KR20200043549A - 면역자극성 수지상 세포를 얻는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역자극성 자가 수지상 세포의 생산 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 과증식성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 상기 세포의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 면역자극성 수지상 세포의 생산 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 과증식성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 상기 세포의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 면역억제성 수지상 세포에 비해 면역자극성 수지상 세포를 우선적으로 생산하는 방법에 관한 것이다.
수지상 세포 (DC)는 인간에서 세포 면역학 반응의 개시 및 제어를 위한 강력한 항원 제시 세포인 것으로 인정된다. DC는 면역자극성이거나 면역억제성일 수 있으므로, 이들이 반응성인 T 세포의 특이적 클론과의 상호작용의 순간에 이들의 어떤 세트의 잠재적 특성을 발현하느냐에 따라, T 세포-매개 면역 반응에서 매우 중요한 중추적 참여자로서 간주된다. 광범하지만 널리 인정되는 일반화로서, 미성숙 DC는 그들의 보다 성숙 대응물보다 더 "면역관용성(tolerogenic)"이지만, 성숙 DC는 그의 미성숙 전구체보다 "면역원성"인 것으로 생각된다. 단핵구로부터 생체외에서 생성되고 특이적 항원으로 무장한, 어느 한 면역학적 방향에서 효과적으로 기능하는 DC의 능력은 환자에게 다시 투입한 후 그의 생존성 및 활력에 의존적이다. 반작용성의 면역자극성과 면역억제성 DC 사이의 균형이, DC-의존성 치료적 면역 반응의 방향 및 효력 둘 모두에 대한 주요 결정인자일 것이라고 논리적으로 결론지을 수 있다.
본 발명의 목적은 특히 강력하고 임상적으로 관련있는 면역 반응의 생성에 도움이 되는 DC 집단의 생산을 용이하게 하는 것이다. DC-기반 요법의 엄청난 보장, 예컨대 항암 면역을 향상시키기 위한 노력에도 불구하고, 임상 결과는 일반적으로 실망스러웠다. 예를 들어, 혈액 단핵구로부터 DC의 통상의 생체외 생산 방법을 변경한, 고형 종양에 대해 최근에 처음 FDA에서 승인된 면역요법인 프로벤지(Provenge)는 진행성 전립선암에 걸린 환자의 생존을 단지 4개월 개선하였다. 상기 DC를 유도하는 통상의 방법, 및 체외 광분리반출법 (ECP: Extracorporeal Photopheresis), "액체" 악성 피부 T 세포 림프종 (CTCL)에 대한 FDA-승인 요법은 생성되는 DC의 생체내 활력, 및 생존성에 불리한 조건 하에서 비교적 불균일한 DC 집단의 생산에 의해 방해된다. 치료적 DC의 생산에 보다 생리적인 조건을 사용함으로써, 본 발명은 그의 생존 및 활력이 그가 생산되는 방법에 고유한 인자에 의해 억제되지 않는, 보다 성숙 동기화된(maturationally synchronized) DC의 생산을 가능하게 한다. 또한, 상기 방법은 인간 및 동물 백혈구 둘 모두에 적용가능하다.
DC는 CD8+ 세포독성 T-세포 (CTL) 및 CD4+ T 헬퍼 (Th1) 반응 둘 모두를 프라이밍(priming)한다. DC는 항원을 포획하여 처리하고 부위 림프절로 이동시켜 포획된 항원을 제시하고 T-세포 반응을 유도할 수 있다. 인간에서, DC는 말초 혈액의 비교적 희귀한 성분이다 (<1%의 백혈구). 그러나, 실험 절차에 의해 CD34+ 전구체 또는 혈액 단핵구로부터 다량의 DC가 분화될 수 있다.
상기한 특성을 위해, DC는 효과적인 항-종양 면역 반응의 유도를 위한 중요한 세포 물질로서 확인되었다. 아이디어는 종양-특이적 항원을 그의 MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II 복합체에 제시하고 환자 내에 (재)도입되어 종양에 대한 면역-공격을 개시할 수 있는 DC를 생성하는 것이다. 그러나, 상기 면역자극성 DC의 생성은 대체로 복잡하고 다소 고가의 시토카인 칵테일을 사용한 CD34+ 전구체 또는 혈액 단핵구의 분화를 필요로 한다. 이들 표준 방법에서, 시토카인은 생리학적 조건 하에 생체내에서 마주치는 것보다 훨씬 더 높은 농도 (종종 10의 몇 제곱만큼)로 사용된다. 따라서, DC-기반 면역-조절로부터 전체적인 실망스러운 임상 결과에 대해 제시된 한 이유는 통상적인 시토카인 방법에 의해 생산된 DC가 환자에서 실제로 훨씬 더 낮은 시토카인 농도에서는 효과적으로 기능할 수 없다는 것이다. 성장 인자, 예컨대 시토카인의 생리적 농도보다 현저하게 더 높은 농도에서 생체외 생산된 DC는 환자에서 생체내 환경에서 재생산되는 조건에 의존적이도록 선택된다.
전통적인 체외 광분리반출법 (ECP)은 환자의 하위세트에서 피부 T-세포 림프종 (CTCL)을 치료하기 위해 성공적으로 사용되었다. ECP에서, CTCL을 앓고 있는 환자에게 광활성화가능 화합물 8-메톡시프소랄렌 (8-MOP)이 투여된다. 이어서, 환자는 백혈구 성분채집술에 적용되어 버피 코트(buffy coat)를 얻고, 이들 버피 코트는 백혈구 성분 채집된 버피 코트를 조사하고 이에 의해 노출된 림프구를 치명적인 손상을 주기 위해 연속적인 폐쇄 회로 자외선 노출 장치를 통과한다. 상기 방식으로, 8-MOP는 DNA의 염기쌍을 공유 가교시키기 위해 유도된다. ECP의 개념은 CTCL의 증식하는 전이성 T-세포를 파괴하고 죽어가는 세포를 환자에게 정맥 내로 재도입하는 것이다. 상기 과정은 외인성 시토카인의 첨가에 의한 자극을 필요로 하지 않으면서 통과된 혈액 단핵구의 DC로의 전환을 추가로 유도하는 것으로 알려졌다. 이들 ECP-유도 DC는 또한 8-MOP 및 UV 조사의 조합에 의해 파괴된 종양 세포로부터 항원을 내재화하고 처리하고 제시하는 것으로 가정된다.
이들 로딩된 수지상 세포의 환자에 대한 재도입은 CTLC 치료시에 ECP 성공의 적어도 일부를 설명하는 것으로 가정되었다. 사실상, 8-MOP 또는 UV 광 조사가 사용되지 않지만, 단핵구를 포함하는 체외 혈액 샘플이 전단 응력 하에 ECP 장치를 통과하는 ECP-유사 과정도 DC로의 단핵구 분화를 개시하는 것으로 가정되었다.
그러나, ECP 또는 ECP-유사 과정이 말단절단된, 즉 면역억제성 또는 면역관용성 DC를 유도하고, 이것은 통상적으로 골수 줄기 세포 타가이식(allotransplant) 후에 발생하는 이식편-대-숙주 질환의 치료시에 ECP의 임상 효능에 크게 기여할 가능성이 있음도 밝혀졌다. 단핵구의 면역자극성 또는 면역억제성 DC로의 분화에 대한 ECP의 정확한 기전적인 측면은 계속 파악하기 어려운 상태이다 (ECP 과정의 검토에 대해서는, 문헌 [Girardi et al. (2002), Transfusion and Apheresis Science, 26, 181-190] 참조).
본 ECP 및 ECP-유사 과정은 따라서 면역자극성 및 면역억제성 DC의 복잡한 혼합물을 생성하는 것으로 생각된다. 물론, 특히 임상적 관점으로부터, ECP 및 ECP-유사 과정이 이들 제한점을 극복하기 위해 어떻게 변형될 수 있고 어떻게 면역억제성 DC보다 면역자극성 DC를 우선적으로 (또는 그 반대로) 분명한 목적으로 선택적으로 얻을 수 있는지 이해하는 것이 중요할 것이다. 또한, 전통적인 ECP 과정은 얻어진 수지상 세포 혼합물이 환자 내로 재주입되기 때문에 원칙적으로 생체내 방법이다. 그러나, 인간 또는 동물 신체 외부에서 면역억제성 DC보다 면역자극성 DC의 우선적인 생산 (및 그 반대)을 허용하는 방법을 이용할 수 있는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 질환-특이적 항원이 로딩될 수 있고, 재도입시에, 예를 들어 과증식성 질환, 예컨대 암의 치료를 허용하는, 개체-특이적인, 즉 자가 면역자극성 수지상 세포의 예측가능하고 재현가능한 생산을 허용하는 방법에 대한 필요성이 계속 존재한다.
발명의 목적 및 개요
본 발명의 한 목적은 면역자극성 자가 수지상 세포의 생산 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 면역자극성 자가 항원-제시 세포, 바람직하게는 면역자극성 자가 수지상 세포의 생산 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 환자로부터 얻은 체외량의 혈액에서 면역자극성 자가 수지상 세포 또는 면역자극성 자가 항원-제시 세포, 바람직하게는 면역자극성 자가 수지상 세포의 생산 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 시토카인 칵테일을 필요로 하지 않으면서 환자로부터 얻은 체외량의 혈액에서 면역자극성 자가 항원-제시 세포, 바람직하게는 면역자극성 자가 수지상 세포의 생산 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바람직하게는 개체, 예컨대 환자로부터 얻은 체외량의 혈액에서 면역억제성 수지상 세포보다 면역자극성 자가 수지상 세포 또는 면역자극성 자가 항원-제시 세포를 우선적으로 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과증식성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 상기 면역자극성 자가 수지상 세포 또는 면역자극성 자가 항원-제시 세포의 용도에 관한 것이다.
본원에서 다음에 이어지는 설명으로부터 명백해지는 바와 같이, 이들 및 다른 목적은 독립항의 주제에 의해 해결된다. 본 발명의 몇몇의 바람직한 실시양태는 종속항의 주제를 형성한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 다음에 이어지는 설명에서 볼 수 있다.
본 발명은 소형 및 규모가변적인 장치에 대해 (i) 전통적인 ECP 절차의 몇몇 측면을 모방하고, (ii) 체외량의 혈액에서 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화의 유도의 세포적, 분자적 메카니즘 및 생물물리적인 조건을 규명하기 위해 허용되는 어느 정도 본원의 아래에서 제시되는 데이터를 기초로 한다. 상기 데이터는 전단력의 조건 하에 혈소판의 활성화 및 단핵구의 상기 활성화된 혈소판에 대한 결합이 면역자극성 자가 수지상 세포의 획득을 위해 필수적임을 보여준다. 추후 본원에서 설명되는 실험에 의해 제시되는 바와 같이, 이들 면역자극성 자가 수지상 세포는 면역자극성 자가 수지상 세포를 나타내는 분자 마커의 발현에 의해 특성화할 수 있다. 데이터는 또한 글루코코르티코이드-유도 류신 지퍼 (GILZ)의 발현 증가를 유도하는 조건이 단핵구의 면역억제성 자가 수지상 세포로의 분화를 유리하게 허용할 것임을 보여준다. 따라서, 이들 발견은 사용되는 장치의 특성 및 공정 파라미터를 조심스럽게 선택함으로써 면역자극성 자가 수지상 세포를 획득하기 위한 합리적인 방안을 허용한다. 본 발명의 발견은 면역억제성 수지상 세포보다 면역자극성 수지상 세포를 우선적으로 생산하도록 허용하고, 따라서 전통적인 ECP 절차에서는 어떤 종류의 수지상 세포가 생산되고 그의 생산이 어떻게 조작될 수 있는지에 대한 이해가 결여되어, 인가된 용도 이외의 다른 용도를 위한 상기 방법의 사용을 확장하는 것이 어느 정도 제한되기 때문에, 전통적인 ECP 절차의 한계를 극복한다 ([Girardi et al. (2002), Transfusion and Apheresis Science, 26, 181-190] 참조). 또한, 테라코스(Therakos)로부터 입수가능한 장치에서 사용되는 전통적인 ECP 절차에 대한 것 이외에, 본 발명은 체외량의 혈액이 신체와 지속적으로 연결되지 않은 실험 환경에서 상기 면역자극성 수지상 세포의 획득을 허용한다. 데이터는 특히 면역자극성 수지상 세포의 획득 과정이 전체적인 단핵구 활성화 단계 및 후속적인 단핵구의 면역자극성 항원-제시 세포 (예를 들어 수지상 세포)로의 분화 단계를 포함할 것임을 시사한다. 이들 단계는 예를 들어 초기에 활성화된 단핵구가 본원에서 설명되는 장치를 통과할 때 활성화 및 분화의 개선을 허용할 수 있지만, 초기에, 예를 들어 활성화를 위해 충분한 단핵구의 초기 정제 또는 농축 동안 발생하는 물리적 힘에 의한 단핵구의 물리적인 활성화에 의존성인 것으로 보인다. 또한, 활성화 및 분화가 광활성화가능제 및 UV-A의 부재 하에 발생할 경우 (ECP 과정에 존재하고 사용되었기 때문에), 면역억제성 수지상 세포의 형성은 GILZ의 발현이 감소하기 때문에 유리하게 감소하는 것으로 보인다. 본 데이터는 면역자극성 수지상 세포를 확인하기 위해 사용될 수 있는 분자 마커의 특성을 추가로 밝혀준다.
상기 데이터를 기초로 한 몇몇의 실시양태가 아래에서 보다 상세하게 설명된다.
제1 측면에서, 본 발명은
a) 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 물리적 힘을 가하여, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구가 활성화되고 적어도 하나의 분자 마커에 의해 확인가능한 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하며, 여기서 상기 적어도 하나의 분자 마커는 면역자극성 수지상 세포를 나타내는 것인 단계
를 적어도 포함하는, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
적합한 분자 마커는 아래에서 설명되고, 예를 들어 표 1로부터 선택할 수 있다. 이들 분자 마커는 그의 알려진 기능에 따라, 예를 들어 항원-제시 세포의 분자 마커, 세포 부착의 분자 마커 등으로 분류될 수 있다. 그의 발현이 면역자극성 수지상 세포를 나타내는 것으로 간주되는 바람직한 분자 마커는 PLAUR, NEU1, CD80, CCR7, LOX1, CD83, ADAM 데시신, FPRL2, GPNMB, ICAM-1, HLA-DR, 및/또는 CD86을 포함한다. HLA-DR, PLAUR 및 ICAM-1과 같은 마커는 전체적인 단핵구 활성화를 나타내는 것으로 간주될 수 있고, 예를 들어 CD83 및 ADAM-데시신의 발현 증가는 단핵구의 수지상 세포로의 분화를 나타내는 것으로 보인다.
상기 제1 측면의 한 실시양태에서, 단핵구의 활성화는 특히 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을 장치의 유동 챔버를 통해 통과시키거나 순환시킴으로써 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 물리적 힘을 가하여 달성되고, 상기 장치는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 상기 단핵구에 전단력이 인가되도록 상기 장치의 상기 유동 챔버를 통한 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 유속의 조정을 허용한다.
따라서, 단핵구의 활성화 및 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화 유도는 상기 장치의 유동 챔버를 통과하는 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 유동력을 변경하거나, 유동 챔버의 유동 경로의 기하학적 구조를 변경하거나, 유동 챔버의 치수를 변경하거나, 유동 챔버의 온도를 변경하여 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 온도를 변경하거나, 유동 경로의 생물물리적 및 기하학적 표면 특성을 변경하거나, 유동 챔버 내의 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플을 가시광선 또는 UV 광 등에 노출시킴으로써 달성되고 영향받을 수 있다.
아래에서 제시되는 바와 같이, 단핵구의 활성화 및 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화는 단핵구가 추후 본원에서 설명되는 장치에 의해 제공될 수 있는 물리적 힘을 경험하는 상황에서 단핵구와 활성화된 혈소판 및/또는 특이적 혈장 성분의 상호작용에 따라 최적화될 수 있다.
상기 제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 따라서 물리적 힘을 경험하고 활성화된 혈소판 및/또는 혈장 성분, 예컨대 피브리노겐 또는 피브로넥틴과 상호작용하는 단핵구의 활성화에 관한 것이다. 활성화는 (i) 혈장 성분, 예컨대 피브리노겐 또는 피브로넥틴을 단리된 성분으로서 또는 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 일부로서 상기 장치의 유동 챔버에 고정시키고, (ii) 혈소판이 혈장 성분과 상호작용하여 활성화될 수 있도록, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 정제된 분획으로서 또는 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 일부로서 얻을 수 있는 혈소판을 유동 챔버에 통과시키고, (iii) 단핵구가 활성화된 혈소판 및/또는 혈장 성분과 상호작용하여 활성화될 수 있도록, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 정제된 분획으로서 또는 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 일부로서 얻을 수 있는 단핵구를 유동 챔버에 통과시키는 단계를 포함하는 후속적인 단계의 과정일 수 있다.
따라서, 상기 설명한 파라미터 및 장치의 구조와 관련된 변수 및 장치가 작동되는 조건에 추가하여 및/또는 별법으로, 단핵구의 활성화 및 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화 유도는 혈장 성분의 특성, 순도 및 농도, 혈소판의 특성, 순도 및 농도, 혈장 성분 및/또는 혈소판이 유동 챔버를 통과하고 배치되는 단계의 순서, 유동 챔버가 혈장 성분 및/또는 혈소판으로 코팅되는 밀도, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플, 특히 혈소판 및/또는 단핵구가 상기 장치의 유동 챔버를 통과하는 유동력, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플, 특히 혈소판 및/또는 단핵구가 상기 장치의 유동 챔버를 통과하는 온도 및/또는 시간 등, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플, 특히 단핵구 등에 첨가되는 추가의 인자, 예컨대 8-MOP 및/또는 시토카인의 특성, 순도 및 농도에 의해 달성되고 영향받을 수 있다.
그러나, 상기 장치가 단핵구 활성화 및 수지상 세포로의 분화 유도에 특히 효과적일 수 있지만, 추후 본원에서 설명되는 초기 정제 또는 농축, 예컨대 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 농축 동안 단핵구가 경험하는 물리적 힘이 단핵구를 활성화하고 그의 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포로의 분화를 유도하기에 이미 충분할 수 있음을 이해할 필요가 있다. 유사하게, 활성화된 혈소판 및/또는 특이적 혈장 성분이 단핵구 활성화 및 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포로의 분화를 증가시킬 때 도움을 줄 수 있지만, 이들이 절대적으로 필요한 것은 아닐 수 있다. 단핵구 활성화 및 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포로의 분화를 달성하기 위해, 본 발명은 따라서 최소 요건으로서 물리적 힘의 인가를 고려한다. 상기 과정이 가능한 한 영향받지 않은 상태로 진행되도록 하기 위해, 본 발명은 바람직한 실시양태로서 단핵구의 성숙 및 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 달성하기 위해 분자 칵테일을 적용하지 않고 예를 들어 GILZ의 발현을 증가시키는 조건, 예컨대 광활성화가능제 및 UV-A의 동시-적용을 방지하는 것을 항상 고려한다.
상기 및 다음의 측면 및 실시양태에서, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플, 특히 단핵구는 따라서 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻을 수 있거나 얻을 수 없을 수 있다.
이들 실시양태에 추가로 또는 별법으로, 본 발명은 또한 GILZ의 발현 증가 및/또는 CD4+CD25+Foxp3+ 세포의 수 증가 및/또는 CD80, CD86 및 CD83의 하향조절을 방지하는 조건 하에 수행되는 상기 방법에 관한 것이다. 본 발명은 따라서 예를 들어 광활성화가능제, 예컨대 8-MOP의 부재 하에 및 빛, 예컨대 UV-A에 대한 노출 없이 수행되는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 추후 본원에서 설명되는 바와 같이, 예를 들어 암 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 진균 항원에 대한 면역화에 사용될 수 있는 자가 면역자극성 항원-제시 세포를 얻는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 추후 본원에서 설명되는 바와 같이, 포유동물 세포일 수 있는 면역자극성 항원 제시 세포 및 바람직하게는 면역자극성 수지상 세포의 생산 방법에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇의 바람직한 실시양태는 인간 면역자극성 항원 제시 세포 및 바람직하게는 인간 면역자극성 동종이형 수지상 세포를 생산하는 방법에 관한 것이지만, 본 발명은 또한 예컨대 마우스, 래트 등에 대한 동물 면역자극성 항원 제시 세포 및 바람직하게는 동물 면역자극성 수지상 세포를 생산하는 방법의 사용을 고려한다. 본 발명의 이들 실시양태는 유용한 동물 모델 및 따라서 예를 들어 마우스로부터 인간까지 본원에 설명된 방법 및 생성되는 규모가변성을 제공한다. 또한, 이용가능한 유전적으로 동일한 동물주, 예컨대 마우스가 존재하기 때문에, 동물 면역자극성 항원 제시 세포 및 바람직하게는 동물 면역자극성 수지상 세포, 예컨대 마우스 면역자극성 항원 제시 세포 및 바람직하게는 마우스 면역자극성 수지상 세포는 체외량의 혈액 샘플이 채취되는 개체에 도입되고 따라서 엄격한 의미에서 자가 세포이거나 또는 유전적으로 동일한 개체에 도입될 수 있다. 이것은 예를 들어 이들 세포의 임의의 예상치 않은 효과의 시험을 허용할 것이다.
추후 본원에 설명된 방법은 대응하지 않으면 그의 분자 마커에 의해 통상적으로 면역자극성 수지상 세포로 명명된 세포에 관련된 것으로 보이는 면역자극성 세포를 생산하는 것으로 밝혀졌음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 면역자극성 세포는 면역자극성 수지상 세포로 명명되었다. 그러나, 수지상 세포는 항원-제시 세포로서 지정될 수 있는 보다 넓은 세포 클래스를 나타낸다. 따라서, 추후 본원에 설명된 방법은 일반적으로 면역자극성 항원-제시 세포의 생산에 관련되고, 면역자극성 수지상 세포가 바람직하다.
본 발명의 제2 측면은 암 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 진균 항원에 대한 면역화에 사용하기 위한, 추후 본원에 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 자가 면역자극성 수지상 세포 또는 자가 면역자극성 항원-제시 세포에 관한 것이다.
추가의 실시양태를 추후 본원에서 설명할 것이다.
본 발명은 면역자극성 수지상 세포의 생산 방법을 제공한다.
도 1: 단핵구-혈소판 상호작용의 수 및 후속적인 단핵구 표현형에 대한 혈소판 밀도의 효과. 단핵구를 저밀도, 중간 밀도, 또는 고밀도의 혈소판으로 코팅한 평행 플레이트를 통해 통과시켰다. (a) 단핵구-혈소판 상호작용의 수는 보다 고밀도의 혈소판으로 코팅된 플레이트에 대해 실질적으로 증가하였다. (b) 밤새 인큐베이션 후에, 높은 수준의 혈소판에 노출된 단핵구는 막 CD83 및 HLA-DR의 발현에 의해 평가할 때, DC 분화와 일치하는 표현형을 나타낼 가능성이 유의하게 더 컸다 (고밀도 대 중간 밀도 또는 저밀도: p <0.0001; 중간 밀도 대 저밀도: p < 0.005). 제시된 데이터는 적어도 6개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다. lpf, 저배율.
도 2: 혈소판에 대한 노출 이후 유전자 발현. 단핵구를 유동 하에 높은 수준 또는 낮은 수준의 혈소판에 노출시켰다. 밤새 인큐베이션 이후, 세포를 RT-PCR을 이용하여 유전자 발현에서의 차이에 대해 평가하였다. 도 2는 낮은 수준에 노출된 것에 비해 높은 수준의 혈소판에 노출된 단핵구에서 유전자 발현 변화를 보여준다. DC-분화 및/또는 기능과 연관된 7개의 유전자는 상향조절되는 것으로 밝혀졌지만, 3개는 하향조절되었다. 하향조절된 유전자 중에서, GPNMB 및 FPRL2는 각각 시토카인 생산을 감소시키고 DC 성숙을 억제하는데 공지의 기능을 갖는다. 상향조절된 유전자 중에서, 모두가 DC 생물학에서 전-면역 기능 또는 갖가지 역할을 한다. 유전자의 구체적인 설명에 대해서는 문헌을 참조한다. 제시된 데이터는 2개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 3: 정적 조건에서 단핵구 분화에 대한 혈소판 영향. 단핵구를 유동이 없는 정적 조건에서 저농도, 중간 농도, 또는 고농도의 혈소판과 함께 18시간 동안 동시-배양하였다. 이들 조건 하에, DC 분화에 대한 관찰가능한 혈소판 영향은 없었고; 모든 조건은 DC 마커를 발현하는 세포의 낮은 기준선 수준을 야기하였다. 또한, 배양물에서 트롬빈으로 혈소판을 활성화시키면 (청색선), 트롬빈에 의해 활성화되지 않은 혈소판을 함유하는 배양물 (적색선)에 비해 단핵구 분화에서 인지가능한 차이를 일으키지 않았다.
도 4: 플레이트에 대한 혈소판 부착에 대한 혈장 단백질 영향. 혈소판을 x-축에 지시된 전단 응력 수준에서 피브리노겐, 혈장, 피브로넥틴, 또는 RMPI로 코팅된 플레이트를 통해 통과시켰다. 유동 내의 혈소판은 피브로넥틴에 최적으로 부착하였다. 모든 단백질에 대해, 혈소판 부착은 0.5 내지 1.0 다인(dyne)/㎝2에서 최대로 일어났다. lpf, 저배율. 제시된 데이터는 적어도 2개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 5: 피브리노겐 (A) 또는 피브로넥틴 (B)으로 코팅된 플레이트에 대한 혈소판 부착에 대한 혈장 단백질 영향. 혈소판을 비처리하거나 (기준선), RGD 단편 (+RGD) 또는 감마 단편 (+감마)으로 예비처리하고, 피브리노겐 (좌측 패널) 및 피브로넥틴 (우측 패널)에 대한 그들의 후속적인 부착을 평가하였다. 피브리노겐에 대한 혈소판 결합은 감마 단편에 의해 감소된 (p < 0.05) 반면, 피브로넥틴에 대한 결합은 RGD 펩티드에 의해 감소되었다 (p < 0.001). lpf, 저배율. 제시된 데이터는 적어도 2개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 6: 단핵구-혈소판 상호작용에 관여하는 단백질. 단핵구를 x-축에 지시된 조건 하에 혈소판-코팅된 플레이트 사이에 0.5 다인/㎝2의 벽 전단 응력에서 통과시켰다: 혈소판을 항-P-셀렉틴 (P-) 또는 이소형 대조군 (P+)으로 예비처리하고; 단핵구를 RGD 펩티드 (RGD-) 또는 대조군 단편 (RGD+)으로 예비처리하였다. 단핵구-혈소판 상호작용을 디지탈 현미경을 이용하여 각각의 세트의 조건 하에 정량하고, 도면에 P+/RGD+의 조건 하에 나타난 최대값의 분율로서 표현하였다. 상호작용을 3초 미만으로 지속하는 것 (단기간, 흑색 막대) 및 안정한 결합을 포함하여, 3초 초과로 지속하는 것 (장기간, 회색 막대)으로 나누었다. 항-P-셀렉틴을 사용하는 차단을 수반하는 모든 조건 (P-)은 단기간 및 장기간 상호작용 모두에서 유의한 감소를 야기하였고 (**, p < 0.01); RGD만을 차단하는 것 (RGD-)은 장기간 상호작용에서 유의한 감소를 야기하지만 (*, p < 0.05), 단기간 상호작용에서 변화를 일으키지 않았다. 제시된 데이터는 3개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 7: 단핵구 인테그린에 대한 p-셀렉틴 노출의 효과. 플라스틱 플레이트를 x-축에 지시된 상대 밀도의 혈소판으로 코팅하였다. 이어서, 혈소판을 항 p-셀렉틴 (파선) 또는 이소형 대조군 (회색선)으로 예비처리하거나 예비처리를 하지 않았다 (흑색선). 단핵구를 플레이트를 통해 0.5 다인/㎝2로 통과시킨 후, 활성 β1 인테그린의 발현에 대해 유동 세포 분석에 의해 즉시 평가하였다. y-축은 인테그린이 열린 입체형태로 존재할 때에만 노출된 에피토프에 대한 항체에 결합한 단핵구의 퍼센트를 나타낸다. 제시된 데이터는 3개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 8: 밤새 인큐베이션 후에 단핵구 표현형에 대한 P-셀렉틴 노출의 효과. 혈소판-코팅된 플레이트를 비처리하거나 (제1 칼럼), 이소형 대조군 (제2 칼럼) 또는 항-P-셀렉틴 (제3 칼럼)으로 예비처리하였다. 단핵구를 플레이트를 통해 0.5 다인/㎝2으로 통과시킨 후 밤새 인큐베이션하였다. y-축은 DC 분화와 일치하는 표현형, 즉 막 HLA-DR+/CD83+을 발생한 단핵구의 퍼센트를 나타낸다. 제시된 데이터는 3개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 9: 단핵구에서 DC로의 분화의 유도에 대한 제안된 메카니즘. 상기 제시된 데이터에 기반하여, 다음 이벤트 순서가 가정된다: (1) 혈장 피브리노겐은 유동 챔버의 플라스틱 표면을 코팅한다; (2) 그들의 αIIbβ3 수용체를 통해, 비활성화된 혈소판은 고정된 피브리노겐의 감마-성분에 결합한다; (3) 혈소판은 활성화되고, 예비형성된 P-셀렉틴 및 다른 표면 단백질을 즉각적으로 발현한다; (4) 통과된 단핵구는 PSGL-1을 통해 P-셀렉틴에 일시적으로 결합하여, 부분적인 단핵구 활성화 및 인테그린 수용체 입체형태 변화를 일으킨다; (5) 부분적으로 활성화된 단핵구 (이제 추가로 상호작용할 수 있는)는 RGD 도메인을 함유하는 것을 포함한, 추가의 혈소판-발현된 리간드에 결합한다; (6) 최종적으로, 영향을 받아, 단핵구는 18시간 내에 DC 성숙 경로에 효율적으로 도입한다. 생체내에서, 상기 단계 (1)은 유사한 방식으로 혈소판을 동원하고 활성화시키는, 국소 내피에 작용하는 조직으로부터 염증 신호에 의해 생리학적으로 교체될 수 있음을 주지한다.
도 10: 단핵구가 미성숙 MoDC로 분화할 때 GILZ의 발현은 신속하게 하향조절되고, 덱사메타손에 대한 노출 후에 상향조절된다. A.) CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 새로 단리된 단핵구에 비한 변화 배수로서 제시한다. B.) 0 및 36 hr 후에 세포내 및 세포 표면 마커에 대한 중앙 형광 강도. C.) 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 덱사메타손에 노출시키지 않은 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. D.) CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 시간 0 hr에서 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. E.) 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. F.) CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. 모든 데이터는 최소 3개의 독립 실험에 대한 평균±표준편차로서 표현한다. 차별 유전자 발현에 대해: *≥ 2.5배 변화 및 p < 0.05, **≥ 2.5배 변화 및 p < 0.01, ***≥ 2.5배 변화 및 p < 0.001.
도 11: 8-MOP + UVA 광은 미성숙 MoDC에서 GILZ를 용량-의존 방식으로 상향조절한다. A.) GILZ 발현을 1 J/㎝2 및 2 J/㎝2의 UVA 광에서 8-MOP 농도의 함수로서 제시한다. PUVA 처리의 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 8-MOP로 처리하지 않은 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. B.) GILZ 발현을 UVA 용량을 곱한 8-MOP 농도의 함수로서 제시한다. C.) 24 hr 후에 조기 아폽토시스성 CD11c+ 세포의 백분율. D.) 24 hr 후에 후기 아폽토시스성 CD11c+ 세포의 백분율. E.) 1 J/㎝2 및 2 J/㎝2의 UVA 용량에 대한 CD11c+-게이팅된 세포의 점 도표를 4개 중 1개의 대표적인 실험에 대해 제시한다. 아넥신(Annexin)-V+/7-AAD- 또는 아넥신-V+/7-AAD+ 표현형을 나타내는 CD11c+ 세포의 백분율을 지시한다. 조기 및 후기 아폽토시스 마커를 발현하는 F.) CD11c+ 세포 및 G.) CD3+ 세포의 백분율을 8-MOP (100 ng/mL) 및 UVA 광 (1 J/㎝2) 처리의 24 hr 후에 정량하였다. 모든 데이터는 적어도 4개의 독립 실험의 평균±표준편차를 나타낸다. 차별 유전자 발현에 대해: *≥ 2.5배 변화 및 p < 0.05, **≥ 2.5배 변화 및 p < 0.01.
도 12: 8-MOP + UVA 광은 CD83, CD80 및 CD86을 하향조절하고, 미성숙 MoDC에서 HLA-DR을 용량-의존 방식으로 상향조절한다. A.) HLA-DR 및 CD83, 및 B.) CD80 및 CD86의 막 발현에 대한 상대 형광 강도를, PUVA 처리의 24 hr 후에 UVA 용량 (1 또는 2 J/㎝2)을 곱한 8-MOP 농도 (0 내지 200 ng/mL)의 함수로서 제시한다. 비처리 MoDC는 대조군으로서 역할을 하고, 1의 RFI 값을 지정하였다. 데이터는 4개의 독립 실험의 평균±표준편차를 나타낸다. *p < 0.05, **p < 0.01.
도 13: 아폽토시스성 림프구에 노출된 미성숙 MoDC는 GILZ를 상향조절하였다. A.) 동시-배양의 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 단독 배양한 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. B.) 동시-배양의 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 단독 배양한 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. C.) 동시-배양의 24 hr 후에 세포내 GILZ에 대한 상대 형광 강도. D.) CD80 및 CD86, 및 E.) HLA-DR 및 CD83에 대한 LPS 자극 전 내지 자극 후의 상대 형광 강도를 다음과 같이 계산하였다: (LPS 후의 MFI처리 - LPS 전의 MFI처리)/(LPS 후의 MFI비처리된 - LPS 전의 MFI비처리). 데이터는 적어도 4개의 독립 실험의 평균±표준편차를 나타낸다. 차별 유전자 발현에 대해: *≥2.5배 변화 및 p < 0.05.
도 14: GILZ를 발현하는 MoDC는 IL-10의 생산을 증가시키고, 다양한 전염증성 시토카인 및 케모카인의 생산을 감소시킨다. LPS 자극의 24 hr 후에, A.) IL-10, 및 전염증성 시토카인, B.) IL-12p70 및 IFN-γ, C.) IL-6 및 TNF-α에 대한 자기 비드 멀티플렉스 면역검정에 의한 시토카인 정량을 위해 배양 상청액을 수거하였다. 동일한 분석을 전염증성 케모카인 D.) IL-8, 및 E.) MCP-1, MIP-1β 및 RANTES에 대해 수행하였다. 데이터를 3개의 독립 실험의 평균±표준편차로서 제시한다. 비처리 MoDC 군에 비해 *p < 0.05.
도 15: GILZ의 siRNA-매개 녹다운은 면역관용성 DC의 특징인 증가된 IL-10 대 IL-12p70 비를 폐지한다. A.) GILZ mRNA 발현을 단독 배양한 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. *≥2.5배 변화 및 p < 0.05. B.) LPS 자극 후에 배양 상청액 내의 IL-10 및 IL-12p70 단백질 수준의 정량. 데이터는 3개의 독립 실험의 평균±표준편차를 나타낸다. siRNA로 형질감염되지 않은, 동일하게 처리된 MoDC에 비해 *p < 0.05.
도 16: UVA 및 8-MOP의 존재 하에 전통적인 ECP 과정에서 단핵구의 유동을 도시한다. 중간부에서 단핵구는 채널의 표면을 향한 단핵구보다 더 낮은 UVA 노출을 경험한다.
도 17: 전통적인 ECP 과정에 사용되는 장치의 채널의 디자인을 도시한다.
도 18: a) 내지 d)는 본 발명의 방법에 사용할 수 있는 장치의 유동 챔버의 상이한 기하학적 구조를 도시한다.
도 19: A)는 몇몇 실시예에 사용된 장치의 기하학적 구조를 도시한다. B)는 별도의 장치의 기하학적 구조를 도시한다.
도 20: 도 19의 장치를 통한 단핵구의 물리적 활성화 시에 HLA-DR의 발현의 증가를 도시한다.
도 21: 도 19의 장치를 통한 단핵구의 물리적 활성화 시에 FSC/SSC 복잡성의 증가를 도시한다.
도 22: 도 19의 장치를 통해 통과함으로써 단핵구의 물리적 활성화 시에 FSC/SSC 복잡성의 증가를 도시한다.
도 23: 도 19의 장치를 통한 단핵구의 물리적 활성화 시에 HLA-DR, CD86, ICAM-1, PLAUR의 발현 및/또는 FSC/SSC 복잡성의 증가를 도시한다.
도 2: 혈소판에 대한 노출 이후 유전자 발현. 단핵구를 유동 하에 높은 수준 또는 낮은 수준의 혈소판에 노출시켰다. 밤새 인큐베이션 이후, 세포를 RT-PCR을 이용하여 유전자 발현에서의 차이에 대해 평가하였다. 도 2는 낮은 수준에 노출된 것에 비해 높은 수준의 혈소판에 노출된 단핵구에서 유전자 발현 변화를 보여준다. DC-분화 및/또는 기능과 연관된 7개의 유전자는 상향조절되는 것으로 밝혀졌지만, 3개는 하향조절되었다. 하향조절된 유전자 중에서, GPNMB 및 FPRL2는 각각 시토카인 생산을 감소시키고 DC 성숙을 억제하는데 공지의 기능을 갖는다. 상향조절된 유전자 중에서, 모두가 DC 생물학에서 전-면역 기능 또는 갖가지 역할을 한다. 유전자의 구체적인 설명에 대해서는 문헌을 참조한다. 제시된 데이터는 2개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 3: 정적 조건에서 단핵구 분화에 대한 혈소판 영향. 단핵구를 유동이 없는 정적 조건에서 저농도, 중간 농도, 또는 고농도의 혈소판과 함께 18시간 동안 동시-배양하였다. 이들 조건 하에, DC 분화에 대한 관찰가능한 혈소판 영향은 없었고; 모든 조건은 DC 마커를 발현하는 세포의 낮은 기준선 수준을 야기하였다. 또한, 배양물에서 트롬빈으로 혈소판을 활성화시키면 (청색선), 트롬빈에 의해 활성화되지 않은 혈소판을 함유하는 배양물 (적색선)에 비해 단핵구 분화에서 인지가능한 차이를 일으키지 않았다.
도 4: 플레이트에 대한 혈소판 부착에 대한 혈장 단백질 영향. 혈소판을 x-축에 지시된 전단 응력 수준에서 피브리노겐, 혈장, 피브로넥틴, 또는 RMPI로 코팅된 플레이트를 통해 통과시켰다. 유동 내의 혈소판은 피브로넥틴에 최적으로 부착하였다. 모든 단백질에 대해, 혈소판 부착은 0.5 내지 1.0 다인(dyne)/㎝2에서 최대로 일어났다. lpf, 저배율. 제시된 데이터는 적어도 2개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 5: 피브리노겐 (A) 또는 피브로넥틴 (B)으로 코팅된 플레이트에 대한 혈소판 부착에 대한 혈장 단백질 영향. 혈소판을 비처리하거나 (기준선), RGD 단편 (+RGD) 또는 감마 단편 (+감마)으로 예비처리하고, 피브리노겐 (좌측 패널) 및 피브로넥틴 (우측 패널)에 대한 그들의 후속적인 부착을 평가하였다. 피브리노겐에 대한 혈소판 결합은 감마 단편에 의해 감소된 (p < 0.05) 반면, 피브로넥틴에 대한 결합은 RGD 펩티드에 의해 감소되었다 (p < 0.001). lpf, 저배율. 제시된 데이터는 적어도 2개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 6: 단핵구-혈소판 상호작용에 관여하는 단백질. 단핵구를 x-축에 지시된 조건 하에 혈소판-코팅된 플레이트 사이에 0.5 다인/㎝2의 벽 전단 응력에서 통과시켰다: 혈소판을 항-P-셀렉틴 (P-) 또는 이소형 대조군 (P+)으로 예비처리하고; 단핵구를 RGD 펩티드 (RGD-) 또는 대조군 단편 (RGD+)으로 예비처리하였다. 단핵구-혈소판 상호작용을 디지탈 현미경을 이용하여 각각의 세트의 조건 하에 정량하고, 도면에 P+/RGD+의 조건 하에 나타난 최대값의 분율로서 표현하였다. 상호작용을 3초 미만으로 지속하는 것 (단기간, 흑색 막대) 및 안정한 결합을 포함하여, 3초 초과로 지속하는 것 (장기간, 회색 막대)으로 나누었다. 항-P-셀렉틴을 사용하는 차단을 수반하는 모든 조건 (P-)은 단기간 및 장기간 상호작용 모두에서 유의한 감소를 야기하였고 (**, p < 0.01); RGD만을 차단하는 것 (RGD-)은 장기간 상호작용에서 유의한 감소를 야기하지만 (*, p < 0.05), 단기간 상호작용에서 변화를 일으키지 않았다. 제시된 데이터는 3개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 7: 단핵구 인테그린에 대한 p-셀렉틴 노출의 효과. 플라스틱 플레이트를 x-축에 지시된 상대 밀도의 혈소판으로 코팅하였다. 이어서, 혈소판을 항 p-셀렉틴 (파선) 또는 이소형 대조군 (회색선)으로 예비처리하거나 예비처리를 하지 않았다 (흑색선). 단핵구를 플레이트를 통해 0.5 다인/㎝2로 통과시킨 후, 활성 β1 인테그린의 발현에 대해 유동 세포 분석에 의해 즉시 평가하였다. y-축은 인테그린이 열린 입체형태로 존재할 때에만 노출된 에피토프에 대한 항체에 결합한 단핵구의 퍼센트를 나타낸다. 제시된 데이터는 3개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 8: 밤새 인큐베이션 후에 단핵구 표현형에 대한 P-셀렉틴 노출의 효과. 혈소판-코팅된 플레이트를 비처리하거나 (제1 칼럼), 이소형 대조군 (제2 칼럼) 또는 항-P-셀렉틴 (제3 칼럼)으로 예비처리하였다. 단핵구를 플레이트를 통해 0.5 다인/㎝2으로 통과시킨 후 밤새 인큐베이션하였다. y-축은 DC 분화와 일치하는 표현형, 즉 막 HLA-DR+/CD83+을 발생한 단핵구의 퍼센트를 나타낸다. 제시된 데이터는 3개의 독립 실험의 평균 (+/-SD)이다.
도 9: 단핵구에서 DC로의 분화의 유도에 대한 제안된 메카니즘. 상기 제시된 데이터에 기반하여, 다음 이벤트 순서가 가정된다: (1) 혈장 피브리노겐은 유동 챔버의 플라스틱 표면을 코팅한다; (2) 그들의 αIIbβ3 수용체를 통해, 비활성화된 혈소판은 고정된 피브리노겐의 감마-성분에 결합한다; (3) 혈소판은 활성화되고, 예비형성된 P-셀렉틴 및 다른 표면 단백질을 즉각적으로 발현한다; (4) 통과된 단핵구는 PSGL-1을 통해 P-셀렉틴에 일시적으로 결합하여, 부분적인 단핵구 활성화 및 인테그린 수용체 입체형태 변화를 일으킨다; (5) 부분적으로 활성화된 단핵구 (이제 추가로 상호작용할 수 있는)는 RGD 도메인을 함유하는 것을 포함한, 추가의 혈소판-발현된 리간드에 결합한다; (6) 최종적으로, 영향을 받아, 단핵구는 18시간 내에 DC 성숙 경로에 효율적으로 도입한다. 생체내에서, 상기 단계 (1)은 유사한 방식으로 혈소판을 동원하고 활성화시키는, 국소 내피에 작용하는 조직으로부터 염증 신호에 의해 생리학적으로 교체될 수 있음을 주지한다.
도 10: 단핵구가 미성숙 MoDC로 분화할 때 GILZ의 발현은 신속하게 하향조절되고, 덱사메타손에 대한 노출 후에 상향조절된다. A.) CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 새로 단리된 단핵구에 비한 변화 배수로서 제시한다. B.) 0 및 36 hr 후에 세포내 및 세포 표면 마커에 대한 중앙 형광 강도. C.) 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 덱사메타손에 노출시키지 않은 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. D.) CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 시간 0 hr에서 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. E.) 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. F.) CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. 모든 데이터는 최소 3개의 독립 실험에 대한 평균±표준편차로서 표현한다. 차별 유전자 발현에 대해: *≥ 2.5배 변화 및 p < 0.05, **≥ 2.5배 변화 및 p < 0.01, ***≥ 2.5배 변화 및 p < 0.001.
도 11: 8-MOP + UVA 광은 미성숙 MoDC에서 GILZ를 용량-의존 방식으로 상향조절한다. A.) GILZ 발현을 1 J/㎝2 및 2 J/㎝2의 UVA 광에서 8-MOP 농도의 함수로서 제시한다. PUVA 처리의 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 8-MOP로 처리하지 않은 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. B.) GILZ 발현을 UVA 용량을 곱한 8-MOP 농도의 함수로서 제시한다. C.) 24 hr 후에 조기 아폽토시스성 CD11c+ 세포의 백분율. D.) 24 hr 후에 후기 아폽토시스성 CD11c+ 세포의 백분율. E.) 1 J/㎝2 및 2 J/㎝2의 UVA 용량에 대한 CD11c+-게이팅된 세포의 점 도표를 4개 중 1개의 대표적인 실험에 대해 제시한다. 아넥신(Annexin)-V+/7-AAD- 또는 아넥신-V+/7-AAD+ 표현형을 나타내는 CD11c+ 세포의 백분율을 지시한다. 조기 및 후기 아폽토시스 마커를 발현하는 F.) CD11c+ 세포 및 G.) CD3+ 세포의 백분율을 8-MOP (100 ng/mL) 및 UVA 광 (1 J/㎝2) 처리의 24 hr 후에 정량하였다. 모든 데이터는 적어도 4개의 독립 실험의 평균±표준편차를 나타낸다. 차별 유전자 발현에 대해: *≥ 2.5배 변화 및 p < 0.05, **≥ 2.5배 변화 및 p < 0.01.
도 12: 8-MOP + UVA 광은 CD83, CD80 및 CD86을 하향조절하고, 미성숙 MoDC에서 HLA-DR을 용량-의존 방식으로 상향조절한다. A.) HLA-DR 및 CD83, 및 B.) CD80 및 CD86의 막 발현에 대한 상대 형광 강도를, PUVA 처리의 24 hr 후에 UVA 용량 (1 또는 2 J/㎝2)을 곱한 8-MOP 농도 (0 내지 200 ng/mL)의 함수로서 제시한다. 비처리 MoDC는 대조군으로서 역할을 하고, 1의 RFI 값을 지정하였다. 데이터는 4개의 독립 실험의 평균±표준편차를 나타낸다. *p < 0.05, **p < 0.01.
도 13: 아폽토시스성 림프구에 노출된 미성숙 MoDC는 GILZ를 상향조절하였다. A.) 동시-배양의 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 단독 배양한 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. B.) 동시-배양의 24 hr 후에 CD11c+ MoDC에서 GILZ mRNA 발현을 단독 배양한 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. C.) 동시-배양의 24 hr 후에 세포내 GILZ에 대한 상대 형광 강도. D.) CD80 및 CD86, 및 E.) HLA-DR 및 CD83에 대한 LPS 자극 전 내지 자극 후의 상대 형광 강도를 다음과 같이 계산하였다: (LPS 후의 MFI처리 - LPS 전의 MFI처리)/(LPS 후의 MFI비처리된 - LPS 전의 MFI비처리). 데이터는 적어도 4개의 독립 실험의 평균±표준편차를 나타낸다. 차별 유전자 발현에 대해: *≥2.5배 변화 및 p < 0.05.
도 14: GILZ를 발현하는 MoDC는 IL-10의 생산을 증가시키고, 다양한 전염증성 시토카인 및 케모카인의 생산을 감소시킨다. LPS 자극의 24 hr 후에, A.) IL-10, 및 전염증성 시토카인, B.) IL-12p70 및 IFN-γ, C.) IL-6 및 TNF-α에 대한 자기 비드 멀티플렉스 면역검정에 의한 시토카인 정량을 위해 배양 상청액을 수거하였다. 동일한 분석을 전염증성 케모카인 D.) IL-8, 및 E.) MCP-1, MIP-1β 및 RANTES에 대해 수행하였다. 데이터를 3개의 독립 실험의 평균±표준편차로서 제시한다. 비처리 MoDC 군에 비해 *p < 0.05.
도 15: GILZ의 siRNA-매개 녹다운은 면역관용성 DC의 특징인 증가된 IL-10 대 IL-12p70 비를 폐지한다. A.) GILZ mRNA 발현을 단독 배양한 비처리 MoDC에 대한 변화 배수로서 제시한다. *≥2.5배 변화 및 p < 0.05. B.) LPS 자극 후에 배양 상청액 내의 IL-10 및 IL-12p70 단백질 수준의 정량. 데이터는 3개의 독립 실험의 평균±표준편차를 나타낸다. siRNA로 형질감염되지 않은, 동일하게 처리된 MoDC에 비해 *p < 0.05.
도 16: UVA 및 8-MOP의 존재 하에 전통적인 ECP 과정에서 단핵구의 유동을 도시한다. 중간부에서 단핵구는 채널의 표면을 향한 단핵구보다 더 낮은 UVA 노출을 경험한다.
도 17: 전통적인 ECP 과정에 사용되는 장치의 채널의 디자인을 도시한다.
도 18: a) 내지 d)는 본 발명의 방법에 사용할 수 있는 장치의 유동 챔버의 상이한 기하학적 구조를 도시한다.
도 19: A)는 몇몇 실시예에 사용된 장치의 기하학적 구조를 도시한다. B)는 별도의 장치의 기하학적 구조를 도시한다.
도 20: 도 19의 장치를 통한 단핵구의 물리적 활성화 시에 HLA-DR의 발현의 증가를 도시한다.
도 21: 도 19의 장치를 통한 단핵구의 물리적 활성화 시에 FSC/SSC 복잡성의 증가를 도시한다.
도 22: 도 19의 장치를 통해 통과함으로써 단핵구의 물리적 활성화 시에 FSC/SSC 복잡성의 증가를 도시한다.
도 23: 도 19의 장치를 통한 단핵구의 물리적 활성화 시에 HLA-DR, CD86, ICAM-1, PLAUR의 발현 및/또는 FSC/SSC 복잡성의 증가를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 몇몇 바람직한 실시양태에 관하여 상세히 설명하기 전에, 다음 일반적인 정의를 제공한다.
아래에서 예시 목적으로 설명되는 본 발명은 본원에서 구체적으로 개시되지 않은, 임의의 요소(들), 제한(들)의 부재 하에 적합하게 실행될 수 있다.
본 발명은 특정 실시양태에 대해 및 특정 도면을 참고로 하여 설명될 것이지만, 본 발명은 이로 제한되지 않고, 오직 청구범위에 의해서만 제한된다.
용어 "포함하는"이 본 설명과 청구범위에 사용될 경우, 이것은 다른 요소를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "로 이루어지는"은 용어 "를 포함하는"의 바람직한 실시양태로 간주된다. 이하에서 군이 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 규정될 경우, 이것은 또한 바람직하게는 이들 실시양태로만 이루어진 군을 개시하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "얻어지는"은 용어 "얻을 수 있는"의 바람직한 실시양태로 간주된다. 이하에서 예를 들어 항체가 특이적 공급원으로부터 얻을 수 있는 것으로 규정될 경우, 이것은 또한 상기 공급원으로부터 얻어지는 항체를 개시하는 것으로 이해되어야 한다.
부정관사 또는 정관사 (예를 들어 "a", "an" 또는 "the")가 단수 명사와 관련하여 사용될 경우, 이것은 구체적으로 달리 언급되지 않으면 그 명사의 복수를 포함한다. 용어 "약" 또는 "대략"은 본 발명의 맥락에서 통상의 기술자가 해당 특징의 기술적인 효과를 계속 보장하는 것으로 이해하는 정확도 구간을 나타낸다. 용어 전형적으로는 지시된 수치값으로부터 ±20%, 바람직하게는 ±15%, 보다 바람직하게는 ±10%, 및 훨씬 더 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.
또한, 상세한 설명 및 청구범위에서 용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 또는 "(i)", "(ii)", "(iii)", "(iv)" 등은 유사한 요소를 구별하기 위해 사용되고, 반드시 순차적인 또는 시간 순서를 설명하기 위한 것은 아니다. 이와 같이 사용되는 용어는 적절한 환경에서 서로 교환가능하고, 본원에서 설명되는 본 발명의 실시양태는 본원에서 설명되거나 예시되는 순서와 다른 순서로 실행될 수 있음을 이해하여야 한다.
용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 또는 "(i)", "(ii)", "(iii)", "(iv)" 등이 방법 또는 용도 또는 검정의 단계에 관련되는 경우에, 달리 나타내지 않으면 단계 사이에 시간 또는 시간 간격 일관성이 존재하지 않고, 즉 단계를 동시에 수행할 수 있거나, 또는 상기 또는 아래에서 제시된 바와 같은 적용시에 달리 나타내지 않으면 상기 단계 사이에 수 초, 분, 시간, 일, 주, 개월 또는 심지어 수 년의 시간 간격이 존재할 수 있다.
기술 용어는 그의 통상적인 의미로 사용된다. 특정 의미가 특정 용어로 전달될 경우, 용어의 정의는 용어가 사용되는 문맥에서 아래에서 제시될 것이다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 소형 장치에 대해 (i) 전통적인 ECP 절차의 몇몇 측면을 모방하고, (ii) 체외량의 혈액에서 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화의 유도의 세포적 및 분자적 메카니즘을 규명하기 위해 허용되는, 어느 정도 본원의 아래에서 제시되는 데이터를 기초로 한다. 추후 본원에서 설명되는 실험에 의해 제시되는 바와 같이, 이들 면역자극성 자가 수지상 세포는 면역자극성 자가 수지상 세포를 나타내는 분자 마커의 발현에 의해 특성화할 수 있다. 데이터는 또한 글루코코르티코이드-유도 류신 지퍼 (GILZ)의 발현 증가를 유도하는 조건이 단핵구의 면역억제성 자가 수지상 세포로의 분화를 유리하게 허용할 것임을 보여준다. 본 발명의 목적을 위해 상기 면역억제성 자가 수지상 세포는 또한 면역-저해성 자가 수지상 세포, 면역관용성 자가 수지상 세포 또는 말단절단된 자가 수지상 세포로 지정된다. 상기 데이터는 전단력의 조건 하에 혈소판의 순차적인 활성화 및 단핵구의 상기 활성화된 혈소판에 대한 결합이 면역자극성 자가 수지상 세포의 획득을 위해 필수적임을 보여준다. 또한, 이들 발견은 바로 면역자극성 자가 수지상 세포를 획득하기 위한 합리적인 방안을 허용한다. 전통적인 ECP 과정에서 얻어지는 면역자극성 자가 수지상 세포 및 면역억제성 자가 수지상 세포의 형성을 유도하는 일련의 분자 사건을 모방하고 분석할 수 있으면, 이제 연구 목적에 적합한 규모로 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 분자 사건의 추가의 분석을 허용하고 치료 목적을 위한 상기 면역자극성 자가 수지상 세포를 얻도록 허용하는 장치 및 보다 특히 유동 챔버를 설계할 수 있다. 이것은 보다 상세하게 설명될 것이다.
전통적인 ECP 절차에서, 전형적으로 2.5 L 내지 6 L의 혈액이 CTLC를 앓고 있는 환자로부터 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어진다. 전형적으로 단핵구를 포함하는 백혈구 및 혈장 성분, 혈소판 및 암성 T-세포를 포함하는 약 200 ml 내지 500 ml의 최종 부피를 제공하기 위해 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 처리되는 상기 체외량의 혈액은 이어서 전단 응력 하에 광활성화가능 약물 8-MOP과 함께 투명한 플라스틱 채널을 갖는 광분리반출법 장치를 통과한다. 이어서, 8-MOP를 포함하는 상기 체외량의 혈액은 투명한 채널을 파장이 315 내지 380 nm인 UV-A에 노출시킴으로써 방사선 조사된다. 방사선 조사된 체외량의 혈액은 이어서 환자 내로 재도입된다. 몇몇의 치료된 환자에서 CTLC의 과정에 대한 상기 절차의 유익한 효과는 본래 암성 T-세포의 파괴에 의한 것이라는 가설이 제시되었다. 상기 가설을 기초로 하여, 환자는 ECP의 반복 사이클을 겪어야 하는 것으로 가정되었다. 그러나, 몇몇의 환자에 대해 유익한 장기 효과가 관찰되었고, 이에 의해 반복 치료가 불필요하게 되었고, 이후에, CTLC 치료를 위한 ECP의 몇몇 긍정적인 결과를 설명할 수 있는 흥미롭고 부분적으로 비-조정가능한 효과가 관찰되었다.
예를 들어, US 6,524,855에서 설명된 바와 같이, DC의 유도가 체외량의 혈액에서 관찰되었고, CTLC에 대한 ECP의 몇몇의 유익한 효과는 암성 T-세포에 의해 분비된 암-특이적 항원과 함께 암성 T-세포의 8-MOP 유도 아폽토시스 및 분화하기 시작한 DC의 로딩의 결과로서 암성 T-세포에 의해 분비된 상기 항원에 의해 발생한다는 가설이 제시되었다. 상기 암-항원 로딩된 자가 DC를 포함하는 체외량의 혈액의 재도입은 예방접종-유사 장기 지속 치료 효과를 제공하는 것으로 가정되었다. 그러나, 이와 동시에 소위 "말단절단된" DC가 ECP 절차 동안 형성됨이 관찰되었고, 이것은 면역자극성 효과를 제공하지 않았고, 오히려 반대, 즉 면역억제성 효과를 제공하는 것이 관찰되었다. 동일한 과정에 의한 반대 효과를 갖는 상기 상이한 종류의 DC의 유도는 난해하고, 실제적인 관점에서 면역자극성 또는 면역억제성 DC를 얻기 위한 ECP의 합리적인 사용에 대한 장애를 제시하였다. 또한, 충분한 양의 체외 혈액을 얻기 위한 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술은 환자의 치료의 질에 부정적인 영향을 주는 또 다른 인자이다.
추후 본원에서 제시되는 데이터는 전단 응력이 원칙적으로 전체적인 단핵구 활성화 및 DC의 유도를 책임짐을 시사한다. 예를 들어 추후 본원에서 설명되는 소형 모델 장치를 사용함으로써, 면역자극성 DC의 유도는 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어지지 않은 상당히 더 적은 양의 체외 혈액이 사용되는 경우에도, 8-MOP가 체외량의 혈액에 첨가되지 않는 경우에도 및 UV-A 조사를 수행하지 않는 경우에도 발생하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, DC의 유도는 전통적인 ECP 절차의 주요 단계를 생략할 때에도 발생하였다. 그러나, 전단 응력은 면역자극성 DC를 얻는데 중요한 인자인 것으로 보인다. DC 형성의 유도를 위한 긍정적인 영향을 갖는 다른 단계는 혈장 성분에 의한 혈소판의 활성화 및 상기 활성화된 혈소판에 의한 단핵구의 활성화인 것으로 보인다. 데이터는 전단 응력에 의한 DC 형성의 유도가 8-MOP의 존재 하에 UVA 조사에 의해 발생할 경우, 글루코코르티코이드-유도 류신 지퍼 (GILZ)의 발현은 증가하고, 이것은 다시 말단절단된, 즉 면역억제성 면역관용성 DC의 형성을 유도하는 경로를 활성화함을 추가로 시사한다 (실시예 2 참조). 면역자극성 DC의 전단 응력에 의한 유도가 8-MOP을 첨가하지 않고 UV-A를 조사하지 않으면서 전단 응력을 인가함으로써 달성할 수 있다는 사실은 플라스틱 채널의 치수에 의해 전통적인 ECP 절차에서 몇몇의 초기에 전단 응력에 의해 유도된 DC가 효과적으로 방사선 조사되지 않고, 그 결과 이들 DC는 면역자극성 DC로 추가로 발달할 수 있음을 추가로 시사한다 (도 16 참조). 이러한 이전의 데이터는 도 17의 일반적인 구조를 갖는 장치를 사용하여 얻어졌다. 그러나, 전통적인 ECP 및 ECP-유사 절차에서는, 면역자극성 자가 및 면역억제성 자가 수지상 세포의 혼합물이 얻어졌다. 추후 본원에서 제시되는 데이터를 기초로 하여, 이제 예를 들어 선행 기술의 ECP 및 ECP-유사 과정의 몇몇의 요건이 필요 없게 되고, 예를 들어 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 처리될 필요가 있는 다량의 혈액을 사용하는 가능하다. 또한, 면역자극성 자가 또는 면역억제성 자가 수지상 세포를 계획적으로 얻기 위해 과정 파라미터 및 물리적 힘을 단핵구에 적용하기 위해 사용되는 장치의 설계를 계획적으로 조정할 수 있다.
추후 본원에 설명된 방법은 단핵구의 성숙 및 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 달성하기 위해 분자 칵테일을 필요로 하지 않으면서 수행될 수 있다. 또한, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구의 분화를 유도하는 것을 기초로 하기 때문에, 분화 과정은 일반적인 시토카인 칵테일에 의해 촉발될 수 있는 분자 사건으로 제한되지 않는다. 오히려, 추후 본원에 설명된 방법을 사용하여 얻을 수 있는 수지상 세포는 이들 수지상 세포의 보다 넓은 기능성을 나타내는 것으로 보이는, 동기화되었지만 보다 복잡한 분자 패턴을 갖는 것으로 보인다.
제1 측면에서, 본 발명은
a) 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 물리적 힘을 가하여, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구가 활성화되고 적어도 하나의 분자 마커에 의해 확인가능한 면역자극성 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하며, 여기서 상기 적어도 하나의 분자 마커는 면역자극성 수지상 세포를 나타내는 것인 단계
를 적어도 포함하는, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구의 면역자극성 수지상 세포로의 분화를 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 제1 측면 및 추후 본원에서 설명되는 모든 실시양태는 얻어지는 면역자극성 수지상 세포가 나중에 동일한 공여자 내로 재-도입될 경우, 면역자극성 자가 수지상 세포를 제공하기 위해 바람직하게 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 이것은 연속 또는 불연속 방식으로 수행될 수 있고, 여기서 수지상 세포는 공여자 내로 재-도입되기 전에 연장된 기간 동안 배양된다. 바람직한 적용이 될 것이기 때문에, 추후 본원에서 논의되는 모든 실시양태는 면역자극성 자가 수지상 세포를 언급한다. 그러나, 상기 실시양태의 논의는 본 발명이 면역자극성 수지상 세포 그 자체를 제조하기 위해 사용되고, 단지 이들 세포의 나중 투여가 이들을 잠재적으로 면역자극성 자가 수지상 세포로 만드는 시나리오를 항상 포함함이 이해되어야 한다.
이미 언급된 바와 같이, 추후 본원에 설명된 방법은 대응하지 않으면 그의 분자 마커에 의해 통상적으로 수지상 세포로 명명된 세포에 관련된 것으로 보이는 면역자극성 및 면역억제성 세포를 생산하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 면역자극성 세포는 면역자극성 수지상 세포로 명명되었다. 그러나, 수지상 세포는 항원-제시 세포로서 지정될 수 있는 보다 넓은 세포 클래스를 나타낸다. 따라서, 추후 본원에 설명된 방법은 일반적으로 면역자극성 항원-제시 세포의 생산에 관련되고, 면역자극성 수지상 세포가 바람직하다.
용어 "면역자극성 자가 수지상 세포"는 따라서 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구를 본원에서 설명되는 바와 같이 처리함으로써 단핵구로부터 유래가능하고 아래에서 설명되는 분자 마커에 의해 확인가능한 세포를 지칭한다. 이들 분자 마커는 MHC I 및 MHC II에 의해 항원을 제시할 수 있는 수지상 세포에 대해 문헌에서 논의되었다. 본원에 설명된 방법에 의해 얻을 수 있고 본원에서 설명되는 분자 마커에 의해 확인가능한 면역자극성 자가 수지상 세포는 면역자극성 자가 항원-제시 수지상 세포로 간주될 수 있도록, 이미 충분히 분화 및 내재화되고, 심지어 예를 들어 체외량의 각각의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 아폽토시스성 세포, 예컨대 세포독성 T-세포로부터의 종양-특이적 항원, 또는 예를 들어 체외량의 각각의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 바이러스 또는 박테리아 항원을 제시하는 수지상 세포로서 간주될 수 있음이 이해되어야 한다. 그러나, 과정은 또한 수지상 세포가, 내재화되지 않고 항원을 제시하는 면역자극성 수지상 세포를 나타내는 분자 마커를 발현하도록 수행될 수 있다. 용어 "면역자극성 자가 수지상 세포"는 한 실시양태에서 따라서 면역자극성 자가 항원-제시 수지상 세포를 포함한다. 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포가 본원에서 언급될 경우, 이것은 이들 세포가 예를 들어 질환-특이적 항원과 접촉한 후 그 표면에 상기 항원을 제시하는 능력을 갖는 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포를 지칭함을 이해할 필요가 있다.
본 발명은 면역억제성 DC에 비해 면역자극성 DC의 우선적인 생산을 허용한다. 면역억제성 수지상 세포보다 면역자극성 수지상 세포의 우선적인 생산은 체외량의 혈액 샘플로부터 출발하여, 예를 들어 동일한 체외량의 혈액 샘플이 전통적인 ECP 절차에 적용되는 상황에 비해 면역억제성 DC보다 더 많은 면역자극성 수지상 세포가 선택적으로 얻어질 수 있음을 의미한다. 면역자극성 DC가 면역억제성 DC보다 우선적으로 생산될 것임에도 불구하고, 면역억제성 DC는 본 발명에 따른 방법을 수행한 후에 계속 존재할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명은 한 수지상 세포 집단의 생산이 다른 세포 집단보다 많도록 조작될 수 있는 파라미터 및 변수를 제공한다. 예를 들어, 면역자극성 수지상 세포의 우선적인 생산은 8-MOP 및 UVA를 사용하지 않고 얻어진 면역자극성 수지상 세포를 연장된 시간, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4일 동안 배양함으로써 달성될 수 있다. 상기 방식에서, 면역억제성 수지상 세포의 형성은 임상적으로 허용되는 수준으로 감소될 수 있다. 또한, 궁극적으로 남아있는 면역억제성 수지상 세포는 예를 들어 면역억제성 수지상 세포를 나타내는 분자 마커에 대한 친화도 정제에 의해 제거될 수 있다.
실시예에서 설명되는 바와 같이, 본원에 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 면역자극성 자가 수지상 세포를 나타내는 분자 마커는 건강한 지원자로부터 유래된 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구를 소형 장치를 사용하여 과정에 적용함으로써 확인되었다 (표 1의 마커 88 내지 99 참조). 또한, 역시 실시예에서 설명되는 바와 같이, 면역자극성 자가 수지상 세포를 나타내는 분자 마커는 건강한 지원자 또는 CTCL 또는 GvH 질환 (GvHD)을 앓고 있는 환자로부터 유래된 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구를 ECP 과정에 적용함으로써 확인되었다 (표 1의 마커 1 내지 87 참조). 이어서, 수지상 세포를 단리하고, 면역자극성 수지상 세포에서 기능하는 것으로 알려지거나 의심되는 분자 마커의 상향조절된 발현을 분석하였다. 면역자극성 및 면역억제성 수지상 세포의 복잡한 혼합물을 유도하는 것으로 생각되는 ECP 과정에 대해 확인된 몇몇의 마커는 이들이 면역자극성 수지상 세포만을 유도하여야 하는 소형 장치를 사용한 과정에 의해 얻어지는 수지상 세포에 대해 관찰되었기 때문에 동일한 것이다. 따라서, ECP 과정이 수지상 세포 기능과 연관될 수 있는 분자 마커의 상향조절을 유도하는 정도로, 면역자극성 수지상 세포가 예컨대 소형 장치를 사용하여 본원에서 설명되는 과정에 의해 얻을 수 있기 때문에 이들 마커가 면역자극성 수지상 세포의 확인을 위해 적합할 것으로 가정하는 것은 정당한 것으로 보인다. 총 99개 분자 마커의 세트가 본원에 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 면역자극성 자가 수지상 세포에 대해 상향조절되는 것으로서 확인되었다. 이 세트는 향후 대등한 분석을 통해 추가의 분자 마커에 의해 확장될 수 있다.
따라서, 실시예 1 및 3의 데이터는 99개 마커의 세트를 생성하고, 이들은 면역자극성 자가 수지상 세포를 나타내는 것으로 간주된다. 이들 마커를 표 1에 요약한다.
<표 1>
면역자극성 DC 기능의 표면 마커/기능적 매개체를 나타내는 87개의 유전자 (표 1의 마커 1 내지 87) 중에서, 66개는 "전통적인" 수지상 세포에 대한 발현 데이터베이스와의 비교 후에 ECP-유도 과정 (플레이트 통과, 밤새 배양, 실시예 참조)에서 독특하게 확인된 수지상 세포로 밝혀졌다. 이들은 다음과 같다: ABCA1, ACVR1B, ATP6V0B, BASP1, BEST1, CPM, CRK, CSF2RA, CTNND1, CTSB, CXCL16, ENG, FLOT1, GNA15, GPR137B, GPR157, HEXB, HOMER3, ICAM1, IRAK1, ITGA5, ITGB8, KCTD11, LAMP2, LEPROT, MARCKSL1, MCOLN1, MFAP3, MGAT4B, MR1, MRAS, MSR1, NEU1, OLR1, OMG, PI4K2A, PLAUR, PMP22, PVRL2, RAB13, RAB8B, RAB9A, RALA, RNASE1, SC5DL, SEMA6B, SIRPA, SLC1A4, SLC22A4, SLC31A1, SLC35E3, SLC39A6, SLC6A6, SLC6A8, STX3, STX6, TM9SF1, TMBIM1, TMEM33, TNFRSF10B, TNFRSF11A, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFSF14, TNFSF9, YKT6이다.
면역자극성 자가 수지상 세포는 따라서 본원에 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 면역자극성 자가 수지상 세포에 대한 적어도 하나의 분자 마커의 발현을 결정하고 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구에 대한 그의 발현을 비교함으로써 확인가능하다. 단핵구에 비해 면역자극성 자가 수지상 세포의 발현 증가가 관찰될 경우, 이것은 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 나타낸다.
바람직하게는, 면역자극성 자가 수지상 세포는 표 1로부터 선택가능한 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개, 또는 그 초과의 분자 마커의 발현을 결정함으로써 확인가능하다. 예를 들어, PLAUR, NEU1, CTSB, CXCL16, ICAM1, MSR1, OLR1, SIRPA, TNFRSF1A, TNFSF14, TNFSF9, PMB22, CD40, LAMP3, CD80, CCR7, LOX1, CD83, ADAM 데시신, FPRL2, GPNMB 및/또는 CD86을 포함하는 군으로부터 선택가능한 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22개의 분자 마커의 발현을 결정함으로써 면역자극성 자가 수지상 세포를 확인할 수 있다. 보다 바람직하게는, PLAUR, NEU1, CD80, CCR7, LOX1, CD83, ADAM 데시신, FPRL2, GPNMB 및/또는 CD86을 포함하는 군으로부터 선택가능한 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 분자 마커의 발현을 결정함으로써 면역자극성 자가 수지상 세포를 확인할 수 있다. 면역자극성 자가 수지상 세포를 나타내는 것으로 간주되는 가장 바람직한 마커는 PLAUR, NEU1, CD80, CD83, 및/또는 CD86이다.
본원에서 제시되는 데이터 및 결론은 면역자극성 수지상 세포의 획득 과정이 전체적인 단핵구 활성화 단계 및 단핵구의 면역자극성 항원-제시 세포 (예를 들어 수지상 세포)로의 분화 단계를 포함할 것임을 시사한다. 이들 상이한 단계는 상기 설명한 바와 같이 분자 마커에 의해 및 FACS 분석에 의해 결정가능한 전방 산란/측방 산란 복잡성 (FSC/SSC 복잡성)에 의해 추적가능한 것으로 보인다. 분자 마커는 또한 예를 들어 항원-제시 분자 마커, 세포 부착 분자 마커 등으로서 그의 알려진 기능에 따라 분류될 수 있다. HLA-DR, CD86, 및 CD80은 항원-제시를 대표하는 것으로 간주될 수 있다. PLAUR, 및 ICAM-1은 세포 부착을 대표하는 것으로 간주될 수 있다. HLA-DR, PLAUR 및 ICAM-1, 및 FSC/SSC 복잡성과 같은 마커는 또한 전체적인 단핵구 활성화를 나타내는 것으로 간주될 수 있고, 예를 들어 CD83, ADAM-데시신, CD40, CD80, LAMP-3, 및 CCR7의 발현 증가는 단핵구의 수지상 세포로의 분화를 나타내는 것으로 보인다.
본원에서 설명되는 바와 같이, 방법이 GILZ (서열 100), IDO (인돌아민) (서열 101), KMO (키누레닌 3-히드록실라제) (서열 102), 전환 성장 인자-베타 (TGFβ) (서열 103), 및/또는 IL-10 (인터류킨 10) (서열 104)의 발현 증가를 허용하도록 수행될 경우, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구는 면역자극성 자가 수지상 세포로 분화하지 않고, 오히려 미성숙, 소위 말단절단된 또는 면역억제성 수지상 세포로 분화할 것이다. 따라서, 면역자극성 자가 수지상 세포는 상기 언급한 분자 마커의 발현을 결정함으로써, 및 또한 GILZ, IDO, KMO, TGFβ, 및/또는 IL-10의 발현이 단핵구에 비해 면역자극성 자가 수지상 세포에 대해 증가하지 않음을 결정함으로써 확인가능하다. GILZ, IDO, KMO, TGFβ 및/또는 IL-10 발현 증가가 결정될 경우, 이것은 적어도 일부의 면역억제성 수지상 세포의 형성을 나타내는 것으로 간주될 것이다. 면역억제성 수지상 세포를 나타내는 것으로 간주되는 바람직한 분자 마커는 현재 GILZ이다.
상기 언급한 바와 같이, 추후 본원에 설명된 방법은 단핵구의 성숙 및 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 달성하기 위해 분자 칵테일을 필요로 하지 않으면서 수행될 수 있다. 상기 칵테일은 예를 들어 IL-4, GM-CSF, LPS, IFN-γ, IL-1β 및 TNF-α와 같은 인자를 포함할 수 있다. 그러나, 한 실시양태에서, 면역자극성 자가 수지상 세포는 예를 들어 분화가 상기 칵테일을 사용하여 달성할 수 있는 특정 수지상 세포 프로파일을 향하도록 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있기 때문에, 상기 성숙 칵테일을 면역자극성 자가 수지상 세포에 첨가하는 것이 고려된다.
면역자극성 자가 수지상 세포는 본원에 설명된 방법에 의해 얻을 수 있기 때문에, 면역자극성 수지상 세포, 예컨대 PLAUR, CD80 및 CD83을 나타내는 분자 마커에 의해서뿐만 아니라, 면역억제성 수지상 세포를 나타내는 분자 마커, 예컨대 GILZ의 상향조절의 부재에 의해 양성으로 확인될 수 있다. 또한, 이들 세포 종류, 즉 면역자극성 및 면역억제성 수지상 세포 둘 모두는 단핵구를 나타내는 것으로 간주되는 분자 마커, 예컨대 CD33, CD36, 및/또는 FCGR1a (IgGFc 단편 1A에 대한 수용체)의 발현을 결정함으로써 그의 분화 과정을 유도하기 위해 물리적 힘에 적용되는 단핵구로부터 구별될 수 있다. 이들 인자의 발현이 본원에서 설명되는 물리적 힘 및 과정에 적용되기 전의 단핵구의 발현에 비해 하향조절되는 것으로 밝혀지면, 이것은 단핵구가 면역자극성 및/또는 면역억제성 수지상 세포를 향한 성숙 및 분화 경로에 들어갔음을 나타내는 것으로 간주된다. 이어서, 상기 추후의 2개의 수지상 세포 집단은 분자 마커, 예컨대 PLAUR, ICAM-1, CD80, CD83 및 GILZ의 발현을 결정함으로써 식별될 수 있다.
면역자극성 자가 수지상 세포와 면역억제성 자가 수지상 세포를 구별하기 위한 이해 및 그에 따른 도구, 예를 들어 분자 마커를 이제 갖고 있기 때문에, 물리적 힘을 경험하기 위해 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 및 따라서 단핵구가 그를 통과하는 장치 및 유동 챔버의 설계, 및 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 목적에 맞게 가능하게 하기 위해 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 과정이 수행되는 파라미터 둘 모두를 이제 계획적으로 변경할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플은 전단력이 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 상기 단핵구에 인가되도록 장치의 유동 챔버를 통해 통과된다. 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화에 대한 영향을 갖는 장치 및 유동 챔버의 설계의 변경은 유동력 변화, 유동 챔버의 유동 경로의 기하학적 구조 변화, 유동 챔버의 치수 변화, 온도 조정 가능성, 유동 챔버 내의 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 가시광선 또는 UV 광에 대한 노출 가능성 등을 포함한다. 물리적 힘의 인가는 예를 들어 체외량의 혈액 샘플을 유동 챔버를 통해 통과시킴으로써, 및 또한 상기 체외량의 혈액 샘플을 예를 들어 마코파마(Macopharma)로부터 얻을 수 있는 EVA 플라스틱 백 내에 넣고 상기 혈액 샘플-충전 백을 서서히 옮기거나 진탕함으로써 달성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Andreu et al., (1994), Trans. Sci., 15(4), 443-454] 참조).
또한 상기 언급되고 추후 본원에서 제시되는 바와 같이, 단핵구의 활성화 및 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화의 유도는 단핵구가 추후 본원에서 설명되는 장치에 의해 제공될 수 있는 물리적 힘을 경험하는 상황에서 단핵구와 활성화된 혈소판 및/또는 특이적 혈장 성분의 상호작용에 의존한다. 과정 파라미터의 변화는 따라서 혈장 성분의 특성, 순도 및 농도; 혈소판의 특성, 순도 및 농도; 혈장 성분 및/또는 혈소판이 유동 챔버를 통해 통과하고/하거나 그 위에 배치되는 단계의 순서; 유동 챔버를 혈장 성분 및/또는 혈소판으로 코팅하는 밀도, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 및 특히 혈소판 및/또는 단핵구가 유동 챔버를 통해 통과하는 유동력, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 및 특히 혈소판 및/또는 단핵구가 상기 장치의 유동 챔버를 통해 통과하는 온도 및/또는 시간 등, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플, 특히 단핵구에 첨가되는 추가의 인자, 예컨대 8-MOP 및/또는 시토카인의 특성, 순도 및 농도 등의 변화를 포함한다.
장치 및 유동 챔버의 설계 및 과정 파라미터에 관한 인자는 이제 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화와 관련하여 보다 상세하게 논의될 것이다. 아래에서 논의되는 임의의 실시양태에서 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화가 달성되고, 여기서 면역자극성 자가 수지상 세포는 상기 설명된 분자 마커의 발현을 결정하고/하거나 GILZ의 발현을 결정함으로써 확인가능함이 이해되어야 한다. 또한, 아래에서 논의되는 모든 실시양태에서 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구는 예를 들어 활성화된 혈소판 및/또는 혈장 성분과의 상호작용시에 면역자극성 자가 수지상 세포로 분화하도록 물리적 힘, 예컨대 전단 응력이 가해짐이 이해되어야 한다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플에, 장치의 유동 챔버를 통해 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을 통과시킴으로써 물리적 힘을 가하고, 상기 장치는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 상기 단핵구에 전단력이 인가되도록 상기 장치의 상기 유동 챔버를 통한 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 유속의 조정을 허용한다.
제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플에, 장치의 유동 챔버를 통해 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을 통과시킴으로써 물리적 힘을 가하고, 상기 장치는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 상기 단핵구에 전단력이 인가되도록 상기 장치의 상기 유동 챔버를 통한 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 유속의 조정을 허용하고, 상기 장치의 상기 유동 챔버는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 상기 단핵구에 대한 전단력의 인가를 허용하는 디자인을 갖는다.
제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플에, 장치의 유동 챔버를 통해 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을 통과시킴으로써 물리적 힘을 가하고, 상기 장치는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 상기 단핵구에 전단력이 인가되도록 상기 장치의 상기 유동 챔버를 통한 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 유속의 조정을 허용하고, 상기 장치는 추가로 온도 및 광 노출을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 파라미터의 조정을 허용한다.
제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플에, 장치의 유동 챔버를 통해 상기 언급된 바와 같이 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을 통과시킴으로써 물리적 힘을 가하고, 상기 단핵구는 활성화되고, 활성화된 혈소판 및/또는 혈장 성분과의 상호작용을 통해 면역자극성 자가 수지상 세포로 분화하도록 유도된다.
예를 들어, 제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은
a) 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 통과할 수 있는 유동 챔버를 제공하도록 구성된 장치에 적용하는 단계,
b) 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 내에 포함될 수 있거나 또는 적어도 단핵구를 포함하는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 분리되어 제공될 수 있는 혈소판을 활성화하는 단계,
c) 상기 장치에서 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구에 물리적 힘을 인가함으로써 처리하여, 상기 단핵구가 활성화되고 단계 b)에서 얻어진 상기 혈소판에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하는 단계를 적어도 포함한다.
제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은
a) 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 통과할 수 있는 유동 챔버를 제공하도록 구성된 장치에 적용하는 단계,
b) 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 포함될 수 있거나 또는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 분리되어 제공될 수 있는 혈장 성분을 통과시키는 단계,
c) 상기 장치에서 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구에 물리적 힘을 인가함으로써 처리하여, 상기 단핵구가 활성화되고 단계 b)에서 얻어진 상기 혈장 성분에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하는 단계를 적어도 포함한다.
제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은
a) 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 통과할 수 있는 유동 챔버를 제공하도록 구성된 장치에 적용하는 단계,
b) 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 내에 포함될 수 있거나 또는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 분리되어 제공될 수 있는 혈장 성분을 통과시키는 단계,
c) 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 포함될 수 있거나 또는 적어도 단핵구를 포함하는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 분리되어 제공될 수 있는 혈소판을 활성화하는 단계,
d) 상기 장치에서 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구에 물리적 힘을 인가함으로써 처리하여, 상기 단핵구가 활성화되고 단계 b) 및 c)에서 얻어진 상기 활성화된 혈소판 및/또는 혈장 성분에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하는 단계를 적어도 포함한다.
제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은
a) 임의로 혈소판-풍부 혈장을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 통과할 수 있는 유동 챔버를 제공하도록 구성된 장치를 통해 통과시키고,
b) 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 통과할 수 있는 유동 챔버를 제공하도록 구성된 장치에 적용하는 단계,
c) 상기 장치에서 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구에 물리적 힘을 인가함으로써 처리하여, 상기 단핵구가 활성화되고 임의로 단계 a)의 상기 혈소판-풍부 혈장에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하는 단계를 적어도 포함한다.
본원에서 설명되는 실험으로부터 알 수 있는 바와 같이, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 내에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도하는 방법은 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 내에 함유된 혈소판이 활성화되고 상기 장치에서 적어도 단핵구를 포함하는 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이, 상기 단핵구가 활성화되고 상기 활성화된 혈소판에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화가 유도되도록, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 내에 함유된 단핵구에 물리적 힘을 적용함으로써 처리될 경우에 최적으로 실시된다. 그러나, 단핵구의 활성화는 또한 혈장 성분과의 직접적인 상호작용에 의해, 즉 활성화된 혈소판과의 상호작용 없이 달성될 수 있다.
혈소판 활성화 및 후속적인 단핵구의 활성화 및 DC로의 분화는 (i) 혈장 성분, 예컨대 혈장 단백질은 이들 성분이 유동 챔버의 벽에 부착하도록 장치의 유동 챔버를 통해 통과시키고, (ii) 혈소판은 유동 챔버를 통해 통과하고, 혈장 성분에 대한 결합에 의해 활성화되고, (iii) 단핵구-함유 분획, 예컨대 적어도 단핵구를 포함하는 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액은 유동 챔버를 통해 통과되고 활성화된 혈소판에 대한 결합에 의해 DC로의 분화를 위해 활성화되는 실시양태에 대해 아래에서 논의될 것이다. 그러나, 이들 활성은 또한 아래에서 설명되는 바와 같이 체외량의 혈액으로부터 얻어질 경우 전혈 분획에 대해 그러하듯이, 혈장 분획 또는 혈장 단백질 또는 그의 단편, 혈소판 분획 및 단핵구-함유 분획이 채널 또는 채널-유사 구조를 통해 동시에 통과할 경우 발생함이 이해되어야 한다. 과정은 동일한 효과는 아니지만, 혈장 성분만을 유동 챔버의 벽에 부착시키고 단핵구가 혈장 성분과 상호작용하도록 함으로써 수행할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 아래에서 이들 측면은 바람직한 실시양태, 즉 단계 (i), (ii), 및 (iii)이 달성되는 실시양태에 대해 논의될 것이다.
제1 단계에 대해, 피브리노겐 또는 피브로넥틴과 같은 단백질, 또는 피브리노겐의 감마 성분과 같은 그의 단편을 포함하는 혈장 성분은 체외량의 혈액 샘플로부터 얻어지는 분획으로서 또는 다른 공급원으로부터 정제된 형태, 예를 들어 재조합 발현된 단백질의 형태로 공급될 수 있다. 혈장 단백질, 예컨대 피브리노겐 및 피브로넥틴에 의한 혈소판의 활성화가 충분하여 이들 단백질의 재조합 발현된 형태가 충분한 것으로 보이지만, 체외량의 혈액 샘플로부터 얻어지고 이들 단백질을 포함하는 혈장 분획을 사용하는 것이 바람직할 수 있고, 이것은 이들 혈장 분획이 보다 복잡한 조성을 갖고 혈소판의 최적 활성화를 제공하는 모든 혈장 성분을 포함할 수 있기 때문이다.
혈장 단백질 분획, 혈장 단백질 또는 그의 단편은 채널 또는 채널-유사 구조의 벽에 부착하도록 플라스틱 또는 비-플라스틱 물질, 예컨대 유리로 제조될 수 있는 유동 챔버를 통해 통과될 수 있다. 혈장 분획 또는 혈장 단백질이 특이적 물리적 힘, 예를 들어 특이적 압력에서 유동 챔버를 통해 통과해야 한다는 요건을 존재하지 않는다. 그러나, 과정을 능률화하기 위해, 혈장 분획 또는 혈장 단백질은 아래에서 보다 상세하게 설명되는 단핵구 활성화에 필요한 전단 응력과 동일하지 않지만 대등한 전단 응력에서 유동 챔버를 통과하는 것이 고려된다. 일반적으로, 혈장 분획 또는 혈장 단백질은 먼저 그 표면을 피브로넥틴 및 피브리노겐을 포함하는 혈장 단백질로 코팅하기 위해 유동 챔버를 통해 펌핑된다. 혈장 단백질 분획, 혈장 단백질 또는 그의 단편의 유동 챔버를 통한 유속은 플라스틱 표면에 대한 요구되는 수준의 단백질 부착을 얻도록 제어된다. 요구되는 경우, 유동은 일정 시간 동안 중지될 수 있고, 혈장 성분은 유동 챔버의 표면을 "흠뻑 적실 수 있다". 혈장 성분을 유동 챔버를 통해 추진시키는 펌프의 속도 및 타이밍을 제어함으로써, 코팅 정도를 제어할 수 있다. 하나의 방안에서, 혈장 분획 또는 혈장 단백질은 유동 챔버 구조의 표면에 약 1 내지 60 min, 약 1 내지 약 30 min, 약 1 내지 약 20 min, 또는 약 1 내지 약 10 min 동안 노출된다. 유동 챔버의 표면에 대한 혈장 단백질 부착을 향상시키기 위해, 유동은 재개 전에 일시적으로 중단될 수 있거나 (약 60 min 이하 동안), 또는 유속은 상기 절차의 시기 동안 충전 속도 (100 ml/분 이하)로부터 5 ml/분으로 크게 느려질 수 있다.
또한, 그 표면이 예를 들어 정제된 혈장 단백질 또는 그의 단편, 예컨대 피브리노겐의 감마 성분으로 예비-코팅된 유동 챔버가 존재하는 장치를 사용하는 시나리오를 고려할 수 있다. 상기 예비-코팅된 장치는 전체 과정이, 예를 들어 1회 사용을 위해 형성된 유동 챔버를 제공하는 카트리지를 포함하는 손에 들고 쓰는 장치에서 수행될 경우 사용될 수 있다. 또한, 그 표면이 예를 들어 혈소판-풍부 혈장으로 예비-코팅된 유동 챔버가 존재하는 장치가 사용되는 시나리오를 고려할 수 있다.
혈장 분획 또는 혈장 단백질 또는 그의 단편이 채널 또는 채널-유사 구조를 통해 통과하고 그의 표면이 혈장 단백질로 코팅된 후에, 혈소판 분획은 예를 들어 채널 또는 채널-유사 구조 내로 펌핑함으로써 이를 통과한다. 채널 또는 채널-유사 구조 내의 혈소판의 유속 및 체류 시간은 이전에 채널 또는 채널-유사 구조의 표면에 부착되고 활성화된 혈장 성분 또는 단백질 또는 그의 단편에 혈소판이 결합하는 것을 허용하도록 선택된다.
본원에 제시된 데이터는 혈장 성분에 의한 혈소판의 활성화가, 불활성화된 혈소판이 먼저 피브로넥틴의 감마 성분에 결합하고, 이에 의해 활성화된 후, 많은 혈장 단백질, 예컨대 피브로넥틴 또는 피브리노겐에서 발견되는 RGD 모티프 (아르기닌, 글리신, 아스파르트산)에 결합할 수 있는 순차적인 과정임을 제안한다. 따라서, 혈소판의 활성화를 위해 정제된 및/또는 재조합 발현된 혈장 단백질 또는 그의 단편을 사용하는 경우에, 채널 또는 채널-유사 구조를 적어도 피브리노겐의 감마-성분으로 및 임의로 추가로 RGD 펩티드로 예비-코팅하는 것이 고려될 수 있다. 이들 혈장 단백질 단편 및 펩티드는 혈소판의 효율적인 활성화 및 이와 동시에 채널 또는 채널-유사 구조의 표면에 대한 코팅 과정의 최적 제어를 허용할 수 있다. 물론, 모든 상기 성분은 체외량의 혈액으로부터 얻어지는 혈장 분획이 코팅 및 활성화를 위해 사용될 경우 존재한다.
혈소판의 혈장 성분에 대한 효율적인 결합 및 이에 의한 활성화를 위해, 유속은 혈장 성분의 코팅 단계에 비해 더 빠르거나 더 늦게 조절될 수 있거나, 또는 유동은 혈장 성분에 결합된 목적하는 수준의 혈소판을 얻기 위해 일정 시간 동안 정지될 수 있다. 혈장 활성화를 위한 유속은 전형적으로 약 5 ml/min 내지 약 200 ml/min, 약 10 ml/min 내지 약 150 ml/min, 약 10 ml/min 내지 약 100 ml/min, 또는 약 5 ml/min 내지 약 50 ml/min일 것이다. 일반적으로, 혈소판이 혈장 성분에 결합하기 위해 약 1 내지 60 min, 약 1 내지 약 30 min, 약 1 내지 약 20 min, 또는 약 1 내지 약 10 min을 허용하는 것이 바람직할 것이다.
전단 응력은 단핵구의 활성화만큼 혈소판의 활성화를 위해 동일하게 중요한 것으로 보이지는 않지만, 혈소판 분획을 약 0.1 내지 약 20.0 다인/㎝2, 약 0.2 내지 약 15.0 다인/㎝2, 약 0.3 내지 약 10.0 다인/㎝2, 예컨대 약 0.2 내지 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 또는 약 6 다인/㎝2의 전단력 하에 유동 챔버를 통해 통과시키는 것이 바람직할 수 있다. 혈소판-함유 분획의 일반적인 유속은 약 5 ml/min 내지 약 200 ml/min, 약 10 ml/min 내지 약 150 ml/min, 약 10 ml/min 내지 약 100 ml/min, 또는 약 5 ml/min 내지 약 50 ml/min일 수 있다. 유속은 어느 정도 유동 챔버의 크기 및 기하학적 구조에 의존할 것이고, 아래에서 언급되는 치수의 유동 챔버가 사용될 경우에 특히 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 언급한 전단 응력 값을 달성하기 위해 유속을 선택할 것이다.
따라서, 약 0.1 내지 약 10.0 다인/㎝2의 전단력을 생성하기 위해 혈소판-함유 분획을 약 10 ml/분 내지 약 200 ml/분의 유속으로 채널 또는 채널-유사 구조를 통해 통과시키는 것이 고려된다.
혈소판이 채널 또는 채널-유사 구조를 통과하고 채널 또는 채널-유사 구조의 표면 상에 배치된 혈장 단백질 또는 그의 단편에 의해 활성화된 후, 단핵구-함유 분획, 예를 들어 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 또는 체외량의 혈액 샘플로부터 얻어지는 아래에서 언급되는 백혈구 또는 버피 코트 분획은 물리적 힘을 인가함으로써, 예를 들어 채널 또는 채널-유사 구조 내로 펌핑함으로써 이를 통과한다. 혈장 성분과의 상호작용을 통한 혈소판의 활성화는 혈소판의 혈장 성분에 대한 부착을 유도할 것임이 이해되어야 한다.
또한, 혈소판 및 혈장 성분을 포함하는 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 유동 챔버를 통해 통과할 때 상기 설명한 바와 동일한 현상이 발생할 것임이 이해되어야 한다. 이 경우, 혈장 성분은 유동 챔버의 벽에 부착한 후 혈소판을 활성화할 것이다. 그러나, 상기 시나리오에서, 과정에 대한 제어력이 감소할 수 있고, 이것은 유동 챔버에서 혈소판 및 혈장 성분을 포함하는 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 체류 시간를 증가시킴으로써 고려될 수 있다.
활성화된 혈소판 대신에, 혈소판으로부터 유래된 인자가 사용될 수 있고, 이것은 단핵구를 활성화하기에 충분함을 주목하여야 한다. 이들 인자는 예를 들어 피브로넥틴을 포함하고, 또한 P-셀렉틴, 인테그린 α5β1 C-형 렉틴 수용체, CD61, CD36, CD47 및 보체 억제제, 예컨대 CD55 및 CD59, 또는 TREM-유사 전사체-1과 같은 인자를 포함할 수 있다. 상기 혈소판-유래 인자는 또한 예를 들어 정제된 성분의 혼합물 또는 예를 들어 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 혈소판의 용해에 의해 얻어지는 성분의 혼합물로서 유동 챔버의 표면 상에 직접 배치될 수 있다. 이 경우, 예를 들어 유동 챔버의 표면을 혈장 성분으로 코팅할 필요성은 배제될 수 있다.
본원에서 제시되는 데이터는 혈소판이 활성화되면, 단백질, 예컨대 P-셀렉틴 및 RGD-함유 리간드는 활성화된 혈소판에 의해 발현되고, 이어서 혈소판은 단핵구와 상호작용하고 면역자극성 수지상 세포로의 그의 분화를 활성화할 수 있음을 제시한다. 또한, 활성화된 혈소판에 의한 단핵구 활성화 및 수지상 세포 유도는 정적 조건 하에서는 발생하지 않음이 밝혀졌다. 오히려, 단핵구는 물리적 힘의 인간 하에 채널 또는 채널-유사 구조를 통해 통과할 필요가 있다. 활성화시에 혈소판은 단핵구를 활성화하는 인자, 예컨대 P-셀렉틴을 발현하기 위해 약 60 내지 약 120 min을 필요로 함을 고려할 때, 단핵구의 통과는 혈소판이 이들 인자를 발현하기 시작할 때까지, 예를 들어 약 60 내지 약 120 min 동안 지연될 수 있다. 단핵구, 혈소판 및 혈장 성분을 포함하는 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 유동 챔버를 통과하면, 상기 시간은 더 긴 시간으로 조정되어야 할 수 있다.
활성화된 혈소판, 혈소판-유래 인자 또는 혈장 성분과 단핵구의 상호작용은 동시에 물리적 힘을 인가하지 않으면 단핵구의 활성화 및 분화를 위해 충분하지 않음이 이해되어야 한다.
유동 챔버를 통해 단핵구-함유 분획을 이동시키기 위한 물리적 힘의 인가는 바람직하게는 단핵구-함유 분획, 예컨대 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 전단 응력 하에 유동 챔버를 통해 이동함을 의미할 수 있다. 일반적으로, 단핵구-함유 분획은 약 0.1 내지 약 20.0 다인/㎝2, 약 0.2 내지 약 10.0 다인/㎝2, 예컨대 약 0.2 내지 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 또는 약 2 다인/㎝2의 전단력 하에 유동 챔버를 통해 통과할 수 있다. 단핵구-함유 분획의 일반적인 유속은 약 5 ml/min 내지 약 200 ml/min, 약 10 ml/min 내지 약 150 ml/min, 약 10 ml/min 내지 약 100 ml/min, 또는 약 5 ml/min 내지 약 50 ml/min일 수 있다. 유속은 어느 정도 유동 챔버의 크기 및 기하학적 구조에 의존할 것이고, 아래에서 언급되는 치수의 채널 또는 채널-유사 구조가 사용될 경우에 특히 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 언급한 전단 응력 값을 달성하기 위해 유속을 선택할 것이다.
따라서, 약 0.1 내지 약 0.5 다인/㎝2의 전단력을 생성하기 위해 단핵구-함유 분획을 약 10 ml/분 내지 약 200 ml/분의 유속으로 채널 또는 채널-유사 구조를 통해 통과시키는 것이 고려된다. 어떠한 경우에도, 단핵구의 활성화된 혈소판에 대한 결합 및 상기 활성화된 단핵구의 면역자극성 DC로의 분화를 허용하는 전단력이 생성되록 확실하게 해야 한다.
본원에 제시된 데이터는 단핵구-혈소판 상호작용이 광학 현미경을 사용한 검출에 의해 3초 미만 동안 일어나는 접촉으로서 임의로 규정된 단기간 상호작용, 및 광학 현미경을 사용한 검출에 의해 3초 초과 동안의 접촉으로서 규정된 장기간 상호작용으로 나눠질 수 있음을 제시한다. 초기 단기간 상호작용은 활성화된 혈소판 상에 발현되는 P-셀렉틴에 의해 매개되는 것으로 보인다. 이어서, 이들 초기 접촉은 후속적으로 활성화된 혈소판에 의해 발현된 RGD-함유 단백질에 의해 매개된 장기간 상호작용을 촉발할 수 있다.
단핵구의 활성화 및 면역자극성 DC로의 분화는 단핵구가 혈소판과의 장기간 접촉을 확립하도록 허용함으로써, 예를 들어 단핵구 및 혈소판에 충분한 상호작용 시간을 제공함으로써 긍정적인 영향을 받을 수 있다. 단핵구는 채널 또는 채널-유사 구조를 통해 유동할 때, 채널 또는 채널-유사 구조를 통한 유동에 의해 유도된 전단력에 의해 혈소판에 교대로 결합하고 탈착된다. 단핵구/혈소판 상호작용의 체류 시간은 유속을 변경함으로써, 예를 들어 펌프의 속도를 제어함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 펌프는 초기에 단핵구/혈소판 상호작용을 향상시키기 위해 느린 속도/낮은 유속으로 작동될 수 있고, 속도/유속은 이어서 처리 장치로부터 처리된 단핵구의 탈착 및 수집을 용이하게 하기 위해 증가될 수 있다. 혈소판에 대한 단핵구의 부착은 약 0.1 내지 약 2 다인/㎝2, 약 0.1 내지 약 1 다인/㎝2, 및 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 다인/㎝2에서 최대로 달성될 수 있는 반면, 단핵구의 탈착 및 수집은 증가된 전단 수준에서 최상으로 달성될 수 있는 것으로 보인다.
단핵구의 활성화는 예를 들어 활성화된 혈소판, 혈소판-유래 인자 또는 혈장 성분과의 상호작용에 의해 고정화를 유도하는 것이 이해되어야 한다. 유도된 면역자극성 자가 수지상 세포를 수거하기 위해서, 전단 응력을 예를 들어 20 다인/㎝2로 증가시킬 수 있고/있거나 플라빅, 아스피린 또는 다른 혈액 희석제와 같은 인자를 첨가함으로써 활성화된 혈소판, 혈소판-유래 인자 또는 혈장 성분으로부터의 탈착을 허용하는 인자로 면역자극성 자가 수지상 세포를 처리할 수 있다.
온도는 단핵구의 활성화 및 그의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화에 영향을 주는 또 다른 인자이다. 본 발명에 따른 방법은 약 18℃ 내지 약 42℃, 바람직하게는 약 22℃ 내지 약 41℃, 보다 바람직하게는 약 37℃ 내지 약 41℃에서 수행될 수 있다.
단핵구의 활성화를 조정하기 위해 변경될 수 있는 한 파라미터는 그에 의해 유동 챔버가 혈장 성분으로 코팅되고 따라서 혈장 성분에 결합하는 혈소판으로 코팅되는 밀도이다. 일반적으로, 유동 챔버의 보다 조밀한 표면이 혈장 성분 및 혈소판으로 코팅될수록, 단핵구 활성화가 보다 효율적일 것이다.
혈소판은 혈장 성분에 대한 결합에 의해 활성화된다고 상기 언급되었다. 본 발명에 따른 용어 "활성화된 혈소판"은 혈소판의 혈장 성분, 예컨대 피브로넥틴 및/또는 피브리노겐에 대한 결합의 결과로서 P-셀렉틴, αIIb-β3 인테그린 및/또는 RGD-함유 단백질, 예컨대 피브로넥틴, 피브리노겐 또는 비트로넥틴의 발현 증가를 보이는 혈소판을 나타내기 위해 사용된다. 발현은 통상의 방법, 예컨대 RT-PCR, 웨스턴-블롯팅(Western-Blotting) 또는 FACS 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 용어 "비활성화된 혈소판"은 혈소판의 혈장 단백질, 예컨대 피브로넥틴 또는 피브리노겐에 대한 결합이 혈소판을 피브리노겐의 감마 성분과 함께 예비-인큐베이션함으로써 감소될 수 없는 혈소판을 나타내기 위해 사용된다.
단핵구는 활성화되고, 전단 응력 조건 하에 활성화된 혈소판에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 수지상 세포로 분화하기 시작한다고 상기 언급되었다. 본 발명에 따른 용어 "활성화된 단핵구"는 전단 응력 조건 하에 활성화된 혈소판에 대한 결합시에 증가된 수준의 β1-인테그린의 열린 입체형태를 발현하고 성숙 DC, 예컨대 HLA-DR+/CD83+의 마커를 발현하기 시작하는 단핵구를 나타내기 위해 사용된다. 활성화된 혈소판과 단핵구의 상호작용이 DC의 활성화 및 분화를 유도하는지 결정하기 위해 대조군으로서, 항-P-셀렉틴 항체의 부재 하에 (활성화) 또는 항-P-셀렉틴 항체의 존재 하에 (대조군) 전단 응력 조건 하에서 단핵구의 활성화된 혈소판에 대한 결합 후에 HLA-DR+/CD83+의 발현을 비교할 수 있다. 발현은 통상의 방법, 예컨대 RT-PCR, 웨스턴-블롯팅 또는 FACS 분석에 의해 결정될 수 있다.
단핵구는 본 발명에 따른 방법에 의해 활성화된 후, 면역자극성 자가 수지상 세포로 분화하기 시작한다. 본 발명에 따른 용어 "면역자극성 자가 수지상 세포"는 상기 언급된 바와 같이 사용된다. 이들 면역자극성 자가 수지상 세포는 상기 설명한 마커의 발현에 의해 확인될 수 있다. 면역자극성 자가 수지상 세포는 본 발명에 따른 방법에 의해 자가 수지상 세포를 얻을 때 GILZ의 발현 변화가 관찰되지 않기 때문에 면역억제성 또는 소위 말단절단된 자가 수지상 세포와 추가로 구별될 수 있다.
바로 다음에 본원에서 설명되는 실험에 의한 발견은 상이한 이점을 제공할 수 있는 상기 제1 측면의 다양한 실시양태를 제시한다.
단핵구의 활성화 및 이들 단핵구의 면역자극성 자가 DC로의 후속적인 분화 유도는 소형 장치에서 달성할 수 있다는 발견은 보다 소량의 체외 혈액 샘플을 사용한 과정의 수행을 허용한다. 상기 언급한 바와 같이, 전통적인 ECP 절차는 단핵구를 포함하는 백혈구 및 혈장 성분 및 혈소판을 포함하는 약 200 ml 내지 500 ml의 최종 부피를 얻기 위해 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 환자로부터 전형적으로 얻어지는 2.5 L 내지 6 L 혈액의 처리를 필요로 한다.
그러나, 본 발명에 따른 방법은 상당히 더 적은 양의 혈액 샘플을 필요로 하고, 따라서 환자에게 상당한 부담이 되는 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술 또는 다른 과정을 우회할 수 있다.
따라서, 본 발명은 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술을 필요로 하지 않으면서 수행될 수 있고, 상기 면역자극성 자가 수지상 세포를 얻는 전체 과정은 손에 들고 쓰는 장치에서 수행될 수 있다.
따라서, 상기 설명한 실시양태와 조합될 수 있는 본 발명의 제1 측면의 한 실시양태에서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어지지 않는, 제1 측면에 따른 방법을 수행하는 것이 고려된다.
상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액은 최종 부피 약 1 ml 내지 약 100 ml, 약 1 ml 내지 약 50 ml, 약 1 ml 내지 약 40 ml, 또는 약 1 ml 내지 약 30 ml의 체외량의 포유동물의 혈액 샘플을 수용하기 위해 상기 포유동물 대상체의 약 5 ml 내지 약 500 ml, 약 10 ml 내지 약 450 ml, 약 20 ml 내지 약 400 ml, 약 30 ml 내지 약 350 ml, 약 40 ml 내지 약 300 ml, 또는 약 50 ml 내지 약 200 ml 또는 약 50 ml 내지 약 100 ml의 체외 혈액일 수 있다.
뽑아내어 장치에 적용되는 체외 혈액의 양은 전혈일 수 있다. 별법으로, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액은 상기 포유동물 대상체의 약 5 ml 내지 약 500 ml, 약 10 ml 내지 약 450 ml, 약 20 ml 내지 약 400 ml, 약 30 ml 내지 약 350 ml, 약 40 ml 내지 약 300 ml, 또는 약 50 ml 내지 약 200 ml 또는 약 50 ml 내지 약 100 ml의 체외 전혈로부터 백혈구를 단리함으로써 얻을 수 있다.
상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액은 또한 상기 포유동물 대상체의 약 5 ml 내지 약 500 ml, 약 10 ml 내지 약 450 ml, 약 20 ml 내지 약 400 ml, 약 30 ml 내지 약 350 ml, 약 40 ml 내지 약 300 ml, 또는 약 50 ml 내지 약 200 ml 또는 약 50 ml 내지 약 100 ml의 체외 전혈로부터 버피 코트를 단리함으로써 얻을 수 있다.
상기 언급한 모든 경우에 (전혈, 백혈구 분획, 버피 코트), 상기 체외량의 혈액은 전형적으로 약 1 x 104 내지 약 1 x 108, 예컨대 약 5 x 106 단핵 세포/ml를 포함할 것이다.
통상의 기술자는 전혈, 그의 백혈구 분획 또는 그의 버피 코트 분획을 얻는 방법을 잘 알고 있고 (예를 들어, 문헌 [Bruil et al., Transfusion Medicine Reviews (1995), IX (2), 145-166] 참조), 이 방법은 여과, 차별 원심분리를 포함한다. 바람직한 방법은 예를 들어 폴(Pall)로부터 입수가능하기 때문에 필터에 의존한다. 상기 필터는 체외 샘플의 처리가 손에 들고 쓰는 장치에서 수행될 수 있도록 장치 내에 포함될 수 있다. 또한, 공급원으로서, 예를 들어 탯줄의 혈액을 사용할 수도 있다.
원심분리를 사용할 경우, 예를 들어 17 또는 18 게이지-게이지 바늘이 존재하는 주사기를 통해 전혈을 얻을 수 있다. 그러한 전혈 샘플은 잔해 및 다른 성분을 제거하기 위해 원심분리될 수 있다. 이어서, 전혈 샘플은 폴로부터 입수가능한 통상적인 필터를 통해 여과될 수 있다.
단핵 백혈구 분획을 얻기 위해, 설명된 바와 같이 전혈 샘플을 얻은 후, 그 샘플을 예를 들어, 피콜-하이파크 상에 쌓을 수 있다. 후속적으로, 원심분리 단계를 예를 들어 약 100 g 내지 약 200 g, 예컨대 180 g에서 수행한 후, 단핵 백혈구 분획을 계면으로부터 수집하고, 통상적인 완충제, 예컨대 HBSS로 세척할 수 있다. 이어서, 세척한 단핵 백혈구 분획을 혈청-비함유 세포 배양 배지, 예컨대 RPMI-1640 배지 (깁코(GIBCO)) 내에 재현탁할 수 있다. 단핵 백혈구 분획을 얻는 다른 방법은 현탁분리(elutriation), 여과, 밀도 원심분리 등을 포함한다.
상지 지적한 바와 같이, DC 형성의 유도를 위한 중요한 단계는 혈장 성분에 의한 혈소판의 활성화 및 상기 활성화된 혈소판에 의한 단핵구의 활성화를 수반하는 것으로 보인다. 원칙적으로, 전혈 샘플은 전단 응력 하에 장치를 통과시킬 수 있다. 이어서, 상기 샘플의 혈장 성분은 유동 챔버의 표면에 결합하고, 혈장 성분에 의한 상기 샘플 내의 혈소판의 부착 및 활성화를 허용할 것이다. 이어서, 상기 샘플의 단핵구는 활성화된 혈소판에 결합하고 그 자체가 활성화될 것이다.
이와 유사하게, 상기 설명한 바와 같이 약 100 g 내지 약 180 g, 예컨대 약 150 g으로 얻어진 전혈 샘플을 전혈 샘플의 잔해를 분리하기 위해 약 10 min 내지 약 20 min, 예컨대 약 15 min 동안 원심분리함으로써 얻어질 수 있는 혈소판-풍부 혈장 함유 분획과 같은 다양한 성분의 조합물을 얻을 수 있다. 이어서, 혈소판-풍부 혈장 층을 수집하여 약 700 g 내지 약 1000 g, 예컨대 약 900 g에서 약 3 min 내지 약 10 min, 예컨대 약 5 min 동안 재원심분리한다. 이어서, 생성되는 펠렛을 무혈청 세포 배양 배지 내에 재현탁한다.
그러나, 과정을 최적으로 제어하기 위해서, 먼저 혈장 성분을 유동 챔버에 통과시킨 후, 혈장 성분을 혈소판, 이어서 단핵구-함유 분획에 부착시키는 것이 바람직할 수 있다. 상기 방안을 위해, 혈장 성분을 포함하지 않고 혈소판을 포함하지 않는, 단핵구를 포함하는 단핵구 또는 버피 코트 분획을 포함하는 백혈구 분획을 얻는 것이 바람직할 수 있다. 상기 혈장- 및 혈소판-비함유 단핵구-함유 분획은 관련 기술 분야에서 설명되는 바와 같이 얻을 수 있다. 백혈구 또는 버피 코트 분획을 상기 설명한 바와 같이 얻는 경우, 이들에는 본 발명의 목적을 위해 혈장 또는 혈소판이 충분히 존재하지 않을 것이다. 상기 방안을 위해, 혈소판- 및/또는 혈장-분획을 갖는 것도 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 상기 장치에 적용되기 전에 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액으로부터 분리된 혈소판을 사용하는 것을 고려한다. 이어서, 이들 혈소판은 혈장 성분, 예컨대 피브로넥틴으로 코팅된 유동 챔버를 통과할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 상기 장치에 적용되기 전에 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액으로부터 분리된 혈장 성분을 사용하는 것을 고려한다. 이어서, 이들 혈장 성분은 이들이 부착할 수 있도록 유동 챔버를 통해 통과한다.
체외량의 혈액으로부터 얻어진 혈장 성분을 사용하는 대신에, 예를 들어 재조합 단백질 발현에 의해 다른 공급원으로부터 단리된 혈장 성분을 사용할 수도 있다. 상기 혈장 성분은 피브리노겐, 피브로넥틴, P-셀렉틴, 및 그의 단편, 예컨대 피브리노겐의 감마 성분을 포함한다.
성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어지지 않은 체외량의 혈액을 사용하는 것이 바람직할 수 있지만, 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어진 체외량의 혈액을 사용하는 것도 본 발명에서 배제되지 않는다.
따라서, 본 발명의 제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어지는 것인, 상기 설명한 바와 같은 방법을 수행하는 것이 고려된다.
성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술은 관련 기술 분야에 알려진 바와 같이 수행될 수 있다. 따라서, 체외량의 혈액, 예컨대 2.5 L 내지 6 L는 대상체로부터 얻고, 통상의 백혈구 성분채집술로 처리되어 3개의 분획, 즉 혈장, 혈소판 및 버피 코트를 얻을 수 있다. 단백질, 예컨대 피브로넥틴 및 피브리노겐을 함유하는 혈장은 가장 가벼운 혈액 분획이고, 따라서 원심분리로부터 선택적으로 제거된 혈액의 제1 부분이고, 채널 또는 채널-유사 구조를 통해 통과한다. 혈장이 채널 또는 채널-유사 구조를 통해 펌핑되고 그의 표면이 혈장 단백질로 코팅된 후, 백혈구 성분채집술 원심분리기의 제2의 가장 가벼운 성분인 혈소판 분획이 채널 또는 채널-유사 구조 내로 펌핑되고 이를 통과한다. 백혈구 성분채집술 원심분리기로부터 용리된 제3의 가장 가벼운 분획은 버피 코트가고, 이것은 혈액 단핵구를 포함하는 백혈구를 함유한다. 이어서, 단핵구를 포함하는 버피 코트는 채널 또는 채널-유사 구조 내로 펌핑되고 이를 통과한다. 혈액 샘플은 테라코스 장치, 스펙트라(Spectra) 세포 분리기 (Andreu et al., (1994), Transf. Sci., 15(4), 443-454 참조), 또는 테라플렉스(Theraflex) 장치 (마코파마)를 사용하여 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 상기 장치에 적용되기 전에 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어지는 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액으로부터 분리된 혈소판을 사용하는 것을 고려한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 단핵구 및/또는 혈소판을 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 상기 장치에 적용되기 전에 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어지는 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액으로부터 분리된 혈장 성분을 사용하는 것을 고려한다.
체외량의 혈액으로부터 얻어진 혈장 성분을 사용하는 대신에, 예를 들어 재조합 단백질 발현에 의해 다른 공급원으로부터 단리된 혈장 성분을 사용할 수도 있다. 상기 혈장 성분은 피브리노겐, 피브로넥틴 또는 P-셀렉틴을 포함한다. 또한, 혈장 단백질의 단편, 예컨대 아미노산 400-411 (서열 105, His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)에 대응하는 피브리노겐의 감마 성분을 사용할 수 있다. 상기 감마 성분은 혈소판을 활성화할 수 있다고 본원에 제시된 데이터에 의해 제시된다. 따라서, 적어도 피브로넥틴을 우세하게 포함하지 않으면 혈장 분획을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 유사하게, 혈소판을 활성화하기 위해, 예를 들어 재조합 발현된 및/또는 정제된 피브로넥틴 또는 그의 감마 성분을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
체외량의 혈액이 성분채집술, 예컨대 백혈구 성분채집술에 의해 얻어지거나 얻어지지 않은 본 발명의 제1 측면의 두 실시양태에 대해, 유동 챔버를 통한 이들 분획의 상기한 순차적인 통과가 과정에 대한 보다 양호한 제어를 제공할 수 있지만, 예를 들어 심지어 전혈 샘플의 형태로 또는 단지 전혈의 예비-정제된 분획을 사용하여 모든 3개의 분획, 즉 혈장 성분, 혈소판 및 단핵구-함유 분획을 한번에 통과시키는 것이 고려될 수 있다. 전혈의 예비-정제된 분획은 예를 들어 혈액 백을 원심분리하고 상청액을 압착하여 백혈구 및 혈소판을 농축함으로써 얻을 수 있다.
언급된 바와 같이, 유동 챔버를 통한 유속 및 이에 따라 생성되는 전단 응력은 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 분화를 유도할 것이다. 유속 외에, 단핵구에 대한 물리적 힘의 인가를 조작하고 심지어 개선하기 위해 유동 챔버의 디자인 및 치수를 변경할 수 있다.
채널 또는 채널-유사 구조를 갖는 유동 챔버가 존재하는 장치가 적합할 수 있다. 보다 작은 치수에도 불구하고 전통적인 ECP 절차에 사용되는 장치의 일반적인 구조를 갖는 상기 유동 챔버를 도 17에 도시한다.
그러나, 다른 기하학적 구조, 예컨대 도 18 a) 내지 d)에 도시된 구조가 또한 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 설명되는 발견은 유의하게 단순화된 기하학적 구조의 유동 챔버의 고려를 허용하고, 이것은 또한 과정 동안 발생하는 난류 및 전단 응력의 측면에서 과정에 대한 보다 양호한 제어를 허용한다.
다수의 유동 챔버를 갖는 장치가 적합할 수 있다. 보다 작은 치수에도 불구하고 전통적인 ECP 절차에 사용되는 장치의 일반적인 구조를 갖는 상기 유동 챔버를 도 17에 도시한다.
일반적으로, 유동 구배는 단핵구-함유 분획이 그를 통해 통과함에 따라 유동 챔버, 예컨대 채널에서 생성될 것이다. 단핵구는 혈소판 및/또는 혈장 성분에 번갈아 결합하고 떨어질 것이다. 단핵구의 면역자극성 자가 수지상 세포로의 성숙은 상기 상호작용에 의해 크게 향상되고, 혈소판 및/또는 혈장 성분에 대한 노출 증가는 따라서 상기 성숙 과정의 신호 증가를 제공한다.
따라서, 가능한 한 균일한 면역자극성 자가 수지상 세포 집단을 얻기 위해, 유동 챔버, 예컨대 채널의 디자인 및 치수는 유동 챔버에 상이한 유동 대역을 방지하도록 선택된다.
유동 챔버, 예컨대 채널은 원칙적으로 상기한 목적에 적합한 임의의 단면 형태를 가질 수 있다. 따라서, 유동 챔버는 직사각형, 원형, 타원형, 또는 다른 단면 형태를 가질 수 있다. 상기 유동 챔버의 치수는 주로 직사각형 단면에 대해 아래에서 논의될 것이지만, 타원형 또는 원형 단면은 예를 들어 혈장 성분에 의한 보다 균일한 코팅 및/또는 보다 작은 난류와 함께 보다 연속적인 유동 특성을 허용해야 하기 때문에 타원형 또는 원형 단면을 갖는 유동 챔버, 예컨대 채널이 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
직사각형 단면을 가질 경우, 유동 챔버, 예컨대 채널은 약 5 ㎛ 내지 최대 약 500 ㎛의 높이 및 약 5 ㎛ 내지 최대 약 500 ㎛의 폭의 치수를 가질 수 있다. 채널 또는 채널-유사 구조는 또한 약 10 ㎛ 내지 최대 약 400 ㎛까지의 높이 및 약 10 ㎛ 내지 최대 약 400 ㎛ 까지의 폭, 약 10 ㎛ 내지 최대 약 300 ㎛까지의 높이 및 약 10 ㎛ 내지 최대 약 300 ㎛까지의 폭, 약 10 ㎛ 내지 최대 약 250 ㎛까지의 높이 및 약 10 ㎛ 내지 최대 약 250 ㎛까지의 폭, 약 10 ㎛ 내지 최대 약 100 ㎛까지의 높이 및 약 10 ㎛ 내지 최대 약 100 ㎛까지의 폭, 또는 약 10 ㎛ 내지 최대 약 50 ㎛까지의 높이 및 약 10 ㎛ 내지 최대 약 50 ㎛까지의 폭의 치수를 가질 수 있다.
타원형 단면의 유동 챔버, 예컨대 채널이 사용될 경우, 상기한 높이 및 폭의 치수는 대등한 부피를 허용하도록 그에 맞춰 조정되어야 할 것이다.
원형 단면의 유동 챔버, 예컨대 채널이 사용될 경우, 직경은 전형적으로 약 5 ㎛ 내지 최대 약 500 ㎛까지, 약 10 ㎛ 내지 최대 약 400 ㎛까지, 약 10 ㎛ 내지 최대 약 300 ㎛까지, 약 10 ㎛ 내지 최대 약 250 ㎛까지, 약 10 ㎛ 내지 최대 약 100 ㎛까지, 또는 약 10 ㎛ 내지 최대 약 50 ㎛까지일 수 있다.
유동 챔버에 대해 보다 작은 치수가 일반적으로 바람직하고, 특히 100 ㎛, 예컨대 50 ㎛ 미만의 높이, 폭 또는 직경이 바람직하고, 그 이유는 상기 보다 작은 치수에서 단핵구와 혈소판의 상호작용이 보다 효율적이고 균일하고, 유동 챔버의 표면 및 중심에서의 유동 특성이 대등하기 때문이다.
유동 챔버, 예컨대 채널 또는 채널-유사 구조의 길이는 대체로 유동 챔버가 체외 혈액의 부피의 통과를 허용하도록 선택된다. 예를 들어, 유동 챔버 및 장치는 약 1 ml 내지 약 50 ml, 약 1 ml 내지 약 40 ml, 또는 약 1 ml 내지 약 30 ml의 총 부피의 통과를 허용하도록 구성될 수 있다.
유동 챔버는 표면적을 증가시키거나 유동 조건이 덜 불균일하도록 만드는 내부 하위 구조를 가질 수 있다.
유동 챔버는 표면적을 증가시키거나 유동 조건이 덜 불균일하도록 만드는 입자로 충전될 수 있다.
유동 챔버의 재료는 플라스틱 또는 비-플라스틱일 수 있다.
비-플라스틱 재료가 고려되면, 유리를 사용할 수 있다.
챔버의 표면은 공유 결합에 의해 또는 흡착을 통해 코팅될 수 있다.
보조 튜브, 챔버, 밸브 등을 위한 물질은 혈액 성분과의 상호작용이 감소되도록 선택될 수 있다.
보조 튜브, 챔버, 밸브 등의 표면은 혈액 성분과의 상호작용이 감소되도록 처리/코팅될 수 있다.
플라스틱 물질이 고려될 경우, 아크릴, 폴리카르보네이트, 폴리에테르이미드, 폴리술폰, 폴리페닐술폰, 스티렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 테플론 또는 임의의 다른 적절한 의료용 등급 플라스틱을 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 유동 챔버는 아크릴 플라스틱으로 제조된다.
유동 챔버는 유동 챔버 내의 샘플, 예컨대 단핵구-함유 분획이 가시광 또는 UV 광, 바람직하게는 UV-A로 방사선 조사될 수 있도록 하는 투명도를 제공하는 물질로 제조될 수 있다. 실험에 의해 제시된 바와 같이, UV-A 및 8-MOP에 대한 노출은 GILZ의 발현을 증가시키고, 따라서 단핵구의 면역억제성 자가 수지상 세포로의 활성화 및 분화를 유도한다. 따라서 빛, 예컨대 UV-A 및 DNA-가교제, 예컨대 8-MOP에 대한 노출은 일반적으로 면역자극성 자가 수지상 세포를 생산할 때 피해야 한다.
그러나, 단핵구가 상기 언급된 분자 마커에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 면역자극성 자가 수지상 세포가 형성되도록 충분히 긴 성숙 경로 상에 도입된 후에, DNA-가교제, 예컨대 8-MOP를 투여하고 체외 혈액 샘플 내의 다른 세포를 아폽토시스시키기 위해 면역자극성 자가 수지상 세포를 예를 들어 UV-A에 노출시키는 것을 고려할 수 있다. 상기 세포는 세포독성 T-세포, 바이러스 감염된 세포 또는 박테리아 세포일 수 있다. 상기 세포의 아폽토시스는 항원 방출을 유도할 수 있다. 이어서, 면역자극성 자가 수지상 세포가 면역자극성 자가 항원-제시 세포가 형성되도록 이들 항원을 처리하기 시작한다. 이어서, 이들 면역자극성 자가 항원-제시 세포는 예를 들어 각각의 종양, 바이러스 또는 박테리아 항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 각각의 개체에게 재도입될 수 있다. 면역자극성 자가 수지상 세포가 형성된 후, 또한 상기 개체의 종양 세포, 박테리아 세포 또는 바이러스 감염된 세포를 유동 챔버 내로 별개로 도입하고, 예를 들어 DNA-가교제, 예컨대 8-MOP를 추가로 첨가함으로써 이들 세포를 아폽토시스시키고, 면역자극성 자가 수지상 세포와 종양 세포, 박테리아 세포 또는 바이러스 감염된 세포의 혼합물에 방사선 조사하여 면역자극성 자가 항원-제시 세포가 형성될 수 있도록 종양 세포, 박테리아 세포 또는 바이러스 감염된 세포를 아폽토시스시킬 수 있다. 빛, 예컨대 UV-A에 대한 노출을 허용하는 유동 챔버의 설계가 고려되는 것은 바로 이들 실시양태에 대해서이다.
일반적인 유동 챔버는 도 19A에 도시된 기하학적 구조를 가질 수 있다. 유동 경로는 20 mm x 80 mm의 치수를 갖는다. 챔버는 폴리스티렌, PET (폴리에틸렌테레프탈레이트), PMMA (폴리 (메틸 메타크릴레이트)) 및 실리콘으로 제조된다. 혈액 샘플은 피콜 구배를 통해 저속으로 원심분리하여 예를 들어 백혈구 농도가 1010 세포/ml인 8 ml의 샘플을 얻을 수 있다. 챔버를 혈소판-풍부 혈장으로 예비-코팅할 수 있다. 샘플을 챔버를 통해 약 0.028 Pa에서 약 .. min 동안 통과시킬 수 있다. 이어서, 챔버를 약 3 ml RPMI로 0.028 Pa에서 세척할 수 있다. 30-55 ml RPMI를 사용하는 제2 세척을 약 1.2 Pa에서 수행할 수 있다. 이어서, 수집한 활성화된 단핵구를 합하고 추가의 분석에 사용할 것이다.
면역자극성 자가 수지상 세포는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻은 후, 일반적으로 특정 목적을 위해 추가로 처리될 수 있다. 이들 새로 형성된 면역자극성 수지상 세포는 예를 들어 그의 성숙을 완료하기 위해 표준 조건 하에 인큐베이션될 수 있다. 이들 면역자극성 수지상 세포의 배양은 인간 세포의 배양을 위한 표준 배지, 예컨대 15% AB 혈청 (예를 들어 제미니 바이오-프러덕츠(Gemini Bio-Products)로부터 입수가능함)을 보충한 RPMI-1640 배지 (예를 들어 깁코로부터 얻을 수 있음) 내에서 표준 조건 하에, 예를 들어 37℃ 및 5% CO2에서 수행될 수 있다.
상기 방식으로, 성숙 면역자극성 수지상 세포는 단핵구의 DC 분화 유도를 위한 다소 고가의 시토카인 칵테일을 필요로 하지 않으면서 얻을 수 있다. 필수적이지는 않지만, 인큐베이션 기간 동안 하나 이상의 시토카인, 예컨대 GM-CSF 및 IL-4으로 완충된 배양 배지에서 상기 면역자극성 수지상 세포를 배양하는 것이 고려될 수 있다. 성숙 칵테일 (전형적으로 리간드, 예컨대 CD40L, 시토카인, 예컨대 인터페론 감마, TNF 알파, 인터류킨 1 또는 프로스타글란딘 E2 또는 상기 언급된 인자의 조합물로 이루어짐)도 첨가될 수 있다. 한 측면에서, 예를 들어 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 또는 적어도 5일과 같은 연장된 시간에 걸쳐 수지상 세포를 배양함으로써 면역억제성 수지상 세포보다 면역자극성 수지상 세포를 우선적으로 생산할 수 있다. 이것은 초기에 형성된 면역자극성 수지상 세포가 그의 성숙 경로 상에 추가로 도입되는 것을 도울 수 있다. 그러나, 단핵구의 DC 분화 유도를 위해 시토카인의 칵테일을 사용하지 않으면서 얻은 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포가 본 발명의 특히 바람직한 실시양태이다.
본 발명에 따른 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포는 본원에서 설명되는 검정에서 기능성에 대해 시험될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bioley et al., The Journal of Immunology 2006, 177:6769-6779]에 기재된 검정을 변경할 수 있다. 상기 변경된 검정에서, 예를 들어 백혈구를 상기 설명한 바와 같이 도 19에 도시된 장치를 통해 통과시킴으로써 본원에 개시된 방법에 의해 얻어지는 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포는 동일한 공여자의 CD4+ 및 CD8+ 세포 및 문헌 [Bioley et al.]에 기재된 Melan-A/MART-126-35 펩티드와 함께 동시-인큐베이션한다. Melan-A/MART-126-35 양성 CD4+ 세포 및 CD8+ 세포의 검출을 통해, 본 발명에 따라 얻어지는 기능적 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포를 확인할 수 있다.
이어서, 추가의 상기 면역자극성 수지상 세포는 목적하는 치료 목적에 적합하도록 대상체에게 재-투여하기 전에 생체외에서 조작될 수 있다.
따라서, 대상체에게 재-투여하기 전에, 상기 면역자극성 수지상 세포는 예를 들어 면역원성 항원, 예를 들어 아폽토시스성 종양 세포 또는 병원성 감염제 상에 발현된 항원과 함께 로딩함으로써, 또는 암 면역요법에서 그의 효율을 증가시키기 위해 그의 성숙을 향상시킴으로써 생체외에서 처리될 수 있다. 이것은 그들의 표면 상에 항원을 나타내는 면역자극성 항원-제시 세포를 생성할 것이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태 중의 하나는 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 본원에서 설명되는 수지상 세포의 생성, 질환-항원의 생성 및 질환-항원과 함께 이들 항원-제시 세포의 로딩을 되도록 최대한 분리하는 것을 고려한다. 따라서, 예를 들어 ECP에서와 달리, 이들 상이한 과정은 예를 들어 광활성화가능제, 예컨대 8-MOP 및 UVA의 적용을 피함으로써 연속 방식으로 발생하지 않는다. 오히려, 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포는 예를 들어 8-MOP 및 UVA 및/또는 시토카인 칵테일의 부재 하에 물리적 힘을 인가함으로써 단핵구로부터 제조된다. 이어서, 이들 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포는 그의 표면에 항원을 제시하는 면역자극성 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포의 효율적인 로딩을 달성하기 위해 별개로 얻어지는 질환-항원과 동시-인큐베이션할 수 있다. 본원의 발견은 ECP 동안 발생하는 다수의 과정을 분리하고, 예를 들어, 면역억제성 수지상 세포의 형성을 회피하거나 감소시킴으로써 수지상 세포와 같은 면역자극성 항원-제시 세포의 생성을 미세-조정하는 것을 허용하는 통찰력을 부여한다.
면역자극성 수지상 세포에는 특히 항원 제시 수지상 세포를 생산하기 위해 질환 유발인자 작용제를 로딩할 수 있고, 이것은 대상체 내에 재-도입시에 질환 유발인자 유전자에 대한 면역 반응을 착수시킬 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "질환 유발인자 작용제"는 대상체에서 질환 상태의 야기에 중심이 되는 작용제를 나타낸다. 예를 들어, 면역자극성 수지상 세포에 암성 조직에서 발현되는 것으로 공지된 항원을 로딩할 수 있다. 이를 위해, 상기 항원은 MHC 클래스 1 및 MHC 클래스 2 분자 상에 디스플레이되도록 면역자극성 수지상 세포에서 발현될 수 있다. 면역자극성 수지상 세포를 상기 항원으로 프라이밍함으로써, 대상체는 예를 들어 암 또는 감염의 나중의 발병에 대해 예방접종될 수 있다. 면역자극성 수지상 세포를 생성하기 위해 그로부터 체외량의 혈액을 취한 대상체로부터 얻어진 암성 조직에 의해 이미 발현된 항원이 사용되는 경우에, 항원-로딩되고 재도입된 면역자극성 항원-제시 세포는 암에 대한 면역 반응을 착수시킬 수 있다.
특정 상황에서, 이들 질환 유발인자 작용제는 체외 조작 및 처리에 쉽게 접근가능한 혈류 내에 순환할 수 있는 질환 유발 세포이다. 그러한 질환 유발 세포의 예는 예를 들어 미생물 (예를 들어, 바이러스, 박테리아, 진균, 미코박테리아, 원생동물) 펩티드 또는 단백질 또는 다른 병원체-연관 분자를 보유하거나 발현할 수 있는 악성 T-세포, 악성 B 세포, 및 바이러스 또는 박테리아 감염된 백혈구 또는 적혈구를 포함한다. 질환-유발 세포를 생성하는 예시적인 질환 카테고리는 림프증식성 장애, 예컨대 백혈병, 림프종 및 흑색종, 및 감염, 예를 들어 말라리아, 인간-면역결핍 바이러스 (HIV), 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 라임(Lyme) 질환, 나병, 결핵 및 다른 혈액 매개 병원체를 포함한다.
다른 질환 유발 세포는 고형 종양, 예컨대 폐, 대장, 뇌, 신장 또는 피부암으로부터 수술에 의해 절제된 시료로부터 단리된 것을 포함한다. 이들 세포는 혈액 백혈구와 유사한 방식으로 체외에서 조작될 수 있고, 그 후에 현탁액으로 되거나 조직 배양물 내에서 배양된다. 별법으로, 몇몇 경우에, 고형 종양이 있는 환자의 순환 혈액은 종양으로부터 파괴되어 순환계 내에 도입된 악성 세포를 함유할 수 있는 것으로 나타났다. 이들 순환 종양 세포는 암세포의 쉽게 접근가능한 공급원을 제공할 수 있고, 이것은 본원에 설명되고 특허청구된 방법에 따라 단리되고, 아폽토시스성으로 되고 수지상 세포에 의해 포식될 수 있다.
질환 유발인자 작용제는 또한 예를 들어 세포독성제에 의해 아폽토시스성으로 된 그러한 질환 유발 세포로부터 얻을 수 있다. 아폽토시스성 세포는 그들이 정상 또는 비정상 세포, 예컨대 건강한 세포 또는 악성 세포로부터 유래되는지에 따라 유발인자 작용제를 통해 상이한 신호를 보낼 수 있음을 이해해야 한다. 면역자극성 수지상 세포를 상기 아폽토시스성 세포와 조합하고 배양하는 것은 또한 면역자극성 수지상 세포에 질환 유발 항원을 로딩하고, 면역자극성 항원-제시 세포를 생성하기 위해 이용될 수 있다.
질환 유발 세포에 추가로, 본 발명의 범위 내에 있는 질환 유발인자 작용제는 질환-연관 항원을 발현하는 미생물, 예컨대 박테리아, 진균 및 바이러스를 추가로 포함한다. 바이러스는 "불완전하도록", 즉 실제 감염제로서 기능할 수 없는 특징있는 질환 유발 항원을 생산하도록 조작될 수 있고, 그러한 "불완전한" 바이러스는 본원에 사용된 바와 같이 용어 "질환 유발인자 작용제"의 의미 내에 포함됨을 이해해야 한다.
암 시료 또는 암 세포를 보르테조밉과 같은 면역원성 항원을 유도하는 것으로 공지된 작용제로 처리함으로써 면역원성 항원을 또한 얻을 수 있다.
상기 설명한 방안에 의해 특히 치료가능할 수 있는 암은 CTLC, 흑색종, 전립선암, 또는 HNSCC를 포함하고, 이것은 예를 들어 질환-항원이 몇몇 이들 질환에 대해 공지되어 있기 때문이거나 또는 예를 들어, 몇몇 이들 질환의 동물 모델이 초기에 사용될 수 있기 때문이다.
상기 언급한 바와 같이, 본원에 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 면역자극성 자가 수지상 세포를 항원으로 로딩함으로써, 면역자극성 자가 항원-제시 세포를 생산할 수 있다.
불량한 T-세포 반응을 일으키는, 수지상 세포에 의한 예를 들어 전달된 항원의 단백질 분해 및 가용성 항원의 비효율적인 처리를 피하기 위해, 폴리락트산과 같은 생분해성 중합체로부터 제조될 수 있는 중합성 나노입자 (NP) 내에 항원의 캡슐화에 의해 면역자극성 자가 항원-제시 세포의 형성을 향상시키는 것이 고려된다 (Waeckerle-Men et al., Adv Drug Deliv Rev (2005), 57:475-82). 그러한 NP는 수용체-매개 세포내이입 및 항원 제시를 개선하기 위해 DEC-205 항체와 같은 DEC-205에 대한 표적화 모이어티를 사용하여 추가로 변형될 수 있다.
따라서, 본 발명은 임의로 면역자극성 자가 항원-제시 세포의 형성을 추가로 향상시키기 위해 중합성 나노입자 내에 항원의 캡슐화를 사용하는 것을 고려한다.
본 발명에 따라 얻어진 면역자극성 수지상 세포 및 질환 유발인자 작용제를, 인큐베이션된 세포 집단 내에 기능적 항원 제시 수지상 세포의 수를 최대화하기 위해 충분한 시간 동안 인큐베이션한다. 대개, 처리된 혈액 세포 농축물 및 질환 유발인자 작용제를 약 1 내지 약 24시간 기간 동안 인큐베이션하고, 여기서 바람직한 인큐베이션 시간은 약 12 내지 약 24시간 기간을 초과하여 연장된다. 대상체에게 재도입하기에 앞서 로딩된 면역자극성 항원-제시 세포를 완전히 성숙시키기 위해 추가의 인큐베이션 시간이 필요할 수 있다. 바람직하게는, 혈액 세포 농축물 및 질환 유발인자 작용제를 35℃ 내지 40℃의 온도에서 인큐베이션한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 인큐베이션은 약 37℃에서 수행한다.
상기 설명된 방법에 따라 단핵구 분화를 유도하면 2일 정도 동안 GM-CSF 및 IL-4와 같은 시토카인의 존재 하에 고가의 수고로운 백혈구 배양에 의해 얻어진 수지상 세포의 수와 동일하거나 그를 능가하는 수로 면역자극성 수지상 세포를 제공한다. 상기 설명된 방법에 의해 생성된 다수의 기능적 수지상 세포는 예를 들어, 아폽토시스성 세포, 질환 작용제, 항원, 플라스미드, DNA 또는 그의 조합과 같은 선택된 물질을 제시하는 준비된 수단을 제공하고, 그에 의해 효율적인 면역요법에 기여한다. 특정 면역 반응을 유발하도록 선택된 항원 제제는 예를 들어, 종양, 질환 유발 비-악성 세포, 또는 마생물, 예컨대 박테리아, 바이러스 및 진균으로부터 유래할 수 있다. 항원-로딩된 수지상 세포는 DC를 대상체에게 재주입함으로써 또는 세포를 피하, 피내 또는 근육내 주사와 같은 면역 반응을 유발하도록 공지된 방법에 따라 달리 투여함으로써 면역원으로서 사용될 수 있다. 아래 설명된 바와 같이, 단핵구 및 질환 연관 항원을 발현할 수 있는 질환 유발인자 작용제를 처리하고 동시-인큐베이션함으로써 항원-로딩된 수지상 세포를 생성하는 것이 또한 가능하다.
상기 언급한 바와 같이, 면역자극성 수지상 세포는 광활성화가능제의 존재 하에 가시광선 및 바람직하게는 UV-A와 같은 광에 대한 노출 없이 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명은 개체-특이적인, 기능 및 성숙 동기화된 자가 면역자극성 수지상 세포를 얻는 것을 목표로 한다.
제2 측면에서, 본 발명은 바람직하게는 암 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 진균 항원에 대한 면역화에 사용하기 위한, 본원에 기재된 방법에 의해 수득가능한 자가 면역자극성 수지상 세포에 관한 것이다.
본 발명을 이제 몇몇 구체적인 예에 관하여 설명하지만, 상기 예는 예시의 목적을 위한 것이고 제한하는 방식으로 해석되어서는 안된다.
실험
실험 1 - 단핵구 활성화를 유도하기 위한 전단 응력 및 혈소판 활성화
물질 및 방법
백혈구 및 혈소판의 입수
모든 샘플은 혈소판 기능에 영향을 미치는 것으로 알려진, 아스피린을 비롯한 의약을 복용하지 않는 젊고 건강한 대상체로부터 획득하였다. 샘플은 예일 인간 연구 윤리심의 위원회(Yale Human Investigational Review Board)의 지침하에 얻었고, 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라 고지 동의서를 제공하였다. 말초 혈액 시료를 19-게이지 바늘을 통해 팔오금 정맥으로부터 헤파린을 담은 시린지 내에 수집한 후, 피콜-하이파크 (갈라드 쉴레싱거(Gallard-Schlessinger), 미국 뉴욕주 카를 플레이스) 상에 쌓았다. 180 g에서 원심분리 후에, 단핵 백혈구 분획을 함유하는 계면을 수집하고, HBSS 내에 2회 세척한 후, RPMI-1640 배지 (깁코) 내에 5 x 106 단핵 세포/ml의 최종 농도로 재현탁하였다. 세포는 획득 1시간 이내에 사용하였다.
혈소판-풍부-혈장의 제조
전혈을 150 g에서 15 min 동안 실온에서 원심분리하였다. 혈소판-풍부-혈장 (PRP) 층을 수집하고 900 g에서 5 min 동안 원심분리하고, 혈소판 펠렛을 RPMI 1640 내에 목적하는 농도로 재현탁하였다.
평행 플레이트의 제조
2개의 유사한 평행 플레이트 유동 챔버를 사용하여 ECP의 유동 동력학을 모델링하였다. 보다 큰 글라이코테크 시스템(Glycotech system) (글라이코테크, 미국 매릴랜드주 록빌)을 이용하여, 유동 후 세포 표현형의 평가를 수반하는 실험을 수행하였다. 상기 시스템은 크기 20000 x 10000 x 254 미크론 (길이 x 폭 x 높이)의 체적 유동 경로로 이루어졌다. 상기 시스템에서 저변 플레이트는 가스켓에 의해 분리되고, 상부 플레이트를 형성하는 아크릴 유동 데크에 진공-연결된 15 mm 페트리 접시 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences, 미국 노스캐롤라이나주 더럼)로 이루어졌다. 플레이트가 혈소판으로 예비-코팅되도록 요구하는 실험을 위해, 유동 챔버를 조립하기에 앞서, 20적의 목적하는 농도의 PRP를 페트리 접시의 중심에 놓고, 혈소판을 20분 동안 실온에서 침강시켰다. 페트리 접시를 2 ml의 RPMI로 2회 세척한 후, 유동 챔버를 조립하였다.
유동 후 세포의 수집 및 표현형결정을 수반하지 않는 실험을 위해, Vena8 바이오칩 (셀릭스 엘티디(Cellix Ltd), 아일랜드 더블린))을 사용하여 층류를 생성하였다. Vena8 바이오칩의 채널에 대한 체적 유동 경로는 크기가 20000 x 400 x 100 미크론 (길이 x 폭 x 높이)이었다. 이들 칩의 단백질 코팅을 아래 적절한 섹션에서 설명한다.
평행 플레이트를 사용하는 실험
평행 플레이트 유동 챔버를 10x 대물렌즈를 갖는 위상차 광학 현미경 (CK40, 올림푸스(Olympus), 일본)의 시료대에 탑재하였다. 모든 실행은 실온에서 수행하였다. 균일한 층류 영역은 거의 일정한 체적 유속을 생성할 수 있는 시린지 펌프 (케이디 사이언티픽(KD Scientific), 미국 펜실배니아주 뉴호프)를 사용하여 모방된다. 입체형태의 성분들은 튜빙을 최소화하도록 고안되었다. 세포 현탁액을 플레이트를 통해 주입하기 전에, 시스템을 5 ml의 RPMI로 대략 1 다인/㎝2의 벽 전단 응력을 생성하는 유속으로 세척하였다. 이어서, 관심있는 세포 현탁액을 고정 유속 및 벽 전단 응력으로 챔버를 통해 통과시켰다.
모든 실험을 실시간으로 관찰하고, DP 200 디지털 카메라 및 소프트웨어 (델타픽스(DeltaPix), 덴마크 마알로프)를 사용하여 초당 15.2 프레임으로 기록하고, 이미지 J 소프트웨어 (NIH)를 사용하여 분석하였다.
밤새 배양
밤새 배양이 요구될 때, 세포를 원심분리하고 15% AB 혈청 (제미니 바이오-프러덕츠)를 보충한 RPMI-1640 배지 (깁코) 내에 5 x 106 세포/ml의 최종 농도로 재현탁하였다. 세포를 12-웰 폴리스티렌 조직 배양물 플레이트 (2 ml/웰) 내에서 37℃에서 5% CO2 내에서 18시간 동안 밤새 배양하였다.
면역표현형 결정
면역표현형 결정을 위한 모노클로날 항체는 CD14 (LPS 수용체; 단핵구), CD11c (인테그린 하위단위; 단핵구 및 DC), HLA-DR (클래스 II MHC 분자), CD83 (DC 마커), CD62p (P-셀렉틴; 활성화된 혈소판), 및 CD61 (인테그린 하위단위; 혈소판)을 포함하였다. 항체는 베크만 쿨터(Beckman Coulter) (CD14, CD11c, HLADR, CD83) 또는 시그마(Sigma) (CD62p, CD61)로부터 얻고, 그들의 예비결정된 최적 희석도로 사용하였다. 배경 염색은 적절한 이소형 대조군을 사용하여 확립하고, 면역형광을 FC500 유동 세포측정기 (베크만 쿨터)를 이용하여 분석하였다. 2-색상 막 염색은 예비결정된 최적 농도의, FITC 또는 PE에 직접 접합된 항체를 첨가하고 20 min 동안 4℃에서 인큐베이션한 후, 비결합된 항체를 제거하기 위해 세척함으로써 수행하였다. 합한 막 및 세포질 염색은 세포 고정 및 투과화를 위한 제조자의 지시에 따라 수행하였다 (인트라프렙(Intraprep) 키트, 베크만 쿨터).
정량적 실시간 PCR
낮은 수준 (10±5/저배율 [lpf]) 대 높은 (102±32/lpf) 수준의 혈소판으로 평행 플레이트를 통한 유동에 이은 밤새 배양 동안 노출된 세포 사이에서 유전자 발현을 비교하였다. 세포 RNA를 온-칼럼 DNase I 처리 (퀴아젠(QIAGEN))와 함께 RNeasy 미니 키트 칼럼을 사용하여 단리하였다. RNA 수득율 및 순도를 나노드롭(NanoDrop) ND-1000 분광광도계 및 애질런트(Agilent) 2100 생물분석기(Bioanalyzer)를 사용하여 측정하였다. RNA를 고용량 cDNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. 역전사는 96-웰 써모사이클러(thermocycler) (엠제이 리서치(MJ Research) PTC-200)에서 다음 조건으로 수행하였다: 25℃, 10분, 37℃, 120분, 85℃, 5초. TaqMan 실시간 PCR을 사용하여 DC-LAMP, CD40, ADAM 데시신, Lox1, CCR7, CD80, CD83, CD86, FPRL2, 및 GPNMB의 전사체를 검출하였다. 각각의 서열에 대한 프라이머 및 프로브는 요약된 Taqman 유전자 발현 검정 (어플라이드 바이오시스템즈)으로서 수득하였다. HPRT1을 참조 유전자로서 사용하였다.
혈소판과 단핵구의 동시-배양
단핵구와 추가의 혈소판의 동시-배양을 수반하는 실험을 몇몇 필요한 변형을 하면서, 밤새 배양 섹션에 설명된 바와 같이 수행하였다. 피콜-하이파크 분리 이후, 단핵 세포를 30% AB 혈청/RMPI 내에 10 x 106 세포/ml의 최종 농도로 재현탁시키고, 그 중 1 ml을 16-웰 플레이트의 각각의 웰에 할당하였다. 이어서, 추가의 1 ml의 혈소판 (RPMI 내에 2x 목적하는 최종 농도로 현탁시킨) 또는 혈소판이 없는 RPMI를 각각의 웰에 첨가하였다. 혈소판을 활성화시키기 위해, 2 단위의 트롬빈을 함유하는 500 ㎕을 웰의 절반에 첨가하고, 500 ㎕의 RPMI를 다른 절반에 첨가하여 부피의 균형을 맞추었다. 이어서, 세포를 앞서 설명한 바와 같이 인큐베이션하였다.
혈소판 부착 연구
혈소판 부착 실험을 상기 설명된 Vena8 유동 챔버를 사용하여 수행하였다. 피브리노겐 및 피브로넥틴 (시그마)을 PBS 내에 200 mcg/ml의 최종 농도로 용해시켰다. Vena8 칩의 채널을 실온에서 가습 챔버 내에서 2시간 동안 단백질 용액, 자가 혈장과 함께, 또는 PBS 단독으로 인큐베이션하였다. 채널을 5x 부피 RPMI으로 세척하였다. 이어서, 혈소판-풍부-혈장을 지시된 전단 응력으로 단백질-코팅된 채널을 통해 살포하고, 일정하게 유지하였다. 각각의 채널에 대해, 정지 영상은 유동 경로를 따라 위치한 4개의 예비-규정된 저배율 영역에서 실험으로 정확하게 90초에 획득하였다 (영역은 주입 시작점으로부터 2500, 7500, 12500, 및 17500 미크론에 중심이 위치하였다).
몇몇 실험은 채널을 통한 주입에 앞서 혈소판-풍부-혈장을 단백질 단편으로 예비-처리하는 것을 수반하였다. 아미노산 서열 Arg-Gly-Asp-Ser을 함유하는 작은 RGD 펩티드; 아미노산 서열 Ser-Asp-Gly-Arg를 함유하는 DRG 펩티드; 또는 아미노산 서열 His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val을 함유하는 피브리노겐의 단편 400-411을 20분 동안 실온에서 PRP와 함께 2 mM의 농도에서 인큐베이션하였다. 이어서, PRP를 앞서 설명한 바와 같이 채널을 통해 살포하였다.
수용체-리간드 연구
혈소판-코팅된 Vena8 채널을 실온에서 30분 동안 40 ㎍/ml 항-P-셀렉틴 (알앤디 시스템즈) 또는 40 ㎍/ml의 이소형 대조군으로 예비-처리한 후, 5x 부피 RPMI로 세척하였다. 단핵 세포 현탁액을 RGD 또는 DGR 펩티드로 2.5 mM의 농도에서 예비-처리하였다. 400 프레임 (26.3초) 지속하는 비디오 샘플을 400 미크론에 걸치고 유동 출발점으로부터 7500 미크론에 중심이 위치하는 시야의 보다 저 배율을 이용하여 유동의 개시의 60초 후에 기록하였다.
β-1 인테그린 입체형태를 글라이코테크 유동 챔버를 사용하여 평가하였다. 15 mm 혈소판-코팅된 페트리 접시 (상기 설명됨)를 실온에서 20분 동안 40 ㎍/ml 항-P-셀렉틴 또는 이소형 대조군으로 예비-처리한 후, 5x 부피 RPMI로 세척하였다. 혈소판을 통한 살포 직후에, β1 인테그린의 활성 (열린) 입체형태에 특이적으로 결합하는 항체인 항-CD29 HUTS-21 (비디 바이오사이언시즈)를 사용하여 세포의 면역표현형을 결정하였다.
결과
유동 중의 단핵구는 고정된 혈소판과 일시적으로 상호작용한다.
ECP는 DNA-가교 약물인 자외선 A (UVA)-활성화된 8-메톡시프소랄렌 (8-MOP)에 대한 병원성 백혈구의 체외 화학치료제 노출을 가능하게 하는 수단으로서 처음에 개발되었다. 따라서, ECP는 1 mm 이격된 큰 투명 플라스틱 평행 플레이트들 사이에 백혈구 성분 채집된 혈액의 유동을 포함한다. ECP 동안 관여된 유동 동력학의 상세한 분석을 허용하기 위해, UVA/8-MOP 노출에 독립적으로, 100 미크론 이격된, 단지 0.8 mm2의 표면적을 갖는 소형 평행 플레이트를 사용하여 ECP의 유동 조건을 재현하였다. 상기 모델은 디지탈 현미경을 사용한 시각화를 허용하였다. 상기 모델을 사용하는 연구는 다음 순서를 밝혔다 (비디오 분석에 의해 결정됨): 유동 흐름으로부터 혈소판의 플레이트에 대한 초기 부착, 이어서 통과된 단핵구의 고정된 혈소판에 대한 일시적인 결합.
DC 유도는 단핵구-혈소판 상호작용의 수와 상호관련된다.
상기 설명된 초기 정성적 관찰에 기반하여, 혈소판은 유동의 조건 하에 단핵구에서 DC로의 분화를 유도하는 것으로 가정되었다. 단핵구에서 DC로의 분화에 대한 혈소판의 영향을 시험하기 위해, 단핵구를 저밀도 (10±5/저배율 [lpf]), 중간 밀도 (44±20/lpf), 및 고밀도 (102±32/lpf)로 자가 혈소판으로 예비-코팅된 평행 플레이트들 사이에 통과시켰다. 세포를 후모세혈관정맥 내의 벽 전단 응력과 유사한 0.5 다인/㎝2의 벽 전단 응력을 생성하는 유속으로 플레이트를 통해 통과시켰다. 단위 시간당 단핵구-혈소판 상호작용의 수는 혈소판의 증대된 밀도에 비례하여 증가하였다 (비디오 분석에 의해 결정됨). 고밀도 플레이트에서 평균 초당 52.3+15 단핵구-혈소판 상호작용/lpf이 관찰되었고, 중간 밀도 및 저밀도 플레이트에서 각각 초당 18.3±14 및 3.4±1 상호작용으로 감소하였다 (도 1a).
밤새 인큐베이션 이후, DC 표현형을 발생한 세포의 백분율 및 전날 관찰된 단핵구-혈소판의 물리적 상호작용의 빈도 사이에 상관성이 관찰되었다 (도 1b). 증가하는 수의 단핵구-혈소판 상호작용은 DC 분화와 일치하는 마커, 막 HLA-DR 및 CD83을 발현하는 세포의 증가하는 비율과 상호관련되었다. 고밀도 혈소판-코팅된 플레이트에 노출된 단핵구의 평균 14.2%가 밤새 인큐베이션 후에 HLA-DR+/CD83+이었고, 이에 비해 중간 수준 및 낮은 수준의 혈소판으로 코팅된 플레이트에 노출된 단핵구에 대해서는 각각 4.9% 및 0.8%이었다.
혈소판에 대한 단핵구 노출은 유전자 발현의 변화를 일으킨다.
혈소판 노출 이후 관찰된 단핵구 표현형의 설명된 변화를 보충 설명하기 위해, 유전자 발현의 변화를 평가하기 위해 RT-PCR을 수행하였다. 단핵구를 선행 섹션에 설명된 바와 같이 고밀도 또는 저밀도의 혈소판으로 코팅된 평행 플레이트들을 통해 통과시켰다. 밤새 인큐베이션 이후, RNA를 추출하고, RT-PCR을 수행하여 DC와 연관된 10개의 유전자에 대한 발현 수준을 결정하였다 (도 2). CD40 (성숙 DC 상에서 공지의 발현을 갖는 동시자극 분자) (Cella et al., 1996, 참고문헌 목록 참조)은 낮은 수준에 노출된 단핵구에 비해 고밀도의 혈소판에 노출된 단핵구에서 567% 초과로 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. LAMP3 (DC 분화에 특이적인 마커) (de Saint-Vis at al, 1998, 참고문헌 목록 참조))은 398% 상향조절되었다. CD80은 APC 활성화 시에 상향조절되는 것으로 공지된 동시자극 분자이고 (Slavik et al., 1999, 참고문헌 목록 참조), 이것은 높은 수준의 혈소판에 노출된 단핵구에서 220% 상향조절되었다. CCR7 (림프 기관으로 DC 이동에서 역할을 하는 것으로 공지된 케모카인 수용체)은 376% 상향조절되었다. LOX1, CD83, CCR7, 및 ADAM 데시신 (모든 유전자는 DC와 연관된다) (Berger et al., 2010, 참고문헌 목록 참조)은 또한 높은 수준의 혈소판에 노출된 단핵구에서 상향조절되었다. FPRL2, GPNMB, 및 CD86은 높은 수준의 혈소판에 노출된 단핵구에서 모두 하향조절되었다. FPRL2는 활성화될 때 DC 성숙을 억제하는 것으로 공지된 수용체이고 (Kang et al., 2005, 참고문헌 목록 참조); GPNMB는 시토카인 생산을 감소시키는데 관여하는 단백질이고 (Ripoll et al., 2007, 참고문헌 목록 참조); CD86은 APC에 의해 발현되는 동시자극 분자이다.
혈소판의 존재 하에 DC 유도는 정적 조건 하에 일어나지 않는다.
혈소판은 직접적 수용체-리간드 상호작용을 통해, 또는 시토카인 및 다른 분비된 매개체를 통해 단핵구에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다. 단핵구에서 DC로의 분화의 혈소판 유도에 유동 동력학이 요구되는지 결정하기 위해, 정적 조건 하에 혈소판의 역할을 시험하였다. 단핵구를 저농도 (<50,000/mm3), 중간 농도 (100-200,000/mm3) 및 고농도 (>400,000/mm3)의 혈소판과 동시-배양하였고, 여기서 혈소판은 불활성 또는 활성 상태 (트롬빈의 첨가에 의해 유도된)이었다. 정적 조건 (전단 응력=0)에서 밤새 인큐베이션후에, 활성화된 또는 비-활성화된 혈소판이 유동의 부재 하에 단핵구의 DC 분화를 유도할 수 없었음을 발견하였다 (도 3 참조).
유동 내에 현탁된 혈소판은 플레이트 상에 흡착된 혈청 단백질에 결합한다
피브로넥틴 및 피브리노겐을 비롯한, 혈장 내에 풍부하게 존재하는 몇몇 단백질은 유리 및 플라스틱 표면 상에 흡착하는 것으로 잘 알려져 있고; 따라서 혈소판 부착 및 활성화에 대한 부착성 혈장 단백질의 기여를 평가하였다. 평행 플레이트를 피브리노겐, 피브로넥틴, 혈장, 또는 염수로 예비-코팅하였다. 이어서, 비활성화된 혈소판을 0.2 내지 6.0 다인/㎝2 범위의 벽 전단 응력을 생성하는 전단 속도로 통과시켰다. 최고 농도의 혈소판이 피브리노겐으로 코팅된 플레이트에 부착하였다 (도 4). 피브로넥틴-코팅된, 혈장-코팅된, 및 비코팅된 플레이트에 대한 부착이 또한 관찰되었지만, 유의하게 더 낮은 정도였다 (p < 0.05). 유동의 부재 하에, 혈소판 부착은 모든 단백질 기질에 대해 동등하였다.
피브리노겐 및 피브로넥틴은 모두 아미노산 서열 아르기닌(R)-글리신(G)-아스파르테이트(D)를 갖는 분절: RGD을 함유한다. RGD 분절은 많은 인테그린 수용체, 특히 인테그린이 활성 입체형태로 존재할 때 노출되는 베타 하위단위의 I/A 도메인과 상호작용하는 것으로 잘 공지되어 있다 (Xiong et al., 2002, 참고문헌 참조). 피브리노겐-코팅된 플레이트를 사용하는 실험에서, RGD 펩티드와 함께 혈소판의 예비-인큐베이션의 의해 혈소판 부착은 유의하게 변경되지 않았지만; 피브리노겐의 아미노산 400-411에 상응하는 펩티드 단편 (단백질의 감마 성분)과 함께 혈소판의 예비-인큐베이션에 의해 부착은 유의하게 감소하였다 (p < 0.05) (도 5a). 피브로넥틴-코팅된 플레이트를 사용하는 실험에서, RGD 펩티드와 함께 혈소판을 예비-인큐베이션하면 부착을 유의하게 감소시키는 반면, 피브리노겐의 아미노산 400-411에 상응하는 펩티드 단편과 함께 혈소판을 예비-인큐베이션하면 효과가 없었다 (도 5b). 흥미롭게도, 단백질의 RGD 도메인과 상호작용하는 것으로 알려진 인테그린의 I/A 도메인과는 달리, 피브리노겐의 감마 성분과 상호작용하는 인테그린의 영역은 인테그린의 불활성 상태에서 노출되는 것에 주목해야 한다 (Weisel et al., 1992, 참고문헌 참조). 따라서, 상기 데이터는 유동 내의 비활성화된 혈소판은 피브리노겐-코팅된 플레이트의 감마-성분에 결합함을 제안한다. 비활성화된 상태의 혈소판이 피브리노겐에 결합하는 가능성은 선행 문단에 설명된 피브리노겐-코팅된 플레이트에서 보인 보다 큰 수준의 혈소판 부착을 설명할 수 있다.
혈소판은 플레이트에 부착되어 활성화된다
혈소판은 세포내 과립 내에 다양한 단백질이 저장되어, 생리학상 불활성 상태로 순환한다. 손상된 내피 또는 트롬빈과 같은 자극을 만나면, 혈소판은 활성화되고, 거의 즉각적으로 이들 세포내 단백질을 혈장 막으로 옮긴다 (Kaplan et al., 1979, 참고문헌 참조). 플라스틱 플레이트/흡착된 단백질에 대한 혈소판 부착이 잘 공지된 자극원에 의해 유발된 것과 유사한 혈소판 활성화를 일으키는 것으로 가정되었다. 상기 가설을 시험하기 위해, P-셀렉틴 (혈소판 활성화의 잘 공지된 마커)의 표면 발현을 부착 전후에 평가하였다. 부착 이전에, 6±3%의 혈소판이 P-셀렉틴을 발현하는 것으로 밝혀졌고, 여기서 평균 형광 강도 (MFI)는 12.4±6.9이고; 부착 이후에, P-셀렉틴 양성은 64±13% (MFI 98.2±14)로 증가하였다. 양성 대조군인 트롬빈으로 활성화된 혈소판은 71±18% P-셀렉틴 양성 (MFI 108.3±23)이었다. P-셀렉틴의 발현을 혈소판 부착의 30, 60 및 90분 후에 추가로 평가하였다; P-셀렉틴 발현은 모든 시점에 안정하게 남았고, 여기서 부착 90분 후 72±11%의 혈소판 P-셀렉틴 양성이고, 이것은 절차의 지속기간 동안 혈소판이 활성 상태로 남아있음을 나타낸다. αIIbβ3 (피브리노겐-결합 인테그린)의 평가에서 유사한 경향이 발견되었고, 여기서 상기 단백질의 표면 발현은 부착 이전에 4±3%에서 부착 후 49±18%로 증가하였다.
단핵구는 활성화된 혈소판 상에 발현된 P-셀렉틴 및 RGD-함유 리간드와 상호작용한다.
비디오 상에 관찰된 단핵구-혈소판 상호작용을 2개의 카테고리로 나누었다: (1) 3초 미만 (46 프레임) 동안 일어나는 접촉으로서 임의로 규정된 단기간, 및 (2) 안정한 결합을 비롯하여, 3초 초과 동안의 접촉으로서 규정된 장기간. ECP 시스템 내의 혈소판은 활성화된 상태로 존재하고, 활성화된 혈소판은 P-셀렉틴 및 RGD 함유 단백질 (예를 들어 피브로넥틴, 피브리노겐, 및 비트로넥틴)을 포함한 다수의 단백질을 발현하는 것이 이전에 결정되었으므로, 존재하는 경우에, 단기간 또는 장기간 상호작용에서 이들 단백질의 관여를 결정하고자 하였다. 플레이트를 혈소판으로 예비-코팅하고, 4개의 조건을 시험하였다: (1) 비관련 이소형 대조군으로 예비-처리한 혈소판, 및 비처리한 단핵구 (P+RGD+); (2) 비관련 이소형 대조군으로 예비-처리한 혈소판, 및 RGD 펩티드로 예비-처리한 단핵구 (P+RGD-); (3) 항-P-셀렉틴으로 예비-처리한 혈소판, 및 비처리한 단핵구 (P-RGD+); (4) 항-P-셀렉틴으로 예비-처리한 혈소판, 및 RGD 펩티드로 예비-처리한 단핵구 (P-RGD-). 단핵구를 RGD 펩티드로 예비-처리하면, 혈소판에 의해 발현된 RGD-함유 단백질과 상호작용하기 위해 이용가능한 유리 RGD-인식 수용체의 수의 감소를 일으킬 것으로 가정하였다. 따라서, 시험한 4개의 조건은 2개의 혈소판 리간드, 즉 P-셀렉틴 및 RGD-함유-단백질에서 잠재적인 상호작용의 모든 순열을 나타낸다. 도 6에 제시된 바와 같이, 단기간 및 장기간 상호작용은 둘 모두 RGD 및 P-셀렉틴이 모두 차단되지 않을 때 (P+RGD+) 최대였고; 모든 다른 조건에서 상호작용의 수준을 상기 최대값의 백분율로서 표현하였다. 항-P-셀렉틴 단독으로 차단하면 (P-RGD+), 거의 0로 단기간 및 장기간 단핵구-혈소판 상호작용의 감소를 일으켰다 (p < 0.01; 도 6, 또한 비디오 분석에 의해 확인됨). 이와 반대로, RGD 단독으로 차단하면 (P+RGD-), 단기간 상호작용의 수를 유의하게 변경시키지 않았지만, 장기간 단핵구-혈소판 상호작용을 44% 감소시켰다 (p < 0.05; 도 6). P-셀렉틴 및 RGD를 동시에 차단하면 (P-RGD-), P-셀렉틴만을 차단할 때 보이는 것과 유사한 패턴을 생성시켰고, 여기서 장기간 및 단기간 상호작용은 둘 모두 거의 0으로 감소하였다. 4개의 조건 각각에서 관찰된 상호작용의 패턴에 기반하여 가장 적절한 결론은 다음과 같다: (1) P-셀렉틴은 주로 단기간 상호작용을 담당하고; (2) 혈소판에 의해 발현된 RGD-함유 단백질은 장기간 상호작용에 관여하지만, 단기간 상호작용에 관여하지는 않고; (3) P-셀렉틴과 단핵구 상호작용은 혈소판에 의해 발현된 RGD-함유 단백질과 단핵구 상호작용의 상류에서 일어날 것이다. 상기 마지막 결론은 P-RGD+의 조건은 단기간 및 장기간 상호작용을 모두 거의 0으로 감소시킨 반면, P+RGD- 조건은 단지 장기간 상호작용만을 감소시켰다는 관찰에 기반한 것이다. 상호작용이 순차적이지 않으면, P-RGD+의 조건은 장기간 상호작용의 면에서 P+RGD+와 유사한 결과를 생성해야 한다. 또한, 상호작용의 순서, 즉 P-셀렉틴이 RGD-상호작용의 상류에서 작용하는 것은 P+RGD-의 조건만이 장기간 상호작용에 영향을 미치는 반면, P-RGD+의 조건은 P-RGD-와 유사한 결과를 생성한다는 발견에 의해 명백하다.
P-셀렉틴에 대한 단핵구 노출은 하류 단핵구 인테그린-활성화를 일으킨다.
인테그린 수용체는 그들의 열린 입체형태에서 RGD-함유 리간드와 상호작용하는 것으로 공지되어 있다 (Ruoslathi et al., 1996, 참고문헌 참조). β1 인테그린이 그의 열린 입체형태로 존재할 때에만 노출된 에피토프를 인식하는 항체를 사용하여, 모델을 통한 유동 전후의 단핵구 인테그린의 입체형태를 평가하였다. 도 7은 단기간 단핵구-혈소판 상호작용의 수가 증가함에 따라, 유동 직후 그들의 열린 입체형태로 인테그린을 발현하는 단핵구의 백분율이 상응하게 증가하였음을 보여준다.
흑색선은 적은 수의 혈소판 상호작용 (< 5.1 + 2/lpf x sec)을 받은 단핵구의 9%에 비해, 많은 수의 혈소판-상호작용 (> 61 ± 19/lpf x sec)을 받은 단핵구의 평균 71%가 활성 형태의 β1을 발현하였음을 보여준다. 이들 결과는 부착성 혈소판을 비관련 이소형 대조군으로 예비-처리함으로써 유의하게 영향을 받지 않았다 (회색선). 이와 반대로, 혈소판을 항-P-셀렉틴으로 예비처리하면 단핵구-혈소판 상호작용을 거의 0으로 감소시켰고, 이들 조건에서 유동으로부터 나타나는 단핵구 (파선)는 그들이 노출되는 혈소판의 밀도에 무관하게 낮은 수준의 활성 β1 인테그린을 나타냈다. 플레이트를 통한 통과 이전의 모든 세포 집단은 유사한 낮은 수준의 기준선 인테그린 활성화 (<10%)를 나타냈음은 주목할만하고; 따라서, 단기간 단핵구-혈소판 상호작용에서 보인 차이는 유동 전 인테그린 입체형태의 차이의 결과가 아니었다.
DC 분화를 위해 P-셀렉틴에 대한 단핵구 노출이 요구된다
혈소판 P-셀렉틴에 대한 단핵구-혈소판 상호작용의 의존성 때문에, 시간 0에서 P-셀렉틴에 대한 단핵구 노출, 및 시간 18-시간에 밤새 인큐베이션 후에 단핵구에 의해 나중에 발달된 표현형 사이의 관계가 존재하는지 결정하기 위해 준비하였다 (도 8). 비처리하거나 (비차단하거나), 항-P-셀렉틴 또는 이소형 대조군으로 예비처리한, 고밀도 (108±36/lpf)의 혈소판으로 코팅된 평행 플레이트를 통해 단핵구를 통과시켰다. 비차단된 혈소판에 노출된 단핵구의 15.5±4%는 밤새 인큐베이션 후에 막 HLA-DR+/CD83+ (성숙하는 DC의 마커)이 되었고, 그의 13±4%는 비관련 이소형 대조군으로 차단시킨 혈소판에 노출되었다. 이와 반대로, 항-P-셀렉틴으로 차단시킨 혈소판에 노출된 단핵구의 단지 3±2%가 밤새 인큐베이션 후에 HLA-DR+/CD83+으로 되었다.
실험 2 - 면역억제성 수지상 세포에 대한 분자 마커의 확인
물질 및 방법
샘플 수집 및 단핵구 농축
말초 혈액 시료는 예일 인간 연구 윤리심의 위원회의 지침하에 건강한 대상체로부터 얻었고, 헬싱키 선언에 따라 고지 동의서를 제공하였다. PBMC를 피콜-하이파크 구배 (이소림프(Isolymph), 씨티엘 사이언티픽(CTL Scientific)) 위로 원심분리에 의해 단리하였다. 1) 덱사메타손 용량-적정 실험을 위한 플라스틱 부착 (순도: 71.6±5.6% CD14+); 2) PUVA 용량-적정 실험을 위한 CD14 자기 비드 양성 선택 (밀테나이이 바이오텍(Miltenyi Biotec)) (순도: 88.1±3.5% CD14+), 및 3) LPS 자극 실험을 위한 단핵구 단리 키트 II (밀테나이이 바이오텍) (순도: 83.8±3.8% CD14+)에 의해 새로 단리된 PBMC로부터 단핵구를 농축시켰다.
단핵구-유래 DC (MoDC)의 생성
단핵구를 6-웰 및 12-웰 폴리스티렌 조직 배양물 플레이트 내에서 37℃ 및 5% CO2에서, 열-불활성화된 15% AB 혈청 (제미니) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 보충한 RPMI-1640 (깁코) (이제 완전 배지로서 칭함) 내에서 5 x 106 세포/mL의 밀도로 배양하였다. 800 IU/mL의 재조합 인간 GM-CSF (알앤디 시스템즈) 및 1000 IU/mL의 재조합 인간 IL-4 (알앤디 시스템즈)를 36 hr 동안 배양물에 첨가하여 설명된 바와 같이 단핵구의 DC 분화를 유도하였다.
8-MOP 및 UVA 광 처리
배양물을 8-MOP (유바덱스(Uvadex), 20 ㎍/mL)와 함께 30 min 동안 암소에서 인큐베이션한 후, 일련의 12개 선형 형광 튜브를 포함한 탁상용UVA 광 박스를 사용하여 방사선 조사하였다. 튜브는 320 내지 400 nm 범위의 UVA 광을 방출하였다. UVA 복사조도 (출력, W/m2)를 포토다이오드를 사용하여 측정하였다. 측정된 복사조도 및 시스템의 다양한 성분의 흡수 특성이 주어지면, 주어진 용량의 UVA 방사선 (J/㎝2)을 전달하도록 세포를 노출시키기 위해 필요한 시간 (sec)을 결정하는 것이 가능하였다.
MoDC/림프구 동시-배양
플라스틱 부착 동안 제거된 비-부착성 세포 (순도: 66.0±4.5% CD3+)를 이제 일반적으로 림프구로서 칭할 것이다. 림프구를 8-MOP (100 ng/mL) 및 UVA (1 J/㎝2)로 처리하고, PBS로 세척하고, 완전 배지 내에서 37℃ 및 5% CO2에서 PUVA-처리된 또는 비처리-MoDC와 함께 5 또는 10 림프구 대 1 MoDC의 비로 동시-배양하였다. 24 hr 동안 100 nM 덱사메타손 (시그마)으로 처리한 MoDC가 양성 대조군으로서 역할을 하였다. 24 hr 후에, 세포를 수거하고, MoDC를 재-정제하였다. RNA가 림프구로부터 유의한 양으로 단리되지 않도록 보장하기 위해, CD11c 자기 비드 (밀테나이이 바이오텍) 양성 선택을 이용하여 모든 배양물로부터 MoDC를 재-정제하는 것이 중요하였다 (순도: 96.4±1.0% CD11c+). CD11c+ MoDC를 완전 배지 내에 0.5-1.0 x 106 세포/mL로 재-플레이팅하고, 100 ng/mL LPS (시그마)로 자극하였다. LPS 자극의 24 hr 후에, RNA 단리 및 면역표현형 결정을 위해 세포를 수거하고, 시토카인 정량을 위해 상청액을 수집하였다. 음성 대조군으로서, 평행군에는 LPS를 사용하지 않았다.
siRNA 실험
오프-타겟 예측 알고리즘을 갖는, 사일런서(Silencer) 셀렉트 예비-설계되고 인증된 GILZ siRNA (인비트로겐(Invitrogen))를 사용하여 GILZ 발현을 녹다운시켰다. Mo-DC를 리포펙타민(Lipofectamine) RNAiMAX 시약 (인비트로겐)을 사용하여 형질감염시켰다. RNAi 이중체 및 리포펙타민 시약을 20 min 동안 함께 인큐베이션한 후, MoDC 배양물에 첨가하고 2 hr 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 형질감염된 MoDC를 MoDC/림프구 동시-배양에 대해 설명된 것과 동일한 방식으로 처리하였다. MoDC를 또한 스크램블 siRNA로 형질감염시켰다.
면역표현형 결정
모노클로날 항체는 HLA-DR, CD80, CD83, CD3, CD86, CD14, CD11c 및 GILZ를 포함하였다. 항체는 베크만 쿨터 및 이바이오사이언스(eBioscience)로부터 얻고, 그들의 예비결정된 최적 희석도로 사용하였다. 아폽토시스를 아넥신-V 아폽토시스 검출 키트 (이바이오사이언스)를 사용하여 평가하였고, 여기서 아넥신-V는 아폽토시스성 세포의 표면 상의 포스파티딜세린 (PS)을 인식한다. 7-AAD는 세포 생존성 염료로서 PI를 대체하였다. 아넥신-V+/7-AAD- 표현형을 나타내는 세포를 조기 아폽토시스성 세포로서 분류하고, 아넥신-V+/7-AAD+ 표현형을 나타내는 세포를 후기 아폽토시스성 세포로서 분류하였다. 이중 막 및 세포질내 염색은 인트라프렙 고정 및 투과화 키트 (베크만 쿨터)를 사용하여 수행하였다. 배경 염색은 적절한 이소형 및 형광-하나의 대조군을 사용하여 확립하였다. 면역형광은 2% 파라포름알데히드를 사용한 고정의 2 hr 이내에 FACSCalibur L (비디 바이오사이언시즈)을 이용하여 분석하였다. 각각의 군에 대해 최소 10,000 이벤트를 수집하였다.
정략적 실시간 PCR
RNA를 CD11c+ MoDC로부터 온-칼럼 Dnase I 처리 (퀴아젠)와 함께 RNeasy 미니 키트 (퀴아젠) 및 QIAShredder 칼럼 (퀴아젠)를 사용하여 단리하였다. RNA 수득율 및 순도는 나노드롭 ND-1000 분광광도계를 사용하여 평가하였다. cDNA를 고용량 cDNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 96-웰 써모사이클러 (엠제이 리서치 PTC-200)에서 수득하였다. TaqMan 실시간 PCR을 사용하여 GILZ, CD80, 및 CD86의 전사체를 검출하였다. 프라이머 및 프로브는 예비-설계되고 인증된 Taqman 유전자 발현 검정 (어플라이드 바이오시스템즈)으로서 수득하였다. SYBR 그린 실시간 PCR (어플라이드 바이오시스템즈)을 이용하여 IL-12, IL-10, IL-6, TNF-알파, 및 TGF-β의 전사체를 검출하였다. 프라이머는 Primer3Plus를 사용하여 인트론 연결부에 걸치도록 설계되었다. 단일 생성물을 확인하기 위해 프라이머 용융 곡선을 얻었다. HPRT-1 및 GAPDH를 참조 유전자로서 사용하였다. 샘플을 7500 실시간 PCR 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈) 상에서 삼중으로 실행하였다. 델타-델타 C(t) 방법을 이용하여 변화 배수를 계산하였다.
시토카인 정량
배양 상청액을 IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IFN-γ, TNF-α, RANTES, MCP-1, 및 MIP-1β에 대해 자기 비드를 사용하는 멀티플렉스 형식으로 분석하였다 (바이오라드 래보래토리스(BioRad Laboratories)). siRNA 실험을 위해, 상청액을 IL-10 (알앤디 시스템즈) 및 IL-12p70 (엔조 라이프 사이언스(Enzo Life Science))에 대해 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA) 키트를 사용하여 분석하였다. 모든 샘플 및 표준물을 이중으로 실행하였고, 루미넥스 (LUMINEX)의 루미넥스 200, 또는 바이오텍(BioTek)의 바이오텍 EL800을 사용하여 분석하였다.
통계적 분석
군들 사이의 통계적 비교를 위해 스튜던트 t-검정을 사용하였고, 여기서 p 값 < 0.05가 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 차별 유전자 발현은 ≥ 2.5배 변화 및 p-값 < 0.05에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
단핵구가 미성숙 MoDC로 분화할 때 GILZ의 발현은 신속하게 하향조절된다.
새로 단리된 CD14+ 단핵구는 GILZ를 발현하지만, 미성숙 MoDC로 분화할 때 GILZ를 99% 초과로 신속하게 하향조절한다 (도 10A). GILZ mRNA의 감소는 GILZ 단백질 수준의 61% 감소에 의해 확인되었다 (도 10B). GILZ 하향조절은 CD14 (단핵구-특이적 마커, [Zhou et al., 참고문헌] 참조)의 발현 감소, 및 세포질 CD83 (미성숙 MoDC 마커, [Klein et al., 참고문헌] 참조)의 발현 증가와 상호관련된다.
중요하게는, MoDC는 낮은 막 CD83 (성숙 DC 마커, [Renzo et al., 참고문헌] 참조, p = 0.16)를 발현하여, 미성숙으로 남아있었다. 덱사메타손 (dex)으로 처리한 후 MoDC는 GILZ를 용량-의존 방식으로 상향조절하였다 (도 10C). 100 nM dex로 24 hr 동안 처리를 MoDC에서 GILZ 발현을 유도하기 위한 양성 대조군으로서 선택하였다 (Dex-DC) (도 10D).
8-MOP 또는 UVA 처리는 단독으로는 GILZ 발현을 유발하지 않았다 (도 10E). 그러나, MoDC를 8-MOP 및 UVA 광의 조합으로 처리할 때 (PUVA-DC), GILZ 발현은 5.5배 증가하였다. GILZ의 유도는 처리 24 hr 후에 피크에 도달하고 72 hr 동안 유의하게 상승되어 유지되는 느린 시간 경로를 나타냈다 (도 10F). 비교하면, Dex-DC는 처리 2 hr 후 정도로 적게 GILZ를 상향조절하였다.
8-MOP 및 UVA 광의 조합으로 처리한 미성숙 MoDC는 GILZ를 상향조절하고, 면역관용성 면역억제 표현형을 취한다.
이어서, GILZ 발현에 대한 PUVA 용량-의존성 효과가 존재하는지 여부를 검사하였다. 1 J/㎝2 UVA 및 100 또는 200 ng/mL 8-MOP로 처리한 MoDC는 GILZ를 각각 2.9배 및 4.4배 상향조절하였다 (도 11A). 유사한 용량-의존 현상이 50 ng/mL의 8-MOP 농도에서 시작하여 2 J/㎝2에서 관찰되었다. 0.5 J/㎝2로 처리하면 8-MOP 농도가 200 ng/mL에 도달할 때까지 GILZ 발현에 대해 효과가 없었고, 4 J/㎝2로 처리하면 높은 수준의 비-특이적 세포 사멸을 일으켰다 (데이터를 제시하지 않음). 106개 염기쌍 당 형성된 광부가물의 수는 8-MOP 농도 및 UVA 용량의 곱에 직접 관련된다 (Gasparro et al., 참고문헌 참조). 8-MOP 및 UVA의 곱이 100에 도달할 때, GILZ는 3배 상향조절되고, 곱이 200 및 400로 증가할 때, GILZ는 각각 4.8배 및 8.6배 상향조절되었다 (도 11B).
조기 아폽토시스 CD11c+ 세포의 백분율은 시험한 모든 용량의 8-MOP에 대해 1 J/㎝2에 비해 2 J/㎝2에서 최소한으로 (p > 0.05) 더 높았다 (도 11C). 2 J/㎝2 및 200 ng/mL에서, 비처리 MoDC에 비해 조기 아폽토시스 CD11c+ 세포의 백분율이 증가하였다 (도 11C). 후기 아폽토시스 CD11c+ 세포의 백분율은 시험한 모든 용량의 8-MOP에 대해 1 J/㎝2에서 13% 미만, 및 2 J/㎝2에서 16% 미만으로 남았다 (도 11D). 또한, 점 도표는 상승 용량의 PUVA의 아폽토시스유도 효과에 대한 MoDC의 상대적인 저항성을 강조한다 (도 11E). 배양물로부터 회수된 세포의 수는 1 또는 2 J/㎝2로 처리한 임의의 군에서 통계적으로 상이하지 않았고 (데이터를 제시하지 않음), 90% 초과의 CD11c+ 세포 (범위 91.0-97.5%)가 처리 후에 수거되었다.
이와 반대로, 림프구는 1 J/㎝2 및 100 ng/mL으로 처리의 2 hr 후와 같이 조기에 아넥신-V를 나타낸다 (데이터를 제시하지 않음). 100 ng/mL 및 1 J/㎝2로 처리한 MoDC와 대조적으로 (도 11F), 동일한 용량의 PUVA의 처리 24 hr 후에, 조기 아폽토시스성 림프구의 백분율은 비처리 MoDC에서 6.6%로부터 PUVA-DC에서 44.3%로 증가하고, 후기 아폽토시스성 림프구의 백분율은 4.5%에서 33.7%로 증가하였다 (도 11G). 림프구의 64.3±3.2%가 처리 24 hr 후에 아넥신-V+이었음을 고려하면, PUVA-처리 림프구를 후속적으로 아폽토시스성 림프구 (ApoL)로서 칭한다.
GILZ의 PUVA 용량-의존성 유도는 CD80, CD86, 및 CD83의 세포 표면 발현의 감소와 상호관련된다 (도 12A, 3B). 이들 마커의 하향조절은 1 및 2 J/㎝2에 대해 100 ng/mL의 8-MOP 농도에서 시작하여, GILZ의 유도와 평행을 이루었다 (도 11B 참조). 8-MOP 및 UVA의 곱이 100을 초과하면, CD83, CD80 및 CD86 발현은 각각 31%, 30% 및 54% 감소하고, HLA-DR 발현은 38% 증가하였다.
아폽토시스성 림프구에 노출된 MoDC는 GILZ를 상향조절하고, LPS-유도 완전 성숙에 저항성이다.
PUVA 및 아폽토시스성 세포에 대한 노출의 개별 기여도를 나누기 위해, MoDC를 먼저 다양한 비율의 ApoL과 함께 동시-배양하였다. GILZ는 ApoL 용량-의존 방식으로 상향조절되었다 (도 13A). PUVA-DC가 ApoL에 노출될 때, GILZ는 단독 배양한 PUVA-DC에서보다 더 높은 수준으로 발현되었다 (도 13B). ApoL에 노출된 PUVA-DC는 또한 ApoL에 노출된 비처리 MoDC에서보다 더 높은 수준으로 GILZ를 발현하였다 (각각 6.7배 및 3.6배 더 높음). GILZ mRNA가 상향조절된 모든 군에서 GILZ 단백질 수준이 상응하게 1.5배 증가하였다 (도 13C). GILZ의 유도는 조기 또는 후기 아폽토시스 CD11c+ 세포의 수의 증가에 관련되지 않았고, 이것은 모든 군에서 <12% 조기 아폽토시스 (범위 3.8-11.4%) 및 후기 아폽토시스 (범위 6.3-11.5%) CD11c+ 세포가 GILZ의 상향조절을 나타냈기 때문이다.
비처리 MoDC보다 2.5배 초과로 GILZ를 발현하는 MoDC는 LPS에 의한 완전 성숙에 저항성이고, 반-성숙한 면역관용성 표현형을 나타냈다. LPS 자극은 GILZ를 상향조절하는 MoDC에서 CD80 발현을, 비처리 MoDC에서 LPS 자극 후 보인 수준의 단지 50%로 증가시켰고 (도 13D, 범위 0.48-0.57%), CD86 발현을 비처리 MoDC의 단지 45%로 감소시켰다 (도 13D, 범위 0.42-0.47%). HLA-DR 및 CD83에 대해 유사한 결과가 얻어졌다 (도 14E, 범위: LPS 후 비처리 MoDC의 각각 47-65% 및 23-57%). 또한, GILZ를 상향조절하는 MoDC는 qRT-PCR에 의해 평가할 때 비처리 MoDC의 CD80 mRNA의 6%를 발현하고 (범위 4.5-7.5%), 비처리 MoDC의 CD86 mRNA의 50%를 발현하였다 (범위 12.4-85.1%).
GILZ를 발현하는 MoDC는 면역관용성 시토카인 프로파일을 나타내고, GILZ의 녹다운은 IL-10 대 IL-12p70 비를 감소시킨다.
도 13B에 설명된 바와 같이 동시-배양물로부터 상청액을 수거하였다. Dex-DC는 GILZ를 4.29배 상향조절하고 (도 13B 참조), IL-10의 생산을 증가시키고 (도 14A), 시험한 모든 전염증성 시토카인 (도 14B, 14C) 및 케모카인 (도 14D, 14E)의 생산을 감소시켰다. 비교하면, PUVA-DC는 GILZ를 2.78배 상향조절하고 (도 13B 참조), IL-10의 생산을 증가시키고, TNF-α 및 IFN-γ을 제외한 시험한 모든 전염증성 시토카인 및 케모카인의 생산을 감소시켰다. ApoL에 노출된, PUVA-DC 또는 비처리 MoDC는 단독 배양한 PUVA-DC보다 더 높은 수준으로 GILZ를 발현하였다 (각각 3.6배 및 6.7배 더 높음; 도 13B 참조). 이들 2개의 군은 IL-10의 생산을 증가시키고, 시험한 모든 전염증성 시토카인 및 케모카인의 생산을 감소시켰다. 시토카인 수준은 RNA 수준에서 확인되었고, 여기서 GILZ를 상향조절한 MoDC는 또한 비처리 MoDC의 8배 초과로 IL-10 mRNA의 상향조절을 보여주었다 (범위 5.5-11.8, p < 0.01). IL-12, TNF-α, 및 IL-6의 감소가 또한 RNA 수준에서 확인되었다 (데이터를 제시하지 않음). TGF-β는 GILZ를 상향조절하는 MoDC에서 2.5배 상향조절되었다 (데이터를 제시하지 않음). TGF-β는 멀티플렉스 분석에 포함되지 않고, 따라서 mRNA 수준에서만 분석되었다.
면역관용성 DC는 증가된 IL-10 대 IL-12p70 비를 특징으로 하므로, IL-10 대 IL-12p70 비는 면역관용성의 유용한 지표이다 ([Steinman et al., 참고문헌] 참조). IL-10 대 IL-12p70의 비는 비처리 MoDC에서 6.7로부터 Dex-DC에서 67.7로 증가하였다. 유사하게, IL-10 대 IL-12p70 비는 PUVA-DC에서 38.7로, 및 비처리 MoDC 및 ApoL에 노출된 PUVA-DC에서 각각 89.4 및 114.9로 증가하였다 (p < 0.05).
GILZ의 유도가 면역관용성 시토카인 프로파일을 매개하는지 여부를 평가하기 위해, MoDC를 siRNA로 형질감염시켜 GILZ 발현을 녹다운시켰다. GILZ siRNA로 형질감염시키면 Mo-DC에서 GILZ 발현을 68% 감소시켰다 (도 15A, 범위 59-79%). 스크램블 siRNA로 형질감염시키면 GILZ 발현을 유의하게 변화시키지 않았다. 또한, 비-형질감염된 군에 비해 siRNA로 형질감염시킨 임의의 군으로부터 회복한 세포의 수에서 유의한 차이가 없었다 (데이터를 제시하지 않음).
비처리 MoDC보다 2.5배 더 높게 GILZ를 상향조절하는 처리된 MoDC는 보다 높은 수준의 IL-10을 생산하고 (도 15B), GILZ의 녹다운은 IL-10 생산을 39% 감소시켰다 (범위 34-48%, p < 0.05). 비처리 MoDC보다 2.5배 더 높게 GILZ를 상향조절하는 처리된 MoDC는 또한 더 낮은 양의 IL-12p70을 생산하고 (도 15C), GILZ의 녹다운은 IL-12p70 생산을 188% 증가시켰다 (범위 149-214%, p < 0.05). 스크램블 siRNA로 처리하면 IL-10 또는 IL-12p70의 생산에 대해 감지할만한 효과가 없었다. GILZ의 녹다운은 GILZ 유도 후에 상승된 IL-10 대 IL-12p70 비를 감소시켰다. GILZ siRNA로 처리한 Dex-DC는 IL-10 대 IL-12p70 비를 비-형질감염된 MoDC에서 15.3에서 형질감염된 Dex-DC에서 3.9로 감소시켰다. PUVA-DC에서, 비는 비-형질감염된 MoDC에서 8.4에서 PUVA-DC에서 2.9로 감소하였고, 비처리 MoDC 및 ApoL에 노출된 PUVA-DC에서, 각각 18.1에서 7.8로 및 28.4에서 8.3으로의 감소가 관찰되었다.
이들 결과는 다른 면역억제성 매개체와 마찬가지로, PUVA가 GILZ의 발현을 유도하고, 공동-자극성 분자 CD80 및 CD86, 및 성숙 마커 CD83의 낮은 발현을 특징으로 하는 면역관용성 면역억제성 수지상 세포를 생성함을 입증한다. GILZ 유도는 IL-10 생산의 증가, 및 IL-12p70을 포함한 전염증성 시토카인 및 케모카인 생산의 감소를 특징으로 하는, 면역관용성 시토카인 프로파일을 향한 극성화를 위해 필요하다. 이들 결과는 GILZ를 아폽토시스성 세포의 면역억제 효과를 매개하는 분자 스위치(switch)로서 추가로 시사한다.
실험 3 - 면역자극성 수지상 세포에 대한 추가의 분자 마커의 확인
물질 및 방법
환자 샘플
UVAR XTS 광분리반출법 시스템 (테라코스)을 사용하는 ECP를 겪는 환자로부터 백혈구를 예일 인간 연구 윤리심의 위원회의 지침하에 얻었다. 헬싱키 선언에 따라 고지 동의서를 제공하였다. 분취액을 3개 시점에 입수하였다: 처리 전 (ECP 이전), 8-MOP/자외선 A (UVA) 노출 직후 (ECP 제0일), 또는 1-L 혈소판 저장 백 (PL-2410; 박스터(Baxter)) 내에서 처리된 혈액 단핵 백혈구의 18시간 인큐베이션 후 (ECP 제1일).
정상 대상체
ECP가 건강한 대상체로부터 단핵구를 DC로 전환하도록 유도하는지 여부를 결정하기 위해, 정상 대상체로부터 단핵 백혈구를 2가지 방식으로 검사하였다.
정상 대상체 (N = 3)로부터 백혈구 성분 채집한 백혈구를 처리전 (ECP-이전), ECP 직후 (ECP 제0일), 및 ECP 18시간 후 (ECP 제1일)에 연구하였다. UVA 광원 및 플라스틱 노출 플레이트를 포함한 탁상용 장치는 임상 ECP 시스템의 실험실 재생, 및 평행 RNA 단리, 면역표현형 결정, 및 기능 연구를 위한 샘플 접근을 가능하게 하였다. 별법으로, 정상 대상체로부터 혈액의 단위를 이송 백 내로 취하고, 처리된 환자 (N = 3)와 동일한 방식으로 ECP 처리 장치를 통해 통과시켰다. 정상 혈액의 단위로부터 얻어진 세포를 마이크로어레이 및 항원 제시 검정을 위해 사용하였다.
소랄렌 첨가
ECP 동안 일상적으로 이루어지는 바와 같이, 표준 8-MOP 농축 용액 (테라코스)를 임상 ECP 장치 및 실험실 모델 시스템에 직접 첨가하였다. 상기 도입 방식은 임상 절차 및 실험 내내 정확한 100-200 ng/mL 농도를 가능하게 하였다.
밤새 배양
ECP에서, 세포는 환자에게 즉시 재주입되었기 때문에 처리된 단핵구에서 표현형 및 기능의 변화를 검사하는 것은 가능하지 않았다. 따라서, ECP 후에, 유도된 단핵구 유전자 활성화, 성숙 및 기능을 연구하기 위해 세포를 18시간 동안 배양하였다 (RPMI 1640/15% 자가 혈청). ECP 이전에 (ECP-이전) 및 직후에 (ECP 제0일), 환자 및 정상 대상체 샘플을 피콜-하이파크 구배 위로 원심분리에 의해 단리하였다. 세포를 7.5% AB 혈청, 7.5% 자가 혈청 (제미니 바이오-프러덕츠)을 보충한 RPMI-1640 배지 (깁코) 내에 재현탁하고, (환자에 대해) 6-웰 폴리스티렌 조직-배양물 플레이트 내에서 5 x 106 세포/mL의 밀도로 및 박스터 혈소판 저장 백 (정상 대상체에 대해, 37℃, 5% CO2) 내에서 배양하였다. 밤새 배양 후에 (ECP 제1일), 단핵구 농축을 수행하기 전에 세포를 수거하였다. 비교 표현형 분석을 위한 DC를 생성하기 위해, 세포를 RPMI 1640/15% 혈청 내에서 1 mL의 GMCSF 및 IL4 (25 ng/mL; 알앤디 시스템즈)의 존재 하에 6일 동안 배양하였다.
단핵구 집단의 자기 비드 농축
ECP가 단핵구를 수지상 세포 성숙 경로로 향하도록 하는 유전자를 활성화하는지 여부를 결정할 수 있기 위해, 단핵구 물리적 또는 세포 막 동요를 최소화하면서, 전사체 분석에 대한 림프구의 기여를 제거하는 부드러운 음성 단핵구 농축 방법을 개발할 필요가 있었다. 친화도 칼럼을 통한 단회 통과에 의해 단핵 세포 풀로부터 단핵구를 농축하였다. 상기 음성 선택 방법은 물리적 동요를 제한하는 반면, 관련 모노클로날 항체 (항-CD4, CD8, CD19)에 접합된 자기 마이크로비드 (밀테나이이 바이오텍)에 부착성인 림프구가 결핍되었다. 그러나, ECP-손상된 림프구에 의한 림프구 마커의 표면 디스플레이 감소가 T 및 B 세포의 분획이 칼럼 내의 체류로부터 벗어나도록 허용하기 때문에, 60%-80%를 넘는 ECP 제1일 단핵구의 농축은 어려운 것으로 입증되었다. 단핵구 순도를 추가로 향상시키기 위한 친화도 칼럼을 통한 반복 통과는 선택사항이 아니었고, 그것은 상기 방안이 수동 여과시킨 단핵구의 물리적 동요를 악화시키기 때문이다. 우연히, 일련의 분석으로, 림프구의 ECP 우선적 손상으로 인해 DC 유전자 활성화의 수준의 정확한 평가를 위해 단핵구의 완전 정제가 필요하지 않게 되었음이 밝혀졌다. UVA-활성화된 8-MOP에 대한 극도의 감수성 때문에, ECP-처리된 림프구의 99%는 밤새 인큐베이션 후에 아폽토시스성이었다 (APO2-PE, 트리판 블루(Trypan blue), 및/또는 아넥신-플루오레세인 이소티오시아네이트 FITC/프로피듐 아이오다이드를 사용한 염색에 의해 결정할 때). ECP는 전반적 림프구 아폽토시스를 일으키므로, ECP 제1일 분획 내의 생존 단핵 백혈구의 90%-95%가 단핵구였다. 상기 현상은 다음과 같이 수행하고 95%를 초과하는 단핵구 순도를 생성시키는, 아폽토시스성 림프구의 다수 단계의 자기 비드 제거가 연구된 세포 집단에서 관찰된 유전자 발현의 수준을 변경하지 않는다는 관찰을 설명한다. 상기 비교를 달성하기 위해, 자기 비드 및 이지셉(EasySep) 자석을 사용한 음성 선택 프로토콜을 채택함으로써 단핵구 정제 절차를 변형시켰다. 말초 혈액 단핵 세포를 저속 (10분 동안 120 g)으로 원심분리하여 혈소판을 제거하였다. 이어서, 세포를 다음 변형과 함께 제조자의 절차에 따라 단핵구 단리 키트 II (밀테나이이 바이오텍)로 표지하였다: (1) 완충제는 2% 자가 혈청 및 1 mM EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산)을 함유한 빙냉 포스페이트-완충 염수로 이루어지고; (2) 차단 시간을 10분으로 증가시키고; (3) 비오틴-항체 칵테일을 사용한 표지를 20분으로 증가시키고; (4) 세포를 비오틴-항체 칵테일 및 항-비오틴 마이크로비드를 사용한 표지 사이에 1회 세척하였다. 칼럼 위로 통과시킴으로써 단핵구를 자극하는 것을 피하기 위해, 자기 표지된 세포를 대신에 이지셉 자석 (스템셀 테크놀로지스(StemCell Technologies))을 사용하여 비표지된 단핵구로부터 분리하였다. 5-mL 폴리스티렌 튜브 내에서 2 mL의 완충제 중의 세포를 자석 내에 10분 동안 넣은 후, 비표지된 세포를 새로운 튜브 내로 조심스럽게 따라냈다. 단핵구 순도를 최대로 향상시키기 위해 상기 절차를 2x 반복하였다. 상기 시점에, 순도가 여전히 불충분하기 때문에, 세포를 단핵구 단리 키트 II 시약으로 재표지하고 이지셉 자석 내에 추가 10분 동안 넣고, 비표지된 단핵구를 용리시켰다. 최종 순도 (X=96%+4.5)를 CD14 염색의 유동 세포측정 분석에 의해 평가하였다.
면역표현형 결정
단핵구 및 수지상 세포에 특이적인 모노클로날 항체는 CD14 (리포폴리사카라이드 [LPS] 수용체, 단핵구); CD36 (아폽토시스성 세포에 대한 수용체, 단핵구); 인간 백혈구 항원 DR-1 (HLA-DR; 클래스 II 주요 조직적합성 복합체 [MHC] 분자); CD83 (수지상 세포 마커); 세포질 수지상 세포-리소솜-연관 막 단백질 (DC-LAMP; 수지상 세포 마커); 및 CD80 및 CD86 (B7.1 및 B7.2 동시자극 분자)을 포함하였다. 항체를 베크만 쿨터로부터 얻고, 그들의 예비결정된 최적 희석도로 사용하였다. 배경 염색은 적절한 이소형 대조군을 사용하여 확립하고, 면역형광은 FC500 유동 세포측정기 (베크만 쿨터)를 이용하여 분석하였다. 합한 막 및 세포질 염색은 세포 고정 및 투과화를 위한 제조자의 지시에 따라 수행하였다 (인트라프렙 키트; 베크만 쿨터).
항원 제시 검정
지원자 새로 단리된, 자기 비드로 농축시킨, 항원을 경험한 CD4+ 집단 (2*106/mL, 50 ㎕/웰)을 파상풍 톡소이드 (10 ㎍/mL, 100 ㎕/웰) 및 RPMI 배지 1640/15% 자가 혈청의 존재 하에 단핵구 (2*106/mL, 50 ㎕/웰)에 첨가하였다. 배양 5일 후에, 세포를 1 μCi의 [3H]-티미딘을 첨가하고, 밤새 인큐베이션하고, 수거하고, 베타 액체 섬광 계수기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 계수하였다. 결과를 5개의 반복시험 배양의 평균 및 표준편차로서 제시한다.
MLR/CML 검정
ECP-처리된 단핵구가 CD8 T 세포에 의한 MHC 클래스 I-제한된 세포독성을 기능적으로 자극할 수 있는지 평가하기 위해, 3명의 정상 대상체로부터 단핵 백혈구를 연구하였다. 각각의 3명의 HLA-A2-양성 지원자로부터 새로 입수한 1 단위의 항응고처리한 혈액이 실제 ECP 절차와 동일한 방식으로 임상 ECP 장치를 통해 처리되기 전 및 후에 자극인자 단핵구/수지상 세포의 공급원으로서 작용하였다. 단핵 분획을 ECP 처리 직전 (ECP 이전) 및 ECP 직후 (ECP D0) 혈액으로부터 단리하였다. 단방향성 T-세포 자극을 보장하기 위한 감마 조사 (3000 rad, 세슘원) 후에, ECP 이전 분획을 RPMI 1640/15% 자가 혈청 내에 연속 희석하고, 25 000 내지 250 세포를 함유하는 100 ㎕을 5회 반복시험으로 원형-저변 마이크로역가 플레이트 웰 내에 플레이팅하였다. ECP D0 분획을 큰 웰 플레이트 내에서 18시간 동안 인큐베이션하고, 웰을 긁어서 부착성 세포를 유리시킴으로써 수거하였다. 이어서, 재-현탁시킨 세포를 연속 희석하고 상기와 같이 플레이팅하였다. A-2-음성 정상 공여자는 반응자 CD4 및 CD8 T 세포의 공급원으로서 역할을 하고, 이것은 밀테나이이 자기 비드 칼럼 상의 양성 선택에 의해 정제하였다 (평균 순도 98%). 이어서, 반응자 T 세포 (100 ㎕ 내에 50 000/웰)를 ECP-이전 또는 ECP-D0 자극인자를 함유하는 웰에 첨가하고, 플레이트를 7일 동안 37℃에서 CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 표적 세포에 대해, A-2-양성 T-B 하이브리도마 림프모세포주 (174 x CWM.T1)을 51Cr로 표지하고, MLR 배양물에 104 세포/웰로 첨가하였다. 4시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 원심분리하고, 감마 계수기에서 계수하기 위해 각각의 웰로부터 100 ㎕의 상청액을 제거하였다. "%-특이적 용해"는 다음 분수의 100배로서 규정하였다:
평균 cpm (샘플) - 평균 cpm (T 세포 단독)
평균 cpm (세제 최대 방출) - 평균 cpm (T 세포 단독)
RNA 단리 및 마이크로어레이 혼성화
총 RNA를 온-칼럼 DNase I 처리 (퀴아젠)와 함께 RNeasy 미니 키트 칼럼을 사용하여 단리하였다. RNA 수득율 및 순도는 나노드롭 ND-1000 분광광도계 및 애질런트 2100 생물분석기를 사용하여 측정하였다. 단편화 cRNA를 애피메트릭스(Affymetrix) HG U133 플러스 2.0 인간 칩 상에 혼성화시키고, 대략 47 400 인간 유전자 및 EST에 대한 스크리닝을 예일 대학의 케크 리소스 래보래토리(Yale University W.M. Keck Resource Laboratory)에서 수행하였다. 마이크로어레이 결과는 진 익스프레션 옴니버스(Gene Expression Omnibus)에서 기탁 번호 GSE23604로 이용가능하다.
데이터 분석
애피메트릭스 진칩(GeneChip) 작동 소프트웨어 버전 1.2 (GCOS 1.2; 애피메트릭스)로부터 생성된 정규화 없이 미가공 데이터를 진스프링(GeneSpring) 소프트웨어 7.2 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)-실리콘 제네틱스(Silicon Genetics))를 사용하여 분석하였다. 로버스터 멀티-어레이(Robust Multi-Array)를 사용하여 데이터를 정규화하였다. 백혈구 성분채집술 또는 처리된 샘플에서 500 또는 그 이상의 평균 신호 강도와 조합된 >2.0의 최소 변화 배수를 갖는 프로브 세트만을 분석에 포함시켰다. 차별 유전자 발현은 ≥2배 변화 및 P≤0.05로서 간주되었다. 유도된 전사체의 주성분 분석 (PCA)을 표준 방법론에 의해 수행하였다. 신호 전달 경로 관여를 메타코어(MetaCore) 소프트웨어 버전 1.0 (젠고(GeneGo))를 사용하여 확인하였다.
정량적 실시간 PCR
선택된 유전자의 마이크로어레이 발현을, 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 이용하여 동일한 RNA 샘플의 분취액에서 확인하였다. RNA를 고용량 cDNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. 역전사는 96-웰 써모사이클러 (엠제이 리서치 PTC-200)에서 다음 조건으로 수행하였다: 25℃, 10분, 37℃, 120분, 85℃, 5초. TaqMan 실시간 PCR을 사용하여 DC-LAMP, CCR7, CD80, CD86, 및 CD14의 전사체를 검출하였다. 각각의 서열에 대한 프라이머 및 프로브는 요약된 Taqman 유전자 발현 검정 (어플라이드 바이오시스템즈)으로서 수득하였다. HPRT1을 참조 유전자로서 사용하였다.
결과
개별 유전자 발현에서 큰 ECP-유도 변화
단핵구에서 개별 유전자 활성화의 ECP에 의한 자극을 관련 유전자에 대한 ECP 제1일 대 ECP-이전 발현의 비로서 표현하였다. 단핵구 농축 동안 우연한 유전자 유도를 배제하기 위해, 음성 칼럼 정제 방법을 사용하였고, 그에 의해 림프구가 보유되고 단핵구는 수동 여과되었다. 결과는 환자 및 정상 대상체 모두로부터의 ECP-처리된 단핵구가 공유된 전사체 시그너쳐를 재현가능하게 발현하기 위해 충분히 생존가능하게 남음을 밝혔다.
ECP 이전에 비해 변화 배수가 ≥2이고 유의성이 P≤0.05이면 유전자는 ECP에 의해 유의하게 상향 또는 하향조절되는 것으로 간주되었다. 각각의 환자군 및 정상 대상체에서 대략 3000개의 유전자로부터 RNA 전사체의 수준이 유의하게 변화하였다 (표 2). 종합하면, 1129개의 유전자가 CTCL 및 GVHD 환자 모두로부터 및 정상 대상체로부터 ECP-처리된 단핵구에 의해 공통으로 상향 또는 하향조절되었고, 이것은 ECP-유도 유전자 활성화에서 공통성을 지시한다.
<표 2>
ECP 이후 변경된 발현을 갖는 단핵구 유전자의 수.
ECP에 의해 유의하게 유도되거나 억제된 유전자의 수.
수지상 세포 분화, 부착 및 기능과 연관된 많은 유전자의 발현 증가 (표 3)가 상기 경로로 단핵구의 도입의 ECP 자극을 추가로 지지한다.
<표 3>
DC 마커 유전자의 ECP-향상된 발현, ECP-이후/ECP-이전 수준의 비*
*비 = (ECP-이전 유전자 발현) 대 (ECP-이후 유전자 발현), ECP에 의해 유도된 DC 성숙 및 기능에 관여된 다수의 유전자의 발현에서 증가 배수. 유전자 발현에 대한 처리의 영향을 유도된 발현비 (관련 유전자에 대한 ECP 이후 대 ECP 이전 발현의 비)로서 표시한다. RNA는 관련 시점에 3명의 CTCL 환자와 3명의 GVHD 환자, 및 6명의 정상 대상체로부터 단리하였다.
그의 발현이 증가된 것으로 밝혀지고 면역자극성 수지상 세포의 분자 마커인 것으로 간주될 수 있는 추가의 유전자를 표 1에 제시한다.
단핵구에서 수지상 세포로의 성숙 동안 예상되는 바와 같이, CD14 (단핵구 마커) 발현은, ECP-처리된 단핵구의 밤새 배양 이후 모든 환자 및 정상 대상체의 단핵구 집단 상의 평균 형광 강도를 측정함으로써 평가할 때 감소하였다. 상기 결과는 환자의 ECP 이후 세포의 RT-PCR 연구에서 확인되었다 (결과를 제시하지 않음). 단핵구에서 수지상 세포로의 성숙을 나타내는 그의 발현이 감소된 추가의 인자를 표 4에 제시한다.
<표 4>
단핵구 마커 유전자의 ECP-감소된 발현, ECP-이후/ECP-이전 수준의 비*
*비 = (ECP-이전 유전자 발현) 대 (ECP-이후 유전자 발현), 단핵구가 DC로 분화할 때, ECP에 의해 유도된 단핵구에 특징적인 유전자의 발현에서 감소 배수. 유전자 발현에 대한 처리의 영향을 유도된 발현비 (관련 유전자에 대한 ECP 이후 대 ECP 이전 발현의 비)로서 표시한다. RNA는 관련 시점에 3명의 CTCL 환자와 3명의 GVHD 환자, 및 6명의 정상 대상체로부터 단리하였다.
그의 발현이 감소되고 따라서 단핵구에서 면역억제성 수지상 세포로의 성숙을 나타내는 추가의 인자를 표 5에 제시한다.
<표 5>
면역억제-연관 유전자의 ECP-향상된 발현, ECP-이후/ECP-이전 수준의 비*
*비 = (ECP-이전 유전자 발현) 대 (ECP-이후 유전자 발현), T 세포-매개 면역학적 반응을 억제하는 DC 능력에 기여하는 유전자의 발현에서 ECP-유도 증가 배수. 유전자 발현에 대한 처리의 영향을 유도된 발현비 (관련 유전자에 대한 ECP 이후 대 ECP 이전 발현의 비)로서 표시한다. RNA는 관련 시점에 3명의 CTCL 환자와 3명의 GVHD 환자, 및 6명의 정상 대상체로부터 단리하였다.
실험 4 - 면역자극성 DC의 표면 분자 마커 및 기능적 매개체.
ECP-유도 수지상 세포 전사체의 추가의 분석을 수행하여, 면역자극성 수지상 세포의 마커 및 기능적 매개체로서 표면 분자 유전자 산물의 하위세트를 확인하였다. ECP-유도 수지상 세포에서 상향조절된 466개의 유전자를 대략 2000개의 공지되거나 추정된 전장 인간 막횡단 유전자에 교차 참조하여, 87개의 공유된 표면 단백질을 확인하였다.
물질 및 방법
백혈구 및 혈소판의 입수
모든 샘플은 혈소판 기능에 영향을 미치는 것으로 알려진, 아스피린을 비롯한 의약을 복용하지 않는 젊고 건강한 대상체로부터 획득하였다. 샘플은 예일 인간 연구 윤리심의 위원회의 지침하에 얻었고, 헬싱키 선언에 따라 고지 동의서를 제공하였다. 말초 혈액 시료를 19-게이지 바늘을 통해 팔오금 정맥으로부터 헤파린을 담은 시린지 내에 수집한 후, 피콜-하이파크 (갈라드 쉴레싱거, 미국 뉴욕주 카를 플레이스) 상에 쌓았다. 180 g에서 원심분리 후에, 단핵 백혈구 분획을 함유하는 계면을 수집하고, HBSS 내에 2회 세척한 후, RPMI-1640 배지 (깁코) 내에 5 x 106 단핵 세포/ml의 최종 농도로 재현탁하였다. 세포는 획득 1시간 이내에 사용하였다.
혈소판-풍부-혈장의 제조
전혈을 150 g에서 15 min 동안 실온에서 원심분리하였다. 혈소판-풍부-혈장 (PRP) 층을 수집하고 900 g에서 5 min 동안 원심분리하고, 혈소판 펠렛을 RPMI 1640 내에 목적하는 농도로 재현탁하였다.
플레이트의 제조
플레이트 통과는 글라이코테크 시스템 (글라이코테크, 미국 매릴랜드주 록빌)를 사용하여 수행하였다. 상기 시스템은 크기 20000 x 10000 x 254 미크론 (길이 x 폭 x 높이)의 체적 유동 경로로 이루어졌다. 상기 시스템에서 저변 플레이트는 가스켓에 의해 분리되고, 상부 플레이트를 형성하는 아크릴 유동 데크에 진공-연결된 15 mm 페트리 접시 (비디 바이오사이언시즈, 미국 노스캐롤라이나주 더럼)로 이루어졌다. 혈소판으로 예비-코팅시키기 위해, 유동 챔버를 조립하기에 앞서, 20적의 목적하는 농도의 PRP를 페트리 접시의 중심에 놓고, 혈소판을 20분 동안 실온에서 침강시켰다. 페트리 접시를 2 ml의 RPMI로 2회 세척한 후, 유동 챔버를 조립하였다.
밤새 배양
밤새 배양이 요구될 때, 세포를 원심분리하고 15% AB 혈청 (제미니 바이오-프러덕츠)을 보충한 RPMI-1640 배지 (깁코)에 5 x 106 세포/ml의 최종 농도로 재현탁하였다. 세포를 12-웰 폴리스티렌 조직 배양물 플레이트 (2 ml/웰)에서 37℃에서 5% CO2 내에서 18시간 동안 밤새 배양하였다.
면역표현형 결정
면역표현형 결정을 위한 모노클로날 항체는 CD14 (LPS 수용체; 단핵구), CD11c (인테그린 하위단위; 단핵구 및 DC), HLA-DR (클래스 II MHC 분자), CD83 (DC 마커), CD62p (P-셀렉틴; 활성화된 혈소판), 및 CD61 (인테그린 하위단위; 혈소판)을 포함하였다. 항체는 베크만 쿨터 (CD14, CD11c, HLADR, CD83) 또는 시그마 (CD62p, CD61)로부터 얻고, 그들의 예비결정된 최적 희석도로 사용하였다. 배경 염색은 적절한 이소형 대조군을 사용하여 확립하고, 면역형광은 FC500 유동 세포측정기 (베크만 쿨터)를 이용하여 분석하였다. 2-색상 막 염색은 예비결정된 최적 농도의, FITC 또는 PE에 직접 접합된 항체를 첨가하고 20 min 동안 4℃에서 인큐베이션한 후, 비결합된 항체를 제거하기 위해 세척함으로써 수행하였다. 합한 막 및 세포질 염색은 세포 고정 및 투과화를 위한 제조자의 지시에 따라 수행하였다 (인트라프렙 키트, 베크만 쿨터).
결과
플레이트-통과된 및/또는 PBMC D1 집단은 SIRPa, ICAM1, CXCL16, LIGHT, PLAUR (CD87, 플라스미노겐 활성인자, 유로키나제 수용체), MSR1, Neu1 (시알리다제), CD137L, 및 CATB (CTSB, 카텝신 B)의 분석된 표면 발현의 유의한 상향조절을 보였다.
실험 5 - 단핵구를 유동 챔버를 통해 통과시킨 후 분자 마커의 발현 및 FSC/SSC 복잡성의 결정
물질 및 방법
단핵구를 도 19에 도시된 장치를 통해 통과시켰다. 간단히 설명하면, 혈액 샘플을 피콜 구배를 통해 저속으로 회전시켜 예를 들어, 1010 세포/ml의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 농도를 갖는 예를 들어 8 ml의 샘플을 얻었다.
챔버를 혈소판으로 예비-코팅하였다. 샘플을 챔버를 통해 약 0.028 Pa로 통과시켰다. 이어서, 챔버를 약 3 ml RPMI로 0.028 Pa로 세척하였다. 30-55 ml RPMI를 사용하는 제2 세척을 약 1.2 Pa에서 수행하였다. 수집한 활성화된 단핵구를 합하고, 1일 동안 인큐베이션하고, 추가의 분석을 위해 사용하였다 (PP D1 PBMC). 대조군으로서, PBMC를 장치를 통해 통과시키지 않고 1일 동안 인큐베이션하였다 (D1 PBMC). 또 다른 대조군으로서, PBMC를 GM-CSF 및 IL-4의 존재 하에 직접 배양함으로써 미성숙 fast DC를 얻었다 (미성숙 Fast DC). 추가로, PBMC를 피콜 구배를 통한 수거 후에 직접 분석하였다 (신선한 (피콜) PBMC).
이어서, 세포 및 대조군을 HLA-DR, CD86, ICAM-1, 및 PLAUR의 발현에 대해 분석하였다. 이들을 FSC/SSC 복잡성에 대해 추가로 분석하였다. 결과를 HLA-DR에 대해 도 20에, FSC/SSC 복잡성에 대해 도 21 및 22에 도시한다. 개요를 도 23에 제시한다.
결과
결과는 피콜 구배를 통해 원심분리한 세포는 이미, 이들 세포를 1일 동안 인큐베이션하는 것으로부터 자명해지는 바와 같이 분화를 시작하기 위해 충분한 물리적 힘을 경험하는 것으로 보이는 것을 보여준다 (D1 PBMC). 그러나, 활성화 및 분화는 장치를 통한 플레이트 통과 시에 보다 현저하다 (PP D1 PDMC). 예를 들어, 8-MOP 및 UV-A의 존재 하에 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어진 수지상 세포는 더욱이 시토카인 칵테일을 사용하여 얻은 미성숙 Fast DC보다 더 복잡하고 특유한 패턴을 갖는다.
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tataaaagga actagtcccg gcaaaaaccc cgtaattgcg agcgagagtg agtggggccg 120
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ctcctgggga ggctcccgga gttgttggaa actttaacaa atccattgtg gctcgcctgt 720
tctcagatgc tcggaggctt cttttataca gccagaaaga caccagcatg aaggacatgc 780
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atttcctggt ggacaatgaa accttctctg ggttcctgta tcacaacctc tctctcccaa 900
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tgtttctgac caatgtgaac agctccagct cctccaccca aatctaccag gctgtgtctc 1320
gtattgtctg cgggcatccc gagggagggg ggctgaagat caagtctctc aactggtatg 1380
aggacaacaa ctacaaagcc ctctttggag gcaatggcac tgaggaagat gctgaaacct 1440
tctatgacaa ctctacaact ccttactgca atgatttgat gaagaatttg gagtctagtc 1500
ctctttcccg cattatctgg aaagctctga agccgctgct cgttgggaag atcctgtata 1560
cacctgacac tccagccaca aggcaggtca tggctgaggt gaacaagacc ttccaggaac 1620
tggctgtgtt ccatgatctg gaaggcatgt gggaggaact cagccccaag atctggacct 1680
tcatggagaa cagccaagaa atggaccttg tccggatgct gttggacagc agggacaatg 1740
accacttttg ggaacagcag ttggatggct tagattggac agcccaagac atcgtggcgt 1800
ttttggccaa gcacccagag gatgtccagt ccagtaatgg ttctgtgtac acctggagag 1860
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ctgaagatga tgctgctgat ccaaatgatt ctgacataga cccagaatcc agagagacag 4320
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gtgcacaatc atcgcactgt cagtggtgta ctcccaggag aagaacaaga acgccaacag 420
ctcccccgtg gcctccacca ccccgtccgc ctcagccacc accaaccccg cctcggccac 480
caccttggac caaagtaaag cgtggaatcg ttaccgcctc cccaacacgc tgaaacccga 540
ttcctaccgg gtgacgctga gaccgtacct cacccccaat gacaggggcc tgtacgtttt 600
taagggctcc agcaccgtcc gtttcacctg caaggaggcc actgacgtca tcatcatcca 660
cagcaagaag ctcaactaca ccctcagcca ggggcacagg gtggtcctgc gtggtgtggg 720
aggctcccag ccccccgaca ttgacaagac tgagctggtg gagcccaccg agtacctggt 780
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3740
<210> 4
<211> 3033
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
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cttgagaata aaggtaatga ttaatctgtc aggcacaaaa gggattgttt tggggatttc 120
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<211> 1727
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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gcaaagataa ataatatccc tgcattatca aaataaagta gcagacctct caattcacaa 1920
tgagttaact gataaaacaa aacagaagtc agacaatgtt ttaaattgaa tgatcatgta 1980
aatattacac atcaaaccaa tgacatggga aaatgggagc ttctaatgag gacaaacaaa 2040
aaatagagaa aaattaataa agtcaaaatg tttattcttg aaaaaaaaaa aaaa 2094
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<213> Homo sapiens
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tt 1562
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
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<213> Homo sapiens
<400> 39
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<210> 40
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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atatgaagct accactgtac atctctcttt tccggtgcct gttgagttgc atagaagcac 3060
agttgtgttt attttgtttt tagggttgcc atgggcaatt tccgtgccac ttttaagcag 3120
tgttgcactg tgaagagaat gtaggcaagt ttatttctgg aatggtttct tcttacaatc 3180
agaatagtta ggatgtaata tatttttggg tgggcattta aagtgaaaag gtacatattt 3240
acatagacac aggtgataat gtatctatgt aaatgccttt tgattctgca actgcaggat 3300
actctcatca aagacacaga taaaaagcct ctgtgtttcc aaggccttgc cctacaccta 3360
acacataata tgtccaaatg gatgaagagg aggcaaggac aaggatgtga tgacaaaaca 3420
ttctgttatg cacttgtagc atttatgttt cttcctgggg gattttataa tactaaaaga 3480
atcataatat aaagagatga ttaaaaaaaa aatactgccg ggcacggtgg ctcatgcctg 3540
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cagcctgacc aacatggaga aaccctgtct ctaccaaaca tacaaaatta gccggggatg 3660
gtggcgcatg cctataatcc cagctactcg ggagtctgag gcagaagaac cgcttgaacc 3720
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gagtgaaact ccatctcaaa aaaataaaaa taaaataagt aagtaatacc taaaattctg 3840
caaccttcat tttactatag atggttgaag attatattac ttcttaattg ttttagcctt 3900
gttattgctt cattacttca tggttgttga gtacagatgc tcagtaatca taacctatga 3960
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gttttggctt tgaattttct ttactgaata ttttggatca agaacactag atgagaaacc 4080
tgttcaactc tgttcttttt ttttttttta actccactgt atttattacc tgtttttgtt 4140
ttttttgttt gtttgttttt gatgtgcata tagaccaaga tgtggtaaat ttaaatggca 4200
gatgtttttg atgtggtaca tttaagggag agaaagcagt ttaaagagca gggtgaaaaa 4260
tccaacaaga ctccatcgag agtttctgag ctctcccatc aggggccagt cctcctttcc 4320
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ccagaatgaa tgaattgaat tgaaagggag gagtgatggt ggaaaaaaaa acaagtcaat 7320
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cattccaggt actcaggatg aatggtttga ggactggtct gaattcttca aaggtttcag 7680
ctgtattaac attctccatc taataaactt tatcttgtca ttgca 7725
<210> 42
<211> 4033
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
cggcggccgc ggggcccggc gggcgcgacg ctgcctcctc accggcgcag gctaggaggg 60
ggcggcctga gtgccgtagc cgagccgggg ctggagcgcg cggtctgacc tacgagaaac 120
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cacaaactgc aatgtgtgat cttgtgacag gcctgaggcc ctgggcacag tgacggtggc 780
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tattatttta ttaaaggggt ctgggctcac tgcctggtga agtttcaagt gttcagcaga 1260
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<210> 43
<211> 2960
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
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<212> DNA
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<400> 44
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actctgcctt caggaacacg ggtctgtaga gggtctgctg gagacgcctg aaagacagtt 1500
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gtgagcctgg gtgagttctg gggagagacc tgatgtgcgt actgcctgtg aaaatctgac 2040
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<210> 45
<211> 4827
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
gaagggcaac acggggacct tgaagcgggg tcgcggcggc gccccagccc gggccaggga 60
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cggggtgctg aaacagcccg gggaagtaga gccgcctccg gggagcccaa ccagccgaac 240
gccgccggcg tcagcagcct tgcgcggcca cagcatgacc gctcgcggcc tggcccttgg 300
cctcctcctg ctgctactgt gtccagcgca ggtgttttca cagtcctgtg tttggtatgg 360
agagtgtgga attgcatatg gggacaagag gtacaattgc gaatattctg gcccaccaaa 420
accattgcca aaggatggat atgacttagt gcaggaactc tgtccaggat tcttctttgg 480
caatgtcagt ctctgttgtg atgttcggca gcttcagaca ctaaaagaca acctgcagct 540
gcctctacag tttctgtcca gatgtccatc ctgtttttat aacctactga acctgttttg 600
tgagctgaca tgtagccctc gacagagtca gtttttgaat gttacagcta ctgaagatta 660
tgttgatcct gttacaaacc agacgaaaac aaatgtgaaa gagttacaat actacgtcgg 720
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tgacaaggcc ctgggactcc tgtgtgggaa ggacgctgac gcctgtaatg ccaccaactg 840
gattgaatac atgttcaata aggacaatgg acaggcacct tttaccatca ctcctgtgtt 900
ttcagatttt ccagtccatg ggatggagcc catgaacaat gccaccaaag gctgtgacga 960
gtctgtggat gaggtcacag caccatgtag ctgccaagac tgctctattg tctgtggccc 1020
caagccccag cccccacctc ctcctgctcc ctggacgatc cttggcttgg acgccatgta 1080
tgtcatcatg tggatcacct acatggcgtt tttgcttgtg ttttttggag cattttttgc 1140
agtgtggtgc tacagaaaac ggtattttgt ctccgagtac actcccatcg atagcaatat 1200
agctttttct gttaatgcaa gtgacaaagg agaggcgtcc tgctgtgacc ctgtcagcgc 1260
agcatttgag ggctgcttga ggcggctgtt cacacgctgg gggtctttct gcgtccgaaa 1320
ccctggctgt gtcattttct tctcgctggt cttcattact gcgtgttcgt caggcctggt 1380
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catccgggcc cctctcactg acaaacacat ttaccagcca tacccttcgg gagctgatgt 1560
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ggcccctctt tcaccgtata acacgaactg caccattttg agtgtgttaa attacttcca 1740
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ccacacgcac tttctgtact gcgtacgggc tcctgcctct ctgaatgata caagtttgct 1860
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cattgacttt cttctgcaga ttacctgttt cgtgagtctc ttggggttag acattaaacg 2640
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cgtccaggcc tcagagagct gtttgtttcg cttcttcaaa aactcctatt ctccacttct 2760
gctaaaggac tggatgagac caattgtgat agcaatattt gtgggtgttc tgtcattcag 2820
catcgcagtc ctgaacaaag tagatattgg attggatcag tctctttcga tgccagatga 2880
ctcctacatg gtggattatt tcaaatccat cagtcagtac ctgcatgcgg gtccgcctgt 2940
gtactttgtc ctggaggaag ggcacgacta cacttcttcc aaggggcaga acatggtgtg 3000
cggcggcatg ggctgcaaca atgattccct ggtgcagcag atatttaacg cggcgcagct 3060
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ttacataggg ccatcagtaa ataaagccaa aagttgtgcc actgaagagc gatacaaagg 4080
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tgtctaaggg tcggtcggtt taccactgga cgggtgctgc atcggcaagg ccaagttgaa 4200
caccggatgg tgccaaccat cggttgtttg gcagcagctt tgaacgtagc gcctgtgaac 4260
tcaggaatgc acagttgact tgggaagcag tattactaga tctggaggca accacaggac 4320
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aggcctcatt agagcttggt ctccaaaaat ctgtttgaaa aaagcaacat gttcttcaca 4680
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aaagaaagca tctcgtaggt gtgtctactg ggttttaact tatttttctt taataaaata 4800
cattgttttc ctaaaaaaaa aaaaaaa 4827
<210> 46
<211> 2393
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
attcttctat tagataacag tagctattta aatacttctg cagaagctca catattttta 60
gtttgttgaa gttcgtgact gcttcactct ctcattctta gcttgaattt ggaaatgact 120
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cttttttttt tgtctggctt ctttcacttt gcataattat tttgagattc atatgtctcc 2220
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ccacaattca tttacccatt tacttgttga tgacatttgg gttgttttag ttttgggata 2340
ttacaaataa agctgctgtg aacatttgtg tacaagaaaa aaaaaaaaaa aaa 2393
<210> 47
<211> 1945
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
ataaatttga gtcagcacca gcgacagctc tgcagtcctc ctatgtggta ctgatcaggt 60
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1945
<210> 48
<211> 2091
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 48
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gcctttcgtc ctcaagggcg aggccactcc ccccccgcga gttccatgcc ccctagaggg 120
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<213> Homo sapiens
<400> 49
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ggtccccttc cagtccagcc accaagagtc cacttgtccc gggcttccac ctggctgaca 3120
ggaagaattt ctgagagctg gatgtgcatg ccctgtggac gaaggtacag ctcgcctgcc 3180
tgccccaatc ccagccccga caatcacatg cagctgactc ggacactggc cttgggaaca 3240
atgttcgaga gaacacttgc cccttgactg taggagccag aaggggaccc aggtgtgcat 3300
agctctctgt agacattttt acccaaacct gttggtaaag tgcccatctg gtgctcaaga 3360
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<210> 50
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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aaaaaaaaaa aaaaa 1455
<210> 51
<211> 1828
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 51
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<210> 53
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
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<400> 54
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
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aggtttggca ggaagaacgt tctcttcgca accatggctg tacagactgg cttcagcttc 720
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<210> 68
<211> 4797
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
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<210> 69
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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aatccccagg gcagacacac ccccacccag cccctatttg gacctaaact gtgccatttg 3780
aacagtcact tccaagctca gtctaaatga aaccgaaacg tgaccacgca caaaggcagt 3840
cactgcctcg aggggtgcag accgcagaat tttcacagca ggggctcttg gaaccctgga 3900
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<210> 72
<211> 3550
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 72
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<210> 73
<211> 9648
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 73
ggtttgtaat gatagggcgg cagcagcagc agcagcagca gtggtggaac gaggaggtgg 60
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tgcttcccct tagataccaa tttagataac aaacactcat gctttaatgg attataccca 2340
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taaatcctca ttagaacaac cacctgtttc actaataact tacccctgat gagtctatct 2640
aaacatatgc attttaagcc ttcaaattac attatcaaca tgagagaaat caccaacaaa 2700
gaagatgttc aaaataatag tcccatatct gtaatcatat ctacatgcaa tgttagtaat 2760
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ccctatgata tgttgctgga ggtaagaatt tctttcatat tcctattttt tttttcccca 4020
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cccctcactg tcattggagg catctttggg aagaacaacg ccagcccctt tgatgcaccc 1680
tgtcgcacca agaacatcgc ccgggagatt ccaccccagc cctggtacaa gtctactgtc 1740
atccacatga ctgttggagg cttcctgcct ttcaggtatc ctccctttat tccatggcta 1800
ttactgtcag gttcctgacc tcaatttttc ctgtccctac tcatccagta ccctaaccca 1860
acccgttgat ccctggttca gtggtaccat tcagagatca ttaaatggtt cctcctatcc 1920
ccaagcagga ctgagcttga atgatatgag agtgtctcac ttataaagct ctccggagac 1980
atttccccct tcaccttcct ggtttctgac tttaatgcct atggacatca tgtggggttt 2040
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aagtggaata aaatggaaaa aaaa 2124
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 77
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acttttatcc gaaaggttta ctccatcatc tccgtgcagc tgctcatcac tgtggccatc 480
attgctatct tcacctttgt ggaacctgtc agcgcctttg tgaggagaaa tgtggctgtc 540
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 78
acggaaatga aaggagcact tccgggttcg gcaataacct ggagccggcg gcgtaggttg 60
gctctttagg gcttcacccc gaagctccac cttcgctccc gtctttctgg aaacaccgct 120
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<210> 104
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<213> Homo sapiens
<400> 104
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gccagggcac ccagtctgag aacagctgca cccacttccc aggcaacctg cctaacatgc 180
ttcgagatct ccgagatgcc ttcagcagag tgaagacttt ctttcaaatg aaggatcagc 240
tggacaactt gttgttaaag gagtccttgc tggaggactt taagggttac ctgggttgcc 300
aagccttgtc tgagatgatc cagttttacc tggaggaggt gatgccccaa gctgagaacc 360
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taggccgggc gcggtggctc acgcctgtaa tcccagcact ttgggaggct gaggcgggtg 1260
gatcacttga ggtcaggagt tcctaaccag cctggtcaac atggtgaaac cccgtctcta 1320
ctaaaaatac aaaaattagc cgggcatggt ggcgcgcacc tgtaatccca gctacttggg 1380
aggctgaggc aagagaattg cttgaaccca ggagatggaa gttgcagtga gctgatatca 1440
tgcccctgta ctccagcctg ggtgacagag caagactctg tctcaaaaaa taaaaataaa 1500
aataaatttg gttctaatag aactcagttt taactagaat ttattcaatt cctctgggaa 1560
tgttacattg tttgtctgtc ttcatagcag attttaattt tgaataaata aatgtatctt 1620
attcacatc 1629
<210> 105
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide
<400> 105
His His Leu Gly Gly Ala Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10
Claims (50)
- a) 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 물리적 힘을 가하여, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구가 활성화되고 적어도 하나의 분자 마커에 의해 확인가능한 면역자극성 자가 항원-제시 세포로의 분화가 유도되도록 하며, 여기서 상기 적어도 하나의 분자 마커는 면역자극성 항원-제시 세포를 나타내는 것인 단계
를 적어도 포함하는, 체외량의 포유동물 대상체의 혈액 샘플에 함유된 단핵구의 면역자극성 자가 항원-제시 세포로의 분화를 유도하기 위한 방법. - 제1항에 있어서, 상기 면역자극성 자가 항원-제시 세포가 상기 적어도 하나의 분자 마커의 발현 증가에 의해 확인가능한 면역자극성 자가 수지상 세포이며, 여기서 상기 적어도 하나의 분자 마커는 면역자극성 수지상 세포를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포가 면역자극성 수지상 세포를 나타내는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60개의 분자 마커에 의해 확인가능한 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60개가 표 1로부터 선택가능한 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60개가 표 1로부터 선택가능하고, PLAUR, NEU1, CTSB, CXCL16, ICAM1, MSR1, OLR1, SIRPA, TNFRSF1A, TNFSF14, TNFSF9, PMB22, CD40, LAMP3, CD80, CCR7, LOX1, CD83, ADAM 데시신, FPRL2, GPNMB 및/또는 CD86을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포가 GILZ의 발현 증가를 보이지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단핵구가 시토카인을 포함하는 분자 칵테일의 첨가를 필요로 하지 않으면서 활성화되고 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포로의 분화가 유도되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플에, 장치의 유동 챔버를 통해 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을 통과시킴으로써 물리적 힘을 가하며, 상기 장치는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 상기 단핵구에 전단력이 인가되도록 상기 장치의 상기 유동 챔버를 통한 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 유속의 고정된 또는 조절가능한 조정을 허용하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플에, 장치의 유동 챔버를 통해 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을 통과시킴으로써 물리적 힘을 가하며, 상기 장치는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 상기 단핵구에 전단력이 인가되도록 상기 장치의 상기 유동 챔버를 통한 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 유속의 조정을 허용하고, 상기 장치는 추가로 온도 및 광 노출을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 파라미터의 조정을 허용하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단핵구가 활성화된 혈소판 및/또는 혈장 성분과의 상호작용을 통해 활성화되고 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포로의 분화가 유도되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단핵구의 활성화 및 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포로의 분화가 유동 챔버의 디자인 및 치수, 단핵구가 유동 챔버를 통해 통과하는 유속, 단핵구, 혈소판, 혈소판-유래 인자 및/또는 혈장 성분이 유동 챔버를 통해 통과하는 온도, 광에 대한 단핵구의 노출, 단핵구, 혈소판, 혈소판-유래 인자 및/또는 혈장 성분이 유동 챔버를 통해 통과하는 순서, 혈장 성분이 유동 챔버의 표면에 코팅되는 밀도, 혈소판 및/또는 혈소판-유래 인자가 유동 챔버의 표면 및/또는 유동 챔버의 혈장 성분에 부착하는 밀도, 및/또는 단핵구가 유동 챔버의 표면에 부착된 혈소판 및/또는 혈소판-유래 인자 및/또는 혈장 성분에 부착하는 밀도에 의해 영향받을 수 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 통과할 수 있는 유동 챔버를 제공하도록 구성된 장치에 적용하는 단계,
b) 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 내에 포함될 수 있거나 또는 적어도 단핵구를 포함하는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 분리되어 제공될 수 있는 혈소판을 활성화하는 단계,
c) 상기 장치에서 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구에 물리적 힘을 인가함으로써 처리하여, 상기 단핵구가 활성화되고 단계 b)에서 얻어진 상기 활성화된 혈소판에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하는 단계
를 적어도 포함하는 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 통과할 수 있는 유동 챔버를 제공하도록 구성된 장치에 적용하는 단계,
b) 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 포함될 수 있거나 또는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 분리되어 제공될 수 있는 혈장 성분을 통과시키는 단계,
c) 상기 장치에서 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구에 물리적 힘을 인가함으로써 처리하여, 상기 단핵구가 활성화되고 단계 b)에서 얻어진 상기 혈장 성분에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하는 단계
를 적어도 포함하는 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 통과할 수 있는 유동 챔버를 제공하도록 구성된 장치에 적용하는 단계,
b) 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 내에 포함될 수 있거나 또는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 분리되어 제공될 수 있는 혈장 성분을 통과시키는 단계,
c) 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 포함될 수 있거나 또는 적어도 단핵구를 포함하는 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플로부터 분리되어 제공될 수 있는 혈소판을 활성화하는 단계,
d) 상기 장치에서 적어도 단핵구를 포함하는 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액을, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 함유된 단핵구에 물리적 힘을 인가함으로써 처리하여, 상기 단핵구가 활성화되고 단계 b) 및 c)에서 얻어진 상기 활성화된 혈소판 및/또는 혈장 성분에 대한 결합에 의해 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포로의 분화가 유도되도록 하는 단계
를 적어도 포함하는 방법. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 성분채집술에 의해 얻어지지 않는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 상기 포유동물 대상체의 약 10 ml 내지 약 500 ml의 체외 전혈인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 상기 포유동물 대상체의 약 10 ml 내지 약 500 ml의 체외 전혈로부터 백혈구를 단리함으로써 얻어지는 것인 방법.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 상기 포유동물 대상체의 약 10 ml 내지 약 500 ml의 체외 전혈로부터 버피 코트를 단리함으로써 얻어지는 것인 방법.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 혈장 성분을 포함하지 않는 것인 방법.
- 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플이 혈소판을 포함하지 않는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 혈소판이 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액으로부터 분리된 후에 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 상기 장치에 적용되는 것인 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 성분채집술에 의해 얻어지는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 백혈구를 성분채집술에 의해 단리함으로써 얻어지는 것인 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 버피 코트를 성분채집술에 의해 단리함으로써 얻어지는 것인 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 혈장 성분을 포함하지 않는 것인 방법.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 혈소판을 포함하지 않는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 혈소판이 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액으로부터 분리된 후에 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액이 상기 장치에 적용되는 것인 방법.
- 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동 챔버가 약 1 ㎛ 내지 최대 약 400 ㎛의 높이 및 약 1 ㎛ 내지 최대 약 400 ㎛의 폭의 치수를 갖는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 유동 챔버가 약 5 ㎛ 내지 최대 약 300 ㎛까지의 높이 및 약 5 ㎛ 내지 최대 약 300 ㎛까지의 폭의 치수를 갖는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 유동 챔버가 약 10 ㎛ 내지 최대 약 250 ㎛까지의 높이 및 약 10 ㎛ 내지 최대 약 250 ㎛까지의 폭의 치수를 갖는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 유동 챔버가 약 50 ㎛ 내지 최대 약 200 ㎛까지의 높이 및 약 50 ㎛ 내지 최대 약 200 ㎛까지의 폭의 치수를 갖는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 유동 챔버가 약 50 ㎛ 내지 최대 약 100 ㎛까지의 높이 및 약 50 ㎛ 내지 최대 약 100 ㎛까지의 폭의 치수를 갖는 것인 방법.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동 챔버가 약 1 ml 내지 약 50 ml의 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플의 부피를 수용하도록 구성되는 것인 방법.
- 제8항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동 챔버의 재료가 플라스틱이 아닌 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 비-플라스틱 재료가 유리로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제8항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동 챔버의 재료가 플라스틱인 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 플라스틱 재료가 아크릴, 폴리카르보네이트, 폴리에테르이미드, 폴리술폰, 폴리페닐술폰, 스티렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 테플론 또는 임의의 다른 적절한 의료용 등급 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제8항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동 챔버가 광의 투과를 허용하도록 구성되는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 유동 챔버가 UV 광의 투과를 허용하도록 구성되는 것인 방법.
- 제8항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판의 활성화가, 적어도 일부의 상기 혈소판이 상기 체외량의 상기 포유동물 대상체의 혈액 샘플 내에 포함된 혈장 성분과 상호작용할 수 있고 상기 유동 챔버의 표면에 고정되도록 상기 혈장 성분을 상기 유동 챔버의 표면에 배치함으로써 달성되는 것인 방법.
- 제8항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판의 활성화가, 적어도 일부의 상기 혈소판이 피브리노겐, 피브로넥틴, 및 피브리노겐의 감마 성분을 포함하는 군으로부터 선택된 단백질과 상호작용할 수 있고 상기 유동 챔버의 표면에 고정되도록 상기 단백질을 상기 유동 챔버의 표면에 배치함으로써 달성되는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 혈소판의 활성화가, 적어도 일부의 상기 혈소판이 피브로넥틴과 상호작용할 수 있고 상기 유동 챔버의 표면에 고정되도록 상기 피브로넥틴을 상기 유동 챔버의 표면에 배치함으로써 달성되는 것인 방법.
- 제8항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판이 약 0.1 내지 약 10.0 다인/㎝2, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0 다인/㎝2 범위의 전단력 하에 상기 유동 챔버를 통해 통과하는 것인 방법.
- 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단핵구가 약 0.1 내지 약 20.0 다인/㎝2의 전단력을 생성하기 위해 약 10 ml/분 내지 약 200 ml/분의 유속으로 상기 유동 챔버를 통해 통과하는 것인 방법.
- 제10항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판의 활성화가 P-셀렉틴 및/또는 αIIb-β3 인테그린의 발현에 의해 모니터링될 수 있는 것인 방법.
- 제8항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단핵구가 상기 활성화된 혈소판에 결합할 수 있도록 상기 단핵구를 약 0.1 내지 약 10.0 다인/㎝2, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 다인/㎝2의 전단력 하에 상기 유동 챔버를 통해 통과시킴으로써 상기 단핵구가 활성화되고 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포로의 분화가 유도되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 8-MOP와 같은 광활성화가능제 및 UVA의 부재 하에 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 면역자극성 자가 항원-제시 또는 수지상 세포의 형성을 허용하기 위해 활성화된 단핵구를 인큐베이션하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 개체-특이적인, 기능 및 성숙 동기화된 자가 면역자극성 항원-제시 또는 수지상 세포를 얻기 위한 방법.
- 암 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 진균 항원에 대한 면역화에 사용하기 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 자가 면역자극성 수지상 세포.
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