KR20200035480A - 트랜스티레틴（ＴＴＲ） 관련 질병을 치료하기 위한 ＲＮＡｉ 제제, 조성 및 그의 사용방법 - Google Patents

트랜스티레틴（ＴＴＲ） 관련 질병을 치료하기 위한 ＲＮＡｉ 제제, 조성 및 그의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트랜스티레틴(TTR) 유전자를 타겟으로 하는 RNAi 제제, 예를 들면, 이중가닥 RNAi 제제들, 및 TTR-관련 질병들을 치료 또는 예방하기 위해 상기 RNAi 제제들을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

트랜스티레틴（ＴＴＲ） 관련 질병을 치료하기 위한 ＲＮＡｉ 제제, 조성 및 그의 사용방법{RNAi AGENTS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING TRANSTHYRETIN (TTR) ASSOCIATED DISEASES}
관련출원
본 출원은 2011년 11월 18일자 미국 가출원 제61/561,710호, 2012년 3월 26일자 제61/615,618호, 및 2012년 8월 6일자 제61/680,098호에 대하여 우선권을 청구하며, 이들 각각의 전문은 이후에 참고문헌으로 통합된다.
서열목록
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열목록을 포함하며, 그의 전문은 이후에 참고문헌으로 통합된다. 2012년 11월 13일에 생성된 상기 ASCII 사본은 121301WO.txt로 명명하며, 크기는 541,508bytes이다.
트랜스티레틴(TTR)(프리알부민이라고도 알려져 있음)은 혈청 및 뇌척수액(CSF)에서 발견된다. TTR은 레티놀-결합 단백질(RBP) 및 티록신(T4)을 수송하며, 혈액 및 CSF에서 RBP와 연합하여 레티놀(비타민 A)의 운반체로서 작용한다. 트랜스티레틴은 티록신 및 레티놀의 수송(트랜스포트)을 따서 이름이 지어졌다. TTR은 또한, 프로테아제로서 기능하며, 아포A-I(apoA-I, 주요 HDL 아포리포단백질), 아밀로이드 β-펩타이드 및 뉴로펩타이드 Y를 포함한 단백질들을 분해할 수 있다. Liz, M.A. et al. (2010) IUBMB Life, 62(6):429-435를 참조한다.
TTR은 베타 시트 구조가 풍부한 4개의 동일한 127-아미노산 서브유닛들(모노머들)의 테트라머이다. 각 모노머는 2개의 4-가닥 베타 시트 및 편장타원체의 형태를 가지고 있다. 역평행 베타-시트 상호작용들은 모노머들을 다이머들로 연결시킨다. 각 모노머로부터의 짧은 루프는 주요 다이머-다이머 상호작용을 형성한다. 이러한 2쌍의 루프들은 다이머들의 반대되는 볼록 베타-시트들을 분리시켜, 내부 채널을 형성한다.
간은 주요 TTR 발현 부위이다. 다른 중요한 발현부위들로는 맥락막망, 망막(특히, 망막색소상피) 및 췌장이 포함된다.
트랜스티레틴은 아밀로이드 피브릴 형성에서 전구단백질인 적어도 27개의 구별되는 타입들 중 하나이다. Guan, J. et al. (Nov. 4, 2011) Current perspectives on cardiac amyloidosis, Am J Physiol Heart Circ Physiol, doi:10.1152/ajpheart.00815.2011을 참조한다. 기관 및 조직들에서 아밀로이드 피브릴의 세포외 부착은 아밀로이드증의 특징이다. 아밀로이드 피브릴은 구조변성(misfolded) 단백질 응집체들로 조성되어 있으며, 전구 단백질의 과잉 생산 또는 특정 돌연변이로부터 얻어질 수 있다. TTR의 아밀로이드성 포텐셜은 그의 광범위한 베타 시트 구조와 관련되어 있으며; X-선 결정학적 연구는 특정 아밀로이드성 돌연변이가 단백질의 테트라머 구조를 불안정하게 함을 보여준다. 예를 들면, Saraiva M.J.M. (2002) Expert Reviews in Molecular Medicine, 4(12):1-11을 참조한다.
아밀로이드증은 아밀로이드 침전을 특징으로 하는 아밀로이드 질병들 그룹의 일반적인 용어이다. 아밀로이드 질병은 그들의 전구단백질을 기준으로 하여 분류된다; 예를 들면, 명칭은 아밀로이드의 "A"로 시작하며, 전구단백질의 약어가 뒤따르는데, 예를 들면 ATTR은 아밀로이드성 트랜스티레틴(amyloidogenic transthyretin)에 대한 약어이다. Ibid.
수많은 TTR-관련 질병들이 있으며, 그들 중 대부분은 아밀로이드 질병이다. 정상-서열 TTR은 노인들의 심장 아밀로이드증과 관련되어 있으며, 노인성 전신아밀로이드증(SSA)이라고 명명한다(또한, 노인성 심장 아밀로이드증(SCA) 또는 심장 아밀로이드증이라고도 불리움). SSA는 종종 많은 다른 기관들에서 미세한 침전물을 동반한다. TTR 아밀로이드증은 다양한 형태로 나타난다. 말초신경계가 보다 현저하게 영향을 받을 때, 질병은 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증(FAP)라고 불리운다. 심장이 주로 포함되지만 신경계는 포함되지 않는 경우, 질병은 가족성 아밀로이드 심근증(FAC)라고 불리운다. TTR 아밀로이드증의 세번째 주요 타입은 연수막 아밀로이드증이며, 연수막 또는 척수막 뇌혈관 아밀로이드증, 중추신경계(CNS) 아밀로이드증 또는 VII형태 아밀로이드증이라고도 알려져 있다. TTR의 돌연변이는 아밀로이드성 유리체 혼탁, 손목터널 증후군, 및 정상갑상선기능 고티록신혈증을 유발할 수도 있으며, 이는 티록신에 대한 친화도가 증가된 돌연변이 TTR 분자로 인해 티록신과 TTR의 증가된 연합이 부차적으로 생각되는 비-아밀로이드성 질병이다. 예를 들면, Moses et al. (1982) J. Clin. Invest., 86, 2025-2033을 참조한다.
비정상적 아밀로이드성 단백질은 선천적이거나, 또는 체세포 돌연변이를 통해 후천적일 수 있다. Guan, J. et al. (Nov. 4, 2011) Current perspectives on cardiac amyloidosis, Am J Physiol Heart Circ Physiol, doi:10.1152/ajpheart.00815.2011. 트랜스티레틴 연합된 ATTR은 유전적 전신성 아밀로이드증의 가장 빈번한 형태이다. Lobato, L. (2003) J. Nephrol., 16:438-442. TTR 돌연변이는 TTR 아밀로이드 형성과정을 촉진시키며, ATTR 발생의 가장 중요한 위험인자이다. 85개 이상의 아밀로이드생성 TTR 변이체들은 전신 가족성 아밀로이드증을 유발시키는 것으로 알려져 있다. TTR 돌연변이는 보통 전신성 아밀로이드 침전을 일으키며, 특히 말초신경계와 연관되어 있지만, 일부 돌연변이는 심근증 또는 유리체 혼탁과 연관되어 있다. Ibid.
V30M 돌연변이는 가장 일반적인 TTR 돌연변이이다. 예를 들면, Lobato, L. (2003) J Nephrol, 16:438-442를 참조한다. V122I 돌연변이는 아프리카계 미국인 군집의 3.9%에 의해 옮겨지며, FAC의 가장 일반적인 원인이다. Jacobson, D.R. et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336 (7): 466-73. SSA는 80세 이상의 군집의 25% 이상에 영향을 미치는 것으로 추정된다. Westermark, P. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (7): 2843-5.
따라서, TTR-관련 질병의 효과적인 치료가 당 분야에 필요한 실정이다.
발명의 요약
본 발명은 트랜스티레틴(TTR) 유전자를 타겟팅하는 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제를 제공한다. 본 발명은 또한, TTR의 발현을 억제하는 방법 및 본 발명의 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제를 사용하여 피험자의 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 특정 화학적 변형을 포함하는 RNAi 제제들이 TTR의 발현을 억제할 수 있는 우수한 능력을 보여준다는 사실에 적어도 일부, 기초하고 있다. 화학적 변형의 특정 패턴(예를 들면, 교대 패턴)을 포함하는 제제들 및 리간드는 TTR 유전자의 활성을 사일런싱(silencing)시키는데 효과적인 것으로 나타나 있다. 게다가, 제제의 분해부위에서 또는 근방에서 1개의 상기 모티프를 포함한, 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 동일한 변형의 1개 또는 그 이상의 모티프들을 포함하는 제제들은 매우 개선된 TTR 유전자 사일런싱 활성을 나타낸다. 상기 화학적 모티프가 제제내에 1개 존재하는 경우, 유전자 사일런싱 활성을 개선시키기 위한 분해 영역에 또는 근방에 있는 것이 바람직하다. 분해 영역은 분해 부위 주변의 영역, 즉 분해가 일어나는 타겟 mRNA 상의 부위이다.
따라서, 일측면에서, 본 발명은 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제들, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제들을 특징으로 한다. 이중가닥 RNAi 제제는 안티센스 가닥에 대하여 상보적인 센스 가닥을 포함한다. 안티센스 가닥은 트랜스티레틴을 인코딩하는 mRNA의 일부에 대하여 상보적인 영역을 포함한다. 각 가닥은 14개 내지 30개의 뉴클레오타이드들을 가지며, 및 이중가닥 RNAi 제제는 화학식 (III)으로 나타낸다:
센스: 5' np -Na -(X X X)i-Nb -Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j -Na - nq 3'
안티센스: 3' np′-Na′-(X′X′X′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(Z′Z′Z′)l-Na′- nq′ 5'
(III)
화학식 III에서, i, j, k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이며; p, p', q 및 q'는 각각 독립적으로 0-6이며; 각 Na 및 Na'는 각 변형된 또는 변형되지않은 0-25개의 뉴클레오타이드들, 또는 이들의 조합물들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타내며, 각 서열은 적어도 2개의 다르게 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하고; 각 Nb 및 Nb'는 각 변형된 또는 변형되지않은 0-10개의 뉴클레오타이드들 또는 이들의 조합물들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타내며; 각 np, np', nq, 및 nq'는 오버행(overhang) 뉴클레오타이드들을 독립적으로 나타내며; XXX, YYY, ZZZ, X'X'X', Y'Y'Y' 및 Z'Z'Z'는 각각 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형의 1개의 모티프를 나타내며; Nb 상에서의 변형은 Y 상에서의 변형과 상이하며, Nb' 상에서의 변형은 Y' 상에서의 변형과 상이하다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥은 적어도 1개의 리간드, 예를 들면 적어도 1개의 리간드, 예를 들면 센스 가닥의 3' 말단에 부착된 적어도 1개의 리간드에 콘쥬게이트된다. 다른 실시형태에서, 리간드는 안티센스 가닥에 콘쥬게이트될 수 있다.
일부 실시형태에서, i는 1; j는 1; 또는 i 및 j 모두 1이다.
일부 실시형태에서, k는 1; l은 1; 또는 k 및 l 모두 1이다.
일부 실시형태에서, i는 0; j는 1이다.
일부 실시형태에서, i는 1, j는 0이다.
일부 실시형태에서, k는 0; l은 1이다.
일부 실시형태에서, k는 1; l은 0이다.
일부 실시형태에서, XXX는 X'X'X'에 대하여 상보적이며, YYY는 Y'Y'Y'에 대하여 상보적이며, 및 ZZZ는 Z'Z'Z'에 대하여 상보적이다.
일부 실시형태에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 분해 부위 또는 그 부근에서 발생한다.
일부 실시형태에서, Y'Y'Y' 모티프는 5'-말단으로부터 안티센스 가닥의 11, 12 및 13 위치에서 발생한다.
일부 실시형태에서, Y'는 2'-O-메틸이다.
일부 실시형태에서, Y'는 2'-플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)은 하기 화학식 (IIIa)로 나타낸다:
센스: 5' np -Na -Y Y Y -Nb -Z Z Z -Na-nq 3'
안티센스: 3' np′-Na′-Y′Y′Y′-Nb′-Z′Z′Z′-Na′nq′ 5'
(IIIa)
화학식 IIIb에서, 각 Nb 및 Nb'는 각각 1-5개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)은 하기 화학식 (IIIb)로 나타낸다:
센스: 5' np -Na -X X X -Nb -Y Y Y -Na-nq 3'
안티센스: 3' np′-Na′-X'X'X'-Nb′-Y′Y′Y′-Na′nq′ 5'
(IIIb)
화학식 IIIb에서, 각 Nb 및 Nb'는 독립적으로, 1-5개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)은 하기 화학식 (IIIc)로 나타낸다:
센스: 5' np-Na-X X X -Nb-Y Y Y -Nb-Z Z Z -Na-nq 3'
안티센스: 3' np′-Na′-X′X′X′-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-Z′Z′Z′-Na′-nq′ 5'
(IIIc)
화학식 IIIc에서, 각 Nb 및 -Nb'는 1-5개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타내며, 및 각 Na 및 Na'는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다.
많은 실시형태에서, 듀플렉스 영역은 길이가 15-30개의 뉴클레오타이드 쌍이다. 일부 실시형태에서, 듀플렉스 영역은 길이가 17-23개의 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 17-25개의 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 23-27개의 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 19-21개의 뉴클레오타이드 쌍, 또는 길이가 21-23개의 뉴클레오타이드 쌍이다.
특정 실시형태에서, 각 가닥은 15-30개의 뉴클레오타이드들을 가진다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드들 상의 변형은 LNA, HNA, CeNA, 2′-메톡시에틸, 2′-O-알킬, 2′-O-알릴, 2′-C-알릴, 2′-플루오로, 2′-데옥시, 2′-하이드록실 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 뉴클레오타이드들 상의 변형은 2′-O-메틸 또는 2′-플루오로이다.
일부 실시형태에서, 리간드는 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 1개 또는 그 이상의 N-아세틸갈락토스아민(GalNAc) 유도체이다. 특정 실시형태에서, 리간드는
Figure pat00001
이다.
일부 실시형태에서, 리간드는 센스 가닥의 3' 말단에 부착된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 하기 구조식에 도시된 바와 같이 리간드에 콘쥬게이트된다.
Figure pat00002
(여기에서, X는 O 또는 S이다.)
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 하기 구조식에 도시된 바와 같이 리간드에 콘쥬게이트된다.
Figure pat00003
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 적어도 1개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합은 한 가닥의 3'-말단에 있다. 일부 실시형태에서, 가닥은 안티센스 가닥이다. 다른 실시형태에서, 가닥은 센스 가닥이다.
특정 실시형태에서, 듀플렉스의 5'-말단의 1 위치에서 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
일부 실시형태에서, Y 뉴클레오타이드들은 2'-플루오로 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, Y' 뉴클레오타이드들은 2'-O-메틸 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, p'>0이다. 일부 상기 실시형태에서, 각 n은 타겟 mRNA에 대하여 상보적이다. 다른 상기 실시형태에서, 각 n은 타겟 mRNA에 대하여 비-상보적이다. 일부 실시형태에서, p, p', q 및 q'는 1-6이다. 일부 바람직한 실시형태에서, p'=1 또는 2이다. 일부 바람직한 실시형태에서, p'=2이다. 일부 상기 실시형태에서, q'=0, p=0, q=0이며, 및 p' 오버행 뉴클레오타이드들은 타겟 mRNA에 대하여 상보적이다. 다른 상기 실시형태에서, q'=0, p=0, q=0이며, 및 p' 오버행 뉴클레오타이드들은 타겟 mRNA에 대하여 비-상보적이다.
일부 실시형태에서, 센스 가닥은 총 21개의 뉴클레오타이드들을 가지며, 안티센스 가닥은 총 23개의 뉴클레오타이드들을 가진다.
특정 실시형태에서, np' 사이의 결합들은 포스포로티오에이트 결합들을 포함한다. 일부 상기 실시형태에서, np' 사이의 결합들은 포스포로티오에이트 결합들이다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 표 1에 기록된 제제들의 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에서, RNAi 제제는 AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547로 구성된 그룹에서 선택된다.
보다더 바람직한 실시형태에서, RNAi 제제는 하기 구조를 갖는 AD-51547이다:
센스: 5'-UfgGfgAfuUfuCfAfUfgUfaacCfaAfgAfL96-3' (SEQ ID NO:2)
안티센스:5'-uCfuUfgGfUfUfaCfaugAfaAfuCfcCfasUfsc-3'(SEQ ID NO:3)
여기에서, 소문자 뉴클레오타이드(a, u, g, c)는 2'-O-메틸 뉴클레오타이드들을 나타내며; Nf(예를 들면, Af)는 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 나타내며; s는 포스포티오레이트 결합을 나타내며; L96은 GalNAc3 리간드를 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 TTR의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제를 함유하는 세포를 특징으로 한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 TTR의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 RNAi 제제를 포함하는 용액이다. 일부 실시형태에서, RNAi 제제를 포함하는 용액은 비완충용액, 예를 들면 식염수 또는 물이다. 다른 실시형태에서, 용액은 완충용액, 예를 들면 인산완충식염수(PBS) 용액이다. 다른 실시형태에서, 약학적 조성물은 리포좀 또는 지질 배합물이다. 일부 실시형태에서, 지질 배합물은 XTC 또는 MC3을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법들을 특징으로 한다. 상기 방법들은 세포내 TTR의 발현을 억제하는데 효과적인 양으로, 세포를 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시킴으로써, 세포내 TTR의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, TTR의 발현은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%까지 억제된다.
다른 실시형태에서, 세포는 RNAi 제제와 시험관내 접촉된다. 다른 실시형태에서, 세포는 피험자내에 존재한다. 바람직한 실시형태에서, 피험자는 사람이다.
추가의 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 질병으로 고통받는 피험자이며, 유효량은 치료적으로 효과적인 양이다. 다른 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 질병이 발병할 위험이 있는 피험자이며, 유효량은 예방에 효과적인 양이다. 일부 실시형태에서, TTR-관련 질병이 발병할 위험이 있는 피험자는 TTR-관련 질병 발병과 관련된 TTR 유전자 돌연변이를 지니고 있는 피험자이다.
특정 실시형태에서, TTR-관련 질병은 노인성 전신아밀로이드증(SSA), 전신 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증(FAP), 가족성 아밀로이드 심근증(FAC), 연수막/중추신경계(CNS) 아밀로이드증 및 고티록신혈증으로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 아밀로이드증을 가지며, 이 방법은 피험자내 아밀로이드 TTR 침전을 감소시킨다.
다른 실시형태에서, RNAi 제제는 피하, 정맥내, 근육내, 기관지내, 흉강내, 복막내, 동맥내, 림프, 뇌척수 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 투여수단들에 의해 피험자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, RNAi 제제는 피하 또는 정맥내 투여를 통해 피험자에게 투여된다. 바람직한 실시형태에서, RNAi 제제는 피하 투여를 통해 피험자에게 투여된다. 일부 상기 실시형태에서, 피하 투여는 피하 펌프 또는 피하 데포(depot)를 통한 투여를 포함한다.
특정 실시형태에서, RNAi 제제는 RNAi 제제가 피험자의 특정 부위에 전달되도록 피험자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 부위는 간, 맥락막망, 망막 및 췌장으로 구성된 그룹에서 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 부위는 간이다. 일부 실시형태에서, RNAi 제제의 전달은 간세포내에 존재하는 아시알로글리코단백질 수용체(ASGP-R)에 의해 매개된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 약 0.25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들면, 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 약 0.25 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 21 mg/kg, 약 22 mg/kg, 약 23 mg/kg, 약 24 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 26 mg/kg, 약 27 mg/kg, 약 28 mg/kg, 약 29 mg/kg, 30 mg/kg, 약 31 mg/kg, 약 32 mg/kg, 약 33 mg/kg, 약 34 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 36 mg/kg, 약 37 mg/kg, 약 38 mg/kg, 약 39 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 41 mg/kg, 약 42 mg/kg, 약 43 mg/kg, 약 44 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 46 mg/kg, 약 47 mg/kg, 약 48 mg/kg, 약 49 mg/kg 또는 약 50 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 둘 또는 그 이상의 투여량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, RNAi 제제는 약 2시간마다 1회, 약 3시간마다 1회, 약 4시간마다 1회, 약 6시간마다 1회, 약 8시간마다 1회, 약 12시간마다 1회, 약 24시간마다 1회, 약 48시간마다 1회, 약 72시간마다 1회, 약 96시간마다 1회, 약 120시간마다 1회, 약 144시간마다 1회, 약 168시간마다 1회, 약 240시간마다 1회, 약 336시간마다 1회, 약 504시간마다 1회, 약 672시간마다 1회 및 약 720시간마다 1회로 구성된 그룹에서 선택되는 간격으로 투여된다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 피험자로부터 얻은 샘플내 TTR mRNA 발현 또는 TTR 단백질 발현의 수준을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
바람직한 실시형태에서, RNAi 제제를 투여하는 것은 G-CSF, IFN-γ, IL-10, IL-12 (p70), IL1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, TNFα, 및 이들의 조합물들로 구성된 그룹에서 선택된 케모킨 또는 사이토킨의 피험자의 샘플내 수준에 기초하여 평가될때, 피험자내에 염증반응을 일으키지 않는다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 약학적 조성물을 사용하여 투여된다.
바람직한 구체예에서, RNAi 제제는 용액으로 투여된다. 일부 상기 실시형태에서, siRNA는 비완충용액으로 투여된다. 한 실시형태에서, siRNA는 물로 투여된다. 다른 실시형태에서, siRNA는 완충용액, 예를 들면, 아세테이트 버퍼, 사이트레이트 버퍼, 프롤레민 버퍼, 카보네이트 버퍼 또는 포스페이트 버퍼, 또는 이들의 조합물과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 버퍼 용액은 인산완충식염수(PBS)이다.
다른 실시형태에서, 약학적 조성물은 SNALP 또는 XTC를 포함하는 지질 배합물 또는 리포좀이다. 한 실시형태에서, 지질 배합물은 MC3을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 피험자에게 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적으로 유효한 양 또는 예방적으로 유효한 양의 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제를 피험자에 투여함으로써, 피험자의 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 피험자로부터 얻은 샘플내 TTR 발현은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60% 또는 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%까지 억제된다.
일부 실시형태에서, 피험자는 사람이다.
일부 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 질병으로 고통받는 피험자이다. 다른 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 질병이 발병할 위험이 있는 피험자이다.
일부 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 질병의 발병과 관련된 TTR 유전자 돌연변이를 지니는 피험자이다.
특정 실시형태에서, TTR-관련 질병은 노인성 전신아밀로이드증(SSA), 전신 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증(FAP), 가족성 아밀로이드 심근증(FAC), 연수막/중추신경계(CNS) 아밀로이드증 및 고티록신혈증으로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 아밀로이드증을 가지며, 이 방법은 피험자내 아밀로이드 TTR 침전을 감소시킨다.
다른 실시형태에서, RNAi 제제는 피하, 정맥내, 근육내, 기관지내, 흉강내, 복막내, 동맥내, 림프, 뇌척수 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 투여수단들에 의해 피험자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, RNAi 제제는 피하 또는 정맥내 투여를 통해 피험자에게 투여된다. 바람직한 실시형태에서, RNAi 제제는 피하 투여를 통해 피험자에게 투여된다. 일부 상기 실시형태에서, 피하 투여는 피하 펌프 또는 피하 데포를 통한 투여를 포함한다.
특정 실시형태에서, RNAi 제제는 RNAi 제제가 피험자의 특정 부위에 전달되도록 피험자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 부위는 간, 맥락막망, 망막 및 췌장으로 구성된 그룹에서 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 부위는 간이다. 일부 실시형태에서, RNAi 제제의 전달은 간세포내에 존재하는 아시알로글리코단백질 수용체(ASGP-R)에 의해 매개된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 약 0.25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들면, 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 약 0.25 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 21 mg/kg, 약 22 mg/kg, 약 23 mg/kg, 약 24 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 26 mg/kg, 약 27 mg/kg, 약 28 mg/kg, 약 29 mg/kg, 30 mg/kg, 약 31 mg/kg, 약 32 mg/kg, 약 33 mg/kg, 약 34 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 36 mg/kg, 약 37 mg/kg, 약 38 mg/kg, 약 39 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 41 mg/kg, 약 42 mg/kg, 약 43 mg/kg, 약 44 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 46 mg/kg, 약 47 mg/kg, 약 48 mg/kg, 약 49 mg/kg 또는 약 50 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 둘 또는 그 이상의 투여량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, RNAi 제제는 약 2시간마다 1회, 약 3시간마다 1회, 약 4시간마다 1회, 약 6시간마다 1회, 약 8시간마다 1회, 약 12시간마다 1회, 약 24시간마다 1회, 약 48시간마다 1회, 약 72시간마다 1회, 약 96시간마다 1회, 약 120시간마다 1회, 약 144시간마다 1회, 약 168시간마다 1회, 약 240시간마다 1회, 약 336시간마다 1회, 약 504시간마다 1회, 약 672시간마다 1회 및 약 720시간마다 1회로 구성된 그룹에서 선택되는 간격으로 투여된다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 피험자로부터 얻은 샘플내 TTR mRNA 발현 또는 TTR 단백질 발현의 수준을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
바람직한 실시형태에서, RNAi 제제를 투여하는 것은 G-CSF, IFN-γ, IL-10, IL-12 (p70), IL1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, TNFα, 및 이들의 조합물들로 구성된 그룹에서 선택된 케모킨 또는 사이토킨의 피험자의 샘플내 수준에 기초하여 평가될때, 피험자내에 염증반응을 일으키지 않는다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 약학적 조성물, 예를 들면 리포좀을 사용하여 투여된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 용액으로 투여된다. 일부 상기 실시형태에서, siRNA는 비완충용액으로 투여된다. 한 실시형태에서, siRNA는 식염수 또는 물로 투여된다. 다른 실시형태에서, siRNA는 완충용액, 예를 들면, 아세테이트 버퍼, 사이트레이트 버퍼, 프롤레민 버퍼, 카보네이트 버퍼 또는 포스페이트 버퍼, 또는 이들의 조합물과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 버퍼 용액은 인산완충식염수(PBS)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 세포내에서 TTR의 발현을 억제하기에 효과적인 양으로, 세포를 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 이중가닥 RNAi 제제는 표 1에 기록된 제제들의 그룹들로부터 선택되며, 이것에 의해 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제한다.
다른 측면에서, 본 발명은 세포내에서 TTR의 발현을 억제하기에 효과적인 양으로, 세포를 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 이중가닥 RNAi 제제는 AD-51544, AD-51545, AD-51546 및 AD-51547로 구성된 그룹에서 선택되며, 이것에 의해 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양 또는 예방적으로 효과적인 양의 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 이중가닥 RNAi 제제는 표 1에 기록된 제제들의 그룹에서 선택되며, 이것에 의해 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양 또는 예방적으로 효과적인 양의 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 이중가닥 RNAi 제제는 AD-51544, AD-51545, AD-51546 및 AD-51547로 구성된 그룹에서 선택되며, 이것에 의해 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법들을 수행하기 위한 킷트를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 상기 세포내 상기 TTR의 발현을 억제하는데 효과적인 양으로, 세포를 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시킴으로써, 세포내 TTR의 발현을 억제하는 단계를 포함하는, 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법을 수행하기 위한 킷트를 제공한다. 킷트는 RNAi 제제 및 사용방법, 및 선택적으로 피험자에 RNAi 제제를 투여하는 수단을 포함한다.
본 발명은 이하의 상세한 설명 및 도면에 의해 보다 상세히 설명된다.
도 1은 TTR을 타겟팅하는 단일 피하 투여량의 GalNAc-콘쥬게이트된 RNAi 제제를 마우스에 투여하여, TTR mRNA를 투여량-의존적으로 억제시키는 것을 도시한 그래프이다.
도 2는 TTR을 타겟팅하는 단일 피하 투여량의 7.5 mg/kg 또는 30 mg/kg의 GalNAc 콘쥬게이트된 RNAi 제제를 마우스에 투여하여, TTR mRNA의 억제를 장시간 지속시키는 것을 도시한 그래프이다.
도 3은 사람 TTR mRNA 서열을 도시하고 있다.
도 4는 모 AD-45163에 대하여 변형된 RNAi 제제들의 개선된 사일런싱 활성을 도시하는 그래프이다.
도 5는 모 AD-45165에 대하여 변형된 RNAi 제제들의 개선된 사일런싱 활성을 도시하는 그래프이다.
도 6은 모 AD-45163에 대하여 변형된 RNAi 제제들과 함께 4시간 배양한 후, 개선된 자유 흡수 사일런싱을 도시하는 그래프이다.
도 7은 모 AD-45163에 대하여 변형된 RNAi 제제들과 함께 24시간 배양한 후, 개선된 자유 흡수 사일런싱을 도시하는 그래프이다.
도 8은 모 AD-45165에 대하여 변형된 RNAi 제제들과 함께 4시간 배양한 후, 개선된 자유 흡수 사일런싱을 도시하는 그래프이다.
도 9는 모 AD-45165에 대하여 변형된 RNAi 제제들과 함께 24시간 배양한 후, 개선된 자유 흡수 사일런싱을 도시하는 그래프이다.
도 10은 단일 피하 투여량의 RNAi 제제들 AD-51544, AD-51545, AD-45163, AD-51546, AD-51547, 또는 AD-45165를 투여한 후 hTTR V30M을 발현하는 트랜스제닉 마우스내 TTR mRNA의 사일런싱을 도시하는 그래프이다.
도 11은 단일 피하 투여량의 5 mg/kg 또는 1 mg/kg의 RNAi 제제 AD-51544, AD-51545, 또는 AD-45163을 투여한 후, hTTR V30M을 발현하는 트랜스제닉 마우스내 TTR 단백질 억제를 도시하는 그래프이다.
도 12는 단일 피하 투여량의 5 mg/kg 또는 1 mg/kg의 RNAi 제제 AD-51546, AD-51547, 또는 AD-45165를 투여한 후, hTTR V30M을 발현하는 트랜스제닉 마우스내 TTR 단백질 억제를 도시하는 그래프이다.
도 13은 5x5 mg/kg RNAi 제제 (상부 라인) 또는 1x25 mg/kg RNAi 제제 (하부 라인)를 받은 원숭이들의 투여후 채혈을 위한 프로토콜을 도시한다.
도 14는 5 mg/kg 투여량 (상부 패널) 또는 단일 25mg/kg 투여량(하부 패널)의 AD-45163, AD-51544, AD-51545, AD-51546, 또는 AD-51547을 피하 투여한 후, 비-사람 TTR 단백질의 억제를 도시한 그래프이다.
도 15는 AD-51547을 투여량당 2.5 mg/kg (백색 사각형), 5 mg/kg (흑색 사각형) 또는 10 mg/kg (패턴 사각형)을 피하 투여하거나, 또는 PBS를 음성 대조군(회색 사각형)으로 투여한 후, 비-사람 영장류내 TTR 단백질의 억제를 도시하는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 트랜스티레틴(TTR) 유전자를 타켓팅하는 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제, 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제를 사용하여, 피험자의 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법 및 TTR의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 특정 화학적 변형을 포함하는 RNAi 제제들이 TTR의 발현을 억제할 수 있는 우수한 능력을 나타낸다는 발견에, 적어도 일부 기초하고 있다. 특정 패턴의 화학적 변형들(예를 들면, 교대 패턴) 및 리간드를 포함하는 제제들은 TTR 유전자의 활성을 사일런싱시키는데 효과적인 것으로 본 명세서에 나타나 있다. 게다가, 제제들의 분해부위 또는 부근에서 상기 1개의 모티프를 포함하는, 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형들의 1개 또는 그 이상의 모티프들을 포함하는 제제들은 매우 개선된 TTR 유전자 사일런싱 활성을 나타낸다. 상기 단일 화학적 모티프가 제제내에 존재할 때, 유전자 사일런싱 활성을 개선시키기 위한 분해 부위에 또는 부근에 존재하는 것이 바람직하다. 분해 영역은 분해 부위, 즉 분해가 일어나는 타겟 mRNA 상의 부위를 둘러싸는 영역이다.
I. 정의들
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어들 각각은 본 섹션에서 관련된 의미를 가진다.
용어 "포함하는"이 본 명세서에 사용되며, "를 포함하지만, 여기에 제한되지는 않음"이라는 구절과 서로 바꿔서 사용된다.
용어 "또는"이 본 명세서에 사용되며, 문맥상 분명하게 다르게 지시하지 않는한, 용어 "및/또는"과 서로 바꿔서 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "트랜스티레틴"("TTR")은 잘 알려진 유전자 및 단백질이다. TTR은 또한, 프리알부민, HsT2651, PALB 및 TBPA로도 알려져 있다. TTR은 레티놀-결합 단백질(RBP), 티록신(T4) 및 레티놀의 트랜스포터로 기능하며, 프로테아제로 작용하기도 한다. 간은 혈액안으로 TTR을 분비하며, 맥락막망은 뇌척수액으로 TTR을 분비한다. TTR은 췌장 및 망막색소상피 내에서 발현된다. TTR의 가장 큰 임상적인 관련성은 정상 및 돌연변이체 TTR 단백질 모두 아밀로이드증을 유발시키는 세포외 침전물로 응집하는 아밀로이드 피브릴을 형성할 수 있다는 점이다. 예를 들면, 리뷰를 위해, Saraiva M.J.M. (2002) Expert Reviews in Molecular Medicine, 4(12):1-11을 참조한다. 쥐 트랜스티레틴의 분자 클로닝 및 뉴클레오타이드 서열 뿐만 아니라, mRNA 발현의 분포는 Dickson, P.W. et al. (1985) J. Biol. Chem. 260(13)8214-8219에 의해 설명되었다. 사람 TTR의 X-선 결정구조는 Blake, C.C. et al. (1974) J Mol Biol 88, 1-12에서 설명되었다. 사람 TTR mRNA 전사물의 서열은 National Center for Biotechnology Information (NCBI) RefSeq 등록번호 NM_000371에서 발견될 수 있다. 마우스 TTR mRNA의 서열은 RefSeq 등록번호 NM_013697.2에서 발견될 수 있으며, 쥐 TTR mRNA의 서열은 RefSeq 등록번호 NM_012681.1에서 발견될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "타겟 서열"은 1차 전사 생성물의 RNA 프로세싱 생성물인 mRNA를 포함하는, TTR 유전자의 전사동안 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오타이드 서열의 인접 부분을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오타이드 명명법을 사용하여 언급된 서열에 의해 설명된 뉴클레오타이드들의 사슬을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
"G", "C", "A" 및 "U"는 일반적으로 각각 구아닌, 사이토신, 아데닌 및 우라실을 염기로서 함유하는 뉴클레오타이드를 나타낸다. "T" 및 "dT"는 본 명세서에서 서로 바꿔서 사용되며, 핵염기가 티민, 예를 들면, 데옥시리보티민, 2'-데옥시티미딘 또는 티미딘인 데옥시리보뉴클레오타이드를 의미한다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오타이드" 또는 "뉴클레오타이드" 또는 "데옥시리보뉴클레오타이드"는 이하에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 변형된 뉴클레오타이드, 또는 대리 치환 성분을 의미할 수도 있다. 당업자는 구아닌, 사이토신, 아데닌 및 우라실이 상기 치환 성분을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드의 염기쌍 특성들을 실질적으로 변경시키지 않으면서 다른 성분들에 의해 치환될 수 있음을 잘 알고 있다. 예를 들면, 제한없이, 염기로서 이노신을 포함하는 뉴클레오타이드는 아데닌, 사이토신 또는 우라실을 함유하는 뉴클레오타이드와 염기쌍을 이룰 수 있다. 그러므로, 우라실, 구아닌 또는 아데닌을 함유하는 뉴클레오타이드는 예를 들면, 이노신을 함유하는 뉴클레오타이드에 의해 본 발명의 뉴클레오타이드 서열들에서 치환될 수 있다. 상기 치환 성분들을 포함하는 서열들은 본 발명의 실시형태이다.
"이중가닥 RNAi 제제", 본 명세서에서 서로 바꿔서 사용되는, "dsRNA 제제", "dsRNA", "siRNA", "iRNA 제제"라고도 언급되는 "이중-가닥 RNA(dsRNA) 분자"는 이하에 정의되는 바와 같이, 2개의 역평행 및 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 듀플렉스(duplex) 구조를 갖는 리보핵산 분자들의 복합체를 의미한다. 일반적으로, 각 가닥의 대부분의 뉴클레오타이드들은 리보뉴클레오타이드들이지만, 이하에 상세히 설명되는 바와 같이, 각 가닥들 또는 두 가닥들 또한, 1개 또는 그 이상의 비-리보뉴클레오타이드들, 예를 들면 데옥시리보뉴클레오타이드 및/또는 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수도 있다. 게다가, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "RNAi 제제"는 화학적 변형을 갖는 리보뉴클레오타이드들을 포함하며; RNAi 제제는 다중 뉴클레오타이드들에서 실질적인 변형을 포함할 수 있다. 상기 변형들은 본 명세서에 개시된 또는 당 분야에 공지된 모든 타입의 변형들을 포함한다. siRNA 타입 분자에 사용되는, 상기 변형들은 어느 것이나 본 명세서 및 특허청구범위의 목적을 위해 "RNAi 제제"로 포함된다.
다른 실시형태에서, RNAi 제제는 타겟 mRNA를 억제하기 위해 세포 또는 기관내에 도입되는 단일-가닥 siRNA이다. 단일-가닥 RNAi 제제는 RISC 엔도뉴클레아제 아르고노트 2에 결합하여, 타겟 mRNA를 분해한다. 단일-가닥 siRNA는 일반적으로 15-30개의 뉴클레오타이드들이며, 화학적으로 변형된다. 단일-가닥 siRNA들의 디자인 및 시험은 미국특허 제8,101,348호 및 Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894에 설명되어 있으며, 이들 각각의 전문내용은 이후에 참고문헌으로 통합된다. 본 명세서에 기술된 안티센스 뉴클레오타이드 서열들은 본 명세서에 설명된 바와 같이 단일-가닥 siRNA로서 사용될 수 있거나, 또는 Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894에 설명된 방법에 의해 화학적으로 변형될 수 있다.
듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 가닥들은 1개의 큰 RNA 분자의 다른 부분이거나, 또는 별도의 RNA 분자들일 수 있다. 2개의 가닥들이 1개의 큰 분자의 일부이고, 따라서 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각 다른 가닥의 5'-말단 사이에서 뉴클레오타이드들의 중단되지않은 사슬에 의해 연결되는 경우, 연결 RNA 사슬은 "헤어핀 루프(hairpin loop)"로 언급된다. 2개의 가닥들이 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각 다른 가닥의 5'-말단 사이에서 뉴클레오타이드들의 중단되지않은 사슬과 다른 수단에 의해 공유연결되는 경우, 연결구조는 "링커(linker)"라고 언급된다. RNA 가닥들은 동일하거나 다른 수의 뉴클레오타이드들을 가진다. 염기쌍의 최대 수는 dsRNA의 최단 가닥내 뉴클레오타이드들의 수에서 듀플렉스 내에 존재하는 오버행들을 뺀 수이다. 듀플렉스 구조에 더해, RNAi 제제는 1개 또는 그 이상의 뉴클레오타이드 오버행들을 포함할 수 있다. 용어 "siRNA"는 또한, 상기 설명된 바와 같이 RNAi 제제로 언급되어 본 명세서에 사용된다.
다른 측면에서, 제제는 단일-가닥 안티센스 RNA 분자이다. 안티센스 RNA 분자는 타겟 mRNA내 서열에 대하여 상보적이다. 안티센스 RNA는 mRNA에 대하여 염기 페어링하고, 해독기계를 물리적으로 방해하여, 화학량론적 방법으로 해독을 억제할 수 있다. Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355를 참조한다. 안티센스 RNA 분자는 타겟 mRNA에 대하여 상보적인 약 15-30개의 뉴클레오타이드들을 가질 수 있다. 예를 들면, 안티센스 RNA 분자는 표 1의 안티센스 서열들 중 하나로부터 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 인접한 뉴클레오타이드들의 서열을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "뉴클레오타이드 오버행(overhang)"은 RNAi 제제의 한 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 지나 연장할 때, 또는 반대일때, RNAi 제제의 듀플렉스 구조로부터 돌출하는 뉴클레오타이드들 또는 짝없는 뉴클레오타이드를 의미한다. "평활" 또는 "평활말단"은 이중가닥 RNAi 제제의 말단에 짝없는 뉴클레오타이드들이 없는 것, 즉 뉴클레오타이드 오버행이 없는 것을 의미한다. "평활 말단" RNAi 제제는 전체 길이에 걸쳐 이중가닥인 dsRNA, 즉 분자의 어느 말단에나 뉴클레오타이드 오버행이 없는 dsRNA이다. 본 발명의 RNAi 제제들은 한쪽 말단에 뉴클레오타이드 오버행들을 갖거나(즉, 1개의 오버행 및 1개의 평활말단을 갖는 제제들), 또는 양쪽 말단에 뉴클레오타이드 오버행들을 갖는 RNAi 제제들을 포함한다.
용어 "안티센스 가닥"은 타겟 서열(예를 들면, 사람 TTR mRNA)에 대하여 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 이중가닥 RNAi 제제의 가닥을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트랜스티레틴을 인코딩하는 mRNA의 일부에 대하여 상보적인 영역"은 TTR mRNA 서열의 일부에 대하여 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 의미한다. 상보성 영역이 타겟 서열에 대하여 완전히 상보적이지 않는 경우, 말단 영역에서 불일치가 가장 관용되며, 존재한다면, 일반적으로 말단 영역 또는 5' 및/또는 3' 말단의 6, 5, 4, 3 또는 2개의 뉴클레오타이드들 안의 영역에 있다.
용어 "센스 가닥"은 본 명세서에 사용된 바와 같이, 안티센스 가닥의 영역에 대하여 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 dsRNA의 가닥을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "분해 영역"은 분해 영역에 바로 인접하여 위치된 영역을 의미한다. 분해 부위는 분해가 일어나는 타겟 상의 부위이다. 일부 실시형태에서, 분해 영역은 분해 부위의 말단, 및 분해 부위에 바로 인접한 3개의 염기들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 영역은 분해 부위의 말단, 및 분해 부위에 바로 인접한 2개의 염기들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 부위는 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드 10 및 11에 의해 결합된 부위에서 특이적으로 발생하며, 분해 영역은 뉴클레오타이드 11, 12 및 13을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 그리고 다르게 지시하지 않는 한, 용어 "상보적인"은 제2 뉴클레오타이드 서열에 대하여 제1 뉴클레오타이드 서열을 설명하기 위해 사용할 때, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 함께 특정 조건하에서 듀플렉스 구조를 형성하고 잡종화하는 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 능력을 의미한다. 상기 조건들은 예를 들어, 엄격한 조건들일 수 있으며, 상기 엄격한 조건들은: 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 50℃ 또는 70℃에서 12-16시간동안 둔 후 세척하는 것을 포함한다. 다른 조건들, 예를 들면 생리적으로 관련된 조건들은 유기체내부에 접할 수 있거나, 적용할 수 있다. 당업자는 잡종화 뉴클레오타이드들의 최종 적용에 따라, 2개의 서열들의 상보성 시험을 위해 가장 적당한 조건의 셋트를 결정할 수 있을 것이다.
서열들은 제1 및 제2 뉴클레오타이드 서열들의 전체 길이에 대하여, 제1 뉴클레오타이드 서열의 뉴클레오타이드들을 제2 뉴클레오타이드 서열의 뉴클레오타이드들과 염기-짝짓기가 있을 때, 각각에 관하여 "완전히 상보적"일 수 있다. 그러나, 제1 서열이 본 명세서의 제2 서열에 관해, "실질적으로 상보적"이라고 언급될 경우, 2개의 서열들은 완전히 상보적일 수 있거나, 또는 그들의 최종 적용과 가장 관련있는 조건하에 잡종화할 수 있는 능력을 유지하면서, 잡종화할때 1개 또는 그 이상의 불일치 염기쌍을 형성하지만, 4, 3 또는 2개 이하의 불일치 염기쌍은 형성하지 않는다. 그러나, 잡종화할때 2개의 올리고뉴클레오타이드들이 1개 또는 그 이상의 단일가닥 오버행들을 형성하도록 디자인되는 경우, 상기 오버행들은 상보성의 결정과 관련하여 불일치로 간주되지 않을 것이다. 예를 들면, 길이가 21개의 뉴클레오타이드인 올리고뉴클레오타이드 및 길이가 23개의 뉴클레오타이드인 다른 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 dsRNA는 본 발명의 목적을 위해 "완전히 상보적인"으로 언급될 수 있으며, 상기 더 긴 올리고뉴클레오타이드가 더 짧은 올리고뉴클레오타이드에 대하여 완전히 상보적인 21개의 뉴클레오타이드들의 서열을 포함한다.
"상보적인" 서열은 본 명세서에 사용된 바와 같이, 잡종화할 수 있는 능력에 관한 상기 조건들이 만족되는 한, 비-왓슨-크릭(non-Watson-Crick) 염기쌍 및/또는 비-천연 및 변형된 뉴클레오타이드들로부터 형성된 염기쌍을 포함하거나, 또는 이로부터 전적으로 형성된다. 상기 비-왓슨-크릭 염기쌍은 G:U Wobble 또는 Hoogstein 염기 페어링을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "상보적인", "완전히 상보적인" 및 "실질적으로 상보적인"은 본 명세서에서 이해되는 바와 같이, dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이, 또는 dsRNA의 안티센스 가닥과 타겟 서열 사이의 염기 매칭에 관해 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 메신저 RNA(mRNA)의 "적어도 일부에 대하여 실질적으로 상보적인" 폴리뉴클레오타이드는 5' UTR, 오픈 리딩 프레임(ORF), 또는 3' UTR을 포함하는 mRNA의 연속부분(예를 들면, TTR을 인코딩하는 mRNA)에 대하여 실질적으로 상보적인 폴리뉴클레오타이드를 의미한다. 예를 들면, 서열이 TTR을 인코딩하는 mRNA의 비-중단 부분에 대하여 실질적으로 상보적이라면, 폴리뉴클레오타이드는 TTR mRNA의 적어도 일부에 대하여 상보적이다.
용어 "억제하는"은 본 명세서에 사용된 바와 같이, "감소하는", "사일런싱", "하향조절하는", "억제하는", 및 다른 유사한 용어들과 서로 바꿔서 사용되며, 특정 수준의 억제를 포함한다.
구절 "TTR의 발현을 억제하는"은 본 명세서에 사용된 바와 같이, TTR 유전자(예를 들면, 마우스 TTR 유전자, 쥐 TTR 유전자, 원숭이 TTR 유전자 또는 사람 TTR 유전자) 뿐만 아니라 TTR 유전자의 변이체 또는 돌연변이체의 발현 억제를 포함한다. 따라서, TTR 유전자는 야생형 TTR 유전자, 돌연변이체 TTR 유전자(예를 들면, 전신 아밀로이드 침전을 일으키는 돌연변이체 TTR 유전자), 또는 유전자조작된 세포, 세포군, 또는 유기체의 문맥에서 트랜스제닉 TTR 유전자일 수 있다.
"TTR 유전자의 발현 억제"는 TTR 유전자의 특정 수준의 억제, 예를 들면 TTR 유전자 발현의 적어도 부분억제, 예를 들면, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94% 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 억제를 포함한다.
TTR 유전자의 발현은 TTR mRNA 레벨, TTR 단백질 레벨, 레티놀 결합단백질 레벨, 비타민 A 레벨 또는 아밀로이드 침전물의 수 또는 정도와 같은, TTR 유전자 발현과 관련된 변수들의 레벨에 기초하여 평가될 수 있다. 대조군 레벨과 대조하여, 상기 변수들 중 1개 또는 그 이상의 절대 레벨 또는 상대 레벨을 감소시킴으로써 억제가 평가될 수 있다. 대조군 레벨은 당 분야에 사용되는 대조군 레벨의 타입, 예를 들면, 사전-투여량 기준선 레벨, 또는 유사한 피험자, 세포 또는 비처리 샘플 또는 대조군(예를 들면, 완충액만 있는 대조군 또는 비활성제 대조군) 처리 샘플로부터 측정된 레벨이다.
구절 "세포를 RNAi 제제와 접촉시키는"은 본 명세서에 사용된 바와 같이, 특정 가능한 수단에 의해 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 세포를 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시키는 것은 시험관내에서 세포를 RNAi 제제와 접촉시키거나, 또는 생체내에서 세포를 RNAi 제제와 접촉시키는 것을 포함한다. 접촉은 직접 또는 간접으로 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들면, RNAi 제제는 방법을 수행하는 개인에 의해 세포와 물리적으로 접촉되거나, 또는 선택적으로 RNAi 제제가 세포와의 접촉을 허용 또는 유발시킬 상황에 들어갈 수 있다.
시험관내 세포를 접촉시키는 것은 예를 들면, 세포를 RNAi 제제와 함께 배양함으로써 수행될 수 있다. 생체내 세포를 접촉시키는 것은 예를 들면, 세포가 위치된 조직에 또는 조직 부근에 RNAi 제제를 주입하거나, 또는 접촉될 세포가 위치된 조직에 제제가 실질적으로 도달하도록 혈류 또는 피하 공간과 같은 다른 영역에 RNAi 제제를 주입함으로써 수행될 수 있다. 예를 들면, RNAi 제제는 주요 부위, 예를 들면 간에 RNAi 제제를 향하는 리간드, 예를 들면 GalNAc3 리간드를 함유 및/또는 결합될 수 있다. 시험관내 접촉방법과 생체내 접촉방법의 조합도 또한 가능하다. 본 발명의 방법과 연결하여, 세포는 시험관내에서 RNAi 제제와 접촉되고, 그 후 피험자에게 이식될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "환자" 또는 "피험자"는 사람 또는 비-사람 동물, 바람직하게는 포유동물, 예를 들면 원숭이를 포함하는 것으로 간주된다. 가장 바람직하게는, 피험자 또는 환자는 사람이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "TTR-관련 질병"은 TTR 유전자 또는 단백질과 관련된 질병을 포함하는 것으로 간주된다. 상기 질병은 예를 들면, TTR 단백질의 과잉 생산에 의해, TTR 유전자 돌연변이에 의해, TTR 단백질의 비정상적 분해에 의해, TTR와 다른 단백질 또는 다른 내인성 또는 외인성 물질들 사이의 비정상적 상호작용에 의해 유발될 수 있다. "TTR-관련 질병"은 TTR이 비정상적 세포외 응집물 또는 아밀로이드 침전물의 형성에 중요한 역할을 하는 TTR 아밀로이드증(ATTR)의 타입을 포함한다. TTR-관련 질병은 노인성 전신아밀로이드증(SSA), 전신 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증(FAP), 가족성 아밀로이드 심근증(FAC), 연수막/중추신경계(CNS) 아밀로이드증, 아밀로이드성 유리체 혼탁, 손목터널증후군 및 고티록신혈증을 포함한다. TTR 아밀로이드증의 증상은 감각 신경병증(예를 들면, 말단수족의 감각이상증, 감각감퇴증), 자율 신경병증(예를 들면, 위궤양과 같은 위장관 장애, 또는 기립성 저혈압), 운동 신경병증, 발작, 치매, 척수병증, 다발신경병증, 손목터널증후군, 자율신경부전, 심근병증, 유리체 혼탁, 신부전, 신장병증, 실질적으로 감소된 mBMI(변형된 체질량지수), 뇌신경 장애, 및 격자각막이상증을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료적으로 유효한 양"은 TTR 관련 질병을 치료하기 위해 환자에게 투여할 때, (기존의 질병 또는 1개 또는 그 이상의 질병 증상을 감소, 개선 또는 유지시킴으로써) 질병치료를 실시하기에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 간주된다. "치료적으로 유효한 양"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방법, 질병 및 그의 심각성 및 히스토리, 연령, 체중, 가족력, 유전자 구성, TTR 발현에 의해 매개된 병리과정 단계, 선행 또는 수반 치료의 타입, 및 치료받는 환자의 다른 개인적인 특징들에 따라 다양할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "예방적으로 유효한 양"은 TTR-관련된 질병의 증상을 아직 경험하지 못하거나 증상이 나타나지 않지만, 질병 성형을 갖는 피험자에게 투여될 때, 질병 또는 1개 또는 그 이상의 질병 증상들을 예방 또는 개선시키기에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 간주된다. 개선될 수 있는 증상으로는 감각 신경병증(예를 들면, 말단 수족의 감각이상증, 감각감퇴증), 자율 신경병증(예를 들면, 위궤양과 같은 위장관 장애, 또는 기립성 저혈압), 운동 신경병증, 발작, 치매, 척수병증, 다발신경병증, 손목터널증후군, 자율신경부전, 심근병증, 유리체 혼탁, 신부전, 신장병증, 실질적으로 감소된 mBMI(변형된 체질량지수), 뇌신경 장애, 및 격자각막이상증이 포함된다. 질병 개선은 질병 과정을 늦추거나, 또는 늦은 발현 질병의 심각성을 감소시키는 것을 포함한다. "예방적으로 유효한 양"은 RNAi 제제, 제제를 투여하는 방법, 질병의 위험도, 및 히스토리, 연령, 체중, 가족력, 유전자 구성, 선행 또는 수반 치료의 타입, 및 치료받는 환자의 다른 개인적인 특징들에 따라 다양할 수 있다.
"치료적으로-유효한 양" 또는 "예방적으로 유효한 양"은 합리적인 이익/특정 치료에 적용가능한 위험율로 원하는 국소 또는 전신 효과를 생성하는 RNAi 제제의 양을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 RNAi 제제들은 합리적인 이익/상기 치료에 적용가능한 위험율을 생성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
용어 "샘플"은 본 명세서에 사용된 바와 같이, 피험자내에 존재하는 유동액, 세포들, 또는 조직들 뿐만 아니라 피험자로부터 얻은 유사 유동액, 세포들, 또는 조직들의 컬렉션을 포함한다. 생물학적 유동액의 예로는 혈액, 혈청 및 장막 유동액, 혈장, 뇌척수액, 수정체 유동액, 림프, 소변, 타액 등이 포함된다. 조직 샘플은 조직들, 기관들 또는 국소 영역들로부터의 샘플들을 포함한다. 예를 들면, 샘플들은 특정 기관들, 기관들의 일부 또는 상기 기관내 유동액 또는 세포들로부터 얻어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 샘플은 간(예를 들면, 전간 또는 간의 특정 세그먼트 또는 간의 특정 타입의 세포들, 예를 들면 간세포), 망막 또는 망막의 일부(예를 들면, 망막색소상피), 중추신경계 또는 중추신경계의 일부(예를 들면, 심실 또는 맥락막망), 또는 췌장 또는 췌장의 특정 세포 또는 일부로부터 얻어질 수 있다. 일부 실시형태에서, "피험자로부터 얻은 샘플"은 피험자로부터 얻은 뇌척수액을 의미한다. 바람직한 실시형태에서, "피험자로부터 얻은 샘플"은 피험자로부터 얻은 혈액 또는 혈장을 의미한다. 추가의 실시형태에서, "피험자로부터 얻은 샘플"은 피험자로부터 얻은 간 조직(또는 그의 서브성분) 또는 망막 조직(또는 그의 서브성분)을 의미한다.
II. RNAi 제제
본 발명은 우수한 유전자 사일런싱 활성을 갖는 RNAi 제제들을 제공한다. 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형들의 1개 또는 그 이상의 모티프들을 RNAi 제제의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥에, 특히 분해 부위에 또는 부근에 도입함으로써 우수한 결과가 얻어질 수 있다는 사실이 본 명세서 및 가출원 제61/561,710호(본 출원이 우선권을 청구함)에 나타나 있다. 그렇지 않으면, RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 완전히 변형될 수 있다. 상기 모티프들의 도입은 존재한다면, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 변형 패턴을 방해한다. RNAi 제제는 또한, 센스 가닥 상에서 GalNAc 유도체 리간드와 선택적으로 콘쥬게이트한다. 얻어진 RNAi 제제들은 우수한 유전자 사일런싱 활성을 나타낸다.
본 발명자들은 놀랍게도 RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 완전히 변형될 때, RNAi 제제의 적어도 하나의 가닥의 분해 부위에서 또는 부근에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에 3개의 동일한 변형의 1개 또는 그 이상의 모티프들을 갖는 것은 RNAi 제제의 유전자 사일런싱 활성을 크게 개선시켰음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 생체내 타겟 유전자(즉, TTR 유전자)의 발현을 억제할 수 있는 RNAi 제제들, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제를 제공한다. RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. RNAi 제제의 각 가닥은 길이가 12-30개의 뉴클레오타이드들의 범위일 수 있다. 예를 들면, 각 가닥은 길이가 14-30개의 뉴클레오타이드, 길이가 17-30개의 뉴클레오타이드, 길이가 25-30개의 뉴클레오타이드, 길이가 27-30개의 뉴클레오타이드, 길이가 17-23개의 뉴클레오타이드, 길이가 17-21개의 뉴클레오타이드, 길이가 17-19개의 뉴클레오타이드, 길이가 19-25개의 뉴클레오타이드, 길이가 19-23개의 뉴클레오타이드, 길이가 19-21개의 뉴클레오타이드, 길이가 21-25개의 뉴클레오타이드, 또는 길이가 21-23개의 뉴클레오타이드일 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥은 전형적으로 듀플렉스 이중가닥 RNA("dsRNA")을 형성하며, "RNAi 제제"라고도 불리운다. RNAi 제제의 듀플렉스 영역의 길이는 12-30개의 뉴클레오타이드 쌍이다. 예를 들면, 듀플렉스 영역의 길이는 14-30개의 뉴클레오타이드 쌍, 17-30개의 뉴클레오타이드 쌍, 27-30개의 뉴클레오타이드 쌍, 17-23개의 뉴클레오타이드 쌍, 17-21개의 뉴클레오타이드 쌍, 17-19개의 뉴클레오타이드 쌍, 19-25개의 뉴클레오타이드 쌍, 19-23개의 뉴클레오타이드 쌍, 19-21개의 뉴클레오타이드 쌍, 21-25개의 뉴클레오타이드 쌍, 또는 21-23개의 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다. 다른 실시예에서, 듀플렉스 영역은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 및 27로부터 선택된다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 가닥의 3'-말단 또는 5'-말단 또는 양 말단에서 RNAi 제제의 1개 또는 그 이상의 오버행 영역 및/또는 캡핑 그룹들을 함유할 수 있다. 오버행의 길이는 1-6개의 뉴클레오타이드, 예를 들면 2-6개의 뉴클레오타이드, 1-5개의 뉴클레오타이드, 2-5개의 뉴클레오타이드, 1-4개의 뉴클레오타이드, 2-4개의 뉴클레오타이드, 1-3개의 뉴클레오타이드, 2-3개의 뉴클레오타이드, 또는 1-2개의 뉴클레오타이드일 수 있다. 오버행들은 한 가닥이 다른 가닥보다 긴 결과 또는 같은 길이의 두 가닥들이 어긋나게 배치된 결과일 수 있다. 오버행은 타겟 mRNA와 불일치를 형성할 수 있거나, 또는 타겟팅된 유전자 서열에 대하여 상보적일 수 있거나, 다른 서열일 수 있다. 제1 및 제2 가닥들도 또한, 추가의 염기들에 의해 결합되어 헤어핀을 형성하거나, 또는 다른 비-염기 링커들에 의해 결합될 수도 있다.
본 발명에 의해 제공된 RNAi 제제들은 예를 들면, 미국 가출원 제61/561,710호(2011년 11월 18일 출원), 국제출원 제PCT/US2011/051597호(2010년 9월 15일 출원) 및 PCT 공보 WO 2009/073809에 개시되어 있는 바와 같이 화학적 변형들을 갖는 제제를 포함하며, 이들 각각의 전문은 이후에 참고문헌으로 통합된다.
한 실시형태에서, RNAi 제제의 오버행 영역내 뉴클레오타이드는 독립적으로, 제한없이 2'-변형된 당, 예를 들면 2-F, 2'-O-메틸, 티미딘(T), 2`-O-메톡시에틸-5-메틸우리딘(Teo), 2`-O-메톡시에틸아데노신(Aeo), 2`-O-메톡시에틸-5-메틸사이티딘(m5Ceo), 및 이들의 조합물을 포함하는, 변형 또는 변형되지않은 뉴클레오타이드일 수 있다. 예를 들면, TT는 다른 가닥 상에서 말단에 대한 오버행 서열일 수 있다. 오버행은 타겟 mRNA와 불일치를 형성할 수 있거나, 타겟팅된 유전자 서열에 대하여 상보적일 수 있거나, 또는 다른 서열일 수 있다.
RNAi 제제의 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 양 가닥들에서 5'- 또는 3'- 오버행들은 인산화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 오버행 영역은 2개의 뉴클레오타이드들 사이에 포스포로티오에이트를 갖는 2개의 뉴클레오타이드들을 함유하며, 상기 2개의 뉴클레오타이드들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 한 실시형태에서, 오버행은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 양 가닥들의 3'-말단에 존재한다. 한 실시형태에서, 상기 3'-오버행은 안티센스 가닥에 존재한다. 한 실시형태에서, 상기 3'-오버행은 센스 가닥에 존재한다.
RNAi 제제는 단일 오버행만 함유할 수 있으며, 이는 그의 전체 안정성에 영향을 미치지 않으면서, RNAi의 간섭 활성을 강화할 수 있다. 예를 들면, 단일-가닥 오버행이 센스 가닥의 3'-말단에, 또는 선택적으로 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치된다. RNAi는 또한, 평활말단을 가지며, 안티센스 가닥의 5'-말단(또는 센스 가닥의 3'-말단)에 위치되거나, 또는 반대이다. 일반적으로, RNAi의 안티센스 가닥은 3'-말단에서 뉴클레오타이드 오버행을 가지며, 5'-말단은 평활하다. 출원인이 이론에 구애받지 않지만, 이론적인 메커니즘은 안티센스 가닥의 5'-말단 및 안티센스 가닥의 3'-말단 오버행에서의 비대칭 평활말단이 RISC 프로세스로 로딩하는 가이드 가닥을 선호하는 것이다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 길이가 19개의 뉴클레오타이드인 이중말단 블런트머(bluntmer)이며, 상기 센스 가닥은 5'말단으로부터 위치 7, 8, 9에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-F 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유한다. 안티센스 가닥은 5'말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-O-메틸 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 길이가 20개의 뉴클레오타이드인 이중말단 블런트머이며, 상기 센스 가닥은 5'말단으로부터 위치 8, 9, 10에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-F 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유한다. 안티센스 가닥은 5'말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-O-메틸 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 길이가 21개의 뉴클레오타이드인 이중말단 블런트머이며, 상기 센스 가닥은 5'말단으로부터 위치 9, 10, 11에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-F 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유한다. 안티센스 가닥은 5'말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-O-메틸 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 21개의 뉴클레오타이드(nt) 센스 가닥 및 23개의 뉴클레오타이드(nt) 안티센스 가닥을 포함하며, 상기 센스 가닥은 5'말단으로부터 위치 9, 10, 11에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에 3개의 2'-F 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유하며; 안티센스 가닥은 5'말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에 3개의 2'-O-메틸 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유하며, RNAi 제제의 한 말단은 블런트이며, 다른 말단은 2개의 뉴클레오타이드 오버행을 포함한다. 바람직하게는, 2개의 뉴클레오타이드 오버행이 안티센스의 3'-말단에 있다. 선택적으로, RNAi 제제는 리간드(바람직하게는 GalNAc3)를 추가로 포함한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 상기 센스 가닥은 길이가 25-30개의 뉴클레오타이드 잔기들이며, 5' 말단 뉴클레오타이드(위치 1)로부터 출발하여, 첫번째 가닥의 위치 1 내지 23은 적어도 8개의 리보뉴클레오타이드들을 포함하며; 안티센스 가닥의 길이는 36-66개의 뉴클레오타이드 잔기들이며, 및 3'말단 뉴클레오타이드로부터 출발하여, 센스 가닥의 위치 1-23에 의해 짝지어진 위치에서 적어도 8개의 뉴클레오타이드들을 포함하여 듀플렉스를 형성하고; 안티센스 가닥의 적어도 3'말단 뉴클레오타이드는 센스 가닥과 짝을 이루지 않으며, 및 6개 이하의 연속 3'말단 뉴클레오타이드들은 센스 가닥과 짝을 이루지 않음으로써, 1-6개의 뉴클레오타이드들의 3'단일 가닥 오버행을 형성하며; 안티센스 가닥의 5'말단은 센스 가닥과 짝을 이루지 않는 10-30개의 연속 뉴클레오타이드들을 포함하여, 10-30개의 뉴클레오타이드 단일 가닥 5'오버행을 형성하며; 적어도 센스 가닥 5'말단 및 3'말단 뉴클레오타이드들은 센스 및 안티센스 가닥들이 최대 상보성을 위해 정렬될 때 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드들과 염기쌍을 이루며, 이에 의해 센스 가닥과 안티센스 가닥사이에 실질적으로 듀플렉스 영역이 형성되며; 및 이중가닥 핵산이 포유동물 세포에 도입될 때 안티센스 가닥은 안티센스 가닥 길이의 적어도 19개의 리보뉴클레오타이드들을 따라 타겟 RNA에 대하여 충분히 상보적이며; 및 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 함유하며, 모티프들 중 적어도 하나는 분해부위에서 또는 부근에서 발생한다. 안티센스 가닥은 분해부위에서 또는 부근에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 함유한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, RNAi 제제는 5'말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프와 함께, 적어도 25개 및 많아도 29개의 뉴클레오타이드들인 길이를 갖는 제1 가닥 및 많아도 30개의 뉴클레오타이드들인 길이를 갖는 제2 가닥을 포함하며; 제1 가닥의 3' 말단 및 제2 가닥의 5' 말단은 평활말단을 형성하며, 제2 가닥은 제1 가닥보다 그의 3' 말단에서 더 긴 1-4개의 뉴클레오타이드들이며, 듀플렉스 영역은 길이가 적어도 25개의 뉴클레오타이드이며, 제2 가닥은 제2 가닥 길이의 적어도 19개의 뉴클레오타이드를 따라 타겟 mRNA에 대하여 충분히 상보적이며, RNAi 제제가 포유동물 세포에 도입될 때 타겟 유전자 발현을 감소시키고, RNAi 제제의 다이서 분해는 제2 가닥의 3' 말단을 포함하는 siRNA를 우선적으로 생성시키며, 그럼으로써 포유동물내 타겟 유전자의 발현을 감소시킨다. 선택적으로, RNAi 제제는 리간드를 추가로 포함한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 함유하며, 모티프들 중 하나는 센스 가닥내 분해 부위에서 발생한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제의 안티센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 동일한 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유할 수도 있으며, 모티프들 중 하나는 안티센스 가닥내 분해 부위에서 또는 부근에서 발생한다.
길이가 17-23개의 뉴클레오타이드들인 듀플렉스 영역을 갖는 RNAi 제제에 대하여, 안티센스 가닥의 분해 부위는 전형적으로 5'-말단으로부터 10, 11 및 12 위치들 주위에 있다. 따라서, 3개의 동일한 변형들의 모티프들은 안티센스 가닥의 9, 10, 11 위치들; 10, 11, 12 위치들; 11, 12, 13 위치들; 12, 13, 14 위치들; 또는 13, 14, 15 위치들에서 발생할 수 있으며, 카운트는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 첫번째 뉴클레오타이드로부터 출발하거나, 또는 카운트는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 첫번째 짝지은 뉴클레오타이드로부터 출발한다. 안티센스 가닥내 분해 부위는 5'-말단으로부터 RNAi의 듀플렉스 영역의 길이에 따라 변화할 수도 있다.
RNAi 제제의 센스 가닥은 가닥의 분해 부위에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 동일한 변형들의 적어도 하나의 모티프를 함유할 수 있으며; 안티센스 가닥은 가닥의 분해 부위에서 또는 부근에서 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 가질 수 있다. 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스를 형성할 때, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 센스 가닥 상의 3개의 뉴클레오타이드들의 1개의 모티프 및 안티센스 가닥 상의 3개의 뉴클레오타이드들의 1개의 모티프가 적어도 하나의 뉴클레오타이드 오버랩을 가지도록, 즉, 센스 가닥내 모티프의 3개의 뉴클레오타이드들 중 적어도 하나가 안티센스 가닥내 모티프의 3개의 뉴클레오타이드들 중 적어도 하나와 염기쌍을 형성하도록 정렬될 수 있다. 선택적으로, 적어도 2개의 뉴클레오타이드들이 오버랩할 수 있거나, 또는 3개의 뉴클레오타이드들이 모두 오버랩할 수 있다.
한 실시형태에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에 3개의 동일한 변형의 1개 이상의 모티프를 함유할 수 있다. 첫번째 모티프는 가닥의 분해 부위에서 또는 부근에서 발생되어야 하며, 다른 모티프들은 윙 변형될 수 있다. 용어 "윙 변형"은 본 명세서에서, 같은 가닥의 분해 부위에서 또는 부근에서 모티프로부터 분리되는 가닥의 다른 부분에서 발생하는 모티프를 의미한다. 윙 변형은 첫번째 모티프와 인접해 있거나, 또는 적어도 1개 또는 그 이상의 뉴클레오타이드들에 의해 떨어져 있다. 모티프가 서로 바로 인접해 있을 때, 모티프들의 화학적 성질이 서로 구분되며, 모티프들이 1개 또는 그 이상의 뉴클레오타이드들에 의해 떨어져 있을 때, 화학적 성질들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 2개 또는 그 이상의 윙 변형이 존재할 수 있다. 예를 들면, 2개의 윙 변형들이 존재할 때, 각 윙 변형은 분해 부위에 또는 부근에, 또는 리드 모티프(lead motif)의 다른 쪽 상에 있는 첫번째 모티프에 대하여 한쪽 끝에서 발생할 수 있다.
센스 가닥과 마찬가지로, RNAi 제제의 안티센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형들의 적어도 2개의 모티프들을 함유할 수 있으며, 모티프들 중 적어도 하나는 가닥의 분해 부위에서 또는 부근에서 발생한다. 상기 안티센스 가닥은 또한, 센스 가닥 상에 존재하는 윙 변형과 유사한 정렬로 1개 또는 그 이상의 윙 변형들을 포함한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 전형적으로, 가닥의 3'-말단, 5'-말단 또는 양 말단에서 첫번째 1개 또는 2개의 말단 뉴클레오타이드들을 포함하지 않는다.
다른 실시형태에서, RNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 전형적으로, 가닥의 3'-말단, 5'-말단 또는 양 말단에서 듀플렉스 영역내 첫번째 1개 또는 2개의 짝지어진 뉴클레오타이드들을 포함하지 않는다.
RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 하나의 윙 변형을 포함할 때, 윙 변형은 듀플렉스 영역의 동일한 말단 상에 떨어질 수 있으며, 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드들의 오버랩을 가진다.
RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 2개의 윙 변형을 함유할 때, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 1개의 가닥으로부터 2개의 변형들이 각각, 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드들의 오버랩을 갖는 듀플렉스 영역의 한 말단 상에 떨어지고; 1개의 가닥으로부터 2개의 변형들이 각각, 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드들의 오버랩을 갖는 듀플렉스 영역의 다른 말단 상에 떨어지고; 1개의 가닥의 2개의 변형들이 듀플렉스 영역내에 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드들의 오버랩을 갖는 리드 모티프의 각 측면 상에 떨어지도록 정렬될 수 있다.
한 실시형태에서, 모티프들의 일부인 뉴클레오타이드들을 포함하는, RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥내 모든 뉴클레오타이드가 변형될 수 있다. 각 뉴클레오타이드는 비-결합 포스페이트 산소들 중 하나 또는 둘다 및/또는 결합 포스페이트 산소들 중 하나 또는 그 이상의 1개 또는 그 이상의 변형; 리보스 당, 예를 들면 리보스 당 상에서 2'하이드록실의 구성요소의 변형; 포스페이트 성분의 "디포스포(dephospho)" 링커에 의한 대량 치환; 천연발생 염기의 변형 또는 치환; 및 리보스-포스페이트 백본의 치환 또는 변형을 포함할 수 있는 같거나 또는 상이한 변형에 의해 변형될 수 있다.
핵산은 서브유닛의 폴리머이므로, 많은 변형들, 예를 들면 염기, 또는 포스페이트 성분의 변형, 또는 포스페이트 성분의 비-결합 O는 핵산내에서 반복되는 위치에서 일어난다. 일부 경우, 변형은 핵산내 주된 위치 모두에서 일어날 것이지만, 대부분의 경우 그렇지 않을 것이다. 실시예에 의하면, 변형은 3' 또는 5' 말단 위치에서만 일어날 수 있으며, 말단 뉴클레오타이드 상의 위치 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5 또는 10개의 뉴클레오타이드들의 위치와 같은 말단 영역에서만 일어날 수 있다. 변형은 이중가닥 영역, 단일가닥 영역 또는 둘다에서 일어날 수 있다. 변형은 RNA의 이중가닥 영역내에서만 일어나거나, 또는 RNA의 단일가닥 영역에서만 일어날 수 있다. 예를 들면, 비-결합 O 위치에서 포스포로티오에이트 변형이 한 말단 또는 양 말단에서만 일어날 수 있으며, 말단 영역, 예를 들면 말단 뉴클레오타이드 상의 위치 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5 또는 10개의 뉴클레오타이드들에서 일어날 수 있거나, 또는 이중가닥 및 단일가닥 영역, 특히 말단에서 일어날 수 있다. 5' 말단 또는 말단들은 인산화될 수 있다.
예를 들면, 안정성을 개선시키고, 오버행에 특정 염기들을 포함시키거나, 또는 단일 가닥 오버행내에, 예를 들면 5' 또는 3' 오버행, 또는 둘다에, 변형된 뉴클레오타이드들 또는 뉴클레오타이드 서로게이트(surrogate)를 포함시킬 수 있다. 예를 들면, 오버행내에 퓨린 뉴클레오타이드들을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 3' 또는 5' 오버행내 염기 중 모두 또는 일부는 본 명세서에 설명된 변형에 의해 변형될 수 있다. 변형은 뉴클레오염기의 리보당 대신에 변형된 데옥시리보뉴클레오타이드, 2'-데옥시-2'-플루오로(2'-F) 또는 2'-O-메틸의 사용과 같이, 당 분야에 공지된 변형, 및 포스포로티오에이트 변형과 같은 포스페이트기내 변형에 의해, 리보스 당의 2' 위치에서의 변형을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 오버행은 타겟 서열과 동종일 필요는 없다.
한 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각 잔기는 독립적으로, LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-데옥시, 2'-하이드록실, 또는 2'-플루오로에 의해 변형된다. 가닥들은 1개 이상의 변형을 함유할 수 있다. 한 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각 잔기는 독립적으로 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로에 의해 변형된다.
적어도 2개의 다른 변형들은 센스 가닥 및 안티센스 가닥 상에 통상적으로 존재한다. 상기 2개의 변형들은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형들 또는 다른 것들일 수 있다.
한 실시형태에서, Na 및/또는 Nb는 교대 패턴의 변형을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "교대 모티프"는 1개 또는 그 이상의 변형을 갖는 모티프를 의미하며, 각 변형은 한 가닥의 교대 뉴클레오타이드들 상에서 일어난다. 교대 뉴클레오타이드는 매 다른 뉴클레오타이드마다 하나 또는 매 3개의 뉴클레오타이드마다 하나, 또는 유사한 패턴을 의미한다. 예를 들면, A, B 및 C 각각 뉴클레오타이드에 대한 한 타입의 변형을 나타낸다면, 교대 모티프는 "ABABABABABAB…," "AABBAABBAABB…," "AABAABAABAAB…," "AAABAAABAAAB…," "AAABBBAAABBB…," 또는 "ABCABCABCABC…," 등일 수 있다.
교대 모티프내에 포함된 변형들의 타입은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들면, A, B, C, D 각각 뉴클레오타이드 상의 한 타입의 변형을 나타낸다면, 교대 패턴, 즉 모든 다른 뉴클레오타이드 상의 변형은 동일하지만, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 각각은 "ABABAB…", "ACACAC…" "BDBDBD…" 또는 "CDCDCD…," 등과 같은 교대 모티프내에서 여러 개의 변형 가능성들로부터 선택될 수 있다.
한 실시형태에서, 본 발명의 RNAi 제제는 안티센스 가닥이 쉬프트될 때, 교대 모티프를 위한 변형 패턴에 대하여, 센스 가닥 상에서의 교대 모티프를 위한 변형 패턴을 포함한다. 상기 쉬프트는 센스 가닥의 뉴클레오타이드들의 변형된 기가 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드들의 다르게 변형된 기에 대응하도록 하며, 역으로도 같다. 예를 들면, 센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스내에서 안티센스 가닥과 짝지어질 때, 센스 가닥내 교대 모티프는 가닥의 5'-3'으로부터 "ABABAB"로 시작하며, 안티센스 가닥내 교대 모티프는 듀플렉스 영역내 가닥의 5'-3'으로부터 "BABABA"로 시작할 수 있다. 다른 예로서, 센스 가닥내 교대 모티프는 가닥의 5'-3'으로부터 "AABBAABB"로 시작할 수 있으며, 안티센스 가닥내 교대 모티프는 듀플렉스 영역내 가닥의 5'-3'으로부터 "BBAABBAA"로 시작할 수 있으며, 따라서 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 변형 패턴들의 완전한 또는 부분적인 쉬프트가 존재한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 2'-O-메틸 변형의 교대 모티프의 패턴을 포함하며, 센스 가닥 상에서의 2'-F 변형은 안티센스 가닥 상에서의 2'-F 변형 및 2'-O-메틸 변형의 교대 모티프의 패턴에 대한 쉬프트를 가지며, 즉 센스 가닥 상에서의 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥 상에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드와 염기쌍을 이루며, 역으로도 같다. 센스 가닥의 1 위치는 2'-F 변형으로 시작할 수 있으며, 안티센스 가닥의 1 위치는 2'-O-메틸 변형으로 시작할 수 있다.
센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥으로 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형의 1개 또는 그 이상의 모티프들을 도입하면, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥내에 존재하는 초기 변형 패턴이 방해된다. 센스 및/또는 안티센스 가닥으로 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형의 1개 또는 그 이상의 모티프들을 도입함으로써 센스 및/또는 안티센스 가닥의 변형 패턴의 상기 방해는 놀랍게도, 타겟 유전자에 대한 유전자 사일런싱 활성을 개선시킨다.
한 실시형태에서, 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상에서의 3개의 동일한 변형 모티프가 가닥들에 도입될 때, 모티프 다음의 뉴클레오타이드 변형은 모티프의 변형과 다른 변형이다. 예를 들면, 모티프를 함유하는 서열의 일부는 "…NaYYYNb…," 이며, 여기에서 "Y"는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에서의 3개의 동일한 변형의 모티프의 변형을 나타내며, 및 "Na" 및 "Nb"는 Y의 변형과 상이한 모티프 "YYY" 다음의 뉴클레오타이드에 대한 변형을 나타내며, Na 및 Nb는 동일하거나 또는 상이한 변형이 될 수 있다. 선택적으로, Na 및/또는 Nb는 윙 변형이 존재할 때 존재할 수 있거나, 또는 부재할 수 있다.
RNAi 제제는 적어도 1개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 추가로 포함한다. 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형은 가닥의 어느 위치에서나 센스 가닥 또는 안티센스 가닥, 또는 양 가닥의 뉴클레오타이드 상에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 뉴클레오타이드간 결합 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상에서 모든 뉴클레오타이드 상에서 일어날 수 있으며; 각 뉴클레오타이드간 결합 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상에서 교대 패턴으로 일어날 수 있거나; 또는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교대 패턴으로 뉴클레오타이드간 결합 변형을 둘다 함유할 수 있다. 센스 가닥 상에서 뉴클레오타이드간 결합 변형의 교대 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있으며, 센스 가닥 상에서 뉴클레오타이드간 결합 변형의 교대 패턴은 안티센스 가닥 상에서 뉴클레오타이드간 결합 변형의 교대 패턴에 대한 쉬프트를 가질 수 있다.
한 실시형태에서, RNAi는 오버행 영역에서 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형을 포함한다. 예를 들면, 오버행 영역은 2개의 뉴클레오타이드들 사이에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 갖는 2개의 뉴클레오타이드들을 함유할 수 있다. 뉴클레오타이드간 결합 변형은 또한, 듀플렉스 영역내에서 오버행 뉴클레오타이드들을 말단 쌍 뉴클레오타이드들과 결합하게 할 수 있다. 예를 들면, 적어도 2, 3, 4개 또는 모든 오버행 뉴클레오타이드들은 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 통해 결합될 수 있으며, 및 선택적으로 오버행 뉴클레오타이드 다음에 있는 한쌍의 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 결합하는 추가의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합이 있을 수 있다. 예를 들면, 말단 3개의 뉴클레오타이드들 사이에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합들이 존재할 수 있으며, 3개의 뉴클레오타이드들 중 2개는 오버행 뉴클레오타이드들이며, 세번째는 오버행 뉴클레오타이드 다음의 한쌍의 뉴클레오타이드이다. 바람직하게는, 상기 말단의 3개의 뉴클레오타이드들은 안티센스 가닥의 3'-말단에 있다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 듀플렉스내에서 타겟과의 미스매치(들) 또는 이들의 조합을 포함한다. 미스매치는 오버행 영역 또는 듀플렉스 영역내에서 발생할 수 있다. 염기쌍은 용해 또는 용융을 촉진시키는 그들의 성향(예를 들면, 특정 짝짓기의 연합 또는 해리의 자유에너지에 기초함, 가장 간단한 접근법은 각 쌍 기준에 대하여 쌍들을 조사하는 것이지만, 다음 이웃 또는 유사 분석법이 사용될 수 있음)에 기초하여, 평가될 수 있다. 해리를 촉진시키는 면에서: A:U는 G:C보다 바람직하며; G:U는 G:C보다 바람직하며; 및 I:C는 G:C보다 바람직하다(I=이노신). 미스매치들, 예를 들면 비-기본형 또는 기본형 쌍들과 다른 것(본 명세서에 설명됨)은 기본형(A:T, A:U, G:C) 쌍들보다 바람직하며; 일반적인 염기를 포함하는 쌍들은 기본형 쌍들보다 바람직하다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 듀플렉스의 5'-말단에서 안티센스 가닥의 해리를 촉진하기 위해, A:U, G:U, I:C, 및 일반적인 염기를 포함하는 쌍 또는 기본형 쌍과 다른 쌍 또는 비-기본형 쌍과 같은 미스매치 쌍의 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 첫번째 1, 2, 3, 4 또는 5개의 염기쌍들 중 적어도 하나를 포함한다.
한 실시형태에서, 안티센스 가닥내 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 1 위치에서의 뉴클레오타이드는 A, dA, dU, U 및 dT로 구성된 그룹에서 선택된다. 선택적으로, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 첫번째 1, 2, 또는 3개의 염기쌍 중 적어도 하나는 AU 염기쌍이다. 예를 들면, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 첫번째 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
한 실시형태에서, 센스 가닥 서열은 화학식 (I)에 의해 나타낼 수 있다:
5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y -Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' (I)
화학식 (I)에서:
i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
p 및 q는 각각 독립적으로 0-6이며;
각 Na는 독립적으로 0-25개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내며, 각 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하며;
각 Nb는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내며;
각 np 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내며;
Nb 및 Y는 동일한 변형을 가지지 않으며; 및
XXX, YYY 및 ZZZ는 각각 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형들 중 1개의 모티프를 독립적으로 나타낸다.
바람직하게, YYY는 모든 2'-F 변형된 뉴클레오타이드이다.
한 실시형태에서, Na 및/또는 Nb는 교대 패턴의 변형들을 포함한다.
한 실시형태에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 분해 부위 또는 부근에서 발생한다. 예를 들면, RNAi 제제의 길이가 17-23개의 뉴클레오타이드들의 듀플렉스 영역일 때, YYY 모티프는 센스 가닥의 분해 부위에서 또는 부근에서 발생할 수 있으며(예를 들면, 위치 6, 7, 8, 7, 8, 9, 8, 9, 10, 9, 10, 11, 10, 11, 12 또는 11, 12, 13에서 발생할 수 있음), 이 카운트는 5'-말단으로부터 첫번째 뉴클레오타이드로부터 시작하거나; 또는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 첫번째 짝의 뉴클레오타이드에서 시작한다.
한 실시형태에서, i는 1이고, j는 0이거나, 또는 i는 0이고, j는 1이거나, 또는 i 및 j 둘다 1이다. 그러므로, 센스 가닥은 하기 화학식들로 나타낼 수 있다:
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ia);
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' (Ib); 또는
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ic).
센스 가닥이 화학식 (Ia)로 나타내어질 경우, Nb는 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각 Na는 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 (Ib)로 나타내어질 경우, Nb는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각 Na는 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 (Ic)로 나타내어질 경우, 각 Nb는 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다. 바람직하게는, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 각 Na는 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낼 수 있다.
X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
한 실시형태에서, RNAi의 안티센스 가닥 서열은 화학식 (II)로 나타낼 수 있다:
5' nq'-Na′-(Z'Z′Z′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(X′X′X′)l-N′a-np′ 3' (II)
상기 화학식 (II)에서:
k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
p' 및 q'는 각각 독립적으로 0-6이며;
각 Na'는 0-25개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타내며, 각 서열은 적어도 2개의 다르게 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하며;
각 Nb'는 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타내며;
각 np' 및 nq'는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내며;
Nb' 및 Y'는 동일한 변형을 가지지 않으며;
및
X′X′X′, Y′Y′Y′ 및 Z′Z′Z′ 는 각각 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형의 한 모티프를 독립적으로 나타낸다.
한 실시예에서, Na' 및/또는 Nb'는 교대 패턴의 변형들을 포함한다.
Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 분해 부위 또는 부근에서 발생한다. 예를 들면, RNAi 제제의 길이가 17-23개의 뉴클레오타이드의 듀플렉스 영역을 가질 경우, Y'Y'Y'는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14; 또는 13, 14, 15에서 발생할 수 있으며, 이 카운트는 5'-말단으로부터 첫번째 뉴클레오타이드로부터 시작하며; 또는 선택적으로 이 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 첫번째 쌍 뉴클레오타이드에서 시작한다. 바람직하게는, Y'Y'Y' 모티프는 위치 11, 12, 13에서 발생한다.
한 실시형태에서, Y'Y'Y' 모티프는 모든 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드들이다.
한 실시형태에서, k는 1이며, l은 0이거나, 또는 k는 0이고, l은 1이거나, 또는 k 및 l 모두 1이다.
그러므로, 안티센스 가닥은 하기 화학식들에 의해 나타낼 수 있다:
5' nq'-Na′-Z′Z′Z′-Nb′-Y′Y′Y′-Na′-np' 3' (IIa);
5' nq'-Na′-Y′Y′Y′-Nb′-X′X′X′-np' 3' (IIb); 또는
5' nq'-Na′- Z′Z′Z′-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′- X′X′X′-Na′-np' 3' (IIc).
안티센스 가닥이 화학식 (IIa)로 나타내어질 경우, Nb'는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 또는 0의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각 Na'는 2-20, 2-15, 또는 2-10의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 (IIb)로 나타내어질 경우, Nb'는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 또는 0의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각 Na'는 2-20, 2-15, 또는 2-10의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 (IIc)로 나타내어질 경우, 각 Nb'는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 또는 0의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다. 각 Na'는 2-20, 2-15, 또는 2-10의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다. 바람직하게는, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
X′, Y′ 및 Z′ 의 각각은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각 뉴클레오타이드는 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-하이드록실, 2'-데옥시 또는 2'-플루오로에 의해 독립적으로 변형될 수 있다. 예를 들면, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각 뉴클레오타이드는 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로에 의해 독립적으로 변형된다. 각 X, Y, Z, X′, Y′ 및 Z′는 특히, 2'-O-메틸 변형 또는 2'-플루오로 변형을 나타낼 수 있다.
한 실시형태에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 듀플렉스 영역이 21개의 뉴클레오타이드일 경우 가닥의 9, 10 및 11 위치에서 발생하는 YYY 모티프를 함유할 수 있으며, 이 카운트는 5'-말단으로부터 첫번째 뉴클레오타이드로부터 시작하거나, 또는 선택적으로 이 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 첫번째 쌍 뉴클레오타이드에서 시작하며; 및 Y는 2'-F 변형을 나타낸다. 센스가닥은 듀플렉스 영역의 반대 말단에서 윙 변형으로서 XXX 모티프 또는 ZZZ 모티프들을 추가로 함유할 수 있으며; 및 XXX 및 ZZZ는 각각 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 독립적으로 나타낸다.
한 실시형태에서, 안티센스 가닥은 가닥의 위치 11, 12, 13에서 발생하는 Y'Y'Y' 모티프를 함유하며, 이 카운트는 5'-말단의 첫번째 뉴클레오타이드로부터 시작하거나, 또는 선택적으로 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역내 첫번째 쌍 뉴클레오타이드로부터 시작하고; 및 Y'는 2'-O-메틸 변형을 나타낸다. 안티센스 가닥은 듀플렉스 영역의 반대 말단에서 윙 변형으로서 X'X'X' 모티프 또는 Z'Z'Z' 모티프들을 추가로 함유하며; 및 X'X'X' 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
상기 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 하나에 의해 나타낸 센스 가닥은 각각 화학식 (IIa), (IIb) 및 (IIc) 중 하나에 의해 나타내어지는 안티센스 가닥과 함께 듀플렉스를 형성한다.
따라서, 본 발명의 RNAi 제제들은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 각 가닥은 14개 내지 30개의 뉴클레오타이드들을 가지며, RNAi 듀플렉스는 화학식 (III)에 의해 나타낸다:
센스: 5' np -Na-(X X X)i -Nb- Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j-Na-nq 3'
안티센스: 3' np'-Na'-(X′X′X′)k-Nb'-Y′Y′Y′-Nb'-(Z′Z′Z′)l-Na'-nq' 5'
(III)
상기 화학식 (III)에서,
i, j, k, 및 l 은 독립적으로 0 또는 1이며;
p, p′, q, 및 q′는 각각 독립적으로 0-6이며;
각 Na 및 Na'는 독립적으로 0-25개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내며, 각 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하며;
각 Nb 및 Nb'는 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타내며;
여기에서,
각 np', np, nq', 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내며 ; 및
XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′, 및 Z′Z′Z′는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형들의 한 모티프를 나타낸다.
한 실시형태에서, i는 1이며, j는 0이거나; 또는 i는 0이며, j는 1이거나; 또는 i 및 j 모두 1이다. 다른 실시형태에서, k는 1이며, l은 0이며; k는 0이며, l은 1이거나; 또는 k 및 l 모두 1이다.
RNAi 듀플렉스를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예시적인 조합물들은 하기 화학식들을 포함한다:
5' np -Na -Y Y Y -Nb -Z Z Z -Na-nq 3'
3' np'-Na'-Y′Y′Y′-Nb'-Z′Z′Z′-Na'nq' 5'
(IIIa)
5' np-Na- X X X -Nb -Y Y Y - Na-nq 3'
3' np'-Na'-X′X′X′-Nb'-Y′Y′Y′-Na'-nq' 5'
(IIIb)
5' np -Na -X X X -Nb-Y Y Y -Nb- Z Z Z -Na-nq 3'
3' np'-Na'-X′X′X′-Nb'-Y′Y′Y′-Nb'-Z′Z′Z′-Na-nq' 5'
(IIIc)
RNAi 제제가 화학식 (IIIa)에 의해 나타내어지는 경우, 각 Nb는 1-10, 1-7, 1-5 또는 1-4의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다. 각 Na는 2-20, 2-15 또는 2-10의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 (IIIb)에 의해 나타내어지는 경우, 각 Nb, Nb'는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 또는 0의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다. 각 Na는 2-20, 2-15, 또는 2-10의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 (IIIc)에 의해 나타내어지는 경우, 각 Nb, Nb'는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 또는 0의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다. 각 Na, Na'는 2-20, 2-15, 또는 2-10의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타낸다. Na, Na', Nb 및 Nb' 각각은 교대 패턴의 변형들을 독립적으로 포함한다.
화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)에서 X, Y 및 Z는 각각 서로 동일하거나 또는 상이하다.
RNAi 제제가 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)에 의해 나타내어지는 경우, Y 뉴클레오타이드들 중 적어도 하나는 Y' 뉴클레오타이드들 중 하나와 염기쌍을 이룰 수 있다. 선택적으로, Y 뉴클레오타이드들 중 적어도 둘은 대응하는 Y' 뉴클레오타이드들과 염기쌍들을 형성하거나; 또는 Y 뉴클레오타이드들 중 3개 모두 대응하는 Y' 뉴클레오타이드들과 염기쌍들을 모두 형성한다.
RNAi 제제가 화학식 (IIIa) 또는 (IIIc)에 의해 나타내어지는 경우, Z 뉴클레오타이드들 중 적어도 하나는 Z' 뉴클레오타이드들 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 선택적으로, Z 뉴클레오타이드들 중 적어도 둘은 대응하는 Z' 뉴클레오타이드들과 염기쌍을 형성하거나; 또는 3개의 Z 뉴클레오타이드들 모두 대응하는 Z' 뉴클레오타이드들과 염기쌍을 형성한다.
RNAi 제제가 화학식 (IIIb) 또는 (IIIc)에 의해 나타내어지는 경우, X 뉴클레오타이드들 중 적어도 하나는 X' 뉴클레오타이드들 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 선택적으로, X 뉴클레오타이드들 중 적어도 둘은 대응하는 X' 뉴클레오타이드들과 염기쌍을 형성하거나; 또는 3개의 X 뉴클레오타이드들 모두 대응하는 X' 뉴클레오타이드들과 염기쌍을 형성한다.
한 실시형태에서, Y 뉴클레오타이드 상의 변형은 Y' 뉴클레오타이드 상의 변형과 상이하며, Z 뉴클레오타이드 상의 변형은 Z' 뉴클레오타이드 상의 변형과 상이하고, 및/또는 X 뉴클레오타이드 상의 변형은 X' 뉴클레오타이드 상의 변형과 상이하다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)에 의해 나타낸 적어도 2개의 듀플렉스들을 함유하는 멀티머이며, 여기에서 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 제거가능하거나, 또는 제거불능일 수 있다. 선택적으로, 멀티머는 리간드를 추가로 포함한다. 듀플렉스들은 각각 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자들을 타겟팅할 수 있거나; 또는 듀플렉스들 각각은 2개의 다른 타겟 부위에서 동일한 유전자를 타겟팅할 수 있다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)에 의해 나타낸 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 듀플렉스들을 함유하는 멀티머이며, 상기 듀플렉스들은 링커에 의해 연결된다. 링커는 제거가능하거나, 또는 제거불능일 수 있다. 선택적으로, 멀티머는 리간드를 추가로 포함한다. 듀플렉스들은 각각 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자들을 타겟팅할 수 있거나; 또는 듀플렉스들 각각은 2개의 다른 타겟 부위에서 동일한 유전자를 타겟팅할 수 있다.
한 실시형태에서, 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)에 의해 나타낸 2개의 RNAi 제제들은 5' 말단에서 서로 결합되며, 3' 말단의 한쪽 또는 양쪽은 리간드에 선택적으로 콘쥬게이트된다. 각 제제들은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자들을 타겟팅할 수 있거나; 또는 제제들은 각각 2개의 상이한 타겟 부위에서 동일한 유전자를 타겟팅할 수 있다.
여러 공보들이 멀티머 RNAi 제제들을 설명하고 있다. 그 공보들은 WO2007/091269, 미국특허 제7858769호, WO2010/141511, WO2007/117686, WO2009/014887 및 WO2011/031520을 포함하며, 이들의 전문내용은 이후에 참고문헌으로 통합된다.
RNAi 제제에 대한 1개 또는 그 이상의 탄수화물 성분들의 콘쥬게이트화를 함유하는 RNAi 제제는 RNAi 제제의 1개 또는 그 이상의 특성들을 최적화할 수 있다. 많은 경우, 탄수화물 성분은 RNAi 제제의 변형된 서브유닛에 부착될 것이다. 예를 들면, dsRNA 제제의 1개 또는 그 이상의 리보뉴클레오타이드 서브유닛들의 리보스 당은 탄수화물 리간드에 부착되는 비-탄수화물(바람직하게는 환형) 운반체와 같은 다른 성분으로 치환될 수 있다. 서브유닛의 리보스 당이 상기와 같이 치환된 리보뉴클레오타이드 서브유닛은 이후에 리보스 치환 변형 서브유닛(RRMS)라고 언급된다. 환형 운반체는 탄소환 고리시스템을 가지는데, 즉 모든 고리 원자들이 탄소원자이며, 또는 헤테로환 고리 시스템을 가지는데, 즉 1개 또는 그 이상의 고리 원자들은 질소, 산소, 황과 같은 헤테로원자이다. 환형 운반체는 단일환 고리시스템이거나, 또는 융합 고리와 같은 2개 또는 그 이상의 고리들을 함유할 수 있다. 환형 운반체는 완전히 포화된 고리 시스템이거나, 또는 1개 또는 그 이상의 이중결합들을 함유한다.
리간드는 운반체를 통해 폴리뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. 운반체들은 (i)적어도 1개의 "백본 부착점", 바람직하게는 2개의 "백본 부착점", 및 (ii) 적어도 1개의 "테터 부착점"을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "백본 부착점"은 작용기, 예를 들면 하이드록실기, 또는 일반적으로 운반체를 백본, 예를 들면 리보핵산의 포스페이트 또는 변형된 포스페이트, 예를 들면 황함유 백본에 도입하기 위해 사용가능하고, 도입하기에 적당한 결합을 의미한다. 일부 실시형태에서 "테터 부착점"(TAP)은 선택된 성분을 연결하는, 환형 운반체의 구성 고리원자, 예를 들면, 탄소원자 또는 헤테로원자(백본 부착점을 제공하는 원자와 구별됨)를 의미한다. 이 성분은 예를 들면, 탄수화물, 예를 들면 단당류, 2당류, 3당류, 4당류, 올리고당류 및 다당류일 수 있다. 선택적으로, 선택된 성분은 환형 운반체에 테터를 삽입함으로써 연결된다. 따라서, 환형 운반체는 종종 작용기, 예를 들면 아미노기를 포함하거나, 또는 다른 화학성분, 예를 들면 구성고리에 대한 리간드의 혼입 또는 테터링에 적당한 결합을 제공할 것이다.
RNAi 제제들은 운반체들을 통해 리간드에 콘쥬게이트될 수 있으며, 상기 운반체는 환형 기 또는 비환형 기일 수 있으며, 상기 환형 기는 파이롤리디닐, 파이라졸리닐, 파이라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]다이옥솔란, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 파이리다지노닐, 테트라하이드로퓨릴 및 데칼린이며; 바람직하게, 비환형 기는 세리놀 백본 또는 디에테인올아민 백본으로부터 선택된다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 RNAi 제제는 표 1에 기록된 제제들의 그룹 및 D1000, D1001, D1002, D1003, D1004, D1005, D1006, D1007, D1008, D1009, D1010, D1011, D1012, D1013, D1014, D1015, D1016, D1017, D1018, D1019, D1020, D1021, D1022, D1023, D1024, D1025, D1026, D1027, D1028, D1029, D1030, D1031, D1032, D1033, D1034, D1035, D1036, D1037, D1038, D1039, D1040, D1041, D1042, D1043, D1044, D1045, D1046, D1047, D1048, D1049, D1050, D1051, D1052, D1053, D1054, D1055, D1056, D1057, D1058, D1059, D1060, D1061, D1062, D1063, D1064, D1065, D1066, D1067, D1068, D1069, D1070, D1071, D1072, D1073, D1074, D1075, D1076, D1077, D1078, D1079, D1080, D1081, D1082, D1083, D1084, D1085, D1086, D1087, D1088, D1089, D1090, D1091, D1092, D1093, D1094, D1095, D1096, D1097, D1098, D1099, D1100, D1101, D1102, D1103, D1104, D1105, D1106, D1107, D1108, D1109, D1110, D1111, D1112, D1113, D1114, D1115, D1116, D1117, D1118, D1119, D1120, D1121, D1122, D1123, D1124, D1125, D1126, D1127, D1128, D1129, D1130, D1131, D1132, D1133, D1134, D1135, D1136, D1137, D1138, D1139, D1140, D1141, D1142, D1143, D1144, D1145, D1146, D1147, D1148, D1149, D1150, D1151, D1152, D1153, D1154, D1155, D1156, D1157, D1158, D1159, D1160, D1161, D1162, D1163, D1164, D1165, D1166, D1167, D1168, D1169, D1170, D1171, D1172, D1173, D1174, D1175, D1176, D1177, D1178, D1179, D1180, D1181, D1182, D1183, D1184, D1185, D1186, D1187, D1188, D1189, D1190, D1191, D1192, D1193, D1194, D1195, D1196, D1197, D1198, D1199, D1200, D1201, D1202, D1203, D1204, D1205, D1206, D1207, D1208, D1209, D1210, D1211, D1212, D1213, D1214, D1215, D1216, D1217, D1218, D1219, D1220, D1221, D1222, D1223, D1224, D1225, D1226, D1227, D1228, D1229, D1230, D1231, D1232, D1233, D1234, D1235, D1236, D1237, D1238, D1239, D1240, D1241, D1242, D1243, D1244, D1245, D1246, D1247, D1248, D1249, D1250, D1251, D1252, D1253, D1254, D1255, D1256, D1257, D1258, D1259, D1260, D1261, D1262, D1263, D1264, D1265, D1266, D1267, D1268, D1269, D1270, D1271, D1272, D1273, D1274, D1275, D1276, D1277, D1278, D1279, D1280, D1281, D1282, D1283, D1284, D1285, D1286, D1287, D1288, D1289, D1290, D1291, D1292, D1293, D1294, D1295, D1296, D1297, D1298, D1299, D1300, D1301, D1302, D1303, D1304, D1305, D1306, D1307, D1308, D1309, D1310, D1311, D1312, D1313, D1314, D1315, D1316, D1317, D1318, D1319, D1320, D1321, D1322, D1323, D1324, D1325, D1326, D1327, D1328, D1329, D1330, D1331, D1332, D1333, D1334, D1335, D1336, D1337, D1338, D1339, D1340, D1341, D1342, D1343, D1344, D1345, D1346, D1347, D1348, D1349, D1350, D1351, D1352, D1353, D1354, D1355, D1356, D1357, D1358, D1359, D1360, D1361, D1362, D1363, D1364, D1365, D1366, D1367, D1368, D1369, D1370, D1371, D1372, D1373, D1374, D1375, D1376, D1377, D1378, D1379, D1380, D1381, D1382, D1383, D1384, D1385, D1386, D1387, D1388, D1389, D1390, D1391, D1392, D1393, D1394, D1395, D1396, D1397, D1398, D1399, D1400, D1401, D1402, D1403, D1404, D1405, D1406, D1407, D1408, D1409, D1410, D1411, D1412, D1413, D1414, D1415, D1416, D1417, D1418, D1419, D1420, D1421, D1422, D1423, D1424, D1425, D1426, D1427, D1428, D1429, D1430, D1431, D1432, D1433, D1434, D1435, D1436, D1437, D1438, D1439, D1440, D1441, D1442, D1443, D1444, D1445, D1446, D1447, D1448, D1449, D1450, D1451, D1452, D1453, D1454, D1455, D1456, D1457, D1458, D1459, D1460, D1461, D1462, D1463, D1464, D1465, D1466, D1467, D1468, D1469, D1470, D1471, D1472, D1473, D1474, D1475, D1476, D1477, D1478, D1479, D1480, D1481, D1482, D1483, D1484, D1485, D1486, D1487, D1488, D1489, D1490, D1491, D1492, D1493, D1494, D1495, D1496, D1497, D1498, D1499,. D1500, D1501, D1502, D1503, D1504, D1505, D1506, D1507, D1508, D1509, D1510, D1511, D1512, D1513, D1514, D1515, D1516, D1517, D1518, D1519, D1520, D1521, D1522, D1523, D1524, D1525, D1526, D1527, D1528, D1529, D1530, D1531, D1532, D1533, D1534, D1535, D1536, D1537, D1538, D1539, D1540, D1541, D1542, D1543, D1544, D1545, D1546, D1547, D1548, D1549, D1550, D1551, D1552, D1553, D1554, D1555, D1556, D1557, D1558, D1559, D1560, D1561, D1562, D1563, D1564, D1565, D1566, D1567, D1568, D1569, D1570, D1571, D1572, D1573, D1574, D1575, D1576, D1577, D1578, D1579, D1580, D1581, D1582, D1583, D1584, D1585, D1586, D1587, D1588, D1589, D1590, D1591, D1592, D1593, D1594, D1595, D1596, D1597, D1598, D1599, D1600, D1601, D1602, D1603, D1604, D1605, D1606, D1607, D1608, D1609, D1610, D1611, D1612, D1613, D1614, D1615, D1616, D1617, D1618, D1619, D1620, D1621, D1622, D1623, D1624, D1625, D1626, D1627, D1628, D1629, D1630, D1631, D1632, D1633, D1634, D1635, D1636, D1637, D1638, D1639, D1640, D1641, D1642, D1643, D1644, D1645, D1646, D1647, D1648, D1649, D1650, D1651, D1652, D1653, D1654, D1655, D1656, D1657, D1658, D1659, D1660, D1661, D1662, D1663, D1664, D1665, D1666, D1667, D1668, D1669, D1670, D1671, D1672, D1673, D1674, D1675, D1676, D1677, D1678, D1679, D1680, D1681, D1682, D1683, D1684, D1685, D1686, D1687, D1688, D1689, D1690, D1691, D1692, D1693, D1694, D1695, D1696, D1697, D1698, D1699, D1700, D1701, D1702, D1703, D1704, D1705, D1706, D1707, D1708, D1709, D1710, D1711, D1712, D1713, D1714, D1715, D1716, D1717, D1718, D1719, D1720, D1721, D1722, D1723, D1724, D1725, D1726, D1727, D1728, D1729, D1730, D1731, D1732, D1733, D1734, D1735, D1736, D1737, D1738, D1739, D1740, D1741, D1742, D1743, D1744, D1745, D1746, D1747, D1748, D1749, D1750, D1751, D1752, D1753, D1754, D1755, D1756, D1757, D1758, D1759, D1760, D1761, D1762, D1763, D1764, D1765, D1766, D1767, D1768, D1769, D1770, D1771, D1772, D1773, D1774, D1775, D1776, D1777, D1778, D1779, D1780, D1781, D1782, D1783, D1784, D1785, D1786, D1787, D1788, D1789, D1790, D1791, D1792, D1793, D1794, D1795, D1796, D1797, D1798, D1799, D1800, D1801, D1802, D1803, D1804, D1805, D1806, D1807, D1808, D1809, D1810, D1811, D1812, D1813, D1814, D1815, D1816, D1817, D1818, D1819, D1820, D1821, D1822, D1823, D1824, D1825, D1826, D1827, D1828, D1829, D1830, D1831, D1832, D1833, D1834, D1835, D1836, D1837, D1838, D1839, D1840, D1841, D1842, D1843, D1844, D1845, D1846, D1847, D1848, D1849, D1850, D1851, D1852, D1853, D1854, D1855, D1856, D1857, D1858, D1859, D1860, D1861, D1862, D1863, D1864, D1865, D1866, D1867, D1868, D1869, D1870, D1871, D1872, D1873, D1874, D1875, D1876, D1877, D1878, D1879, D1880, D1881, D1882, D1883, D1884, D1885, D1886, D1887, D1888, D1889, D1890, D1891, D1892, D1893, D1894, D1895, D1896, D1897, D1898, D1899, D1900, D1901, D1902, D1903, D1904, D1905, D1906, D1907, D1908, D1909, D1910, D1911, D1912, D1913, D1914, D1915, D1916, D1917, D1918, D1919, D1920, D1921, D1922, D1923, D1924, D1925, D1926, D1927, D1928, D1929, D1930, D1931, D1932, D1933, D1934, D1935, D1936, D1937, D1938, D1939, D1940, D1941, D1942, D1943, D1944, D1945, D1946, D1947, D1948, D1949, D1950, D1951, D1952, D1953, D1954, D1955, D1956, D1957, D1958, D1959, D1960, D1961, D1962, D1963, D1964, D1965, D1966, D1967, D1968, D1969, D1970, D1971, D1972, D1973, D1974, D1975, D1976, D1977, D1978, D1979, D1980, D1981, D1982, D1983, D1984, D1985, D1986, D1987, D1988, D1989, D1990, D1991, D1992, D1993, D1994, D1995, D1996, D1997, D1998, D1999, D2000, D2001, D2002, D2003, D2004, D2005, D2006, D2007, D2008, D2009, D2010, D2011, D2012, D2013, D2014, D2015, D2016, D2017, D2018, D2019, D2020, D2021, D2022, D2023, D2024, D2025, D2026, D2027, D2028, D2029, D2030, D2031, D2032, D2033, D2034, D2035, D2036, D2037, D2038, D2039, D2040, D2041, D2042, D2043, D2044, D2045, D2046, D2047, D2048, D2049, D2050, D2051, D2052, D2053, D2054, D2055, D2056, D2057, D2058, D2059, D2060, D2061, D2062, D2063, D2064, D2065, D2066, D2067, D2068, D2069, D2070, D2071, D2072, D2073, D2074, D2075, D2076, D2077, D2078, D2079, D2080, D2081, D2082, D2083, D2084, D2085, D2086, D2087, D2088, D2089, D2090 및 D2091로 구성된 그룹에서 선택되는 제제이다.
상기 제제들은 GalNAc 리간드와 같은 리간드를 추가로 포함할 수 있다.
리간드
본 발명의 RNAi 제제들, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제들은 1개 또는 그 이상의 리간드들에 선택적으로 콘쥬게이트될 수 있다. 리간드는 3'-말단, 5'-말단 또는 양 말단에서 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 양 가닥에 부착될 수 있다. 예를 들면, 리간드는 센스 가닥에 콘쥬게이트될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 리간드는 센스 가닥의 3'-말단에 콘쥬게이트된다. 한 바람직한 실시형태에서, 리간드는 GalNAc 리간드이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 리간드는 GalNAc3이다:
Figure pat00004
본 발명의 RNAi 제제들에 광범위한 성분들이 결합될 수 있다. 바람직한 성분들은 리간드들이며, 이들은 간섭 테터(intervening tether)를 통해 직접 또는 간접으로 결합, 바람직하게는 공유결합된다.
바람직한 실시형태에서, 리간드는 통합되는 분자의 분포, 타겟팅 또는 수명을 변경시킨다. 바람직한 실시형태에서, 리간드는 선택된 타겟, 예를 들면 분자, 세포 또는 세포타입, 구획, 수용체, 예를 들면 상기 리간드가 부재한 종류와 대조되는 신체의 세포성 또는 기관 구획, 조직, 기관 또는 영역에 대한 개선된 친화도를 제공한다. 선택된 타겟에 대한 개선된 친화도를 제공하는 리간드들은 타겟팅 리간드들이라고도 명명한다.
일부 리간드들은 엔도소몰리틱(endosomolytic) 특성들을 가질 수 있다. 엔도소몰리틱 리간드들은 엔도솜의 분해 및/또는 본 발명의 조성물, 또는 그의 성분을 세포의 엔도솜으로부터 세포질로 수송하는 것을 촉진한다. 엔도소몰리틱 리간드는 pH-의존성 막활성 및 융합생성성(fusogenicity)을 나타내는 폴리음이온성 펩타이드 또는 펩타이도미메틱(peptidomimetic)일 수 있다. 한 실시형태에서, 엔도소몰리틱 리간드는 엔도솜 pH에서 활성 형태를 띤다. "활성" 형태는 엔도소몰리틱 리간드가 엔도솜의 분해 및/또는 본 발명의 조성물 또는 그의 성분들을 세포의 엔도솜으로부터 세포질까지 수송하는 것을 촉진하는 형태이다. 예시적인 엔도소몰리틱 리간드로는 GALA 펩타이드(Subbarao et al., Biochemistry, 1987, 26: 2964-2972), EALA 펩타이드(Vogel et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118: 1581-1586) 및 이들의 유도체들(Turk et al., Biochem. Biophys. Acta, 2002, 1559: 56-68)이 포함된다. 한 실시형태에서, 엔도소몰리틱 성분은 pH 변화와 반응하여 전하 변화 또는 양성자화를 겪을 화학기(예를 들면, 아미노산)를 함유할 수 있다. 엔도소몰리틱 성분은 직쇄형 또는 분지쇄형이다.
리간드는 수송, 잡종화 및 특이성 성질을 개선시킬 수 있으며, 본 명세서에 설명된 모노머들 및/또는 천연 또는 변형 리보뉴클레오타이드들의 조합을 포함하는 폴리머 분자 또는 얻어진 천연 또는 변형된 올리고리보뉴클레오타이드의 뉴클레아제 내성을 개선시킬 수 있다.
일반적으로 리간드는 예를 들면, 흡수를 개선시키기 위한 치료용 변형제; 분포를 모니터링하기 위한 진단용 화합물 또는 리포터; 가교제; 및 뉴클레아제-내성 부여 성분들을 포함할 수 있다. 일반적인 예로는 지질, 스테로이드, 비타민, 당, 단백질, 펩타이드, 폴리아민, 및 펩타이드 모방물이 포함된다.
리간드는 자연발생물질, 예를 들면 단백질(예를 들면, 사람 혈청알부민(HSA), 저밀도 리포단백질(LDL), 고밀도 리포단백질(HDL) 또는 글로불린); 탄수화물(예를 들면, 덱스트란, 풀루란, 키틴, 키토산, 이뉼린, 사이클로덱스트린 또는 히알루론산); 또는 지질을 포함할 수 있다. 리간드는 또한, 재조합 또는 합성 분자, 예를 들면 합성 폴리머, 예를 들면 합성 폴리아미노산, 올리고뉴클레오타이드(예를 들면, 앱타머)일 수도 있다. 폴리아미노산의 예로는 폴리아미노산, 예를 들면 폴리라이신(PLL), 폴리 L-아스파트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 코폴리머, 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드) 코폴리머, 디비닐 에터-말레산 무수물 코폴리머, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 코폴리머(HMPA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리우레테인, 폴리(2-에틸아크릴산), N-아이소프로필아크릴아마이드 폴리머 또는 폴리포스파진이 포함된다. 폴리아민의 예로는: 폴리에틸렌이민, 폴리라이신(PLL), 스퍼민, 스퍼미딘, 폴리아민, 슈도펩타이드-폴리아민, 펩티도미메틱 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4차 염 또는 알파 헬리컬 펩타이드가 포함된다.
리간드는 또한, 타겟팅 그룹, 예를 들면, 세포 또는 조직 타겟팅 제제, 예를 들면 렉틴, 글리코단백질, 지질 또는 단백질, 예를 들면 신장세포와 같은 특정 세포타입에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 타겟팅 그룹은 갑상선 자극 호르몬(thyrotropin), 멜라노트로핀, 렉틴, 글리코단백질, 계면활성 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토스아민, N-아세틸-글루코스아민 다가 만노스, 다가 퓨코스, 글리코실화 폴리아미노산, 다가 갈락토스, 트랜스퍼린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 바일산, 폴레이트, 바이타민 B12, 바이오틴, RGD 펩타이드, RGD 펩타이드 미메틱 또는 앱타머일 수 있다.
리간드의 다른 예로는 염료, 삽입성 제제(예를 들면, 아크리딘), 가교제(예를 들면, 소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린, 사피린), 다환방향족 탄화수소(예를 들면, 페나진, 디하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제 또는 킬레이터(예를 들면, EDTA), 친유성 분자들, 예를 들면 콜레스테롤, 콜린산, 아다만탄 아세트산, 1-파이렌 뷰티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥실기, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로페인디올, 헵타데실기, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸 또는 페녹사진) 및 펩타이드 콘쥬게이트(예를 들면, 안테나페디아 펩타이드, Tat 펩타이드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 머캅토, PEG(예를 들면, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환 알킬, 방사성표시 마커, 효소들, 합텐들(예를 들면, 바이오틴), 수송/흡수 촉진제(예를 들면, 아스피린, 바이타민 E, 엽산), 합성 리보뉴클레아제(예를 들면, 이미다졸, 비스이미다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 콘쥬게이트, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP 또는 AP가 포함된다.
리간드는 단백질, 예를 들면 글리코단백질, 또는 펩타이드, 예를 들면 코-리간드에 대하여 특정 친화도를 갖는 분자, 또는 항체들, 예를 들면 암세포, 내피세포 또는 골세포와 같은 특정 세포타입에 결합하는 항체일 수 있다. 리간드는 또한, 호르몬 및 호르몬 수용체들을 포함할 수 있다. 이들은 또한, 비-펩타이드 종류, 예를 들면 지질, 렉틴, 탄수화물, 바이타민, 보조인자, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토스아민, N-아세틸-글루코스아민 다가 만노스, 다가 퓨코스 또는 앱타머들을 포함할 수 있다. 리간드는 예를 들면, 리포다당류, p38 MAP 키나제의 활성제 또는 NF-κB 의 활성제일 수 있다.
리간드는 세포의 세포골격을 파괴함으로써, 예를 들면 세포의 미소관, 미세섬유 및/또는 중간섬유를 파괴함으로써, iRNA 제제의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있는 약물과 같은 물질일 수 있다. 약물은 예를 들면, 탁손, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 사이토칼라신, 노코다졸, 자플라키놀라이드(japlakinolide), 라트륜큘린 A, 팔로이딘, 스윈홀라이드(swinholide) A, 인다노신 또는 미오서빈(myoservin)일 수 있다.
리간드는 염증반응을 활성화시킴으로써, 올리고뉴클레오타이드의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있다. 상기 효과를 가지는 리간드의 예로는 종양괴사인자 알파(TNFalpha), 인터류킨-1 베타, 또는 감마 인터페론이 포함된다.
한 측면에서, 리간드는 지질 또는 지질-계 분자이다. 상기 지질 또는 지질-계 분자는 혈청 단백질, 예를 들면 사람혈청알부민(HSA)과 바람직하게 결합한다. HSA 결합 리간드는 콘쥬게이트를 타겟 조직, 예를 들면 신체의 비-신장 타겟 조직에 분포시킨다. 예를 들면, 타겟 조직은 간일 수 있으며, 간의 실질세포들을 포함할 수 있다. HSA에 결합할 수 있는 다른 분자들은 리간드로서 사용될 수도 있다. 예를 들면, 나프록센 또는 아스피린이 사용될 수 있다. 지질 또는 지질-계 리간드는 (a)콘쥬게이트의 분해에 대한 내성을 증가시키고, (b)타겟 세포 또는 세포막으로의 타겟팅 또는 수송을 증가시키고, 및/또는 (c)혈청 단백질, 예를 들면 HSA에 대한 결합을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
지질계 리간드는 조절, 예를 들면 타겟 조직으로의 콘쥬게이트 결합을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, HSA에 더욱 강하게 결합하는 지질 또는 지질-계 리간드는 신장에 타겟팅하기 덜 쉬울 것이며, 따라서 신체로부터 청소되기 쉽지 않을 것이다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질-계 리간드는 신장에 콘쥬게이트를 타겟팅하기 위해 사용될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 지질계 리간드는 HSA와 결합한다. 바람직하게는, 이것은 콘쥬게이트가 비-신장 조직에 바람직하게 분포되도록 충분한 친화도로 HSA와 결합한다. 그러나, 친화도가 너무 강하지 않아서, HSA-리간드결합이 반전될 수 없는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 구체예에서, 지질계 리간드는 HSA와 약하게 결합하거나, 또는 전혀 결합하지 않으며, 따라서 콘쥬게이트는 신장에 바람직하게 분포될 것이다. 신장 세포들에 타겟팅하는 다른 성분들이 지질계 리간드 대신에 또는 부가해서 사용될 수도 있다.
다른 측면에서, 리간드는 증식세포와 같은 타겟 세포에 의해 흡수된 바이타민과 같은 성분이다. 이들은 암세포들과 같은 악성 또는 비-악성 타입의 원치않는 세포증식을 특징으로 하는 질병들을 치료하기 위해 특히 유용하다. 바이타민들의 예들은 바이타민 A, E 및 K를 포함한다. 다른 바이타민들의 예들은 B 바이타민들, 예를 들면 엽산, B12, 리보플라빈, 바이오틴, 피리독살 또는, 암세포들에 의해 흡수된 다른 바이타민들 또는 영양분들을 포함한다. 또한, HSA, 저밀도 리포단백질(LDL) 및 고밀도 리포단백질(HDL)을 포함한다.
다른 측면에서, 리간드는 세포-침투제, 바람직하게는 나선형 세포-침투제이다. 바람직하게는, 제제는 양친매성이다. 제제의 예로는 펩타이드, 예를 들면 태트(tat) 또는 안테노페디아(antennopedia)가 있다. 제제가 펩타이드이면, 펩타이딜미메틱, 인버토머, 비-펩타이드 또는 슈도-펩타이드 결합들을 포함하여, 변형될 수 있으며, D-아미노산을 사용할 수 있다. 나선형 제제는 바람직하게는 알파-나선형 제제이며, 이는 친유성 및 소유성 상을 가지는 것이 바람직하다.
리간드는 펩타이드 또는 펩티도미메틱일 수 있다. 펩티도미메틱(본 명세서에서 올리고펩티도미메틱이라고도 언급함)은 천연 펩타이드와 유사한 3차원 구조로 접힐 수 있는 분자이다. 펩타이드 또는 펩티도미메틱 성분은 약 5-50개의 아미노산 길이, 예를 들면 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 아미노산 길이일 수 있다. 펩타이드 또는 펩티도미메틱은 예를 들면, 세포침투 펩타이드, 양이온성 펩타이드, 양친매성 펩타이드 또는 소수성 펩타이드(예를 들면, 주로 Tyr, Trp 또는 Phe로 구성됨)일 수 있다. 펩타이드 성분은 덴드리머 펩타이드, 강요된 펩타이드 또는 가교된 펩타이드일 수 있다. 다른 대안에서, 펩타이드 성분은 소수성 막 전위 서열(membrane translocation sequence, MTS)을 포함할 수 있다. 소수성 MTS-함유 펩타이드의 예로는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP (SEQ ID NO:4)을 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 함유하는 RFGF 유사체(예를 들면 아미노산 서열 AALLPVLLAAP) (SEQ ID NO:5)는 타겟팅 성분일 수도 있다. 펩타이드 성분은 "전달" 펩타이드일 수 있으며, 이는 펩타이드들, 올리고뉴클레오타이드들 및 세포막들을 통과하는 단백질을 포함하는 큰 극성 분자들을 운반할 수 있다. 예를 들면, HIV 태트(Tat) 단백질(GRKKRRQRRRPPQ) (SEQ ID NO:6) 및 드로소필라 안테타페디아(Drosophila Antennapedia) 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK) (SEQ ID NO:7)로부터의 서열은 전달 펩타이드로서 기능할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 펩타이드 또는 펩타이도미메틱은 파지-표시 라이브러리 또는 한 수지당 한 화합물(one-bead-one-compound)(OBOC) 조합 라이브러리로부터 확인된 펩타이드와 같은, DNA의 무작위 서열에 의해 인코딩될 수 있다(Lam et al., Nature, 354:82-84, 1991). 바람직하게, 통합된 모노머 유닛을 통해 iRNA 제제로 묶인 펩타이드 또는 펩타이도미메틱은 아르기닌-글리신-아스파트산(RGD)-펩타이드 또는 RGD 미믹과 같은 세포 타겟팅 펩타이드이다. 펩타이드 성분은 길이가 약 5개의 아미노산 내지 약 40개의 아미노산들일 수 있다. 펩타이드 성분은 안정성 또는 직접적인 형태 특성들을 증가시키는 것과 같은 구조적 변형을 가질 수 있다. 이하에 설명된 구조적 변형을 사용될 수 있다. RGD 펩타이드 성분은 내피종양세포 또는 유방암 종양세포과 같은 종양세포를 타겟팅하는데 사용될 수 있다(Zitzmann et al., Cancer Res., 62:5139-43, 2002). RGD 펩타이드는 폐, 신장, 비장 또는 간을 포함하는 다양한 다른 조직들의 종양에 대한 iRNA 제제의 타겟팅을 용이하게 할 수 있다(Aoki et al., Cancer Gene Therapy 8:783-787, 2001). 바람직하게는, RGD 펩타이드는 신장에 대한 iRNA 제제의 타겟팅을 용이하게 할 것이다. RGD 펩타이드는 직쇄형 또는 환형일 수 있으며, 변형될 수 있는데, 예를 들면 특정 조직에 대한 타겟팅을 용이하게 하기 위해 글리코실화 또는 메틸화될 수 있다. 예를 들면, 글리코실화 RGD 펩타이드는 αVß3를 발현하는 종양세포로 iRNA 제제를 전달할 수 있다(Haubner et al., Jour. Nucl. Med., 42:326-336, 2001). 타겟 마커에 증식세포들이 풍부한 펩타이드들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 펩타이드 및 펩타이도미메틱을 함유하는 RGD는 암세포들, 특히 인테그린을 나타내는 세포들을 타겟팅할 수 있다. 따라서, RGD 펩타이드들, RGD를 함유하는 환형 펩타이드들, 합성 RGD 모의체들 뿐만 아니라 D-아미노산을 포함하는 RGD 펩타이드들을 사용할 수 있었다. RGD에 더해, 인테그린 리간드를 타겟팅하는 다른 성분들을 사용할 수 있다. 일반적으로, 상기 리간드들은 증식세포 및 혈관형성을 조절하는데 사용될 수 있다. 이 종류의 리간드의 바람직한 콘쥬게이트들은 PECAM-1, VEGF 또는 다른 암 유전자, 예를 들면, 본 명세서에 설명된 암 유전자를 타겟팅한다.
"세포 침투 펩타이드"는 세포, 예를 들면 미생물 세포, 예를 들면 박테리아 또는 균류 세포, 또는 포유동물 세포, 예를 들면 사람 세포를 침투할 수 있다. 미생물 세포-침투 펩타이드는 예를 들면, α-나선형 직쇄 펩타이드(예를 들면, LL-37 또는 Ceropin P1), 디설파이드 결합-함유 펩타이드(예를 들면, α-데펜신, β-데펜신 또는 박테네신), 또는 1개 또는 2개의 우세한 아미노산들만을 함유하는 펩타이드(예를 들면, PR-39 또는 인돌리시딘)일 수 있다. 세포 침투 펩타이드는 또한 핵정좌 신호(NLS)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 세포 침투 펩타이드는 MPG와 같은 이분 양친매성 펩타이드일 수 있으며, 이는 HIV-1 gp41의 융합 펩타이드 도메인 및 SV40 거대 T 항원의 NLS로부터 유도된다(Simeoni et al., Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003).
한 실시형태에서, 타겟팅 펩타이드는 양친매성 α-나선형 펩타이드일 수 있다. 양친매성 α-나선형 펩타이드들의 예로는 세크로핀, 라이코톡신, 파라닥신, 뷰포린, CPF, 봄비닌-유사 펩타이드(BLP), 카텔리시딘, 세라토톡신, S. 클라바 펩타이드, 먹장어 장내 항균펩타이드(HFIAPs), 마가이닌, 브레비닌스-2, 더마셉틴, 멜릿틴스, 플루로시딘, H2A 펩타이드, 제노푸스 펩타이드, 에스큘렌티니스-1, 및 캐린스가 포함되며, 여기에 제한되지 않는다. 나선 안정성의 완전성을 유지하기 위해 여러 요인들이 바람직하게 고려될 것이다. 예를 들면, 가장 많은 수의 나선 안정화 잔기들이 사용될 것이며(예를 들면, leu, ala, 또는 lys), 가장 적은 수의 나선형 불안정화 잔기들이 사용될 것이다(예를 들면, 프롤린 또는 환형 모노머 유닛들). 캡핑 잔기가 고려될 것이며(예를 들면, Gly는 예시적인 N-캡핑 잔기임), 및/또는 나선을 안정화시키기 위해 여분의 H-결합을 제공하기 위해 C-말단 아미드화가 사용될 수 있다. i±3, 또는 i±4 위치들에 의해 분리된, 반대 전하들을 갖는 잔기들 사이의 염 브릿지의 형성은 안정성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 리신, 아르기닌, 호모-아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘과 같은 양이온성 잔기들은 음이온성 잔기들 글루타메이트 또는 아스파테이트와 염 브릿지를 형성할 수 있다.
펩타이드 및 펩타이도미메틱 리간드는 자연발생 또는 변형 펩타이드들, 예를 들면 D 또는 L 펩타이드들; α, β 또는 γ 펩타이드들; N-메틸 펩타이드들; 아자펩타이드들; 1개 또는 그 이상의 아미드를 갖는 펩타이드들, 즉 펩타이드, 1개 또는 그 이상의 유레아, 티오유레아, 카바메이트 또는 설포닐 유레아 결합들로 대체된 결합들; 또는 환형 펩타이드들을 포함한다.
타겟팅 리간드는 특정 수용체를 타겟팅할 수 있는 리간드일 수 있다. 그 예로는 폴레이트, GalNAc, 갈락토스, 만노스, 만노스-6P, 당의 클러스터들, 예를 들면 GalNAc 클러스터, 만노스 클러스터, 갈락토스 클러스터 또는 앱타머가 있다. 클러스터는 둘 또는 그 이상의 당 유닛의 조합이다. 타겟팅 리간드는 또한, 인테그린 수용체 리간드, 케모카인 수용체 리간드, 트랜스페린, 바이오틴, 세로토닌 수용체 리간드, PSMA, 엔도텔린, GCPII, 소마토스테틴, LDL 및 HDL 리간드를 포함한다. 리간드는 또한, 핵산, 예를 들면 앱타머에 기초될 수 있다. 앱타머는 비변형될 수 있거나, 또는 본 명세서에 개시된 변형 조합을 가질 수 있다.
엔도솜 방출제는 이미다졸, 폴리이미다졸 또는 올리고이미다졸, PEI, 펩타이드, 융합생성 펩타이드, 폴리카복실레이트, 폴리아양이온, 차폐된(masked) 올리고 또는 폴리 양이온 또는 음이온, 아세탈, 폴리아세탈, 케탈/폴리케탈, 오르토에스터, 차폐된 또는 차폐되지않은 양이온 또는 음이온 전하를 갖는 폴리머, 차폐된 또는 차폐되지않은 양이온 또는 음이온 전하를 갖는 덴드리머들을 포함한다.
PK 조절제는 약동학적 조절제를 나타낸다. PK 조절제는 친유성 기, 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩타이드, 단백질 결합제, PEG, 바이타민 등을 포함한다. PK 조절제의 예로는 제한없이, 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세리드, 디아실글리세리드, 인지질, 스핀고지질, 나프록센, 이부프로펜, 바이타민 E, 바이오틴 등이 포함된다. 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 또한, 혈청 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 백본내 다수의 포스포로티오에이트 결합들을 포함하는 짧은 올리고뉴클레오타이드, 예를 들면 약 5개의 염기들, 10개의 염기들, 15개의 염기들, 또는 20개의 염기들의 올리고뉴클레오타이드들은 본 발명에 리간드(예를 들면, PK 조절리간드로서)로서 사용할 수 있다.
게다가, 혈청성분들(예를 들면, 혈청 단백질)과 결합하는 앱타머들은 또한, 본 발명에 PK 조절 리간드로서 사용할 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 다른 리간드 콘쥬게이트들은 미국특허출원 USSN: 10/916,185(2004년 8월 10일 출원됨); USSN: 10/946,873(2004년 9월 21일 출원됨); USSN: 10/833,934(2007년 8월 3일 출원됨); USSN: 11/115,989(2005년 4월 27일 출원됨) 및 USSN: 11/944,227(2007년 11월 21일 출원됨)에 설명되어 있으며, 이들은 모두 이후에 본 발명의 목적을 위해 참고문헌으로 전문통합된다.
2개 또는 그 이상의 리간드들이 존재할 때, 리간드는 모두 같은 특성들을 가질 수 있고, 모두 다른 특성들을 가질 수 있거나, 또는 일부 리간드들은 같은 특성들을 갖는 반면, 다른 리간드들은 다른 특성들을 가진다. 예를 들면, 리간드는 타겟팅 특성들을 가질 수 있으며, 엔도소몰리틱 활성을 가지거나, 또는 PK 조절 특성들을 가질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 모든 리간드들은 다른 특성들을 가진다.
리간드들은 다양한 위치들, 예를 들면, 3'-말단, 5'-말단 및/또는 내부 위치에서 결합될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 리간드는 본 명세서에 설명된 운반체와 같은 삽입 테터를 통해 올리고뉴클레오타이드들에 부착된다. 리간드 또는 테터 리간드는 모노머가 성장 가닥에 통합될 때 모노머 상에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, "전구체" 모노머가 성장 가닥으로 통합된 후, 리간드가 "전구체" 모노머 에 결합을 통해 통합될 수 있다. 예를 들면, 아미노-말단 테터를 갖는 모노머(즉, 관련 리간드를 갖지 않음), 예를 들면 TAP-(CH2)nNH2 는 성장 올리고뉴클레오타이드 가닥으로 통합될 수 있다. 이후 조작에서, 즉 전구체 모노머를 가닥으로 통합시킨 후, 친전자성 기, 예를 들면, 펜타플루오로페닐 에스터 또는 알데하이드기를 갖는 리간드는 리간드의 친전자성 기를 전구체 모노머의 테터의 말단 친핵성 기와 결합시킴으로써 전구체 모노머에 이후 부착될 수 있다.
다른 실시예에서, 클릭화학반응(Click Chemistry Reaction)에 참여하기에 적당한 화학기를 갖는 모노머는 예를 들면 아지드 또는 알켄 말단 테터/링커를 통합할 수 있다. 이후 조작에서, 즉 전구체 모노머를 가닥에 통합시킨 후, 알킨 또는 아지드와 같은 상보적 화학기를 갖는 리간드는 알킨 및 아지드를 함께 결합시킴으로써 전구체 모노머에 부착될 수 있다.
이중-가닥 올리고뉴클레오타이드들에 대하여, 리간드가 한 가닥들 또는 양 가닥들에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중-가닥 iRNA 제제는 센스 가닥에 콘쥬게이트된 리간드를 함유한다. 다른 실시형태에서, 이중-가닥 iRNA 제제는 안티센스 가닥에 콘쥬게이트된 리간드를 함유한다.
일부 실시형태에서, 리간드는 핵산분자들의 핵염기, 당 성분들 또는 뉴클레오타이드간 결합들에 콘쥬게이트될 수 있다. 퓨린 핵염기 또는 그의 유도체들에 대한 콘쥬게이트화는 내향고리 및 외향고리 원자들을 포함하는 위치에서 일어날 수 있다. 일부 실시형태에서, 퓨린 핵염기의 2-, 6-, 7-, 또는 8-위치는 콘쥬게이트 성분에 부착된다. 피리미딘 핵염기 또는 그의 유도체에 대한 콘쥬게이트화는 어느 위치에서나 일어날 수도 있다. 일부 실시형태에서, 피리미딘 핵염기의 2-, 5-, 및 6-위치는 콘쥬게이트 성분에 의해 치환될 수 있다. 뉴클레오사이드의 당 성분들에 대한 콘쥬게이션은 탄소원자에서 일어날 수 있다. 콘쥬게이트 성분에 부착될 수 있는 당 성분의 탄소원자들은 2'-, 3'- 및 5' 탄소원자들을 포함한다. 1' 위치는 비염기성 잔기내에서와 같이 콘쥬게이트 성분에 부착될 수도 있다. 뉴클레오사이드간 결합들도 또한 콘쥬게이트 성분들을 함유할 수도 있다. 인-함유 결합들(예를 들면, 포스포디에스터, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오테이트, 포스포로아미데이트 등)을 위해, 콘쥬게이트 성분은 인 원자에 직접 부착되거나, 또는 인 원자에 결합된 O, N 또는 S 원자에 부착될 수 있다. 아민-함유 또는 아마이드-함유 뉴클레오사이드간 결합들(예를 들면, PNA)에 대하여, 콘쥬게이트 성분은 아민 또는 아마이드의 질소원자 또는 인접한 탄소원자에 부착될 수 있다.
리간드가 전형적으로, 탄수화물, 예를 들면 단당류(예를 들면, GalNAc), 이당류, 삼당류, 사당류, 다당류이지만, RNA 간섭 분야내 적당한 리간드가 사용될 수 있다.
핵산에 리간드를 콘쥬게이트하는 링커들은 상기 언급된 것들을 포함한다. 예를 들면, 리간드는 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 1개 또는 그 이상의 GalNAc(N-아세틸글루코사민) 유도체들일 수 있다.
한 실시형태에서, 본 발명의 dsRNA는 2가 및 3가 분지형 링커들에 콘쥬게이트되며, 하기 화학식 (IV)-(VII) 중 어느 하나에 나타낸 구조를 포함한다:
Figure pat00005
(상기 화학식들에서,
q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 각 경우 0-20에 대하여 독립적으로 나타내며, 반복 단위는 동일하거나 또는 상이하며;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C는 각 발생에 대하여 독립적으로, 부재, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이며;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 각 발생에 대하여 독립적으로 부재, 알킬렌, 치환된 알킬렌이며, 여기에서 1개 또는 그 이상의 메틸렌은 1개 또는 그 이상의 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R')=C(R''), C≡C 또는 C(O)에 의해 간섭 또는 종결될 수 있으며;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C는 각 발생에 대하여 독립적으로 부재, NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
또는 헤테로사이클일이며;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드를 나타내며; 즉, 각 발생에 대하여 독립적으로, 단당류(예를 들면, GalNAc), 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당류 또는 다당류이며; 및
Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이다.)
3가 콘쥬게이트 GalNAc 유도체들은 특히, 하기 화학식 (VII)의 제제와 같은, 타겟 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제들과 함께 사용하기에 특히 유용하다:
Figure pat00011
상기 식에서, L5A, L5B 및 L5C는 GalNAc 유도체와 같은 단당류를 나타낸다.
GalNAc 유도체를 콘쥬게이트하는 적당한 2가 및 3가 분지형 링커 기들의 예로는 제한없이, 하기 화합물들이 포함된다:
Figure pat00012
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Figure pat00013
,
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,
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,
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Figure pat00018
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,
Figure pat00020
, 또는
Figure pat00021
다른 실시형태에서, 본 발명의 RNAi 제제는 AD-45163, AD-45165, AD-51544, AD-51545, AD-51546 및 AD-51547로 구성된 그룹에서 선택된 제제이다.
III. 약학적 조성물
본 발명의 RNAi 제제들은 다른 약품들과 유사하게, 사람 또는 수의학에 사용하기 위한 편리한 방법으로 투여하기 위해 배합될 수 있다. 본 발명의 RNAi 제제들을 포함하는 약학적 조성물은 예를 들면, 완충액포함 용액 또는 완충액 불포함 용액, 또는 약학적으로 수용가능한 운반체들을 함유하는 조성물들이다. 상기 조성물은 예를 들면, 수성 또는 결정성 조성물, 리포좀 배합물, 미셸 배합물, 에멀젼 및 유전자 치료법 벡터들을 포함한다.
본 발명의 방법에서, RNAi 제제는 용액으로 투여될 수 있다. 자유 RNAi 제제는 식염수 또는 물과 같은, 비완충 용액에 투여될 수 있다. 선택적으로, 자유 siRNA는 적당한 완충액 용액에 투여될 수 있다. 완충액 용액은 아세테이트, 사이트레이트, 프롤레민, 카보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 완충액 용액은 인산완충식염수(PBS)이다. RNAi 제제를 함유하는 완충액 용액의 pH 및 삼투도는 피험자에게 투여하기에 적당하도록 조정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 완충액 용액은 용액의 삼투도를 원하는 값, 예를 들면 사람 혈장의 생리값에서 유지하도록, 조절하기 위한 제제를 추가로 포함한다. 삼투도를 조절하기 위해 완충용액에 첨가될 수 있는 용질들은 제한없이, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 비-변형된(metabolized) 폴리머, 바이타민, 이온, 당, 대사물질, 유기산, 지질 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용액의 삼투도를 조절하기 위한 제제는 염이다. 특정 실시형태에서, 용액의 삼투도를 조절하기 위한 제제는 염화나트륨 또는 염화칼륨이다.
다른 실시형태에서, RNAi 제제는 1개 또는 그 이상의 RNAi 제제들 및 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 조성물로 배합된다. "약학적으로 수용가능한 운반체"로 사용되는 용어는 약학적 투여에 적합한, 특정 및 모든 용매들, 분산매질, 코팅들, 항균(antibacterial) 및 항균(antifungal) 제제들, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 간주된다. 약학적으로 활성인 물질들을 위한 제제 및 상기 매질의 용도는 당 분야에 잘 알려져 있다. 특정한 경우를 제외하고는, 종래의 매질 또는 제제는 활성 화합물과 맞지 않으며, 조성물에 이를 사용하는 것이 고려되고 있다. 보충되는 활성 화합물들은 조성물에 혼입될 수도 있다.
한 실시형태에서, RNAi 제제 제조물은 적어도 두번째 치료제(예를 들면, RNA 또는 DNA와 다른 제제)를 포함한다. 예를 들면, TTR-관련 질병, 예를 들면 트랜스티레틴-관련 유전성 아밀로이드증(가족성 아밀로이드 다발신경병증, FAP)을 치료하기 위한 RNAi 제제 조성물은 FAP의 경감을 위한 공지약물, 예를 들면 타파미디스(INN 또는 Fx-1006A 또는 Vyndaqel)를 포함할 수 있다.
배합된 RNAi 제제 조성물은 다양한 상태를 추정할 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물은 적어도 부분적으로 결정성, 균일하게 결정성 및/또는 무수(예를 들면, 이것은 80%, 50%, 30%, 20% 또는 10% 미만의 물을 함유함)이다. 다른 실시예에서, RNAi 제제는 수성 상태이며, 물을 포함하는 용액 상태이다.
수성 상 또는 결정성 조성물은 전달 부형제, 예를 들면 리포좀(특히, 수성 상에 대하여) 또는 입자(예를 들면, 결정성 조성물에 적당할 수 있는 미세입자)에 혼입될 수 있다. 일반적으로, RNAi 제제 조성물은 본 명세서에 설명된 바와 같이, 의도된 투여방법과 맞는 방법으로 배합된다. 예를 들면, 특정 실시형태에서, 조성물은 하기 방법들 중 적어도 하나에 의해 제조된다: 분무건조, 동결건조, 진공건조, 증발, 유동층 건조법, 또는 이들 기술들의 조합; 또는 지질에 의한 초음파처리, 동결건조, 응결 및 다른 자가 조립.
RNAi 제제 제조물은 다른 제제, 예를 들면 다른 치료제 또는 RNAi 제제를 안정화시키는 제제, 예를 들면 RNAi 제제와 복합체를 이뤄서 iRNP를 형성하는 단백질과 조합하여 배합될 수 있다. 여전히 다른 제제들은 킬레이터들, 예를 들면 EDTA(예를 들면, Mg2+와 같은 2가 양이온들을 제거하기 위함), 염, RNA아제 억제제(예를 들면, RNAsin과 같은 넓은 특이성 RNAse 억제제) 등을 포함한다.
한 실시형태에서, RNAi 제제 제조물은 다른 siRNA 화합물, 예를 들면 제2 유전자, 또는 동일한 유전자에 관하여, RNAi를 매개할 수 있는 제2 RNAi 제제를 포함한다. 여전히 다른 제조물은 적어도 3, 5, 10, 20, 50 또는 100 또는 그 이상의 상이한 RNAi 제제 종류들을 포함할 수 있다. 상기 RNAi 제제들은 유사한 수의 다른 유전자들에 관하여, RNAi를 매개할 수 있다.
본 발명의 iRNA 제제들은 약학적인 용도를 위해 배합될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 조성물은 1개 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 운반체들(첨가제들), 부형제 및/또는 희석제와 함께 배합되거나, 또는 단독으로 취하는, 상기 실시형태들 중 어느 하나에서, dsRNA 제제들의 1개 또는 그 이상을 치료적 또는 예방적으로 유효한 양으로 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 RNAi 제제를 운반체, 및 선택적으로 1개 또는 그 이상의 부성분들과 연합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 본 발명의 RNAi 제제를 액체 운반체 또는 미세하게 분해된 고체 운반체들, 또는 둘다와 균일하게 및 친밀하게 연합하는 단계 및, 그후 필요하다면 생성물을 성형하는 단계에 의해 제조된다.
약학적 조성물은 하기 방법을 위해 적응된 형태들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 배합될 수 있다: (1) 경구투여, 예를 들면 드렌치(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들면 구강, 혀밑, 및 전신 흡수, 덩어리, 분말, 입자, 혀에 적용하기 위한 페이스트용 정제; (2) 예를 들면 멸균용액 또는 현탁액, 또는 지연-방출 배합물로서 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 국소 도포, 예를 들면 피부에 도포되는 크림, 연고, 또는 조절-방출 패치 또는 분무; (4) 질내 또는 직장내, 예를 들면 질 좌약, 크림 또는 폼; (5) 혀밑으로; (6) 안구로; (7) 경피로; 또는 (8) 코로. 피하 또는 정맥내 방법들을 사용한 전달이 특히 유리할 수 있다.
구절 "약학적으로 수용가능한"은 적당한 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 유독성, 염증, 알러지 반응 또는 다른 문제점 또는 합병등없이, 현명한 의료판단의 범주내에서, 사람 및 동물의 조직들과 접촉하여 사용하기에 적당한 상기 화합물, 물질들, 조성물 및/또는 투여형태를 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 구절 "약학적으로-수용가능한 운반체"는 신체의 한 기관, 또는 일부로부터, 신체의 다른 기관 또는 일부로 주된 화합물을 운반 또는 수송하는데 포함되는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 조제(예를 들면, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트 또는 스테아르산) 또는 재료 캡슐화 용매와 같은 약학적으로 수용가능한 재료, 조성물 또는 부형제를 의미한다. 각 운반체는 조성물의 다른 성분들과 호환되고, 환자에게 손상을 주지 않는 의미로 "수용가능하"여야 한다. 약학적으로-수용가능한 운반체들로서 제공할 수 있는 물질들의 일부 예들은 (1) 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이들의 유도체, 예를 들면 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 말트; (6) 젤라틴; (7) 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크; (8) 부형제, 예를 들면 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예를 들면 피넛 오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예를 들면 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예를 들면 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 파이로젠-유리수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충액; (21) 폴리에스터, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; (22) 벌킹제, 예를 들면 폴리펩타이드 및 아미노산; (23) 혈청 성분, 예를 들면 혈청 알부민, HDL 및 LDL; 및 (22) 약학적 조성물에 사용되는 다른 비-독성 적합 물질들을 포함한다.
상기 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 존재하며, 약학 분야에 잘 알려진 방법들에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태로 제조하기 위해 운반체 물질과 조합될 수 있는 RNAi 제제의 양은 처리된 숙주 및 특정 투여모드에 따라 다양할 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 운반체 물질과 조합될 수 있는 RNAi 제제는 원하는 효과, 예를 들면 치료 또는 예방 효과를 발휘하는 양의 RNAi 제제일 것이다. 일반적으로, 100%안에서, 상기 양은 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게 약 10% 내지 약 30%의 RNAi 제제일 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린, 셀룰로스, 리포좀, 미셸형성제, 예를 들면 담즙산 및 폴리머 운반체, 예를 들면 폴리에스터 및 폴리무수물; 및 본 발명의 RNAi 제제로 구성된 그룹에서 선택된 부형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 본 발명의 RNAi 제제를 경구로 생체이용가능하도록 한다.
일부 경우, RNAi 제제의 효과를 지속하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 제제의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 나쁜 수용해도를 갖는 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 수행될 수 있다. RNAi 제제의 흡수속도는 차례로 결정 크기 및 결정성 형태에 의존하는 용해속도에 따라 다르다. 선택적으로, 경구-투여된 RNAi 제제의 지연된 흡수는 오일 부형제내에 제제를 용해 또는 현탁시킴으로써 수행될 수 있다.
리포좀
본 발명의 RNAi 제제는 막분자 조립체, 예를 들면 리포좀 또는 미셸에 전달하기 위해 배합될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "리포좀"은 적어도 1개의 2중층, 예를 들면 1개의 2중층 또는 복수개의 이중층으로 배열된 양친매성 액체로 조성된 부형제를 의미한다. 리포좀은 친유성 물질 및 수성 내부로부터 형성된 막을 갖는 다층 및 단층 부형제를 포함한다. 수성 부분은 RNAi 제제 조성물을 함유한다. 친유성 물질은 수성 외부로부터 수성 내부를 분리시키며, 이는 전형적으로, 어떤 실시예에서도 RNAi 제제 조성물을 포함하지 않는다. 리포좀은 활성부위에 유효성분들을 수송 및 전달하기 위해 사용될 수 있다. 리포좀 막은 생물학적 막과 구조적으로 유사하기 때문에, 리포좀이 조직에 적용될 때, 리포좀 2중층은 세포막의 2중층과 융합한다. 리포좀과 세포의 병합이 진행됨에 따라, RNAi 제제를 포함하는 내부 수성 내용물은 RNAi 제제가 타겟 RNA와 특이적으로 결합하고, RNAi를 매개할 수 있는 세포로 전달된다. 일부 경우, 리포좀은 RNAi 제제를 특정 세포타입으로 향하도록 특이적으로 타겟팅된다.
RNAi 제제를 함유하는 리포좀은 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 한 실시예에서, 리포좀의 지질 성분은 미셸들이 지질 성분과 함께 형성되도록 세제내에 용해된다. 예를 들면, 지질 성분은 양친매성 양이온성 지질 또는 지질 콘쥬게이트일 수 있다. 세제는 높은 임상 미셸 농도를 가질 수 있으며, 비이온성이다. 세제의 예로는 콜레이트, CHAPS, 옥틸글루코사이드, 데옥시콜레이트 및 라우로일 사코신이 포함된다. 그후, RNAi 제제 제조물은 지질 성분을 포함하는 미셸에 첨가된다. 지질 상에서 양이온성 기들은 RNAi 제제와 상호작용하고, RNAi 제제 주위에서 응결되어, 리포좀을 형성한다. 응결후, 투석에 의해 세제가 제거되어, RNAi 제제의 리포좀 제조물을 생성한다.
응결을 도와주는 운반체 화합물이, 필요하다면, 응결반응동안, 예를 들면 조절된 첨가에 의해, 첨가될 수 있다. 예를 들면, 운반체 화합물은 핵산과 다른 폴리머(예를 들면, 스퍼민 또는 스퍼미딘)일 수 있다. pH는 또한, 응결을 돕기 위해 조정될 수도 있다.
전달 부형제의 구조성분으로서 폴리뉴클레오타이드/양이온성 지질 복합체를 혼입하는, 안정한 폴리뉴클레오타이드 전달 부형제를 제조하는 방법은 WO 96/37194에 추가로 설명되어 있으며, 이의 전문은 이후에 참고문헌으로 통합된다. 리포좀 형성은 Felgner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 8:7413-7417, 1987; 미국특허 제4,897,355호; 미국특허 제5,171,678호; Bangham, et al. M. Mol. Biol. 23:238, 1965; Olson, et al. Biochim. Biophys. Acta 557:9, 1979; Szoka, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 4194, 1978; Mayhew, et al. Biochim. Biophys. Acta 775:169, 1984; Kim, et al. Biochim. Biophys. Acta 728:339, 1983; 및 Fukunaga, et al. Endocrinol. 115:757, 1984에 설명된 예시방법들 중 1개 또는 그 이상의 측면들을 포함할 수도 있다. 전달 부형제로서 사용하기 위한 적당한 크기의 지질 응집체를 제조하기 위하여 통상적으로 사용되는 기술들은 초음파 및 동결융해 플러스 압출방법을 포함한다(예를 들면, Mayer, et al. Biochim. Biophys. Acta 858:161, 1986 참조). 고압유화처리법(microfluidization)은 일정하게 작고(50 내지 200nm) 및 비교적 균일한 응집체들을 원할 때 사용될 수 있다(Mayhew, et al. Biochim. Biophys. Acta 775:169, 1984). 이들 방법들은 RNAi 제제 제조물을 리포좀으로 포장하기 위해 쉽게 적용된다.
pH-민감성 또는 음으로 하전된 리포좀들은 핵산분자들과 복합체를 이루는 것보다는 핵산분자들을 포획한다. 핵산분자들과 지질 모두 유사하게 하전되기 때문에, 복합체 형성보다는 반발이 일어난다. 그럼에도 불구하고, 일부 핵산분자들은 상기 리포좀들의 수성 내부내에 포획된다. pH-민감성 리포좀들은 배양액내 세포 단층에 티미딘 키나제 유전자를 인코딩하는 DNA를 전달하기 위해 사용되었다. 외인성 유전자의 발현은 타겟 세포들내에서 검출되었다(Zhou et al., Journal of Controlled Release, 19, (1992) 269-274).
리포좀 조성물의 한 주요 타입은 자연적으로-유도된 포스파티딜콜린과 다른 인지질을 포함한다. 중성 리포좀 조성물은 예를 들면, 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC) 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)으로부터 형성될 수 있다. 음이온성 리포좀 조성물은 일반적으로, 디미리스토일 포스파티딜글리세롤로부터 형성되는 반면, 음이온성 융해성 리포좀은 디올레오일 포스파티딜에테인올아민(DOPE)으로부터 1차적으로 형성된다. 다른 종류의 리포좀 조성물은 포스파티딜콜린(PC), 예를 들면, 대두 PC 및 난 PC로부터 형성된다. 인지질 및/또는 포스파티딜콜린 및/또는 콜레스테롤의 혼합물로부터 다른 종류가 형성된다.
시험관내 및 생체내 세포들로 리포좀들을 도입하기 위한 다른 방법들의 예는 미국특허 제5,283,185호; 미국특허 제5,171,678호; WO 94/00569; WO 93/24640; WO 91/16024; Felgner, J. Biol. Chem. 269:2550, 1994; Nabel, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:11307, 1993; Nabel, Human Gene Ther. 3:649, 1992; Gershon, Biochem. 32:7143, 1993; and Strauss EMBO J. 11:417, 1992를 포함한다.
한 실시형태에서, 양이온성 리포좀들이 사용된다. 양이온성 리포좀들은 세포막에 융합할 수 있는 잇점을 가진다. 비-양이온성 리포좀들은 원형질막과 유효하게 융합할 수 없지만, 생체내 대식세포들에 의해 흡수되고, RNAi 제제들을 대식세포에 전달하는데 사용될 수 있다.
리포좀들의 또다른 잇점들로는 하기 내용들이 포함된다: 천연 인지질로부터 얻은 리포좀솜들은 생체적합성 및 생분해성이며, 리포좀은 광범위한 물 및 지용성 약물들에 통합될 수 있으며; 리포좀은 그들의 내부 구획들 안의 캡슐화 RNAi 제제들을 대사반응 및 분해로부터 보호할 수 있다(Rosoff, in "Pharmaceutical Dosage Forms," Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, volume 1, p. 245). 리포좀 배합물 제조시에 중요한 고려사항은 리포좀의 지질 표면 전하, 소포 크기, 및 수성 용량이다.
양으로 하전된 합성 양이온성 지질, N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA)는 핵산과 자발적으로 상호반응하는 작은 리포좀들을 형성하여, 조직 배양세포들의 세포막의 음으로 하전된 지질과 융합할 수 있는 지질-핵산 복합체를 형성하여, RNAi 제제를 전달시키는데 사용될 수 있다(예를 들면, DOTMA 및 이의 DNA와의 용도에 대하여 Felgner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 8:7413-7417, 1987 및, 미국특허 제4,897,355호 참조).
DOTMA 유사체, 1,2-비스(올레오일옥시)-3-(트리메틸암모니아)프로페인(DOTAP)은 인지질과 조합하여 DNA-복합 소포를 형성하는데 사용될 수 있다. 리포펙틴(Lipofectin)™(Bethesda Research Laboratories, Gaithersburg, Md.)은 음으로 하전된 폴리뉴클레오타이드와 자발적으로 상호반응하여 복합체를 형성하는, 양으로 하전된 DOTMA 리포좀을 포함하는, 생조직 배양세포들에 매우 음이온성인 핵산들을 전달하기 위한 효과적인 제제이다. 충분히 양으로 하전된 리포좀들이 사용될 때, 얻어진 복합체들 상의 순 전하(net charge)는 또한 양성이다. 상기 방법으로 제조된 양으로 하전된 복합체들은 음으로 하전된 세포표면에 자발적으로 부착되어, 원형질막과 융합하고, 기능적인 핵산을 예를 들면 조직 배양세포들에 효과적으로 전달한다. 다른 상업용으로 사용가능한 양이온성 지질, 1,2-비스(올레오일옥시)-3,3-(트리메틸암모니아)프로페인("DOTAP")(Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana)은 올레오일 성분들이 에터 결합보다는 에스터에 의해 결합된다는 점에서 DOTMA와 상이하다.
다른 보고된 양이온성 지질 화합물은 예를 들면, 두 종류의 지질들 중 하나에 콘쥬게이트된 카복시스퍼민을 포함하는 다양한 성분들에 콘쥬게이트된 화합물들을 포함하며, 5-카복시스퍼밀글리신 디옥타올레오일아마이드("DOGS")(Transfectam™, Promega, Madison, Wisconsin) 및 디팔미토일포스파티딜에테인올아민 5'-카복시스퍼밀 아마이드("DPPES")(예를 들면, 미국특허 제5,171,678호 참조)와 같은 화합물들을 포함한다.
다른 양이온성 지질 콘쥬게이트는 DOPE와 조합하여 리포좀에 배합된 콜레스테롤("DC-Chol")에 의한 지질의 유도체화를 포함한다(Gao, X. and Huang, L., Biochim. Biophys. Res. Commun. 179:280, 1991 참조). 폴리라이신을 DOPE에 콘쥬게이트하여 제조된 리포폴리라이신은 혈청의 존재하에서 트랜스펙션에 효과적인 것으로 보고되었다(Zhou, X. et al., Biochim. Biophys. Acta 1065:8, 1991). 특정 세포주에 대하여, 콘쥬게이트 양이온성 지질을 함유하는 상기 리포좀들은 낮은 독성을 나타내고, DOTMA-함유 조성물보다 더욱 유효한 트랜스펙션을 제공한다고 한다. 다른 상업용으로 사용가능한 양이온성 지질 생성물들은 DMRIE 및 DMRIE-HP (Vical, La Jolla, California) 및 리포펙타민(DOSPA) (Life Technology, Inc., Gaithersburg, Maryland)을 포함한다. 올리고뉴클레오타이드를 전달하기에 적당한 다른 양이온성 지질은 WO 98/39359 및 WO 96/37194에 기술되어 있다.
리포좀 배합물은 국소 투여에 특히 적합하며, 리포좀은 다른 배합물들보다 여러 잇점들을 갖고 있다. 상기 잇점들로는 투여된 약물의 높은 전신흡수와 관련된 부작용을 감소시키고, 원하는 타겟에서 투여된 약물의 축적을 증가시키고, 및 피부에 RNAi 제제를 투여할 수 있는 능력이 포함된다. 일부 실시형태에서, 리포좀은 RNAi 제제를 상피세포들에 전달하고, 또한 RNAi 제제를 진피조직, 예를 들면 피부로 침투시키는 것을 개선시키는데 사용된다. 예를 들면, 리포좀은 국소도포될 수 있다. 리포좀으로 배합된 약물을 피부에 국소전달하는 것은 문서화되어 있다(예를 들면, Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, vol. 2,405-410 and du Plessis et al., Antiviral Research, 18, 1992, 259-265; Mannino, R. J. and Fould-Fogerite, S., Biotechniques 6:682-690, 1988; Itani, T. et al. Gene 56:267-276. 1987; Nicolau, C. et al. Meth. Enz. 149:157-176, 1987; Straubinger, R. M. and Papahadjopoulos, D. Meth. Enz. 101:512-527, 1983; Wang, C. Y. and Huang, L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7851-7855, 1987 참조).
비이온성 리포좀 시스템은 비-이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 특정 시스템에서, 피부에 약물을 전달하는데 있어서 그들의 용도를 결정하기 위해 조사되어 왔다. 노바솜 I(글리세릴 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에터) 및 노바솜 II(글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에터)를 포함하는 비-이온성 리포좀 배합물은 약물을 마우스 피부의 진피에 전달하기 위해 사용되었다. 상기 RNAi 제제와의 배합물은 피부과 질병을 치료하기 위해 사용가능하다.
RNAi 제제를 포함하는 리포좀은 매우 변형성으로 제조될 수 있다. 상기 변형성은 리포좀의 평균 반경보다 작은 구멍을 통해 리포좀을 침투할 수 있게 한다. 예를 들면, 트랜스퍼솜은 변형성 리포좀들의 종류이다. 트랜스퍼솜은 표준 리포좀 조성물에 표면 에지 활성제, 보통 계면활성제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. RNAi 제제를 포함하는 트랜스퍼솜은 피부내 케라틴세포에 RNAi 제제를 전달하기 위해 예를 들면, 감염에 의해 피하 전달될 수 있다. 온전한 포유류 피부를 가로지르기 위해서는, 적당한 경피 구배의 영향하에, 지질 소포가 각각의 직경이 50nm 미만인 일련의 미세한 구멍들을 통해 통과해야 한다. 게다가, 지질 특성들로 인해, 상기 트랜스퍼솜들은 자율-최적화(예를 들면, 피부내 구멍들의 형태에 맞춰 조정), 자가-복구할 수 있으며, 단편화 및 종종 자가-로딩없이 그들의 타겟에 빈번하게 도달할 수 있다.
본 발명으로 처리할 수 있는 다른 배합물들은 미국 가출원 일련번호 제61/018,616호(2008년 1월 2일 출원); 제61/018,611호(2008년 1월 2일 출원); 제61/039,748호(2008년 3월 26일 출원); 제61/047,087호(2008년 4월 22일 출원) 및 제61/051,528호(2008년 5월 8일 출원)에 설명되어 있다. PCT 출원 제PCT/US2007/080331호(2007년 10월 3일 출원)는 본 발명에 처리할 수 있는 배합물을 설명하고 있다.
계면활성제
계면활성제는 에멀젼(미세에멀젼 포함) 및 리포좀(상기 참조)과 같은 배합물로 넓게 적용된다. RNAi 제제(또는 전구체, 예를 들면 siRNA로 처리될 수 있는 더 큰 dsiRNA, 또는 siRNA 또는 전구체를 인코딩하는 DNA) 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 한 실시형태에서, siRNA는 계면활성제를 포함하는 에멀젼으로 배합된다. 천연 및 합성 계면활성제의 많은 다른 종류의 특성들을 분류 및 등급매기는 가장 통상적인 방법은 친수성/친유성 밸런스(HLB)를 사용하는 것이다. 친수성 기의 성질은 배합물에 사용된 다른 계면활성제를 카테고리화하기 위한 가장 유용한 수단을 제공한다(Rieger, in "Pharmaceutical Dosage Forms," Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 1988, p. 285).
계면활성제 분자가 이온화되지 않는다면, 비이온성 계면활성제로 분류된다. 비이온성 계면활성제는 약품에 널리 적용되고, 광범위한 pH 값에서 사용가능하다. 일반적으로, 이들의 HLB 값은 그들의 구조에 따라, 2 내지 약 18이다. 비이온성 계면활성제는 에틸렌 글리콜 에스터, 프로필렌 글리콜 에스터, 글리세릴 에스터, 폴리글리세릴 에스터, 소르비탄 에스터, 수크로스 에스터 및 에톡시화 에스터와 같은 비이온성 에스터를 포함한다. 비이온성 알케인올아마이드 및 에터, 예를 들면 지방산알콜 에톡실레이트, 프로폭시화 알코올 및 에톡시화/프로폭시화 블록 폴리머도 또한 본 종류에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제는 비이온성 계면활성제 종류 중 가장 대중적인 구성원이다.
물에 용해 또는 분산될 때, 계면활성제 분자가 음전하를 운반한다면, 계면활성제는 음이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제는 카복실레이트, 예를 들면 비누, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아마이드, 황산의 에스터, 예를 들면 알킬 설페이트 및 에톡시화 알킬 설페이트, 설포네이트, 예를 들면 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포숙시네이트, 및 포스페이트를 포함한다. 음이온성 계면활성제 종류 중 가장 중요한 구성원은 알킬 설페이트 및 비누이다.
물에 용해 또는 분산될 때, 계면활성제 분자가 양전하를 운반한다면, 계면활성제는 양이온성인 것으로 분류된다. 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄염 및 에톡시화 아민을 포함한다. 4차 암모늄염은 본 종류의 가장 잘 사용되는 구성원이다.
계면활성제 분자가 양전하 또는 음전하를 운반할 수 있는 능력을 가진다면, 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제는 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아마이드, N-알킬베타인 및 포스파타이드를 포함한다.
약품, 배합물 및 에멀젼에 있어서 계면활성제를 사용하는 것이 검토되어왔다(Rieger, in "Pharmaceutical Dosage Forms," Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 1988, p. 285).
미셸 및 다른 막성 배합물
본 발명의 RNAi 제제는 미셸 배합물로서 제공될 수도 있다. "미셸"은 분자의 모든 소수성 부분이 안쪽으로 향하고, 친수성 부분은 주위의 수성 상과 접촉하도록 하는 양쪽성 분자들이 구형 구조로 배열된 특정 타입의 분자 조립체로 정의된다. 환경이 소수성이라면, 정반대의 배열도 존재한다.
경피막을 통해 전달하기에 적당한 혼합된 미셸 배합물은 siRNA 조성물, 알칼리 금속 C8-C22 알킬 설페이트 및 미셸형성 화합물의 수용액을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 미셸형성 화합물의 예로는 레시틴, 히알루론산, 히알루론산의 약학적으로 수용가능한 염, 글리콜산, 락트산, 카모마일 추출물, 오이 추출물, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 모노올레인, 모노올레이트, 모노라우레이트, 보라지유, 달맞이꽃 기름, 멘톨, 트리하이드록시 옥소 콜라닐 글리신 및 그의 약학적으로 수용가능한 염, 글리세린, 폴리글리세린, 라이신, 폴리라이신, 트리올레인, 폴리옥시에틸렌 에터 및 이들의 유사체, 폴리도카놀 알킬 에터 및 이들의 유사체, 케노데옥시콜레이트, 데옥시콜레이트 및 이들의 혼합물들이 포함된다. 미셸형성 화합물은 알칼리 금속 알킬 설페이트를 첨가함과 동시에 또는 첨가한 후에 첨가될 수 있다. 혼합된 미셸들은 더 작은 크기의 미셸들을 제공하기 위해 실질적으로 성분들을 혼합, 하지만 격렬한 혼합에 의해 형성할 것이다.
한 방법에서, siRNA 조성물 및 적어도 알칼리 금속 알킬 설페이트를 함유하는 첫번째 미셸 조성물이 제조된다. 첫번째 미셸 조성물은 적어도 3개의 미셸형성 화합물과 혼합되어, 혼합된 미셸 조성물을 형성한다. 다른 방법에서, 미셸 조성물은 siRNA 조성물, 알칼리금속 알킬 설페이트 및 적어도 하나의 미셸형성 화합물을 혼합한 후, 남은 미셸형성 화합물들을 격렬한 혼합에 의해 첨가함으로써 제조된다.
페놀 및/또는 m-크레졸은 혼합된 미셸 조성물에 첨가되어, 배합물을 안정화하고, 세균성장에 대하여 보호할 수 있다. 선택적으로, 페놀 및/또는 m-크레졸은 미셸형성 성분들과 함께 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장성 제제도 또한 혼합된 미셸 조성물을 형성한 후 첨가될 수 있다.
미셸 배합물을 스프레이로 전달하기 위해, 배합물을 에어로졸 디스펜서에 넣을 수 있으며, 디스펜서는 추진제로 채워져 있다. 가압하에 있는 추진제는 디스펜서내에 액체 형태로 있다. 수성 단계 및 추진제 단계가 하나가 되도록, 즉 1개의 단계만 존재하도록 성분들의 비율들이 조정된다. 2개의 단계가 있다면, 계량밸브를 통해, 내용물의 일부를 제공하기 전에 디스펜서를 흔들어줄 필요가 있다. 약학적 제제의 분배 투여량이 미세 분무기내 계량 밸브로부터 추진된다.
추진제들은 수소-함유 클로로플루오로카본, 수소-함유 플루오로카본, 디메틸 에터 및 디에틸 에터를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, HFA 134a(1,1,1,2 테트라플루오로에테인)이 사용될 수 있다.
필수성분들의 특정 농도는 비교적 간단한 실험에 의해 측정될 수 있다. 구강을 통한 흡수를 위해, 주사 또는 위장관을 통한 투여를 통해, 투여량을 적어도 두배 또는 세배 증가시키는 것이 바람직하다.
입자들
다른 실시형태에서, 본 발명의 RNAi 제제는 미세입자와 같은 입자로 혼입될 수 있다. 미세입자들은 분무-건조에 의해 제조될 수 있지만, 또한 동결건조, 증발, 유동층 건조, 진공건조, 또는 이들 기술들의 조합을 포함한 다른 방법들에 의해서도 제조될 수 있다.
IV. TTR 발현을 억제하는 방법
본 발명은 또한, 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 RNAi 제제, 예를 들면 세포내 TTR의 발현을 억제하기에 위해 효과적인 양의 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시킴으로써, 세포내 TTR의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
세포를 RNAi 제제, 예를 들면 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시키는 것은 시험관내 또는 생체내에서 실시될 수 있다. 생체내 세포를 RNAi 제제와 접촉시키는 것은 사람 피험자와 같은 피험자내 세포 또는 세포군을 RNAi 제제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포를 접촉시키는 시험관내 방법과 생체내 방법의 조합들도 또한 가능하다. 세포를 접촉시키는 것은 상기 설명한 바와 같이 직접적 또는 간접적일 수 있다. 게다가, 세포를 접촉시키는 방법은 본 명세서에 설명된 또는 당 분야에 공지된 리간드를 포함하는 타겟팅 리간드를 통해 수행될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 타겟팅 리간드는 피험자의 간과 같이, 주요 부위에 RNAi 제제를 겨냥하는, 탄수화물 성분, 예를 들면 GalNAc3 리간드 또는 다른 리간드이다.
본 명세서에 사용된 용어 "억제"는 "감소", "사일런싱", "하향조절", "억압" 및 다른 유사한 용어들과 함께 서로 바꿔 사용되며, 특정 억제수준을 포함한다.
구절 "TTR의 발현 억제"는 특정 TTR 유전자(예를 들면, 마우스 TTR 유전자, 쥐 TTR 유전자, 원숭이 TTR 유전자, 또는 사람 TTR 유전자) 뿐만 아니라 TTR 유전자의 변이체 또는 돌연변이체의 발현을 억제하는 것을 의미하는 것으로 간주된다. 따라서, TTR 유전자는 유전자조작된 세포, 세포군 또는 유기체의 문맥에서 야생형 TTR 유전자, 돌연변이 TTR 유전자(예를 들면, 아밀로이드 침전을 일으키는 돌연변이 TTR 유전자), 또는 트랜스제닉 TTR 유전자이다.
"TTR 유전자의 발현 억제"는 TTR 유전자의 억제 수준, 즉 TTR 유전자의 발현을 적어도 일부 억제하는 것을 포함한다. TTR 유전자의 발현은 TTR 유전자 발현과 관련된 변수, 예를 들면 TTR mRNA 수준, TTR 단백질 수준 또는 아밀로이드 침전의 수 또는 정도의 수준, 또는 수준변화에 기초하여 평가될 수 있다. 이 수준은 피험자로부터 얻은 샘플을 포함하는 각 세포 또는 세포군에서 평가된다.
대조군 수준과 대조된 TTR 발현과 관련된 1개 또는 그 이상의 변수들의 절대 또는 상대 수준을 감소시킴으로써 억제가 평가될 수 있다. 대조군 수준은 당 분야에 사용된 타입의 대조군 수준, 예를 들면 사전-투여량 기준선 수준, 또는 유사한 피험자, 세포, 또는 대조군(예를 들면, 완충액만 있는 대조군 또는 비활성제 대조군)에 의해 처리되지않은 또는 처리된 샘플로부터 측정된 수준이다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, TTR 유전자의 발현은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%까지 억제된다.
TTR 유전자의 발현 억제는 처리되지 않거나, 또는 그렇게 처리되지 않은 제1 세포 또는 세포군(대조군 세포(들))과 실질적으로 동일한 제2 세포 또는 세포군을 비교할 때, TTR 유전자의 발현이 억제되도록 (세포 또는 세포들을 본 발명의 RNAi 제제와 접촉시킴으로써, 또는 세포들이 존재하는 피험자에게 본 발명의 RNAi 제제를 투여함으로써) TTR 유전자가 전사되고, 처리된 제1 세포 또는 세포군(상기 세포들은 피험자로부터 얻은 샘플내에 존재함)에 의해 발현된 mRNA의 양을 감소시킴으로써 분명해진다. 바람직한 실시형태에서, 하기 식을 사용하여, 처리된 세포내 mRNA의 수준을 대조군 세포들내 mRNA의 수준(%)으로 표현함으로써, 억제를 평가한다:
Figure pat00022
선택적으로, TTR 유전자의 발현 억제는 TTR 유전자 발현에 기능적으로 관련된 변수, 예를 들면, TTR 단백질 발현, 레티놀 결합단백질 수준, 바이타민 A 수준 또는 TTR을 포함하는 아밀로이드 침전의 존재를 감소시킨다는 관점에서 평가될 수 있다. TTR 유전자 사일런싱은 게놈 공학기술, 및 당 분야에 공지된 분석법에 의해 또는, 본질적으로 TTR을 발현하는 세포내에서 측정될 수 있다. 간은 TTR 발현의 주요 부위이다. 다른 중요한 발현부위는 맥락막망, 망막 및 췌장을 포함한다.
TTR 단백질의 발현 억제는 세포 또는 세포군에 의해 발현된 TTR 단백질의 수준(예를 들면, 피험자로부터 얻은 샘플내 발현된 단백질의 수준)을 감소시킴으로써 나타날 수 있다. mRNA 억제의 평가에 대하여 위에 설명된 바와 같이, 처리된 세포 또는 세포군내 단백질 발현 수준의 억제는 대조군 세포 또는 세포군내 단백질 수준의 백분율로 유사하게 표현될 수 있다.
TTR 유전자의 발현 억제를 평가하기 위해 사용될 수 있는 대조군 세포 또는 세포군은 본 발명의 RNAi 제제와 접촉되지 않은 세포 또는 세포군을 포함한다. 예를 들면, 대조군 세포 또는 세포군은 RNAi 제제에 의해 피험자를 치료하기 전에, 각 피험자(예를 들면, 사람 또는 동물 피험자)로부터 얻을 수 있다.
세포 또는 세포군에 의해 발현된 TTR mRNA의 수준, 또는 순환성 TTR mRNA의 수준은 mRNA 발현을 평가하기 위해 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 한 실시형태에서, 샘플내 TTR의 발현 수준은 전사된 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 일부, 예를 들면 TTR 유전자의 mRNA를 검출함으로써 측정된다. RNA는 산 페놀/구아니딘 아이소티오시아네이트 추출(RNAzol B; Biogenesis), RNeasy RNA 제조 킷트(Qiagen) 또는 PAXgene(PreAnalytix, Switzerland)을 사용하는 것을 포함한 RNA 추출 기술을 사용하여 세포들로부터 추출될 수 있다. 리보핵산 잡종화를 사용한 전형적인 분석 포맷은 핵 런-온(run-on) 분석법, RT-PCR, RNase 보호 분석법(Melton et al., Nuc. Acids Res. 12:7035), 노덧 블롯팅, 인 시츄 잡종화, 및 마이크로어레이 분석법을 포함한다. 순환성 TTR mRNA는 PCT/US2012/043584에 기술된 방법들을 사용하여 검출될 수 있으며, 이의 전문내용은 이후에 참고문헌으로 통합된다.
한 실시형태에서, TTR의 발현 수준은 핵산 프로브를 사용하여 측정된다. 본 명세서에 사용된 "프로브"라는 용어는 특정 TTR에 선택적으로 결합할 수 있는 분자를 의미한다. 프로브들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 합성될 수 있거나, 적당한 생물학적 제조물로부터 유도될 수 있다. 프로브들은 라벨링되도록 특별히 고안될 수 있다. 프로브로서 사용될 수 있는 분자들의 예로는 제한없이, RNA, DNA, 단백질, 항체들 및 유기 분자들이 포함된다.
분리된 mRNA는 제한없이 서던 또는 노던 분석법, 중합효소 연쇄반응(PCR) 분석법 및 프로브 어레이를 포함하는 잡종화 또는 확장 분석법에 사용될 수 있다. mRNA 수준을 측정하기 위한 한가지 방법은 상기 분리된 mRNA를 TTR mRNA로 잡종화할 수 있는 핵산 분자(프로브)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 한 실시형태에서, mRNA는 아가로스 겔 위에 분리된 mRNA를 진행시키고, mRNA를 겔로부터 막, 예를 들면 니트로셀룰로스로 옮김으로써, 고체 표면 상에서 고정되고, 프로브와 접촉된다. 선택적인 실시형태에서, 프로브(들)은 고체 표면 상에 고정되고, 아피매트릭스(Affymetrix) 유전자 칩 어레이에서 mRNA가 프로브(들)과 접촉된다. 당업자는 TTR mRNA의 수준을 측정하는데 사용하기 위한 공지된 mRNA 검출방법들을 쉽게 적응시킬 수 있다.
샘플내 TTR의 발현 수준을 측정하기 위한 대체 방법은 예를 들면, RT-PCR (Mullis의 미국특허 제4,683,202호(1987)에 개시된 실험예), 리가아제 연쇄반응 (Barany (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:189-193), 자가 지연된 서열복제 (Guatelli et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878), 전사 확장 시스템 (Kwoh et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177), Q-베타 복제효소 (Lizardi et al. (1988) Bio/Technology 6:1197), 회전환 복제 (Lizardi et al., 미국특허 제5,854,033호), 또는 다른 핵산 확장 방법 후, 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 기술들을 사용한 확장된 분자의 검출에 의해, 샘플내 mRNA의 핵산 확장 및/또는 (cDNA를 제조하기 위한) 역전사효소의 방법을 포함한다. 상기 분자들이 매우 적은 수로 존재한다면, 상기 검출계획들이 핵산분자들을 검출하기 위해 특히 사용가능하다. 본 발명의 특정 측면에서, TTR의 발현수준은 정량적 형광원 RT-PCR(즉, TaqManTM System)에 의해 측정된다.
TTR mRNA의 발현수준은 막 블롯(예를 들면, 노던, 서던, 도트 등과 같은 잡종화 분석법에 사용됨) 또는 마이크로웰, 샘플 튜브, 겔, 비드 또는 섬유(또는 결합 핵산을 포함하는 고체 지지체)를 사용하여 모니터링될 수 있다. 미국특허 제5,770,722호, 제5,874,219호, 제5,744,305호, 제5,677,195호 및 제5,445,934호를 참조하며, 이는 이후에 참고문헌으로 통합된다. TTR 발현 수준의 측정방법은 용액내 핵산 프로브를 사용하는 것을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, mRNA 발현 수준은 분지형 DNA(bDNA) 분석법 또는 실시간 PCR(qPCR)을 사용하여 평가된다. 상기 방법들의 용도는 본 명세서에 설명되고, 실시예에 예시되어 있다.
TTR 단백질 발현 수준은 단백질 수준의 측정 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 상기 방법들은 예를 들면, 전기영동법, 모세관 전기영동법, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 박막 크로마토그래피(TLC), 고분산(hyperdiffusion) 크로마토그래피, 유체 또는 겔 침강반응, 흡수 분광법, 비색분석법, 분광분석법, 유동세포분석법, 면역확산법(단일 또는 이중), 면역전기영동법, 웨스턴 블롯팅, 방사면역분석법(RIA), 효소-결합된 면역흡착 분석법(ELISAs), 면역형광 분석법, 전자화학발광 분석법 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법의 효능은 아밀로이드 TTR 침전 감소를 검측 또는 모니터링함으로써 모니터링될 수 있다. 여기에 사용된 바와 같은, 아밀로이드 TTR 침전 감소는 TTR 침전의 크기 감소, 수 감소, 또는 심각도 감소를 포함하거나, 또는 당 분야에 알려진 방법을 사용하여 시험관내 또는 생체내에서 평가되는 바와 같이, 피험자의 기관 또는 영역내에서 TTR 침전 형성의 예방 또는 감소이다. 예를 들면, 아밀로이드 침전을 평가하는 몇가지 방법들은 Gertz, M.A. & Rajukumar, S.V. (Editors) (2010), Amyloidosis: Diagnosis and Treatment, New York: Humana Press 에 설명되어 있다. 아밀로이드 침전을 평가하는 방법으로는 생화학적 분석법 뿐만 아니라, 면역조직화학 염색법, 형광라벨링법, 광학현미경, 전자현미경, 형광현미경, 또는 다른 종류의 현미경을 사용하여, 육안으로 볼 수 있게 하는, 아밀로이드 침전의 육안 또는 전산화 평가법을 포함한다. CT, PET 또는 NMR/MRI 이미징을 포함하는, 침습적 또는 비침습적 이미징 양상이 아밀로이드 침전을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 제한없이, 심장, 간, 비장, 식도, 위, 소장(회장, 십이지장, 및 결장), 뇌, 좌골신경, 후근 신경절, 신장 및 망막을 포함하는, 신체의 여러 조직들 또는 영역들에서 TTR 침전을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 사용된 "샘플"이라는 용어는 피험자로부터 얻은 유사한 유동액, 세포 또는 조직들의 수집물 뿐만 아니라 피험자내에 존재하는 유동액, 세포들 또는 조직들을 의미한다. 생물학적 유동액의 예로는 혈액, 혈청, 및 세로살 유동액, 혈장, 림프, 소변, 뇌척수액, 타액, 안구분비물(ocular fluid) 등이 포함된다. 조직 샘플들은 조직들, 기관들 또는 국부 영역들로부터의 샘플들을 포함한다. 예를 들면, 샘플들은 특정 기관, 기관의 일부, 또는 상기 기관내 유동액 또는 세포들로부터 얻을 수 있다. 특정 실시형태에서, 샘플들은 간(예를 들면, 간세포와 같은 간의 특정 타입의 세포들 또는 간의 특정 세그먼트 또는 전체 간), 망막 또는 망막의 일부(예를 들면, 망막색소상피), 중추신경계 또는 중추신경계의 일부(예를 들면, 뇌실 또는 맥락막망), 또는 췌장 또는 췌장의 특정 세포 또는 일부로부터 얻어질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, "피험자로부터 얻은 샘플"은 피험자로부터 얻은 혈액 또는 혈장을 의미한다. 추가의 실시형태에서, "피험자로부터 얻은 샘플"은 피험자로부터 얻은 간 조직 또는 망막 조직을 의미한다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, RNAi 제제가 피험자내 특정 부위에 전달되도록 피험자에게 RNAi 제제가 투여된다. TTR 발현의 억제는 피험자내 특정 부위로부터의 유동액 또는 조직으로부터 얻은 샘플내 TTR mRNA 또는 TTR 단백질의 수준 또는 수준변화를 측정하는 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 부위는 간, 맥락막망, 망막 및 췌장으로 구성된 그룹에서 선택된다. 상기 부위는 또한, 상기 부위들 중 어느 하나로부터의 세포의 세부항목 또는 서브그룹일 수도 있다(예를 들면, 간세포 또는 망막색소상피). 상기 부위는 또한, 특정 타입의 수용체를 발현하는 세포들(예를 들면, 아시알로글리코단백질(asialogycloprotein) 수용체를 발현하는 간세포)을 포함할 수 있다.
V. TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법
본 발명은 피험자의 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법도 제공한다. 상기 방법은 치료적으로 유효한 양 또는 예방적으로 유효한 양의 본 발명의 RNAi 제제를 피험자에게 투여하는 단게를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "피험자"는 사람 또는 비-사람 동물, 바람직하게는 척추동물, 및 보다 바람직하게 포유동물을 포함한다. 피험자는 트랜스제닉 유기체를 포함한다. 가장 바람직하게, 피험자는 사람, 예를 들면 TTR-관련 질병을 앓고 있거나, 또는 질병에 걸릴 가능성이 있는 사람이다.
일부 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 질병을 앓고 있다. 다른 실시형태에서, 피험자는 TTR-관련 질병이 발병할 위험이 있는 피험자, 예를 들면, TTR-관련 질병의 발병과 관련된 TTR 유전자 돌연변이를 가진 피험자, TTR-관련 질병의 가족력을 가진 피험자, 또는 TTR 아밀로이드증의 발병을 나타내는 조짐 또는 징후를 가진 피험자이다.
본 명세서에 사용된 "TTR-관련 질병"은 아밀로이드 침전의 형성에 의해 유발되거나 또는 관련된 질병을 포함하며, 원섬유 전구체는 변이체 또는 야생형 TTR 단백질로 구성된다. 돌연변이 및 야생형 TTR은 다양한 형태의 아밀로이드 침전(아밀로이드증)을 일으킨다. 아밀로이드증은 미스폴드 단백질의 형성 및 응집을 포함하여, 기관기능을 손상시키는 세포외 부착을 일으킨다. TTR 응집과 관련된 임상 증후는 예를 들면, 노인 전신성 아밀로이드증(SSA) ; 전신 가족성 아밀로이드증; 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증(FAP), 가족성 아밀로이드 심근증(FAC); 및 연수막 또는 수막 뇌혈관 아밀로이드증이라고도 알려져 있는 연수막 아밀로이드증, 중추신경계(CNS) 아밀로이드증 또는 아밀로이드증 VII 형태를 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 본 발명의 RNAi 제제들은 가족성 아밀로이드 심근증(FAC) 및 노인 전신성 아밀로이드증(SSA)을 앓고 있는 환자들에게 투여된다. 정상-서열 TTR은 노인들에게 심근아밀로이드증을 유발하며, 노인 전신성 아밀로이드증(SSA)(또한, 노인성 심근아밀로이드증(SCA) 또는 심근아밀로이드증이라고도 불리움)이라고 명명한다. SSA는 종종 많은 다른 기관들내에서 미세한 침전에 의해 수행된다. TTR 돌연변이는 TTR 아밀로이드 형성의 과정을 촉진시키며, 임상적으로 중요한 TTR 아밀로이드증의 발달을 위해 가장 중요한 위험인자이다(ATTR(아밀로이드증-트랜스티레틴 타입)이라고도 불리움). 85개 이상의 아밀로이드형성 TTR 변이체들은 전신 가족성 아밀로이드증을 일으키는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 본 발명의 RNAi 제제는 트랜스티레틴(TTR)-관련 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증(FAP)을 앓고 있는 피험자들에게 투여된다. 상기 피험자들은 유리체 혼탁 및 녹내장과 같은 안 증상을 앓고 있다. 망막색소상피(RPE)에 의해 합성된 아밀로이드형성 트랜스티레틴(ATTR)이 안구 아밀로이드증의 진행에 중요한 역할을 한다는 사실은 당 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다. 종래의 연구들은 RPE 세포들을 감소시킨 범망막 레이저 광응고가 유리체내 아밀로이드 침전의 진행을 억제했다는 것을 보여주며, 이는 RPE내 ATTR 발현의 효과적인 억제가 안구 아밀로이드증의 새로운 치료법이 될 수 있음을 가리킨다(예를 들면, Kawaji, T., et al., Ophthalmology. (2010) 117: 552-555 참조). 본 발명의 방법들은 안구 아밀로이드증과 같은 TTR 관련 FAP의 안 증상을 치료하는데 사용가능하다. RNAi 제제는 눈과 같은 특정 조직을 타겟팅하는데 적당한 방법으로 전달될 수 있다. 안 전달 방법들은 안구뒤쪽, 피하 눈꺼풀, 결막하, 서브테논, 전방 챔버 또는 초자체내 주사(또는 내부 주사 또는 주입)를 포함한다. 안 전달을 위한 특정 배합물들은 점안액 또는 안연고를 포함한다.
다른 TTR-관련 질병은 "다이스트랜스티레틴성 고티록신혈증" 또는 "다이스프레알부민성 고티록신혈증"으로도 알려져 있는 고티록신혈증이다. 이 종류의 고티록신혈증은 티록신에 대한 친화도가 증가된 돌연변이 TTR 분자로 인해 티록신과 TTR의 증가된 연합에 버금될 수 있다. 예를 들면, Moses et al. (1982) J. Clin. Invest., 86, 2025-2033을 참조한다.
본 발명의 RNAi 제제는 제한없이, 피하, 정맥내, 근육내, 안구내, 기관지내, 흉강내, 복막내, 동맥내, 림프, 뇌척수 및 이들의 조합을 포함하는, 당 분야에 공지된 투여방법을 사용하여 피험자에 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 제제를 피하로 투여한다.
일부 실시형태에서, 데포(depot) 주사를 통해 투여한다. 데포 주사는 연장된 시간동안 RNAi 제제를 일관된 방법으로 방출할 수 있다. 따라서, 데포 주사는 원하는 효과, 예를 들면 TTR의 원하는 억제, 또는 치료적 또는 예방적 효과를 얻기 위해 필요한 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 데포 주사는 피하 주사 또는 근육내 주사를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 데포 주사는 피하 주사이다.
일부 실시형태에서, 펌프를 통해 투여한다. 펌프는 외부 펌프 또는 외과적으로 이식된 펌프이다. 특정 실시형태에서, 펌프는 피하이식된 삼투 펌프이다. 다른 실시형태에서, 펌프는 주입 펌프이다. 주입 펌프는 정맥내, 피하, 동맥 또는 경막외 주입을 위해 사용된다. 바람직한 실시형태에서, 주입 펌프는 피하 주입 펌프이다. 다른 실시형태에서, 펌프는 RNAi 제제를 간에 전달하는, 외과적으로 이식된 펌프이다.
다른 투여방법으로는, 경막외, 대뇌내, 뇌실내, 코 투여, 동맥내, 심장내, 골내 주입, 척수내 및 유리체내 및 폐를 포함한다. 투여방법은 국소 또는 전신 치료가 필요한지의 여부 및 치료받는 부분에 기초하여 선택될 수 있다. 투여경로 및 투여부위는 타겟팅을 개선시키기 위해 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 피험자의 세포내 TTR 발현을 억제하기에 효과적인 양으로 피험자에게 투여된다. 피험자의 세포내 TTR 발현을 억제하기에 효과적인 양은 상기 방법들을 사용하여 평가될 수 있으며, 상기 방법들도 TTR mRNA, TTR 단백질 또는 관련 변수들, 예를 들면 아밀로이드 침전물의 억제를 평가하는 것과 관련된 방법들을 포함한다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양으로 피험자에게 투여된다.
본 명세서에 사용된 "치료적으로 효과적인 양"은 TTR 관련 질병을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 (예를 들면, 기존의 질병 또는 1개 또는 그 이상의 질병 증상들을 감소, 경감 또는 유지함으로써) 질병 치료를 실시하기에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 간주된다. "치료적으로 효과적인 양"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방법, 질병 및 그의 심각성 및 히스토리, 연령, 체중, 가족력, 유전자 구성, TTR 발현에 의해 매개되는 병리과정단계, 이전 또는 수반 치료의 종류, 및 치료받는 환자의 다른 개인적인 특징들에 따라 다양할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "예방적으로 효과적인 양"은 TTR-관련 질병의 경험이 없거나 또는 증상을 나타내지 않지만, 질병의 성향이 있는 피험자에게 투여될때, 질병 또는 1개 또는 그 이상의 질병 증상을 방지 또는 경감시키기에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 간주된다. 경감될 수 있는 증상들은 감각신경병증(예를 들면, 말단 수족의 감각이상, 감각감퇴), 자율신경병증(예를 들면, 위궤양과 같은 위장관 기능장애 또는 기립성 저혈압), 운동신경병증, 발작, 치매, 척수병증, 다발신경병증, 손목 터널 증후군, 자율신경부전, 심근증, 유리체 혼탁, 신부전, 신증, 실질적으로 감소된 mBMI(변형된 체질량지수), 뇌신경장애 및 각막 격자상 각막변성을 포함한다. 질병을 경감시키는 것은 질병 과정을 느리게 하거나, 또는 후발 질병의 심각도를 낮추는 것을 포함한다. "예방적으로 효과적인 양"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방법, 질병의 위험도, 및 히스토리, 연령, 체중, 가족력, 유전자 구성, 사전 또는 동시 치료의 타입들, 및 치료받는 환자의 다른 개인적인 특징들에 따라 다양하다.
"치료적으로-효과적인 양" 또는 "예방적으로 효과적인 양"은 치료에 적용가능한, 적당한 이익/위험율로 원하는 국소 또는 전신 효과를 내는 RNAi 제제의 양을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 RNAi 제제는 상기 치료에 적용가능한, 타당한 이익/위험율을 내기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 구절 "치료적으로 효과적인 양" 및 "예방적으로 효과적인 양"은 TTR 발현에 의해 매개되는 병리학적 과정 또는 병리학적 과정의 증상(들)의 치료, 예방 또는 관리에 유익한 양을 포함한다. TTR 아밀로이드증의 증상들은 감각 신경병증(예를 들면, 말단 수족의 감각이상, 감각감퇴), 자율신경병증(예를 들면, 위궤양과 같은 위장관 기능장애 또는 기립성 저혈압), 운동신경병증, 발작, 치매, 척수병증, 다발신경병증, 손목 터널 증후군, 자율신경부전, 심근증, 유리체 혼탁, 신부전, 신증, 실질적으로 감소된 mBMI(변형된 체질량지수), 뇌신경장애 및 각막 격자상 각막변성을 포함한다
피험자에게 투여되는 RNAi 제제의 투여량은 원하는 수준의 TTR 유전자 억제(상기 정의된 바와 같이, 예를 들면, TTR mRNA 억제, TTR 단백질 발현 또는 아밀로이드 침전 감소에 기초하여 평가됨)또는 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 얻기 위해 특정 투여량의 위험 및 이익을 밸런싱하기 위해, 동시에 원치않는 부작용을 피하면서 조정된다.
한 실시형태에서, RNAi 제제는 약 0.25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들면 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 약 0.25 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 21 mg/kg, 약 22 mg/kg, 약 23 mg/kg, 약 24 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 26 mg/kg, 약 27 mg/kg, 약 28 mg/kg, 약 29 mg/kg, 30 mg/kg, 약 31 mg/kg, 약 32 mg/kg, 약 33 mg/kg, 약 34 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 36 mg/kg, 약 37 mg/kg, 약 38 mg/kg, 약 39 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 41 mg/kg, 약 42 mg/kg, 약 43 mg/kg, 약 44 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 46 mg/kg, 약 47 mg/kg, 약 48 mg/kg, 약 49 mg/kg 또는 약 50 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 둘 또는 그 이상의 투여량으로 투여된다. 반복된 또는 빈번한 주입을 용이하게 하길 원한다면, 전달장치의 이식, 예를 들면 펌프, 반-영구적 스텐트(예를 들면, 정맥내, 복강내, 대조내 또는 관절내), 또는 저장소(reservoir)가 바람직하다. 일부 실시형태에서, 차후 투여량의 수 또는 양은 원하는 효과의 달성, 예를 들면 TTR 유전자의 억제, 또는 치료적 또는 예방적 효과의 달성, 예를 들면 아밀로이드 침전 감소 또는 TTR-관련 질병의 증상 감소에 의존한다. 일부 실시형태에서, RNAi 제제는 스케쥴에 따라 투여된다. 예를 들면, RNAi 제제는 1주일에 2회, 1주일에 3회, 1주일에 4회, 또는 1주일에 5회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 스케쥴은 규칙적으로 간격을 둔 투여, 예를 들면 1시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 12시간마다, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 매주, 격주로 또는 격월로 하는 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 스케쥴은 자주 투여한 후, 장시간동안 제제를 투여하지 않는 것을 포함한다. 예를 들면, 스케쥴은 비교적 짧은 시간내에(예를 들면, 약 6시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 48시간마다 또는 약 72시간마다) 투여되고, 그 후 장시간동안(예를 들면, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주) RNAi 제제가 투여되지 않는 초기 투여셋트를 포함한다. 한 실시형태에서, RNAi 제제는 초기에 1시간마다 투여되며, 그 이후에는 더 긴 간격으로(예를 들면, 매일, 1주일마다, 격주로 또는 격월로) 투여된다. 다른 실시형태에서, RNAi 제제는 초기에 매일 투여되며, 그 이후에는 더 긴 간격으로(예를 들면, 매주, 격주, 또는 격월로) 투여된다. 특정 실시형태에서, 더 긴 간격은 시간이 지남에 따라 늘어나거나, 또는 원하는 효과의 달성에 기초하여 결정된다. 특정 실시형태에서, RNAi 제제는 첫 1주일동안 매일 1회 투여되며, 그후 8일째 투여일에 매주 투여를 시작한다. 다른 특정 실시형태에서, RNAi 제제는 첫 1주일동안 하루 걸러 투여되며, 그후 8일째 투여일에 매주 투여를 시작한다.
상기 스케쥴들은 선택적으로 1회 또는 그 이상의 반복으로 반복될 수 있다. 반복횟수는 원하는 효과의 달성, 예를 들면 TTR 유전자, 레티놀 결합 단백질 수준, 바이타민 A 수준의 억제 및/또는 치료적 또는 예방적 효과의 달성, 예를 들면 아밀로이드 침전 감소 또는 TTR-관련 질병의 증상 감소에 따라 다를 수 있다.
일부 실시형태에서, RNAi 제제는 다른 치료제들 또는 다른 치료요법에 의해 투여된다. 예를 들면, TTR-관련 질병을 치료하기에 적당한 다른 제제 또는 치료요법들은 신체내 돌연변이 TTR 수준을 감소시킬 수 있는 간 이식; TTR 아밀로이드생성에 필요한 테트라머 분리를 막는 TTR 테트라머를 활동적으로 안정화시키는 타파미디스(Tafamidis)(Vyndaqel); 및 심장관련 TTR 아밀로이드증에서 부종을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 이뇨제를 포함한다.
한 실시형태에서, 피험자는 초기 투여량 및 1회 또는 그 이상의 유지 투여량의 RNAi 제제를 투여받는다. 유지 투여량은 초기 투여량과 동일하거나 또는 적을 수 있는데, 예를 들면 초기 투여량의 절반일 수 있다. 유지 요법은 매일 체중의 0.01 μg 내지 15 mg/kg, 예를 들면, 매일 체중의 10 mg/kg, 1 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.001 mg/kg, 또는 0.00001 mg/kg의 투여량 범위로 피험자를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 유지 투여량은 예를 들면, 2일에 한번, 5일에 한번, 7일에 한번, 10일에 한번, 14일에 한번, 21일에 한번 또는 30일에 한번만 투여된다. 그리고, 치료요법은 특정 질병의 성질, 그의 심각도 및 환자의 전반적인 상태에 따라 다양할 시간동안 지속될 것이다. 특정 실시형태에서, 투여량은 매일 1회만, 예를 들면 24, 36, 48시간 또는 그 이상마다 1회만, 예를 들면 5일 또는 8일마다 1회만 전달될 수 있다. 치료후, 환자는 그의/그녀의 상태 변화에 대하여 모니터링될 수 있다. 환자가 현 투여수준에 크게 반응하지 않는 경우에는 RNAi 제제의 투여량이 증가되고, 또는 질병 상태의 증상 경감이 관찰된다면, 질병 상태가 없어진다면, 또는 원하지 않는 부작용이 관찰된다면, 투여량이 감소될 수 있다.
VI. 킷트
본 발명은 또한, 본 발명의 방법을 수행하기 위한 킷트들을 제공한다. 상기 킷트들은 1개 또는 그 이상의 RNAi 제제(들) 및 사용설명서, 예를 들면 세포를 TTR 발현 억제에 효과적인 양으로 RNAi 제제(들)과 접촉시킴으로써, 세포내 TTR 발현을 억제하기 위한 설명서를 포함한다. 킷트는 세포를 RNAi 제제와 접촉시키기 위한 수단(예를 들면, 주사장치), 또는 TTR 억제를 측정하기 위한 수단(예를 들면, TTR mRNA 또는 TTR 단백질의 억제 측정 수단)을 선택적으로 추가로 포함할 수 있다. TTR 억제를 측정하기 위한 상기 수단들은 혈장 샘플과 같은 피험자로부터 샘플을 얻기 위한 수단을 포함할 수 있다. 본 발명의 킷트는 피험자에게 RNAi 제제(들)을 투여하기 위한 수단 또는 치료적으로 효과적인 또는 예방적으로 효과적인 양을 측정하기 위한 수단을 선택적으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 제한의 의미로 간주되지 않아야 한다. 본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌 및 특허공보 및 특허출원의 내용은 이후에 참고문헌으로 통합된다.
실시예
실시예 1: TTR-GalNAc 콘쥬게이트에 의한 TTR의 억제
TTR RNAi 제제 AD-43527의 단일 투여량을 마우스에 피하투여하고, 투여후 72시간 후에 TTR mRNA 수준을 측정하였다.
마우스/쥐 교차반응성 GalNAc-콘쥬게이트, AD-43527은 간 내 TTR mRNA의 사일런싱을 위해 WT C57BL/6 마우스에서 생체내 평가하기 위해 선택하였다. AD-43527의 각 가닥의 서열은 하기에 나타낸다.
가닥: s=센스; as=안티센스
Figure pat00023
사용된 리간드는 GalNAc3이었다:
Figure pat00024
상기 GalNAc3 리간드는 하기에 나타낸 바와 같이, 링커 및 테터를 사용하여 센스 가닥의 3'-말단에 콘쥬게이트되었다:
Figure pat00025
얻어진 GalNAc3 콘쥬게이트된 센스 가닥의 구조는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pat00026
TTR을 타겟팅하고, 하기 서열 및 변형들을 갖는 추가의 RNAi 제제들이 합성 및 분석하였다.
마우스/쥐 교차 반응성 TTR RNAi 제제들
Figure pat00027
사람/사이노 교차 반응성 TTR RNAi 제제들; 모 듀플렉스는 AD-18328이다[AS 상에서 교대하는 2'F/2'OMe w/2 PS 와 같은 변형과 함께, GuAAccAAGAGuAuuccAudTdT (SEQ ID NO: 12)의 센스 가닥 5'-3' 서열 및 AUGGAAuACUCUUGGUuACdTdT (SEQ ID NO: 13)의 안티센스 가닥 5'-3' 서열을 가짐].
Figure pat00028
L96 = GalNAc3; 소문자 nts (a,u,g,c)는 2'-O-메틸 뉴클레오타이드들이며, Nf (즉, Af)는 2'-플루오로 뉴클레오타이드이고; Q11은 콜레스테롤이며; s는 포스포로티오에이트이다.
AD-43527은 30, 15, 7.5, 3.5, 1.75 또는 0.5 mg/kg의 AD-43527의 투여량으로 피하 주사를 통해 암컷 C57BL/6 마우스들 (6-10주, 그룹당 5마리)에 투여되었다. 대조군 동물들은 동일한 투여용량으로 피하 주사에 의해 PBS를 받았다.
약 72시간후, 케타민 200㎕으로 마우스를 마취시킨후, 우측 꼬리동맥을 잘라내어 피를 뽑았다. 간 조직을 수집하고, 급속냉동하여, 처리하기 전까지 -80℃에서 저장하였다.
투여후 72시간 후, 간의 TTR mRNA를 측정하여, 치료효능을 평가하였다. TTR 간 mRNA 수준은 분지 DNA 검사법(Branched DNA assays)-QuantiGene 1.0 (Panomics)을 사용하여 분석하였다. 간단히 말하면, 마우스 간 샘플들을 분쇄하고, 조직 가수분해물을 제조하였다. 간 가수분해 혼합물(20mg/ml의 최종 농도를 위해, 가수분해 혼합물 1용량, 뉴클레아제-프리 물 2용량 및 프로테나제(Proteinase)-K/ml 10㎕의 혼합물)을 65 °C에서 35분간 배양하였다. 간 가수분해물 5μl 및 작업 프로브 셋트 95μl (유전자 타겟용 TTR 프로브 및 내인성 대조군용 GAPDH)을 캡쳐 플레이트에 첨가했다. 캡쳐 플레이트를 53°C ±1°C에서 배양하였다(약 16-20hrs). 다음 날, 캡쳐 플레이트를 1X 세척 완충액으로 3회 세척하고(뉴클레아제-프리 물, 완충액 성분 1 및 세척 완충액 성분 2), 그후 240g으로 1분간 원심분리하여 건조시켰다. 웰당 증폭제 프로브 혼합물 100μl을 캡쳐 플레이트에 첨가하고, 이를 알루미늄 호일로 밀봉하고, 46°C±1°C에서 1시간동안 배양하였다. 1시간 배양후, 세척 단계를 반복하고, 그후 웰당 라벨 프로브(Label Probe) 혼합물 100㎕를 첨가하였다. 캡쳐 플레이트를 46°C±1°C에서 1시간동안 배양하였다. 그후, 플레이트를 1X 세척 완충액으로 세척하고, 건조시키고, 웰당 100μl 기질을 캡쳐 플레이트에 첨가하였다. 캡쳐 플레이트를 46°C에서 30분간 배양하고, 그후 실온에서 30분간 배양했다. 배양 후, 스펙트라맥스 발광측정기(SpectraMax Luminometer)를 사용하여 플레이트를 읽었다. 각 복제샘플로부터 평균 배경(average background)을 빼고, 얻은 복제물 GAPDH(대조군 프로브) 및 TTR(실험 프로브) 값을 평균낸후, 비율: (실험 프로브-배경)/(대조군 프로브-배경)을 계산하여, bDNA 데이터를 분석하였다. 평균 TTR mRNA 수준을 각 그룹에 대하여 계산하고, PBS 그룹 평균으로 정상화하여, PBS 대조군 그룹의 %로서 상대 TTR mRNA를 제공하였다.
결과들은 도 1에 개시되어 있다. TTR을 타겟팅하는 GalNAc 콘쥬게이트된 RNAi 제제는 TTR mRNA 녹다운을 위한 약 5mg/kg의 ED50을 가졌다. 상기 결과들은 TTR을 타겟팅하는 GalNAc 콘쥬게이트된 RNAi 제제들이 TTR mRNA의 발현을 억제하는데 효과적이었음을 증명한다.
실시예 2: TTR-GalNAc 콘쥬게이트들에 의한 TTR의 억제는 지속적이다.
마우스들에게 TTR을 타겟팅하는 GalNAc 콘쥬게이트된 RNAi 제제, 피하 투여량(7.5 또는 30.0 mg/kg)의 AD-43527을 투여하였다. 실시예 1에 설명된 방법을 사용하여, 처리후 간의 TTR mRNA 수준을 1, 3, 5, 7, 10, 13, 15, 19, 26, 33, 및 41일에 평가하였다.
결과는 도 2에 개시되어 있다. 19일째에, 30.0mg/kg GalNAc 콘쥬게이트된 RNAi 제제 투여는 여전히 약 50% 사일런싱을 나타내었다. 41일째에, 발현이 완전히 회복하였다.
이러한 결과들은 TTR을 타겟팅하는 GalNAc 콘쥬게이트된 siRNA가 처리후 3, 5, 7, 10, 13, 15, 19, 26 또는 33 일까지 지속하고 있음을 입증하였다.
실시예 3. RNA 합성 및 듀플렉스 어닐링(Duplex Annealing)
1. 올리고뉴클레오타이드 합성
AKTA올리고파일럿 합성장치 또는 ABI 394 합성장치 상에서 올리고뉴클레오타이드들을 합성하였다. 특별히 언급하지 않는 한, 상업용으로 사용가능한 제어형 공극유리 고체 지지체(dT-CPG, 500Å, Prime Synthesis) 및, 표준 보호기, 5'-O-디메톡시트라이틸 N6-벤조일-2'-t-뷰틸디메틸실일-아데노신-3'-O-N,N'-디아이소프로필-2-시아노에틸포스포아미다이트, 5'-O-디메톡시트라이틸-N4-아세틸-2'-t-뷰틸디메틸실일-사이티딘-3'-O-N,N'-디아이소프로필-2-시아노에틸포스포아미다이트, 5'-O-디메톡시트라이틸-N2--아이소뷰티릴-2'-t-뷰틸디메틸실일-구아노신-3'-O-N,N'-디아이소프로필-2-시아노에틸포스포아미다이트, 및 5'-O-디메톡시트라이틸-2'-t-뷰틸디메틸실일-유리딘-3'-O-N,N'-디아이소프로필-2-시아노에틸포스포아미다이트를 갖는 RNA 포스포아미다이트(Pierce Nucleic Acids Technologies)를 올리고뉴클레오타이드 합성에 사용하였다. 2'-F 포스포아미다이트, 5'-O-디메톡시트라이틸-N4-아세틸-2'-플루오로-사이티딘-3'-O-N,N'-디아이소프로필-2-시아노에틸-포스포아미다이트 및 5'-O-디메톡시트라이틸-2'-플루오로-유리딘-3'-O-N,N'-디아이소프로필-2-시아노에틸-포스포아미다이트를 구입하였다(Promega). 10% THF/ANC (v/v)내 0.2M 농도에서 사용된 구아노신을 제외하고는, 모든 포스포아미다이트들을 아세토니트릴(CH3CN)내 0.2M의 농도에서 사용하였다. 16분의 결합/재순환 시간을 사용하였다. 활성제는 5-에틸 티오테트라졸(0.75M, American International Chemicals)이었으며, PO-산화를 위해, 요오드/물/피리딘을 사용하고, 2,6-류티딘/ACN(1:1 v/v)내 PS-산화 PADS (2%)를 사용하였다.
대응 리간드를 함유하는 고체 지지체를 사용하여, 리간드 콘쥬게이트된 가닥들을 합성하였다. 예를 들면, 서열의 3'-말단에서 탄수화물 성분/리간드(예를 들면, GalNAc에 대하여)의 도입은 대응하는 탄수화물 고체 지지체와 함께 합성을 시작함으로써 달성되었다. 이와 유사하게, 3'-말단에서 콜레스테롤 성분은 콜레스테롤 지지체 상에서 합성을 시작함으로써 도입되었다. 일반적으로, 하이드록시프롤린올-리간드 성분을 얻기 위해 이전 실시예에서 설명한 바와 같이 선택한 테터를 통해 트란스-4-하이드록시프롤린올에 리간드 성분을 테터링하였다. 그후, 하이드록시프롤린올-리간드 성분을 숙시네이트 링커를 통해 고체 지지체에 결합시키거나, 또는 표준 포스파이틸화 조건을 통해 포스포아미다이트로 전환하여, 원하는 탄수화물 콘쥬게이트 생성 블록들을 얻었다. 형광발색단 표시된 siRNA들은 대응 포스포아미다이트 또는 고체 지지체로부터 합성되고, Biosearch Technologies로부터 구입하였다. 올레일 리토콜릭 (GalNAc)3 폴리머 지지체는 38.6 μmol/gram의 하중으로 가정에서 제조하였다. 만노스 (Man)3 폴리머 지지체도 또한 42.0 μmol/gram의 하중으로 가정에서 제조하였다.
원하는 위치, 예를 들면 서열의 5'-말단에서 선택한 리간드의 콘쥬게이트화는 다르게 특정하지 않는한, 표준 포스포아미다이트 결합조건하에 대응 포스포아미다이트를 성장쇄와 결합시킴으로써 달성되었다. 5-(에틸티오)-1H-테트라졸 활성제의 존재하에, 무수의 CH3CN내 포스포아미다이트의 0.1M 용액을 고체에 15분 더 결합시켜서 올리고뉴클레오타이드에 결합하였다. 뉴클레오타이드간 포스파이트를 포스페이트로 산화시키는 것은 Beaucage, S.L. (2008) Solid-phase synthesis of siRNA oligonucleotides. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 11, 203-216; Mueller, S., Wolf, J. and Ivanov, S.A. (2004) Current Strategies for the Synthesis of RNA. Curr. Org. Synth., 1, 293-307; Xia, J., Noronha, A., Toudjarska, I., Li, F., Akinc, A., Braich, R., Frank-Kamenetsky, M., Rajeev, K.G., Egli, M. and Manoharan, M. (2006) Gene Silencing Activity of siRNAs with a Ribo-difluorotoluyl Nucleotide. ACS Chem. Biol., 1, 176-183에 보고된 바와 같이 표준 요오드-물을 사용하여 실시하거나, 또는 tert-뷰틸 하이드로퍼옥사이드/아세토니트릴/물(10:87:3)에 의해 10분 산화 대기 시간으로 콘쥬게이트된 올리고뉴클레오타이드로 처리함으로써 실시하였다. DDTT(AM Chemicals제), PADS 및/또는 Beaucage 제제와 같은 황 전이 제제를 사용하여, 포스파이트를 포스포로티오에이트로 산화함으로써 포스포로티오에이트를 도입하였다. 콜레스테롤 포스포아미다이트를 가정에서 합성하고, 0.1M 디클로로메테인의 농도에서 사용하였다. 콜레스테롤 포스포아미다이트를 위한 결합시간은 16분이었다.
2. 탈보호-I(뉴클레오염기 탈보호)
합성을 완료한 후, 100ml 유리병(VWR)에 지지체를 옮겨넣었다. 55℃에서 6.5시간동안 에테인올성 암모니아의 혼합물[암모니아:에테인올(3:1)] 80ml에 의해 염기 및 포스페이트 기를 동시에 탈보호함으로써 지지체로부터 올리고뉴클레오타이드를 제거하였다. 이 병을 얼음위에서 간단하게 냉각시킨 후, 에테인올성 암모니아 혼합물을 새로운 250ml 병으로 여과하였다. 에테인올/물(1:1 v/v)의 2x40mL 부분에 의해 CPG를 세척하였다. 그후, 혼합물의 용적을 로토-뱁(roto-vap)에 의해 ~30ml까지 감소시켰다. 그후, 혼합물을 드라이아이스 상에서 동결시키고, 스피드 백(speed vac) 상에서 진공건조하였다.
3. 탈보호-II(2' TBDMS 기의 제거)
건조된 잔여물을 26ml의 트리에틸아민, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(TEA.3HF) 또는 피리딘-HF 및 DMSO(3:4:6)에 재현탁시키고, 60℃에서 90분간 가열하여, 2' 위치에서 tert-뷰틸디메틸실일(TBDMS) 기를 제거하였다. 그후, 20mM 아세트산 나트륨 50ml에 의해 반응을 퀸칭시키고, pH를 6.5로 조정하고, 정제될때까지 동결기에 저장하였다.
4. 분석
정제 및 버퍼와 컬럼 선택 전에, 서열 및/또는 콘쥬게이트 리간드의 성질에 따라, 올리고뉴클레오타이드를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다.
5. HPLC 정제
역상 제조식 HPLC에 의해 리간드 콘쥬게이트된 올리고뉴클레오타이드를 정제하였다. 가정에서 포장된 TSK 겔 컬럼 상에서 음이온-교환 HPLC에 의해 콘쥬게이트되지않은 올리고뉴클레오타이드를 정제하였다. 버퍼는 10% CH3CN 내 20mM 인산나트륨(pH 8.5)(완충액 A) 및 10% CH3CN 내 20mM 인산나트륨(pH 8.5), 1M NaBr(완충액 B)였다. 전장 올리고뉴클레오타이드를 함유하는 프랙션을 풀링하고, 탈염하고, 동결건조시켰다. 약 0.15 OD의 탈염 올리고뉴클레오타이드를 물로 150㎕로 희석한후, CGE 및 LC/MS 분석을 위해 특정 바이알내에 피펫팅하였다. LC-ESMS 및 CGE에 의해 화합물을 최종 분석하였다.
6. RNAi 제제 제조
RNAi 제제를 제조하기 위해 균등몰량의 센스 및 안티센스 가닥을 95℃의 1xPBS에서 5분간 가열하고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 듀플렉스의 완전성은 HPLC 분석에 의해 확인하였다. 하기 표 1은 사람 또는 설치류 TTR mRNA를 타겟팅하는 RNAi 제제를 나타낸다.
[표 1]
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소문자 뉴클레오 타이드 (a, u, g, c)는 2'-O-메틸 뉴클레오타이드이며; Nf(예를 들면, Af)는 2'-플루오로 뉴클레오타이드이며; s는 포스포티오레이트 결합이며; L96은 GalNAc3 리간드를 나타낸다.
실시예 4: RNAi 제제의 시험관내 선별(screening)
세포 배양 및 트랜스펙션
사람 Hep3B 세포 또는 쥐 H.II.4.E 세포들(ATCC, Manassas, VA)을 트립신화에 의해 플레이트로부터 방출하기 전에, 10% FBS, 스트렙토마이신 및 글루타민(ATCC)이 보충된 RPMI(ATCC)내 5% CO2의 대기하 37℃에서 거의 융합성으로 성장시켰다. 웰당 14.8㎕의 Opti-MEM과 0.2㎕의 리포펙타민 RNAiMax((Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)를 웰당 5㎕의 siRNA 듀플렉스에 합하여, 96-웰 플레이트에 첨가하여 트랜스펙션을 실시하고, 실온에서 15분간 배양하였다. 그후, ~2x104 Hep3B 세포들을 함유하는 항생제없는 완전 성장배지 80㎕을 siRNA 혼합물에 첨가하였다. RNA 정제 전에, 24 또는 120시간동안 세포들을 배양하였다. 10nM 및 0.1nM 최종 듀플렉스 농도에서 단일 투여량 실험들을 수행하고, 10nM 최종 듀플렉스 농도의 최종 투여량으로 8, 4배의 연속 희석을 사용하여 투여량반응 실험을 실시하였다.
DYNABEADS mRNA 분리 킷트(Invitrogen, part #: 610-12)를 사용한 전체 RNA 분리
세포들을 수확한 후, 150㎕의 분해/결합 완충액에서 분해한 후 에펜도르프 열혼합기(혼합 속도는 공정내내 동일함)를 사용하여 850rpm에서 5분간 혼합하였다. 10㎕의 자석비드 및 80 ㎕ 분해/결합 완충액 혼합물을 둥근바닥 플레이트에 첨가하고, 1분간 혼합했다. 자석 스탠드를 사용하여 자석비드를 포획하고, 비드를 건드리지 않으면서 상층액을 제거했다. 상층액 제거후, 분해된 세포들을 남은 비드에 첨가하고, 5분간 혼합하였다. 상층액을 제거한 후, 자석비드를 150㎕ 세척완충액 A로 2회 세척하고, 1분간 혼합하였다. 비드를 다시 포획하고, 상층액을 제거하였다. 그후, 비드를 150㎕ 세척완충액 B로 세척하고, 포획하고, 상층액을 제거하였다. 다음으로, 비드를 150㎕ 용출완충액으로 세척하고, 포획하고, 상층액을 제거하였다. 비드들을 2분간 건조시켰다. 건조후, 50㎕의 용출완충액을 첨가하고, 70℃에서 5분간 혼합하였다. 비드들을 자석상에서 5분간 포획하였다. 40㎕의 상층액을 제거하고, 다른 96개의 웰 플레이트에 첨가하였다.
ABI 고용량 cDNA 역전사 킷트(Applied Biosystems, Foster City, CA, Cat #4368813)를 사용한 cDNA 합성
반응당 1㎕ 10X 완충액, 0.4㎕ 25X dNTPs, 1㎕ 랜덤 프라이머, 0.5㎕ 역전사효소, 0.5㎕ RN아제 억제제 및 1.6㎕의 H2O의 마스터 혼합물을 5㎕ 전체 RNA에 첨가하였다. Bio-Rad C-1000 또는 S-1000 열순환기(Hercules, CA)를 사용하여, 하기 단계들: 25℃ 10 분, 37℃ 120분, 85℃ 5초, 4℃ 유지를 통해 cDNA를 생성시켰다.
실시간 PCR
384 웰 플레이트(Roche cat # 04887301001)내 웰당 0.5㎕ GAPDH TaqMan 프로브 (Applied Biosystems Cat #4326317E (사람) Cat # 4308313 (설치류)), 0.5㎕ TTR TaqMan 프로브 (Applied Biosystems cat # HS00174914 _m1 (사람) cat # Rn00562124_m1 (쥐)) 및 5㎕ 라이트사이클러 480 프로브 마스터 혼합물 (Roche Cat #04887301001)을 함유하는 마스터 혼합물에 2㎕의 cDNA를 첨가하였다. Roche LC 480 실시간 PCR 기계 (Roche)로 실시간 PCR을 수행하였다. 적어도 2개의 독립적인 트랜스펙션에서 각 듀플렉스를 시험하고, 다르게 지정하지 않는 한, 각 트랜스펙션을 이중으로 분석하였다.
상대적인 배율변화(relative fold change)를 계산하기 위해, ΔΔCt 방법을 사용하여 실시간 데이터를 분석하고, 10nM AD-1955에 의해 감염된 세포들 또는 가상감염된 세포들에 의해 수행되는 분석으로 정상화하였다. XLFit을 사용한 4 파라미터 핏 모델을 사용하여, IC50s를 계산하고, AD-1955 (센스 서열: cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT (SEQ ID NO: 2202); 안티센스 서열: UCGAAGuCUcAGCGuAAGdTsdT (SEQ ID NO: 2203))에 의해 감염된 세포, 또는 실험되지않은 세포들로 동일한 투여량 범위 또는 최저 투여량으로 정상화하였다. 각 트랜스펙션 뿐만 아니라 조합으로 IC50s을 계산하였으며, 상기 단일 IC50은 두 트랙스펙션으로부터의 데이터와 맞았다.
본 발명의 다양한 모티프 변형에 의한 예시적인 siRNA 듀플렉스의 유전자 사일런싱 결과는 상기 표 1에 나타나 있다.
실시예 5: TTR을 타겟팅하는 화학적으로 변형된 RNAi 제제의 시험관내 사일런싱 활성
하기 실험들은 TTR을 타겟팅하는 RNAi 제제의 사일런싱 활성에, GalNAc3 리간드와 함께 삼중 반복 모티프의 도입을 포함하는, 화학적 변형들의 유익한 효과들을 증명하였다. 조사된 제제들의 서열은 하기 표 2에 제공되어 있다. TTR mRNA에 대하여 상보적인 영역들은 하기와 같다: RNAi 제제 AD-45165, AD-51546 및 AD-51547의 상보성 영역은 GGATGGGATTTCATGTAACCAAGA (SEQ ID NO: 2204)이며, RNAi 제제 AD-45163, AD-51544, 및 AD-51545의 상보성 영역은 TTCATGTAACCAAGAGTATTCCAT (SEQ ID NO: 2205)이다.
Hep3B 세포내 IC 50 의 평가를 위한 프로토콜
각 변형된 siRNA를 위한 IC50은 리포펙타민 RNAiMAX를 사용한 표준 역 트랜스펙션에 의해 Hep3B 세포들 (사람 간암 세포주)에서 측정하였다. 간단히 말하면, 역 트랙스펙션은 웰당 10㎕의 Opti-MEM 플러스 0.5㎕의 리포펙타민 RNAiMax에 따라 96-웰 플레이트에 웰당 5㎕의 Opti-MEM 내지 5㎕의 siRNA 듀플렉스를 첨가하고, 실온에서 15-20분간 배양함으로써 실시되었다. 배양 후, 12,000-15,000개의 Hep3B 세포들을 함유하는 항생제없는 100㎕의 완전성장배지를 각 웰에 첨가했다. 분해 및 bDNA(Quantigene)에 의한 TTR 및 GAPDH mRNA의 분석 전에, 5% CO2의 대기에서 37°C에서 24시간동안 세포들을 배양하였다. 10nM 내지 0.6pM의 7가지 다른 siRNA 농도 범위를 IC50 측정을 위해 평가하고, siRNA 감염된 세포들에 대한 TTR/GAPDH는 10nM Luc siRNA로 감염된 세포들로 정상화하였다. 결과는 표 2에 나타나 있다.
자유-흡수 IC 50 의 평가를 위한 프로토콜
4시간 또는 24시간동안 TTR siRNA와 함께 배양한 후, 1차 원숭이 간세포(primary cynomolgus hepatocyte)의 자유-흡수 사일런싱을 평가하였다. 초기 노출로부터 24시간에 사일런싱을 측정하였다. 간단하게 말하면, 실험을 시작하기 24시간 전에, 실온에서 0.05%-0.1% 콜라겐(Sigma C3867-1VL)에 의해 96-웰 배양 플레이트를 코팅하였다. 분석하는 날, GIBCO's 유지배지킷트(Maintenance Media Kit)(혈청없음, Life Technologies CM4000)가 보충된 DMEM으로 구성된 미리 데운 플레이팅 배지에서 siRNA를 희석하고, 콜라겐-코팅된 96-웰 배양 플레이트에 첨가하였다. 저온보존된 1차 원숭이 간세포를 37°C 수조에서 급속해동시키고, 플레이팅 배지에서 360,000 cells/mL의 농도로 바로 희석하였다. 최종 세포수가 18,000 cells/웰이 되도록, 다량의 세포 현탁액을 미리-플레이팅한 siRNA의 상부에 조심스럽게 피펫팅하였다. 혼합을 위해 플레이트를 가볍게 와류시키고, 웰을 가로질러 세포들을 균일하게 스프레딩하고, bDNA (Quantigene, Affymetrix)에 의한 TTR 및 GAPDH mRNA의 분해 및 분석 전에 24시간동안 37°C, 5% CO2 배양기에 넣었다. siRNA와 함께 4시간 배양한 경우, 세포들에 4시간 노출시킨 후, 배지를 옮겨 붓고, 남은 20시간 배양동안 신선한 플레이팅 배지로 대체하였다. TTR 및 GAPDH mRNA를 위한 다운스트림 분석은 상기 설명한 바와 같았다. 전형적인 투여량 반응곡선을 위해, siRNA를 4배 연속희석에 의해 1uM으로부터 0.24nM까지 적정하였다.
[표 2]
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소문자 뉴클레오타이드(a, u, g, c)는 2’-O-메틸 뉴클레오타이드를 가리키며; Nf(예를 들면, Af) 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 가리키며; s는 포스포티오레이트 결합을 가리키며; L96은 GalNAc3 리간드를 가리키며; 진한 뉴클레오타이드는 대응하는 모 제제에 대한 변화들을 가리킨다. 각 진한 뉴클레오타이드는 트리플렛 모티프의 중심부에 있다.
결과들은 표 2에 개시되어 있으며, TTR을 타겟팅하는 변형된 RNAi 제제가 개선된 사일런싱 활성을 제공한다는 것을 입증한다.
결과: 변형된 RNAi 제제의 개선된 활성
교대하는 화학적 변형을 갖는 모 RNAi 제제 및 GalNAc3 리간드는 약 0.1nM의 Hep3B 세포내 IC50을 제공하였다. 도 4-5 및 표2에 도시된 바와 같이, 예를 들면, 2'-플루오로 및 2'-O-메틸 변형의 1개 또는 그 이상의 반복 트리플렛을 첨가함으로써, 모 제제에 대하여 변형된 제제들은 예상치 못하게 개선된 사일런싱 활성을 나타냈으며, 대응하는 모 제제보다 5-8배 더 양호한 Hep3B 세포내 IC50 값을 달성하였다.
결과: Hep3B 세포내 자유 흡수 IC 50
표 2 및 도 6-7에 도시된 바와 같이, 모 AD-45163에 대하여 변형된 RNAi 제제는 또한 개선된 자유 흡수 사일런싱을 나타냈다. 변형된 제제는 24시간 배양후 모 제제의 사일런싱 활성의 2배 이상, 및 4시간 배양후 모 제제의 사일런싱 활성의 거의 10배를 나타냈다.
표 2 및 도 8-9에 도시된 바와 같이, 모 AD-45165에 대하여 변형된 RNAi 제제는 개선된 자유 흡수 사일런싱을 나타냈다. 변형된 제제는 24시간 배양후 모 제제의 사일런싱 활성의 2-3배, 및 4시간 배양후 모 제제의 사일런싱 활성의 5-8배를 나타냈다.
총괄하여 고려하면, 이러한 결과들은 본 명세서에 개시된 변형된 RNAi 제제들, 예를 들면, AD-51544, AD-51545, AD-51546 및 AD-51547이 모두 시험관내 사일런싱 실험에서 TTR mRNA의 예상외로 양호한 억제를 보여주었다.
실시예 6: 트랜스제닉 마우스에서 TTR mRNA 사일런싱 및 TTR 단백질 억제
RNAi 제제인 AD-45163, AD-51544, AD-51545, AD45165, AD-51546, 및 AD-51547의 효능을 평가하기 위해, V30M 돌연변이에 의해 사람 트랜스티레틴을 발현하는 트랜스제닉 마우스에 상기 제제들을 투여하였다(Santos, SD., Fernaandes, R., and Saraiva, MJ. (2010) Neurobiology of Aging, 31, 280-289 참조). V30M 돌연변이는 사람에게 가족성 아밀로이드 다발신경병증을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, Lobato, L. (2003) J Nephrol., 16(3):438-42를 참조한다.
(PBS 완충액내) RNAi 제제 또는 PBS 대조군을 18-24개월된 마우스(수컷 2마리 및 암컷 2마리)에 5 mg/kg 또는 1 mg/kg의 단일 피하 투여량으로 투여하였다. 48시간후, 200㎕의 케타민으로 마우스를 마취시킨후, 오른쪽 꼬리동맥을 잘라내어 피를 뽑았다. 전혈을 분리하고, 혈장을 분리하여, 분석할때까지 80℃에서 저장하였다. 간 조직을 수집하고, 급속냉동하여, 처리하기 전까지 -80℃에서 저장하였다.
치료효과는 (i) 투여후 48시간에 간의 TTR mRNA 측정, 및 (ii) 투여후 전혈에(pre-bleed) 및 48시간에 혈장내 TTR 단백질 측정에 의해 평가하였다. 분지 DNA 분석-QuantiGene 2.0 (Panomics cat #: QS0011)을 사용하여, TTR 간 mRNA 수준을 평가하였다. 간단하게 말하면, 마우스 간 샘플을 분쇄하고, 조직 분해물을 제조하였다. 간 분해 혼합물(20mg/ml의 최종농도를 위한, 1용적의 분해 혼합물, 2용적의 뉴클레아제-유리 물 및 10㎕의 프로테나제-K/ml의 혼합물)을 65 °C에서 35분간 배양하였다. 20㎕의 작업 프로브 셋트(유전자 타겟을 위한 TTR 프로브 및 내인성 대조군을 위한 GAPDH) 및 80㎕의 조직-분해물을 캡쳐 플레이트에 첨가하였다. 캡쳐 플레이트를 55 °C ±1 °C 에서 배양하였다(약 16-20시간). 다음날, 캡쳐 플레이트를 1X 세척 완충액 (뉴클레아제-유리 물, 완충액 성분 1 및 세척완충액 성분 2)으로 3회 세척하고, 240g에서 1분간 원심분리하여 건조시켰다. 100μl의 프리-증폭기 작업 제제를 캡쳐 플레이트에 첨가하고, 이것을 알루미늄 호일로 밀봉하고, 55°C ±1°C에서 1시간동안 배양하였다. 1시간 배양한 후, 세척단계를 반복하고, 그후 100㎕의 증폭기 작업 제제를 첨가하였다. 1시간후, 세척 및 건조단계를 반복하고, 100㎕의 라벨 프로브를 첨가하였다. 캡쳐 플레이트를 50 °C ±1 °C에서 1시간동안 배양하였다. 그후, 플레이트를 1X 세척완충액으로 세척하고, 건조시키고, 캡쳐 플레이트에 100㎕의 기질을 첨가하였다. 5 내지 15분 배양한 후, 스펙트라맥스 광도계(SpectraMax Luminometer)를 사용하여 캡쳐 플레이트를 읽었다. 각 삼중 샘플로부터 평균 배경을 빼고, 얻어진 삼중 GAPDH (대조군 프로브) 및 TTR (실험용 프로브) 값을 평균낸 후, 비율: (실험용 프로브-배경)/(대조군 프로브-배경)을 계산하여, bDNA 데이터를 분석하였다.
제조사의 가이드라인에 따라, 상업용으로 사용가능한 킷트 "AssayMax Human Prealbumin ELISA Kit" (AssayPro, St. Charles, MO, Catalog # EP3010-1)을 사용하여, 혈장 TTR 수준을 분석하였다. 간단하게 말하면, 마우스 혈장을 1X 혼합 희석제로 1:10,000 희석하고, 킷트 표준에 따라 미리-코팅된 플레이트에 첨가하고, 실온에서 2시간동안 배양한 후, 킷트 세척완충액에 의해 5X 세척하였다. 50㎕의 비오티닐화 프리알부민 항체를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 배양한 후, 세척 완충액에 의해 5X 세척하였다. 50㎕의 스트렙타비딘-퍼옥시다제 콘쥬게이트를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분간 배양한 후, 상기 설명한 바대로 세척하였다. 크로모겐 기질 50㎕/웰을 첨가하고, 실온에서 10분간 배양하여, 반응을 시작하고, 정지용액 50㎕/웰을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 450nm에서의 흡광도를 Versamax 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 상에서 읽고, Softmax 4.6 소프트웨어 패키지 (Molecular Devices)를 사용하여 데이터를 분석하였다.
결과는 도 10-12에 도시되어 있다. 도 10은 모 제제 AD-45163 및 AD-45165에 대하여 변형된 RNAi 제제가 모 제제와 비교했을 때 유사하거나 또는 보다 강한 RNA 사일런싱 활성을 나타냄을 보여준다. 도 11은 제제 AD-51544 및 AD-51545가 투여량 의존성 사일런싱 활성을 나타내고, 5mg/kg의 투여량에서 상기 제제의 사일런싱 활성이 대응하는 모 AD-45163의 활성과 유사함을 보여준다. 도 12는 제제 AD-51546 및 AD-51547이 투여량-의존성 사일런싱 활성을 나타냄을 보여준다. 게다가, 5mg/kg의 투여량에서 AD-51546 및 AD-51547의 사일런싱 활성은 대응하는 모 AD-45165의 활성보다 우수했다.
실시예 7: 마우스에서 TTR를 타겟팅하는 RNAi 제제의 혈청 및 간 약동학 프로필
RNAi 제제들 AD-45163, AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547의 약동학적 프로필을 평가하기 위해, PBS 완충액에서 상기 제제들을 C57BL/6마리의 마우스에 단일 IV 볼루스(bolus) 또는 피하(SC) 투여를 사용하여 투여하였다. 제제들의 혈장농도 및 간 농도는 투여후 다양한 시간지점에서 평가하였다.
혈장 약동학 파라미터는 하기 표 3 및 4에 나타나 있다. 혈장내 평균잔류시간(MRT)는 IV 투여후 약 0.2시간 및 SC 투여후 약 1시간이었다. 25 mg/kg의 투여량에서, 제제들 AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547은 유사한 혈장 약동학적 특성들을 나타냈다. 상기 각 제제들은 피하 공간으로부터 75% 이상의 생체이용율을 가졌다. 이들의 생체이용율은 30mg/kg의 고투여량에서 투여된 모 제제 AD-45163의 생체이용율보다 우수했다. AD-51544 및 AD-51547의 피하 생체이용율은 약 100%인 반면, AD-51545의 피하 생체이용율은 90%이고, AD-51546의 피하 생체이용율은 76%였다.
[표 3]
Figure pat00071
[표 4]
Figure pat00072
상기 결과들은 또한, RNAi 제제 AD-45163, AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547이 IV 볼루스에 의해 투여될 때보다 피하투여될 때 간에서 유사한 또는 높은 농도를 달성했음을 보여주었다. 간 약동학적 파라미터는 하기 표 5 및 6에 나타나 있다. 간의 피크 농도(Cmax) 및 곡선하면적(AUC0-last)은 같은 투여량에서 같은 제제의 IV 투여와 비교했을때, 피하 투여후 2~3배 높았다. 간 노출은 AD-51547에 대하여 가장 높았고, AD-51545에 대하여 가장 낮았다. 평균잔류시간 (MRT) 및 제거 반감기는 AD-51544 및 AD-51545에 비해 AD-51546 및 AD-51547에 대하여 더 길었다. 피하 투여후, 대략적인 MRT는 AD-51546에 대하여 40시간이고, AD-51547에 대하여 25시간인 반면, AD-51544 및 AD-51545에 대한 MRT는 더 낮았다(약 6-9시간). AD-51546 및 AD-51547의 제거 반감기(41-53시간)는 AD-51544 및 AD-51545의 제거 반감기(6-10시간)보다 더 높았다.
[표 5]
Figure pat00073
[표 6]
Figure pat00074
실시예 8: 원숭이 혈청내 RNAi 제제의 시험관내 안정성
RNAi 제제 AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547의 혈청 안정성을 원숭이에서도 평가하였다. 결과는 AD-51544, AD-51545, 및 AD-51547의 안티센스 및 센스 가닥들이 약 24시간동안 혈청 안정성을 나타냄을 입증하였다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 9: RNAi 제제는 비-사람 영장류에서 TTR 단백질의 지속적인 억제를 생성함
RNAi 제제들 AD-45163, AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547의 RNA 사일런싱 활성은 5회의 5 mg/kg 투여량(5일간 각 1일에 1투여량) 또는 단일 25mg/kg 투여량의 피하 투여후, 사이노몰로거스 원숭이의 혈청내 TTR 단백질의 억제를 측정함으로써 평가하였다. 혈청내 사전-투여 TTR 단백질 수준은 첫 투여하기 전 11일 전 수준들, 첫 투여하기 전 7일 전 수준들, 및 첫 투여하기 전 1일 전 수준들을 평균냄으로써 평가하였다. TTR 단백질의 후-투여 혈청 수준은 최종 투여후 1일(즉, 5x5 mg/kg 그룹에서 연구일 5 및 1x25 mg/kg 그룹에서 연구일 1)에 시작하여, 마지막 투여후 49일까지(즉, 5x5 mg/kg 그룹에서 연구일 53 및 1x25 mg/kg 그룹에서 연구일 49), 혈청내 수준을 측정함으로써 평가되었다. 도 13을 참조한다.
TTR 단백질 수준은 실시예 6에 설명된 바대로 평가하였다. 결과는 도 14 및 및 7 및 8에 도시되어 있다.
약 50% 이하의 TTR 단백질의 최대 억제는 AD-45163, AD-51544, AD-51546, 및 AD-51547의 25 mg/kg을 받은 그룹에서 달성되었다(표 8 참조). 약 70%의 TTR 단백질의 더 큰 최대 억제는 AD-45163, AD-51544, AD-51546, 및 AD-51547의 5x5 mg/kg을 받은 그룹에서 달성되었다(표 7 참조). 제제 AD-51545는 양 투여 프로토콜에서 더 적은 억제도를 생성하였다. 1x25 mg/kg 및 5x5 mg/kg 양 프로토콜에서, AD-51546 및 AD-51547의 최종 투여후 49일까지 약 20% 또는 그 이상의 상당한 억제가 지속되었다. 일반적으로, 1x25 mg/kg 프로토콜에서보다 5x5 mg/kg 프로토콜에서 더 양호한 억제가 달성되었다.
[표 7]
Figure pat00075
[표 8]
Figure pat00076
실시예 10: TTR을 타겟팅하는 RNAi 제제의 내성
전혈분석에서 사이토킨 평가
TTR을 타겟팅하는 RNAi 제제들(AD-45163, AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547 포함)의 내성을 평가하기 위해, 3개의 사람 도너로부터의 혈액을 사용하여 전혈분석법으로 각 제제를 시험하였다. 제제들은 300nM DOTAP 감염되거나 또는 감염없는 1 μM 제제(자유 siRNA)이었다. 하기 사이토킨/케모킨들에 대하여 2배 미만의 변화가 있었다: G-CSF, IFN-γ, IL-10, IL-12 (p70), IL1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, TNFα. (결과는 도시되지 않음).
생체내 평가
생체내 내성을 평가하기 위해, RNAi 제제를 125 mg/kg의 투여량으로 CD1 마우스에 피하주사하였다. AD-45163을 피하주사한 후, 2, 4, 6, 24, 또는 48시간에 사이토킨 유도가 관찰되지 않았다. AD-51544, AD-51545, AD-51546, 또는 AD-51547을 피하주사한 후, 6 또는 24시간에 상당한 사이토킨 유도가 관찰되지 않았다.
생체내 내성을 추가로 평가하기 위해, 여러 RNAi 제제들(AD-45163, AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547 포함)을 비-사람 영장류(사이노몰로구스 원숭이)에, 부위당 1-2ml의 투여량으로 5 및 25mg 피하주사하여 시험하였다. 주사부위에서 홍반 또는 부종이 관찰되지 않았다.
단일 SC 투여 쥐 내성 연구
독성을 평가하기 위해, 쥐에 100, 250, 500, 또는 750 mg/kg의 AD-45163의 단일 피하투여량을 주사했다(표 9 참조). 하기 평가들을 실시하였다: 독성의 임상증상, 체중, 혈액학, 임상화학 및 응고, 기관 중량(간 & 비장); 전체 평가 및 미세 평가(신장, 간, 폐, 림프절, 비장, 고환, 흉선, 대동맥, 심장, 창자(소장 및 대장).
[표 9]
Figure pat00077
결과들은 독성의 어떠한 시험 물품-관련 임상 증상, 체중에 미치는 효과, 기관 중량 또는 임상 화학을 나타내지 않았다. 심장, 신장, 고환, 비장, 간 및 흉선에서 어떠한 조직병리학도 관찰되지 않았다. 750 mg/kg에서 WBC에 있어서, 어떠한 부작용도 없고, 약간의 시험 물품-관련 증가(↑68%, 주로 NEUT 및 MONO 증가에 기인함)가 있었다. 이러한 결과들은 750 mg/kg 이하의 단일-투여량이 쥐에서 잘 관용됨을 보여준다.
쥐의 반복된 피하 투여 내성
AD-45163의 반복된 피하 투여의 내성을 평가하기 위해, 300 mg/kg의 매일 피하 투여를 5일간 제공하고, 6일째에 부검을 수행하였다. 연구 디자인은 표 10에 나타나 있다.
[표 10]
Figure pat00078
하기 결과 변수들을 평가하였다: 임상 증상, 체중, 혈액학, 임상화학 및 응고, 기관 중량, 전체 및 미세 평가(간, 비장, 신장, 심장, GI 관 및 제1 및 최종 주사부위). 결과는 어떠한 시험 물품-관련 임상 증상, 체중 또는 기관 중량 효과 및, 임상 혈액학 또는 화학에서 어떠한 시험 물품-관련 발견들도 나타내지 않았다. 6일째 활성화 일부 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 가능한 약간의 연장(20.4 vs. 17.4초)이 있었다. 조직병리학은 간, 비장, 심장 및 위장관에서 어떠한 시험 물품-관련 발견을 보여주지 않았다. 신장에서, 세뇨관 상피의 최소 내지 약간의 비대(부작용없음)가 관찰되었다. 최종 주사부위에서, 최소의 다초점 단핵성 여과가 있었으며, 부작용은 없었다. 이러한 결과들은 5회의 매일 300 mg/kg 투여량의 모 RNAi 제제 AD-45163이 쥐에서 잘 관용됨을 보여준다.
실시예 11: RNAi 제제는 비-사람 영장류에서 TTR 단백질의 지속된 억제를 생성한다.
RNAi 제제 AD-51547의 RNA 사일런싱 활성은 RNAi 제제의 "로딩 단계"의 피하 투여후 사이노몰로거스 원숭이의 혈청내 TTR 단백질의 억제를 측정함으로써 평가하였다: 2.5 mg/kg, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 매일 투여량 5회 (5일동안 각 1일에 1회 투여) 후, RNAi 제제의 "유지 단계": 4주동안 매주 2.5 mg/kg, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg 투여. 혈청내 사전-투여량 TTR 단백질 수준은 첫번째 투여 11일전, 첫번째 투여 7일전, 및 첫번째 투여 1일 전의 수준들을 평균내어 평가하였다. TTR 단백질의 후-투여 혈청 수준은 로딩 단계후 1일에 사전-투여 시작에 대한 혈청내 수준을 측정함으로써 유지단계의 마지막 투여후 40일까지 평가하였다(즉, 연구일 70일).
TTR 단백질 수준은 실시예 6에 설명된대로 평가하였다. 결과는 도 15에 도시되어 있다.
약 80% 이하의 TTR 단백질의 최대 억제가 2.5 mg/kg, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 AD-51547을 주사한 모든 그룹에서 달성되었다. 약 14일째까지 모든 그룹에서 최악의 넉다운(Nadir knockdown)이 달성되었으며, 그 억제는 2.5 mg/kg, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 AD-51547을 매주 투여량 유지함으로써 최악의 넉다운에서 지속되었다. TTR의 수준은 5 및 2.5 mg/kg 투여수준을 위해, 최종 유지투여량을 투여한 후 40일 이상 기준선으로 복귀하지 않았다.
평가:
당 분야에 기술을 가진 자들은 일정한 실험, 특정 실시형태에 대한 많은 균등물 및 본 명세서에 설명된 방법들만을 사용하여 인식 또는 확인할 수 있을 것이다. 상기 균등물은 하기 특허청구범위의 범주에 의해 포함되는 것으로 간주된다.
SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. <120> RNAi AGENTS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING TRANSTHYRETIN (TTR) ASSOCIATED DISEASES <130> 121301-00120 <150> US 61/561,710 <151> 2011-11-18 <150> US 61/615,618 <151> 2012-03-26 <150> US 61/680,098 <151> 2012-08-06 <160> 2217 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 614 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 cagaagtcca ctcattcttg gcaggatggc ttctcatcgt ctgctcctcc tctgccttgc 60 tggactggta tttgtgtctg aggctggccc tacgggcacc ggtgaatcca agtgtcctct 120 gatggtcaaa gttctagatg ctgtccgagg cagtcctgcc atcaatgtgg ccgtgcatgt 180 gttcagaaag gctgctgatg acacctggga gccatttgcc tctgggaaaa ccagtgagtc 240 tggagagctg catgggctca caactgagga ggaatttgta gaagggatat acaaagtgga 300 aatagacacc aaatcttact ggaaggcact tggcatctcc ccattccatg agcatgcaga 360 ggtggtattc acagccaacg actccggccc ccgccgctac accattgccg ccctgctgag 420 cccctactcc tattccacca cggctgtcgt caccaatccc aaggaatgag ggacttctcc 480 tccagtggac ctgaaggacg agggatggga tttcatgtaa ccaagagtat 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Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5 10 15 <210> 8 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8 aacaguguuc uugcucuaua a 21 <210> 9 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 10 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10 aacaguguuc uugcucuaua a 21 <210> 11 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 12 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 12 guaaccaaga guauuccaut t 21 <210> 13 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 13 auggaauacu cuugguuact t 21 <210> 14 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14 auguaaccaa gaguauucca u 21 <210> 15 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 15 auguaaccaa gaguauucca u 21 <210> 16 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 16 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 17 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 17 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 18 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 430 aacagugtuc utgcucuaua a 21 <210> 431 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 431 aacaguguuc uugcucuaua a 21 <210> 432 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 432 aacaguguuc uugcucuaua a 21 <210> 433 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 433 aacaguguuc uugcucuaua a 21 <210> 434 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 434 aacaguguuc uugcucuaua a 21 <210> 435 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 435 aacaguguuc uugcucuaua a 21 <210> 436 <211> 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oligonucleotide <400> 1035 gcacguauua aauaugaucu g 21 <210> 1036 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1036 cacguauuaa auaugaucug c 21 <210> 1037 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1037 cacguauuaa auaugaucug c 21 <210> 1038 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1038 acguauuaaa uaugaucugc a 21 <210> 1039 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1039 acguauuaaa uaugaucugc a 21 <210> 1040 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1040 cguauuaaau augaucugca g 21 <210> 1041 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1041 cguauuaaau augaucugca g 21 <210> 1042 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1042 guauuaaaua ugaucugcag c 21 <210> 1043 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1043 guauuaaaua ugaucugcag c 21 <210> 1044 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1044 uauuaaauau gaucugcagc c 21 <210> 1045 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1045 uauuaaauau gaucugcagc c 21 <210> 1046 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1046 auuaaauaug aucugcagcc a 21 <210> 1047 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1047 auuaaauaug aucugcagcc a 21 <210> 1048 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1048 uuaaauauga ucugcagcca u 21 <210> 1049 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1049 uuaaauauga ucugcagcca u 21 <210> 1050 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1050 uaaauaugau cugcagccau u 21 <210> 1051 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1051 uaaauaugau cugcagccau u 21 <210> 1052 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1052 aaauaugauc ugcagccauu a 21 <210> 1053 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1053 aaauaugauc ugcagccauu a 21 <210> 1054 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1054 aauaugaucu gcagccauua a 21 <210> 1055 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1055 aauaugaucu gcagccauua a 21 <210> 1056 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1056 auaugaucug cagccauuaa a 21 <210> 1057 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1057 auaugaucug cagccauuaa a 21 <210> 1058 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1058 uaugaucugc agccauuaaa a 21 <210> 1059 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1059 uaugaucugc agccauuaaa a 21 <210> 1060 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1060 augaucugca gccauuaaaa a 21 <210> 1061 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1061 augaucugca gccauuaaaa a 21 <210> 1062 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1062 ugaucugcag ccauuaaaaa g 21 <210> 1063 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1063 ugaucugcag ccauuaaaaa g 21 <210> 1064 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1064 gaucugcagc cauuaaaaag a 21 <210> 1065 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1065 gaucugcagc cauuaaaaag a 21 <210> 1066 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1066 aucugcagcc auuaaaaaga c 21 <210> 1067 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1067 aucugcagcc auuaaaaaga c 21 <210> 1068 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1068 ucugcagcca uuaaaaagac a 21 <210> 1069 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1069 ucugcagcca uuaaaaagac a 21 <210> 1070 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1070 cugcagccau uaaaaagaca c 21 <210> 1071 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1071 cugcagccau uaaaaagaca c 21 <210> 1072 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1072 ugcagccauu aaaaagacac a 21 <210> 1073 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1073 ugcagccauu aaaaagacac a 21 <210> 1074 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1074 gcagccauua aaaagacaca u 21 <210> 1075 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1075 gcagccauua aaaagacaca u 21 <210> 1076 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1076 cagccauuaa aaagacacau u 21 <210> 1077 <211> 21 <212> RNA <213> 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1083 ccauuaaaaa gacacauucu g 21 <210> 1084 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1084 cauuaaaaag acacauucug u 21 <210> 1085 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1085 cauuaaaaag acacauucug u 21 <210> 1086 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1086 auuaaaaaga cacauucugu a 21 <210> 1087 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1087 auuaaaaaga cacauucugu a 21 <210> 1088 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1088 uuaaaaagac acauucugua a 21 <210> 1089 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1089 uuaaaaagac acauucugua a 21 <210> 1090 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1090 uaaaaagaca cauucuguaa a 21 <210> 1091 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1091 uaaaaagaca cauucuguaa a 21 <210> 1092 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1092 aaaaagacac auucuguaaa a 21 <210> 1093 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1093 aaaaagacac auucuguaaa a 21 <210> 1094 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1094 aaaagacaca uucuguaaaa a 21 <210> 1095 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1095 aaaagacaca uucuguaaaa a 21 <210> 1096 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1096 aaagacacau ucuguaaaaa a 21 <210> 1097 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1097 aaagacacau ucuguaaaaa a 21 <210> 1098 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1098 aagacacauu cuguaaaaaa a 21 <210> 1099 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1099 aagacacauu cuguaaaaaa a 21 <210> 1100 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1100 agacacauuc uguaaaaaaa a 21 <210> 1101 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1101 agacacauuc uguaaaaaaa a 21 <210> 1102 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1102 gacacauucu guaaaaaaaa a 21 <210> 1103 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1103 gacacauucu guaaaaaaaa a 21 <210> 1104 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1104 acacauucug uaaaaaaaaa a 21 <210> 1105 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1105 acacauucug uaaaaaaaaa a 21 <210> 1106 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1106 cacauucugu aaaaaaaaaa a 21 <210> 1107 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1107 cacauucugu aaaaaaaaaa a 21 <210> 1108 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1108 acauucugua aaaaaaaaaa a 21 <210> 1109 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1109 acauucugua aaaaaaaaaa a 21 <210> 1110 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1110 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1111 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1111 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1112 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1112 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1113 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1113 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1114 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1114 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1115 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1115 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1116 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1116 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1117 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1117 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1118 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1118 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1119 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1119 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1120 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1120 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1121 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1121 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1122 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1122 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1123 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1123 auggaauacu cuuggutaca tga 23 <210> 1124 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1124 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1125 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1125 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1126 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1126 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1127 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1127 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1128 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1128 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1129 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1129 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1130 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1130 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1131 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1131 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1132 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1132 uctuggtuac augaaauccc atc 23 <210> 1133 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1133 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1134 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1134 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1135 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1135 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1136 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1136 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1137 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1137 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1138 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1138 atggaatact cuugguuaca uga 23 <210> 1139 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1139 auggaatacu cutggutaca tga 23 <210> 1140 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1140 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1141 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1141 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1142 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1142 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1143 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1143 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1144 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1144 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1145 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1145 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1146 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1146 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1147 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1147 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1148 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1148 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1149 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1149 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1150 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1150 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1151 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1151 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1152 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1152 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1153 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1153 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1154 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1154 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1155 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1155 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1156 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1156 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1157 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1157 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1158 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1158 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1159 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1159 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1160 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1160 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1161 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1161 auggaauact ctuggtuaca uga 23 <210> 1162 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1171 atggaauact cuugguuaca uga 23 <210> 1172 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1172 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1173 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1173 atggaauact cutggutaca tga 23 <210> 1174 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1174 atggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1175 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1175 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1176 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1176 atggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1177 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1177 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1178 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1178 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1179 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1179 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1180 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1180 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1181 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1181 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1182 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1182 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1183 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1183 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1184 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1184 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1185 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1185 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1186 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1186 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1187 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1187 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1188 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1188 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1189 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1189 auggaatacu cuugguuaca uga 23 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of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1194 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1195 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1195 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1196 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1196 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1197 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1197 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1198 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1198 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1199 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1199 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1200 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1200 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1201 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1201 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1202 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1202 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1203 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1203 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1204 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1204 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1205 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1205 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1206 <211> 23 <212> RNA <213> 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Synthetic oligonucleotide <400> 1211 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1212 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1212 auggaauacu ctugguuaca uga 23 <210> 1213 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1213 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1214 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1214 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1215 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1215 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1216 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1216 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1217 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1217 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1218 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1218 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1219 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1219 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1220 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1220 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1221 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1221 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1222 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1222 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1223 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1223 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1224 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1224 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1225 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1225 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1226 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1226 atggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1227 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1227 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1228 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1228 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1229 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1229 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1230 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1230 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1231 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1231 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1232 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1232 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1233 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1233 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1234 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1234 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1235 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1235 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1236 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1236 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1237 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1237 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1238 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1238 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1239 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1239 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1240 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1240 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1241 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1241 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1242 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1242 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1243 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1243 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1244 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1244 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1245 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1245 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1246 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1246 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1247 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1247 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1248 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1248 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1249 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1249 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1250 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1250 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1251 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1257 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1258 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1258 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1259 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1259 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1260 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1260 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1261 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1261 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1262 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1262 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1323 atggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1324 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1324 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1325 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1325 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1326 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1326 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1327 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1327 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1328 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1350 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1351 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1351 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1352 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1352 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1353 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1353 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1354 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1354 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1355 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1355 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1356 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1356 auggaatacu cuugguuaca uga 23 <210> 1357 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1357 atggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1358 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1358 tuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1359 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1359 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1360 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1360 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1361 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1361 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1362 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1362 uuauagagca agaacacugt t 21 <210> 1363 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1413 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1413 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1414 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1414 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1415 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1415 utatagagca agaacacugt tuu 23 <210> 1416 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1416 tuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1417 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1417 tuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1418 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1418 tuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1419 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1419 tuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1420 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1420 tuauagagca agaacacagu uuu 23 <210> 1421 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1421 ttatagagca agaacacagu uuu 23 <210> 1422 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1422 tuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1423 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1423 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1424 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1424 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1425 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1425 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1426 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1438 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1439 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1439 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1440 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1440 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1441 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1441 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1442 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1442 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1443 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1443 uuauagagca agaacacugu uuu 23 <210> 1444 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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Synthetic oligonucleotide <400> 1544 guccuucagg uccacuggag gag 23 <210> 1545 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1545 guccuucagg uccacuggag gag 23 <210> 1546 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1546 cguccuucag guccacugga gga 23 <210> 1547 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1547 cguccuucag guccacugga gga 23 <210> 1548 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1548 ucguccuuca gguccacugg agg 23 <210> 1549 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1549 ucguccuuca gguccacugg agg 23 <210> 1550 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1597 cuugguuaca ugaaauccca ucc 23 <210> 1598 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1598 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1599 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1599 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 1600 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1600 cucuugguua caugaaaucc cau 23 <210> 1601 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1601 cucuugguua caugaaaucc cau 23 <210> 1602 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1602 acucuugguu acaugaaauc cca 23 <210> 1603 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1609 aauacucuug guuacaugaa auc 23 <210> 1610 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1610 gaauacucuu gguuacauga aau 23 <210> 1611 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1611 gaauacucuu gguuacauga aau 23 <210> 1612 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1612 ggaauacucu ugguuacaug aaa 23 <210> 1613 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1613 ggaauacucu ugguuacaug aaa 23 <210> 1614 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1614 uggaauacuc uugguuacau gaa 23 <210> 1615 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1615 uggaauacuc uugguuacau gaa 23 <210> 1616 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1616 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1617 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1617 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 1618 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1618 aauggaauac ucuugguuac aug 23 <210> 1619 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1619 aauggaauac ucuugguuac aug 23 <210> 1620 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1620 aaauggaaua 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Synthetic oligonucleotide <400> 1632 uaguaaaaau ggaauacucu ugg 23 <210> 1633 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1633 uaguaaaaau ggaauacucu ugg 23 <210> 1634 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1634 uuaguaaaaa uggaauacuc uug 23 <210> 1635 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1635 uuaguaaaaa uggaauacuc uug 23 <210> 1636 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1636 uuuaguaaaa auggaauacu cuu 23 <210> 1637 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1637 uuuaguaaaa auggaauacu cuu 23 <210> 1638 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1638 cuuuaguaaa aauggaauac ucu 23 <210> 1639 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1639 cuuuaguaaa aauggaauac ucu 23 <210> 1640 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1640 gcuuuaguaa aaauggaaua cuc 23 <210> 1641 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1641 gcuuuaguaa aaauggaaua cuc 23 <210> 1642 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1642 ugcuuuagua aaaauggaau acu 23 <210> 1643 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1643 ugcuuuagua aaaauggaau acu 23 <210> 1644 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1644 cugcuuuagu aaaaauggaa uac 23 <210> 1645 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1645 cugcuuuagu aaaaauggaa uac 23 <210> 1646 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1646 acugcuuuag uaaaaaugga aua 23 <210> 1647 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1647 acugcuuuag uaaaaaugga aua 23 <210> 1648 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1648 cacugcuuua guaaaaaugg aau 23 <210> 1649 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1649 cacugcuuua guaaaaaugg aau 23 <210> 1650 <211> 23 <212> RNA <213> 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23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1656 aaaacacugc uuuaguaaaa aug 23 <210> 1657 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1657 aaaacacugc uuuaguaaaa aug 23 <210> 1658 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1658 gaaaacacug cuuuaguaaa aau 23 <210> 1659 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1659 gaaaacacug cuuuaguaaa aau 23 <210> 1660 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1660 ugaaaacacu gcuuuaguaa aaa 23 <210> 1661 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1661 ugaaaacacu gcuuuaguaa aaa 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oligonucleotide <400> 1673 augaggugaa aacacugcuu uag 23 <210> 1674 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1674 uaugagguga aaacacugcu uua 23 <210> 1675 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1675 uaugagguga aaacacugcu uua 23 <210> 1676 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1676 auaugaggug aaaacacugc uuu 23 <210> 1677 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1677 auaugaggug aaaacacugc uuu 23 <210> 1678 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1678 cauaugaggu gaaaacacug cuu 23 <210> 1679 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1679 cauaugaggu gaaaacacug cuu 23 <210> 1680 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1680 gcauaugagg ugaaaacacu gcu 23 <210> 1681 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1681 gcauaugagg ugaaaacacu gcu 23 <210> 1682 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1682 agcauaugag gugaaaacac ugc 23 <210> 1683 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1683 agcauaugag gugaaaacac ugc 23 <210> 1684 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1684 uagcauauga ggugaaaaca cug 23 <210> 1685 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1685 uagcauauga ggugaaaaca cug 23 <210> 1686 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1686 auagcauaug aggugaaaac acu 23 <210> 1687 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1687 auagcauaug aggugaaaac acu 23 <210> 1688 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1688 cauagcauau gaggugaaaa cac 23 <210> 1689 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1689 cauagcauau gaggugaaaa cac 23 <210> 1690 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1690 acauagcaua ugaggugaaa aca 23 <210> 1691 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1697 cuaacauagc auaugaggug aaa 23 <210> 1698 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1698 ucuaacauag cauaugaggu gaa 23 <210> 1699 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1699 ucuaacauag cauaugaggu gaa 23 <210> 1700 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1700 uucuaacaua gcauaugagg uga 23 <210> 1701 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1701 uucuaacaua gcauaugagg uga 23 <210> 1702 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1702 cuucuaacau agcauaugag gug 23 <210> 1703 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1703 cuucuaacau agcauaugag gug 23 <210> 1704 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1704 acuucuaaca uagcauauga ggu 23 <210> 1705 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1705 acuucuaaca uagcauauga ggu 23 <210> 1706 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1706 gacuucuaac auagcauaug agg 23 <210> 1707 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1707 gacuucuaac auagcauaug agg 23 <210> 1708 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1708 ggacuucuaa cauagcauau gag 23 <210> 1709 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1709 ggacuucuaa cauagcauau gag 23 <210> 1710 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1710 uggacuucua acauagcaua uga 23 <210> 1711 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1711 uggacuucua acauagcaua uga 23 <210> 1712 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1712 cuggacuucu aacauagcau aug 23 <210> 1713 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1713 cuggacuucu aacauagcau aug 23 <210> 1714 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1714 ccuggacuuc uaacauagca uau 23 <210> 1715 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1715 ccuggacuuc uaacauagca uau 23 <210> 1716 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1716 gccuggacuu cuaacauagc aua 23 <210> 1717 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1717 gccuggacuu cuaacauagc aua 23 <210> 1718 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1718 ugccuggacu ucuaacauag cau 23 <210> 1719 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1719 ugccuggacu ucuaacauag cau 23 <210> 1720 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1720 cugccuggac uucuaacaua gca 23 <210> 1721 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1721 cugccuggac uucuaacaua gca 23 <210> 1722 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1722 ucugccugga cuucuaacau agc 23 <210> 1723 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1723 ucugccugga cuucuaacau agc 23 <210> 1724 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1724 cucugccugg acuucuaaca uag 23 <210> 1725 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1725 cucugccugg acuucuaaca uag 23 <210> 1726 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1726 ucucugccug gacuucuaac aua 23 <210> 1727 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1727 ucucugccug gacuucuaac aua 23 <210> 1728 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1728 gucucugccu ggacuucuaa cau 23 <210> 1729 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1729 gucucugccu ggacuucuaa cau 23 <210> 1730 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1730 ugucucugcc uggacuucua aca 23 <210> 1731 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1731 ugucucugcc uggacuucua aca 23 <210> 1732 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1732 uugucucugc cuggacuucu aac 23 <210> 1733 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1733 uugucucugc cuggacuucu aac 23 <210> 1734 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1734 auugucucug ccuggacuuc uaa 23 <210> 1735 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1735 auugucucug ccuggacuuc uaa 23 <210> 1736 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1736 uauugucucu gccuggacuu cua 23 <210> 1737 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1737 uauugucucu gccuggacuu cua 23 <210> 1738 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1738 uuauugucuc ugccuggacu ucu 23 <210> 1739 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1739 uuauugucuc ugccuggacu ucu 23 <210> 1740 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1740 uuuauugucu cugccuggac uuc 23 <210> 1741 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1741 uuuauugucu cugccuggac uuc 23 <210> 1742 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1742 uuuuauuguc ucugccugga cuu 23 <210> 1743 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1743 uuuuauuguc ucugccugga cuu 23 <210> 1744 <211> 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ggaauguuuu auugucucug ccu 23 <210> 1756 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1756 aggaauguuu uauugucucu gcc 23 <210> 1757 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1757 aggaauguuu uauugucucu gcc 23 <210> 1758 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1758 caggaauguu uuauugucuc ugc 23 <210> 1759 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1759 caggaauguu uuauugucuc ugc 23 <210> 1760 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1760 acaggaaugu uuuauugucu cug 23 <210> 1761 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1761 acaggaaugu uuuauugucu cug 23 <210> 1762 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1762 cacaggaaug uuuuauuguc ucu 23 <210> 1763 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1763 cacaggaaug uuuuauuguc ucu 23 <210> 1764 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1764 ucacaggaau guuuuauugu cuc 23 <210> 1765 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1765 ucacaggaau guuuuauugu cuc 23 <210> 1766 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1766 uucacaggaa uguuuuauug ucu 23 <210> 1767 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1767 uucacaggaa uguuuuauug ucu 23 <210> 1768 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1768 uuucacagga auguuuuauu guc 23 <210> 1769 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1769 uuucacagga auguuuuauu guc 23 <210> 1770 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1770 cuuucacagg aauguuuuau ugu 23 <210> 1771 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1771 cuuucacagg aauguuuuau ugu 23 <210> 1772 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1772 ccuuucacag gaauguuuua uug 23 <210> 1773 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1773 ccuuucacag gaauguuuua uug 23 <210> 1774 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1774 gccuuucaca ggaauguuuu auu 23 <210> 1775 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1775 gccuuucaca ggaauguuuu auu 23 <210> 1776 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1776 ugccuuucac aggaauguuu uau 23 <210> 1777 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1777 ugccuuucac aggaauguuu uau 23 <210> 1778 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1778 gugccuuuca caggaauguu uua 23 <210> 1779 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1785 aaagugccuu ucacaggaau guu 23 <210> 1786 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1786 aaaagugccu uucacaggaa ugu 23 <210> 1787 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1787 aaaagugccu uucacaggaa ugu 23 <210> 1788 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1788 gaaaagugcc uuucacagga aug 23 <210> 1789 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1789 gaaaagugcc uuucacagga aug 23 <210> 1790 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1790 ugaaaagugc cuuucacagg aau 23 <210> 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<400> 1802 guggaaugaa aagugccuuu cac 23 <210> 1803 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1803 guggaaugaa aagugccuuu cac 23 <210> 1804 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1804 aguggaauga aaagugccuu uca 23 <210> 1805 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1805 aguggaauga aaagugccuu uca 23 <210> 1806 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1806 aaguggaaug aaaagugccu uuc 23 <210> 1807 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1807 aaguggaaug aaaagugccu uuc 23 <210> 1808 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1808 aaaguggaau gaaaagugcc uuu 23 <210> 1809 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1809 aaaguggaau gaaaagugcc uuu 23 <210> 1810 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1810 uaaaguggaa ugaaaagugc cuu 23 <210> 1811 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1811 uaaaguggaa ugaaaagugc cuu 23 <210> 1812 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1812 uuaaagugga augaaaagug ccu 23 <210> 1813 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1813 uuaaagugga augaaaagug ccu 23 <210> 1814 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1814 guuaaagugg aaugaaaagu gcc 23 <210> 1815 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1815 guuaaagugg aaugaaaagu gcc 23 <210> 1816 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1816 aguuaaagug gaaugaaaag ugc 23 <210> 1817 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1817 aguuaaagug gaaugaaaag ugc 23 <210> 1818 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1818 aaguuaaagu ggaaugaaaa gug 23 <210> 1819 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1819 aaguuaaagu ggaaugaaaa gug 23 <210> 1820 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1820 caaguuaaag uggaaugaaa agu 23 <210> 1821 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1821 caaguuaaag uggaaugaaa agu 23 <210> 1822 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1822 ucaaguuaaa guggaaugaa aag 23 <210> 1823 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1823 ucaaguuaaa guggaaugaa aag 23 <210> 1824 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1824 aucaaguuaa aguggaauga aaa 23 <210> 1825 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1825 aucaaguuaa aguggaauga aaa 23 <210> 1826 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1826 aaucaaguua aaguggaaug aaa 23 <210> 1827 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1827 aaucaaguua aaguggaaug aaa 23 <210> 1828 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1828 aaaucaaguu aaaguggaau gaa 23 <210> 1829 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1829 aaaucaaguu aaaguggaau gaa 23 <210> 1830 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1830 aaaaucaagu uaaaguggaa uga 23 <210> 1831 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1831 aaaaucaagu uaaaguggaa uga 23 <210> 1832 <211> 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auuuaaaaaa ucaaguuaaa gug 23 <210> 1844 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1844 aauuuaaaaa aucaaguuaa agu 23 <210> 1845 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1845 aauuuaaaaa aucaaguuaa agu 23 <210> 1846 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1846 gaauuuaaaa aaucaaguua aag 23 <210> 1847 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1847 gaauuuaaaa aaucaaguua aag 23 <210> 1848 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1848 ggaauuuaaa aaaucaaguu aaa 23 <210> 1849 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1849 ggaauuuaaa aaaucaaguu aaa 23 <210> 1850 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1850 gggaauuuaa aaaaucaagu uaa 23 <210> 1851 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1851 gggaauuuaa aaaaucaagu uaa 23 <210> 1852 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1852 agggaauuua aaaaaucaag uua 23 <210> 1853 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1853 agggaauuua aaaaaucaag uua 23 <210> 1854 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1854 aagggaauuu aaaaaaucaa guu 23 <210> 1855 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1855 aagggaauuu aaaaaaucaa guu 23 <210> 1856 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1856 uaagggaauu uaaaaaauca agu 23 <210> 1857 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1857 uaagggaauu uaaaaaauca agu 23 <210> 1858 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1858 auaagggaau uuaaaaaauc aag 23 <210> 1859 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1859 auaagggaau uuaaaaaauc aag 23 <210> 1860 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1860 aauaagggaa uuuaaaaaau caa 23 <210> 1861 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1861 aauaagggaa uuuaaaaaau caa 23 <210> 1862 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1862 caauaaggga auuuaaaaaa uca 23 <210> 1863 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1863 caauaaggga auuuaaaaaa uca 23 <210> 1864 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1864 acaauaaggg aauuuaaaaa auc 23 <210> 1865 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1865 acaauaaggg aauuuaaaaa auc 23 <210> 1866 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1866 gacaauaagg gaauuuaaaa aau 23 <210> 1867 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1867 gacaauaagg gaauuuaaaa aau 23 <210> 1868 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1868 ggacaauaag ggaauuuaaa aaa 23 <210> 1869 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1869 ggacaauaag ggaauuuaaa aaa 23 <210> 1870 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1870 gggacaauaa gggaauuuaa aaa 23 <210> 1871 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1871 gggacaauaa gggaauuuaa aaa 23 <210> 1872 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1872 agggacaaua agggaauuua aaa 23 <210> 1873 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1873 agggacaaua agggaauuua aaa 23 <210> 1874 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1874 aagggacaau aagggaauuu aaa 23 <210> 1875 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1875 aagggacaau aagggaauuu aaa 23 <210> 1876 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1876 gaagggacaa uaagggaauu uaa 23 <210> 1877 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1877 gaagggacaa uaagggaauu uaa 23 <210> 1878 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1878 ggaagggaca auaagggaau uua 23 <210> 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<400> 1890 uuuuuuggaa gggacaauaa ggg 23 <210> 1891 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1891 uuuuuuggaa gggacaauaa ggg 23 <210> 1892 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1892 uuuuuuugga agggacaaua agg 23 <210> 1893 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1893 uuuuuuugga agggacaaua agg 23 <210> 1894 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1894 uuuuuuuugg aagggacaau aag 23 <210> 1895 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1895 uuuuuuuugg aagggacaau aag 23 <210> 1896 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1896 cuuuuuuuug gaagggacaa uaa 23 <210> 1897 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1897 cuuuuuuuug gaagggacaa uaa 23 <210> 1898 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1898 ucuuuuuuuu ggaagggaca aua 23 <210> 1899 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1899 ucuuuuuuuu ggaagggaca aua 23 <210> 1900 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1900 cucuuuuuuu uggaagggac aau 23 <210> 1901 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1901 cucuuuuuuu uggaagggac aau 23 <210> 1902 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1902 ucucuuuuuu uuggaaggga caa 23 <210> 1903 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1903 ucucuuuuuu uuggaaggga caa 23 <210> 1904 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1904 uucucuuuuu uuuggaaggg aca 23 <210> 1905 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1905 uucucuuuuu uuuggaaggg aca 23 <210> 1906 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1906 auucucuuuu uuuuggaagg gac 23 <210> 1907 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1907 auucucuuuu uuuuggaagg gac 23 <210> 1908 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1908 gauucucuuu uuuuuggaag gga 23 <210> 1909 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1909 gauucucuuu uuuuuggaag gga 23 <210> 1910 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1910 ugauucucuu uuuuuuggaa ggg 23 <210> 1911 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1911 ugauucucuu uuuuuuggaa ggg 23 <210> 1912 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1912 uugauucucu uuuuuuugga agg 23 <210> 1913 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1913 uugauucucu uuuuuuugga agg 23 <210> 1914 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1914 uuugauucuc uuuuuuuugg aag 23 <210> 1915 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1915 uuugauucuc uuuuuuuugg aag 23 <210> 1916 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1916 uuuugauucu cuuuuuuuug gaa 23 <210> 1917 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1917 uuuugauucu cuuuuuuuug gaa 23 <210> 1918 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1918 auuuugauuc ucuuuuuuuu gga 23 <210> 1919 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1919 auuuugauuc ucuuuuuuuu gga 23 <210> 1920 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1920 aauuuugauu cucuuuuuuu ugg 23 <210> 1921 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1921 aauuuugauu cucuuuuuuu ugg 23 <210> 1922 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1922 aaauuuugau ucucuuuuuu uug 23 <210> 1923 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1923 aaauuuugau ucucuuuuuu uug 23 <210> 1924 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1924 aaaauuuuga uucucuuuuu uuu 23 <210> 1925 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1925 aaaauuuuga uucucuuuuu uuu 23 <210> 1926 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1926 uaaaauuuug auucucuuuu uuu 23 <210> 1927 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1927 uaaaauuuug auucucuuuu uuu 23 <210> 1928 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1928 guaaaauuuu gauucucuuu uuu 23 <210> 1929 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1929 guaaaauuuu gauucucuuu uuu 23 <210> 1930 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1930 uguaaaauuu ugauucucuu uuu 23 <210> 1931 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1931 uguaaaauuu ugauucucuu uuu 23 <210> 1932 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1932 uuguaaaauu uugauucucu uuu 23 <210> 1933 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1933 uuguaaaauu uugauucucu uuu 23 <210> 1934 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1934 uuuguaaaau uuugauucuc uuu 23 <210> 1935 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1935 uuuguaaaau uuugauucuc uuu 23 <210> 1936 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1936 cuuuguaaaa uuuugauucu cuu 23 <210> 1937 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1937 cuuuguaaaa uuuugauucu cuu 23 <210> 1938 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1938 ucuuuguaaa auuuugauuc ucu 23 <210> 1939 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1939 ucuuuguaaa auuuugauuc ucu 23 <210> 1940 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1940 uucuuuguaa aauuuugauu cuc 23 <210> 1941 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1941 uucuuuguaa aauuuugauu cuc 23 <210> 1942 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1942 auucuuugua aaauuuugau ucu 23 <210> 1943 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1943 auucuuugua aaauuuugau ucu 23 <210> 1944 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1944 gauucuuugu aaaauuuuga uuc 23 <210> 1945 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1945 gauucuuugu aaaauuuuga uuc 23 <210> 1946 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1946 ugauucuuug uaaaauuuug auu 23 <210> 1947 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1947 ugauucuuug uaaaauuuug auu 23 <210> 1948 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1948 uugauucuuu guaaaauuuu gau 23 <210> 1949 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1949 uugauucuuu guaaaauuuu gau 23 <210> 1950 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1950 uuugauucuu uguaaaauuu uga 23 <210> 1951 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1951 uuugauucuu uguaaaauuu uga 23 <210> 1952 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1952 cuuugauucu uuguaaaauu uug 23 <210> 1953 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1953 cuuugauucu uuguaaaauu uug 23 <210> 1954 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1954 ccuuugauuc uuuguaaaau uuu 23 <210> 1955 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1955 ccuuugauuc uuuguaaaau uuu 23 <210> 1956 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1956 uccuuugauu cuuuguaaaa uuu 23 <210> 1957 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1957 uccuuugauu cuuuguaaaa uuu 23 <210> 1958 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1958 uuccuuugau ucuuuguaaa auu 23 <210> 1959 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1959 uuccuuugau ucuuuguaaa auu 23 <210> 1960 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1960 auuccuuuga uucuuuguaa aau 23 <210> 1961 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1961 auuccuuuga uucuuuguaa aau 23 <210> 1962 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1962 aauuccuuug auucuuugua aaa 23 <210> 1963 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1963 aauuccuuug auucuuugua aaa 23 <210> 1964 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1964 gaauuccuuu gauucuuugu aaa 23 <210> 1965 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1965 gaauuccuuu gauucuuugu aaa 23 <210> 1966 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1966 agaauuccuu ugauucuuug uaa 23 <210> 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<400> 1978 cuuucuagaa uuccuuugau ucu 23 <210> 1979 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1979 cuuucuagaa uuccuuugau ucu 23 <210> 1980 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1980 acuuucuaga auuccuuuga uuc 23 <210> 1981 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1981 acuuucuaga auuccuuuga uuc 23 <210> 1982 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1982 uacuuucuag aauuccuuug auu 23 <210> 1983 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1983 uacuuucuag aauuccuuug auu 23 <210> 1984 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1984 auacuuucua gaauuccuuu gau 23 <210> 1985 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1985 auacuuucua gaauuccuuu gau 23 <210> 1986 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1986 gauacuuucu agaauuccuu uga 23 <210> 1987 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1987 gauacuuucu agaauuccuu uga 23 <210> 1988 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1988 agauacuuuc uagaauuccu uug 23 <210> 1989 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1989 agauacuuuc uagaauuccu uug 23 <210> 1990 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1990 cagauacuuu cuagaauucc uuu 23 <210> 1991 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1991 cagauacuuu cuagaauucc uuu 23 <210> 1992 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1992 ccagauacuu ucuagaauuc cuu 23 <210> 1993 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1993 ccagauacuu ucuagaauuc cuu 23 <210> 1994 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1994 cccagauacu uucuagaauu ccu 23 <210> 1995 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1995 cccagauacu uucuagaauu ccu 23 <210> 1996 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1996 gcccagauac uuucuagaau ucc 23 <210> 1997 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1997 gcccagauac uuucuagaau ucc 23 <210> 1998 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1998 ugcccagaua cuuucuagaa uuc 23 <210> 1999 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1999 ugcccagaua cuuucuagaa uuc 23 <210> 2000 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2000 cugcccagau acuuucuaga auu 23 <210> 2001 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2001 cugcccagau acuuucuaga auu 23 <210> 2002 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2002 ucugcccaga uacuuucuag aau 23 <210> 2003 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2003 ucugcccaga uacuuucuag aau 23 <210> 2004 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2004 uucugcccag auacuuucua gaa 23 <210> 2005 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2005 uucugcccag auacuuucua gaa 23 <210> 2006 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2006 guucugccca gauacuuucu aga 23 <210> 2007 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2007 guucugccca gauacuuucu aga 23 <210> 2008 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2008 cguucugccc agauacuuuc uag 23 <210> 2009 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2009 cguucugccc agauacuuuc uag 23 <210> 2010 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2010 gcguucugcc cagauacuuu cua 23 <210> 2011 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2011 gcguucugcc cagauacuuu cua 23 <210> 2012 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2012 agcguucugc ccagauacuu ucu 23 <210> 2013 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2013 agcguucugc ccagauacuu ucu 23 <210> 2014 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2014 uagcguucug cccagauacu uuc 23 <210> 2015 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2015 uagcguucug cccagauacu uuc 23 <210> 2016 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2016 cuagcguucu gcccagauac uuu 23 <210> 2017 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2017 cuagcguucu gcccagauac uuu 23 <210> 2018 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2018 ccuagcguuc ugcccagaua cuu 23 <210> 2019 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2019 ccuagcguuc ugcccagaua cuu 23 <210> 2020 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2020 uccuagcguu cugcccagau acu 23 <210> 2021 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2021 uccuagcguu cugcccagau acu 23 <210> 2022 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2022 cuccuagcgu ucugcccaga uac 23 <210> 2023 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2023 cuccuagcgu ucugcccaga uac 23 <210> 2024 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2024 ucuccuagcg uucugcccag aua 23 <210> 2025 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2025 ucuccuagcg uucugcccag aua 23 <210> 2026 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2026 cucuccuagc guucugccca gau 23 <210> 2027 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2027 cucuccuagc guucugccca gau 23 <210> 2028 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2028 ucucuccuag cguucugccc aga 23 <210> 2029 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2029 ucucuccuag cguucugccc aga 23 <210> 2030 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2030 aucucuccua gcguucugcc cag 23 <210> 2031 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2031 aucucuccua gcguucugcc cag 23 <210> 2032 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2032 gaucucuccu agcguucugc cca 23 <210> 2033 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2033 gaucucuccu agcguucugc cca 23 <210> 2034 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2034 ggaucucucc uagcguucug ccc 23 <210> 2035 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2035 ggaucucucc uagcguucug ccc 23 <210> 2036 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2036 uggaucucuc cuagcguucu gcc 23 <210> 2037 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2037 uggaucucuc cuagcguucu gcc 23 <210> 2038 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2038 uuggaucucu ccuagcguuc ugc 23 <210> 2039 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2039 uuggaucucu ccuagcguuc ugc 23 <210> 2040 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2040 uuuggaucuc uccuagcguu cug 23 <210> 2041 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2041 uuuggaucuc uccuagcguu cug 23 <210> 2042 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2042 auuuggaucu cuccuagcgu ucu 23 <210> 2043 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2049 gaaauuugga ucucuccuag cgu 23 <210> 2050 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2050 ggaaauuugg aucucuccua gcg 23 <210> 2051 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2051 ggaaauuugg aucucuccua gcg 23 <210> 2052 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2052 uggaaauuug gaucucuccu agc 23 <210> 2053 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2053 uggaaauuug gaucucuccu agc 23 <210> 2054 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2054 auggaaauuu ggaucucucc uag 23 <210> 2055 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2055 auggaaauuu ggaucucucc uag 23 <210> 2056 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2056 aauggaaauu uggaucucuc cua 23 <210> 2057 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2057 aauggaaauu uggaucucuc cua 23 <210> 2058 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2058 caauggaaau uuggaucucu ccu 23 <210> 2059 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2059 caauggaaau uuggaucucu ccu 23 <210> 2060 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2060 acaauggaaa 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Synthetic oligonucleotide <400> 2072 ugcaagacaa uggaaauuug gau 23 <210> 2073 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2073 ugcaagacaa uggaaauuug gau 23 <210> 2074 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2074 uugcaagaca auggaaauuu gga 23 <210> 2075 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2075 uugcaagaca auggaaauuu gga 23 <210> 2076 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2076 cuugcaagac aauggaaauu ugg 23 <210> 2077 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2077 cuugcaagac aauggaaauu ugg 23 <210> 2078 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2078 gcuugcaaga caauggaaau uug 23 <210> 2079 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2079 gcuugcaaga caauggaaau uug 23 <210> 2080 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2080 ugcuugcaag acaauggaaa uuu 23 <210> 2081 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2081 ugcuugcaag acaauggaaa uuu 23 <210> 2082 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2082 uugcuugcaa gacaauggaa auu 23 <210> 2083 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2083 uugcuugcaa gacaauggaa auu 23 <210> 2084 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> 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23 <210> 2102 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2102 aauacgugcu uugcuugcaa gac 23 <210> 2103 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2103 aauacgugcu uugcuugcaa gac 23 <210> 2104 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2104 uaauacgugc uuugcuugca aga 23 <210> 2105 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2105 uaauacgugc uuugcuugca aga 23 <210> 2106 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2106 uuaauacgug cuuugcuugc aag 23 <210> 2107 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2107 uuaauacgug cuuugcuugc aag 23 <210> 2108 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2108 uuuaauacgu gcuuugcuug caa 23 <210> 2109 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2109 uuuaauacgu gcuuugcuug caa 23 <210> 2110 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2110 auuuaauacg ugcuuugcuu gca 23 <210> 2111 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2111 auuuaauacg ugcuuugcuu gca 23 <210> 2112 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2112 uauuuaauac gugcuuugcu ugc 23 <210> 2113 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2113 uauuuaauac gugcuuugcu ugc 23 <210> 2114 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2114 auauuuaaua cgugcuuugc uug 23 <210> 2115 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2115 auauuuaaua cgugcuuugc uug 23 <210> 2116 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2116 cauauuuaau acgugcuuug cuu 23 <210> 2117 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2117 cauauuuaau acgugcuuug cuu 23 <210> 2118 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2118 ucauauuuaa uacgugcuuu gcu 23 <210> 2119 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2119 ucauauuuaa uacgugcuuu gcu 23 <210> 2120 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2120 aucauauuua auacgugcuu ugc 23 <210> 2121 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2121 aucauauuua auacgugcuu ugc 23 <210> 2122 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2122 gaucauauuu aauacgugcu uug 23 <210> 2123 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2123 gaucauauuu aauacgugcu uug 23 <210> 2124 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2124 agaucauauu uaauacgugc uuu 23 <210> 2125 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2125 agaucauauu uaauacgugc uuu 23 <210> 2126 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2126 cagaucauau uuaauacgug cuu 23 <210> 2127 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2127 cagaucauau uuaauacgug cuu 23 <210> 2128 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2128 gcagaucaua uuuaauacgu gcu 23 <210> 2129 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2129 gcagaucaua uuuaauacgu gcu 23 <210> 2130 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2130 ugcagaucau auuuaauacg ugc 23 <210> 2131 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2131 ugcagaucau auuuaauacg ugc 23 <210> 2132 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2132 cugcagauca uauuuaauac gug 23 <210> 2133 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2133 cugcagauca uauuuaauac gug 23 <210> 2134 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2134 gcugcagauc auauuuaaua cgu 23 <210> 2135 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2135 gcugcagauc auauuuaaua cgu 23 <210> 2136 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2136 ggcugcagau cauauuuaau acg 23 <210> 2137 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2137 ggcugcagau cauauuuaau acg 23 <210> 2138 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2138 uggcugcaga ucauauuuaa uac 23 <210> 2139 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2139 uggcugcaga ucauauuuaa uac 23 <210> 2140 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2140 auggcugcag aucauauuua aua 23 <210> 2141 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2141 auggcugcag aucauauuua aua 23 <210> 2142 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2142 aauggcugca gaucauauuu aau 23 <210> 2143 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2143 aauggcugca gaucauauuu aau 23 <210> 2144 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2144 uaauggcugc agaucauauu uaa 23 <210> 2145 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2145 uaauggcugc agaucauauu uaa 23 <210> 2146 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2146 uuaauggcug cagaucauau uua 23 <210> 2147 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2147 uuaauggcug cagaucauau uua 23 <210> 2148 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2148 uuuaauggcu gcagaucaua uuu 23 <210> 2149 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2149 uuuaauggcu gcagaucaua uuu 23 <210> 2150 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2150 uuuuaauggc ugcagaucau auu 23 <210> 2151 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2151 uuuuaauggc ugcagaucau auu 23 <210> 2152 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2152 uuuuuaaugg cugcagauca uau 23 <210> 2153 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2153 uuuuuaaugg cugcagauca uau 23 <210> 2154 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2154 cuuuuuaaug gcugcagauc aua 23 <210> 2155 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2155 cuuuuuaaug gcugcagauc aua 23 <210> 2156 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2156 ucuuuuuaau ggcugcagau cau 23 <210> 2157 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2157 ucuuuuuaau ggcugcagau cau 23 <210> 2158 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2158 gucuuuuuaa uggcugcaga uca 23 <210> 2159 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2159 gucuuuuuaa uggcugcaga uca 23 <210> 2160 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2160 ugucuuuuua auggcugcag auc 23 <210> 2161 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2161 ugucuuuuua auggcugcag auc 23 <210> 2162 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2162 gugucuuuuu aauggcugca gau 23 <210> 2163 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2163 gugucuuuuu aauggcugca gau 23 <210> 2164 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2164 ugugucuuuu uaauggcugc aga 23 <210> 2165 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2165 ugugucuuuu uaauggcugc aga 23 <210> 2166 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2166 augugucuuu uuaauggcug cag 23 <210> 2167 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2167 augugucuuu uuaauggcug cag 23 <210> 2168 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2168 aaugugucuu uuuaauggcu gca 23 <210> 2169 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2169 aaugugucuu uuuaauggcu gca 23 <210> 2170 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2170 gaaugugucu uuuuaauggc ugc 23 <210> 2171 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2171 gaaugugucu uuuuaauggc ugc 23 <210> 2172 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2172 agaauguguc uuuuuaaugg cug 23 <210> 2173 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2173 agaauguguc uuuuuaaugg cug 23 <210> 2174 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2174 cagaaugugu cuuuuuaaug gcu 23 <210> 2175 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2175 cagaaugugu cuuuuuaaug gcu 23 <210> 2176 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2176 acagaaugug ucuuuuuaau ggc 23 <210> 2177 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2177 acagaaugug ucuuuuuaau ggc 23 <210> 2178 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2178 uacagaaugu gucuuuuuaa ugg 23 <210> 2179 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2179 uacagaaugu gucuuuuuaa ugg 23 <210> 2180 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2180 uuacagaaug ugucuuuuua aug 23 <210> 2181 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2181 uuacagaaug ugucuuuuua aug 23 <210> 2182 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2182 uuuacagaau gugucuuuuu aau 23 <210> 2183 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2183 uuuacagaau gugucuuuuu aau 23 <210> 2184 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2184 uuuuacagaa ugugucuuuu uaa 23 <210> 2185 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2185 uuuuacagaa ugugucuuuu uaa 23 <210> 2186 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2186 uuuuuacaga augugucuuu uua 23 <210> 2187 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2187 uuuuuacaga augugucuuu uua 23 <210> 2188 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2188 uuuuuuacag aaugugucuu uuu 23 <210> 2189 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2189 uuuuuuacag aaugugucuu uuu 23 <210> 2190 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2190 uuuuuuuaca gaaugugucu uuu 23 <210> 2191 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2191 uuuuuuuaca gaaugugucu uuu 23 <210> 2192 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2192 uuuuuuuuac agaauguguc uuu 23 <210> 2193 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2193 uuuuuuuuac agaauguguc uuu 23 <210> 2194 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2194 uuuuuuuuua cagaaugugu cuu 23 <210> 2195 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2195 uuuuuuuuua cagaaugugu cuu 23 <210> 2196 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2196 uuuuuuuuuu acagaaugug ucu 23 <210> 2197 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2197 uuuuuuuuuu acagaaugug ucu 23 <210> 2198 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2198 uuuuuuuuuu uacagaaugu guc 23 <210> 2199 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2199 uuuuuuuuuu uacagaaugu guc 23 <210> 2200 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2200 uuuuuuuuuu uuacagaaug ugu 23 <210> 2201 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2201 uuuuuuuuuu uuacagaaug ugu 23 <210> 2202 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2202 cuuacgcuga guacuucgat t 21 <210> 2203 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2203 ucgaagucuc agcguaagtt 20 <210> 2204 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2204 ggatgggatt tcatgtaacc aaga 24 <210> 2205 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2205 ttcatgtaac caagagtatt ccat 24 <210> 2206 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2206 auguaaccaa gaguauucca u 21 <210> 2207 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2207 auguaaccaa gaguauucca u 21 <210> 2208 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2208 auguaaccaa gaguauucca u 21 <210> 2209 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2209 ugggauuuca uguaaccaag a 21 <210> 2210 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2210 ugggauuuca uguaaccaag a 21 <210> 2211 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2211 ugggauuuca uguaaccaag a 21 <210> 2212 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2212 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 2213 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2213 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 2214 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2214 auggaauacu cuugguuaca uga 23 <210> 2215 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2215 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 2216 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2216 ucuugguuac augaaauccc auc 23 <210> 2217 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2217 ucuugguuac augaaauccc auc 23

Claims (114)

  1. 안티센스 가닥에 대하여 상보적인 센스 가닥을 포함하는 이중가닥 RNAi 제제로서, 상기 안티센스 가닥은 mRNA 인코딩 트랜스티레틴(TTR)의 일부에 대하여 상보적인 영역을 포함하고, 각 가닥은 약 14개 내지 약 30개의 뉴클레오타이드들을 가지며, 상기 이중가닥 RNAi 제제는 하기의 화학식 (III)으로 나타내는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제:
    센스: 5' np -Na -(X X X)i-Nb -Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j -Na - nq 3'
    안티센스: 3' np′-Na′-(X′X′X′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(Z′Z′Z′)l-Na′- nq′ 5'
    (화학식 III에서, i, j, k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
    p, p', q 및 q'는 각각 독립적으로 0-6이며;
    각 Na 및 Na'는 각 변형된 또는 변형되지않은 0-25개의 뉴클레오타이드들, 또는 이들의 조합물들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타내며, 각 서열은 적어도 2개의 다르게 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하고;
    각 Nb 및 Nb'는 각 변형된 또는 변형되지않은 0-10개의 뉴클레오타이드들 또는 이들의 조합물들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 독립적으로 나타내며;
    각 np, np', nq, 및 nq'는 오버행(overhang) 뉴클레오타이드들을 독립적으로 나타내며;
    XXX, YYY, ZZZ, X'X'X', Y'Y'Y' 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드들 상의 3개의 동일한 변형의 1개의 모티프를 나타내며;
    Nb 상에서의 변형은 Y 상에서의 변형과 상이하며, Nb' 상에서의 변형은 Y' 상에서의 변형과 상이하며; 및
    센스 가닥은 적어도 1개의 리간드에 콘쥬게이트된다.)
  2. 제1항에 있어서,
    i는 1; j는 1; 또는 i 및 j 모두 1인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    k는 1; l은 1; 또는 k 및 l 모두 1인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    XXX는 X'X'X'에 대하여 상보적이며, YYY는 Y'Y'Y'에 대하여 상보적이며, 및 ZZZ는 Z'Z'Z'에 대하여 상보적인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    YYY 모티프는 센스 가닥의 분해 부위 또는 그 부근에서 발생하는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    Y'Y'Y' 모티프는 5'-말단으로부터 안티센스 가닥의 11, 12 및 13 위치에서 발생하는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    Y'는 2'-O-메틸인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    화학식 (III)은 하기 화학식 (IIIa)로 나타내는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제:
    센스: 5' np -Na -Y Y Y -Nb -Z Z Z -Na-nq 3'
    안티센스: 3' np′-Na′-Y′Y′Y′-Nb′-Z′Z′Z′-Na′nq′ 5'
    (IIIa)
    (상기 화학식 IIIa에서, 각 Nb 및 Nb'는 독립적으로, 1-5개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.)
  9. 제1항에 있어서,
    화학식 (III)는 하기 화학식 (IIIb)로 나타내는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제:
    센스: 5' np -Na -X X X -Nb -Y Y Y -Na-nq 3'
    안티센스: 3' np′-Na′-X'X'X'-Nb′-Y′Y′Y′-Na′nq′ 5'
    (IIIb)
    (화학식 IIIb에서, 각 Nb 및 Nb'는 독립적으로, 1-5개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.)
  10. 제1항에 있어서,
    화학식 (III)은 하기 화학식 (IIIc)로 나타내는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제:
    센스: 5' np-Na-X X X -Nb-Y Y Y -Nb-Z Z Z -Na-nq 3'
    안티센스: 3' np′-Na′-X′X′X′-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-Z′Z′Z′-Na′-nq′ 5'
    (IIIc)
    (화학식 IIIc에서, 각 Nb 및 Nb'는 독립적으로, 1-5개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내며, 및 각 Na 및 Na'는 독립적으로, 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드들을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.)
  11. 제1항에 있어서,
    듀플렉스 영역은 길이가 15-30개의 뉴클레오타이드 쌍인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  12. 제11항에 있어서,
    듀플렉스 영역은 길이가 17-23개의 뉴클레오타이드 쌍인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  13. 제11 항에 있어서,
    듀플렉스 영역은 길이가 17-25개의 뉴클레오타이드 쌍인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  14. 제11 항에 있어서,
    듀플렉스 영역은 길이가 23-27개의 뉴클레오타이드 쌍인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  15. 제11 항에 있어서,
    듀플렉스 영역은 길이가 19-21개의 뉴클레오타이드 쌍인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  16. 제13 항에 있어서,
    듀플렉스 영역은 길이가 21-23개의 뉴클레오타이드 쌍인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  17. 제1항에 있어서,
    각 가닥은 15-30개의 뉴클레오타이드들을 가지는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  18. 제1항에 있어서,
    뉴클레오타이드들 상의 변형은 LNA, HNA, CeNA, 2′-메톡시에틸, 2′-O-알킬, 2′-O-알릴, 2′-C-알릴, 2′-플루오로, 2′-데옥시, 2′-하이드록실 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  19. 제18항에 있어서,
    뉴클레오타이드들 상의 변형은 2′-O-메틸 또는 2′-플루오로 또는 둘 다인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  20. 제1항에 있어서,
    리간드는 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 1개 또는 그 이상의 GalNAc 유도체인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  21. 제1항에 있어서,
    리간드는
    Figure pat00079
    인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  22. 제1항에 있어서,
    리간드는 센스 가닥의 3' 말단에 부착되는 것을 특징으로 RNAi 제제.
  23. 제22항에 있어서,
    RNAi 제제는 하기 구조식으로 나타낸 바와 같이 리간드에 콘쥬게이트되는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제:
    Figure pat00080

    (여기에서, X는 O 또는 S이다.)
  24. 제23항에 있어서,
    RNAi 제제는 하기 구조식으로 나타낸 바와 같이 리간드에 콘쥬게이트되는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제:
    Figure pat00081
  25. 적어도 1개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 추가로 포함하는 제1항의 RNAi 제제.
  26. 제25항에 있어서,
    포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합은 한 가닥의 3'-말단에 있는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 가닥은 안티센스 가닥인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 가닥은 센스 가닥인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  29. 제1항에 있어서,
    듀플렉스의 안티센스 가닥의 5'-말단의 1 위치에서 염기쌍은 AU 염기쌍인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  30. 제1항에 있어서,
    Y 뉴클레오타이드들은 2'-플루오로 변형을 포함하는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  31. 제1항에 있어서,
    Y' 뉴클레오타이드들은 2'-O-메틸 변형을 포함하는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  32. 제1항에 있어서,
    p'>0인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  33. 제1항에 있어서,
    p'=2인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  34. 제33항에 있어서,
    q'=0, p=0, q=0이며, 및 p' 오버행 뉴클레오타이드들은 타겟 mRNA에 대하여 상보적인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  35. 제33항에 있어서,
    q'=0, p=0, q=0이며, 및 p' 오버행 뉴클레오타이드들은 타겟 mRNA에 대하여 비-상보적인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  36. 제33항에 있어서,
    센스 가닥은 총 21개의 뉴클레오타이드들을 가지며, 안티센스 가닥은 총 23개의 뉴클레오타이드들을 가지는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 1개의 np'는 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오타이드에 결합되는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  38. 제37항에 있어서,
    모든 np'들은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오타이드에 결합되는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  39. 제1항에 있어서,
    RNAi 제제는 표 1에 기록된 RNAi 제제들의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  40. 제1항에 있어서,
    RNAi 제제는 AD-51544, AD-51545, AD-51546, 및 AD-51547로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  41. 제40항에 있어서,
    RNAi 제제는 AD-51547인 것을 특징으로 하는 RNAi 제제.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 이중가닥 RNAi 제제를 함유하는 세포.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 RNAi 제제를 포함하는 약학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    RNAi 제제는 비완충용액으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 비완충용액은 식염수 또는 물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  46. 제43항에 있어서,
    상기 siRNA는 완충용액과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 완충용액은 아세테이트, 사이트레이트, 프롤레민, 카보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 완충용액은 인산완충식염수(PBS)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  49. 제43항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 리포좀인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  50. 제43항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 지질 배합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  51. 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 RNAi 제제와, 또는 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항의 약학적 조성물과 상기 세포내 상기 TTR의 발현을 억제하기에 효과적인 양으로 접촉시킴으로써, 상기 세포내 상기 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 TTR의 발현은 적어도 약10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%까지 억제되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    상기 세포는 시험관내에서 상기 RNAi 제제와 접촉되는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제51항에 있어서,
    상기 세포는 피험자내에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 피험자는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제54항에 있어서,
    상기 피험자는 TTR-관련 질병으로 고통받고, 상기 유효량은 치료적으로 효과적인 양인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제54항에 있어서,
    상기 피험자는 TTR-관련 질병이 발병할 위험에 있는 피험자이며, 상기 유효량은 예방적으로 효과적인 양인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 피험자는 TTR-관련 질병의 발병과 관련된 TTR 유전자 돌연변이를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제56항 또는 제57항에 있어서,
    TTR-관련 질병은 노인성 전신아밀로이드증(SSA), 전신 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증(FAP), 가족성 아밀로이드 심근증(FAC), 연수막/중추신경계(CNS) 아밀로이드증 및 고티록신혈증으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  60. 제54항에 있어서,
    상기 피험자는 TTR-관련 아밀로이드증을 가지며, 상기 방법은 상기 피험자내 아밀로이드 TTR 침전을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제54항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 피하, 정맥내, 근육내, 기관지내, 흉강내, 복막내, 동맥내, 림프, 뇌척수 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 투여수단들에 의해 상기 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제54항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 통해 상기 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 피하 투여는 피하 펌프 또는 피하 데포를 통한 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제54항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 상기 RNAi 제제가 상기 피험자의 특정 부위에 전달되도록 상기 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제64항에 있어서,
    상기 부위는 간, 맥락막망, 망막 및 췌장으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제64항에 있어서,
    상기 부위는 간인 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제64항에 있어서,
    상기 RNAi 제제의 전달은 간세포내에 존재하는 아시알로글리코단백질 수용체(ASGP-R)에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제54항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 약 0.25-50 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제54항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 2회 또는 그 이상의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 약 12시간마다 1회, 약 24시간마다 1회, 약 48시간마다 1회, 약 72시간마다 1회, 및 약 96시간마다 1회로 구성된 그룹에서 선택되는 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제54항에 있어서,
    피험자로부터 얻은 샘플내 TTR mRNA 발현 또는 TTR 단백질 발현의 수준을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제54항에 있어서,
    상기 RNAi 제제를 투여하는 것은 G-CSF, IFN-γ, IL-10, IL-12 (p70), IL1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, TNFα, 및 이들의 조합물들로 구성된 그룹에서 선택된 케모킨 또는 사이토킨의, 상기 피험자의 샘플내 수준에 기초하여 평가될 때, 상기 피험자내에 염증반응을 일으키지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제54항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 약학적 조성물을 사용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제73항에 있어서,
    상기 siRNA는 비완충 용액에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제74항에 있어서,
    상기 비완충 용액은 식염수 또는 물인 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제73항에 있어서,
    상기 siRNA는 완충 용액과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제76항에 있어서,
    상기 완충 용액은 아세테이트, 사이트레이트, 프롤레민, 카보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제77항에 있어서,
    상기 완충 용액은 인산완충식염수(PBS)인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제73항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 리포좀인 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    제1항 내지 상기 제41항 중 어느 한 항의 치료적으로 유효한 양 또는 예방적으로 유효한 양의 RNAi 제제 또는 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 상기 피험자에게 투여함으로써, 상기 피험자내 상기 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제80항에 있어서,
    상기 피험자로부터 얻은 샘플내 TTR 발현은 적어도 약 10%, 적어도 약20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%까지 억제되는 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제80항에 있어서,
    상기 피험자는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제80항에 있어서,
    상기 피험자는 TTR-관련 질병으로 고통받는 피험자인 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제80항에 있어서,
    상기 피험자는 TTR-관련 질병이 발병할 위험에 있는 피험자인 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제80항에 있어서,
    상기 피험자는 TTR-관련 질병의 발병과 관련된 TTR 유전자 돌연변이를 지닌 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제80항에 있어서,
    상기 TTR-관련 질병은 노인성 전신아밀로이드증(SSA), 전신 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증(FAP), 가족성 아밀로이드 심근증(FAC), 연수막/중추신경계(CNS) 아밀로이드증 및 고티록신혈증으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제80항에 있어서,
    상기 피험자는 TTR-관련 아밀로이드증을 가지며, 상기 방법은 피험자내 아밀로이드 TTR 침전을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제80항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 피하, 정맥내, 근육내, 기관지내, 흉강내, 복막내, 동맥내, 림프, 뇌척수 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 투여수단들에 의해 상기 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제80항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 통해 상기 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제89항에 있어서,
    상기 피하 투여는 피하 펌프 또는 피하 데포를 통한 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제80항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 RNAi 제제가 상기 피험자의 특정 부위에 전달되도록 상기 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 제91항에 있어서,
    상기 부위는 간, 맥락막망, 망막 및 췌장으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제91항에 있어서,
    상기 부위는 간인 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제91항에 있어서,
    상기 RNAi 제제의 전달은 간세포내에 존재하는 아시알로글리코단백질 수용체(ASGP-R)에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제80항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 0.05-50 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제80항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 둘 또는 그 이상의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제96항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 약 12시간마다 1회, 약 24시간마다 1회, 약 48시간마다 1회, 약 72시간마다 1회, 및 약 96시간마다 1회로 구성된 그룹에서 선택되는 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제80항에 있어서,
    피험자로부터 얻은 샘플내 TTR mRNA 발현 또는 TTR 단백질 발현의 수준을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제80항에 있어서,
    상기 RNAi 제제를 투여하는 것은 G-CSF, IFN-γ, IL-10, IL-12 (p70), IL1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, TNFα, 및 이들의 조합물들로 구성된 그룹에서 선택된 케모킨 또는 사이토킨의, 상기 피험자의 샘플내 수준에 기초하여 평가될 때, 상기 피험자내에 염증반응을 일으키지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제80항에 있어서,
    상기 RNAi 제제는 약학적 조성물을 사용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제100항에 있어서,
    상기 siRNA는 비완충 용액에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제101항에 있어서,
    상기 비완충 용액은 식염수 또는 물인 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제100항에 있어서,
    상기 siRNA는 완충 용액과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제103항에 있어서,
    상기 완충 용액은 아세테이트, 사이트레이트, 프롤레민, 카보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  105. 제104항에 있어서,
    상기 완충 용액은 인산완충식염수(PBS)인 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제100항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 리포좀인 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법으로서,
    세포내에서 TTR의 발현을 억제하기에 유효한 양으로, 상기 세포를 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 이중가닥 RNAi 제제는 표 1에 기록된 RNAi 제제들의 그룹들로부터 선택되며, 이것에 의해 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법으로서,
    세포내에서 TTR의 발현을 억제하기에 유효한 양으로, 상기 세포를 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 이중가닥 RNAi 제제는 AD-51544, AD-51545, AD-51546 및 AD-51547로 구성된 그룹에서 선택되며, 이것에 의해 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 방법으로서,
    상기 세포내에서 TTR의 발현을 억제하기에 유효한 양으로, 상기 세포를 이중가닥 RNAi 제제와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 이중가닥 RNAi 제제는 AD-51547이며, 이것에 의해 상기 세포내 트랜스티레틴(TTR)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    치료적으로 유효한 양 또는 예방적으로 유효한 양의 이중가닥 RNAi 제제를 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 이중가닥 RNAi 제제는 표 1에 기록된 제제들의 그룹에서 선택되며, 이것에 의해 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 것을 특징으로 하는 방법.
  111. 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    치료적으로 유효한 양 또는 예방적으로 유효한 양의 이중가닥 RNAi 제제를 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 이중가닥 RNAi 제제는 AD-51544, AD-51545, AD-51546 및 AD-51547로 구성된 그룹에서 선택되며, 이것에 의해 상기 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    치료적으로 유효한 양 또는 예방적으로 유효한 양의 이중가닥 RNAi 제제를 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 이중가닥 RNAi 제제는 AD-51547이며, 이것에 의해 상기 피험자내 TTR-관련 질병을 치료 또는 예방하는 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제46항의 방법을 수행하기 위한 킷트로서,
    a) 상기 RNAi 제제, 및
    b) 사용 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 킷트.
  114. 제74항의 방법을 수행하기 위한 킷트로서,
    a) 상기 RNAi 제제,
    b) 사용 설명서, 및
    c) 선택적으로, 상기 피험자에게 상기 RNAi 제제를 투여하기 위한 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 킷트.


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