KR20200044906A - 기분장애를 위한 신규한 감마 아미노부티르산 타입 a 수용체 모듈레이터 - Google Patents

기분장애를 위한 신규한 감마 아미노부티르산 타입 a 수용체 모듈레이터 Download PDF

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Abstract

본 발명은 반감기를 연장함으로써 의약 특성을 개선하기 위해 중수 소화되어 우울증 관련 장애에 대한 속효성 제약 치료제로서 이들이 유용하도록 하는, GABAA 수용체의 신규한 알파5 서브유닛-선택적 음성 알로스테릭 모듈레이터에 관한 것이다.

Description

기분장애를 위한 신규한 감마 아미노부티르산 타입 A 수용체 모듈레이터
본 출원은 2017년 8월 28일 출원된 미국 임시출원 출원번호 62/550,826의 이익을 주장한다. 이들 출원의 전체 내용은 본원에 완전히 기재된 바와 같이 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 신경학 (neurology), 심리 (psychiatry), 약리학 (pharmacology) 및 의약 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 속효성 항우울제 화합물로서 그들의 의학적 가치를 향상시키기 위해 핵심 위치(key position)에서 중수소화된 알파5 서브유닛을 함유하는 감마-아미노부티르산 (GABA) 수용체에 대해 선택적인 음성 알로스테릭 모듈레이터 (NAM)를 사용하여 우울증 및/또는 다른 정신 및 신경학적 상태를 치료, 예방 또는 개선하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 중수소화 화합물은 중수소화가 특히 인체에서 그들의 반감기를 연장시키기 위해 중수소화가 수행되었기 때문에 향상된 특성을 갖는다.
정부 기금 지원
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 등록번호 MH086828 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
감마-아미노부티르산 A 수용체 (GABAAR)는 이오노트로픽 수용체 및 리간드 게이트 이온 채널이다. GABAAR은 중추신경계 (central nervous system)를 갖는 모든 유기체에서 발견된다. 포유동물의 신경계 내에서의 광범위한 분포 때문에, 이들은 사실상 모든 뇌 기능에서 역할을 한다. GABAAR의 내인성 리간드(endogenous ligand)는 감마-아미노부티르산 (GABA), 중추신경계 내의 주요 억제 신경전달물질이다. GABAAR은 헤테로펜타메릭 (heteropentameric), 리간드-게이티드 (ligand-gated) 이온 채널이다. 19 개의 GABAA 수용체 서브유닛이 현재까지 확인되었다. 대부분의 GABAA 수용체는 2: 2: 1 화학량론(stoichiometry)으로 알파, 베타 및 감마 2 서브유닛을 함유한다. GABAAR의 1 차 활성화 부위는 GABA 에 대한 결합 부위이고, 무시몰(muscimol), 가바옥사돌(gabaoxadol), 및 비쿠쿨린(bicuculline) 을 포함하는 여러 약물에 대한 결합 부위이다. 인접한 감마 2 와 알파 서브유닛 사이의 계면은 벤조디아제핀 부위, 채널 게이팅의 알로스테릭 모듈레이터를 형성한다. 알파 서브유닛의 동일성은 이 부위의 약리학적 프로파일을 결정한다. α1, α2, 또는 α3 서브유닛을 함유하는 수용체는 졸피뎀(zolpidem), 벤조디아제핀 유형 1 작용제에 의해 증강되는 반면, α5 서브유닛을 함유하는 수용체는 본질적으로 졸피뎀에 둔감하다. 이 부위에서 결합하는 약물은 기능을 촉진하는 양성 알로스테릭 모듈레이터 및 기능을 감소시키는 음성 알로스테릭 모듈레이터 (negative allosteric modulators) 를 포함하는 GABAAR를 활성화시키기 위한 GABA의 능력에 영향을 미칠 수 있다. 최근의 연구는 α1 서브유닛이 우선적으로 벤조디아제핀의 진정성, 항경련성 및 기억상실 효과를 매개하는 반면, α2 및 α3 서브유닛은 그들의 항불안 효과를 매개하는 것으로 나타났다. 벤조디아제핀의 항불안 작용제에 더하여, GABAA 수용체 기능을 감소시키기 위해 벤조디아제핀 부위에서 전체 또는 부분적 역 작용제로서 작용하는 β-카르보린(β-carbolines)에 의해 예시되는 약물의 부류가 있다. 부분 역 작용제는 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 더 넓은 치료 농도 범위 및 불안 또는 간질 방출의 더 낮은 가능성의 이점을 제공한다
알파 5-서브유닛 mRNA는 해마 및 피질 (알렌 뇌 아틀라스 (Allen Brain Atlas))의 피라미드형 세포에서 고도로 발현되고, 알파5-함유 GABAA 수용체는 시냅스 및 시냅스외 부위에서 해마 CA1 피라미드형 세포의 수상돌기에 위치한다. 탈억제(disinhibition)는 장기 강화 (Long-term potentiation; LTP) 의 유도를 촉진하고, 이들의 선택적인 전뇌 국소화때문에, 알파 5-함유 수용체를 선택적으로 억제하는 약물은 인지 증강제로서 개발되고 있다. 예를 들어, α5-함유 GABAA 수용체의 부분적 역 작용제는 해마-의존성 학습 작업에서 연상기억(associative memory) 습득을 향상시키는 것으로 밝혀졌다
우울증-유사 행동의 동물 모델에서 α5 서브유닛-함유 GABAA 수용체의 부분적 역 작용제의 항우울제-유사 효능은 먼저 Fishell 등(2015)에 의해 제시되었다. 예를 들어, 확립된 전임상 모델을 사용하여 나타낸 항우울제 작용의 신속한 개시는 임상적 관점에서 매우 가치가 있는 것이며, 이들 화합물로 결코 시도되지 않았다. 이 연구는 α5 서브유닛-함유 GABAA 수용체의 부분적 역 작용제가 적어도 우울증에 대한 치료로서 유용하다는 것을 입증할 수 있게 한다
우울성 장애 및 자살과 같은 후유증은 전세계적으로 심각한 문제이다. 우울증에 대한 현재 최적 표준 요법인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRls)는 보통 효능에 도달하기 위해 6 내지 8 주 동안 투여되어야 하며, 이들을 사용하는 환자의 약 50%에만 효과적이다. FDA 에 의해 현재 승인된 속효성 항우울제가 존재하지 않는다. 현재 개발 중인 것들은 남용에 대한 책임 및 정신병-유사 반응을 유도하는 경향과 같은 임상적 유용성을 제한하는 다수의 부작용 (side effects)이 보여진다. 우울증을 위한 대안적인 약제가 존재하지만, 이들 중 다수는 효능에 앞서 연장된 처리에 대한 동일한 필요성을 겪고, 이들 중 다수는 또한 효과적이지 않거나 단지 부분적으로만 효과적이다. 따라서, 우울성 질환을 치료하고 전세계적으로 자살의 발생을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 새로운 약물을 확인할 필요가 있다.
감마-아미노부티르산 A 수용체 (GABAAR) 는 이오노트로픽 수용체 및 리간드 게이트 이온 채널이다. 이의 내인성 리간드는 감마-아미노부티르산 (GABA), 중추신경계 내의 주요 억제 신경전달물질이다. GABAAR 의 1 차 활성화 부위는 GABA 에 대한 결합 부위이고, 무시몰(muscimol), 가바옥사돌(gabaoxadol), 및 비쿠쿨린(bicuculline)을 포함하는 여러 약물에 대한 결합 부위이다. GABAAR 상의 제 2 결합 부위는 소위 벤조디아제핀 수용체 부위로 불린다. 이 부위에서 결합하는 약물은 GABAAR를 활성화시키기 위한 GABA 의 능력을 영향을 줄 수 있다(촉진 또는 손상시킬 수 있다). GABAAR은 중추신경계 (central nervous system) 를 갖는 모든 유기체에서 발견된다. 포유동물의 신경계 내에서의 광범위한 분포 때문에, 이들은 사실상 모든 뇌 기능에서 역할을 한다.
본 발명은 우울증-관련 장애; 불안-관련 장애; 주의-관련 장애; 정신병-관련 장애; 인격 장애; 섭식 장애; 인지 장애 (외상성 뇌 손상 (TBI) 또는 비-TBI-관련 인지 장애를 따르는 것을 포함함); 신경병증성 통증; 만성 근육 또는 골 통증; 신경 손상을 초래하는 당뇨병성 합병증; 근육 약화의 일반화된 공격; 하루 동안의 반복 수면 에피소드; 편두통; 중독; 또는 이들의 조합을 포함한 특정 의학적 상태를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 화학식 I에 따른 중수소화 GABAA5-NAM 화합물을 포함하며,
Figure pct00001
화학식 I
여기서 각각 R1, R2, 및 R3 은 독립적으로 H 또는 D이고, 단, R1, R2, 및 R3 중 적어도 하나는 D이고, 여기서 R4 및 R5 은 각각 독립적으로 H 또는 D이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 GABAA5-NAM 화합물에 관한 것이다: 에틸 (S)-7-메톡시-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-벤조[e]이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-1-카르복실레이트 (L-655,708); 3-브로모-10-(디플루오로메틸)-9-H-벤조[f]이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[1,5-d][1,4]디아제핀 (RO4938581); N-벤질-6-에톡시-4-옥소-1H-1,5-나프티리딘-3-카르복스아미드 (CP-457,920); 3-tert-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일메톡시)피라졸로(1,5-d)(1,2,4)트리아진 (MRK-016); 및 (1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온 (RG-1662); 이것이 중수소화된(deuterated) 것. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일) 메탄올; 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일-메톡시)니코티노니트릴; 및 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물은 화학식 II에 따른다.
Figure pct00002
화학식 II
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원에 논의된 바와 같은 중수소화된 바스미사닐(Basmisanil)-관련 또는 바스미사닐-유도체 화합물을 포함하며, 이는 다음과 같이 합성된다: (a) 중수소 공여체가 존재하거나 중수소 공여체가 뒤따르는 염기 또는 염기성 조건으로 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일) 메탄올을 처리하는 단계; (b) 단계 (a) 의 생성물을 6-클로로니코티노니트릴 또는 메틸 6-클로로니코티네이트에 첨가하는 단계; (c) 단계 (b) 의 생성물을 카르복실산으로 가수분해하는 단계; 및 (d) 단계 (c) 의 생성물을 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 또는 이의 염과 아미드 커플링시키는 단계를 포함한다. 상기 중수소 공여체는 D2O 또는 CD3OD 일 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)니코티노니트릴; 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드; 및 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 중수소-함유 용매의 존재하의 염기와 함께 처리하는 단계를 포함하는 중수소화된 RG-1662 화합물을 생성하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 중수소-함유 용매는 D2O 이다.
본 발명의 특정 실시양태는 동일한 구조의 비-중수소화된 화합물보다 포유동물에 투여되어 더 긴 생물학적 반감기를 갖는 청구항 1의 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 특정 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상에서 우울증-관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서, 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물은 경구로, 피부내로, 근육내로, 복강내, 정맥내로, 흡입을 통해, 또는 피부 패치(dermal patch)로 투여될 수 있고, 0.5, 1, 2, 3 또는 4 일 마다 대상에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 중수소화 GABAA5-NAM 화합물이 우울증의 치료 또는 완화를 위한 하나 이상의 추가적인 치료요법(therapies)과 조합하여 대상에 투여되는 것을 포함한다. 이들 요법은 모노아민 옥시다제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 트리플 재흡수 억제제, CNS 아세틸콜린 기능의 모듈레이터, 자극제(stimulant), 항-글루코코르티코이드, NMDA-형 글루타메이트 수용체 길항제, 트리사이클릭 항우울제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항우울제 약물의 투여를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 우울증-관련 장애 (depression-related disorder)는 일반적인 우울증, 주요 우울 장애 (임상적 우울), 기분저하증(dysthymia), 자살경향성(suicidality), 단극성 우울증(unipolar depression), 양극성 우울증(bipolar depression), 정신병적 우울증(psychotic depression), 비정형(atypical) 우울증, 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder), 월경전 불쾌 장애(premenstrual dysphoric disorder), 내인성 우울증(endogenous depression), 긴장형 우울증(catatonic depression), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder,), 산후 우울증(postpartum depression), 질병 또는 상해로부터 발생하는 우울증, 약물 또는 알코올로 인한 우울증, 치료-내성 우울증, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 우울증-관련 장애의 정의에 포함되는 다른 장애 및 상태는 이러한 증상이 종양, 외상(trauma), 물질 남용 장애, 알코올 중독과 같은 일부 다른 1 차 의학적 상태의 2 차 결과로서 발생하는 것이다. 바람직한 방법에서, 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물은 (3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메탄올; 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일-메톡시)니코티노니트릴; 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산; 및 (1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메타돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 바람직한 방법에서, 상기 대상은 인간이다.
도 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 및 1f는 구조로 나타낸 중간체 화합물의 화학적 동일성 및 아래 실시예 1로 보여준 바와 같이, NCGC-43 생성을 위한 합성 방법의 최종 생성물을 확인하기 위한 NMR spectrometry 결과를 보여준다.
도 2는 표시된 조건하에서 수크로오스 선호도 실험 (sucrose preference test) 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 표시된 조건하에서 사회적 상호작용 실험 (social interaction test) 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4a는 개방 필드 실험의 개략도이다.
도 4b, 4c, 4d, 및 4e는 표시된 바와 같은 개방 필드 실험의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 5는 표시된 바와 같은 고가식 십자 미로 검사의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6a, 6b, 6c, 및 6d는 표시된 바와 같은 강제 수영 실험(% 부동 시간(time immobile)) (도 6a), 부동성에 대한 대기시간(latency to immobility)(도 6b), 부동 시간 (time immobile)(도 6c), 및 부동 에피소드 (immobile episodes)(도 6d)결과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 강제 수영 실험에서 NCGC-43의 용량-반응 관계를 보여주는 그래프이다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업계의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 다양한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기술된다. 그러나, 통상의 기술자는 사용되고 기술된 방법 및 물질이 예이고 본 발명에 사용하기에 적합한 유일한 것이 아닐 수 있다는 것을 이해한다. 또한, 측정치가 고유 가변성에 영향을 받기 때문에, 본 명세서에 주어진 임의의 온도, 중량, 부피, 시간 간격, pH, 염분, 몰농도 또는 몰랄농도, 범위, 농도 및 임의의 다른 측정들, 양들 또는 수치 표현들은 명백히 반대로 언급되지 않는 한, 대략적일 수 있고, 정확하거나 중요한 수치가 아닐 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명의 출원 시점에 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상에서 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 다양한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기술된다. 그러나, 통상의 기술자는 사용된 방법 및 물질이 예이고 본 발명에 사용하기에 적합한 유일한 것이 아닐 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 측정치가 고유 가변성에 영향을 받음에 따라, 본 명세서에 주어진 임의의 온도, 중량, 부피, 시간 간격, pH, 염분, 몰농도 또는 몰농도, 범위, 농도 및 임의의 다른 측정들, 양들 또는 수적 표현들은 명백히 반대로 언급되지 않는 한, 대략적일 수 있고, 정확하거나 중요한 수치가 아닐 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명에 적절하고 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 대략적인 또는 상대적인 용어 및 특허 출원에 일반적으로 사용되는 정도의 용어, 예를 들어, 그러한 치수, 약, 대략, 실질적으로, 필수적으로, 필수적으로 이루어지는, 포함하는, 및 유효량을 사용하는 본 발명의 다양한 양태를 설명하는 것이 적절하다.
본원에 사용된 용어 "약"은 인용된 값의 플러스 또는 마이너스 20 퍼센트를 의미하므로, 예를 들어, "약 0.125"는 0.125 ± 0.025를 의미하고, "약 1.0"은 1.0±0.2를 의미한다
본원에 사용된 용어 "중수소(deuterium)"는 가장 일반적인 동위 원소의 대략 2 배의 질량, 즉 약 2 원자 질량 단위의 질량을 갖는 수소의 안정한 동위 원소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반감기"는 생체가 정상적인 제거를 통해 투여되는 물질의 양의 절반을 제거하는데 필요로 하는 시간을 지칭한다.
용어 "치료하는"은 필요한 대상에게 약학적 조성물의 투여와 같은 질병에서 개입을 의미한다. 이러한 치료는 질병, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 경감, 완화 또는 개선하거나; 질병, 장애 또는 상태의 정도를 감소시키거나; 질병, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 늦추거나; 질병, 장애 또는 상태의 재발의 기회 또는 빈도를 방지시키거나 또는 감소시키거나; 질병, 장애 또는 상태의 메트릭 (통계치)를 개선 또는 안정화하거나; 또는 직접적 또는 간접적인 수단으로 질병, 장애 또는 상태를 치료하는데 이점을 갖는 또 다른 약물의 효능을 고취시키는 것과 같은 임상적 결과를 포함하는, 유익한 또는 바람직한 결과를 얻는 단계를 거치는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "우울증-관련 장애" 는 우울증 및 우울적 증상을 갖는 임의의 장애 또는 병태를 야기하거나, 이에 관련되거나 이에 의해 정의되는 임의의 질환을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이 용어는 또한 인지, 기억, 물질 남용 및 정신병 장애를 포함한다. 우울성 장애는 일반적인 우울증, 주요 우울 장애 (임상적 우울), 기분저하증(dysthymia), 자살경향성(suicidality), 단극성 우울증(unipolar depression), 양극성 우울증(bipolar depression), 정신병적 우울증(psychotic depression), 비정형(atypical) 우울증, 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder), 월경전 불쾌 장애(premenstrual dysphoric disorder), 내인성 우울증(endogenous depression), 긴장형 우울증(catatonic depression), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 산후 우울증(postpartum depression), 및 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 우울증-관련 장애의 정의에 포함되는 다른 장애 및 상태는 불안-관련 장애; 무쾌감증(anhedonia); 주의-관련 장애; 정신병-관련 장애; 인격 장애; 수면 장애; 섭식 장애; 인지 장애 (외상성 뇌 손상 (TBI ) 또는 비-TBI-관련 인지 장애; 기억 손상; 학습 장애; 신경병증성 통증; 만성 근육 또는 골 통증; 당뇨병성 신경병증; 근육 약화의 일반화된 공격; 하루 동안의 반복 수면 에피소드; 편두통; 중독; 또는 이들의 조합이다. 우울증-관련 장애의 정의에 포함되는 다른 장애 및 상태는 이러한 증상이 종양, 물질 남용 장애, 알코올 중독과 같은 몇가지 다른 1차 의학적 상태의 2 차적 결과로서 이들 증상이 발생하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "필요한 대상"는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 실험실 동물, 반려 동물 및 서비스 동물, 농장 동물, 및 동물원 동물이 이러한 정의에 포함된다. 바람직한 동물은 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 유인원 및 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 대상에게 투여될 때, 의도된 치료 효과를 갖는 치료제의 양을 의미한다. 치료 효과는 질환, 장애 또는 증상의 개선 또는 질환, 장애, 상태 또는 증상의 발병 또는 재발생을 지연시키는 것을 포함하여, 질병, 장애 또는 상태, 또는 이들의 증상을 개선하는 것을 포함하여, 의도된 장애 또는 상태를 치료하는 효과이다. 전체 치료 효과는 1 회 용량의 투여에 의해 반드시 일어나는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 일어날 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 하나 또는 그 이상의 투여로 투여될 수 있다.
2. 개관
특정 실시양태에서, 의학적 상태는 우울증-관련 장애; 불안-관련 장애; 주의-관련 장애; 정신병증-관련 장애; 인격 장애; 섭식 장애; 인지 장애 (외상성 뇌 손상 (TBI) 또는 비-TBI-관련 인지 장애를 따르는 것을 포함함); 신경병증성 통증; 만성 근육 또는 골 통증; 신경 손상을 초래하는 당뇨병성 합병증; 근육 약화의 일반화된 공격; 하루 동안의 반복 수면 에피소드; 편두통; 중독; 알콜 중독증; 물질 사용 장애; 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 구체적으로, 본 발명은 a5 서브유닛-함유 GABAAR의 음성 알로스테릭 모듈레이터로서 작용할 수 있는 속효성(fast-acting) 중수소화된 항우울제 조성물에 관한 것이다.
3. 본 발명의 실시양태
A. 일반적인 언급
본 발명의 실시양태는 하나 이상의 의학적 상태, 특히 우울증 및 유사한 상태 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 상태는 임의의 종류일 수 있지만, 특정 실시양태에서 치료되는 상태는 주요 우울증 (주요 우울증 장애) 및/또는 자살경향성이다. 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여, 의학적 상태의 치료는 바람직하게는 이러한 유형의 질병에 대한 현재 공지된 치료보다 더 빠른 속도로 일어나고, 환자 집단의 더 큰 부분을 성공적으로 치료하고, 더 적은 유해한 부작용을 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, a5 서브유닛을 함유하는 GABAA 수용체의 벤조디아제핀 결합 부위의 하나 이상의 부분적 역 작용제는 단극성 및 쌍극성 형태의 우울증에서 신속한 항우울제 작용을 생산하고, 흥분성 시냅스의 정상적인 기능을 회복시킴으로써 자살성 사고(suicidal ideation)를 감소시킨다. 이러한 고려사항은, 예를 들어, 알파 5-선택적 GABA-NAM 들의 급성 투여 (24 시간) 의 작용을 특징짓기 위해, 예를 들어 모습(face), 작제물 및 예측 유효성, 예를 들어 만성 예측할 수 없는 스트레스 (CUS) 또는 만성 다중양태 스트레스 (통제, 플래시 라이트, 및 백색 소음) 를 갖는 우울증의 설치류 모델을 사용하는 것을 특징으로 할 수 있다. a5 서브유닛-함유 GABAA 수용체의 부분적 역 작용제의 항우울제 효능은, 예를 들어, 수크로오스 선호도 및 사회적 상호작용 실험을 사용하여 마우스 및 래트와 같은 실험실 동물에서 in vivo 실험을 할 수 있다 (Amat et al, 2010). 또한, 시험관내에서 전기생리학적 및 생화학적 분석을 사용하여 스트레스-유도된 우울증의 전기생리학적 상관관계를 역전시키기 위해 α5 서브유닛-함유 GABAA 수용체의 부분적 역 작용제의 능력을 결정할 수 있다. 동물 모델에서 이들 효과는 케타민, 인간에서 빠른 항우울제 효능을 갖는 것으로 알려진 글루타메이트 수용체 차단제와 비교될 수 있다 (Zarate et al, 2006).
본 발명의 특정 실시양태에서, 환자는 주요 우울증 에피소드에 대한 DSM-IV 기준에 대한 표준 정신의학적 스크리닝을 거칠 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 작용제를 포함하는 식염수를, 예를 들어, 천천히 주입하여 (ca. 30-60 분)개개인에게 제공된다. 우울증-관련 및 다른 등급 테스트, 예를 들어 해밀턴 우울증 등급 스케일(Hamilton Depression Rating Scale), 베크 우울증 재고(Beck Depression Inventory), "높은" 중독에 대한 시각적 아날로그 스케일 점수(Visual Analog Scales score for intoxication "high"), 및 짧은 정신적 등급 척도(Brief Psychiatric Rating Scale)는 반복적으로 주어질 수 있다; 단지 예로서, 이들은 약물 투여 후 4 시간 기간에 걸쳐, 및 다음 7 일 동안 매일 제공될 수 있다. 항우울제 효능, 뿐만 아니라 정신적 또는 항불안 반응은 특정 화합물의 효능을 보여주기 위한 특정 실시양태에서 시험 스코어의 변화에 따라 결정된다,
본 발명의 특정 실시양태는 우울증을 다루고 그리고/또는 자살경향성을 감소하는 속효성 항우울제인 알파5 서브유닛-함유 GABAA의 음성 알로스테릭 모듈레이터를 포함한다. 바람직하게는, 이들 모듈레이터는 비-중수소화된 모듈레이터에 대해 별개의 이점을 제공하는 신규한 중수소화 화합물이다. 이들 이점은 처리된 대상에서 연장된 생체이용률(bioavailability)을 포함할 수 있다
중수소는 수소의 자연 발생적, 안정한, 비-방사성 동위원소이다. 수소는 하나의 양성자로 구성된 핵을 둘러싸는 하나의 전자로 구성되고, 대략 1.0 원자 질량 단위 (AMU)의 질량을 갖는다. 중수소는 또한 단일 전자를 갖지만, 그의 핵은 하나의 중성자 및 하나의 양성자를 함유하여, 대략 2.0 AMU 의 원자 질량을 초래한다. 중수소화로 언급되어진, 과도한 중수소가 수소 대신에 분자로 혼입될 때, 중수소화 화합물은 모든 수소 화합물과 유사하다. 일반적으로, 중수소화 화합물은 본질적으로 모든 수소 유사체와 구별할 수 없는 형상 및 크기를 갖는다. 또한, 중수소는 현저히 낮은 전신 독성학(systemic toxicology)을 갖는다. 단일 세포 유기체는 종종 완전 중수소화의 조건에서 성장될 수 있다. 또한, 인간은 체액내 높은 수준의 중수소를 견딜 수 있다. 또한, 중수소화된 화합물은 대사 및 약동학적 프로브로서 인간에 안전하게 사용한 긴 역사를 갖는다. 따라서 선택적 중수소화는 본 명세서에 기술된 바와 같이, 충족되지 않은 의학적 요구를 충족시키는 새로운 약물을 생성하기 위해 제약 화합물 및 조성물에 사용될 수 있다. 몇몇 중수소화 약물은 임상적 평가에 들어간다. 첫번째 중수소화 약물은 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea)에 대해 FDA 에 의해 승인되었다(AustedoTM; deutetraazine).
GABAA a-5 음성 알로스테릭 모듈레이터는 우울증의 몇몇 마우스 모델에서 신속한 항우울제로서 작용하는 것으로 나타났다. 이어서, 항우울제로서 GABAA 알파5 NAM들의 용도에 대해 용도특허가 출원되었다. 우울증 및 관련 상태들의 속효성 치료를 위한 약제를 디자인하기 위해, 노오트로픽 (nootropic) 으로서 임상 II 상에서 안전한 것으로 밝혀진 GABAA 알파-선택적 NAM, (1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온 (RG-1662로 공지됨)의 이 우선적으로 사용되었다.
일 실시태양에서, 본 발명은 알파5 서브유닛을 함유하는 GABAAR의 중수소화된 음성 알로스테릭 모듈레이터의 치료적으로 유효한 양을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 인간 대상에서 우울증 및/또는 자살경향성, 그리고 다른 우울증-관련 장애 치료 및/또는 완화를 위한 조성물 및 이러한 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 더 바람직한 실시양태에서, 상기 모듈레이터는 RG-1662의 버전이며, 임상 II상에서 이전에 안전한 것으로 보여졌던 GABAA5R 음성 알로스테릭 모듈레이터(NAM)는, 인간 체내에서 그것의 반감기를 연장하기 위해 간에서 가수분해의 위치인 하나 이상의 특정 부위에서 수소 원자 대신 중수소로의 치환에 의해 변형된 것이다.
Figure pct00003
RG-1662
(1,1-디옥시도티오모르폴리노)6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온
B. 화합물들
알파 서브유닛을 포함하는 GABAA5R에 대한 선택적인 음성 알로스테릭 모듈레이터(예컨대, 에틸(13aS)-7-메톡시-9-옥소-11,12,13,13 a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카르복실레이트 (L-655,708), 3-브로모-10-(디플루오로메틸))-9H-벤조[f]이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀 (RO4938581), N-벤질-6-에톡시-4-옥소-1H-1,5-나프티리딘-3-카복스아미드(CP-457,920), 3-tert-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일메톡시)피라졸로(1,5-d)(1,2,4)트리아진 (MRK-016), (1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온 (RG-1662) 은 분해 간 효소에 의한 가수분해를 위한 기질인 분자 내의 위치에서 수소 이온 대신에 중수소 이온으로 대체함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 체내에서 화합물의 가수분해 및 이화작용의 속도를 느리게 한다. 이는 전달 경로에 관계없이 화합물의 생체이용률을 연장시키고, 속효성 항우울제로서 임상적 유용성을 증가시킨다.
GABAAR의 기존의 알파5 서브유닛 선택적 음성 알로스테릭 조절제는, 최적으로는 효과적이지 않다. 왜냐면 그들의 약동학적 프로파일이 촉매적 간 효소에 의한 신속한 가수분해로 인해 너무 빠르기 때문에 (짧은 반감기), 치료적 경감 (relief) 을 제공하는데 필요한 중요한 수용체에서 생체이용률을 감소시키 때문이다. 대사 가수분해의 하나 이상의 부위에 중수소를 도입함으로써, 이화작용의 속도가 느려지고, 이에 의해 생체이용률 및 치료 효능을 증가시키고, 약물의 빈번한 투여 및 보다 적은 용량의 사용에 대한 필요성을 감소시켜, 잠재적인 부작용을 감소시키고 순응도(compliance)를 개선시킨다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 중수소화된다. 화합물에서의 임의의 특정 수소 원자에서 중수소 함량은 중수소가 없음(또는 중수소의 자연존재비)부터, 최대 약 95% 중수소 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 간 대사에서의 가수분해 부위인 수소 원자는 중수소가 풍부하다. 이들 부위는 화학적 치환을 구체적으로 알려줄 수 있도록 배양 된 간세포를 사용하는 시험 관내 분석에서 먼저 확인되었다. 이러한 중수화 과정이 RG-1662 상에서 수행될 때, 이 화합물은 본원에서 NCGC-43으로 지칭된다.
바람직한 화합물은 GR-1662로부터 유도되고 (3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메탄올; 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코티노니트릴; 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산; 및 (1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메타돈 (NCGC-43)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 중수소화된 알파5 서브유닛-선택적 GABA-NAM 화합물은 실시예 1 에 기재된 반응/합성 방법 및 NMR을 이용하여 특징지어진 중수소화 화합물을 사용하여 합성된다.
본 발명에 따른 화합물들은 GABA-NAM 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
이는 화합물 내에서 바람직하게는 중수소화되고, 가장 바람직하게는 간 대사가 일어나는 위치에서 중수소화되어진다.
게다가, 본 발명은 중간체 화합물을 포함한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
바람직한 화합물은 하기이다.
Figure pct00009
본 발명의 화합물은 염기 및 이의 약학적으로 허용되는 수화물, 용매화물, 산 또는 염을 포함하고, 비정질 또는 임의의 결정질 형태, 또는 오일 또는 왁스 일 수 있다. 편의상 임의의 약학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 일반적으로, 이들 염은 약학적 및 생물학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 및 염기 또는 금속으로부터 유래된다. 이러한 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 암모늄, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 바이카보네이트, 바이설페이트, 뷰티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카보네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜 레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 락테이트, 마그네슘, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 2-나프탈렌술포 네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 포타슘, 프로 피오네이트, 살리실레이트, 소듐, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아 네이트, 톨루엔설포네이트 (토실레이트) 및 운데카노에이트 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. ,
상기 화합물은 또한 치료제의 임의의 또는 모든 입체 화학적 형태 (즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및/또는 S 배위)를 포함한다. 따라서, 치료제의 단일 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 및 부분 입체 이성질체가 본 발명의 범위 내에 있다. 또한 본 발명의 범위 내에 치료제의 입체 이성질체 및 위치 이성질체가 있다. 일부 실시양태의 치료제는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재 하에서 만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 하나 이상의 원자가 중수소, 삼중 수소, 13C, 14C (또는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 임의의 동위 원소 표지, 예컨대 인, 칼슘, 요오드, 염소, 브롬 또는 동위 원소 표지를 위한 다른 편리한 요소)로 치환되어진 치료제는 본 발명의 범위 내에 있다.
C. 조성물
바람직한 방법 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 또는 그 이상의 약학적 물질을 포함하는 약학적 조성물로 제형화되고 투여되며, 상기 조성물은 본원에 기술된 본 발명의 화합물을 하나 또는 그 이상 포함하고, 본원에 기술된 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 다른 부류의 항암 약물과 같은 추가의 물질과 함께 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 독성이 없고 제제화되는 치료제의 약리학적 활성을 파괴하거나 상당히 감소시키지 않는 임의의 유용한 화합물 또는 화합물의 그룹을 의미한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 당업계에 공지된 임의의 표준 제약상 허용되는 고체, 액체, 또는 기체 담체, 예컨대 당업계에 공지된 것들을 포함한다.
적합한 담체는 약학적 조성물에 대해 고려되는 투여 경로에 의존한다. 투여 경로는 편리함, 치료될 대상의 건강 및 상태, 및 치료될 상태의 위치 및 단계에 따라 통상의 기술자에 의해 결정된다
이러한 경로들은 환자, 환자의 일반적인 상태, 및 치료되어야 하는 구체적인 상태와 같은 고려사항들을 이용하여 전문가가 가장 효과적이고 편리한 것으로 생각하는 임의의 경로일 수 있다. 예를 들어, 투여 경로는 경구, 국소, 경피, 협측(buccal), 설하, 경점막, 상처 피복, 흡입(inhalation), 통기법(insufflation), 직장, 질, 비강, 상처 피복, 정맥내 주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 수막공간 내 주사(intrathecal injection), 피하 주사, 피부내 주사(intradermal injection), 복강내 주사, 직접 국소 주사 등을 포함하는 국소 및 비경구 투여를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 투여는 수혈 또는 주입에 의해 주어질 수 있고, 임플란트, 이식된 펌프, 또는 외부 펌프, 또는 당업계에 공지된 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다
따라서, 약학적 조성물이 취할 수 있는 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿(caplets), 로젠지(lozenges), 당의정, 환제, 과립, 경구 용액, 희석용 분말, 흡입용 분말, 증기, 기체, 멸균 용액 또는 주사 또는 주입을 위한 기타 액체, 경피 패치, 협측 패치, 삽입물 및 임플란트, 직장 좌약, 질 좌약, 크림, 로션, 오일, 연고, 국소 커버 (예를 들어, 상처 피복재 및 붕대), 현탁액, 에멀젼, 지질 비히클 (lipid vesicle) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
당업계에 공지된 담체 및 부형제와 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명에 사용하기 위해 고려된다. 담체는 예를 들어 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분), 셀룰로스 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스 등), 당 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 프럭토스 등), 점토, 미네랄 (예를 들어, 탈크 등), 검, 향미제, 냄새 제거제 및 방향제, 방부제, 착색제, 맛 차단제, 감미제, 겔, 왁스, 지질 (예를 들어, 지질 비히클 또는 나노입자), 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 용매 (예를 들어, 물 또는 약학적으로 허용가능한 유기 용매), 식염수 (예를 들어, 염수 용액, 전해질 용액, 락테이트화된 염수 용액 등), 유화제, 현탁제, 습윤제, 충전제, 애쥬반트, 분산제, 결합제, pH 조절제 및 완충제, 항균제 (예를 들어, 벤질 알콜, 메틸 파라벤 등), 산화방지제 (예를 들어, 아스코르브산, 소듐 바이설피트 등), 킬레이트제 (예를 들어, EDTA 등), 글리단트(glidants)(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 등) 를 포함할 수 있다. 상기 화합물을 함유하는 화합물 또는 약학적 조성물은 블리스터 팩, 앰플, 병, 미리 충전된 주사기 등과 같은 용기에 제공될 수 있다. 연장 및 지속 방출 조성물은 또한 본 발명의 실시양태와 함께 사용하기 위해 고려된다. 따라서, 적합한 담체는 활성 성분의 지연된 방출, 연장된 방출 또는 지속 방출을 달성하기 위해 임의의 공지된 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 치료적 유효량을 포함한다.
D. 용량(Doses)
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 중수소화 아파5-선택적 GABA-NAMs, 예컨대 NCGC-43 은 임의의 편리한 투여 경로에 의해 치료적 유효량으로 인간 대상에 투여된다. 본 발명의 화합물의 용량은 반복적인 투약 요법에서 매 0.5, 1, 2, 3 일 또는 그 이상, 매주, 또는 임의의 편리한 간격으로, 편리한 간격으로 대상자에게 투여된다. 화합물은 단독 요법으로서 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료와 함께, 동일한 투여 형태 또는 별개의 투여 형태로 투여될 수 있고, 동시에 또는 상이한 시간에, 단일 용량으로 또는 반복적인 투약 요법으로 제공될 수 있다.
치료 요법은 1주, 2주, 수 주, 한달, 30일, 60일, 90일, 수 개월, 6개월, 1 년, 또는 대상의 남은 생애 동안의 관리를 포함한 그 이상을 포함하여 2일 이상 지속되는 단일 투여 또는 투여 과정을 포함한다. 상기 요법은 예를 들어, 매일 다회 용량, 1일 1회 또는 1주당 1회 용량, 또는 1시간, 다수 시간, 전 일, 또는 그 이상 동안 지속되는 긴 주입 투여를 포함할 수 있다.
투여 당 투여 용량은 전문가에 의해 결정된 임의의 양을 포함하며, 치료될 대상의 사이즈, 대상의 건강 상태, 투여 경로, 치료 또는 예방될 조건 등에 의존할 것이다. 일반적으로, 대부분의 대상에 대해, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 용량이 적합하고, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 이 유용하다. 이 투여량은 매주, 매일, 또는 하루에 여러번 투여될 수 있다. 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 또는 1000 mg 의 용량을 투여할 수 있다.
바람직하게는, 치료적으로 유효한 용량은 GABAAR 기능을 적어도 약 10 내지 75% 로 감소시키기 위해 모든 GABAAR의 10 내지 75% 에 결합하기에 충분한 농도로 대상의 뇌척수액 중의 중수소화 화합물의 존재를 초래한다. 또한, 바람직한 중수소화 조성물은 인간 대상과 같은 포유동물에 치료학적으로 투여될 때 긴 반감기를 가지며, 이는 인간 대상에 투여될 때 향상된 생체이용률 및 증가된 반감기를 수득하기 위해 다른 중수소 원자 치환을 갖는 중수소화된 RG-1662 화합물의 유사체 및 유도체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 (순차적으로 또는 부수적으로) 다른 항우울제 약물과 함께 치료적 유효량의 중수소화 알파5 서브유닛-선택적 GABA-NAM 의 투여를 포함한다. 상기 항우울제 약물은, 예를 들어, 1 종 이상의 모노아민 옥시다제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 트리플 재흡수 억제제, CNS 아세틸콜린 기능 모듈레이터, 자극제, 항-글루코코르티코이드, NMDA-형 글루타메이트 수용체 길항제, 트리사이클릭 항우울제, 물질 남용 장애 또는 알코올 중독의 갈망 및 금단을 감소시키는데 사용되는 약물, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
E. 방법
GABAA5-NAM 화합물 (RG-1662가 멤버인)은 정신의학적 및 신경학적 상태, 예를 들어 다운 증후군, 양극성 장애, 병리학적 불안, 및 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는데 잠재적인 유용성을 갖는다. 여기서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 우울증 관련 장애를 겪고 있는 대상에서 적어도 하나의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 "필요로 하는"으로 고려되는 대상은 우울증을 야기하거나, 관련되거나, 또는 우울증으로 정의되어지는 임의의 장애 및 우울 증상을 갖는 임의의 장애 또는 상태를 포함한, 우울증 관련 장애를 겪는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이 용어는 또한 인지, 기억 및 정신병적 장애를 포함한다. 우울 장애는 일반적인 우울증, 주요 우울적 장애 (임상적 우울증), 기분저하증, 자살경향성, 단극성 우울증, 양극성 우울증, 정신병적 우울증, 비정형 우울증, 계절성 정서 장애, 월경전 불쾌 장애, 내인성 우울증, 긴장형 우울증, 외상후 스트레스 장애, 산후 우울증, 외상후 스트레스 장애, 및 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 우울증-관련 장애의 정의에 포함되는 다른 장애 및 상태는 불안-관련 장애; 무쾌감증; 주의-관련 장애; 정신병-관련 장애; 인격 장애; 수면 장애; 섭식 장애; 인지 장애 (외상성 뇌 손상 (TBI ) 또는 비-TBI-관련 인지 장애; 기억 손상; 학습 장애; 신경병증성 통증; 만성 근육 또는 골 통증; 당뇨병성 신경병증; 근육 약화의 일반화된 공격(generalized attack of muscular weakness); 하루 동안의 반복 수면 에피소드; 편두통; 중독; 또는 이들의 조합이다. 우울증-관련 장애의 정의에 포함되는 다른 장애 및 상태는 이러한 증상이 종양, 물질 남용 장애, 알코올 중독과 같은 몇몇 다른 1차 의학적 상태의 2차 결과로서 발생하는 것이다. 이러한 대상들은 중수소화된 RG-1662 화합물 NCGC-43 또는 조성물을 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 의 양으로, 바람직하게는 약 하루, 주, 월마다 한번, 또는 필요에 따라 투여함으로써 치료된다. 바람직한 투여 경로는 경구, 국소, 경피, 협측(buccal), 설하, 경점막, 상처 피복, 흡입(inhalation), 통기법(insufflation), 직장, 질, 비강, 상처 피복, 정맥내 주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 수막공간 내 주사(intrathecal injection), 피하 주사, 피부내 주사(intradermal injection), 복강내 주사, 직접 국소 주사 등이다. 상기 투여는 수혈 또는 주입에 의해 주어질 수 있고, 임플란트, 이식된 펌프, 또는 외부 펌프, 또는 당업계에 공지된 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
4. 실시예
본 발명은 기술된 특정 공정, 조성물 또는 방법에 한정되지 않으며, 이들은 다양할 수 있다. 상세한 설명에서 사용된 용어는 특정 형태 또는 구체예만을 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시예의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이제 설명된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되며; 본 명세서에서 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명때문에 이러한 개시를 앞당길 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1: 화학적 합성 방법.
Figure pct00010
NCGC00508843 을 다음과 같이 (3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메탄올로부터 합성하였다. 중소소 산화물과 중수소화 메탄올의 혼합물에서 중수소산화나트륨으로 (3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메탄올을 승온에서 처리하여 (3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메탄올을 수득하였다. 이어서 6-클로로니코티노니트릴로 친핵성 방향족 치환하여 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코티노니트릴을 수득하였다. 중수소화 용매에서 니트릴의 산으로의 가수 분해는 또한 중수소 혼입을 95%로 증가시켰다. 마지막으로, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드와의 아미드 커플링은 NCGC-43을 산출했다.
중수소화 화합물은 상용 물질로부터 4 단계로 (1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메타논 (NCGC00508843; NCGC-43)을 전체 수율 33 %로 생산하기 위해 RG-1662로부터 합성되었다. 중수소 혼입은 1H NMR에 의해 95% 인 것으로 측정되었다.
Figure pct00011
(3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메탄올의 합성은 다음과 같이 달성되었다. (3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메탄올 (500 mg, 2.4 mmol)을 교반 막대기가 있는 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 여기에 2.0 ml 의 중수소 산화물, 8.0 ml 의 CD3OD 및 1.0 ml 의 30% NaOD 를 D2O에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로웨이브 조사로 2시간 동안 85 ℃로 가열 하였다. 이어서 상기 바이알을 냉각시키고 수성 염화 암모늄에 첨가하여 켄칭하였다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 생성물을 추가 정제없이 99 % 수율 (504 mg)의 백색 고체로서 수득 하였다. 1H NMR 분석은 약 80 % 중수소 혼입을 나타냈다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.91 - 7.68 (m, 2H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 0.6 H, 80% 중수소 혼입). 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 168.7, 163.7 (d, J c-F =25l.5 Hz, 1C) 161.7, 130.4, 130.3, 125.2, 116.1, 115.9, 113.0, 53.6, 10.7 (m, C-D splitting). MS: 예상: 211.2 (M+H). 관찰: 211.1.
Figure pct00012
6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코티노니트릴을 다음과 같이 합성하였다. 수소화나트륨(120 mg, 2.9 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산)을 0°C에서 테트라하이드로퓨란 (THF) (5.0 mL) 중 (3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메탄올 (504 mg, 2.4 mmol) 용액에 추가하였다. 그 다음, THF (5.0 mL) 중 6-클로로니코니노니트릴(400 mg, 2.9 mmol) 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응은 실온으로 가온되고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 중탄산 나트륨에 첨가하여 켄칭하였다. 상기 반응은 에틸 아세테이트로 추출되고 상기 용매는 회전 증발로 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물을 흰색 고체로 75% 수율 (560 mg)로 얻었다. 중수소 혼입은 약 80%로 유지되었다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.47 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.19- 7.05 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 0.6 H, 80% 중수소 혼입). 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 170.3, 164.8, 163.8 (d, J c-F = 250.5 Hz, IC) 162.0, 151.7, 141.5, 130.3, 130.2, 125.2 (d, Jc_p= 3.0 Hz, 1C), 117.0, 116.2, 116.0, 112.2, 109.1, 103.3, 57.8, 11.2 (m, C-D splitting). MS: 기대 313.3 (M+H). 관찰: 313.1.
Figure pct00013
6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산은 다음과 같이 합성하였다. 중수소 산화물(5.0 ml) 및 중수소화 나트륨(2.5 g, 18 mmol, D2O 중 30 중량 %)을 d4-메탄올(7.0 mL) 중 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코티노니트릴 (560 mg, 1.8 mmol))의 용액을 함유하는 바이알에 첨가 하였다. 상기 바이알을 밀봉하고 그 다음 반응물은 55 °C로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 바이알은 그 다음 냉각시키고 수성 염산으로 켄칭하였다. pH는 2로 조정하고 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하여 조 생성물 (560 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다. 중수소 혼입이 약 95 % 혼입으로 증가 하였다.
Figure pct00014
(1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온 (NCGC00508843)을 다음과 같이 합성 하였다. 조 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산 (560 mg, 1.7 mol)을 디메틸 포름아미드 (DMF) (3.0 mL)에 용해시켰다. 여기에 티오모르폴린, 1,1-디옥시드 하이드로클로라이드 (350 mg, 2.0 mmol)에이어서 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄 (HATU) (770 mg, 2.0 mmol) 및 트리메틸 아민 (350 mg, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반 하였다. 이어서 물에 붓고, 디에틸 에테르 (3X)로 추출 하였다. 유기 추출물을 합하고 회전 증발에 의해 용매를 제거 하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 수득 하였다. 용매를 제거하고, 화합물을 에탄올에 재용해시키고, 에탄올을 회전 증발로 제거하여 45% 수율 (340 mg)로 목적 생성물을 백색 고체로서 수득 하였다. 중수소 혼입은 1H NMR에 의해 95 % 인 것으로 측정되었다. lH NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.28 (dt, J = 2.4, 0.8 Hz, lH), 7.80- 7.72 (m, 2H), 7.70 (ddd, J =8.5, 2.4, 0.7 Hz, lH), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.82 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, lH), 5.26 (s, 2H), 4.24 - 3.95 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 4H), 2.55 - 2.50 (m, 0.05 H (95% 중수소)). 13C NMR (101 MHz, cd3od) δ 171.8, 170.7, 165.4, 165.l(d, J c-F = 247 Hz, 1C) 163.3, 147.5, 139.8, 131.6, 131.5, 125.6, 117.0, 116.8, 112.1, 111.8, 111.0, 58.1, 52.7, 38.9. MS: 예상: 449.5 (M+H). 관찰: 449.1. MP: 132.3 °C.
Figure pct00015
라벨링된 바와 같이, 중간 화합물의 NMR 스펙트럼에 대한 도 1 을 참조한다. 최종 화합물이 HCl 염으로서 안정하지 않을 때, 다른 염이 사용될 수 있거나, 또는 화합물은 유리 염기로 제형화될 수 있다
실시예 2. 항우울제 작용 및 불안 유발 작용의 부족에 대한 전임상 연구.
도 2는 NCGC-43의 케타민-유사 신속 및 지속적 항우울제 효과를 증명하는 수크로오스 선호도 실험에서 NCGC-43 및 케타민의 비교를 보여준다. 수크로오스 선호도 실험에서, 래트는 모두 매일 만성으로 다중양태(multimodal) 스트레스가 계속되면서, 스트레스를 시작하기 전(기준선), 14일의 만성적 다중양태 스트레스 직후, 및 NCGC-43 (3 mg/kg, 그레이), 케타민 (20 mg/kg, 오렌지), 또는 비히클 (DMSO 용액, 블루)의 주사 후 24시간, 7일 및 14일 후 밤새 2 개의 병 선택 작업(수크로오스 용액 소비가 소모된 총 용액의 백분율로서 도시됨)을 주었다. 대조군은 어떠한 스트레스도 약물도 제공하지 않았다(옐로우). 만성 스트레스는 무쾌감증 징후인 수크로오스 선호도를 감소시켰으며, 반면 케타민 또는 NCGC-43 의 단일 주입은 급속한 (24 시간 이내) 및 지속적 (14 일 까지) 방식으로 수크로오스 선호도를 회복하였다.
NCGC-43의 효과는 인간에서 빠르고 지속적으로 항우울제 효과를 생성하는 것으로 알려진 케타민과 비슷하다.
도 3은 NCGC-43의 케타민-유사 신속 및 지속적 항우울제 효과를 증명하는 사회적 상호작용 실험에서 NCGC-43 및 케타민 (ketamine)의 비교를 보여준다. 사회적 상호작용 실험에서 래트는 새로운 케이지에 갇힌 어린 래트가 있는 챔버 및 빈 케이지를 갖는 챔버 중에서 시간을 보내는 것에 대한 선택이 주어졌다. 사회적 상호작용 시험에서, 래트는 스트레스를 주기 전 (기준선), 14일의 만성 다중양태 스트레스 직후, NCGC-43 (3 mg/kg, 그레이), 케타민 (20 mg/kg, 오렌지), 또는 비히클 (DMSO 용액, 블루) 주입 후 24 시간 후에, 새로운 케이지에 갇힌 어린 래트가 있는 챔버 및 빈 케이지를 갖는 챔버 사이에서 시간을 보내는 선택이 주어졌다. 사회적 상호작용은 새로운 동물과 보낸 시간 백분율로 계산되었다. 대조군은 스트레스도 약물도 받지 않았다(옐로우). 만성 스트레스는 무쾌감증 징후인 사회적 상호작용을 감소시켰으며, 반면 케타민 또는 NCGC-43의 단일 주입은 새로운 동물과의 상호작용에 대한 그들의 선호도를 회복시켰다.
도 4는 개방 필드 실험에서 NCGC-43의 효과를 보여준다. 도 4a는 개방 필드 실험의 개략도이다. 도 4b는 NCGC-43 또는 비히클의 주입도 만성 스트레스도 전체 이동체 활동량(locomotor activity)에 유의한 영향을 미치지 않음을 보여준다. 도 4c는 NCGC-43 또는 비히클의 주입도 만성 스트레스도 어떠한 조건하에서도 동물의 불안증 상태의 변화가 없는 것과 일치하는, 시험 절차 동안 코너 및 사이드에서 동물이 시간을 보내는데 어떠한 현저한 영향도 미치지 않음을 보여준다. 도 4d는 NCGC-43 또는 비히클의 주입도 만성 스트레스도 어떠한 조건하에서도 동물의 불안증 상태의 변화가 없는 것과 일치하는, 시험 절차 동안 동물이 챔버의 중심에서 소비된 시간 대비 코너/사이드에서 소비된 시간에 대한 비율에 대해서 어떠한 현저한 영향도 미치지 않음을 보여준다. 도 4e는 비히클 NCGC-43 또는 비히클의 주입도 만성 스트레스도 동물의 불안증 상태에 변화가 없다는 것과 일치하는, 챔버의 중심으로 먼저 진입하기에 앞선 대기시간(latency)에 어떠한 현저한 영향도 미치지 않음을 보여주는 반면, NCGC-43는 보통의 항불안 효과와 일치하는, 대기시간이 약간 감소되었음을 보여준다. 행동 측정은 스트레스 시작하기 전(기준선), 14일의 만성 다중양태 스트레스 직후, 및 NCGC-43 (3 mg/kg) 또는 비히클 (DMSO 용액)의 투입 후 24시간에 수행하였다. .
도 5는 고가식 십자미로에서 NCGC-43과 케타민의 비교를 도시하며, 이는 NCGC-43에 대한 항불안 반응의 부재를 나타낸다. 고가식 십자미로에서, 래트는 고가식 십자-형태의 미로의 2 개의 팔 (하나의 팔은 폐쇄이고 다른 팔은 개방) 중 하나에서의 소비 시간 사이에서 선택이 주어졌으며, 14 일의 만성 다중양태 스트레스 직후, 및 NCGC-43 (3 mg/kg) 또는 케타민 (20 mg/kg)의 주입 후 24시간 후에 선택하였다. 대조군은 스트레스를 받지 않았으며 비히클 주사 (DMSO)를 받았다. 케타민을 한 번 주사하면 쥐가 폐쇄팔에서 보낸 시간의 백분율이 증가하였고, 이는 불안이나 두려움이 증가하는 것과 일치한다. 스트레스도 NCGC 또는 비히클 주입도 어느 경우도 폐쇄된 팔에서 보낸 시간에 영향을 미치지 않았으며, 이는 그들은 두려움이나 걱정을 증가시키지 않았다는 것과 일치한다.
도 6은 강제 수영 실험에서 NCGC-43과 케타민의 비교를 보여준다. 강제 수험 실험에서, 나이브 래트 및 14일의 만성 다중양태 스트레스를 당한 래트는 NCGC-43 (3 mg/kg), 케타민 (20 mg/kg), 또는 비히클 (DMSO 용액)의 주입 후 1시간 또는 24시간, 물이 가득한 탱크에 위치시키고(5분 동안), 동물이 움직이지 않고 보낸 시간(도 6a) 및 동물들이 투쟁을 멈추고 움직이지 않게 될때까지의 대기시간(도 6b)을 모니터하였고, 이는 설치류 유사체의 "절망 행동(behavioral despair)"으로 불리는 행동 반응이다. NCGC-43 및 케타민 주사 24 시간 후, 비히클이 주어진 스트레스를 받은 동물과 대비하여, 동물이 움직이지 않는 시간이 감소하고 (도 6a), 동물이 투쟁을 멈추고 움직이지 않을 때까지의 대기시간이 증가 하였다 (도 6b). NCGC-43과 케타민은 이 실험에서 둘다 항우울제-유사 반응을 보인다. 1시간 및 24시간에서의 반응 비교는 NCGC-43이 케타민에 대해 이전에 설명된 것과 유사한 빠르고 지속적인 효과를 발휘한다는 것을 시사한다 (Zanos et al., 2016). 도 6c 및 도 6d 참고.
도 7은 강제 수영 실험에서 NCGC-43 용량-반응 관계를 보여준다. 우리는 복강 내로 전달 된 NCGC-43의 용량 증가는 주사 후 1 시간 또는 24 시간에 측정되었는지 여부에 관계없이 1 및 3 mg/kg에서 현저한 효능으로 부동성에 대한 대기 시간에 더 큰 영향을 미치는 것을 관찰하였다.
실시예 3. 간세포에서의 대사 안정성 연구.
간은 포유동물 내의 주요 대사 기관이다. 바스미사닐(Basmisanil)은 다음과 같이 대사된다.
Figure pct00016
하기 표 1은 시험 관내에서 래트 및 인간 간 간세포에서 RG-1622의 반감기에 관한 데이터를 제공하며, 중수소화된 화합물의 반감기의 증가를 나타낸다. 간세포 연구 간의 편차가 있고, 래트 간세포에 비해 인간 간세포에서 안정성이 더 개선되었다. 그러므로 중수소화된 RG-1662 화합물은 더욱 대사적으로 안정적이다. 또한 더 긴 반감기는 투약 빈도를 줄인다. 바람직한 화합물은 더욱 강력하고 효과적이며, 바람직하게는 중수소화된다. 대사의 부위에 중수소 원자를 설치하는 것이 화합물의 반감기를 보다 쉽게 증가시키기 때문에, 바람직하게 중수소화는 대사 부위에 위치한다.
시험관 내 간세포에서 RG-1662 화합물의 반감기.
Figure pct00017
두번째 연구에서, 안정성 연구는 래트 반감기가 0.33시간이고, 인간 반감기가 6 시간인데, 래트에서 더 빠른 대사가 보여졌고, 인간 간세포에서 덜 빠른 대사를 보여주었다. 대사산물 식별 연구는 가수분해 부위를 확인하기 위해 이러한 분석을 수행했다.
[참고문헌]
하기 열거된 명세서 전체에 걸쳐 열거된 모든 참고문헌들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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Claims (17)

  1. 화학식 I에 따른 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물로,
    Figure pct00018

    화학식 I
    여기서 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 D이며, 단 적어도 하나의 R1, R2 및 R3는 D이고,
    여기서 R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 D인 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물.
  2. a. 에틸 (S)-7-메톡시-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-벤조[e]이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-1-카르복실레이트 (L-655,708);
    b. 3-브로모-10-(디플루오로메틸)-9H-벤조[f]이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[1,5-d][1,4]디아제핀 (RO4938581);
    c. N-벤질-6-에톡시-4-옥소-1H-1,5-나프티리딘-3-카르복스아미드 (CP-457,920);
    d. 3-tert-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일메톡시)피라졸로(1,5-d)(1,2,4)트리아진 (MRK-016); 및
    e. (1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온 (RG-1662)로 이루어진 군에서 선택되고,
    이것은 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물.
  3. a. (3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4일) 메탄올;
    b. 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4일-메톡시)니코티노니트릴; 및
    c. 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 II에 따른 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물.
    Figure pct00019

    화학식 II
  5. (a) 중수소 공여체가 존재하거나 중수소 공여체가 뒤따르는 염기 또는 염기성 조건으로 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메탄올을 처리하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 생성물을 6-클로로니코티노니트릴 또는 메틸 6-클로로니코티네이트에 첨가하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 생성물을 카르복실산으로 가수분해하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)의 생성물을 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 또는 이의 염과 아미드 커플링시키는 단계로 합성된 청구항 1의 중수소화된 바스미사닐 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 여기서 상기 중수소 공여체는 D2O 또는 CD3OD인 화합물.
  7. 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)니코티노니트릴;
    6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드; 및
    6-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 중수소-함유 용매의 존재하의 염기로 처리하는 단계를 포함하는 중수소화된 RG-1662 화합물을 생성하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 여기서 상기 중수소-함유 용매는 D2O인 방법.
  9. 같은 구조의 비-중수소화된 화합물보다 포유동물에 투여되어 더 긴 생물학적 반감기를 가지는 청구항 1의 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물.
  10. 대상에 청구항 1 또는 청구항 4의 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상에서 우울증-관련 장애를 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 여기서 상기 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물은 경구로, 피부내로, 근육내로, 복강내, 정맥내로, 흡입을 통해, 또는 피부 패치로 투여되는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 여기서 상기 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물은 대상에 0.5, 1, 2, 3 또는 4 일 마다 투여되는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 여기서 상기 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물은 우울증의 치료 또는 완화를 위한 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료요법과 조합하여 대상에 투여되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 여기서 상기 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료요법은 모노아민 옥시다제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 트리플 재흡수 억제제, CNS 아세틸콜린 기능의 모듈레이터, 자극제, 항-글루코코르티코이드, NMDA-형 글루타메이트 수용체 길항제, 트리사이클릭 항우울제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항우울제의 투여를 포함하는 방법.
  15. 제10항에 있어서, 여기서 상기 우울증-관련 장애는 일반적인 우울증, 주요 우울 장애 (임상적 우울), 기분저하증, 자살경향성, 단극성 우울증, 양극성 우울증, 정신병적 우울증, 비정형 우울증, 계절성 정서 장애, 월경전 불쾌 장애, 내인성 우울증, 긴장형 우울증, 외상후 스트레스 장애, 산후 우울증, 질병 또는 상해로부터 발생하는 우울증, 약물 또는 알코올로 인한 우울증, 치료-내성 우울증, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. 우울증-관련 장애의 정의에 포함되는 다른 장애 및 상태는 이러한 증상이 종양, 외상, 물질 남용 장애, 알코올 중독과 같은 몇 가지 다른 1 차 의학적 상태의 2 차 결과로서 발생하는 것이다.
  16. 제10항에 있어서, 여기서 상기 중수소화된 GABAA5-NAM 화합물은 (3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메탄올; 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일-메톡시)니코티노니트릴; 6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)니코틴산; 및 (1,1-디옥시도티오모르폴리노)(6-((3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸-d3)이속사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메타돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제10항에 있어서, 여기서 상기 대상은 인간인 방법.
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