KR20200099153A - 외상 후 증후군 장애의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 외상 후 증후군 장애(PTSD)의 치료를 위한 3-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일) 에틸) 퀴나졸린-4(3H)-온, 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 결정, 수화물, 용매화물, 전구약물 및 대사산물, 및 외상 후 증후군 장애(PTSD)의 치료를 위한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

외상 후 증후군 장애의 치료

본 발명은 PTSD로 알려진 외상 후 증후군 장애의 치료에 관한 것이다.

정신 건강 질환 치료는 정신과적/심리적 측면과 약물 측면과 관련된 모든 복잡성 및 이들 사이의 균형으로 인해 항상 어려운 과제였다.

정신과적/심리적 치료는 고도로 숙련된 전문가가 각 질병의 증상뿐만 아니라, 공존하는 질병(예컨대 불안 장애, 기분 장애, 정신병적 장애, 섭식 장애, 충동 조절 및 중독 장애, 인격 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 스트레스 반응 증후군, 해리 장애, 인위 장애, 성적 및 성별 장애, 틱 장애 등)을 발견하는 것을 필요로 하는 반면, 정신과적 약물은 증상을 크게 개선시킬 수 있더라도 정신 질환을 치료하지 않는다.

현재, 이들이 무엇인지 그리고 어떻게 나타나는지와 관계 없이, 이러한 장애의 대부분은 항우울제 및/또는 항스트레스 약물로 치료된다.

본 발명은 특히, 외상성 사건에 노출된 후의 만성 불안 장애인 외상 후 스트레스 장애(PTSD)를 위한 약물에 관한 것이다. 거의 모든 사람이 외상 후 다양한 반응을 경험할 것이지만, 대부분의 사람들은 초기 증상으로부터 자연스럽게 회복된다. 문제를 계속 경험하는 사람은 PTSD로 진단될 수 있다. PTSD를 갖는 사람은 위험에 처해 있지 않을 때도 스트레스를 받거나 두려워할 수 있다.

외상을 입은 모든 사람이 지속적 (만성) 또는 단기 (급성) PTSD를 앓는 것은 아니다. PTSD를 갖는 모든 사람이 위험한 사건을 겪은 것은 아니다. 갑작스럽고 예기치 않은 사랑하는 사람의 죽음과 같은 일부 경험이 또한 PTSD를 야기할 수 있다. 증상은 일반적으로 외상성 사건이 발생한 후 3개월 이내에 일찍 시작되지만, 때로는 몇 년 후에 시작되기도 한다. PTSD의 사례로 간주되려면, 증상이 한 달 이상 지속되어야 하며 관계 또는 업무를 방해할만큼 심각해야 한다. 질환의 과정은 다양하다. 어떤 사람들은 6개월 이내에 회복되지만, 다른 사람들은 증상이 훨씬 더 오래 지속된다. 어떤 사람들에게는, 병태가 만성화된다. 매우 전형적으로, 참전 군인이 PTSD에 의해 영향을 받는다.

PTSD에 가장 일반적으로 사용되는 약물은 잘 알려진 항우울제이며, 이는 우울증 및 불안의 증상을 완화시킨다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들어, 플루옥세틴)는 전형적으로 1차 치료이며, 흔히 PTSD의 치료를 위해 처방된다. 삼환계 항우울제(예를 들어, 데시프라민) 또는 모노아민 옥시데이즈 억제제는 내약성 문제로 인해 일반적으로 2차 및 3차 전략으로 사용된다.

벤조디아제핀과 같은 다른 항우울제 또한 PTSD 치료에 권장되어 왔다. 회피, 과다각성, 감각 마비 및 해리와 같은 "핵심" PTSD 증상으로 간주되는 것의 치료에 대한 벤조디아제핀의 효능을 지지하는 데이터는 알려져 있지 않다. 그럼에도 불구하고, 이들은 아마도 신속한 단기 증상 완화로 인해 불면증 및 불안과 같은 PTSD의 속발성 증상을 관리할 수 있기 때문에 일반적으로 처방된다.

불행하게도, 많은 PTSD 환자는 기존의 약리학적 치료에 적절하게 반응하기 못하며 약 60% 환자만이 치료에 어느 정도 반응하고 약 20-30%가 완전 완화를 달성한다. 따라서, 이용 가능한 약물요법은 PTSD 환자에게 충분한 해결책을 제공하지 않는 것으로 보이며 새로운 치료 전략이 크게 필요하다.

또한, 항우울제 약물이 PTSD에 대한 1차 약리학적 치료를 구성하고 많은 환자가 유리한 약물 효과를 나타내지 않기 때문에, 항우울제와 추가적인 약물의 조합이 필요할 수 있다고 제안되었다. 실제로, PTSD에서 증상군의 이질성 및 복합 정신적 동반질환(예를 들어, 우울증 또는 약물 남용)이 약물 조합이 필요하다는 개념을 추가로 지지한다. 그러므로, PTSD의 효과적인 치료 및 이의 복합 정신적 동반질환에 대한 현재의 컨센서스는 치료의 조합이다.

그러나, PTSD와 같은 복합 행동 장애를 치료하기 위한 약물의 조합은 하나 대신 두 세트의 약물 부작용 및 약물-약물 상호작용을 다루어야 하기 때문에 단점이 없지 않다.

따라서, 이용 가능한 약물요법은 PTSD 환자에게 충분한 해결책을 제공하지 않는 것으로 보이며 새로운 치료 전략이 크게 필요하다.

발명의 상세한 설명

연구 조사는 특정 퀴나졸리논 화합물이 치료에서 현재 사용되는 약물보다 더욱 효과적으로, 적은 부작용을 가지며 PTSD 증상에 대한 효과적인 치료를 제공할 수 있음을 밝혀냈다.

본 발명의 퀴나졸리논 화합물은 하기 구조를 갖는 3-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온이다:

[화학식 1]

본 발명의 퀴나졸리논 화합물의 의미 내에는, PTSD 치료에 관한 화합물의 활성을 상당히 제공할 수 있는 경우, 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 결정, 수화물 및 용매화물이 또한 포함된다. 본 발명의 퀴나졸리논 화합물의 의미 내에는 이의 전구약물 및 대사산물 및 당업자에게 공지인 바와 같이 PTSD에 대한 분자의 약물작용발생단을 현저하게 변형시키지 않는 약간의 변형(예를 들어 치환기의 포함)을 갖는 유리 염기 분자가 또한 포함된다.

임의의 다른 대안을 배제하지 않으면서, 본 발명의 퀴나졸리논 화합물의 적절한 염은 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 예컨대 무기 부가염 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 및 약학적으로 허용되는 유기 부가염, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 글리콜레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 석시네이트, 메실레이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 토실레이트, 시나포에이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 신나메이트, p-클로로벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 트리메틸아세테이트, t-부틸아세테이트, 라우릴설페이트, 글루코네이트, 글루타레이트, 하이드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 뮤코네이트, 만델레이트, 2-하이드록시에탄설포네이트이다.

임의의 다른 대안을 배제하지 않으면서, 본 발명의 퀴나졸리논 화합물의 적절한 염은 이의 약학적으로 허용되는 알칼리 부가염, 예를 들어 알칼리 금속염, 예컨대 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 비스무트, 브로마이드, 또는 일차, 이차 또는 삼차 아민(예를 들어 이소프로필아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, N-메틸-D-글루카민)과 같은 유기 염기를 갖는 약학적으로 허용되는 염 및 아르기닌, 리신, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드로 아민, 콜린, 베타인, 에틸렌 디아민, 글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 모르핀과 같은 아미노산 염을 갖는 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 퀴나졸리논 화합물은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 이는 하기 도식 1에 도해된 바와 같이 제조될 수 있다:

[화학식 2]

여기서 R1은 수소이고 R2는 메톡시페닐이다.

도식 1에 따라, 본 발명의 화합물은 중간체 3- (2-하이드록시에틸)퀴나졸린-4 (3H)-온의 형성을 위해 에틸 오르토포르메이트 및 모노에탄올아민을 사용하여 안트라닐산로부터 수득될 수 있다. 이 중간체와 티오닐 클로라이드의 반응은 염소화된 유도체의 형성을 야기하고, 이는 이어서 치환된 피페라진 페닐과 축합되어 원하는 화합물을 생성한다. 이를 얻기 위해 결과에 악영향을 미치지 않는 다른 합성 대안이 사용될 수 있다.

본 발명의 한 양태는 위에 정의된 퀴나졸리논 화합물이다.

본 발명의 다른 양태는 치료적 유효량의 퀴나졸리논 화합물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는 PTSD의 치료이다.

본 발명의 다른 양태는 위에 정의된 퀴나졸리논 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 PTSD를 치료하는 약제학적 조성물이다.

사용될 부형제의 선택 또는 약제학적 조성물 제조는 일반적으로, 투여 경로의 유형, 활성 성분과의 부형제의 물리적 및 화학적 상용성, 약제학적 프레젠테이션 제조 방식 및 효능에 미치는 영향을 고려하여 수행된다. 이러한 부형제는 당업계에 공지되어 있고 해당 기술 전문가에 의해 널리 사용되는 문헌(예를 들어 Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. 1 a 6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRC Press and Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing)에 기재된다.

치료적 사용 및 투여를 위해, 본 발명의 퀴나졸리논 화합물은 통상적인 기술 및 적절한 부형제를 사용하여 경구, 비경구, 코, 직장, 경점막 및 경피 투여에 적합한 조성물로 제형화될 수 있다.

본 발명의 퀴나졸리논 화합물을 포함하는 제형에 대해 특정한 제한은 없다. 예를 들어, 경구 투여용 고체로서 적절한 제형은 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 과립제, 산제, 펠릿, 동결건조제 및 유사한 프레젠테이션일 수 있다. 경구 투여용 액체로서, 적절한 제형은 용액, 분산액, 현탁액, 유탁액, 오일, 시럽 등일 수 있다. 액체 제형은 정맥내, 근육내, 피하 및 피내와 같은 주사에 사용될 수 있다.

제형의 다른 예는 리포좀 및 나노입자, 또는 당업자에게 공지인 다른 임의의 투여 양태를 포함한다. 제형은 본 발명의 퀴나졸리논 화합물의 즉각적인, 제어된 또는 지연된 방출을 제공할 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 0.01 내지 5000 mg의 본 발명의 퀴나졸리논 화합물을 함유하는 위에 기재된 제형이며, 예를 들어, 치료 동안 하루에 1회 이상 투여될 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은, 퀴나졸리논 화합물 이외에, 예를 들어 항우울제, 항불안제, 항레트로바이러스제, 항암제, 항에이즈제, 항생제, 항당뇨제, 항고혈압제, 진통제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 다른 활성제를 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 PTSD를 치료하기 위한 약제의 제조에서 위에 기재된 퀴나졸리논 화합물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 PTSD의 치료를 위한 위에 기재된 퀴나졸리논 화합물에 관한 것이다.

도 1 - 뇌 영역에서 c-fos 양성 뉴런의 수. 도 1에 예시된 뇌 영역은 청반(도 1A), 편도(도 1B), 시상하부(도 1C) 및 분계선조 침상핵(도 1D)이다. 실험은 세 가지의 상이한 그룹을 포함했다 (그룹당 n = 10): 단일-연장된 스트레스 프로토콜을 겪지 않은 마우스 (Sham), 단일-연장된 스트레스 프로토콜을 겪은 마우스 (SPS) 및 단일-연장된 스트레스 프로토콜을 겪었지만 IA1-29로 명명된 3-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일) 에틸) 퀴나졸린-4(3H)-온으로 30 mg/kg으로 전처리된 마우스 (IA1-29 + SPS).

본 발명의 퀴나졸리논은 IA1-29로 명명되었고 연장된 스트레스 자극 후 뇌에서 발생하는 활성화를 모방하는 생체 내 모델에서 시험되었다.

뇌 활성화에서 30 mg/kg으로 IA1-29의 경구 투여의 효과는 단일 연장된 스트레스(Single Prolonged Stress, SPS) 모델을 겪은 마우스에서 평가되었다. SPS 프로토콜은 복수의 스트레스 인자(물리적 억제, 강제 수영, 포식자 냄새 및 에테르 마취 (Borghans & Homberg, 2015; Yamamoto et al., 2009))를 조합한 잘 확립된 PTSD의 모델이다. 특정 뇌 영역의 활성화는 개별 뉴런에서 세포 활성화의 표지자로서 사용될 수 있는 즉각적인 초기 유전자 산물인 c-fos 단백질을 발현하는 뉴런의 수를 계수하여 결정되었다. 흥미롭게도, 스트레스 반응에 관여하는 핵심 뇌 영역에서 SPS-유도된 c-fos 발현은 IA1-29의 사전 투여에 의해 억제되었다. 이러한 영역 중 일부에서 c-fos 양성 뉴런의 수는 도 1에서 가시화될 수 있다. 실험은 세 가지 상이한 그룹을 포함했다 (그룹당 n = 10): SPS 프로토콜을 겪지 않은 마우스 (Sham), SPS 모델을 겪은 마우스 (SPS) 및 SPS 프로토콜을 겪었지만 30 mg/kg으로 IA1-29로 전처리된 동물 (IA1-29 + SPS). 도 1에 예시된 뇌 영역은 청반(도 1A), 편도(도 1B), 시상하부(도 1C) 및 분계선조 침상핵(도 1D)이다. 그룹 사이의 통계적 분석은 ANOVA에 이어서 본페로니 사후 테스트에 의해 수행되었다. SPS 및 Sham 그룹 사이에서 * p < 0.05. IA1-29+SPS 및 SPS 그룹 사이에서 # p < 0.05.

당업자는, 본원에 포함된 설명 및 예를 통해 본 발명의 장점을 신속하게 인식할 것이며, 첨부된 발명의 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 동등한 구체예를 제안할 수 있을 것이다.

Claims (9)

1. 외상 후 증후군 장애(PTSD)의 치료를 위한 3-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일) 에틸) 퀴나졸린-4(3H)-온.
2. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 결정, 수화물, 용매화물, 전구약물 및 대사산물로서의 3-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일) 에틸) 퀴나졸린-4(3H)-온.
3. 제1항에 있어서, 외상 후 증후군 장애의 치료에 대한 약물작용발생단을 현저하게 변형시키지 않는 변형을 갖는 3-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일) 에틸) 퀴나졸린-4(3H)-온.
4. 무기 부가염 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트; 유기 부가염 아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 글리콜레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 석시네이트, 메실레이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 토실레이트, 시나포에이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 신나메이트, p-클로로벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 트리메틸아세테이트, t-부틸아세테이트, 라우릴설페이트, 글루코네이트, 글루타레이트, 하이드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 뮤코네이트, 만델레이트, 2-하이드록시에탄설포네이트; 금속 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 비스무트, 브로마이드의 알칼리 부가염; 유기 염기 일차, 이차 또는 삼차 아민을 갖는 약학적으로 허용되는 염; 및 아미노산 아르기닌, 리신, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드로바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글리코사민, 테오브로민, 퓨린, 모르폴린을 갖는 염으로부터 선택되는 제2항에 따른 3-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일) 에틸) 퀴나졸린-4(3H)-온의 약학적으로 허용되는 염.
5. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 퀴나졸리논 화합물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 외상 후 증후군 장애의 치료.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 퀴나졸리논 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 외상 후 증후군 장애를 치료하는 약제학적 조성물.
7. 제6항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 퀴나졸리논 화합물 이외에, 항우울제, 항불안제, 항레트로바이러스제, 항암제, 항생제, 항당뇨제, 항고혈압제, 진통제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 다른 활성제를 포함하는 외상 후 증후군 장애를 치료하는 약제학적 조성물.
8. 0.01 내지 5000 mg의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 퀴나졸리논 화합물을 함유하는 제형.
9. 외상 후 증후군 장애(PTSD)의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 퀴나졸리논 화합물의 용도.

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