KR20200047627A - 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스테라아제 1(enpp-1) 저해제 및 그의 용도 - Google Patents

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윌리엄 마이클 갈라틴
조슈아 오딩고
그레고리 엔. 디취
빈센트 플로리오
찬드레고우다 벤카테샤파
아티사야마니 제야라즈 두라이스와미
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애브비 인코포레이티드
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Abstract

생체 내에서 유형 I INF의 생성을 증대 및 향상시키는 방법 및 화합물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 ENPP-1 저해제, 약학적 조성물, 및 암 또는 바이러스 감염의 치료 방법이다.

Description

엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스테라아제 1(ENPP-1) 저해제 및 그의 용도
교차 참조
본 출원은 2017년 8월 31일자로 출원된 미국 출원 제62/553,043호 및 2018년 6월 22일자로 출원된 미국 출원 제62/688,662호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 원용되어 포함된다.
암 면역요법은 종양 세포 퇴치를 위한 환자의 면역계 사용을 포함한다. 일부 경우에서, 암 면역요법은 항원(예, 종양-특이적 항원)의 존재를 이용하여, 면역계에 의한 종양 세포의 인지를 용이하게 한다. 다른 경우에서, 암 면역요법은 림프구 및 사이노카인과 같은 면역계 성분을 이용하여 일반적인 면역 반응을 조정한다.
질병을 야기할 수 있는 미생물을 병원체라고 지칭한다. 병원성 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균류, 원생동물 및 기생물을 포함한다. 일부 경우, 광범위한 스펙트럼의 플루오로퀴놀론 및 옥사졸리디논과 같은 항균제는 숙주 내에서 미생물 번식을 저해함으로써 감염과 싸운다. 다른 경우에, 항균제는 병원성 감염에 대한 숙주의 면역 반응을 증강 또는 강화시킨다.
본원에 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 개시된다:
Figure pct00001
화학식 (X)
상기 식에서,
X는 -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -CR8R9-이고;
L은 결합 또는 -CR10R11-이고;
L1은 결합 또는 -CR13R14-이고;
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R7 및 하나의 R12는 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 나머지 R12는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 4이고;
R15는 수소, 듀테륨, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
단, 상기 화합물은 하기가 아님:
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
.
또한, 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00004
화학식 (VI)
상기 식에서,
고리 A는 시클로알킬이고;
X는 -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
L은 결합 또는 -CR8R9-이고;
L1은 결합 또는 -CR11R12-이고;
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R7 및 하나의 R10이 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 나머지 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 4이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R14는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
단, 상기 화합물은 하기가 아님:
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 또는
Figure pct00009
.
또한, 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00010
화학식 (VII)
상기 식에서,
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0-6이고;
각각의 R8은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4이고;
R9는 OR10, NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것임.
또한, 하기 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00011
화학식 (VIII)
상기 식에서,
L은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)-, -S(CR8R9)-, 또는 -NR7(CR8R9)-이고;
L1은 결합, -O-, 또는 -CR11R12-이고;
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, 및 R5는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 4이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
단, 상기 화합물은 하기가 아님:
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
또는,
Figure pct00020
.
또한, 하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00021
화학식 (IX)
상기 식에서,
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R7은 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n는 0 내지 4이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나
또는 R10 및 하나의 R7은 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고; 나머지 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R11은 -OR12, NR13R14, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것임.
또한, 하기 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00022
화학식 (XI)
상기 식에서,
L은 -(CR8R9)(CR10R11)-이고;
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0-6이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R13은 -OR14, NR15R16, 또는 선택적으로는 치환된 시클로알킬이고;
R14는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R15는 선택적으로는 치환된 시클로알킬이고;
R16은 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것임.
또한, 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
또한, 본원에 개시된 화합물 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 본원에 개시된 화합물 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 감염을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
도면에는 다음의 그림이 포함된다.
도 1 은 실시예 54에 의한 ENPP-1 차단이 VACV-70 자극된 PBMC에서 3시간, 6시간, 및 19시간 노출 시 IFNβ의 전사를 강화시킨다는 것을 도시한다.
도 2는 실시예 58에 의한 ENPP-1 차단이 VACV-70 자극된 PBMC에서 3시간, 6시간, 및 19시간 노출 시 IFNβ의 전사를 강화시킨다는 것을 도시한다.
도 3 은 실시예 57에 의한 ENPP1 차단이 cGAMP 자극된 인간 음경꺼풀 섬유모세포(HFF-1)에서 IFNβ의 전사를 강화시킨다는 것을 도시한다.
도 4는 실시예 55에 의한 ENPP1 차단이 cGAMP 자극된 인간 음경꺼풀 섬유모세포(HFF-1)에서 IFNβ의 전사를 강화시킨다는 것을 도시한다.
도 5는 실시예 32에 의한 ENPP1 차단이 cGAMP 자극된 인간 음경꺼풀 섬유모세포(HFF-1)에서 IFNβ의 전사를 강화시킨다는 것을 도시한다.
일부 구현예에서, 종양 미세환경의 면역표현형은 암 치료요법에 대한 종양의 반응성을 조정한다. 일부 예에서, 종양-침윤 림프구는 상이한 유형의 종양에서 유리한 예후와 상관관계가 있고, 여러 라인의 면역치료요법에 반응하는 양성의 임상 결과와 상관관계가 있다.
일부의 경우에, 종양 미세환경에서 선천성 면역 감지는 T-세포 프라이밍(priming) 및 후속의 종양-침윤 림프구의 침윤을 자극한다. 예를 들어, 흑색종 환자의 전사 프로파일링 분석은 침윤 활성화 T 세포를 함유하는 종양은 유형 I IFN 전사 특징에 의해 특성화됨을 보여주었다. 더욱이, 수지상 세포에서 IFN-α/β 수용체가 결여된 마우스는 면역원성 종양을 거부할 수 없고, 이들 마우스로부터의 CD8α+수지상 세포는 CD8+T 세포에 대한 항원 교차-제시에 있어서 결함이 있다.
일부 구현예에서, 유형 I IFN의 전신 전달은 암 환경에서 효능을 보였다. 실제로, 인간 직장결장암 간 전이의 마우스 이종이식편 모델에서 IFN-β의 전신 주사는 종양 퇴행 및 생존 개선을 보였다.
일부 예에서, 유형 I IFN의 전신 전달은 치료적 이점을 달성하기 위해서 고 투여량을 요구한다. 이러한 경우에, 면역계의 탈감작 및 내약성 문제도 또한 관찰되었다.
선천성 면역계는 미생물 감염에 대한 첫 번째 방어선이다. 숙주 선천성 면역은 병원체-연관 분자 패턴(PAMP) 및 숙주 손상-연관 분자 패턴(DAMP)으로 불리우는 보존된 미생물 특징의 인지를 통해 활성화된다. 미생물 PAMP 및 DAMP의 감지시, 신호 캐스케이드가 활성화되어 유형 I 인터페론 및/또는 다수의 사이토카인 및 케모카인을 생성해 항바이러스 단백질 합성에 정점에 이른다. 항바이러스 단백질 및 사이토카인(예, 인터페론 또는 케모카인)의 존재는 후속해서 아폽토시스를 촉진하고, 세포 단백질 번역을 저해하고, 감염 부위로 면역 세포를 모집하여 적응성 면역 반응을 추가로 개시한다.
패턴 인지 수용체(PRR)는 PAMP 및 DAMP를 인지하고 신속하고 효율적인 선천성 면역 반응을 촉진하는 배아세포(germ-line) 인코딩된 수용체이다. 시토졸 DNA 센서는 병원성 DNA의 세포내 존재를 검출하는 PRR의 유형이다. INF-조절 인자의 DNA-의존성 활성화제(DAI)인 시토졸 DNA 센서는 유형 I 인터페론의 생성을 위해 cGAS-STING 경로를 이용한다.
일부 구현예에서, 유형 I IFN의 전신 전달 없이 생체 내 유형 I IFN의 생성을 향상시키고/시키거나 증강시키는 방법이 본원에 개시되어 있다. 이러한 경우에, IFN 생성은 종양 미세환경에 국한된다. 일부 경우에서, 상기 방법은 cGAS-STING 반응을 활성화 및 강화시키는 것을 포함한다. 일부 경우에서, 상기 방법은 cGAS-STING 경로를 자극하기 이전에 면역원성 세포 사멸 유도인자로 암을 프라이밍하는 것을 포함한다. 다른 경우에서, 상기 방법은 면역원성 세포 사멸 유도인자로 암을 프라이밍하기 이전에 STING 활성화 기질의 분해를 차단하는 것을 포함한다. 추가적인 경우에서, 상기 방법은 암 치료를 위해 면역원성 세포 사멸 유도인자로 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, 포스포디에스테라아제의 저해제)를 사용하는 것을 포함한다.
추가적인 구현예에서, 본원에는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제 설계 방법 및 GMP 분해 폴리펩티드의 효소 활성 평가 어세이가 포함된다.
cGAS-STING 경로, 면역원성 세포 사멸, 및 유형 I IFN의 생성
시토졸 DNA는 세포 손상의 존재 및/또는 암성 세포의 존재 및/또는 세포 내 또는 근처에서 감염의 신호를 보낼 수 있다. 이들 시토졸 DNA(예, 이중 가닥 DNA)는 RNA pol III, DAI, IFI16, DDX41, LSm14A, 시클릭-GMP-AMP 신타아제, LRRFIP1, Sox2, DHX9/36, Ku70 및 AIM2과 같은 DNA 센서에 의해 조사된다. 시클릭-GMP-AMP 신타아제(cGAS 또는 cGAMP 신타아제)는 시토졸 DNA 센서의 뉴클레오티딜트랜스퍼라아제과(nucleotidyltransferase family)에 속하는 522개의 아미노산 단백질이다. 시토졸 DNA 자극시, cGAS는 cGAMP를 합성하는데, 이는 GMP의 2'-OH와 AMP의 5'-포스페이트 사이의 제1 결합 및 AMP의 3'-OH와 GMP의 5'-포스페이트 사이의 제2 결합을 포함한다. cGAMP(시클릭 GMP-AMP, 2'3'-cGAMP, cGAMP(2'-5') 또는 시클릭 Gp(2'-5')Ap(3'-5') 로도 공지됨)는 STING으로의 리간드 역할을 하여, STING-매개 IFN(예, IFNβ) 생성을 활성화시킨다.
STING(또한, 인터페론 유전자, TMEM173, MITA, ERIS, 또는 MPYS의 자극제로도 공지됨)은 4개의 트랜스-멤브레인 도메인을 함유하는 N-말단 영역 및 이량체화 도메인을 포함하는 C-말단 도메인을 포함하는 378개의 아미노산 단백질이다. 2'3'-cGAMP에 결합 시, STING은 2'3'-cGAMP 분자를 둘러싸는 입체형태적(conformational) 재배열을 한다.
2'3'-cGAMP의 결합은 이벤트(event) 캐스케이드를 활성화하는데, 여기서 STING은 IκB 키나아제(IKK) 및 TANK-결합 키나아제(TBK1)를 모집 및 활성화하고, 이들의 인산화 후에 각각 핵 전사 인자 κB(NF-κB) 및 인터페론 조절 인자 3(IRF3)을 활성화시킨다. 일부 예에서, 활성화된 단백질은 핵으로 전위되어 세포내 숙주 면역 방어를 촉진하기 위한 사이노카인 및 유형 I INF을 인코딩하는 유전자의 전사를 유도한다. 경우에 따라서, 유형 I IFN의 생성은 세포용해 T 세포 반응의 발달을 추가로 이끌고 MHC의 발현을 강화시켜서, 종양 미세환경 내에서 항원 프로세싱 및 제시를 증가시킨다. 일부 경우에서, 강화된 유형 I IFN 생성은 추가로 면역계에 의한 이들의 인지를 강화시킴으로써 종양 세포를 더욱 취약하게 만든다.
일부 예에서, STING은 c[디-GMP]와 같은 박테리아 시클릭 디뉴클레오티드(CDN)을 직접 감지할 수 있다. 경우에 따라서, 2'3'-cGAMP는 시토졸 DNA에 노출된 세포에 반응하여 STING과 결합하는 제2 메신저로서 작용한다.
일부 구현예에서, 시토졸 DNA는 자외선-감응성 81(MUS81) 및 DNA 구조-특이적 엔도뉴클레아제 메틸 메탄-술포네이트(MMS)를 통한 숙주로부터의 내인성 DNA 또는 "자가-DNA"를 통해 생성된다. DNA 구조-특이적 엔도뉴클레아제 MUS81은 필수적인 감수분열 엔도뉴클레아제 1(EME1)과의 헤테로이량체성 복합체를 형성하는 엔도뉴클레아제의 XPF과의 구성원이다. 일부 경우에서, MUS81-EME1 복합체는 정지된 복제 포크(fork)에서 DNA 구조를 절단한다. 경우에 따라서, 자가-DNA의 MUS81 절단은 시토졸 DNA의 축적 및 STING 경로의 활성화를 도모한다.
기타 예에서, 시토졸 DNA는 면역원성 세포 사멸(ICD)-매개 이벤트, STING-경로의 활성화, 유형 I IFN의 생성 및 종양 세포 미세환경의 추가 프라이밍을 통해 생성된다.
면역원성 세포 사멸
일부 구현예에서, 면역원성 세포 사멸(ICD) 또는 면역원성 암 세포 사멸은 종양 발현된 항원에 대항하는 면역 반응을 추가로 자극하는 세포 사멸 방식이다. 일부 경우에서, 종양 발현된 항원은 돌연변이된 단백질에 의해 형성되고 종양에 고유한 종양 신생항원 또는 항원이다. 다른 경우에서, 종양 발현된 항원은 과발현된 단백질, 예컨대 MUC1, CA-125, MART-1 또는 암종배아 항원(CEA)을 포함한다. 일부 예에서, ICD는 다음을 포함하는 일련의 생화학적 이벤트를 특징으로 한다: 1) 칼레티큘린(CALR 또는 CRT), 소포체(ER) 상주 샤페론 단백질의 세포 표면 전위 및 강력한 DM "나를 먹어요(eat me)" 시그널; 2) 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1), DNA 결합 단백질 및 톨-유사 수용체 4(TLR-4) 매개 DC 활성화제의 세포외 방출; 및 3) DC 상 P2X7 퓨린계 수용체를 활성화시키는 역할을 하는 세포외 매트릭스(ECM)에서 세포-세포 시그널링 인자인 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)의 유리로, DC 염증유발복합체(inflammasome) 활성화, IL- Ιβ 분비 촉진 및 후속의 CD8+ T 세포를 생성하는 인터페론- γ(IFNy)의 프라이밍. 일부 구현예에서, ICD의 3개의 부문(arm), 특히 CRT 노출(또는 CRT의 표면 전위)의 누적 효과는 종양 세포의 DC 포식작용을 촉진하여, 종양-발현된 항원의 DC 프로세싱을 용이하게 하고 후속해서 CD8+ 세포독성 T 림프구의 DC-연관 교차-프라이밍을 용이하게 한다.
칼레귤린, CRP55, CaBP3, 칼세퀘스트린-유사 단백질 및 소포체 상주 단백질 60(ERp60)으로서도 공지된 칼레티큘린은 인간에서 CALR 유전자에 의해 인코딩된 단백질이다. 칼레티큘린은 Ca2+ 이온(신호전달에서 제2 메신저)에 결합하여, 이것을 비활성화시키는 다작용성 단백질이다. 일부 예에서, 칼레티큘린은 소포체의 루멘에 위치되어 있고, 여기서 이것은 잘못 폴딩된(misfolded) 단백질과 상호작용하여, 소포체에서 골지체로의 수출을 저해하고 후속해서 이들 잘못 폴딩된 단백질을 분해를 위해 태깅한다. 일부 예에서, 칼레티큘린은 DC를 모집해 포식작용을 개시하는 시그널 리간드로서 추가 작용한다.
일부 구현예에서, ICD는 ICD 유도인자를 기반으로 하는 상이한 유형의 ICD로 추가로 하위-분류된다. 일부 예에서, ICD 유도인자는 면역원성 세포 사멸의 프로세싱을 개시한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 방사선을 포함한다. 방사선의 예시 유형에는 UV 방사선 및 γ 방사선이 포함된다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 UV 방사선을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 γ 방사선을 포함한다.
다른 경우에서, ICD 유도인자는 소분자를 포함한다. 일부 경우에서, 소분자는 화학요법제를 포함한다. 예시적인 화학요법제에는 이에 제한되는 것은 아니나 안트라시클린, 예컨대 독소루비신(doxorubicin) 또는 미톡산트론(mitoxantrone); 시클로포스파미드, 예컨대 마포스파미드(mafosfamide); 보르테조밉(bortezomib), 다우노루비신(daunorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 또는 파클리탁셀(paclitaxel)이 포함된다. 일부 예에서, ICD 유도인자는 독소루비신, 미톡산트론, 마포스파미드, 보르테조밉, 다우노루비신, 도세탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 예에서, ICD 유도인자는 디지톡신(digitoxin) 또는 디곡신(digoxin)을 포함한다. 일부 예에서, ICD 유도인자는 디지톡신을 포함한다. 일부 예에서, ICD 유도인자는 디곡신을 포함한다. 일부 예에서, ICD 유도인자는 셉타시딘(septacidin)을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 시스플라틴(cisplatin) 및 타프시가르긴(thapsigargin)의 조합을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 시스플라틴 및 튜니카마이신(tunicamycin)의 조합을 포함한다.
추가적인 경우에, ICD 유도인자는 생물학적 제제를 포함한다. 이러한 경우, 생물학적 제제는 단백질 또는 이의 작용성 단편, 폴리펩티드, 올리고사카라이드, 지질, 핵산(예, DNA 또는 RNA) 또는 단백질-페이로드 컨쥬게이트를 포함한다. 일부 경우에서, 단백질 또는 이의 작용성 단편은 효소, 당단백질 또는 ICD를 유도할 수 있는 단백질을 포함한다. 일부 경우에서, 단백질 또는 이의 작용성 단편은 인간화 항체 또는 이의 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 결합 단편, 베니어 항체 또는 이의 결합 단편, 단일 클론 항체 또는 이의 결합 단편, 양특이성(bispecific) 항체 또는 이의 결합 단편, Fab, Fab', F(ab')2, F(ab')3, scFv, sc(Fv)2, dsFv, 디아바디, 미니바디 또는 나노바디 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 경우에서, 단백질-페이로드 컨쥬게이트는 페이로드(예, 소분자 페이로드)에 컨쥬게이션된 단백질 또는 이의 작용성 단편을 포함한다. 일부 경우에서, 예시적인 단백질-페이로드 컨쥬게이트는 트라스투주맙 엠탄신이다.
일부 구현예에서, CRT 노출은 수지상 세포에 의한 포식작용을 도모하여, 시토졸 DNA의 집단(population)을 생성한다. 일부 경우에서, 시토졸 DNA 센서, 예컨대 시클릭 GMP-AMP 신타아제는 시토졸 DNA의 존재를 검출하고 후속해서 STING-매개 경로를 통해 염증성 반응(예, 유형 I IFN의 생성)을 촉진한다.
병원체
상기에서 기재된 바와 같이, 병원체로부터의 세포내 핵산의 존재는 cGAS를 활성화시켜, 2'3'-cGAMP의 생성 및 STING 경로의 후속적인 활성화를 도모한다. 일부 예에서, 병원체는 바이러스, 예컨대 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스이다. 일부 경우에서, 병원체는 레트로바이러스이다. STING의 후속 활성화를 가능하게 하는 예시적인 바이러스에는 이에 제한되는 것은 아니나 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스(KSHV), 우두 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종 바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)이 포함된다. 기타 예에서, 병원체는 박테리아이다. 예시적인 박테리아에는 리스테리아 모노사이토진(Listeria monocytogenes), 마이코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 프랜시셀라 노비시다(Francisella novicida), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클라미디아 트라초마티스(Chlamydia trachomatis), 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 또는 임균(Neisseria gonorrhoeae)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 병원체는 DNA 바이러스이다. 일부 예에서, DNA 바이러스는 단일-가닥 DNA 바이러스이다. 기타 예에서, DNA 바이러스는 이중-가닥 DNA 바이러스이다. 일부 경우에서, 바이러스는 복제를 위해 DNA-의존성 DNA 폴리머라아제를 이용한다.
일부 구현예에서, 병원체는 RNA 바이러스이다. 일부 예에서, RNA 바이러스는 단일-가닥 RNA 바이러스(예, 단일-가닥 양성 센스 또는 단일-가닥 음성 센스)이다. 기타 예에서, RNA 바이러스는 이중-가닥 RNA 바이러스이다. 예시적인 RNA 바이러스에는 소수포 구내염 바이러스(VSV), 센다이 바이러스, C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 베네수엘라 뇌염 바이러스, 또는 지카 바이러스가 포함된다. 일부 구현예에서, RNA 바이러스는 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 베네수엘라 뇌염 바이러스, 또는 지카 바이러스이다.
일부 구현예에서, 병원체는 레트로바이러스이다. 레트로바이러스는 DNA 중간체를 갖는 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 대부분의 바이러스에서는, DN가 RNA로 전사되고, 이어서 RNA가 단백질 내로 전위된다. 그러나, 레트로바이러스는 이들의 RNA가 DNA로 역전사되는 것과 같이 상이하게 작용한다. 레트로바이러스에 의한 세포의 감염시, 레트로바이러스성 RNA 게놈은 바이러스 게놈에 의해 코딩되는 역전사효소에 의해 이것의 해당하는 이중-가닥 DNA로 전사되는데, 이것은 통상적인 패턴의 역방향이므로 레트로(거꾸로의)이다. 이후, 상기 DNA는 핵에 들어가고, 바이러스성 게놈에 의해 또한 코딩되는 인테그라아제 효소를 이용해 숙주 DNA 내로 혼입된다. 혼입된 바이러스 DNA("프로바이러스(proviral)" DNA)는 숙주 게놈의 성분이 되어, 이것과 함께 복제하고 바이러스의 새로운 카피를 어셈블링하는 데 요구되는 단백질을 생성한다. 바이러스가 숙주를 감염시킬 때까지 바이러스를 검출하는 것은 어렵다. 레트로바이러스 유전자에 함유된 정보는 서열: RNA → DNA → RNA →폴리펩티드를 통해 상응하는 단백질을 생성하는 데 사용된다.
레트로바이러스의 게놈(RNA 또는 DNA 형태)은 개념적으로 두 부분으로 나뉜다. 첫번째, 또는 "트랜스-작용" 카테고리는 바이러스 단백질을 코딩하는 영역으로 이루어진다. 이들은 코어 코트 단백질의 합성을 위한 그룹 특이적 항원("gag")유전자, 다양한 효소(예, 역전사효소)의 합성을 위한 "pol" 유전자, 및 외피 당단백질의 합성을 위한 외피("env") 유전자를 포함한다. 전장 RNA 전사체는 바이러스 단백질에 의해 바이러스 입자로 패키징된 다음 세포막 조각에서 싹이 트며, 여기서 env-유래 펩티드가 내재된다. 상기 막-코팅된 바이러스 입자는 완전 적격 바이러스 입자이고 다른 세포를 계속해서 감염시킨다.
일반적으로, 레트로바이러스 게놈의 제2 부분은 "시스-작용"부분으로서 지칭되고, 패키징 및 복제를 허용하기 위해 게놈 상에 있어야 하는 영역으로 이루어진다. 이에는 바이러스 RNA와 같은 RNA 분자 상 패키징 신호가 포함되며, 이는 캡슐화될 것으로서의 바이러스 단백질에 대한 RNA 분자, 프로모터 및 폴리아데닐화 부위를 갖는 긴 말단 반복부위("LTR"), DNA 복제를 위한 2개의 시작 부위를 식별한다. LTR의 프로모터, 인핸서 및 기타 영역은 또한 조직 특이성을 부여할 수 있어서, 바이러스는 다른 것을 감염시키더라도 특정 세포에서만 "발현"(즉, 전사 및 번역)될 것이다.
예시 바이러스
단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1)
HSV-1는 전염성이 강한 감염으로, 이는 전세계적으로 흔하며 고질적이다. 대부분의 HSV-1 감염은 어린시절 동안에 획득된다. HSV-1 감염의 대부분은 구강 헤르페스(입안 또는 입주변의 감염, 때때로 구강내, 구강음순 또는 구강 안면 헤르페스라고도 불리움)이지만, HSV-1 감염의 일부는 생식기 헤르페스(생식기 및 항문 부위의 감염)이다. HSV-1는 주로 구강 대 구강 접촉에 의해 전염되어, 아픈 곳에서, 타액 및 입안 또는 입 주변의 표면에서 HSV-1 바이러스와의 접촉을 통한 구강 헤르페스 감염을 유발한다. 그러나, HSV-1은 또한 생식기 헤르페스를 유발하는 구강-생식기 접촉을 통해 생식기 영역으로 전달된다.
뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68)
MHV-68은 설치류 병원체로 감마 헤르페스 바이러스 아과의 구성원이다. MHV-68은 림프구 내에서 잠복 감염을 확립하고 세포 종양과 밀접하게 관련시키는 능력을 갖고 있다. MHV-68은 숙주 면역계가 손상되지 않는 한 잠복기를 확립하고, 이 잠복기는 잠복기의 유지 및 세포용해 사이클의 활성화를 촉진시키는 유전자 생성물을 도모하는 바이러스-특이적 오픈 리딩 프레임과 같은 다중 세포 조절물(multiple cellular control)에 의해 조절된다. 마우스에서 MHV-68의 주요 결과 중 하나는 전염성 단핵구증이다. MHV-68 감염 부위는 주로 폐 상피 세포, 부신, 및 심장 조직으로 이루어지며, B 림프구에서의 잠복 감염이 있다.
카포시 육종-연관 헤르페스바이러스(KSHV)
KSHV 또는 인간 헤르페스바이러스 8(HHV8)은 헤르페스바이러스의 과에 속하는 인간 라디노바이러스(감마-2 헤르페스바이러스)이다. KSHV는 캡시드로 불리우는 핵산을 패키징하는 단백질 커버를 갖는 거대한 이중-가닥 DNA 바이러스로, 이는 외막(tegument)으로 불리우는 무정형 단백질 층에 의해 둘러싸여 있고, 최종적으로 세포막으로부터 일부분 유래된 지질 외피에 둘러싸여 있다. 이 바이러스는 성적으로 및 체액(예, 타액 및 혈액)을 통해 전염된다. KSHV는 카포시 육종(KS)로 불리우는 혈관암, 체강-기반 림프종으로 불리우는 림프종(림프구 암), 및 캐슬맨(Castleman)병이라고 하는 일부 형태의 심각한 림프절 비대를 유발한다.
우두 바이러스(VACV)
우두 바이러스(VACV 또는 VV)는 폭스바이러스과에 속하는 거대하고, 복잡한 외피 바이러스이다. 폭스바이러스는 가장 크다고 알려진 DNA 바이러스로, 감염된 세포의 세포질에서 전적으로 복제하는 이들의 능력에 의해 다른 바이러스와 구별된다. 폭스바이러스는 복제를 위해 핵 인자를 요구하지 않으므로, 제핵 세포(enucleated cell)에서 거의 방해없이 복제한다. VACV는 대략 190 kb 길이의 선형, 이중-가닥 DNA 게놈을 갖고, 이는 약 250개의 유전자를 인코딩한다. 이 게놈은 지질단백질 코어 멤브레인에 의해 둘러싸여 있다. 우두 바이러스는 천연두 질환을 근절시킨 백신 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 우두 바이러스의 천연 숙주는 알려져 있지 않지만, 소 및 인간에서 복제한다. 우두 바이러스는 복제 사이클 동안 이들의 외막에서 상이한 4가지의 감염 형태, 즉세포외 성숙 비리온(IMV), 세포내 외피 비리온(IEV), 세포-관련 외피 비리온(CEV) 및 세포외 외피 비리온(EEV)을 생성한다.
아데노바이러스
아데노바이러스는 이중 가닥 DNA 바이러스이며, 무증상 호흡기 감염의 일반적인 원인으로 현재 공지되어 있다. 매우 강한 바이러스인 아데노바이러스는 인간 및 동물 집단에서 어디에나 존재하며, 숙주 밖에서 장기간 동안 생존하고 일년 낸내 발병한다. 52개의 혈청형을 보유하는 아데노바이러스는 각종 다양한 증후군의 병인으로서 인식된다. 직접적인 접종, 결막, 대변 경로, 에어로졸화된 방울 또는 감염된 조직 또는 혈액으로의 노출을 통해 이것은 전염된다. 바이러스는 여러 기관 시스템을 감염시킬 수 있다; 그러나, 감염 대부분은 무증상이다.
인간 유두종 바이러스(HPV)
유두종 바이러스과로부터의 DNA 바이러스인 인간 유두종 바이러스(HPV)는 사마귀를 야기하는 통상의 바이러스이다. 100 가지 초과의 유형의 HPV가 존재한다. 대부분은 무해하지만, 약 30 종은 암에 걸릴 위험이 있다. 이러한 유형은 생식기에 영향을 미치고, 감염된 파트너와 성적 접촉을 통해 생식기에 영향이 미친다. 이들은 저위험이거나 고위험이다. 저위험 HPV는 생식기 사마귀를 유발한다. 고위험 HPV는 여성의 자궁 경부, 외음부, 질 및 항문의 암, 및 남성의 항문 및 음경의 암으로 이어진다.
B형 간염 바이러스(HBV)
헤파드나비리대과(Hepadnaviridae family)의 구성원인 HBV는 레트로바이러스와 유사한 특이한 특징을 갖는 작은 DNA 바이러스이다. HBV는 RNA 중간체를 통해 복제하고 숙주 게놈으로 통합된다. B형 간염은 이것의 복제 과정의 일부로서 역전사를 이용하는 몇 가지 공지된 비(非)레트로바이러스성 바이러스 중 하나이다. HBV 복제 주기의 특징은 감염된 세포에서 지속하는 바이러스의 뚜렷한 능력을 부여한다. HBV 감염은 급성(전격 간부전 포함) 내지 만성 간염, 간경변 및 간세포 암종에 이르는 광범위한 간 질환을 유발한다. 급성 HBV 감염은 무증상이거나 또는 증상성 급성 간염을 나타낸다. 감염된 집단의 약 5%-10%는 바이러스를 제거할 수 없고 만성적으로 감염되게 된다. 다수의 만성적으로 감염된 사람들은 가벼운 간 질환이 있다. 만성 HBV 감염이 있는 기타 개체는 간경변 및 간 암으로 진행되는 활성 질환이 생긴다.
D형 간염 바이러스(HDV)
D형 간염 바이러스(HDV)는 작은 구형의 외피 바이로이드이다. HDV는 B형 간염 바이러스(HBV)의 존재 하에서만 전파될 수 있기 때문에 서브바이러스 위성으로 간주된다. HDV의 전염은 HBV과의 동시적인 감염(동시감염) 또는 만성 B형 간염 또는 B형 간염 운반체 상태에 겹쳐서(중복감염) 발생할 수 있다. HDV와의 중복감염 및 동시감염은 HBV 단독 감염과 비교했을 때 더 심각한 합병증을 초래한다. 이러한 합병증은 급성 감염에서 간부전을 경험할 가능성을 더 높이고, 만성 간염에서 간암 발병 위험을 증가시키면서 간경변으로의 빠른 진행을 포함한다. B형 간염 바이러스와 조합하여, D형 간염은 모든 간염 감염 중 사망률이 20%로 가장 높다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 HIV 감염을 유발하고 시간이 지남에 따라 후천성 면역결핍증후군(AIDS)을 유발하는 렌티바이러스(레트로바이러스의 하위그룹)이다. AIDS는 면역체계의 점진적인 실패로 생명을 위협하는 기회 감염과 암이 번성하게 하는 인간의 병태이다. HIV의 감염은 혈액, 정액, 질액, 사전 사정 또는 모유의 이동에 의해 발생한다. 이러한 체액 내에서, HIV는 감염된 면역 세포 내에서 유리 바이러스 입자 및 바이러스 양자 모두로서 존재한다. HIV는 헬퍼 T 세포(구체적으로 CD4+ T 세포), 포식세포 및 수지상 세포와 같은 인간 면역계에서 생명유지에 필수적인 세포를 감염시킨다. HIV 감염은 이에 제한되는 것은 아니나, 불발 감염된 T 세포의 파이롭토시스(pyroptosis), 비감염된 방관자 세포의 아폽토시스, 감염된 세포의 직접적인 바이러스 사멸, 및 감염된 세포를 인식하는 CD8 세포독성 림프구에 의한 감염된 CD4+ T 세포의 사멸을 포함한 다수의 메커니즘을 통해 낮은 수준의 CD4+ T 세포를 야기한다. CD4+ T 세포 수가 임계 수준 아래로 감소하면, 세포-매개 면역성이 상실되고, 신체는 기회 감염에 점진적으로 더 민감해진다.
인간 거대세포바이러스(HCMV)
인간 거대세포바이러스(HCMV)는 인간에게 있어서 평생 감염되는 베타-헤르페스바이러스이다. HCMV는 인간 집단 내에서 55-100%의 유병률을 갖는다. 1차 HCMV 감염은 일반적으로 건강한 숙주에서 무증상이지만, 면역력이 저하된 개체, 장기 이식 수용자 및 신생아에서는 중증 및 때때로 치명적인 질병을 유발한다. HCMV는 서양 세계에서 선천성 기형의 주요 전염성 원인으로, 모든 출생의 1-2.5%에 영향을 미친다. 감염 후, HCMV는 평생에 걸쳐 신체 내에서 잠복 상태를 유지하며 언제든지 재활성화된다. 결국, 이것은 점막표피 암종 및 전립선 암과 같은 다른 악성 종양을 유발한다. 이들이 신체 전체에서 발견되지만, HCMV 감염은 종종 타액선과 관련된다. 사람에서 사람으로의 HCMV 전달 방식은 완전히 알려지지 않았지만, 체액을 통해 발생하는 것으로 추정된다. 감염은 타액, 소변 또는 기타 체액에 바이러스를 분비하는 사람과의 밀접하고 친밀한 접촉을 요구한다. HCMV는 성적으로 및 모유를 통해 전염되며, 또한 이식된 장기를 수여받거나 또는 수혈을 통해 발생한다.
뎅기열 바이러스
뎅기열 바이러스(DENV)는 플라비비리대과(family Flaviviridae); 플라비바이러스(genus Flavivirus)속의 RNA 바이러스이다. 이것은 절지동물(모기 또는 진드기)에 의해 전염되고, 따라서 또한 아르보바이러스(절지동물-매개 바이러스)로서 지칭된다. 뎅기 바이러스는 주로 에이데스(Aedes) 모기, 특히 A.에이깁티(A. aegypti)에 의해 전염된다. 질병을 전염시키는 다른 에이데스 종에는 A.알보픽터스(A. albopictus), A.폴리네시엔시스(A. polynesiensis), 및 A.스큐넬라리스(A. scutellaris)가 포함된다. 인간은 바이러스의 주요 숙주이나, 이것은 비인간 영장류에서도 순환한다. 초기 2일 내지 10일의 열병 기간 동안 뎅기열에 감염된 사람으로부터 혈액을 섭취하는 암컷 모기는 이것의 장 내막 세포에서 바이러스에 그 자신이 감염된다. 약 8일 내지 10일 후, 바이러스는 모기의 타액선을 포함하는 다른 조직으로 퍼지고 후속해서 이것의 타액으로 방출된다. 바이러스는 모기에 감염된 상태로 존재하므로, 해로운 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
에볼라 바이러스
에볼라 바이러스(EBOV)는 에볼라바이러스속(genus Ebolavirus) 내 5종의 공지된 바이러스들 중 하나이다. EBOV를 포함하여 공지된 5종의 에볼라바이러스 중 4종은 에볼라 바이러스 질병(EVD)로 공지된, 인간 및 기타 포유동물에서 심각하고 종종 치명적인 출혈열을 유발한다. EBOV 게놈은 대략 19,000 뉴클레오티드 길이의 단일 가닥 RNA이다. 이것은 7개의 구조 단백질을 인코딩한다: 핵단백질(NP), 폴리머라아제 보조인자(VP35), (VP40), GP, 전사 활성화제(VP30), VP24, 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라아제(L).
마르부르그(Marburg) 바이러스
마르부르그 바이러스는 바이러스의 필리오비리대과(Filoviridae family)의 출혈열 바이러스이고, 마르부르그 마르부르그바이러스종(species Marburg marburgvirus), 마르부르그바이러스속의 구성원이다. 마르부르그 바이러스(MARV)는 인간 및 비인간 영장류에서 바이러스 출혈열의 형태인 마르부르그 바이러스 질환을 유발한다. 이 바이러스는 매우 위험한 것으로 간주된다.
지카 바이러스
지카 바이러스(ZIKV)는 플라비비리대과(family Flaviviridae)의 구성원이다. 이것은 A.에이깁티 및 A. 알보픽터스와 같은 주간 활성 에이데스 모기에 의해 퍼진다. 지카 바이러스는 뎅기열, 황열병, 일본뇌염 및 웨스트 나일 바이러스와 관련 있다. 1950년대 이래로, 아프리카에서 아시아에 이르는 좁은 적도 지역 내에서 발생하는 것으로 공지되어 있다. 지카 열병 또는 지카 바이러스 질환으로 공지된 감염은 종종 매우 가벼운 형태의 뎅기열과 유사한 오직 경미한 증상을 야기하거나 또는 증상을 일으키지 않는다. 특별한 치료법은 없지만, 파라세타몰(아세타미노펜) 및 휴식이 증상에 도움을 줄 수 있다. 지카는 임산부에서 임산부의 아기로 전염시킬 수 있다. 이것은 소두증, 심각한 뇌 기형 및 기타 선천적 결손을 야기시킬 수 있다. 성인의 지카 감염은 Guillain-Barre 증후군을 드물게 야기할 수 있다.
박테리아
일부 구현예에서, 본원에 기술된 병원체는 박테리아이다. 박테리아는 독립적인(자유롭게 살아있는) 유기체로서 또는 기생충으로서(삶을 위해 다른 유기체에 의존함) 존재하고 다양한 환경에서 번성하는 미세한 단일-세포 미생물이다. 원핵생물로서, 유기체는 단순한 내부 구조를 갖는 단일 세포로 이루어진다. 박테리아 DNA는 뉴클레오이드로 불리우는 꼬인 실-모양의 덩어리로 자유롭게 떠다닌다. 박테리아 세포는 또한 플라스미드라 불리우는 개별적인 원형 DNA 조각을 함유한다. 박테리아는 에너지 생산에서 단백질 운반에 이르는 다양한 세포 기능을 발휘하도록 설계된 특수한 세포 구조인 막-결합 세포소기관이 결핍되어 있다. 그러나, 양 박테리아 세포는 리보솜을 함유한다. 박테리아를 분류하기 위해 몇 가지 다른 기준이 사용된다. 이들은 이들의 세포벽의 성질, 이들의 형태 또는 이들의 유전자 구성의 차이에 의해 구별된다.
예시 박테리아
리스테리아 모노사이토진
리스테리아 모노사이토진은 감염 리스테리아증을 일으키는 병원성 박테리아의 종이다. L 모노사이토진은 산소의 존재 또는 부재 하에서 생존할 수 있게 하는 호기성 및 조건적 혐기성 특징을 갖는 운동성, 포자 비형성, 그람-양성 바실러스이다. 이것은 중성 내지 약 알칼리성 pH에서 가장 잘 성장하고, 1-45℃의 광범위한 온도에서 성장할 수 있다. 이것은 베타-용혈성이고, 혈액 부재 아가(agar)에서 청녹색의 광택을 갖는다. 이것은 광학 현미경으로 볼 때 특징적인 텀블링 운동성을 보인다. 이것은 숙주 세포 내에서 성장 및 번식하고, 가장 위험한 음식 매개 병원체 중 하나로, 고위험성 개체에서 20-30%의 음식 매개 리스테리아증 감염은 치명적이다. 대부분의 감염은 경구 섭취 후 발생하고, 장 투과 후 전신 순환에 접근한다. CNS 감염은 수막염, 수막뇌염 또는 농양으로 나타난다. 가능하게 또 다르게 나타나는 것은 심내막염이다. 국소 감염은 패혈성 관절염, 골수염 및 드물게, 폐렴으로 나타난다.
마이코박테리움 튜베르쿨로시스
마이코박테리움 튜베르쿨로시스는 마이코박테리아세애과(family Mycobacteriaceae)의 절대적인 병원성 박테리아 종으로, 결핵의 원인균이다. M. 튜베르쿨로시스는 이것의 세포 표면에 특이한 왁스 코팅(주로 미콜산의 존재에 의함)을 가져, 세포가 그람 염색에 영향받지 않게 한다. M. 튜베르쿨로시스의 생리학은 매우 호기성이며 높은 수준의 산소를 필요로 한다. 주로 포유동물 호흡기의 병원체로, 폐를 감염시킨다.
프랜시셀라 노비시다
프랜시셀라 노비시다는 그람 음성 병원성 박테리아로 이루어진 프랜시시셀라시애과(Francisellaceae family)의 박테리아이다. 이들 박테리아는 작은 구균에서 막대형으로 다양하고, 이들의 세포 내 기생충 능력으로 가장 잘 알려져 있다. 이 감염과 관련된 주된 증상 중 일부에는 폐렴, 근육통 및 발열이 포함된다.
레기오넬라 뉴모필라
레기오넬라 뉴모필라는 레기오넬라속(genus Legionella)의 얇고 호기성의 다형성 편모, 포자 형성이 없는 그람 음성 박테리아이다. L. 뉴모필라 감염은 심각한 형태의 폐렴인 레기오넬라증(Legionnaires' disease)을 야기한다. 레기오넬라증의 증상은 혼란, 두통, 설사, 복통, 발열, 오한, 및 근육통뿐만 아니라 마른 기침(non-productive cough)이 포함된다. 폰티악열은 폐렴이 아닌 형태의 L.뉴모필라 감염이다. 증상은 발열, 피로, 근육통, 두통, 인후통, 메스꺼움 및 때때로 기침을 포함하는 독감과 유사하다. L. 뉴모필라는 에어로졸 및 오염수의 흡입에 의해 전염된다.
클라미디아 트라초마티스
클라미디아 트라초마티스는 폐 및 눈과 같은 비생식기 부위뿐만 아니라, 자궁 경부, 요도 및 직장의 원주 상피를 감염시키는 그람 음성 박테리아이다. 이 박테리아는 미국에서 가장 빈번하게 보고되는 성적으로 전염된 질병의 원인이다. 이 감염이 있는 대부분의 사람은 무증상이다. 치료받지 않은 감염은 골반 염증성 질환, 불임, 및 여성의 자궁외 임신, 및 남성의 부고환염 및 고환염과 같은 심각한 합병증을 유발한다. 남성 및 여성은 클라미디아-유도된 반응성 관절염을 경험한다. 신생아 및 영아에서, 이 박테리아는 결막염 및 폐렴을 유발한다. 성인은 또한 클라미디아로 인한 결막염을 경험한다. 트라코마는 클라미디아에 의해 유발된 재발성 안구 감염이다.
폐렴연쇄구균
폐렴연쇄구균, 또는 뉴모코커스는 그람 양성, 알파-용혈성(호기성 조건 하), 또는 베타-용혈성(혐기성 조건 하), 스트렙토코커스속의 조건성 혐기성 구성원으로, 지역 사회 획득 폐렴의 대부분의 원인이 된다. 이것은 인간 호흡 기관의 공생 유기체로, 이는 인체에 해를 끼치지 않으면서 인체로부터 이익을 얻는다는 것을 뜻한다. 그러나, 뉴모코커스에 의한 감염은 위험하여, 폐렴뿐만 아니라 기관지염, 중이염, 패혈증 및 수막염을 유발한다. 뉴모코커스 폐렴은 발열 및 오열, 기침, 호흡곤란 및 흉통을 유발한다. 감염이 뇌 및 척수로 퍼지면, 뻣뻣한 목, 발열, 혼란 및 두통을 특징으로 하는 폐구균성 수막염을 야기한다. 폐렴연쇄구균은 기침 및 재채기로부터 에어로졸 방울 형태로 공기를 통해 주로 퍼진다.
임균
고노코시(gonococci)(복수형) 또는 고노코커스(gonococcus)(단수형)라고도 하는 임균은 성적으로 전염된 임질 감염을 담당하는 그람 음성의, 까다로운 커피콩 모양의 쌍구균의 종이다. 임균은 점막, 특히 남성 및 여성의 입, 목, 항문, 및 자궁 경부, 나팔관 및 여성 생식 기관의 자궁에서 성장 및 빠르게 번식한다. 임균은 구강, 질, 및 항문의 성적 접촉을 통해 사람에서 사람으로 전염된다. 분만 중에 영아는 산도에서 양측 결막염을 유발하는 감염에 걸린다.
포스포디에스테라아제
일부 구현예에서, 종양 세포는 포스포디에스테라아제의 과발현을 통해 STING-매개된 유형 I IFN 생성을 우회한다. 일부 예에서, 포스포디에스테라아제는 바이러스 감염과 연결되어 있고, 이것의 저해는 바이러스 복제의 감소와 상관 관계가 있다. 포스포디에스테라아제는 포스포디에스테르 결합의 가수분해를 촉매작용하는 효소의 부류를 포함한다. 일부 예에서, 이 부류는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제, 포스포리파아제 C 및 D, 오토탁신, 스핑고미엘린 포스포디에스테라아제, DNase, RNase, 제한 엔도뉴클레아제, 및 소분자 포스포디에스테라아제를 포함한다.
시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제(PDE)는 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP를 조절한다. 일부 예에서, cAMP 및 cGMP는 호르몬, 빛 및 신경전달물질을 포함하는 각종 세포외 신호를 전달하는 세포내 제2 메신저로서 작용한다. 일부 경우에서, PDE는 시클릭 뉴클레오티드를 이들의 상응하는 모노포스페이트로 분해하여, 시클릭 뉴클레오티드의 세포내 농도 및 이들의 신호 전달에서의 효과를 조절한다.
일부 구현예에서, PDE는 클래스 I, II 및 III로 분류된다. 일부 경우에서, 클래스 I PDE에 속하는 포유동물 PDE는 이들의 기질 특이성, 및 친화성, 보조인자에 대한 민감성 및 저해제에 대한 민감성을 기반으로 하여 12가지의 패밀리(PDE1-PDE12)로 추가적으로 나뉜다. 일부 경우에서, 포유동물 PDE의 상이한 패밀리는 조직-발현 패턴, 유전자 조절, 조절 단백질 및 인산화에 의한 효소 조절, 세포하 위치 및 관련 단백질과의 상호작용이 고유할 수 있는 슬라이스 변이체를 추가적으로 함유한다.
PDE1과는 Ca2+/칼모듈린-의존성 PDE를 포함한다. 일부 경우에서, PDE1는 적어도 3개의 상이한 유전자에 의해 인코딩되는데, 이들 각각은 2개의 상이한 슬라이스 변이체인 PDE1A 및 PDE1B를 갖는다. 일부 경우에서, PDE1 아이소자임은 인산화/탈인산화에 의해 시험관 내에서 조절된다. 예를 들어, 인산화는 칼모듈린에 대한 PDE의 친화성을 감소시키고, PDE1의 활성을 감소시키며, cAMP의 정상(steady) 상태 수준을 증가시킨다. 일부 경우에서, PDE1은 폐, 심장 및 뇌에서 관찰된다.
PDE2는 소뇌, 신피질, 심장, 신장, 폐, 폐동맥, 및 골격근에서 관찰되는 cGMP-자극된 PDE이다. 일부 경우에서, PDE2는 카테콜라민 분비에 대한 cAMP의 효과를 매개하고, 알도스테론의 조절에 참여하고, 후각 신호 전달에서 역할을 한다.
PDE3의 과는 cGMP 및 cAMP 양자 모두에 대해 고 친화성을 갖는다. PDE3는 심근 수축을 자극하고, 혈소판 응집을 저해하고, 혈관 및 기도 평활근을 이완시키고, T-림프구 및 배양된 혈관의 평활근 세포의 증식을 저해하고, 지방 조직으로부터 유리 지방산의 카테콜라민-유도 방출을 조절하는 역할을 한다. 일부 예에서, PDE3의 아이소자임은 cAMP-의존성 단백질 키나아제, 또는 인슐린-의존성 키나아제에 의해 조절된다.
일부 구현예에서, PDE4는 cAMP에 대해 특이적이고, cAMP-의존성 인산화에 의해 활성화된다. 일부 경우에서, PDE4는 기도 평활근, 혈관 내피 및 모든 염증성 세포에 국한된다.
PDE5는 기질로서 cGMP에 대한 선택적인 인식을 발휘하고, 2개의 알로스테릭 cGMP-특이적 결합 부위를 포함한다. 일부 경우에서, 이들 알로스테릭 결합 부위에 대한 cGMP의 결합은 cGMP-의존성 단백질 키나아제에 의한 PDE5의 인산화를 조절한다. 일부 경우에서, PDE5의 상승된 수준이 혈관 평활근, 혈소판, 폐 및 신장에서 발견된다.
광수용체 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제인 PDE6는 광변환(phototransduction) 캐스케이드에 관여한다. G-단백질 트랜스듀신과 관련하여, PDE6는 cGMP를 가수분해하여 cGMP-게이팅된 양이온 채널을 광수용체 막에서 조절한다. cGMP-결합 활성 부위에 더하여, PDE6는 PDE6 작용에서 조절 역할을 추가로 할 수 있는 2개의 고친화성 cGMP 결합 부위를 또한 갖는다.
PDE의 PDE7과는 cAMP 특이적이며, 다수의 스플라이스 변이체를 갖는 하나의 공지된 구성원을 포함한다. PDE7을 인코딩하는 mRNA가 골격근, 심장, 뇌, 폐, 신장 및 췌장에서 발견되지만, PDE7 단백질의 발현은 특정 조직 유형으로 제한된다. 나아가, PDE7는 PDE4과의 높은 수준의 상동성을 공유한다.
PDE8은 cAMP 특이적이고, PDE7와 유사하며, PDE4과와 밀접한 관련이 있다. 일부 경우에서, PDE8은 갑상선 및 고환, 눈, 간, 골격근, 심장, 신장, 난소 및 뇌에서 발현된다.
PDE9는 cGMP 특이적이고, PDE의 PDE8과와 매우 유사하다. 일부 경우에서, PDE9는 신장, 간, 폐, 뇌, 비장, 및 소장에서 발현된다.
PDE10은 이중-기질 PDE로, cAMP 및 cGMP 양자 모두를 가수분해한다. 일부 경우에서, PDE10은 뇌, 갑상선 및 고환에서 발현된다.
PDE10과 유사한 PDE11은 cAMP 및 cGMP 양자 모두를 가수분해하는 이중-기질 PDE이다 일부 경우에서, PDE11은 골격근, 뇌, 폐, 비장, 전립선 및 고환에서 발현된다.
PDE12는 cAMP 및 올리고아데닐레이트(예, 2',5'-올리고아데닐레이트)를 가수분해한다. 일부 경우에서, PDE12는 2'5' 연결을 가수분해하더라도, PDE12는 2'3'-cGAMP에 대한 활성을 나타내지 않는다.
엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제(Ecto-nucleotide Pyrophosphatase)/포스포디에스테라아제
일부 구현예에서, 포스포디에스테라아제의 부류는 또한 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제를 포함한다. 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 또는 뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(NPP)는 이들의 기질의 피로포스페이트 및 포스포디에스테르 결합을 뉴클레오시드 5'-모노포스페이트로 가수분해하는 엑토뉴클레오티다아제의 아과이다. 일부 구현예에서, ENPP(또는 NPP)는 7개의 구성원인 ENPP-1, ENPP-2, ENPP-3, ENPP-4, ENPP-5, ENPP-6 및 ENPP-7을 포함한다.
엑토-뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 1(ENPP-1) 단백질(또한, PC-1으로도 공지됨)은 2개의 동일한 디술피드-결합된 서브유닛을 포함하는 유형 II 트랜스멤브레인 당단백질이다. 일부 예에서, ENPP-1은 전구체 세포에서 발현되고 골모세포 분화를 촉진하고 골 무기질화를 조절한다. 일부 예에서, ENPP-1은 세포외 뉴클레오티드 트리포스페이트(NTP)를 가수분해하여 무기 피로포스페이트(PPi)를 생성함으로써 골 무기질화를 부정적으로 조절한다. 일부 경우에서, ENPP-1의 발현은 췌장, 신장, 방광 및 간에서 관찰되었다. 일부 경우에서, ENPP-1은 암 세포, 예를 들어 유방암 세포 및 아교모세포종 세포에서 과발현되는 것으로 관찰되었다.
일부 구현예에서, ENPP-1은 광범위한 특이성을 갖고, 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 당의 포스포디에스테르 결합 및 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 당의 피로포스페이트 결합을 포함하는 각종 기질을 절단한다. 일부 예에서, ENPP-1는 뉴클레오시드 5' 트리포스페이트를 이들의 상응하는 모노포스페이트로 가수분해하고 또한 디아데노신 포스포페이트를 가수분해하는 작용을 한다. 일부 경우에서, ENPP-1은 시클릭 뉴클레오티드의 2'5' 연결을 가수분해한다. 일부 경우에서, ENPP-1은 STING의 기질인 2'3'-cGAMP을 분해한다.
일부 구현예에서, ENPP-1은 2개의 N-말단 소마토케딘 B(SMB)-유사 도메인(SMB1 및 SMB2), 촉매작용 도메인 및 C-말단 뉴클레아제-유사 도메인을 포함한다. 일부 경우에서, 2개의 SMB 도메인은 제1 가요성 링커에 의해 촉매작용 도메인에 연결되는 반면, 촉매작용 도메인은 제2가요성 링커에 의해 뉴클레아제-유사 도메인에 추가로 연결된다. 일부 예에서, SMB 도메인은 ENPP-1 이량체화를 용이하게 한다. 일부 경우에서, 촉매작용 도메인은 NTP 결합 부위를 포함한다. 일부 경우에서, 뉴클레아제-유사 도메인은 EF-h및 모티프(Ca+2 이온을 결합함)를 포함한다.
일부 경우에서, ENPP-2 및 ENPP-3은 예를 들어 2개의 N-말단 SMB-유사 도메인, 촉매작용 도메인 및 뉴클레아제-유사 도메인을 포함하는 ENPP-1과 유사한 구조를 공유하는 유형 II 트랜스멤브레인 당단백질이다. 일부 예에서, ENPP-2는 리소포스포리피드를 가수분해하여 리소포스파티드산(LPA) 또는 스핑고실포스포릴콜린(SPC)를 생성해 스핑고신-1 포스페이트(S1P)를 생성한다. 일부 경우에서, ENPP-3은 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제 GnT-IX(GnT-Vb)를 조절하는 것으로 동정되어 있다.
일부 구현예에서, ENPP-4-ENPP-7는 ENPP-1-ENPP-3과 비교할 때 더 짧은 단백질이며, 촉매작용 도메인을 포함하고, SMB-유사 및 뉴클레아제-유사 도메인이 결여되어 있다. ENPP-6는 리소포스파티딜콜린(LPC)에 대한 리소포스포리파아제 C 활성을 갖는 콜린-특이적 글리세로포스포디에스테라아제이다. ENPP-7는 검출가능한 뉴클레오티다아제 활성이 없는 알칼리성 스핑고미엘리나아제(alk-SMase)이다.
2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제
일부 구현예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제가 본원에 개시된다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE 단백질을 포함한다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 ENPP-1 단백질을 포함한다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 소분자 저해제이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 가역적 저해제이다. 가역적 저해제는 비공유적 상호작용으로, 예를 들어 수소 결합, 소수성 상호작용 및/또는 이온성 결합으로 효소와 상호작용한다. 일부 예에서, 가역적 저해제는 경쟁적 저해제 또는 알로스테릭 저해제로서 추가로 분류된다. 경쟁적 저해에서, 저해제와 기질 양자 모두는 동일한 활성 부위에 대해 경쟁한다. 알로스테릭 저해에서, 저해제는 효소의 활성을 조절하지만 기질의 결합에 영향을 미치지 않는 비활성 부위에서 효소와 결합한다. 일부 경우에서, 본원에 기술된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 경쟁적 저해제이다. 다른 경우에서, 본원에 기술된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 알로스테릭 저해제이다. 일부 예에서, 본원에 기술된 ENPP-1 저해제는 경쟁적 저해제이다. 기타 예에서, 본원에 기술된 ENPP-1 저해제는 알로스테릭 저해제이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 비가역적 저해제이다. 비가역적 저해제는 공유 상호작용으로 효소와 상호작용한다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 비가역적 저해제이다.
일부 구현예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 본원에 기술된 PDE의 하나 이상의 도메인에 결합한다. 일부 경우에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 하나 이상의 도메인에 결합한다. 상기에서 기재된 바와 같이, ENPP-1는 촉매작용 도메인 및 뉴클레아제-유사 도메인을 포함한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 ENPP-1의 촉매작용 도메인에 결합한다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 ENPP-1의 뉴클레아제-유사 도메인에 결합한다.
일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 또한 GMP에 의해 인식된 PDE 상의 영역(예, ENPP-1)에 선택적으로 결합한다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 또한 GMP에 의해 인식된 PDE 상의 영역(예, ENPP-1)에 선택적으로 결합하나, AMP에 의해 결합된 영역과도 약하게 상호작용한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 PDE의 ATP 가수분해 기능을 저해하지 않는다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 PDE의 ATP 가수분해 기능을 약하게 저해한다.
정의
본원 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포)에 대한 언급 및 당업자에게 공지되어 있는 그 등가물 등을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학적 화학식과 같은 화학적 특성에 있어서 본원에 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합, 및 그 안의 특정 구현예는 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 변동성(또는 통계적 실험 오차 범위) 내의 근사치이고, 따라서 수 또는 수치 범위는 일부 예에서 명시된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 가변적일 수 있다. 용어 "포함하는"(및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 포함함" 또는 "갖는" 또는 "포괄하는")은 다른 특정 구현예에서, 예를 들어 본원에 기술된, 임의의 물질 조성, 조성물, 방법 또는 공정 등의 구현예가 기술된 특징들을 "이룬다" 또는 "본질적으로 이룬다"는 것을 배제하려는 것이 아니다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기의 용어는 하기에 표시된 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로는 치환된, 직쇄형 또는 선택적으로는 치환된 분지형의, 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭하고, 이때 알킬 잔기의 sp3-하이브리드화된 탄소는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 그 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 장쇄의 알킬기, 예컨대 헵틸, 옥틸, 등이 포함된다. 수치 범위, 예컨대 "C1-C6 알킬"은, 본원에 나타날 때마다, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소원자 또는 6개의 탄소원자로 이루어짐을 의미하나, 본 정의가 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생도 또한 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, 또는 C1 알킬이다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 하기와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 약 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로는 치환된 직쇄형, 또는 선택적으로는 치환된 분지형 탄화수소 모노라디칼을 지칭하며, 이때 알케닐 잔기의 sp2-하이브리드화 탄소는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대한 시스 또는 트랜스 입체형태일 수 있고, 두 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 [-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함된다. "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위는 본원에 나타날 때마다 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있지만 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 발생도 포함한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, 또는 C2 알케닐이다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알케닐기는 하기에 정의된 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로는 치환된 직쇄형 또는 선택적으로는 치환된 분지형 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 그 예에는 이에 제한되는 것은 아니나 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등이 포함된다. "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위는 본원에 나타날 때마다 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있지만 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 발생도 포함한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐, 또는 C2 알키닐이다. 본 명세서에서 달리 특별하게 언급되지 않는 한, 알키닐기는 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄형 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알킬렌기는 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa(식 중, Ra은 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 달리 지시되지 않는 한, 알콕시기는 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 알콕시는 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합 시, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지결합된 고리계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴은 6-원 내지 10-원 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은 6-원 아릴이다. 아릴 리다칼은 이에 제한되는 것은 아니나, 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유래된 아릴라디칼을 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 아릴은 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"시클로알킬"은, 안정한, 부분적 또는 완전히 포화된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭하며, 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합 시, 시클로알킬은 비(非)방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지결합된 고리계를 포함할 수 있다. 대표적인 시클로알킬에는 이에 제한되는 것은 아니나, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C15 시클로알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C10 시클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C8 시클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C6 시클로알킬), 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C5 시클로알킬), 또는 3 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C4 시클로알킬)이 포함된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 3-원 내지 6-원 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 5-원 내지 6-원 시클로알킬이다. 모노시클릭 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 바이시클로[2.1.1]헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 및 바이시클로[3.3.2]데칸, 및 7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 부분 포화된 시클로알킬에는 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함된다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬은 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오도를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬"은 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸, 등과 같은, 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 2 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3-원 내지 24-원 부분 또는 완전 포화된 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합 시, 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지결합된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로시클로알킬 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 3-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥소라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴뉴클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일이 포함된다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 이에 제한되는 것은 아니나 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하는, 모든 고리 형태의 카르보히드레이트를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리에서 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로시클로알킬 내 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)을 구성하는 총 원자의 수(헤테로원자 포함)와 동일하지 않다는 것은 자명하다. 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"헤테로알킬"은, 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 그 조합으로부터 선택된 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 한 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 헤테로알킬은 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 5-원 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합 시, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지연결된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로는 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로는 4차화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이다. 그 예는 이에 제한되는 것은 아니나 아제피닐, 아크리디닐, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함한다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 등으로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 선택적으로는 치환된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "개체(들)", "대상체(들)", 및 "환자(들)"은 임의 포유동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 비인간이다. 용어들은 의료 종사자(예, 의사, 등록 간호사, 임상 간호사, 의사 보조자, 노인 또는 호스피스 종사자)의 감독(예, 지속적 또는 간헐적)에 의해 특징지어지는 상황을 요구하거나 이로 제한되지 않는다.
"치료"는 장애의 병리 또는 증상의 발달을 방지하거나 또는 변화시키려는 의도로 수행된 중재이다. 따라서, "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 방지 조치 양자 모두를 지칭한다. 치료를 필요로 하는 대상체에는 이미 장애가 있는 대상체뿐만 아니라 장애를 예방해야 할 대상체를 포함한다. 종양(예, 암) 치료에서, 치료학적 제제는 종양 세포의 병리를 직접적으로 감소시킬 수 있거나, 또는 다른 치료학적 제제, 예를 들어 방사선 및/또는 화학요법에 의한 치료에 종양 세포를 보다 민감하게 만들 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "개선" 또는 "치료"는 일상적인 통계 테스트를 이용하여 측정된 바와 같은 정규화된 값(예를 들어, 건강한 환자 또는 개인에서 얻은 값)에 근접한, 예를 들어 정규화된 값과 50% 미만 상이한, 바람직하게는 정규화된 값과 약 25% 미만 상이한, 더욱 바람직하게 정규화된 값과 10% 미만 상이한, 보다 더욱 바람직하게, 정규화된 값과 유의미하게 상이하지 않은 증상을 지칭한다. 예를 들어, 종양 세포와 관련한 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 상기 세포의 진행을 정지시키고, 성장을 늦추고, 퇴행을 유도하거나 또는 상기 세포의 존재와 관련된 증상의 개선을 지칭한다.
"암 치료"는 하기 효과 중 하나 이상을 지칭한다:(1) (i) 둔화 및 (ii) 완전한 성장 정지를 포함하는 어느 정도까지의 종양 성장의 저해; (2) 종양 세포의 개수 감소; (3) 종양 크기 유지; (4) 종양 크기 감소; (5) 말초 기관으로의 종양 세포 침윤의 (i) 감소, (ii) 둔화, (iii) 완전한 예방을 포함한 저해; (6) 전이의 (i) 감소, (ii) 둔화, 또는 (iii) 완전한 예방을 포함한 저해; (7) 항-종양 면역 반응의 강화로, (i) 종양 크기 유지, (ii) 종양 크기 감소, (iii) 종양 성장 둔화, (iv) 침습의 감소, 둔화 또는 예방; 및/또는 (8) 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도 또는 증상의 수의 어느 정도까지의 완화.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이란, 치료되는 질병 또는 병태, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시키는 투여될 본원에 개시된 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변화이다. 예를 들어, 치료학적 용도에 있어서 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는 데 요구되는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 구현예에서, 임의의 개별 경우에서 적합한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 기술을 이용하여 결정된다.
화합물
ENPP-1 저해제인 화학식 (I'), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), 또는 (XI)의 화합물이 본원에 기술되어 있다. 이들 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 암 치료에 유용하다.
하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00023
화학식 (I')
상기 식에서,
L은 -(CR3R4)n-이고;
X는 -N- 또는 -CH-이고;
고리 A는
(a) 선택적으로는 치환된 아릴 또는 시클로알킬;
(b) 퀴나졸리닐 또는 피리미딜이 아닌 선택적으로는 치환된 헤테로아릴; 또는
(c) 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이거나;
(d)
Figure pct00024
,
Figure pct00025
, 또는
Figure pct00026
으로부터 선택된 고리이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이거나;
또는 동일 탄소 상 2개의 R1은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R2a는 수소, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 동일 탄소 상 R3 및 R4는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R5는 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
R6는 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고; 단, R6은 치환된 이미다졸릴은 아니고;
R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고; 단, R7은 치환된 이미다졸릴은 아니고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
각각의 R10은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R11 및 R12 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
n은 1-4이고;
p는 1-4이고;
p1은 0 또는 1이고;
q1은 1-4이고;
q2는 1-2임.
하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00027
화학식 (I)
상기 식에서,
L은 -(CR3R4)n-이고;
X는 -N- 또는 -CH-이고;
고리 A는
(a) 퀴나졸리릴 또는 피리미딜이 아닌 선택적으로는 치환된 헤테로아릴; 또는
(b) 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이거나;
(c)
Figure pct00028
,
Figure pct00029
, 또는
Figure pct00030
으로부터 선택된 고리이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이거나;
또는 동일 탄소 상 2개의 R1은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R2a는 수소, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 동일 탄소 상 R3 및 R4는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R5는 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
R6는 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이나; 단, R6는 치환된 이미다졸릴은 아니고;
R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고; 단, R7은 치환된 이미다졸릴은 아니고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
각각의 R10은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
n은 1-4이고;
P는 1-4이고;
p1은 0 또는 1이고;
q1은 1-4이고;
q2는 1-2임.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R2a는 수소 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R2a는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R2a는 수소이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 3이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 4이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R3 및 R4은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 동일 탄소 상 R3 및 R4는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 -(CR3R4)n-이고; n은 2이고; 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -CH-이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -N-이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, p1은 1이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, p1은 0이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 2이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 3이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 4이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 수소이다.
화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 아릴이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 시클로알킬이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00031
,
Figure pct00032
, 또는
Figure pct00033
, 선택적으로는 치환된 피리디닐, 선택적으로는 치환된 피라지닐, 선택적으로는 치환된 피리다지닐, 선택적으로는 치환된 피롤릴, 선택적으로는 치환된 피라졸릴, 선택적으로는 치환된 이미다졸릴, 선택적으로는 치환된 트리아졸릴, 선택적으로는 치환된 테트라졸릴, 선택적으로는 치환된 이속사졸릴, 선택적으로는 치환된 옥사졸릴, 선택적으로는 치환된 이소티아졸릴, 선택적으로는 치환된 티아졸릴, 선택적으로는 치환된 퀴놀리닐, 선택적으로는 치환된 이소퀴놀리닐, 선택적으로는 치환된 나프티리디닐, 선택적으로는 치환된 신놀리닐, 선택적으로는 치환된 피리도피리다지닐, 선택적으로는 치환된 프탈라지닐, 선택적으로는 치환된 인돌릴, 선택적으로는 치환된 피롤로피리디닐, 선택적으로는 치환된 인다졸릴, 선택적으로는 치환된 피라졸로피리딘, 선택적으로는 치환된 벤조트리아졸릴, 선택적으로는 치환된 벤지미다졸릴, 선택적으로는 치환된 피롤로피리미디닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로피리미디닐, 선택적으로는 치환된 트리아졸로피리미디닐, 선택적으로는 치환된 퓨리닐, 선택적으로는 치환된 피롤로피리디닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로피리디닐, 선택적으로는 치환된 트리아졸로피리디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조피리디닐, 선택적으로는 치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 선택적으로는 치환된 피롤로[1,2-a]피라지닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-a]피라지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,2-a]피라지닐, 선택적으로는 치환된 피롤로[1,2-c]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로[1,5-c]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-c]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로[1,5-b]피리다지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 선택적으로는 치환된 인돌리지닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-a]피리디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-a]피리디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐, 선택적으로는 치환된 피롤로[1,2-a][1,3,5]트리아지일, 선택적으로는 치환된 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-a][1,3,5]트리아지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,2-a][1,3,5]트리아지닐, 선택적으로는 치환된 피롤로[1,2-c]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로[1,5-c]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-c]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 피롤로[1,2-a]피라지닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-a]피라지닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,2-a]피라지닐, 선택적으로는 치환된 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,5-a]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 선택적으로는 치환된 테트라히드로퀴나졸리닐, 선택적으로는 치환된 디히드로피라노피리미디닐, 선택적으로는 치환된 테트라히드로피리도피리미디닐, 선택적으로는 치환된 테트라히드로퀴놀리닐, 선택적으로는 치환된 디히드로피라노피리디닐, 선택적으로는 치환된 테트라히드로나프티리디닐, 선택적으로는 치환된 테트라히드로이소퀴놀리닐, 선택적으로는 치환된 디히드로피라노피리디닐, 선택적으로는 치환된 테트라히드로나프티리디닐, 선택적으로는 치환된 디히드로퓨리논, 선택적으로는 치환된 디히드로이미다조피리디논, 선택적으로는 치환된 디히드로벤조이미다졸론, 선택적으로는 치환된 디히드로피롤로피리미디논, 선택적으로는 치환된 디히드로피롤로피리디논, 및 선택적으로는 치환된 인돌리논.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
, 및
Figure pct00069
;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
, 및
Figure pct00086
.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00087
이고; 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고; q1은 2 또는 3이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00088
이고; 각각의 Ra는 -OR11이고; q1는 2이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00089
이고, R5는 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -NR11C(=O)R10, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00090
이고 R5는 -NR11R12, -NR11C(=O)R10, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00091
이고; 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고; q2는 1 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00092
이고; Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; q2는 1이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00093
이고 R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -NR11C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이나; 단, R7은 치환된 이미다졸릴은 아니다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00094
이고, R7은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이나; 단 R7이 치환된 이미다졸릴은 아니다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00095
이고, R7은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로는 치환된 아릴이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00096
이고; 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고; q2는 1이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00097
이고, 각각의 Ra는 수소이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00098
이고, R6는 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -NR11C(=O)R10, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이나; 단, R6 가 치환된 이미다졸릴은 아니다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00099
이고, R6는 수소, -NR11R12, -NR11C(=O)R10, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이나; 단, R6는 치환된 이미다졸릴이 아니다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00100
이고, R6는 수소, -NR11R12, 또는 -NR11C(=O)R10이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
, 및
Figure pct00114
.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q1는 1 또는 2이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q1은 1-3이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q1은 1이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q1은 2이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q1은 3이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q1은 4이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q2는 1 또는 2이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q2는 1이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, q2는 2이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 아릴이다.
하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본원에 또한 개시된다:
Figure pct00115
화학식 (II)
상기 식에서,
L1은 결합 또는 -(CR13R14)n1-이고;
R8은 -S(=O)2NH2 또는 -NR2bS(=O)2NH2이고;
고리 B는 바이시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리이나; 단, R8이 -NHS(=O)2NH2인 경우, 고리 B는 트리아졸릴이 아니고;
R2b는 수소, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이거나;
또는 동일 탄소 상 2개의 R9는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 동일 탄소 상 R13 및 R14는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
각각의 R10은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R11 및 R12이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
n1은 1 또는 2이고;
r은 1-4이고;
s는 1-3이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, s는 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, s는 1이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, s는 2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, s는 3이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고; s는 1 또는 2이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, n1은 1이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, n1은 2이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R13 및 R14는 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 동일 탄소 상 R13 및 R14는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 -(CR13R14)n1-이고; n1은 1이고; 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 결합이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 융합된 바이시클릭 고리이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 스피로 바이시클릭 고리이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
, 및
Figure pct00129
로부터 선택된다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 및 이소티아졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, r은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, r은 1이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, r은 2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, r은 3이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, r은 4이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R9은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R9은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R9은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R9은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R9은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 -S(=O)2NH2이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R2b는 수소 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R2b는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R2b는 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R8는 -NR2bS(=O)2NH2이고; R2b는 수소이다.
하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본원에 또한 개시된다:
Figure pct00130
화학식 (III)
상기 식에서,
Y는 -O- 또는 -NR20-이고;
L2는 결합 또는 -(CR21R22)n2-이고;
W1 및 W2는 독립적으로 N 또는 CRa이나; 단, W1 또는 W2 중 하나 이상이 N이고;
고리 C는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R23는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
R2c는 수소, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
R20은 수소, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 동일 탄소 상 R21 및 R22이 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
각각의 R10은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R11 및 R12이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
t는 1-4이고;
n2는 1 또는 2이고;
u는 1-4임.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, W1 및 W2는 N이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, W1는 N이고; W2는 CRa이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, W1는 CRa이고; W2는 N이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, u는 1-3이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, u는1 또는 2이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, u는 1이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, u는 2이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, u는 3이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, u는 4이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR11, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR11, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고; u는 1-3이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 -OR11이고; u는 1 또는 2이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, t는 1 또는 2이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, t는 1이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, t는 2이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, t는 3이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, t는 4이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R23는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R23는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R23는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R23는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R23는 수소이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, Y는 -NR20-이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R20은 수소 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R20은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R20은 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, Y는 -O-이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, L2는 결합이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, n2는 1이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, n2는 2이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R21 및 R22는 수소이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 동일 탄소 상 R21 및 R22는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, L2은 -(CR21R22)n2-이고; n2는 1 또는 2이고; 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R2c는 수소 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R2c는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R2c는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, R2c는 수소이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 6-원 아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 페닐이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 5-원 헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 및 이소티아졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이다.. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 및 옥사졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 피리디닐 또는 피리미딜이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 시클로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택된 시클로알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클로알킬이다.
하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00131
화학식 (IV)
상기 식에서,
L3는 -(CR34R35)n3-이고;
고리 D는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R31는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이거나;
또는 동일 탄소 상 2개의 R31은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R2d는 수소, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
R32 및 R33는 독립적으로 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이거나;
또는 R32 및 R33이 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R34 및 R35는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 동일 탄소 상 R34 및 R35이 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R10은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R11 및 R12이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
n3은 1-4이고;
m은 1-4이고;
m1은 0 또는 1임.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 D는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 D는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 피리도피리다지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 피라졸로피리딘, 벤조트리아졸릴, 벤지미다졸릴, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 및 이미다조피리디닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 D는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디미딜, 5-피리디미딜, 및 2-피라지닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 D는 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴로 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 D는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 D는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 D는 피롤리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R32 및 R33는 독립적으로 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R32 및 R33는 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R32 및 R33는 함께 취해져 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R34 및 R35는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R34 및 R35는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R34 및 R35는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R34 및 R35는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R34 및 R35는 수소이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 동일 탄소 상 R34 및 R35는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, L3는 -(CR34R35)n3-이고; n3는 1 또는 2이고; 각각의 R34 및 R35는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, m1은 0이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, m1은 1이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R2d는 수소 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R2d는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R2d는 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 2이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 3이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R31는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R31는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R31는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R31는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R31는 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n3은 2-4이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n3은 2이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n3은 3이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n3은 4이다.
하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00132
화학식 (V)
상기 식에서,
L4는 -(CR44R45)n4-이고;
고리 E는 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R41는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이거나;
또는 동일 탄소 상 2개의 R41는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R2e는 수소, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴이고;
R42 및 R43는 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R42 및 R43이 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R44 및 R45는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 동일 탄소 상 R44 및 R45이 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R10은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R11 및 R12이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
n4는 1-4이고;
v는 1-4이고;
v1는 0 또는 1임.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 선택적으로는 치환된 시클로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택된 선택적으로는 치환된 시클로알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 선택적으로는 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 선택적으로는 치환된 페닐이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 피리도피리다지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 피라졸로피리딘, 벤조트리아졸릴, 벤지미다졸릴, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 및 이미다조피리디닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디미딜, 5-피리디미딜, 및 2-피라지닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴로 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 피롤리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 1, 2 또는 3개의 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)아릴, 선택적으로는 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로는 치환된(C1-C6 알킬)헤테로아릴로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(=O)R10, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(=O)R10, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬로 선택적으로는 치환된다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R42 및 R43는 독립적으로 수소 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 함께 취해진 R42 및 R43는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 함께 취해진 R42 및 R43는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R44 및 R45는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R44 및 R45는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R44 및 R45는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R44 및 R45는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R44 및 R45는 수소이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 동일 탄소 상 R44 및 R45는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, L4는 -(CR44R45)n4-이고; n4는 2 또는 3이고; 각각의 R44 및 R45는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, v1는 0이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, v1는 1이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R2e는 수소 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R2e는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R2e는 수소이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, v는 1 또는 2이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, v는 1이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, v는 2이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, v는 3이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, v는 4이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R41는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R41는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R41는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R41는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R41는 수소이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n4는 2-4이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n4는 2이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n4는 3이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n4는 4이다.
화학식 (I'), (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R10은 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I'), (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (I'), (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I'), (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (I'), (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11는 C1-C6 알킬이다.
또한, 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00133
화학식 (VI)
상기 식에서,
고리 A는 시클로알킬이고;
X는 -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
L은 결합 또는 -CR8R9-이고;
L1은 결합 또는 -CR11R12-이고;
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R7 및 하나의 R10은 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 및 나머지 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 4이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R13는 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R14는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
단, 상기 화합물은 하기가 아님:
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
, 또는
Figure pct00138
.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -NR7-이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -O-이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -S-이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 결합이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 -CR8R9-이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로겐이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0-2이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R7 및 하나의 R10은 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R7 및 하나의 R10은 함께 취해져 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 -CR11R12-이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 수소이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13은 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 또는 벤질이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13은 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13은 수소이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로부틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 시클로프로필이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R14는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R14는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R14는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0-2이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 2이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00139
은
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
, 또는
Figure pct00145
이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00146
은
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00149
은
Figure pct00150
이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00151
은
Figure pct00152
이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -CN이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 할로겐 -CN이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, -ORb, 또는 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 -ORb이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 -ORb이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 OMe이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 수소이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OMe이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OCD3이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소이다.
또한, 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00153
화학식 (VII)
상기 식에서,
Y1는 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3는 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0-6이고;
각각의 R8는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4이고;
R9은 OR10, NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R11 및 R12이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것임.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0-2이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0-2이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 2이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 NR11R12 또는 선택적으로는 치환된 시클로알킬이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 수소이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 시클로알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로부틸이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R9는 시클로프로필이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00154
는
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
, 또는
Figure pct00160
이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00161
는
Figure pct00162
또는
Figure pct00163
이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00164
는
Figure pct00165
이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -CN이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 할로겐 -CN이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R2은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R2은 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R2은 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, -ORb, 또는 할로겐이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 -ORb이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 -ORb이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 OMe이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 수소이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OMe이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OCD3이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소이다.
또한, 하기 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00166
화학식 (VIII)
상기 식에서,
L은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)-, -S(CR8R9)-, 또는 -NR7(CR8R9)-이고;
L1은 결합, -O-, 또는 -CR11R12-이고;
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, 및 R5는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 4이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
단, 상기 화합물은 하기가 아님:
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
또는,
Figure pct00175
.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)-, 또는 -S(CR8R9)-이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)-, 또는 -S(CR8R9)-이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 결합, -O-, 또는 -O(CR8R9)-이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 -O-이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0-2이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 -CR11R12-이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 수소이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00176
는
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
, 또는
Figure pct00182
이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00183
는
Figure pct00184
또는
Figure pct00185
이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00186
는
Figure pct00187
이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00188
는
Figure pct00189
이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 -CN이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 할로겐 -CN이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, -ORb, 또는 할로겐이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 -ORb이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소이다.
또한, 하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00190
화학식 (IX)
상기 식에서,
Y1는 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3는 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R7은 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 4이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나
또는 R10 및 하나의 R7이 함께 취해져 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고; 및 나머지 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R11는 -OR12, NR13R14, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R13 및 R14이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것임.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0-2이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 수소이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R10은 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 또는 벤질이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R10은 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R10은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R10은 수소이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R10 및 하나의 R7은 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R10 및 하나의 R7은 함께 취해져 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R11는 NR13R14 또는 선택적으로는 치환된 시클로알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R11는 NR13R14 또는 시클로알킬이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R13 및 R14는 수소이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R11는 시클로알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R11는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R11는 시클로프로필이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00191
는
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
, 또는
Figure pct00197
이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00198
는
Figure pct00199
또는
Figure pct00200
이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00201
는
Figure pct00202
이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -CN이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 할로겐 -CN이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R2은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R2은 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, -ORb, 또는 할로겐이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 -ORb이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 -ORb이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 OMe이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 수소이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OMe이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OCD3이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소이다.
또한, 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00203
화학식 (X)
상기 식에서,
X는 -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -CR8R9-이고;
L은 결합 또는 -CR10R11-이고;
L1은 결합 또는 -CR13R14-이고;
Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R7 및 하나의 R12는 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 나머지 R12는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 4이고;
R15는 수소, 듀테륨, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
단, 상기 화합물은 하기가 아님:
Figure pct00204
또는
Figure pct00205
.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -NR7-이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 -O-이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 결합이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 -CR8R9-이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 할로겐이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0-2이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R7 및 하나의 R12이 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R7 및 하나의 R12이 함께 취해져 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 -CR13R14-이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R13 및 R14는 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R15는 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 또는 벤질이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R15는 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R15는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R15는 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R16 및 R17는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R16 및 R17는 독립적으로 수소 또는 시클로알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R16 및 R17는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R16 및 R17는 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00206
는
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
, 또는
Figure pct00212
이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00213
는
Figure pct00214
또는
Figure pct00215
이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00216
는
Figure pct00217
이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00218
는
Figure pct00219
이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 -CN이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 할로겐 -CN이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, -ORb, 또는 할로겐이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 -ORb이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 -ORb이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 OMe이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 수소이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OMe이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OCD 3이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (X)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소이다.
또한, 하기 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00220
화학식 (XI)
상기 식에서,
L은 -(CR8R9)(CR10R11)-이고;
Y1는 -N- 또는 -CR1-이고;
Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
Y3는 -N- 또는 -CR3-이고;
Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0-6이고;
R8, R9, R10, 및 R11는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R13는 -OR14, NR15R16, 또는 선택적으로는 치환된 시클로알킬이고;
R14는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
R15는 선택적으로는 치환된 시클로알킬이고;
R16는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것임.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0-2이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R8, R9, R10, 및 R11는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R8, R9, R10, 및 R11는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R8, R9, R10, 및 R11는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. . 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R8, R9, R10, 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R8, R9, R10, 및 R11는 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 또는 벤질이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13는 NR15R16 또는 선택적으로는 치환된 시클로알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13는 NR15R16 또는 시클로알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R15는 시클로알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R15는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R15는 시클로프로필이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R16는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R16은 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13은 시클로알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R13은 시클로프로필이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00221
는
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
, 또는
Figure pct00227
이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00228
는
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00231
는
Figure pct00232
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 -CN이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 할로겐 -CN이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소, -ORb, 또는 할로겐이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 -ORb이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 -ORb이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 -ORb이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 OMe이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 OMe이고, R4는 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OMe이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 수소이고, R4는 OCD 3이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (XI)의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 수소이다.
화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2 로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 C1-C6 알킬 또는 시클로알킬이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 수소, C1-C6 알킬 또는 시클로알킬이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 수소, 또는 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로알킬이다.
화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 시클로알킬이고; 각각은 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 선택적으로는 치환된다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 또는 듀테륨, 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2으로 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로알킬이다.
화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (VI)-(XI)의 화합물의 일부 구현예에서, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 표 1로부터 선택된다:
표 1
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
, 및
Figure pct00313
.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체/입체이성질체
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔테겐(entgegen; E) 및 주삼멘(zusammen; Z) 이성질체뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 위치에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각 중심은 R 배치(configuration) 또는 S 배치에 존재한다. 본원에 기술된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에피머 형태뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가적인 구현예에서, 단일의 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로 인한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기술된 적용분야에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 그 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고 광학 순수 거울상체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 해리성 착물이 바람직하다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성(예, 용융점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 비유사성을 이용하여 분리된다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게 용해도 차이를 기반으로 하는 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 광학 순수 거울상체가 이때 분해제와 함께 회수된다.
라벨링된 화합물
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 이들의 동위원소-라벨링된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-라벨링된 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-라벨링된 화합물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 언급된 것과 동일한 동위원소-라벨링된 화합물을 포함하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 포함한다. 본원에 개시된 화합물 또는 용매화물 또는 이의 입체이성질체 내에 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 불소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 각각을 포함한다. 본원에 기술된 화합물 및 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 기타 동위원소를 함유하는 대사물, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 히드레이트 또는 이의 유도체가 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 동위원소-라벨링된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에서 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 듀테륨, 즉, 2H와 같은 중 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가, 또는 투여량 요건 감소로 인해 특정 치료학적 이점을 제공한다. 일부 구현예에서, 동위원소 라벨링된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 수소 원자는 본원에 기술된 임의의 화학식에서 듀테륨으로 대체된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나, 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지를 이용하는 것을 포함하는 기타 수단에 의해 라벨링된다.
약학적으로 허용가능한 염
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 조성물로서 투여하는 것에 의한 질병을 치료하는 방법이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 포함하고 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 이들 염은 본원에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조되거나, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고 그에 따라 형성된 염을 단리시킴으로써 제조된다.
약학적으로 허용가능한 염의 예에는 본원에 기술된 화합물을 무기, 유기산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염, 예컨대 하기를 포함하는 염을 포함한다: 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술폰페이트, 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세베케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트운데코네이트 및 자일렌술포네이트.
또한, 본원에 기술된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를, 이에 제한되는 것은 아니나 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 메타인산, 등; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸바이시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산과 반응시켜 형성된 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 자유 산기를 포함하는 본원에 기술된 이들 화합물은 적합한 염기, 예컨대 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 술페이트와, 암모니아 또는, 약학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 알칼리 또는 알칼리토염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예시적인 예는 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 콜린 히드록시드, 나트륨 카르보네이트, N+(C1-4 알킬)4, 등을 포함한다.
염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유기의 4차화를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 구현예에서, 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 이러한 4차화에 의해 수득된다.
용매화물
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여하는 것에 의한 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 용매화물을 약학적으로 허용가능한 조성물로서 투여하는 것에 의한 질병의 치료 방법을 제공한다.
용매화물은 화학양론적 또는 비(非)화학양론적 양의 용매를 함유하고, 일부 구현예에서 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 결정화하는 과정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우에 히드레이트가 형성되거나, 또는 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기술된 화합물의 용매화물은 본원에 기술된 공정들 동안 편리하게 제조되거나 또는 형성될 수 있다. 오직 예로서, 본원에 기술된 화합물의 히드레이트는 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 유기 용매를 이용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 부가적으로, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적상 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 화학식 내에서 가능한 모든 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 스위치와 함께 수소 원자의 이동에 의해 상호전환 가능한 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 여러 요소에 따라 좌우된다.
화합물의 제조
본원에 기술된 반응에 사용된 화합물은 시판중인 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "시판중인 화학물질"은 하기를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 획득된다: Acros Organics(Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical(Milwaukee, WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd.(Milton Park, UK), Avocado Research(Lancashire, U.K.), BDH Inc.(Toronto, Canada), Bionet(Cornwall, U.K.), Chemservice Inc.(West Chester, PA), Crescent Chemical Co.(Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(Rochester, NY), Fisher Scientific Co.(Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals(Leicestershire, UK), Frontier Scientific(Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc.(Costa Mesa, CA), Key Organics(Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis(Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co.(Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc.(Waterbury, CN), Polyorganix(Houston, TX), Pierce Chemical Co.(Rockford, IL), Riedel de Haen AG(Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc.(New Brunswick, NJ), TCI America(Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc.(Rockville, MD), 및 Wako Chemicals USA, Inc.(Richmond, VA).
본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 또는 제조법을 기술하는 문헌에 대한 참고를 제공하는 적합한 참조 문헌 및 논문은 예를 들어 하기를 포함한다: 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York]; 문헌[S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; 문헌[H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; 문헌[T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992]; 문헌[J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 또는 제조법을 기술하는 문헌에 대한 참고를 제공하는 추가의 적합한 참조 문헌 및 논문은 예를 들어 하기를 포함한다: 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5]; 문헌[Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text"(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; 문헌[Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; 문헌[March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; 문헌[Otera, J.(editor) "Modern Carbonyl Chemistry"(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; 문헌[Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; 문헌[Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; 문헌[Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; 문헌["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia"(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; 문헌["Organic Reactions"(1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes]; 및 문헌["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes].
특이적이고 유사한 반응물은, 선택적으로는, 대부분의 공공 도서관 및 대학 도서관에서 입수가능할 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능한, Chemical Abstract Service of the American Chemical Society에 의해 제조된 공지된 화학물질의 인덱스를 통해, 식별된다. 공지되어 있으나 카탈로그에서 상업적으로 입수가능하지 않은 화학물질은, 선택적으로는, 맞춤형 화학 합성 하우스에 의해 제조되는데, 표준 화학 공급 하우스의 대부분(예, 상기 열거된 곳)은 맞춤형 합성 서비스를 제공한다 본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 및 선택은 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이 참고가 된다.
약학적 조성물
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 순수 화학물질로서 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바와 같은 표준 약학 관행 및 선택된 투여 경로에 기초하여 선택되는 약학적으로 적합한 또는 허용가능한 담체(또한, 본원에는 약학적으로 적합한(또는 허용가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용가능한) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기술된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 예를 들어 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된 합성 부산물 또는 미반응 중간체와 같은 다른 유기 소분자를 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
약학적 조성물은 치료(또는 예방)될 질병에 적합한 방식으로 투여된다. 적합한 투여량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질병의 유형 및 중증도, 특히 활성 성분의 형태 및 투여 방법과 같은 요소에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적합한 투여량 및 투여 요법은 치료학적 및/또는 예방학적 이점(예, 보다 빈번한 완전 또는 부분적 완화, 또는 더 긴 무병 및/또는 전반적인 생존, 또는 증상 중증도의 감소와 같은 개선된 임상 결과)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 투여량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 결정된다. 최적의 투여량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 좌우된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 폐내, 피내, 척수강내, 및 경막외 및 비강내 투여를 위해 제형화된다. 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
적합하 투여량 및 투여 요법은 당업자에게 공지된 통상적인 범위-측정 기술에 의해 결정된다. 일반적으로, 치료는 본원에 개시된 화합물의 최적 투여량 보다 적은 소량의 투여량으로 개시된다. 그 후에, 투여량은 상황 하에서 최적의 효과가 도달할 때까지 소량씩 증가된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체의 체중 kg 당 본 발명의 적어도 한 화합물을 약 0.1 μg 내지 약 50 mg로 투여하는 것을 포함한다. 70 kg 환자의 경우, 대상체의 생리학적 반응에 따라 약 10 μg 내지 약 200 mg의 투여량의 본원에 개시된 화합물이 보다 통상적으로 이용될 것이다.
단지 예로서, 본원에 기술된 질병의 치료 방법에 있어서 본원에 기술된 화합물의 투여량은 하루에 대상체의 체중 kg 당 약 0.001 내지 약1 mg, 예를 들어, 1일 체중 kg 당 약 0.001 mg, 약 0.002 mg, 약 0.005 mg, 약 0.010 mg, 0.015 mg, 약 0.020 mg, 약 0.025 mg, 약 0.050 mg, 약 0.075 mg, 약 0.1 mg, 약 0.15 mg, 약 0.2 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 또는 약 1 mg이다. 일부 구현예에서, 기재된 방법에 대한 본원에 기술된 화합물의 투여량은 1 일 당 치료될 대상체의 체중 kg 당 약 1 내지 약 1000 mg, 예를 들어 1 일 당 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 또는 약 1000 mg이다.
치료 방법
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 ENPP-1 활성이 역할을 하는 질병 또는 장애 치료에 유용한 ENPP-1 저해제로서 유용하다. 일부 구현예에서, 암을 앓는 대상체의 치료 방법이 본원에 개시된다. 일부 예에서, 암은 면역원성 세포 사멸(ICD) 유도인자로 프라이밍된다. 기타 예에서, 암은 ICD 유도인자 투여 이전에 ENPP-1 저해제로 치료되거나, 또는 ENPP-1 저해제 및 ICD 유도인자로 동시 치료된다.
일부 구현예에서, 병원성 감염을 앓는 대상체의 치료 방법이 본원에 개시된다. 일부 예에서, 방법은 대상체에 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제를 투여하는 것이 포함되는데, 이때 저해제는 2'3'-cGAMP의 가수분해를 방지하고, 대상체는 감염이 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 ENPP-1 저해제는 경쟁적 저해제이다. 기타 예에서, 본원에 기술된 ENPP-1 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 경우에서, 본원에 기술된 ENPP-1는 비가역적 저해제이다.
일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ENPP-1의 하나 이상의 도메인에 결합한다. 상기 기재된 바와 같이, ENPP-1은 촉매작용 도메인 및 뉴클레아제-유사 도메인을 포함한다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 ENPP-1의 촉매작용 도메인에 결합한다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제-유사 도메인에 결합한다.
일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 또한 GMP에 의해 인지된 PDE 상 영역(예, ENPP-1)에 선택적으로 결합한다. 일부 경우에서, PDE 저해제는 GMP에 의해 또한 인식된 PDE 상 영역(예, ENPP-1)에 선택적으로 결합하지만, AMP에 의해 결합된 영역과 약하게 상호작용한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 암은 고형 종양이다. 고형 종양은 혈액, 골수 또는 림프구 세포 이외의 세포로부터 유래된 신생물 및 병변을 포함한다. 일부 경우에서, 예의 고형 종양은 유방암 및 폐암을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 암은 혈액 악성종양이다. 혈액 악성종양은 혈액, 골수 및/또는 림프구 세포의 비정상적인 세포 성장을 포함한다. 예를 들어, 예의 혈액 악성종양은 다발 골수종을 포함한다. 일부 예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 일부 경우에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성 종양이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 암은 재발성 또는 불응성 암이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 암은 전이성 암이다.
일부 구현예에서, ICD 유도인자는 방사선을 포함한다. 일부 경우에서, 방사선은 UV 방사선을 포함한다. 다른 경우에서, 방사선은 γ 방사선을 포함한다.
일부 구현예에서, ICD 유도인자는 소분자 화합물 또는 생물학적 제제를 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, ICD 소분자 유도인자는 선택적으로 화학요법제를 포함한다. 일부 경우에서, 화학요법제는 안트라사이클린을 포함한다. 일부 경우에서, 안트라사이클린은 독소루비신 또는 미톡산트론이다. 일부 예에서, 화학요법제는 시클로포스파미드를 포함한다. 일부 예에서, 시클로포스파미드는 마포스파미드이다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 보르테조밉, 다우노루비신, 도세탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 또는 이의 조합물로부터 선택된다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 디지톡신 또는 디곡신을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 셉타시딘을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 시스플라틴 및 타프시가르긴의 조합물을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 시스플라틴 및 튜니카마이신의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, ICD 유도인자는 생물학적 제제(예, 단백질-페이로드 컨쥬게이트, 예컨대 트라스투주맙 엠탄신)을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 칼레티큘린(CRT) 노출의 활성화제를 포함한다.
유형 I IFN 생성의 강화 및/또는 증강 방법
유형 I 인터페론(IFN) 생성의 강화 및/또는 증강 방법이 또한 본원에 기술된다. 일부 예에서, 방법은 생체 내 방법을 포함한다. 일부 경우에서, 방법은 IFN의 생성이 종양 미세환경에 국한되기 때문에 전신 방법과는 상이하다. 일부 경우에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 유형 I 인터페론(IFN) 생성을 강화시키는 방법은 대상체에(i) 2'3'-cGAMP의 가수분해를 차단하기 위한 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제; 및(ii) 약학적으로 허용가능한 부형제(여기서, 2'3'-cGAMP의 존재는 STING 경로를 활성화하여, 유형 I 인터페론의 생성을 강화함)를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질이다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제과 구성원 1(ENPP-1: ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 1)이다.
일부 예에서, 세포는 PDE의 상승된 발현을 갖는다.
일부 예에서, 세포는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 갖는다. 일부 경우에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 ICD-매개 이벤트에 의해 생성된다. 다른 경우에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 DNA 구조-특이적 엔도뉴클레아제 MUS8에 의해 생성된다.
일부 구현예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 PDE 저해제이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 소분자이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 경우에서, PDE 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 경우에서, PDE 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 경우에서, PDE 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 다른 경우에서, PDE 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 구현예에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 촉매작용 도메인에 결합한다. 다른 구현예에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제-유사 도메인에 결합한다.
일부 구현예에서, 대상체에는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제 투여 이전에 면역원성 세포 사멸(ICD) 유도인자가 투여된다. 기타 예에서, 대상체에는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제 투여 후 면역원성 세포 사멸(ICD) 유도인자 또는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제와 동시에 면역원성 세포 사멸(ICD) 유도인자가 투여된다. 일부 구현예에서, ICD 유도인자는 방사선을 포함한다. 일부 경우에서, 방사선은 UV 방사선을 포함한다. 다른 경우에서, 방사선은 γ 방사선을 포함한다.
일부 구현예에서, ICD 유도인자는 소분자 화합물 또는 생물학적 제제를 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, ICD 소분자 유도인자는 화학요법제를 선택적으로 포함한다. 일부 경우에서, 화학요법제는 안트라사이클린을 포함한다. 일부 경우에서, 안트라사이클린은 독소루비신 또는 미톡산트론이다. 일부 예에서, 화학요법제는 시클로포스파미드를 포함한다. 일부 예에서, 시클로포스파미드는 마포스파미드이다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 보르테조밉, 다우노루비신, 도세탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 또는 그 조합물로부터 선택된다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 디지톡신 또는 디곡신을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 셉타시딘을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 시스플라틴 및 타프시가르긴의 조합물을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 시스플라틴 및 튜니카마이신의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, ICD 유도인자는 생물학적 제제(예, 단백질-페이로드 컨쥬게이트, 예컨대 트라스투주맙 엠탄신)을 포함한다. 일부 경우에서, ICD 유도인자는 칼레티큘린(CRT) 노출의 활성화제를 포함한다.
일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드(예, ENPP-1 저해제)의 저해제는 2'3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 저해한다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만 추가 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를 50% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 40% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 30% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 20% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 10% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 5% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 4% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 3% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 2% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 부재 하에서 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 1% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예, ENPP-1 저해제)는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해를 유도하지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 암은 고형 종양이다. 일부 경우에서, 예의 고형 종양은 유방암, 폐암 및 아교모세포종(예, 다형성 아교모세포종)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 암은 혈액 악성종양이다. 일부 예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 일부 경우에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 암은 재발성 또는 불응성 암이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 암은 전이성 암이다.
2'3'-cGAMP 결핍 저해 방법
일부 구현예에서, 본원에 추가로 개시된 방법에는 세포에서 2'3'-cGAMP의 결핍 저해 방법 및 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드(예, ENPP-1)의 선택적 저해 방법이 포함된다. 일부 예에서, 세포 내 2'3'-cGAMP의 결핍 저해 방법은 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드를 포함하는 세포를 저해제와 접촉시켜 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드-저해제 부가물(adduct)를 생성하고, 이로써 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드가 2'3'-cGAMP를 분해하는 것을 저해하여 세포 내 2'3'-cGAMP의 결핍을 방지하는 것을 포함한다.
일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질이다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제과 구성원 1(ENPP-1)이다.
기타 예에서, 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법은, 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 촉매작용 도메인-특이적 PDE 저해제와 접촉시켜, 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하는데, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖는다.
추가 예에서, 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법은 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 뉴클레아제-유사 도메인-특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖는다.
일부 경우에서, ATP 가수분해의 감소된 저해 작용은 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 대한 것이다. 일부 경우에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를, PDE 저해제의 부재하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 감소시키거나, 또는 1% 미만으로 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 40% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 30% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 20% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 10% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 5% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 4% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 3% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 2% 미만 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE에서 ATP 가수분해를 PDE 저해제의 부재 하 PDE의 ATP 가수분해에 비해 1% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해를 저해하지 않는다.
일부 구현예에서, 세포는 PDE의 상승된 발현을 갖는다.
일부 구현예에서, 세포는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 갖는다. 일부 경우에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 ICD-매개 이벤트에 의해 생성된다. 기타 경우에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 DNA 구조-특이적 엔도뉴클레아제 MUS81에 의해 생성된다.
일부 예에서, 세포는 암세포를 포함한다. 일부 예에서, 암세포는 고형 종양 세포(예, 유방암 세포, 폐암 세포 또는 아교모세포종으로부터의 암 세포)이다. 기타 예에서, 암 세포는 혈액 악성종양 (예, 림프종, 백혈병, 골수종 또는 B-세포 악성종양)으로부터의 세포이다.
일부 구현예에서, 세포는 효과기 세포를 포함한다. 일부 예에서, 효과기 세포는 수지상 세포 또는 포식세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포는 종양 미세환경 내에 존재하는 비(非)암성 세포를 포함하는데, 이 세포는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 포함한다. 일부 경우에서, 세포는 종양 미세환경 내에 존재하는 비암성 세포를 포함하는데, 여기서 cGAS/STING 경로가 활성화된다.
일부 구현예에서, 대상체는 종양 항원을 인코딩하는 벡터를 포함하는 재조합 백신이 투여된다. 일부 예에서, 대상체는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제를 투여하기 이전에 재조합 백신이 투여된다. 기타 예에서, 대상체는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제 투여 후 재조합 백신이, 또는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제와 동시에 재조합 백신이 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 핵산 벡터는 원형 플라스미드 또는 선형 핵산을 포함한다. 일부 경우에서, 원형 플라스미드 또는 선형 핵산은 적합한 대상체 세포에서 특정 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 일부 경우에서, 벡터는 종양 항원-인코딩 뉴클레오티드 서열에 작동적으로 연결된 프로모터를 가지며, 이는 종결 신호에 작동적으로 연결된다. 일부 예에서, 벡터는 또한 뉴클레오티드 서열의 적합한 번역에 요구되는 서열을 함유한다. 관심 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터는 키메라일 수 있는데, 이는 이것의 성분 중 적어도 하나가 이것의 다른 성분 중 적어도 하나에 대해 이종성임을 의미한다. 발현 카세트에서 뉴클레오티드 서열의 발현은 숙주 세포가 어떤 특정 외부 자극에 노출될 때만 전사를 개시할 수 있는 구성성 프로모터 또는 유도성 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다.
일부 예에서, 벡터는 플라스미드이다. 일부 경우에서, 플라스미드는 종양 항원을 인코딩하는 핵산으로 세포를 트랜스펙션하는 데 유용하며, 이 후 형질전환된 숙주 세포는 종양 항원의 생성이 발생하는 조건 하에서 배양 및 유지될 수 있다.
일부 예에서, 플라스미드는 포유동물의 복제 기원을 포함하여, 염색체 외에 플라스미드를 유지하고 세포에서 플라스미드의 다수의 커피를 생성한다. 플라스미드는 Invitrogen(San Diego, CA)사의 pVAXI, pCEP4, 또는 pREP4일 수 있다.
일부 예에서, 플라스미드는 조절 서열을 추가로 포함하는데, 이는 플라스미드가 투여되는 세포에서 유전자 발현을 가능하게 한다. 일부 경우에서, 코딩 서열은 숙주 세포에서 코딩 서열의 보다 효율적인 전사를 허용하는 코돈을 추가로 포함한다.
일부 예에서, 벡터는 원형 플라스미드이고, 이는 세포 게놈 내로의 혼입에 의해 표적 세포를 형질전환하거나, 또는 염색체 외적으로 존재한다(예, 복제 기원을 갖는 자율 복제 플라스미드). 예의 벡터에는 pVAX, pcDNA3.0, 또는 provax, 또는 항원을 인코딩하고, 세포가 서열을 면역계에 의해 인지되는 항원으로 번역할 수 있게 하는 임의의 다른 발현 벡터를 포함한다.
일부 예에서, 재조합 핵산 백신은 바이러스성 벡터를 포함한다. 예의 바이러스 기반 벡터는 아데노바이러스 기반, 렌티바이러스 기반, 아데노-관련(AAV) 기반, 레트로바이러스 기반, 또는 폭스바이러스 기반 벡터를 포함한다.
일부 예에서, 재조합 핵산 백신은 선형 DNA 백신 또는 선형 발현 카세트("LEC")이며, 이는 전기천공법을 통해 대상체에 효율적으로 전달될 수 있거나, 또는 하나 이상의 본원에 개시된 폴리펩티드를 발현할 수 있다. LEC는 임의의 포스페이트 백본이 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. DNA는 하나 이상의 미생물 항원을 인코딩할 수 있다. LEC는 프로모터, 인트론, 정지 코돈 및/또는 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 일부 경우에서, LEC는 임의의 항생제 내성 유전자 및/또는 포스페이트 백본을 함유하지 않는다. 일부 경우에서, LEC는 종양 항원과 관련 없는 다른 핵산 서열을 함유하지 않는다.
2'3'-cGAMP 결핍 저해 방법
본원에 추가로 개시된 방법에는 세포에서 2'3'-cGAMP의 결핍 저해 방법 및 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드(예, ENPP-1)의 선택적 저해 방법이 포함된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 것은 병원체에 의해 감염된 세포에서 2'3'-cGAMP의 결핍을 저해하는 방법을 포함하는데, 이는 병원체에 의해 감염되고 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드를 발현하는 세포를 저해제와 접촉시켜, cGAMP 분해 폴리펩티드-저해제 부가물을 생성하고, 이로써 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드가 2'3'-cGMAP를 분해하는 것으로부터 저해시켜 세포 내에서 2'3'-cGAMP의 결핍을 방지한다.
일부 예에서, 본원에 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하는데, 이는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜, 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하는데, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖고, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 바이러스에 의해 생성된다.
일부 예에서, 본원에 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하는데, 이는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 촉매작용 도메인-특이적 PDE저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하는데, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖고, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 바이러스에 의해 생성된다.
일부 예에서, 본원에 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하는데, 이는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 뉴클레아제-유사 도메인-특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하는데, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖고, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 바이러스에 의해 생성된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하는데, 이는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하는데, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖고, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하는데, 이는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 촉매작용 도메인-특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하는데, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖고, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하는데, 이는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 뉴클레아제-유사 도메인-특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하는데, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖고, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다.
일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질이다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제과 구성원 1(ENPP-1)이다.
일부 예에서, 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법은 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGMAP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 이때 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 작용을 갖는다. 일부 경우에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 촉매작용 도메인에 결합한다. 일부 경우에서, PDE 저해제는ENPP-1의 뉴클레아제-유사 도메인에 결합한다.
일부 구현예에서, 감염은 바이러스성 감염, 예를 들어 DNA 바이러스 또는 레트로바이러스로부터의 감염이다. 일부 경우에서, 바이러스성 감염은 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스(KSHV), 우두 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종 바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)에 의한 것이다.
일부 예에서, 감염은 박테리아성 감염, 예를 들어 그람 음성 박테리아 또는 그람 양성 박테리아로부터의 감염이다. 일부 경우에서, 박테리아는 리스테리아 모노사이토진, 마이코박테리움 튜베르쿨로시스, 프랜시셀라 노비시다, 레기오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라초마티스, 폐렴연쇄구균, 또는 임균이다.
일부 예에서, 시토졸 DNA는 바이러스성 DNA를 포함한다. 일부 경우에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 숙주 세포로의 바이러스성 감염에 의한 것이다. 다른 경우에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 바이러스-유사 입자(VLP)를 통한 바이러스성 DNA의 전달에 의한 것이다.
일부 예에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 바이러스성 항원을 인코딩하는 DNA 벡터를 포함하는 재조합 DNA 백신에 의한 것이다. 일부 경우에서, 바이러스성 항원은 DNA 바이러스로부터 유래된다. 다른 경우에서, 바이러스성 항원은 레테로바이러스로부터 유래된다. 일부 경우에서, 바이러스성 항원은 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스(KSHV), 우두 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종 바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)로부터 유래된다.
일부 경우에서, 재조합 DNA 백신은 예를 들어 그람 음성 박테리아, 또는 그람 양성 박테리아로부터 유래된, 박테리아 항원을 인코딩하는 DNA 벡터를 포함한다. 일부 경우에서, 박테리아성 항원은 리스테리아 모노사이토진, 마이코박테리움 튜베르쿨로시스, 프랜시셀라 노비시다, 레기오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라초마티스, 폐렴연쇄구균, 또는 임균로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 DNA 벡터는 원형 플라스미드 또는 선형 핵산을 포함한다. 일부 경우에서, 원형 플라스미드 또는 선형 핵산은 적합한 대상체 세포에서 특정 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 일부 경우에서, 벡터는 종결 신호에 작동적으로 연결된, 미생물 항원-인코딩 뉴클레오티드 서열에 작동적으로 연결된 프로모터를 갖는다. 일부 예에서, 벡터는 또한 뉴클레오티드 서열의 적합한 번역에 요구되는 서열을 함유한다. 관심 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터는 키메라일 수 있는데, 이는 이것의 성분 중 적어도 하나가 이것의 다른 성분 중 적어도 하나에 대해서 이종성임을 뜻한다. 발현 카세트에서 뉴클레오티드 서열의 발현은 숙주 세포가 어떤 특정 외부 자극에 노출될 때만 전사를 개시할 수 있는 구성성 프로모터 또는 유도성 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다.
일부 예에서, 벡터는 플라스미드이다. 일부 경우에서, 플라스미드는 미생물 항원을 인코딩하는 핵산으로 세포를 트랜스펙션하는 데 유용하며, 형질전환된 숙주 세포는 미생물 항원의 생성이 발생하는 조건 하에서 배양 및 유지될 수 있다.
일부 예에서, 플라스미드는 포유동물의 복제 기원을 포함하여, 염색체 외에 플라스미드를 유지하고 세포에서 플라스미드의 다수의 커피를 생성한다. 플라스미드는 Invitrogen(San Diego, CA)사의 pVAXI, pCEP4, 또는 pREP4일 수 있다.
일부 예에서, 플라스미드는 조절 서열을 추가로 포함하는데, 이는 플라스미드가 투여되는 세포에서 유전자 발현을 가능하게 한다. 일부 경우에서, 코딩 서열은 숙주 세포에서 코딩 서열의 보다 효율적인 전사를 허용하는 코돈을 추가로 포함한다.
일부 예에서, 벡터는 원형 플라스미드이고, 이는 세포 게놈 내로의 혼입에 의해 표적 세포를 형질전환하거나, 또는 염색체 외적으로 존재한다(예, 복제 기원을 갖는 자율 복제 플라스미드). 예의 벡터에는 pVAX, pcDNA3.0, 또는 provax, 또는 항원을 인코딩하고, 세포가 서열을 면역계에 의해 인지되는 항원으로 번역할 수 있게 하는 임의의 다른 발현 벡터를 포함한다.
일부 예에서, 재조합 핵산 백신은 바이러스성 벡터를 포함한다. 예의 바이러스 기반 벡터는 아데노바이러스 기반, 렌티바이러스 기반, 아데노-관련(AAV) 기반, 레트로바이러스 기반, 또는 폭스바이러스 기반 벡터를 포함한다.
일부 예에서, 재조합 DNA 백신은 선형 DNA 백신 또는 선형 발현 카세트("LEC")이며, 이는 전기천공법을 통해 대상체에 효율적으로 전달될 수 있거나, 또는 하나 이상의 본원에 개시된 폴리펩티드를 발현할 수 있다. LEC는 임의의 포스페이트 백본이 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. DNA는 하나 이상의 미생물 항원을 인코딩할 수 있다. LEC는 프로모터, 인트론, 정지 코돈 및/또는 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 일부 경우에서, LEC는 임의의 항생제 내성 유전자 및/또는 포스페이트 백본을 함유하지 않는다. 일부 경우에서, LEC는 미생물 항원과 관련 없는 다른 핵산 서열을 함유하지 않는다.
STING 단백질 이량체의 활성화 방법
일부 구현예에서, 세포에서 인터페론 유전자의 자극제(STING) 단백질 이량체를 안정화시키는 방법은(a) 포스포디에스테라아제(PDE)의 발현 상승 또는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3'-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것; 및(b) interacting 2'3'-cGAMP를 STING 단백질 이량체에 상호작용시켜, 2'3'-cGAMP-STING 복합체를 생성하고, 이로써 STING 단백질 이량체를 안정화하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP의 STING 단백질 이량체와의 상호작용으로 2'3'-cGAMP-STING 복합체를 생성하는 것은 STING 단백질 이량체를 추가로 활성화한다. 일부 경우에서, STING 단백질 이량체의 활성화는 추가로 유형 I 인터페론(IFN)의 생성을 상향조절하게 한다 일부 경우에서, IFN의 생성은 종양 미세환경에서 국한된다.
일부 예에서, 세포는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 갖는다. 일부 경우에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 ICD-매개 이벤트에 의해 생성된다. 기타 경우에서, 시토졸 DNA의 상승된 집단은 DNA 구조-특이적 엔도뉴클레아제 MUS81에 의해 생성된다.
일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질이다. 일부 경우에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제과 구성원 1(ENPP-1)이다.
일부 예에서, 세포는 암세포를 포함한다. 일부 예에서, 암세포는 고형 종양 세포(예, 유방암 세포, 폐암 세포 또는 아교모세포종으로부터의 암 세포)이다. 기타 예에서, 암 세포는 혈액 악성종양(예, 림프종, 백혈병, 골수종 또는 B-세포 악성종양)으로부터의 세포이다.
일부 구현예에서, 세포는 효과기 세포를 포함한다. 일부 예에서, 효과기 세포는 수지상 세포 또는 포식세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포는 종양 미세환경 내에 존재하는 비암성 세포를 포함하는데, 이때 세포는 시토졸 DNA의 상승된 집단을 포함한다. 일부 경우에서, 세포는 종양 미세환경 내에 존재하는 비암성 세포를 포함하는데, 이때 cGAS/STING 경로가 활성화된다.
투여 요법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 ENPP-1 저해제는 치료학적 적용을 위해 투여된다. 일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상 투여된다. ENPP-1 저해제는 매일, 격일로, 주5일, 주1회, 격주로, 매달 2주, 매달 3주, 한달에 한번, 한달에 2번, 한달에 3번, 또는 그 이상 투여된다. ENPP-1 저해제는 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 2년, 3년, 또는 그 이상 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 판단에 따라, ENPP-1 저해제의 투여는 지속적으로 제공되고; 대안적으로, ENPP-1저해제의 투여량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 정지된다(즉, "약물 휴일"). 일부 예에서, 약물 휴일의 기간은 예를 들어 오직, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일, 또는 365 일을 포함해, 2일 내지 1년 사이에서 가변적이다. 약물 휴일 동안 투여량 감소는 예를 들어 오직, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함해, 10%-100%이다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 투여량이 투여된다. 후속해서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 양자 모두는 증상의 함수로서 개선된 질병, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제의 양은 특정 화합물, 질병의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체성(예, 체중)과 같은 인자에 따라 가변적이지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 특정 작용제, 투여 경로 및 치료될 대상체 또는 숙주를 포함해 사건을 둘러싼 특정 환경에 따라 당업계에 공지된 방식으로 통상적으로 결정된다. 일부 예에서, 요망되는 투여량은 단일 투여량으로, 또는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적합한 간격을 두고, 예를 들어 하루에 2, 3, 4, 또는 그 이상의 서브 투여량(sub-dose)으로 하는, 분할된 용량으로 편리하게 제시된다.
전술한 범위는 개별 치료 요법에 대한 변수의 개수가 크기 때문에 단순히 제안적인 것이며, 이러한 권장값으로부터의 상당한 일탈은 흔한 일이다. 이러한 투여량은 이에 제한되는 것은 아니나 사용된 화합물의 활성, 치료될 질병 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요구사항, 치료될 질병 또는 병태의 중증도, 및 실무자의 판단이라는 다수의 변수에 따라 변경된다.
일부 구현예에서, 이러한 치료학적 요법의 독성 및 치료 효능은 이에 제한되는 것은 아니나 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량)의 측정을 비롯해, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 측정된다. 독성과 치료학적 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비율로서 표시된다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여 범위를 공식화하는 데 사용된다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게 독성이 최소인 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 존재한다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 활용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 가변적이다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자의 투여 후 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 또는 48시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 0.5시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 1시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 1.5시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 2시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 3시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 4시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 5시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 6시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 7시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 8시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 9시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 10시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 11시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 12시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 18시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 24시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 36시간 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 48시간 후에 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 28, 30, 또는 40일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 1일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 2일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 3일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 4일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 5일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 6일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 7일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 8일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 9일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 10일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 11일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 12일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 13일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 14일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 28일 후에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 후 적어도 30일 후에 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 또는 48시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 0.5시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 1시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 1.5시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 2시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 3시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 4시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 5시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 6시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 7시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 8시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 9시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 10시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 11시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 12시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 18시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 24시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 36시간 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 48시간 전에 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 28, 30, 또는 40일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 1일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 2일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 3일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 4일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 5일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 6일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 7일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 8일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 9일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 10일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 11일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 12일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 13일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 14일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 28일 전에 대상체에 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인자 투여 전 적어도 30일 전에 대상체에 투여된다.
일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 ICD 유도인지와 동시에 투여된다.
일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일, 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 1일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 2일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 3일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 4일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 5일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 6일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 7일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 8일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 9일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 10일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 14일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 15일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 28일 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 30일 이상 동안 연속적으로 투여된다.
일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일, 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 1일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 2일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 3일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 4일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 5일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 6일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 7일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 8일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 9일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 10일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 14일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 15일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 28일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 30일 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36개월, 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 1개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 2개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 3개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 4개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 5개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 6개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 7개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 8개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 9개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 10개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 11개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 12개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 24개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 36개월 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다.
일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 이상, 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 1일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 2일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 3일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 4일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 5일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 6일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 7일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 8일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 9일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 10일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 14일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 15일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 28일 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 30일 이상 동안 간헐적으로 투여된다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 적어도 1 사이클, 2 사이클, 3 사이클, 4 사이클, 5 사이클, 6 사이클, 7 사이클, 8 사이클, 또는 그 이상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 적어도 1 사이클, 2 사이클, 3 사이클, 4 사이클, 5 사이클, 또는 그 이상 동안 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 1 사이클 동안 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 2 사이클 동안 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 3 사이클 동안 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 4 사이클 동안 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 5 사이클 동안 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 6 사이클 동안 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 7 사이클 동안 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 8 사이클 동안 투여된다. 일부 예에서, 사이클은 14 내지 28일을 포함한다. 일부 경우에서, 사이클은 14일을 포함한다. 일부 경우에서, 사이클은 21일을 포함한다. 일부 경우에서, 사이클은 28일을 포함한다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 적어도 1 사이클, 2 사이클, 3 사이클, 4 사이클, 5 사이클, 6 사이클, 7 사이클, 8 사이클, 또는 그 이상 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 적어도 1 사이클, 2 사이클, 3 사이클, 4 사이클, 5 사이클, 또는 그 이상 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 1 사이클 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 2 사이클 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 3 사이클 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 4 사이클 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 5 사이클 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 6 사이클 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 7 사이클 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 8 사이클 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 예에서, 사이클은 14 내지 28일을 포함한다. 일부 경우에서, 사이클은 14일을 포함한다. 일부 경우에서, 사이클은 21일을 포함한다. 일부 경우에서, 사이클은 28일을 포함한다.
일부 구현예에서, ENPP-1 저해제는 적어도 1, 5, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 60, 또는 90일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 1일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 5일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 10일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 14일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 15일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 20일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 21일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 28일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 30일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 60일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제는 적어도 90일 동안 ICD 유도인자와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 예에서, ENPP-1 저해제는 치료적 유효량으로 대상체에 투여된다. 예를 들어, 치료적 유효량은 선택적으로는 1회 투여량, 2회 투여량, 3회 투여량, 4회 투여량, 5회 투여량, 6회 투여량 이상으로 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 ENPP-1 저해제는 1회 투여량으로 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 ENPP-1 저해제는 2회 이상 투여량으로 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 ENPP-1 저해제는 3회 이상 투여량으로 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 ENPP-1 저해제는 4회 이상 투여량으로 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 ENPP-1 저해제는 5회 이상 투여량으로 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 ENPP-1 저해제는 6회 이상 투여량으로 투여된다.
일부 경우에서, 치료적 유효량의 ENPP-1 저해제는 선택적으로 2'3'-cGAMP의 가수분해를 저해한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만 추가로 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 40% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 30% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 20% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 10% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 5% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 4% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 3% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 2% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를, ENPP-1 저해제의 부재 하 ENPP-1의 ATP 가수분해에 비해 1% 미만 감소시킨다. 일부 경우에서, 치료학적 유효량의 ENPP-1 저해제는 ENPP-1에서 ATP 가수분해를 유도하지 않는다.
추가적인 치료제
일부 구현예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 방법은 추가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 예에서, 추가적인 치료제는 화학요법제이다. 일부 예에서, 추가적인 치료제는 면역 체크포인트 저해제이다. 예의 면역 체크포인트 저해제는 PD1의 저해제, PD-L1의 저해제, TIM의 저해제 또는 TIGIT의 저해제를 포함한다. 일부 경우에서, 대상체는 PDE의 저해제 투여 이전에 면역 체크포인트 저해제에 대한 내성을 갖는다. 일부 경우에서, ENPP-1 저해제 및 추가적인 치료제는 동시에 투여된다. 다른 경우에서, ENPP-1 저해제 및 추가적인 치료제는 순차적으로 투여된다. 일부 예에서, ENPP-1 저해제는 추가적인 치료제 투여 전에 투여된다. 기타 예에서, ENPP-1 저해제는 추가적인 치료제 투여 후에 투여된다.
키트/제조품
특정 구현예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 방법과 함께 사용하기 위한 키트 및 제조품이 본원에 개시된다. 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하기 위해 구획화된 담체, 패키지 또는 용기를 포함하는데, 각 용기(들)는 본원에 기술된 방법에 사용될 별도의 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 보틀, 바이알, 주사기 및 테스트 튜브를 포함한다. 한 구현예에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성된다.
본원에 제공된 제조품은 포장 재료를 함유한다. 약학적 포장 재료의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 블리스터 팩, 보틀, 튜브, 백, 용기, 보틀 및 선택된 제형 및 투여와 치료의 의도된 방식에 적합한 임의의 포장 재질이 포함된다.
예를 들어, 용기(들)는 ENPP-1 저해제를 선택적으로는 본원에 개시된 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 포함한다. 이러한 키트는 선택적으로는 본원에 기술된 방법에서 이것의 사용과 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 설명서를 포함한다.
키트는 전형적으로 내용물 및/또는 사용 설명서 및 사용 설명서가 포함된 패키지 삽입물을 열거하는 라벨을 포함한다. 일련의 설명서가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
한 구현예에서, 라벨은 용기 상에 있거나 또는 용기와 관련이 있다. 한 구현예에서, 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 부호가 용기 그 자체에 부착, 몰딩 또는 에칭될 때 라벨은 용기 상에 존재하고; 라벨은 예를 들어 패키지 삽입물로서 용기를 또한 보유하는 리셉터클 또는 담체 내에 존재할 때 용기와 연관된다. 한 구현예에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 용도에 사용될 것임을 지시하기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본원에 기술된 방법에서와 같이 내용물의 사용에 대한 지침을 표시한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공된다. 팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같이 금속 또는 플라스틱 호일을 함유한다. 한 구현예에서, 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서를 동반한다. 한 구현예에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 관련된 통지를 동반하는데, 이 통지는 인간 또는 수의학용 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인이 반영된다. 이러한 통지는 예를 들어 처방약 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품 의약국(Food and Drug Administraion)에 의해 승인된 라벨이다. 한 구현예에서, 상용성 약학적 담체에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적합한 용기에 배치되며, 지시된 병태의 치료를 위해 표지된다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 본원에 제공된 청구범위의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1: N-(2-(1-(2-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00314
단계 1: tert-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
절차: LiBr(2.6 g, 30.15 mmol)의 THF(100 mL) 중 교반 용액에, 디에틸 시아노메틸-포스포네이트(4.89 mL, 30.15 mmol), 트리에틸아민(6.76 mL, 50.25mmol)을 0oC에서 첨가했다. 생성 혼합물을 동일 온도에서 10분 동안 교반하고, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 25.15 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 바이카르보네이트(30 mL) 후 염수(30mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용하는 컴바이플래시(combiflash)로써 정제하여 tert-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득했다(5.0 g, 89%). 1H NMR(400 MHz CDCl3): δ 5.19(s, 1H), 3.53 - 3.48(m, 4H), 2.56(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
절차: tert-부틸 4-(시아노메틸렌) 피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 22.52 mmol)의 1,4-디옥산(100 mL)/H2O(30 mL) 중 교반 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트(2.08 g, 49.54 mmol), Raney Ni(5 g), 10%Pd/C(1.5 g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 50psi에서 H2 분위기 하에 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 수득된 여과물을 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담갈색 액체로서 수득했다(5.0 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 228.9 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 4-(2-((N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일) 아미노)에틸) 피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
절차: tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 4.38 mmol)의 디클로로메탄(300 mL) 중 교반 용액에, (tert-부톡시카르보닐)((4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일)술포닐)아미드(3.69 g, 12.28 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.96 mL, 23.02 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고, 물(2 x 30mL)에 이어 염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 25-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 컴바이플래시로써 정제하여 tert-부틸 4-(2-((N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득했다(3.4 g, 2단계에 걸쳐 54%). LC-MS(ES) m/z = 408.3 [M+H]+
단계 4: N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드의 합성
절차: tert-부틸 4-(2-((N-(tert-부톡시카르보닐) 술파모일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 4.91 mmol)의 1,4-디옥산(10 mL) 중 교반 용액에, 1,4-디옥산(70 mL) 중 4M HCl을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시키고, 톨루엔과 공동-증류시키고(2회), 건조하여 N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드를 회백색(off-white)의 고체로서 수득했다(1.2 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 208.1 [M+H]+
단계 5: N-(2-(1-(2-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-아민(0.1 g, 0.41 mmol)의 DMF(6 mL) 중 교반 용액에, (2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.12 g, 0.50 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.11 g, 0.82 mmol)의 수(0.5 mL) 중 용액을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하는 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(2-(1-(2-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.016 g, 9%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 6.92(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.43(s, 2H), 6.38-6.42(m, 1H), 5.93(bs, 2H), 3.97(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.77(s, 3H), 2.84-2.95(m, 4H), 1.76(d, J = 12 Hz, 2H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.47(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29-1.40(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 411.2 [M+H]+; HPLC 순도: 99.33%.
실시예 2: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00315
단계1: 4-클로로-6,7-디메톡시-N-메틸퀴나졸린-2-아민의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-아민(0.3 g, 1.25 mmol)의 디메틸포름아미드(5 mL) 중 교반 용액에, 칼륨 tert-부톡시드(0.21 g, 1.87 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 메틸 요오다이드(0.1 mL, 1.50 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 반응 혼합물을 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 빙 냉수(100 mL)로 반응 혼합물에 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 4-클로로-6,7-디메톡시-N-메틸퀴나졸린-2-아민(0.1 g, 27%)을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 254.1 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시-N-메틸퀴나졸린-2-아민(0.10 g, 0.59 mmol)의 디메틸 포름아미드(3 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸 아민(0.23 mL, 1.77 mmol)에 이어 4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.21 g, 0.88 mmol)를 첨가하고, 90℃로 2시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 prep-HPLC로써 정제했다. 조건: 컬럼: Intersil ODS 3V(250mmx4.6mmx5mic), 이동상(A): 수 중 0.1% 암모니아 이동상(B): ACN: 유속: 1.0 mL/min으로 N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.030 g, 18%)를 백색 고체로서 수득함. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 6.93(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.38-6.46(m, 4H), 3.95-3.98(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.85-2.95(m, 4H), 2.78-2.80(m, 3H), 1.75-1.78(m, 2H), 1.63(b, 1H), 1.46-1.49(m, 2H), 1.30-1.38(m, 2H); LC-MS(ES) m/z = 425.2 [M+H]+; HPLC 순도: 99.91%.
실시예 3: N-(2-(1-(2-(디메틸아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00316
단계 1: 4-클로로-6,7-디메톡시-N,N-디메틸퀴나졸린-2-아민의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-아민(0.150 g, 0.629 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, 나트륨 히드라이드(0.037 g, 0.93 mmol)을 분량으로 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 요오도메탄(0.06 mL, 0.93 mmol)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 30분간 지속했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)을 이용하여 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 미정제물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 4-클로로-6,7-디메톡시-N,N-디메틸퀴나졸린-2-아민을 회백색 고체로서 수득했다.(0.150 g, 67%).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.13(s, 1H), 6.94(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.14(s, 6H). LC-MS(ES) m/z = 268.0 [M+H]+
단계 2: N-(2-(1-(2-(디메틸아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시-N,N-디메틸퀴나졸린-2-아민(0.1 g, 0.373 mmol) 및 N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.118 g, 0.485 mmol)의 이소프로필 알코올(3 mL) 중 교반 용액에, 디이소프로필 에틸아민(0.32 mL, 1.864 mmol)을 첨가하고, 용액을 15시간 동안 가열 환류하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 농축하고 잔류물을 물로 희석했다. 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)를 이용하여 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 N-(2-(1-(2-(디메틸아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.055 g, 33.74%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 6.94(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.43 - 6.41(m, 3H), 4.06 - 4.03(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.28(s, 6H), 2.95 - 2.92(m, 4H), 1.78 - 1.75(m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.49 - 1.44(m, 2H), 1.38 - 1.29(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 439.4 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 4: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00317
단계 1: 6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
절차: N-(2-카르바모일-4,5-디메톡시페닐)피콜린아미드(0.7 g, 2.990 mmol)의 교반 용액에, 2N NaOH 용액(20 mL, 6.976 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하여 pH를 7 로 유지하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고체로서 수득했다(0.6 g, 90.90%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58(s, 1H),8.72(d, J = 5.2 Hz, 1H),8.40(d, J = 8.0 Hz, 1H),8.03-8.07(m, 1H),7.60-7.63(m, 1H),7.50(s, 1H),7.26(s, 1H),3.94(s, 3H),3.89(s, 3H).LC-MS(ES) m/z = 284.1[M+H]+
단계 2: 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린의 합성
절차: 6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.6 g, 2.120 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, SOCl2(6 mL, 75.63 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물로 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린을 백색 고체로서 수득했다(0.5 g, 78.36%). 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.88(d, J = 4 Hz, 1H), 8.62(d, J = 8.0 Hz, 1H),7.88(d, J = 7.2 Hz, 1H),7.69(s, 1H),7.41-7.45(m, 2H), 4.02-4.09(m, 6H). LC-MS(ES) m/z = 302.2 [M+H]+
단계 3: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린(0.4 g, 1.328 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.3 g, 1.449 mmol), H2O 중 1M K2CO3(0.366 g, 2.652 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 DCM(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 4.5% 메탄올을 이용하는 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.045 g, 7.17%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.45(s, 3H), 4.82(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.97(d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.51(d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.95(d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.94(d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.38-1.48(m, 4H), 1.22(s, 1H).HPLC 순도 98.89%. LC-MS(ES) m/z = 473.2 [M+H]+
실시예 5: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00318
단계 1: 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드의 합성
절차: 니코틴산(1.0 g, 8.12 mmol)의 건조 디클로로메탄(20 mL) 중 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드(1.05 mL, 12.18 mmol) 및 5 방울의 DMF를 실온에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. TLC로 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔 중 용해하고, 다시 진공 하 농축하고, 다음 단계로 진행시켰다.
단계 2: N-(2-카르바모일-4,5-디메톡시페닐)니코틴아미드의 합성
절차: 2-아미노-4,5-디메톡시벤자미드(0.3 g, 1.52 mmol)의 CHCl3(10 mL) 중 교반 용액에, 피리딘(0.366 mL, 4.56 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하고, 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(0.285 g, 1.6 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 냉수(10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄(3 × 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 수성 10% 시트르산 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시키고, n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하는 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(2-카르바모일-4,5-디메톡시페닐)니코틴아미드(0.4 g, 87%)를 회백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 302.1 [M+H]+
단계 3: 6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
절차: N-(2-카르바모일-4,5-디메톡시페닐)니코틴아미드(0.4 g, 1.328 mmol)의 교반 용액에, 2N NaOH 용액(8 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 0.5-10% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고체로서 수득했다(0.4 g). LC-MS(ES) m/z = 284.1[M+H]+
단계 4: 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린의 합성
절차: SOCl2(1.02 mL, 14.11 mmol)의 교반 용액에, 6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.4 g, 1.41 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 촉매량의 DMF(0.02 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 미정제물을 1N NaOH로 PH 약7까지 중화시킨 다음, DCM(30mL)으로 추출하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 n-헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트를 이용하는 컴바이플래시 정제기로 정제하여 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린을 회백색 고체로서 수득했다(0.335 g, 78%). LC-MS(ES) m/z = 302.1 [M+H]+
단계 5: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린(0.1 g, 10.33 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.1 g, 0.364 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(8.25 mL, 0.825 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 DCM(30mL)으로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 4.5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 -(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.015 g, 9.6%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ9.55(s, 1H), 8.685(d, J = 7.8Hz, 1H), 8.63(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.44-6.41(m, 3H), 4.3(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.95(s, 6H), 3.15(t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.968(q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.73(m, 1H), 1.489(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39(d, J = 10.8 Hz, 2H).LC-MS(ES) m/z = 473[M+H]+. HPLC 순도 99.46%.
실시예 6: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00319
단계1: 2-아미노-4,5-디메톡시벤자미드의 합성
절차: 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산(10 g, 50.71 mmol)의 테트라히드로푸란(100 mL) 중 교반 용액에, EDC.HCl(19.44 g, 101.42 mmol), HOBt(13.70 g, 101.42 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(10.25 g, 101.42 mmol)를 0℃에서 적가한 다음, 암모니아(15 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 빙냉수(100 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 2-아미노-4,5-디메톡시벤자미드(7.1 g, 71%)를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 197.1 [M+H]+.
단계 2: N-(2-카르바모일-4,5-디메톡시페닐)이소니코틴아미드의 합성
절차: 이소니코틴산(0.94 g, 7.64 mmol)의 클로로포름(20 mL) 중 교반 용액에, EDC.HCl(1.17 g, 6.11 mmol)를 분량으로 하여 첨가하고, 반응 혼합물을 45분간 0℃에서 교반한 다음, 2-아미노-4,5-디메톡시벤자미드(1 g, 5.09 mmol) 및 트리에틸아민(1.78 mL, 12.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응물을 5% HCl(60 mL)에 이어, 포화NaHCO3용액(60 mL) 및 물(80 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 N-(2-카르바모일-4,5-디메톡시페닐)이소니코틴아미드(1.1 g, 72%)를 미정제 화합물로서 황색 고체로서 수득했다. 미정제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 수행했다.
단계 3: 6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
절차: N-(2-카르바모일-4,5-디메톡시페닐)이소니코틴아미드(1.1 g, 3.65 mmol)의 2N 나트륨 히드록시드(15 mL) 중 교반 용액에, 70℃로 16시간 동안 환류했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 1N HCl을 이용하여 산성화하여 PH 약 2로 조정하고 에틸 아세테이트(60 mL)로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.9 g, 87%)을 미정제 화합물로서 회백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 284.1 [M+H]+. 미정제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 수행했다.
단계 4: 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린의 합성
절차: 6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.5 g, 1.76 mmol)의 디메틸포름아미드(0.8 mL) 중 교반 용액에, 티오닐 클로라이드(2 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3로 켄칭하고, 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린(0.22 g, 41%)을 회백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 302.1 [M+H]+.
단계 5: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린(0.15 g, 0.49 mmol)의 디메틸 포름아미드(6 mL) 중 교반 용액에, 4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.18 g, 0.74 mmol) 1 M 수성 칼륨 카르보네이트(0.2 mL, 1.49 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 40mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 90% 에틸 아세테이트를 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.18 g, 58%)를 백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.72(m, 2H), 8.29-8.30(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.43-6.45(m, 3H), 4.30-4.33(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.17(t, J = 12 Hz, 2H), 2.94-2.96(m, 2H), 1.83-1.86(m, 2H), 1.74(b, 1H), 1.48-1.50(m, 2H), 1.32-1.38(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 473.2 [M+H]+. HPLC 순도: 99.73%.
실시예 7: N-(4-(4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)니코틴아미드
Figure pct00320
단계 1: N-(4-클로로피리미딘-2-일)니코틴아미드의 합성
절차: 2-아미노-4-클로로피리미딘(0.5 g, 0.38 mmol)의 THF(25 mL) 중 교반 용액에, THF(7.7 mL, 0.77 mmol) 중 1M LiHMDS 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후 메틸 니코티네이트(0.10 g, 0.77 mmol)의 THF 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 용리액으로서 DCM 중 5% 메탄올을 이용하여 TLC로 모니터링된, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2*50 mL)로 추출하고 유기층을 분리했다. 조합된 유기층을 무수 건조 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 DCM 중 5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(4-클로로피리미딘-2-일)니코틴아미드(0.08 g, 9%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.5(s, 1H), 9.05-9.06(m, 1H), 8.74-8.75(m, 1H), 8.69(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26(d, J = 8 Hz, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.43(d, J = 5.2 Hz, 1H). LC-MS(ES) m/z = 235.1 [M+H]+.
단계 2: N-(4-(4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)니코틴아미드의 합성
절차: N-(4-클로로피리미딘-2-일)니코틴아미드(0.08 g, 0.34 mmol)의 DMF(4 mL) 중 교반 용액에, (2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.124 g, 0.51 mmol) 및 칼륨 카르보네이트의 수성 용액(0.14 g, 1.02 mmol)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 용리액으로서 5% MeOH-DCM을 이용하여 TLC로 모니터링했다. 반응 완료 후, 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 5% MeOH-DCM을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(4-(4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)니코틴아미드를 담황색 고체로서 수득했다(0.003 g, 22%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.59(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.68-8.69(m, 1H), 8.15-8.20(m, 1H), 8.03-8.05(m, 1H), 7.47-7.50(m, 1H), 6.53(d, J = 6 Hz, 1H), 6.43(m, 2H), 6.39(m, 1H), 4.25-4.35(m, 2H), 2.87-2.92(m, 2H), 2.79(t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.60-1.75(m, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 0.95-1.05(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 406.2 [M+H]+.
실시예 8: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00321
단계 1: 2-아미노-4,5-디메톡시벤자미드의 합성
절차: 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산(5 g, 25.35 mmol)의 테트라히드로푸란(100 mL) 중 교반 용액에, EDC.HCl(9.72 g, 50.71 mmol), HOBt(6.85 g, 50.71 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(5.13 g, 50.71 mmol)을 0℃에서 적가한 다음, 암모늄 히드록시드(5.58 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 빙냉수(100 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 2-아미노-4,5-디메톡시벤자미드(4 g, 80%)를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 197.1 [M+H]+.
단계 2: 2-벤자미도-4,5-디메톡시벤자미드의 합성
절차: 벤조산(0.93 g, 7.64 mmol)의 클로로포름(20 mL) 중 교반 용액에, EDC.HCl(1.17 g, 6.11 mmol)를 분량으로 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 간 교반한 다음 2-아미노-4,5-디메톡시벤자미드(1 g, 5.09 mmol) 및 트리에틸아민(1.78 mL, 12.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물이 16시간 동안 실온에서 교반되게 했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응물을 5% HCl(60 mL)에 이어 sat NaHCO3(60 mL) 및 물(80 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜, 2-벤자미도-4,5-디메톡시벤자미드(1 g, 66%)를 회백색 고체로서 미정제 화합물로 수득했다. 미정제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 수행했다.
단계 3: 6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
절차: 2-벤자미도-4,5-디메톡시벤자미드(1 g, 3.32 mmol)의 2N 나트륨 히드록시드(15 mL) 중 교반 용액에, 70℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 1N HCl을 이용하여 산성화해, PH 약2를 조절하고, 에틸 아세테이트(60 mL)를 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(0.82 g, 87%)을 회백색 고체로서 미정제 화합물로 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 283.1 [M+H]+. 미정제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 수행했다.
단계 4: 4-클로로-6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린의 합성
절차: 6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(0.3 g, 1.06 mmol)의 디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 교반 용액에, 티오닐 클로라이드(1 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 감압 하 증발시키고, 잔류물을 sat NaHCO3로 켄칭하고, 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트를 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 4-클로로-6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린(0.26 g, 82%)을 회백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 301.2 [M+H]+.
단계 5: N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린(0.15 g, 0.49 mmol)의 디메틸 포름아미드(4 mL) 중 교반 용액에, 4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.15 g, 0.74 mmol) 및 1 M aq 칼륨 카르보네이트(0.13 g, 0.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 40mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N-(2-(1-(6,7-디메톡시-2-페닐퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.065 g, 28%)를 백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43-8.45(m, 2H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.26(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.41-6.44(m, 3H), 4.24-4.28(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.08-3.15(m, 2H), 2.92-2.97(m, 2H), 1.82-1.85(m, 2H), 1.72(b, 1H), 1.46-1.51(m, 2H), 1.36-1.41(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 472.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.64%.
실시예 9: N-(2-(1-(6-(벤조[d]옥사졸-6-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00322
단계 4: 6-(6-클로로피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸의 합성
절차: 4,6-디클로로피리미딘(0.5 g, 3.35 mmol)의 1,4-디옥산(5 mL) 중 교반 용액에, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]옥사졸(0.82 g, 3.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 칼륨 카르보네이트(1.39 g, 10.06 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(0.19 g, 0.16 mmol)를 첨가하고, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 6-(6-클로로피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸(0.61 g, 78%)을 회백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 232.0 [M+H]+.
단계 5: N-(2-(1-(6-(벤조[d]옥사졸-6-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 6-(6-클로로피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸(0.15 g, 0.64 mmol)의 디메틸 포름아미드(5 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸 아민(0.27 mL, 1.94 mmol) 다음4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.23 g, 0.97 mmol)를 첨가하고, 90℃로 2시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N-(2-(1-(6-(벤조[d]옥사졸-6-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.04 g, 15%)를 백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81(s, 1H), 8.55(s, 2H), 8.25(d, J = 8 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.39-6.43(m, 3H), 4.55-4.58(m, 2H), 2.89-2.94(m, 4H), 1.73-1.76(m, 3H), 1.41-1.42(m, 2H), 1.07-1.07(m, 2H); LC-MS(ES) m/z =403.1 [M+H]+; HPLC 순도: 99.73%.
실시예 10: N-(2-(1-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00323
단계 1: 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-클로로피리미딘의 합성
절차: 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산(1 g, 6.026 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘(0.94 g, 6.309 mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸에테르/물(10 mL) 중 교반 용액에, K2CO3(0.7 g, 5.072 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.067 g, 0.299 mmol)에 이어, 트리페닐포스핀 (1.24 g, 4.732 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-클로로피리미딘을 백색 고체로서 수득했다(0.8g, 88.88%).1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.95(s, 1H),7.63(t, J = 5.6 Hz, 3H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H),6.06(s, 2H). LC-MS(ES) m/z = 235.1 [M+H]+
단계 2: N-(2-(1-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-클로로피리미딘(0.15 g, 0.638 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.158 g, 0.763 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(12.7 mL, 1.275 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10L)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.05 g, 19.37%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46(s, 1H),7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 6.98(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38-6.42(m, 3H), 6.07(s, 2H), 4.51(d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.84-2.91(m, 4H), 1.71(d, J = 12 Hz, 4H),1.40(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05(d, J = 11.6 Hz, 2H), HPLC 순도 98.54%. LC-MS(ES) m/z = 403.2 [M+H]+ .
실시예 11: N-(2-(1-(2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00324
단계 1: 4-클로로-N-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
절차: 잔트포스(Xanthphos)(0.17 g, 0.30 mmol)의 톨루엔(25 mL) 중 교반 용액에, Pd2(dba)3(0.14 g, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 기체로 30분간 퍼징했다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 가열했다. 일단 온도가 도달하면, 나트륨 tert-부톡시드(1.1 g, 11.5 mmol) 및 2-브로모피리딘(1.1 mL, 11.5 mmol)을 60℃에서 불활성 분위기 하에서 첨가했다. 최종적으로 2-아미노-4-클로로피리미딘(1 g, 7.70 mmol)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열했다. 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 TLC로 모니터링한, 반응 완료 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 물(2*30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, 유기층을 분리했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 4-클로로-N-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(1.3 g, 81%)을 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21(s, 1H), 8.48(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26-8.32(m, 1H), 8.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76(t, J = 8 Hz, 1H), 7.0-7.08(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 207.1 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(1-(2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-N-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(0.1 g, 0.48 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, (2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.14 g, 0.58 mmol) 및 칼륨 카르보네이트의 수성 용액(0.132 g, 0.96 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반했다. 반응의 진행을 용리액으로서 5% MeOH-DCM을 이용하여 TLC로 모니터링했다. 반응 완료 후, 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 5% MeOH-DCM을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여, N-(2-(1-(2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.096 g, 52%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82(s, 1H), 8.20(s, 2H), 7.95(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.92(m, 1H), 6.42(s, 2H), 6.36-6.40(m, 1H), 6.32-6.36(m, 1H), 4.30-4.40(m, 2H), 2.80-2.95(m, 4H), 1.60-1.75(m, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.0-1.10(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 378.2 [M+H]+.
실시예 12: N-(2-(1-(2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00325
단계 1: 4-클로로-N-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
절차: 잔트포스(0.087 g, 0.15 mmol)의 톨루엔(20 mL) 중 교반 용액에, Pd2(dba)3(0.069 g, 0.076 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징했다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 가열했다. 일단 온도에 도달하면, 나트륨 tert-부톡시드(0.36 g, 5.70 mmol) 및 3-브로모피리딘(0.54 mL, 5.70 mmol)을 60℃에서 불활성 분위기 하에서 첨가했다. 최종적으로 2-아미노-4-클로로피리미딘(0.5 g, 3.80 mmol)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 12시간 동안 110℃에서 가열했다. 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 TLC로 모니터링한 반응 완료 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 규조토로 여과하고, 여과물을 물(2*30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고 유기층을 분리했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 4-클로로-N-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(0.12 g, 15%)을 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17(s, 1H), 8.82-8.84(m, 1H), 8.45(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 1H), 7.0(d, J = 5.2 Hz, 1H). LC-MS(ES) m/z = 207.0 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(1-(2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
절차: 4-클로로-N-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(0.1 g, 0.48 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, (2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.14 g, 0.58 mmol) 및 칼륨 카르보네이트의 수성 용액(0.132 g, 0.96 mmol)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반했다. 반응의 진행을 용리액으로서 5% MeOH-DCM을 이용하여 TLC로 모니터링했다. 반응 완료 후, 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 5% MeOH-DCM을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(2-(1-(2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술포닉 아미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.086 g, 47%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.11(d, J = 8 Hz, 1H), 8.04-8.08(m, 1H), 7.93(d, J = 6 Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 6.42(s, 2H), 6.36-6.40(m, 1H), 6.28(d, J = 6 Hz, 1H), 4.25-4.35(m, 2H), 2.80-2.95(m, 4H), 1.60-1.75(m, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.0-1.15(m, 2H).LC-MS (ES) m/z = 378.2 [M+H]+.
실시예 13: N-(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00326
단계 1: tert-부틸 4-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
절차: tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4 g, 17.5 mmol)의 THF(80 mL) 중 교반 용액에, 0℃에서 수 중(10 mL) 나트륨 바이카르보네이트(4.4 g, 52.5 mmol)에 이어 벤질 클로로포르메이트(3.7 mL, 26.2 mmol)를 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 용리액으로서 n-헥산 중 30% EtOAc를 이용하여 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(30 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 하 증발시켰다. 미정제물을 용리액으로서 n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 tert-부틸 4-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색의 고체로서 수득했다(6 g, 94%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29-7.40(m, 5H), 7.16-7.40(m, 1H), 5.11(s, 2H), 3.80-3.95(m, 2H), 2.95-3.05(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.30-1.36(m, 3H), 0.85-0.95(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 263.2 [M+H-100]+.
단계 2: 벤질(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 히드로클로라이드
절차: tert-부틸 4-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(6 g, 16.5 mmol)의 DCM(30 mL) 중 교반 용액에, 디옥산(15 mL) 중 4M HCl을 0℃에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔(2*50 mL)으로 분쇄(trituration)하여 벤질(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 히드로클로라이드를 회백색의 고체로서 수득했다(4.53 g, 92%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44(bs, 2H), 7.29-7.37(m, 5H), 7.18-7.22(m, 1H), 4.99(s, 2H), 3.20(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.01(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76(t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.34(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15-1.30(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 263.2 [M+H]+.
단계 3: 벤질(2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트
절차: 벤질(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 히드로클로라이드(1 g, 3.30 mmol)의 DMF 중 교반 용액에, 2,4-디클로로피리미딘(0.74 g, 5.0 mmol)에 이어 수 중(1mL) 칼륨 카르보네이트의 수성 용액(1.36g, 9.90 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열했다. 용리액으로서 n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 TLC로 모니터링한 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2*50mL)로 추출하고, 유기층을 분리했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 벤질(2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(1 g, 80%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99(d, J = 6 Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 5H), 7.16-7.22(m, 1H), 6.79(d, J = 6 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.25-4.35(m, 2H), 2.97-3.12(m, 2H), 2.80-2.90(m, 2H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.30-1.40(m, 2H), 0.99-1.07(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 375.2 [M+H]+.
단계 4: 벤질(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트
절차: 벤질(2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(0.8 g, 2.10 mmol)의 DME(20 mL) 중 교반 용액에, 4-아미노피리딘(0.4g, 4.20 mmol) 및 제3인산칼륨(1.33 g, 6.30 mmol) 및 잔트포스(0.12 g, 0.21 mmol)를 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 질소 기체로 30분간 퍼징한 후 불활성 분위기 하에서 Pd2(dba)3(0.096 g, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열했다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하여 TLC로 모니터링된, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고; 여과물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2*50 mL)로 추출하고, 유기층을 분리했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 미정제물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 벤질(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트를 회백색 고체로서 수득했다(0.52 g, 56%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42(s, 1H), 8.26(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98(d, J = 6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27-7.36(m, 5H), 7.18-7.24(m, 1H), 6.35(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.30-4.40(m, 2H), 3.04(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85(t, J = 12 Hz, 2H), 1.73(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.35(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.01-1.09(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 433.4 [M+H]+.
단계 5: 4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-2-아민
절차: 벤질(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(0.2 g, 0.46 mmol)의 메탄올(10 mL) 중 교반 용액에, 탄소 상 10% 팔라듐(0.05 g)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하여 TLC로 모니터링된, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 증발시켜 4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-2-아민을 담황색 반(semi)고체로서 수득했다(0.12 g, 미정제물) 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42(s, 1H), 8.26(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98(d, J = 6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27-7.36(m, 5H), 7.18-7.24(m, 1H), 6.35(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.30-4.40(m, 2H), 3.04(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85(t, J = 12 Hz, 2H), 1.73(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.35(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.01-1.09(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 299.0 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸(N-(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파모일)카르바메이트의 합성
절차: 4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-2-아민(0.12 g, 0.40 mmol) 의 1,2-디클로로에탄(6 mL) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디논(1 mL) 중 교반 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(0.2 mL, 1.20 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후 (tert-부톡시카르보닐)((4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일)술포닐)아미드(0.13 g, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반했다. 용리액으로서 디클로로에탄 중 5% 메탄올을 이용하여 TLC로 모니터링된 반응의 완료 후, 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, 디클로로에탄(2*50mL)으로 추출하고, 유기층을 분리했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 디클로로에타 중 5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 tert-부틸(N-(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파모일)카르바메이트(0.11 g, 52%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.79(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.26(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98(d, J = 6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 6 Hz, 2H), 7.42-7.48(m, 1H), 6.36(d, J = 6 Hz, 1H), 4.30-4.45(m, 2H), 2.78-2.93(m, 4H), 1.65-1.75(m, 3H), 1.41(s, 9H), 1.35-1.40(m, 2H), 1.0-1.1(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 478.2 [M+H]+.
단계 7: N-(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
절차: tert-부틸(N-(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파모일)카르바메이트의 1,4-디옥산(6 mL) 중 교반 용액에, 디옥산(4 mL) 중 4M HCl을 0℃에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 용리액으로서 디클로로에탄 중 10% 메탄올을 이용하여 TLC로 모니터링된 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 물(5 mL)에서 용해하고, 수성층을 아세테이트(2*10 mL)로 세정했다. 추가 수성층을 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수용액으로 pH ~ 8 내지 9로 염기성화하고, 5% MeOH-DCM(3*50 mL)로 추출하고, 유기층을 분리했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 디클로로에탄 중 5% 메탄올을 이용한 Prep-HPLC로써 정제하여 N-(2-(1-(2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.009 g, 11%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.50(s, 1H), 8.27(d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.98(d, J = 6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.43(s, 2H), 6.38(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.30-4.40(m, 2H), 2.85-2.95(m, 4H), 1.60-1.75(m, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.0-1.15(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 378.2 [M+H]+.
실시예 14: N-(2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00327
단계 1: 벤질(2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸) 카르바메이트의 합성
절차: 벤질(2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(0.36 g, 0.96 mmol)의 1,4-디옥산(10 mL) 중 교반 용액에, 피리딘-3-일보론산(0.17 g, 1.40 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.39 g, 2.80 mmol)를 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 30분간 질소 기체로 퍼징한 후 Pd(PPh3)4(0.11 g, 0.096 mmol)를 불활성 분위기 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고; 여과물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 미정제물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 벤질(2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트를 회백색 고체로서 수득했다(0.26 g, 65%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42(s, 1H), 8.62-8.68(m, 1H), 8.57(d, J = 8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 6 Hz, 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.28-7.38(m, 5H), 7.18-7.24(m, 1H), 6.79(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.45-4.55(m, 2H), 3.05-3.10(m, 2H), 2.90(t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.36(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05-1.15(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 418.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아민의 합성
절차: 벤질(2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(0.26 g, 0.62 mmol) 의 메탄올(10 mL) 중 교반 용액에, 탄소 상 10% 팔라듐(0.03 g)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 12시간 동안 교반했다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하여 TLC로 모니터링된, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 증발시켜 무색 반고체로서 2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아민을 수득했다(0.17 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 284.2 [M+H]+.
단계 3: N-(2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성 절차: 2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아민(0.17 g, 0.59 mmol)의 DCM(10 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(0.24 mL, 1.77 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 10분간 0℃에서 교반한 후, 술파모일 클로라이드(0.10 g, 0.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 디클로로에탄(2 x 50mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 용리액으로서 디클로로에탄 중 5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(2-(1-(2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.005 g, 2%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.42(s, 1H), 8.62-8.66(m, 1H), 8.57(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 1H), 6.80(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.43(s, 2H), 6.36-6.42(m, 1H), 4.45-4.55(m, 2H), 2.85-2.95(m, 4H), 1.65-1.80(m, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.05-1.15(m, 2H), 1.0-1.1(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 363.3 [M+H]+; HPLC 순도: 99.21%.
실시예 15: N-(2-(1-(5,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00328
절차: 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘(0.1 g, 0.70 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, (2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.2 g, 0.84 mmol) 및 칼륨 카르보네이트의 수성 용액(0.145 g, 1.05 mmol)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용한 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(2-(1-(5,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.085 g, 38%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36(s, 1H), 6.42(s, 2H), 6.38(t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.61-3.65(m, 2H), 2.90(q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73(t, J = 12 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.45-1.57(m, 1H), 1.42(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15-1.25(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 314.2 [M+H]+.
실시예 16: N-(2-(1-(6- 메틸피리미딘 -4-일)피페리딘-4-일)에틸) 술파미드
Figure pct00329
절차: 화합물 (2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.1 g, 0.41 mmol)의 DMF(4 mL) 중 교반 용액에, 4-클로로-6-메틸피리미딘(0.058 g, 0.45 mmol) 및 칼륨 카르보네이트의 수성 용액(0.113 g, 0.82 mmol)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(2-(1-(6-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.011 g, 11.4%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.42(s, 2H), 6.36-6.39(m, 1H), 4.30-4.40(m, 2H), 2.89(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81(t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 1.62-1.70(m, 3H), 1.38(q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.96-1.05(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 300.1 [M+H]+.
실시예 17: N-(2-(1-(5-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00330
절차: 화합물(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.1 g, 0.41 mmol)의 DMF(4 mL) 중 교반 용액에, 4-클로로-5-메틸피리미딘(0.058 g, 0.45 mmol) 및 칼륨 카르보네이트의 수성 용액(0.113 g, 0.82 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(2-(1-(5-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.012 g, 9.83%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44(s, 1H), 8.09(s, 1H), 6.42(s, 2H), 6.39(t, J = 6 Hz, 1 H), 3.93(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80(t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.70(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.58-1.63(m, 1H), 1.41(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.11-1.21(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 300.1 [M+H]+.
실시예 18: N-(2-(1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00331
절차: 4-클로로피리미딘(0.1 g, 0.66 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸) 술파미드 히드로클로라이드(0.2 g, 0.72 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(9.9 mL, 0.99 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90oC에서 교반하고, TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올을 이용한 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 백색 고체로서 수득했다(0.04 g, 21%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.43(s, 1H), 8.10(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.43(s, 2H), 6.39(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35(d, J = 12 Hz, 2H), 2.92 - 2.81(m, 4H), 1.72 - 1.64(m, 3H), 1.42 - 1.37(m, 2H), 1.07 - 0.98(m, 2H); LC-MS(ES) m/z = 286.1 [M+H]+; HPLC 순도: 99.53%.
실시예 19: 6,7-디메톡시-4-(4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-일)퀴놀린-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00332
단계 1: 벤질(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(0.8 g, 3.22 mmol)의 1,4-디옥산(30 mL) 중 교반 용액에, 벤질(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 히드로클로라이드(1.0 g, 3.54 mmol), 세슘 카르보네이트(3.15 g, 9.67mmol) 및 BINAP(0.4 g, 0.64 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 15분간 아르곤으로 탈기하고, Pd2(dba)3(0.29 g, 0.32 mmol)를 첨가하고 추가 10분간 탈기했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수 용액(10 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 20-30% 에틸아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 벤질(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트를 담황색 고체로서 수득했다(0.9 g, 59%). LC-MS(ES) m/z = 475.23 [M+H]+.
단계 2: 벤질(2-(1-(3-카르바모일-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트의 합성
절차: 벤질(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(0.37 g, 0.78 mmol)의 EtOH(10 mL) 중 교반 용액에, 나트륨 히드록시드(0.062 g, 1.56 mmol) 및 H2O 중 35% H2O2(5 mL)를 0℃에서 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석했다. 유기층을 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜, 벤질(2-(1-(3-카르바모일-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트를 무색 액체로서 수득했다(0.35 g, 92%). LC-MS(ES) m/z = 493.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복사미드의 합성
절차: 벤질(2-(1-(3-카르바모일-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(0.35 g, 0.71 mmol)의 메탄올:DMF(9:1 mL) 중 교반 용액에, 탄소 상 10% 팔라듐(0.05 g)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하 6시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고; 유기층을 감압 하 농축하여 4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복사미드를 무색 액체로서 수득했다(0.2 g, 80%). LC-MS(ES) m/z =359.2 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-(2-(히드로술포닐아미노)에틸)피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시 퀴놀린-3-카르복사미드의 합성
절차: 4-(4-(2-아미노에틸) 피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복사미드(0.16 g, 0.44 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, 4-니트로페닐 술파메이트(0.11 g, 0.53 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.23 mL, 1.34 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 제조용 HPLC로써 정제하여, 4-(4-(2-(히드로술포닐아미노)에틸) 피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시 퀴놀린-3-카르복사미드를 백색 고체로서 수득했다(0.065 g, 34%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.28(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.47 - 6. 42(m, 3H), 3.90(s, 6H), 3.33 - 3.27(m, 1H), 3.15 - 3.09(m, 3H), 2.95(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.50(m, 3H), 1.42(t, J = 9.2 Hz, 2H); LC-MS(ES) m/z = 438.2 [M+H]+; HPLC 순도: 98.99%.
실시예 20: N-(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00333
단계 1: 벤질(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(0.8 g, 3.22 mmol)의 1,4-디옥산(30 mL) 중 교반 용액에, 벤질(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 히드로클로라이드(1.0 g, 3.54 mmol), 세슘 카르보네이트(3.15 g, 9.67mmol) 및 BINAP(0.4 g, 0.64 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 15분간 아르곤으로 탈기하고, Pd2(dba)3(0.29 g, 0.32 mmol)를 첨가하고 추가 10분 탈기했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 벤질(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트를 담황색 고체로서 수득했다(0.9 g, 59%). LC-MS(ES) m/z =475.23 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴의 합성
절차: 벤질(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(0.5 g, 4.21 mmol) 의 메탄올(10 mL) 중 교반 용액에, 탄소 상 10% 팔라듐(0.25 g)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고; 유기층을 감압 하 농축해 4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴을 무색 액체로서 수득했다(0.185 g, 52%). LC-MS(ES) m/z =341.19 [M+H]+.
단계 3: N-(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸) 술파미드의 합성
절차: 4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(0.2 g, 0.58 mmol)의 디클로로메탄/DMF(10 mL:5 mL) 중 교반 용액에, 술파모일 클로라이드(0.13 g, 1.76 mmol), 트리에틸아민(0.24 mL, 1.76 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 이용해 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.01 g, 4%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.20(s, 1H),6.46(m, 3H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.73(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.33(m, 2H), 2.97 - 2.94(m, 2H), 1.86(d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.65(m, 1H), 1.52(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.42(m, 2H); LC-MS(ES) m/z =420.16 [M+H]+; HPLC 순도: 99.8%.
실시예 21: N-{2-[1-(6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)피페리딘-4-일]에틸}아미노술폰아미드의 합성
Figure pct00334
단계 1: N-(2,2-디에톡시에틸)-3,4-디메톡시벤자미드의 합성
절차: 3,4-디메톡시벤조산(2 g, 10.98 mmol)의 THF(20 mL) 중 교반 용액에, 2,2-디에톡시에탄-1-아민(1.6 g, 12.08 mmol), HATU(8.35 g, 21.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.67 mL, 32.96 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 용리액으로서 n-헥산 중 50% EtOAc를 이용하여 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 빙냉수(30 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2,2-디에톡시에틸)-3,4-디메톡시벤자미드(1.5 g, 46%)를 수득했다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 - 8.35(m, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79(s, 6H), 3.78 - 3.75(m, 2H), 3.67 - 3.59(m, 2H), 3.51 - 3.43(m, 2H), 1.12(d, J = 9.6 Hz, 6H).
단계 2: 6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
절차: N-(2,2-디에톡시에틸)-3,4-디메톡시벤자미드(0.1 g, 0.33 mmol)의 80% H2SO4(1.0 mL) 중 교반 용액에, 16시간 동안 100℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 고체 나트륨 카르보네이트로 중화하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(0.03 g, 43%)을 수득했다. LC-MS (ES) m/z = 205.9 [M+H]+.
단계 3: 6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
절차: 6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(0.11 g, 0.53 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 중 교반 용액에 트리플릭 안히드리드(0.13 mL, 0.80 mmol) 및 피리딘(0.086 mL, 1.07mmol)을 0℃에서 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일 트리플루오로메탄술포네이트를 담황색 고체로서 수득했다(0.09 g, 50%). LC-MS(ES) m/z = 338.0 [M+H]+.
단계 4: N-(2-(1-(6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.09 g, 0.26 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, 4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.081 g, 0.29 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하고, TLC로 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 제조용 HPLC로써 정제하여 N-(2-(1-(6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.006 g, 6%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93(s, 1H), 7.27 - 7. 24(m, 3H), 6.44 - 6.42(m, 3H), 3.90(s, 6H), 3.65 - 3.62(m, 2H), 2.96 - 2.94(m, 2H), 2.85 - 2.75(m, 2H), 1.83 - 1.80(m, 2H), 1.65 - 1.42(m, 5H); LC-MS(ES) m/z = 395.2 [M+H]+; HPLC 순도: 99.73%.
실시예 22: N-(2-(1-(7-메틸-7H-퓨린-6-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00335
단계 1: 6-클로로-7-메틸-7H-퓨린의 합성
절차: 6-클로로-7H-퓨린(1 g, 6.469 mmol)의 건조 THF(20 mL) 중 교반 용액에, MeMgCl(0.53 g, 7.086 mmol) 다음 메틸 요오다이드(1.3 g, 9.158 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 6-클로로-7-메틸-7H-퓨린을 백색 고체로서 수득했다(0.4 g, 36.46%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75(s, 1H),8.71(s, 1H), 3.96(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 169.1 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(1-(9-메틸-9H-퓨린-6-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 6-클로로-7-메틸-7H-퓨린(0.1 g, 0.598 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.135 g, 0.65 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(8.8 mL, 0.88 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90oC에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(7-메틸-7H-퓨린-6-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.04 g, 19.80%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42(s, 1H), 8.35(s, 1H), 6.40-6.47(m, 3H), 3.95(s, 3H), 3.78(d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.89-2.91(m, 4H), 1.77(d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61(s, 1H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.32(m, 2H). HPLC 순도 100.00%. LC-MS(ES) m/z = 340 [M+H]+.
실시예 23: N-(2-(1-(9H-퓨린-6-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00336
절차: 6-클로로-9H-퓨린(0.1 g, 0.649 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.19 g, 0.714 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(9.74 mL, 0.974 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(9H-퓨린-6-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.1 g, 47%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.92(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.06(s,1H), 6.43(s,2H), 6.39(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.28(m, 2H), 3.05 - 2.98(m, 2H), 2.90(q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.62(m, 3H), 1.43 - 1.39(m, 2H), 1.14 - 1.08(m, 2H); LC-MS(ES) m/z = 326.3 [M+H]+.
실시예 24: N-(2-(1-(9-메틸-9H-퓨린-6-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00337
단계 1: 6-클로로-9-메틸-9H-퓨린의 합성
절차: 6-클로로-9H-퓨린(1 g, 6.469 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, Cs2CO3(2.31g, 7.107 mmol) 다음 메틸 요오다이드(0.80 mL, 12.93 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 6-클로로-9-메틸-9H-퓨린을 회백색 고체로서 수득했다(0.1 g, 4.76%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76(s, 1H),8.62(s, 1H), 3.84(s, 3H).LC-MS(ES) m/z = 169.1 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(1-(9-메틸-9H-퓨린-6-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 6-클로로-9-메틸-9H-퓨린(0.1 g, 0.595 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.135 g, 0.65 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(8.8 mL, 0.88 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(9-메틸-9H-퓨린-6-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.026 g, 12.87%).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19(s, 1H), 8.08(s, 1H), 6.37-6.42(m, 3H), 5.33(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.03(d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.90(q, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 2H), 1.74(d, J = 12 Hz, 3H), 1.39(q, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 6.8 Hz, 2H), 1.10(t, J = 10.8 Hz, 2H).LC-MS(ES) m/z = 340.2 [M+H]+.
실시예 25: N-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00338
단계 1: 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성:
절차: 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g, 6.49 mmol)의 DMF(20 mL) 중 교반 용액에, 메틸 요오다이드(0.48 mL, 7.79 mmol), 세슘 카르보네이트(2.5 g, 7.79 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 빙수(20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득했다(0.5 g, 46%). LC-MS(ES) m/z = 169.1 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성:
절차: 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.1 g, 0.59 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.18 g, 0.65 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(8.9 mL, 0.89 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 백색 고체로서 수득했다(0.065 g, 32%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24(s, 1H), 8.23(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.40(t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.75 - 4.62(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.18 - 3.08(m, 2H), 2.91(q, J = 6.4 Hz, 2H), 1. 18 - 1.75(m, 3H), 1.41(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11(q, J = 8.4 Hz, 2H); LC-MS(ES) m/z = 340.2 [M+H]+; HPLC 순도: 99.46%.
실시예 26: N-(2-(1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00339
단계 1: 4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
절차: 4,6-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드(0.1 g, 0.56 mmol)의 ACN(3 mL) 중 교반 용액에, 페닐 히드라진(0.061 g, 0.56 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로웨이브에서 150℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득했다(0.04 g, 31%). LC-MS(ES) m/z =231.04 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.04 g, 0.17 mmol)의 DMF(2 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.053 g, 0.19 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(4.3 mL, 0.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90oC에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 70% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 백색 고체로서 수득했다(0.02 g, 29%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34(t, J = 6.8 Hz, 1H),6.44 - 6.40 (m, 3H), 4.82 - 4.62 (m, 2H),3.18 - 3.15(m, 2H), 2.92(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.79(m, 3H), 1.43(q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.22 - 1.16(m, 2H); LC-MS(ES) m/z =402.16 [M+H]+; HPLC 순도: 98.67%.
실시예 27: N-(2-(1-(1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00340
단계 1: 7-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘의 합성
절차: 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-올(0.2 g, 1.47 mmol)의 티오닐 클로라이드(4.2 mL) 중 교반 용액에, DMF(0.2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 바이카르보네이트(30 mL)에 이어 염수(30mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 7-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘을 담황색 고체로서 수득했다(0.05 g, 22%). LC-MS(ES) m/z =168.9 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(1-(1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 7-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(0.05 g, 0.32 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.099 g, 0.35 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(4.8 mL, 0.48 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90oC에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 15% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 백색 고체로서 수득했다(0.065 g, 32%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 14.22(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.14(s, 1H), 6.44 - 6.40(m, 3H), 3.18 - 3.04(m, 2H), 2.91(q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.80 - 1.77(m, 3H), 1.46 - 1.38(m, 2H), 1.16 - 1.08(m, 2H); LC-MS(ES) m/z = 326.13 [M+H]+; HPLC 순도: 99.51%.
실시예 28: N-(2-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)술파미드의 합성
Figure pct00341
단계 5: N-(2-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)메탄 술폰아미드의 합성
절차: 2-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민(0.06 g, 0.17 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸 아민(0.075 mL, 0.53 mmol) 다음 술파모일 클로라이드(0.041 g, 0.35 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물이 실온에서 12시간 동안 교반되게 했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N-(2-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)술파미드(0.08 g, 59%)를 백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ8.55 (bs, 1H), 8.52(s, 1H),7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(s, 2H),7.18(t, J = 8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90(s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.87(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13(t, J = 5.2 Hz, 2H).LC-MS(ES) m/z = 416.1 [M+H]+. HPLC 순도 99.66%.
실시예 29: 8-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-술폰아미드
Figure pct00342
단계 1: tert-부틸 8-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.2 g, 0.890 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, K2CO3(0.368 g, 2.666 mmol) 다음 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(0.235 g, 0.977 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 tert-부틸 8-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득했다(0.35 g, 미정제물).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.18(s, 1H), 7.10(s, 1H), 3.98(d, J = 8.0 Hz, 6H), 3.57(s, 3H), 3.27(t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.16(s, 2H), 1.78(s, 2H), 1.68(t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.38(s, 9H). LC-MS(ES) m/z = 430 [M+H]+.
단계 2: 8-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드의 합성
절차: tert-부틸 8-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(0.3 g, 6.493 mmol)의 디옥산(10.0 ml) 중 용액에, 디옥산 중 4N HCl(5 mL,48.39 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 원하는 미정제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(0.15 g, 65.50%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(bs,2H),8.74(s,1H),7.30(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11(d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.04(s,2H), 3.95(d, J = 12.8 Hz, 6H), 3.26(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07(s,2H), 1.91(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78(s, 4H). LC-MS(ES) m/z = 329 [M-H]-.
단계 3: 8 -(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-술폰아미드의 합성
절차: 8-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드(0.15 g, 0.457 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(0.3 mL, 2.970 mmol) 후 술파모일 클로라이드(0.140 g, 1.217 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교바하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 8-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-술폰아미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.065 g, 18.5%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.71(s, 2H), 3.89(d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.58-3.63(m, 4H), 3.21(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05(s, 2H), 1.71-1.76(m, 4H), 1.21(s, 1H). HPLC 순도 99.90%. LC-MS(ES) m/z = 407[M+H]+ .
실시예 30: 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-술폰아미드
Figure pct00343
단계 1: tert-부틸 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.2 g, 0.89 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, K2CO3(0.184 g, 1.33 mmol)에 이어 2-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-이움 히드로클로라이드(0.221 g, 0.979 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 tert-부틸 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.3g, 81%)를 회백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z =415.2 [M+H]+.
단계 2: 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-이움 클로라이드의 합성
절차: 단일 목 플라스크에 tert-부틸 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.3 g, 0.724 mmol) 및 디옥산 중 4N HCl(3 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-이움 클로라이드(0.25 g 미정제물)를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 315.2 [M+H]+.
단계 3: 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-술폰아미드의 합성
절차: 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-이움 클로라이드(0.25 g 미정제물, 0.796 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(0.44 mL, 3.18 mmol)에 이어 술파모일 클로라이드(0.275g, 2.38mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제했다. 수득된 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 2회 세정하여 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-술폰아미드 [0.02 g, 6%(2 단계)]를 회백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6):8.50(s, 1H),7.19(s, 1H),7.09(s, 1H), 6.87(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.54-3.51(m, 8H),3.54-3.51(m, 8H), 1.88(m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ 산출값 394.1, HPLC 순도 98.23%.
실시예 31: 2-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-술폰아미드의 합성
Figure pct00344
단계 1: 이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드의 합성
절차: 화합물 이소퀴놀린-5-술폰산(2 g, 9.559 mmol)의 POCl3(15 mL) 중 교반 용액에, PCl5(2.98 g, 14.338 mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 디클로로메탄(100 mL)으로 켄칭하고, 15분간 교반했다. 형성된 고체를 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세정하고, 감압 하 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다(1.2 g, 미정제물). LC-MS m/z = 228.0 [M+H]+ .
단계 2: 이소퀴놀린-5-술폰아미드
절차: 화합물 이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.5 g, 2.192 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 중 교반 용액에, 0℃에서 암모늄 히드록시드 용액(0.26 mL, 6.578 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올(3 × 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시키고, 디클로로메탄 중 8% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 이소퀴놀린-5-술폰아미드(0.35 g, 76%(2 단계))를 회백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45(s, 1H), 8.66(d, J =5.6 Hz, 1H), 8.42-8.32(m, 3H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.74(s, 2H). LC-MS m/z = 209.1 [M+H]+.
단계 3: 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-술폰아미드
절차: 이소퀴놀린-5-술폰아미드(0.35 g, 1.680 mmol)의 빙초산(3 mL) 중 교반 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드(0.31 g, 8.403 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링한 다음 반응 혼합물을 암모늄 히드록시드 용액 (pH =7)으로 켄칭하고, 물(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 물(20 mL)에 이어 염수(10 mL)로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발시키고 n-펜탄, 디에틸에테르로 세정하여 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-술폰아미드(0.25 g, 70.2%)을 회백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67(d, J =7.6 Hz, 1H), 7.30-7.21(m, 4H), 3.89(s, 1H), 3.03-3.02(m, 2H), 2.95-2.92(m, 2H), 1.08(t, J = 6.8 Hz, 1H). LC-MS m/z = 213.1 [M+H]+.
단계 4: 화합물 2-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-술폰아미드의 합성
절차: 화합물 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-술폰아미드(0.15 g, 0.706 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(0.29 mL, 2.119 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.174 g, 0.777 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(10 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 중 5% 메탄올(3 × 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발시키고, 디클로로메탄 중 12% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 2-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-술폰아미드(0.09 g, 32%)을 회백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53(s, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(bs, 2H), 7.39-7.35(m, 1H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 3.94-3.92(m, 8H), 3.45-3.44(m, 2H). m/z = 401.1[M+H]+, HPLC 순도 = 254nm에서 99.65%.
실시예 32: 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-술폰아미드
Figure pct00345
단계 2: tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
절차: tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(1.0 g, 3.2029 mmol) 의 디옥산(30 mL) 중 용액에 칼륨 아세테이트(0.943 g, 9.6089 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(0.976 g, 3.8435 mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 아르곤 기체로 15분 동안 퍼징하였다. [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(0.13 g, 0.1601 mmol)과의 착물을 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 5분간 퍼징하고 12시간 동안 80℃에서 밀봉된 튜브에서 교반되게 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하 농축했다. 미정제 잔류물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이프랠시로써 정제해 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 무색 액체로서 수득했다(1.1 g 불순물). LC-MS m/z [M+H]+ 산출값 358.23, 관측값 258.2.
단계 3: tert-부틸 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
절차: tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(1.0 g, 2.7834 mmol)의 디옥산(25 mL) 및 물(2.5 mL) 중 용액에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.5 g, 2.2267 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(1.15 g, 8.3502 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 15분간 아르곤 기체에 의해 퍼징했다. 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(0)(0.16 g, 0.1391 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 5분 동안 퍼징하고, 12시간 동안 100℃에서 밀봉된 튜브에서 교반되게 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 tert-부틸 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득했다(0.89 g 불순물). LC-MS m/z [M+H]+ 산출값 422.20, 관측값 422.4
단계 4: 6,7-디메톡시-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)퀴나졸린의 합성
절차: 0℃에서 둥근 바닥 플라스크 내 화합물 tert-부틸 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.5 g, 1.1862 mmol) 에 디옥산 중 4M HCl 옥산(15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 6,7-디메톡시-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)퀴나졸린(0.39 g 불순물)을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/z [M+H] + 산출값 322.15, 관측값 322.3.
단계 5: tert-부틸((7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)술포닐)카르바메이트의 합성
절차: 6,7-디메톡시-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)퀴나졸린(0.25 g, 0.7776 mmol) 의 디클로로메탄(25 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3328 mmol )을 0℃에서 첨가하고, 15분간 교반했다.(tert-부톡시카르보닐)((4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일)술포닐)아미드(0.234 g, 0.7776 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 다음 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 tert-부틸((7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)술포닐)카르바메이트(0.229 g 불순물)를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS m/z [M+H]+ 산출값 501.18, 관측값 499.3.
단계 6: 7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-술폰아미드의 합성
절차: 둥근 바닥 플라스크 내 화합물 tert-부틸((7-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)술포닐)카르바메이트(0.15 g, 0.2997 mmol)에 0℃에서 디옥산 중 4M HCl(25 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 7-(6, 7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-술폰아미드(0.145 g, 6%(6단계 수율))을 회백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.09(s, 1H), 7.63(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.38(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.92(s, 2H), 4.32(s, 2H),3.99(s, 3H),3.83(s, 3H), 3.35-3.32(m, 2H), 3.03(d, J = 5.2 Hz, 2H), LC-MS m/z [M+H]+ 산출값 401.12, 관측값 401.1.
실시예 33: N-(3-(2-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)술파미드
Figure pct00346
단계 1: 2-(3-니트로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드
절차: 2-(3-니트로페닐)아세토니트릴(2 g, 12.3 mmol)의 THF(20 mL) 중 교반 용액에, 보란 디메틸 술파이드 착물(12.3 mL, 24.6 mmol)을 0℃에서 적가하고, 생성 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열했다. 반응의 완료를 용리액으로서 n-헥산 중 50% EtOAc를 이용하여 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응 혼합물을, 바로의 발생이 중지될 때까지 0℃에서 메탄올로 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 수득된 잔류물을 메탄올(25 mL)에 용해시킨 다음 디옥산(2 mL) 중에 4M HCl을 첨가하고, 30분 동안 65℃에서 가열했다. 후에 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르(2*20 mL)로 분쇄하고, 진공 압력 하에서 건조시켜 2-(3-니트로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드를 회백색의 고체로서 수득했다(2 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 167.1 [M+H]+.
단계 2: 6,7-디메톡시-N-(3-니트로페네틸)퀴나졸린-4-아민
절차: 2-(3-니트로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드(0.5 g, 2.40 mmol)의 DMF(12 mL) 중 교반 용액에, 수 중(2.5 mL) 칼륨 카르보네이트(0.66 g, 4.80mmol) 다음 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.60 g, 2.70 mmol) 을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 가열했다. DCM 중 5% 메탄올을 이용하여 TLC로 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2*50 mL)로 추출하고, 유기층을 분리했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 DCM 중 5% MeOH를 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제해 6,7-디메톡시-N-(3-니트로페네틸)퀴나졸린-4-아민을 황색 고체로서 수득했다(0.6 g, 68%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.05(d, J = 8 Hz, 1H), 7.94-8.0(m, 1H), 7.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56(t, J = 8 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.06(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.79(q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10(t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS(ES) m/z = 355.1 [M+H]+.
단계 3: 벤질 N-(3-아미노페네틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민
절차: 6,7-디메톡시-N-(3-니트로페네틸)퀴나졸린-4-아민(0.2 g, 5.60 mmol)의 MeOH(10 mL)-EtOH(10 mL) 중 교반 용액에, 탄소 상 10% 팔라듐(0.03 g)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소 분위기 하 교반하였다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하여 TLC로써 반응의 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고; 유기층을 감압 하 농축하여 원하는 미정제 화합물 벤질 N-(3-아미노페네틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민을 황색 고체로서 수득했다.(0.2 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 325.2 [M+H]+ .
단계 4: N-(3-(2-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)술파미드
절차: 벤질 N-(3-아미노페네틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민(0.2 g, 0.61 mmol)의 DCM(10 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(0.25 mL, 1.83 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 다음 술파모일 클로라이드(0.14 g, 1.20 mmol)를 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 완료를 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용한 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2*30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 수득된 미정제물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(3-(2-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)술파미드(0.016 g, 6.4%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.12(bs, 1H), 7.56(s, 1H), 7.18(t, J = 8 Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.0-7.04(m, 3H), 6.87(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.70(q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89(t, J = 7.6 Hz, 2H). LC-MS(ES) m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 34: N-(4-(((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)페닐) 술파미드트리플루오로아세테이트의 합성:
Figure pct00347
단계 1: tert-부틸(4-아미노벤질)카르바메이트의 합성
절차: 4-(아미노메틸)아닐린(2 g, 16.37 mmol)의 1,4- 디옥산(30 mL)및 물(15 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸 아민(2.74 mL, 19.64 mmol) 다음 Boc 안히드리드(3.95 g, 18.00 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 감압 하 증발시키고, 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 tert-부틸(4-아미노벤질)카르바메이트(2.1 g, 58%)를 담황색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 167.1 [M-55]+.
단계 2: tert-부틸(4-(술파모일아미노)벤질)카르바메이트의 합성
절차: tert-부틸(4-아미노벤질)카르바메이트(0.5 g, 2.24 mmol)의 디클로로메탄(15mL) 중 교반 용액에, 트리에틸 아민(0.94 mL, 6.74 mmol)에 이어 술파모일 클로라이드 (0.52 g, 4.49 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 감압 하 증발시키고, 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 40mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 tert-부틸(4-(술파모일아미노)벤질)카르바메이트(0.5 g, 74%)를 회백색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 300.1 [M-H]+.
단계 3: N-(4-(아미노메틸)페닐)술파미드 히드로클로라이드의 합성
절차: tert-부틸(4-(술파모일아미노)벤질)카르바메이트(0.5 g, 1.65 mmol)의 디옥산(15mL) 중 교반 용액에, 디옥산 중 4M HCl(5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물이 12시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 감압 하 용매를 증발시켜 미정제 화합물(0.45 g, 미정제물)을 갈색 고체로서 수득했다. 미정제 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 수행했다. LC-MS(ES) m/z = 200.0 [M-H]+.
단계 4: N-(4-(((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)페닐) 술파미드트리플루오로아세테이트의 합성
절차: N-(4-(아미노메틸)페닐)술파미드 히드로클로라이드(0.3 g, 1.26 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.42 g, 1.89 mmol)의 디메틸 포름아미드(8 mL) 중 교반 용액에, 1 M 수성 칼륨 카르보네이트(3.8 mL, 3.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 40mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 prep-HPLC로써 정제했다. 조건: 컬럼: Intersil ODS 3V(250mmx4.6mmx5mic), 이동상(A): 수 중 0.1% TFA 이동상(B): ACN: 유속: 1.0 mL/min으로 하여 N-(4-(((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)페닐)술파미드 트리플루오로아세테이트(0.12 g, 10%)를 백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 14.2(bs, 1H), 9.95(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02(s, 2H), 4.84(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 390.1 [M+H]+. HPLC 순도 99.66%.
실시예 35: N-(2-(1-(퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00348
절차: 4-클로로퀴나졸린(0.1 g, 0.609 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.18 g, 0.67 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(9.1 mL, 0.91 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90oC에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 90% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(2-(1-(퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.08 g, 40%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57(s, 1H), 7.93(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(s, 2H), 7.53 - 7.49 (s, 1H), 6.44 - 6.40 (m, 3H), 4.27(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.08(m, 2H), 2.93(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.72(m, 3H), 1.47(q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.22(m, 2H); LC-MS(ES) m/z = 336.2 [M+H]+; HPLC 순도: 99.96%.
실시예 36: N-(1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)술파미드의 합성
Figure pct00349
단계 1: 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘의 합성
절차: 1,4-디옥산(10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(1.0 g, 6.71 mmol)의 교반 용액에, (3,4-디메톡시페닐)보론산(0.85 g, 4.69 mmol), 칼륨 카르보네이트(1.25 g, 9.06mmol, 14 mL H2O 중)을 첨가하여 생성된 혼합물을 15분간 아르곤으로 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.19 g, 0.16 mmol)을 첨가하고 추가 10분간 탈기하였다. 생성 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 18% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘를 회백색의 고체로서 수득했다(0.47 g, 28%). LC-MS(ES) m/z =251.05 [M+H]+.
단계 2: N-(1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘(0.1 g, 0.39 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, N-(피페리딘-4-일메틸)술파미드 히드로클로라이드(0.099 g, 0.39 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(9.9 mL, 0.99 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90oC에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 60-70% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-(1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.05g, 2단계에 걸쳐 29%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50(s, 1H), 7.75(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H),7.23(s, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52(s, 2H), 4.38(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.40 - 3.39(m, 1H), 3.09(t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.94(d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H); LC-MS(ES) m/z =394.15 [M+H]+; HPLC 순도 99.56%.
실시예 37: N-((1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드의 합성
Figure pct00350
단계 1: tert-부틸 4-((술파모일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
절차: tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.5 g, 2.33 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 중 교반 용액에, 술파모일 클로라이드(0.53 g, 4.67 mmol), 트리에틸아민(0.98 mL, 7.00 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 tert-부틸 4-((술파모일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 액체로서 수득했다(0.15 g, 22%). LC-MS(ES) m/z =294.14 [M+H]+.
단계 2: N-(피페리딘-4-일메틸)술파미드 히드로클로라이드의 합성
절차: tert-부틸 4-((술파모일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.15 g, 0.51 mmol)의 1,4-디옥산(2 mL) 중 교반 용액에, 1,4-디옥산(5 mL) 중 4M HCl을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시키고, 톨루엔과 공동-증류시키고(2회) 건조하여, N-(피페리딘-4-일메틸)술파미드 히드로클로라이드를 담갈색 액체로서 수득했다(0.13 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z =194.09 [M+H]+.
단계 3: N-((1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드의 합성
절차: 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘(0.13 g, 0.49 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, N-(피페리딘-4-일메틸)술파미드 히드로클로라이드(0.12 g, 0.49 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(12.2 mL, 1.22 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90oC에서 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 N-((1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.045 g, 2단계에 걸쳐 22%). LC-MS(ES) m/z = 408.16 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49(s, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.42(m, 1H), 6.43(m, 2H), 4.53(d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.88(t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H),1.80 - 1.77(m, 3H), 1.09 - 1.07(m, 2H); HPLC 순도 99.33%.
실시예 38: N-(2-(1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00351
단계 1: 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘의 합성:
절차: 4,6-디클로로피리미딘(1.0 g, 6.71 mmol)의1,4-디옥산(10 mL) 중 교반 용액에, (3,4-디메톡시페닐) 보론산(0.85 g, 4.69 mmol), 칼륨 카르보네이트(1.25 g, 9.06mmol, 14 mL H2O 중)를 첨가하고, 생성 혼합물을 15분간 아르곤으로 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.19 g, 0.16 mmol) 를 첨가하고 추가 10분간 탈기했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 18% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘를 회백색의 고체로서 수득했다(0.47 g, 28%). LC-MS(ES) m/z = 251.1 [M+H]+
단계 2: N-(2-(1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일) 에틸) 술파미드의 합성:
절차: 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘(0.1 g, 0.4 mmol)의 DMF(3 mL) 중 교반 용액에, N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.12 g, 0.44 mmol), H2O 중 0.1M K2CO3(6.0 mL, 0.6 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 60-70% 에틸 아세테이트를 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 N-(2-(1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 백색 고체로서 수득했다(0.055 g, 34%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48(s, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43(s, 2H), 6.40(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.94 - 2.85(m, 4H), 1.75 - 1.71(m, 3H), 1.40 - 1.42(m, 2H), 1.08 - 1.05(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 422.2 [M+H]+; HPLC 순도: 98.78%.
실시예 39: N-(1-(5,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)술파미드의 합성
Figure pct00352
단계 1: tert-부틸 4-(술파모일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
절차: tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(0.5g, 2.50 mmol)의 디클로로메탄(15 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸 아민(1.05 mL, 7.52 mmol) 다음 술파모일 클로라이드(0.57 g, 5.01 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물이 12시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고， 여과 및 감압 하 증발시켜tert-부틸 4-(술파모일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.4 g, 미정제물)를 갈색 액체로서 수득했다. 미정제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 수행했다. LC-MS(ES) m/z = 180.1 [M+H]+(deboc).
단계 2: 4-(술파모일아미노)피페리딘-1-이움 클로라이드의 합성
절차: tert-부틸 4-(술파모일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.4 g, 1.43 mmol)의 디옥산(10 mL) 중 교반 용액에, 디옥산(1 mL) 중 4M HCl 을 0℃에서 교반하고 반응 혼합물이 실온에서 12시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 4-(술파모일아미노)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.35 g 미정제물)를 수득했다. 미정제 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 수행했다. LCMS(ES) m/z = 180.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(5,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄 술폰아미드의 합성
절차: 4-(술파모일아미노)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.10 g, 0.49 mmol) 및 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘(0.06 g, 0.41mmol)의 디메틸 포름아미드(4 mL) 중 교반 용액에, 칼륨 카르보네이트(0.17 g, 1.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 40mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 prep-HPLC로써 정제했다. 컬럼: Intersil ODS 3V(250mmx4.6mmx5mic), 이동상(A): 수 중 0.1% TFA, 이동상(B): ACN, 유속: 1.0 mL/min으로, N-(1-(5,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)술파미드(0.03 g, 14%)를 백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37(s, 1H), 6.59(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46(s, 2H), 3.58-3.62(m, 2H), 3.27(s, 1H), 2.84(t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.92-1.95(m, 2H), 1.46-1.55(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 286.2 [M+H]+. HPLC 순도: 99.9%.
실시예 40: N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)술파미드
Figure pct00353
단계 1: 6,7-디메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(5 g, 22.261 mmol)의 이소프로필 알코올(100 mL) 중 교반 용액에, 피페라진(5.883 g, 66.789 mmol)을 첨가하고, 용액을 6시간 동안 100℃로 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 에테르로 세정하고 진공 하 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린을 회백색 고체로서 수득했다(5.5 g, 90.09%). LC-MS(ES) m/z = 275.2 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트의 합성
절차: 6,7-디메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린(0.3 g, 1.097 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.379 g, 2.743 mmol)의 아세토니트릴(9 mL) 중 교반 용액에, tert-부틸(2-브로모에틸)카르바메이트(0.368 g, 1.646 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 가열 환류했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 농축하고 잔류물을 물로 희석했다. 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 미정제물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해tert-부틸(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트를 무색 액체로서 수득했다(0.250 g, 54.58%). LC-MS(ES) m/z = 418.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-아미늄 클로라이드의 합성
절차: tert-부틸(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트(0.250 g, 0.598 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 중 교반 용액에 디옥산을 첨가했다. 0℃에서 HCl(1.5 mL, 4M 용액) 및 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 하 건조하여 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-아미늄 클로라이드를 황색 고체로서 수득했다(0.2 g, 95%). LC-MS(ES) m/z = 318.0 [M+H]+.
단계 4: N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-아미늄 클로라이드(0.1 g, 0.282 mmol) 및 4-니트로페닐 술파메이트(0.073 g, 0.339 mmol)의 아세토니트릴(3 mL) 중 교반 용액에, 디이소프로필 에틸아민(0.14 mL, 0.843 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 농축하고 잔류물을 물로 희석했다. 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 미정제물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(14.28%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.53(bs, 2H), 6.25(t, J = 6 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.59(m, 4H), 3.06 - 3.01(m, 2H), 2.61(m, 4H), 2.52(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 397.3 [M+H]+. HPLC 순도 98.99%.
실시예 41: 6,7-디메톡시-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)퀴나졸린의 합성
Figure pct00354
단계 1: 이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드의 합성:
절차: 이소퀴놀린-5-술폰산(2.0 g, 9.569 mmol)의 POCl3(30 mL) 중 교반 용액에, PCl5(2.85 mL, 28.708mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, DCM(100 mL)으로 희석한 다음, 30분간 교반하고, 고체를 침전시키고, 고체를 여과해 진공 하 완전히 건조시켜 이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드를 회백색 고체로서 수득했다(1.3 g, Y:60%). LC-MS m/z [M+H]+ 산출값 228.1.
단계 2: 5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)이소퀴놀린의 합성:
절차: 이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.500 g, 2.202 mmol)의 DCM(10 mL) 중 교반 용액에, 1-메틸피페라진(0.29 mL, 2.643 mmol), 및 NaHCO3(0.370 g, 4.405mmol)을 RT에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)이소퀴놀린을 회백색 고체로서 수득했다(0.450 g, Y:70%). LC-MS m/z [M+H]+ 산출값 292.2.
단계 3: 5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성:
절차 : 5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)이소퀴놀린(0.3 g, 1.030 mmol)의 THF (10 mL) 중 교반 용액에 슈퍼 히드라이드(2.5 mL, 2.577mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제하여 5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 무색 액체로서 수득했다,(0.250 g, 미정제물). LC-MS m/z [M+H]+ 산출값296.2.
단계 4: 6,7-디메톡시-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)퀴나졸린의 합성:
절차: 5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.200 g, 0.677 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.152 g, 0.677 mmol), 및 TEA(0.27 mL, 2.003 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 6,7-디메톡시-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)퀴나졸린을 회백색 고체로서 수득했다(0.060 g, Y:12%).1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 :δ 8.54(s, 1H), 7.75(d, J =7.6Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.95(d, J = 7.2Hz, 7H), 3.41(s, 2H), 3.083(s, 4H), 2.337(s, 4H), 2.158(s, 4H). LC-MS(ES) m/z 484.0 [M+H]+, HPLC 순도 99.8%.
실시예 42: 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아미노(N-에틸-N-메틸)술폰아미드
Figure pct00355
단계 1: 에틸(메틸)술파모일 클로라이드의 합성
절차: N-메틸에탄아민(0.5 g, 8.474 mmol)의 DCM(20 mL) 중 교반 용액에, TEA(1.28 g, 12.67 mmol) 다음 술푸릴 디클로라이드(1.13 g, 8.474 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여 에틸(메틸)술파모일 클로라이드를 액체로서 수득했다(0.6 g, 46.15%).
단계 2: 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아미노(N-에틸-N-메틸)술폰아미드의 합성
절차: 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아민(0.1 g, 0.3164 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(0.1 g, 099 mmol) 다음 에틸(메틸)술파모일 클로라이드(0.049 g, 0.3164 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아미노(N-에틸-N-메틸)술폰아미드를 백색 고체로서 수득했다(0.04 g, 30.76%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48(s, 1H),7.17(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.03(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.88-3.90(m, 6H), 3.02-3.10(m, 2H),2.99(t, J = 12 Hz, 2H),2.87-2.92(m, 2H),2.65(s, 3H),1.75(d, J = 12 Hz, 2H), 1.66(s, 1H), 1.41-1.47(m, 2H), 1.29-1.32(m, 2H), 1.07(t, J = 6.8 Hz, 3H). HPLC 순도 99.34%. LC-MS(ES) m/z = 438.2 [M+H]+.
실시예 43: N-(2-(1-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00356
단계 1: 벤질(2-(1-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(0.3 g, 1.34 mmol)의 디옥산 중 교반 용액에, 벤질(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 히드로클로라이드(0.389 g, 1.484 mmol), 및 Cs2CO3(1.3 g, 3.99 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기된 10분 동안 교반했다. 마지막으로 Pd2(dba)3(0.123 g, 0.1343 mmol) 및 BINAP(0.167 g, 0.268mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 밀봉된 튜브에서 100℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 벤질(2-(1-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트를 백색 고체로서 수득했다(0.45 g, 75%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45(d, J = 4.8 Hz, 1H),7.23-7.33(m, 7H), 7.14(s, 1H), 6.75-6.89(m, 1H), 5.00(s, 2H), 3.88(d, J = 2.4 Hz, 6H), 3.44(d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.08(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69(t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.82(d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.46(t, J = 4.0 Hz, 5H).LC-MS(ES) m/z = 450.2[M+H]+.
단계 2: 2-(1-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아민의 합성
절차: 벤질(2-(1-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트(0.4 g, 0.8908 mmol)의 에탄올(20 ml) 중 용액에, Pd/C(10%)를 수소 분위기 하에서 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과물을 감압 하 농축하여 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% 메탄올/디클로로메탄을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 표제 화합물을 회백색의 고체로서 수득했다(0.15g, 55.97%).1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.54(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.23(t, J = 9.6 Hz, 1H),6.75(d, J = 5.2 Hz, 1H),4.20(s, 6H),3.54(d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.85(s, 1H), 2.76-2.85(m, 4H), 1.90(d, J = 11.2 Hz, 2H),1.60-1.64(m, 5H),1.41-1.44(m, 1H). LC-MS(ES) m/z = 316.2 [M+H]+.
단계 3: N-(2-(1-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 2-(1-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아민(0.05 g, 0.158 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(0.1 mL, 0.396 mmol) 다음 술파모일 클로라이드(0.02 g, 0.190 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 N-(2-(1-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 백색 고체로서 수득했다(0.045 g, 72.58%).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.86(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.43(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89(s, 6H), 3.55(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.93-2.98(m, 2H), 2.80(t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.82-1.89(m, 3H), 1.62(bs, 1H), 1.43-1.54(m, 4H), 1.22(s, 1H) .HPLC 순도 99.54%. LC-MS(ES) m/z =395.2 [M+H]+.
실시예 44: N-(4,5-디메톡시-2-(4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00357
단계 1: 2-아세트아미도-4,5-디메톡시벤조산의 합성
절차: 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산(0.5 g, 2.53 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 중 용액에, 트리에틸 아민(0.54 mL, 3.80 mmol) 및 아세트산 무수물(0.28 mL 3.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 2-아세트아미도-4,5-디메톡시벤조산(0.30 g, 50%)을 갈색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.28(s, 1H), 11.12(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.78-3.72(m, 6H), 2.10(s, 3H).LC-MS(ES) m/z = 240.1 [M+H]+.
단계 2: N-(4,5-디메톡시-2-(4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)아세트아미드의 합성
절차: 2-아세트아미도-4,5-디메톡시벤조산(0.10 g, 0.41 mmol)의 디메틸 포름아미드(3 mL) 중 교반 용액에, 디이소프로필 에틸아민(0.23 mL, 1.25 mmol) 및 EDC.HCl(0.12 g, 0.62 mmol), HOBt(0.084 g, 0.62 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반한 다음 N-(2-피페리딘-4-일에틸)술파미드di히드로클로라이드(0.12 g, 0.46 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 80℃로 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 빙냉수(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N-(4,5-디메톡시-2-(4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)아세트아미드(0.030 g, 18%)를 백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.36-6.41(m, 3H), 4.5(b, 1H), 3.72(s, 6H), 3.4(b, 1H), 2.85-2.90(m, 2H), 2.65(b, 1H), 1.96(s, 3H), 1.57-1.60(m, 3H), 1.38-1.40(m, 2H), 1.04-1.11(m, 2H), 0.92-0.93(m, 1H).LC-MS(ES) m/z = 429.2 [M+H]+. HPLC 순도 280 nm에서 99.28%.
실시예 45: N-(2-(1-(2-(디메틸아미노)-4,5-디메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00358
단계 1: 2-(디메틸아미노)-4,5-디메톡시벤조산의 합성
절차: 화합물 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산(1 g, 5.071 mmol)의 수 중(3 mL) 교반 용액에, 나트륨 카르보네이트(0.429 g, 4.057mmol) 및 메틸 요오다이드(1.57 mL, 25.356 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 15시간 동안 환류했다. 형성된 고체를 여과하고, 잔류물을 물로 세정하고 감압 하 건조하여 표제 화합물을 회분 색상의 고체로서 수득했다(0.6 g, 53%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.99(s, 6H).
단계 2: N-(2-(1-(2-(디메틸아미노)-4,5-디메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
절차: 화합물 2-(디메틸아미노)-4,5-디메톡시벤조산(0.1 g, 0.443 mmol)의 THF(10 mL) 중 교반 용액에, 4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.11 g, 0.488 mmol), 트리에틸아민(0.31 mL, 2.21 mmol) 및 HATU(0.25 g, 0.665 mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 하 증발시키고, 디클로로메탄 중 6% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제해 N-(2-(1-(2-(디메틸아미노)-4,5-디메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.06 g, 35%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53(s, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(bs, 2H), 7.39-7.35(m, 1H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 2H ), 4.89(s, 2H), 3.94-3.92(m, 8H), 3.45-3.44(m, 2H). m/z = 415.2 [M+H]+, HPLC = 280nm에서 99.79.
실시예 46: N-(2-(1-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00359
절차: 화합물 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산(0.1 g, 0.507 mmol)의 THF(10 mL) 중 교반 용액에 4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.135 g, 0.557 mmol), 트리에틸아민(0.35 mL, 2.53 mmol) 및 HATU(0.289 g, 0.760 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(5 mL), 염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 영과 및 감압 하 증발시키고, 디클로로메탄 중 8% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(2-(1-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드(0.02 g, 10%)를 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 6.55(s, 1H), 6.41(bs, 2H), 6.38-6.37(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.86(s, 2H), 3.98(bs, 2H), 3.68-3.61(m, 6H), 2.89-2.86(m, 2H), 2.82-2.78(m, 2H), 1.65-1.62(m, 3H), 1.40-1.39(m, 2H), 1.07-1.04(m, 2H). m/z = 387.2 [M+H]+, HPLC = 280nm에서 99.34.
실시예 47: N -(2-(1-(3,4-디메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드
Figure pct00360
절차: 화합물 N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)술파미드 히드로클로라이드(0.15 g, 0.615 mmol)의 디메틸 포름아미드(5 mL) 중 교반 용액에, 1M K2CO3(1.2 mL, 1.23 mmol)을 첨가하고 90℃로 가열했다. 이어서 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드(0.185 g, 0.923 mmol)를 90℃에서 첨가하고 1.0시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(30 mL)에 이어 염수(30 mL)로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켰다.
참고:- n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용한 컴바이플래시 크로마토그래피로써 미정제 잔류물을 정제하고 화합물을 n-헥산 중 6% 에틸 아세테이트에서 용리하여 N-(2-(1-(3,4-디메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.03 g, 8.7%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 - 6.97(m, 3H), 6.39(t, J = 5.6 Hz, 3 H), 3.76(d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.86 - 2.91(m, 5H), 1.63(s, 3H), 1.41(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.22(s, 1H), 1.05(d, J = 10.4 Hz, 2 H).
LC-MS(ES) m/z = 372.3 [M+H]+.
실시예 48: N-(2-(1-(3-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00361
절차: 4-(2-(술파모일아미노)에틸)피페리딘-1-이움(0.1 g, 0.410 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 교반 용액에, 1M 칼륨 카르보네이트(0.82 mL, 0.82 mmol) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드(0.104 g, 0.615 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 16.0시간 동안 80℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 5% 메탄올)로써 모니터링했다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하 증류했다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N-(2-(1-(3-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.037 g, 26%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32(t, J = 8 Hz, 1H), 6.99 - 6.96(m, 1H), 6.89 - 6.86(m, 2H), 6.42 - 6.37(m, 3H), 4.43(bs, 1H), 3.75(s, 3H), 3.49(bs, 1H), 2.94(bs, 1H), 2.91 - 2.86(m, 2H), 2.71(bs, 1H), 1.69 - 1.6(m, 3H), 1.43 - 1.38(m, 2H), 1.05(bs, 2H).LC-MS (ES) m/z = 342.1 [M+H]+.
실시예 49: N-(2-(1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00362
절차: 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-아민(0.1 g, 0.410 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, 1M K2CO3 용액(1.0 mL), 및 4-메톡시벤조일 클로라이드(0.08 mL, 0.615 mmol), 0.615 mmol를 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(7 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 N-(2-(1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.021 g, 수율:15%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 :δ 7.31(d, J = 7.2Hz, 2H), 6.95(d, 2H), 6.42-6.37(m, 3H), 4.43(s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.91-2.86(m, 3H), 1.62(s, 3H), 1.43-1.38(m, 2H), 1.22(s, 1H), 1.12-1.0(s, 2H).LC-MS (ES) m/z = 342.1[M+H]+, HPLC 순도 98.07%.
실시예 50: N-(2-(1-(벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드의 합성
Figure pct00363
절차: 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-아민(0.1 g, 0.410 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, 1M K2CO3 용액(1.0 mL), 및 벤조일 클로라이드(0.086 g, 0.615 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(7 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 N-(2-(1-(벤조일)피페리딘-4-일)에틸)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.014 g, 수율: 11%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 :δ 7.41(d, J = 3.6Hz, 3H), 7.33(d, J =3.6Hz, 2H), 6.39(t, J =12, 3H), 4.43(s, 1H), 3.49(s, 1H), 2.91-2.86(m, 3H), 2.71(s, 1H), 1.62(s, 3H), 1.41(t, J =7.2, 3H), 1.06(s, 2H).LC-MS (ES) m/z= 312.1[M+H]+ , HPLC 순도 99.5%.
실시예 51: N-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)술파미드
Figure pct00364
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.1 g, 0.44 mmol) 및 N-(피페리딘-4-일)술파미드 히드로클로라이드(0.124 g, 0.578 mmol)의 이소프로필 알코올(4 mL) 중 교반 용액에, 디이소프로필 에틸아민(0.38 mL, 2.20 mmol)을 첨가하고, 용액을 4시간 동안 가열 환류했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 농축하고, 잔류물을 희석했다. 유기 화합물을 5% 메탄올/디클로로메탄 용매(3 x 20 mL)를 이용하여 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.035 g, 21%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.64(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51(bs, 2H), 4.08 -4.05(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.38 - 3.32(m, 1H), 3.18 - 3.12(m, 2H), 2.04 - 2.01(m, 2H), 1.64 -1.61(m, 2H). LC-MS(ES) m/z = 368.1 [M+H]+ HPLC 순도 99.5%.
실시예 52: N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)술파미드
Figure pct00365
단계 1: 6,7-디메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린의 합성
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(5 g, 22.261mmol)의 이소프로필 알코올(100 mL) 중 교반 용액에, 피페라진(5.883 g, 66.789mmol)을 첨가하고, 용액을 6시간 동안 100℃로 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공 하 건조하여, 6,7-디메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린을 회백색 고체로서 수득했다(5.5 g, 90.1%). LC-MS(ES) m/z =275.2 [M+H]+.
단계 2: tert - 부틸 (2-(4-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-일)-2- 옥소에틸 )카르바메이트의 합성
절차: 6,7-디메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린(1 g, 3.64 mmol)의 DMA(10 mL) 중 교반 용액에, (tert-부톡시카르보닐)글리신(0.766 g, 4.37 mmol) , DIPEA(1.9 mL,10.92 mmol) 및 HATU(1.66 g, 4.37mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시키고, 디클로로메탄 중 1-10% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 tert-부틸(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트를 회백색 고체로서 수득했다(0.8 g, 51%). LC-MS(ES) m/z = 432.2 [M+H]+.
단계 3: 2-아미노-1-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 히드로클로라이드의 합성
절차: tert-부틸(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(0.25 g, 0.579 mmol)의 디옥산(5 mL) 중 교반 용액에, 디옥산.HCl(20 mL, 4N 용액)을 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 진공 하 건조했다. 미정제물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세정한 다음 진공 하 건조시켜 2-아미노-1-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 히드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득했다(0.2 g, 94%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6_D2O): δ 8.63(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.19(s, 1H), 4.01(m, 4H), 3.93(s, 3H), 3.9(s, 3H), 3.84(bs, 2H), 3.82(bs, 1H), 3.63(m, 3H); LC-MS(ES) m/z = 332.2 [M+H]+; HPLC 순도 99.59%.
단계 4: tert-부틸(N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)술파모일)카르바메이트의 합성
절차: 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에탄-1-아미늄 클로라이드(0.1 g, 0.27 mmol)의 디클로로에탄(20 mL) 중 교반 용액에, (tert-부톡시카르보닐)((4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일)술포닐)아미드(0.089 g, 0.297 mmol) 및 디이소프로필에틸렌디아민(0.142 mL, 0.81mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고, 물(2 x 30mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물 0.2 g을 DCM 중 1-10% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 tert-부틸(N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)술파모일) 카르바메이트를 회백색의 고체로서 수득했다(0.11 g, 39%). LC-MS(ES) m/z = 510.57 [M]+ .
단계 5: N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)술파미드의 합성
절차: tert-부틸(N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)술파모일)카르바메이트(0.08 g, 0.156 mmol)의 건조 DCM(10 mL) 중 교반 용액에, TFA(0.12 mL, 1.56 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시키고, 미정제물을 DCM 중 용해했다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 염수 용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 DCM 중 1-15% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.03 g, 37%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.58(bs, 2H), 6.21(t, 1H), 3.92(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.85(d, J =5.2 Hz, 2H), 3.66-3.64(m, 8H); LC-MS(ES) m/z = 410.45 [M]+ ; HPLC 순도: 99.38%.
실시예 53: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판술폰아미드의 합성:
Figure pct00366
단계 1: 6,7-디메톡시-4-(4-니트로페녹시)퀴놀린.
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(2.5 g, 11.177 mmol)의 디페닐 에테르(30 mL) 중 교반 용액에, 4-니트로페놀(1.7 g, 12.29 mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 12시간 동안 140℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고; 형성된 고체를 n-헥산 및 디에틸 에테르로 세정했다. 침전물을 여과하고, 진공 하 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(4-니트로페녹시)퀴놀린을 회백색 고체로서 수득했다(3.22 g, 미정제물). 미정제 화합물을 다음 단계에 정제 없이 취했다. LC-MS(ES) m/z = 327.0 [M+H]+.
단계 2: 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린.
절차: 6,7-디메톡시-4-(4-니트로페녹시)퀴놀린(3.22 g, 9.86 mmol)의 메탄올(20 mL) 중 교반 용액에, 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 증발시켜 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린을 회백색 고체로서 수득했다(1.95 g, 미정제물). 미정제 화합물을 다음 단계에 정제 없이 이용했다.LC-MS(ES) m/z = 297.3 [M+H]+ .
단계3: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판술폰아미드
절차: 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린(1.4 g, 4.72 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 중 교반 용액에, 피리딘(3.04 mL, 37.79 mmol)을 실온에서 첨가하고, 10분간 교반했다. 시클로프로판술포닐 클로라이드(2.4 mL, 23.62 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 붉은 색의 생성물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 물(2 × 50 mL)로 세정하고, 조합된 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 중 메탄올을 갖는 실리카 겔 컬럼을 이용하여 컴바이플래시 크로마토그래피로써 정제했다. 원하는 생성물을 DCM 중 8 내지 10% 메탄올 중 용리하여 N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시) 페닐) 시클로프로판술폰아미드를 붉은색의 고체로서 수득했다(1 g, 48%). 고체를 디에틸 에테르(2 × 5 mL)로 세정한 다음 30분간 50℃에서 건조시켰다.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80(s, 1H), 8.53(bs, 1H), 7.53(s, 1H), 7.40 - 7.35(m, 3H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53(d, 1H), 3.95(s, 3H), 3.93(s, 3H), 2.05(bs, 1H), 0.95 - 0.93(m, 4H).LC-MS(ES) m/z = 401.3 [M+H]+ , HPLC 순도: 254nm에서 99.7%.
실시예 54: N-(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)술파미드:
Figure pct00367
단계 1: 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린:
절차: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(0.5 g, 2.58 mmol), 4-아미노페놀(0.30 g, 2.84 mmol)의 건조 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, 세슘 카르보네이트(2.52 g, 7.74 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 100℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 서서히 냉수(~10℃, 4 L) 로 교반 하에서 적가했다. 회색의 고체가 침전되었고, 교반을 1시간 동안 실온에서 지속했다. 고체를 여과하고 DM 물(2 x 50 mL)로 세정했다. 고체를 진공 하2시간 동안 건조했다. 수득된 고체를 이어서 10% MeOH/DCM(20 mL) 중 용해했다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 갈색 고체로서 수득했다. 미정제 생성물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄을 갖는 100-200 실리카 겔을 이용하여 정제했다. 원하는 생성물을 2 내지 2.5% 메탄올/디클로로메탄 중에 용리했다. 조합된 분획을 증발시켜 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린을 회백색 고체로서 수득했다(0.5 g, 72.46%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 6.90(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.11(br s, 2H), 3.90(s, 3H).LC-MS(ES) m/z = 267.1[M+H]+ .
단계 2: N-(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)술파미드:
절차: 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일) 옥시) 아닐린(0.5 g, 1.87 mmol) 및 4-니트로페닐 술파메이트(0.61 g, 2.81 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, DIPEA(1.63 mL, 0.0093 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 형성된 황색의 침전물을 여과하고, 아세토니트릴(10 mL) 다음 디에틸 에테르(2 x 20 mL)로 세정했다. 수득된 담황색 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄했다. 고체를 진공 하 2시간 동안 건조시켜 N-(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)술파미드를 백색 고체로서 수득했다(0.58 g, 89.4%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56(s, 1H), 8.57(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18(s, 2H), 6.40(d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.91(s, 3H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56(s, 1H), 8.57(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.28-7.25(m, 3H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18(s, 2H), 6.40(d, = 5.2 Hz, 1H), 3.91(s, 3H).LC-MS(ES) m/z = 345.9 [M+H]+, HPLC 순도 254 nm에서 99.00%.
실시예 55: N-(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤질)술파미드:
Figure pct00368
Figure pct00369
단계 1: tert-부틸(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤질)카르바메이트:
절차: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(0.1 g, 0.518 mmol), (4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(0.130 g, 0.518 mmol)의 디옥산 및 물(5 mL) 중 교반 용액에, 칼륨 카르보네이트(0.179 g, 1.295 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 아르곤 기체로 15분간 퍼징한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.030 g, 0.025 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하여 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 화합물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 tert-부틸(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤질)카르바메이트를 회백색의 고체로서 수득했다(0.120 g, 64%). LC-MS(ES) m/z = 365.1 [M+H] +.
단계 2:(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)페닐)메탄아민:
절차: tert-부틸(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤질)카르바메이트(0.150 g, 0.411 mmol )의 DCM(10 mL) 중 교반 용액에, 디옥산(2mL) 중 4M HCl을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 미정제 화합물을 수득하고, 미정제 생성물을 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 세정하여(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일) 페닐)메탄아민.HCl을 회백색 고체로서 수득했다(0.110 g, 60%). LC-MS(ES) m/z = 265.1 [M+H] +..
단계 3: N-(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일) 벤질)술파미드:
절차:(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드(0.1 g, 0.333 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, 디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.66 mmol) 을 첨가하고 5분 동안 교반했다. 이어서, 4-니트로페닐 술파메이트(0.080 g, 0.366 mmol)를 실온에서 첨가하고 3시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응을 물로 켄칭하고, 화합물을 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 수득된 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 이용한 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 N-(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤질)술포닉 아미드를 회백색 고체로서 수득했다(0.050 g, 44%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.46(m, 5H), 7.27 - 7.22(m, 2H), 7.15(s, 1H), 6.66(s, 2H), 4.17(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 344.2[M-H]+, HPLC 순도 220 nm에서 99.71%.
실시예 56: 4-(((6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)메틸)벤젠술폰아미드:
Figure pct00370
단계 1: 5-(((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00371
절차: 4-플루오로-3-메톡시아닐린(3 g, 21.25 mmol)의 ACN(30 mL) 중 교반 용액에, Meldrum 산(3.9 g, 27.63 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트(3.25 mL, 29.75 mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-펜탄(3 x 50 mL)으로 분쇄하고, 디캔트하고, 건조하여 5-(((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 갈색 고체로서 수득했다(6 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 293.9 [M-H]+.
단계 2: 6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4(1H)-온
절차: 5-(((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(6.5 g, 22.01 mmol)의 다우섬(Dowtherm),(150 mL) 중 교반 용액에 200℃로 1시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, n-펜탄(3 x 70 mL)으로 분쇄하고, 디캔트하고, 건조하여 6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3 g, 미정제물)을 갈색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 194.1 [M+H]+.
단계 3: 4-클로로-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린
절차: 6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3 g, 15.54 mmol)의 ACN(100 mL) 중 교반 용액에, DIPEA(6 mL)를 0℃에서 POCl3(15 mL)를 첨가했다. 생성 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 감압 하 증발시키고, 빙냉수(50 mL)로 희석하고, NaHCO3로 중화하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시키고, 헥산 중 15-20% EtOAc를 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제하여 4-클로로-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린을 회백색 고체로서 수득했다(1.1 g, 34.37%).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.85(d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.04(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 212.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(((6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)메틸)벤젠술폰아미드
절차: 4-클로로-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린(0.6 g, 2.843 mmol), 4-(아미노메틸)벤젠술폰아미드(0.68 g, 3.696 mmol)의 1-메톡시 2-프로판올(25 mL) 중 교반 용액에 PTSA(0.24 g, 1.421 mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성 혼합물을 120℃로 72시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 화합물을 디클로로메탄 중 3-5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시 정제기로써 정제했다. 화합물을 함유하는 분획을 농축하고, 생성된 고체를 디클로로메탄(300 mL) 중 10% 메탄올 중 용해하고, 물(50 mL)로 세정했다. 유기층을 감압 하 증발시키고, ACN(2 x 20 mL)으로 분쇄하여 4-(((6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)메틸)벤젠술폰아미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.16 g, 16%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10(d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.76-7.74(m, 3H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25(s, 2H), 6.19(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93(s, 3H). LC-MS(ES) m/z =362.0 [M+H]+ . HPLC 순도 254 nm에서 99.11%.
실시예 57: 8-(3-시아노-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-술폰아미드:
Figure pct00372
단계 1: 에틸 2-시아노-3-((4-플루오로-3-메톡시페닐) 아미노) 아크릴레이트
절차: 4-플루오로-3-메톡시아닐린(1.0 g, 7.09 mmol)의 톨루엔(10 mL) 중 교반 용액에, 에틸 2-시아노-3-((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)아크릴레이트(1.2 g, 7.09 mmol)를 밀봉된 튜브에서 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 진공 하 여과했다. 잔류물을 철저하게 톨루엔으로 세정하고, 진공 하 건조시켜 에틸 2-시아노-3-((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)아크릴레이트를 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 갈색 고체로서 수득했다(1.8 g, 95%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.69 - 10.67(m, 2H), 8.46(d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 7.37(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.18(m, 3H), 7.0 - 6.93(m, 2H), 4.21 - 4.14(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.83(s, 3H), 1.26 - 1.19(m, 6H). LC-MS(ES) m/z = 265.1 [M+H]+ .
단계 2: 6-플루오로-4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴
절차 에틸 2-시아노-3-((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)아크릴레이트(1.8 g, 6.81 mmol)의 다우섬(20.0 ml)을 6시간 동안 250℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, n-헥산을 첨가하고 30분간 교반했다. 침전된 고체를 진공 하 여과했다. 잔류물을 철저히 n-헥산으로 세정하고, 진공 하 건조시켜 6-플루오로-4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴을 갈색 고체로서 수득했다(1.0 g 미정제물).LC-MS(ES) m/z = 219.1 [M+H]+ .
단계 3: 4-클로로-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴
절차: 6-플루오로-4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(1.0 g, 4.58 mmol)의 POCl3(10.0 ml) 중 교반 용액을 6시간 동안 100℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 완전히 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 포화 나트륨 바이카르보네이트로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 제거하여 4-클로로-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(0.5 g, 46%) 를 황색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11(s, 1H), 8.07(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14(s, 3H).
단계 4: tert-부틸 8-(3-시아노-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트
절차: 4-클로로-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(0.3 g, 1.27 mmol)의 IPA(10.0 ml) 중 교반 용액에, tert-부틸 2, 8-디아자스피로 [4.5] 데칸-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(0.39 g, 1.40 mmol) 다음 DIPEA(0.65 mL, 3.81 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 90℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 화합물을 50% EtOAc:헥산 중 용리했다. 순수 분획을 증발시켜 tert-부틸 8-(3-시아노-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(0.3 g, 54%)를 회백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67(s, 1H), 7.73(d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.0(s, 3H), 3.6 - 3.5(m, 4H), 3.4 - 3.3(m, 2H), 3.20 - 3.15(m, 2H), 1.81 - 1.74(m, 6H), 1.39(s, 9HLC-MS(ES) m/z = 441.2 [M+H]+
단계 5: 6-플루오로-7-메톡시-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)퀴놀린-3-카르보니트릴의 합성
절차: tert-부틸 8-(3-시아노-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(0.3 g, 0.681 mmol)의 DCM(10.0 ml) 중 교반 용액에, 1,4-디옥산(10 mL) 중 4M HCl를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 용매를 완전히 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 n-펜탄 중 분쇄하고, 진공 하 여과했다. 잔류물을 철저히 세정하고 진공 하 건조시켜 6-플루오로-7-메톡시-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)퀴놀린-3-카르보니트릴(0.2 g, 87%)를 황색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.80(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.68 - 3.65(m, 4H), 3.29 - 3.26(m, 2H), 3.12 - 3.09(m, 2H), 1.96 - 1.81(m, 6H). LC-MS(ES) m/z = 341.4 [M+H]+ .
단계 6: 8-(3-시아노-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-술폰아미드
절차: 6-플루오로-7-메톡시-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)퀴놀린-3-카르보니트릴(0.2 g, 0.58 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에 DIPEA(0.3 mL, 1.76 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 실온에서 교반했다. 4-니트로페닐 술파메이트(0.13 g, 0.58 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 완전히 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 화합물을 3% MeOH : DCM 중 용리했다. 순수 분획을 증발시켜 8-(3-시아노-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸-2-술폰아미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.07 g, 24%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68(s, 1H), 7.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73(s, 2H), 4.0(s, 3H), 3.56 - 3.55(m, 4H), 3.22(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10(s, 2H), 1.85 - 1.78(m, 6H). LC-MS (ES) m/z = 420.3 [M+H]+. HPLC 순도: 254 nm에서 98.62%.
실시예 58: 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠술폰아미드:
Figure pct00373
단계1: 4-히드록시벤젠술폰아미드:
절차: 4-아미노벤젠술폰아미드(2.0 g, 0.0116 mmol)의 물(16 mL) 및 Conc. H2SO4(8 mL)중 0℃에서의 교반 용액에, 나트륨 니트라이트(0.8 g, 0.0116 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 0℃(냉장고에서)에서 밤새 유지했다. 형성된 결정을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정했다. 수득된 여과물을 디에틸 에테르(3 × 25 mL) 로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켜 4-히드록시벤젠술폰아미드(1.0 g)를 담황색 고체로서 수득했다. 수득된 고체를 포화 시트르산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하 증발시켜 4-히드록시벤젠술폰아미드(1.6 g, 80%)를 담황색 고체로서 수득했다.1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21(bs, 1H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.07(bs, 2H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 2 H).
단계2: 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠술폰아미드:
절차: 4-히드록시벤젠술폰아미드(1 g, 0.0057mmol)의 에탄올(15 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민(3.2 mL, 0.0231 mmol)을 첨가하고, 5분간 교반한 후, 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(1.1 g, 0.00578 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄(1-3.5%) 중 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로 정제해 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠술폰아미드(48.5 mg, 2.5%)를 회백색 고체로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.1(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.43-7.39(m, 5H), 7.29-7.26(m, 1H), 6.65(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.92(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 331.0 [M+H]+ .HPLC 순도 - 254 nm에서 99.95%.
실시예 59: N-(1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)인돌린-5-일)술파미드:
Figure pct00374
단계 1: 7-메톡시-4-(5-니트로인돌린-1-일) 퀴놀린:
절차: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(0.05 g, 0.25 mmol)의 1,4-디옥산(5 mL) 중 교반 용액에, 5-니트로인돌린(0.046 g, 0.28 mmol), 세슘 카르보네이트(0.25 g, 0.77mmol) 및 잔트포스(0.029 g, 0.051 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, Pd2(dba)3(0.023 g, 0.025 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 10분 동안 퍼징했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 헥산 중 55-60% 에틸 아세테이트를 이용한 컴바이플래시로써 정제하여 7-메톡시-4-(5-니트로인돌린-1-일)퀴놀린을 황색 고체로서 수득했다(0.12 g, 75%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.46(s, 1H), 7.36(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26(t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.32(t, J = 8.4 Hz, 2H); LCMS(ES) m/z = 322.1 [M+H]+.
단계2: 1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)인돌린-5-아민
절차: 7-메톡시-4-(5-니트로인돌린-1-일)퀴놀린(0.12 g, 0.37 mmol) 의 메탄올 : THF(5:5 mL) 중 교반 용액에, 탄소 상 10% 팔라듐(0.05 g)을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 감압 하 농축하여 1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)인돌린-5-아민을 황색 고체로서 수득했다(0.07 g, 64%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54(s, 1H), 7.85(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30(s, 1 H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 3.97(t, J = 7.2 Hz, 2H) 3.89(s, 3H), 3.00(t, J = 6.8 Hz, 2H); LCMS(ES) m/z = 292.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)인돌린-5-일)술파미드
절차: 1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)인돌린-5-아민(0.07 g, 0.24 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, 4-니트로페닐 술파메이트(0.062 g, 0.28 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.72 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 이동상으로서 물/ACN 중 0.1% 암모니아를 갖는 ZORBAX XDB C18(150mmX4.6mmX5um) 컬럼을 이용하는 prep.HPLC로써 정제하여 N-(1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)인돌린-5-일)술파미드를 담황색 고체로서 수득했다(0.048 g, 54%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96(s, 1H), 8.64(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.14 - 7.12(m, 3 H), 6.84(s, 1H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36(d, J = 8.4, Hz, 1H), 4.03(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.13(t, J = 8.0 Hz, 2H); LCMS(ES) m/z = 368.9 [M-H]+; HPLC 순도: 99.52%.
실시예 60: 7-(6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-술폰아미드:
Figure pct00375
단계 1: tert-부틸 7-(6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린(0.19 g, 0.799 mmol)의 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중 교반 용액에 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.31 g, 0.879 mmol), K2CO3(0.33 g, 2.397 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 밀봉된 튜브에서 아르곤으로 탈기하였다. 이 반응 혼합물에, Pd(PPh3)4 (0.09 mL, 0.079 mmol)를 첨가하고, 100℃로 15시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 수득된 여과물을 감압 하에서 증발시켜 미정제 잔류물을 수득했다. 미정제 생성물을 DCM 중 1-3% 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 tert-부틸 7-(6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 무색 점성 액체로서 수득했다(0.145g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 435.2[M+H]+.
단계 2: 6,7-디메톡시-3-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)퀴놀린 히드로클로라이드의 합성
절차: tert-부틸 7-(6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.145 g, 0.334 mmol)의 1,4-디옥산(1 mL) 중 교반 용액에, 디옥산(3 mL) 중 4 M HCl을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 다음 펜탄으로 세정하고, 감압 하 건조시켜 6,7-디메톡시-3-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)퀴놀린 히드로클로라이드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.1 g, 84%). LC-MS(ES) m/z = 335.1[M+H]+.
단계 3: 7-(6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-술폰아미드
절차: 6,7-디메톡시-3-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)퀴놀린 히드로클로라이드(0.1 g, 0.2701 mmol) 및 4-니트로페닐 술파메이트(0.076 g, 0.351 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, N,N-디이소프로필 에틸아민(0.14 mL, 0.810 mmol) 를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 농축하고, 수득된 잔류물을 물로 희석하고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 12% 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제했다. 화합물을 함유하는 분획을 풀링하고(pool) 농축하고 추가로 Prep-HPLC로써 정제해(Inertsil ODS 3V(150mm×4.6mm×5mic), 이동상(A): 수 중 0.1% 암모니아, 이동상(B):ACN, 유속:1.0 mL/min) 7-(6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-술폰아미드(0.014 g, 12%)를 회백색 고체로서 수득했다.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.35(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 6.90(s, 2H), 6.66(s, 1H), 4.26(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.34-3.31(m, 2H), 3.08-2.59(m, 2H), 2.15(s, 3H); LC-MS(ES) m/z =414.1[M+H]+;. HPLC 순도 254 nm에서 99.78%.
실시예 61: N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)벤질)-N-메틸술파미드:
Figure pct00376
단계 1: tert-부틸(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)벤질)카르바메이트
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(0.5 g, 2.242 mmol), (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(0.56 g, 2.242 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.92 g, 6.726 mmol)의 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중 교반 용액에 질소 기체로 10분 동안 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.13 g, 0.1121 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 100℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 건조시키고 농축해 미정제 생성물을 수득했다. 미정제물을 실리카 겔 팩 및 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 갖는 플래시 컬럼으로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 농축해 tert-부틸(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)벤질)카르바메이트를 회백색 고체로서 수득했다(0.62 g, 70%).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.55(m, 1H), 7.55 - 7.50(m, 2H), 7.50 - 7.40(m, 3H), 7.23(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 4.23(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.73(s, 3H), 1.40(s, 9H). LC-MS(ES) m/z = 395.1 [M+H]+ .
단계 2: 1-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)페닐)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
절차: tert-부틸(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)벤질)카르바메이트(0.42 g, 1.065 mmol)의 DMF(10 mL) 중 교반 용액에, 60% 나트륨 히드라이드(0.051 g, 1.279 mmol)를 0℃에서 첨가하고 15분간 교반했다. 메틸 요오다이드(0.1 mL, 1.598 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음 빙수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축해 tert-부틸(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)벤질)(메틸) 카르바메이트를 갈색 점성 액체로서 수득했다(0.4 g, 91.97%). LC-MS(ES) m/z = 409.1 [M+H]+ .
카르바메이트(0.4 g, 0.980 mmol)의 DCM(10 mL) 중 교반 용액에, 1,4-디옥산(20 mL) 중 4M HCl를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 농축해 1-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)페닐)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드(0.4 g 미정제물)를 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 309.1 [M+H]+ .
단계 3: N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)벤질)-N-메틸술파미드
절차: 화합물1-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)페닐)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드(0.4 g, 1.1627 mmol )의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, DIPEA(0.62 mL, 3.488 mmol)를 첨가하고 5분간 교반했다. 4-니트로페닐 술파메이트(0.33 g, 1.511 mmol)를 실온에서 첨가하고, 하룻밤 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고， 여과 및 농축해 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 팩 및 용리액으로서 DCM 중 3% 메탄올로 플래시 컬럼으로써 정제했다. 순수 분획을 수집하고 농축해 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)벤질)-N-메틸술파미드를 회백색 고체로서 수득했다(95 mg, 21%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.25(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.18(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.74(s, 3H), 2.60(s, 3H), LC-MS(ES) m/z = 388.1 [M+H]+ , HPLC 순도 254 nm에서 99.87%.
실시예 62: N-(2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤질)술파미드:
Figure pct00377
단계 1: 2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤조니트릴:
절차: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(0.6 g, 3.108 mmol)의 디옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중 교반 용액에, (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산(0.51 g, 3.108 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(1.25 g, 9.324 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 질소 기체로 10분간 탈기했다. 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0.18 g, 0.155 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 밀봉된 튜브에서 하룻밤 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 이용하여 플래시 크로마토그래피로써 정제해 2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득했다(0.6 g, 70%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.89(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.64(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.41 - 7.36(m, 2H), 7.22 - 7.16(m, 2H), 3.98(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 279.0[M+H]+.
단계 2:(2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)페닐)메탄아민
절차: 2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤조니트릴(0.3 g, 1.079 mmol)의 테트라히드로푸란(30 mL) 중 교반 용액에, 보란 디메틸 술파이드(0.404 g, 0.5 mL, 5.395 mmol )를 서서히 10분의 기간에 걸쳐 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 메탄올로 서서히 켄칭한 다음 70℃에서 0.5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켜(2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)페닐)메탄아민(0.3 g, 미정제물)을 검정색 고체로서 수득했다. LC-MS(ES) m/z = 283.1 [M+H]+.
단계 3: N-(2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤질)술파미드
절차:(2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)페닐) 메탄아민(0.3 g, 1.063 mmol )의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, DIPEA(0.55 mL, 3.191 mmol)를 첨가하고 5분 동안 교반했다. 4-니트로페닐 술파메이트(0.2 g, 1.59 mmol)를 실온에서 첨가하고 24시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 5-10% MeOH/DCM을 이용하여 플래시 크로마토그래피로써 정제했다. 순수 분획을 수집하고 증발시켜 불순 생성물을 수득했다. 이것을 다시 Inertsil ODS 3V 컬럼 및 이동상으로서 아세토니트릴 중 수중 0.1% 암모니아를 이용하여 제조용 HPLC로써 정제해 N-(2-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)벤질)술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.015 g, 10%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.74(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.37 - 7.23(m, 4H), 7.16(bs, 1H), 6.69(bs, 2H), 4.21(s, 2H), 3.92(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 362.0 [M+H] +, HPLC 순도 254 nm에서 99.74%.
실시예 63: N-(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)벤질)술파미드:
Figure pct00378
단계 1: 5-(((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
절차: Meldrum 산(3.49g, 24 mmol)의 트리에틸 오르토포르메이트(40 mL) 중 용액을 105℃에서 2시간 동안 가열했다. 6-메톡시피리딘-2-아민(3.0 g, 24.1 mmol)을 첨가하고 생성 반응 혼합물을 10시간 동안 105℃에서 추가 가열했다. 반응의 진행을 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용한 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물 중 형성된 고체를 여과하고 진공 압력 하에서 건조시켜 5-(((6-메톡시피리딘-2-일) 아미노) 메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 갈색 고체로서 수득했다(3.5 g, 52%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30(d, J = 10.0 Hz, 1H), 9.16(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.76(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68(d, J = 8 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 1.66(s, 6H). LC-MS(ES) m/z = 279 [M+H]+.
단계 2: 7-메톡시-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
절차: 5-(((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(3.5 g, 12 mmol)의 다우섬(30 mL) 중 용액을 4시간 동안 220℃에서 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전되 고체를 여과했다. 잔류물을 철저히 n-헥산으로 세정하고 진공 하 건조시켜, 7-메톡시-1,8-나프티리딘-4(1H)-온(2.0 g, 92%)을 수득했다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.91(bs, 1H), 8.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.71(m, 1H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 177.1 [M+H]+.
단계 3: 5-클로로-2-메톡시-1,8-나프티리딘
절차: 7-메톡시-1,8-나프티리딘-4(1H)-온(0.4 g, 2.2 mmol)의 티오닐 클로라이드(15 mL) 중 현탁물에, DMF의 방울을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 염기성화 하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 5-클로로-2-메톡시-1,8-나프티리딘을 갈색 고체로서 수득했다(0.92g, 81.8%). LC-MS(ES) m/z = 195.0 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)벤질)카르바메이트
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.3 g, 1.5 mmol)의 톨루엔(15 mL) 및 물(5 mL) 중 교반 용액에, 칼륨 카르보네이트 (0.635g, 4.6 mmol)를 첨가하고, 10분간 아르곤으로 탈기했다. (4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(0.770 g, 3.01 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.09 g, 0.07 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 16시간 동안 100℃에서 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)를 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로써 정제했다. 화합물을 50% EtOAc/헥산 중 용리했다. 순수 분획을 증발시켜 tert-부틸(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)벤질)카르바메이트를 백색 고체로서 수득했다(0.350 g, 62.01%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91(d, J = 4.4 Hz 1H), 8.12(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 -7.52(m, 1H), 7.49-7.38(m, 5H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.0(s, 3H), 1.39(s, 9H). LC-MS(ES) m/z = 366.1 [M+H]+.
단계 4:(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드
절차: tert-부틸(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)벤질) 카르바메이트(0.350 g, 0.95 mmol)의 디클로로메탄(15 mL) 중 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 HCl(3.5 mL, 4M 용액)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다(0.25 g, 80%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05(d, J = 4.8 Hz 1H), 8.53(bs, 3H), 8.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8 Hz, 2H), 7.64(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14(d, J = 6 Hz, 2H), 4.09(s, 3H).LC-MS(ES) m/z = 266.1 [M+H]+.
단계 5: N-(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)벤질)술파미드
절차:(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)페닐)메탄아민(0.250 g, 0.94 mmol) 및 4-니트로페닐 술파메이트(0.407 g, 1.84 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(0.23 mL, 1.41 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로써 정제했다. 화합물을 4-5% MeOH/DCM 중 용리해냈다. 순수 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜 N-(4-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)벤질) 술파미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.049g, 14%) 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(d, J = 4Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8 Hz, 2H), 7.39(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.08(m, 2H), 6.64(s, 2H), 4.18(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03(s, 3H). LC-MS(ES) m/z =345.0 [M+H]+. HPLC 순도 254 nm에서 99.03%.
실시예 64-80: 실시예 64-80를 실시예 1-63에 대해 기술한 바와 같이 합성했다.
Figure pct00379
Figure pct00380
실시예 81: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)벤질)시클로프로판술폰아미드:
Figure pct00381
단계 1: 4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)벤조니트릴
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.5 g, 2.2257 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, 4-히드록시벤조니트릴(0.29 g, 2.44 mmol) 다음 K2CO3(0.92 g, 6.677 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 여과했다. 고체를 물 다음 헥산으로 세정하여 4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시) 벤조니트릴를 회백색의 고체로서 수득했다(0.68 g, 88%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57(s, 1H), 7.97(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.58-7.55(m, 3H), 7.40(s, 1H), 3.98(s, 3 H), 3.96(s, 3H); LC-MS(ES) m/z =308.0 [M+H]+.
단계 2:(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)메탄아민
절차: 4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)벤조니트릴(0.2 g, 0.650 mmol)의 THF(5 mL) 중 교반 용액에, THF(1.95 mL, 1.952 mmol) 중 1M 보란을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반되게 했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 이어서, 반응을 1.25 M HCl로 켄칭한 다음 2시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정하고 건조하여(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)메탄아민을 황색 고체로서 수득했다(0.08g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 312.1[M+H] +.
단계 3: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)벤질)시클로프로판술폰아미드
절차:(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)메탄아민(0.08 g, 0.256 mmol)의 아세토니트릴(5 mL) 중 교반 용액에, 시클로프로판 술포닐 클로라이드(0.04 mL, 0.333 mmol) 다음 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.770 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 15시간 동안 교반되게 했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 1-6% 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)벤질)시클로프로판술폰아미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.015 g, 14%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51(s, 1H), 7.70-7061(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.27(d, J =8.8Hz, 2H), 4.23(d, J =6.4 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.96(s, 3H), 2.48(m, 1H), 0.91-0.90(m, 4H); LC-MS(ES) m/z =416.3[M+H]+; HPLC 순도 98.81%.
실시예 82: N-(4-(1-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노) 에틸)페닐) 시클로프로판 술폰아미드:
Figure pct00382
단계 1: N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민
절차: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.5 g, 2.231 mmol)의 DMF(5 mL) 중 교반 용액에, 1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민(0.53 g, 2.67 mmol) 다음 트리에틸아민(0.93 g, 6.695 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고 여과했다. 고체를 물 다음 펜탄으로 세정하여 N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민을 회백색 고체로서 수득했다(0.65 g, 75%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24(s, 1H), 8.05(d, J =7.6 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.48(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 5.54-5.50(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.55(t, J =6.8 Hz, 3H); LC-MS(ES) m/z =389.0 [M+2H]+.
단계 2: N-(1-(4-아미노페닐)에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민
절차: 오토클레이브에서 N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민(0.5 g, 1.28 mmol)의 암모늄 히드록시드(50 mL) 중 교반 용액에, Cu 분말(0.04 g, 0.064 mmol)을 첨가하고 15시간 동안 100℃에서 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과했다. 여과물을 수집하고, 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조했다. 수득된 여과물을 감압 하 증발시켜 N-(1-(4-아미노페닐) 에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민을 회백색 고체로서 수득했다(0.4 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z =325.1 [M+H]+.
단계 3: N-(4-(1-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)시클로프로판술폰아미드
절차: N-(1-(4-아미노페닐)에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민(0.1 g, 0.308 mmol)의 DCM(10 mL) 중 교반 용액에, 피리딘(0.07 mL, 0.924 mmol) 및 DMAP(0.01 g, 0.154 mmol) 다음 시클로프로판술포닐 클로라이드(0.05 g, 0.369 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하고 물로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 4-10% 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 N-(4-(1-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)시클로프로판술폰아미드(0.015 g, 11%)를 회백색 고체로서 수득했다.1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.01(d, J =6.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.35(d, J =8.4Hz, 2H), 7.15(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 5.58-5.55(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.50-2.48(m, 1H), 1.55(d, J =6.8 Hz, 3H), 0.89-0.88(m, 4H); LC-MS(ES) m/z =429.3[M+H]+; HPLC 순도 99.77%.
실시예 83: N-(4-(3-시아노-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4- 일)벤질) 시클로프로판 술폰아미드:
Figure pct00383
단계 1: tert-부틸(6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
절차: 6-메톡시피리딘-3-아민(10 g, 80.554 mmol)의 1,4- 디옥산(110 mL) 중 교반 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트(19.33 g, 88.609 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분간 가열 환류했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)를 이용해 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고， 여과 및 농축해 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용해 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 tert-부틸(6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트를 회백색 고체로서 수득했다(14.0 g, 77.49 %). 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.00(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80(bs, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35(m, 1H), 3.90(s, 3H), 1.50(s, 9H). LC-MS(ES) m/z = 225.0 [M+H]+.
단계 2: 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메톡시이소니코틴산
절차: tert-부틸(6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(7 g, 31.231 mmol) 및 테트라메틸에틸렌디아민(14.05 mL , 93.640 mmol)의 에테르(140 mL) 중 교반 용액에, n-BuLi(46.82 mL, 3 eq, 시클로헥산 중 2M 용액)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 -10℃에서 교반했다. - 78℃로 다시 냉각시킨 후, 건조 이산화탄소 기체를 버블링하고 5분간 교반했다. 생성 현탁물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석했다. 유기층을 분리하고 희석 암모늄 히드록시드 용액으로 세정했다. 조합된 수성층을 희석 HCl로 pH6으로 산성화하였다. 생성 침전물을 여과하고, 진공 하 건조시켜 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메톡시이소니코틴산을 회백색 고체로서 수득했다(7.2 g, 85.99 %). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37(bs, 1H), 8.67(s, 1H), 7.11(s, 1H), 3.84(s, 3H), 1.44(s, 9H). LC-MS(ES) m/z = 269.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메톡시이소니코티네이트
절차: 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메톡시이소니코틴산(6.7 g, 24.974 mmol)의 메탄올 /디클로로메탄(6.7 mL /67 mL) 중 교반 용액에, TMS-디아조메탄(31.2 mL, 2.5 eq)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 4시간 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 3)를 이용해 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축해 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용해 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-메톡시이소니코티네이트를 회백색의 고체로서 수득했다(4.5 g, 63.82%). 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.24(bs, 1H), 9.18(s, 1H), 7.23(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 1.52(s, 9H). LC-MS(ES) m/z = 283.1.
단계 4: 메틸 5-아미노-2-메톡시이소니코티네이트 히드로클로라이드
절차: 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메톡시이소니코티네이트(3.7 g,13.106 mmol)의 디클로로메탄(40 mL) 중 교반 용액에 HCl. 디옥산(32.76 mL, 4M solution)을 0℃에서 첨가하고, 호합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 농축하고, 고체를 여과하고, n-헥산으로 세정하고 진공 하 건조하여 메틸 5-아미노-2-메톡시이소니코티네이트 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득했다(2.8 g, 97.73%). LC-MS(ES) m/z = 183.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸(E)-5-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-메톡시이소니코티네이트
절차: 메틸 5-아미노-2-메톡시이소니코티네이트 히드로클로라이드(2.8 g, 12.806 mmol) 및 디메틸 포름아미드(11.2 mL, 4 volume)의 클로로포름(56 mL, 20 volume) 중 교반 용액에, 티오닐 클로라이드(10.3 mL, 3.7 volume)를 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 수성층을 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 중화하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(30 mL X 3)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다(3 g, 미정제물). LC-MS(ES) m/z = 238.1.
단계 6: 4-히드록시-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴
절차: n-부틸 리튬(18.9 mL, 3 eq, 2M in 시클로헥산)의 테트라히드로푸란(20 mL) 중 교반 용액에, 테트라히드로푸란(10 mL) 중 아세토니트릴(2.66 mL, 50.572 mmol)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하 적가했다. 생성 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반했다. 생성 백색 현탁물에, 메틸(E)-5-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-메톡시이소니코티네이트(3 g, 12.644 mmol, 20 mL 테트라히드로푸란 중) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 - 78℃로 냉각하고, 빙초산(3.63 mL, 63.213 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 여과했다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 4-히드록시-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴을 검정색 고체로서 수득했다(0.5 g). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08(bs, 1H), 8.75(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.26(s, 1H), 3.84(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 202.1[M+H]+.
단계 7: 4-클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴
절차: 4-히드록시-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴(0.450 g, 2.236 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 중 현탁물에, 포스포러스 옥시클로라이드(0.62 mL, 6.704 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.34 mL, 13.415 mmol)을 첨가했다. 용액을 3시간 동안 가열 환류했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 농축해 미정제물을 수득했다. 미정제물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용해 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 4-클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득했다(0.250 g, 50.91%). 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.31(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.36(s, 1H), 4.12(s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 220.1 [M+H]+.
단계 8: tert-부틸(4-(3-시아노-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)벤질)카르바메이트
절차: 4-클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴(0.2 g, 0.910 mmol)의 톨루엔/물(16 mL /2 mL) 중 교반 용액에, 나트륨 바이카르보네이트(0.229 g, 2.731 mmol), (4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(0.342 g, 1.365 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈기했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.105 g, 0.09 mmol)을 상기 용액에 첨가하고 12시간 동안 110℃에서 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 냉각하고 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)를 이용해 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물을 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 이용해 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 tert-부틸(4-(3-시아노-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)벤질)카르바메이트를 황색 고체로서 수득했다(0.325 g, 91.54%). LC-MS(ES) m/z = 391.4 [M+H]+.
단계 9: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드
절차: tert-부틸(4-(3-시아노-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)벤질) 카르바메이트(0.250 g, 0.640 mmol)의 디클로로메탄(25 mL) 중 교반 용액에, HCl. 디옥산(1.6 mL, 4M solution)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 하 건조시켜 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득했다(0.150 g, 71.77%). LC-MS(ES) m/z = 291 [M+H]+.
단계 10: N-(4-(3-시아노-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)벤질)시클로프로판술폰아미드
절차: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드(0.075 g, 0.229 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2 mL, 1.145 mmol)의 아세토니트릴(6 mL) 중 교반 용액에, 시클로프로판술포닐 클로라이드(0.035 mL, 0.341 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에사 8시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 용매를 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 미정제물을 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하여 구배 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 N-(4-(3-시아노-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)벤질)시클로프로판술폰아미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.028 g, 31.11%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33(s, 1H), 9.13(s, 1H), 7.77(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8 Hz, 2H), 6.75(s, 1H), 4.34(d, J = 6 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 2.48(m, 1 H), 0.89 - 0.87(m, 4 H), LC-MS(ES) m/z = 393.0 [M+H]+ HPLC 순도 99.88%.
실시예 84: N-(4-((6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노) 페닐) 시클로프로판 술폰아미드
Figure pct00384
단계 1: N1-(6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)벤젠-1,4-디아민:
절차: 4-클로로-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린(0.08 g, 0.37 mmol)의 1-메톡시-2-프로판올(5 mL) 중 교반 용액에, 벤젠-1,4-디아민(0.045 g, 0.41 mmol), 및 p-톨루엔 술폰산(0.036 g, 0.18 mmol)을 수득했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성 잔류물을 디클로로메탄(13 mL) 중 15% 메탄올에서 용해하고, 물(15 mL)에 이어 염수(5mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 화합물 N1-(6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)벤젠-1,4-디아민을 황색 고체로서 수득했다(0.12 g, 75%). 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 이용했다. LCMS(ES) m/z = 284.0 [M+H]+.
단계 2: N-(4-((6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노) 페닐) 시클로프로판 술폰아미드
절차: N1-(6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)벤젠-1,4-디아민(0.08 g, 0.28 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 중 교반 용액에, 시클로프로판술포닐 클로라이드(0.043 mL, 0.42 mmol), 및 피리딘(0.068 mL, 0.85 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중 3-5% 메탄올을 이용하여 컴바이플래시로써 정제해 N-(4-((6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.02 g, 2단계에 걸쳐 13%). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.34(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17(d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.22(m, 4H), 6.73(d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 2.61 - 2.55(m, 1H), 0.93 - 0.84(m, 4H); LCMS(ES) m/z = 388.3 [M+H]+; HPLC 순도: 98.94%.
실시예 85: N-(4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 페닐) 시클로프로판 술폰아미드:
Figure pct00385
단계 1: tert-부틸(4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)카르바메이트:
절차: 2-클로로-6,7-디메톡시quinoxaline(0.2 g, 0.89 mmol)의 아세토니트릴(9mL) 및 물(3mL) 중 교반 용액에, (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)보론산(0.23 g, 0.98 mmol), 및 나트륨 카르보네이트(0.28 g, 2.67mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 탈기하고, Pd(PPh3)4(0.051 g, 0.044 mmol) 를 첨가하고, 추가 10분 동안 탈기했다. 생성 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)에 이어 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 이용한 컴바이플래시로써 정제해 tert-부틸(4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)카르바메이트를 회백색의 고체로서 수득했다(0.4 g, 73%).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.58(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40(d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 4.00(s, 3H), 1.49(s, 9H); LCMS(ES) m/z = 382.1 [M+H]+ .
단계 2: 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)아닐린 히드로클로라이드의 합성:
절차: tert-부틸(4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)페닐) 카르바메이트(0.3 g, 0.78 mmol)의 1,4-디옥산(5 mL) 중 교반 용액에, 1,4-디옥산(10 mL) 중 4M HCl을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시키고, 톨루엔과 공동-증류시키고(2회), 건조시켜 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)아닐린 히드로클로라이드를 갈색 고체로서 수득했다(0.24 g, 정량적). LC-MS(ES) m/z = 282.1 [M+H] +.
단계 3: N-(4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)시클로프로판술폰아미드의 합성
절차: 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)아닐린 히드로클로라이드(0.12 g, 0.37 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 중 교반 용액에, 시클로프로판 술포닐 클로라이드(0.057 mL, 0.56 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.091 mL, 1.13 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 헥산 중 60-65% 에틸 아세테이트를 이용해 컴바이플래시로써 정제해 N-(4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)페닐)시클로프로판술폰아미드를 회백색의 고체로서 수득했다(0.028 g, 20%).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.22(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.37(m, 4H), 3.98(s, 3H), 3.97(s, 3H), 2.70 - 2.65(m, 1H), 0.97 - 0.95(m, 4H); LCMS(ES) m/z = 383.9 [M-H]+; HPLC 순도: 99.01%.
실시예 86-324, 329, 330, 및 345-421: 실시예 86-324, 329, 330, 및 345-421를, 실시예 1-63 및 81-85에 기재된 바와 같이 합성했다.
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
생물학적 어세이:
실시예 B1: cGAMP 기질로의 ENPP1 효소 어세이:
엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 1(ENPP-1)은 뉴클레오시드-5'-모노포스페이트의 형성으로 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유도체를 가수분해하는 트랜스멤브레인 당단백질이다. ENPP-1는 2'3'-cGAMP(cGAMP)를 가수분해하여, 이것을 5'-AMP 및 5'-GMP로 나눈다. 반응으로부터 형성된 5'-AMP는 AMP-Glo® Kit(Promega)를 이용하여 검출된다. 어세이 키트는 2개의 시약을 함유한다. 제1 시약은 효소 반응을 종결시키고, ATP(아데닐 시클라아제를 이용)를 제거하고, 생성된 5'-AMP를 ADP(폴리포스페이트: AMP 포스포트랜스퍼라아제를 이용)로 전환한다. 제2 시약은 ADP를 ATP(아데닐레이트 키나아제)로 전환하고, 루시페린/루시퍼라아제 반응을 이용하여 ATP에서 빛을 생성한다. 측정된 빛의 양은 ENPP1에 의해 생성된 5'-AMP의 양에 비례한다.
상이한 농도의 ENPP1 저해제를 15분 동안 37℃에서 5ng/웰의 인간 ENPP-1 효소(R&D Systems)와 사전 인큐베이션된다. 반응은 20 μM 2'3'-cGAMP을 첨가하고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션함으로써 개시된다. 최종 어세이 반응 혼합물은 버퍼 50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 0.5 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2 및 1% DMSO를 함유한다. 인큐베이션 말미에, 12 μL의 AMP-Glo 시약-1을 첨가하고, 반응물을 5분동안 균일하게 혼합한 후 실온에서 1시간 동안 인큐베이션함으로써 반응을 정지시켰다. 이어서, 25 μL의 AMP Glo 시약-2를 반응에 첨가하고, 피펫으로 균일하게 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 시약-1로부터 형성된 ADP를 ATP 및 빛으로 전환시켰다. 생성된 빛을 Perkin Elmer Victor® 장치로 측정한다. 최대 활성 대조군 샘플(ENPP1 저해제 부재 하, 효소, 기질 및 버퍼 함유: MAX) 및 배경 대조군 샘플(효소, 기질 및 버퍼 + 완전 저해 농도(3 μM)의 기준 ENPP1 저해제 함유, 실시예 333: MIN)을, 하기와 같이 각 화합물 농도에서 저해%를 산출하기 위해 동시에 평가했다:
저해% =(([MAX-MIN] - [화합물-MIN])/[MAX-MIN])*100
저해% 대 화합물 농도에 대한 IC50 값을 GraphPad Prism® 소프트웨어에서 4개의 매개변수 가변 기울기 모델을 이용해 저해 곡선을 피팅함으로써 측정된다. Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여 IC50 값으로부터 유래된다:
Ki = IC50/(1 + [cGAMP]/Km),
(식 중, 통상적으로 [cGAMP] = 20 μM이고, Km = 16 μM임)
실시예 B2: TMP-pNP 기질로의 ENPP-1 효소 어세이:
엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 1(ENPP-1)은 뉴클레오티드-5'-모노포스페이트의 형성으로 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유도체를 가수분해하는 트랜스멤브레인 유도체이다. ENPP-1은 티미딘 5'모노포스페이트 p-니트로페닐 에스테르(TMP-pNP)를, 뉴클레오티드-5'-모노포스페이트 및 p-니트로페놀(유색 생성물(chromogenic product) 임)로 가수분해한다. 형성된 p-니트로페놀 생성물의 양은 효소 활성에 정비례하는 405 nm에서 이것의 흡광도를 이용하여 측정된다. 상이한 농도의 저해제를 15분 동안 37℃에서 15ng/웰의 인간 ENPP-1 효소(R&D Systems)와 사전 인큐베이션한다. 반응을, 200 μM TMP-pNP를 첨가하고, 10분간 37℃에서 인큐베이션함으로써 개시한다. 최종 어세이 반응 혼합물은 버퍼 50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 0.5 mM CaCl2, 1μM ZnCl2 및 1% DMSO을 함유한다. 형성된 생성물의 양은 Tecan® 분광광도계에서 직접 측정한다. 최대 활성 대조군 샘플(ENPP1 저해제 부재 하, 효소, 기질 및 버퍼 함유: MAX) 및 배경 대조군 샘플(효소, 기질 및 버퍼 + 완전 저해 농도(3 μM)의 기준 ENPP1 저해제 함유, 실시예 333: MIN)을, 하기와 같이 각 화합물 농도에서 저해%를 산출하기 위해 동시에 평가했다:
저해% =(([MAX-MIN] - [화합물-MIN])/[MAX-MIN])*100
저해% 대 화합물 농도에 대한 IC50 값을 GraphPad Prism® 소프트웨어에서 4개의 매개변수 가변 기울기 모델을 이용해 저해 곡선(저해% 대 저해제 농도)을 피팅함으로써 측정된다. Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여 IC50 값으로부터 유래된다:
Ki = IC50/(1 + [TMP-pNP]/Km),
(식 중, 통상적으로 [TMP-pNP] = 200 μM이고, Km = 151 μM임)
실시예 B3: AMP-pNP 기질로의 ENPP1 효소 어세이:
ATP 유사체의 가수분해
ENPP1은 STING 활성화제 2',3'-cGAMP 및 5'ATP(ATP) 양자 모두를 가수분해하는 엑토뉴클레오티다아제이다. 일부 예에서, ENPP-1의 저해제는 ATP의 가수분해를 단지 최소한으로만 저해하면서 2',3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 차단할 수 있다. ATP 유사체 p-니트로페닐 5′-아데노신 모노포스페이트(AMP-pNP)는 상이한 부류의 ENPP1 저해제1에 대한 ATP 그 자체의 반응을 정확하게 반영하는 것으로 입증되었으며, (Lee at al1)에 기재된 바와 같이 합성되었다. AMP-pNP 기질로의 ENPP1 어세이를, 50 mM Tris-HCl(pH 8.5)/250 mM NaCl/0.5 mM CaCl2/1 μM ZnCl2/0.1% DMSO를 함유하는 버퍼에서 수행된다. 저해제를 화합물에 따라 10 μM 내지 30 pM 사이의 범위의 최종 농도에서 첨가한다. 각각의 저해제 농도에서 중복 웰을 수행한다. 최종 어세이 부피는 40 μL이고, 인간 재조합 ENPP1은 60 ng/웰에서 존재한다. 기질(300 μM AMP-pNP 최종 농도)의 첨가에 의해 어세이를 개시하고, 20분간 37oC에서 인큐베이션하였다. 이때 405 nm에서의 흡광도를 Tecan® 플레이트 판독기에서 판독한다. 각각의 어세이 플레이트는 또한 효소가 첨가되지 않은 웰(MIN OD) 및 저해제가 첨가되지 않은 웰(MAX OD)을 포함한다. 이어서 각 샘플에 대한 ENPP1의 저해%를 하기와 같이 산출한다:
저해% = {[(MAX OD-MIN OD)의 평균 -(샘플 OD - 평균 MIN OD)]/(MAX OD - MIN OD)의 평균} x 100%.
화합물의 IC50 값은, GraphPad Prism® 소프트웨어에서 S자형 가변 기울기 비선형 회귀 모델로 저해% 값을 입력함으로써 산출되었다. IC50 값을 Cheng-Prusoff 방정식2(이때 Km 은 내부 결정에 따라 151 μM임)를 이용해 Ki 값으로 변환하였다.
Figure pct00409
2',3'-cGAMP 가수분해의 간접적 정량화
ENPP1에 의한 2',3'-cGAMP의 가수분해는 5'-GMP 및 5'-AMP로 생성한다. 일부 예에서, 2',3'-cGAMP 기질을 갖는 ENPP1 활성을, AMP-Glo™ 어세이 키트3을 이용하여 측정하여 5'-AMP의 생성을 정량화한다. AMP-Glo™ 어세이 키트는 순차적으로 첨가되는 2개의 시약을 함유한다. 첫 번째는 반응에서 생성된 5'-AMP를 5'ADP로 전환시킨다. 두 번째는 5'-ADP를 5'ATP로 전환시키고 5'-ATP를 루시퍼라아제/루시페린 쌍과 반응하여 발광 신호를 생성시킨다. 2',3'-cGAMP 기질로의 ENPP1 어세이를 50 mM Tris-HCl(pH 8.5)/250 mM NaCl/0.5 mM CaCl2/1 μM ZnCl2/0.1% DMSO을 함유하는 버퍼에서 수행한다. 저해제는 화합물에 따라 10 μM 내지 30 pM 범위의 최종 농도에서 첨가한다. 각 저해제 농도에서 중복 웰을 수행한다. 최종 어세이 부피는 18 μL이고, 인간 재조합 ENPP1는 5 ng/웰로 존재한다. 어세이를 기질 첨가(20 μM AMP-pNP 최종 농도)로써 개시하고, 37oC에서 30분간 인큐베이션한다. 반응을 중지하기 위해, 12μL의 AMP-Glo 시약 I을 첨가하고, 플레이트를 60분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 25μL의 AMP-검출 시약을 이어서 첨가하고, 웰을 다시 60분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 이어서 발광 신호를 플레이트-판독 광도계를 이용하여 측정한다. 각 어세이 플레이트는 또한 효소가 첨가되지 않은 웰(MIN OD) 및 저해제가 첨가되지 않은 웰(MAX OD)을 포함한다. 이어서 각 샘플에 대한 ENPP1의 저해%를 하기와 같이 산출한다:
저해% = {[(MAX OD-MIN OD)의 평균 -(샘플 OD - 평균 MIN OD)]/(MAX OD - MIN OD)의 평균} x 100%.
화합물의 IC50 값은, GraphPad Prism® 소프트웨어에서 S자형 가변 기울기 비선형 회귀 모델로 저해% 값을 입력함으로써 산출되었다. IC50 값을 Cheng-Prusoff 방정식2(이때 Km은 내부 결정에 따라 15 μM 임)를 이용해 Ki 값으로 변환하였다.
Figure pct00410
기질 선택성 비율의 산출: cGAMP 및 ATP 가수분해에 대한 ENPP1 저해제의 저해 상수(Ki 값)을 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 효소 어세이에서 결정하였다. cGAMP 가수분해 대 ATP 가수분해의 저해에 대한 선택비를 이때 하기와 같이 산출하였다:
cGAMP의 선택비 = Ki(ATP)/Ki(cGAMP)
선택 화합물의 데이터를 표 2에 나타낸다:
Figure pct00411
Figure pct00412
선택 화합물의 데이터를 표 3에 나타낸다:
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
실시예 B4: 세포 기반 어세이
말초혈액 단핵구 세포(PBMC)
혈액 수집: 21세에서 35세 사이의 건강한 남성 기증자를 식별하였다(지속적으로 진행중인 감염 또는 최근 감염이 없음; 지난 달에 예방 접종을 하지 않음; 자가면역/암/이식/염증 병력이 없음; NSAID/COX 저해제/알레르기 약물을 비롯한 면역-조절 약물을 혈액 채취 당일에 제공하지 않음).
혈액을 건강한 지원자로부터 BD Vacutainer® 튜브(나트륨-헤파린)에 수집하였다.
단리: 혈액을 1부피의 1X PBS(포스페이트 버퍼 식염수, Gibco Cat# 10010-023)로 희석함; 이것을 단핵세포 분리 시약(Histopaque® from Sigma, Cat #10771) 아래에 조심스럽게 깔고, 실온으로 가져와 25분간 2000 rpm에서 및 실온에서 브레이크를 끄고 원심분리했다. 간기(interphase) 층을 신선한 50 mL 튜브 내로 수집했다. 3 부피의 PBS를 첨가하고, 세포를 10분간 1600 rpm 및 실온에서 원심분리하였다. 상청액을 디캔트하고, 펠릿을 재현탁하고, 1부피의 PBS로 다시 세정하고, 10분간 1400 rpm 및 실온에서 원심분리하였다. 펠릿을 10 mL 완전 RPMI -1640(Thermo, Cat #11875093)에서 재현탁하고, 세포를 계수하였다. 400,000개의 세포를 각 웰(96 웰 둥근 바닥 세포 배양 코닝 플레이트, Cat# CLS3799)에 100 μL의 부피로 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. ENPP1 저해제를 50μL/웰의 부피로 첨가하고, 30분 동안 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 활성화제(VACV-70/LyoVec- CDS Agonist, Invivogen Cat # tlrl-vav70c 또는 2'3'-cGAMP, Invivogen Cat # tlrl-nacga23-5)를50 μL/웰의 부피로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서, 5% CO2 인큐베이터에서 3, 6 또는 19시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 부피는 200μL/웰이었다. 각 조건을 삼중으로 반복 시험하였다.
샘플 프로세싱(인터페론β mRNA): RNA 단리를 Qiagen RNA 단리 키트(RNeasy® Mini kit, Qiagen Cat # 74106)를 이용하여 제작자 지침에 따라 하기에 기술되는 바와 같이 수행했다. 인큐베이션 후, 플레이트를 10분간 1500 rpm에서 원심분리하였다 펠릿을 키트에 제공된 100 μL RLT 용해 버퍼에서 현탁하고, -80℃에서 RNA 추출을 위해 보관하였다. RNA를 키트 프로토콜에 따라 단리하였다. 이것을 Nanodrop® 분광 광도계(Model # ND1000, Thermo Fisher)를 이용하여 정량화하였다. RNA를 Bio-Rad cDNA 전환 키트(iScript® cDNA 합성 키트, Bio-Rad, Cat #170-8891)를 이용하여 cDNA로 전환하였다. 반응 부피는 하기와 같다:
Figure pct00424
* RNA의 농도에 따라 부피를 조절하였음.
반응 혼합물을 Eppendorf 열 사이클러(Model # Master 사이클러®, Eppendorf)에서 하기의 조건으로 인큐베이션하였다:
Figure pct00425
IFNβ 유전자 전사를 SYBR 시약(Bio-Rad Cat #172-5120)을 이용하여 정량하였다. 합성된 cDNA를 희석하여(Nanodrop 데이터로부터의 수율을 기반) 뉴클레아제 부재 물을 이용하여 10 ng/μL의 작업 농도를 달성하고, 2.5 μL(25 ng 총)를 실시간 PCR(QuantStudio 6 Flex System®)을 통한 증폭용 주형으로서 취했다. 인터페론β mRNA 수준을 β-액틴 mRNA로 정규화하였다.
반응 부피는 하기와 같다:
Figure pct00426
혼합물을 다음과 같이 QuantStudio 6 Flex System®에서 인큐베이션하였다: 95℃에서 30초(변성); 60℃에서 30초(어닐링); 및 72℃에서 45초(연장), 40 증폭 사이클을 위함. 용융 곡선 분석을 60℃-95℃, 0.05℃ 증분의 범위에서 수행했다.
데이터 분석 및 해석: 데이터를 상대 정량법을 이용하여 분석했다.
증폭 플롯을 검사하고, 기준선 및 임계값을 조절하여 증폭 곡선에 대한 임계 사이클(CT)를 결정하였다.
표적/실험 유전자 및 하우스키핑/기준 유전자 사이의 델타 Ct(-Ct) 값을 각 샘플에 대해 산출하였다.
ΔCt = Ct(표적 유전자) - Ct(참조 유전자)
FOE 산출
FOE = 2 (-ΔCt)
샘플들(복제본) 사이의 평균 FOE 값
배수 변화(fold change) 산출
배수 변화 = 평균 FOE(표적 유전자)/평균 FOE(참조 유전자)
프라이머 세부사항:
Figure pct00427
인간 음경꺼풀 섬유모세포
세포주는 ATCC(Cat# SCRC-1041)에서 공급받았다. 세포를 15% 소태아 혈청-함유 성장 배지에서 배양하였다. 이것들을 48 웰 플레이트에 웰 당 100,000개(300 μL)로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 1시간 인큐베이션하였다. 100 μL의 화합물(0.05 μM 내지 5 μM 최종 농도)을 cGAMP의 첨가전에 30분간 첨가했다(12.5 μM & 25 μM 최종 농도). 플레이트를 3시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 세정하고, 250 μL의 RLT 시약(RNA 단리 키트(RNeasy Mini kit, Qiagen Cat # 74106)에서 제공)을 각 웰에 첨가했다. RNA를 주어진 프로토콜에 따라 이 키트를 사용하여 단리하였다. Bio-Rad cDNA 전환 키트(iScript® cDNA 합성 키트, Bio-Rad Cat #170-8891)를 사용하여 RNA를 cDNA로 전환하였다. IFN β 유전자 전사를 RT-PCR 기기에서 SYBR 녹색 염료를 이용하여 정량하였다. 인터페론 mRNA 수준을 GAPDH mRNA로 정규화한 점을 제외하고는 방법 및 프로토콜은 PBMC에서와 동일하였다.
프라이머 세부사항:
Figure pct00428
실시예 32, 54, 55, 57, 및 58에 의한 ENPP1 차단의 결과를 도 1 내지 도 5에 나타낸다.
약어:
IP-10: C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10).
IFN β: 인터페론 베타.
cGAMP: 구아노신-아데노신 2',3'-시클릭 모노포스페이트
VACV-70: 우두 바이러스로부터 유래된 70 염기쌍 올리고뉴클레오티드
PBMC: 말초 혈액 단핵 세포
HFF-1: 인간 음경꺼풀 섬유모세포 세포주

Claims (144)

  1. 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00429
    화학식 (X)
    상기 식에서,
    X는 -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -CR8R9-이고;
    L은 결합 또는 -CR10R11-이고;
    L1은 결합 또는 -CR13R14-이고;
    Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
    Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
    Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
    Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
    Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R12는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 R7 및 하나의 R12는 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 나머지 R12은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0 내지 4이고;
    R15는 수소, 듀테륨, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
    단, 상기 화합물은 하기가 아님:
    Figure pct00430
    또는
    Figure pct00431
    .
  2. 제1항에 있어서,
    X가 -NR7-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R7이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 -O-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 결합인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -CR8R9-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제4항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9이 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제4항, 또는 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9이 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12가 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12가 독립적으로 할로겐인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0-2인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  13. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제8항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 하나의 R12가 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 결합인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 -CR13R14-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  16. 제1항 내지 제13항, 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13 및 R14이 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  17. 제1항 내지 제13항, 또는 제15항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13 및 R14이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15이 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16 및 R17이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16 및 R17이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00432
    이
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    , 또는
    Figure pct00438
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00439
    이
    Figure pct00440
    또는
    Figure pct00441
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, 또는 -CN인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, -ORb, 또는 할로겐인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  37. 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00442
    화학식 (VI)
    상기 식에서,
    고리 A는 시클로알킬이고;
    X는 -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
    L은 결합 또는 -CR8R9-이고;
    L1은 결합 또는 -CR11R12-이고;
    Y1는 -N- 또는 -CR1-이고;
    Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
    Y3는 -N- 또는 -CR3-이고;
    Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
    Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R8 및 R9은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 R7 및 하나의 R10이 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 나머지 R10이 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0 내지 4이고;
    R11 및 R12은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R14는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    m은 0 내지 4이고;
    각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
    단, 상기 화합물은 하기가 아님:
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    , 또는
    Figure pct00447
    .
  38. 제37항에 있어서,
    X가 -NR7-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    R7이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  40. 제37항에 있어서,
    X가 -O-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 결합인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  42. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -CR8R9-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  43. 제37항 내지 제40항, 또는 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9이 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  44. 제37항 내지 제40항 또는 제42항 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9이 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R10이 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R10이 독립적으로 할로겐인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0-2인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  49. 제37항, 제38항, 제41항 내지 제44항, 또는 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 하나의 R10이 함께 취해져 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  50. 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 결합인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  51. 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 -CR11R12-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  52. 제37항 내지 제49항 또는 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12이 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  53. 제37항 내지 제49항, 또는 제51항 또는 제 52항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 수소, C1-C6 알킬, 또는 시클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  55. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R14이 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  56. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  57. 제37항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00448
    이
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    , 또는
    Figure pct00454
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  58. 제37항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00455
    이
    Figure pct00456
    또는
    Figure pct00457
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  59. 제37항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  60. 제37항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, 또는 -CN인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  61. 제37항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  62. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  63. 제37항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  64. 제37항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, -ORb, 또는 할로겐인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  65. 제37항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  66. 제37항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  67. 제37항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4이 수소 또는 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  68. 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4이 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  69. 제37항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  70. 제37항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  71. 제37항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  72. 제37항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  73. 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00458
    화학식 (VII)
    상기 식에서,
    Y1는 -N- 또는 -CR1-이고;
    Y2는 -N- 또는 -CR2-이고;
    Y3는 -N- 또는 -CR3-이고;
    Y4는 -N- 또는 -CR4-이고;
    Y5는 -N- 또는 -CR5-이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0-6이고;
    각각의 R8는 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    m은 0 내지 4이고;
    R9은 OR10, NR11R12, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R10은 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R11 및 R12은 독립적으로 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 R11 및 R12은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것임.
  74. 제73항에 있어서,
    각각의 R7은 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서,
    n이 0인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R8이 독립적으로 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9이 NR11R12 또는 선택적으로는 치환된 시클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12이 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  80. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9이 시클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  81. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00459
    이
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    , 또는
    Figure pct00465
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00466
    이
    Figure pct00467
    또는
    Figure pct00468
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  84. 제73항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, 또는 -CN인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  85. 제73항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  86. 제73항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  87. 제73항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  88. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, -ORb, 또는 할로겐인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  89. 제73항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  90. 제73항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  91. 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  92. 제73항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4이 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  93. 제73항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  94. 제73항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  95. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  96. 제73항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  97. 하기 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00469
    화학식 (VIII)
    상기 식에서,
    L은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)-, -S(CR8R9)-, 또는 -NR7(CR8R9)-이고;
    L1은 결합, -O-, 또는 -CR11R12-이고;
    Y1은 -N- 또는 -CR1-이고;
    Y2은 -N- 또는 -CR2-이고;
    Y3은 -N- 또는 -CR3-이고;
    Y5은 -N- 또는 -CR5-이고;
    R1, R2, R3, 및 R5은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R4는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R6는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R7은 수소, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R8 및 R9은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R10은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0 내지 4이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra는 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Rb는 수소, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 선택적으로는 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로는 치환된 C1-C6 듀테로알킬, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로는 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로는 치환된 시클로알킬, 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로는 치환된 아릴, 또는 선택적으로는 치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 것이되;
    단, 상기 화합물은 하기가 아님:
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    또는,
    Figure pct00478
    ).
  98. 제97항에 있어서,
    L이 -O-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서,
    각각의 R10이 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 결합인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  102. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 -CR11R12-인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  103. 제97항 내지 제100항 또는 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12이 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  104. 제97항 내지 제100항, 또는 제102항 또는 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  105. 제97항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00479
    이
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    , 또는
    Figure pct00485
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  106. 제97항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00486
    이
    Figure pct00487
    또는
    Figure pct00488
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  107. 제97항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00489
    이
    Figure pct00490
    인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  108. 제97항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  109. 제97항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, 또는 -CN인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  110. 제97항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  111. 제97항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  112. 제97항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  113. 제97항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, -ORb, 또는 할로겐인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  114. 제97항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 -ORb인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  115. 제97항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  116. 제97항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  117. 제97항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  118. 제97항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5이 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  119. 제97항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  120. 제97항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -ORb, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  121. 제97항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  123. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 제122항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법.
  124. 제123항에 있어서, 암이 고형 종양인, 방법.
  125. 제124항에 있어서, 고형 종양이 유방암, 폐암 또는 아교모세포종인, 방법.
  126. 제123항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인, 방법.
  127. 제126항에 있어서, 혈액 악성종양이 백혈병, 림프종, 또는 골수종인, 방법.
  128. 제126항에 있어서, 혈액 악성종양이 B-세포 악성종양인, 방법.
  129. 제126항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발골수종인, 방법.
  130. 제123항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성 또는 불응성 암인, 방법.
  131. 제123항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 암인, 방법.
  132. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 제122항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 감염의 치료 방법.
  133. 제132항에 있어서, 감염이 바이러스 감염인, 방법.
  134. 제133항에 있어서, 바이러스 감염이 DNA 바이러스에 의한 것인, 방법.
  135. 제133항 또는 제134항에 있어서, 바이러스 감염이 헤르페스바이러스에 의한 것인, 방법.
  136. 제135항에 있어서, 헤르페스바이러스가 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 2(HSV-2), 수두대상포진 바이러스(VZV), 엡스타인바 바이러스(EBV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 인간 헤르페스바이러스 6A(HHV-6A), 인간 헤르페스바이러스 6B(HHV-6B), 인간 헤르페스바이러스 7(HHV-7), 및 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스(KSHV)로부터 선택된, 방법.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, 헤르페스바이러스가 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1)인, 방법.
  138. 제133항 또는 제134항에 있어서, 바이러스 감염이 레트로바이러스에 의한 것인, 방법.
  139. 제138항에 있어서, 레트로바이러스가 인간 면역결핍 바이러스(HIV)인, 방법.
  140. 제133항에 있어서, 바이러스 감염이 간염 바이러스에 의한 것인, 방법.
  141. 제140항에 있어서, 간염 바이러스가 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 D형 간염 바이러스(HDV)인, 방법.
  142. 제133항에 있어서, 바이러스 감염이 우두 바이러스(VACV), 아데노바이러스 또는 인간 유두종 바이러스(HPV)에 의한 것인, 방법.
  143. 제133항에 있어서, 바이러스 감염이 RNA 바이러스에 의한 것인, 방법.
  144. 제133항 또는 제143항에 있어서, 바이러스 감염이 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 베네수엘라 뇌염 바이러스, 또는 지카 바이러스에 의한 것인, 방법.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022164249A1 (ko) * 2021-01-29 2022-08-04 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 벤조트리아졸 유도체 및 이들의 용도
KR20220110118A (ko) * 2021-01-29 2022-08-05 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 벤조트리아졸 유도체 및 이들의 용도
WO2025095271A1 (ko) * 2023-11-02 2025-05-08 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 퀴놀린-2(1h)-온 유도체 및 이들의 용도

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7134168B6 (ja) 2016-09-12 2024-02-02 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
KR20240151869A (ko) * 2017-09-08 2024-10-18 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 Enpp1 저해제 및 암의 치료용의 이의 용도
EP3775186A4 (en) * 2018-03-30 2022-01-05 AbbVie Inc. ECTONUCLEOTIDE PYROPHOSPHATE-PHOSPHODIESTERASE (ENPP) CONJUGATES AND THEIR USES
TWI853814B (zh) 2018-05-31 2024-09-01 南韓商Ｃ＆Ｃ新藥研究所 雜環衍生物及其用途
WO2020146384A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN109776413A (zh) * 2019-01-29 2019-05-21 天津科技大学 一种具有降糖活性的异喹啉衍生物和应用
WO2020190912A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Stingray Therapeutics, Inc. Quinoline and quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2960987T3 (es) 2019-04-12 2024-03-07 Riboscience Llc Derivados de heteroarilo bicíclicos como inhibidores de la ectonucleótido pirofosfatasa fosfodiesterasa 1
WO2020252240A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
KR102851570B1 (ko) * 2019-08-21 2025-09-01 더 스크립스 리서치 인스티튜트 인터페론 유전자의 자극인자 sting의 모노시클릭 효능제
US20220348549A1 (en) * 2019-08-28 2022-11-03 Hoffmann-La Roche Inc. Quinazoline compounds for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus disease
KR20220054853A (ko) 2019-09-03 2022-05-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 치료 방법
WO2021053507A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Aten Porus Lifesciences Pvt. Ltd. 2-amino-s6-substituted thiopurine compounds as inhibitors of the enpp1 protein
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
KR20220068243A (ko) 2019-09-23 2022-05-25 난징 젱시앙 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 포스포디에스테라제 억제제 및 용도
US20230121698A1 (en) * 2019-12-23 2023-04-20 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof
KR20220138399A (ko) * 2020-02-04 2022-10-12 스팅레이 테라퓨릭스, 인크. 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1(enpp1)의 억제제 및 이의 사용 방법
CA3166358A1 (en) * 2020-02-12 2021-08-19 Monali BANERJEE Small molecule sting antagonists
WO2021203772A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 inhibitors,compositions and uses thereof
TW202208337A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商佛拉斯托醫療公司 Ｅｎｐｐ１之亞胺基硫烷酮抑制劑
EP4146269A4 (en) * 2020-05-04 2024-08-21 Angarus Therapeutics, Inc. ENPP1 INHIBITORS AND METHODS FOR MODULATING THE IMMUNE RESPONSE
KR102682428B1 (ko) 2020-05-08 2024-07-05 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 및 이들의 용도
WO2021225407A1 (ko) 2020-05-08 2021-11-11 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 및 이들의 용도
CA3178372A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Roland D. Saito Enpp1 modulators and uses thereof
US12364695B2 (en) 2020-06-02 2025-07-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating inflammatory disease
TW202214640A (zh) 2020-06-16 2022-04-16 美商佛拉斯托醫療公司 Ｅｎｐｐ１之雜環抑制劑
CN112174958B (zh) * 2020-10-29 2021-07-20 贵州大学 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
JP2023549738A (ja) * 2020-10-30 2023-11-29 １シーバイオ， インコーポレイテッド エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ホスホジエステラーゼ－１（ｅｎｐｐ１）阻害物質及びそれらの使用
WO2022125613A1 (en) * 2020-12-09 2022-06-16 Stingray Therapeutics, Inc. Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp
CN116669726A (zh) * 2020-12-29 2023-08-29 谛希诺生物科技有限公司 对外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶具有抑制活性的新颖的萘啶酮衍生物及其用途
JP2024504285A (ja) * 2020-12-29 2024-01-31 ティーエックスイノ バイオサイエンス インコーポレイテッド エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ホスホジエステラーゼの阻害活性を有する新規のナフチリジノン誘導体及びこれらの用途
KR102720206B1 (ko) 2020-12-29 2024-10-21 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 나프티리딘온 유도체 및 이들의 용도
CN116724026A (zh) * 2021-01-29 2023-09-08 谛希诺生物科技有限公司 对外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶具有抑制活性的新颖的苯并三唑衍生物及其用途
WO2022197734A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl boronate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
US20240199661A1 (en) * 2021-03-31 2024-06-20 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
KR102635126B1 (ko) 2021-05-27 2024-02-13 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이들의 용도
JP2024533433A (ja) 2021-09-10 2024-09-12 ハイヘ バイオファーマ カンパニー，リミティド Ｅｎｐｐ１阻害活性を有するヒドロキサム酸系化合物及びその使用
CA3234336A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Voronoi Inc. Quinazoline derivative compounds, and uses thereof
WO2023078241A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 中国医药研究开发中心有限公司 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
EP4433455A1 (en) * 2021-11-15 2024-09-25 VIR Biotechnology, Inc. Enpp1 modulators and uses thereof
JP2024545235A (ja) 2021-12-15 2024-12-05 上海翊石医薬科技有限公司 複素芳香族化合物、その製造方法及び使用
KR102726416B1 (ko) 2021-12-15 2024-11-05 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피리도피리미딘 유도체 및 이들의 용도
US20230346771A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Petragen, Inc. Inhibitors of enpp1 and modulation of bone growth
WO2023225001A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Vir Biotechnology, Inc. Naphthyridine based enpp1 modulators and uses thereof
WO2024127343A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Sravathi Ai Technology Private Limited Inhibitors of ectonucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase 1 (enpp-1)
EP4634216A1 (en) 2022-12-16 2025-10-22 Repertoire Immune Medicines, Inc. T cell receptors binding hpv-16 epitopes
EP4648770A1 (en) * 2023-01-09 2025-11-19 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds and method for treating hiv infection
JP2026509361A (ja) * 2023-03-08 2026-03-18 ペトラジェン・インコーポレイテッド 改良されたｅｎｐｐ１阻害剤およびその使用
EP4694894A1 (en) * 2023-04-12 2026-02-18 Agenus Inc. Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor
AU2024302003A1 (en) 2023-06-15 2026-01-08 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Crystal form of enpp1 inhibitor
WO2025117697A1 (en) * 2023-11-29 2025-06-05 Riboscience Llc 7-aza bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2025207514A1 (en) * 2024-03-25 2025-10-02 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl sulfanediimine derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2026017799A1 (en) * 2024-07-18 2026-01-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Substituted 3-cyanoquinolines for the prevention and treatment of sexually transmitted diseases
CN120827622B (zh) * 2025-09-16 2025-12-05 山东第二医科大学 Clic1抑制剂在制备抗寨卡病毒感染药物中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2210607B1 (en) * 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
WO2008042867A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Emiliem Inc. Modulators of multiple kinases
RU2010146474A (ru) * 2008-04-16 2012-05-27 Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. (De) Производные хинолина в качестве ингибиторов axl киназ
EP2311809A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
CA2684017A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-22 Universite Laval Ectonucleotidase pyrophosphate/phosphodiesterase-1 (enpp-1) as a target for the treatment of aortic valve stenosis and cardiovascular calcification
WO2014160177A2 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Exelixis, Inc. Quinazoline inhibitors of pi3k
WO2016161952A1 (zh) * 2015-04-07 2016-10-13 广东众生药业股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物
EA201991556A1 (ru) * 2016-12-22 2020-01-23 Мавуфарма, Инк. Ингибиторы фосфодиэстеразы и способы лечения микробной инфекции

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022164249A1 (ko) * 2021-01-29 2022-08-04 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 벤조트리아졸 유도체 및 이들의 용도
KR20220110118A (ko) * 2021-01-29 2022-08-05 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 벤조트리아졸 유도체 및 이들의 용도
AU2022211957B2 (en) * 2021-01-29 2024-05-23 Txinno Bioscience Inc. Novel benzotriazole derivative having inhibitory activity against ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase, and use thereof
WO2025095271A1 (ko) * 2023-11-02 2025-05-08 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 퀴놀린-2(1h)-온 유도체 및 이들의 용도

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