KR20200044873A - 안구 제약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 그 중에서도 특히, 활성제를 포함하는 국소 제약학적 조성물, 이들 국소 제약학적 조성물을 이용하여 눈물 생산을 증가시키기 위한 방법, 그리고 이들 국소 제약학적 조성물을 이용하여 건성안 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

안구 제약학적 조성물

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2017년 8월 24일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/549,872에 우선권을 주장한다.

연방 정부의 후원을 받은 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 관한 권리의 진술

본 발명은 국립보건원에 의해 수여된 보조금 번호 EY13574, DK72517, EB00415, DK35124 및 DK101373; 그리고 UCSF-CTSI Grant UL1 TR000004 하에 정부 지원을 받아 만들어졌다. 정부는 본 발명에서 일정한 권리를 갖는다.

배경

건성안 장애는 특히, 노령 개체군에서 유의미한 건강 관리 부담을 구성한다. 현재 치료 옵션은 인공 눈물, 누점 마개, 그리고 국소 항염증성 약물 시클로스포린 및 리피테그라스트를 포함한다. 참고문헌 1-3. 건성안에서 분비유도 요법의 개발에 대한 설득력 있는 이론적 근거가 있는데, 그 이유는 안구 표면을 씻어내는 누액의 용적을 증가시키는 것이, 하류 염증 반응 및 결과적인 증상을 주동하는 누액 고삼투질농도를 감소시킬 것으로 예측되기 때문이다. 그 중에서도 특히, 당해 분야에서 이런 저런 문제에 대한 해법이 본원에서 설명된다.

요약

본 발명은 눈물 생산을 증가시키기 위한 약 5 마이크로그램 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 건성안 질환을 치료하기 위한 약 5 마이크로그램 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 눈물 생산을 증가시키기 위한 약 2 나노몰 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 건성안 질환을 치료하기 위한 약 2 나노몰 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 눈물 생산을 증가시키기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법을 제공하고; 여기서 치료 효과량은 투여 후 약 1 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상의 양에서 활성제의 농도를 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 건성안 질환을 치료하기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 30 분 내지 약 3 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 10 nM 또는 그 이상의 양에서 활성제의 농도를 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 눈물 생산을 증가시키기 위한 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 하루 1 회 또는 하루 2회 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 건성안 질환을 치료하기 위한 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 하루 1 회 또는 하루 2회 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 약 5 마이크로그램 또는 그 이상의 활성제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소 제약학적 조성물을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 활성제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소 제약학적 조성물을 제공하고; 여기서 상기 조성물은 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 25 나노몰의 농도에서 활성제를 포함하고; 그리고 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 한 방울의 국소 제약학적 조성물을 환자의 눈에 전달하기 위한 점안기를 제공하고; 여기서 점안기는 본원에서 설명된 국소 제약학적 조성물 중에서 어느 것을 포함한다.

본 발명은 본원에서 설명된 점안기를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명은 점안기, 본원에서 설명된 국소 제약학적 조성물 중에서 어느 것을 포함하는 용기, 그리고 사용설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명은 (i) 환자의 안구 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하고; (ii) 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 대조에 비교하고; 그리고 (iii) 만약 개방 회로 경상피 전위차에서 변화가 대조의 것보다 적으면, 환자가 안구 표면 막 수송의 조절인자 또는 세포내 신호전달의 조절인자로 치료되어야 한다는 것을 확인함으로써, 안구 표면 막 수송의 조절인자 또는 세포내 신호전달의 조절인자로 치료를 위한 환자를 확인하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이런 저런 구체예는 본원에서 더욱 상세하게 설명된다.

도면의 간단한 설명
도면과 관련하여, CFTR_작용-K267은 본 발명에서 화합물 A로서 또한 지칭된다.
도 1a-b는 안구 표면 전위차 (PD) 기록 방법의 계통도 (도 1a) 및 사진 (도 1b)을 제공한다. 계측 전극에 연계된 관류 카테터는 내측 안각에 가깝게 안구 표면에 직각으로 정향되었다. 안검은 각막과 결막 노출에 대한 자연 저장소를 창출하였는데, 진공 흡인이 안정된 관류액 용적을 유지시켰다.
도 2a-d는 토끼 안구 표면에서 CFTR_작용- K267에 의한 CFTR 활성화의 전기생리학적 분석을 보여준다. 도 2a는 순차적 용액 교환에 대응하여 대표적인 안구 표면 PD 기록이다. 도 2b는 지시된 조작에 대응하여 PD 변화 (△ PD)의 요약이다 (평균 ± S.E.M., n=16개 눈). 도 2c는 화합물 첨가에 대응하여, 새로이 단리된 토끼 결막낭과 안검 결막에서 대표적인 단락 전류 (Isc) 치수이다. 도 2d는 화합물 첨가에 대응하여, Isc에서 변화 (△ Isc)의 요약이다 (평균 ± S.E.M; n=3).
도 3a-c는 쉬르머 검사에 의해 계측될 때, CFTR_작용-K267이 토끼 안구 표면에서 누액을 증가시킨다는 것을 보여준다. 도 3a는 3 nmol의 CFTR_작용- K267 또는 제제 (0.3% CMC 내포) 대조의 단일 용량 국소 적용 직전에 및 이후 지시된 시점에 계측된 눈물 용적 (mm, 쉬르머 검사에 의해)을 보여준다 (평균 ± S.E.M., 조건마다 8개 눈). 도 3b는 0.75, 1.5 및 6.0 nmol CFTR_작용-K267을 비교하는, 도 3a에서처럼 행위된 연구에서 용량-의존을 보여준다 (조건마다 4개의 눈). 도 3c는 0.3% CMC 대신에 0.665% CMC를 내포하는 제제에 대해, 도 3a에서처럼 행위된 연구에서 제제 점성의 효과를 보여준다 (조건마다 4개의 눈). ^* P < 0.05, ^** P < 0.01, ANOVA, CFTR_작용-K267 대 운반제 치료를 비교.
도 4a-b는 단일 3-nmol 용량의 점적주입 이후에 토끼 누액에서 CFTR_작용-K267 농도를 보여준다. 도 4a는 특정된 농도의 화합물 A를 내포하는 수성 용액의 표준 LC/MS 곡선이다. 도 4b는 누액에서 회수된 CFTR_작용-K267 (피코몰에서, 닫힌 원, 왼쪽 세로축) 및 추론된 농도 (nM에서, 열린 원, 오른쪽 세로축)를 보여준다. 각 포인트는 각 시점에 대한 2개의 눈에서 행위된 계측의 평균이다.
도 5a-5c는 장기 CFTR_작용-K267 투여 모형에서 안구 독성 연구를 보여준다. 토끼는 3 nmol CFTR_작용-K267 (또는 운반제 대조)로 28 일 동안 하루 2회 치료되었다. STT (도 5a), IOP (도 5b), 그리고 중심 각막 두께 (도 5c)가 CFTR_작용-K267 투여의 개시 이전 및 이후 여러 주에서 도표화된다 (평균 ± S.E.M., 8개의 눈). ^** P< 0.01, ANOVA, CFTR_작용-K267 대 운반제 치료를 비교.
도 6a-c. 도면 6a는 이전 및 28 일자에서 촬영된 대표적인 사진을 보여준다. 도 6b는 리사민 그린 염색 점수를 보여준다 (평균 ± S.E.M., 8개의 눈). 도 6c는 28 일자에서 각막과 결막의 H&E 염색을 보여준다. 군마다 2개의 눈에서 행위된 대표적인 섹션. S, 버팀질; CD, 각막 내피. 눈금자: 100 μm (각막), 25 μm (결막).
도 7a-b는 장기 CFTR_작용-K267 투여 (28 일 동안 하루 2회 3 nmol) 이후에 조직 수준을 보여준다. 도 7a는 지시된 조직에서 CFTR_작용- K267에 대해 밝혀진 대표적인 LC/MS 용리 곡선이다. 도 7b는 안구와 안구외 조직에서 CFTR_작용-K267 수준을 보여준다 (평균 ± S.E.M., 8마리 토끼). 수직 파선으로서 도시된 LC/MS 검출 한계.

상세한 설명

"활성제" 또는 "활성제들"은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 구체예에서, "활성제"는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, "활성제"는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, "활성제"는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, "활성제"는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, "활성제"는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, "활성제"는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, "활성제"는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, "활성제"는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, "활성제"는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

활성제의 중량을 참조할 때, 용어 "마이크로그램" 또는 "μg"은 활성제가 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하는 지에 상관없이, 활성제의 유리 염기 형태의 마이크로그램을 지칭한다. 예를 들면, 5 마이크로그램의 화합물 A의 제약학적으로 허용되는 염은 5 마이크로그램의 화합물 A의 유리 염기 형태가 있다는 것을 의미한다.

활성제의 계측의 단위를 참조할 때 용어 "나노몰 (nanomoles)" 또는 "nM" 또는 "나노몰 (nmoles)"은 활성제가 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하는 지에 상관없이, 활성제의 유리 염기 형태의 나노몰을 지칭한다. 예를 들면, 5 나노몰의 화합물 A의 제약학적으로 허용되는 염은 5 나노몰의 화합물 A의 유리 염기 형태가 있다는 것을 의미한다.

"누액" 또는 "눈물들" 또는 "눈물"은 눈을 촉촉하게 하고, 윤활하고, 보호하는데 역할을 하는, 눈의 표면 및 안검 사이에서 누선에 의해 분비된 물 같은 유체를 지칭한다.

"눈물 생산을 증가시키는" 것은 대조에 비하여 환자에서 눈물 생산을 증가시키는 것을 지칭한다. 대조는 치료에 앞서 동일한 환자, 치료되지 않았던 통계학적 환자 군, 또는 치료되지 않았던 상이한 환자일 수 있다. 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 것은 본원에서 설명된 활성제로 치료에 앞서 환자의 눈물 생산과 비교할 때 (또는 다른 대조와 비교할 때) 환자의 눈물 생산을 배가하는 것을 지칭한다. 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 것은 본원에서 설명된 활성제로 치료에 앞서 환자의 눈물 생산과 비교할 때 (또는 다른 대조와 비교할 때) 눈물 생산을 3배로 확대하거나 또는 4배로 확대하는 것을 지칭한다. 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 것은 대조에 비하여 환자에 대한 눈물 생산의 정상 범위 내에까지 또는 당해 분야에서 공지된 적용가능한 표준까지 환자의 눈물 생산을 증가시키는 것을 지칭한다. 눈물 생산을 계측하는 방법은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 예로서, 쉬르머 눈물 검사 I (비마취) 및 II (마취, 국소 0.5% 프로파라카인의 점적주입 후 계측됨)를 포함한다. 만약 환자가 인간이면, 쉬르머 눈물 검사 I에 대한 정상적인 결과는 일반적으로, 약 5 분 후 필터지 상에서 10 mm보다 많은 수분이다. 따라서, 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 것은 쉬르머 눈물 검사 I 이후에 약 5 분 후 필터지 상에서 적어도 10 mm의 수분까지 눈물 생산에서 증가를 지칭한다. 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 것은 쉬르머 눈물 검사 I 이후에 약 5 분 후 필터지 상에서 약 10 mm 내지 약 15 mm의 수분까지 눈물 생산에서 증가를 지칭한다. 만약 환자가 인간이면, 쉬르머 눈물 검사 II에 대한 정상적인 결과는 일반적으로, 약 5 분 후 필터지 상에서 5 mm보다 많은 수분이다. 따라서, 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 것은 쉬르머 눈물 검사 II 이후에 약 5 분 후 필터지 상에서 적어도 5 mm의 수분까지 눈물 생산에서 증가를 지칭한다. 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 것은 쉬르머 눈물 검사 II 이후에 약 5 분 후 필터지 상에서 약 5 mm 내지 약 10 mm의 수분까지 눈물 생산에서 증가를 지칭한다. 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 것은 본원에서 설명된 활성제와 조성물의 투여에 앞서 결과에 비하여, 쉬르머 눈물 검사의 결과를 증가시키는 것을 지칭한다.

"건성안 질환"은 환자가 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 건조를 경험하는 질환이다. 건성안 질환은 눈물 생산의 불충분한 품질 또는 양에 의해 표시된다. 건성안 질환의 예시적인 증상은 자극, 작열, 얼얼함, 방류, 이물감, 눈물흘림, 몽롱함, 또는 2가지 또는 그 이상 증상의 조합을 포함한다. 건성안 질환은 대안으로, 안구건조증, 건성 각결막염, 눈물 불안정 증후군, 또는 누액 각결막염으로서 지칭될 수 있다. 건성안 질환은 약물치료, 고령, 주사비, 안검염, 자가면역 장애 (예를 들면, 쇼그렌 증후군), 당뇨병, 갑상선 장애, 비타민 A 결핍, 환경 조건 (예를 들면, 건조한 또는 바람이 부는 환경), 계절성 알레르기, 일광 노출, 또는 레이저 눈 수술에 의해 유발될 수 있다. 구체예에서, 건성안 질환은 쉬르머 눈물 검사 및/또는 리사민 그린, 로즈 벤갈 및/또는 플루오레세인 염료의 안구 표면 염색 패턴에 의해 진단될 수 있다.

"환자" 및 "치료가 필요한 환자"는 본원에서 설명된 활성제를 투여함으로써 치료될 수 있는 질환으로 고통받거나 또는 이런 질환에 걸리기 쉬운 살아있는 생물체를 지칭한다. 무제한적 실례는 인간, 다른 포유동물, 소, 쥐, 생쥐, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 그리고 다른 비포유류 동물을 포함한다. 구체예에서, 환자는 인간이다. 구체예에서, 환자는 개이다. 구체예에서, 환자는 고양이이다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적인 또는 주관적인 파라미터, 예컨대 감소; 관해; 증상의 축소, 또는 환자를 손상, 병리 또는 장애에 더욱 내성이 되도록 함; 변성 또는 감퇴의 속도에서 늦춤; 또는 환자의 육체적 행복의 향상을 비롯하여, 손상, 질환, 병리 또는 장애의 치료 또는 개선에서 성공의 임의의 증인을 지칭한다. 증상의 치료는 신체 검사의 결과를 비롯한, 객관적인 또는 주관적인 파라미터에 근거될 수 있다. 용어 "치료하는"은 손상, 병리, 장애 또는 질환의 예방을 포함한다. 건성안 질환의 증상을 치료하는 것에 관하여 "치료하는"은 하기를 지칭한다: (i) 한 가지 또는 그 이상의 증상의 심각도 감소; (ii) 한 가지 또는 그 이상의 증상 제거; (iii) 한 가지 또는 그 이상의 증상의 지속 기간 감소; (iv) 한 가지 또는 그 이상의 증상의 재발 또는 개시 예방; 또는 (iv) 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합.

"치료 효과량"은 진술된 목적을 달성하는데 충분한, 예컨대 이것이 투여될 때 의도하는 효과를 달성하는데 (다시 말하면, 눈물 생산을 증가시키는데) 충분한, 건성안 질환을 치료하는데 충분한, 또는 환자에서 건성안 질환의 한 가지 또는 그 이상의 증상을 감소시키는데 충분한 활성제의 양이다. "치료 효과량"은 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 또는 감소에 기여하는데 충분한 활성제의 양이다. 정확한 양은 치료의 목적에 의존할 것이고, 그리고 공지된 기술을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다 (참조: 예를 들면, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 그리고 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). 구체예에서, "치료 효과량"은 본원에서 설명된 양이다.

활성제의 용량은 환자의 요구사항 및 이용된 활성제에 따라서 변할 수 있다. 환자에게 투여되는 용량은 시간의 추이에서 환자에서 유익한 치료 반응을 달성하는데 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한, 임의의 불리한 부작용의 실존, 성격 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 합당한 용량의 결정은 의사의 지식 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 임의선택적으로, 활성제의 최적 용량보다 적은 더욱 적은 용량으로 시작될 수 있다. 그 후에, 용량은 상황 하에 최적 효과가 도달될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 투여량 및 투여 간격은 치료되는 특정 임상적 징후에 효과적인 투여된 활성제의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개체의 질환 상태의 심각도에 비례하는 치료 섭생을 제공할 것이다. 눈물 생산을 증가시키고 건성안 질환을 치료하기 위한 온당한 용량은 본원에서 상세하게 설명된다.

환자에게 투여되는 활성제의 용량과 빈도 (1회/하루, 2회/하루)는 다양한 인자, 예컨대 환자가 다른 질환을 겪는 지의 여부, 그리고 이의 투여 루트; 환자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수 및 식이; 치료되는 질환의 증상의 성격과 정도, 동시 치료의 종류, 치료되는 질환으로부터 합병증 또는 다른 건강-관련된 문제에 따라서 변할 수 있다. 다른 치료 섭생 또는 작용제가 본원에서 설명된 방법 및 활성제와 함께 이용될 수 있다. 확립된 용량 (예를 들면, 빈도 및 지속 기간)의 조정 및 조작은 당업자의 능력 범위 내에 있다. 본원에서 상세하게 논의된 바와 같이, 활성제 및 조성물은 하루 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 구체예에서, 본원에서 설명된 활성제와 조성물은 약 2 주 동안 하루 1회 투여될 수 있다. 구체예에서, 본원에서 설명된 활성제와 조성물은 약 1 개월 동안 하루 1회 투여될 수 있다. 구체예에서, 본원에서 설명된 활성제와 조성물은 약 2 주 동안 하루 2회 투여될 수 있다. 구체예에서, 본원에서 설명된 활성제와 조성물은 약 1 개월 동안 하루 2회 투여될 수 있다.

"주 (week)"는 약 13 일 내지 약 15 일이다. 구체예에서, 주는 14 일이다.

'개월 (month)"은 28 일, 29 일, 30, 일, 또는 31 일이다. 구체예에서, 개월은 28 일이다. 구체예에서, 개월은 30 일이다. 구체예에서, 개월은 31 일이다.

본원에서 설명된 활성제와 조성물은 건성안 질환을 치료하거나 또는 눈물 생산을 증가시키는데 유용한 것으로 공지된 한 가지 또는 그 이상의 다른 약물과 조합으로 이용될 수 있다. 본원에서 설명된 활성제와 조성물은 단독으로는 효과적이지 않을 수도 있지만, 활성제의 효력에 기여할 수 있는 부가적 작용제와 함께 이용될 수 있다. 따라서, 본원에서 설명된 활성제는 환자에서 건성안 장애를 치료하거나 또는 눈물 생산을 증가시키는데 유용한 한 가지 또는 그 이상의 다른 약물과 공동투여될 수 있다. 건성안 장애를 치료하거나 또는 눈물 생산을 증가시키는데 이용되는 예시적인 약물은 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증성 작용제, 콜린성 효현제, 스테로이드, 항생제 등을 포함한다. 예시적인 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이다. 예시적인 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이다. 예시적인 항염증제는 시클로스포린이다. 예시적인 콜린성 효현제는 필로카르핀 및 세비멜린이다. 예시적인 스테로이드는 코르티코스테로이드이다.

"공동투여한다"는 본원에서 설명된 활성제 또는 조성물이 한 가지 또는 그 이상의 추가 요법의 투여와 동시에, 투여에 앞서 (예를 들면, 수 분 또는 수 시간), 또는 투여 후 (예를 들면, 수 분 또는 수 시간) 투여되는 것으로 의미된다. 본원에서 설명된 활성제는 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 또는 공동투여될 수 있다. 공동투여는 개별적으로 또는 조합으로 활성제의 동시적 또는 순차적 투여를 포함하는 것으로 의미된다. 따라서, 제조물은 또한, 원하는 경우에, 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.

공동투여는 두 번째 제약학적 화합물 (예를 들면, 항-건성안 작용제)의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 이내에 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 공동투여가 다른 제약학적 화합물의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 이내에 활성제를 투여하는 것을 포함하는 구체예가 본원에서 예기된다. 공동투여는 활성제 및 다른 제약학적 화합물을 동시에, 거의 동시에 (예를 들면, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30 분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 공동투여는 공동조제에 의해, 다시 말하면, 활성제 및 다른 제약학적 화합물 둘 모두를 포함하는 단일 제약학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다른 구체예에서, 활성제 및 다른 제약학적 화합물은 별개로 조제될 수 있다.

"대조" 또는 "대조 실험"은 이의 보통의 일상적인 의미에 따라서 이용되고, 그리고 실험의 개체 또는 시약이 상기 실험의 절차, 시약, 또는 변수의 생략을 제외하고, 병렬 실험에서처럼 처리되는 실험을 지칭한다. 일부 사례에서, 대조는 실험 효과를 평가하는데 있어서 비교 기준으로서 이용된다.

용어 "조절인자"는 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능 또는 상기 분자의 표적의 물리적 상태를 증가시키거나 또는 감소시키는 조성물을 지칭한다.

용어 "조정한다"는 이의 보통의 일상적인 의미에 따라서 이용되고, 그리고 한 가지 또는 그 이상의 성질을 변화시키는 또는 변경하는 행위를 지칭한다. "조정"은 한 가지 또는 그 이상의 성질을 변화시키는 또는 변경하는 과정을 지칭한다. 예를 들면, 표적 단백질의 조절인자는 표적 분자의 성질 또는 기능, 또는 표적 분자의 양을 증가시키거나 또는 감소시킴으로써 변화시킨다. 질환의 조절인자는 표적화된 질환의 증상, 원인, 또는 특징을 감소시킨다.

"제약학적으로 허용되는 부형제" 및 "제약학적으로 허용되는 담체"는 환자에게 활성제의 투여 및 환자에 의한 흡수를 보조하고, 그리고 본원에서 설명된 조성물 내에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 예시적인 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매 등을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 부형제의 다른 무제한적 실례는 물, NaCl, 통상의 식염수 용액, 유산화된 링거액, 통상의 수크로오스, 통상의 글루코오스, 결합제, 충전제, 붕괴제, 윤활제, 코팅, 감미료, 풍미제, 염 용액 (예를 들면, 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스, 아밀로오스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘, 착색제 등을 포함한다. 이런 제조물은 살균될 수 있고, 그리고 원하는 경우에, 다른 제약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정제, 침윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.

"안정제"는 본원에서 설명된 활성제의 성질을 유지하고 및/또는 본원에서 설명된 활성제의 물리적 또는 화학적 분해를 지연시키거나 또는 예방하는 제약학적으로 허용되는 부형제를 지칭한다. 예시적인 안정제는 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드로멜로오스, 덱스트란 등을 포함한다.

"조용매"는 활성제의 용해도를 증가시키거나, 유지하거나, 또는 연장할 수 있는 제약학적으로 허용되는 부형제를 지칭한다. 예시적인 조용매는 소르비톨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 등을 포함한다.

"투여하는"은 환자의 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에 본원에서 설명된 활성제와 조성물의 국소 투여를 의미한다. 구체예에서, 국소 투여는 눈의 결막에 국소 투여이다. 구체예에서, 국소 투여는 눈의 결막낭에 국소 투여이다. 구체예에서, 국소 투여는 눈의 결막 및 눈의 결막낭에 국소 투여이다. 본원에서 설명된 활성제와 조성물은 액체 제제로서 국소 전달될 수 있다. 구체예에서, 국소 액체 제제는 용액이다. 구체예에서, 국소 액체 제제는 수성 용액이다. 구체예에서, 국소 액체 제제는 현탁액이다. 구체예에서, 국소 액체 제제는 유제이다.

"용액"은 화학과 생물학 분야에서 이용되는 바와 같은 보통의 일상적인 의미를 갖고, 그리고 활성제가 적합한 용매 (예를 들면, 수성 용매, 유기 용매)에서 용해되는 제제를 지칭한다.

"현탁액"은 화학과 생물학 분야에서 이용되는 바와 같은 보통의 일상적인 의미를 갖고, 그리고 불용성 활성제가 적합한 용매 (예를 들면, 수성 용매, 유기 용매)에서 분산되는 제제를 지칭한다.

"유제"는 화학과 생물학 분야에서 이용되는 바와 같은 보통의 일상적인 의미를 갖고, 그리고 2가지 또는 그 이상의 비혼성 액체를 지칭하는데, 여기서 한 가지 액체가 다른 액체 전역에서 균일하게 분산된다. 활성제는 어느 한쪽 또는 양쪽 비혼성 액체 내에 존재할 수 있다.

"미소화된"은 약 25 마이크론 또는 그 이하의 입자 크기 분포 D90을 갖는 활성제, 또는 약 1 마이크론 내지 약 25 마이크론의 입자 크기 범위를 지칭한다. 구체예에서, 활성제의 미소화된 입자는 약 20 마이크론 또는 그 이하, 또는 약 15 마이크론 또는 그 이하, 또는 약 10 마이크론 또는 그 이하의 입자 크기 분포 D90을 갖는다. 구체예에서, 활성제의 미소화된 입자는 약 1 마이크론 내지 약 20 마이크론, 또는 약 2 마이크론 내지 약 15 마이크론, 또는 약 2 마이크론 내지 약 10 마이크론의 입자 크기 범위를 갖는다. 제약학적 화합물을 미소화하는 방법은 전통적이고 제약 화학의 분야에서 널리 공지된다.

치료 방법

본 발명은 눈물 생산을 증가시키기 위한 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 하루 1 회 또는 하루 2회 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 활성제는 미소화된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막낭에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 1회 투여된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 2회 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 14 일 동안 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 1 개월 동안 투여된다. 구체예에서, 상기 방법은 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증제, 콜린성 효현제, 스테로이드, 항균제, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이고; 여기서 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이고; 여기서 항염증제는 시클로스포린이고; 여기서 콜린성 효현제는 필로카르핀 또는 세비멜린이고; 그리고 여기서 스테로이드는 코르티코스테로이드이다. 구체예에서, 환자는 인간이다. 구체예에서, 환자는 눈에서 대조의 것보다 낮은 개방 회로 경상피 전위차를 갖는다. 구체예에서, 상기 방법은 환자의 눈의 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하고, 그리고 결과를 대조에 비교하는 것을 더욱 포함한다.

본 발명은 건성안 질환을 치료하기 위한 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 하루 1 회 또는 하루 2회 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 본 발명은 건성안 질환의 증상을 치료하기 위한 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 하루 1 회 또는 하루 2회 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환의 증상을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 활성제는 미소화된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막낭에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 1회 투여된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 2회 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 14 일 동안 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 1 개월 동안 투여된다. 구체예에서, 상기 방법은 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증제, 콜린성 효현제, 스테로이드, 항균제, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이고; 여기서 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이고; 여기서 항염증제는 시클로스포린이고; 여기서 콜린성 효현제는 필로카르핀 또는 세비멜린이고; 그리고 여기서 스테로이드는 코르티코스테로이드이다. 구체예에서, 환자는 인간이다. 구체예에서, 환자는 눈에서 대조의 것보다 낮은 개방 회로 경상피 전위차를 갖는다. 구체예에서, 상기 방법은 환자의 눈의 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하고, 그리고 결과를 대조에 비교하는 것을 더욱 포함한다.

본 발명은 눈물 생산을 증가시키기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 활성제는 미소화된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막낭에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 1회 투여된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 2회 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 14 일 동안 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 1 개월 동안 투여된다. 구체예에서, 상기 방법은 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증제, 콜린성 효현제, 스테로이드, 항균제, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이고; 여기서 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이고; 여기서 항염증제는 시클로스포린이고; 여기서 콜린성 효현제는 필로카르핀 또는 세비멜린이고; 그리고 여기서 스테로이드는 코르티코스테로이드이다. 구체예에서, 환자는 인간이다. 구체예에서, 환자는 눈에서 대조의 것보다 낮은 개방 회로 경상피 전위차를 갖는다. 구체예에서, 상기 방법은 환자의 눈의 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하고, 그리고 결과를 대조에 비교하는 것을 더욱 포함한다.

본원에서 설명된 눈물 생산을 증가시키는 방법의 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성제의 치료 효과량을 포함하고; 여기서 활성제의 치료 효과량은 약 1 마이크로그램 또는 그 이상이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 1 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 75 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 20 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 15 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 8 마이크로그램 내지 약 12 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 10 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본원에서 설명된 눈물 생산을 증가시키는 방법의 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성제의 치료 효과량을 포함하고; 여기서 치료 효과량은 약 2 나노몰 또는 그 이상이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 100 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 75 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 50 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 25 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 15 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 10 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 5 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 3 나노몰이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 건성안 질환을 치료하기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 본 발명은 건성안 질환의 증상을 치료하기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환의 증상을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막낭에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 1회 투여된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 2회 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 14 일 동안 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 1 개월 동안 투여된다. 구체예에서, 상기 방법은 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증제, 콜린성 효현제, 스테로이드, 항균제, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이고; 여기서 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이고; 여기서 항염증제는 시클로스포린이고; 여기서 콜린성 효현제는 필로카르핀 또는 세비멜린이고; 그리고 여기서 스테로이드는 코르티코스테로이드이다. 구체예에서, 환자는 인간이다. 구체예에서, 환자는 눈에서 대조의 것보다 낮은 개방 회로 경상피 전위차를 갖는다. 구체예에서, 상기 방법은 환자의 눈의 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하고, 그리고 결과를 대조에 비교하는 것을 더욱 포함한다.

본원에서 설명된 건성안 질환을 치료하는 방법의 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성제의 치료 효과량을 포함하고; 여기서 치료 효과량은 약 1 마이크로그램 또는 그 이상이다. 본원에서 설명된 건성안 질환의 증상을 치료하는 방법의 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성제의 치료 효과량을 포함하고; 여기서 치료 효과량은 약 1 마이크로그램 또는 그 이상이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 또는 그 이상이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 1 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 75 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 20 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 15 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 8 마이크로그램 내지 약 12 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 10 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본원에서 설명된 건성안 질환을 치료하는 방법의 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성제의 치료 효과량을 포함하고; 여기서 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 또는 그 이상이다. 본원에서 설명된 건성안 질환의 증상을 치료하는 방법의 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성제의 치료 효과량을 포함하고; 여기서 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 또는 그 이상이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 100 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 75 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 50 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 25 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 15 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 10 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 2 나노몰 내지 약 5 나노몰이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 3 나노몰이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 눈물 생산을 증가시키기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법을 제공하고; 여기서 치료 효과량은 투여 후 약 1 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상의 양에서 활성제의 농도를 제공하고; 그리고 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 활성제는 미소화된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막낭에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 1회 투여된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 2회 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 14 일 동안 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 1 개월 동안 투여된다. 구체예에서, 상기 방법은 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증제, 콜린성 효현제, 스테로이드, 항균제, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이고; 여기서 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이고; 여기서 항염증제는 시클로스포린이고; 여기서 콜린성 효현제는 필로카르핀 또는 세비멜린이고; 그리고 여기서 스테로이드는 코르티코스테로이드이다. 구체예에서, 환자는 인간이다. 구체예에서, 환자는 눈에서 대조의 것보다 낮은 개방 회로 경상피 전위차를 갖는다. 구체예에서, 상기 방법은 환자의 눈의 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하고, 그리고 결과를 대조에 비교하는 것을 더욱 포함한다.

본원에서 설명된 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법의 구체예에서, 치료 효과량은 투여 후 약 1 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 30 분 내지 약 3 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 10 nM 또는 그 이상, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 5,000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 8 시에 약 10 nM 내지 약 2,000 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 2,000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 8 시에 약 25 nM 내지 약 1,000 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 1,500 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 5 시 내지 약 7 시에 약 50 nM 내지 약 500 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 750 nM 내지 약 1,250 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 5 시 내지 약 7 시에 약 50 nM 내지 약 200 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 2 시에 약 1000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 6 시에 약 100 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 건성안 질환을 치료하기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여함으로써 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 30 분 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상의 양에서 활성제의 농도를 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 활성제는 미소화된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 제약학적 조성물을 눈의 결막낭에 국소 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 1회 투여된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 2회 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 14 일 동안 투여된다. 구체예에서, 조성물은 약 1 개월 동안 투여된다. 구체예에서, 상기 방법은 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증제, 콜린성 효현제, 스테로이드, 항균제, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이고; 여기서 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이고; 여기서 항염증제는 시클로스포린이고; 여기서 콜린성 효현제는 필로카르핀 또는 세비멜린이고; 그리고 여기서 스테로이드는 코르티코스테로이드이다. 구체예에서, 환자는 인간이다. 구체예에서, 환자는 눈에서 대조의 것보다 낮은 개방 회로 경상피 전위차를 갖는다. 구체예에서, 상기 방법은 환자의 눈의 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하고, 그리고 결과를 대조에 비교하는 것을 더욱 포함한다.

본원에서 설명된 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법의 구체예에서, 치료 효과량은 투여 후 약 1 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 30 분 내지 약 3 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 10 nM 또는 그 이상, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 5,000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 8 시에 약 10 nM 내지 약 2,000 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 2,000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 8 시에 약 25 nM 내지 약 1,000 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 1,500 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 5 시 내지 약 7 시에 약 50 nM 내지 약 500 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 750 nM 내지 약 1,250 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 5 시 내지 약 7 시에 약 50 nM 내지 약 200 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 2 시에 약 1000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 6 시에 약 100 nM, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두의 양에서 활성제의 농도를 제공한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

제약학적 조성물

본 발명은 활성제의 치료 효과량 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소 제약학적 조성물을 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 활성제는 미소화된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다.

본원에서 설명된 국소 제약학적 조성물의 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 1 마이크로그램 또는 그 이상이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 또는 그 이상이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 1 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 75 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 20 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 5 마이크로그램 내지 약 15 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 8 마이크로그램 내지 약 12 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제의 치료 효과량은 약 10 마이크로그램이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 활성제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소 제약학적 조성물을 제공하고; 여기서 조성물은 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 25 나노몰의 농도에서 활성제를 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다.

구체예에서, 본원에서 설명된 국소 제약학적 조성물은 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 50 나노몰의 농도에서 활성제를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 25 나노몰의 농도에서 활성제를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 20 나노몰의 농도에서 활성제를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 15 나노몰의 농도에서 활성제를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 0.5 mL당 약 2 나노몰 내지 약 10 나노몰의 농도에서 활성제를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 0.5 mL당 약 2 나노몰 내지 약 5 나노몰의 농도에서 활성제를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 0.5 mL당 약 2 나노몰 내지 약 4 나노몰의 농도에서 활성제를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 0.5 mL당 약 3 나노몰의 농도에서 활성제를 포함한다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 한 방울의 국소 제약학적 조성물을 환자의 눈에 전달하기 위한 점안기를 제공하고; 여기서 점안기는 활성제를 포함하는 국소 조성물을 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다.

당해 분야에서 공지된 임의의 점안기가 본원에서 설명된 화합물과 조성물을 국소 투여하는데 이용될 수 있다. 구체예에서, 점안기는 약 1 방울 내지 약 50 방울의 본원에서 설명된 제약학적 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다. 구체예에서, 점안기는 약 1 방울 내지 약 25 방울의 본원에서 설명된 제약학적 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다. 구체예에서, 점안기는 약 1 방울 내지 약 20 방울의 본원에서 설명된 제약학적 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다. 구체예에서, 점안기는 약 1 방울 내지 약 15 방울의 본원에서 설명된 제약학적 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다. 구체예에서, 점안기는 약 1 방울 내지 약 10 방울의 본원에서 설명된 제약학적 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다. 구체예에서, 점안기는 1 내지 5 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다. 구체예에서, 점안기는 1 내지 4 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다. 구체예에서, 점안기는 1 내지 3 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다. 구체예에서, 점안기는 1 또는 2 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는다.

"방울 (drop)"은 본원에서 설명된 용량 (예를 들면, 5 마이크로그램 또는 그 이상; 2 나노몰 또는 그 이상) 및 투약 섭생 (예를 들면, 하루 1회 또는 2회)에서 투여될 때 본원에서 설명된 화합물의 치료 효과량을 제공할 수 있는 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 용적일 것이다. 구체예에서, 방울은 약 10 μL 내지 약 100 μL의 용적을 갖는다. 구체예에서, 방울은 약 20 μL 내지 약 90 μL의 용적을 갖는다. 구체예에서, 방울은 약 30 μL 내지 약 80 μL의 용적을 갖는다. 구체예에서, 방울은 약 40 μL 내지 약 70 μL의 용적을 갖는다. 구체예에서, 방울은 약 50 μL 내지 약 85 μL의 용적을 갖는다. 구체예에서, 방울은 약 30 μL 내지 약 65 μL의 용적을 갖는다. 구체예에서, 방울은 약 40 μL 내지 약 60 μL의 용적을 갖는다. 구체예에서, 방울은 약 55 μL 내지 약 65 μL의 용적을 갖는다.

본 발명은 본원에서 설명된 점안기를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 본원에서 설명된 조성물의 투여를 위해 환자에 의해 편의하게 이용될 수 있는 수많은 점안기를 내포할 수 있다. 일반적으로, 키트는 투약 섭생의 빈도에 부합하는 양의 점안기를 내포할 것이다. 구체예에서, 키트는 치료 섭생의 지속 기간 동안 재사용될 수 있는 1개의 점안기를 내포할 것이다. 구체예에서, 키트는 1 주의 치료 동안 단일 이용 점안기를 제공하는데 충분한 7개의 점안기를 내포할 것이다. 구체예에서, 키트는 14개의 점안기를 내포할 것이다. 구체예에서, 키트는 28개의 점안기를 내포할 것이다. 구체예에서, 키트는 56개의 점안기를 내포할 것이다.

본 발명은 점안기, 활성제를 포함하는 국소 제약학적 조성물을 포함하는 용기, 그리고 사용설명서를 포함하는 키트를 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 활성제는 미소화된다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다.

키트는 본원에서 설명된 조성물의 투여를 위해 환자에 의해 편의하게 이용될 수 있는 수많은 점안기 및 제약학적 조성물을 수용하는 수많은 용기를 내포할 수 있다. 일반적으로, 키트는 투약 섭생의 빈도에 부합하는 양의 점안기 및 용기를 내포할 것이다. 구체예에서, 키트는 1개의 점안기 및 1개의 용기를 포함할 것이고; 여기서 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다. 구체예에서, 키트는 2개의 점안기 및 1개의 용기를 포함할 것이고; 여기서 용기는 조성물의 2회 분량을 포함한다. 구체예에서, 키트는 2개의 점안기 및 2개의 용기를 포함할 것이고; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다. 구체예에서, 키트는 7개의 점안기 및 7개의 용기를 포함할 것이고; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다. 구체예에서, 키트는 14개의 점안기 및 7개의 용기를 포함할 것이고; 여기서 각 용기는 조성물의 2회 분량을 포함한다. 구체예에서, 키트는 14개의 점안기 및 14개의 용기를 포함할 것이고; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

양상에서, 본 발명은 안구 표면 막 수송의 조절인자로 치료를 위한 환자를 확인하는 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (i) 환자의 안구 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하는 단계; (ii) 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 대조에 비교하는 단계; 그리고 (iii) 만약 개방 회로 경상피 전위차에서 변화가 대조의 것보다 적으면, 환자가 안구 표면 막 수송의 조절인자로 치료되어야 한다는 것을 확인하는 단계.

양상에서, 본 발명은 안구 표면 막 수송의 조절인자로 치료를 위한 환자를 확인하는 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (i) 환자의 안구 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하는 단계; (ii) 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 대조에 비교하는 단계; (iii) 만약 개방 회로 경상피 전위차에서 변화가 대조의 것보다 적으면, 환자가 안구 표면 막 수송의 조절인자로 치료되어야 한다는 것을 확인하는 단계; 그리고 (iv) 안구 표면 막 수송의 조절인자의 치료 효과량으로 환자를 치료하는 단계.

환자의 안구 표면에서 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하기 위한 예시적인 단계는 본원의 실시예에서 설명된다. 구체예에서, 상기 방법은 높은-임피던스 전압계를 이용한 전위차의 연속 계측 동안 일련의 상이한 용액으로 안구 표면의 관류를 수반한다. 탈분극 또는 과다분극을 유발하는 화합물을 내포하는 용액은 안구 표면 막 수송의 조절인자로서 확인될 수 있다. 대조에 비하여 계측의 기준선 크기가 더욱 낮다는 것은 안구 표면 막 수송을 조정하는 화합물의 능력이 더욱 크다는 것을 지시할 수 있는데, 이것은 눈물 생산을 증가시키고 건성안 질환을 치료하는데 더욱 유효할 화합물을 확인한다. 구체예에서, 안구 표면 막 수송의 조절인자는 안구 표면 막 수송을 활성화시키거나 또는 증가시킨다. 구체예에서, 안구 표면 막 수송의 조절인자는 CFTR 효현제, 예컨대 본원에서 설명된 화학식 (I)의 화합물이다.

구체예에서, 안구 표면 막 수송은 이온 전달체이다. 구체예에서, 이온 전달체는 염화물 전달체, 칼륨 전달체, 또는 중탄산염 전달체이다. 구체예에서, 안구 표면 막 수송은 생체분자 전달체이다. 구체예에서, 생체분자 전달체는 글루코오스 전달체 또는 요소 전달체이다. 구체예에서, 상기 방법은 안구 표면 막 수송의 조절인자의 치료 효과량으로 환자를 치료하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 안구 표면 막 수송의 조절인자는 CFTR 효현제, 칼슘-활성화된 염화물 통로 활성인자, 또는 상피 나트륨 통로 (ENaC) 저해제이다. 구체예에서, 안구 표면은 각막이다. 구체예에서, 안구 표면은 결막이다.

구체예에서, 안구 표면 막 수송의 조절인자는 활성제를 포함하는 제약학적 조성물이고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다. 구체예에서, 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다. 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다. 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다.

본 발명은 세포내 신호전달의 조절인자로 치료를 위한 환자를 확인하는 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (i) 환자의 안구 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하는 단계; (ii) 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 대조에 비교하는 단계; 그리고 (iii) 만약 개방 회로 경상피 전위차에서 변화가 대조의 것보다 적으면, 환자가 세포내 신호전달의 조절인자로 치료되어야 한다는 것을 확인하는 단계. 구체예에서, 세포내 신호전달의 조절인자는 cAMP, cGMP, 또는 칼슘 신호전달이다. 구체예에서, 상기 조절인자는 세포내 신호전달을 직접적으로 조정한다. 구체예에서, 상기 조절인자는 세포내 신호전달을 간접적으로 조정한다. 구체예에서, 안구 표면은 각막 또는 결막이다.

화합물

구체예에서, 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

(I).

화학식 (I)의 화합물에서, R¹은 (i) 수소이거나, (ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하거나; 또는 (iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다. 구체예에서, R¹은 수소이다. 구체예에서, R¹ 및 R⁶은 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다. 구체예에서, R¹ 및 R⁹는 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다. 구체예에서, R¹은 (i) 수소이거나, (ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하거나; 또는 (iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다. 구체예에서, R¹은 (i) 수소이거나, 또는 (ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다. 구체예에서, 치환된 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬에 대한 치환체는 "치환체" (예를 들면, 치환체 기)의 정의에서 진술된다. 구체예에서, 치환된 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬에 대한 치환체는 "크기-한정된 치환체" (예를 들면, 크기-한정된 치환체 기)의 정의에서 진술된다. 구체예에서, 치환된 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬에 대한 치환체는 "저급 치환체" (예를 들면, 저급 치환체 기)의 정의에서 진술된다. 구체예에서, 치환된 C₈-C₁₀ 헤테로아릴에 대한 치환체는 "치환체" (예를 들면, 치환체 기)의 정의에서 진술된다. 구체예에서, 치환된 C₈-C₁₀ 헤테로아릴에 대한 치환체는 "크기-한정된 치환체" (예를 들면, 크기-한정된 치환체 기)의 정의에서 진술된다. 구체예에서, 치환된 C₈-C₁₀ 헤테로아릴에 대한 치환체는 "저급 치환체" (예를 들면, 저급 치환체 기)의 정의에서 진술된다.

화학식 (I)의 화합물에서, R²는 C₂-C₄ 할로알킬이다.

화학식 (I)의 화합물에서, R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 (I)의 화합물에서, R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 (I)의 화합물에서, R⁶은 (i) 수소이거나, 또는 (ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다. 구체예에서, R⁶은 수소이다. 구체예에서, R¹ 및 R⁶은 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다.

화학식 (I)의 화합물에서, R⁹는 (i) 수소이거나, 또는 (ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다. 구체예에서, R⁹는 수소이다. 구체예에서, R¹ 및 R⁹는 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 (예를 들면, 치환체 기를 갖는) 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성한다.

구체예에서, 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

(II).

화학식 (II)의 화합물에서, R¹ 및 R⁶ 또는 R¹ 및 R⁹는 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶ 또는 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이다. 구체예에서, R¹ 및 R⁶은 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이다. 구체예에서, R¹ 및 R⁹는 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이다. 구체예에서, X1 및 X2는 둘 모두 산소, 질소, 또는 황인 것은 아니다. 구체예에서, X1은 -N=이고 X2는 -S-이다. 구체예에서, X1은 -S-이고 X2는 -N=이다. 구체예에서, X₁은 -N=이고 X₂는 -O-이다. 구체예에서, X1은 -O-이고 X2는 -S-이다.

화학식 (II)의 화합물에서, R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이다. 구체예에서, R²는 -CH(CF₃)₂이다. 구체예에서, R²는 -CH₂CF₂CF₂H이다.

화학식 (II)의 화합물에서, R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 구체예에서, R³은 수소이다. 구체예에서, R³은 메틸이다. 구체예에서, R³은 에틸이다.

화학식 (II)의 화합물에서, R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 구체예에서, R⁴는 수소이다. 구체예에서, R⁴는 메틸이다. 구체예에서, R⁴는 에틸이다.

화학식 (II)의 화합물에서, R⁶은 (i) 수소이거나, 또는 (ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이다. 구체예에서, R⁶은 수소이다. 구체예에서, R¹ 및 R⁶은 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이다.

화학식 (II)의 화합물에서, R⁹는 (i) 수소이거나, 또는 (ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이다. 구체예에서, R⁹는 수소이다. 구체예에서, R¹ 및 R⁹는 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이다.

구체예에서, 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

(III).

화학식 (III)의 화합물에서, R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이다. 구체예에서, R²는 -CH(CF₃)₂이다. 구체예에서, R²는 -CH₂CF₂CF₂H이다.

화학식 (III)의 화합물에서, R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 구체예에서, R³은 수소이다. 구체예에서, R³은 메틸이다. 구체예에서, R³은 에틸이다.

화학식 (III)의 화합물에서, R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 구체예에서, R⁴는 수소이다. 구체예에서, R⁴는 메틸이다. 구체예에서, R⁴는 에틸이다.

구체예에서, 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

(IV).

화학식 (IV)의 화합물에서, R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이다. 구체예에서, R²는 -CH(CF₃)₂이다. 구체예에서, R²는 -CH₂CF₂CF₂H이다.

화학식 (IV)의 화합물에서, R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 구체예에서, R⁴는 수소이다. 구체예에서, R⁴는 메틸이다. 구체예에서, R⁴는 에틸이다.

구체예에서, 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

A.

화합물 A는 CFTR_작용-K267로서 및 N-메틸-N'-페닐-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민으로서 또한 알려져 있다.

구체예에서, 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

B.

구체예에서, 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

C.

화합물 C는 CFTR_작용-K089로서 또한 알려져 있다.

구체예에서, 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

D,

구체예에서, 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

E,

본원에서 설명된 화합물은 합성 유기화학의 당업자에게 공지된 과정에 의해 만들어질 수 있다. 본원에서 설명된 화합물을 만들기 위한 이런 예시적인 과정은 WO 2017/112951에서 진술되는데, 이것의 개시는 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 설명된 활성제에서 발견되는 특정 치환체에 따라서, 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성제의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 활성제가 상대적으로 산성 기능성을 내포할 때, 염기 부가염은 이런 활성제의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 순수하게 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가염의 실례는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 활성제가 상대적으로 염기성 기능성을 내포할 때, 산 부가염은 이런 활성제의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 순수하게 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가염의 실례는 무기 산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유래된 것들뿐만 아니라 상대적으로 비독성 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 유산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 구연산, 주석산, 옥살산, 메탄술폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 아미노산, 예컨대 아르기네이트 등의 염, 그리고 유기 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염 또한 포함된다 (참조: 예를 들면, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

활성제의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 그리고 부모 활성제를 전통적인 방식으로 단리함으로써 재생된다. 활성제의 부모 형태는 일정한 물리적 성질, 예컨대 극성 용매에서 용해도 등에서 다양한 염 형태와 상이하다.

본원에서 이용된 약어는 화학 분야 및 생물학 분야 내에서 그들의 전통적인 의미를 갖는다. 본원에서 진술된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에서 공지된 화학적 원자가의 표준 규칙에 따라서 구축된다.

치환체 기가 왼쪽에서 오른쪽으로 기재되는 그들의 전통적인 화학식에 의해 특정되는 경우에, 이들은 구조를 오른쪽에서 왼쪽으로 기재하는 것으로부터 발생할 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포괄한다, 예컨대 -CH₂O-는 -OCH₂-와 동등하고, 그리고 -N=은 =N-와 동등하다.

"알킬"은 그것만으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 별도로 명시되지 않으면, 지정된 탄소 원자의 숫자를 갖는 (다시 말하면, C₁-C₁₀은 1 내지 10개 탄소를 의미한다) 곧은 (다시 말하면, 분지되지 않은) 또는 분지된 탄소 사슬 (또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미하는데, 이것은 완전히 포화되거나, 단일불포화되거나 또는 다중불포화될 수 있고, 그리고 일가-, 이가- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 알킬은 고리화되지 않은 사슬이다. 포화된 탄화수소 라디칼의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (시클로헥실)메틸, 동족체와 이성질체, 예컨대 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 불포화된 알킬 기는 하나 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화된 알킬 기의 실례는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 그리고 고급 동족체와 이성질체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 알콕시는 산소 링커 (-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬이다.

구체예에서, "알킬"은 선형 또는 분지된 일가 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 지칭하고 포함하는데, 이것은 완전히 포화되거나, 단일불포화되거나 또는 다중불포화되고, 지정된 탄소 원자의 숫자를 가질 수 있다 (다시 말하면, C₁-C₁₀은 1 내지 10개 탄소를 의미한다). 특정 알킬 기는 1 내지 20개 탄소 원자를 갖는 것들 ("C₁-C₂₀ 알킬")이다. 더욱 특정한 알킬 기는 1 내지 8개 탄소 원자 ("C₁-C₈ 알킬"), 3 내지 8개 탄소 원자 ("C₃-C₈ 알킬"), 1 내지 6개 탄소 원자 ("C₁-C₆ 알킬"), 1 내지 5개 탄소 원자 ("C₁-C₅ 알킬"), 또는 1 내지 4개 탄소 원자 ("C₁-C₄ 알킬"), 또는 1 내지 3개 탄소 원자 ("C₁-C₃ 알킬"), 또는 1 내지 2개 탄소 원자 ("C₁-C₂ 알킬")를 갖는 것들이다. 포화된 탄화수소 라디칼의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 동족체와 이성질체, 예컨대 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 불포화된 알킬 기는 하나 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화된 알킬 기의 실례는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 그리고 고급 동족체와 이성질체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 포화된 C₁-C₄ 알킬의 실례는 메틸 (CH₃), 에틸 (C₂H₅), 프로필 (C₃H₇) 및 부틸 (C₄H₉)을 포함한다. 포화된 C₁-C₆ 알킬의 실례는 메틸 (CH₃), 에틸 (C₂H₅), 프로필 (C₃H₇), 부틸 (C₄H₉), 펜틸 (C₅H₁₁) 및 헥실 (C₆H₁₃)을 포함한다. 알킬 기는 하나 또는 그 이상의 치환체, 예컨대 본원에서 설명된 라디칼, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 히드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미도, 카르복실, 아실, 알콕시카르보닐, 술포닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴, 그리고 당해 분야에서 공지된 다른 기능기로 치환될 수 있다 (다시 말하면, 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 일가 또는 이가 라디칼로 대체된다). "퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 대체되는 알킬 기를 지칭한다. 포화된 C₁-C₆ 퍼플루오로알킬의 실례는 트리플루오로메틸 (CF₃), 펜타플루오로에틸 (C₂F₅), 헵타플루오로프로필 (C₃F₇), 노나플루오로부틸 (C₄F₉), 운데카플루오로펜틸 (C₅F₁₁) 및 트리데카플루오로헥실 (C₆F₁₃)을 포함한다.

"알킬렌"은 그것만으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 별도로 명시되지 않으면, -CH₂CH₂CH₂CH₂-에 의해 예시되지만 이에 한정되지 않는, 알킬로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것인데, 10개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는 이들 기가 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는 더욱 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이다. 용어 "알케닐렌"은 그것만으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 별도로 명시되지 않으면, 알켄으로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다.

"헤테로알킬"은 그것만으로 또는 다른 용어와 조합으로, 별도로 명시되지 않으면, 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, O, N, P, Si 및 S로 구성된 군에서 선택됨)를 포함하는 안정된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 그리고 여기서 질소 및 황 원자는 임의선택적으로 산화될 수 있고, 그리고 질소 헤테로원자는 임의선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) (예를 들면, O, N, P, S, B, As 및 Si)는 헤테로알킬 기의 임의의 내측 위치에서 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에서 배치될 수 있다. 헤테로알킬은 고리화되지 않은 사슬이다. 실례는 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH₂-CH₃, 그리고 -CN. 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다, 예컨대 예를 들면, -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

"헤테로알킬렌"은 그것만으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 별도로 명시되지 않으면, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-에 의해 예시되지만 이들에 한정되지 않는, 헤테로알킬로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우에, 헤테로원자는 또한, 사슬 말단 중에서 어느 한쪽 또는 둘 모두를 점유할 수 있다 (예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 더 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우에, 상기 연결 기의 어떤 배향정위도 상기 연결 기의 화학식이 기재되는 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들면, 화학식 -C(O)₂R'-는 -C(O)₂R'- 및 -R'C(O)₂- 둘 모두를 나타낸다. 전술된 바와 같이, 헤테로알킬 기는 본원에서 이용된 바와 같이, 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 이들 기, 예컨대 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO₂R'을 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고, 그 이후에 특정한 헤테로알킬 기, 예컨대 -NR'R" 또는 기타 유사한 것이 언급되는 경우에, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"은 불필요하거나 또는 상호간에 배타적인 것이 아닌 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정한 헤테로알킬 기는 명확성을 부가하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서, 특정한 헤테로알킬 기, 예컨대 -NR'R" 또는 기타 유사한 것을 배제하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

"시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그들만으로 또는 다른 용어와 조합으로, 별도로 명시되지 않으면, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환상 버전을 의미한다. 시클로알킬 및 헤테로알킬은 방향족이 아니다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬의 경우에, 헤테로원자가 헤테로환이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 시클로알킬의 실례는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 실례는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 각각 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 그들만으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 별도로 명시되지 않으면, 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, 용어, 예컨대 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, 용어 "할로(C₁-C₄)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

"아실"은 별도로 명시되지 않으면, -C(O)R을 의미하고, 여기서 R은 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.

"아릴"은 별도로 명시되지 않으면, 다중불포화된, 방향족 탄화수소 치환체를 의미하는데, 이것은 함께 융합되거나 (다시 말하면, 융합된 고리 아릴) 또는 공유 연결되는 단일 고리 또는 복수 고리 (바람직하게는, 1 내지 3개의 고리)일 수 있다. 융합된 고리 아릴은 융합된 고리 중에서 적어도 하나가 아릴 고리인, 함께 융합된 복수 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 N, O, 또는 S를 내포하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의선택적으로 산화되고, 그리고 질소 원자(들)는 임의선택적으로 사차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴 기 (다시 말하면, 융합된 고리 중에서 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인, 함께 융합된 복수 고리)을 포함한다. 5,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 5개 구성원을 갖고 다른 고리가 6개 구성원을 갖고, 그리고 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 유사하게, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 6개 구성원을 갖고 다른 고리가 6개 구성원을 갖고, 그리고 여기서 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 그리고 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 6개 구성원을 갖고 다른 고리가 5개 구성원을 갖고, 그리고 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 무제한적 실례는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 퓨리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 그리고 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환체는 아래에 설명된 허용되는 치환체의 군에서 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기 치환체는 고리 헤테로원자 질소에 결합된 -O-일 수 있다.

"융합된 고리 아릴-헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬에 융합된 아릴이다. "융합된 고리 헤테로아릴-헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬에 융합된 헤테로아릴이다. "융합된 고리 헤테로시클로알킬-시클로알킬"은 시클로알킬에 융합된 헤테로시클로알킬이다. "융합된 고리 헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬"은 다른 헤테로시클로알킬에 융합된 헤테로시클로알킬이다. 융합된 고리 아릴-헤테로시클로알킬, 융합된 고리 헤테로아릴-헤테로시클로알킬, 융합된 고리 헤테로시클로알킬-시클로알킬, 또는 융합된 고리 헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 본원에서 설명된 치환체 중에서 한 가지 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. 융합된 고리 아릴-헤테로시클로알킬, 융합된 고리 헤테로아릴-헤테로시클로알킬, 융합된 고리 헤테로시클로알킬-시클로알킬, 또는 융합된 고리 헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로, 융합된 고리 각각의 크기에 따라서 명명될 수 있다. 따라서, 예로서, 6,5 아릴-헤테로시클로알킬 융합된 고리는 5-원 헤테로시클로알킬에 융합된 6-원 아릴 모이어티를 설명한다. 스피로환상 고리는 인접한 고리가 단일 원자를 통해 부착되는 2개 또는 그 이상의 고리이다. 스피로환상 고리 내에 개별 고리는 동일하거나 상이할 수 있다. 스피로환상 고리 내에 개별 고리는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고, 그리고 한 세트의 스피로환상 고리 내에 다른 개별 고리로부터 상이한 치환체를 가질 수 있다. 스피로환상 고리 내에 개별 고리에 대한 가능한 치환체는 스피로환상 고리의 일부가 아닐 때 동일한 고리에 대한 가능한 치환체 (예를 들면, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 대한 치환체)이다. 스피로환상 고리는 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬렌, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬렌일 수 있고, 그리고 스피로환상 고리 기 내에 개별 고리는 한 가지 유형의 모든 고리 (예를 들면, 치환된 헤테로시클로알킬렌인 모든 고리, 여기서 각 고리는 동일하거나 또는 상이한 치환된 헤테로시클로알킬렌일 수 있다)를 갖는 것을 비롯하여, 직전 목록 중에서 어느 것일 수 있다. 스피로환상 고리 시스템을 지칭할 때, 헤테로환상 스피로환상 고리는 적어도 하나의 고리가 헤테로환상 고리이고, 그리고 각 고리가 상이한 고리일 수 있는 스피로환상 고리를 의미한다. 스피로환상 고리 시스템을 지칭할 때, 치환된 스피로환상 고리는 적어도 하나의 고리가 치환되고, 그리고 각 치환체가 임의선택적으로 상이할 수 있다는 것을 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합되는 산소를 의미한다.

상기 용어 (예를 들면, "알킬," "헤테로알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 지시된 라디칼의 치환된 및 치환되지 않은 형태 둘 모두를 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환체는 아래에 제공된다.

알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로서 종종 지칭되는 기 포함)에 대한 치환체는 0 내지 (2m'+1)의 범위에서 변하는 숫자에서, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)₂R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NR"'R"", -CN, -NO₂, -NR'SO₂R", -NR'C=(O)R", -NR'C(O)-OR", -NR'OR"에서 선택되지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기 중에서 한 가지 또는 그 이상일 수 있고, 여기서 m'은 이런 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다. R, R', R", R'" 및 R""은 각각 바람직하게는 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들면, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 활성제가 하나 이상의 R 기를 포함할 때, 예로서, 각각의 R 기는 독립적으로 선택되고, R', R", R'" 및 R"" 기 중에서 하나 이상이 존재할 때 이들 각각의 기 역시 그러하다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리가 형성될 수 있다. 예를 들면, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 치환체에 관한 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬 (예를 들면, -CF₃ 및 -CH₂CF₃) 및 아실 (예를 들면, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ 등)을 포함하는 것으로 의미된다는 것을 이해할 것이다.

알킬 라디칼에 대해 설명된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환체는 다양하고 예로서, 0 내지 방향족 고리 시스템 상에서 개방 원자가의 총수의 범위에서 변하는 숫자에서, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, - SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -NR'NR"R'", -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NR'"R"", -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕시 및 플루오로(C₁-C₄)알킬, -NR'SO₂R", -NR'C=(O)R", -NR'C(O)-OR", -NR'OR"에서 선택되고; 그리고 여기서 R', R", R'" 및 R""은 바람직하게는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 활성제가 하나 이상의 R 기를 포함할 때, 예로서, 각각의 R 기는 독립적으로 선택되고, R', R", R'" 및 R"" 기 중에서 하나 이상이 존재할 때 이들 각각의 기 역시 그러하다.

고리 (예를 들면, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌)에 대한 치환체는 고리의 특정한 원자 상에서보다는 고리 상에서 치환체로서 묘사될 수 있다 (유동 치환체로서 통칭됨). 이런 경우에, 치환체는 임의의 고리 원자에 부착될 수 있고 (화학적 원자가의 규칙을 준수), 그리고 융합된 고리 또는 스피로환상 고리의 경우에, 융합된 고리 또는 스피로환상 고리의 한 가지 구성원과 연관되는 것으로 묘사된 치환체 (단일 고리 상에서 유동 치환체)는 임의의 융합된 고리 또는 스피로환상 고리 상에서 치환체 (복수 고리 상에서 유동 치환체)일 수 있다. 치환체가 특정한 원자가 아닌 고리에 부착되고 (유동 치환체), 그리고 치환체에 대한 아래첨자가 1보다 큰 정수일 때, 복수 치환체가 동일한 원자, 동일한 고리, 상이한 원자, 상이한 융합된 고리, 상이한 스피로환상 고리 상에 있을 수 있고, 그리고 각 치환체는 임의선택적으로 상이할 수 있다. 분자의 나머지 부분에 고리의 부착점이 단일 원자에 한정되지 않는 경우에 (유동 치환체), 부착점은 고리의 임의의 원자, 그리고 융합된 고리 또는 스피로환상 고리의 경우에, 화학적 원자가의 규칙을 준수하면서 융합된 고리 또는 스피로환상 고리 중에서 어느 것의 임의의 원자일 수 있다. 고리, 융합된 고리, 또는 스피로환상 고리가 하나 또는 그 이상의 고리 헤테로원자를 내포하고, 그리고 상기 고리, 융합된 고리, 또는 스피로환상 고리가 하나 이상의 유동 치환체 (분자의 나머지 부분에 부착점을 포함하지만 이들에 한정되지 않음)로 도시되는 경우에, 이들 유동 치환체는 헤테로원자에 결합될 수 있다. 고리 헤테로원자가 유동 치환체를 갖는 구조 또는 화학식에서 하나 또는 그 이상의 수소에 결합되는 것으로 도시되는 경우에 (예를 들면, 고리 원자에 2개의 결합 및 수소에 세 번째 결합을 갖는 고리 질소), 헤테로원자가 유동 치환체에 결합될 때, 상기 치환체는 화학적 원자가의 규칙을 준수하면서 수소를 대체하는 것으로 이해될 것이다.

2개 또는 그 이상의 치환체가 임의선택적으로 결합되어 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기가 형성될 수 있다. 이런 이른바 고리-형성 치환체는 비록 반드시 그러한 것은 아니지만, 전형적으로 환상 기반 구조에 부착된 상태로 발견된다. 한 구체예에서, 고리-형성 치환체는 기반 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들면, 환상 기반 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 융합된 고리 구조를 창출한다. 다른 구체예에서, 고리-형성 치환체는 기반 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들면, 환상 기반 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 스피로환상 구조를 창출한다. 또 다른 구체예에서, 고리-형성 치환체는 기반 구조의 비-인접한 구성원에 부착된다.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에서 치환체 중에서 2개는 임의선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, 그리고 q는 0 내지 3의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에서 치환체 중에서 2개는 화학식 -A-(CH₂)_r-B-의 치환체로 임의선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'-, 또는 단일 결합이고, 그리고 r은 1 내지 4의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중에서 하나는 이중 결합으로 임의선택적으로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에서 치환체 중에서 2개는 화학식 -(CRR')_s-X'- (C"R"R"')_d-의 치환체로 임의선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 그리고 X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)₂NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R"'은 바람직하게는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P), 붕소 (B), 비소 (As) 및 실리콘 (Si)을 포함하는 것으로 의미된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "치환체" 또는 "치환체 기" 또는 용어 "치환된" (예를 들면, "치환된" 알킬, "치환된" 헤테로시클로알킬, "치환된" 헤테로아릴)은 하기의 모이어티에서 선택되는 기를 의미한다: (A) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 그리고 (B) 하기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴: (i) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 그리고 (ii) 하기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴: (a) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 그리고 (b) 하기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴: 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 그리고 치환되지 않은 헤테로아릴.

본원에서 이용된 바와 같이, "크기-한정된 치환체" 또는 "크기-한정된 치환체 기"는 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 알킬이 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₂₀ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬이 치환된 또는 치환되지 않은 2 내지 20-원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬이 치환된 또는 치환되지 않은 C₃-C₈ 시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이 치환된 또는 치환되지 않은 C₆-C₁₀ 아릴이고, 그리고 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이 치환된 또는 치환되지 않은 5 내지 10-원 헤테로아릴인, "치환체 기"에 대해 전술된 모든 치환체에서 선택되는 기를 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "저급 치환체" 또는 "저급 치환체 기"는 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 알킬이 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₈ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬이 치환된 또는 치환되지 않은 2 내지 8-원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬이 치환된 또는 치환되지 않은 C₃-C₇ 시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이 치환된 또는 치환되지 않은 C₆-C₁₀ 아릴이고, 그리고 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이 치환된 또는 치환되지 않은 5 내지 9-원 헤테로아릴인, "치환체 기"에 대해 전술된 모든 치환체에서 선택되는 기를 의미한다.

일부 구체예에서, 본원에서 활성제에서 설명된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 더욱 특정하게는, 일부 구체예에서, 본원에서 활성제에서 설명된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 다른 구체예에서, 이들 기 중에서 적어도 한 가지 또는 모두는 적어도 하나의 크기-한정된 치환체 기로 치환된다. 다른 구체예에서, 이들 기 중에서 적어도 한 가지 또는 모두는 적어도 하나의 저급 치환체 기로 치환된다.

구체예에서, 치환된 모이어티 (예를 들면, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 치환체 기로 치환되고, 여기서 만약 치환된 모이어티가 복수의 치환체 기로 치환되면, 각 치환체 기는 임의선택적으로 상이할 수 있다. 구체예에서, 만약 치환된 모이어티가 복수의 치환체 기로 치환되면, 각 치환체 기는 상이하다.

구체예에서, 치환된 모이어티 (예를 들면, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 크기-한정된 치환체 기로 치환되고, 여기서 만약 치환된 모이어티가 복수의 크기-한정된 치환체 기로 치환되면, 각 크기-한정된 치환체 기는 임의선택적으로 상이할 수 있다. 구체예에서, 만약 치환된 모이어티가 복수의 크기-한정된 치환체 기로 치환되면, 각 크기-한정된 치환체 기는 상이하다.

구체예에서, 치환된 모이어티 (예를 들면, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 저급 치환체 기로 치환되고, 여기서 만약 치환된 모이어티가 복수의 저급 치환체 기로 치환되면, 각 저급 치환체 기는 임의선택적으로 상이할 수 있다. 구체예에서, 만약 치환된 모이어티가 복수의 저급 치환체 기로 치환되면, 각 저급 치환체 기는 상이하다.

구체예에서, 치환된 모이어티 (예를 들면, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 치환체 기, 크기-한정된 치환체 기, 또는 저급 치환체 기로 치환되고; 여기서 만약 치환된 모이어티가 치환체 기, 크기-한정된 치환체 기 및 저급 치환체 기에서 선택되는 복수의 기로 치환되면; 각각의 치환체 기, 크기-한정된 치환체 기 및/또는 저급 치환체 기는 임의선택적으로 상이할 수 있다. 구체예에서, 만약 치환된 모이어티가 치환체 기, 크기-한정된 치환체 기 및 저급 치환체 기에서 선택되는 복수의 기로 치환되면; 각각의 치환체 기, 크기-한정된 치환체 기 및/또는 저급 치환체 기는 상이하다.

본원에서 활성제의 다른 구체예에서, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 알킬은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₂₀ 알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환된 또는 치환되지 않은 2 내지 20-원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬은 치환된 또는 치환되지 않은 C₃-C₈ 시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 아릴은 치환된 또는 치환되지 않은 C₆-C₁₀ 아릴이고 및/또는 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴은 치환된 또는 치환되지 않은 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 본원에서 활성제의 일부 구체예에서, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 알킬렌은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₂₀ 알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬렌은 치환된 또는 치환되지 않은 2 내지 20-원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬렌은 치환된 또는 치환되지 않은 C₃-C₈ 시클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬렌은 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 아릴렌은 치환된 또는 치환되지 않은 C₆-C₁₀ 아릴렌이고 및/또는 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴렌은 치환된 또는 치환되지 않은 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이다.

일부 구체예에서, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 알킬은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₈ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환된 또는 치환되지 않은 2 내지 8-원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬은 치환된 또는 치환되지 않은 C₃-C₇ 시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 아릴은 치환된 또는 치환되지 않은 C₆-C₁₀ 아릴이고 및/또는 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴은 치환된 또는 치환되지 않은 5 내지 9-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 알킬렌은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₈ 알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬렌은 치환된 또는 치환되지 않은 2 내지 8-원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬렌은 치환된 또는 치환되지 않은 C₃-C₇ 시클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬렌은 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7-원 헤테로시클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 아릴렌은 치환된 또는 치환되지 않은 C₆-C₁₀ 아릴렌이고 및/또는 각각의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴렌은 치환된 또는 치환되지 않은 5 내지 9-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구체예에서, 활성제는 아래의 실시예 섹션, 도면, 또는 표에서 진술된 화학종이다.

본원에서 설명된 일정한 활성제는 비대칭적 탄소 원자 (광학적 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 소유한다; 절대적 입체화학의 면에서 (R)-또는 (S)-로서 또는, 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 규정될 수 있는 거울상이성질체, 라셈체, 부분입체이성질체, 호변체, 기하학적 이성질체, 입체이성질체 형태, 그리고 개별 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 본 발명은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태에서 활성제를 포함한다. 광학적으로 활성 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 전통적인 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 본원에서 설명된 활성제가 올레핀 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 내포할 때, 그리고 별도로 명시되지 않으면, 이들 활성제는 E와 Z 기하학적 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "호변체"는 평형으로 존재하고, 그리고 한 이성질체 형태로부터 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 2가지 또는 그 이상의 구조적 이성질체 중에서 한 가지를 지칭한다. 일정한 활성제가 호변체 형태에서 존재할 수 있고, 이들 활성제의 이와 같은 모든 호변체 형태가 발명의 범위 내에 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

부호 "-"는 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 화학적 모이어티의 부착점을 표시한다.

활성제에 관한 설명은 당업자에게 공지된 화학 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환체 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 치환될 수 있는 경우에, 이런 치환은 화학 결합의 원리를 준수하고, 그리고 생래적으로 불안정하지 않고 및/또는 주위 환경, 예컨대 수성, 중성 및 여러 공지된 생리학적 조건 하에 불안정할 가능성이 높은 것으로 당업자에게 공지될 활성제를 제공하도록 선별된다. 예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학 결합의 원리에 따라서 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 따라서 생래적으로 불안정한 활성제를 방지한다.

실시예

하기 실시예는 예시를 목적으로 하고, 그리고 본 발명 또는 청구항의 사상 또는 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

건성안의 분비유도 요법을 위한 매력적인 표적은 각막과 결막 상피 세포에서뿐만 아니라 눈의 외부에서 다양한 분비성 상피에서 발현되는 cAMP-조절된 염화물 통로인 CFTR (낭포성 섬유증 막경유 전도도 조절인자)이다. (참고문헌 4-11). 안구 표면에서 CFTR은 장에서 그러한 것처럼, 정상적인 조건 하에서는 거의 비활성이지만, 일단 활성화되면, 분비성 설사, 예컨대 콜레라에 걸린 장에서 그러한 것처럼, 안구 표면에서 유체 분비를 주동할 수 있다. (참고문헌 12, 13). CFTR 활성화가 안구 표면에 줄 지어있는 상피 세포에 의한 유체 분비를 주동하기 때문에, 누액의 증강은 기능적 누선 또는 마이봄선을 필요로 하지 않는다.

본 발명자들은 고처리량 선별검사에 의해, 야생형 CFTR의 소형 분자 활성인자의 아미노페닐-1,3,5-트리아진 부류를 확인하였다. 상기 스크린으로부터 화합물인 화합물 A는 약 250 nM의 EC₅₀으로 세포 배양액에서 CFTR을 완전히 활성화시켰고, 그리고 생쥐에게 국소 전달될 때, 4 시간 동안 눈물 용적을 배증하였다. (참고문헌 14). 생쥐에서 누선 제거 모형에서, 하루 3회 투여된 화합물 C는 눈물 용적을 정상화시키고, 각막 상피 붕괴를 예방하고, 그리고 심지어, 건성안의 발달 후 투여될 때에도 병리를 반전시켰다. 최근 한 의료 화학 연구에서, 화합물 C는 약 30 nM의 EC₅₀으로 CFTR을 완전히 활성화시키고, 그리고 25 피코몰 국소 투여 이후에 8 시간 동안 생쥐에서 눈물 용적에서 지속된 증가를 산출하였다. (참고문헌 15). 화합물 A는 CFTR-결함성 생쥐에서 효과가 없었고, 그리고 전신 노출을 최소화하기 위한 바람직한 특징인, 간에 의해 신속하게 물질대사되었다.

2-3 kg의 무게가 나가는 총 24마리 암컷 성체 뉴질랜드 백색 토끼 (Western Oregon Rabbit Co., Philomath, OR)가 본 연구에 이용되었다. 토끼는 실험에 앞서 3 일 동안 순화되고 표준 실험실 조건 하에 길러졌다. 토끼 프로토콜은 UCSF Institutional Animal Care and Use Committee에 의해 승인되었고, 그리고 ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research에 따라서 수행되었다.

화학물질 및 제제

화합물 A는 참고문헌 15에서 설명된 바와 같이, 메틸아민, 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올, 그리고 염기성 조건 하에 아닐린으로 시아누르산 염화물의 단계별 치환 반응에 의해 합성되고, 그리고 섬광 크로마토그래피 (1:2 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 >95%까지 정제되었다. 화합물 A는 10 mM 디메틸술폭시드 (DMSO) 원액으로서 제조되었다. 안과 제제는 0.3% 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC, 고점성, VWR, Radnor, PA), 0.015% 염화벤잘코늄 (BAC) 보존제, 그리고 pH 7.40에서 1% DMSO를 내포하는 0.22-μm 여과된 링거액을 내포하였다. 일부 연구의 경우에, 점성을 증가시키기 위해 더욱 높은 농도의 CMC (0.665%)가 이용되었다.

안구 표면 전위차 계측

안구 표면에서 개방 회로 경상피 전위차 (PD, mV에서)는 생쥐에서 확립된 것으로부터 변형된 절차를 이용하여, 마취된 토끼에서 연속적으로 계측되었다. (참고문헌 8). 토끼는 삽관되고 이소플루란으로 마취되었고, 그리고 호흡률, 혈압 및 체온이 모니터링되었다. PD 기록을 위해, 용액 (하기 참조)은 중력 멀티-저장소 핀치밸브 시스템 (ALA Scientific, Westbury, NY) 및 가변 유량 연동 펌프 (매체 유동 모형; Thermo Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)를 이용하여, PE-90 플라스틱 배관을 통해 10 mL/분에서 연속으로 관류되었다. 프로브 카테터가 첨단부가 안구 표면에 접촉하는 용액 내에 담기도록, 조정가능 정위 프레임 위에 고정되었다. 과잉 유체는 유체 유출 없이 각막, 안구 결막 및 안검 결막과 접촉하는 거의 일정한 관류액 용적을 유지하기 위해, 안와로부터 3 mm에 배치된 1/8-인치 배관 (내부 직경 3/32 인치)을 이용한 연속적 흡인 (낮은 출력 벽 진공)에 의해 흡인되었다. 계측 전극이 관류 카테터에 접촉하고 높은-임피던스 전압계 (IsoMilivolt Meter; World Precision Instruments, Sarasota, FL)에 연결되었다. 기준 전극이 복부에서 피하 삽입된, 정상 식염수로 채워진 날개 달린, 25-게이지 바늘을 이용하여 접지되었다. 이들 계측 전극 및 기준 전극은 3 M KCl 한천 다리를 갖는 Ag/AgCl로 구성되었다.

용액은 i) 통상적인 Cl^- 용액 (mM): 99 NaCl, 24 KCl, 32 NaHCO₃, 1.0 NaH₂PO₄, 0.6 MgCl₂, 0.8 CaCl₂; ii) 아밀로리드 (100 μM)를 포함하는 통상적인 Cl^- 용액; iii) 아밀로리드를 포함하는 낮은 Cl^- 용액 (NaCl이 Na 글루콘산염에 의해 대체되고, 그리고 KCl이 K 글루콘산염에 의해 대체됨); iv) 낮은 Cl^- + 아밀로리드 + 화합물 A (1 μM); v) 낮은 Cl^- + 아밀로리드 + 화합물 A (10 μM); vi) 낮은 Cl^- + 아밀로리드 + 화합물 A (10 μM) + 포스콜린 (FSK, 20 μM); vii) 낮은 Cl^- + 아밀로리드 + FSK + 화합물 A (10 μM) + CFTR_저해-172 (3-[(3-트리플루오로메틸)페닐]-5-[(4-카르복시페닐)메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논; 10 μM)으로 구성되었다. 이들 용액은 7.4의 pH를 갖는 토끼 눈물막 (302 mOsm)에 등몰이었다. 모든 용액은 프로스타글란딘에 의한 CFTR 활성화를 예방하기 위해 10 μM 인도메타신을 내포하였다.

단락 계측

단락 전류는 참고문헌¹⁶에서 기술된 것을 일부 변경하여, 새로이 단리된 토끼 결막에서 계측되었다. 토끼는 변연 귀 정맥 내로 150 mg/kg 유탄솔의 주사에 의해 안락사되었다. 결막 상피 완전성을 보존하기 위해, 안검이 무손상인 상태로 전체 눈알이 안와로부터 제거되었다. 10 분 이내에, 한 장의 결막낭과 안검 결막이 절개되고, P2304 조직 슬라이더 (Physiologic Instruments, San Diego, CA) 위에 적재되고, 그리고 Ussing 챔버 내로 배치되었다. 정점 및 기저측 챔버는 120 NaCl, 3 KCl, 1 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 글루코오스, 25 NaHCO₃ 및 5 HEPES, pH 7.4를 내포하였다 (mM에서). 용액은 95% O₂/5% CO₂로 발포되고 37℃에서 유지되었다. 헤미챔버가 Ag/AgCl 전극 및 3 M KCl 한천 다리를 통해, DVC-1000 전압 클램프 (World Precision Instruments Inc., Sarasota, FL)에 연결되었다.

쉬르머 눈물 검사 II

눈물 생산은 마취 쉬르머 눈물 검사 (STT, Eagle Vision, Memphis TN)를 이용하여 계측되었다. 반사 눈물을 최소화하기 위해, 한 방울의 0.5% 프로파라카인 염산염 (Akorn, Lake Forest, IL)이 각막 표면 위에 배치되었고, 그리고 과잉 유체가 눈 스피어 스펀지 (Fine Science Tools, Foster City, CA)를 이용하여 내측 안각에서 흡수되었다. 5 분 후, 노치 스트립이 아래쪽 측면 결막 원개 내로 삽입되어, 측면 각막과의 접촉을 유지하였다. 청색 염료 모습에 의해 지시된 상기 스트립의 젖은 길이 (mm)가 5 분 후 판독되었다.

약력학

연속 STT 계측이 결막낭 내로 단일 30-μL 방울의 화합물 A 제제 (또는 운반제 단독)의 적용 이전 및 이후 1, 3, 6, 9, 12 및 24 시에서 행위되었다. 양쪽 눈은 소정의 치료의 잠재적인 대측 효과를 제어하기 위해 동일한 치료를 제공받았다.

약물동력학 및 조직 분포

화합물 A는 단일, 3-nmol 국소 투약 후 15 분, 1 시, 2 시, 6 시 및 24 시에서 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC/MS)에 의해 정량되었다. 지시된 시점에서 화합물 A를 회수하기 위해, 50-μL 유리 모세관 튜브를 이용하여, 수동 눈 깜박임 후에 외안각과 내측 안각으로부터 회수된 용액으로, 30 μL 무균 PBS의 3회 눈 세척이 행위되었다. 모아진 세척액은 3 용적의 에틸 아세트산염에서 희석되고 13,000 rpm에서 15 분 동안 원심분리되었고, 그리고 수집된 상층액은 LC/MS (Micromass ZQ가 구비된 Waters 2695 HPLC)에 의해 분석되었다.¹⁴ LC는 0.1% 포름산, 12 분 선형 구배, 5-95% 아세토니트릴을 내포하는 0.2 mL/분 물/아세토니트릴을 포함하는 Xterra MS C18 칼럼 (2.1 mm x 100mm, 3.5 μm)에서 행위되었다.

장기 치료 연구에서, 화합물 A (3 nmol, 또는 제제 대조)가 28 일 동안 하루 2회 (8 am 및 4 pm) 제공되었다. 2 mL의 혈액이 변연 귀 정맥으로부터 EDTA 튜브에 수집되었다. 토끼는 이후, 150 mg/kg 유탄솔을 이용하여 안락사되었고, 그리고 안구 조직, 혈청 및 주변 장기가 수집되었다. 외과적 현미경을 이용하여, 150 μL의 방수가 25-게이지 바늘을 이용하여 각막 주변부를 통해 수집되었고, 그리고 300 μL의 유리체액이 23-게이지 바늘로 평면부를 통해 흡인되었다. 헤파린화된 인산염 완충된 식염수 (PBS)로 경심 관류 이후에, 눈은 안검이 무손상인 상태에서 적출되었고, 그리고 양쪽 눈의 각막, 홍채/섬모체, 수정체, 구상, 결막낭과 안검 결막 및 망막이 절개되고, 칭량되고, 물:에틸 아세트산염의 1:4 혼합물 (10 mL/1 g 조직)에서 균질화되고, 원심분리되었다 (15 분 동안 3000 rpm). 혈장, 방수 및 유리질 표본은 각각, 3 용적의 에틸 아세트산염과 혼합되고 13,200 rpm에서 15 분 동안 원심분리되었고, 그리고 상층액이 증발되고 LC/MS 분석을 위해 HPLC 용리액 (0.1% 포름산을 내포하는 100 μL의 1:3 물:아세토니트릴)에서 재용해되었다. 또한, 뇌, 신장, 심장 및 간이 제거되고, 칭량되고, 물: 에틸 아세트산염의 1:4 혼합물 (10 mL/1g 조직)과 혼합되고, 균질화되었다. 균질화된 표본은 와동되고 원심분리 (15 분 동안 3000 rpm )되었고, 그리고 에틸 아세트산염-내포 상층액이 증발되었고, 그리고 이후, LC/MS 분석을 위해 HPLC 용리액에서 재용해되었다. 화합물 A에 대한 검출 하한선은 ~0.2 pg/mg의 균질화된 조직 또는 생물학적 유체이었는데, 이것은 신호 대 잡음 비율 >3을 제공하는 것으로 규정되었다.

임상적 검사

장기 치료 연구에서, 눈은 전술된 바와 같이, 28 일 동안 하루 2회 치료되었다. STT, 안압 (IOP) 및 중심 각막 두께가 0, 7, 14, 21 및 28 일자에서 계측되었다. 세극등 검사는 치료 상태에 대해 맹검인 협회 인증된 안과의사에 의해 0, 14 및 28 일자에서 수행되었다. STT는 하루 중 첫 번째 치료 후 1 시 (9 am)에 행위되었다. IOP는 Tonolab 반동성 안압계 (Colonial Medical Supply, Windham, NH)로 계측되었다. 중심 각막 두께는 Corneo-Gage Plus 2 각막두께측정계 (Sonogage Inc., Cleveland, OH)를 이용하여 계측되었다. 세극등 검사를 위해, 리사민 그린 스트립 (GreenGlo, HUB Pharmaceuticals LLC, Rancho Cucamonga, CA)이 25 mL 윤활성 눈 점적제로 적셔졌고, 그리고 이후, 아래 원개 내로 부드럽게 적용되었다. 1 분 후, 눈의 사진이 디지털 카메라로 촬영되었고, 그리고 염색이 참고문헌¹⁷에서 설명된 바와 같은 12-포인트 등급에 따라서 평가되었다: 각 각막 사분면은 3-포인트 등급에서 맹검 방식으로 채점되었다: 등급 0, 염색 없음; 등급 1, 산발성 염색 (전체 표면 중에서 <25%를 수반); 등급 2, 미만성 점상 염색 (25-75%); 그리고 등급 3, 합쳐진 점상 염색 (≥75%). 전체 등급은 0 내지 12의 범위에서, 4개의 사분면 모두로부터 점수의 합계로서 보고된다. 결막 충혈, 결막부종, 방류, 각막 혼탁 또는 혈관신생, 전방 세포 반응 또는 발적, 홍채 혈관신생, 수정체 불투명화 또는 적색 반사의 상실이 각각, 4-포인트 등급에서 변형된 McDonald-Shadduck 척도를 이용하여 평가되었는데, 여기서 제로가 정상이다.

조직학

장기적으로 치료된 눈의 일부가 PBS, 그 이후에 4 % 파라포름알데히드로 경심 관류 후, 안검이 무손상인 상태로 적출되었고, 그리고 4 ℃에서 하룻밤 동안 30 % 수크로오스에서 방치되었다. 눈은 OCT에서 임베드되고 중심 각막, 후극부, 그리고 상부와 하부 원개/안검을 통해 절개되었다. 동결전편 (8 μm 두께)이 표준 프로토콜을 이용하여 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)으로 염색되었다.

통계

데이터는 평균 ± S.E.M으로서 제시된다. 통계학적 분석은 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad, San Diego, CA)를 이용하여 수행되었다. 연속 눈물 용적 계측, IOP 및 각막 두께는 Dunnett 사후 분석과 함께 이원 변량분석 (ANOVA)에 의해 분석되었다.

결과

화합물 A는 토끼 안구 표면에서 CFTR 염화물 전도도를 활성화시킨다.

생체내에서 토끼에서 안구 표면에서 화합물 A 활성은 생쥐에서 본래 개발된 바와 같이, 개방 회로 전위차 (PD) 방법을 이용하여 계측되었다. 상기 방법은 도 1a에서 예시된 바와 같이, 높은-임피던스 전압계를 이용한 PD의 연속 계측 동안 일련의 용액으로 안구 표면의 관류를 수반한다. 처음에 계측된 평균 절대 PD는 -14 ± 1 mV (평균 ± S.E.M., n=16개 눈)이었다. 도 2a에서 대표적인 PD 곡선은 ENaC 저해제 아밀로리드의 첨가 이후에 초기 탈분극, 화합물 A가 없는, 그리고 이후, 화합물 A를 포함하는, 그리고 이후, CFTR를 최대한으로 활성화시키기 위한 높은 농도의 cAMP 효현제 포스콜린을 포함하는 낮은 Cl^- 용액으로 관류 이후에 과다분극을 보여준다. CFTR 저해제 CFTR_저해-172는 최종 관류 용액 내에 존재하였다. 화합물 A는 포스콜린에 의해 최소한으로 더욱 증가되는 실제적인 탈분극을 산출하였는데, 이러한 탈분극은 CFTR_저해-172에 의해 거의 반전되었다. 16개의 눈에서 행위된 계측으로부터 PD에서 평균화된 변화는 도 2b에서 요약된다. 이들 결과는 토끼 안구 표면에서 화합물 A에 의한 CFTR의 활성화를 확증한다. 하지만, 안구 표면 PD 데이터는 CFTR 기능에서 PD 값에서 비선형성 때문에, 그리고 전체 안구 표면과의 관류액 유체 접촉 및 안구 표면 세포에서 화합물 축적의 정도에서 불확실성 때문에, 반정량적인 것으로 간주되어야 한다.

별개의 전기생리학적 연구에서, CFTR 활성화가 단락 전류 분석에 의해 탈체에서 새로이 단리된 결막에서 계측되었다. 도 2c에서 대표적인 곡선은 낮은 농도의 포스콜린 (25 nM)의 첨가에 대응하여 전류에서 작은 증가를 보여주는데, 이것은 1 및 이후, 10 μM 화합물 A에 의해 더욱 증가되었다. 최대 CFTR 활성화는 높은 농도의 포스콜린에 의해 산출되었다. 단락 전류에서 증가는 CFTR_저해-172에 의해 저해되었다. 아밀로리드 (10 μM)는 단락 전류에 대한 효과가 없었다 (도시되지 않은). 단락 전류에서 평균화된 변화는 도 2d에서 요약된다. 이들 탈체 결과는 결막 상피에서 CFTR의 화합물 A 활성화를 확증하는데, 1 대 10 μM 화합물 A에서 데이터는 명확한 EC₅₀ < 1 μM을 지시한다.

화합물 A 약력학

화합물 A는 토끼에서 누액 생산을 증강하는데 있어서 이의 효력에 대해 검사되었다. 이전 작업은 화합물 A를 안정되게 가용화시키고 생쥐에서 국소 전달될 때 효과적인 제제 (0.015% BAC 및 1% DMSO를 내포하는 링거액에서 0.325% CMC)를 확인하였다.¹⁵ 3 nmol 화합물 A (10 μL의 100 μM 용액)의 단일 적용은 운반제와 비교하여, 눈물 용적을 적어도 9 시간 동안 ~60% 증가시켰다 (도 3a). 용량-의존 연구는 6 nmol 화합물 A의 유사한 활성, 하지만 1.5 nmol 화합물 A에서 활성의 감소된 지속 기간 및 0.75 nmol 화합물 A에서 눈물 생산에서 유의미한 증가 없음을 보여주었다 (도 3b). 3 nmol의 화합물 A가 화합물 A 안구 표면 체류 시간을 잠재적으로 증가시키기 위해 0.625% (0.3% 대신에) CMC를 내포하는 더욱 점성 제제에서 전달될 때, 화합물 효력은 변화가 없었다 (도 3c).

화합물 A 약물동력학

누액에서 약물동력학은 3 nmol 화합물 A의 단일 국소 투약 이후에 특정된 시점에서 행위된 3회 눈 세척에서 회수된 물질의 LC/MS 분석에 의해 계측되었다. 도 4a는 본래 LC/MS 데이터 및 회수된 화합물 A의 양이 추론되었던 표준 곡선을 보여준다. 도 4b는 누액으로부터 회수된 화합물 A에서 근사 지수적 감소 (닫힌 원, 왼쪽 축)를 보여준다. 누액에서 상응하는 화합물 농도 (열린 원, 오른쪽 세로축)는 도 2a에서 STT 계측으로부터 추론된 눈물 용적을 이용하여 추정되었다. 이들 결과는 화합물 A가 3-nmol 용량의 투여 이후에 적어도 수 시간 동안 누액에서 예측된 치료적 농도로 남아있다는 결론을 뒷받침한다.

장기 투여 연구

화합물 A (3 nmol, 28 일 동안 하루 2회)의 반복된 국소 전달은 타키필락시스 없이 지속된 방식으로 눈물 용적을 증강시켰다 (도 5a). IOP (도 5b) 또는 중심 각막 두께 (도 5c)에서 운반제 및 화합물 A-치료된 눈을 비교할 때, 어떤 유의미한 차이도 발견되지 않았다. 국소 투여 이후에, 과도한 깜박임 또는 변화된 행동의 결여에 의해 증거된 바와 같이, 어떤 명확한 급성 안구 자극도 관찰되지 않았다. 세극등 평가는 결막 충혈, 전방 염증, 또는 수정체 불투명화의 증거가 없다는 것을 보여주었다. 리사민 그린 염색은 운반제 및 화합물 A-치료된 눈에서 안구 표면에 대한 손상이 없다는 것을 보여주었다 (도 6a). 조직학은 28 일자에서 각막 또는 결막 (도 6e)에서, 또는 수정체, 섬모체 또는 망막에서 병리학적 변화가 없다는 것을 보여주었다 (도시되지 않음).

장기 치료 이후에, 화합물 A는 혈액, 심장, 뇌, 간 및 신장에서 LC/MS에 의한 검출 한계 미만이었는데 (도 7a와 7b), 이것은 시험관내 마이크로솜 안정성 계측으로부터 추론된 화합물 A의 신속한 예측된 간 물질대사를 고려할 때 예상된 대로, 최소 전신 노출을 지시하였다. 참고문헌 15. 안구 조직에서, LC/MS 분석은 각막 > 결막 >> 망막 순서로 화합물 A를 보여주었는데, 방수와 유리체액, 수정체 및 홍채/섬모체에서는 수준이 검출 한계에 근접하거나 또는 그 미만이었다. <10 nM 화합물 A와 동등한, 망막에서 낮지만 계측가능한 수준은 경공막 수송으로부터 발생할 수도 있는데, 그 이유는 화합물 A가 유리체액에서는 검출되지 않았기 때문이다.

논의

이들 기능적 데이터는 화합물 A에 노출 이후에 토끼 안구 표면에서 CFTR 염화물 통로의 신속하고 연장된 활성화를 증명하였다. 3 nmol 화합물 A의 단일 국소 투약은 적어도 9 시간 동안 눈물 분비에서 실제적이고 지속된 증가를 산출하였는데, 이것은 만약 인간 건성안에 대해 해석되면, 하루 1회 또는 2회 투약으로 치료 효력을 가질 수 있었다. STT에 의해 평균적으로 5.3 mm의, 9 시간에 걸친 눈물 생산에서 지속된 증강은 STT 침윤 및 용적 사이에서 보고된 관계를 이용하면, 누액 용적에서 2.7 μL 증가에 상응한다. 참고문헌 18.

이전 연구는 나노몰 효능을 갖고, 그리고 전체 세포 cAMP의 검출가능한 상승이 없는, 화합물 A에 의한 CFTR 활성화를 보여주었다. (참고문헌 15). CFTR-결함성 생쥐에서 화합물 A 효과의 부재는 안구 표면에서 CFTR-의존성 작용을 뒷받침하였다. 본원에서 토끼에서 약력학적 및 약동학적 연구는 누액에서 화합물 A의 예측된 치료적 농도로, 눈물 액체 생산에서 지속된 상승을 보여주었다. 28 일 동안 하루 2회 투약으로 장기 투여 연구는 안구 조직에서 주로 각막 > 결막 >> 망막 순서로 화합물 A 축적을 드러냈는데, 방수 및 유리체액에서, 그리고 혈액 및 주변 조직에서는 수준이 검출 한계 미만이었다. 안구 독성은 안구 표면, 각막 및 수정체의 생체내 검사에 의해, 안압 및 각막 두께의 계측에 의해, 그리고 안구 조직학에 의해 사정될 때 관찰되지 않았다. 종합하면, 이들 발견은 건성안 장애를 위한 화합물 A의 개발을 뒷받침한다.

생쥐 안구 표면에서 이온 통로의 연구를 위해 초기에 개발되었던, 본원에서 이용된 전위차 계측 방법 (참고문헌 8, 19)은 낭포성 섬유증에서 CFTR 기능을 연구하기 위해 수십 년 동안 이용된 코 전위차 계측에 의해 동기가 부여되었다. 참고문헌 20. 단리된 각막 또는 결막에서 단락 전류 계측^16,21과 달리, 안구 표면 PD 계측은 안구 표면 해부학 및 생리학이 보존되는 선천적 환경에서 CFTR 기능에 관한 정보를 제공하는데, 이것은 각막과 결막의 수송 성질에서 이질성 (참고문헌 19, 22-24) 때문에, 그리고 조직 절제 이후에 기저 환상 뉴클레오티드 수준에서 가능한 변화 때문에 중요하다. 본원에서 토끼에서 PD 결과는 화합물 A에 노출 후 수 분 이내에 최대 효과로, 안구 표면에서 신속한 CFTR 활성화를 증명하였다. 안구 표면 PD의 계측은 이의 단순함 및 우수한 신호 대 잡음 때문에, 인간에게는 이온 통로를 표적으로 하는 약물 후보의 대용 기능적 검정으로서 해석될 수 있다.

타키필락시스 없이, 화합물 A에 의해 산출된 안구 표면에서 실제적이고 지속된 CFTR 활성화는 기도 및 장에서 광범위하게 연구된 바와 같은 CFTR의 공지된 생물학과 일치한다. (참고문헌 10, 25, 26). 건성안에 대한 대안적 분비유도 전략은 결막 상피, 점액소 세포 및 누선에서 발현되는 것으로 생각되는 칼슘-활성화된 염화물 통로의 약리학적 활성화이다. (참고문헌 21, 27). 상피 P2Y₂ 수용체 및 하류 칼슘 신호전달을 활성화시키는 UTP 유사체 디쿠아포솔은 일본에서는 건성안 치료용으로 승인되었지만 미국에서는 아마도, P2Y₂ 효현제에 의해 산출된 단지 일시적인 칼슘 상승 및 결과적인 염화물 통로 활성화 때문에 III 단계 시험에서 효력을 나타내지 않았다 (참고문헌 28). 누액을 증가시키기 위한 다른 분비유도 전략은 ENaC 나트륨 통로의 저해에 의한 항-흡수성 요법이다. I/IIa 단계 연구에서 ENaC 저해제 P321은 경등도 내지 중등도 건성안을 앓는 환자에서 내약성 및 안전성을 보여주었고 (참고문헌 29), 그리고 II 단계 연구가 진행 중이다. 이론적 모형화는 비록 분비유도 접근법보다 낮은 효력일지라도, 누액을 증가시키는 항-흡수성 접근법의 효력을 뒷받침한다; 모형화는 또한, 항-흡수성 및 분비유도 약물의 부가 작용을 뒷받침한다. (참고문헌 19). 우리는 분비유도 또는 항-흡수 약물이 건성안 발병에서 상이한 기전을 표적으로 하기 때문에, 이들이 항염증성 약물과 병합가능하다는 점에 주목한다. 최종적으로, 우리는 분비유도 또는 항-흡수성 요법이 건성안의 일부 사례에서 지질 또는 점액소 결함을 교정할 수 없을 수도 있다는 점에 주목한다; 하지만, 수성 용적의 증강은 심지어, 증발성 건성안에서도 누액 고삼투질농도 및 하류 염증을 교정할 것으로 예측된다.

결론

요약하면, 나노몰 효능을 갖는 소형 분자 CFTR 활성인자는 단일 용량 국소 투여 이후에 토끼에서 지속된 누액 분비과다를 산출하는데 효과적이었다. 28 일 동안 하루 2회 투여된 치료적 용량에서, 화합물 활성이 축소되지 않았고, 안구 독성의 어떤 징후도 관찰되지 않았고, 그리고 화합물이 눈의 외부에서 검출되지 않았다. 화합물 A는 따라서, 단독으로 또는 다른 건성안 약제와 조합될 때, 인간 건성안 장애의 안전하고 효과적인 요법일 수 있다.

참고문헌

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P 구체예

구체예 P1. 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법, 상기 방법은 눈물 생산을 증가시키기 위한 약 5 마이크로그램 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P2. 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법, 상기 방법은 건성안 질환을 치료하기 위한 약 5 마이크로그램 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P3. 구체예 P1 또는 P2의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 약 5 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램의 활성제를 포함한다.

구체예 P4. 구체예 P1 또는 P2의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 약 5 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램의 활성제를 포함한다.

구체예 P5. 구체예 P1 또는 P2의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램의 활성제를 포함한다.

구체예 P6. 구체예 P1 또는 P2의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 약 10 마이크로그램의 활성제를 포함한다.

구체예 P7. 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법, 상기 방법은 눈물 생산을 증가시키기 위한 약 2 나노몰 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P8. 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법, 상기 방법은 건성안 질환을 치료하기 위한 약 2 나노몰 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P9. 구체예 P7 또는 P8의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 약 2 나노몰 내지 약 50 나노몰의 활성제를 포함한다.

구체예 P10. 구체예 P7 또는 P8의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 약 2 나노몰 내지 약 25 나노몰의 활성제를 포함한다.

구체예 P11. 구체예 P7 또는 P8의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 약 2 나노몰 내지 약 10 나노몰의 활성제를 포함한다.

구체예 P12. 구체예 P7 또는 P8의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 약 3 나노몰의 활성제를 포함한다.

구체예 P13. 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법, 상기 방법은 눈물 생산을 증가시키기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 치료 효과량은 투여 후 약 1 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상의 양에서 활성제의 농도를 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P14. 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법, 상기 방법은 건성안 질환을 치료하기 위한 활성제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 30 분 내지 약 3 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 10 nM 또는 그 이상의 양에서 활성제의 농도를 제공하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P15. 구체예 P13 또는 P14의 방법, 여기서 활성제의 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 5,000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 8 시에 약 10 nM 내지 약 2,000 nM의 농도를 제공한다.

구체예 P16. 구체예 P13 또는 P14의 방법, 여기서 활성제의 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 1,500 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 5 시 내지 약 7 시에 약 50 nM 내지 약 500 nM의 농도를 제공한다.

구체예 P17. 구체예 P13 또는 P14의 방법, 여기서 활성제의 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 2 시에 약 1000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 6 시에 약 100 nM의 농도를 제공한다.

구체예 P18. 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법, 상기 방법은 눈물 생산을 증가시키기 위한 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 하루 1 회 또는 하루 2회 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P19. 치료가 필요한 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법, 상기 방법은 건성안 질환을 치료하기 위한 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 환자의 눈에 하루 1 회 또는 하루 2회 국소 투여하는 것을 포함하고; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P20. 구체예 P1 내지 P19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다.

구체예 P21. 구체예 P20의 방법, 여기서 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다.

구체예 P22. 구체예 P20의 방법, 여기서 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다.

구체예 P23. 구체예 P20의 방법, 여기서 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 여기서 활성제는 미소화된다.

구체예 P24. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P25. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P26. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P27. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P28. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P29. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P30. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P31. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P32. 구체예 P1 내지 P23 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P33. 구체예 P1 내지 P32 중에서 한 가지의 방법, 여기서 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다.

구체예 P34. 구체예 P33의 방법, 여기서 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다.

구체예 P35. 제약학적 조성물을 눈의 결막에 국소 투여하는 것을 포함하는, 구체예 P1 내지 P34 중에서 한 가지의 방법.

구체예 P36. 제약학적 조성물을 눈의 결막낭에 국소 투여하는 것을 포함하는, 구체예 P1 내지 P34 중에서 한 가지의 방법.

구체예 P37. 구체예 P1 내지 P36 중에서 한 가지의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 하루 1회 투여된다.

구체예 P38. 구체예 P1 내지 P36 중에서 한 가지의 방법, 여기서 제약학적 조성물은 하루 2회 투여된다.

구체예 P39. 구체예 P1 내지 P38 중에서 한 가지의 방법, 여기서 조성물은 약 14 일 동안 투여된다.

구체예 P40. 구체예 중에서 한 가지의 방법 P1 내지 P38, 여기서 조성물은 약 1 개월 동안 투여된다.

구체예 P41. 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증제, 콜린성 효현제, 스테로이드, 항균제, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함하는, 구체예 P1 내지 P40 중에서 한 가지의 방법.

구체예 P42. 구체예 41의 방법, 여기서 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이고; 여기서 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이고; 여기서 항염증제는 시클로스포린이고; 여기서 콜린성 효현제는 필로카르핀 또는 세비멜린이고; 그리고 여기서 스테로이드는 코르티코스테로이드이다.

구체예 P43. 구체예 P1 내지 P42 중에서 한 가지의 방법, 여기서 환자는 인간이다.

구체예 P44. 구체예 P1 내지 P43 중에서 한 가지의 방법, 여기서 환자는 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 대조의 것보다 낮은 개방 회로 경상피 전위차를 갖는다.

구체예 P45. 환자의 눈의 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 검사하고, 그리고 결과를 대조에 비교하는 것을 더욱 포함하는, 구체예 P1 내지 P44 중에서 한 가지의 방법.

구체예 P46. 약 5 마이크로그램 또는 그 이상의 활성제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소 제약학적 조성물; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P47. 약 5 마이크로그램 내지 약 1 그램의 활성제를 포함하는, 구체예 P46의 조성물.

구체예 P48. 약 5 마이크로그램 내지 약 1 밀리그램의 활성제를 포함하는, 구체예 P46의 조성물.

구체예 P49. 약 5 마이크로그램 내지 약 500 마이크로그램을 포함하는, 구체예 P46의 조성물.

구체예 P50. 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램의 활성제를 포함하는, 구체예 P46의 조성물.

구체예 P51. 약 10 마이크로그램을 포함하는, 구체예 P47의 조성물.

구체예 P52. 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 25 나노몰의 활성제 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 국소 제약학적 조성물; 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P53. 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 15 나노몰의 활성제를 포함하는, 구체예 P52의 조성물.

구체예 P54. 0.5 mL당 약 2 나노몰 내지 약 10 나노몰의 활성제를 포함하는, 구체예 P52의 조성물.

구체예 P55. 0.5 mL당 약 3 나노몰의 활성제를 포함하는, 구체예 P52의 조성물.

구체예 P56. 구체예 P46 내지 P55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 국소 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다.

구체예 P57. 구체예 P56의 조성물, 여기서 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다.

구체예 P58. 구체예 P56의 조성물, 여기서 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다.

구체예 P59. 구체예 P56의 조성물, 여기서 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 여기서 화합물은 미소화된다.

구체예 P60. 구체예 P46 내지 P59 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다.

구체예 P61. 구체예 P60의 조성물, 여기서 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다.

구체예 P62. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P63. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P64. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P65. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 제약학적 조성물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

구체예 P66. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P67. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P68. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P69. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P70. 구체예 P46 내지 P61 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 P71. 한 방울의 국소 제약학적 조성물을 환자의 눈에 전달하기 위한 점안기; 여기서 점안기는 구체예 P46 내지 P70 중에서 한 가지의 국소 조성물을 포함한다.

구체예 P72. 1 내지 25 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는, 구체예 P71의 점안기.

구체예 P73. 1 내지 15 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는, 구체예 P71의 점안기.

구체예 P74. 1 내지 10 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는, 구체예 P1의 점안기.

구체예 P75. 구체예 P71 내지 P74 중에서 한 가지의 점안기 및 사용설명서를 포함하는 키트.

구체예 P76. 7개의 점안기, 14개의 점안기, 28개의 점안기, 또는 56개의 점안기를 포함하는, 구체예 P75의 키트.

구체예 P77. 점안기, P46 내지 P70 중에서 한 가지 구체예의 국소 제약학적 조성물을 포함하는 용기, 그리고 사용설명서를 포함하는 키트.

구체예 P78. 1개의 점안기 및 1개의 용기를 포함하는, 구체예 P77의 키트; 여기서 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

구체예 P79. 2개의 점안기 및 1개의 용기를 포함하는, 구체예 P77의 키트; 여기서 용기는 조성물의 2회 분량을 포함한다.

구체예 P80. 2개의 점안기 및 2개의 용기를 포함하는, 구체예 P77의 키트; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

구체예 P81. 7개의 점안기 및 7개의 용기를 포함하는, 구체예 P77의 키트; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

구체예 P82. 14개의 점안기 및 7개의 용기를 포함하는, 구체예 P77의 키트; 여기서 각 용기는 조성물의 2회 분량을 포함한다.

구체예 P83. 14개의 점안기 및 14개의 용기를 포함하는, 구체예 P77의 키트; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

구체예 P84. 안구 표면 막 수송의 조절인자로 치료를 위한 환자를 확인하는 방법, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 환자의 안구 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하는 단계;

(ii) 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 대조에 비교하는 단계; 그리고

(iii) 만약 개방 회로 경상피 전위차에서 변화가 대조의 것보다 적으면, 환자가 안구 표면 막 수송의 조절인자로 치료되어야 한다는 것을 확인하는 단계.

구체예 P85. 구체예 P84의 방법, 여기서 안구 표면 막 수송은 이온 전달체 또는 생체분자 전달체이다.

구체예 P86. 구체예 P85의 방법, 여기서 이온 전달체는 염화물 전달체, 칼륨 전달체, 또는 중탄산염 전달체이고; 그리고 여기서 생체분자 전달체는 글루코오스 전달체 또는 요소 전달체이다.

구체예 P87. 안구 표면 막 수송의 조절인자의 치료 효과량으로 환자를 치료하는 단계를 더욱 포함하는, 구체예 P85의 방법.

구체예 P88. 구체예 P85의 방법, 여기서 안구 표면 막 수송의 조절인자는 CFTR 효현제, 칼슘-활성화된 염화물 통로 활성인자, 또는 상피 나트륨 통로 (ENaC) 저해제이다.

구체예 P89. 구체예 P85의 방법, 여기서 안구 표면 막 수송의 조절인자는 청구항 46 내지 70 중에서 어느 한 항의 제약학적 조성물이다.

구체예 P90. 세포내 신호전달의 조절인자로 치료를 위한 환자를 확인하는 방법, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 환자의 안구 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하는 단계;

(ii) 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 대조에 비교하는 단계; 그리고

(iii) 만약 개방 회로 경상피 전위차에서 변화가 대조의 것보다 적으면, 환자가 세포내 신호전달의 조절인자로 치료되어야 한다는 것을 확인하는 단계.

구체예 P91. 구체예 P90의 방법, 여기서 세포내 신호전달의 조절인자는 cAMP, cGMP, 또는 칼슘 신호전달이고; 여기서 상기 조절인자는 세포내 신호전달을 직접적으로 또는 간접적으로 조정한다.

구체예 P92. 청구항 46 내지 70 중에서 어느 한 항의 제약학적 조성물의 치료 효과량을 투여함으로써 환자를 치료하는 단계를 더욱 포함하는, 구체예 P90의 방법.

구체예 P93. 구체예 P84 내지 P92 중에서 한 가지의 방법, 여기서 안구 표면은 각막 또는 결막이다.

구체예

구체예 1. 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 화합물의 적어도 약 5 마이크로그램을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 증가된 눈물 생산이 필요한 환자를 치료하는 방법:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 2. 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 활성제의 적어도 약 5 마이크로그램을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 건성안 질환을 치료하는 방법:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

,

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 3. 구체예 1 또는 2의 방법, 여기서 상기 방법은 약 5 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

구체예 4. 구체예 1 또는 2의 방법, 여기서 상기 방법은 약 5 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

구체예 5. 구체예 1 또는 2의 방법, 여기서 상기 방법은 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

구체예 6. 구체예 1 또는 2의 방법, 여기서 상기 방법은 약 10 마이크로그램의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

구체예 7. 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 활성제의 적어도 약 2 나노몰을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 증가된 눈물 생산이 필요한 환자를 치료하는 방법:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 8. 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 활성제의 적어도 약 2 나노몰을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 건성안 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 9. 구체예 7 또는 8의 방법, 여기서 상기 방법은 약 2 나노몰 내지 약 50 나노몰의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

구체예 10. 구체예 7 또는 8의 방법, 여기서 상기 방법은 약 2 나노몰 내지 약 25 나노몰의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

구체예 11. 구체예 7 또는 8의 방법, 여기서 상기 방법은 약 2 나노몰 내지 약 10 나노몰의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

구체예 12. 구체예 7 또는 8의 방법, 여기서 상기 방법은 약 3 나노몰의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

구체예 13. 투여 후 약 1 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상의 농도를 산출하는 활성제의 양을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 증가된 눈물 생산이 필요한 환자를 치료하는 방법; 여기서 활성제는 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 14. (i) 투여 후 약 30 분 내지 약 3 시에 눈의 누액에서 약 500 nM 또는 그 이상, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 12 시에 눈의 누액에서 약 10 nM 또는 그 이상을 생산하는 활성제의 양을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 건성안 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법; 여기서 활성제는 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 15. 구체예 13 또는 14의 방법, 여기서 활성제의 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 5,000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 4 시 내지 약 8 시에 약 10 nM 내지 약 2,000 nM의 농도를 제공한다.

구체예 16. 구체예 13 또는 14의 방법, 여기서 활성제의 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 1 시 내지 약 3 시에 약 500 nM 내지 약 1,500 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 5 시 내지 약 7 시에 약 50 nM 내지 약 500 nM의 농도를 제공한다.

구체예 17. 구체예 13 또는 14의 방법, 여기서 활성제의 치료 효과량은 (i) 투여 후 약 2 시에 약 1000 nM, 또는 (ii) 투여 후 약 6 시에 약 100 nM의 농도를 제공한다.

구체예 18. 치료가 필요한 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는 방법, 상기 방법은 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 활성제를 환자의 눈에 하루 1 회 또는 하루 2회 국소 투여하는 것을 포함한다:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 19. 건성안 질환을 치료하는데 효과적인 적어도 한 가지 활성제의 양을 환자의 눈에 하루 1회 또는 2회 국소 투여하는 것을 포함하는, 건성안 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법; 여기서 활성제는 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 20. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 21. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 22. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 23. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 24. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 25. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 26. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 27. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 28. 구체예 1 내지 19 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 29. 활성제를 눈의 결막에 국소 투여하는 것을 포함하는, 구체예 1 내지 28 중에서 한 가지의 방법.

구체예 30. 활성제를 눈의 결막낭에 국소 투여하는 것을 포함하는, 구체예 1 내지 28 중에서 한 가지의 방법.

구체예 31. 구체예 1 내지 30 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 하루 1회 투여된다.

구체예 32. 구체예 1 내지 30 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 하루 2회 투여된다.

구체예 33. 구체예 1 내지 30 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 약 14 일 동안 투여된다.

구체예 34. 구체예 1 내지 30 중에서 한 가지의 방법, 여기서 활성제는 약 1 개월 동안 투여된다.

구체예 35. 활성제의 치료 효과를 증강하는데 효과적인 양으로 한 가지 또는 그 이상의 추가 치료제를 공동투여하는 것을 더욱 포함하는, 구체예 1 내지 34 중에서 한 가지의 방법, 여기서 추가 치료제는 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다: 상피 나트륨 통로 저해제, 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제, 항염증제, 콜린성 효현제, 스테로이드 및 항균제.

구체예 36. 구체예 35의 방법, 여기서 상피 나트륨 통로 저해제는 아밀로리드이고; 여기서 림프구 기능-연관된 항원-1 길항제는 리피테그라스트이고; 여기서 항염증제는 시클로스포린이고; 여기서 콜린성 효현제는 필로카르핀 또는 세비멜린이고; 그리고 여기서 스테로이드는 코르티코스테로이드이다.

구체예 37. 구체예 1 내지 36 중에서 한 가지의 방법, 여기서 환자는 인간이다.

구체예 38. 구체예 1 내지 37 중에서 한 가지의 방법, 여기서 환자는 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 대조의 것보다 낮은 개방 회로 경상피 전위차를 갖는다.

구체예 39. 환자의 눈의 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 검사하고, 그리고 결과를 대조에 비교하는 것을 더욱 포함하는, 구체예 1 내지 38 중에서 한 가지의 방법.

구체예 40. 적어도 약 5 마이크로그램의 적어도 한 가지 활성제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소 제약학적 조성물; 여기서 활성제는 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 41. 약 5 마이크로그램 내지 약 1 그램의 활성제를 포함하는, 구체예 40의 조성물.

구체예 42. 약 5 마이크로그램 내지 약 1 밀리그램의 활성제를 포함하는, 구체예 40의 조성물.

구체예 43. 약 5 마이크로그램 내지 약 500 마이크로그램을 포함하는, 구체예 40의 조성물.

구체예 44. 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램의 활성제를 포함하는, 구체예 40의 조성물.

구체예 45. 약 10 마이크로그램을 포함하는, 구체예 40의 조성물.

구체예 46. 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 25 나노몰의 활성제 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 국소 제약학적 조성물; 여기서 활성제는 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:

(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹은:

(i) 수소이거나;

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 또는

(iii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

R²는 C₂-C₄ 할로알킬이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C₈-C₁₀ 헤테로아릴을 형성하고;

(b) 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -N=, 또는 -S-이고;

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁶은:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁶이 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁶은 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고: 그리고

R⁹는:

(i) 수소이거나; 또는

(ii) R¹ 및 R⁹가 결합되어, 그들이 부착되는 원자와 함께 C₉ 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R¹ 및 R⁹는 -X1-CH-X2-이고, 그리고 X1은 -O- 또는 -N=이고 X2는 =N- 또는 -O-이고:

(c) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(d) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:

여기서:

R²는 -CH(CF₃)₂ 또는 -CH₂CF₂CF₂H이고; 그리고

R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

(e) 하기 화학식을 갖는 화합물 A:

A, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(f) 하기 화학식을 갖는 화합물 B:

B, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(g) 하기 화학식을 갖는 화합물 C:

C, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;

(h) 하기 화학식을 갖는 화합물 D:

D, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물 E:

E, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.

구체예 47. 0.5 mL당 약 1 나노몰 내지 약 15 나노몰의 활성제를 포함하는, 구체예 46의 조성물.

구체예 48. 0.5 mL당 약 2 나노몰 내지 약 10 나노몰의 활성제를 포함하는, 구체예 46의 조성물.

구체예 49. 0.5 mL당 약 3 나노몰의 활성제를 포함하는, 구체예 46의 조성물.

구체예 50. 구체예 40 또는 49 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 국소 제약학적 조성물은 액체 제약학적 조성물이다.

구체예 51. 구체예 50의 조성물, 여기서 액체 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유제이다.

구체예 52. 구체예 50의 조성물, 여기서 액체 제약학적 조성물은 수성 용액이다.

구체예 53. 구체예 50의 조성물, 여기서 액체 제약학적 조성물은 현탁액이고; 그리고 여기서 화합물은 미소화된다.

구체예 54. 구체예 40 내지 53 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다.

구체예 55. 구체예 54의 조성물, 여기서 제약학적으로 허용되는 부형제는 안정제, 조용매, 또는 이들의 조합이다.

구체예 56. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 57. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 58. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 59. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 제약학적 조성물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

구체예 60. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 61. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 B 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 62. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 C 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 63. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 D 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 64. 구체예 40 내지 55 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 활성제는 화합물 E 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 65. 한 방울의 국소 제약학적 조성물을 환자의 눈에 전달하기 위한 점안기; 여기서 점안기는 구체예 40 내지 64 중에서 한 가지의 국소 조성물을 포함한다.

구체예 66. 1 내지 25 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는, 구체예 65의 점안기.

구체예 67. 1 내지 15 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는, 구체예 65의 점안기.

구체예 68. 1 내지 10 방울의 조성물을 수용하는데 충분한 용적을 갖는, 구체예 65의 점안기.

구체예 69. 구체예 65 내지 68 중에서 한 가지의 점안기 및 사용설명서를 포함하는 키트.

구체예 70. 7개의 점안기, 14개의 점안기, 28개의 점안기, 또는 56개의 점안기를 포함하는, 구체예 69의 키트.

구체예 71. 점안기, 구체예 40 내지 64 중에서 한 가지의 국소 제약학적 조성물을 포함하는 용기, 그리고 사용설명서를 포함하는 키트.

구체예 72. 1개의 점안기 및 1개의 용기를 포함하는, 구체예 71의 키트; 여기서 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

구체예 73. 2개의 점안기 및 1개의 용기를 포함하는, 구체예 71의 키트; 여기서 용기는 조성물의 2회 분량을 포함한다.

구체예 74. 2개의 점안기 및 2개의 용기를 포함하는, 구체예 71의 키트; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

구체예 75. 7개의 점안기 및 7개의 용기를 포함하는, 구체예 71의 키트; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

구체예 76. 14개의 점안기 및 7개의 용기를 포함하는, 구체예 71의 키트; 여기서 각 용기는 조성물의 2회 분량을 포함한다.

구체예 77. 14개의 점안기 및 14개의 용기를 포함하는, 구체예 71의 키트; 여기서 각 용기는 조성물의 1회 분량을 포함한다.

구체예 78. 안구 표면 막 수송의 조절인자로 치료를 위한 환자를 확인하는 방법, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 환자의 안구 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하는 단계;

(ii) 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 대조에 비교하는 단계; 그리고

(iii) 만약 개방 회로 경상피 전위차에서 변화가 대조의 것보다 적으면, 환자가 안구 표면 막 수송의 조절인자로 치료되어야 한다는 것을 확인하는 단계.

구체예 79. 구체예 78의 방법, 여기서 안구 표면 막 수송은 이온 전달체 또는 생체분자 전달체이다.

구체예 80. 구체예 79의 방법, 여기서 이온 전달체는 염화물 전달체, 칼륨 전달체, 또는 중탄산염 전달체이고; 그리고 여기서 생체분자 전달체는 글루코오스 전달체 또는 요소 전달체이다.

구체예 81. 환자를 안구 표면 막 수송의 조절인자의 치료 효과량으로 치료하는 단계를 더욱 포함하는, 구체예 79의 방법.

구체예 82. 구체예 79의 방법, 여기서 안구 표면 막 수송의 조절인자는 CFTR 효현제, 칼슘-활성화된 염화물 통로 활성인자, 또는 상피 나트륨 통로 (ENaC) 저해제이다.

구체예 83. 구체예 79의 방법, 여기서 안구 표면 막 수송의 조절인자는 청구항 46의 제약학적 조성물이다.

구체예 84. 세포내 신호전달의 조절인자로 치료를 위한 환자를 확인하는 방법, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 환자의 안구 표면에서, 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 계측하는 단계;

(ii) 상이한 용액과의 접촉에 대응하여, 개방 회로 경상피 전위차에서 변화를 대조에 비교하는 단계; 그리고

(iii) 만약 개방 회로 경상피 전위차에서 변화가 대조의 것보다 적으면, 환자가 세포내 신호전달의 조절인자로 치료되어야 한다는 것을 확인하는 단계.

구체예 85. 구체예 84의 방법, 여기서 세포내 신호전달의 조절인자는 cAMP, cGMP, 또는 칼슘 신호전달이고; 여기서 상기 조절인자는 세포내 신호전달을 직접적으로 또는 간접적으로 조정한다.

구체예 86. 청구항 39 또는 45의 제약학적 조성물의 치료 효과량을 투여함으로써 환자를 치료하는 단계를 더욱 포함하는, 구체예 84의 방법.

구체예 87. 구체예 78 내지 86 중에서 한 가지의 방법, 여기서 안구 표면은 각막 또는 결막이다.

Claims (17)

1. 증가된 눈물 생산이 필요한 환자를 치료하는 방법에 있어서,
   적어도 한 가지 활성제의 적어도 약 5 마이크로그램을 환자의 눈에 국소 투여하는 포함하되, 상기 활성제가 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
   하기 화학식을 갖는 화합물 A:
   

   

   A; 그리고
   하기 화학식을 갖는 화합물 C:
   

   

   C
2. 청구항 1에 있어서, 환자는 건성안 질환을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 청구항 1에 있어서, 적어도 약 5 마이크로그램의 화합물 A를 환자의 눈에 투여하는 것을 포함하는 방법.
4. 청구항 1에 있어서, 적어도 약 5 마이크로그램의 화합물 C를 환자의 눈에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 청구항 1에 있어서, 국소 투여하는 것은 투여 이후에 약 1 시 내지 약 12 시에서 눈의 누액에서 적어도 한 가지 활성제의 적어도 약 500 nM의 농도를 산출하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 증가된 눈물 생산이 필요한 환자를 치료하는 방법에 있어서,
   하기 화학식을 갖는 화합물 A의 적어도 약 5 마이크로그램을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
   

   

   A.
7. 청구항 6에 있어서, 환자는 건성안 질환을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 청구항 6에 있어서, 국소 투여하는 것은 투여 이후에 약 1 시 내지 약 12 시에서 눈의 누액에서 화합물 A의 적어도 약 500 nM의 농도를 산출하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
9. 건성안 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 질환을 치료하는데 효과적인 적어도 한 가지 활성제의 양을 환자의 눈에 하루 1회 또는 2회 국소 투여하는 것을 포함하되, 상기 활성제가 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
   하기 화학식을 갖는 화합물 A:
   

   

   A; 그리고
   하기 화학식을 갖는 화합물 C:
   

   

   C.
10. 청구항 9에 있어서, 국소 투여하는 것은 투여 이후에 약 1 시 내지 약 12 시에서 눈의 누액에서 적어도 한 가지 활성제의 적어도 약 500 nM의 농도를 산출하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 청구항 9에 있어서, 적어도 약 5 마이크로그램의 화합물 A를 환자의 눈에 하루 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 청구항 9에 있어서, 적어도 약 5 마이크로그램의 화합물 C를 환자의 눈에 하루 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 청구항 9에 있어서, 국소 투여하는 것은 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
14. 건성안 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 A의 적어도 약 5 마이크로그램을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    

    

    A.
15. 청구항 14에 있어서, 국소 투여하는 것은 하루 1회 또는 2회 국소 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 청구항 14에 있어서, 국소 투여하는 것은 투여 이후에 약 1 시 내지 약 12 시에서 눈의 누액에서 화합물 A의 적어도 약 500 nM의 농도를 산출하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
17. 청구항 14에 있어서, 국소 투여하는 것은 환자의 눈에서 눈물 생산을 증가시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.

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