹(ECOG; Eastern Cooperative Oncology Group) 점수 0 내지 2.

● 성장 인자 또는 수혈 지지(support)에 독립적으로, 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 10⁹/L 및 혈소판 ≥ 7 5 x 10⁹/L.

● 간 기능 시험: 정상의 상한의(x ULN) ≤ 2.5배의 AST, ALT 및 ALP, ≤ 3 x ULN의 총 빌리루빈, 및 ≤ 2 x ULN의 직접 빌리루빈(direct bilirubin)(질베르 증후군(Gilbert's syndrome)으로 인한 것이 아닌 한).

치료: 항히스타민 및 코르티코스테로이드를 이용한 전투약 후, 이메텔스탓 소듐을 7.5 mg/kg의 출발 용량에서 4주마다 2-시간 IV 주입으로서 투여하였다. 9.4 mg/kg까지의 용량 상승은 초기 용량의 적어도 3 사이클 후 불충분한 반응을 보이지만, 단, ANC 및 혈소판 최하점은 각각 1.5 x 10⁹/L 및 75 x 10⁹/L 미만으로 하락하지 않았고, 3 등급 이상의 어떠한 비-혈액학적 독성도 존재하지 않은 경우에 대해서 허용되었으며. 임상적으로 지시된 바와 같이 수혈 및 골수 성장 인자를 포함한 지지적 치료(supportive care)가 허용되었다.

종점 및 분석:

● 1차 종점: 8주 이상 동안 지속되는 RBC 수혈-독립(TI)의 비율.

● 주요 2차 종점:

o 안전성;

o 24-주 이상의 TI 비율;

o TI까지의 시간 및 TI의 기간;

o 혈액학적 향상(HI) 비율; 및

o 국제 실무 그룹(IWG; International Working Group)에 따른 완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR)의 비율.

결과

환자

● 기준선 중앙값 RBC 수혈 부담, 6 단위/8주(범위: 4 내지 14)

기준선 특징을 하기 표 1에 제시한다. 하기 약어가 표 1에 사용된다: 0 내지 1의 동부 종양학 협력 그룹 성능 상태 점수("ECOG PS 0~1"); 환형 철적모세포를 갖는 불응성 빈혈("RARS"); 또는 다계통 형성이상 및 환형 철적모세포를 갖는 불응성 혈구감소증("RCMD-RS").

주요 혈액학적 기준: ANC=1,500 및 PLT=75,000. 기준선 RBC 수혈 부담에 기초하여, 이는 환자의 중증 수혈 그룹(heavily transfused group)이었다.

결과(제1 데이터 스냅샷)

노출

● 이 분석을 위한 중앙값 추적조사: 66.1주

● 치료 사이클의 중앙값 수: 6.5(범위: 1 내지 20 사이클)

● 16명의 환자(50%)는 용량 감소를 가졌고, 19명의 환자(59%)는 부작용으로 인해 사이클 지연을 가졌다.

● 7명의 환자는 9.4 mg/kg까지의 이메텔스탓 소듐 용량 상승을 가졌다.

효능

하기 표 2는 주요 효능 결과를 보여준다.

8-주 이상 지속되는 RBC TI의 1차 종점은 12/32명의(38%) 환자에서 달성되었다.

5/32명(16%)은 24-주 TI를 달성하였다(도 1a, 1b 및 도 2 참조). 이들 환자는 또한, 8주에 걸쳐 적어도 1.5 g/dL 만큼의 지속된 헤모글로빈 증가를 달성하였다(HI-E Hb)(HI-E Hb = 8주에 걸쳐 적어도 1.5 g/dL 만큼 헤모글로빈에서 지속된 상승을 갖는 HI-E). 환자의 TI 기간(65.1주)은 1년을 초과하였다.

20/32명의 환자(63%)는 적혈구 혈액학적 향상(HI)을 가졌다(도 1a 및 도 1b 참조).

레날리도미드 및 HMA에 대해 무경험이고 del(5q)이 결여된 환자의 하위세트에서, 8-주 및 24-주 TI 비율은 각각 54% 및 31%였고(전체 집단에서보다 더 높음), 적혈구 HI 비율은 69%였다(전체 집단에서 보고된 것과 유사함). 완전 반응(CR) 및 골수 CR(mCR)은 각각 2명의 환자에 대해 보고되었고, 부분 반응(PR)은 없었으며, CR+PR+mCR 비율은 13%였다.

하나의 CR, 및 mCR 둘 모두는 레날리도미드 및 HMA에 대해 무경험이고 del(5q)이 결여된 환자의 하위세트에 존재하였다. 8-주 TI는 환형 철적모세포(RS)의 존재에 기초하여 상이하지 않았으며: RS+에 대해 38%(6/16)이고 RS-에 대해 38%(6/16)였다. 반응은 sEPO 수준에 독립적인 것으로 보였으며; 기준선 sEPO 수준을 갖는 30명의 환자가 보고되었고: 500 mU/L 이하의 sEPO 수준을 갖는 41%(7/17)는 8-주 이상의 TI를 달성하였고; 500 mU/L 초과의 sEPO 수준을 갖는 38%(5/13)는 8-주 이상의 TI를 달성하였다.

안전성

혈구감소증, 특히 호중구감소증 및 혈소판감소증은, 레날리도미드 및 HMA에 무경험이고 del(5q)이 결여된 대상체에서 전체적으로 가장 빈번하게 보고된 부작용이었다(하기 표 3 참조). 이러한 하위세트의 환자는 전체 집단에 비해 3 등급 이상의 호중구감소증의 더 낮은 발생률을 가졌으나 유사한 3 등급 이상의 혈소판감소증을 가졌다(하기 표 4 참조). 대부분의 경우, 3 등급 이상의 혈구감소증은 임상 후유증 없이 4주 이내에 가역적이었고, 환자는 용량 변형 후 이메텔스탓 소듐 치료를 계속할 수 있었다.

1명의 환자(호중구감소증을 갖는 22명 중에서)는 호중구감소성 발열(neutropenic fever)을 경험하였고, 2명의 환자(혈소판감소증을 갖는 18명 중에서)는 등급 1 출혈과 공존하는 등급 3 혈소판감소증을 가졌으며, 둘 모두는 이메텔스탓 소듐과 관련이 있는 것으로 여겨졌고; 이들 사건은 후유증 없이 회복되었다. 28명의 환자(88%)는 적어도 하나의 등급 만큼의 간 기능 시험(LFT) 상승을 가졌다. 이들 사건은 일반적으로 등급 1 또는 2이었고 가역적이었다. 4명의 환자(레날리도미드 및 HMA에 대해 무경험이고 del[5q]가 결여된 환자의 하위세트에서 3명 포함)는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및/또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 등급 3 악화를 가졌고, 이들 환자 중 1명은 빌리루빈의 등급 3 악화를 가졌고; 이들은 모두 가역적이었다.

표 3은 가장 보편적인 치료 출현 부작용을 보여준다. 표 4는 혈구감소증에서 기준선으로부터의 최대 등급 변화를 보여준다.

결과(제2 데이터 스냅샷)

노출

● 이 분석을 위한 중앙값 추적조사: 95주

● 치료 사이클의 중앙값 수: 6.5(범위: 1 내지 28 사이클)

● 16명의 환자(50%)는 용량 감소를 가졌고, 19명의 환자(59%)는 사이클 지연을 가졌다.

효능

하기 표 5는 제2 데이터 스냅샷에서 주요 효능 결과를 보여준다.

반응하는 환자로부터의 추적 조사의 최대 기간은 115주 또는 26개월이었다.

용량 상승을 가진 7명의 대상체 중에서, 1명의 대상체는 8-주 TI에 도달하였고, 3명의 대상체는 HI-E에 도달하였다. 하위군에 대한 치료 사이클의 중앙값 수는 8 사이클이었다. 전체 및 하위군의 치료법의 중앙값 기간은 각각 24주 및 29주이었다.

도 3a는 제2 데이터 스냅샷에서 최장 무수혈 간격을 보여준다. 24-주 TI에서 5명의 환자 중 3명은 여전히 치료 중에 있다. 도 3a에 제시된 데이터는 하기 표 6에 요약되어 있다:

도 3b는 최상의 8-주 간격에서 수혈 양의 절대 변화를 보여준다. 10의 수혈 부담을 갖는 1명의 환자는 0까지 하락하였다. TI를 달성하지 않는 환자(HI-E(TR))는 수혈 부담에서 어느 정도 꽤 의미 있는 감소를 가졌다. 도 3b에 제시된 데이터는 하기 표 7에 요약되어 있다:

도 4는 제2 데이터 스냅샷에서 EPO 및 RS 하위군에서 효능 결과를 보여준다. 유사한 효능이 이들 하위군에 걸쳐 관찰되었다. 도 5는 제2 데이터 스냅샷에서 시간 경과에 따른 환자별 혈액학 및 이메텔스탓 소듐 투여를 보여준다. 도 6은 영속성 TI를 갖는 환자 중에서 헤모글로빈 및 이메텔스탓 소듐 투약을 보여준다. 도 6에서 상부(top) 3명의 환자는 여전히 치료를 받고 있다. 도 6에서 상부 2명의 대상체는 최장 추적조사를 가진다.

안전성

레날리도미드/HMA-무경험/비-del(5q)인 대상체에 대한 안전성 확인은 전체 연구 집단과 유사하였다.

표 8은 제2 데이터 스냅샷에서 가장 보편적인 치료 출현 부작용을 보여준다. 표 9는 등급 3/4 혈구감소증의 발생 및 가역성을 보여준다. 표 10은, 제2 데이터 스냅샷에서 설정된 집단 및 안전성 분석에 의한 혈구감소증에 대한 기준선 이후로 악화된 최대 기준선-후 부작용에 대한 보편적인 용어 기준(CTCAE; Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급을 보여준다.

11명의 환자는 부작용 또는 진행중인 의학적 이력(n=10)에 대한 연구 동안 또는 예방으로서 G-CSF를 받았다.

관찰(데이터 스냅샷 둘 모두에 기초함)

연구 지지의 파트 1에서 32명의 환자에 대한 안전성 및 효능 데이터는 4주마다 7.5 mg/kg의 현재의 투약 요법을 사용하여 이메텔스탓 소듐의 조사를 계속하였다.

제1 데이터 스냅샷에서, ESA에 대해 재발성/불응성인 IPSS 저등급/중등급-1 RBC 수혈 의존적 MDS 환자 중 38%에서 8-주 RBC TI 및 63%에서 적혈구 HI가 실증되었다. Hb에서 지속적인 상승을 갖는 영속성 24-주 TI는 환자 중 16%에서 관찰되었다.

제1 데이터 스냅샷에서, 54% RBC TI는 del(5q)이 없고 레날리도미드 또는 HMA에 대한 사전 노출이 없는 13명의 환자에서 관찰되었고(전체 집단에서 38%와 비교하여), 반응은 보다 영속성이었다(31%의 24-주 TI 비율).

전체적으로, 8-주 TI는 모든 환자 중 34%에서 관찰되었고, 24-주 TI 비율은 16%였다. TI까지의 중앙값 시간은 8.0주였다. TI의 중앙값 기간은 23.1주였다.

레날리도미드/HMA-무경험 및 비-del(5q)인 환자에 대해, 8-주 및 24-주 TI 비율은 각각 54% 및 31%였다. 이들 환자에 대해, TI의 중앙값 기간은 42.9주였다.

전체적으로, TR(HI-E)은 모든 환자의 59%에서 관찰되었다. 기준선으로부터의 RBC 수혈 부담의 평균 상대 감소는 60%였다.

이들 결과는 IPSS 저등급/중등급-1, TD, ESA-재발성/불응성 MDS에서 이메텔스탓 소듐(7.5 mg/kg/4주)의 추가의 연구를 지지한다. LR-MDS를 갖는 RBC TD 환자에서(중앙값: 6 U/8주)에서, 이메텔스탓 소듐 치료는 대부분의 환자에서 적혈구 향상을 초래하였다.

이 연구는 비-del(5q) MDS가 있고 HMA 또는 레날리도미드에 사전 노출되지 않은 13명의 대상체의 표적 집단에 대해 반복되었다. 이 표적 집단에서, 53.8%는 8-주 RBC TI의 1차 종점을 달성하였고, 표적 집단에 포함되지 않은 다른 대상체의 21.1%와 비교되었다. 반응은 다른 대상체에서보다 표적 집단에서 더 영속성이었고(중앙값 기간, 42.9주 대 13.9주), 표적 집단에서 더 많은 대상체는 24-주 RBC TI(30.8% 대 5.3%)를 달성하였다. 표적 집단은 혈구감소증 및 다른 유해 사건에 대해 유사한 또는 더 양호한 안전성 프로파일을 나타내었고, 혈구감소증은 표적 집단에서 더 신속하게 해결되는 것으로 보였다.

특정 구현예가 이해의 명료성을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재되긴 하였지만, 본 발명의 교시의 측면에서, 소정의 변화 및 변형은 첨부된 청구항의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것은 쉽게 명백하다.

이에, 상기 내용은 본 발명의 원리를 단지 예시한다. 본원에서 명쾌하게 기재되거나 제시되지 않더라도, 본 발명의 원리를 구현하고 이의 사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열이 고안될 수 있다. 더욱이, 본원에서 언급된 모든 실시예 및 조건부 언어는 원칙적으로, 당업계를 발전시키기 위해 독자가 본 발명자들에 의해 기여되는 본 발명의 원리 및 개념을 이해하는 것에 일조하고자 하고, 이러한 구체적으로 언급된 실시예 및 조건에 제한 없이 간주되고자 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 양태 및 구현예, 뿐만 아니라 이들의 구체적인 실시예를 언급하는 본원의 모든 언급은 이들의 구조적 등가물과 기능적 등가물 둘 모두를 포괄하고자 한다. 부가적으로, 이러한 등가물은 현재 공지된 등가물과 향후 개발되는 등가물, 즉, 구조와 상관 없이 동일한 기능을 수행하도록 개발되는 임의의 요소 둘 모두를 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 제시되고 기재된 예시적인 구현예에 제한되지 않고자 한다. 그보다는, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구항에 의해 구현된다.

본 발명의 넘버링된 구현예

본 발명의 예시적인 넘버링된 구현예는 하기에 제시된다:

1. 골수형성이상 증후군(MDS; myelodysplastic syndrome)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 저메틸화제(HMA; hypomethylating agent), 레날리도미드(lenalidomide) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험(naive)인, 방법.

2. 구현예 1에 있어서, 상기 MDS가 재발성 또는 불응성 MDS인, 방법.

3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 상기 MDS가 적혈구생성-자극제(ESA; erythropoiesis stimulating agent)에 대해 재발성/불응성인 MDS인, 방법.

4. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 방법.

5. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 방법.

6. 구현예 5에 있어서, 상기 수혈 의존적 대상체가 상기 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위(unit) 이상의 수혈 요건을 갖는, 방법.

7. 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 비(non)-del5q 인간 환자인, 방법.

8. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되고, 비-del5q인, 방법.

9. 구현예 1 내지 8 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 레날리도미드를 이용한 치료에 무경험인, 방법.

10. 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 HMA가 데시타빈(decitabine) 및 아자시티딘(azacitidine)으로부터 선택되는, 방법.

11. 구현예 10에 있어서, 상기 대상체가 데시타빈을 이용한 치료에 무경험인, 방법.

12. 구현예 10에 있어서, 상기 대상체가 아자시티딘을 이용한 치료에 무경험인, 방법.

13. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓(imetelstat)인, 방법.

14. 구현예 13에 있어서, 상기 이메텔스탓이 이메텔스탓 소듐인, 방법.

15. 구현예 13에 있어서, 상기 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안 투여되고, 각각의 사이클은:

(a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;

(b) 4주 동안 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;

(c) 3주마다 1회 약 2.5 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여; 또는

(d) 4주마다 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여

를 포함하는, 방법.

16. 구현예 15에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.

17. 구현예 16에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.

18. 구현예 1에 있어서, 상기 MDS가 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 방법.

19. 구현예 18에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 방법.

20. 구현예 18에 있어서, 상기 대상체가 비-del5q 인간 환자인, 방법.

21. 구현예 1 내지 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저메틸화제(HMA) 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인, 방법.

22. 저메틸화제(HMA), 레날리도미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하기 위한 용도용 텔로머라제 저해제.

23. 구현예 22에 있어서, 상기 MDS가 재발성 또는 불응성 MDS인, 용도용 텔로머라제 저해제.

24. 구현예 22 또는 23에 있어서, 상기 MDS가 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS인, 용도용 텔로머라제 저해제.

25. 구현예 22 내지 24 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 용도용 텔로머라제 저해제.

26. 구현예 22 내지 25 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 용도용 텔로머라제 저해제.

27. 구현예 26에 있어서, 상기 수혈 의존적 대상체가 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 갖는, 용도용 텔로머라제 저해제.

28. 구현예 22 내지 27 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 비-del5q 인간 환자인, 용도용 텔로머라제 저해제.

29. 구현예 22에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되고 비-del5q인, 용도용 텔로머라제 저해제.

30. 구현예 22 내지 28 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 레날리도미드를 이용한 치료에 무경험인, 용도용 텔로머라제 저해제.

31. 구현예 22 내지 29 또는 30 중 어느 한 구현예에 있어서, HMA가 데시타빈 및 아자시티딘으로부터 선택되는, 용도용 텔로머라제 저해제.

32. 구현예 31에 있어서, 상기 대상체가 데시타빈을 이용한 치료에 무경험인, 용도용 텔로머라제 저해제.

33. 구현예 31에 있어서, 상기 대상체가 아자시티딘을 이용한 치료에 무경험인, 용도용 텔로머라제 저해제.

34. 구현예 22 내지 33 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓인, 용도용 텔로머라제 저해제.

35. 구현예 34에 있어서, 상기 이메텔스탓이 이메텔스탓 소듐인, 용도용 텔로머라제 저해제.

36. 구현예 22 내지 35 중 어느 한 구현예에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 용도용 텔로머라제 저해제.

37. 구현예 36에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 용도용 텔로머라제 저해제.

38. 구현예 36에 있어서, 상기 대상체가 비-del5q 인간 환자인, 용도용 텔로머라제 저해제.

39. 구현예 22 내지 36 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓이고, 상기 용도가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안의 투여를 포함하고, 각각의 사이클은:

(a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;

를 포함하는, 용도용 텔로머라제 저해제.

40. 구현예 39에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 용도용 텔로머라제 저해제.

41. 구현예 40에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 용도용 텔로머라제 저해제.

42. 구현예 22 내지 41 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저메틸화제(HMA) 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인, 용도용 텔로머라제 저해제.

43. 저메틸화제(HMA), 레날리도미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하기 위한 텔로머라제 저해제의 용도.

44. 구현예 43에 있어서, 상기 MDS가 재발성 또는 불응성 MDS인, 용도.

45. 구현예 43 또는 44에 있어서, 상기 MDS가 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS인, 용도.

46. 구현예 43 내지 45 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 용도.

47. 구현예 43 내지 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 용도.

48. 구현예 47에 있어서, 상기 수혈 의존적 대상체가 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 갖는, 용도.

49. 구현예 43 내지 48 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 비-del5q 인간 환자인, 용도.

50. 구현예 43에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되고 비-del5q인, 용도.

51. 구현예 43 내지 49 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 레날리도미드를 이용한 치료에 무경험인, 용도.

52. 구현예 43 내지 50, 또는 51 중 어느 한 구현예에 있어서, HMA가 데시타빈 및 아자시티딘으로부터 선택되는, 용도.

53. 구현예 52에 있어서, 상기 대상체가 데시타빈을 이용한 치료에 무경험인, 용도.

54. 구현예 52에 있어서, 상기 대상체가 아자시티딘을 이용한 치료에 무경험인, 용도.

55. 구현예 43 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓인, 용도.

56. 구현예 55에 있어서, 상기 이메텔스탓이 이메텔스탓 소듐인, 용도.

57. 구현예 43 내지 56 중 어느 한 구현예에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 용도.

58. 구현예 57에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 용도.

59. 구현예 57에 있어서, 상기 대상체가 비-del5q 인간 환자인, 용도.

60. 구현예 43 내지 59 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓이고, 상기 용도가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안의 투여를 포함하고, 각각의 사이클은:

(a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;

를 포함하는, 용도.

61. 구현예 60에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 용도.

62. 구현예 61에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 용도.

63. 구현예 43 내지 62 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저메틸화제(HMA) 및 레날리도미드로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험인, 용도.

64. 유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체는 비-del5q 인간 환자인, 방법.

65. 구현예 64에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS인, 방법.

66. 구현예 64 또는 구현예 65에 있어서, 상기 MDS가 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS인, 방법.

67. 구현예 64 내지 66 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 방법.

68. 구현예 64 내지 67 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 방법.

69. 구현예 68에 있어서, 상기 수혈 의존적 대상체가 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 갖는, 방법.

70. 구현예 64 내지 69 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓인, 방법.

71. 구현예 70에 있어서, 상기 이메텔스탓이 이메텔스탓 소듐인, 방법.

72. 구현예 70에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안 투여되고, 각각의 사이클은:

(a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;

를 포함하는, 방법.

73. 구현예 72에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.

74. 구현예 73에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.

75. 구현예 64에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 방법.

76. 구현예 75에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 방법.

77. 비-del5q 인간 환자인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하는 용도용 텔로머라제 저해제.

78. 구현예 77에 있어서, 상기 MDS가 재발성 또는 불응성 MDS인, 용도용 텔로머라제 저해제.

79. 구현예 77 또는 78에 있어서, 상기 MDS가 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS인, 용도용 텔로머라제 저해제.

80. 구현예 77 내지 79 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 용도용 텔로머라제 저해제.

81. 구현예 77 내지 80 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 용도용 텔로머라제 저해제.

82. 구현예 81에 있어서, 상기 수혈 의존적 대상체가 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 갖는, 용도용 텔로머라제 저해제.

83. 구현예 77 내지 82 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓인, 용도용 텔로머라제 저해제.

84. 구현예 83에 있어서, 상기 이메텔스탓이 이메텔스탓 소듐인, 용도용 텔로머라제 저해제.

85. 구현예 77 내지 84 중 어느 한 구현예에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 용도용 텔로머라제 저해제.

86. 구현예 85에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 용도용 텔로머라제 저해제.

87. 구현예 77 내지 86 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓이고, 상기 용도가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안의 투여를 포함하고, 각각의 사이클은:

(a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;

를 포함하는, 용도용 텔로머라제 저해제.

88. 구현예 87에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 용도용 텔로머라제 저해제.

89. 구현예 88에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 용도용 텔로머라제 저해제.

90. 비-del5q 인간 환자인 대상체에서 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하기 위한 텔로머라제 저해제의 용도.

91. 구현예 90에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS인, 용도.

92. 구현예 90 또는 91에 있어서, MDS가 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS인, 용도.

93. 구현예 90 내지 92 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 용도.

94. 구현예 90 내지 93 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 용도.

95. 구현예 94에 있어서, 상기 수혈 의존적 대상체가 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 갖는, 용도.

96. 구현예 90 내지 95 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓인, 용도.

97. 구현예 96에 있어서, 상기 이메텔스탓이 이메텔스탓 소듐인, 용도.

98. 구현예 90 내지 97 중 어느 한 구현예에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 용도.

99. 구현예 98에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 용도.

100. 구현예 90 내지 99 중 어느 한 구현예에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓이고, 상기 용도가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안의 투여를 포함하고, 각각의 사이클은:

(a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;

를 포함하는, 용도.

101. 구현예 100에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 용도.

102. 구현예 101에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 용도.

SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> METHODS OF TREATING MYELODYSPLASTIC SYNDROME <130> JBI5134WOPCT1 <140> <141> <150> 62/685,542 <151> 2018-06-15 <150> 62/595,329 <151> 2017-12-06 <150> 62/538,315 <151> 2017-07-28 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 tagggttaga caa 13

Claims

골수형성이상 증후군(MDS; myelodysplastic syndrome)을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 저메틸화제(HMA; hypomethylating agent), 레날리도미드(lenalidomide) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용제를 이용한 치료에 무경험(naive)인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 MDS가 재발성 또는 불응성 MDS인, 방법.
제2항에 있어서, 상기 MDS가 적혈구생성-자극제(ESA; erythropoiesis-stimulating agent)에 대해 재발성/불응성인 MDS인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 저등급(low) 또는 중등급(intermediate)-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 수혈 의존적 대상체가 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 갖는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 비-del5q 인간 환자인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되고 비-del5q인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 레날리도미드를 이용한 치료에 무경험인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 저메틸화제(HMA)를 이용한 치료에 무경험인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 레날리도미드를 이용한 치료에, 그리고 저메틸화제(HMA)에 대해 무경험인, 방법.
제10항에 있어서, HMA가 데시타빈(decitabine)인, 방법.
제10항에 있어서, HMA가 아자시티딘(azacitidine)인, 방법.
제1항에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓(imetelstat)인, 방법.
제14항에 있어서, 상기 이메텔스탓이 이메텔스탓 소듐인, 방법.
제14항에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안 투여되고,
각각의 사이클은:
(a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;
(b) 4주 동안 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;
(c) 3주마다 1회 약 2.5 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여; 또는
(d) 4주마다 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여
를 포함하는, 방법.
제16항에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
제17항에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 방법.
제14항에 있어서, 상기 대상체가 비-del5q 인간 환자인, 방법.
유효량의 텔로머라제 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체는 비-del5q 인간 환자인, 방법.
제22항에 있어서, 상기 MDS가 재발성 또는 불응성 MDS인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 MDS가 적혈구생성-자극제(ESA)에 대해 재발성/불응성인 MDS인, 방법.
제22항에 있어서, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 방법.
제22항에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 방법.
제26항에 있어서, 상기 수혈 의존적 대상체가 텔로머라제 저해제의 투여 전 8주 동안 약 4 단위 이상의 수혈 요건을 갖는, 방법.
제23항에 있어서, 상기 대상체가 레날리도미드를 이용한 치료에 무경험인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 대상체가 저메틸화제(HMA)를 이용한 치료에 무경험인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 대상체가 레날리도미드를 이용한 치료에, 그리고 저메틸화제(HMA)에 대해 무경험인, 방법.
제29항에 있어서, HMA가 데시타빈인, 방법.
제29항에 있어서, HMA가 아자시티딘인, 방법.
제23항에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓인, 방법.
제33항에 있어서, 상기 이메텔스탓이 이메텔스탓 소듐인, 방법.
제33항에 있어서, MDS가 재발성 또는 불응성 MDS이고, 상기 대상체가 저등급 또는 중등급-1 IPSS 위험 MDS 대상체로서 분류되는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 대상체가 수혈 의존적인, 방법.
제33항에 있어서, 텔로머라제 저해제가 이메텔스탓이고, 용도가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 8 초과의 투약 사이클 동안의 투여를 포함하고,
각각의 사이클은:
(a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;
(b) 4주 동안 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여;
(c) 3주마다 1회 약 2.5 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여; 또는
(d) 4주마다 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여
를 포함하는, 방법.
제37항에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
제38항에 있어서, 각각의 투약 사이클이 4주마다 1회 약 7.5 mg/kg 이메텔스탓의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.