KR20200041319A

KR20200041319A - 광촉매 반응에 의한 아릴설포닐프로펜니트릴의 제조 공정

Info

Publication number: KR20200041319A
Application number: KR1020207004461A
Authority: KR
Inventors: 토니 알토넨; 올리 칼랏사; 자꼬 시멜; 니나 스네이츠; 요나스 콘; 자꼬 힐투넨; 아리 코스키넌
Original assignee: 케미라 오와이제이
Priority date: 2017-08-29
Filing date: 2018-08-27
Publication date: 2020-04-21
Anticipated expiration: 2038-08-27
Also published as: US20200190026A1; WO2019043289A1; CN111108095B; EP3676249B1; KR102806603B1; CN111108095A; FI128424B; EP3676249A1; BR112020001468B1; CA3073359A1; US10919847B2; RU2020110927A3; RU2020110927A; EP3676249C0; BR112020001468A2; FI20175768A1

Abstract

본 발명은 아릴설포닐프로펜니트릴을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 아릴설포닐 요오드화물로 시작하는 반응은 빛으로 촉매된다. 상기 공정은 확장 가능하고 환경 친화적이며 생성물을 우수한 수율로 제공한다.

Description

광촉매 반응에 의한 아릴설포닐프로펜니트릴의 제조 공정

본 발명은 광촉매 반응에 의해 아릴설포닐 요오드화물로부터 아릴설포닐프로펜니트릴을 제조하는 공정에 관한 것이다. 상기 공정은 상기 화합물군에 대하여 좀 더 환경 친화적인 제조 공정을 촉진하기 위하여 녹색 화학의 원칙을 따르고 확장 가능하며 생성물을 우수한 수율로 제공한다.

비닐아렌설포닐 부분(moiety)을 포함하는 화합물은 소르타제(SrtA) 아형을 억제함으로써, 몇 가지만 예를 들자면, 파킨슨병에 대한 잠재적인 신경 보호제, 아프리카 수면병에 대한 항-트리파노소마증 제제, 및 황색포도상구균의 퇴치 수단으로서 생물학적으로 주목할 만한 것으로 밝혀졌다. 종합적으로 비닐아렌설포닐은 마이클(Michael) 수용체로 작용할 수 있는 능력 및 고리화 첨가 반응의 다양성으로 인해 관심을 받고 있다.

본 출원인은 또한 최근에 살생물제로서 아릴설포닐프로펜니트릴의 몇 가지 용도를 개시하는 출원을 제출함으로써 상기 유형의 화합물을 대규모로 합성하기 위한 강력한 방법에 대한 관심을 더욱 불러 일으켰다.

상기 화합물에 대한 공지된 합성법은 일반적으로 원하는 화합물의 대규모 합성에서 그 유용성을 제한하는 하나 이상의 결점을 가지고 있다. 이러한 결점 중에는 낮은 반응성으로 인한 낮은 수율 및 반응 시간의 연장, 고가의 출발 물질, 복잡한 분리 절차, 그리고 독성, 휘발성 및/또는 가연성 용매의 사용이 있다.

많은 응용 분야에서 아릴설포닐프로펜니트릴의 유용성을 좀 더 탐구할 수 있도록 하기 위해, 상기 화합물의 대규모 합성에 적합한 간소하고 비용 효과적이지만 환경 친화적인 방법이 요구되고 있다.

본 발명에 따르면, 물을 용매로 함유하는 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate)를 이용한 아크릴로니트릴(acrylonitrile)과 같은 적합한 비닐 화합물과의 광촉매 라디칼 반응(photocatalyzed radical reaction)을 이용하여 저가의 설핀산염(sulfinates)으로부터 아릴설포닐프로펜니트릴(arylsulfonylpropenenitriles)이 쉽게 합성될 수 있음을 놀랍게도 발견하였다. 상기 공정에는 금속 촉매와 같은 추가적인 시약이 필요하지 않기 때문에, 전반적인 원자 경제성(atom economy)을 현저하게 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 잠재적으로 환경에 유해한 화학물질의 이용을 감소시킨다.

본 발명의 일 양태는 R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시기(hydroxy group); 아미노기(amino group); 알킬아미노기(alkylamino group); 알킬기(alkyl group); 히드록시알킬기(hydroxyalkyl group); 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기(haloalkyl group) 또는 알콕시기(alkoxy group); 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 아실아미도기(acylamido group)를 나타내는 적합한 알켄(alkene)과의 광촉매 라디칼 반응에 의해 아릴설포닐 요오드화물(arylsulfonyliodide)로부터 일반 식(general formula)(I)에 따른 화합물을 제조하기 위한 공정이다. 라디칼 반응 내에 형성된 중간체는 요오드화물의 염기-촉매된 제거(base-catalyzed elimination)를 거친 후 목표 화합물을 우수한 수율로 얻는다. 목표 화합물의 R-기(R-groups)는 상기 화합물(들)의 원하는 용도에 따라 다양해질 수 있다.

도 1은 아릴설포닐프로펜니트릴의 합성에 이용되는 반응의 스킴을 도시한다.
도 2는 원 포트 공정에서 아릴설포닐프로펜니트릴의 합성에서 상이한 용매들의 적합성을 스크리닝한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 (E)-2-요오드-3-토실프로판니트릴의 합성에서 상이한 용매의 적합성을 스크리닝한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4은 (E)-2-요오드-3-토실프로판니트릴의 합성에서 상이한 용매 및 반응 온도의 적합성을 스크리닝한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 건습 조건에서 (E)-2-요오드-3-토실프로판니트릴의 합성을 스크리닝한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 암 및 주변 광 조건에서 가시 광선을 조사하여 (E)-2-요오드-3-토실프로판니트릴의 합성을 스크리닝한 결과를 나타낸 그래프이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 가시광선은 약 390 nm 내지 약 700 nm 간격의 파장을 갖는 전자기 방사선을 지칭한다.

아릴설포닐프로펜니트릴의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다. 상기 방법은 출발 물질로 사용된 아릴설포닐 요오드화물을 원하는 아릴설포닐프로펜니트릴로 빠르게 전환시키는 것을 달성한다. 선택적으로, 상기 반응에 사용된 아릴설포닐 요오드화물은 현장에서(in situ) 별도로 합성되거나 생성된다. 상기 반응 속도 및 전환율은 가시광선의 조사를 이용하고 반응 내 사용된 유기 용매에 물을 첨가함으로써 크게 향상되는 것을 놀랍게도 발견하였다.

이전에 보고된 모든 비닐아렌설포닐(vinylarenesulfonyl) 화합물의 합성은 산업적인 규모로 생산을 확장할 때 상기 방법의 유용성을 제한하는 여러 결점을 갖고 있다.

한 가지 주요한 문제는 여러 이유로 사용이 금지되거나 권고되지 않는 용매의 이용으로 인해 발생한다. 이전에 공개된 비닐아렌설포닐 화합물의 합성에 사용되는 용매에는 디클로로메탄(dichloromethane)(환경유해, 휘발성), 디에틸 에테르(diethyl ether)(유해, 폭발성 과산화물 형성, 휘발성, 극도의 가연성), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(독성), 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(유해, 휘발성, 가연성) 및 아세토니트릴(acetonitrile)(약독성, 휘발성, 간헐적인 가용성 문제, 가연성, 고가)이 포함된다.

어떤 경우, 공지된 방법에 사용된 일부 출발 물질은 상업적으로 대용량 및/또는 실험실 규모로 이용할 수 없거나 실용적인 용도로 사용하기에는 너무 고가이다. 따라서 비닐아렌설포닐 화합물의 합성을 위해 간단하고 경제적이며 확장 가능하고 환경 친화적인 방법의 개발이 요구되었다.

본 개시에서는, 광촉매를 이용하여 해당 요오드화물(iodides)로부터 식(I)의 아릴설포닐프로펜니트릴을 효율적으로 합성할 수 있음을 보여준다. 종래의 합성 방법과 비교하여, 상기 방법은 반응 시간이 짧고, 외부 가열을 적용할 필요가 없으며, 우수한 전환율, 불순물 프로파일의 개선, 환경 친화적인 용매를 사용할 수 있는 능력이 있다.

본 발명의 일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시기; 아미노기; 알킬아미노기; 알킬기; 히드록시알킬기; 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기 또는 알콕시기; 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아실아미도기를 나타낸다.

본 발명의 다른 구현예에서, R₁은 메틸기(methyl group); 에틸기(ethyl group); 프로필기(propyl group); 부틸기(butyl group); 메톡시기(methoxy group); 에톡시기(ethoxy group); 프로폭시기(propoxy group); 이소프로폭시기(isopropoxy group); n-부톡시기(n-butoxy group); 또는 삼차 부톡시기(tertiary butoxy group)를 나타내고; R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소원자; 메틸기; 에틸기, 프로필기; 부틸기; 메톡시기; 에톡시기; 프로폭시기; 이소프로폭시기; n-부톡시기; 또는 삼차 부톡시기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, R₁은 4-위치(position)의 메틸기를 나타내고 R₂ 및 R₃은 모두 수소를 나타낸다.

본 발명의 일 구현예에서, 사용된 유기 용매는 극성 비양성자성(polar aprotic) 용매이고, 바람직하게는 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 아세톤(acetone), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate) 또는 2-메틸테트라히드로퓨란(2-methyltetra-hydrofuran), 또는 이의 혼합물, 더 바람직하게는 2-메틸테트라히드로퓨란, 프로필렌 카보네이트, 또는 이의 혼합물, 및 가장 바람직하게는 프로필렌 카보네이트이다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 사용된 극성 비양성자성 유기 용매는 0.1 내지 20%(V/V), 바람직하게는 3 내지 10%(V/V), 가장 바람직하게는 5%(V/V)의 양으로 물이 첨가되는 프로필렌 카보네이트이다.

본 발명의 일 구현예에서, 반응은 외부 광원, 바람직하게는 가시광선(약 390 내지 700 nm)을 조사함으로써 활성화된다.

본 발명은 짧은 반응 시간으로 반응을 완료하는 것을 가능하게 한다. 본 발명의 일 구현예에서, 아릴설포닐프로펜니트릴 화합물의 형성에 소요되는 반응 시간은 24시간 미만, 바람직하게는 4시간 미만, 가장 바람직하게는 1시간 이하이다.

본 발명은 낮은 반응 온도로 반응을 완료하는 것을 가능하게 한다. 본 발명의 일 구현예에서, 반응은 75°C 이하, 바람직하게는 50°C 이하, 가장 바람직하게는 0에서 25°C까지의 온도에서 실시된다.

본 발명의 일 구현예에서, 반응은 배치(batch) 반응기 또는 연속 유동 반응기 내에서 실시된다. 본원에 개시된 방법에 기초한 합성은 배치 반응기 또는 연속 유동식 반응기 내에서 활용될 수 있다. 유동식 반응기 장치의 이용은 반응 혼합물의 전체 용량을 조사(irradiate)할 수 있는 능력을 더해주고, 용액 내로의 광의 제한된 투과로 인해 임의의 시점에 적은 분량의 반응 혼합물만이 조사되는 배치식 반응기와 비교하여 전환을 더 가속화한다. 이러한 한계를 적어도 부분적으로 극복하기 위해, 배치 반응기에서는 반응 혼합물을 철저하게 교반할 것이 요구된다.

반응의 일 구현예에서, 제거 단계는 염기, 바람직하게는 무기 또는 유기 염기로 구성된 군으로부터 선택된 염기를 사용하여 실시된다. 다른 구현예에서, 상기 염기는 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 탄산나트륨(sodium carbonate), 트리에틸아민(triethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 디에틸아민(diethylamine), 아세트산나트륨(sodium acetate), 피페리딘(piperidine), 피리딘(pyridine), 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨이다.

이전에 사용된 방법과 비교할 때, 가시광선이 조사되는 라디칼 반응은 (E) 내지 (Z) 이성질체(isomer)를 더 높은 비율로 포함하는 불순물 프로파일이 개선된 생성물 혼합물을 생성한다. 이는 정제를 간소화할 뿐만 아니라 원하는 생성물의 전반적인 수율을 개선한다. 본 발명의 일 구현예에서, 생성물 내 존재하는 이중 결합은 본질적으로 순수한 (E) 방향성(orientation)이다.

본 발명의 일 구현예에서, 사용된 아릴설포닐 요오드화물은 현장에서 생성된 후, 전반적인 생산 공정을 간소화하는 아릴설포닐프로펜니트릴을 제조하기 위한 원 포트 공정으로 효과적으로 이어진다.

도 1에 제시된 반응 스킴에서 개략적으로 제시된 아릴설포닐프로펜니트릴의 합성은 구별 가능한 두 반응 단계로 구성된다. 제 1단계는 아릴설포닐 라디칼(arylsulfonyl radical) 및 요오드 라디칼(iodine radical)을 형성하기 위해 아릴설포닐 요오드화물 내 약한 S-I 결합을 균형분해(homolysis)한 후 비닐 화합물의 β-위치 상의 아릴설포닐 라디칼로 공격하는 것이다. 상기 제 1단계는 종래의 방법에 의해 분리, 정제 및 분석될 수 있을 만큼 충분히 안정적인 요오드화물을 생산하는 이전 단계로부터의 비닐리덴아릴설포닐 라디칼(vinylidenearylsulfonyl radical)에 요오드 라디칼을 첨가함으로써 완성된다.

라디칼 반응을 개시하기 위해 가시광선을 조사함으로써 반응 속도가 유의적으로 개선되고, 추가적인 이점은 상기 반응이 또한 광에 의해 활성화될 때 최종 전환율을 더 높여준다는 것이다. 반응 혼합물에 적은 양의 물을 첨가함으로써 이와 유사한 개선을 또한 달성할 수 있다.

원하는 아릴설포닐프로펜니트릴을 생성하기 위해 이전에 형성된 요오드화물을 적합한 염기로 처리하는 제거에 의해서 합성이 완료된다. 상기 염기는 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 아세트산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨과 같은 유기 또는 무기 염기일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 아릴설포닐 요오드화물은 아릴설포닐 요오드화물의 분해를 방지하기 위해 균형분해 반응 이전에(예컨대 8시간 전) 제조한다. 아릴설포닐 요오드화물은 프랭키 위트모어(F. Whitmore)의 공개(in JACS, 1950, 72(2), 1017-1020)로부터 변형된 절차에 따라 약 22%(w/w)의 물을 함유하는 에탄올 내에서 해당하는 아릴설핀산 나트륨(sodium arylsulfinate) 및 원소상 요오드(elemental iodine)로부터 제조될 수 있다. 에탄올의 첨가는 (비극성 용매 내에서만 일반적으로 가용성인) 일부 요오드를 수상(water phase)으로 이동시켜 (물 내에서만 가용성인) 설핀산염과 반응시킴으로써 반응을 가속화하는데 도움을 준다. 첨가된 에탄올의 양이 상대적으로 낮게 유지되는 경우, 아릴설포닐 요오드화물은 반응 혼합물에서 석출된 후 간단한 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 여과한 후, 고진공 상태에서 건조될 수 있다. 상기 방식으로 제조된 요오드화물은 일광 및 대기 조건의 영향 하에서 분해되기 때문에, 분해 생성물 및/또는 원치 않는 부산물에 의하여 이후 반응이 오염되는 것을 피하기 위해 되도록 빨리 사용되어야 한다.

본 발명의 다른 구현예에서, 아릴설포닐 요오드화물이 현장에서 제조된 후 아릴설포닐프로필렌니트릴의 합성을 위한 원 포트(one-pot) 공정으로 효과적으로 이어진다. 상기 접근법에서, 출발 물질은 에틸 아세테이트(EtOAc) 내에서 함께 혼합하고 환류(reflux)시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 적합한 염기를 첨가한 후, 결과로서 생성된 혼합물을 잠시 환류시켰다. 이는 세척 공정 후에 원하는 생성물을 분리하도록 해준다. 용액 내에 원치 않는 (Z)-이성질체가 남아있는 상태에서 원하는 생성물((E)-알켄)은 EtOAc/헥산으로부터 결정화될 수 있다.

실험예

본 발명은 실시예의 도움으로 아래에 설명된다. 실시예는 단지 예시적인 목적으로만 제공된 것이며, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

분석 방법은 다음과 같다.

¹H- 및 ¹³C-NMR 스펙트럼을 CDCl₃ 내 브루커 아반스(Bruker Avance) DPX400 시스템 상에 기록하였다.

키네텍스(Kinetex) EVO C18 5 μm 4.6 × 150 mm 컬럼을 이용하여 어질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC 상에서 역상(reverse-phase) 모드로 HPLC 분석을 실시하였다. 이동상(mobile phase)은 H₂O 및 아세토니트릴 내 0.1% v/v H₃PO₄를 사용하였다.

반응 조건의 일반적인 스크리닝(screening) 절차는 다음과 같다.

래들리 캐러셀 12 플러스 리액션 스테이션(Radley Carousel 12 Plus Reaction Station)을 이용하여 스크리닝 반응을 실시하였다. 용매(20 mL)를 40 mL 관 내에 채운 후, 아크릴로니트릴(5 mmol, 0.33 mL)을 첨가하였다.

구체적으로는, 물을 혼합물에 첨가하였다(유기 용매의 5 vol-%).

계속 교반하면서 p-톨루엔설포닐 요오드화물(p-toluenesulfonyl iodide)(1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 목표 온도에 맞춰 조절하였다.

구체적으로는, 혼합물의 조사는 스크리닝 규격에 따라 실시하였다.

다르게 명시되지 않은 한, 반응 혼합물을 24시간 이상 교반하고 주기적으로 HPLC 샘플을 취하여 모니터링하였다.

실시예

실시예 1: 원 포트 경로

p-톨루엔설핀산 나트륨(Sodium p-toluenesulfinate)(1.3 eq., 24.05 g)을 EtOAc(300 mL)에 현탁시켰다. 아크릴로니트릴(100 mmol, 6.55 mL) 및 요오드(1.3 eq., 33.00 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 40°C로 냉각시키고 NaOAc(1 eq., 8.20 g)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. Na₂S₂O₃(0.1 eq., 450 mL)을 첨가하여 반응을 억제(quenched)하였다. 유기상(organic phase)을 포화 NaHCO₃ 수용액(100 mL) 및 소금물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 농축하여 8.65 g의 약간 황백색의 고체(42%)를 얻었다. 조(crude)혼합물을 EtOAc 및 헥산으로부터 여러 번 재결정시켜 목표 생성물의 E-이성질체로 확인된 4.03 g(20%)의 백색 고체를 얻었다. 상층액을 정제하여 0.61 g(3%)의 백색 고체로서 Z-이성질체를 수득하였다.

(E)-3-(p-톨릴)설포닐프롭-2-엔니트릴((E)-3-(p-tolyl)sulfonylprop-2-enenitrile):

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, ppm) δ 149.36, 146.55, 134.22, 130.60, 128.59, 113.41, 110.12, 21.80.

(Z)-3-(p-톨릴)설포닐프롭-2-엔니트릴((Z)-3-(p-tolyl)sulfonylprop-2-enenitrile):

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.08 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, ppm) δ 148.52, 146.58, 135.02, 130.42, 128.63, 111.99, 108.12, 21.82.

비교예1: 원 포트 반응을 위한 유기 용매 스크리닝:

에틸 아세테이트(EtOAc), 프로필렌 카보네이트(PC), 2-메틸테트라히드로퓨란(Me-THF) 및 아세토니트릴(MeCN)을 이용하여 75°C로 스크리닝하고 출발 물질을 생성물로 전환하기 위한 일반적인 절차에 따라 반응을 실시한 후, HPLC를 실시하였다.

도 2에 제시된 스크리닝 결과는 EtOAc(48% 전환율), PC(45%) 및 Me-THF(55%)에 대해서 상당히 유사한 것으로 나타났다. 아세톤은 다른 결과들보다 현저하게 낮았다(37%).

비교예2: 물을 용매로 이용한 원 포트 합성

p-톨루엔설핀산 나트륨(1.2 eq., 1.07 g)을 물(20 mL)에 용해시켰다. 요오드(1.2 eq., 1.52 g)를 첨가하였고, 아무 반응도 발생하지 않았다. 아크릴로니트릴(5 mmol, 0.33 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 빠르게 교반하였다. 요오드가 서서히 용해되었고 노란 색 침전물이 형성되었다. 교반을 2시간 동안 지속하였다. Na₂S₂O₃ 용액을 첨가하였고(10 w-%, 20 mL) 혼합물이 탈색되었다. 침전물을 부흐너(Buchner) 깔대기를 이용한 여과로 분리하였다. 노란색 고체를 ¹H NMR로 분석하니 p-톨루엔설피닐 요오드화물(p-toluenesulfinyl iodide)로 밝혀졌다.

실시예 2: ( E )-2-요오드-3-토실프로판니트릴(( E )-2-iodo-3-tosylpropanenitrile)의 합성을 위한 용매 스크리닝:

동일한 용매를 단일 포트 반응에 대하여 스크리닝하였다. 반응 온도를 75°C로 하였고 결과는 HPLC로 분석하였다.

용매 스크리닝의 결과를 도 3에 나타내었다. 상기 스크리닝에서, PC 및 Me-THF는 각각 약 93 및 88%의 전환율로 가장 우수한 것으로 밝혀졌다. EtOAc 및 아세톤은 유의적으로 더 낮은 전환율(각각 약 58 및 36%)을 보였다. 또한, 특히 PC 및 Me-THF 내 반응은 모두 대응되는 원 포트 반응보다 유의적으로 더 낮은 양의 (Z)-2-요오드-3-토실프로판니트릴을 나타낸 점을 주목할 만하다.

실시예 3: ( E )-2-요오드-3-토실프로판니트릴의 합성을 위한 반응 온도 스크리닝:

전환율 및 반응 속도에 미치는 반응 온도의 영향을 PC 및 Me-THF(비교예 3에 따라 가장 우수한 두 용매) 내에서 75, 50 및 25°C에서 스크리닝하였다. 온도를 스크리닝한 결과는 도 4에 요약하였다.

또한, PC 내에서 5°C로 반응을 살폈고, 상기 온도에서 극도로 낮은 반응을 보였다.

반응 온도의 스크리닝은 PC 내에서 25°C로 반응을 실시할 때 반응 속도 및 최종 전환율이 가장 높음을 나타냈다. 스크리닝의 완료된 결과를 도 4에 나타내었다.

실시예 4: ( E )-2-요오드-3-토실프로판니트릴의 합성에 대한 수분 효과 스크리닝:

반응율 및 총 전환율에 수분이 미치는 효과를 완전 건조 조건에서 용매에 5%(V/V)의 물을 첨가하여 반응을 실시함으로써 살폈다. 건조 조건에서의 실험을 위해, 반응에 앞서 PC를 4

분자체로 건조하였다.

도 5는 건습 반응의 결과를 나타낸다. 상기 결과로부터 첨가된 수분이 반응 속도 및 달성된 최종 전환율을 모두 향상시키는 것을 알 수 있다.

실시예 5: 활성화 광을 이용한 ( E )-2-요오드-3-토실프로판니트릴의 합성:

균형분해 반응에 미치는 광의 효과를 살펴보기 위해, 반응 조건을 완전 암, 주변 광 및 가시광선 조사로 스크리닝하였다. 모든 실험을 25°C에서 5%(V/V)의 물을 첨가한 프로필렌 카보네이트 내에서 실시하였다.

도 6은 반응을 활성화하기 위해 가시광선의 조사를 이용하는 것이 분명한 이점이 있음을 보여준다. 가시광선 활성화를 이용할 때, 약 1시간 만에 반응이 완료되고, 주변 광 조건은 유의적으로 더 느린 반응을 초래하며, 암 조건은 매우 더딘 반응 속도를 초래하였다.

실시예 6: p -톨루엔설포닐 요오드화물의 합성

p-톨루엔설핀산 나트륨(1.05 eq.)을 250 mL의 증류수에 용해시켰다. 빠르게 교반시킨 p-톨루엔설핀산 나트륨 용액에 에탄올 내 요오드(25 mmol) 용액 50 mL 을 2분 동안 천천히 첨가시켰다. 첨가 즉시 침전물이 형성되기 시작했다. 결과로서 생성된 슬러리를 3분 동안 추가로 교반한 후 부흐너 깔대기 내로 진공 여과시켰다. 여과 중에 침전물을 증류수로 세척하고 여과지 상에서 하방향에서 송풍하여 침전물을 건조하였다. 필요한 경우 남은 물을 호일-캡슐화된 병 내에서 고진공으로 제거하여 6.83 g(97%)의 노란색 분말을 얻었다. 생성물은 자외선-가시광선 하에서 심지어는 실온에서도 불균형을 이루기 때문에 후속 합성을 위해 가능한 한 빨리 사용되어야 한다.

특성: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 1.57 (s, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, ppm) δ 147.56, 146.30, 129.71, 125.46, 21.82. mp 87 - 92 °C (decomp.) (lit. 90 °C (decomp.)).

실시예 7: 2-요오드-3-토실프로판니트릴의 합성:

아크릴로니트릴(5 mmol, 0.33 mL)을 20 mL의 프로필렌 카보네이트에 용해시키고, 5%(V/V)의 물을 첨가한 다음, 혼합물을 25°C에서 교반하였다. 1 eq.(1.41 g)의 p-톨루엔설피닐 요오드화물이 사용되었고, 20W의 LED 다이를 기반으로 한 광원으로부터 5분 간격의 가시광선을 펄싱하면서 25°C에서 1시간 동안 반응을 유지하였다.

반응 혼합물을 티오황산나트륨(sodium thiosulfate) 용액(10 w-%, 20 mL) 및 다량의 물로 세척하여 생성물을 백색의 고체로 석출하였다. 상기 고체를 부흐너 깔대기로 수집하고, 강한 송풍을 하여 건조하고, 남은 물을 고진공으로 제거하여 0.91 g(88%)의 평균 분리 수율로 백색 분말을 얻었다.

특성: HRMS (ESI, m/z): [M+K]⁺ = 373.9140, [M+MeCN+Na]⁺ = 398.9670, [2M+Na]⁺ = 692.8896. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14.5, 11.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.5, 4.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, ppm) δ 146.45, 134.61, 130.49, 128.57, 116.84, 62.14, 21.82. mp 144 - 146 °C (decomp.) (lit. 150 - 152 °C (decomp.)).

실시예 8: ( E )-3-토실아크릴로니트릴의 형성을 위한 요오드화물의 제거

2-요오드-3-토실프로판니트릴의 형성을 실시예 7에 따라 실시하였다. 아크릴로니트릴과 p-톨루엔설피닐 요오드화물 간의 반응이 완료될 때, 2 eq.의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. Na₂S₂O₃ 수용액(10 mole-%, 25 mL)을 첨가하여 반응을 억제하였다. 유기상을 물(3 × 30 mL)로 세척하여 생성물을 석출시켰다. 고체를 부흐너 깔대기로 수집한 후, 강한 송풍으로 건조하고 남은 물을 고진공으로 제거하여 80%의 평균 분리 수율로 미색(off-white)의 분말을 얻었다.

Claims

일반 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 공정으로서,

상기 식에서, R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시기; 아미노기; 알킬아미노기; 알킬기; 히드록시알킬기; 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기 또는 알콕시기; 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아실아미도기를 나타내고;
i) 용매 내에서 설포닐 요오드화물 및 아크릴로니트릴을 혼합하는 단계,
ii) 반응을 억제하는 단계, 및
iii) 요오드화물을 제거하기 위해 염기를 첨가하여 원하는 생성물을 형성하는 단계를 포함하며,
단계 i) 이후에 가시광선을 조사하여 라디칼 반응이 개시되고 상기 용매는 유기 용매 및 물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
제1항에 있어서,
상기 식(I)에서, R₁은 메틸기; 에틸기; 프로필기; 부틸기; 메톡시기; 에톡시기; 프로폭시기; 이소프로폭시기; n-부톡시기; 또는 삼차 부톡시기를 나타내고;
R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소 원자; 메틸기; 에틸기, 프로필기; 부틸기; 메톡시기; 에톡시기; 프로폭시기; 이소프로폭시기; n-부톡시기; 또는 삼차 부톡시기를 나타내는, 공정.
제1항에 있어서,
상기 식(I)에서, R₁은 4-위치의 메틸기를 나타내고,
R₂ 및 R₃은 수소 원자를 나타내는, 공정.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 설포닐 요오드화물은 단계 i)에 앞서 현장에서 형성되는, 공정.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 용매는 비양성자성의 극성 용매이고, 바람직하게는 4-메틸테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 프로필렌 카보네이트, 또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 프로필렌 카보네이트인, 공정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 용매의 물 함량은 0.1 내지 20%(V/V), 바람직하게는 3 내지 10%(V/V), 가장 바람직하게는 5%(V/V)인, 공정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반응은 75°C 미만, 바람직하게는 50°C 미만, 더 바람직하게는 25°C 미만에서 실시되는, 공정.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 iii)에서 제거에 사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기인, 공정.
제8항에 있어서,
상기 무기 염기는 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 중탄산나트륨인, 공정.
제8항에 있어서,
상기 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 아세트산나트륨, 피페리딘, 피리딘 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 트리에틸아민인, 공정.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반응은 배치(batch) 또는 연속 유동 반응기 장치 내에서 실시되는, 공정.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 공정에 의해 수득된 생성물.