KR20200041361A - Fgfr 억제제 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 나타내는 FGFR 억제제가 제공된다. 또한, FGFR 관련 질환과 같은 고체 종양을 치료하기 위한 약물의 적용이 제공된다.

Description

FGFR 억제제 및 그의 의학적 용도
본 출원은 2017년 8월 15일자로 출원된 중국 출원 CN201710698086.3의 우선권을 주장한다.
본 발명은 FGFR 억제제, 및 FGFR 관련 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서의 그의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
섬유 아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 섬유 아세포 성장 인자(FGF)의 신호 전달을 위한 수용체이다. 이 계열은 4개의 구성원(FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4)으로 이루어지며, 구조 도메인과 같은 세포외 면역글로불린(Ig), 소수성 교차막 영역 및 티로신 키나아제 영역을 포함하는 세포내 부분으로 구성된 당단백질이다. 섬유 아세포 성장 인자(FGF)는 이들 수용체(FGFR)를 통해 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동, 및 혈관 생성과 같은 많은 생리학적 조절 과정에 있어서 중요한 역할을 한다. FGF 신호전달 경로의 이상(높은 발현, 유전자 증폭, 유전자 돌연변이, 염색체 재조합 등)이 종양 세포 증식, 이동, 침습, 및 혈관 생성과 같은 많은 병리학적 과정과 직접 관련되어 있다는 많은 증거가 있다. 그러므로, FGFR은 중요한 치료 표적이 되어, 광범위한 연구 개발 관심을 끌고 있다.
특허 출원 WO2015008844는 참조 화합물 1 및 2를 포함하여, FGFR에 대한 억제 활성을 갖는 일련의 화합물을 보고한다. 특허 출원 WO2013124316, WO2013087647, 및 US20130158000은 본 발명에 사용되는 벤조티오펜 구조 및 참조 화합물 3을 포함하여, FGFR에 대한 억제 활성을 갖는 일련의 화합물을 보고한다.
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고,
L은 단일 결합, C2-4알케닐, 및 C2-4알키닐 중에서 선택되며,
R1은 H, 할로겐, OH 및 NH2 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3헤테로알킬 중에서 선택되고,
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2 중에서 선택되며,
R3은 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3헤테로알킬 중에서 선택되고,
R4는 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3헤테로알킬 중에서 선택되며,
R5는 H이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3헤테로알킬, C3-6사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되고,
R6은 H, 할로겐, OH, 및 NH2 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬 중에서 선택되며,
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3, N(CH3)2 및
Figure pct00002
중에서 선택되고,
C1-3헤테로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬 중에서 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹은 각각 독립적으로 -NH-, N, -O-, 및 -S- 중에서 선택되며,
상기 상황에서, 헤테로 원자 수 또는 헤테로 그룹 수는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3 중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R1은 H, 할로겐, OH 및 NH2 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3알콕시 중에서 선택되며, R 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me 및
Figure pct00003
중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R3은 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-3알킬아미노 중에서 선택되며, R 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R4는 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-3알킬아미노 중에서 선택되며, R 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,
Figure pct00006
및
Figure pct00007
중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R5는 H이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 및 모르폴리닐 중에서 선택되며, R 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R5는 H, Me, Et,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me 중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 L은 단일 결합,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 구조 단위
Figure pct00016
는
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 구조 단위
Figure pct00022
는
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
및
Figure pct00028
중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R1은 H, 할로겐, OH 및 NH2 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3알콕시 중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me 및
Figure pct00029
중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R3은 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-3알킬아미노 중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,
Figure pct00030
및
Figure pct00031
중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R4는 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-3알킬아미노 중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,
Figure pct00032
및
Figure pct00033
중에서 선택되고, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R5는 H이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 및 모르폴리닐 중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R5는 H, Me, Et,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
및
Figure pct00037
중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me 중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 L은 단일 결합,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 구조 단위
Figure pct00042
는
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
및
Figure pct00047
중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 구조 단위
Figure pct00048
는
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
, 및
Figure pct00054
중에서 선택되며, 다른 변수들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 이는 상기 언급한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 관련이 있으며, 이 화합물은 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00055
Figure pct00056
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 이는 상기 언급한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 관련이 있으며, 이 화합물은 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 언급한 변형들의 어느 조합으로부터 수득되는 일부 실시 형태들을 포함한다.
본 발명은 추가로, 다음 구조식 중의 어느 것으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
및
Figure pct00075
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 이는 상기 언급한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 관련이 있으며, 이 화합물은 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
및
Figure pct00105
.
본 발명은 추가로, 치료 유효량의 상기 언급한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, FGFR 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 상기 언급한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 언급한 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 언급한 FGFR 관련 질환은 고체 종양을 말한다.
본 발명에서의 일부 화합물들은 야생형 및 돌연변이 FGFR에 대한 고도의 억제 활성을 나타낸다.
관련된 정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 다음 용어 및 문구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 용어나 문구는 특별한 정의 없이 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 상품명이 나타나는 경우, 이는 그의 해당하는 시판 제품 또는 그의 활성 성분을 언급하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용되는"이란 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명에서 발견되는 특정 치환체를 갖는 화합물 및 비교적 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 본 발명 화합물의 염을 말한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중의 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 염기를 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중의 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 산을 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예에는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소(hydrocarbonate), 인산, 1가 인산, 2가 인산, 황산, 황산수소(hydrosulfate), 요오드화수소산, 아인산 등을 포함한 무기산의 염; 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등을 포함한 유기산의 염; 아미노산(예를 들면, 아르기닌)의 염; 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염이 포함된다[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977)을 참조]. 본 발명의 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용 부위를 모두 함유하므로, 그의 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 염을 통상적인 방식으로 염기 또는 산과 접촉시킨 다음, 모 화합물을 단리시키고, 이에 의해 중성 형태의 화합물을 재생시킨다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 중에서의 상이한 용해도와 같은 특정 물리적 성질에서 그의 다양한 염 형태와 다르다.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 유도체이며, 여기서 모 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성함으로써 변형된다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기의 무기 또는 유기 산 염, 카르복실산과 같은 산의 알칼리 금속 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염은 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 염과 같은, 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 통상적인 비독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 비카르보네이트, 탄산, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵토즈, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소(hydriodate), 히드록실, 히드록시나프탈렌, 이세티온산, 락트산, 락토즈, 도데실술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 이미노디아세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산 중에서 선택된 무기 및 유기 산에서 유도된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 산 그룹 또는 염기 그룹을 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물을 유리 산 또는 염기의 형태로 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성체, (-)- 및 (+)-쌍의 거울상 이성체, (R)- 및 (S)-거울상 이성체, 부분 입체 이성체, (D)-이성체, (L)-이성체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물, 예를 들면, 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체-풍부한 혼합물(이들은 모두 본 발명의 범위에 속한다)을 포함하여, 그러한 화합물을 모두 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 그룹과 같은 치환기에 존재할 수도 있다. 이들 이성체 및 그들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "거울상 이성체" 또는 "광학 이성체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성체를 말한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "시스-트랜스 이성체" 또는 "기하 이성체"는 환 형성 탄소 원자의 이중 결합 또는 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없기 때문에 발생한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "부분 입체 이성체"는 각각의 분자가 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 관계에 있는 입체 이성체를 말한다.
달리 언급되지 않는 한, "(D)" 또는 "(+)"는 우선광성을 의미하고, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선광성을 의미하며, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 스테레오 중심의 절대 배위는 쐐기형 실선 결합(
Figure pct00106
) 및 쐐기형 파선 결합(
Figure pct00107
)으로 표현되고, 스테레오 중심의 상대 배위는 직선형 실선 결합(
Figure pct00108
) 및 직선형 파선 결합(
Figure pct00109
)으로 표현되며, 쐐기형 실선 결합(
Figure pct00110
) 및/또는 쐐기형 파선 결합(
Figure pct00111
)은 물결선(
Figure pct00112
)으로 표현되거나, 또는 직선형 실선 결합(
Figure pct00113
) 및/또는 직선형 파선 결합(
Figure pct00114
)은 물결선(
Figure pct00115
)으로 표현된다.
본 발명의 화합물은 특정 형태로 존재할 수도 있다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "호변이성체" 또는 "호변이성체 형태"는 실온에서 상이한 작용기를 갖는 이성체가 동적 평형 상태에 있으며, 서로 신속하게 전환될 수 있는 것을 의미한다. 호변이성체가 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 상기 호변이성체의 화학 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변이성체(양성자성 호변이성체로도 알려짐)는 케토-엔올 이성체화 및 이민-엔아민 이성체화와 같은 양성자 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성체는 상호 전환을 위한 일부 결합 전자의 재조합을 포함한다. 그 중에서도, 케토-엔올 호변이성체의 특정 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜트-3-엔-2-온의 2개의 호변이성체간의 상호 전환이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "이성체가 풍부한(enriched in an isomer)", "이성체적으로 풍부한(isomerically enriched)", "거울상 이성체가 풍부한(enriched in an enantiomer)" 또는 "거울상 이성체적으로 풍부한(enantiomerically enriched)"은 이성체 또는 거울상 이성체의 함량이 100% 미만이고, 이성체 또는 거울상 이성체의 함량이 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.6% 이상, 또는 99.7% 이상, 또는 99.8% 이상, 또는 99.9% 이상인 것을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "이성체 과량" 또는 "거울상 이성체 과량"은 2개의 이성체 또는 거울상 이성체의 상대적인 백분율간의 차이를 가리킨다. 예를 들어, 하나의 이성체 또는 거울상 이성체의 함량이 90%이고, 다른 이성체 또는 거울상 이성체의 함량이 10%일 경우, 이성체 또는 거울상 이성체 과량(ee value)은 80%이다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성체뿐만 아니라, D 및 L 이성체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기법으로 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상 이성체가 요망될 경우, 키랄 보조제를 사용한 비대칭 합성 또는 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기에서 생성된 부분 입체 이성체 혼합물이 분리되고, 순수한 원하는 거울상 이성체가 그룹 분할의 도움으로 제공된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들면, 아미노기) 또는 산성 작용기(예를 들면, 카르복실기)를 함유할 경우, 부분 입체 이성체 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 형성된 다음, 부분 입체 이성체 분해는 본 분야에 잘 알려진 통상의 방법으로 수행된 후, 순수한 거울상 이성체가 회수되어 수득된다. 또한, 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체의 분리는 일반적으로 키랄 정지 상을 사용하고, 임의로 화학적 유도체화(예를 들면, 아민으로부터 카바메이트의 생성)와 조합된 크로마토그래피를 사용하여 달성된다. 본 발명의 화합물은 그 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자 상에 비정상적인 비율로 원자 동위 원소를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중 수소(3H), 요오드-125(125I), 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위 원소로 표지될 수 있다. 방사성 여부에 관계 없이, 본 발명 화합물의 모든 동위 원소 조성의 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 발생할 수 있지만 그럴 필요가 없는 후술하는 이벤트 또는 조건을 지칭하며, 이 설명은 이벤트 또는 조건이 발생하는 상황 및 이벤트 또는 조건이 발생하지 않는 상황을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정한 한, 특정 원자 상의 중수소 및 수소 변이체를 포함할 수 있는 임의의 하나 이상의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 말한다. 치환기가 산소(=O)일 경우, 2개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 방향족 그룹에서는 산소 치환이 일어나지 않는다. 용어 "임의로 치환된"은 치환될 수도 있거나 치환되지 않을 수도 있음을 의미하며, 달리 특정되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적으로 달성 가능한 것에 기초하여 임의적일 수 있다.
임의의 변수(R과 같은)가 화합물의 조성 또는 구조에서 2회 이상 나타날 때, 그의 정의는 각각의 경우에 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 그룹이 0 내지 2개의 R 치환기로 치환되는 경우, 그 그룹은 최대 2개의 R 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 각 치환기마다, R은 독립적인 선택을 갖는다. 또한, 치환기 및/또는 그의 변이체의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
-(CRR)O-와 같이 연결 그룹의 수가 0이면, 연결 그룹이 단일 결합임을 의미한다.
변수들 중 하나가 단일 결합으로부터 선택될 때, 그에 연결된 2개의 그룹은 직접 연결된다. 예를 들어, L이 A-L-Z에서 단일 결합을 나타내는 경우, 그 구조는 실제로 A-Z이다.
치환기가 비어있는 경우, 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다. 예를 들어, A-X 중의 X가 비어있는 경우, 그 구조가 실제로 A임을 나타낸다. 치환기가 환 상에 하나 이상의 원자에 부착될 수 있을 경우, 이 치환기는 환 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조 단위
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
는 R 치환기로의 치환은 사이클로헥실 또는 사이클로헥사디엔의 임의의 위치에 나타날 수 있음을 나타낸다. 열거된 치환기에서 원자가 치환될 그룹에 부착될 것인지를 나타내지 않을 경우에, 이 치환기는 그의 임의의 원자를 통해 부착될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서 피리딜 그룹은 피리딘환 상의 어느 탄소 원자를 통해 치환될 그룹에 부착될 수 있다. 열거된 연결 그룹의 연결 방향을 나타내지 않을 경우에, 그의 연결 방향은 임의적이다. 예를 들어,
Figure pct00118
에서, 연결 그룹 L이 -M-W-이고, 이때, -M-W-는 좌측에서 우측으로 판독 순서와 같은 방향으로 환 A와 환 B를 연결하여
Figure pct00119
를 형성하거나, 좌측에서 우측으로 판독 순서와 반대 방향으로 환 A 와 환 B를 연결하여
Figure pct00120
를 형성할 수 있다. 연결 그룹, 치환기 및/또는 그의 변형체의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, "환"은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 소위 환은 단일 환, 연결된 환, 스피로환, 융합된 환 또는 가교된 환을 포함한다. 환 상의 원자 수는 일반적으로 환의 구성원 수로서 정의된다. 예를 들어, "5-7원 환"은 환으로 배열된 5-7 원자를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 환은 임의로 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한다. 따라서, 5-7원 환"은 예를 들어, 페닐, 피리디닐 및 피페리디닐을 포함하고; 한편, 용어 "5-7원 헤테로사이클로알킬 환"은 피리딜 및 피페리딜을 포함하나, 페닐은 포함하지 않는다. 용어 "환"은 또한 적어도 하나의 환을 함유하는 환 시스템을 포함하며, 이들 각각의 "환"은 독립적으로 상기 정의를 만족시킨다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화(방향족)될 수 있고, 탄소 원자와 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환 헤테로 원자를 함유하는 안정한 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹 함유 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 의미하고, 여기에서 상기 헤테로사이클 중 어느 것이라도 벤젠환에 융합되어 비사이클릭 환을 형성할 수 있다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, 여기에서 p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본 명세서에 정의된 다른 치환기임). 헤테로사이클은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄 그룹에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정한 경우, 본 명세서에 기재된 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 위치에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 중의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 바람직한 실시 형태는 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접하지 않는 것이다. 다른 바람직한 실시 형태는 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "방향족 헤테로사이클릭 그룹" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자와 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환 헤테로 원자를 함유하는, 안정한 5, 6, 7원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 7,8,9 또는 10원의 비사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 환을 의미한다. 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본 명세서에서 정의된 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클 상의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다는 점에 주목할만 하다. 가교된 환은 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 환은 하나 이상의 원자(즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비 인접 탄소 또는 질소 원자를 연결할 때 형성된다. 바람직한 가교된 환은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 1개의 탄소-질소 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 가교(bridge)는 항상 단일 환을 트리사이클릭 환으로 전환한다는 점에 주목할 가치가 있다. 가교된 환에 있어서, 환 상의 치환기는 또한 가교(bridge) 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클 화합물의 예에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 머캅토 벤조푸라닐, 머캅토 벤조페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로멘, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로-이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 히드록시인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나진, 페노티아진, 벤조크산티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피레리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디노-옥사졸, 피리디노-이미다졸, 피리디노-티아졸, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴티에닐, 티에노-옥사졸릴, 티에노-티아졸릴, 티에노-이미다졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 및 크산테닐이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 또한, 융합 환 화합물 및 스피로환 화합물이 포함된다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "히드로카르빌" 또는 그의 종속 개념(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 등)은 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 선형, 측쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼 또는 임의의 그의 조합을 가리킨다. 이들은 완전 포화(예를 들어, 알킬), 단일- 또는 다중 불포화(예를 들어, 알케닐, 알키닐 및 아릴)될 수 있으며, 일- 또는 다-치환될 수 있고, 1가(예, 메틸), 2가(예, 메틸렌), 또는 다가(예, 메티닐)일 수 있고, 또한 2가 또는 다가 그룹을 포함할 수 있으며, 특정 개수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C1-C12는 1 내지 12개의 탄소 원자를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 중에서 선택되고, C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 중에서 선택됨). 용어 "히드로카르빌"은 지방족 히드로카르빌 및 방향족 히드로카르빌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 지방족 히드로카르빌은 선형 및 사이클릭 히드로카르빌을 포함하며, 구체적으로는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 방향족 히드로카르빌은 페닐, 나프탈레닐 등과 같은 6-12원 방향족 히드로카르빌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 형태에 있어서, 용어 "히드로카르빌"은 완전히 포화되거나, 일- 또는 다중-불포화될 수 있고, 2가 또는 다가 그룹을 포함할 수 있는 선형 또는 분지형 그룹 또는 그의 조합을 말한다. 포화 히드로카르빌 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 및 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 유사한 그룹의 동족체 또는 이성체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 불포화 히드로카르빌은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가지며, 그의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 부테닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 높은 동족체 및 이성체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로히드로카르빌" 또는 그의 종속 개념(예를 들어, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴 등)은 그 자체로 또는 다른 용어의 조합으로 특정 개수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어지는, 안정한 선형, 분지형 또는 사이클릭 탄화수소 그룹 또는 그의 임의의 조합을 말한다. 일부 실시 형태에 있어서, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어의 조합으로, 특정 개수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어지는 안정한 선형 또는 분지형 탄화수소 그룹 또는 그의 임의의 조합을 가리킨다. 특정 실시 형태에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S 중에서 선택되고, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹은 히드로카르빌이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 포함하여, 헤테로히드로카르빌의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 그러나 용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 O가 S로 대체된 알콕시)는 관용적 표현에 속하며, 산소 원자, 아미노 그룹 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬 그룹을 말한다. 그 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이, 2개 이하의 헤테로 원자가 연속될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "사이클로히드로카르빌", "헤테로사이클로히드로카르빌" 또는 그의 종속 개념(예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐 등)은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 환화된 "히드로카르빌" 및 "헤테로히드로카르빌" 각각을 지칭한다. 또한, 헤테로히드로카르빌 또는 헤테로사이클로히드로카르빌(예, 헤테로알킬 및 헤테로사이클로알킬)의 경우, 헤테로 원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 위치에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로히드로카르빌의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리디닐), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란 인돌-3-일, 테트라히드로-티오펜-2-일, 테트라히드로-티오펜-3-일, 1-피페라지닐 및 2-피페라지닐이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 포화 히드로카르빌을 지칭하며, 이는 일 치환(예, -CH2F) 또는 다 치환(예, -CF3)될 수 있고, 1가(예, 메틸), 2가(예, 메틸렌) 또는 다가(예, 메테닐)일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필과 같은), 부틸(n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸과 같은), 펜틸(n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸과 같은) 등이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 쇄 상의 임의의 위치에서 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 그룹을 말하며, 이는 일 치환 또는 다 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐 등이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 쇄상의 임의의 위치에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 그룹을 말하며, 일 치환 또는 다 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가 일 수 있다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의의 안정한 사이클릭 또는 폴리사이클릭 히드로카르빌을 포함하고, 이의 임의의 탄소 원자는 포화되고, 일 치환 또는 다 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 노르보닐, [2.2.2]비사이클로옥탄, [4.4.0]비사이클로데칸 등이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 할로알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 산소 가교에 의해 부착된 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 임의의 알킬을 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, C1-6알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시 및 S-펜톡시가 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하기 열거하는 실시 형태, 다른 화학적 합성 방법과 조합하여 다음 열거하는 실시 형태에 의해 생성된 실시 형태 및 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 등가 치환 모드를 포함하여, 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 실시 형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 모든 용매는 상업적으로 이용 가능하다. 본 발명은 하기 약어를 채택한다: aq는 물을 나타내고; HATU는 O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트를 나타내고; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드 염산염을 나타내고; m-CPBA는 3-클로로퍼옥시 벤조산을 나타내고, eq는 등가, 등가량을 나타내고; CDI는 카르보닐 디이미다졸을 나타내고; DCM은 메틸렌 클로라이드를 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; DIAD는 디이소프로필 아조디포르메이트를 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 술폭시드를 나타내고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; CBz는 벤질옥시카르보닐, 아민 보호 그룹을 나타내고; BOC는 tert-부톡시카르보닐, 아민 보호 그룹을 나타내고; HOAc는 아세트산을 나타내고; NaCNBH3은 나트륨 시아노보로히드라이드를 나타내고; r.t.는 실온을 나타내고; O/N은 밤새를 나타내고; THF는 테트라히드로푸란을 나타내고; Boc2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 나타내고; TFA는 트르플루오로아세트산을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; SOCl2는 티오닐 클로라이드를 나타내고; CS2는 이황화탄소를 나타내고; TsOH는 파라톨루엔술폰산을 나타내고; NFSI는 N-플루오로-N-(벤젠술포닐)벤젠술폰아미드를 나타내고; NCS는 1-클로로-피롤리딘-2,5-디온을 나타내고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 나타내고; iPrOH는 2-프로필 알코올을 나타내고; mp는 융점을 나타내고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 나타낸다.
화합물은 수작업으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되며, 상업적으로 이용되고 있는 화합물은 공급업체의 디렉토리 명칭을 사용한다.
바람직한 실시 형태의 상세한 설명
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명에 대한 어떠한 불리한 제한도 암시하지 않는다. 본 발명은 본 명세서에서 상세하게 설명되었고, 그의 특정 실시 형태도 개시되어 있다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 특정 실시 형태에 대해 다양한 변경 및 개선이 이루어질 수 있음은 본 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
참조 실시예 1: WXR1
Figure pct00121
화합물 WXR1은 특허 출원 WO2015008844에 보고된 경로를 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ=8.40(d, J=3.0Hz, 1H), 6.93(d, J=2.5Hz, 2H), 6.74-6.52(m, 2H), 6.20-6.16(m, 1H), 5.74-5.69(m, 1H), 5.45-5.61(m, 1H), 4.12-3.90(m, 2H), 3.90-3.79(m, 8H), 2.47-2.30(m, 2H). MS m/z : 419.1[M+H]+.
참조 실시예 2: WXR2
Figure pct00122
화합물 WXR2는 특허 출원 WO2015008844에 보고된 경로를 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=8.28(s, 1H), 6.83(br s, 2H), 6.60(d, J=2.4Hz, 1H), 5.65-5.44(m, 1H), 4.12-3.98(m, 1H), 3.97-3.88(m, 2H), 3.83(s, 6H), 3.82-3.74(m, 1H), 3.74-3.63(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.51-2.35(m, 3H), 1.22-1.12(m, 3H). MS m/z : 421.1[M+H]+.
참조 실시예 3: WXR3
Figure pct00123
참조 실시예 4: AZD4547의 합성
Figure pct00124
AZD4547은 특허 출원 WO2009153592에 보고된 경로를 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.93(d, J=8.8Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8Hz, 2H), 6.37(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.31(s, 1H), 4.12-4.09(m, 2H), 3.74(s, 6H), 3.51-3.48(m, 2H), 2.99-2.93(m, 4H), 2.84(t, J=12.4Hz, 2H), 1.42(d, J=6.4Hz, 6H). MS m/z : 464.4[M+H]+.
참조 실시예 5: BGJ398의 합성
Figure pct00125
BGJ398은 특허 출원 WO2006000420에 보고된 경로를 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 8.40(s, 1H), 7.46(d, J=8.8Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8Hz, 2H), 6.82(s, 1H), 6.49(s, 1H), 3.96(s, 6H), 3.86(d, J=12.0Hz, 2H), 3.69(d, J=12.0Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 3.33-3.20(m, 4H), 3.08(t, J=124Hz, 2H), 1.42(t, J=7.2Hz, 3H). MS m/z : 560.1[M+H]+.
참조 실시예 6: JNJ493
Figure pct00126
JNJ493은 상하이 하오위안 바이오테크놀로지사(Shanghai Haoyuan Biotechnology Co., Ltd.)로 부터 구입하였다(CAS: 1346242-81-6). 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 8.86(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.77(d, J=9.2Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.4, 9.3Hz, 1H), 7.24(d, J=2.4Hz, 1H), 6.53-6.43(m, 3H), 4.08-3.97(m, 5H), 3.80(s, 6H), 2.97(t, J=7.2Hz, 2H), 2.90-2.78(m, 1H), 1.10(d, J=6.4Hz, 6H). MS m/z : 447.2[M+H]+.
참조 실시예 7: WXR4
Figure pct00127
화합물 WXR4는 특허 출원 US20140142084에 보고된 경로를 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 8.41(s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.98(t, J=8.3Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.34(t, J=5.0Hz, 2H), 3.95(t, J=5.3Hz, 2H), 3.91(s, 6H). MS m/z : 408.1[M+H]+.
중간체 A1:
Figure pct00128
합성 경로:
Figure pct00129
단계 1: 화합물 A1-1의 합성
실온에서, 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(3.00g, 14.1mmol, 1.00eq)을 먼저 1,4-디옥산(40mL) 및 물(8mL)의 혼합 용액에 용해시킨 다음, 이 혼합 용액에 N-Boc-2,5-디히드로-1H-피롤-1-피나콜 보레이트(4.36g, 14.8mmol, 1.05eq), 인산 칼륨(8.97g, 42.2mmol, 3.00eq) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드(1.03g, 1.41mmol, 0.10eq)를 연속해서 가하였다. 질소 보호 하에, 반응 용액을 80℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 용액을 25℃로 냉각하여 20mL의 물에 부었다. 흑색 고체가 형성되었다. 이 흑색 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 디클로메탄/메탄올(100mL, 5/1)의 혼합 용액에 용해하여 다시 여과하였다. 여액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 유기 용매를 제거하여, 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 에틸 아세테이트(30mL)로 슬러리화하고 여과하여, 화합물 A1-1을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 302.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=8.05(s, 1H), 6.98-6.84(m, 1H), 6.72-6.54(m, 2H), 4.67-4.49(m, 2H), 4.44-4.30(m, 2H).
단계 2: 화합물 A1-2의 합성
실온에서, 메탄올(30mL) 중의 A1-1(1.20g, 3.98mmol, 1.00eq)의 용액에 수산화 팔라듐(615mg, 438μmol)을 가하였다. 수소로 3회 교체한 후, 반응 용액을 50℃로 가열하였다. 50 psi 수소 하에, 반응 용액을 2시간 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하여 촉매를 제거하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여, A1-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.80(s, 1H), 6.86(d, J=4.4Hz, 1H), 6.53(d, J=4.4Hz, 1H), 3.96-3.79(m, 2H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.49-3.38(m, 2H), 2.39-2.36(m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.49(d, J=3.6Hz, 9H).
단계 3: 화합물 A1의 합성
실온에서, 요오도숙신이미드(26.7g, 119mmol, 3.00eq)를 N,N-디메틸포름아미드(150mL) 중의 A1-2(12.0g, 39.6mmol, 1.00eq)의 용액에 배치식으로 가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 용액을 빙수(200mL)에 서서히 가하여, 고체를 형성하였다. 여과에 의해 용매를 제거하고, 감압 하에 회전 증발에 의해 여과 케이크를 건조하여, 화합물 A1을 얻었다. 화합물 A1을 키랄 분해(칼럼: IC(250mm*50mm, 10μm); 이동상: [0.1% 암모니아 수/에탄올]; B%: 30%-30%)하여, 화합물 A1-A(잔류 시간 2.94분) 및 화합물 A1-B(잔류 시간 3.28분)를 얻었다.
중간체 A2:
Figure pct00130
합성 경로:
Figure pct00131
단계 1: 화합물 A2-1의 합성
실온에서, 염산/에틸 아세테이트(4M, 20.00mL, 6.87eq)를 에틸 아세테이트(30mL) 중의 A1(5.00g, 11.65mmol, 1.00eq)의 용액에 서서히 가하였다. 반응 용액을 2시간 교반한 다음 여과하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여과 케이크로부터 용매를 제거하여, A2-1 염산염을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 329.9[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=8.11(s, 1H), 7.20(s, 1H), 4.12(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.67-3.54(m, 1H), 3.51-3.37(m, 2H), 2.71-2.51(m, 1H), 2.35-2.27(m, 1H).
단계 2: 화합물 A2의 합성
0℃에서, 트리에틸아민(3.60g, 35.55mmol, 4.93mL, 5.00eq) 및 아크릴로일 클로라이드(707.88mg, 7.82mmol, 1.10eq)를 연속해서 디클로메탄(20.00mL) 중의 A2-1(2.60g, 7.11mmol, 1.00eq, 염산염)의 용액에 가하였다. 1시간 교반한 후, 반응 용액을 50mL의 물에 부었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로메탄(20mLx5)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감합 하에 용매를 제거하여 A2를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 384.0[M+H]+, 406.0[M+Na]+.
중간체 A3:
Figure pct00132
중간체 A1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다.
중간체 B1:
Figure pct00133
합성 경로:
테트라히드로푸란(20.00mL) 중의 7-메톡시-5-메틸벤조티오펜(2.00g, 11.22mmol, 1.00eq)의 용액을 -70℃로 냉각하였다. n-헥산 중의 부틸리튬의 용액(2.5M, 8.98mL, 2.00eq)을 상기 냉각된 용액에 서서히 적가했다. 적가 후에, 교반을 1시간 지속하였다. 다음에는, 트리이소프로필보론산(2.11g, 11.22mmol, 1.00eq)을 가하였다. 첨가가 끝난 후, 교반을 1시간 지속했다. 물(10mL)을 적가하여 반응을 종결(quench)시켰다. 종결된 반응 혼합물을 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔사를 먼저 석유 에테르(50mL)로 세척한 다음, 희 염산으로 5의 pH값으로 조정하였다. 백색 고체가 생성되었다. 여과 후에, 여과 케이크를 물(50mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜, 중간체 B1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=7.72(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.67(s, 1H), 4.01(s, 3H), 2.50(s, 3H).
중간체 B2:
Figure pct00134
출발 물질 2-브로모-5-클로로 아니졸로부터 4-클로로-2-메톡시티오페놀을 제조하고(J.O. Jilek et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 43, 1978, p.1747-1759를 참조), B1의 합성 방법을 참조하여 중간체 B2를 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.75(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.00(s, 3H).
중간체 B3:
Figure pct00135
합성 경로:
Figure pct00136
단계 1: 화합물 B3-1의 합성
실온에서, 탄산 세슘(149.24g, 458.06mmol, 2.00eq)을 N,N-디메틸포름아미드(500.00mL) 중의 4-클로로-2-메톡시티오페놀(40.00g, 229.03mmol, 1.00eq) 및 1-클로로아세톤(31.78g, 343.55mmol, 1.50eq)의 용액에 가하였다. 질소 보호 하에 16시간 교반한 후, 반응 용액을 250mL의 물에 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(250mL)으로 3회 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 유기 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 내지 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)에 의해 정제하여, 화합물 B3-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 6.84-6.80(m, 1H), 3.80-3.76(m, 2H), 3.72(s, 3H), 1.35(s, 3H).
단계 2 및 3: B1의 합성 방법을 참조하여 중간체 B3을 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.25(d, J=1.6Hz, 1H), 7.16(d, J=2.0Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 2.41(s, 3H).
중간체 B4:
Figure pct00137
화합물 B1 및 화합물 B3의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.75(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.00(s, 3H).
중간체 B5:
Figure pct00138
합성 경로:
Figure pct00139
단계 1: 화합물 B5-1의 합성
실온에서, 3,5-디메톡시아닐린(43.00g, 280.72mmol, 1.00eq) 및 암모늄 티오시아네이트(47.01g, 617.58mmol, 2.20eq)를 먼저 빙초산(50mL) 중에 용해시켰다. 다음에, 반응 용액을 빙수욕 안에서 10℃로 냉각하였다. 액체 브롬(43.00g, 280.72mmol, 1.00eq)을 1시간에 걸쳐 서서히 적가했다. 이 반응물을 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응이 완료한 후, 반응 용액을 1000mL의 물에 부어, 2M NaOH 용액으로 중화하고 pH 9로 조정하여, 디클로로메탄(500mL)으로 5회 추출하였다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 B5-1을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 210.8[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=6.51(d, J=2.0Hz, 1H), 6.22(d, J=2.0Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.70(s, 3H).
단계 2: 화합물 B5-2의 합성
실온에서, 화합물 B5-1(5g, 23.78mmol, 1eq)을 디옥산 용액(50mL)에 가하고, 실온에서, 이소아밀 니트라이트(4.18g, 35.67mmol, 4.80 mL, 1.5eq)를 가하였다. 이 반응 용액을 90℃로 가열하여 질소 보호 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜 100mL의 물에 부었다. 이 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 5회 추출하였다. 유기 상을 합하였다. 합해진 유기 상을 먼저 무수 황산 나트륨으로 세척한 다음, 용매를 감압 하에 회전 증발에 의해 제거하여, 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 내지 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 화합물 B5-2를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 195.9[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=9.16(s, 1H), 7.18(d, J=1.6Hz, 1H), 6.66(d, J=2.0Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.90(s, 3H).
단계 3: 화합물 B5의 합성
교반기와 저온 온도계가 장착된 100mL 3구 플라스크에, B5-1(1g, 5.12mmol, 1eq) 및 테트라히드로푸란(20mL)을 질소 보호 하에 가하였다. 그 반응계의 온도가 -78℃로 감소될 때까지, 헥산 중의 n-부틸 리튬의 용액(2.5M, 2.46mL, 1.2eq)을 서서히 적가하고, 반응계를 -78℃에서 유지하여 1시간 교반하였다. 계속해서, 트리부틸틴 클로라이드(2.4g, 7.37mmol, 1.98mL, 1.44eq)를 -78℃에서 서서히 적가하였다. 적가가 끝난 후, 혼합물을 -10℃ 이하로 가온하여 1시간 반응시켰다. 계속해서, 반응 용액으로부터 회전 증발에 의해 테트라히드로푸란을 제거하였다. 1,4-디옥산을 가하여 용해시켰다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여, 중간체 B5를 얻었다.
중간체 B6:
Figure pct00140
합성 경로:
Figure pct00141
단계 1: 화합물 B6-1의 합성
0℃에서, 아세토니트릴(3000mL) 중의 3,5-디메톡시벤즈알데히드(125g, 752.23mmol, 1eq)의 용액에 배치식으로 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플로오로보레이트)(532.97g, 1.50mol, 2eq)를 가하였다. 첨가가 완료한 후, 반응물을 서서히 실온으로 가온시켜 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액으로부터 여과에 의해 고체를 제거하였다. 여액으로부터 감압 하에 회전 증발에 의해 대부분의 용매를 제거하였다. 반응 용액을 1000mL의 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 pH 7-8로 조정하였다. 마지막으로, 분액 깔때기로 상 분리하여, 수성 상을 에틸 아세테이트(1800mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 2000mL의 포화 염수 용액으로 1회 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 최종적으로 여과했다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 겔, 용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0-3/1)에 의해 정제하여 화합물 B6-1을 얻었다.
단계 2: 화합물 B6-2의 합성
40℃에서, N,N-디메틸포름아미드(100mL) 중의 B6-1(10g, 49.47mmol, 1eq), 메틸 머캅토아세테이트(5.78g, 54.41mmol, 4.94 mL, 1.1eq) 및 탄산 칼륨(6.84g, 49.47mmol, 1eq)의 반응 용액을 20시간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 400mL의 물을 반응 용액에 가하였다. 혼합물을 200mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 머신(ISCO®; 200g SepaFlash® 실리카 겔 패스트(fast) 칼럼, 이동상: 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 @ 100mL/분)에 의해 정제하여 화합물 B6-2를 얻었다.
단계 3: 화합물 B6-3의 합성
90℃에서, 디옥산(50mL) 및 물(10mL) 중의 B6-2(5g, 18.50mmol, 1eq) 및 수산화리튬 일수화물(7.76g, 185.00mmol, 10eq)의 혼합 용액을 18시간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 유기 용매를 감압 하에 회전 증발에 의해 제거하였다. 1M 희 염산을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 100mL의 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 화합물 B6-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름) δ=8.18(s, 1H), 6.68(d, J=6.0Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.99(s, 3H).
단계 4: 화합물 B6-4의 합성
200℃에서, B6-3(2.4g, 9.37mmol, 1eq), 산화 제1구리(2.68g, 18.73mmol, 1.91 mL, 2eq) 및 퀴놀린(20mL)의 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액에 50mL의 에틸 아세테이트를 가한 다음, 1M 희 염산을 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 분액 깔때기로 상 분리한 후, 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하였다. 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 머신(ISCO®; 24g SepaFlash® 실리카 겔 패스트 칼럼, 이동상: 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르@ 35mL/분)에 의해 정제하여 화합물 B6-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름) δ=7.47-7.41(m, 1H), 7.41-7.35(m, 1H), 6.57(d, J=5.6Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.98(s, 3H).
단계 5: 화합물 B6의 합성
출발 물질로서 중간체 B6-4를 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.80(s, 1H), 6.74(d, J=6.0Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.95(s, 3H).
중간체 B7:
Figure pct00142
출발 물질로서 7-메톡시벤조푸란을 사용하여, 중간체 B1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.34(s, 1H), 7.25-7.11(m, 2H), 6.91(d, J=7.6Hz, 1H), 4.12-3.91(m, 3H).
중간체 B8:
Figure pct00143
합성 경로:
Figure pct00144
단계 1: 화합물 B8-1의 합성
실온에서, 테트라히드로푸란(100mL) 및 에틸 4-브로모크로토네이트(10.0g, 51.80mmol, 7.14mL, 1.00eq)를 미리 건조시킨 250mL 플라스크에 가하여, 혼합물을 25℃에서 교반하였다. K2CO3(14.32g, 103.61mmol, 2.00eq) 및 모르폴린(4.74g, 54.39mmol, 4.79mL, 1.05eq)을 25℃에서 가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 서서히 물(50mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1-3:1)에 의해 정제하여 화합물 B8-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=7.27-6.88(m, 1H), 6.00-5.95(m, 1H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 3.75-3.59(m, 4H), 3.12-3.10(m, 2H), 2.51-2.31(m, 4H), 1.35-1.09(m, 3H).
단계 2: 화합물 B8의 합성
깨끗한 100ml 3구 플라스크를 준비하였다. 화합물 B8-1(1g, 5.02mmol, 1eq)을 25℃에서 메탄올(20ml) 및 물(10ml) 중에 용해한 다음, 혼합물의 교반을 개시하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하였다. NaOH(602.27mg, 15.06mmol, 3eq)를 상기 반응 용액에 가하였다. 반응계를 25℃로 가열하였다. 1시간 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 회전 증발에 의해 농축하였다. 고체가 침전되었다. 이 고체를 디클로로메탄/메탄올(10/1)에 침지하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 B8을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.04-6.85(m, 1H), 6.43-6.23(m, 1H), 4.02-4.00(m, 4H), 3.94-3.81(m, 2H), 3.57-3.36(m, 2H), 3.27-3.17(m, 2H).
중간체 B9;
Figure pct00145
출발 물질로서 7-메톡시벤조티오펜을 사용하여, 중간체 B1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.95-7.79(m, 1H), 7.61-7.39(m, 1H), 7.37-7.24(m, 1H), 6.99-6.83(m, 1H), 3.96-3.87(m, 3H).
실시예 1 및 2: 화합물 WX001(WX001A 및 WX001B)의 합성
Figure pct00146
단계 1: 화합물 WX001-1의 합성
실온에서, 화합물 B1(777.25mg, 3.50mmol, 2.50eq), 탄산 나트륨(296.77mg, 2.80mmol, 2.00eq) 및 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(161.78mg, 140.00μmol, 0.10eq)을 연속해서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(9mL)/에탄올(3mL)/물(0.5mL) 중의 화합물 A1(600.00mg, 1.40mmol, 1.00eq)의 혼합 용액에 가하였다. 질소로 3회 교체한 후, 혼합물을 90℃로 가열하여 5시간 교반하고 실온으로 냉각시켜, 30mL의 물에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로메탄(10mL)으로 5회 추출하였다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/3)에 의해 정제하여 WX001-1을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 480.2[M+H]+, 502.2[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.91(s, 1H), 7.27(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.70(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.96-3.90(m, 2H), 3.64-3.50(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.44-2.36(m, 2H), 1.50(s, 9H).
단계 2: 화합물 WX001-2의 합성
실온에서, 염산 에틸 아세테이트 용액(4M, 2.00mL, 9.51eq)을 서서히 에틸 아세테이트(2mL) 중의 WX0001-1(350.00mg, 729.79μmol, 1.00eq)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 교반하고 여과하여 고체를 얻었다. 고체를 감압 하에 건조하여 화합물 WX001-2의 염산염을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 380.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=8.17(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.12-7.06(m, 1H), 6.84(s, 1H), 4.12-4.06(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.67-3.58(m, 2H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.39-2.32(m, 1H).
단계 3: 화합물 WX001(WX001A 및 WX001B)의 합성
0℃에서, 디이소프로필에틸아민(258.56mg, 2.00mmol, 349.41μL, 4.00eq) 및 디클로메탄 중의 아크릴로일 클로라이드의 용액(0.25M, 1.80mL, 0.90eq)을 디클로메탄(4.00mL) 중의 WX001-2(200.00mg, 500.16μmol, 1.00eq) 염산염의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반하였다. 반응 용액을 2mL의 물에 부었다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄(1mL)으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하였다. 합해진 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 박층 제조 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제하여 화합물 WX001을 얻었다. 화합물 WX001을 키랄 분해(칼럼: AS(250mm * 30mm, 5μm); 이동상: [0.1% 암모니아수 에탄올]; B%: 40%-40%)하여, WX001A(잔류 시간: 6.16분) 및 WX001B(잔류 시간: 6.98분)를 얻었다. 하기 분석 칼럼으로 잔류 시간을 측정하였다: 칼럼: 키랄팩 AS-3 150Х4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: 이산화 탄소 B: 메탄올(0.05% 디에틸아민), 40% B, 유속: 2.5mL/분, 칼럼 온도: 35℃.
WX001A, LCMS(ESI) m/z: 434.2[M+H]+, 456.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.75(d, J=2.8Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.61(s, 1H), 6.56-6.40(m, 2H), 6.20-6.15(m, 1H), 5.65-5.60(m, 1H), 4.11-3.94(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.81-3.38(m, 4H), 2.48-2.26(m, 4H), 2.22-1.93(m, 1H).
WX001B, LCMS(ESI) m/z: 434.2[M+H]+, 456.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올) 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.75(d, J=2.8Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.54(d, J=6.4Hz, 1H), 6.41-6.51(m, 1H), 6.20-6.16(m, 1H), 5.66-5.42(m, 1H), 4.09-3.96(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.38(m, 4H), 2.44-2.25(m, 4H), 2.21-1.99(m, 1H).
실시예 3: 화합물 WX001C의 합성
Figure pct00147
출발 물질로서 중간체 A1-B 및 중간체 B1을 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. 이를 WX001A와 합하여 SFC(화합물 WX001의 SFC 합성 방법, 잔류 시간: 6.14분)로 WX001A로서 확인하였다.
실시예 4: 화합물 WX002A의 합성
Figure pct00148
출발 물질로서 중간체 A1-B 및 중간체 B2를 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 454.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.81(d, J=2.0Hz, 1H), 7.36(d, J=1.6Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.64(d, J=9.2Hz, 1H), 6.58-6.50(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.68-5.63(m 1H), 4.20-3.93(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.77-3.44(m, 3H), 2.52-2.31(m, 1H), 2.27-2.05(m, 1H).
실시예 5: 화합물 WX002B의 합성
Figure pct00149
출발 물질로서 중간체 A1-A 및 중간체 B2를 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 454.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.81(d, J=2.4Hz, 1H), 7.36(d, J=1.6Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.63(d, J=8.8Hz, 1H), 6.58-6.50(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.74-5.56(m, 1H), 4.18-3.92(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.59(m, 2H), 3.57-3.42(m, 1H), 2.50-2.30(m, 1H), 2.28-2.02(m, 1H).
실시예 6: 화합물 WX003의 합성
Figure pct00150
출발 물질로서 중간체 A3 및 중간체 B1을 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 448.1[M+H]+, 470.2[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.83-7.76(m, 1H), 7.15(s, 2H), 6.75-6.68(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.14-6.06(m, 1H), 5.68-5.58(m, 1H), 4.42-4.27(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.40-3.27(m, 2H), 3.08-2.83(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.86-1.72(m, 2H), 1.63-1.54(m, 1H).
실시예 7 및 8: 화합물 WX004(WX004A, WX004B)의 합성
Figure pct00151
출발 물질로서 중간체 A2 및 중간체 B4를 사용하여, 실시예 1, 단계1의 방법을 참조하여 합성하였다. 합성 후, 생성물을 키랄 분해(칼럼: AS(250mm*30mm, 10μm); 이동상: [0.1% 암모니아 수/메탄올]; B%: 40%-40%)하여, 화합물 WX004A(잔류 시간: 5.58분) 및 WX004B(잔류 시간: 6.14분)를 얻었다. 하기 분석 칼럼으로 잔류 시간을 측정하였다: 칼럼: 키랄팩 AS-3 150Х4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: 이산화탄소 B: 메탄올(0.05% 디에틸아민), 40% B, 유속: 2.5mL/분, 칼럼 온도: 35℃.
WX004A, LCMS(ESI) m/z: 448.2[M+H]+, 470.2[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.90(d, J=2.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.73-6.57(m, 2H), 6.34-6.33(m, 1H), 5.80-5.75(m, 1H), 4.32-4.12(m, 1H), 4.11-3.95(m, 4H), 3.93-3.72(m, 2H), 3.70-3.64(m, 1H), 2.64-2.42(m, 4H), 2.39-2.16(m, 4H).
WX004B, LCMS(ESI) m/z: 448.2[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.78(d, J=2.0Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.63-6.44(m, 2H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.73-5.54(m, 1H), 4.24-4.01(m, 1H), 4.00-3.89(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.57-3.44(m, 1H), 2.52-2.32(m, 4H), 2.30-2.10(m, 4H).
실시예 9: 화합물 WX005의 합성
Figure pct00152
출발 물질로서 중간체 A1-A 및 중간체 B3을 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 490.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.80(d, J=2.0Hz, 1H), 7.32(d, J=1.2Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.67-6.49(m, 2H), 6.25-6.03(m, 1H), 5.70-5.59(m, 1H), 4.24-4.00(m, 1H), 3.99-3.85(m, 3H), 3.83-3.60(m, 2H), 3.58-3.41(m, 1H), 3.40-3.26(m, 1H), 2.50-2.34(m, 1H), 2.32-2.19(m, 1H), 2.17(s, 3H).
실시예 10: 화합물 WX006A의 합성
Figure pct00153
합성 경로:
Figure pct00154
단계 1 내지 2: 화합물 WX006A-2의 합성
출발 물질로서 중간체 A1-B 및 중간체 B1을 사용하여, 실시예 1의 단계 1 및 단계 2의 합성 방법을 참조하여 합성하였다.
단계 3: 화합물 WX006A의 합성
0℃에서, O-(7-아자벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트(68.56mg, 180.31μmol, 1.50eq)를 디클로로메탄(2.00mL) 중의 2-부티노산(10.11mg, 120.21μmol, 1.00eq)의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 0℃에서, 화합물 WX006A-2(50.00mg, 120.21μmol, 1.00eq, HCl) 및 트리에틸아민(36.49mg, 360.63μmol, 49.99μL, 3.00eq)을 반응 용액에 가하여, 생성된 혼합물을 서서히 20℃로 가온하여 16시간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 10mL의 디클로메탄으로 희석하고, 15mL의 물로 3회 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 박층 제조 플레이트(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 단리하여, 화합물 WX006A를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 446.1[M+H]+, 468.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.78(d, J=7.2Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.59(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.98-3.74(m, 5H), 3.69-3.55(m, 2H), 3.47-3.34(m, 1H), 2.46-2.31(m, 4H), 2.22-2.07(m, 1H), 1.93(d, J=9.2Hz, 3H).
실시예 11: 화합물 WX006B의 합성
Figure pct00155
출발 물질로서 중간체 A1-A 및 중간체 B1을 사용하여, 실시예 1 및 9의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 446.1[M+H]+, 468.0[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.78(d, J=7.2Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.59(d, J=6.4Hz, 1H), 4.00-3.73(m, 5H), 3.70-3.51(m, 2H), 3.45-3.34(m, 1H), 2.36(s, 4H), 2.23-2.06(m, 1H), 1.93(d, J=9.2Hz, 3H).
실시예 12 및 13: 화합물 WX007(WX007A, WX007B)의 합성
Figure pct00156
출발 물질로서 중간체 WX001-2 및 올레산을 사용하여, 실시예 9, 단계 3의 방법을 참조하여 합성하였다. 합성 후에, 생성물을 키랄 분해(칼럼: AS(250mm*30mm, 10μm); 이동상: [0.1% 암모니아 수/에탄올]; B%: 45%-45%)하여, 화합물 WX007A(잔류 시간: 1.70분) 및 WX007B(잔류 시간: 2.02분)를 얻었다. 하기 분석 칼럼으로 잔류 시간을 측정하였다: 칼럼: 키랄팩 AS-H 150*4.6mm I.D., 5μm, 이동상: 이산화탄소 중의 40% 에탄올(0.05% 디에틸아민), 유속: 3mL/분, 칼럼 온도: 40℃.
WX007A, LCMS(ESI) m/z: 491.2[M+H]+, 513.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.76(d, J=3.6Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 6.79-6.67(m, 1H), 6.62(s, 1H), 6.55(d, J=8.8Hz, 1H), 6.37-6.32(m, 1H), 4.12-3.92(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81-3.72(m, 1H), 3.70-3.39(m, 3H), 3.07-2.99(m, 2H), 2.39-2.25(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.12-1.99(m, 1H).
WX007B, LCMS(ESI) m/z: 491.2[M+H]+, 513.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.76(d, J=3.2Hz, 1H), 7.10(s, 2H), 6.79-6.68(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.56(d, J=9.2Hz, 1H), 6.38-6.33(m, 1H), 4.15-3.94(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.83-3.71(m, 1H), 3.69-3.40(m, 3H), 3.06-3.03(m, 2H), 2.40-2.32(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.12-1.97(m, 1H).
실시예 14: 화합물 WX008의 합성
Figure pct00157
합성 경로:
Figure pct00158
단계 1: 화합물 WX008-1의 합성
60℃에서, 질소 보호 하에, 메틸 리튬(1.6M, 616.10μL, 1.05eq)을 테트라히드로푸란(15mL) 중의 4-아미노-7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(0.2g, 938.81μmol, 1eq)의 용액에 15분 이내에 적가하였다. 반응 30분 후에, n-부틸 리튬(2.5M, 413.08μL, 1.1eq)을 서서히 반응 용액에 적가하였다. 반응 용액을 -60℃ 내지 -40℃ 사이에서 1시간 교반한 다음, 반응 용액에 N-BOC-3-피롤리돈(347.77mg, 1.88mmol, 2eq)을 가하였다. 반응 용액을 서서히 20℃로 가온하여 16시간 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 반응 용액에 1mL의 물을 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 반응 용액을 5mL의 물로 희석하여 에틸 아세테이트(5mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 10mL의 포화 염수 용액으로 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 여액을 회전 증발하여 화합물 WX008-1을 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물을 다음 반응에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 319.9[M+H]+.
단계 2: WX008-2의 합성
출발 물질로서 중간체 WX008-1을 사용하여, A1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 446.0[M+H]+.
단계 3 내지 5: WX008의 합성
출발 물질로서 중간체 WX008-2를 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 432.1[M+H]+, 450.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.81(d, J=3.6Hz, 1H), 7.15(d, J=2.4Hz, 2H), 6.77(d, J=3.6Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.63-6.44(m, 1H), 6.24-6.19(m, 1H), 5.72-5.57(m, 1H), 4.17-3.93(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.85-3.56(m, 2H), 2.86-2.61(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.34-2.20(m, 1H).
실시예 15 및 16: 화합물 WX009A 및 WX009B의 합성
Figure pct00159
화합물 WX009는 출발 물질로서 증간체 A1, 중간체 B1 및 시아노아세트산을 사용하여, 실시예 1 및 9의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. SFC(칼럼: AD(250mm*30mm, 10μm); 이동상: [0.1% 암모니아 수 이소프로판올]; B%: 55%-55%)를 통한 분리에 의해 화합물 WX009A(잔류 시간: 5.08분) 및 화합물 WX009B(잔류 시간: 7.89분)를 얻었다. 하기 분석용 칼럼으로 잔류 시간을 측정하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-3 50*4.6mm I.D., 3μm, 이동상: 이산화탄소 중의 40% 이소프로판올(0.05% 에틸렌 디아민), 유속: 4mL/분, 칼럼 온도: 40℃.
WX009A: LCMS(ESI) m/z: 447.2[M+H]+, 469.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.79(d, J=1.2Hz, 1H), 7.16(d, J=1.6Hz, 2H), 6.75-6.54(m, 2H), 4.05-3.93(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.59(m, 1H), 3.56-3.39(m, 2H), 2.48-2.33(m, 4H), 2.25-2.01(m, 1H).
WX009B: LCMS(ESI) m/z: 447.2[M+H]+, 469.4[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.79(d, J=1.6Hz, 1H), 7.16(d, J=1.6Hz, 2H), 6.74-6.51(m, 2H), 4.10-3.91(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.71-3.59(m, 1H), 3.58-3.40(m, 2H), 2.50-2.27(m, 4H), 2.26-1.99(m, 1H).
실시예 17: 화합물 WX010의 합성
Figure pct00160
합성 경로:
Figure pct00161
단계 1: 화합물 WX010-1의 합성
교반기가 장착된 100mL 3구 플라스크에, 질소 보호 하, 화합물 A1(1.10g, 2.56mmol, 1eq), 요오드화 제1구리(97.53mg, 512.00μmol, 0.2eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(359.44mg, 512.00μmol, 0.2eq), 트리에틸아민(1.04g, 10.24mmol, 1.43 mL, 4eq) 및 1,4-디옥산(5mL)을 연속해서 가한 다음, 새로 제조된 화합물 B5(2.48g, 5.12mmol, 2eq)를 가하였다. 질소로 3회 교체한 후, 반응 용액을 100℃ 오일욕 중에 넣고 12시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 감압 하에 여액을 회전 증발하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 에틸 아세테이트)에 적용시켜 생성물 WX010-1을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 467.1[M+H]+.
단계 2 및 3: 화합물 WX010의 합성
출발 물질로서 중간체 WX010-1을 사용하여, 실시예 1, 단계 2 및 3의 방법을 참조하여 화합물 WX010을 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 473.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.86(s, 1H), 7.09-6.93(m, 2H), 6.70-6.64(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6.37-6.31(m, 1H), 5.82-5.79(m, 1H), 4.34-4.09(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.89-3.83(m, 5H), 3.82-3.69(m, 1H), 3.68-3.55(m, 1H), 2.62-2.41(m, 1H), 2.38-2.12(m, 1H).
실시예 18 및 19: WX011(WX011A 및 WX011B)의 합성
Figure pct00162
합성 경로:
Figure pct00163
단계 1: 화합물 WX011-1의 합성
아세토니트릴(200.00mL) 중의 tert-부틸(1H-피롤-1-일)카바메이트(25.00g, 137.20mmol, 1.00eq)의 용액을 0℃로 냉각하고, 반응 용액에 클로로술포닐이소시아네이트(20.39g, 144.06mmol, 12.51mL, 1.05eq)를 주사기로 서서히 적가하였다. 30분 교반 후에 침전물이 형성되었다. 0℃에서 45분간 교반을 계속한 후에, 반응 용액에 N,N-디메틸포름아미드(14.84g, 203.05mmol, 15.62mL, 2.50eq)를 주사기로 적가하였더니, 반응 용액 중의 침전물이 사라졌다. 동일 온도에서 45분간 교반을 계속한 후에, 반응 용액을 서서히 25℃로 가온하고 반응을 완료하였다. 반응 용액을 서서히 200mL의 빙수에 부었다. 혼합물을 200mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 먼저 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 실리카 겔로 충전된 샌드-코어 깔때기로 여과하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 화합물 WX011-1을 얻었다.
단계 2: 화합물 WX011-2의 합성
30℃에서, 디브로모히단토인(10.69g, 37.40mmol, 0.50eq)을 아세토니트릴(150mL) 중의 WX011-1(15.50g, 74.80mmol, 1.00eq)의 용액에 배치식으로 가하였다. 반응 용액을 서서히 25℃로 가온하여 2시간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 100mL의 물에 가하여, 수성 상을 에틸 아세테이트(100mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합하였다. 합해진 유기 상을 100mL의 포화 염수 용액으로 1회 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 여액을 회전 증발시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=9/1-1/1)에 의해 정제하여, 화합물 WX011-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.23(brs, 1H), 6.85(d, J=2.0Hz, 1H), 6.71(d, J=2.0Hz, 1H), 1.44(s, 9H).
단계 3: 화합물 WX011-3의 합성
질소 분위기 하에, 테트라히드로푸란(100mL) 중의 WX011-2(5.30g, 18.52mmol, 1.0eq)의 용액을 -60℃로 냉각하였다. 반응 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(3mol/L 테트라히드로푸란 용액, 6.80mL, 20.38mmol, 1.1eq)를 서서히 적가하고, 생성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 다음에, 반응 용액에 n-부틸 리튬(2.0mol/L n-헥산 용액, 14.80mL, 37.05mmol, 2.0eq)을 적가하였다. 반응 용액을 -40℃ 내지 -60℃의 내부 온도에서 유지하여 1시간 교반하였다. 이 반응 용액에 파라포름알데히드(1.67g, 18.52mmol, 1.0eq)를 가하였다. 다음에, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하여, 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 서서히 100mL의 포화 염수 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합하였다. 합해진 유기 상을 100mL의 포화 염수 용액으로 1회 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 다음에, 감압 하에 여액을 회전 증발하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO®; 220g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 이동상 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르@ 100mL/분)에 의해 정제하여, 화합물 WX011-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ=10.77(brs, 1H), 7.09(d, J=1.6Hz, 1H), 6.86(d, J=1.6Hz, 1H), 4.97(t, J=5.6Hz, 1H), 4.28(d, J=5.6Hz, 2H), 1.45(s, 9H).
단계 4: 화합물 WX011-4의 합성
실온에서, 염화수소/디옥산 용액(12mL)을 화합물 WX011-3(4.70g, 19.81mmol, 1eq)에 가하였다. 혼합물을 5시간 교반한 다음, 메탄올(60mL)을 반응 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 최종적으로, 인산 칼륨(42.05g, 198.10mmol, 10eq) 및 포름아미딘 아세테이트(10.31g, 99.05mmol, 5eq)를 반응 용액에 가한 다음, 생성된 혼합물을 65℃로 가온하여 20시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 여과했다. 여액을 칼럼 머신(ISCO®; 220g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 이동상 0-3% 메탄올/디클로로메탄 @ 100 mL/분)에 의해 농축 정제하여 화합물 WX011-4를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 178.9[M+H]+, 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.78(s, 1H), 7.69(brs, 2H), 7.58(d, J=1.2Hz, 1H), 6.82(d, J=1.6Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 3.26(s, 3H).
단계 5: 화합물 WX011-5의 합성
-30℃에서, 디브로모히단토인(1.85g, 6.46mmol, 0.50eq)을 테트라히드로푸란(20mL) 중의 WX011-4(2.30g, 12.91mmol, 1.00eq)의 용액에 배치식으로 가하였다. 반응 용액을 15℃에서 16시간 교반했다. 다음에, 반응 용액을 칼럼 머신(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 이동상 0-10% 디클로메탄/메탄올@ 60 mL/분)에 의해 농축 정제하여, WX011-5를 백색 고체로서 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 256.8[M+H]+, 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.92(s, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.04(s, 1H), 4.42(s, 2H), 3.27(s, 3H).
단계 6: 화합물 WX011-6의 합성
실온에서, WX011-5(6.40g, 24.89mmol, 1.00eq)를 1,4-디옥산(100mL) 및 물(20mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 다음에는, N-Boc-2,5-디히드로-1H-피롤-1-피나콜 보레이트(7.35g, 24.89mmol, 1.00eq), 인산 칼륨(15.85g, 74.68mmol, 3.00eq) 및 1.1'-비스(디페닐포스핀)페로센 팔라듐 클로라이드(1.82g, 2.49mmol, 0.10eq)를 연속해서 혼합 용액에 가하였다. 질소 보호 하에, 반응 용액을 80℃로 가열하여 16시간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 서서히 100mL의 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, 합해진 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 감압 하에 여액을 회전 증발하여 화합물 WX011-6을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 346.0[M+H]+.
단계 7: 화합물 WX011-7의 합성
실온에서, 수산화 팔라듐(65.05mg, 463.24μmol, 0.1eq)을 메탄올(30mL) 중의 WX011-6(1.60g, 4.63mmol, 1.00eq)의 용액에 가하였다. 수소로 3회 교체한 후, 반응 용액을 50℃로 가열하여 50psi 수소 하에서 16시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하여 촉매를 제거하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 WX011-7을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 348.1[M+H]+.
단계 8: 화합물 WX011-8의 합성
실온에서, 브로모숙신이미드(563.55mg, 3.17mmol, 1.10eq)를 테트라히드로푸란(20mL) 중의 WX011-7(1.00g, 2.88mmol, 1.00eq)의 용액에 배치식으로 가하였다. 반응 용액을 20℃에서 1시간 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)에 가하였다. 생성된 혼합물을 연속해서 물 30mL 및 포화 염수 용액 30mL로 1회 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 회전 증발하여 화합물 WX011-8을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 425.9[M+H]+.
단계 9: 화합물 WX011-9의 합성
실온에서, 화합물 WX011-8(1.25g, 5.63mmol, 1.50eq), 세슘 플루오라이드(2.85g, 18.77mmol, 5.00eq) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐)[2-(2-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐(II)(295.3mg, 375.32μmol, 0.10eq)을 연속해서 테트라히드로푸란(20mL)/물(2mL) 중의 화합물 WX001-9(1.60mg, 3.75mmol, 1.00eq)의 혼합 용액에 가하였다. 질소로 3회 교체한 후, 혼합물을 60℃로 가열하여, 16시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켜, 물 30mL에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(10mL)으로 3회 추출하여, 유기 상을 합하였다. 합해진 유기 상을 포화 염수 용액 10mL로 1회 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 화합물 WX011-9를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 524.1[M+H]+.
단계 10: 화합물 WX011-10의 합성
실온에서, 에틸 아세테이트 중의 염산의 용액(4M, 20.00mL)을 WX011-9(1.60g, 3.06mmol, 1.00eq)에 가하였다. 혼합물을 1시간 교반하고 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 감압 하에 건조시켜 화합물 WX011-10의 염산염을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 424.1[M+H]+.
단계 11: 화합물 WX011의 합성
0℃에서, 아크릴로일 클로라이드(216.44mg, 2.39mmol, 1.00eq)를 디클로로메탄(10mL) 중의 트리에틸아민(2.42g, 23.91mmol, 10.00eq) 및 WX011-10 염산염(1.10g, 2.39mmol, 1.00eq)의 용액에 가하였다. 혼합물을 60분간 교반하여, 반응 용액을 25mL의 디클로로메탄에 부었다. 유기 상을 물(25mL)로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과했다. 감압 하에 회전 증발에 의해 여액으로부터 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 박층 제조 플레이트(에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 WX011을 얻었다. 화합물 WX011을 키랄 분해(칼럼: AD(250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1% 암모니아 수 에탄올]; B%: 45%-45%)하여 WX011A(잔류 시간: 0.58분) 및 WX011B(잔류 시간: 0.74분)를 얻었다. 하기 분석 칼럼으로 잔류 시간을 측정하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-3 50*4.6mm I.D., 3μm, 이동상: 이산화탄소 중의 40% 이소프로판올(0.05% 에틸렌디아민), 유속: 4mL/분, 칼럼 온도: 40℃.
WX011A, LCMS(ESI) m/z: 478.1[M+H]+, 500.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.51-6.30(m, 2H), 5.68-5.60(m, 1H), 5.47(2H, brs), 4.34(s, 2H), 4.18-3.78(m, 7H), 3.65-3.48(m, 1H), 3.22(d, J=10.0Hz, 3H), 2.85-2.65(m, 1H), 2.44(s, 3H).
WX011B, LCMS(ESI) m/z: 478.1[M+H]+, 500.0[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.51-6.30(m, 2H), 5.68-5.60(m, 1H), 5.42(2H, brs), 4.34(s, 2H), 4.15-3.72(m, 7H), 3.62-3.48(m, 1H), 3.22(d, J=10.4Hz, 3H), 2.90-2.65(m, 1H), 2.44(s, 3H).
실시예 20: 화합물 WX012의 합성
Figure pct00164
합성 경로:
Figure pct00165
출발 물질로서 중간체 WX011-10을 사용하여, 실시예 9의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 490.0[M+H]+, 512.0[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.90-7.80(m, 1H), 7.22-7.18(m, 1H), 7.16(s, 1H), 6.65-6.60(m, 1H), 6.57(brs, 2H), 4.38-4.30(m, 2H), 4.20-3.90(m, 6H), 3.89-3.70(m, 1H), 3.68-3.38(m, 1H), 3.28-3.18(m, 3H), 2.80-2.65(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.98-1.85(m, 3H).
실시예 21: 화합물 WX013의 합성
Figure pct00166
출발 물질로서 중간체 A1-A 및 중간체 B6을 사용하여, WX001의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 470.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.79(d, J=3.2Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.72-6.54(m, 2H), 4.09-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.72(m, 1H), 3.67-3.37(m, 4H), 2.32-2.25(m, 2H), 1.05-1.00(m, 3H).
실시예 22: 화합물 WX014의 합성
Figure pct00167
출발 물질로서 중간체 A1-B 및 중간체 B6을 사용하여, WX001의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 468.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.90(br s, 1H), 7.31(br d, J=10.0Hz, 1H), 6.83-6.69(m, 2H), 6.69-6.55(m, 1H), 6.39-6.21(m, 1H), 5.83-5.70(m, 1H), 4.69(br d, J=2.0Hz, 1H), 4.28-4.04(m, 1H), 3.99(d, J=3.6Hz, 3H), 3.97(d, J=2.4Hz, 4H), 3.89-3.70(m, 2H), 3.64-3.54(m, 1H), 2.63-2.42(m, 1H), 2.33-2.13(m, 2H).
실시예 23: 화합물 WX015의 합성
Figure pct00168
출발 물질로서 중간체 A1-A 및 중간체 B6을 사용하여, WX001의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 468.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.79(d, J=1.6Hz, 1H), 7.18(d, J=1.6Hz, 1H), 6.65-6.60(m, 2H), 6.56-6.47(m, 1H), 6.28-6.03(m, 1H), 5.74-5.57(m, 1H), 4.17-3.97(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.77-3.59(m, 2H), 3.50-3.38(m, 1H), 23.07-2.96(m, 1H), 2.47-2.31(m, 1H), 2.20-2.01(m, 1H).
실시예 24: 화합물 WX016의 합성
Figure pct00169
출발 물질로서 중간체 A1-B 및 중간체 B6을 사용하여, WX001의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 470.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.79(d, J=3.2Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.71-6.49(m, 2H), 4.06-3.78(m, 8H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.57-3.34(m, 3H), 3.15-3.05(m, 1H), 2.24-1.98(m, 2H), 1.07-1.00(m, 3H).
실시예 25: 화합물 WX017의 합성
Figure pct00170
출발 물질로서 중간체 A1-A 및 중간체 B7을 사용하여, WX001의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 404.2[M+H]+, 426.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.74(d, J=2.4Hz, 1H), 7.12-7.02(m, 2H), 6.97-6.88(m, 2H), 6.79(d, J=7.2Hz, 1H), 6.59-6.50(m, 1H), 6.24-6.10(m, 1H), 5.70-5.64(m, 1H), 4.28-3.94(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.84-3.45(m, 3H), 3.20-3.18(m, 1H), 2.49-2.31(m, 1H), 2.24-2.01(m, 1H).
실시예 26: 화합물 WX018의 합성
Figure pct00171
출발 물질로서 중간체 A1-B 및 중간체 B1을 사용하여, WX001의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 436.1[M+H]+, 458.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.76(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10(s, 2H), 6.67-6.61(m, 1H), 6.56(d, J=13.2Hz, 1H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.53-3.30(m, 2H), 3.20-3.18(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.33-2.16(m, 3H), 2.15-1.98(m, 1H), 1.07-0.97(m, 3H).
실시예 27: 화합물 WX019의 합성
Figure pct00172
출발 물질로서 중간체 A1-A 및 중간체 B1을 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 436.1[M+H]+, 458.1[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.78(d, J=4.4Hz, 1H), 7.14-7.10(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.58(d, J=13.2Hz, 1H), 4.03-3.91(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.66-3.57(m, 1H), 3.55-3.32(m, 2H), 3.21-3.18(m, 1H), 2.45-2.32(m, 4H), 2.28(q, J=7.2Hz, 2H), 2.19-2.01(m, 1H), 1.05-1.01(m, 3H).
실시예 28: 화합물 WX020의 합성
Figure pct00173
출발 물질로서 중간체 WX010-2를 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 453.1[M+H]+.
실시예 29: 화합물 WX021의 합성
Figure pct00174
출발 물질로서 중간체 A1-B, 중간체 B6 및 올레산을 사용하여, 실시예 1 및 실시예 9의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 525.1[M+H]+, 547.0[M+Na]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.91(d, J=2.4Hz, 1H), 7.30(d, J=1.2Hz, 1H), 6.93-6.80(m, 1H), 6.79-6.65(m, 2H), 6.53-6.47(m, 1H), 4.28-4.06(m, 1H), 4.06-3.91(m, 6H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.69-3.52(m, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.27-3.09(m, 2H), 2.59-2.40(m, 1H), 2.38-2.28(m, 6H), 2.28-2.16(m, 1H).
실시예 30: 화합물 WX022의 합성
Figure pct00175
출발 물질로서 중간체 A1-A, 중간체 B6 및 올레산을 사용하여, 실시예 1 및 실시예 9의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 525.2[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.78(d, J=2.4Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 6.80-6.66(m, 1H), 6.65-6.53(m, 2H), 6.50-6.39(m, 1H), 4.18-3.94(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.83-3.58(m, 3H), 3.56-3.42(m, 1H), 3.10(q, J=7.2Hz, 2H), 2.48-2.36(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.25-2.03(m, 1H).
실시예 31: 화합물 WX023A의 합성
Figure pct00176
출발 물질로서 중간체 A1-B, 중간체 B6 및 중간체 B8을 사용하여, 실시예 1 및 실시예 9의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 533.5[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=7.97(d, J=5.2Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.04-6.82(m, 1H), 6.73-6.55(m, 2H), 6.37-6.31(m, 1H), 5.81(br s, 2H), 4.34-4.11(m, 1H), 4.10-3.94(m, 4H), 3.91-3.86(m, 1H), 3.81-3.59(m, 6H), 3.17(t, J=7.2Hz, 2H), 2.60-2.38(m, 8H), 2.30-2.14(m, 1H).
실시예 32: 화합물 WX023B의 합성
Figure pct00177
출발 물질로서 중간체 A1-A, 중간체 B1 및 중간체 B8을 사용하여, 실시예 1 및 실시예 9의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 533.2[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=7.96(d, J=5.6Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.00-6.84(m, 1H), 6.73-6.60(m, 2H), 6.42-6.28(m, 1H), 5.87(br s, 2H), 4.25-4.10(m, 1H), 4.09-3.95(m, 4H), 3.90-3.78(m, 1H), 3.77-3.59(m, 6H), 3.26-3.12(m, 2H), 2.62-2.39(m, 8H), 2.31-2.15(m, 1H).
실시예 33: 화합물 WX024의 합성
Figure pct00178
출발 물질로서 중간체 A1-A 및 중간체 B9를 사용하여, 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 420.1[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=8.12(d, J=1.6Hz, 1H), 7.56-7.45(m, 2H), 7.43-7.31(m, 1H), 7.04-6.87(m, 2H), 6.72-6.54(m, 1H), 6.35-6.21(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 4.25-4.02(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.95-3.71(m, 2H), 3.68-3.56(m, 1H), 2.64-2.43(m, 1H), 2.41-2.17(m, 1H).
실시예 34: 화합물 WX025의 합성
Figure pct00179
출발 물질로서 중간체 A1-B 및 중간체 B5를 사용하여, 실시예 1뿐만 아니라, 실시예 15 및 16의 합성 방법을 참조하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 451.0[M+H]+, 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=7.94(d, J=3.2Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.60-6.38(m, 3H), 5.76-5.69(m, 1H), 4.31-4.13(m, 1H), 4.11-3.86(m, 7H), 3.80-3.54(m, 3H), 2.70-2.38(m, 1H), 2.31-2.22(m, 1H).
각 실시예에 대한 NMR 및 MS 데이터
실시예 화합물 NMR MS m/z:
1 WX001A 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.75(d, J=2.8Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.61(s, 1H), 6.56-6.40(m, 2H), 6.20-6.15(m, 1H), 5.65-5.60(m, 1H), 4.11-3.94(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.81-3.38(m, 4H), 2.48-2.26(m, 4H), 2.22-1.93(m, 1H). 434.2 456.1
2 WX001B 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올) 1H NMR(400 MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.75(d, J=2.8Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.54(d, J=6.4Hz, 1H), 6.41-6.51(m, 1H), 6.20-6.16(m, 1H), 5.66-5.42(m, 1H), 4.09-3.96(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.38(m, 4H), 2.44-2.25(m, 4H), 2.21-1.99(m, 1H). 434.2 456.1
4 WX002A 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.81(d, J=2.0Hz, 1H), 7.36(d, J=1.6Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.64(d, J=9.2Hz, 1H), 6.58-6.50(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.68-5.63(m 1H), 4.20-3.93(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.77-3.44(m, 3H), 2.52-2.31(m, 1H), 2.27-2.05(m, 1H). 454.1
5 WX002B 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.81(d, J=2.4Hz, 1H), 7.36(d, J=1.6Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.63(d, J=8.8Hz, 1H), 6.58-6.50(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.74-5.56(m, 1H), 4.18-3.92(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.59(m, 2H), 3.57-3.42(m, 1H), 2.50-2.30(m, 1H), 2.28-2.02(m, 1H). 454.1
6 WX003 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.83-7.76(m, 1H), 7.15(s, 2H),6.75-6.68(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.14-6.06(m, 1H), 5.68-5.58(m, 1H), 4.42-4.27(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.40-3.27(m, 2H), 3.08-2.83(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.86-1.72(m, 2H), 1.63-1.54(m, 1H). 448.1,
470.2
7 WX004A 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.90(d, J=2.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.73-6.57(m, 2H), 6.34-6.33(m, 1H), 5.80-5.75(m, 1H), 4.32-4.12(m, 1H), 4.11-3.95(m, 4H), 3.93-3.72(m, 2H), 3.70-3.64(m, 1H), 2.64-2.42(m, 4H), 2.39-2.16(m, 4H). 448.2
470.2
8 WX004B 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.78(d, J=2.0Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.63-6.44(m, 2H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.73-5.54(m, 1H), 4.24-4.01(m, 1H), 4.00-3.89(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.57-3.44(m, 1H), 2.52-2.32(m, 4H), 2.30-2.10(m, 4H). 448.2
9 WX005 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.80(d, J=2.0Hz, 1H), 7.32(d, J=1.2Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.67-6.49(m, 2H), 6.25-6.03(m, 1H), 5.70-5.59(m, 1H), 4.24-4.00(m, 1H), 3.99-3.85(m, 3H), 3.83-3.60(m, 2H), 3.58-3.41(m, 1H), 3.40-3.26(m, 1H), 2.50-2.34(m, 1H), 2.32-2.19(m, 1H), 2.17(s, 3H). 490.1
10 WX006A 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ = 7.78(d, J=7.2Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.59(d, J=6.8Hz, 1H), 3.98-3.74(m, 5H), 3.69-3.55(m, 2H), 3.47-3.34(m, 1H), 2.46-2.31(m, 4H), 2.22-2.07(m, 1H), 1.93(d, J=9.2Hz, 3H). 446.1, 468.1
11 WX006B 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ = 7.78(d, J=7.2Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.59(d, J=6.4Hz, 1H), 4.00-3.73(m, 5H), 3.70-3.51(m, 2H), 3.45-3.34(m, 1H), 2.36(s, 4H), 2.23-2.06(m, 1H), 1.93(d, J=9.2Hz, 3H). 446.1, 468.0
12 WX007A 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ: 7.76(d, J=3.6Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 6.79-6.67(m, 1H), 6.62(s, 1H), 6.55(d, J=8.8Hz, 1H), 6.37-6.32(m, 1H), 4.12-3.92(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81-3.72(m, 1H), 3.70-3.39(m, 3H), 3.07-2.99(m, 2H), 2.39-2.25(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.12-1.99(m, 1H). 491.2, 513.1
13 WX007B 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올) δ: 7.76(d, J=3.2Hz, 1H), 7.10(s, 2H), 6.79-6.68(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.56(d, J=9.2Hz, 1H), 6.38-6.33(m, 1H), 4.15-3.94(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.83-3.71(m, 1H), 3.69-3.40(m, 3H), 3.06-3.03(m, 2H), 2.40-2.32(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.12-1.97(m, 1H). 491.2, 513.1
14 WX008 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ : 7.81(d, J=3.6Hz, 1H), 7.15(d, J=2.4Hz, 2H), 6.77(d, J=3.6Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.63-6.44(m, 1H), 6.24-6.19(m, 1H), 5.72-5.57(m, 1H), 4.17-3.93(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.85-3.56(m, 2H), 2.86-2.61(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.34-2.20(m, 1H). 432.1, 450.1
15 WX009A 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올) δ = 7.79(d, J=1.2Hz, 1H), 7.16(d, J=1.6 Hz, 2H), 6.75-6.54(m, 2H), 4.05-3.93(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.59(m, 1H), 3.56-3.39(m, 2H), 2.48-2.33(m, 4H), 2.25-2.01(m, 1H). 447.2, 469.1
16 WX009B 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ = 7.79(d, J=1.6Hz, 1H), 7.16(d, J=1.6Hz, 2H), 6.74-6.51(m, 2H), 4.10-3.91(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.71-3.59(m, 1H), 3.58-3.40(m, 2H), 2.50-2.27(m, 4H), 2.26-1.99(m, 1H). 447.2, 469.4
17 WX010 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ = 7.86(s, 1H), 7.09-6.93(m, 2H), 6.70-6.64(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6.37-6.31(m, 1H), 5.82-5.79(m, 1H), 4.34-4.09(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.89-3.83(m, 5H), 3.82-3.69(m, 1H), 3.68-3.55(m, 1H), 2.62-2.41(m, 1H), 2.38-2.12(m, 1H). 473.1
18 WX011A 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.51-6.30(m, 2H), 5.68-5.60(m, 1H), 5.47(2H, brs), 4.34(s, 2H), 4.18-3.78(m, 7H), 3.65-3.48(m, 1H), 3.22(d, J=10.0Hz, 3H), 2.85-2.65(m, 1H), 2.44(s, 3H). 478.1, 500.1
19 WX011B 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.84(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.51-6.30(m, 2H), 5.68-5.60(m, 1H), 5.42(2H, brs), 4.34(s, 2H), 4.15-3.72(m, 7H), 3.62-3.48(m, 1H), 3.22(d, J=10.4Hz, 3H), 2.90-2.65(m, 1H), 2.44(s, 3H). 478.1, 500.0
20 WX012 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.90-7.80(m, 1H), 7.22-7.18(m, 1H), 7.16(s, 1H), 6.65-6.60(m, 1H), 6.57(brs, 2H), 4.38-4.30(m, 2H), 4.20-3.90(m, 6H), 3.89-3.70(m, 1H), 3.68-3.38(m, 1H), 3.28-3.18(m, 3H), 2.80-2.65(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.98-1.85(m, 3H). 490.0, 512.0
21 WX013 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.79(d, J=3.2Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.72-6.54(m, 2H), 4.09-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.72(m, 1H), 3.67-3.37(m, 4H), 2.32-2.25(m, 2H), 1.05-1.00(m, 3H). 470.1
22 WX014 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.90(br s, 1H), 7.31(br d, J=10.0Hz, 1H), 6.83-6.69(m, 2H), 6.69-6.55(m, 1H), 6.39-6.21(m, 1H), 5.83-5.70(m, 1H), 4.69(br d, J=2.0Hz, 1H), 4.28-4.04(m, 1H), 3.99(d, J=3.6Hz, 3H), 3.97(d, J=2.4Hz, 4H), 3.89-3.70(m, 2H), 3.64-3.54(m, 1H), 2.63-2.42(m, 1H), 2.33-2.13(m, 2H). 468.1
23 WX015 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ= 7.79(d, J=1.6Hz, 1H), 7.18(d, J=1.6Hz, 1H), 6.65-6.60(m, 2H), 6.56-6.47(m, 1H), 6.28-6.03(m, 1H), 5.74-5.57(m, 1H), 4.17-3.97(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.77-3.59(m, 2H), 3.50-3.38(m, 1H), 23.07-2.96(m, 1H), 2.47-2.31(m, 1H), 2.20-2.01(m, 1H). 468.1
24 WX016 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ = 7.79(d, J=3.2Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.71-6.49(m, 2H), 4.06-3.78(m, 8H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.57-3.34(m, 3H), 3.15-3.05(m, 1H), 2.24-1.98(m, 2H), 1.07-1.00(m, 3H). 470.1
25 WX017 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ= 7.74(d, J=2.4Hz, 1H), 7.12-7.02(m, 2H), 6.97-6.88(m, 2H), 6.79(d, J=7.2Hz, 1H), 6.59-6.50(m, 1H), 6.24-6.10(m, 1H), 5.70-5.64(m, 1H), 4.28-3.94(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.84-3.45(m, 3H), 3.20-3.18(m, 1H), 2.49-2.31(m, 1H), 2.24-2.01(m, 1H). 404.2426.1
26 WX018 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ= 7.76(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10(s, 2H), 6.67-6.61(m, 1H), 6.56(d, J=13.2Hz, 1H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.53-3.30(m, 2H), 3.20-3.18(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.33-2.16(m, 3H), 2.15-1.98(m, 1H), 1.07-0.97(m, 3H). 436.1458.1
27 WX019 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ= 7.78(d, J=4.4Hz, 1H), 7.14-7.10(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.58(d, J=13.2Hz, 1H), 4.03-3.91(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.66-3.57(m, 1H), 3.55-3.32(m, 2H), 3.21-3.18(m, 1H), 2.45-2.32(m, 4H), 2.28(q, J=7.2Hz, 2H), 2.19-2.01(m, 1H), 1.05-1.01(m, 3H). 436.1458.1
28 WX020 453.1
29 WX021 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.91(d, J=2.4Hz, 1H), 7.30(d, J=1.2Hz, 1H), 6.93-6.80(m, 1H), 6.79-6.65(m, 2H), 6.53-6.47(m, 1H), 4.28-4.06(m, 1H), 4.06-3.91(m, 6H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.69-3.52(m, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.27-3.09(m, 2H), 2.59-2.40(m, 1H), 2.38-2.28(m, 6H), 2.28-2.16(m, 1H). 525.1, 547.0
30 WX022 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=7.78(d, J=2.4Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 6.80-6.66(m, 1H), 6.65-6.53(m, 2H), 6.50-6.39(m, 1H), 4.18-3.94(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.83-3.58(m, 3H), 3.56-3.42(m, 1H), 3.10(q, J=7.2Hz, 2H), 2.48-2.36(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.25-2.03(m, 1H). 525.2
31 WX023A 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ= 7.97(d, J=5.2Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.04-6.82(m, H), 6.73-6.55(m, 2H), 6.37-6.31(m, 1H), 5.81(br s, 2H), 4.34-4.11(m, 1H), 4.10-3.94(m, 4H), 3.91-3.86(m, 1H), 3.81-3.59(m, 6H), 3.17(t, J=7.2Hz, 2H), 2.60-2.38(m, 8H), 2.30-2.14(m, 1H). 533.5
32 WX023B 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=7.96(d, J=5.6Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.00-6.84(m, 1H), 6.73-6.60(m, 2H), 6.42-6.28(m, 1H), 5.87(br s, 2H), 4.25-4.10(m, 1H), 4.09-3.95(m, 4H), 3.90-3.78(m, 1H), 3.77-3.59(m, 6H), 3.26-3.12(m, 2H), 2.62-2.39(m, 8H), 2.31-2.15(m, 1H). 533.2
33 WX024 1H NMR(400MHz, 중수소화 메탄올)δ=8.12(d, J=1.6Hz, 1H), 7.56-7.45(m, 2H), 7.43-7.31(m, 1H), 7.04-6.87(m, 2H), 6.72-6.54(m, 1H), 6.35-6.21(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 4.25-4.02(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.95-3.71(m, 2H), 3.68-3.56(m, 1H), 2.64-2.43(m, 1H), 2.41-2.17(m, 1H). 420.1
34 WX025A 1H NMR(400MHz, 중수소화 클로로포름)δ=7.94(d, J=3.2Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.60-6.38(m, 3H), 5.76-5.69(m, 1H), 4.31-4.13(m, 1H), 4.11-3.86(m, 7H), 3.80-3.54(m, 3H), 2.70-2.38(m, 1H), 2.31-2.22(m, 1H). 451.0
분석 1: 시험관내(in vitro) 야생형 키나아제 억제제 활성의 평가
33P 동위 원소 표지된 키나아제 활성 시험(Reaction Biology Corp)을 사용하여 인간 FGFR1 및 FGFR4에 대한 시험 화합물의 억제 능력을 평가하기 위한 IC50값을 결정하였다.
완충액 조건: 20mM Hepes(pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1mM Na3VO4, 2mM DTT, 1% DMSO
분석 단계: 시험 화합물을 실온에서 DMSO에 용해시켜 10mM 용액을 제조하여 사용하였다. 기질을 새로 제조된 완충액에 용해시키고, 여기에 시험 키나아제를 가하여, 생성된 용액을 균일하게 혼합하였다. 음향 기법(Echo 550)을 사용하여, 시험 화합물이 용해된 DMSO 용액을 상기 균일하게 혼합된 반응 용액에 가하였다. 반응 용액 중의 화합물 농도는 10μM, 3.33μM, 1.11μM, 0.370μM, 0.123μM, 41.2nM, 13.7nM, 4.57nM, 1.52nM, 및 0.508nM이거나, 10μM, 2.50μM, 0.62μM, 0.156μM, 39.1nM, 9.8nM, 2.4nM, 0.61nM, 0.15nM, 및 0.038nM이었다. 인큐베이션 15분 후에, 33P-ATP(활성도 0.01μCi/μl, 상응하는 농도는 표 2에 나타냄)를 첨가하여 반응을 개시하였다. FGFR1, FGFR4 및 그들의 기질의 공급업체 카테고리 번호, 로트 번호, 및 반응 용액 중의 농도에 대한 정보를 표 2에 열거하였다. 반응을 실온에서 120분간 수행한 후, 반응 용액을 P81 이온 교환 여과지(Whatman #3698-915) 상에 스폿팅하였다. 상기 여과지를 0.75% 인산 용액으로 반복 세척한 후에, 여과지 상에 남아있는 인산화된 기질의 방사능을 측정하였다. 키나아제 활성 데이터는 시험 화합물의 키나아제 활성과 블랭크 그룹(DMSO만을 함유)의 키나아제 활성의 비교에 의해 표현하였다. IC50값은 Prism4 소프트웨어(GraphPad)를 사용한 곡선 피팅에 의해 얻었다. 실험 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure pct00180
표 3: 본 발명의 화합물의 시험관내 스크리닝 시험 결과
화합물 IC50(nM)
FGFR1 FGFR4
참조 실시예 1 0.9 3.1
참조 실시예 2 570 8754
참조 실시예 3 1.7 17.3
참조 실시예 4 0.7 32
참조 실시예 5 0.6 43
참조 실시예 6 1.2 2.1
참조 실시예 7 0.8 4.5
실시예 1 0.4 0.9
실시예 2 0.2 0.2
실시예 4 0.6 4.1
실시예 5 0.3 0.7
실시예 6 1.7 5.4
실시예 7 0.7 8.5
실시예 8 0.1 0.7
실시예 9 0.7 3.3
실시예 10 0.2 1.5
실시예 11 0.1 0.1
실시예 12 0.2 2.6
실시예 13 0.6 8.7
실시예 14 0.8 6.6
실시예 15 1.5 6.2
실시예 16 0.8 5.3
실시예 17 > 10,000 > 10,000
실시예 18 0.1 0.2
실시예 19 0.1 0.1
실시예 20 0.2 0.8
실시예 21 6.6 138
실시예 22 1.5 9.9
실시예 23 0.2 0.2
실시예 24 2.2 40
실시예 25 250 477
실시예 26 1.2 4.2
실시예 27 4.7 67
실시예 28 > 10,000 > 10,000
실시예 29 0.5 9.2
실시예 30 1.6 20
실시예 31 1.1 9.6
실시예 32 4.7 80
실시예 33 0.5 0.9
실시예 34 126 462
결론: 본 발명의 화합물은 야생형 키나아제에 대해 양호한 억제 활성을 나타내었다.
분석 2: 시험관내 돌연변이 키나아제 억제 활성의 평가
33P 동위원소-표지된 키나아제 활성 시험(Reaction Biology Corp)을 채택하여 FGFR 돌연변이 균주에 대한 시험 화합물의 억제 활성을 평가하기 위한 IC50값을 결정하였다.
완충액 조건: 20mM Hepes(pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1mM Na3VO4, 2mM DTT, 1% DMSO
분석 단계: 시험 화합물을 실온에서 DMSO 중에 용해하여 10mM 용액을 제조하여 사용하였다. 기질을 새로 제조된 완충액에 용해시키고, 여기에 시험 키나아제를 가하여 생성된 반응 용액을 균일하게 혼합했다. 음향 기법(Echo 550)을 사용하여, 시험 화합물이 용해된 DMSO 용액을 상기 균일하게 혼합된 반응 용액에 가하였다. 반응 용액 중의 화합물 농도는 10μM, 3.33μM, 1.11μM, 0.370μM, 0.123μM, 41.2nM, 13.7nM, 4.57nM, 1.52nM, 및 0.508nM 각각이거나, 10μM, 2.50μM, 0.62μM, 0.156μM, 39.1nM, 9.8nM, 2.4nM, 0.61nM, 0.15nM, 및 0.038nM 각각 이었다. 인큐베이션 15분 후에, 33P-ATP(활성도 0.01μCi/μl, 상응하는 농도를 표 4에 나타냄)를 가하여 반응을 개시하였다. FGFR1, FGFR4, 및 그들의 기질의 공급업체 카테고리 번호, 로트 번호, 및 반응 용액 중의 농도에 대한 정보를 표 4에 열거하였다. 반응을 실온에서 120분간 수행한 후, 반응 용액을 P81 이온 교환 여과지(Whatman #3698-915) 상에 스폿팅했다. 상기 여과지를 0.75% 인산 용액으로 반복 세척한 후, 여과지에 남아있는 인산화된 기질의 방사능을 측정하였다. 키나아제 활성 데이터는 시험 화합물의 키나아제 활성과 블랭크 그룹(DMSO만을 함유)의 키나아제 활성의 비교에 의해 표현하였다. IC50값은 Prism4 소프트웨어(GraphPad)를 사용하여 곡선 피팅에 의해 얻었다. 실험 결과는 표 5에 나타내었다.
Figure pct00181
표 5: 본 발명의 화합물의 시험관내 스크리닝 시험 결과
키나아제 참조 실시예 4
(nM)		 참조 실시예 5
(nM)		 참조 실시예 6
(nM)		 참조 실시예 1
(nM)		 실시예 2
(nM)
FGFR2(N549H) 4.3 8.4 30 2.4 0.5
FGFR1(V561M) 491 2473 1313 605 38
FGFR2(E565G) 3.5 3.2 7.2 1.4 0.1
FGFR2(V564F) 1.0 1770 6520 255 33
FGFR3(V555M) 172 212 888 23 7.3
FGFR3(K650M) 28 4.4 27 2.0 0.2
FGFR4(N535K) 1431 157 1345 1812 34
FGFR4(V550M) 2407 834 3964 94 5.6
결론: 본 발명의 일부 화합물은 야생형 및 돌연변이 FGFR 양방에 대해 양호한 억제 활성을 나타내었다.
분석 3: 화합물의 약동력학적 평가
실험 목적: 생체내 마우스에서 화합물의 약동력학을 시험하기 위해
실험 물질: Balb/c종 마우스(암컷)
실험 절차: 화합물의 정맥 주사 및 경구 투여 후 설치류에서의 약동력학 프로파일을 표준 프로토콜을 사용하여 시험하였다. 실험에 있어서, 후보 화합물은 투명 용액으로서 제조하였고, 이를 마우스에게 단일 정맥 주사 및 경구 투여로서 투여했다. 정맥 주사용 매질은 10% DMSO/10% 솔루톨/80% 물이고, 경구 투여용 매질은 0.5% 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스+0.2% 트윈이었다. 24시간 내에 전혈 샘플을 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 잘 표지된 플라스틱 원심분리관에 첨가하고, 여기에 0.5M K2-EDTA 항응고제를 첨가하였다. 혈액 샘플의 수집 후, 혈액 샘플을 4℃에서 3000g로 10분간 원심 분리하였다. 상청액 혈장을 수집하여, 즉시 드라이 아이스에 넣고, -20℃ 이하의 온도로 유지했다. LC-MS/MS 분석 방법을 사용하여 혈액 농도를 정량적으로 분석하고, 피크 농도, 피크 시간, 클리어런스 속도, 반감기, 곡선 하 면적 및 생체 이용률과 같은 약동력학 파라미터를 계산하였다.
실험 결과:
표 6: 약동력학 시험 결과
시험 기질(화합물) 정맥 주사(3 npk) 경구 투여(10 npk)
클리어런스 속도(mL/min/kg) 반감기
T1/2(h)		 곡선 하 면적,
AUC(nM.hr)		 곡선 하 면적,
AUC(nM.hr)		 생체 이용률
F(%)
WXR1 22 0.7 5287 11898 69
실시예 2 22.7 1.09 5073 4440 27.5
실시예 15 52 0.8 2034 4801 70
결론: 본 발명의 화합물의 약동력한 인덱스는 마우스에서 양호하였다.

Claims (19)

  1. 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00182

    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고,
    L은 단일 결합, C2-4알케닐, 및 C2-4알키닐 중에서 선택되며,
    R1은 H, 할로겐, OH 및 NH2 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3헤테로알킬 중에서 선택되고,
    R2는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2 중에서 선택되며,
    R3은 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3헤테로알킬 중에서 선택되고,
    R4는 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3헤테로알킬 중에서 선택되며,
    R5는 H이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3헤테로알킬, C3-6사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되고,
    R6은 H, 할로겐, OH, 및 NH2 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬 중에서 선택되며,
    R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3, N(CH3)2 및
    Figure pct00183
    중에서 선택되고,
    C1-3헤테로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬 중에서 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹은 각각 독립적으로 -NH-, N, -O-, 및 -S- 중에서 선택되며,
    상기 상황에서, 헤테로 원자 수 또는 헤테로 그룹 수는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, 할로겐, OH 및 NH2 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3알콕시 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me 및
    Figure pct00184
    중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-3알킬아미노 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R3이 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,
    Figure pct00185
    및
    Figure pct00186
    중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, 할로겐, OH, NH2 및 CN 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-3알킬아미노 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R4가 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,
    Figure pct00187
    및
    Figure pct00188
    중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R 그룹으로 임의로 치환되는 C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R5가 H, Me, Et,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    및
    Figure pct00192
    중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    L이 단일 결합,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    및
    Figure pct00196
    중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제9항 또는 제11항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00197
    가
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    및
    Figure pct00202
    중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항, 제3항 또는 제5항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00203
    가
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    및
    Figure pct00209
    중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    중에서 선택되며, 상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L 은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    중에서 선택되며, 상기 식에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L 은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 하기 구조식 중의 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    및
    Figure pct00230
    .
  17. 제16항에 있어서,
    하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    및
    Figure pct00260
    .
  18. FGFR 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 FGFR 관련 질환이 고체 종양인 사용.
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