KR20200036920A

KR20200036920A - 행동 변경 치료 방법

Info

Publication number: KR20200036920A
Application number: KR1020207006287A
Authority: KR
Inventors: 타마라 마에스; 데이비드 로트얀 포조; 크리스티안 그리난 페레; 메르세 파야스 리베리아; 로저 나달 알레마니; 안토니오 알마리오 가르시아
Original assignee: 오리존 지노믹스 에스.에이.
Priority date: 2017-08-03
Filing date: 2018-08-03
Publication date: 2020-04-07
Anticipated expiration: 2038-08-03
Also published as: RS66336B1; KR102912513B1; SI3661510T1; CN110996949A; IL272092B1; JP2020529995A; MX2023009388A; AU2018309372A1; LT3661510T; BR112020000827A2; AU2018309372B2; MX2020001323A; HRP20241716T1; EP4512473A3; EP3661510A1; IL272092A; SG11202000077RA; CA3071804A1; US20200323828A1; RU2020109167A

Abstract

본원발명은 KDM1A 저해제, 특히 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 사용하는 행동 변화를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

행동 변경 치료 방법

본 발명은 행동 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다.

예를 들어, 사회적 위축(social withdrawal)이나 공격적 행동과 같은 행동 변화는 오늘날 사회에 매우 일반적이고, 그 자체가 의학적 상태로서 임상의에게 간주된다. 여전히, 행동 변화의 치료는 의학적 과제로 남아 있다. 현재 사회적 위축, 공격적 행동 또는 다른 행동 변화의 치료를 구체적으로 목적하는 승인된 약물은 없다. 또한, 행동 변화를 치료하기 위해 사용되어 온 기존 약물들은 심각한 부작용을 유발할 수 있다; 예를 들어, 공격적 행동 및 다른 행동 변화를 치료하는데 사용되어 온 많은 항정신병제(신경 이완제 또는 주요 신경안정제라고도 함)들은 진정 작용(sedation)을 한다.

따라서, 행동 변화를 치료하기 위한 신규 및/또는 개선된 약물들, 특히 구체적으로 행동 변화를 치료하는데 허용된 새로운 메커니즘을 통해 작용하고/하거나 현재 치료보다 더 호의적인 부작용 프로파일을 나타내는 약물에 대한 강력하고 충족되지 않은 요구가 있다. 본 발명은 이러한 요구 및 다른 요구들을 다룬다.

본 발명은 KDM1A 저해제를 사용하여 행동 변화를 치료하는 신규한 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명은 행동 변화의 치료에 사용하기 위한 KDM1A 저해제를 제공한다.

또한 본 발명은 치료학적으로 유효량의 KDM1A 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자(특히 인간)에서 행동 변화를 치료하는 방법을 제공한다.

또한 본 발명은 행동 변화의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 KDM1A저해제의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 행동 변화의 치료를 위한 KDM1A 저해제의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 사회적 행동 변화다. 일부 구현예에서, 행동 변화는 공격성 또는 사회적 위축이다.

바람직한 구현예에서, KDM1A 저해제는 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(solvate)이다.

도 1은 실시예 3에서 보다 상세하게 기술된 바와 같은, 수컷 SAMP8 마우스의 거주자 침입자 시험에서, 총 공격 수에 의해 평가된 바와 같이, 공격적 행동에 대한 KDM1A 저해제 화합물 1(하기 및 실시예 1에서 정의된 바와 같은)의 처리 효과를 보여준다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 나타냈다. * p < 0.05; ** p < 0.01.
도 2는 실시예 3에서 보다 상세하게 기술된 바와 같은, 수컷 SAMP8 마우스의 거주자 침입자 시험에서, 클린치 공격 수에 의해 평가된 바와 같이, 공격적 행동에 대한 화합물 1의 처리 효과를 보여준다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 나타냈다. ** p < 0.01; *** p < 0.001.
도 3은 실시예 4에서 보다 상세하게 기술된 바와 같은, 격리된 래트 모델의 거주자 침입자 시험에서, 사회적 상호작용이 없는 시간(초 단위로 측정)에 의해 평가된 바와 같이, 사회적 회피에 대한 화합물 1의 처리 효과를 보여준다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 나타냈다. * p < 0.05; ** p < 0.01.
도 4는 실시예 4에서 보다 상세하게 기술된 바와 같은, 격리된 래트 모델의 거주자 침입자 시험에서, 회피 횟수에 의해 평가된 바와 같이, 사회적 회피에 대한 화합물 1의 처리 효과를 보여준다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 나타냈다. * p < 0.05; *** p < 0.001.
도 5는 실시예 5에서 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 관찰 챔버와 마우스 챔버 각각에서 소요된 시간(초 단위로 측정)에 의해 평가된 바와 같이, 3 개의 챔버 시험(TCT)에서 사회적 상호작용 행동에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 나타냈다. *** p < 0.001.
도 6은 실시예 5에서 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 새로운 마우스를 직접 탐색하는데 소비하는 시간에 의해 평가된 바와 같이, TCT에서 사회적 상호작용 행동에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 나타냈다. *** p < 0.001.

본 발명은 KDM1A 저해제가 행동 변화의 치료를 위한 치료제로서 유용하다는 발견에 기초하고, 이하 보다 상세하게 설명되며, 실시예에서 설명된다.

따라서, 본 발명은 행동 변화의 치료에 사용하기 위한 KDM1A 저해제를 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 치료학적으로 유효량의 KDM1A 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자(특히 인간)에서 행동 변화를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 행동 변화의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 KDM1A 저해제의 용도를 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 행동 변화의 치료를 위한 KDM1A 저해제의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, "행동 변화(behavior alteration)"는, 특히, 변화(alteration), 방해(disturbance), 기능 장애(dysfunction), 일탈(aberration), 장애(disorder) 또는 개체의 행동에 영향을 미치는 것, 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 유전적 또는 후천적 변이에 의해 유도거나 관련된 행동 변화, 질병과 관련된 행동 변화, 약물 치료에 의해 유도된 행동 변화, 급성 및/또는 만성 약물의 남용에 의해 유도된 행동 변화, 또는 불리한 사회적 환경(예를 들어: 아동기의 유기 또는 방치, 전쟁 같은 외상 경험(traumatic experiences) 또는 성인기의 성폭행)에 의해 유도된 행동 변화 등에 관한 것이다.

본 발명에 따른 행동 변화는 인지 기능에서의 변화(예를 들어, 기억 장애) 또는 기분(예를 들어, 우울)을 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 사회적 행동 변화다. 특히, 사회적 행동 변화는 변화, 방해, 기능 장애, 일탈, 장애 또는 개체의 사회적 행동에 영향을 미치는 것, 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 유전적 또는 후천적 변이에 의해 유도된 사회적 행동 변화(예를 들어, 사회적 상호작용 변화 또는 공격성), 질병과 관련된 사회적 행동 변화(예를 들어, 사회적 상호작용 변화 또는 공격성), 약물 치료에 의해 유도된 사회적 행동 변화(예를 들어, 사회적 상호작용 변화 또는 공격성), 급성 및/또는 만성 약물의 남용에 의해 유도된 사회적 행동 변화(예를 들어, 사회적 상호작용 변화 또는 공격성), 또는 불리한 사회적 환경(예를 들어: 아동기의 유기 또는 방치, 전쟁과 같은 외상 경험 또는 성인기의 성폭행)에 의해 유도된 행동 변화 등에 관한 것이다. 본 발명에 따른 사회적 행동 변화의 예는, 이에 제한되지 않으나, 그 중에서도 사회적 위축, 공격성 또는 무감각을 포함한다.

따라서, 본 발명은 또한 행동 방해(disturbance), 행동 기능 장애, 행동 일탈, 또는 행동 장애, 특히 사회적 행동 방해, 사회적 행동 기능 장애, 사회적 행동 일탈, 또는 사회적 행동 장애의 치료에 사용되기 위한 KDM1A 저해제에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 환자(특히 인간)에서 행동 방해, 행동 기능 장애, 행동 일탈, 또는 행동 장애(특히 사회적 행동 방해, 사회적 행동 기능 장애, 사회적 행동 일탈, 또는 사회적 행동 장애)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적으로 유효량의 KDM1A 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 사회적 행동 방해, 사회적 행동 기능 장애, 사회적 행동 일탈, 또는 사회적 행동 장애는, 특히 사회적 위축, 공격성, 또는 무감각일 수 있다. 또한, 앞서 언급한 임의의 조건은, 예를 들어 (i) 유전적 또는 후천적 변이에 의해 유도되거나 관련될 수 있고, (ii) 질병과 관련될 수 있으며, (iii) 약물 치료에 의해 유도될 수 있고, (iv) 급성 및/또는 만성 약물의 남용에 의해 유도될 수 있으며, 또는 (v) 이하에 보다 상세하게 기술된 것처럼 불리한 사회적 환경에 의해 유도될 수 있다.

본 발명에 따른 "사회적 위축(Social withdrawal)"은 특히 인간과 같은 사회적 종의 구성원에 대한 비정상, 병리학적 또는 사회적 상호작용의 부적절한 결핍 및/또는 감소된 정도의 사회적 상호작용(사회적 회피 포함), 특히 다른 사람들이 있을 때, 개인이 독단 행동을 일관되게(상황과 시간이 경과함에 따라) 표시하여, 종종 무관심이나 배제가 동반된 사회와 개인 간 관계에서 멀어지는 현상과 관련된다. 이와 관련하여, 사회적 위축(수동적 위축이라고도 할 수 있음)는 개인이 어떤 이유로든 다른 사람들과 상호작용하지 않기로 선택한 내부적인 요인으로 인해 발생하는 것으로 보인다. 본 발명에 따른 사회적 위축은 외부적인 요인들에 기인한 사회적 상호작용의 결핍을 나타내는데 사용되는 능동적인 사회적 격리, 예를 들어, 동료들이 그/그녀와 대화하기를 원하지 않기 때문에 개인이 혼자 머무는 과정을 포함하지 않는다(즉, 개인은 다른 사람들에 의해 격리된다). 본 발명에 따라 치료될 사회적 위축의 비-제한적 예는 유전적 또는 후천적 변이(예를 들어, COMT 포함)에 의해 유도되거나 관련된 사회적 위축, 질병(예를 들어, 자폐 범주성 장애(ASD, 예를 들어, 자폐증 또는 아스퍼거스 신드롬), 회피성 인격 장애(AvPD), 조현병(예를 들어, 분열형 및/또는 망상 장애 포함), 기분 장애(예를 들어, 주요 우울 장애; 기분 저하 장애; 또는 양극성 장애 포함), 약물 중독, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 치매(예를 들어, 알츠하이머병 포함), 편집성 성격 장애, 우울성 인격 장애, 분열정동 장애, 외상성 뇌 손상(TBI), 또는 섭식 장애(예를 들어, 신경성 폭식증 포함))과 관련된 사회적 위축, 약물 치료에 의해 유도된 사회적 위축, 급성 및/또는 만성 약물의 남용에 의해 유도된 사회적 위축(예를 들어, 의존 증후군 포함), 또는 불리한 사회적 환경(예를 들어, 아동기의 유기 또는 방치, 전쟁과 같은 외상 경험 또는 성인기의 성폭행)에 의해 유도된 사회적 위축 등을 포함한다.

본 발명에 따른 "공격성(aggressiveness)"은, 특히, 예를 들어 물리적 또는 언어적 대인관계 공격성(즉, 다른 대상을 향한), 및/또는 개인 내의(intrapersonal) 공격성(즉, 자기-공격성)을 포함하는 임의의 종류의 비정상, 병리학적 또는 부적절한 공격적 또는 폭력적 행동, 적대감 또는 동요에 관한 것이다. 본 발명에 따라 치료될 공격성의 비-제한적 예는, 이에 제한되지 않으나, 유전적 또는 후천적 변이(예를 들어, Trisomy 21, GABRA2, MAOA, SLC6A4, CHMP2B, VPS13A, PLA2G6, TBP, HTT, ANK3, EHMT1, MYCN, CASK, HDAC4, MLL/KMT2A, TCF4, CNTNAP2, NRXN1, ATN1, CTNNB1, MED12, KDM5C/JARID1C, CUL4B, SYN1, UBE2A, SMARCA2, HCFC1, HERC2, NDP, PAK3, ATP13A2, SPAST, NSD1, STAMBP, HPRT1, DJ1, TARDBP, MAPT 또는 AVPR1A 포함)에 의해 유도되거나 관련된 공격성, 질병(예를 들어, 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병(HD), 루이소체 치매(DLB), 파킨슨병(PD), 조현병(SZ), 양극성 장애(BPD), 우울증(DS), 외상성 뇌 손상(TBI), REM 수면 행동 장애(RBD), 치매, 치상핵적핵담창구 시상하핵 위축증(DRPLA), 뚜렛 증후군(GTS), 행동 장애(예를 들어, 사회화되지 않은 행동 장애, 사회화된 행동 장애, 또는 적대적 반항성 장애 포함)와 관련된 공격성, 약물 중독, 스트레스 관련 질병(예를 들어, 외상 후 스트레스 장애 포함), 자폐 범주성 장애(ASD), 경계선 인격 장애, 또는 성인 주의력결핍 과잉행동 장애) 포함), 약물 치료에 의해 유도된 공격성, 독소(예를 들어, 트리메틸틴)에 의해 유도된 공격성, 급성 및/또는 만성 약물의 남용에 유도된 공격성(예를 들어, 위축 상태 포함), 식이 결핍(dietary deficit)(예를 들어, Zn)에 의해 유도된 공격성, 수면 부족에 의해 유도된 공격성, 또는 불리한 사회적 환경(예를 들어: 아동기의 유기 또는 방치, 전쟁과 같은 외상 경험 또는 성인기의 성폭행)에 의해 유도된 공격성 등을 포함한다.

질병과 관련된 사회적 위축의 맥락에서 또는 질병과 관련된 공격성 맥락에서, 질병의 예로서 나열된 질병들은 마찬가지로 질병과 관련된 행동 변화의 맥락뿐만 아니라 질병과 관련된 사회적 행동 변화의 맥락에서도 질병의 예가 된다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 사회적 위축이다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 질병과 관련된 사회적 위축이다. 일부 구현예에서, 상기 질병은 CNS 질병이다. 일부 구현예에서, 상기 CNS 질병은 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)(예를 들어, 자폐증 또는 아스퍼거 신드롬과 같은 ASD), 회피성 인격장애(avoidant personality disorder, AvPD), 조현병(분열형 및/또는 망상장애 포함), 기분장애(mood disorder)(예를 들어, 주요 우울 장애, 기분 불쾌성 장애; 또는 양극성 장애), 약물 중독, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 치매(예를 들어, 알츠하이머병 포함), 편집성 인격 장애, 우울 인격 장애, 분열정동 장애(schizoaffective disorder), TBI, 또는 섭식 장애(예를 들어, 신경성 폭식증 포함)이다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 공격성이다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 질병과 관련된 공격성이다. 일부 구현예에서, 상기 질병은 CNS 질병이다. 일부 구현예에서, 상기 CNS 질병은 AD, HD, DLB, PD, SZ, BPD, DS, TBI, RBD, 치매, DRPLA, GTS, 행동 장애(예를 들어, 사회화되지 않은 행동 장애, 사회화된 행동 장애, 또는 적대적 반항 장애), 약물 중독, 스트레스-관련 장애(예를 들어, 외상 후 스트레스 장애 포함), ASD, 경계성 인격 장애 또는 성인 주의력 결핍 과잉행동장애이다. 바람직한 구현예에서, 상기 질병은 AD이다. 그러나, 상기 질병은 AD와 다를수도 있다. 예를 들어, 상기 질병은 HD, DLB, PD, SZ, BPD, DS, TBI, RBD, 치매, DRPLA, GTS, 행동 장애(예를 들어, 사화회되지 않은 행동 장애, 사회화된 행동 장애, 또는 적대적 반항 장애), 약물 중독, 스트레스-관련 질병(예를 들어, 외상 후 스트레스 장애 포함), ASD, 경계성 인격 장애 또는 성인 주의력 결핍 과잉행동 장애이다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 무감각(apathy)이다.

본 명세서에서 기술된 치료 방법 및 치료학적 용도에서, 본 명세서에서 이하에 보다 상세하게 기술된 것과 같은 KDM1A 저해제를 포함하는 임의의 KDM1A 저해제가 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법 및 용도에서 사용하기 위한 KDM1A 저해제는 화합물 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용해 화합물이 바람직하고, 특히 KDM1A 저해제는 화합물 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(비-염 형태(non-salt form))가 바람직하다. 이 화합물은 또한 본 명세서(실시예와 도면 포함)에서 화합물 1 또는 Comp. 1로서 지정된다. 명칭 "5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민", "화합물 1(Compound 1)" 또는 "Comp. 1"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.

따라서, 본 발명은 행동 변화의 치료에 사용하기 위한 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용해 화합물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 환자에게 치료학적으로 유효량의 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용해 화합물을 투여하는 것을 포함하는 환자(특히 인간)에서 행동 변화를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 행동 변화의 치료를 위해 의약을 제조하기 위한, 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용해 화합물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 행동 변화의 치료를 위한, 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용해 화합물을 제공하는 것이다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 사회적 행동 변화다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 사회적 위축이다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 공격성이다.

일부 구현예에서, 행동 변화는 무감각이다.

바람직하게는, 본 명세서에 기술된 치료 방법 및 용도에 사용하기 위한 상기 KDM1A 저해제는, 예를 들어 화합물 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 용매화물)은 경구 투여된다. 경구 섭취를 통해 투여될 수 있는 예시적인 제형은 하기에 더욱 상세하게 기재되어 있다.

앞서 설명한 바와 같이, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 행동 변화의 치료에 사용하기 위한 화합물 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용해 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 행동 변화의 치료에서 사용하기 위한 유리염기(비-염 형태)로서의 화합물 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민에 관한 것이고, 또한, 본 발명은 행동 변화의 치료에 사용하기 위한 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용해 화합물에 관한 것이다.

실시예에서도 설명된 바와 같이, 놀랍게도 본 발명의 맥락에서, 예를 들어 화합물 1과 같은 KDM1A 저해제는 행동 변화의 동물 모델(인간)에서의 잠재적인 치료 효과를 제공한다는 것이 발견되었다. 특히, KDM1A 저해제의 유리한 효과는 행동 변화의 다른 유형, 특히 공격성, 사회적 위축 및 다른 사회적 행동 변화에 대해 관찰되었다.

실시예 3 및 도 1 및 2에 보다 상세하게 예시된 바와 같이, 화합물 1과 같은 KDM1A 저해제는 공격성을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 공격성에 대한 화합물 1과 같은 관심 화합물의 효과를 시험하기 위해, 공격적 행동을 측정하기 위해 잘 확립된 방법을 사용하여 평가된 대조군 동물에 비해 변화된(증가된) 공격적 행동을 보이는 것으로 확인된 비히클-처리된 동물 중에서, 동물 모델(예를 들어, 설치류 모델)을 선택한 다음, 화합물을 이용한 상기 공격적 동물의 처리가 비히클-처리된 동물에 비해 이들의 공격적 행동을 감소시키는지, 또는 대조군 동물의 (정상) 수준으로 공격적 행동이 회복되기도 하는지 평가하였다. 동물의 공격적 행동은 공격적 행동 파라미터를 평가하기 위한 임의의 표준 방법, 예를 들어 실시예 3.1에 보다 상세하게 기술된 것과 같은 방법으로 수행될 수 있는 거주자-침입자(RI) 시험을 사용하여 평가될 수 있다. 공격성을 시험하기 위한 적합한 동물 모델의 예로서, 수컷 SAMP8 마우스를 사용할 수 있고, 대조군으로서 수컷 SAMR1 마우스를 사용할 수 있다. 실시예 3 및 도 1 및 2에 예시된 바와 같이, 비히클-처리된 수컷 SAMP8 마우스는 대조군 종 SAMR1에 비해 현저하게 증가된 공격적 행동을 나타내며, 이는 현저하게 증가된 총 공격 수, 특히 클린치 공격에 의해 나타난 바와 같다. KDM1A 저해제(특히 화합물 1)를 이용한 수컷 SAMP8 마우스의 처리는, 도 1 및 2에서 예시된 바와 같이 공격(총 공격 및 클린치 공격 모두) 수에 의해 이들의 공격성을 크게 감소시키고, 이는 화합물 1-처리된 SAMP8 마우스를 SAMR1 수준으로 회복시킨다. 따라서, KDM1A 저해제 화합물 1의 처리는 SAMP8 마우스의 변화된 공격적 행동을 교정시킬 수 있고, 이는 공격성 및 관련된 행동 변화를 치료하기 위한 KDM1A 저해제의 용도를 지지한다.

또한 공격성에 대한 치료적 효과를 발휘할 뿐만 아니라, 화합물 1과 같은 KDM1A 저해제는 실시예 4 및 도 3 및 4에 예시된 바와 같이, 사회적 위축과 같은 다른 행동 변화를 치료하는데에도 유용하다. 마우스가 세력권을 크게 다투는 반면, 래트는 보다 사교적인 종으로 알려져 있으며, 따라서 래트는 사회적 상호관계 행동 및 특히 사회적 위축을 평가하기에 특히 적합한 종이다. 사회적 위축을 평가하기에 적합한 모델은 래트 격리 양육 모델(rat isolation rearing model)이다. 이 모델에서, 래트는 이유(weaning) 후 격리되고, 이들의 사회적 행동을 전제로 하는 정상적인 환경을 빼앗았다. 래트의 발달 단계에서 격리(isolation)는 행동 변화, 특히 성체 동물에서 사회적 상호작용(사회적 회피)에 대한 관심 결핍으로 이어지고, 이는 인간 사회적 위축에 대한 모델로서 사용될 수 있다. 이어서, 이 모델에서 동물의 사회적 행동은 당해 분야에 공지된 이러한 평가를 위한 임의의 표준 방법, 예를 들어 거주자-침입자 시험을 사용하여 평가될 수 있다. 실시예 4 및 도 3 및 4에 예시된 바와 같이, 사회적 회피 파라미터는 비히클-처리되고 격리되지 않은 래트에 비해 비히클 처리되고 격리된 래트에서 크게 증가하였고, 이는 사회적 상호작용이 없는 시간(도 3) 및 회피(evitation) 횟수(도 4)에 의해 반영되는 것과 같다. 도 3에서 격리된 래트에서 사회적 상호작용이 없는 시간이 투여량 의존적으로 감소한 것과 도 4에서 비히클-처리되고 격리된 래트에서 크게 증가하고 KDM1A 저해제 화합물 1의 처리로 정상(즉, 격리되지 않은 래트 수준으로)으로 회복한 회피 횟수의 감소에 의해 보여진 것과 같이, KDM1A 저해제 화합물 1의 처리는 격리된 래트에서 사회적 회피를 크게 감소시킨다. KDM1A 저해제의 처리는 사회적 회피를 개선하거나 교정할 수 있게 하여 사회적 위축과 관련 사회적 행동 변화를 치료하기 위한 KDM1A 저해제의 용도를 지지한다.

사회적 행동 변화를 치료하기 위한 KDM1A 저해제의 유용성은 다른 널리 사용되는 사회적 행동 시험인 3개의 챔버 시험(TCT)을 사용하여 실시예 5 및 도 5 및 6에 추가로 예시되어 있다. TCT는 마우스에서 사회적 행동을 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 방법이고, 사회적 행동에 선천적이거나 후천적 결함이 있는 동물을 사용하여 사회적 상호작용 변화를 치료하기 위한 화합물의 효과를 평가하는 데 유용하다. TCT 시험에서, 실시예 5에서 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 3개의 챔버 아레나에 적응한 후, 마우스는 중간 챔버로 방출되고 다른 구획을 탐색할 수 있게 한다. 인접한 '마우스' 구획에는, 온순한 자극 마우스를 메쉬-와이어 용기에 위치시키는 동안, 다른 인접한 구획에는 유사한 용기를 자극 마우스가 없는 곳에 위치시켰다(관찰 구획). 자극 마우스가 구획에 접근하거나 회피하는 경향은 사회성의 척도를 제공한다. 실시예 5 및 도 5 및 6에 예시된 바와 같이, 화합물 1과 같은 KDM1A 저해제의 처리는 사회적 상호작용 변화를 나타내는 대상체에서 사회적 상호작용 행동/사회성을 회복할 수 있다. 실시예 5에 기술된 바와 같이, 대조군 종과는 달리, SAMR1, 암컷 SAMP8 마우스는 "관찰" 챔버보다 "마우스" 챔버에 대한 선호도를 나타내지 않으며, 또한 새로운 마우스를 탐색하는데 더 적은 시간을 소비하여, 따라서 사회적 행동의 결핍을 나타낸다. KDM1A 저해제 화합물 1을 사용한 암컷 SAMP8 마우스의 처리는, 사회화 챔버(마우스 챔버)에 대한 선호도(도 5 참조) 및 새로운 마우스를 탐색하는데 소비되는 시간(도 6 참조) 모두를 회복함으로써 나타내는 바와 같이, SAMP8 마우스의 사회적 상호작용 행동/사회성을 SAMR1 마우스 수준으로 완전히 회복한다.

중요하게는, 행동 변화의 치료에서 화합물 1과 같은 KDM1A 저해제의 치료 효과는 실시예 3 및 4에 예시된 바와 같이, 오픈 필드 및 십자형 높은 미로와 같은 진정 또는 불안 완화 효과를 측정하기 위한 표준 분석을 사용하여 진정 작용를 생성하지 않고 달성될 수 있다. 진정(sedation)은 현재 행동 변화를 치료하기 위해 사용되는 많은 약물에서 심각한 부작용이다. 예를 들어, 공격성을 치료하기 위해 사용된 항정신병 약물은 일반적으로 강한 진정을 유발한다. 따라서, KDM1A 저해제, 특히 화합물 1은 진정 부작용을 유발하지 않으면서 행동 변화를 치료하는데 사용될 수 있다는 점에서 현재 치료에 비해 매우 유리하다.

KDM1A 저해제

본 명세서에서 사용된 바와 같이, KDM1A 저해제는 KDM1A, 특히 인간 KDM1A를 저해하는 화합물이다.

모든 종류의 KDM1A 저해제는 본 발명에 따른 방법 및 용도에서 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 방법 및 용도에서 사용된 KDM1A 저해제는 소분자이다. 비가역적 및 가역적 KDM1A 저해제 모두 보고되어 왔으며, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 비가역적 KDM1A 저해제는 KDM1A 활성 부위 내 FAD 공동인자에 공유결합함으로써 이들의 저해 활성을 발휘하며, 일반적으로 2-(헤테로)아릴사이클로프로필아미노 모이어티(2-(hetero)arylcyclopropylamino moiety)와 같은 2-사이클릴-사이클로프로필아미노 모이어티(2-cyclyl-cyclopropylamino moiety)에 기초한다. KDM1A의 가역적 저해제도 개시되어 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 KDM1A 저해제의 비-제한적인 예는, 예를 들어 다음에 개시된 화합물 중 임의의 하나, 이들의 임의의 광학 활성 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/022489, WO2011/131576, WO2012/034116, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2013/025805, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2014/205213, WO2015/021128, WO2015/031564, US2015-0065434, WO2007/021839, WO2008/127734, WO2015/089192, CN104119280, CN103961340, CN103893163, CN103319466, CN103054869, WO2015/123408, WO2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2012/071469, WO2013/033688, WO2014/085613, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/079670, WO2017/090756, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106432248, CN106478639, CN106831489, CN106928235, CN105985265, WO2017/149463, WO2017/157322, WO2017/195216, WO2017/198780, WO2017/215464, WO2018/081342, WO2018/081343, US2017-0283397, 뿐만 아니라

;

;

;

;

;

(GSK-LSD1);

(T-3775440);

;

(써클리뎀스타트(seclidemstat));

;

;

; 또는

. 1,2-치환된 사이클로프로필 고리를 포함하는 상기-기재된 화합물 중 임의의 하나는 상응하는 트랜스-이성질체의 형태(여기서 사이클로프로필 고리의 2개의 치환기가 트랜스-배열인), 또는 각각의 특정 트랜스-이성질체(여기서 사이클로프로필 고리의 2개의 치환기는 도시된 구조에 도시된 것과 동일한 절대 배열(absolute configuration)을 갖거나, 사이클로프로필 고리에서 2개의 치환체는 각각 도시된 구조에 도시된 것과 반대 절대 구조를 갖는) 중 어느 하나의 형태로 사용될 수 있다.

또한 본 발명에 따라 사용되는 KDM1A 저해제의 비-제한적인 예는, 예를 들어 문헌 [K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27; DP Mould et al, Med. Res. Rev., 2015,35:586-618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov-2014; LY Ma et al, 2015, 58(4):1705-16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00037. Epub 2015 Feb 6; SL Nowotarski et al, 2015, 23(7):1601-12. doi: 10.1016/j.bmc.2015.01.049. Epub 2015 Feb 7. PMID:25725609; CJ Kutz et al Medchemcomm. 2014, 5(12):1863-1870 PMID: 25580204; C Zhou et al, Chemical Biology & Drug Design,2015, 85(6):659-671. doi:10.1111/cbdd.12461, epub 22-dec-2014; P Prusevich et al, ACS Chem Biol. 2014, 9(6):1284-93. doi: 10.1021/cb500018s. Epub 2014 Apr 7; B Dulla et al, Org Biomol Chem 2013,11, 3103-3107, doi: 10.1039/c3ob40217g; JR Hitchin et al, MedChemCommun,2013, 4, 1513-1522 DOI: 10.1039/c3md00226h; 및 Y Zhou et al, Biorg Med Chem Lett, 2015, online publication 20-Jun-2015, doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054]에 개시되어 있다.

본 발명의 방법/용도에서 사용될 수 있는 비가역적 KDM1A 저해제는, 제한없이, 다음에 개시된 화합물 중 임의의 하나, 이들의 임의의 광학 활성 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/131576, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2015/021128; WO2015/123408, WO2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2014/164867 WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106831489; K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett. 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; or P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27, 뿐만 아니라

;

;

;

;

(GSK-LSD1);

(T-3775440);

;

;

;

; 또는

. 1,2-치환된 사이클로프로필 고리를 포함하는 상기-기재된 화합물 중 임의의 하나는 상응하는 트랜스-이성질체의 형태(여기서 사이클로프로필 고리의 2개의 치환기가 트랜스-배열인), 또는 각각의 특정 트랜스-이성질체(여기서 사이클로프로필 고리의 2개의 치환기는 도시된 구조에 도시된 것과 동일한 절대 배열을 갖거나, 사이클로프로필 고리에서 2개의 치환체는 각각 도시된 구조에 도시된 것과 반대 절대 구조를 갖는) 중 어느 하나의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 방법/용도에 사용될 수 있는 가역적인 KDM1A 저해제는, 제한 없이,

WO2007/021839, WO2008/127734, WO2011/022489, WO2012/034116, WO2012/071469, WO2013/025805, US2015/0065434, WO2013/033688, CN103054869, CN103319466, WO2014/085613, CN103893163A, CN103961340, WO2014/205213, WO2015/031564, WO2015/089192, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO2017/079670, WO2017/090756, CN106432248, CN106478639, CN106928235에 개시된 화합물 중 임의의 화합물뿐만 아니라,

;

(써클리뎀스타트(seclidemstat));

이들의 임의의 광학 활성 입체이성질체, 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 용도에서, KDM1A 저해제는 비가역적 KDM1A 저해제, 바람직하게는 2-(헤테로)아릴사이클로프로필아미노 KDM1A 저해제이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "2-(헤테로)아릴사이클로프로필아미노 KDM1A 저해제" 또는 "2-(헤테로)아릴사이클로프로필아미노 화합물"은 1번 위치에서 아미노기로 치환되고(이는 임의로 치환됨), 2번 위치에서 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 사이클로프로필 고리를 포함하는 화학적 구조의 KDM1A 저해제를 의미한다(여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 치환됨).

KDM1A를 저해하기 위한 화합물의 능력은 당업계에 공지된 KDM1A 저해를 결정하기 위한 임의의 방법, 예를 들어 실시예 2에 개시된 방법을 사용하여 시험관 내에서(in vitro) 시험될 수 있다.

본 발명에 따른 방법 및 용도에 사용하기 위해 특히 바람직한 KDM1A 저해제는 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용해 화합물이다.

본 발명의 방법 및 용도에서 사용될 수 있는 다른 KDM1A 저해제는 다음의 화합물, 이의 임의의 광학 활성 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:

(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥사놀;

4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥산카르복시아마이드;

N-(4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)아세트아마이드;

N-(4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)메탄설폰아마이드;

(R)-1-(4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)피롤리딘-3-아민;

N1-((트랜스)-2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-올;

N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1.1'-바이페닐]3-일)메탄설폰아마이드;

N1-((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-메틸-N4-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-메틸-N4-((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1.1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)-N4-메틸사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-디아민;

N1-((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-디아민;

N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1,3-디아민;

N1-((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1,3-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1,3-디아민;

N1-((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((1S,2S)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((1R-2R)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

1-메틸-N4-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

4-(아미노메틸)-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산아민;

N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,3-디아민;

N1-((시스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

터트-부틸(4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트;

1-에틸-3-(4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)우레아;

4-모르폴리노-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산아민;

N1-((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-(2-(o-톨릴)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

4-(2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)페놀;

N1-(2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-(2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-(2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-(2-메틸-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(R)-1-(4-(((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)피롤리딘-3-아민;

(시스)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(1H-인다졸-6-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(1H-피라졸-5일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티오펜-2-일)페놀;

3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페놀;

3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-5-메톡시벤조나이트릴;

5-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-메틸페놀;

N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아마이드;

N-(3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페닐)-2-시아노벤젠설폰아마이드;

N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-시아노벤젠설폰아마이드;

6-아미노-N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-설폰아마이드;

N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아마이드;

N1-((시스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-((3-(피페라진-1-일)벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(6-((3-메틸벤질)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

3-((5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;

N1-((트랜스)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(o-톨릴)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N1-((트랜스)-2-메틸-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1S,2R)-2-(피리딘-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-디아민;

(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-디아민;

(시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-디아민;

(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-디아민;

(시스)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1S,2R)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4,-디아민;

(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N-(4'-((1R,2S)-2-(((시스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아마이드;

N-(4'-((1S,2R)-2-(((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아마이드;

N-(4'-((1S,2R)-2-(((시스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아마이드;

N-(4'-((1R,2S)-2-(((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아마이드;

(시스)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(시스)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-아민;

N-((트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)피페리딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)피페리딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)피롤리딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)피롤리딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아제티딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아제티딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아제티딘-3-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아제판-3-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)데카하이드로퀴놀린-4-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-2-아자스피로[4.5]데칸-8-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-아민;

N-((1S,2R)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1S,2S)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1R,2R)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1S,2R)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1R,2S)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-7-아자스피로[3.5]노난-2-아민;

N-(2-(o-톨릴)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-(2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-(2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-(2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-(2-메틸-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-(6-메톡시-4'-((트랜스)-2-(피페리딘-4-일아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아마이드;

N-(4'-((트랜스)-2-(피페리딘-4-일아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판-2-설폰아마이드;

1-(메틸설포닐)-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

1-(4-(((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)에타논;

4-(((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-카복사마이드;

N-((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-아마이드;

2,2,6,6-테트라메틸-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

1-메틸-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

1-이소프로필-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민;

4-(((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;

N-((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1S,2S)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((1R,2R)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-메틸-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(o-톨릴)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

N-((트랜스)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)피페리딘-4-아민;

(트랜스)-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-페닐-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-페닐-N-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판아민;

(트랜스)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판아민;

(트랜스)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(3'-트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판아민;

(트랜스)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판아민;

(트랜스)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)사이클로프로판아민;

(1S,2R)-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(1R,2S)-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(1S,2R)-2-페닐-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)사이클로프로판아민;

(1R,2S)-2-페닐-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)사이클로프로판아민;

(1S,2R)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판아민;

(1R,2S)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판아민;

(1S,2S)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판아민;

(1R,2R)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판아민;

(1S,2R)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민;

(1R,2S)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민;

(1S,2R)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(1S,2R)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판아민;

(1R,2S)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판아민;

(1S,2S)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판아민;

(1R,2R)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판아민;

(1S,2R)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민;

(1R,2S)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민;

(1S,2R)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)사이클로프로판아민;

(1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-페닐-N-(피롤리딘-3-일메틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-N-(아제티딘-3-일메틸)-2-페닐사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-(4-사이클로프로필페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-(나프탈렌-2-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

2-메틸-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-메틸-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)사이클로프로판아민;

(트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)사이클로프로판아민;

4-((4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;

1-((4-(메톡시메틸)-4-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)사이클로부탄카복실산;

N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}-1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소펜탄-2-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤자마이드;

4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조나이트릴;

(T-3775440);

(써클리뎀스타트(seclidemstat));

;

;

; 또는

.

약제학적 제형(Pharmaceutical Formulations)

KDM1A 저해제, 예를 들어 화합물 1을 그 자체로서 치료에 직접 사용하기 위해 투여하는 것도 가능하지만, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여되고, 상기 조성물은 활성 약학 성분으로서 상기 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함한다. 본 명세서의 KDM1A 저해제에 대한 임의의 언급은 그러한 화합물에 대한 언급, 즉 비-염 형태(예를 들어, 유리 염기로서) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 형태의 상응하는 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 대한 언급을 포함한다.

KDM1A 저해제를 그의 의도된 목적을 수행하는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 예로서, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 뇌내 포함), 또는 국소 경로에 의한 투여가 있다.

경구 전달을 위해서, 상기 활성 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 결합제(예를 들어, 젤라틴, 셀룰로오스, 검 트라가칸트), 부형제(예를 들어, 전분, 락토오즈), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 실리콘 디옥사이드), 붕해제(예를 들어, 알지네이트, 프리모젤, 및 옥수수 전분), 및 감미제 또는 풍미제(예를 들어, 글루코오스, 슈크로오스, 사카린, 메틸 살리실레이트, 및 페퍼민트)를 포함하는 제형에 통합시킬 수 있다. 상기 제형을 밀폐된 젤라틴 캡슐 또는 압착된 정제의 형태로 경구로 전달할 수 있다. 캡슐 및 정제를 임의의 통상적인 기법으로 제조할 수 있다. 상기 캡슐 및 정제를 또한 당해 분야에 공지된 다양한 코팅제로 코팅하여 상기 캡슐 및 정제의 풍미, 맛, 색상 및 모양을 개질시킬 수 있다. 또한, 액체 담체, 예를 들어 지방 오일을 또한 캡슐에 포함시킬 수 있다.

적합한 경구 제형은 또한 현탁액, 시럽, 츄잉검, 웨이퍼, 엘릭서 등의 형태일 수 있다. 경우에 따라, 특수 형태의 풍미, 맛, 색상 및 모양의 개질에 통상적인 작용제를 또한 포함시킬 수 있다. 또한, 삼킬 수 없는 환자에 있어서 장 공급 튜브에 의한 편의상의 투여의 경우, 활성 화합물을 허용가능한 친유성 식물성 오일 비히클, 예를 들어 올리브 오일, 옥수수 오일 및 잇꽃 오일에 용해시킬 수 있다.

상기 활성 화합물을 또한 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 사용 전에 용액 또는 현탁액의 형태로 전환시킬 수 있는 동결건조된 비경구로 투여할 수 있다. 상기와 같은 제형에서, 희석제 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 멸균수 및 생리식염수 완충제를 사용할 수 있다. 다른 통상적인 용매, pH 버퍼, 안정화제, 항균제, 계면활성제, 및 산화방지제를 모두 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 유용한 성분은 소듐 클로라이드, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 버퍼, 글리세린, 덱스트로스, 고정유, 메틸 파라벤, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 소듐 바이설페이트, 벤질알코올, 아스코르브산 등을 포함할 수 있다. 비경구 제형을 임의의 통상적인 용기, 예를 들어 바이알 및 앰플 중에서 보관할 수 있다.

국소 투여의 경우, 상기 화합물을 로션, 크림, 연고, 젤, 분말, 페이스트, 스프레이, 현탁액, 점적액 및 에어로졸로 제형화할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점제, 습윤제, 및 안정제를 상기 제형에 포함시킬 수 있다. 상기와 같은 작용제의 예는 비제한적으로, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨, 잔탄검, 페트롤라툼, 비즈왁스 또는 미네랄 오일, 라놀린, 스쿠알렌 등을 포함한다. 특수 형태의 국소 투여를 경피 패치에 의해 전달한다. 경피 패치의 제조방법은 예를 들어 문헌 [Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229](본 명세서에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다.

상기 화합물의 지속되는 방출을 위한 피하 이식이 또한 적합한 투여 경로일 수 있다. 상기 경로는 임의의 적합한 제형 중의 활성 화합물을 피하 공간, 예를 들어 전복벽에 이식하는 외과적 시술을 수반한다. 예를 들어, 문헌 [Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247]을 참조한다. 하이드로젤을 상기 활성 화합물의 지속되는 방출을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 하이드로젤은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 상기 하이드로젤은 전형적으로는 고분자량 생체적합성 중합체를 망상으로 가교결합시킴으로써 제조되며, 이는 수중에서 팽창하여 젤과 같은 물질을 형성한다. 바람직하게, 하이드로젤은 생분해성이거나 생흡수성이다. 본 발명의 목적을 위해서, 폴리에틸렌글리콜, 콜라겐 또는 폴리(글리콜릭-코-L-락트산)으로 제조된 하이드로젤이 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720]을 참조한다.

상기 활성 화합물을 또한 수용성 비-면역원성 비-펩타이드 고분자량 중합체에 접합시켜 중합체 접합체를 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 폴리에틸렌글리콜에 공유 결합시켜 접합체를 형성한다. 전형적으로, 상기와 같은 접합체는 개선된 용해도, 안정성, 및 감소된 독성 및 면역원성을 나타낸다. 따라서, 환자에게 투여시, 상기 접합체 중의 활성 화합물은 체내에서 보다 긴 반감기를 가질 수 있으며, 보다 양호한 효능을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218]을 참고한다. PEG화된 단백질은 현재 단백질 대체 요법 및 다른 치료학적 용도에 사용되고 있다. 예를 들어, PEG화된 인터페론(PEG-INTRON A®)은 B형 간염의 치료에 임상적으로 사용된다. PEG화된 아데노신 데아미네이즈(ADAGEN®)는 중증합병 면역 결핍증(SCID)의 치료에 사용되고 있는 중이다. PEG화된 L-아스파라기네이즈(ONCAPSPAR®)는 급성 림프모구성 백혈병(ALL)의 치료에 사용되고 있는 중이다. 상기 중합체와 상기 활성 화합물 및/또는 상기 중합체 자체 간의 공유 결합은 생리학적 조건 하에서 가수분해에 의해 분해 가능한 것이 바람직하다. "전구약물(prodrugs)"로서 공지된 상기와 같은 접합체는 상기 활성 화합물을 신체 내부에 쉽게 방출시킬 수 있다. 활성 화합물의 조절된 방출을 또한 상기 활성 성분을 당해 분야에 일반적으로 공지된 미세캡슐, 나노캡슐, 또는 하이드로젤에 통합시킴으로써 달성할 수 있다. 상기 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 전구약물은 비제한적으로 에스터, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히 염기, 쉬프 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 포함한다.

리포좀을 또한 본 발명의 활성 화합물에 대한 담체로서 사용할 수 있다. 리포좀은 다양한 지질, 예를 들어 콜레스테롤, 인지질, 지방산 및 이들의 유도체로 제조된 마이셀이다. 다양한 개질된 지질을 또한 사용할 수 있다. 리포좀은 상기 활성 화합물의 독성을 감소시키고 그의 안정성을 증가시킬 수 있다. 활성 성분을 함유하는 리포좀 현탁액의 제조방법이 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호; 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976)]을 참조한다.

경구 또는 비경구 조성물과 같은 약제학적 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "단일 투여 형태"는 개체에 투여하기 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 하나 이상의 적합한 약제학적 담체와 관련하여, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 함유한다.

치료적 적용에서, 약학 조성물은 의료 분야의 숙련가에 의해 결정되는 것과 같이, 치료될 질병에 적절한 방식으로 투여되어야 한다. 적절한 투여량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 질병의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 투여 방법 등과 같은 요인에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 적절한 투여량 및 투여 요법은 치료적 이점, 예를 들어 개선된 임상 결과, 예를 들어 보다 빈번한 완전한 또는 부분적 완화, 또는 더 긴 무병(disease-free) 및/또는 전반적인 생존, 또는 고통의 감소, 또는 임상의에 의해 주의된 바와 같은 임의의 다른 객관적으로 식별가능한 개선을 제공하기에 충분한 양의 약학 조성물을 제공한다. 일반적으로 효과적인 투여량은 실시예에 예시된 것과 같은 시험관내(in vitro) 또는 동물 모델 시험 시스템에서 유래된 투여량-반응 곡선과 같은 시험 모델을 사용하여 평가되거나 추정될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 투여 지침서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.

화합물 1과 같은 KDM1A 저해제는 경구로 투여될 때, 실시예 3 및 4에도 예시된 바와 같이, 경구 활성인 것으로서 행동 변화의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, KDM1A 저해제(예를 들어, 화합물 1)는 행동 변화의 치료를 위해 경구 경로로 투여된다.

본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자의 특정 동위 원자로 대체되는 KDM1A 저해제의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자(또는, 예를 들어 모든 수소 원자)가 중수소(deuterium) 원자(즉, ²H; "D"로도 지칭됨)로 대체되는 KDM1A 저해제의 용도를 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 KDM1A 저해제를 포함한다. 자연적으로 발생하는 수소는 약 99.98 mol % 수소 1(1H) 및 약 0.0156 mol % 중수소 (²H 또는 D)를 포함하는 동위 원소 혼합물이다. KDM1A 저해제의 하나 이상의 수소 위치에서 중수소의 함량은 당해 분야에 공지된 중수소화(deuteration) 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 예를 들어, KDM1A 저해제 또는 KDM1A 저해제의 합성에 사용되는 반응물 또는 전구체는, 예를 들어 중수(heavy water)(D₂O)를 사용하여 H/D 교환 반응시킬 수 있다. 추가로 적합한 중수소화 기술은 문헌 [Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014]에 기술되어 있다. 중수소의 함량은, 예를 들어 질량 분석법 또는 NMR 분광법을 사용하여 결정될 수 있다. 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 본 발명에 따라 사용되는 KDM1A 저해제는 중수소가 풍부하지 않은 것이 바람직하다. 따라서, KDM1A 저해제에서 자연적으로 발생하는 수소 원자 또는 ¹H 수소 원자가 존재하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 본 발명에 따라 사용되는 KDM1A 저해제에서 원자들 중 어느 것도 특정 동위원소로 대체되지 않는 것이 바람직하다.

KDM1A 저해제 또는 본 발명에 따라 사용되는 KDM1A 저해제를 포함하는 약학 조성물은 단일 요법(예를 들어, 임의의 추가 치료제를 동시에 투여하지 않거나, KDM1A 저해제로 치료될 동일한 행동 변화에 대해 추가 치료제를 동시에 투여하지 않음)으로 투여될 수 있다. 따라서, KDM1A 저해제 또는 KDM1A 저해제를 포함하는 약학 조성물은 행동 변화의 단일 치료 처리(예를 들어, KDM1A 저해제로 치료가 종료될 때까지 동일한 행동 변화에 대해 다른 치료제를 투여하지 않음)에 사용될 수 있다. 그러나, KDM1A 저해제 또는 KDM1A 저해제를 포함하는 약학 조성물은 또한 하나 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. KDM1A 저해제가 동일한 행동 변화에 대해 활성인 제 2 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은, 상응하는 화합물이 단독으로 사용될 때, 특히 각각의 화합물의 적은 투여량이 사용될 수 있을 때 달라질 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제와 KDM1A 저해제의 조합은 KDM1A 저해제 및 추가 치료제(들)의 동시/동반 투여(simultaneous/concomitant administration)(단일 의약 제제 또는 분리된 의약 제제), 또는 KDM1A 저해제 및 추가 치료제(들)의 순차적/별도 투여(sequential/separate administration)를 포함할 수 있다. 투여가 순차적인 경우, KDM1A 저해제 또는 하나 이상의 추가 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시적인 경우, 하나 이상의 추가 치료제는 KDM1A 저해제와 같은 동일한 약학 제형에 포함될 수 있거나, 하나 이상의 다른(별도의) 약학 제형(동일하거나 다른 경로의 투여를 통해 투여될 수 있음)으로 투여될 수 있다.

정의

달리 정의되지 않는한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

달리 정의되지 않는한, 다음의 정의는 본 발명의 명세서 및 청구범위에 걸쳐 적용된다.

본 발명의 목적을 위한 "환자(patient)" 또는 "개체(subject)"는 인간 및 다른 동물 모두, 특히 포유류, 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법 및 용도는 인간의 치료 및 수의학 적용 모두에 적용 가능하다. 바람직한 측면에서, 개체 또는 환자는 포유류이고, 가장 바람직한 측면에서 개체 또는 환자는 인간이다.

용어 "비정상(abnormal)"은 정상, 평균 또는 예상과 다른 것을 나타낸다.

용어 "부적절한(inappropriate)"은 무언가가 사회적 기준 및/또는 기대와 일치하지 않는 것을 나타낸다.

용어 "병리학적(pathological)"은 어떤 것이, 예를 들어 현상 또는 조건이, 질병 상태를 구성하거나 질병에 의해 변화되거나 유발되거나, 질병과 관련되는 것을 나타낸다.

용어 "치료(treatment)", "치료하는(treating)" 등은 본 명세서에서 일반적으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하도록 사용된다. 상기 효과는 질병(본 명세서에서, 행동 변화) 또는 이들의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있고/있거나 질병(즉, 행동 변화) 및/또는 질병으로 인한 증상 또는 부작용을 부분적 또는 완전히 치료 또는 개선하거나, 또는 질병 및/또는 질병으로 인한 증상 또는 부작용의 진행을 부분적 또는 완전히 중단시키는 관점에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료(treatment)"는 환자에서 질병(즉, 행동 변화)의 임의의 치료를 포함하며, 제한 없이, 다음 중 임의의 하나 이상을 포함한다: (a) 행동 변화의 발생에 취약하거나/위험이 있는 환자에서 행동 변화를 예방하는 것; (b) 행동 변화의 발병을 지연시키는 것; (c) 행동 변화를 저해하는 것, 즉 행동 변화의 발달/진행을 막거나, 지연시키거나 또는 늦추는 것; 또는 (d) 행동 변화를 완화시키는 것, 즉, 행동 변화의 (완전한 또는 부분적) 퇴행(regression), 교정(correction) 또는 완화(alleviation)를 유발하는 것. 본 발명은 이러한 형태의 치료 각각에 구체적이고 명백하게 관련된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이 "치료학적으로 유효한 양"은 개체에게서 목적하는 생물학적 효과(예를 들어, 치료 효과)를 생성시키기에 충분한 양을 지칭한다. 따라서, 화합물의 치료학적으로 유효한 양은 질병을 앓고 있거나 상기 질병에 민감한 환자에게 투여시, 질병의 치료, 및/또는 질병의 발병 또는 진행의 지연, 및/또는 질병의 하나 이상의 증상의 경감에 충분한 양일 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 명시된 화합물의 유리산 및/또는 염기의, 생물학적 유효성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염을 의미하고자 한다. 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 2개의 작용기 모두를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산 중 임의의 것과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 제조된 염들, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로포스페이트, 이하이드로포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부틸레이트, 카프로에이트, 헤파토네이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석세네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,5-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 피루베이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 또는 살리실레이트를 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, 라이신, 알지닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 용매화물"은 용질, 및 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매에 의해 형성된 가변 화학양론의 복합체를 지칭한다. 물과의 복합체는 수화물로 알려져 있다. 본 발명은 비-염 형태와 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 형태의 임의의 KDM1A 저해제의 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 비-API(API는 활성 약학 성분을 지칭함) 물질, 예를 들어 약품의 제형화에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제 및 윤활제를 지칭한다. 이들 물질은 미국 식품 의약품 안전청 및 유럽 의료 당국에 의해 공포된 것들을 포함하여 확립된 정부 표준에 따라 인간에 투여하기에 일반적으로 안전하다. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "소분자"는 분자량이 900 달톤 미만, 바람직하게는 500 달톤 미만인 유기 화합물을 지칭한다. 분자량은 분자의 질량이며, 각 구성요소의 원자량에 분자식의 해당 원소의 원자 수를 곱한 값으로 계산된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"(또는 "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)", "함유하다(contain)", "함유하다(contains)", 또는 "함유하는(containing)")는, 명시적으로 다르게 명시되거나 또는 문맥상 모순되지 않는 한, "특히, 포함하는(containing, inter alia)", 즉, "추가 선택적 요소 중에서 ... 포함하는(containing, among further optional elements, ...)"의 의미를 갖는다. 이에 더하여, 이 용어는 "필수적으로 이루어지는"과 "이루어지는"의 좁은 의미도 포함한다. 예를 들어, 용어 "B와 C를 포함하는 A"는 "특히, B와 C를 함유하는 A"의 의미를 가지며, 상기 A는 추가 선택적 요소를 가질 수 있으나(예를 들어, "B, C 및 D를 함유하는 A"도 포함될 수 있다), 이 용어는 "B와 C를 필수적으로 이루어지는 A"의 의미와 "B와 C로 이루어진 A"의 의미(즉, B 및 C 이외의 다른 성분은 A에 포함되지 않음)도 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 명시적으로 다르게 명시되거나 문맥상 모순되지 않는 한, 용어 "한(a)", "한(an)", 및 "그(the)"는 "하나 이상" 및 "적어도 하나"와 상호 교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들어, "한(a)" KDM1A 저해제는 "하나 이상의" KDM1A 저해제를 포함하는 조성물을 지칭하는 것으로 해석될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 예시한다. 물론, 실시예는 단지 본 발명의 특정 구현예만을 예시하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 결과는 도면과 도면 범례에 표시되고 설명된다.

실시예 1: 재료

화합물 1(또는 Comp. 1)은 (-) 5-(((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민으로도 알려진 화합물 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민이고, 상기 화학적 구조는 아래에 나타냈다.

이 화합물은 WO2012/013728에 개시된 것처럼 얻을 수 있다.

실시예 2: 시험관 내(In vitro) KDM1A 저해제 분석

KDM1A에 대한 화합물의 저해 활성은 아래에 기술된 방법을 사용하여 결정할 수 있다.

인간 재조합 KDM1A 단백질(GenBank accession no NM_015013, N-말단에 GST 태그된 아미노산 158-end, MW: 103 kDa)이 사용되었다.

30 μM 내지 1 nM 범위의 시험 화합물의 연속 3배 희석을 분석 버퍼(50 mM 소듐 포스페이트 pH 7.4)에서 15분동안 인간 재조합 KDM1A 효소(BPS Bioscience, Ref. 50100)로 얼음 상에서 전배양하였다. 저해제 각각의 농도를 이중으로 시험하였다. 디메틸 H3K4 펩타이드 기질(Anaspec, Ref. 63677)의 첨가에 의해 KDM1A appK_M 에서 효소 반응을 개시하였다. 37℃에서 30분간 배양한 후, Amplex Red 시약과 horseradish peroxidase(HRP) 용액을 효소 반응에서 형성되는 H₂O₂를 검출하기 위해 첨가한 후, 공급업체(Invitrogen)가 제공한 권장사항에 따랐다. 혼합물을 5분간 실온, 암실에서 배양하고, Amplex Red 시약의 고형광 레조루핀(resorufin)으로의 전환을 Infinite F200 Tecan fluorescence microplate reader(λ여기=540 nm, λ방출=590 nm)을 사용하여 분석하였다. KDM1A의 최대 탈메틸화 효소 활성은 저해제의 부재 하에서 얻었으며, KDM1A의 부재하에서 배경 형광이 교정되었다. 각 저해제의 IC₅₀ 값은 최소 2개의 독립적인 시험에서 GraphPad Prism5 Software로 계산되었다.

화합물 1은 본 명세서에 기재된 KDM1A 분석에서 얻은 101 ± 40 nM의 평균 IC₅₀ 값으로 나타난 바와 같은, KDM1A 저해제이다.

실시예 3: 공격적 행동에 대한 KDM1A 저해제의 효과 평가

공격적 행동에 대한 KDM1A 저해제 화합물 1의 효과를 거주자-침입자(RI) 시험을 사용하여 SAMP8 수컷 마우스에서 평가하였다. RI 시험은 사회적 행동, 특히 반-자연적 환경에서 공격적 행동을 측정하는 표준화된 방법이다.

3.1 방법

SAM 마우스 모델을 교토대학교의 AKR/J 마우스 종으로부터 개발하였다. SAMP8 리터(litter)는 심각한 노화를 보였으며, 이러한 특성을 더욱 조사하고 전파하기 위해 선택되었다. SAMR1 리터는 정상적인 노화를 나타내었고, 노화-저항성 종으로서 선택되었다.

이 연구에서, 수컷 SAMP8 동물을 수령 5개월부터 비히클(n=5), 0.32 mg/kg/day의 화합물 1(n=8), 또는 0.96 mg/kg/day의 화합물(n=8)로 5주동안 처리한 다음, RI 시험을 수행하였다. 비히클(1.8% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, Sigma-Aldrich, Spain) 또는 화합물 1을 식수에 투여하였다. 비히클로 처리된 SAMR1 마우스를 대조군(n=6)으로 포함시켰다. 모든 약물을 식수로 투여시키고, 비히클로 희석하였다. 약물 농도를 체중의 함수로 매주 계산하였고, 식수 소비량의 함수로 교정하였다.

거주자-침입자(RI) 시험을 다음과 같이 수행하였다: 시험 대상자(거주자)를 이들의 홈 케이지에 잠자리 변화 없이 일주일동안 유지시켰다. 시험 당일에, 상당히 어리고 작은 대상자(침입자, 90일령 C57BL6 마우스)를 거주자 홈 케이지에 도입시켰다. 세션(20분)을 비디오-기록하였고, 사회적 상호작용(시험된 파라미터: 사회적 상호작용 및 양육) 및 공격적 행동(시험된 파라미터: 측정된 세 가지 공격적 행동 파라미터의 합계로서 측면 위협, 클린치 공격, 유지 행동 및 총 공격)을 처리에 대한 시각 장애 실험자로 분석하였다.

통계 분석: SAMR1 및 SAMP8 비히클 군을 t-검정(t-Test)으로 비교하였다. SAMP8 군 중에, 다른 처리는 던넷(Dunnet) 및 SNK 포스트-Hoc 분석을 사용하여 일원분산 분석(oneway-ANOVA)으로 비교하였다.

3.2 결과

RI 시험에서 SAMP8 마우스의 공격적 행동을 SAMR1 마우스의 것과 비교할 때, 총 공격 수, 특히 클린치 공격의 수는 도 1 및 2에서 보는 바와 같이, 비히클-처리된 SAMR1 마우스에 비해 비히클-처리된 SAMP8 마우스에서 상당히 증가되었으며, 이는 기준 종 SAMR1과 비교하여 SAMP8 수컷 마우스가 변화된(증가된) 공격적 행동을 나타낸다는 것을 가리킨다. 화합물 1을 사용한 SAMP8 마우스의 처리는, 도 1 및 2에 나타난 바와 같이, SAMP8 마우스를 SAMR1 수준으로 공격 수를 낮췄다. 따라서 화합물 1은 SAMP8 마우스에서 공격성을 급격하게 감소시켜, 상기 동물의 변화된 공격적 행동을 교정시켰다.

비히클-처리된 SAMP8 동물은 비히클-처리된 DAMR1 마우스에 비해 사회적 상호작용에 소요된 시간에서 크게 다른점을 보여주지 못했다. 비히클-처리된 SAMP8 마우스와 SAMR1 마우스에서의 양육 수에서 유의미한 차이가 관찰되지 않았고, 화합물 1을 사용한 처리는 SAMP8 마우스에서 이 판독에 영향을 미치지 않았다.

3.3 공격적 행동에 대한 KDM1A 저해제의 효과는 진정 작용(sedation)에 의한 것이 아니다

SAMP8의 공격적 행동에 대한 화합물 1의 효과가 동물의 공격성에 대한 화합물의 직접적인 효과에 기인하고, 화합물의 잠재적 진정 효과에 의해 유발되는 것이 아니라는 것을 확인하기 위해, 수컷 SAMP8 마우스의 불안 및 운동 활성에 대한 화합물1 의 효과는 하기에 기술된 오픈 필드(OF) 및 십자형 높은 미로(EPM) 시험을 사용하여 연구되었다.

3.3.1 방법

동물(n= 8/group)을 비히클, 0.32 또는 0.96 mg/kg/day의 화합물 1로 수령 5개월부터 처리하였고, 처리 7개월째까지는 1주 간격으로 순차적으로 OF 및 EMP 시험을 수행하였다.

비히클 (1.8% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, Sigma-Aldrich, Spain) 또는 KDM1A 저해제(화합물 1)을 식수에 투여하였다. 비히클 처리된 SAMR1 마우스를 대조군으로 포함하였다(n=8). 모든 약물을 식수를 통해 투여하였고, 비히클에 희석하였다. 약물 농도는 체중의 함수(function)로 매주 계산되었고, 식수 소비의 함수로 교정되었다.

OF 및 EPM 시험은 다음과 같이 수행되었다:

오픈 필드(OF): 자발적 탐색 행동을 분석하기 위해 25-cm 높은 벽을 갖는 50Х50-cm의 흰색 플라스틱 아레나를 사용하였다. 장치의 바닥을 25개의 동일한 정사각형으로 나누었다. 각 동물의 움직임을 5분동안 비디오-기록하였다. 운동 활성을 SMART^® (v3.0, PanLab, SLU, Spain)을 사용하여 캡쳐된 이미지를 비디오-추적함으로써 분석하였다.

십자형 높은 미로(EPM): EMP는 중앙 정사각형에 연결되어 서로 직각을 이루는 3개의 팔로 이루어져 있으며, 바닥에서 50 cm 높이를 유지하였다. 반대쪽 팔 중 2개는 벽이 높았으나(닫힌 팔(enclosed arms), 30 x 5 x 15cm), 다른 두 팔은 열린 팔(opened arms) (30 x 5 x 0 cm)이었다. 동물을 닫힌 팔을 향하게 놓고, 그 움직임을 5분동안 비디오-기록하고 SMART^® (v3.0, PanLab, SLU, Spain)을 사용하여 비디오-추적으로 분석하였다.

통계 분석: SAMR1 및 SAMP8 비히클 군을 t-검정으로 비교하였다. SAMP8 군 중에, 다른 처리를 던넷(Dunnet) 및 SNK 포스트-Hoc 분석을 사용하여 일원분산 분석(oneway-ANOVA)으로 비교하였다.

3.3.2 결과

OF 시험에서 비히클-처리된 SAMR1 마우스와 비히클-처리된 SAMP8 마우스 간에 유의미한 차이가 관찰되지 않았고, 화합물 1의 처리가 운동 활성 또는 중심 구역에서 소비된 시간에 유의한 영향을 미치지 않았다. SAMP8 마우스는 SAMR1 마우스에 비해 EPM의 열린 팔에서 상당히 증가된 시간을 보냈지만, 이 행동은 화합물 1에 의해 크게 변형되지 않았다. 따라서, 화합물 1은 SAMP8 마우스에서 불안 완화 또는 진정 작용을 갖지 않았다.

요약하면, 실시예 3에서 얻은 데이터 및 결과는 KDM1A 저해제 화합물 1이 장기간 치료를 위해 마우스에 의해 내성이 우수하고, 공격성을 크게 감소시키는 투여량으로 투여되었지만, SAMP8 마우스에서 진정제 또는 불안 완화제로서 작용하지 않았다는 것을 보여준다. 따라서, 실시예 3은 KDM1A 저해제, 특히 화합물 1이 진정 작용을 일으키지 않고 공격성과 같은 행동 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다는 발견을 지지한다.

실시예 3에 기술된 프로토콜을 사용하여, 행동 변화를 개선하는 효과(예를 들어, 공격성을 개선하는 효과 포함)는 다른 KDM1A 저해제로 입증할 수 있다.

실시예 4: 사회적 위축에 대한 KDM1A 저해제의 효과 평가

마우스가 세력권을 크게 다투는 반면, 래트는 보다 사교적인 종으로 알려져 있다. 행동 변화의 치료에 대한 화합물 1과 같은 KDM1A의 치료 효과를 추가로 특징짓기 위해, 또 다른 유형의 행동 변화인 사회적 위축에 대한 화합물 1의 효과를 래트 분리 양육 모델을 사용하여 래트에서 평가하였다.

이 모델에서, 생후 21일(PND21)에 이유시킨 후, 쥐를 격리시키고 이들의 사회적 행동을 전제로 하는 정상적인 환경을 빼앗았다. 래트의 발달의 이 단계에서의 격리는 행동 변화, 특히 사회적 상호작용에 대한 관심 결핍으로 이러질 수 있으며, 이는 인간 사회적 위축의 모델로 사용될 수 있다.

4.1 방법

이유(weaning) 직후(산후 21-24일 후), 48개의 Spraque-Dawley 수컷 래트를 2개의 군으로 나누었다: 대조군(비격리; n=12), 케이지 당 3-4마리 동물 유지; 격리(n=36), 케이지 당 1마리 동물. 출생 후(PND) 61일째에 시작하여, 성체의 격리된 수컷 래트를 비히클, 0.16 mg/kg/day의 화합물 1 또는 0.48 mg/kg/day의 화합물 1(n=12/group)로 5주동안 처리하였다. 투여 경로는 식수 및 비히클 1.8% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이었다. 약물 농도를 체중 및 물 소비량에 의해 매주 조정하였다. 처리 마지막 주 동안에는, 모든 동물들을 사회적 행동을 평가하기 위해 RI(PND94) 시험하였고, 다른 날에는 불안 행동을 평가하기 위해 EMP(PND87-88) 시험하였다.

상기 실시예 3에서 마우스에 대해 기술된 것과 유사한 프로토콜로 다음과 같이 거주자-침입자(resident-intruder; RI) 시험을 수행하였다: 간략하게, 시험 대상자(거주자)를 이들의 홈 케이지에 잠자리 변화 없이 일주일동안 유지시켰다. 시험 당일에(PND94), 상당히 어리고 작은 대상자(침입자; 50일령 Spraque-Dawley 래트)를 거주자 홈 케이지에 도입시켰다. 세션을 15분동안 비디오-기록하였고, 사회적 상호작용(측정된 파라미터: 능동 및 수동적 사회적 상호작용, 사회적 상호작용이 없는 회피 및 시간) 및 시험 대상자의 공격성 행동을 처리에 대한 시각 장애 실험자로 분석하였다.

EPM(Elevated Plus Maze) 시험은 다음과 같이 위의 실시예 3의 마우스에 대해 기술된 것과 유사한 프로토콜에 따라 수행되었다: EPM은 중앙 정사각형에 연결되어 서로 직각을 이루는 4개의 팔로 이루어져 있으며, 바닥에서 50cm 높이를 유지하였다. 반대쪽 팔 중 2개는 벽이 높았고(닫힌 팔, 46.5 x 12 x 42cm), 다른 두 팔은 열린 팔 (46.5 x 12 x 0.3 cm)이었다. 동물을 닫힌 팔을 향하게 놓고, 그 움직임을 5분동안 비디오-기록하고 SMART^® (v2.5.21, PanLab, SLU, Spain)을 사용하여 비디오-추적으로 분석하였다.

통계 분석: 격리되지 않은 비히클 군 및 격리된 비히클 군을 t-검정으로 비교하였다. 격리된 군 중에, 다른 처리는 던넷(Dunnet) 및 SNK 포스트-Hoc 분석을 사용하여 일원분산 분석(oneway-ANOVA)으로 비교하였다.

4.2 결과

수행한 RI 시험은 래트의 공격적인 행동을 나타내지 않았으며, 격리가 능동적 또는 수동적 사회적 상호작용에 크게 영향을 미치지 않았다. 그러나, 사회적 상호작용이 없는 시간(도 3) 및 회피 횟수(도 4)에 의해 평가된 바와 같이, 사회적 회피 파라미터는 비히클-처리되고 격리되지 않은 래트에 비해 비히클-처리되고 격리된 래트에서 크게 증가하였다. 격리된 랫트에서 사회적 상호작용이 없는 시간은 화합물 1 로의 처리에 의해 투여량 의존적으로 감소하였고, 격리된 랫트에서 크게 증가된 회피 횟수는 화합물 1로 처리함으로써 정상(즉, 격리되지 않은 랫트 수준으로)으로 회복되었다(도 3 및 4 참조).

EPM 시험에서, 비히클-처리되고 격리된 래트와 비히클-처리되고 격리되지 않은 래트 사이에 차이가 관찰되지 않았다. EPM에서 평가된 바와 같이, 화합물 1은 래트에서 불안 또는 운동 활성(locomotor activity)에 유의한 영향을 미치지 않았으며, 이는 RI 시험에서 측정된 사회적 회피 파라미터에 대한 화합물 1에 의해 유리한 효과가 약물의 진정 효과에 의한 것이 아님을 나타낸다.

요약하면, 실시예 4에서 얻은 데이터 및 결과는 KDM1A 저해제 화합물 1이, 진정 작용을 유발하지 않고 이유(weaning) 후 격리된 래트에서, 장기간 치료, 교정된 행동 변화, 특히 사회적 회피를 위한 래트에 의해 잘 견딜 수 있는 용량으로 투여됨을 보여준다 . 따라서 실시예 4는 KDM1A 저해제, 특히 화합물 1이 사회적 위축을 포함하는 행동 변화의 (비-진정제) 치료에 사용될 수 있다는 발견을 추가로 지지한다.

실시예 4에 기술된 프로토콜을 사용하여, 행동 변화를 개선하는 효과(예를 들어, 사회적 위축을 개선하는 효과 포함)는 다른 KDM1A 저해제로 입증할 수 있다.

실시예 5: 마우스에서 3개의 챔버 시험(TCT)을 사용한 KDM1A 저해제 효과의 평가

KDM1A 저해제 화합물 1을 추가의 동물 모델에서 사회적 행동 변화, 3개의 챔버 시험(TCT)에 대해 추가로 시험하였다. TCT는 마우스의 사회적 행동을 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 방법이며, 사회적 행동에 선천적이거나 후천적 결함을 나타내는 동물을 사용하여 사회적 상호작용 변화를 치료하기 위해 화합물의 효과를 평가하는데 사용될 수 있다.

이 시험에서, 3개의 챔버 공간에 적응한 후, 마우스를 중간 챔버로 풀어서 다른 구획을 탐색하도록 했다. 인접한 '마우스' 구획에서, 온순한 자극 마우스가 메쉬-와이어 용기에 위치하는 동안, 다른 인접한 구획에서, 유사한 용기가 자극 마우스 없이 놓여졌다(관찰 구획). 자극 마우스로 구획에 접근하거나 회피하는 경향은 사회적 상호작용 행동/사회성의 척도를 제공한다. 야생형 마우스는 사회적 상호작용을 선호하고 관찰 구획과 비교하여 마우스 구획에서 더 많은 시간을 보낸다.

5.1 방법

이 연구에서, 8 개월령 암컷 SAMP8 마우스를 담체(n=9) 또는 0.96 mg/kg/day의 화합물 1(n=12)로 4 개월 동안 처리한 후 TCT를 수행하였다. 비히클(1.8% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, Sigma-Aldrich, Spain) 또는 화합물 1(담체 내 희석)을 식수에 투여하였다. 담체로 처리된 SAMR1 마우스를 대조군(n=11)으로 포함시켰다. 약물 농도는 체중의 함수로 매주 계산되었고, 식수 소비의 함수로 교정되었다.

TCT는 양쪽 측면 챔버에 배치된 2 개의 동일한 작은 금속 케이지를 갖는 3 개의 동일한 연속 챔버(15 x 15 x 20 cm)를 갖는 플렉시글래스(Plexiglas) 투명 박스에서 수행되었다. 인접한 챔버들이 연결되었고 동물들은 서로 자유롭게 움직일 수 있었다. 시험 대상자(SAMR1 또는 SAMP8 암컷 마우스)는 5 분 동안 장치를 탐색하도록 하였다. 이 습관화 시간은 챔버 중 하나를 선호하는 동물을 피하기 위해 모니터링되었다. 그런 다음, 새로운 암컷 마우스를 금속 케이지(마우스 챔버) 중 하나에 도입하고 다른 케이지(관찰 챔버)는 빈 채로 두었다. 각각의 챔버에서 소비된 시간 및 새로운 마우스의 직접적인 탐색 시간은 총 관찰 시간 10분 동안 측정되었다.

통계 분석: SAMR1 마우스에 대한 SAMP8의 신규 마우스 및 비히클-처리된 SAMP8 마우스에 대한 화합물 1이 처리된 SAMP8의 신규 마우스의 탐색 차이의 중요성을 t 검정을 사용하여 평가하였다. 챔버 선호도(chamber preference)의 중요성을 평가하기 위해 이원분산 분석(2 way ANOVA)이 사용되었다. ***: p < 0.001.

5.2 결과

이 시험에서 얻은 결과는 표 5 및 6에 나타내었다. 도 5에 나타난 것과 같이, 담체-처리된 SAMR1 암컷 마우스가 관찰 챔버와 비교하여 마우스 챔버에서 더 많은 시간을 보냈다. 대조군 SAMR1 동물과는 반대로, 담체-처리된 암컷 SAMP8 마우스는 관찰 챔버보다 마우스 챔버를 선호하지 않았고(도 5 참조), 또한 SAMR1 마우스와 비교하여 새로운 마우스를 탐색하는데 더 적은 시간을 보내어(도 6 참조) 사회적 행동에서 결여를 보였다. KDM1A 억제제 화합물 1을 사용한 암컷 SAMP8 마우스의 처리는 사회화 챔버(마우스 챔버)에 대한 선호도(도 5) 및 SAMP8 마우스의 새로운 마우스를 SAMR1 수준으로 탐색하는데 소비 된 시간(도 6) 둘 다를 회복시켰다. 따라서, 화합물 1은 SAMP8 마우스의 사회적 상호작용 변화/사회성 결여를 완벽히 교정하였다.

실시예 5에서 얻은 결과는 추가로 화합물 1과 같은 KDM1A 저해제는 사회적 행동 변화의 처리(비-진정제(non-sedative))에 대해 사용될 수 있다.

실시예 5에 기술된 프로토콜을 사용하여, 사회적 행동 변화를 개선하는 효과는 다른 KDM1A 저해제로 입증할 수 있다.

본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.

본 명세서에서 언급된 간행물, 특허 및 특허 출원은 본 출원의 출원일 이전에 이들의 개시만을 위해 제공된다. 본 명세서의 어떠한 것도 이들이 본 출원의 선행기술로 인정되는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명은 이들의 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 본 발명은 추가로 교정될 수 있으며, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따라 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적응을 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 또는 통상적인 관행 내에 있고, 전술한 청구 범위에서 설명된 본 발명의 주요 특징에 적용될 수있는 본 개시로부터의 이탈을 포함한다.

Claims

행동 변화의 치료에 사용하기 위한 KDM1A 저해제.
행동 변화의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 KDM1A 저해제와 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 행동 변화는 사회적 행동 변화인 화합물 또는 약학 조성물.
상기 행동 변화는 사회적 위축인 제1항 또는 제3항의 화합물 또는 제2항 또는 제3항의 약학 조성물.
상기 행동 변화는 공격성인 제1항 또는 제3항의 화합물 또는 제2항 또는 제3항의 약학 조성물.
제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항 또는 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 환자는 인간인 화합물 또는 약학 조성물.
제1항 또는 제3항 중 어느 한 항 또는 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KDM1A 저해제는 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 화합물 또는 약학 조성물.
제1항 또는 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항 또는 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KDM1A 저해제 또는 약학 조성물은 경구 투여되는 화합물 또는 약학 조성물.
치료학적으로 유효량의 KDM1A 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 행동 변화를 치료하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 행동 변화는 사회적 행동 변화인 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 행동 변화는 사회적 위축인 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 행동 변화는 공격성인 방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 환자는 인간인 방법.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KDM1A 저해제는 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 방법.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 KDM1A 저해제를 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
행동 변화의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 KDM1A 저해제의 용도.
제16항에 있어서, 상기 행동 변화는 사회적 행동 변화인 용도.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 행동 변화는 사회적 위축인 용도.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 행동 변화는 공격성인 용도.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 환자는 인간인 용도.
제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KDM1A 저해제는 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 용도.
제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 구강 투여를 위한 것인 용도.
행동 변화의 치료를 위한 KDM1A 저해제의 용도.
제23항에 있어서, 상기 행동 변화는 사회적 행동 변화인 용도.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 행동 변화는 사회적 위축인 용도.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 행동 변화는 공격성인 용도.
제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 환자는 인간인 용도.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KDM1A 저해제는 5-((((1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 용도.
제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KDM1A 저해제는 경구 투여되는 용도.