KR20200057108A - 단백질-유도 생체내 세포 재프로그래밍을 통한 세포 전환 방법, 시스템 및 조성물 - Google Patents

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KR1020207014071A
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지안준 왕
첸첸 리
마이클 찹
펑 장
구오준 우
Original Assignee
웨인 스테이트 유니버시티
큐어젠 인코포레이티드
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Abstract

단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질(protein transduction reagent-modified reprogramming protein)을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 단백질 전달 시약은 상기 재프로그래밍 단백질과 비-공유 결합하고 상기 단백질 전달 시약은 양이온 시약 및 지질을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 양태에 따르면, 상기 방법은 종양 세포와 같은 암세포 뿐만 아니라, 병든 조직의 병변 세포에 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질의 전달을 제공하고 개체에게 핵산의 투여 없이 단백질-유도 인 시추 세포 재프로그래밍을 통해 병변 세포의 정상 세포로의 생체 내 전환을 제공한다.

Description

단백질-유도 생체내 세포 재프로그래밍을 통한 세포 전환 방법, 시스템 및 조성물{METHODS, SYSTEMS AND COMPOSITIONS RELATING TO CELL CONVERSION VIA PROTEIN-INDUCED IN-VIVO CELL REPROGRAMMING}
본 발명은 건강/국립 암 연구소의 국립 연구소에 의해 수여된 승인 번호 R01 CA172480-01A1 하에서 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 갖는다.
본 발명은 개체의 병리학적 증상을 치료하기 위한 방법, 시스템 및 조성물에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 개체의 병리학적 증상을 치료하기 위한, 생체내(in vivo) 세포 전환의 단백질-유도 방법, 시스템 및 조성물에 관한 것이다.
최근 의학적 진보에도 불구하고, 질환 및 손상의 치료를 위한 방법 및 조성물에 대한 필요성은 계속 존재한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질(protein transduction reagent-modified reprogramming protein)을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 단백질 전달 시약은 상기 재프로그래밍 단백질과 비-공유 결합하고 상기 단백질 전달 시약은 양이온 시약 및 지질을 포함한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 단백질 전달 시약은 상기 재프로그래밍 단백질과 비-공유 결합하고 상기 단백질 전달 시약은 양이온 시약 및 지질을 포함하고, 상기 개체는 암; 췌장 질환 또는 손상; 심장 질환 또는 심장 손상, 예컨대, 급성 심근 경색, 만성 심근 경색 및 심부전; 간 손상 또는 간 질환, 예컨대, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 크리글러/나자르증후군 및 유전성 타이로신혈증 I; 동맥경화증; 신경성 질환 또는 손상, 예컨대, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 근 위축성 측삭 경화증, 척수 근육 위축 및 파킨슨 병; 관절염; 관절 질환 또는 손상; 혈액 질환; 당뇨병; 비만; 근육 질환 또는 손상; 연골 질환 또는 손상; 유방 질환 또는 손상; 및 혈관 질환 또는 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 갖는다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 손상 및/또는 결함이 있는 세포로 특징지어지는 상태를 갖는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 단백질 전달 시약은 상기 재프로그래밍 단백질과 비-공유 결합하고 상기 단백질 전달 시약은 양이온 시약 및 지질을 포함한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가지는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 단백질 전달 시약은 상기 재프로그래밍 단백질과 비-공유 결합하고 상기 단백질 전달 시약은 양이온 시약 및 지질을 포함한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct 4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가지는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct 4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가지는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct 4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌종양 또는 유방암을 가지는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct 4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌종양 또는 유방암을 가지는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 손상 및/또는 결함이 있는 세포로 특징지어지는 상태를 갖는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 단백질 전달 시약은 상기 재프로그래밍 단백질과 비-공유 결합하고 상기 단백질 전달 시약은 양이온 시약 및 지질을 포함하고, 상기 상태는 심장 질환 또는 심장 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hand2, 단백질 전달 시약-변형 MEF2c 및 단백질 전달 시약-변형 Tbox5 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 간 질환 또는 간 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a, 단백질 전달 시약-변형 Foxa1, 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 간 질환 또는 간 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 동맥경화증이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 CEBPα, 단백질 전달 시약-변형 CEBPβ 및 단백질 전달 시약-변형 PU.1 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxg1 중 1 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a, 단백질 전달 시약-변형 Nurr1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2 및 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 중 1 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1 중 1 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Ngn2; 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1 중 1 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3 및 단백질 전달 시약-변형 Hb9 중 1 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2 중 1 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Dlx2; 단백질 전달 시약-변형 Dlx2 및 단백질 전달 시약-변형 Ascl1 중 1 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 중 1 종 이상; 또는 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Nurr1 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 혈액 질환 또는 장애이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Oct4를 포함하며; 상기 상태는 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 Pax4 중 1 종 이상 또는 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 MafA 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 비만이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Prdm16 및 단백질 전달 시약-변형 C/EBPb 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 근육 질환 또는 근육 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 MyoD를 포함하며; 상기 상태는 관절염 또는 관절 질환이나 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Runx2, 단백질 전달 시약-변형 Sox5 및 단백질 전달 시약-변형 Sox6 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 유방 질환 또는 유방 조직 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Stat5a, 단백질 전달 시약-변형 Gata3 및 단백질 전달 시약-변형 Brca-1l 중 1 종 이상을 포함하며; 상기 상태는 혈관 질환 또는 혈관 손상이고, 상기 약학적 조성물은 단백질 전달 시약-변형 Erg1, 단백질 전달 시약-변형 Er71, 단백질 전달 시약-변형 Fli1 및 단백질 전달 시약-변형 Gata2 중 1 종 이상; 또는 단백질 전달 시약-변형 Hey1, 단백질 전달 시약-변형 Hey2, 단백질 전달 시약-변형 FoxC1 및 단백질 전달 시약-변형 FoxC2 중 1 종 이상; 또는 단백질 전달 시약-변형 Sox7 및 단백질 전달 시약-변형 Sox18 중 1 종 이상을 포함한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hand2, 단백질 전달 시약-변형 MEF2c, 단백질 전달 시약-변형 Tbox, 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a, 단백질 전달 시약-변형 Foxa1, 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3, 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a, 단백질 전달 시약-변형 CEBPα, 단백질 전달 시약-변형 CEBPβ, 단백질 전달 시약-변형 PU.1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxg1, 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a, 단백질 전달 시약-변형 Nurr1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1, 단백질 전달 시약-변형 Ngn2, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1, 단백질 전달 시약-변형 Dlx2, 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Oct4, 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1, 단백질 전달 시약-변형 Pax4, 단백질 전달 시약-변형 MafA, 단백질 전달 시약-변형 Prdm16, 단백질 전달 시약-변형 MyoD, 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Runx2, 단백질 전달 시약-변형 Sox5 및 단백질 전달 시약-변형 Sox6, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Stat5a, 단백질 전달 시약-변형 Gata3, 단백질 전달 시약-변형 Brca-1l, 단백질 전달 시약-변형 Erg1, 단백질 전달 시약-변형 Er71, 단백질 전달 시약-변형 Fli1, 단백질 전달 시약-변형 Gata2,단백질 전달 시약-변형 Hey1, 단백질 전달 시약-변형 Hey2, 단백질 전달 시약-변형 FoxC1 및 단백질 전달 시약-변형 FoxC2, 단백질 전달 시약-변형 Sox7 및 단백질 전달 시약-변형 Sox18으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hand2, 단백질 전달 시약-변형 MEF2c 및 단백질 전달 시약-변형 Tbox5; 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a, 단백질 전달 시약-변형 Foxa1, 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 CEBPα, 단백질 전달 시약-변형 CEBPβ, 및 단백질 전달 시약-변형 PU.1; 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxg1 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a, 단백질 전달 시약-변형 Nurr1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2 및 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Ngn2; 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1; 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3 및 단백질 전달 시약-변형 Hb9 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Dlx2; 단백질 전달 시약-변형 Dlx2 및 단백질 전달 시약-변형 Ascl1; 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Nurr1 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 Pax4; 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 MafA 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Prdm16 및 단백질 전달 시약-변형 C/EBPβ; 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Runx2, 단백질 전달 시약-변형 Sox5 및 단백질 전달 시약-변형 Sox6 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Stat5a, 단백질 전달 시약-변형 Gata3 및 단백질 전달 시약-변형 Brca-1l 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Erg1, 단백질 전달 시약-변형 Er71, 단백질 전달 시약-변형 Fli1 및 단백질 전달 시약-변형 Gata2 중 2 종 이상; 단백질 전달 시약-변형 Hey1, 단백질 전달 시약-변형 Hey2, 단백질 전달 시약-변형 FoxC1 및 단백질 전달 시약-변형 FoxC2 중 2 종 이상; 또는 단백질 전달 시약-변형 Sox7 및 단백질 전달 시약-변형 Sox18로 이루어진 군으로부터 선택된 2 종 이상의 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 종양 세포와 같은 암세포 뿐만 아니라, 병든 조직의 병변 세포에 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질이 전달되도록 한다.
본 발명의 양태에 따른 방법은 개체에게 단백질-유도 인 시추 세포 재프로그래밍(protein-induced in situ cell reprogramming)을 통해 병변 세포의 정상 세포로의 생체 내(in vivo) 전환을 제공한다. 본 발명의 양태에 따른 방법은 개체에게 단백질-유도 인 시추 세포 재프로그래밍을 통해 암세포의 정상 세포로의 생체 내 전환을 제공한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 조직에 암세포 또는 병변 세포가 있는 경우, 정상 세포로 분화를 유도하는 줄기 세포 또는 일시적 단백질-유도 다분화능 줄기세포(transient protein-induced multipotent stem cells)로 암세포 또는 병변 세포를 재프로그래밍시키는 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질의 용도를 제공한다.
*본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 암세포를 죽이는 것이 아니라 생체내 암세포에 1 종 이상의 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 전신 또는 국소 투여 처리하여 암세포를 비-암세포로 전환시킴으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1a는 QQ-페리틴(QQ-QQ-ferritin)에 대하여 9L 뇌종양(brain tumor)에서 EPR(enhanced permeability and retention) 효과를 보여주는 9L-두개골 내 종양 이식 랫트 뇌의 대표적인 MRI 이미지이고, 이는 9L 뇌종양 이식 랫트에서 뇌종양의 향상된 음성 MRI 이미지를 유발하는 EPR(enhanced permeability and retention) 효과를 통해 정맥(i.v) 주입한 QQ-페리틴이 9L 뇌종양으로 전달되었음을 보여준다;
도 1b는 QQ 변형없는 페리틴에 대하여 9L 뇌종양에서 어떠한 EPR 효과도 나타내지 않음을 보여주는 9L-두개골 내 종양 이식 랫트 뇌의 대표적인 MRI 이미지이고, 이는 정맥(i.v) 주입한 QQ-페리틴이 9L 뇌종양으로 전달되지 않았으며, 9L 뇌종양 이식 랫트에서 뇌종양의 향상된 음성 MRI 이미지는 관찰되지 않았다;
도 2a는 QQ-페리틴의 꼬리 정맥 주입 전 4T1 유방 종양 이식 마우스의 대표적인 MRI 이미지이다;
도 2b는 QQ-페리틴의 꼬리 정맥 주입 후 0.5 시간일 때 4T1 유방 종양 이식 마우스의 대표적인 MRI 영상이다;
도 2c는 QQ-페리틴의 꼬리 정맥 주입 후 2 시간일 때 4T1 유방 종양 이식 마우스의 대표적인 MRI 영상이다;
도 2d는 QQ-페리틴의 꼬리 정맥 주입 후 3.5 시간일 때 4T1 유방 종양 이식 마우스의 대표적인 MRI 영상이다;
도 2e는 QQ-페리틴의 꼬리 정맥 주입 후 8 시간일 때 4T1 유방 종양 이식 마우스의 대표적인 MRI 영상이다;
도 2f는 QQ-페리틴의 꼬리 정맥 주입 후 18 시간일 때 4T1 유방 종양 이식 마우스의 대표적인 MRI 영상이다;
도 3a는 Ki67 어세이로 모니터링한 U251 세포 및 U251-piPSCs의 증식을 나타내는 그래프이다;
도 3b는 알킬화제인 테모졸로마이드(temozolomide)에 대한 환자-유래 일차 인간 GBM(12-14) 세포들(사각형) 및 GBM(12-14)-piPSCs(원)의 용량-의존적 화학요법 약물 감수성을 나타내는 그래프이다;
도 3c는 카르보플라틴(carboplatin)에 대한 9L 세포들(사각형) 및 9L-piPSCs(원)의 용량-의존적 화학요법 약물 감수성을 나타내는 그래프이다;
도 4a는 U251 세포 및 U251-piPSCs에서, E-카드헤린(E-CAD), β-카테닌(β-cat), 비멘틴(VMT)과 같은 상피 및 중간엽에 대한 마커들의 웨스턴 블롯 분석을 보여주는 이미지이며, 이는 세포 재프로그래밍 동안 중간엽의 상피로의 전환(mesenchymal-to-epithelial transition, MET)을 나타낸다. 또한, 9L-piPSCs로의 9L 세포의 세포 재프로그래밍은 성상세포의 마커인 GFAP(glial fibrillary acidic protein)의 향상된 발현을 초래하였다;
도 4b는 U251-세포 및 U251-piPSCs 세포의 이동(migration)에 대한 시험관내 분석에 의해 확인된, 본 발명의 양태에 따른 세포 재프로그래밍 후 U251 세포의 종양 발생능 감소를 보여주는 그래프이며, 이는 시험관내 U251-piPSCs의 현저하게 감소된 이동을 나타낸다(p <0.01);
도 4c는 U251-세포 및 U251-piPSCs 세포의 침윤(invasion)에 대한 시험관내 분석에 의해 확인된, 본 발명의 양태에 따른 세포 재프로그래밍 후 U251 세포의 종양 발생능 감소를 보여주는 그래프이며, 이는 시험관내 U251-piPSCs의 현저하게 감소된 침윤을 나타낸다(p <0.01);
도 4d는 모세포인 4T1 세포 및 67NR 세포의 특성과 비교하여, 4T1-piPSCs 및 67NR-piPSCs의 감소된 증식을 보여주는 그래프이며, 이는 시험관내 4T1-piPSCs 및 67NR-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 4T1 세포 및 67NR 세포의 현저하게 감소된 종양 발생능을 나타낸다;
도 4e는 모세포인 4T1 세포의 특성과 비교하여, 4T1-piPSCs의 감소된 유방 구 형성을 보여주는 그래프이며, 이는 시험관내 4T1-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 4T1 세포의 현저하게 감소된 종양 발생능을 나타낸다;
도 4f는 모세포인 4T1 세포의 특성과 비교하여, 4T1-piPSCs의 감소된 이동성을 보여주는 그래프이며, 이는 시험관내 4T1-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 4T1 세포의 현저하게 감소된 종양 발생능을 나타낸다;
도 4g는 모세포인 4T1 세포의 특성과 비교하여, 4T1-piPSCs의 감소된 침윤을 보여주는 그래프이며, 이는 시험관내 4T1-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 4T1 세포의 현저하게 감소된 종양 발생능을 나타낸다;
도 5a는 U251 세포의 세포 형태를 보여주는 이미지이다;
도 5b는 40-64시간 동안 U251-piPSCs와 간접적으로 공동-배양된 U251 세포의 세포 형태의 변화를 나타내는 이미지이며, 이는 중간엽의 상피로의 전환(mesenchymal-to-epithelial transition)을 의미하고, U251 세포에 대한 U251-piPSCs의 방관자 효과를 보여준다;
도 5c는 1:1 비율로 U251-piPSCs와 간접적으로 공동-배양된 U251 세포(Co-culture(1:1))의 현저히 감소된 증식을 보여주는 그래프이며, 이는 공동-배양된U251 세포의 유의하게 감소된 종양발생능을 의미하고, 방관자 효과의 관찰을 지지한다;
도 5d는 1:1 및 8:1 비율(U251:U251-piPSCs)로 U251-piPSCs와 간접적으로 공동-배양된 U251 세포 및 U251-piPSCs의 현저히 감소된 이동성을 보여주는 그래프이며(p<0.005), 이는 공동-배양된 U251 세포의 유의하게 감소된 종양발생능을 의미하고, 방관자 효과의 관찰을 지지한다;
도 5e는 1:1, 8:1 비율(U251:U251-piPSCs)로 U251-piPSCs와 간접적으로 공동-배양된 U251 세포 및 U251-piPSCs의 현저히 감소된 침윤을 보여주는 그래프이며(p<0.005), 이는 공동-배양된 U251 세포의 유의하게 감소된 종양발생능을 의미하고, 방관자 효과의 관찰을 지지한다;
도 5f는 40 시간 동안 4T1-piPSCs와 공동-배양된 4T1 세포(Co-culture)의 현저히 감소된 증식을 보여주는 그래프이며, 이는 공동-배양된 4T1 세포의 유의하게 감소된 종양발생능을 의미하고, 방관자 효과의 관찰을 지지한다;
도 5g는 40 시간 동안 4T1-piPSCs와 공동-배양된 4T1 세포(Co-culture)의 현저히 감소된 이동성을 보여주는 그래프이며, 이는 공동-배양된 4T1 세포의 유의하게 감소된 종양발생능을 의미하고, 방관자 효과의 관찰을 지지한다;
도 5h는 40 시간 동안 4T1-piPSCs와 공동-배양된 4T1 세포(Co-culture)의 현저히 감소된 침윤을 보여주는 그래프이며, 이는 공동-배양된 4T1 세포의 유의하게 감소된 종양발생능을 의미하고, 방관자 효과의 관찰을 지지한다;
도 6a는 14 일째에 9L 세포 또는 9L-piPSCs를 두개골-이식한 랫트의 종양 부피(mm3)(n=10)를 보여주는 그래프이며, 이는 생체내 9L-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 9L-세포의 현저하게 감소된 종양 발생능을 나타낸다;
도 6b는 세포 주입 후 25 일 째에, 9L 세포 또는 9L-piPSCs를 피하-이식한 랫트의 종양 무게(g)(n=6)를 보여주는 그래프이며, 이는 생체내 9L-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 9L-세포의 현저하게 감소된 종양 발생능을 나타낸다;
도 6c는 4T1- 및 4T1-piPSC 이식 후 25 일째 종양 부피를 이용하여 측정한 4T1 및 4T1-piPSC 종양 성장을 보여주는 그래프이며, 이는 생체내 4T1-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 4T1 세포의 현저하게 감소된 종양 정체를 나타낸다;
도 6d는 4T1- 및 4T1-piPSC 이식 후 25 일째 종양 무게를 이용하여 측정한 4T1 및 4T1-piPSC 종양 성장 곡선을 보여주는 그래프이며, 이는 생체내 4T1-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 4T1 세포의 현저하게 감소된 종양 정체를 나타낸다;
도 6e는 세포 이식 후 25 일째에 4T1 세포 또는 4T1-piPSCs를 이식한 마우스에서의 폐 전이를 보여주는 그래프이며, 이는 4T1-piPSCs로의 4T1 세포의 세포 재프로그래밍에 의해 주요 생체내 전이 억제가 야기되었다는 것을 의미한다; 폐를 200 필드로 분할하고, 전이의 수를 계산하여, Y 축에 나타내었다;
도 6f는 #4 지방 패드에서, 4T1 세포 및 4T1-piPSCs를 이식한 마우스의 플란-마이어 생존 곡선이며, 이는 250 일의 생존 실험 동안 4T1-piPSC의 유의하게 연장된 생존을 나타내며, piPSCs로의 악성 암세포의 세포 재프로그래밍(programming)이 모세포인 암세포의 종양발생능 및 전이능을 유의하게 감소시켰음을 의미한다;
도 7a는 9L-세포 이식 후 5 일째에 랫트에게 PBS 완충액 내 QQ-시약(n=10), QQ-SON 단백질 1 ㎍/일(n=5), QQ-SON 단백질 5 ㎍/일(n=5), 및 QQ-SON 단백질 10 ㎍/일(n=10)을 18 일 동안 매일 처리하고 23 일 째에 희생시킨 경우, 상기 랫트에서 측정한 용량-의존적 9L 종양 성장 곡선을 보여주는 그래프이다;
도 7b는 9L-세포 이식 후 5 일째에 랫트에게 PBS 완충액 내 QQ-시약(n=10), QQ-SON 단백질 1 ㎍/일(n=5), QQ-SON 단백질 5 ㎍/일(n=5), 및 QQ-SON 단백질 10 ㎍/일(n=10)을 18 일 동안 매일 처리하고 23 일 째에 희생시킨 경우, 상기 랫트에서 측정한 9L 종양 무게를 보여주는 그래프이다;
도 7c는 PBS 완충액 내 QQ-시약(실선, N = 6; 평균 생존 = 21 일) 또는 QQ-SON 단백질(점선, 10 ㎍/일, n = 8; 평균 생존 = 127 일)을 30 일 동안 처리한 9L 피하 종양 랫트의 카플란-마이어(130 일) 생존 곡선이며, 종료 시점은 종양 부피가 12cm3에 도달했을 때이다;
도 7d는 25 일 동안 유방 내 종양 부피를 모니터링한 4T1 종양의 성장에 대한 다양한 QQ-SON 단백질 용량의 효과를 나타낸 그래프이다;
도 7e는 25 일 째의 유방 내 4T1 종양의 무게에 대한 다양한 QQ-SON 단백질 용량의 효과를 나타낸 그래프이다;
도 7f는 QQ-SON 단백질(n = 8) 또는 대조군으로서 QQ-PBS(n = 8)을 처리한 4T1-종양 이식 마우스의 다양한 시점에서 MRI로 확인한 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이며, 이는 일차 종양이 제거되지 않은 주요 종양 정체를 보여준다;
도 7g는 QQ-SON 단백질(n = 8) 또는 대조군으로서 QQ-PBS(n = 8)을 처리한 4T1-종양 이식 마우스의 35 일 째에 측정한 종양 무게를 나타내는 그래프이며, 이는 일차 종양이 제거되지 않은 주요 종양 정체를 보여준다;
도 7h는 도 7h에 나타낸 바와 같이 일차 4T1 유방암 제거 없이 QQ-PBS(대조군, 점선) 및 QQ-SON 단백질(처리군, 실선)을 60 일 생존 실험 동안 처리한 4T1-유방암 이식 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선이다. 처리는 4T1 세포 이식 후 5 일째에 시작하였다. 종양 크기, 가쁜 호흡, 제어할 수 없는 고통 등의 종료시점에 도달한 마우스는 희생시켰다;
도 7i는 지정된 날짜에 MRI로 관찰된, 일차 종양이 제거되지 않은 채 폐에서 전이 병변을 갖는 QQ-SON 또는 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 비율을 나타낸 그래프이며, 이는 4T1-이식 마우스의 주요 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다;
도 7j는 지정된 날짜에 MRI로 관찰된, 일차 종양이 제거되지 않은 채 림프절에서 전이 병변을 갖는 QQ-SON 또는 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 비율을 나타낸 그래프이며, 이는 4T1-이식 마우스의 주요 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다;
도 7k는 지정된 날짜에 MRI로 관찰된, 일차 종양이 제거되지 않은 채 간에서 전이 병변을 갖는 QQ-SON 또는 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 비율을 나타낸 그래프이며, 이는 4T1-이식 마우스의 주요 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다;
도 7l은 지정된 날짜에 MRI로 관찰된, 일차 종양이 제거되지 않은 채 비장에서 전이 병변을 갖는 QQ-SON 또는 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 비율을 나타낸 그래프이며, 이는 4T1-이식 마우스의 주요 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다;
도 7m은 지정된 날짜에 MRI로 관찰된, 일차 종양이 제거되지 않은 채 폐에서 전이 병변을 갖는 QQ-SON 또는 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 마우스 당 평균 수를 나타낸 그래프이며, 이는 4T1-이식 마우스의 주요 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다;
도 7n은 지정된 날짜에 MRI로 관찰된, 일차 종양이 제거되지 않은 채 림프절에서 전이 병변을 갖는 QQ-SON 또는 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 마우스 당 평균 수를 나타낸 그래프이며, 이는 4T1-이식 마우스의 주요 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다;
도 7o는 지정된 날짜에 MRI로 관찰된, 일차 종양이 제거되지 않은 채 간에서 전이 병변을 갖는 QQ-SON 또는 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 마우스 당 평균 수를 나타낸 그래프이며, 이는 4T1-이식 마우스의 주요 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다;
도 7p는 지정된 날짜에 MRI로 관찰된, 일차 종양이 제거되지 않은 채 비장에서 전이 병변을 갖는 QQ-SON 또는 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 비율을 나타낸 그래프이며, 이는 4T1-이식 마우스의 주요 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다;
도 8은 18 일 째에 일차 4T1 유방암을 수술적 제거한 4T1 유방암 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선(250 일간 생존)이며, QQ-SON 단백질 처리는 6일 째에 시작하였다.
본 명세서에 사용된 과학 기술 용어는 일반적으로 당업자에 의해 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 J. Sambrook 및 D.W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3rd Ed., 2001; F.M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5th Ed., 2002; B. Alberts et al., Molecular Biology of the Cell, 4th Ed., Garland, 2002; D.L. Nelson 및 M.M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed., W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D.R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technology, DNA Press LLC, Eagleville, PA, 2003; Herdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, 인간 (Human)a Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; December 15, 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embryonic stem cells: methods and protocols in Methods Mol Biol. 2002;185, 인간 (Human)a Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808를 포함한 예시적으로 다양한 표준 참조 문헌 내 내용에 정의되고 이용되는 것이 확인된다.
달리 언급하거나 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 단수 용어 "a", "an" 및 "the"는 본 발명을 한정하지 않으며 다수의 지시 대상을 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 방법, 시스템 및 조성물은 이를 필요로 하는 개체를 치료하기 위한 생체 내 단백질-유도 세포 재프로그래밍을 제공한다.
본 발명의 양태에 따른 방법, 시스템 및 조성물은 1 종 이상의 재프로그래밍 단백질을 코딩하는 핵산의 도입 없이 병변 세포 또는 손상 세포로 1 종 이상의 QQ-변형 재프로그래밍 단백질을 도입시킴으로써 병변 세포 또는 손상 세포의 정상 세포로의 전환을 제공한다.
본 발명의 양태에 따른 방법, 시스템 및 조성물은 1 종 이상의 재프로그래밍 단백질을 코딩하는 핵산의 도입 없이 암세포로 1 종 이상의 QQ-변형 재프로그래밍 단백질을 도입시킴으로써 암세포의 비-암세포로의 전환을 제공한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 전신 및/또는 국소 투여하는 단계를 포함하는, 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 단백질 전달 시약은 상기 재프로그래밍 단백질과 비-공유 결합하고 상기 단백질 전달 시약은 양이온 시약 및 지질을 포함한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
*"단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질(protein transduction reagent-modified reprogramming protein)"은 단백질 전달 시약으로 처리된 재프로그래밍 단백질이며, 또한 본 명세서에서 "QQ 시약"으로 정의된다. 용어 "단백질 전달 시약"은 포유 동물 세포로 전달하고자 하는 단백질이 단백질 전달 시약에 비-공유 결합하도록 하고, 일단 포유 동물 세포에 존재하면 상기 단백질로부터 분리되어 적절한 세포내 위치로 단백질이 적절히 전달되도록 하는 데 효과적인 조성물을 의미한다. 또한, 단백질 전달 시약은 또한, 본 명세서에서 "QQ 시약(QQ reagent)"으로 정의되며, 최소 1 종의 양이온 시약, 최소 1 종의 지질 및 임의의 증강제를 포함한다. 본 명세에서 사용된 바와 같이, 용어 "QQ 변형 재프로그래밍 단백질(QQ modified reprogramming protein)" 및 이의 문법적 변형은 "단백질 전달 시약-변형재프로그래밍 단백질" 및 이의 문법적 변형과 동등하다. 유사하게, "QQ" 단백질로 정의된 1 종 이상의 단백질은 단백질 전달 시약으로 처리하여 변형된 단백질 및 "단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 의미한다. 예를 들어, 용어 "QQ-SON"는 본 명세서에 개시된 바와 같이 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 Sox2, Oct4 및 Nanog 단백질을 생산하기 위해 단백질 전달 시약으로 처리하여 변형된 Sox2, Oct4 및 Nanog 단백질의 혼합물을 말한다.
적절한 양이온 시약의 일례는 폴리에틸렌이민(polyethylenimine, PEI), 예컨대, PEI Mw 1,200 (PEI 1.2K), PEI Mw 2000 (PEI 2K), PEI Mw 4000 (PEI 4K) 및 PEI Mw 8000 (PEI 8K)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 지질은 본 명세서에 열거된 바와 같은 일반적인 특성을 갖는 것으로 당업자에게 공지된 임의의 지질일 수있다. 이러한 지질의 예로는, DOTMA(N-1(-(2,3-디올레일옥시)프로필-N,N,N-트리메틸-암모늄 클로라이드; DOGS(dioctadecylamido-glycylspermine); DOTAP, 1,2-디올레일-3-트리메틸 암모늄-프로판; DOPE, 1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, POPC, 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 DMPE 1,2-디미리 스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
선택적으로, 단백질 전달 시약은 양이온 시약으로서 폴리에틸렌이민을 포함하고, 지질은 DOTAP 또는 DOTMA 및 DOPE 또는 DOGS; POPC 및 DMPE; 또는 DOTAP 또는 DOTMA, DOPE 또는 DOGS, POPC 및 DMPE이다. 선택적으로, 단백질 전달 시약은 표 1에 기재된 바와 같이 QQ1a, QQ2a, QQ3a, QQ4a, QQ5a, QQ6a, QQ7a, QQ8a, QQ9a이다.
선택적인 증강제는 양이온화된 단백질의 세포 로딩을 현저하게 강화시키는 임의의 증강제일 수 있다. 세포 배양시 이러한 증강제의 예로는 MG132, 프로테아제 억제제, CaCl2, DMSO 및 성장 인자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 기타 증강제로 세포막 계면활성제를 포함하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 시약은 시약의 기능에 영향을 주지 않는 안정제 및 다른 불활성 담체를 포함할 수있다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 사용된 농도 및 특정 화합물이 다를 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "재프로그래밍 단백질(reprogramming protein)"은 DNA 결합 전사 인자 단백질(DNA binding transcription factor protein), 또는 이들의 유효 부위를 의미하며, 이는 유전자의 전사에 영향을 미치고 제1 분화된 세포 유형에서 상이한 제2의 분화된 세포 유형으로의 변화를 유도한다. 제1 분화된 세포 유형에서 상이한 제2의 분화된 세포 유형으로의 변화는 일반적으로 덜분화된 세포 유형의 중간체, 예를 들어, 단백질-유도 만능 줄기세포를 포함하는 일시적인 줄기 세포로 진행한다. 이것들을 코딩하는 재프로그래밍 단백질 및 핵산은 인간 및 다른 종으로부터 분리된다. 재프로그래밍 단백질은, Asc1, Ascl1, Brca-1l, Brn2, C/EBPα, CEBPβ, c-MYC, Dlx2, EKLF, Erg1, Er71, Fli1, Foxa1, Foxa2, Foxa3, FoxC1, FoxC2, FOXG1, FOXP3, Gata1, Gata2, Gata3, Gata4, Gata6, GFI1, Hand2, Hb9, Hey1, Hey2, HNF4A, Hnf1a, Klf4, Lhx3, LIN28A, Lmx1a, Lsl1, MafA, MEF2c, Mytl1, MYF5, MyoD, NAB2, Nanog, NeuroD1, NEUROG2, NEUROG3, Nurr1, Oct4, Pdx1, Pax4, PAX5, Pax6, Prdm16, PU.1, ROR 감마, Runx2, SLC7A10, Slug, Sox2, Sox5, Sox6, Sox7, Sox9, Sox18, Stat5a, T-bet 및 Tbox5를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 재프로그래밍 단백질의 아미노산 서열은 공지되어 있으며, 본 명세서에 서열번호 1-63에 나타낸 서열로 나타내었고, 이와 함께 이들을 코딩하는 핵산은 서열번호 65-127에 나타내었다.
QQ-변형시키고자 하는 재프로그래밍 단백질은 분리, 합성 또는 재프로그래밍 단백질을 코딩하는 핵산의 재조합 발현 등의 방법에 의해 수득된다. 또한, 이러한 단백질은 상업적으로 획득할 수 있다.
용어 "핵산"은 단일 가닥, 이중 가닥, 올리고 뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 모든 형태의 하나 이상의 염기를 갖는 RNA 또는 DNA 분자를 의미한다. 용어 "뉴클레오티드 서열"은 핵산의 단일 가닥 형태의 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드의 순서를 의미한다.
QQ-변형시키고자 하는 재프로그래밍 단백질의 재조합 발현은 상기 단백질을 코딩하는 핵산의 발현을 포함하고, 상기 핵산은 발현 컨스트럭트에 포함된다.
세포에서 상기 재프로그래밍 단백질이 발현되도록 숙주 세포를 목적의 재프로그래밍 단백질을 코딩하는 발현 컨스트럭트로 형질전환시킬 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "발현 컨스트럭트(expression construct)" 및 "발현 카세트(expression cassette)"는 발현시키고자 하는 재프로그래밍 인자에 대한 목적의 핵산 코딩 서열을 포함하고, 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필수적 또는 바람직한 1 종 이상의 조절 요소를 포함하는 이중-가닥 재조합 DNA 분자를 의미한다.
목적의 단백질을 발현하도록 작동가능한 발현 컨스트럭트는, 예를 들어, 작동가능한 연결: 프로모터, 목적의 단백질을 코딩하는 DNA 서열 및 전사 종료 부위를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "조절 요소(regulatory element)"는 핵산 서열의 발현의 일부 양상을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. 예시적인 조절 요소는 인핸서, IRES(internal ribosome entry site), 인트론; 복제 원점, polyA(polyadenylation signal), 프로모터, 전사 종료 서열, 및 업스트림 조절 도메인을 포함하며, 이는 핵산 서열의 복제, 전사, 전사 후 과정에 기여한다. 당업자는 통상의 실험과 함께 발현 컨스트럭트에서 이것들과 다른 조절 인자들을 이용하여 선별할 수 있다. 발현 컨스트럭트는 잘 알려진 방법을 사용하여 재조합 또는 합성적으로 생성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "작동가능하게 연결된(operably linked)"은 제2 핵산과 기능적 관계에 있는 핵산을 지칭한다.
특정 양태에서 발현 카세트에 포함된 조절 요소는 프로모터이다.
용어 "프로모터"는 당업계에 잘 알려져 있으며, 전사하고자 하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 하나 또는 그 이상의 DNA 서열을 지칭하며, 이는 RNA 폴리머라제에 결합하여 전사가 개시되도록 한다. 프로모터는 일반적으로 발현하고자 하는 펩티드 또는 단백질을 코딩하는 핵산의 업스트림(5')에 위치한다.
포함된 프로모터는 구성적 프로모터일 수 있거나 또는 유도가능한 발현을 제공할 수 있다. 당업자는 공지된 다양한 프로모터를 잘 알고 있으며 특정 세포 유형에서와 같이 특정 환경에서 펩티드 또는 단백질을 발현시키는 데 사용하기에 적합한 프로모터를 선택할 수 있다.
효모 숙주 세포에서의 발현의 경우, 적당한 프로모터로는 ADH1 프로모터, PGK1 프로모터, ENO 프로모터, PYK1 프로모터 등; 또는 조절가능한 프로모터, 예컨대, GAL1 프로모터, GAL 10 프로모터, ADH2 프로모터, PH05 프로모터, CUP1 프로모터, GAL7 프로모터, MET25 프로모터, MET3 프로모터, CYC1 프로모터, HIS 3 프로모터, ADH1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, ADC1 프로모터, TRP1 프로모터, URA3 프로모터, LEU2 프로모터, ENO 프로모터, TP1 프로모터, 및 AOX1을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
원핵 숙주 세포에서의 발현의 경우, 적당한 프로모터로는 박테리오파지 T7 RNA 폴리머라제 프로모터; trp 프로모터; lac 오페론 프로모터; trc 프로모터; tac 프로모터,; araBAD 프로모터; ssaG 프로모터; pagC 프로모터, sigma70 프로모터, dps 프로모터, spv 프로모터, SPI-2 프로모터; actA 프로모터, rps M 프로모터; tetracycline 프로모터, SP6 프로모터, bacteriophage T3 프로모터, gpt 프로모터 및 박테리오파지 람다 P 프로모터를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 적합한 박테리아 및 진핵 프로모터는 잘 알려져 있으며, 예컨대, Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed. 1989; 및 3rd ed., 2001; Kriegler, Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990); 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, 2014에 기재되어 있다.
진핵 세포에서의 발현의 경우, 발현 컨스트럭트에 포함될 수 있는 프로모터는 사이토메갈로바이러스 즉석 초기 프로모터; 헤르페스 심플렉스 바이러스 티미 딘 키나제 프로모터; 초기 및 후기 SV40 프로모터; PGK(phosphoglycerate kinase) 프로모터; 레트로바이러스에서 긴 말단 반복에 존재하는 프로모터; 및 마우스 메탈 로티오네인-I 프로모터, 베타-액틴 프로모터, ROSA26 프로모터, Hsp70(heat shock protein 70) 프로모터, EF1 알파 유전자 코딩 EF1(elongation factor 1) 프로모터, eIF-4A1(eukaryotic initiation factor 4A) 프로모터, CAT(chloramphenicol acetyltransferase) 프로모터 및 RSV(Rous Sarcoma virus) 프로모터의 긴 말단 반복 영역(RSV 프로모터)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
프로모터외에, 하나 이상의 인핸서 서열로 사이토메갈로바이러스(CMV) 초기 인핸서 요소 및 SV40 인핸서 요소를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 포함된 서열은 베타 글로빈 인트론 또는 제네릭 인트론과 같은 인트론, 전사 종료 서열, 및 SV40-pA, 베타-글로빈-pA 및 SCF-pA와 같은 mRNA 폴리아데닐화(pA) 서열을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
발현 컨스트럭트는 선별 마커(예, 카나마이신 또는 암피실린 내성 유전자) 및 레플리콘과 같은 박테리아 세포에서 증폭에 필요한 서열들을 포함할 수 있다.
IRES(internal ribosome entry site)는 mRNA의 내부 부위에서 번역 개시를 허용하는 핵산 서열이 임의로 포함된 핵산 서열이다. IRES는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Pelletier, J. et al., Nature, 334:320-325, 1988; Vagner, S. et al., EMBO Rep., 2:893-898, 2001; 및 Hellen, C. U. et al, Genes Dev. 15:1593-1612, 2001에 기재되어 있다.
용어 "전사 종료 부위"는 RNA 중합 효소가 전사를 종결하도록 작동할 수 있는 DNA 서열을 의미한다. 전사 종료 부위는 일반적으로 발현시키고자 하는 펩티드 또는 단백질을 코딩하는 핵산의 다운스트림(3')에 위치한다.
리더 서열은 선택적으로 발현 컨스트럭트에 포함된다.
목적의 단백질을 코딩하는 핵산의 코돈 최적화는 특정 발현 시스템의 발현, 예를 들어, 번역의 효율을 향상시키기 위해 이용될 수 있다. 목적의 단백질을 코딩하는 선별된 핵산은 박테리아, 곤충 세포, 효모, 균류, 조류, 달걀 및 포유류 세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는 원핵 생물 또는 진핵 생물의 임의의 지정된 숙주 세포에서 발현을 위해 최적화된 코돈일 수 있다.
발현된 단백질은 선택적으로 리더 서열 및/또는 N-말단 메티오닌 등의 N 말단 인자를 포함한다.
목적의 재프로그래밍 단백질을 코딩하는 하나 이상의 핵산외에, 추가적인 단백질을 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열이 발현 벡터에 포함될 수 있다. 예를 들어, 베타-갈락토시다제, 녹색 형광 단백질 및 항생제 내성 리포터를 포함하나, 이에 한정되지 않는 리포터를 코딩하는 핵산 서열이 선택적으로 포함된다. 또 다른 예에서, his-태그, GST-태그 또는 MBP-태그가 선택적으로 포함된다.
재프로그래밍 단백질을 코딩하는 핵산은 원핵 또는 진핵 세포로의 형질전환및 코딩된 펩티드 및/또는 단백질(들)의 발현을 위한 발현 벡터내로 클로닝될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "발현 벡터"는 적합한 숙주 세포, 발현 시스템 내로 도입되는 경우, 전사 및 번역되어, 코딩된 폴리뉴클레오티드를 생산하는 폴리뉴클레오티드로 정의된다.
발현 벡터는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 플라스미드, 코스미드, 바이러스 및 박테리오파지를 포함한다. 발현 벡터는, 예를 들어 원핵 벡터, 곤충 벡터 또는 진핵 벡터일 수 있다.
예를 들어, 작동가능한 연결; 프로모터, 목적의 단백질을 코딩하는 DNA 서열, 전사 종료 부위를 포함하는 발현 컨스트럭트는 플라스미드, 코스미드, 바이러스 또는 박테리오파지 발현 벡터에 포함된다.
특정 벡터는 당업계에 공지되어 있고, 당업자는 특정 용도에 적합한 벡터를 인식할 것이다.
임의의 적합한 발현 벡터/숙주 세포 시스템은 본 발명의 양태에 따라 개체에게 투여하기 위한 전사 인자의 발현을 위해 사용될 수 있다.
재조합 발현 벡터를 사용하는 재프로그래밍 단백질의 발현은, 곤충 세포, 포유 동물 세포, 효모 세포, 진균, 조류 알, 박테리아 세포 또는 임의의 당업계에 공지된 단일 또는 다세포 유기체와 같은 진핵 또는 원핵 숙주 세포 발현 시스템 내로 발현 벡터를 도입함으로써 달성된다.
재조합 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포는 목적 단백질이 생성되는 조건하에서 배양된다. 숙주 세포는 당업계에 공지된 세포 배양 기술을 이용하여 배양될 수 있으며, 예컨대, Celis, Julio, ed., 1994, Cell Biology Laboratory Handbook, Academic Press, N.Y에 기재되어 있다. 이러한 세포들에 대한 특정 영양소 산소, 장력, 이산화탄소 및 감소된 혈청 농도에 관한 배지 조성을 포함하는 다양한 배양 조건은 당업자에 의해 최적화 될 수 있다.
박테리아 세포는 재프로그래밍 단백질을 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수있다. 박테리아 세포에서의 재조합 단백질 발현 및 생산된 단백질의 정제는 공지 된 프로토콜을 사용하여 실시될 수 있으며, 예컨대, Paulina Balbas, Argelia Lorence ed., 2004, Recombinant Gene Expression: Reviews and Protocols, 인간 (Human)a Press, New Jersey; Peter E. Vaillancourt, 2003, E. Coli Gene Expression Protocols, Springer Science & Business Media에 기재되어 있다.
선택적으로, 재조합 생산된 재프로그래밍 단백질은 균체내 독소를 생산하는 숙주세포를 이용하는 경우 독소를 제거하기 위해 정제된다. 예를 들어, 박테리아에서 발현된 재조합 재프로그래밍 단백질로부터 독소를 제거하기 위하여, 단백질 정제 단계 동안 10 컬럼 부피의 0.2 % 트리톤 X114를 사용하는 추가적인 세척 단계가 추가될 수 있다.
대안적으로, 인간 세포에서 독성 반응을 유발하지 않는 재조합 재프로그래밍 단백질을 생산하기 위해서, 유전적으로 변형된 균주, ClearColiTM BL21(DE3)을 숙주세포로 이용하여 독소의 제거가 필요하지 않도록 할 수 있다.
숙주 세포에서의 발현을 위해, 숙주 세포로의 재조합 핵산을 도입하는 공지 된 절차로는, 예컨대, 칼슘 포스페이트 트랜스펙션, 폴리브렌, 원형질 융합, 일렉트로포레이션, 소노포레이션, 리포좀 및 마이크로인젝션을 사용할 수 있으며, 이는 예컨대, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001; and Ausubel, F. et al., (Eds.), Current Protocols in Molecular Biology, 2014와 같이 기재되어 있다.
무세포 발현 시스템은 재프로그래밍 단백질을 발현하는 데 선택적으로 사용되며, Ausubel, F. et al., (Eds.), Current Protocols in Molecular Biology, 2014에 기재되어 있다.
본 명세서에서 서열번호 1-63에 나타낸 인간 재프로그래밍 단백질 및 서열번호 65-127에 나타낸 코딩된 핵산 서열, 및 이들의 변이체(variant)는 본 명세서에 기재된 양태에 따른 방법에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "변이체(variant)"은 레퍼런스 핵산 서열 또는 재프로그래밍 단백질의 기능은 유지되면서 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기가 뉴클레오티드 또는 아미노산 치환, 부가 또는 결실되어 변형된 재프로그래밍 단백질을 코딩하는 핵산 서열의 변이(variation) 또는 또는 재프로그래밍 단백질의 변이를 의미한다. 본 명세서에 기재된 핵산 서열 또는 재프로그래밍 단백질의 변이체는 해당 핵산 서열 또는 재프로그래밍 단백질에 비해 보존된(Conservative) 기능적 특성을 특징으로 한다.
돌연변이는 화학적 합성, 부위-지향 돌연변이 유발 및 PCR- 매개 돌연변이와 같은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 도입할 수 있다.
당업자는 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 목적의 재프로그래밍 단백질의 기능적 특성을 변경하지 않고 도입될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 목적의 재프로그래밍 단백질의 기능적 특성을 변경하지 않고 하나 이상의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 제작할 수 있다.
재프로그래밍 단백질 변이체의 생물학적 활성은 예를 들어, 본 명세서에 기재된 기능 분석 또는 당해 분야에 공지된 다른 기능 분석 중 하나를 사용하여 당업자에 의해 용이하게 결정된다.
본 명세서에서 기재된 재프로그래밍 단백질의 변이체는 해당 재프로그래밍 단백질에 비해 보존된 기능적 특성을 특징으로 하며, 레퍼런스 재프로그래밍 단백질의 아미노산 서열에 대하여 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성(identity)을 갖는다.
변이체에 대하여 레퍼런스 재프로그래밍 단백질을 비교할 때, 아미노산 유사성은 아미노산 서열에서 대응하는 위치에서의 아미노산의 동일성에 추가로 고려될 수 있다. "아미노산 유사성(Amino acid similarity)"은 레퍼런스 단백질에 상응하는 아미노산 위치와 비교하여 추정되는 상동체(homologue)에서 아미노산 동일성(identity) 및 보존적 아미노산 치환을 의미한다.
본 명세서에서 기재된 재프로그래밍 단백질의 변이체는 해당 재프로그래밍 단백질에 비해 보존된 기능적 특성을 특징으로 하며, 레퍼런스 재프로그래밍 단백질의 아미노산 서열에 대하여 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 유사성을 갖는다.
보존적 아미노산 치환은 레퍼런스 단백질에서 제작되어 변이체를 생성할 수있다.
보존적 아미노산 치환은 하나의 아미노산을 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 공지된 기술이다. 예를 들어, 각각의 아미노산은 다음과 같은 특징들 중 하나 이상을 갖는 것으로 설명될 수 있다: 양전성, 음전성, 지방족, 방향족, 극성, 소수성 및 친수성. 보존적 치환은 지정된 구조적 또는 기능적 특징을 갖는 하나의 아미노산을 동일한 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것이다. 산성 아미노산은 아스파르테이트, 글루타메이트를 포함한다; 염기성 아미노산은 히스티딘, 리신, 아르기닌을 포함한다; 지방족 아미노산은 이소류신, 류신 및 발린을 포함한다; 방향족 아미노산은 페닐알라닌, 글리신, 티로신 및 트립토판을 포함한다; 극성 아미노산은 아스파르테이트, 글루타메이트, 히스티딘, 리신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌 및 티로신을 포함한다; 소수성 아미노산은 알라닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 발린 및 트립토판을 포함한다; 보존적 치환은 각 그룹 내에서 아미노산 중에서 치환을 포함한다. 또한, 상대적 크기의 관점에서, 아미노산은, 알라닌, 시스테인, 아스파르테이트, 글리신, 아스파라긴, 프롤린, 트레오닌, 세린, 발린으로 설명될 수 있으며, 모두는 통상적으로 작은 것으로 간주된다.
변이체는 합성 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 및/또는 비-표준 아미노산을 포함할 수 있으며, 예시적으로 알파-아미노부티르산, 시트룰린, 카나바닌, 시아노알라닌, 디아미노부티르산, 디아미노피멜산, 디히드록시-페닐알라닌, 젠콜산, 호모아르기닌, 히드록시프롤린, 노르류신, 노르발린, 3-포스포세린, 호모세린, 5-히드록시트립토판, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘 및 오르니틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
백분율 동일성은 레퍼런스 아미노산 또는 핵산 서열 및 추정되는 상동체 아미노산 또는 핵산 서열을 포함하는 아미노산 또는 핵산 서열의 비교에 의해 결정된다. 두 개의 아미노산 서열 또는 두 핵산 서열의 백분율 동일성을 결정하기 위하여, 서열은 최적 비교 목적을 위해 정렬된다(예컨대, 갭은 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적 정렬을 위하여 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열에 도입될 수 있다). 이어서, 해당 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 해당 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드로 점유되면, 상기 분자들은 그 위치에서 동일하다. 두 서열 사이의 백분율 동일성은 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, % 동일성=동일하게 중첩된 위치의 개수/위치의 전체 수 X 100%). 비교되는 두 개의 서열은 일반적으로 동일한 길이 또는 거의 동일한 길이이다.
또한, 두 서열 간의 백분율 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 이용하여 달성될 수 있다. 백분율 동일성의 결정에 사용되는 알고리즘은 S. Karlin 및 S. Altshul, PNAS, 90:5873-5877, 1993; T. Smith 및 M. Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482-489, 1981, S. Needleman 및 C. Wunsch, J. Mol. Biol., 48:443-453, 1970, W. Pearson and D. Lipman, PNAS, 85:2444-2448, 1988의 알고리즘을 포함하고, GAP, BESTFIT, FASTA, TFASTA; 및 BLAST, 예를 들어, Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wis.) 및 NCBI(National Center for Biotechnology Information)로부터 공개적으로 이용가능한 다른 컴퓨터화된 구현을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
두 서열의 비교를 위해 사용되는 수학적 알고리즘의 비 제한적인 예는 Karlin and Altschul, 1990, PNAS 87:2264-2268, modified as in Karlin and Altschul, 1993, PNAS. 90:5873-5877이다. 이러한 알고리즘은 Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 통합된다. BLAST 뉴클레오티드 검색을 NBLAST 프로그램 파라미터 세트, 예컨대, 스코어=100, 단어 길이=12로 실시하여 본 발명의 핵산 분자에 대하여 상동적인 뉴클레오티드 서열을 획득한다. BLAST 단백질 검색을 XBLAST 프로그램 파라미터 세트, 예컨대, 스코어=50, 단어 길이=3으로 실시하여 본 발명의 단백질 분자에 대하여 상동적인 아미노산 서열을 획득한다. 비교 목적을 위해 갭 정렬을 얻기 위해서, Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402에 기재된 바와 같이, 갭 BLAST를 이용한다. 대안적으로, PSI BLAST를 이용하여 분자간 먼 관계를 검출하는 반복 조사를 실시한다. BLAST, 갭 BLAST 및 PSI Blast 프로그램을 이용할 때, 각 프로그램(예컨대, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용된다. 더욱 바람직하게는, 서열 비교를 위해 사용되는 수학적 알고리즘의 비제한적인 예는 Myers 및 Miller, 1988, CABIOS 4:11-17의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 포함된다. 아미노산 서열을 비교하기 위한 ALIGN 프로그램을 이용하는 경우, PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용한다.
두 서열 사이의 백분율 동일성은 갭 허용 유무에 따라, 상술된 것과 유사한 기술들을 이용하여 결정된다. 백분율 동일성 계산은, 일반적으로 정확한 일치만 계산된다.
당업자는 각각 소정의 핵산 또는 단백질의 기능적 특성을 변경하지 않고 하나 이상의 핵산 또는 아미노산 돌연변이가 도입될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
언급한 바와 같이 본 명세서에 서열번호 1-63로 나타낸 인간 재프로그래밍 단백질은 서열번호 65-127의 핵산 서열에 의해 코딩된다. 유전자 코드의 축퇴 특성으로 인해, 대체 핵산 서열은 특정 재프로그래밍 단백질을 인코딩하는 것으로 이해되며, 이에 의해 대체 핵산이 발현되어 목적의 재프로그래밍 단백질이 생성될 수 있다.
용어 "상보적(complementary)"이란 용어는 뉴클레오티드 사이의 왓슨-크릭 염기 쌍을 의미하며, 구체적으로 세 개의 수소 결합에 의해 연결된 시토신과 구아닌 잔기 및 두 개의 수소 결합에 의한 아데닌 잔기에 연결된 티미딘 또는 우라실 잔기로 서로 수소결합된 뉴클레오티드를 지칭한다. 일반적으로, 핵산은 특정 제2 뉴클레오티드 서열에 "백분율 상보성"을 갖는 것으로 기재되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 특정 제2 뉴클레오티드 서열에 대하여 80%, 90% 또는 100% 상보성을 가질 수 있으며, 이는 서열의 10 개 중 8, 10 개 중 9, 10 개 중 10 뉴클레오티드가 특정 제2 뉴클레오티드 서열과 상보적이다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열 3'-TCGA-5'은 뉴클레오티드 서열 5'-AGCT-3'에 대하여 100% 상보적이다. 또한, 상기 뉴클레오티드 서열 3'-TCGA-5'는 뉴클레오티드 서열 5'-TTAGCTGG-3'의 영역에 대하여 100% 상보적이다.
용어 "혼성화(hybridization)" 및 "혼성한"은 상보적인 핵산의 페어링 및 결합을 의미한다. 핵산의 상보적 정도, 핵산의 용융 온도(Tm) 및 혼성화 조건의 엄격성과 같은 요인에 따라 두 핵산 간의 다양한 범위가 발생하며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 용어 "혼성화 조건의 엄격성(stringency)"은 포름아미드와 덴하르트 용액과 같은 특정 일반적인 첨가제에 대한 혼성화 배지의 온도, 이온 강도 및 조성의 조건을 의미한다. 특정 핵산과 관련된 혼성화 조건의 결정은 일반적이고 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, J. Sambrook 및 D.W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3rd Ed., 2001; 및 F.M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5th Ed., 2002에 기재되어 있다. 높은 엄격 혼성화 조건은 실질적으로 상보적인 핵산의 혼성화를 허용하는 것들이다. 전형적으로, 약 85-100% 상보성을 갖는 핵산은 높은 엄격 조건하에서 고도로 상보적이며 혼성화되는 것으로 간주된다. 중간 엄격 조건은 핵산이 약 50-84% 상보성을 가질 뿐만 아니라 높은 정도의 상보성을 갖고 혼성화되는 조건을 예로 들 수 있다. 대조적으로, 낮은 엄격 혼성화 조건은 낮은 정도의 상보성을 갖는 핵산이 혼성화되는 것들이다.
용어 "특이 혼성화" 및 "특이적으로 혼성화된"은 샘플에서 타겟 핵산 외의 핵산에 대하여 상당한 혼성화없이 타겟 핵산에 대한 특정 핵산의 혼성화를 의미한다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이 혼성화 및 세척 조건은 프로브 및 타겟의 Tm, 혼성화의 이온 강도 및 세척 조건을 포함한 여러가지 요인에 따라 달라진다. 바람직한 혼성화 엄격을 달성하기 위한 혼성화 및 조건은, 예를 들어, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001; and Ausubel, F. et al., (Eds.), Short Protocols in Molecular Biology, Wiley, 2002에 기재되어 있다.
높은 엄격 혼성화 조건의 예는 37℃에서 밤새 6X SSC, 5X 덴하르트 용액, 30% 포름아미드, 100 마이크로그램/ml 변성된 연어 정자를 함유하는 용액에서 길이가 약 100 뉴클레오타이드 이상의 핵산을 혼성화한 후 15 분 동안 60℃에서 0.1X SSC, 및 0.1 % SDS 용액으로 세척하는 것이다. SSC는 0.15M NaCl/0.015M Na 구연산이다. 덴하르트 용액은 0.02% 소 혈청 알부민/0.02% 피콜/0.02% 폴리비닐피롤리돈이다.
QQ에 의해 변형된 재프로그래밍 단백질은 본 발명의 양태에 따른 분리된 단백질이다. 용어 "분리된 단백질"은 단백질이 단백질이 생산되는 시스템에 존재할 수 있는 세포, 세포 잔해 및 다른 단백질과 같은 생체 물질로부터 분리된 것을 나타낸다. 용어 "분리된 단백질은"은 반드시 그런 것은 아니나, 단백질은 정제된 것일 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 포함된 정제된 단백질은 최소 약 1-100% 질량, 중량을 포함하며, 예를 들어 약 25%, 50%, 75%, 85%, 95%, 99% 또는 그 이상의 질량, 중량의 단백질을 포함한다.
용어 "개체"는 세포 재프로그래밍의 유익한 효과에 반응하는 질환 또는 손상에 대한 치료가 필요한 대상을 의미하며, 일반적으로, 인간, 다른 영장류, 고양이, 개, 양, 소, 염소, 말, 돼지, 가금류, 토끼 및 랫트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 포유류 및 조류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 양태에 따르면, 상기 개체는 인간이다.
상태는 손상 및/또는 결함이 있는 세포를 특징으로 한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 개체의 질환 또는 손상과 같은 손상 및/또는 결함이 있는 세포를 특징으로 하는 상태의 치료를 의미하며, 개체의 질환 또는 손상을 억제하거나 완화시키는 것을 포함하고, 예컨대, 질환 진행의 둔화 및/또는 질환 또는 손상의 징후 또는 증상의 감소 또는 완화이다.
혈관 신생을 특징으로 하는 상태는 본 발명의 방법의 양태에 따라 치료되고, 신생 혈관의 EPR 효과를 통한 QQ-변형 재프로그래밍 단백질의 효과적인 전달을 특징으로 한다.
본 발명의 양태에 따라 치료되는 손상 및/또는 결함이 있는 세포를 특징으로 하는 상태는 다양한 인간 상태로 암; 심혈관 질환 또는 손상, 예컨대, 급성 및 만성 심근 경색, 허혈, 심장 손상, 관상 동맥 질환, 선천성 심장 질환, 심근증, 예컨대, 알코올성 심근증, 부정맥 우심실 심근증, 고혈압 심근증, 팽창 심근증, 비후성 심근증, 염증성 심근증, 허혈성 심근증, 전신 대사 질환에 대한 보조 심근증, 심근비대증, 비압축 심근증, 제한 심근증 및 판막 심근증; 혈관 질환 또는 혈관 손상; 빈혈; 허혈성 및 출혈성 뇌졸중; 대사성 질환 또는 상태, 예컨대, 유형 I 및 유형 II 당뇨병, 및 비만; 신경성 질환 및 손상 질환, 예컨대, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 헌팅턴병, 정신 분열증, 알츠하이머 병, 근 위축성 측삭 경화증, 운동 실조증, 자폐증, 라임 질환, 뇌막염, 편두통, 운동 신경 질환, 예컨대, 파킨슨 병, 신경 병증 통증, 신경 병성 통증, 척수 장애, 말초 및 중추 신경 장애, 자율 신경계 장애, 발작 장애, 예컨대, 간질, 수면 장애, 치매, 예컨대, 알츠하이머 병, 근이영양증, 샤르코-마리-투스 신경 병증 유형 1A 및 탈수초성 질환, 예컨대, 급성 뇌척수염, 부신 백질 이영양증, 아드레노미엘로신경병증, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 시신경염, 및 횡단성척수염; 상처; 염증 상태; 간 질환 및 손상, 예컨대, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 크리글러/나자르증후군, 유전성 타이로신혈증 I, 전격성 간부전, 바이러스성 간염, 약물-유발 간 손상, 간경변, 유전성 간 기능 부전, 예컨대, 윌슨 병, 길버트 증후군, 또는 A1-트립신 결핍증, 간담암, 자가 면역 간 질환, 예컨대, 자가 면역성 만성 간염 또는 원발성 담즙성 간경변; 자가 면역 질환; 관절염; 류마티스 관절염; 연골 질환 또는 손상, 예컨대, 관절 질환, 관절염, 연골 손상, 외상성 파열 또는 분리, 연골 무형성증, 늑연골염, 추간판 탈출증, 다발 연골염, 종양, 연골종, 연골 육종 및 다형성 선종 재발; 크론병 및 유전 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물을 이용하여 치료되는 특정 암은 비정상 세포 증식을 특징으로 하며, 사전-종양 과다 증식, 암, 신생물 및 전이를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "치료하는" 및 "치료"는 개체의 암 치료를 의미하며, 개체의 암을 억제하거나 완화시키는 것을 포함하고, 예컨대, 암 진행의 둔화 및/또는 암의 징후 또는 증상의 감소 또는 완화이다.
본 발명의 항암 조성물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량은 치료되는 개체에서 유익한 효과를 갖는 양이다. 사전-종양 과다 증식, 암, 신생물, 전이, 종양, 양성 성장 또는 다른 조건을 포함하나, 이에 한정되지 않는 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 암을 갖는 개체는 본 발명의 조성물에 반응하고, QQ 변형 단백질의 치료학적 유효량은 암의 하나 이상의 징후 및/또는 증상을 개선하는데 효과적이다. 예를 들어, 본 조성물의 치료학적 유효량은, 투여된 QQ-변형 단백질에 반응하는 사전-종양 과다 증식, 암, 신생물, 전이, 종양, 양성 성장 또는 다른 조건을 포함하나, 이에 한정되지 않는 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 암을 검출가능하게 감소시키는 데 효과적이다.
이러한 암은 방광; 유방; 대장; 자궁; 식도; 머리와 목; 신장; 폐; 아교 모세포종, 성상 세포종,상의 세포종, 신경 모세포종, 망막 모세포종, 수막종, 과립 세포 종양 및 신경 시스 종양과 같은 신경계; 난소; 이자; 전립선; 피부; 위; 고환; 후두암; 요 막관; 또는 질에서의 암과 같은 고형 및 비-고형 종양을 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 약학적 조성물은 QQ-변형 재프로그래밍 단백질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 일반적으로 의도된 수신자에게 비독성이며, 본 조성물에 포함된 QQ-변형 단백질 또는 다른 활성 성분의 활성을 유의하게 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
본 발명의 양태에 따른 조성물은 일반적으로 약 0.1-99%의 QQ-변형 재프로그래밍 단백질을 포함한다.
개체에게 전달하기에 적합한 약학적 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함하는 다양한 형태로 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 선택적으로 완충액, 용매 또는 희석제를 포함한다.
적합한 수성 및 비-수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤과 같은 폴리올; 올리브유와 같은 식물성 오일; 및 에틸올 레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르; 및 이들 둘 이상의 적합한 혼합물을 포함한다.
이러한 제형은 비경구 투여를 포함하는 적절한 경로로 투여된다. 선택적으로, 투여는 전신 또는 국소 투여를 포함한다.
또한, 상기 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 에이전트 분배와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 예방은 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 위한 다양한 항균 및 항진균제에 의해 확보할 수 있다. 하나 이상의 등장화제를 임의로 포함하며, 예를 들면, 당 및 또는 염화나트륨과 같은 염이다.
특정 양태에서, QQ-변형 단백질은 국소 적용에 의해 투여된다.
특정 양태에서, 국소 제제는 연고, 로션, 크림 또는 젤이 될 수 있다. 이러한 연고, 로션, 크림 또는 젤베이스의 국소 투여 형태는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2006, p.880-882 and p.886-888; and in Allen, L. V. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p.277-297에 기재되어 있다.
약학적 조성물의 약학적 허용가능한 담체 및 제형은 당업계에 공지되어 있으며, 예로는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2006; and Allen, L.V. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005에 기재된 바를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
QQ-변형 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 다양한 전신 및/또는 국소 경로로 개체에게 투여하기에 적합하며, 상기 투여는 비경구, 경구, 직장, 비강, 폐, 경막 외, 이러한 안구, 귀, 동맥 내, 심장 내, 뇌 실내, 두개 내, 피내, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 골내, 척수강 내, 종양 내, 방광 내, 피하, 국소, 경피 및 경 점막, 설하, 구강, 질 및 흡입 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 약학적 조성물의 투여
본 조성물은 급성 또는 만성적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 단일 투여량 또는 초 등 시간이 상대적으로 제한된 기간 동안 다수의 투여량으로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 투여는 암의 만성 치료로서 년, 여러 일에 걸쳐 다수 투여량을 포함할 수 있다.
QQ-변형 단백질의 치료학적 유효량은 투여되는 조성물의 투여 경로 및 형태 및 투여된 특정 조성물, 투여하고자 하는 개체의 상태의 증증도 및 유형, 개체의 종, 개체의 연령 및 성별 및 투여하고자 하는 개체의 일반적인 물리적 특성에 따라 달라질 것이다. 당업자는 본 개시의 관점에서 과도한 실험없이 의료 행위에 있어 치료학적 유효량 및 일반적인 다른 고려 사항을 결정할 수 있다. 일반적으로 치료학적 유효량은 약 0.001 ng/kg 내지 100 mg/kg 체중의 범위로 고려될 수 있고, 선택적으로 0.01 ng/kg 내지 1mg/kg일 수 있으며, 보다 선택적으로 약 0.1 ng/kg 내지 0.1 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 또한, 투여량은 치료가 급성 또는 계속될 것인지 여부에 따라 조정될 수 있다.
더 많은 용량을 줄 수 있으나, 일반적으로 QQ-변형 단백질의 1 내지 100 용량이 이를 필요로 하는 개체를 치료하기 위해 투여된다. QQ-변형 단백질은 하루에 두 번, 매일, 격주, 매주, 매월 또는 일부 다른 간격으로, 일일, 1 주, 2 주, 4 주, 1 개월, 2 개월, 3-6개월 또는 그 이상을 투여할 수 있다. 치료 과정은 선택적으로 반복하고, 필요한 경우 만성 치료를 연장할 수 있다.
본 발명의 방법의 양태에 따른 QQ-변형 단백질의 투여는 목적의 반응을 얻기 위한 투여량 방법에 따른 투여를 포함한다. 용량의 투여에 적합한 일정은 예를 들어, 개체의 연령, 체중, 성별, 병력 및 건강 상태, 사용된 조성물의 유형 및 투여 경로 등 여러 가지 요인에 따라 달라진다. 당업자는 용이하게 특정 대상에 대한 투여량 및 투여 일정을 결정할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 방법은 전신 또는 국소 투여에 의해 약학적 제제인 QQ-변형 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 투여 경로는, 비경구, 경구, 직장, 비강, 폐, 경막 외, 이러한 안구, 귀, 동맥 내, 심장 내, 뇌 실내, 두개 내, 피내, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 골내, 척수강 내, 종양 내, 방광 내, 피하, 국소, 경피 및 경 점막, 설하, 구강, 질 및 흡입을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
QQ-변형 단백질은 비경구 투여될 수 있으며, 예를 들어, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하 주사, 경피 주사, 수 막강 내 주사, 두개 내 주사, 뇌척수액 내 주사, 및/또는 정맥 내 또는 뇌척수액 연속 주입 장치에 의힌 연속 주입이다.
양태에 따르면, 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질은 DNA 결합 전사 인자이다. 본 명세서에 기재된 양태에 따라 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질의 투여는 질환 또는 손상 부위에서 하나 이상의 세포 유형을 재프로그래밍하여 생체 내에서 질환 또는 손상을 치료하는 데 효과적이다. 본 명세서에 기재된 양태에 따라 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질의 투여는 질환 또는 손상 부위에서 하나 이상의 세포 유형을 재프로그래밍하여 일시적 줄기세포를 생성하고 이어서, 질환 또는 손상 부위에서 정상 세포로 분화되어 생체 내에서 질환 또는 손상을 치료하는 데 효과적이다.
본 발명의 양태에 따른 암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 암세포를 재프로그래밍함으로써 암 부위에서 새로운 정상 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 뇌종양 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 뇌종양 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 뇌종양 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 뇌종양 세포를 재프로그래밍함으로써 뇌종양 부위에서 새로운 정상 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 뇌종양 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 뇌종양 세포를 재프로그래밍함으로써 췌장암 부위에서 새로운 정상 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 유방암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 유방암 세포를 재프로그래밍함으로써 유방암 부위에서 새로운 정상 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 유방암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Gata3, 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 및 단백질 전달 시약-변형 State5a 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Gata3, 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 및 단백질 전달 시약-변형 State5a 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Gata3, 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 및 단백질 전달 시약-변형 State5a 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Gata3, 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 및 단백질 전달 시약-변형 State5a 중 4 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Gata3, 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 및 단백질 전달 시약-변형 State5a을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 유방암 세포를 재프로그래밍함으로써 유방암 부위에서 새로운 정상 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 췌장암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 췌장암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 췌장암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2, 단백질 전달 시약-변형 Oct4 및 단백질 전달 시약-변형 Nanog을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 췌장암 세포를 재프로그래밍함으로써 췌장암 부위에서 새로운 정상 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 췌장암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 PDX1, 단백질 전달 시약-변형 PAX4, 단백질 전달 시약-변형 MafA 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn3 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 췌장암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 PDX1, 단백질 전달 시약-변형 PAX4, 단백질 전달 시약-변형 MafA 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn3 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 췌장암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 PDX1, 단백질 전달 시약-변형 PAX4, 단백질 전달 시약-변형 MafA 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn3 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 췌장암 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 PDX1, 단백질 전달 시약-변형 PAX4, 단백질 전달 시약-변형 MafA 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn3을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 췌장암 세포를 재프로그래밍함으로써 췌장암 부위에서 새로운 정상 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 급성 또는 만성 심근 경색으로 인한 심장 질환 또는 심장 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hand2, 단백질 전달 시약-변형 MEF2c 및 단백질 전달 시약-변형 Tbox5 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 심장 질환 또는 심장 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hand2, 단백질 전달 시약-변형 MEF2c 및 단백질 전달 시약-변형 Tbox5 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 심장 질환 또는 심장 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hand2, 단백질 전달 시약-변형 MEF2c 및 단백질 전달 시약-변형 Tbox5 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 심장 질환 또는 심장 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hand2, 단백질 전달 시약-변형 MEF2c 및 단백질 전달 시약-변형 Tbox5를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 심근 세포, 평활근 세포 및 내피 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 간 질환 또는 간 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 간 질환 또는 간 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 간 질환 또는 간 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Gata4, 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 간 질환 또는 손상 부위에서 새로운 간세포를 생산한다. 이러한 간 질환 또는 간 손상의 예로는 가족성 고콜레스테롤 혈증(familial hyper-cholesterolaemia, FH), 크리글러/나자르증후군(Crigler-Najjar syndrome) 및 유전성 타이로신혈증(hereditary tryosinemia) I을 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 간 질환 또는 간 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a, 단백질 전달 시약-변형 Foxa1, 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 간 질환 또는 간 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a, 단백질 전달 시약-변형 Foxa1, 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 간 질환 또는 간 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a, 단백질 전달 시약-변형 Foxa1, 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 간 질환 또는 간 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Hnf1a, 단백질 전달 시약-변형 Foxa1, 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa3을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 간 질환 또는 손상 부위에서 새로운 간세포를 생산한다. 이러한 간 질환 또는 간 손상의 예로는 가족성 고콜레스테롤 혈증(familial hyper-cholesterolaemia, FH), 크리글러/나자르증후군(Crigler-Najjar syndrome) 및 유전성 타이로신혈증(hereditary tryosinemia) I을 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 동맥경화증 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 CEBP/α/β 및 단백질 전달 시약-변형 PU.1 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 동맥경화증 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 CEBP/α/β 및 단백질 전달 시약-변형 PU.1을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 동맥경화증 부위에서 새로운 거품세포 및 대식세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxg1 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxg1 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 Foxg1을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 신경세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a, 단백질 전달 시약-변형 Nurr1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2 및 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a, 단백질 전달 시약-변형 Nurr1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2 및 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a, 단백질 전달 시약-변형 Nurr1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2 및 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a, 단백질 전달 시약-변형 Nurr1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2 및 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 중 4 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a, 단백질 전달 시약-변형 Nurr1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2 및 단백질 전달 시약-변형 Mytl1을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 글루타민산성 신경세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 글루타민산성 신경세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Ngn2를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 성상세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 글루타민산성 신경세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경퇴행성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox2 및 단백질 전달 시약-변형 NeuroD1을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 질환 또는 손상 부위에서 새로운 신경 줄기 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3 및 단백질 전달 시약-변형 Hb9 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3 및 단백질 전달 시약-변형 Hb9 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3 및 단백질 전달 시약-변형 Hb9 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3 및 단백질 전달 시약-변형 Hb9 중 4 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3 및 단백질 전달 시약-변형 Hb9를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 운동신경 세포를 생산한다. 이러한 신경성 질환의 예로는 ALS(amyotrophic lateral sclerosis)를 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2 중 4 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2 중 5 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2 중 6 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Ascl1, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lhx3, 단백질 전달 시약-변형 Hb9, 단백질 전달 시약-변형 Lsl1 및 단백질 전달 시약-변형 Ngn2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 운동신경 세포를 생산한다. 이러한 신경성 질환의 예로는 ALS(amyotrophic lateral sclerosis)를 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 GABA 신경 세포를 생산한다. 이러한 신경성 질환의 예로는 SMA(spinal muscular atrophy)를 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Dlx2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 GABA 신경 세포를 생산한다. 이러한 신경성 질환의 예로는 ALS(amyotrophic lateral sclerosis), SMA(spinal muscular atrophy) 및 파킨슨 병을 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Dlx2 및 단백질 전달 시약-변형 Ascl1을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 성상 세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 GABA 신경 세포를 생산한다. 이러한 신경성 질환의 예로는 SMA(spinal muscular atrophy)을 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa2 중 4 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Brn2, 단백질 전달 시약-변형 Mytl1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Foxa2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 도파민 신경 세포를 생산한다. 이러한 신경성 질환의 예로는 파킨슨 병을 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Nurr1 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Nurr1 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 신경성 질환 또는 신경 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Asc1, 단백질 전달 시약-변형 Lmx1a 및 단백질 전달 시약-변형 Nurr1을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 신경 세포를 생산한다. 이러한 신경성 질환의 예로는 파킨슨 병을 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 혈액 질환 또는 장애 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Oct4를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 조혈 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 Pax4 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 Pax4 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 Pax4을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 췌장 베타-세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 MafA 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 MafA 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Ngn3, 단백질 전달 시약-변형 Pdx1 및 단백질 전달 시약-변형 MafA을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 췌장 외분비 세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 췌장 베타-세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 비만 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Prdm16 및 단백질 전달 시약-변형 C/EBPb 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 비만 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Prdm16 및 단백질 전달 시약-변형 C/EBPb을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 백색 지방세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 갈색 지방세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 근육 질환 또는 근육 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 MyoD를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 근육세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 관절염, 골관절염, 연골 변성 및/또는 연골 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Runx2, 단백질 전달 시약-변형 Sox5 및 단백질 전달 시약-변형 Sox6 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 관절염, 골관절염, 연골 변성 및/또는 연골 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Runx2, 단백질 전달 시약-변형 Sox5 및 단백질 전달 시약-변형 Sox6 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 관절염, 골관절염, 연골 변성 및/또는 연골 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Runx2, 단백질 전달 시약-변형 Sox5 및 단백질 전달 시약-변형 Sox6 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 관절염, 골관절염, 연골 변성 및/또는 연골 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Runx2, 단백질 전달 시약-변형 Sox5 및 단백질 전달 시약-변형 Sox6을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 연골세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 유방 질환 또는 유방 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Stat5a, 단백질 전달 시약-변형 Gata3 및 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방 질환 또는 유방 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Stat5a, 단백질 전달 시약-변형 Gata3 및 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방 질환 또는 유방 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Stat5a, 단백질 전달 시약-변형 Gata3 및 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방 질환 또는 유방 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Stat5a, 단백질 전달 시약-변형 Gata3 및 단백질 전달 시약-변형 Brca-1 중 4 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 유방 질환 또는 유방 조직 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox9, 단백질 전달 시약-변형 Slug, 단백질 전달 시약-변형 Stat5a, 단백질 전달 시약-변형 Gata3 및 단백질 전달 시약-변형 Brca-1을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 섬유아세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 유관세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Erg1, 단백질 전달 시약-변형 Er71, 단백질 전달 시약-변형 Fli1 및 단백질 전달 시약-변형 Gata2 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Erg1, 단백질 전달 시약-변형 Er71, 단백질 전달 시약-변형 Fli1 및 단백질 전달 시약-변형 Gata2 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Erg1, 단백질 전달 시약-변형 Er71, 단백질 전달 시약-변형 Fli1 및 단백질 전달 시약-변형 Gata2 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Erg1, 단백질 전달 시약-변형 Er71, 단백질 전달 시약-변형 Fli1 및 단백질 전달 시약-변형 Gata2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 내피세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Hey1, 단백질 전달 시약-변형 Hey2, 단백질 전달 시약-변형 FoxC1 및 단백질 전달 시약-변형 FoxC2 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Hey1, 단백질 전달 시약-변형 Hey2, 단백질 전달 시약-변형 FoxC1 및 단백질 전달 시약-변형 FoxC2 중 2 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Hey1, 단백질 전달 시약-변형 Hey2, 단백질 전달 시약-변형 FoxC1 및 단백질 전달 시약-변형 FoxC2 중 3 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Hey1, 단백질 전달 시약-변형 Hey2, 단백질 전달 시약-변형 FoxC1 및 단백질 전달 시약-변형 FoxC2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 동맥 내피 세포를 생산한다.
본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox7 및 단백질 전달 시약-변형 Sox18 중 1 종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 혈관 질환 또는 혈관 손상 치료 방법은 단백질 전달 시약-변형 Sox7 및 단백질 전달 시약-변형 Sox18을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 세포를 재프로그래밍함으로써 질환 또는 손상 부위에서 새로운 정맥 내피 세포를 생산한다.
조합 치료
치료제의 조합은 본 발명의 양태에 따라 투여된다.
일부 양태에서, 둘 이상의 QQ-변형 단백질은 이를 필요로 하는 개체의 질환을 치료하기 위해 개체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 최소 하나의 QQ-변형 단백질과 최소 하나의 부가적인 치료제는 이를 필요로 하는 개체의 질환을 치료하기 위해 개체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 최소 하나의 QQ-변형 단백질과 최소 두 개의 부가적인 치료제는 이를 필요로 하는 개체의 질환을 치료하기 위해 개체에게 투여된다.
일부 양태에서, 둘 이상의 QQ-변형 단백질은 이를 필요로 하는 개체의 암을 치료하기 위해 개체에게 투여된다. 다른 양태에서, 최소 하나의 QQ-변형 단백질과 최소 하나의 부가적인 치료제는 이를 필요로 하는 개체의 암을 치료하기 위해 개체에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 최소 하나의 QQ-변형 단백질과 최소 두 개의 부가적인 치료제는 이를 필요로 하는 개체의 암을 치료하기 위해 개체에게 투여된다.
용어 "부가적인 치료제"는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물(예, 핵산, 항체, 이들의 단백질 또는 부분, 예를 들면, 펩티드) 또는 박테리아, 식물, 균류, 또는 동물(특히 포유 동물) 세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로부터의 추출물을 가르키며 개체에게 국소적 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질(또는 물질들)이다.
본 발명의 방법 및 조성물의 양태에 포함되는 부가적인 치료제는 항생제, 항 바이러스제, 항종양제, 진통제, 해열제, 항우울제, 항정신병제, 항암제, 항히스타민제, 항골다공증제, 항골괴사제, 항염증제, 항불안제, 화학요법제, 이뇨제, 성장 인자, 호르몬, 비스테로이드계 항염증제, 스테로이드제 및 혈관 활성제 포함하나, 이에 한정되지 않는다
하나 이상의 QQ-변형 단백질 및 하나 이상의 부가적인 치료제를 사용하는 조합 요법은 시너지 효과, 예를 들면, 하나 이상의 QQ-변형 단백질 또는 하나 이상의 부가적인 치료제만을 단독 요법으로 이용한 경우보다 더 큰 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 양태에 따르면, 다음 조합 요법을 포함한다: (1) 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합한 하나 이상의 QQ-변형 단백질을 포함하는 약학적 조성물; 및 (2) 하나 이상의 QQ-변형 단백질 및 하나 이상의 추가의 치료제가 동일한 조성물로 제형화되지 않은 경우 하나 이상의 부가적인 치료제와 하나 이상의 QQ-변형 단백질의 공동-투여. 별도의 제제를 사용하는 경우, 하나 이상의 추가 치료제의 투여를 참조하여, 하나 이상의 QQ-변형 단백질을 동일한 시간, 간헐적 시간, 시간차, 이전, 이후 또는 이들의 조합으로 투여할 수 있다.
조합 치료는 본 발명의 방법에 이용되는 유효 투여량을 감소시키고 하나 이상의 QQ-변형 단백질 및 하나 이상의 부가적인 치료제의 치료 지수를 증가시킬 수 있다.
선택적으로, 암 또는 암을 갖는 위험을 갖는 개체의 치료 방법은 보조 항암제 치료를 추가적으로 포함한다. 보조 항암 치료는 항암제의 투여일 수 있다.
항암제는, 예를 들어, Goodman et al., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Macmillan Publishing Co., 1990에 기재되어 있다.
항암제의 예로는 아시비시, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로닌, 아도젤레신, 알데스루킨, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 암보마이신, 아메탄트론, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 안트라미신, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 아스퍼린, 아자시티딘, 아제테파, 아조토미신, 바티마스타트, 벤조데파, 바이칼루타미드, 비산트렌, 비스나피드 디메실레이트, 비젤레신, 블레오 마이신, 브레퀴나르, 브로피리민, 부술판, 칵티노미신, 카러스테론, 카페시타빈, 카라세미드, 카르베티머, 카보플라틴, 카무스틴, 카루비신, 카르젤레신, 세데핀놀, 셀레콕시브, 클로람부실, 시로레미신, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리스나톨메실레이트, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 덱소르마플라틴, 데자구아닌, 데자구아닌메실레이트, 디아지쿠온, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록시펜, 드로모스스타노론, 두아조미신, 에다트렉사테, 에플로미틴, 엘사미트루신, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에르부로졸, 에조루비신, 에스트라무스틴, 에타니다졸, 에토포시드, 에토프린, 파드로졸, 파자라빈, 펜레티나이드, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루로시타빈, 포스퀴돈, 포스트리에신, 풀베스트란트, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 일모포신, 인터루킨 II(IL-2, 재조합 인터페론 II 또는 rIL 2 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 감마-Ib, 이프로플라틴, 이리노테칸, 란레오티드, 레트로 졸, 류프롤리드, 리아로졸, 로메트렉졸, 로무스틴, 록속산트론, 마조프로콜, 메이 탄신, 메클로에타민 하이드로클라이드, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 메토프린, 메투레데파, 미틴도미드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토말신, 마이토마이신, 마토스퍼, 미토탄, 미톡산트론, 미코페놀산, 넬아라빈, 노코다졸, 노갈라미신, 오름나플라틴, 옥시조란, 파클리탁셀, 페가스파르가제, 페리오미신, 펜타무스틴, 페플로마신, 페르포스파미드, 피포브로만, 피포술판, 피로산트론 하이드로클로라이드, 플리카미신, 플로메스탄, 포르피머, 포르피로미신, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퓨로마이신, 피라조푸린, 리보프린, 로젤티미드, 사핀골, 세무스틴, 심트라젠, 스파포세이트, 스파조미신, 스피로게르마니윰, 스피로무스틴, 스피로플라틴. 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 술로페누르, 타리소미신, 타목시펜, 테코갈란, 테가푸르, 텔로산트론, 테모포르핀, 테니포시드, 테로시론, 테스토락톤, 퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 티오테파, 티아조푸린, 티라파자민, 토포테칸, 토레미펜, 트레스톨론, 트리시리빈, 트리메트렉에이트, 트립토렐린, 투부로졸, 우라실 머스타드, 우레데파, 바프로오티드, 베르테포린, 빈블라스틴, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신, 비네피딘, 빈글리시네이트, 빈류로신, 비노렐빈, 빈로시딘, 빈졸리딘, 보로졸, 제니플라틴, 지노스타틴, 졸레드로네이트, 및 조루비신을 포함한다.
보조 항암 치료는 개체의 또는 개체 신체의 환부의 방사선 치료일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법의 구현예는 하기 실시예에서 설명된다. 이러한 실시예는 설명을 목적으로 제공된 것으로, 본 발명의 조성물 및 방법의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예
실시예 1
재프로그래밍 단백질 발현 및 제조
플라스미드 제작
Oct4, Sox2, Klf4 및 c-Myc, Nanog, GATA4, Hand2, Mef2c 및 Tbox5를 코딩하는 각 DNA를 개별로 Novagen사의 pET30a 발현 벡터 내 긴 his-태그가 짧은 his-태그 'HHHHHHSS'(서열번호 64)로 대체된 sHT-pET30a 박테리아 발현 벡터에 서브클로닝하였다. factor Xa (IEGR) 절단 부위는 짧은 his-태그와 코딩 유전자 사이에 위치한다. 박테리아 발현 벡터의 서열을 DNA 시퀀싱으로 확인하였다.
단백질 발현 및 정제
재프로그래밍 단백질의 DNA 컨스트럭트를 각각 대장균 균주 BL-21(DE3) 또는 ClearColiTM BL21(DE3) 박테리아 세포로 형질전환시켰다. ClearColiTM BL21(DE3) 세포는 박테리아독소가 제거된 재조합 재프로그래밍 단백질의 생산에 사용되었다. 단일 콜로니를 박테리아의 단백질 발현을 위해 선택하였다. 간단한 최적화 후, 단백질 발현을 다양한 단백질에 따라 0.5-1.2 mM IPTG로 유도하고 12~16 시간 동안 18℃에서 배양을 계속하였다. 세포를 6 M 우레아를 함유하는 결합 완충액으로 수집하고 수 차례 초음파 처리하여 단백질을 추출하였다. 변형된 매뉴얼에 따라 His-Bind 레진 컬럼(Novagen)을 사용하여 재조합 재프로그래밍 단백질을 정제하였다. 일반적으로 단백질 추출 상등액을 두 번 컬럼에 로딩한 후 5 × 컬럼 부피의 결합 완충액으로 세척하였다. 재조합 재프로그래밍 단백질을 생산하기 위해 일반 박테리아 균주 BL21(DE3)을 이용하는 경우, 단백질 정제 단계 동안 10 컬럼 부피의 트리톤 X-114 0.2%를 사용하는 세척 단계를 추가하여 박테리아 발현 재조합 프로그래밍 단백질로부터의 독소를 제거할 수 있다. 재조합 단백질이 로딩된 컬럼을 15-50 mM 이미다졸을 포함하는 10 × 컬럼 부피의 세척 버퍼를 사용하여 다시 세척하였다. 정제된 단백질은 500 mM 이미다졸을 함유하는 용출 완충액을 사용하여 컬럼으로부터 용출하였다. 정제된 단백질을 물에 대하여 광범위하게 투석하고, 단백질 분말로 동결건조하였다.
실시예 2
QQ-변형: 단백질 전달 시약(protein transduction reagent)으로 발현된 재프로그래밍 단백질을 변형하여 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질(protein transduction reagent-modified reprogramming proteins)을 생산
표 1에 나타낸 시약을 포함하는 조성물을 변경함으로써 단백질 전달 시약(QQ 시약)을 조정하여 특정 재프로그래밍 단백질 및 세포 유형에 최적인 단백질 전달 효율을 획득할 수 있다.
생체내 적용을 위해 전체 부피를 1 ㎖로 만든다:
표 1
단백질 전달 시약 (QQ 시약) PEI 1.2K PEI
2K		 PEI
4K		 PEI
8K		 DOTAP 또는 DOTMA DOPE 또는 DOGS POPC DMPE
QQ1a 10-200㎕ - - - 25-100㎕ 25-100㎕ - -
QQ2a 10-200㎕ - 10-100㎕ - 25-100㎕ 25-100㎕ - -
QQ3a 10-200㎕ - 10-100㎕ 10-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕ - -
QQ4a 10-200㎕ 10-100㎕ - 10-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕ - -
QQ5a 10-200㎕ 10-100㎕ 10-100㎕ 10-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕ - -
QQ6a 10-200㎕ 10-100㎕ 10-100㎕ 10-100㎕ - -- 25-100㎕ 25-100㎕
QQ7a 10-200㎕ 10-100㎕ 10-100㎕ 10-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕
QQ8a 10-200㎕ - - 10-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕ 25-100㎕
QQ9a 10-200㎕ - 10-100㎕ 10-100㎕ - - 25-100㎕ 25-100㎕
스톡 용액을 위한 PEI(polyethylenimine) 농도:
Figure pat00001
스톡 용액을 위한 액체 농도:
Figure pat00002
1-6 M 우레아 및 특정 PEI, 지질에 재프로그래밍 단백질을 포함하는 PBS 버퍼를 이용하여 1 mL의 총 부피로 만들었다.
단백질의 용해도에 따라 재프로그래밍 단백질(들)을 먼저 0.5-10 mg/㎖ 농도의 인산 나트륨 완충액(pH7.0, NaCl 50 mM)에 용해시켰다. 단백질 용해도는 양이온 화 효율에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 완벽하게 단백질을 용해하고 실온에서 단백질 용액을 밤새 교반시킨다(재프로그래밍 단백질이 시스테인 잔기를 갖는다면 경우에 따라 밤새 3 mM DTT를 첨가 또는 무첨가). 단백질은 단백질의 용해도를 향상시키기 위해 1-6 M 우레아에 용해될 수 있다.
지질 DOTAP/DOPE(1:1) 에멀젼을 하기 방법을 이용하여 준비하였다: DOTAP/DOPE(0.5 mg: 0.5 mg=1:1) 혼합물 1 mg을 클로로포름에 용해시키고, N2 가스하에 건조시켰다. 이어서 건조된 지질막을 pH 7.0 PBS 완충액에 용해시키고, 마이크로 프로브가 있는 Fisher Scientific (Sonic Dismembrator, Model 100) 초음파기에서 7-8 전력으로 상기 지질 용액을 3 × 30 초 동안 초음파 처리하였다. 상기 현탁액이 반-투명해질 때까지 지질 용액을 2 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 제조 된 에멀젼은 4℃에서 저장하여 한 달 동안 안정화시켰다.
QQ 시약(지질 에멀젼 또는 추가적인 Ca 또는 DMSO를 포함하지 않음)의 다른 성분들은 전술한 방법에 따라, 튜브에서 혼합하였다. 이어서 교반하면서 지질 에멀젼을 한방울씩 추가하여, QQ 시약을 아주 천천히 단백질 용액으로 적정한다. 이것이 완료되면, 생성된 단백질 용액을 사용 전 실온에서 4 시간 동안 방치시킨다. 이 기간 동안 부드럽게 교반하여 단백질 용액과 QQ 시약을 혼합하여, 상기 단백질 변형 반응을 완료할 수 있도록 할 필요가 있다. 침전이 관찰되는 경우, 단백질 용액은 15 분 동안 14,000 rpm에서 원심분리하여 침전물을 제거할 수 있다. 침전물이 발생하면, 상층액을 사용하여 BCA 단백질 어세이를 실시하여 용액에 남아있는 단백질의 양을 확인할 것이다. 세포내로 단백질 전달 효율을 확보하기 위해, 변형된 단백질(modified protein)의 농도는 >0.1 ㎎/㎖만큼 충분히 높아야한다.
일반적으로, QQ-변형 단백질은 생체 내 투여용으로, 단백질의 용해도에 따라, 0.5 내지 1.5 ㎎/㎖의 농도로 제조한다.
QQ-변형은 각 단백질에 대해 개별적으로 실시하거나 또는 환자에게 함께 투여하기 위한 단백질의 혼합물에 대해 실시할 수 있다.
선택적으로는, QQ 변형은 각 단백질에 대해 개별적으로 실시되고, 상기 QQ-변형 단백질들을 몇 시간 동안 함께 혼합한 후, 작은 튜브에 1 ㎖/튜브로 분주하고 -20℃에서 저장하면 몇 달 동안 안정하다.
재프로그래밍 단백질의 대부분이 침전되는 경우, 다른 QQ 시약을 단백질의 변형에 사용할 수 있다. QQ계 시약은 다른 지질 및 인핸서와 함께 다양한 양이온화 시약을 커버하므로, 임의의 침전 문제를 해결한다. 상기 과정은 높은 농도의 단백질 전달-변형 재프로그래밍 단백질을 제조하기 위해 반복될 수 있다.
단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 탈염 컬럼에 통과시켜서 남아 있는 미반응 물질로부터 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질을 분리한다. 정제된 단백질은 생체 내 투여 전 멸균을 위해 필터(0.22 ㎛ 컷오프)를 통과시킨다.정제된 단백질 분획은 멸균 전후 스핀 컬럼을 사용하는 것과 같이 농축될 수 있고, 안정하고 몇 주에서 몇 개월 동안 -20℃에서 저장될 수 있다.
다른 QQ 시약은 단백질 전달이 최고 효율뿐만 아니라, 최소의 세포 독성을 위해 사용될 수 있다. 또한, 세포 내로의 단백질 전달의 최고 효율을 위해 서로 다른 단백질들을 서로 다른 QQ 시약으로 변형시킨다. 일반적으로, 더 나은 생체 내 전달 효율을 위해, QQ5a-QQ9a를 이용한다. 그러나, 이것은 더 큰 생체 내 독성을 야기할 수 있다. QQ5a-QQ9a를 이용하는 경우, 큰 PEI 및 지질의 낮은 농도의 사용이 강조된다.
우수한 생체 내 전달 효율을 위해, 생체 내 독성이 적은 QQ1a-QQ4a를 이용한다. QQ1-QQ4는 높은 지질 농도로 사용될 수 있다.
실시예 3
재프로그래밍 단백질을 2M 우레아와 함께 50 mM 인산 나트륨 pH 7.4에 용해시켰다. 단백질 전달 시약(QQ-시약)을 제조법에 따라 새로 제조하였다. 본 실시예에 사용된 QQ-시약은 PEI(polyethylenimine) 1,200 (1.2K, 0.05-1.0 ㎎/㎖) 및 DOTAP/DOPE (25-100 μg/㎖)의 칵테일이다. 실온에서 4 시간 또는 밤새 차가운 방에서 1 ㎎/㎖의 Oct4/Sox2/Nanog와 같은 하나 이상의 재프로그래밍 단백질과 함께 QQ-시약을 혼합하여 재프로그래밍 단백질의 QQ-변형이 실시되었다.
실시예 4
정맥 내 주사에 의한 랫트의 뇌종양으로의 QQ-단백질 전달
페리틴(ferritin)은 자기 공명 영상(MRI)에 대한 음성 대조 시약으로서 유용한 유비쿼터스 철-함유 단백질이다.
본 실시예에서, 페리틴 또는 QQ-페리틴을 생성하는 QQ 시약을 처리한 페리틴을, 랫트 신경교육종(gliosarcoma) 세포주인 9L 세포의 이식에 의해 뇌종양이 발생한 랫트의 정맥 내 주입시킨다.
랫트 신경교육종 세포주 9L 세포를 새로 준비하여 이식 전에 1 × 106 세포/㎖로 조정하였다. 두개강 이종 이식은 표준 프로토콜에 따라 실시하였다. 피셔 랫트를 마취하여 정위 프레임에 배치하고, 두개골을 노출시켰다. 브레그마의 오른쪽 3mm 및 1mm 전방에 구멍을 뚫고, 9L 세포 (5 ㎕내의 5 × 104 세포)를 정위 홀더(Bonaduz, GR, Switzerland)에 장착된 26s-게이지 바늘이 있는 10-㎕ 해밀턴 주사기를 이용하여 주입하였다. 주사기를 3.5 mm 깊이로 하강한 다음 3.0 mm 깊이까지 상승시켰다. 종양 세포를 0.5 ㎕/10s의 속도로 주입하고, 개두술 부위를 Horsley의 골 왁스로 덮었다. 9L 세포를 이식한 지 12 일 후, 100 ㎍/100 ㎕/랫트의 QQ-변형 페리틴 또는 페리틴을 랫트 꼬리 정맥을 통해 주입하였다. 주입 4 시간후, 랫트를 마취시키고, 랫트 뇌를 MRI로 촬영하였다. MRI 후 동물을 희생시켰다. 추출된 뇌는 4% 파라포름알데히드에 밤새 고정하고 추가 분석을 위해 파라핀에 포매하였다. 6-마이크로미터 절편으로 각 블록을 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 뇌 종양의 크기를 현미경으로 측정하였다.
도 1a 및 1b는 랫트의 9L-뇌종양으로 QQ-페리틴을 타겟-전달한 MRI 증거를 보여주며, 페리틴 단독으로 주입한 랫트의 9L-뇌종양에서는 검출되지 않았다. 도 1a는 꼬리 정맥을 통해 QQ-페리틴을 주입한 9L-뇌종양을 가진 랫트의 대표적인 MRI 이미지이다. 9L-뇌종양에 대한 화살표 및 검은색은 종양에 전달된 페리틴을 나타낸다. 도 1b는 QQ 변형이 없는 페리틴을 주입한 9L-뇌종양을 가진 랫트의 대표적인 MRI 이미지이다. 희생된 랫트에서 큰 9L-뇌종양이 확인되었음에도 불구하고 이 경우의 뇌종양에서는 어떠한 페리틴도 관찰되지 않는다.
QQ-페리틴이 주입된 9L-뇌종양 조직 절편에 혈관 마커 CD31 및 페리틴에 대한 항체를 사용하여 이중 면역 염색을 실시하였다. 절편에서 9L-암세포의 핵은 DAPI로 염색하였다. CD31과 페리틴에 대하여 겹치는 면역 염색이 뇌 종양의 혈관에서 관찰되었고, 이는 뇌종양과 연관된 신생 혈관의 EPR(enhanced permeability and retention) 효과로 인해 QQ-페리틴이 혈관으로부터 유출된다는 것을 나타낸다. QQ-페리틴 처리된 동물에서, 페리틴에 대한 면역 염색은 혈관 근처 또는 주변 종양 세포 세포질에서 관찰되었고, 이는 QQ-페리틴이 종양 세포에 침투되었음을 나타낸다. 반면, QQ 변형이 없는 페리틴을 처리한 9L-종양 절편의 면역 염색은, 이러한 비변형된 페리틴은 종양-관련 신생 혈관에서 유출되었다는 것을 제시함에도 불구하고 QQ 변형이 없는 페리틴은 종양 세포 내로 침투하지 않았다는 것을 보여준다. 이러한 비변형된 페리틴 나노입자는 세포 사이에서 관찰되었으며, 조직내 세포 간 유체로 인해 축적되지 않아서 종양은 MRI에 의해 페리틴의 QQ-변형없이 관찰되지 않았다.
이러한 데이터는 QQ-단백질 전달 기술에 의한 랫트에서 뇌종양에 대한 페리틴의 타겟 전달의 MRI 증거를 제공하며, 이는 뇌 조직 절편의 조직학 분석 및 면역 염색에 의해 확인된다.
실시예 5
정맥 내 주사에 의한 마우스에서 유방암으로의 QQ-단백질 전달
본 실시예에서, 페리틴 또는 QQ-페리틴을 생성하는 QQ 시약을 처리한 페리틴을, 전이성 유방암 세포주인 4T1 세포 이식에 의해 동소(orthotopic) 유방암이 발생한 마우스에 정맥 내 주입시킨다. 마우스에서 전이성 유방암 세포주 4T1 세포의 이식은 자발 전이성 유방암의 마우스 모델이다.
4T1 세포들을 2 개월된 암컷 BALB/c 마우스의 유방(#4 지방 패드)으로 이식 하였다(50 ㎕/마우스에서 20,000 4T1 세포). 4T1 세포 이식 후 18 일째에, 4T1 종양의 직경은 ~ 1.0-1.5 cm의 크기로 마우스 유방에서 성장하였다. QQ-변형 페리틴(100 ㎍/ 50 ㎕/마우스)을 꼬리 정맥을 통해 주입하였다. 마우스를 마취시키고 QQ-변형 페리틴의 주입 전, 주입 후 0.5 시간, 2 시간, 3.5 시간, 8 시간, 및 18 시간에 MRI 이미징을 실시하였다.
도 2a-f는 유방암이 있는 마우스의 일차 종양에서의 QQ-전달 페리틴을 보여주는 시간별 대표적인 MRI 이미지들이며 일차 종양(primary tumor)에서 어두운 영역으로 나타낸다. 이러한 일차 종양의 어두운 정도는 시간-의존적이었고, 8 시간에서 최대에 도달 한 후 강도가 감소하기 시작했다.
MRI 결과는 프러시안 블루 염색과 페리틴 면역 염색을 이용하여 조직학적 분석으로 확인하였다. QQ-페리틴 주사 후 18 시간째인 4T1-유방암 마우스의 일차 종양 조직 절편의 프러시안 블루 염색 및 면역조직화학 염색은 일차 종양 내에서 양성 페리틴 및 프러시안 블루 염색을 보여주었다. 이러한 조직학적 결과는 4T1-종양 마우스의 일차 종양 내에서 QQ-전달 페리틴의 MRI 관찰을 확인하였다.
실시예 6
4T1 유방암 마우스의 일차 종양에서 4T1-유방암 세포 핵 내로의 Oct4 및 Klf4 단백질의 QQ-단백질 전달
4T1 세포들(2 × 104 세포/50 ㎕/마우스)을 암컷 BALB/c 마우스에 이식하였다. 종양 세포 이식 후 15일째에 Alexa Fluor594가 표지된 Klf4를 제작하였다. 이어서 QQ-변형 비표지 Oct4(QQ-Oct4) 및 QQ-변형 Alexa Fluor594 표지 Klf4를 제작하였다. 50 ㎍ QQ-Oct4 및 QQ-Alexa Fluor594 표지 Klf4 단백질을 종양내 주사하였다. 주입 후 5 시간 째에 마우스를 희생시킨 후 면역염색 및 형광 현미경을 위해 종양 조직 절편을 제작하였다. 일차 4T1-유방암 조직 절편에서의 Oct4에 대한 면역 염색은 4T1-암 세포에서의 Oct4의 핵 지역화(localization)와 DAPI와의 공동 지역화를 나타냈다. 또한, 형광 현미경 이미지는 일차 4T1-유방암 조직 절편에서의 Klf4의 핵 지역화와 DAPI와의 공동 지역화를 나타냈다.
실시예 7
급성 심근경색 후 손상된 랫트 심장으로의 GATA4, OCT4 및 SOX2의 QQ-단백질 전달
QQ-변형 및 형광 표지된 GATA4, Sox2 및 Oct4를 심근 경색 마우스의 복강내 주사로 투여하여, 상기 QQ-변형 및 형광 표지된 단백질들을 동물의 손상된 심장 조직에 전달하였다.
GATA4, Sox2, 및 Oct4 각각을 제조사가 지정한 방법에 따라 Alexa Fluor488로 표지한다. 표지된 GATA4, Sox2 및 Oct4 단백질들을 작은 스핀 컬럼으로 정제하였다. 이어서 Alexa Fluor488-GATA4, Alexa Fluor488-Sox2 및 Alexa Fluor488-Oct4를 QQ-변형시켜 QQ-변형 Alexa Fluor488-GATA4, QQ-변형 Alexa Fluor488-Sox2 및 QQ-변형 Alexa Fluor488-Oct4를 생성한다.
루이스 랫트를 마취시키고, 관상 동맥 결찰 수술을 실시하여 루이스 랫트의 심근 경색을 유발하였다. 관상 동맥 결찰 수술 후 24 시간 째에, QQ-변형 Alexa Fluor488-표지 GATA4, QQ-변형 Alexa Fluor488-표지 Sox2 및 QQ-변형 Alexa Fluor488-표지 Oct4(200 ㎍/100 ㎕/ 랫트)를 루이스 랫트의 복강내 주입하였다. 형광 표지된 단백질을 주사한 후 7 시간째에, 랫트를 희생시키고, 심장 조직 절편을 준비하여 경색 크기 확인을 위한 트리크롬 염색 또는 성숙한 심근 세포를 나타내는 심근 마커인 α-액티닌 항체를 이용한 면역 염색을 하였다.
형광 현미경 분석은 α-액티닌 면역형광과 Alexa Fluor488-GATA4 단백질의 공동 지역화를 나타냈으며, 이는 QQ-형광 표지된 GATA4의 복강 내 주사가 관상 동맥 결찰 후 손상된 심장 조직의 상처 영역으로 GATA4 단백질 전달을 초래했다는 것을 제시한다. 유사하게, Alexa Fluor488-Sox2 및 α-액티닌 면역 형광의 형광 현미경 분석은 QQ-변형 Alexa Fluor488 표지-Sox2의 복강 내 주사가 관상 동맥 결찰 후 손상된 심장 조직의 경계 영역에서의 Sox2 단백질의 지역화를 초래했다는 것을 의미한다. 마지막으로, Alexa Fluor488-Oct4의 형광 이미지는 먼 정상적인 심장 조직 영역에서 주입된 QQ-변형 Alexa Fluor488-Oct4의 현지화를 나타냈다. 이러한 결과들은 복강 내 주사로 투여된 형광 표지와 QQ-변형 GATA4, Sox2 및 Oct4가 상처 부위의 손상된 심장 조직, 경계 부위 및 정상 심장 조직 부위에 도달하였다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는 QQ-단백질 전달이 손상된 심장 조직으로 이러한 단백질들이 타겟-전달되었다는 것을 보여준다.
실시예 8
다음과 같이 QQ-변형 Sox2, Oct4 및 Nanog(SON) 단백질을 이용하여 9L-, U251-, U87- 및 환자로부터의 일차 GBM 세포주를 포함한 악성 신경 교종 세포(Malignant glioma cells)를 단백질 유도 만능 줄기 세포 (protein induced pluripotent stem cells, piPSCs)로 재프로그램밍시켰다: 0 일째에, 신경 교종 세포를 50 mm 페트리 접시에 성장하도록 24 시간 동안 접종하였다. 2 일째에, QQ-SON 단백질을 0.5-2.0 ㎍/㎖로 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 다음날, 새로운 QQ-SON 단백질을 새로운 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 세포 재프로그래밍에 사용되는 신경 교종 세포에 따라 이러한 사이클을 5-7회 반복하였다. 세포 재프로그래밍의 종료시, 배양 배지를 변경하여 2 일 동안 유지하였다. 세포 재프로그래밍 동안, piPSC 콜로니가 나타났다. 8 일 째에, 전체 접시를 계대하여, 생성된 piPSCs을 확장시켰다. 핵 마커인 Oct4, Nanog, Rex-1과 표면 마커인 ALP, Tra1-60 및 Tra1-81을 포함하는 다능성 마커를 사용하여 9L-piPSCs의 단층과 콜로니를 모두 포함하는 전체 접시 계대된 신경 교종-piPSCs의 면역 염색은 거의 모든 세포들이 이러한 다능성 마커들에 대하여 양성임을 나타냈다. 반면, 9L 세포의 면역 염색은 이러한 마커들에 대하여 음성으로 나타났다. 이러한 데이터는 QQ-SON 단백질을 사용한 9L-piPSCs 세포로의 9L 세포의 세포 재프로그래밍의 높은 전환 효율을 나타낸다.
이는 Nanog 및 Oct4를 이용하는 9L-piPSCs의 전체 웰(96-웰)의 면역 염색에 의해 확인된다. 음성 클론과 비교하여 양성 9L-piPSC 클론을 계산하면, 평균 96 ± 2%의 전환 효율이 확인된다(표 2 참조). 9L 세포의 대조군 면역 염색은 두 가지 다능성 마커 Nanog 및 Oct4에 대하여 음성적임을 보여준다. 강하게 염색된 콜로니 및 단층 세포 9L-piPSCs 대(versus) DAPI 염색된 총 콜로니 및 단층 세포로 EVOS 자동 형광 현미경에 제공된 소프트웨어를 사용하여, 9L 세포에서 9L-piPSCs로의 전환 효율을 산출하였다. 중복된 96-웰의 9L-piPSCs의 면역 염색을 이용하여 평균 전환 효율과 표준 편차를 계산하였다.
표 2: 9L-신경교육종 세포의 QQ-SON 단백질-유도 세포 재프로그래밍의 전환 효율
마커 Oct4 Nanog 평균
계산된 전체 웰 2 2 2
전환 효율 (%) 94.0± 1.0 98.0 ± 0.1 96.0 ± 2.0
QQ-SON 단백질을 이용하여 9L-piPSCs를 생성하는 9L 세포의 세포 재프로그래밍(0.5 ㎍/㎖. Sox2:Oct4:Nanog=1:1:1, 5 연속 사이클).유사한 세포 재프로그래밍 프로토콜을 사용하여, 4T1 마우스 유방암 세포로부터 4T1-piPSCs를 생성하였다. 동일한 전체 웰 계산 방법(96-웰)을 이용하면, 4T1-piPSCs로의 4T1 세포의 재프로그래밍 전환 효율은 96 ± 1.3%이다(표 3 참조).
표 3: 4T1-유방암 세포의 QQ-SON 단백질-유도 세포 재프로그래밍의 전환 효율
다능성 마커 웰 수 콜로니/웰 수 전환 효율(%)
Nanog 2 1344 ± 200 98 ± 1
Rex 1 2 1943 ± 234 96 ± 1
Sox 2 2 1862 ± 198 94 ± 2
평균 96 ± 1.3
실시예 9
다음과 같이 QQ-변형 Sox2, Oct4 및 Nanog(SON) 단백질을 이용하여 신경 교아 세포종(glioblastoma) U251 세포를 U251-piPSCs로 재프로그램밍시킨다: 0 일째에, U251 신경 교아 세포종을 50 mm 페트리 접시에 성장하도록 24 시간 동안 접종하였다. 2 일째에, QQ-SON 단백질을 0.5-2.0 ㎍/㎖로 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 다음날, 새로운 QQ-SON 단백질을 새로운 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 이러한 사이클을 5-7회 반복하였다. 세포 재프로그래밍의 종료시, 배양 배지를 변경하여 2 일 동안 유지하였다. 세포 재프로그래밍 동안, U251-piPSC 콜로니가 나타났다. 8 일 째에, 전체 접시를 계대하여, 생성된 U251-piPSCs을 확장시켰다.
Ki67-양성 세포의 수를 측정하여 U251 및 U251-piPSCs의 증식 활성을 분석하였다. 도 3a는 piPSCs로의 신경 교종 세포의 세포 재프로그래밍이 현저히 이들의 증식을 감소시킨다는 것을 나타내는 그래프이고, 오차 막대는 3 개의 독립적인 실험의 표준 오차를 나타낸다.
실시예 10
다음과 같이 QQ-변형 Sox2, Oct4 및 Nanog(SON) 단백질을 이용하여 환자-유래 일차 인간 GBM(glioblastoma multiforme) 세포주인 GBM(12-14)를 GBM-piPSCs로 재프로그램밍시킨다: 0 일째에, GBM 세포들을 50 mm 페트리 접시에 성장하도록 24 시간 동안 접종하였다. 2 일째에, QQ-SON 단백질을 0.5-2.0 ㎍/㎖로 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 다음날, 새로운 QQ-SON 단백질을 새로운 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 이러한 사이클을 5-7회 반복하였다. 세포 재프로그래밍의 종료시, 배양 배지를 변경하여 2 일 동안 유지하였다. 세포 재프로그래밍 동안, GBM1-piPSC 콜로니가 나타났다. 8 일 째에, 전체 접시를 계대하여, 생성된 GBM-piPSCs을 확장시켰다.
알킬화제인 테모졸로마이드에 대한 환자-유래 일차 인간 GBM(12-14) 세포들(사각형) 및 GBM(12-14)-piPSCs(원)의 용량-의존적 화학요법 약물 감수성을 확인하였고, 그 결과를 도 3b에 나타내었다. 실험은 세 번 실시하였다, 평균 ± SD, P<0.01. 모세포인 신경 교아 세포종 세포와 비교하여, 테모졸로마이드에 대한 GBM-piPSCs의 약물 감수성은 현저하게 향상되었다.
실시예 11
다음과 같이 QQ-변형 Sox2, Oct4 및 Nanog(SON) 단백질을 이용하여 랫트 신경교육종(gliosarcoma) 세포주인 9L를 9L-piPSCs로 재프로그램밍시킨다: 0 일째에, 9L 세포들을 50 mm 페트리 접시에 성장하도록 24 시간 동안 접종하였다. 2 일째에, QQ-SON 단백질을 0.5-2.0 ㎍/㎖로 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 다음날, 새로운 QQ-SON 단백질을 새로운 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 이러한 사이클을 5-7회 반복하였다. 세포 재프로그래밍의 종료시, 배양 배지를 변경하여 2 일 동안 유지하였다. 세포 재프로그래밍 동안, 9L-piPSC 콜로니가 나타났다. 8 일 째에, 전체 접시를 계대하여, 생성된 9L-piPSCs을 확장시켰다.
카르보플라틴에 대한 9L 세포들(사각형) 및 9L-piPSCs(원)의 용량-의존적 화학요법 약물 감수성을 MTT 어세이로 확인하였고, 그 결과를 도 3c에 나타내었다. 실험은 세 번 실시하였다, 평균 ± SD, P<0.01. 모세포인 9L 세포와 비교하여, 카르보플라틴에 대한 9L-piPSCs의 약물 감수성은 현저하게 향상되었다.
실시예 12
다음과 같이 QQ-변형 Sox2, Oct4 및 Nanog(SON) 단백질을 이용하여 마우스 유방 종양 세포주인 4T1을 4T1-piPSCs로 재프로그램밍시킨다: 0 일째에, 4T1 세포들을 50 mm 페트리 접시에 성장하도록 24 시간 동안 접종하였다. 2 일째에, QQ-SON 단백질을 0.5-2.0 ㎍/㎖로 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 다음날, 새로운 QQ-SON 단백질을 새로운 배양 배지에 첨가하여 24 시간 동안 배양하였다. 이러한 사이클을 5-7회 반복하였다. 세포 재프로그래밍의 종료시, 배양 배지를 변경하여 2 일 동안 유지하였다. 세포 재프로그래밍 동안, 4T1-piPSC 콜로니가 나타났다. 8 일 째에, 전체 접시를 계대하여, 생성된 4T1-piPSCs을 확장시켰다.
Ki67-양성 세포의 수를 측정하여 4T1 및 4T1-piPSCs의 증식 활성을 분석하였고, 이는 4T1-iPSCs로의 4T1 유방 종양 세포의 세포 재프로그래밍이 현저히 이들의 증식을 감소시킨 것으로 나타났다.
4T1-piPSCs의 유방 구(Mammary sphere) 형성은 4T1 세포에 비하여 감소되었다.
독소루비신 및 파클리탁셀에 대한 4T1 및 4T1-piPSCs의 용량-의존적 화학요법 약물 감수성을 MTT 어세이로 확인하였다. 모세포인 4T1 세포와 비교하여, 독소루비신 및 파클리탁셀에 대한 4T1-piPSCs의 약물 감수성은 현저하게 향상되었다.
실시예 13
시험관 내에서 세 개의 배엽으로의 신경 교종(glioma)-유래 piPSC 분화
신경 교종 세포-piPSC를 위하여 현적(hanging-drop) 방법을 이용하여 배아체(EB)를 준비하였다. 신경 교종-piPSCs EB를 10 일 동안 자발적인 분화 배지에 배치한 후, 외배엽, 중배엽 및 내배엽 마커로 면역염색하였다. 외배엽의 경우 PAX6에 양성 면역염색을 나타내고, 중배엽의 경우 데스민에 양성 면역염색을 나타내며, 내배엽의 경우 AFP(α-fetoprotein)에 양성 면역염색을 나타낸다. 대조군인 9L 세포의 면역염색은 이러한 마커에 대하여 음성적이었다. 또한, 4T1-piPSCs의 경우 유사한 결과가 획득되었으며, 이는 4T1-piPSCs가 세 가지 배엽으로 분화되었다는 것을 의미한다.
실시예 14
시험관 내에서 신경-계통으로의 신경 교종 세포-유래 piPSC 분화
신경 교종-piPSCs EB를 14 일 동안 분화 배지를 포함하는 특정 신경-계통 유도 분화 배지에 배치한 후, 신경 계통 마커로 면역염색하였다. 신경세포(neuron)의 경우 Tuj I에 양성 면역염색을 나타내고, 성상세포(astrocyte)의 경우 GFAP 에 양성 면역염색을 나타내며, 신경 줄기 세포(neural stem cell)의 경우 네스틴에 양성 면역염색을 나타낸다. 또한, 이러한 신경-특이 분화된 세포는 신경 세포 형태를 나타냈다. 대조군인 9L 세포의 면역염색은 이러한 마커에 대하여 음성적이었다.
실시예 15
세포 재프로그래밍은 중간엽의 상피로의 전환(mesenchymal-to-epithelial transition, MET)과 시험관내 종양발생능(tumorigenicity)의 감소를 야기한다.
U251 세포 및 U251-piPSCs에서, E-카드헤린(E-CAD), β-카테닌(β-cat), 비멘틴(VMT)과 같은 상피 및 중간엽에 대한 마커들의 웨스턴 블롯 분석 결과는 세포 재프로그래밍 동안 MET를 나타내며, 이는 세포 형태 변화와 qRT-PCR 결과에 의해 확인되었다(도 4a 참조). 또한, U251의 U251-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 GFAP 단백질 수준은 유의하게 증가하였고, 이는 세포 재프로그래밍이 세포 재프로그래밍 동안 시험관내 U251 세포의 종양발생능의 현저한 감소를 야기했다는 것을 의미한다. 액틴 단백질 발현은 내부 대조군으로서 사용하였다. 웨스턴 블롯에 나타낸 바와 같이, 항-GFAP 항체를 이용한 U251 세포 및 U251-piPSCs의 면역 염색은 U251-GFAP piPSCs에서 상향-조절된 단백질 발현을 확인하였다. 또한, GFAP-발현 세포는 신경 세포의 형태를 나타냈다.
세포 재프로그래밍 후 U251 세포의 종양발생능 감소는 U251-세포 및 U251-piPSCs 세포의 이동(도 4b) 및 침윤(도 4c)에 대한 시험관내 분석에 의해 확인되었고, 이는 U251-piPSCs의 현저하게 감소된 이동과 침윤을 나타낸다(P <0.01).
마찬가지로, 상피 마커인 E-카드헤린 및 중간엽 마커인 피브로넥틴을 사용한 4T1-piPSCs 및 4T1 세포의 면역염색을 비교하였고, 4T1 세포는 E-카드헤린에 대해 양성인 면역염색을 나타낸 반면, 4T1-piPSCs는 E-카드헤린에 대해 훨씬 더 강하게 나타났다. 대조적으로, 4T1 세포는 피브로넥틴에 대하여 강한 면역염색을 나타냈고, 4T1-piPSCs는 거의 음성적인 피브로넥틴 면역 염색을 나타냈다. 이러한 결과는 4T1-piPSCs로 세포 재프로그래밍하는 동안 4T1 세포의 MET를 보여준다. 또한, 모세포인 4T1 세포의 이러한 속성에 비해 4T1-piPSCs는 감소된 증식(도 4d), 감소된 유방 구 형성(도 4e), 감소된 이동(도 4f), 및 감소된 침윤(도 4g)을 나타냈으며, 이는 시험관내에서 4T1-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 4T1 세포의 종양발생능이 유의하게 감소되었음을 의미한다.
실시예 16
신경 교종 세포 및 신경 교종-piPSCs 간의 공동-배양은 이들 주변 신경 교종의 표현형을 변화시키고 시험관내 종양발생능을 감소시키는 방관자 효과(bystander effect)를 나타냈다는 것을 의미한다.
40~64 시간 동안 U251-piPSCs와 간접적으로 공동-배양된 U251 세포의 세포 형태의 변화는 공동-배양된 신경 교종 세포의 중간엽에서 상피로의 전환(MET)을 나타내는 것으로 관찰된다. 도 5a는 U251 세포의 세포 형태를 나타내는 이미지이며, 도 5b는 40-64 시간 동안 U251-piPSCs와 간접적으로 공동-배양된 U251 세포의 세포 형태의 변화를 나타내는 이미지이다.
이러한 MET는, U251 세포에서의 판-카드헤린의 세포질/핵 지역화 및 U251-piPSCs와 제1/제2 공동-배양된 U251 세포의 막/핵 지역화를 나타내는, 항-판(pan)-카드헤린(cadherin) 항체를 이용하여, U251 세포, U251-piPSCs, 제1(1st) 공동-배양된 U251 세포 및 제2(2nd) 공동-배양된 U251 세포를 면역 염색하여 확인하였고, 이는 제1/제2 공동-배양된 U251 세포 사이 뿐만 아니라 U251-piPSCs 사이의 세포-세포 부착의 주요 향상을 제시한다. 이것은 세포 재프로그래밍 동안의 MET를 지시하며, 제1/제2 공동-배양된 U251 세포이다. 제2 공동-배양은 기저 챔버의 트랜스 웰 인서트와 새로운 U251 세포로 제1 공동 배양된 세포를 배치하는 간접 공동-배양 실험이다. 뚜렷하게 표지된 항-GFAP 및 항-Tuj1 항체를 이용하여 U251 세포와 간접적으로 공동-배양된 U251 세포의 이중 면역염색은, U251 세포(스핀들 형태)가 GFAP를 발현하지 않는 반면, 신경 형태를 나타내는 공동-배양된 U251 세포에서 유의한 GFAP 단백질 발현을 나타낸다.
Ki-67 면역염색에 의한 U251 세포, U251-piPSCs 및 간접적으로 공동-배양된 U251 세포의 증식 분석 결과는 U251-piPSCs 및 공동-배양된 U251 세포의 유의하게 감소된 증식을 보여준다(도 5c). U251 세포, U251-piPSCs, 1:1 및 8:1 비율로 직접적으로 공동-배양된 U251 세포(U251:U251-piPSCs)의 이동 분석(도 5d) 및 침윤 분석(도 5e) 결과는 U251-piPSCs와 공동 배양한 후 U251의 유의하게 감소된 이동 및 침윤을 보여준다(P <0.005).
유사한 공동-배양 실험 후, 4T1-piPSCs와 공동-배양된 4T1 세포의 MET가 관찰되었다. 공동-배양된 4T1 세포와 4T1-piPSCs의 면역염색은, 양 세포 모두 공동-배양된 4T1 세포의 MET을 의마하는, E-카드헤린 단백질의 과발현 및 피브로넥틴 단백질의 저발현을 나타냈다. 또한, 공동-배양된 4T1 세포는 유의하게 감소된 증식(도 5f), 이동(도 5g) 및 침윤(도 5h)을 보여주며, 이는 40 시간 동안 4T1-piPSCs와 공동-배양한 후 4T1 세포의 유의하게 감소된 종양발생능을 의미한다.
또한, U251-piPSCs와 환자-유래 일차 뇌종양 세포인 GBM(12-14)의 공동 배양은 중간엽의 상피로의 전환 및 공동-배양된 환자-유래 일차 뇌종양 세포의 종양발생능을 감소시키는 U251-piPSCs의 방관자 효과를 초래한다.
이러한 결과들은 piPSCs의 방관자 효과가 종양발생능에 대한 주변 암세포의 표현형을 변화시키고 악성을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 이러한 방관자 효과를 통해 적은 수의 piPSCs가 많은 수의 주변 종양 세포의 악성 표현형을 변화시킬 수 있고, 이는 세포-전환 암 치료의 세포내 메카니즘을 제공할 수 있음을 나타낸다.
실시예 17
악성 암세포로부터 생성된 piPSCs에서 현저히 감소된 생체 내 종양발생능 및 전이/침윤 억제.
제1군의 동물은, 동일한 수의 9L 세포 또는 9L-piPSCs(5 × 104 세포/5㎕)를 피셔 랫트의 두개골에 이식하였다. 제2군의 동물은, 동일한 수의 9L 세포 또는 9L-piPSCs(1 × 106 세포/100㎕)를 피셔 랫트의 피하에 이식하였다.
14일째에 9L 세포 또는 9L-piPSCs를 두개골-이식한 랫트의 종양 부피(mm3)(n=10)를 측정하였다(도 6a 참조). 4T1-세포 주입 후 25 일 째에, 9L 세포 또는 9L-piPSCs를 피하-이식한 랫트의 종양 무게(g)(n=6)를 측정하였다(도 6b 참조).
그 결과, 9L-종양과 비교하여, 두개골 9L-piPSCs 종양의 부피가 유의하게 감소하고 피하 9L-piPSCs 종양의 무게도 유의하게 감소하였으며, 이는 9L-piPSCs로의 세포 재프로그래밍 후 9L 세포의 종양발생능이 유의하게 감소했다는 것을 의미한다. 또한 이러한 결과는, 9L 세포 또는 9L-piPSCs 이식 동물로부터의 종양에 대한 헤마톡실린 및 에오신(H & E) 염색으로 확인하였으며, 이는 9L-piPSC 두개골 종양의 온전한 가장자리가 명확하게 나타났으므로, 9L 세포 침윤의 주요 억제를 의미하는 반면, 9L 두개골 종양의 가장자리가 무너진 것은 9L 종양 세포의 정상적인 뇌 조직으로의 주요 침윤을 의미한다.
실시예 18
악성 유방암세포로부터 생성된 piPSCs에서 현저히 감소된 생체 내 종양발생능 및 전이/침윤 억제.
동일한 수의 4T1 세포 및 4T1-piPSCs(2 × 104 세포/50㎕)를 2-3 월령 암컷 BALB/c 마우스(20g)의 #4 지방 패드에 이식하였다. 세포 이식 후 5-7 일째에 4T1 유방 종양이 관찰되었다. 마우스 종양의 부피 및 마우스 무게를 매일 모니터링하였다. 25 일 째에, 마우스를 희생시키고, 종양 무게를 측정하였다. 생존율 실험을 위해, 종양이 일정 크기에 도달하면 실험 동물을 희생시켰다.
4T1- 및 4T1-piPSC 이식 후 25 일째에 종양 부피(도 6c) 및 종양 무게(도 6d)로 4T1 및 4T1-piPSC 종양 성장을 측정하였으며, 이는 4T1-piPSC로의 세포 재프로그래밍 후 4T1 세포의 유의한 종양 정체(stasis)를 나타낸다.
4T1 세포 및 4T1-piPSCs가 이식된 마우스의 폐 전이는 세포 이식 후 25 일 째에 분석하였다. 세포 이식 후 25 일째에 4T1 세포가 이식된 모든 마우스는 많은 전이성 병변을 나타낸 반면, 4T1-piPSCs가 이식된 마우스는 어떠한 폐전이도 관찰되지 않았으며(도 6e), 이는 4T1-piPSCs로의 4T1 세포의 세포 재프로그래밍에 의해 주요 전이 억제가 야기되었다는 것을 의미한다. 이러한 결과는 4T1-이식 마우스 및 4T1-piPSC 이식 마우스의 폐 조직 절편에 대한 H&E 염색에 의해 확인되었으며, 이는 4T1-piPSCs를 이식한 마우스에서는 어떠한 폐 전이도 나타나지 않았음을 보여준다.
#4 지방 패드에서, 4T1 세포 및 4T1-piPSCs를 이식한 마우스의 카플란 - 마이어 생존 곡선(도 6f)은 250 일의 생존율 실험 동안 4T1-piPSC 이식 마우스가 유의하게 장기간 생존했음을 나타낸다. 이러한 결과는, piPSCs로의 악성 암세포의 세포 사전프로그래밍(preprogramming)이 모세포인 암세포의 종양발생능 및 전이능을 유의하게 감소시켰음을 나타내며, 이는 4T1-piPSCs를 이식한 마우스의 생존 기간을 연장시켰다는 것을 의미한다.
실시예 19
종양 세포 유래 piPSCs는 다양한 분화 조직 환경에 따라 생체 내에서 다른 정상 조직으로 분화된다
9L-두개골 이식한 랫트의 뇌 조직 절편의 H&E 염색에서 주로 정상 뇌 조직으로의 신경 교종 혈관신생 및 뇌 종양 내 심한 출혈을 나타낸 반면, 9L-piPSC 두개골 이식한 랫트에서는 보다 덜한 혈관 신생 및 출혈이 관찰되었다. 또한, 9L-piPSC-두개골 이식한 랫트의 뇌 종양 주변에서 새롭게 분화된 신경 로제트(neural rosettes)가 나타났다. 또한, 9L-piPSCs를 피하 이식한 랫트의 종양 조직 슬라이드의 H&E 염색에서 입방 저원주 상피 세포인 미성숙 땀샘 및 종양 내에서 멜라닌의 갈색인 멜라닌 세포가 나타났다. 또한, 9L-piPSCs를 피하 이식한 랫트의 종양 조직 슬라이드의 H&E 염색에서 표피의 두 층인 피부 상피 세포 및 세포 기저에 긴 형상과 핵을 갖는 초기 단순 원주 상피 세포가 나타났다.
마찬가지로, 4T1-piPSC 이식 마우스의 종양 덩어리의 H&E 염색에서 이식된 4T1-piPSC의 갈색과 흰색의 두 지방세포 및 성숙과 미성숙한 유관세포(mammary ducts)를 포함하는 정상 유방 조직으로의 생체 내 분화가 나타났다.
이러한 결과는 종양 세포 유래-piPSCs가 다양한 분화 조직 환경에 따라 생체 내에서 다른 정상 조직 세포로 분화된다는 것을 의미한다.
실시예 20
계통 추적은 종양 세포 유래 piPSCs가 정상 조직으로 분화된다는 것을 보여준다.
종양 세포 유래 piPSCs가 정상 조직으로 분화하는 지 확인하기 위해, GFP-발현 9L- 및 4T1 세포를 제작하였다.
GFP-9L-piPSCs 및 GFP-4T1-piPSCs를 제작하였다.
계통 추적 실험은 두 종류의 세포를 이용하여 실시하였다. GFP-9L-piPSCs의 경우, 상기 세포를 피셔 랫트의 좌측 옆구리에 피하 이식하였다. GFP-4T1-piPSCs의 경우, 상기 세포를 암컷 BALB/c 마우스의 #4 지방 패드에 이식하였다. GFP-9L-piPSC를 이식한 랫트의 경우 10-15일 째에, GFP-4T1-piPSC를 이식한 마우스의 경우 20-25일 째에 작은 종양 덩어리가 관찰되었다. 세포 이식 후 다양한 날짜에 동물들을 희생시키고 종양 덩어리를 수집하여 H&E 염색과 면역염색용 조직 절편을 만드는 데 이용하였다. 분화 검출 표지를 이용하여 Tuj I 및 네스틴 신경 마커 항체, 아디포넥틴(지방세포 마커), 사이토케라틴 8, 14, 18(CK8, 14, 18) 또는 사이토케라틴 5,8(CK5,8)(유관세포 마커)으로 면역염색을 실시하였다.
4T1-piPSC-이식 마우스의 종양 덩어리의 중심 및 가장자리 모두에 대한 H&E 염색에서 종양 덩어리의 잠재적 미성숙 지방세포 및 유관세포의 모습이 나타났다.
항-Tuj I 항체를 이용한 계통 추적 실험으로부터 얻은 GFP-9L-piPSCs 종양 덩어리의 조직 절편의 면역 염색은 동일한 조직 절편 내 GFP-발현 세포의 GFP 형광과 오버랩되는 Tuj I 양성을 나타냈다. 조직 절편에서 Tuj I과 GFP의 오버랩된 형광 이미지만이 관찰되었고, 이는 이러한 Tuj I-양성 세포가 GFP 발현 9L-piPSCs로부터 유래되었음을 나타낸다. Tuj I/GFP-양성 세포는 신경 세포 형태를 나타냈다. 이러한 데이터는 GFP-발현 9L-piPSCs이 Tuj I-양성 신경 계통 세포로 생체 내 분화되었다는 것을 보여준다.
항-네스틴 항체를 이용한 계통 추적 실험으로부터 얻은 GFP-9L-piPSCs 종양 조직 절편의 면역 염색은 동일한 조직 절편 내 GFP-발현 세포의 GFP 형광과 오버랩되는 네스틴 양성을 나타냈다. 조직 절편에서 네스틴과 GFP의 오버랩된 형광 이미지만이 관찰되었고, 이는 이러한 네스틴-양성 세포가 GFP-발현 9L-piPSCs로부터 유래되었음을 나타낸다. 이러한 데이터는 GFP-발현 9L-piPSCs이 네스틴-양성 신경 계통 세포로 생체 내 분화되었다는 것을 보여준다.
항-아디포넥틴 항체를 이용한 4T1-piPSCs-이식 마우스의 종양 조직 절편의 면역 염색은 GFP-발현 세포의 녹색 형광과 오버랩되는 아디포넥틴 양성을 나타냈다. 조직 절편의 지방세포 형태를 나타내는 세포에서 아디포넥틴과 GFP 형광의 오버랩만이 관찰되었고, 이는 4T1-piPSCs-이식 마우스의 종양 덩어리의 중간에 지방세포가 존재하며, 이러한 지방세포가 GFP를 발현하므로 상기 지방세포가 이식된 GFP-4T1-piPSCs로부터 유래되었음을 나타낸다.
항-CK8,18,14 및 항-CK5,8 항체를 이용한 4T1-piPSC-이식 마우스의 종양 조직 절편의 면역 염색은 GFP-발현 세포의 녹색 형광과 오버랩되는 CK8,18,14 및 CK5,8 양성을 나타냈다. 조직 절편의 유관세포 형태를 나타내는 세포에서 CK8,18,14 및 CK5,8과 GFP 형광의 오버랩만이 관찰되었고, 이는 이러한 유관세포가 GFP를 발현하므로 상기 유관세포가 GFP-4T1-piPSCs로부터 유래되었음을 나타낸다.
실시예 21
생체 내 종양의 QQ-SON 단백질-유도 세포 재프로그래밍 처리
9L-종양 이식 랫트를 제작하기 위하여, 9L 세포(1 × 106 세포/100 ㎕)를 피셔 랫트의 피하에 이식하였다. 9L-이식 후 5 일째에, QQ-SON 단백질을 18 일 동안 매일 1 ㎍/일(n = 5), 5 ㎍/일 (n = 5), 또는 10 ㎍/일 (n = 10)씩 종양내에 투여하였다. 대조군 랫트로서 PBS 완충액 내 QQ-시약을 종양내에 투여하였다(N = 10). 랫트의 종양의 부피와 몸무게는 매일 모니터링하였다. 23 일째에, 랫트를 희생시키고, 종양 무게를 측정하였다.
종양 부피(도 7a) 및 종양 무게(g)(도 7b)로 종양 성장을 측정하였다. 랫트를 23 일 째에 희생하여 종양 무게를 측정하였다. 이러한 데이터는 QQ-SON 처리가 종양 정체를 야기하는 인 시추(in situ) 세포 재프로그래밍을 유도한다는 것을 나타낸다.
9L-세포를 피하 이식한 랫트의 생존일에 대한 QQ-SON 단백질 처리 효과를 측정하기 위해, 9L-세포 이식 후 5 일째에 랫트에게 30일 동안 매일 PBS 중 QQ-시약(N = 8; 평균 생존일 = 21 일) 또는 QQ-SON 단백질(10 ㎍/일, N = 8; 평균 생존일 = 127 일)을 처리하였다. 종양 크기가 일정 크기(<12cm3)에 도달하면 동물을 희생시켰다. 카플란-마이어 생존 곡선(130일)을 도 7c에 나타내었다. 이러한 데이터는 QQ-SON 단백질 처리가 9L-종양 이식 랫트의 생존 기간을 유의하게 연장시켰다는 것을 의미한다.
실시예 22
생체 내 종양의 QQ-SON 단백질에 의한 세포 재프로그래밍 처리
동소(orthotopic) 4T1 유방암-이식 랫트를 제작하기 위하여, 4T1 세포(2 × 104 세포/50 ㎕)를 2-3 월령의 BALB/c 마우스(20g)의 #4 지방 패드에 이식하였다. 세포 이식 후 5-7 일 째에 4T1 유방 종양이 관찰되었다. 마우스의 종양의 부피와 몸무게는 매일 모니터링하였다. 25 일째에, 마우스를 희생시키고, 종양 무게를 측정하였다. 생존일 실험을 위하여, 종양 크기가 일정 무게(<2g), 가쁜 호흡, 제어할 수 없는 고통 등의 종료시점에 도달하면 동물을 희생시켰다.
다양한 용량의 QQ-SON 단백질, 0.5 ㎍ QQ-변형 SON 단백질/마우스, 1.25 ㎍ QQ-변형 SON 단백질/마우스, 또는 2.5 ㎍ QQ-변형 SON 단백질/마우스를 투여하였고, 대조군으로 QQ-PBS를 비교하였다. 25 일 동안 시간별 종양 부피(도 7d) 및 25 일 째의 종양 무게(도 7e)를 측정하여 효율을 결정하였다.
추가적인 실험에서, 35 일 동안 QQ-SON 단백질(n = 8) 또는 대조군으로서 QQ-PBS(n = 8)을 처리한 마우스의 종양 부피를 MRI로 확인하였고(도 7f), 양 그룹의 종양 무게는 35 일 째에 측정하였다(도 7g). QQ-SON 단백질 처리는 일차 종양이 제거되지 않은 주요 종양 정체를 유발하였다.
지정된 날짜에 MRI로 관찰된 바와 같이, 일차 종양이 제거되지 않은 채 QQ-SON 및 QQ-PBS 처리된 4T1-이식 마우스의 폐(도 7i 및 7m), 림프절(도 7j 및 7n), 간(도 7k 및 7o), 및 비장(도 7l 및 7p)에서의 전이 수와 비율을 결정하기 위해 분석하였다. 이러한 결과는, QQ-PBS 처리된 마우스와 비교하여, QQ-SON 처리된 마우스는 4T1 세포 이식 후 훨씬 나중에 전이가 나타났으며, 폐, 림프절에서는 훨씬 적은 전이 병변이 발견되었고, 간 및 비장에서는 어떠한 전이 병변도 관찰되지 않았다. 이러한 데이터는 4T1-이식 마우스의 주요한 전이 억제가 일차 종양을 제거하지 않은 QQ-SON 단백질 처리에 의해 유발된다는 것을 의미한다.
실시예 23
일차 종양의 제거 없이 QQ-PBS 및 QQ-SON 단백질로 처리한 종양 조직 절편의 조직학적 분석.
18 일 동안 매일 PBS 완충액 중 QQ-시약으로 처리한 랫트의 9L-종양 조직 슬라이드에서의 H&E 염색은 광범위하게 혈관을 형성하는 균일한 종양 세포를 보여준다. 항-VE-카드헤린 항체를 이용한 주변 조직 슬라이드의 면역 염색에서 혈관형성을 확인하였다. 9L 세포 피하 이식 후 13.5 cm3의 종양(약 15.5 g)이 나타난 26 일째에 상기 랫트를 희생시켰다. 대조적으로, 18 일 동안 매일 QQ-SON 단백질을 처리한 랫트의 종양 조직 슬라이드의 H&E 염색은 종양 세포 영역, 결합 조직 영역과 섬유아세포 영역을 포함하는 상이한 세포 영역들을 보여준다. 9L 세포 피하 이식 후 49 일째에 상기 랫트를 희생시켰고, 종양의 크기가 0.2 cm3 (약 0.6 g)로 현저하게 감소되었다. 동일한 랫트의 주변 종양 조직 슬라이드의 섬유아세포 영역에 대하여 항-프로콜라겐 항체(섬유아세포의 마커)를 사용한 면역 염색은 섬유아세포 영역(양성 염색) 및 종양 세포 영역(음성 염색)을 보여준다.
18 일 동안 매일 QQ-SON 단백질로 처리한 동일한 랫트의 종양 조직 슬라이드에 항-GFAP 및 항-Tuj1 항체를 이용하여 실시한 면역 염색은 신경 세포의 형태 및 신경 로제트 형성을 나타내는 두 가지 마커에 대하여 양성으로 나타났다. 이러한 데이터는, 주입한 QQ-SON 단백질이 신경 계통의 세포를 비롯한 비-암세포로 분화되는 9L-piPSCs의 일시적 인 시추 생성을 유도한다는 것을 의미한다.
마찬가지로, QQ-SON 단백질을 처리한 마우스의 4T1-종양 조직 슬라이드의 H&E 염색은 아디포넥틴과 사이토케라틴 5/8/14에 양성 염색된 지방세포 및 유관세 를 보여주며, 이는 주입된 QQ-SON 단백질이 유방 조직으로 분화되는 4T1-piPSCs으로의 일차 종양 내부 인 시추 4T1-종양 세포 재프로그래밍을 유도한다는 것을 의미한다.
실시예 24
QQ-SON 처리는 생체 내에서 9L 세포의 게놈 안정성을 유의하게 향상시킨다.
18 일 동안 QQ-SON 단백질로 처리된 두 가지의 9L 종양-피하이식 랫트의 외식 세포의 SKY 게놈 분석을 실시하였다. 한 랫트(# 12)는 QQ-SON 처리에 대하여 중요한 반응을 나타냈고 종양은 줄어들기 시작했다. 종양이 사라지기 전에, 이 랫트를 희생하고, 종양 이식편 및 종양 조직 슬라이드를 모두 수집하였다. 또 다른 랫트(# 15)는 QQ-SON 단백질 처리에 대하여 반응을 나타내지 않았고 종양은 종료 시점(> 12cm3)에 도달할 때까지 계속 성장하였다. 상기 랫트를 희생시키고, 이식편 및종양 조직 슬라이드를 제조하였다.
#15 랫트의 이식편으로부터의 세포는 빠르게 성장하고 3 일 만에 컨플루엔시 에 도달하였다. 세포는 전형적인 9L-셀 스핀들 형태를 나타냈다. 그러나, #12 랫트의 이식편으로부터의 세포는 매우 느리게 성장하고 두 주 후에 일부 콜로니의 신경형태를 나타내는 일부 세포가 관찰되었다. GFAP 및 Tuj I을 이용하여 종양 조직 슬라이드를 면역 염색한 결과, #12 랫트에서는 신경 형태를 나타내는 세포들이 두 마커 모두에 양상으로 나타났으나, #15 랫트에서는 두 가지 마커에 음성으로 나타났다. β-카테닌, CK5/6, E-카드헤린, 레프티(Lefty), 노달(Nodal) 및 크립토 (Cripto)-1과의 추가 면역 염색은 #12, #15 랫트에 대하여 반대의 결과를 보여주었다. #12 랫트의 종양 조직 슬라이드는 CK5/6, E-카드헤린, 레프티 및 β-카테닌에 대하여 양성으로 나타난 반면, #15 랫트의 종양 조직 슬라이드는 음성으로 나타났다. 흥미롭게도, 종양 조직 절편의 동일한 영역에서 CK5/6과 E-카드헤린뿐만 아니라, 레프티 및 E-카드헤린도 공동-염색되었다. 반면, #15 랫트의 종양 조직 슬라이드는 노달 및 크립토-1에 대하여 양성으로 나타났으나, #12 랫트의 이러한 조직 절편은 이 두 가지 마커에 대하여 음성으로 나타났다. 이러한 결과들은 #12 랫트의 조직 절편의 종양 세포가 비-암세포로 전환되었음을 나타낸 반면, #15 랫트의 조직 절편의 9L 종양 세포는 유지되었다는 것을 나타낸다.
이식편 세포의 게놈의 안정성을 평가하기 위해, 분자 세포유전학적 분석을 실시하였다. #15 랫트 및 #12 랫트의 각각 이식편에 대하여 20 유사 분열 이미지를 수집하여, #15 랫트 및 #12 랫트의 평균 염색체 수를 분석하였다. 표 4는 #15 랫트 및 #12 랫트의 염색체 수차의 비교를 나타낸다. 분자 세포유전학적 분석은 #12 랫트의 경우 35% NCCAs(non-clonal chromosomal aberrations) 및 20% CCAs(clonal chromosomal aberrations), #15 랫트의 경우 70% NCCAs 및 15% CCAs를 나타냈다(표 4). CCA가 상대적으로 안정성(stability)을 나타내는 반면, NCCAs의 빈도가 게놈 불안정성(instability)의 수준을 나타내기 때문에, 이러한 데이터는, QQ-SON 단백질 처리에 우수한 반응을 나타내는 종양(# 12 랫트)에 비해 QQ-SON 단백질 처리에 대해서 반응을 나타내지 않은 종양(# 15 랫트)이 더 높은 수준의 게놈 이종성(heterogeneity)을 나타냈다는 것을 제시한다. 이러한 결과는 단백질-유도 인 시추 세포 재프로그래밍이 상기 처리된 암세포의 게놈 안정성을 현저하게 향상시켰으며, 이는 비-암세포로의 악성 암세포의 세포 전환을 나타낸다.
표 4: QQ-SON 단백질 처리에 반응을 나타내는 종양(# 12)이 QQ-SON 단백질 처리에 대해서 반응을 나타내지 않은 종양(# 15)보다 더 높은 게놈 안정성(stability)을 나타낸다; NCCA: non-clonal chromosomal aberrations; CCA: clonal chromosomal aberrations
랫트 #유사분열(mitotic) 이미지 # 염색체 # NCCAs % NCCAs # CCAs % CCAs
#12 20 64 7 35 4 20
#15 20 60 14 70 3 15
실시예 25
단백질-유도 인 시추 세포 재프로그래밍에 의해 매개된 QQ-SON 유도 세포-전환 암 치료는 일차 종양의 수술적 제거 후 9L-종양 피하 이식 랫트 및 4T1-이식 마우스의 말기 암 치료를 유발한다.
피셔 랫트에 9L-세포를 피하 이식하여 종양-이식 랫트를 제작하였다. 종양 세포 이식 후 5 일째에, QQ-변형 SON(QQ-SON) 단백질을 매일 종양 내 주입하였다. 적당한 대조군인 PBS 중 QQ-시약(QQ-PBS)도 실시하였다. 10 ㎍/마우스/일의 QQ-SON 단백질을 이용하여 18 일 동안 매일 종양내 처리 치료하여 90 일 생존 실험을 실시하였다. 치료 동안, 모든 처리된 쥐에서 종양의 유의한 성장 감소가 관찰되었다. 치료 18 일 후, 처리된 쥐의 50%가 시간이 지남에 따라 종양 부피가 감소된 것으로나타났으며, 이러한 동물에서는 어떠한 만져지는 종양도 존재하지 않았다. 나머지 처리된 랫트는 상당히 느린 종양 성장을 나타냈다. 처리된 그룹(n = 8)의 평균 생존일이 49 ± 20 일인 반면, 대조군(n = 6)의 생존일이 21 ± 4 일이었다. 32 일, 43 일 및 62 일에 3 마리의 처리된 랫트에서 종양 재발이 관찰되었고, 평균 재발일은 45 ± 13 일이다. 재발된 종양은 매우 공격적으로 성장하여 5-7 일만에 12cm3 부피에 도달하였다(표 5, 처리 1). 네 번째 신경 교종-치료 랫트는 기형종 형성의 증거없이 종양이 없는 채로 30 개월 살아있었다.
매일 종양내 치료 요법은 30 일로 연장시켰고, 400 일간 생존 실험 동안 처음 73일 이내에 100% 신경 교종이 치료된 랫트를 획득하였다(n = 8). 다시, 73 일, 78 일 및 92 일(평균 재발: 81 ± 8 일)에 3 마리의 처리된 랫트에서 종양 재발이 관찰되었고, 이는 18 일 동안 처리한 랫트에서 관찰된 종양 재발보다 훨씬 나중이었다. 나머지 5 마리 랫트들은 종양이 없는 채 400 일 동안 생존하였다. 종양이 재발된 3 마리 랫트는 추가적으로 30 일 동안 처리하였다(매일 종양내 주입, 10 ㎍/일 QQ-SON). 3 마리 랫트 중, 2 마리는 매우 느리게 진행하였고, 추가적으로 66 일(78 일에 종양 발생) 또는 68 일(92 일에 종양 발생) 동안 생존하였다. 하나의 랫트만이 느린 종양 성장을 나타냈고, 109 일 째에 종양 부피가 12cm3에 도달했을 때(종양재발 후 36 일째에 확인되었다) 희생시켰다. 처리된 랫트(n = 8)의 평균 생존 기간은 280 ± 155 일이었고, 대조군(n = 6)은 21 ± 4 일이었다(표 5, 처리 2).
이러한 결과가 재현되는 지 확인하기 위하여, 상기 30 일 매일 처리 실험을 반복하였고 처음 79 일 이내에 80%의 신경 교종-치료 랫트를 달성하였다. 2 마리의 랫트는 느린 종양 성장을 나타냈으나, 각각 29 일 및 43 일째에 12cm3 종양 부피에 도달하였다(표 5, 처리 3). 그러나, 2 마리의 신경 교종-치료 랫트는 79일 및 111 일 (평균 재발일: 95 ± 16일)에 종양이 재발되었다. 이러한 2 마리의 랫트에게 추가로 30 일 동안 QQ-SON 단백질(10 ㎍/일)을 처리하였다. 2 마리 중 하나는 느린 종양 성장을 나타냈으며, 종양 재발 79 일 후 30 일만에 12cm3 종양 부피에 도달하였다. 다른 랫트는 추가적으로 69 일 동안 생존하였다. 처리된 랫트들(n = 10)의 평균 생존일은 276 ± 156 일인 반면, QQ-PBS로 처리된 대조군(n = 6)은 종양 이식 후 단지 23 ± 3 일 동안 생존하였다. 치러 2 및 3 모두에서 종양이 치료된 랫트들은 종양의 재발 및 기형종 형성없이 15 개월 이상 생존하였다.
표 5
그룹 # 랫트 # 주입 치료된 9L-신경교종 (%) 평균(Day) 평균 재발(일 / 재발 %) 재발일
대조군 6 18 또는 30
(QQ-PBS)		 0 21±4 - -
처리 1 8 18
(QQ-SON)		 13
(90 일 생존)		 49±20 45±13 / 37.5 32/42/62
처리 2 8 30
(QQ-SON)		 70
(400 일 생존)		 280±155 81±8 / 30 72/78/92
처리 3 10 30
(QQ-SON)		 60
(400 일 생존)		 276±156 95±16 / 20 79/111
QQ-PBS 및 QQ-SON을 처리한 마우스 모두에 대하여 4T1 세포 이식 후 18 일 째에 일차 종양을 수술 제거한 4T1-유방암 마우스의 말기에서 유사한 결과가 관찰되었다. 매일 종양내 QQ-SON 단백질 치료는 5 일째에 실시하여 40 일 동안 계속하였다. 이전에는 폐 전이가 7 일째에서 시작된 것으로 나타났다, 18 일 째에, 모든 마우스에서 폐 전이성 병변이 MRI로 관찰되었다. 250 일간 생존 실험을 실시하였다. 상기 결과 데이터인 표 6은 QQ-PBS 대조군 마우스가 25-47 일 사이에 죽은 반면, QQ-SON 처리 마우스는 훨씬 오래 생존하였고 QQ-SON 처리 마우스의 61%(n=11)는 종양의 재발 및 기형종 형성없이 전체 250 일을 생존하였다(n=18)(도 8 참조). MRI 결과는 폐 전이성 병변의 소실을 나타냈다. 이러한 데이터는 상기 QQ-SON-유도 세포 전환 암 치료의 높은 치료 효과를 보여준다.
표 6
마우스 그룹 수술 당시 종양 크기
(mm3)		 일차 종양 재발 폐 병변 검출일 폐 병변 소실 또는 사인 날짜 생존일 생존
10-23-2014)
Red 1 대조군 114 No 16 전이 46
Red 2 대조군 125 No 16 전이 46
Red 3 대조군 60.5 No 16 전이 44
Red 4 대조군 25.5 No 16 전이 44
Blue 1 처리군 6.5 No 16 염증 47
Blue 2 처리군 20.5 No 16 정체 110
Blue 3 처리군 3.5 No 16 74 267
Blue 4 처리군 60.5 No 16 전이 49
Blue 5 처리군 33.5 No 16 59 267
Green 1 처리군 20 No 16 60 267
Green 2 처리군 18.5 No 16 염증 75
Green 3 처리군 15.5 No 16 60 267
Green 4 처리군 54 No 16 전이 위치 45
Green 5 처리군 53 No 16 염증 54
도 8은 18 일 째에 일차 4T1 유방암을 수술적 제거한 4T1 유방암 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선(250 일간 생존)이다. 암컷 BALB/c 마우스의 #4 지방 패드에 4T1 세포 이식 후 6 일 째에, 이러한 4T1 유방암 마우스에게 QQ-PBS(대조군) 및 QQ-SON 단백질(처리군)을 처리하였다. 일차 종양은 약 5 일 동안 만져서 확인했고, 18일 째에 수술하여 제거하였다. QQ-PBS/QQ-SON 처리는 종양내(5 ㎍/마우스/일) 및 복강 내 주입(25 ㎍/마우스/일) 모두 매일 실시하였다.도 8의 카플란-마이어 생존 곡선에서 0 일은 18 일째에 수술을 진행한 날이다. 마우스의 소집단은 불완전한 종양 제거로 인해 종양이 재발되었다. 이러한 마우스들은 종양내 주입을 통해 QQ-SON 단백질 또는 QQ-PBS로 처리하였고, 그것들의 생존을 비교하였다(점선 생존 곡선). 종양의 재발이 없는 마우스들의 경우 그 생존 곡선은 실선으로 나타냈다. 전체 250 일간의 생존 실험 동안 종양의 재발 없이 생존한 마우스는 종양이 치료된 마우스로 간주된다. 종양-치료는 처리된 마우스의 61%에 달하였다.
따라서, 조직 내 다른 비-암세포로 분화되는 일시적인 piPSCs를 생성하는 종양 내부 암세포의 QQ-SON 유도 인 시추 세포 재프로그래밍이 설명된다. 분화된 비-암세포의 종류는 특정 조직 환경에 의존적이다. QQ-SON-유도 인 시추 세포 재프로그래밍과 분화를 유도하는 조직 환경 간의 상호작용은 종양 내부에 일시적인 piPSCs의 형성을 정확하게 조절하고 분화를 유도하였고, 이는 암 및 기형종의 형성을 방지하였다. 이러한 안전한 단백질-유도 인 시추 세포 재프로그래밍 기술은 줄기 세포를 생성하고 이는 조직 환경에 의해 유도된 정상 세포로 분화되어 질환에 걸린 세포를 대체함으로써 많은 질환 및 손상을 치료한다.
서열들
호모 사피엔스(Homo sapiens) SRY (sex determining region Y)-box 2 (SOX2) (NM_003106) 서열번호 1 (단백질) 및 서열번호 65 (DNA)
MYNMMETELKPPGPQQTSGGGGGNSTAAAAGGNQKNSPDRVKRPMNAFMVWSRGQRRKMAQENPKMHNSEISKRLGAEWKLLSETEKRPFIDEAKRLRALHMKEHPDYKYRPRRKTKTLMKKDKYTLPGGLLAPGGNSMASGVGVGAGLGAGVNQRMDSYAHMNGWSNGSYSMMQDQLGYPQHPGLNAHGAAQMQPMHRYDVSALQYNSMTSSQTYMNGSPTYSMSYSQQGTPGMALGSMGSVVKSEASSSPPVVTSSSHSRAPCQAGDLRDMISMYLPGAEVPEPAAPSRLHMSQHYQSGPVPGTAINGTLPLSHM (서열번호 1)
atgtacaacatgatggagacggagctgaagccgccgggcccgcagcaaacttcggggggcggcggcggcaactccaccgcggcggcggccggcggcaaccagaaaaacagcccggaccgcgtcaagcggcccatgaatgccttcatggtgtggtcccgcgggcagcggcgcaagatggcccaggagaaccccaagatgcacaactcggagatcagcaagcgcctgggcgccgagtggaaacttttgtcggagacggagaagcggccgttcatcgacgaggctaagcggctgcgagcgctgcacatgaaggagcacccggattataaataccggccccggcggaaaaccaagacgctcatgaagaaggataagtacacgctgcccggcgggctgctggcccccggcggcaatagcatggcgagcggggtcggggtgggcgccggcctgggcgcgggcgtgaaccagcgcatggacagttacgcgcacatgaacggctggagcaacggcagctacagcatgatgcaggaccagctgggctacccgcagcacccgggcctcaatgcgcacggcgcagcgcagatgcagcccatgcaccgctacgacgtgagcgccctgcagtacaactccatgaccagctcgcagacctacatgaacggctcgcccacctacagcatgtcctactcgcagcagggcacccctggcatggctcttggctccatgggttcggtggtcaagtccgaggccagctccagcccccctgtggttacctcttcctcccactccagggcgccctgccaggccggggacctccgggacatgatcagcatgtatctccccggcgccgaggtgccggaacccgccgcccccagcagacttcacatgtcccagcactaccagagcggcccggtgcccggcacggccattaacggcacactgcccctctcacacatgtga (서열번호 65)
호모 사피엔스(Homo sapiens) POU5F1(POU class 5 homeobox 1, Oct4)(NM_002701) 서열번호 2 (단백질) 및 서열번호 66 (DNA)
MAGHLASDFAFSPPPGGGGDGPGGPEPGWVDPRTWLSFQGPPGGPGIGPGVGPGSEVWGIPPCPPPYEFCGGMAYCGPQVGVGLVPQGGLETSQPEGEAGVGVESNSDGASPEPCTVTPGAVKLEKEKLEQNPEESQDIKALQKELEQFAKLLKQKRITLGYTQADVGLTLGVLFGKVFSQTTICRFEALQLSFKNMCKLRPLLQKWVEEADNNENLQEICKAETLVQARKRKRTSIENRVRGNLENLFLQCPKPTLQQISHIAQQLGLEKDVVRVWFCNRRQKGKRSSSDYAQREDFEAAGSPFSGGPVSFPLAPGPHFGTPGYGSPHFTALYSSVPFPEGEAFPPVSVTTLGSPMHSN (서열번호 2)
ggaagcctttccccctgtctccgtcaccactctgggctctcccatgcattcaaactga (서열번호 66)
호모 사피엔스(Homo sapiens) NANOG(Nanog homeobox) (NM_024865) 서열번호 3 (단백질) 및 서열번호 67 (DNA)
MSVDPACPQSLPCFEASDCKESSPMPVICGPEENYPSLQMSSAEMPHTETVSPLPSSMDLLIQDSPDSSTSPKGKQPTSAEKSVAKKEDKVPVKKQKTRTVFSSTQLCVLNDRFQRQKYLSLQQMQELSNILNLSYKQVKTWFQNQRMKSKRWQKNNWPKNSNGVTQKASAPTYPSLYSSYHQGCLVNPTGNLPMWSNQTWNNSTWSNQTQNIQSWSNHSWNTQTWCTQSWNNQAWNSPFYNCGEESLQSCMQFQPNSPASDLEAALEAAGEGLNVIQQTTRYFSTPQTMDLFLNYSMNMQPEDV (서열번호 3)
atgagtgtggatccagcttgtccccaaagcttgccttgctttgaagcatccgactgtaaagaatcttcacctatgcctgtgatttgtgggcctgaagaaaactatccatccttgcaaatgtcttctgctgagatgcctcacacggagactgtctctcctcttccttcctccatggatctgcttattcaggacagccctgattcttccaccagtcccaaaggcaaacaacccacttctgcagagaagagtgtcgcaaaaaaggaagacaaggtcccggtcaagaaacagaagaccagaactgtgttctcttccacccagctgtgtgtactcaatgatagatttcagagacagaaatacctcagcctccagcagatgcaagaactctccaacatcctgaacctcagctacaaacaggtgaagacctggttccagaaccagagaatgaaatctaagaggtggcagaaaaacaactggccgaagaatagcaatggtgtgacgcagaaggcctcagcacctacctaccccagcctttactcttcctaccaccagggatgcctggtgaacccgactgggaaccttccaatgtggagcaaccagacctggaacaattcaacctggagcaaccagacccagaacatccagtcctggagcaaccactcctggaacactcagacctggtgcacccaatcctggaacaatcaggcctggaacagtcccttctataactgtggagaggaatctctgcagtcctgcatgcagttccagccaaattctcctgccagtgacttggaggctgccttggaagctgctggggaaggccttaatgtaatacagcagaccactaggtattttagtactccacaaaccatggatttattcctaaactactccatgaacatgcaacctgaagacgtgtga (서열번호 67)
호모 사피엔스(Homo sapiens) LIN28A(lin-28 homolog A)(C. elegans) (NM_024674) 서열번호 4 (단백질) 및 서열번호 68 (DNA)
MGSVSNQQFAGGCAKAAEEAPEEAPEDAARAADEPQLLHGAGICKWFNVRMGFGFLSMTARAGVALDPPVDVFVHQSKLHMEGFRSLKEGEAVEFTFKKSAKGLESIRVTGPGGVFCIGSERRPKGKSMQKRRSKGDRCYNCGGLDHHAKECKLPPQPKKCHFCQSISHMVASCPLKAQQGPSAQGKPTYFREEEEEIHSPTLLPEAQN (서열번호 4)
atgggctccgtgtccaaccagcagtttgcaggtggctgcgccaaggcggcagaagaggcgcccgaggaggcgccggaggacgcggcccgggcggcggacgagcctcagctgctgcacggtgcgggcatctgtaagtggttcaacgtgcgcatggggttcggcttcctgtccatgaccgcccgcgccggggtcgcgctcgaccccccagtggatgtctttgtgcaccagagtaagctgcacatggaagggttccggagcttgaaggagggtgaggcagtggagttcacctttaagaagtcagccaagggtctggaatccatccgtgtcaccggacctggtggagtattctgtattgggagtgagaggcggccaaaaggaaagagcatgcagaagcgcagatcaaaaggagacaggtgctacaactgtggaggtctagatcatcatgccaaggaatgcaagctgccaccccagcccaagaagtgccacttctgccagagcatcagccatatggtagcctcatgtccgctgaaggcccagcagggccctagtgcacagggaaagccaacctactttcgagaggaagaagaagaaatccacagccctaccctgctcccggaggcacagaattga (서열번호 68)
호모 사피엔스(Homo sapiens) Klf4(Krueppel-like factor 4) (NP_004226) 서열번호 5 (단백질) 및 서열번호 69 (DNA)
MRQPPGESDMAVSDALLPSFSTFASGPAGREKTLRQAGAPNNRWREELSHMKRLPPVLPGRPYDLAAATVATDLESGGAGAACGGSNLAPLPRRETEEFNDLLDLDFILSNSLTHPPESVAATVSSSASASSSSSPSSSGPASAPSTCSFTYPIRAGNDPGVAPGGTGGGLLYGRESAPPPTAPFNLADINDVSPSGGFVAELLRPELDPVYIPPQQPQPPGGGLMGKFVLKASLSAPGSEYGSPSVISVSKGSPDGSHPVVVAPYNGGPPRTCPKIKQEAVSSCTHLGAGPPLSNGHRPAAHDFPLGRQLPSRTTPTLGLEEVLSSRDCHPALPLPPGFHPHPGPNYPSFLPDQMQPQVPPLHYQELMPPGSCMPEEPKPKRGRRSWPRKRTATHTCDYAGCGKTYTKSSHLKAHLRTHTGEKPYHCDWDGCGWKFARSDELTRHYRKHTGHRPFQCQKCDRAFSRSDHLALHMKRHF (서열번호 5)
ccacccggggcccaattacccatccttcctgcccgatcagatgcagccgcaagtcccgccgctccattaccaagagctcatgccacccggttcctgcatgccagaggagcccaagccaaagaggggaagacgatcgtggccccggaaaaggaccgccacccacacttgtgattacgcgggctgcggcaaaacctacacaaagagttcccatctcaaggcacacctgcgaacccacacaggtgagaaaccttaccactgtgactgggacggctgtggatggaaattcgcccgctcagatgaactgaccaggcactaccgtaaacacacggggcaccgcccgttccagtgccaaaaatgcgaccgagcattttccaggtcggaccacctcgccttacacatgaagaggcatttttaa (서열번호 69)
호모 사피엔스(Homo sapiens) c-MYC (NP_002458) 서열번호 6 (단백질) 및 서열번호 70 (DNA)
MDFFRVVENQQPPATMPLNVSFTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLPTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLGGDMVNQSFICDPDDETFIKNIIIQDCMWSGFSAAAKLVSEKLASYQAARKDSGSPNPARGHSVCSTSSLYLQDLSAAASECIDPSVVFPYPLNDSSSPKSCASQDSSAFSPSSDSLLSSTESSPQGSPEPLVLHEETPPTTSSDSEEEQEDEEEIDVVSVEKRQAPGKRSESGSPSAGGHSKPPHSPLVLKRCHVSTHQHNYAAPPSTRKDYPAAKRVKLDSVRVLRQISNNRKCTSPRSSDTEENVKRRTHNVLERQRRNELKRSFFALRDQIPELENNEKAPKVVILKKATAYILSVQAEEQKLISEEDLLRKRREQLKHKLEQLRNSCA (서열번호 6)
ggacagtgtcagagtcctgagacagatcagcaacaaccgaaaatgcaccagccccaggtcctcggacaccgaggagaatgtcaagaggcgaacacacaacgtcttggagcgccagaggaggaacgagctaaaacggagcttttttgccctgcgtgaccagatcccggagttggaaaacaatgaaaaggcccccaaggtagttatccttaaaaaagccacagcatacatcctgtccgtccaagcagaggagcaaaagctcatttctgaagaggacttgttgcggaaacgacgagaacagttgaaacacaaacttgaacagctacggaactcttgtgcgtaa (서열번호 70)
호모 사피엔스(Homo sapiens) GATA4(GATA binding protein 4) (NM_002052) 서열번호 7 (단백질) 및 서열번호 71 (DNA)
MYQSLAMAANHGPPPGAYEAGGPGAFMHGAGAASSPVYVPTPRVPSSVLGLSYLQGGGAGSASGGASGGSSGGAASGAGPGTQQGSPGWSQAGADGAAYTPPPVSPRFSFPGTTGSLAAAAAAAAAREAAAYSSGGGAAGAGLAGREQYGRAGFAGSYSSPYPAYMADVGASWAAAAAASAGPFDSPVLHSLPGRANPAARHPNLDMFDDFSEGRECVNCGAMSTPLWRRDGTGHYLCNACGLYHKMNGINRPLIKPQRRLSASRRVGLSCANCQTTTTTLWRRNAEGEPVCNACGLYMKLHGVPRPLAMRKEGIQTRKRKPKNLNKSKTPAAPSGSESLPPASGASSNSSNATTSSSEEMRPIKTEPGLSSHYGHSSSVSQTFSVSAMSGHGPSIHPVLSALKLSPQGYASPVSQSPQTSSKQDSWNSLVLADSHGDIITA (서열번호 7)
cgccagcggtgcttccagcaactccagcaacgccaccaccagcagcagcgaggagatgcgtcccatcaagacggagcctggcctgtcatctcactacgggcacagcagctccgtgtcccagacgttctcagtcagtgcgatgtctggccatgggccctccatccaccctgtcctctcggccctgaagctctccccacaaggctatgcgtctcccgtcagccagtctccacagaccagctccaagcaggactcttggaacagcctggtcttggccgacagtcacggggacataatcactgcgtaa (서열번호 71)
호모 사피엔스(Homo sapiens) HAND2(heart and neural crest derivatives expressed 2) (NM_021973) 서열번호 8 (단백질) 및 서열번호 72 (DNA)
MSLVGGFPHHPVVHHEGYPFAAAAAAAAAAAASRCSHEENPYFHGWLIGHPEMSPPDYSMALSYSPEYASGAAGLDHSHYGGVPPGAGPPGLGGPRPVKRRGTANRKERRRTQSINSAFAELRECIPNVPADTKLSKIKTLRLATSYIAYLMDLLAKDDQNGEAEAFKAEIKKTDVKEEKRKKELNEILKSTVSSNDKKTKGRTGWPQHVWALELKQ (서열번호 8)
atgagtctggtaggtggttttccccaccacccggtggtgcaccacgagggctacccgtttgccgccgccgccgccgcagctgccgccgccgccgccagccgctgcagccatgaggagaacccctacttccatggctggctcatcggccaccccgagatgtcgccccccgactacagcatggccctgtcctacagccccgagtatgccagcggcgccgccggcctggaccactcccattacgggggggtgccgccgggcgccgggcccccgggcctgggggggccgcgcccggtgaagcgccgaggcaccgccaaccgcaaggagcggcgcaggactcagagcatcaacagcgccttcgccgaactgcgcgagtgcatccccaacgtacccgccgacaccaaactctccaaaatcaagaccctgcgcctggccaccagctacatcgcctacctcatggacctgctggccaaggacgaccagaatggcgaggcggaggccttcaaggcagagatcaagaagaccgacgtgaaagaggagaagaggaagaaggagctgaacgaaatcttgaaaagcacagtgagcagcaacgacaagaaaaccaaaggccggacgggctggccgcagcacgtctgggccctggagctcaagcagtga (서열번호 72)
호모 사피엔스(Homo sapiens) MEF2C(myocyte enhancer factor 2C) (NM_001193350) 서열번호 9 (단백질) 및 서열번호 73 (DNA)
MGRKKIQITRIMDERNRQVTFTKRKFGLMKKAYELSVLCDCEIALIIFNSTNKLFQYASTDMDKVLLKYTEYNEPHESRTNSDIVETLRKKGLNGCDSPDPDADDSVGHSPESEDKYRKINEDIDLMISRQRLCAVPPPNFEMPVSIPVSSHNSLVYSNPVSSLGNPNLLPLAHPSLQRNSMSPGVTHRPPSAGNTGGLMGGDLTSGAGTSAGNGYGNPRNSPGLLVSPGNLNKNMQAKSPPPMNLGMNNRKPDLRVLIPPGSKNTMPSVSEDVDLLLNQRINNSQSAQSLATPVVSVATPTLPGQGMGGYPSAISTTYGTEYSLSSADLSSLSGFNTASALHLGSVTGWQQQHLHNMPPSALSQLGACTSTHLSQSSNLSLPSTQSLNIKSEPVSPPRDRTTTPSRYPQHTRHEAGRSPVDSLSSCSSSYDGSDREDHRNEFHSPIGLTRPSPDERESPSVKRMRLSEGWAT (서열번호 9)
tcaccttggttcagtaactggctggcaacagcaacacctacataacatgccaccatctgccctcagtcagttgggagcttgcactagcactcatttatctcagagttcaaatctctccctgccttctactcaaagcctcaacatcaagtcagaacctgtttctcctcctagagaccgtaccaccaccccttcgagatacccacaacacacgcgccacgaggcggggagatctcctgttgacagcttgagcagctgtagcagttcgtacgacgggagcgaccgagaggatcaccggaacgaattccactcccccattggactcaccagaccttcgccggacgaaagggaaagtccctcagtcaagcgcatgcgactttctgaaggatgggcaacatga (서열번호 73)
인간(인간 (Human)) 전사인자(transcription factor) TBX5 (U80987) 서열번호 10 (단백질) 및 서열번호 74 (DNA)
MADADEGFGLAHTPLEPDAKDLPCDSKPESALGAPSKSPSSPQAAFTQQGMEGIKVFLHERELWLKFHEVGTEMIITKAGRRMFPSYKVKVTGLNPKTKYILLMDIVPADDHRYKFADNKWSVTGKAEPAMPGRLYVHPDSPATGAHWMRQLVSFQKLKLTNNHLDPFGHIILNSMHKYQPRLHIVKADENNGFGSKNTAFCTHVFPETAFIAVTSYQNHKITQLKIENNPFAKGFRGSDDMELHRMSRMQSKEYPVVPRSTVRQKVASNHSPFSSESRALSTSSNLGSQYQCENGVSGPSQDLLPPPNPYPLPQEHSQIYHCTKRKGECDHPWSICFLSYLFLSLGWG (서열번호 10)
tttcctttccttgggttgggggtga (서열번호 74)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　NEUROG3(neurogenin 3) (NM_020999.3) 서열번호 11 (단백질) 및 서열번호 75 (DNA)
MTPQPSGAPTVQVTRETERSFPRASEDEVTCPTSAPPSPTRTRGNCAEAEEGGCRGAPRKLRARRGGRSRPKSELALSKQRRSRRKKANDRERNRMHNLNSALDALRGVLPTFPDDAKLTKIETLRFAHNYIWALTQTLRIADHSLYALEPPAPHCGELGSPGGSPGDWGSLYSPVSQAGSLSPAASLEERPGLLGATFSACLSPGSLAFSDFL (서열번호 11)
atgacgcctcaaccctcgggtgcgcccactgtccaagtgacccgtgagacggagcggtccttccccagagcctcggaagacgaagtgacctgccccacgtccgccccgcccagccccactcgcacacgggggaactgcgcagaggcggaagagggaggctgccgaggggccccgaggaagctccgggcacggcgcgggggacgcagccggcctaagagcgagttggcactgagcaagcagcgacggagtcggcgaaagaaggccaacgaccgcgagcgcaatcgaatgcacaacctcaactcggcactggacgccctgcgcggtgtcctgcccaccttcccagacgacgcgaagctcaccaagatcgagacgctgcgcttcgcccacaactacatctgggcgctgactcaaacgctgcgcatagcggaccacagcttgtacgcgctggagccgccggcgccgcactgcggggagctgggcagcccaggcggttcccccggggactgggggtccctctactccccagtctcccaggctggcagcctgagtcccgccgcgtcgctggaggagcgacccgggctgctgggggccaccttttccgcctgcttgagcccaggcagtctggctttctcagattttctgtga (서열번호 75)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　PAX4(paired box 4) (NM_006193.2) 서열번호 12 (단백질) 및 서열번호 76 (DNA)
MNQLGGLFVNGRPLPLDTRQQIVRLAVSGMRPCDISRILKVSNGCVSKILGRYYRTGVLEPKGIGGSKPRLATPPVVARIAQLKGECPALFAWEIQRQLCAEGLCTQDKTPSVSSINRVLRALQEDQGLPCTRLRSPAVLAPAVLTPHSGSETPRGTHPGTGHRNRTIFSPSQAEALEKEFQRGQYPDSVARGKLATATSLPEDTVRVWFSNRRAKWRRQEKLKWEMQLPGASQGLTVPRVAPGIISAQQSPGSVPTAALPALEPLGPSCYQLCWATAPERCLSDTPPKACLKPCWGHLPPQPNSLDSGLLCLPCPSSHCHLASLSGSQALLWPGCPLLYGLE (서열번호 12)
ggaatga (서열번호 76)
호모 사피엔스(Homo sapiens) PDX1(pancreatic and duodenal homeobox 1) (NM_000209.3) 서열번호 13 (단백질) 및 서열번호 77 (DNA)
MNGEEQYYAATQLYKDPCAFQRGPAPEFSASPPACLYMGRQPPPPPPHPFPGALGALEQGSPPDISPYEVPPLADDPAVAHLHHHLPAQLALPHPPAGPFPEGAEPGVLEEPNRVQLPFPWMKSTKAHAWKGQWAGGAYAAEPEENKRTRTAYTRAQLLELEKEFLFNKYISRPRRVELAVMLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEEDKKRGGGTAVGGGGVAEPEQDCAVTSGEELLALPPPPPPGGAVPPAAPVAAREGRLPPGLSASPQPSSVAPRRPQEPR (서열번호 13)
atgaacggcgaggagcagtactacgcggccacgcagctttacaaggacccatgcgcgttccagcgaggcccggcgccggagttcagcgccagcccccctgcgtgcctgtacatgggccgccagcccccgccgccgccgccgcacccgttccctggcgccctgggcgcgctggagcagggcagccccccggacatctccccgtacgaggtgccccccctcgccgacgaccccgcggtggcgcaccttcaccaccacctcccggctcagctcgcgctcccccacccgcccgccgggcccttcccggagggagccgagccgggcgtcctggaggagcccaaccgcgtccagctgcctttcccatggatgaagtctaccaaagctcacgcgtggaaaggccagtgggcaggcggcgcctacgctgcggagccggaggagaacaagcggacgcgcacggcctacacgcgcgcacagctgctagagctggagaaggagttcctattcaacaagtacatctcacggccgcgccgggtggagctggctgtcatgttgaacttgaccgagagacacatcaagatctggttccaaaaccgccgcatgaagtggaaaaaggaggaggacaagaagcgcggcggcgggacagctgtcgggggtggcggggtcgcggagcctgagcaggactgcgccgtgacctccggcgaggagcttctggcgctgccgccgccgccgccccccggaggtgctgtgccgcccgctgcccccgttgccgcccgagagggccgcctgccgcctggccttagcgcgtcgccacagccctccagcgtcgcgcctcggcggccgcaggaaccacgatga (서열번호 77)
인간 (Human) SOX9 단백질 (1-509) (Z46629.1) 서열번호 14 (단백질) 및 서열번호 78 (DNA)
MNLLDPFMKMTDEQEKGLSGAPSPTMSEDSAGSPCPSGSGSDTENTRPQENTFPKGEPDLKKESEEDKFPVCIREAVSQVLKGYDWTLVPMPVRVNGSSKNKPHVKRPMNAFMVWAQAARRKLADQYPHLHNAELSKTLGKLWRLLNESEKRPFVEEAERLRVQHKKDHPDYKYQPRRRKSVKNGQAEAEEATEQTHISPNAIFKALQADSPHSSSGMSEVHSPGEHSGQSQGPPTPPTTPKTDVQPGKADLKREGRPLPEGGRQPPIDFRDVDIGELSSDVISNIETFDVNEFDQYLPPNGHPGVPATHGQVTYTGSYGISSTAATPASAGHVWMSKQQAPPPPPQQPPQAPPAPQAPPQPQAAPPQQPAAPPQQPQAHTLTTLSSEPGQSQRTHIKTEQLSPSHYSEQQQHSPQQIAYSPFNLPHYSPSYPPITRSQYDYTDHQNSSSYYSHAAGQGTGLYSTFTYMNPAQRPMYTPIADTSGVPSIPQTHSPQHWEQPVYTQLTRP (서열번호 14)
gccgccacccccgcagcagcccccacaggccccgccggccccgcaggcgcccccgcagccgcaggcggcgcccccacagcagccggcggcacccccgcagcagccacaggcgcacacgctgaccacgctgagcagcgagccgggccagtcccagcgaacgcacatcaagacggagcagctgagccccagccactacagcgagcagcagcagcactcgccccaacagatcgcctacagccccttcaacctcccacactacagcccctcctacccgcccatcacccgctcacagtacgactacaccgaccaccagaactccagctcctactacagccacgcggcaggccagggcaccggcctctactccaccttcacctacatgaaccccgctcagcgccccatgtacacccccatcgccgacacctctggggtcccttccatcccgcagacccacagcccccagcactgggaacaacccgtctacacacagctcactcgaccttga (서열번호 78)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　징크 핑거 단백질(zinc finger protein)　SLUG　(SLUG) 유전자 (AF084243.1) 서열번호 15 (단백질) 및 서열번호 79 (DNA)
MPRSFLVKKHFNASKKPNYSELDTHTVIISPYLYESYSMPVIPQPEILSSGAYSPITVWTTAAPFHAQLPNGLSPLSGYSSSLGRVSPPPPSDTSSKDHSGSESPISDEEERLQSKLSDPHAIEAEKFQCNLCNKTYSTFSGLAKHKQLHCDAQSRKSFSCKYCDKEYVSLGALKMHIRTHTLPCVCKICGKAFSRPWLLQGHIRTHTGEKPFSCPHCNRAFADRSNLRAHLQTHSDVKKYQCKNCSKTFSRMSLLHKHEESGCCVAH (서열번호 15)
atgccgcgctccttcctggtcaagaagcatttcaacgcctccaaaaagccaaactacagcgaactggacacacatacagtgattatttccccgtatctctatgagagttactccatgcctgtcataccacaaccagagatcctcagctcaggagcatacagccccatcactgtgtggactaccgctgctccattccacgcccagctacccaatggcctctctcctctttccggatactcctcatctttggggcgagtgagtccccctcctccatctgacacctcctccaaggaccacagtggctcagaaagccccattagtgatgaagaggaaagactacagtccaagctttcagacccccatgccattgaagctgaaaagtttcagtgcaatttatgcaataagacctattcaactttttctgggctggccaaacataagcagctgcactgcgatgcccagtctagaaaatctttcagctgtaaatactgtgacaaggaatatgtgagcctgggcgccctgaagatgcatattcggacccacacattaccttgtgtttgcaagatctgcggcaaggcgttttccagaccctggttgcttcaaggacacattagaactcacacgggggagaagcctttttcttgccctcactgcaacagagcatttgcagacaggtcaaatctgagggctcatctgcagacccattctgatgtaaagaaataccagtgcaaaaactgctccaaaaccttctccagaatgtctctcctgcacaaacatgaggaatctggctgctgtgtagcacactga (서열번호 79)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　v-maf 조류(avian) MafA(musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A) (NM_201589.3) 서열번호 16 (단백질) 및 서열번호 80 (DNA)
MAAELAMGAELPSSPLAIEYVNDFDLMKFEVKKEPPEAERFCHRLPPGSLSSTPLSTPCSSVPSSPSFCAPSPGTGGGGGAGGGGGSSQAGGAPGPPSGGPGAVGGTSGKPALEDLYWMSGYQHHLNPEALNLTPEDAVEALIGSGHHGAHHGAHHPAAAAAYEAFRGPGFAGGGGADDMGAGHHHGAHHAAHHHHAAHHHHHHHHHHGGAGHGGGAGHHVRLEERFSDDQLVSMSVRELNRQLRGFSKEEVIRLKQKRRTLKNRGYAQSCRFKRVQQRHILESEKCQLQSQVEQLKLEVGRLAKERDLYKEKYEKLAGRGGPGSAGGAGFPREPSPPQAGPGGAKGTADFFL (서열번호 16)
cggcggggccaagggcacggccgacttcttcctgtag (서열번호 80)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　NEUROD1(neuronal differentiation 1) (NM_002500.4) 서열번호 17 (단백질) 및 서열번호 81 (DNA)
MTKSYSESGLMGEPQPQGPPSWTDECLSSQDEEHEADKKEDDLEAMNAEEDSLRNGGEEEDEDEDLEEEEEEEEEDDDQKPKRRGPKKKKMTKARLERFKLRRMKANARERNRMHGLNAALDNLRKVVPCYSKTQKLSKIETLRLAKNYIWALSEILRSGKSPDLVSFVQTLCKGLSQPTTNLVAGCLQLNPRTFLPEQNQDMPPHLPTASASFPVHPYSYQSPGLPSPPYGTMDSSHVFHVKPPPHAYSAALEPFFESPLTDCTSPSFDGPLSPPLSINGNFSFKHEPSAEFEKNYAFTMHYPAATLAGAQSHGSIFSGTAAPRCEIPIDNIMSFDSHSHHERVMSAQLNAIFHD (서열번호 17)
tgagcgagtcatgagtgcccagctcaatgccatatttcatgattag (서열번호 81)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　MYF5(myogenic factor 5) (NM_005593.2) 서열번호 18 (단백질) 및 서열번호 82 (DNA)
MDVMDGCQFSPSEYFYDGSCIPSPEGEFGDEFVPRVAAFGAHKAELQGSDEDEHVRAPTGHHQAGHCLMWACKACKRKSTTMDRRKAATMRERRRLKKVNQAFETLKRCTTTNPNQRLPKVEILRNAIRYIESLQELLREQVENYYSLPGQSCSEPTSPTSNCSDGMPECNSPVWSRKSSTFDSIYCPDVSNVYATDKNSLSSLDCLSNIVDRITSSEQPGLPLQDLASLSPVASTDSQPATPGASSSRLIYHVL (서열번호 18)
atggacgtgatggatggctgccagttctcaccttctgagtacttctacgacggctcctgcataccgtcccccgagggtgaatttggggacgagtttgtgccgcgagtggctgccttcggagcgcacaaagcagagctgcagggctcagatgaggacgagcacgtgcgagcgcctaccggccaccaccaggctggtcactgcctcatgtgggcctgcaaagcctgcaagaggaagtccaccaccatggatcggcggaaggcagccactatgcgcgagcggaggcgcctgaagaaggtcaaccaggctttcgaaaccctcaagaggtgtaccacgaccaaccccaaccagaggctgcccaaggtggagatcctcaggaatgccatccgctacatcgagagcctgcaggagttgctgagagagcaggtggagaactactatagcctgccgggacagagctgctcggagcccaccagccccacctccaactgctctgatggcatgcccgaatgtaacagtcctgtctggtccagaaagagcagtacttttgacagcatctactgtcctgatgtatcaaatgtatatgccacagataaaaactccttatccagcttggattgcttatccaacatagtggaccggatcacctcctcagagcaacctgggttgcctctccaggatctggcttctctctctccagttgccagcaccgattcacagcctgcaactccaggggcttctagttccaggcttatctatcatgtgctatga (서열번호 82)
호모 사피엔스(Homo sapiens) PRDM16(PR-domain-containing protein 16)(AF294278.1) 서열번호 19 (단백질) 및 서열번호 83 (DNA)
HLKKHEHENAPVSQHPGVLTNHLGTSASSPTSESDNHALLDEKEDSYFSEIRNFIANSEMNQASTRTEKRADMQIVDGSAQCPGLASEKQEDVEEEDDDDLEEDDEDSLAGKSQDDTVSPAPEPQAAYEDEEDEEPAASLAVGFDHTRRCAEDHEGGLLALEPMPTFGKGLDLRRAAEEAFEVKDVLNSTLDSEALKHTLCRQAKNQAYAMMLSLSEDTPLHTPSQGSLDAWLKVTGATSESGAFHPINHL (서열번호 19)
cacctcaagaagcacgagcacgagaacgcaccagtgagccagcaccccggggtcctcacgaaccacctggggaccagcgcgtcctctcccacctcagagtcggacaaccacgcacttttagacgagaaagaagactcttatttctcggaaatcagaaactttattgccaatagtgagatgaaccaagcatcaacgcgaacagagaaacgggcggacatgcagatcgtggacggcagtgcccagtgtccaggcctagccagtgagaagcaggaggacgtggaggaggaggacgacgatgacctggaggaggacgatgaggacagcctggccgggaagtcgcaggatgacaccgtgtcccccgcacccgagccccaggccgcctacgaggatgaggaggatgaggagccagccgcctccctggccgtgggctttgaccacacccgaaggtgtgctgaggaccacgaaggcggtctgttagctttggagccgatgccgacttttgggaaggggctggacctccgcagagcagctgaggaagcatttgaagttaaagatgtgcttaattccaccttagattctgaggctttaaaacatacactgtgcaggcaggctaagaaccaggcatatgcaatgatgctgtccctttccgaagacactcctctccacaccccctcccagggttctctggacgcttggttgaaggtcactggagccacgtcggagtctggagcatttcaccccatcaaccacctctga (서열번호 83)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　PAX6(paired box 6) (NM_001604.5) 서열번호 20 (단백질) 및 서열번호 84 (DNA)
MQNSHSGVNQLGGVFVNGRPLPDSTRQKIVELAHSGARPCDISRILQTHADAKVQVLDNQNVSNGCVSKILGRYYETGSIRPRAIGGSKPRVATPEVVSKIAQYKRECPSIFAWEIRDRLLSEGVCTNDNIPSVSSINRVLRNLASEKQQMGADGMYDKLRMLNGQTGSWGTRPGWYPGTSVPGQPTQDGCQQQEGGGENTNSISSNGEDSDEAQMRLQLKRKLQRNRTSFTQEQIEALEKEFERTHYPDVFARERLAAKIDLPEARIQVWFSNRRAKWRREEKLRNQRRQASNTPSHIPISSSFSTSVYQPIPQPTTPVSSFTSGSMLGRTDTALTNTYSALPPMPSFTMANNLPMQPPVPSQTSSYSCMLPTSPSVNGRSYDTYTPPHMQTHMNSQPMGTSGTTSTGLISPGVSVPVQVPGSEPDMSQYWPRLQ (서열번호 20)
tctgccgcctatgcccagcttcaccatggcaaataacctgcctatgcaacccccagtccccagccagacctcctcatactcctgcatgctgcccaccagcccttcggtgaatgggcggagttatgatacctacacccccccacatatgcagacacacatgaacagtcagccaatgggcacctcgggcaccacttcaacaggactcatttcccctggtgtgtcagttccagttcaagttcccggaagtgaacctgatatgtctcaatactggccaagattacagtaa (서열번호 84)
서열번호 21: 호모 사피엔스(Homo sapiens)　HNF1A(HNF1 homeobox A) (NM_000545.5) 서열번호 21 (단백질) 및 서열번호 85 (DNA)
MVSKLSQLQTELLAALLESGLSKEALIQALGEPGPYLLAGEGPLDKGESCGGGRGELAELPNGLGETRGSEDETDDDGEDFTPPILKELENLSPEEAAHQKAVVETLLQEDPWRVAKMVKSYLQQHNIPQREVVDTTGLNQSHLSQHLNKGTPMKTQKRAALYTWYVRKQREVAQQFTHAGQGGLIEEPTGDELPTKKGRRNRFKWGPASQQILFQAYERQKNPSKEERETLVEECNRAECIQRGVSPSQAQGLGSNLVTEVRVYNWFANRRKEEAFRHKLAMDTYSGPPPGPGPGPALPAHSSPGLPPPALSPSKVHGVRYGQPATSETAEVPSSSGGPLVTVSTPLHQVSPTGLEPSHSLLSTEAKLVSAAGGPLPPVSTLTALHSLEQTSPGLNQQPQNLIMASLPGVMTIGPGEPASLGPTFTNTGASTLVIGLASTQAQSVPVINSMGSSLTTLQPVQFSQPLHPSYQQPLMPPVQSHVTQSPFMATMAQLQSPHALYSHKPEVAQYTHTGLLPQTMLITDTTNLSALASLTPTKQVFTSDTEASSESGLHTPASQATTLHVPSQDPAGIQHLQPAHRLSASPTVSSSSLVLYQSSDSSNGQSHLLPSNHSVIETFISTQMASSSQ (서열번호 21)
gacagtgtctacacccctccaccaagtgtcccccacgggcctggagcccagccacagcctgctgagtacagaagccaagctggtctcagcagctgggggccccctcccccctgtcagcaccctgacagcactgcacagcttggagcagacatccccaggcctcaaccagcagccccagaacctcatcatggcctcacttcctggggtcatgaccatcgggcctggtgagcctgcctccctgggtcctacgttcaccaacacaggtgcctccaccctggtcatcggcctggcctccacgcaggcacagagtgtgccggtcatcaacagcatgggcagcagcctgaccaccctgcagcccgtccagttctcccagccgctgcacccctcctaccagcagccgctcatgccacctgtgcagagccatgtgacccagagccccttcatggccaccatggctcagctgcagagcccccacgccctctacagccacaagcccgaggtggcccagtacacccacacgggcctgctcccgcagactatgctcatcaccgacaccaccaacctgagcgccctggccagcctcacgcccaccaagcaggtcttcacctcagacactgaggcctccagtgagtccgggcttcacacgccggcatctcaggccaccaccctccacgtccccagccaggaccctgccggcatccagcacctgcagccggcccaccggctcagcgccagccccacagtgtcctccagcagcctggtgctgtaccagagctcagactccagcaatggccagagccacctgctgccatccaaccacagcgtcatcgagaccttcatctccacccagatggcctcttcctcccagtaa (서열번호 85)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　FOXA3(forkhead box A3) (NM_004497.2) 서열번호 22 (단백질) 및 서열번호 86 (DNA)
MLGSVKMEAHDLAEWSYYPEAGEVYSPVTPVPTMAPLNSYMTLNPLSSPYPPGGLPASPLPSGPLAPPAPAAPLGPTFPGLGVSGGSSSSGYGAPGPGLVHGKEMPKGYRRPLAHAKPPYSYISLITMAIQQAPGKMLTLSEIYQWIMDLFPYYRENQQRWQNSIRHSLSFNDCFVKVARSPDKPGKGSYWALHPSSGNMFENGCYLRRQKRFKLEEKVKKGGSGAATTTRNGTGSAASTTTPAATVTSPPQPPPPAPEPEAQGGEDVGALDCGSPASSTPYFTGLELPGELKLDAPYNFNHPFSINNLMSEQTPAPPKLDVGFGGYGAEGGEPGVYYQGLYSRSLLNAS (서열번호 22)
ttcccgctctttgcttaatgcatcctag (서열번호 86)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　FOXA1(forkhead box A1) (NM_004496.3) 서열번호 23 (단백질) 및 서열번호 87 (DNA)
MLGTVKMEGHETSDWNSYYADTQEAYSSVPVSNMNSGLGSMNSMNTYMTMNTMTTSGNMTPASFNMSYANPGLGAGLSPGAVAGMPGGSAGAMNSMTAAGVTAMGTALSPSGMGAMGAQQAASMNGLGPYAAAMNPCMSPMAYAPSNLGRSRAGGGGDAKTFKRSYPHAKPPYSYISLITMAIQQAPSKMLTLSEIYQWIMDLFPYYRQNQQRWQNSIRHSLSFNDCFVKVARSPDKPGKGSYWTLHPDSGNMFENGCYLRRQKRFKCEKQPGAGGGGGSGSGGSGAKGGPESRKDPSGASNPSADSPLHRGVHGKTGQLEGAPAPGPAASPQTLDHSGATATGGASELKTPASSTAPPISSGPGALASVPASHPAHGLAPHESQLHLKGDPHYSFNHPFSINNLMSSSEQQHKLDFKAYEQALQYSPYGSTLPASLPLGSASVTTRSPIEPSALEPAYYQGVYSRPVLNTS (서열번호 23)
ttcccgctctttgcttaatgcatcctag(서열번호 87)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　FOXA2(forkhead box A2) (NM_021784.4) 서열번호 24 (단백질) 및 서열번호 88 (DNA)
MHSASSMLGAVKMEGHEPSDWSSYYAEPEGYSSVSNMNAGLGMNGMNTYMSMSAAAMGSGSGNMSAGSMNMSSYVGAGMSPSLAGMSPGAGAMAGMGGSAGAAGVAGMGPHLSPSLSPLGGQAAGAMGGLAPYANMNSMSPMYGQAGLSRARDPKTYRRSYTHAKPPYSYISLITMAIQQSPNKMLTLSEIYQWIMDLFPFYRQNQQRWQNSIRHSLSFNDCFLKVPRSPDKPGKGSFWTLHPDSGNMFENGCYLRRQKRFKCEKQLALKEAAGAAGSGKKAAAGAQASQAQLGEAAGPASETPAGTESPHSSASPCQEHKRGGLGELKGTPAAALSPPEPAPSPGQQQQAAAHLLGPPHHPGLPPEAHLKPEHHYAFNHPFSINNLMSSEQQHHHSHHHHQPHKMDLKAYEQVMHYPGYGSPMPGSLAMGPVTNKTGLDASPLAADTSYYQGVYSRPIMNSS (서열번호 24)
gccctctcccgggcagcagcagcaggccgcggcccacctgctgggcccgccccaccacccgggcctgccgcctgaggcccacctgaagccggaacaccactacgccttcaaccacccgttctccatcaacaacctcatgtcctcggagcagcagcaccaccacagccaccaccaccaccaaccccacaaaatggacctcaaggcctacgaacaggtgatgcactaccccggctacggttcccccatgcctggcagcttggccatgggcccggtcacgaacaaaacgggcctggacgcctcgcccctggccgcagatacctcctactaccagggggtgtactcccggcccattatgaactcctcttaa (서열번호 88)
서열번호 25: 호모 사피엔스(Homo sapiens)　CEBPA(CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), alpha) (NM_001287435.1) 서열번호 25 (단백질) 및 서열번호 89 (DNA)
MSSHLQSPPHAPSSAAFGFPRGAGPAQPPAPPAAPEPLGGICEHETSIDISAYIDPAAFNDEFLADLFQHSRQQEKAKAAVGPTGGGGGGDFDYPGAPAGPGGAVMPGGAHGPPPGYGCAAAGYLDGRLEPLYERVGAPALRPLVIKQEPREEDEAKQLALAGLFPYQPPPPPPPSHPHPHPPPAHLAAPHLQFQIAHCGQTTMHLQPGHPTPPPTPVPSPHPAPALGAAGLPGPGSALKGLGAAHPDLRASGGSGAGKAKKSVDKNSNEYRVRRERNNIAVRKSRDKAKQRNVETQQKVLELTSDNDRLRKRVEQLSRELDTLRGIFRQLPESSLVKAMGNCA (서열번호 25)
ctgcgcgtga (서열번호 89)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　SPI1(Spi-1 proto-oncogene) (PU.1) (NM_001080547.1) 서열번호 26 (단백질) 및 서열번호 90 (DNA)
MLQACKMEGFPLVPPQPSEDLVPYDTDLYQRQTHEYYPYLSSDGESHSDHYWDFHPHHVHSEFESFAENNFTELQSVQPPQLQQLYRHMELEQMHVLDTPMVPPHPSLGHQVSYLPRMCLQYPSLSPAQPSSDEEEGERQSPPLEVSDGEADGLEPGPGLLPGETGSKKKIRLYQFLLDLLRSGDMKDSIWWVDKDKGTFQFSSKHKEALAHRWGIQKGNRKKMTYQKMARALRNYGKTGEVKKVKKKLTYQFSGEVLGRGGLAERRHPPH (서열번호 26)
atgttacaggcgtgcaaaatggaagggtttcccctcgtcccccctcagccatcagaagacctggtgccctatgacacggatctataccaacgccaaacgcacgagtattacccctatctcagcagtgatggggagagccatagcgaccattactgggacttccacccccaccacgtgcacagcgagttcgagagcttcgccgagaacaacttcacggagctccagagcgtgcagcccccgcagctgcagcagctctaccgccacatggagctggagcagatgcacgtcctcgatacccccatggtgccaccccatcccagtcttggccaccaggtctcctacctgccccggatgtgcctccagtacccatccctgtccccagcccagcccagctcagatgaggaggagggcgagcggcagagccccccactggaggtgtctgacggcgaggcggatggcctggagcccgggcctgggctcctgcctggggagacaggcagcaagaagaagatccgcctgtaccagttcctgttggacctgctccgcagcggcgacatgaaggacagcatctggtgggtggacaaggacaagggcaccttccagttctcgtccaagcacaaggaggcgctggcgcaccgctggggcatccagaagggcaaccgcaagaagatgacctaccagaagatggcgcgcgcgctgcgcaactacggcaagacgggcgaggtcaagaaggtgaagaagaagctcacctaccagttcagcggcgaagtgctgggccgcgggggcctggccgagcggcgccacccgccccactga (서열번호 90)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　POU3F2(POU class 3 homeobox 2) (Brn2) (NM_005604.3) 서열번호 27 (단백질) 및 서열번호 91 (DNA)
MATAASNHYSLLTSSASIVHAEPPGGMQQGAGGYREAQSLVQGDYGALQSNGHPLSHAHQWITALSHGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGDGSPWSTSPLGQPDIKPSVVVQQGGRGDELHGPGALQQQHQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQRPPHLVHHAANHHPGPGAWRSAAAAAHLPPSMGASNGGLLYSQPSFTVNGMLGAGGQPAGLHHHGLRDAHDEPHHADHHPHPHSHPHQQPPPPPPPQGPPGHPGAHHDPHSDEDTPTSDDLEQFAKQFKQRRIKLGFTQADVGLALGTLYGNVFSQTTICRFEALQLSFKNMCKLKPLLNKWLEEADSSSGSPTSIDKIAAQGRKRKKRTSIEVSVKGALESHFLKCPKPSAQEITSLADSLQLEKEVVRVWFCNRRQKEKRMTPPGGTLPGAEDVYGGSRDTPPHHGVQTPVQ (서열번호 27)
cacgagcatagacaagatcgcagcgcaagggcgcaagcggaaaaagcggacctccatcgaggtgagcgtcaagggggctctggagagccatttcctcaaatgccccaagccctcggcccaggagatcacctccctcgcggacagcttacagctggagaaggaggtggtgagagtttggttttgtaacaggagacagaaagagaaaaggatgacccctcccggagggactctgccgggcgccgaggatgtgtacggggggagtagggacactccaccacaccacggggtgcagacgcccgtccagtga (서열번호 91)
호모 사피엔스(Homo sapiens)　FOXG1(forkhead box G1) (NM_005249.4) 서열번호 28 (단백질) 및 서열번호 92 (DNA)
MLDMGDRKEVKMIPKSSFSINSLVPEAVQNDNHHASHGHHNSHHPQHHHHHHHHHHHPPPPAPQPPPPPQQQQPPPPPPPAPQPPQTRGAPAADDDKGPQQLLLPPPPPPPPAAALDGAKADGLGGKGEPGGGPGELAPVGPDEKEKGAGAGGEEKKGAGEGGKDGEGGKEGEKKNGKYEKPPFSYNALIMMAIRQSPEKRLTLNGIYEFIMKNFPYYRENKQGWQNSIRHNLSLNKCFVKVPRHYDDPGKGNYWMLDPSSDDVFIGGTTGKLRRRSTTSRAKLAFKRGARLTSTGLTFMDRAGSLYWPMSPFLSLHHPRASSTLSYNGTTSAYPSHPMPYSSVLTQNSLGNNHSFSTANGLSVDRLVNGEIPYATHHLTAAALAASVPCGLSVPCSGTYSLNPCSVNLLAGQTSYFFPHVPHPSMTSQSSTSMSARAASSSTSPQAPSTLPCESLRPSLPSFTTGLSGGLSDYFTHQNQGSSSNPLIH (서열번호 28)
ctccgtgttgactcagaactcgctgggcaacaaccactccttctccaccgccaacggcctgagcgtggaccggctggtcaacggggagatcccgtacgccacgcaccacctcacggccgccgcgctagccgcctcggtgccctgcggcctgtcggtgccctgctctgggacctactccctcaacccctgctccgtcaacctgctcgcgggccagaccagttactttttcccccacgtcccgcacccgtcaatgacttcgcagagcagcacgtccatgagcgccagggccgcgtcctcctccacgtcgccgcaggccccctcgaccctgccctgtgagtctttaagaccctctttgccaagttttacgacgggactgtctgggggactgtctgattatttcacacatcaaaatcaggggtcttcttccaaccctttaatacattaa (서열번호 92)
호모 사피엔스(Homo sapiens) ASC1　단백질에 대한　mRNA (SLC7A10 유전자) (AJ277731.1) 서열번호 29 (단백질) 및 서열번호 93 (DNA)
MAGHTQQPSGRGNPRPAPSPSPVPGTVPGASERVALKKEIGLLSACTIIIGNIIGSGIFISPKGVLEHSGSVGLALFVWVLGGGVTALGSLCYAELGVAIPKSGGDYAYVTEIFGGLAGFLLLWSAVLIMYPTSLAVISMTFSNYVLQPVFPNCIPPTTASRVLSMACLMLLTWVNSSSVRWATRIQDMFTGGKLLALSLIIGVGLLQIFQGHFEELRPSNAFAFWMTPSVGHLALAFLQGSFAFSGWNFLNYVTEEMVDARKNLPRAIFISIPLVTFVYTFTNIAYFTAMSPQELLSSNAVAVTFGEKLLGYFSWVMPVSVALSTFGGINGYLFTYSRLCFSGAREGHLPSLLAMIHVRHCTPIPALLVCCGATAVIMLVGDTYTLINYVSFINYLCYGVTILGLLLLRWRRPALHRPIKVNLLIPVAYLVFWAFLLVFSFISEPMVCGVGVIIILTGVPIFFLGVFWRSKPKCVHRLTESMTHWGQELCFVVYPQDAPEEEENGPCPPSLLPATDKPSKPQ (서열번호 29)
ctctggagcccgcgaggggcacctgcccagcctgctggccatgatccacgtcagacactgcacccccatccccgccctcctcgtctgttgcggggccacagccgtcatcatgctcgtgggcgacacgtacacgctcatcaactatgtgtccttcatcaactacctctgctacggcgtcaccatcctgggcctgctgctgctgcgctggaggcggcctgcactccacaggcccatcaaggtgaaccttctcatccccgtggcgtacttggtcttctgggccttcctgctggtcttcagcttcatctcagagcctatggtctgtggggtcggcgtcatcatcatccttacgggggtgcccattttctttctgggagtgttctggagaagcaaaccaaagtgtgtgcacagactcacagagtccatgacacactggggccaggagctgtgtttcgtggtctacccccaggacgcccccgaagaggaggagaatggcccctgcccaccctccctgctgcctgccacagacaagccctcgaagccacaatga (서열번호 93)
호모 사피엔스(Homo sapiens) ASCL1(achaete-scute family bHLH transcription factor 1) (NM_004316.3) 서열번호 30 (단백질) 및 서열번호 94 (DNA)
MESSAKMESGGAGQQPQPQPQQPFLPPAACFFATAAAAAAAAAAAAAQSAQQQQQQQQQQQQAPQLRPAADGQPSGGGHKSAPKQVKRQRSSSPELMRCKRRLNFSGFGYSLPQQQPAAVARRNERERNRVKLVNLGFATLREHVPNGAANKKMSKVETLRSAVEYIRALQQLLDEHDAVSAAFQAGVLSPTISPNYSNDLNSMAGSPVSSYSSDEGSYDPLSPEEQELLDFTNWF (서열번호 30)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) Nurr1 유전자 (AB017586) 서열번호 31 (단백질) 및 서열번호 95 (DNA)
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aggtcgtttgccctcgaaaccgaagagcccacaggagccctctcccccttcgcccccggtgagtctgatcagtgccctcgtcagggcccatgtcgactccaacccggctatgaccagcctggactattccaggttccaggcgaaccctgactatcaaatgagtggagatgacacccagcatatccagcaattctatgatctcctgactggctccatggagatcatccggggctgggcagagaagatccctggcttcgcagacctgcccaaagccgaccaagacctgctttttgaatcagctttcttagaactgtttgtccttcgattagcatacaggtccaacccagtggagggtaaactcatcttttgcaatggggtggtcttgcacaggttgcaatgcgttcgtggctttggggaatggattgattccattgttgaattctcctccaacttgcagaatatgaacatcgacatttctgccttctcctgcattgctgccctggctatggtcacagagagacacgggctcaaggaacccaagagagtggaagaactgcaaaacaagattgtaaattgtctcaaagaccacgtgactttcaacaatggggggttgaaccgccccaattatttgtccaaactgttggggaagctcccagaacttcgtaccctttgcacacaggggctacagcgcattttctacctgaaattggaagacttggtgccaccgccagcaataattgacaaacttttcctggacactttacctttctaa(서열번호 95)
호모 사피엔스(Homo sapiens) NEUROG2(neurogenin 2) (NM_024019) 서열번호 32 (단백질) 및 서열번호 96 (DNA)
MFVKSETLELKEEEDVLVLLGSASPALAALTPLSSSADEEEEEEPGASGGARRQRGAEAGQGARGGVAAGAEGCRPARLLGLVHDCKRRPSRARAVSRGAKTAETVQRIKKTRRLKANNRERNRMHNLNAALDALREVLPTFPEDAKLTKIETLRFAHNYIWALTETLRLADHCGGGGGGLPGALFSEAVLLSPGGASAALSSSGDSPSPASTWSCTNSPAPSSSVSSNSTSPYSCTLSPASPAGSDMDYWQPPPPDKHRYAPHLPIARDCI(서열번호 32)
atgttcgtcaaatccgagaccttggagttgaaggaggaagaggacgtgttagtgctgctcggatcggcctcccccgccttggcggccctgaccccgctgtcatccagcgccgacgaagaagaggaggaggagccgggcgcgtcaggcggggcgcgtcggcagcgcggggctgaggccgggcagggggcgcggggcggcgtggctgcgggtgcggagggctgccggcccgcacggctgctgggtctggtacacgattgcaaacggcgcccttcccgggcgcgggccgtctcccgaggcgccaagacggccgagacggtgcagcgcatcaagaagacccgtagactgaaggccaacaaccgcgagcgaaaccgcatgcacaacctcaacgcggcactggacgcgctgcgcgaggtgctccccacgttccccgaggacgccaagctcaccaagatcgagaccctgcgcttcgcccacaactacatctgggcactcaccgagaccctgcgcctggcggatcactgcgggggcggcggcgggggcctgccgggggcgctcttctccgaggcagtgttgctgagcccgggaggagccagcgccgccctgagcagcagcggagacagcccctcgcccgcctccacgtggagttgcaccaacagccccgcgccgtcctcctccgtgtcctccaattccacctccccctacagctgcactttatcgcccgccagcccggccgggtcagacatggactattggcagcccccacctcccgacaagcaccgctatgcacctcacctccccatagccagggattgtatctag(서열번호 96)
호모 사피엔스(Homo sapiens) LMX1A(LIM homeobox transcription factor 1, alpha) (NM_177398) 서열번호 33 (단백질) 및 서열번호 97 (DNA)
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cacctccctcagtaacctgggtgattgtttcctagcaacctcagaagctgggcctctgcagtccagagtgggaaaccccattgaccatctgtactccatgcagaattcttacttcacatcttga (서열번호 97)
호모 사피엔스(Homo sapiens) HB9 호메오박스(homeobox) 유전자, (U07663) 서열번호 34 (단백질) 및 서열번호 98 (DNA)
MEKSKNFRIEPCWRWTPHEPPLAERALAKVTSPPVPASGTGGGGGGGGASGGTSGSCSPASSEPPAAPADRLRAESPSPPRLLAAHCALLPKPGFLGAGGGGGGTGGGHGGPHHHAHPGAAAAAAAAAAAAAAAAGGLALGLHPGGAQGGAGLPAQAALYGHPVYGYSAAAAAAALAGQHPALSYSYPQVQGAHPAHPADPIKLGAGTFQLDQWLRATAGMILPKMPDFNSQAQSNLLGKCRRPRTAFTSQQLLELEHQFKFNKYLSRPKRFEVATSLMLTETQVKIWFQNRRMKWKRSKKAKEQAAQEAEKQKGGGGGAGKGGAEEPGAEELLGPPAPRDKGSGPPADLRDSDPEEDEDEDDEDHFPYSNGASVHAASSDCSSEDDSPPPRPSHQPAPQ (서열번호 34)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) LHX3(LIM homeobox 3) (NM_178138) 서열번호 35 (단백질) 및 서열번호 99 (DNA)
MLLETGLERDRARPGAAAVCTLGGTREIPLCAGCDQHILDRFILKALDRHWHSKCLKCSDCHTPLAERCFSRGESVYCKDDFFKRFGTKCAACQLGIPPTQVVRRAQDFVYHLHCFACVVCKRQLATGDEFYLMEDSRLVCKADYETAKQREAEATAKRPRTTITAKQLETLKSAYNTSPKPARHVREQLSSETGLDMRVVQVWFQNRRAKEKRLKKDAGRQRWGQYFRNMKRSRGGSKSDKDSVQEGQDSDAEVSFPDEPSLAEMGPANGLYGSLGEPTQALGRPSGALGNFSLEHGGLAGPEQYRELRPGSPYGVPPSPAAPQSLPGPQPLLSSLVYPDTSLGLVPSGAPGGPPPMRVLAGNGPSSDLSTGSSGGYPDFPASPASWLDEVDHAQF (서열번호 35)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) DLX2(distal-less homeobox 2) (NM_004405) 서열번호 36 (단백질) 및 서열번호 100 (DNA)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) RUNX2(runt-related transcription factor 2)(NM_001024630) 서열번호 37 (단백질) 및 서열번호 101 (DNA)
MASNSLFSTVTPCQQNFFWDPSTSRRFSPPSSSLQPGKMSDVSPVVAAQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQEAAAAAAAAAAAAAAAAAVPRLRPPHDNRTMVEIIADHPAELVRTDSPNFLCSVLPSHWRCNKTLPVAFKVVALGEVPDGTVVTVMAGNDENYSAELRNASAVMKNQVARFNDLRFVGRSGRGKSFTLTITVFTNPPQVATYHRAIKVTVDGPREPRRHRQKLDDSKPSLFSDRLSDLGRIPHPSMRVGVPPQNPRPSLNSAPSPFNPQGQSQITDPRQAQSSPPWSYDQSYPSYLSQMTSPSIHSTTPLSSTRGTGLPAITDVPRRISDDDTATSDFCLWPSTLSKKSQAGASELGPFSDPRQFPSISSLTESRFSNPRMHYPATFTYTPPVTSGMSLGMSATTHYHTYLPPPYPGSSQSQSGPFQTSSTPYLYYGTSSGSYQFPMVPGGDRSPSRMLPPCTTTSNGSTLLNPNLPNQNDGVDADGSHSSSPTVLNSSGRMDESVWRPY (서열번호 37)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) SRY (sex determining region Y)-box 5 (SOX5) (NM_006940) 서열번호 38 (단백질) 및 서열번호 102 (DNA)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) SOX6 mRNA (AF309034) 서열번호 39 (단백질) 및 서열번호 103 (DNA)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) GATA6(GATA binding protein 6) (NM_005257) 서열번호 40 (단백질) 및 서열번호 104 (DNA)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) GATA1(GATA binding protein 1) (NM_002049) 서열번호 41 (단백질) 및 서열번호 105 (DNA)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) Fli-1 원발암 유전자(proto-oncogene), ETS ㅈ전사인자(transcription factor) (FLI1) (NM_002017) 서열번호 42 (단백질) 및 서열번호 106 (DNA)
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인간 (Human) EKLF(erythroid Kruppel-like factor) 유전자 (U37106) 서열번호 43 (단백질) 및 서열번호 107 (DNA)
MATAETALPSISTLTALGPFPDTQDDFLKWWRSEEAQDMGPGPPDPTEPPLHVKSEDQPGEEEDDERGADATWDLDLLLTNFSGPEPGGAPQTCALAPSEASGAQYPPPPETLGAYAGGPGLVAGLLGSEDHSGWVRPALRARAPDAFVGPALAPAPAPEPKALALQPVYPGPGAGSSGGYFPRTGLSVPAASGAPYGLLSGYPAMYPAPQYQGHFQLFRGLQGPAPGPATSPSFLSCLGPGTVGTGLGGTAEDPGVIAETAPSKRGRRSWARKRQAAHTCAHPGCGKSYTKSSHLKAHLRTHTGEKPYACTWEGCGWRFARSDELTRHYRKHTGQRPFRCQLCPRAFSRSDHLALHMKRHL (서열번호 43)
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인간 (Human) MyoD (X56677) 서열번호 44 (단백질) 및 서열번호 108 (DNA)
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atggagctactgtcgccaccgctccgcgacgtagacctgacggcccccgacggctctctctgctcctttgccacaacggacgacttctatgacgacccgtgtttcgactccccggacctgcgcttcttcgaagacctggacccgcgcctgatgcacgtgggcgcgctcctgaaacccgaagagcactcgcacttccccgcggcggtgcacccggccccgggcgcacgtgaggacgagcatgtgcgcgcgcccagcgggcaccaccaggcgggccgctgcctactgtgggcctgcaaggcgtgcaagcgcaagaccaccaacgccgaccgccgcaaggccgccaccatgcgcgagcggcgccgcctgagcaaagtaaatgaggcctttgagacactcaagcgctgcacgtcgagcaatccaaaccagcggttgcccaaggtggagatcctgcgcaacgccatccgctatatcgagggcctgcaggctctgctgcgcgaccaggacgccgcgccccctggcgcagccgccttctatgcgccgggcccgctgcccccgggccgcggcggcgagcactacagcggcgactccgacgcgtccagcccgcgctccaactgctccgacggcatgatggactacagcggccccccgagcggcgcccggcggcggaactgctacgaaggcgcctactacaacgaggcgcccagcgaacccaggcccgggaagagtgcggcggtgtcgagcctagactacctgtccagcatcgtggagcgcatctccaccgagagccctgcggcgcccgccctcctgctggcggacgtgccttctgagtcgcctccgcgcaggcaagaggctgccgcccccagcgagggagagagcagcggcgaccccacccagtcaccggacgccgccccgcagtgccctgcgggtgcgaaccccaacccgatataccaggtgctctga (서열번호 108)
호모 사피엔스(Homo sapiens) NAB2(NGFI-A binding protein 2) (EGR1 binding protein 2) (NM_005967) 서열번호 45 (단백질) 및 서열번호 109 (DNA)
MHRAPSPTAEQPPGGGDSARRTLQPRLKPSARAMALPRTLGELQLYRVLQRANLLSYYETFIQQGGDDVQQLCEAGEEEFLEIMALVGMATKPLHVRRLQKALREWATNPGLFSQPVPAVPVSSIPLFKISETAGTRKGSMSNGHGSPGEKAGSARSFSPKSPLELGEKLSPLPGGPGAGDPRIWPGRSTPESDVGAGGEEEAGSPPFSPPAGGGVPEGTGAGGLAAGGTGGGPDRLEPEMVRMVVESVERIFRSFPRGDAGEVTSLLKLNKKLARSVGHIFEMDDNDSQKEEEIRKYSIIYGRFDSKRREGKQLSLHELTINEAAAQFCMRDNTLLLRRVELFSLSRQVARESTYLSSLKGSRLHPEELGGPPLKKLKQEVGEQSHPEIQQPPPGPESYVPPYRPSLEEDSASLSGESLDGHLQAVGSCPRLTPPPADLPLALPAHGLWSRHILQQTLMDEGLRLARLVSHDRVGRLSPCVPAKPPLAEFEEGLLDRCPAPGPHPALVEGRRSSVKVEAEASRQ (서열번호 45)
gctcttctctttgtcccgccaagtagcccgagagagcacctacttgtcctccttgaagggctccaggcttcaccctgaagaactgggaggccctccactgaagaagctgaaacaagaggttggagaacagagtcaccctgaaatccagcagcctcccccaggccctgagtcctatgtacccccataccgccccagcctggaggaggacagcgccagcctgtctggggagagtctggatggacatttgcaggctgtggggtcatgtccaaggctgacgccgccccctgctgacctgcctctggcattgccagcccatgggctatggagccgacacatcctgcagcagacactgatggacgaggggctgcggctcgcccgcctcgtctcccacgaccgcgtgggccgcctcagcccctgtgtgcctgcgaagccacctctcgcagagttcgaggaagggctgctggacagatgtcctgccccaggaccccatcccgcgctggtggagggtcgcaggagcagcgtgaaagtggaggctgaggccagccggcagtga (서열번호 109)
호모 사피엔스(Homo sapiens) EGR1(early growth response 1) (NM_001964) 서열번호 46 (단백질) 및 서열번호 110 (DNA)
MAAAKAEMQLMSPLQISDPFGSFPHSPTMDNYPKLEEMMLLSNGAPQFLGAAGAPEGSGSNSSSSSSGGGGGGGGGSNSSSSSSTFNPQADTGEQPYEHLTAESFPDISLNNEKVLVETSYPSQTTRLPPITYTGRFSLEPAPNSGNTLWPEPLFSLVSGLVSMTNPPASSSSAPSPAASSASASQSPPLSCAVPSNDSSPIYSAAPTFPTPNTDIFPEPQSQAFPGSAGTALQYPPPAYPAAKGGFQVPMIPDYLFPQQQGDLGLGTPDQKPFQGLESRTQQPSLTPLSTIKAFATQSGSQDLKALNTSYQSQLIKPSRMRKYPNRPSKTPPHERPYACPVESCDRRFSRSDELTRHIRIHTGQKPFQCRICMRNFSRSDHLTTHIRTHTGEKPFACDICGRKFARSDERKRHTKIHLRQKDKKADKSVVASSATSSLSSYPSPVATSYPSPVTTSYPSPATTSYPSPVPTSFSSPGSSTYPSPVHSGFPSPSVATTYSSVPPAFPAQVSSFPSSAVTNSFSASTGLSDMTATFSPRTIEIC (서열번호 46)
ggagtcctgtgatcgccgcttctcccgctccgacgagctcacccgccacatccgcatccacacaggccagaagcccttccagtgccgcatctgcatgcgcaacttcagccgcagcgaccacctcaccacccacatccgcacccacacaggcgaaaagcccttcgcctgcgacatctgtggaagaaagtttgccaggagcgatgaacgcaagaggcataccaagatccacttgcggcagaaggacaagaaagcagacaaaagtgttgtggcctcttcggccacctcctctctctcttcctacccgtccccggttgctacctcttacccgtccccggttactacctcttatccatccccggccaccacctcatacccatcccctgtgcccacctccttctcctctcccggctcctcgacctacccatcccctgtgcacagtggcttcccctccccgtcggtggccaccacgtactcctctgttccccctgctttcccggcccaggtcagcagcttcccttcctcagctgtcaccaactccttcagcgcctccacagggctttcggacatgacagcaaccttttctcccaggacaattgaaatttgctaa (서열번호 110)
호모 사피엔스(Homo sapiens) GFI1(growth factor independent 1 transcription repressor) (NM_005263) 서열번호 47 (단백질) 및 서열번호 111 (DNA)
MPRSFLVKSKKAHSYHQPRSPGPDYSLRLENVPAPSRADSTSNAGGAKAEPRDRLSPESQLTEAPDRASASPDSCEGSVCERSSEFEDFWRPPSPSASPASEKSMCPSLDEAQPFPLPFKPYSWSGLAGSDLRHLVQSYRPCGALERGAGLGLFCEPAPEPGHPAALYGPKRAAGGAGAGAPGSCSAGAGATAGPGLGLYGDFGSAAAGLYERPTAAAGLLYPERGHGLHADKGAGVKVESELLCTRLLLGGGSYKCIKCSKVFSTPHGLEVHVRRSHSGTRPFACEMCGKTFGHAVSLEQHKAVHSQERSFDCKICGKSFKRSSTLSTHLLIHSDTRPYPCQYCGKRFHQKSDMKKHTFIHTGEKPHKCQVCGKAFSQSSNLITHSRKHTGFKPFGCDLCGKGFQRKVDLRRHRETQHGLK (서열번호 47)
tcagtactgtggcaagaggttccaccagaagtcagacatgaagaaacacactttcatccacactggtgagaagcctcacaagtgccaggtgtgcggcaaggcattcagccagagctccaacctcatcacccacagccgcaaacacacaggcttcaagcccttcggctgcgacctctgtgggaagggtttccagaggaaggtggacctccgaaggcaccgggagacgcagcatgggctcaaatga (서열번호 111)
호모 사피엔스(Homo sapiens) PAX5(paired box 5) (NM_016734) 서열번호 48 (단백질) 및 서열번호 112(DNA)
MDLEKNYPTPRTSRTGHGGVNQLGGVFVNGRPLPDVVRQRIVELAHQGVRPCDISRQLRVSHGCVSKILGRYYETGSIKPGVIGGSKPKVATPKVVEKIAEYKRQNPTMFAWEIRDRLLAERVCDNDTVPSVSSINRIIRTKVQQPPNQPVPASSHSIVSTGSVTQVSSVSTDSAGSSYSISGILGITSPSADTNKRKRDEGIQESPVPNGHSLPGRDFLRKQMRGDLFTQQQLEVLDRVFERQHYSDIFTTTEPIKPEQTTEYSAMASLAGGLDDMKANLASPTPADIGSSVPGPQSYPIVTGRDLASTTLPGYPPHVPPAGQGSYSAPTLTGMVPGSEFSGSPYSHPQYSSYNDSWRFPNPGLLGSPYYYSAAARGAAPPAAATAYDRH (서열번호 48)
cgggagtccctacagccaccctcagtattcctcgtacaacgactcctggaggttccccaacccggggctgcttggctccccctactattatagcgctgccgcccgaggagccgccccacctgcagccgccactgcctatgaccgtcactga (서열번호 112)
호모 사피엔스(Homo sapiens) T-세포-특이 T-박스 전사인자(T-cell-specific T-box transcription factor) T-bet mRNA (AF241243) 서열번호 49 (단백질) 및 서열번호 113 (DNA)
MGIVEPGCGDMLTGTEPMPGSDEGRAPGADPQHRYFYPEPGAQDADERRGGGSLGSPYPGGALVPAPPSRFLGAYAYPPRPQAAGFPGAGESFPPPADAEGYQPGEGYAAPDPRAGLYPGPREDYALPAGLEVSGKLRVALNNHLLWSKFNQHQTEMIITKQGRRMFPFLSFTVAGLEPTSHYRMFVDVVLVDQHHWRYQSGKWVQCGKAEGSMPGNRLYVHPDSPNTGAHWMRQEVSFGKLKLTNNKGASNNVTQMIVLQSLHKYQPRLHIVEVNDGEPEAACNASNTHIFTFQETQFIAVTAYQNAEITQLKIDNNPFAKGFRENFESMYTSVDTSIPSPPGPNCQFLGGDHYSPLLPNQYPVPSRFYPDLPGQAKDVVPQAYWLGAPRDHSYEAEFRAVSMKPAFLPSAPGPTMSYYRGQEVLAPGAGWPVAPQYPPKMGPASWFRPMRTLPMEPGPGGSEGRGPEDQGPPLVWTEIAPIRPESSDSGLGEGDSKRRRVSPYPSSGDSSSPAGAPSPFDKEAEGQFYNYFPN (서열번호 49)
gcctggacccaactgtcaattccttgggggagatcactactctcctctcctacccaaccagtatcctgttcccagccgcttctaccccgaccttcctggccaggcgaaggatgtggttccccaggcttactggctgggggccccccgggaccacagctatgaggctgagtttcgagcagtcagcatgaagcctgcattcttgccctctgcccctgggcccaccatgtcctactaccgaggccaggaggtcctggcacctggagctggctggcctgtggcaccccagtaccctcccaagatgggcccggccagctggttccgccctatgcggactctgcccatggaacccggccctggaggctcagagggacggggaccagaggaccagggtccccccttggtgtggactgagattgcccccatccggccggaatccagtgattcaggactgggcgaaggagactctaagaggaggcgcgtgtccccctatccttccagtggtgacagctcctcccctgctggggccccttctccttttgataaggaagctgaaggacagttttataactattttcccaactga (서열번호 113)
호모 사피엔스(Homo sapiens) GATA3(GATA binding protein 3) (NM_001002295) 서열번호 50 (단백질) 및 서열번호 114 (DNA)
MEVTADQPRWVSHHHPAVLNGQHPDTHHPGLSHSYMDAAQYPLPEEVDVLFNIDGQGNHVPPYYGNSVRATVQRYPPTHHGSQVCRPPLLHGSLPWLDGGKALGSHHTASPWNLSPFSKTSIHHGSPGPLSVYPPASSSSLSGGHASPHLFTFPPTPPKDVSPDPSLSTPGSAGSARQDEKECLKYQVPLPDSMKLESSHSRGSMTALGGASSSTHHPITTYPPYVPEYSSGLFPPSSLLGGSPTGFGCKSRPKARSSTEGRECVNCGATSTPLWRRDGTGHYLCNACGLYHKMNGQNRPLIKPKRRLSAARRAGTSCANCQTTTTTLWRRNANGDPVCNACGLYYKLHNINRPLTMKKEGIQTRNRKMSSKSKKCKKVHDSLEDFPKNSSFNPAALSRHMSSLSHISPFSHSSHMLTTPTPMHPPSSLSFGPHHPSSMVTAMG (서열번호 50)
tgggctctactacaagcttcacaatattaacagacccctgactatgaagaaggaaggcatccagaccagaaaccgaaaaatgtctagcaaatccaaaaagtgcaaaaaagtgcatgactcactggaggacttccccaagaacagctcgtttaacccggccgccctctccagacacatgtcctccctgagccacatctcgcccttcagccactccagccacatgctgaccacgcccacgccgatgcacccgccatccagcctgtcctttggaccacaccacccctccagcatggtcaccgccatgggttag (서열번호 114)
호모 사피엔스(Homo sapiens) FOXP3 (EF534714) 서열번호 51 (단백질) 및 서열번호 115 (DNA)
MPNPRPGKPSAPSLALGPSPGASPSWRAAPKASDLLGARGPGGTFQGRDLRGGAHASSSSLNPMPPSQLQLPTLPLVMVAPSGARLGPLPHLQALLQDRPHFMHQLSTVDAHARTPVLQVHPLESPAMISLTPPTTATGVFSLKARPGLPPGINVASLEWVSREPALLCTFPNPSAPRKDSTLSAVPQSSYPLLANGVCKWPGCEKVFEEPEDFLKHCQADHLLDEKGRAQCLLQREMVQSLEQQLVLEKEKLSAMQAHLAGKMALTKASSVASSDKGSCCIVAAGSQGPVVPAWSGPREAPDSLFAVRRHLWGSHGNSTFPEFLHNMDYFKFHNMRPPFTYATLIRWAILEAPEKQRTLNEIYHWFTRMFAFFRNHPATWKNAIRHNLSLHKCFVRVESEKGAVWTVDELEFRKKRSQRPSRCSNPTPGP (서열번호 51)
cgccacgctcatccgctgggccatcctggaggctccagagaagcagcggacactcaatgagatctaccactggttcacacgcatgtttgccttcttcagaaaccatcctgccacctggaagaacgccatccgccacaacctgagtctgcacaagtgctttgtgcgggtggagagcgagaagggggctgtgtggaccgtggatgagctggagttccgcaagaaacggagccagaggcccagcaggtgttccaaccctacacctggcccctga (서열번호 115)
인간 (Human) 오르판 리셉터(orphan receptor) ROR 감마(gamma) (U16997) 서열번호 52 (단백질) 및 서열번호 116 (DNA)
MDRAPQRQHRASRELLAAKKTHTSQIEVIPCKICGDKSSGIHYGVITCEGCKGFFRRSQRCNAAYSCTRQQNCPIDRTSRNRCQHCRLQKCLALGMSRDAVKFGRMSKKQRDSLHAEVQKQLQQRQQQQQEPVVKTPPAGAQGADTLTYTLGLPDGQLPLGSSPDLPEASACPPGLLKASGSGPSYSNNLAKAGLNGASCHLEYSPERGKAEGRESFYSTGSQLTPDRCGLRFEEHRHPGLGELGQGPDSYGSPSFRSTPEAPYASLTEIEHLVQSVCKSYRETCQLRLEDLLRQRSNIFSREEVTGYQRKSMWEMWERCAHHLTEAIQYVVEFAKRLSGFMELCQNDQIVLLKAGAMEVVLVRMCRAYNADNRTVFFEGKYGGMELFRALGCSELISSIFDFSHSLSALHFSEDEIALYTALVLINAHRPGLQEKRKVEQLQYNLELAFHHHLCKTHRQSILAKLPPKGKLRSLCSQHVERLQIFQHLHPIVVQAAFPPLYKELFSTETESPVGCPSDLEEGLLASPYGLLATSLDPVPPSPFSFPMNPGGWSPPALWK (서열번호 52)
ggagctctgccagaatgaccagattgtgcttctcaaagcaggagcaatggaagtggtgctggttaggatgtgccgggcctacaatgctgacaaccgcacggtcttttttgaaggcaaatacggtggcatggagctgttccgagccttgggctgcagcgagctcatcagctccatctttgacttctcccactccctaagtgccttgcacttttccgaggatgagattgccctctacacagcccttgttctcatcaatgcccatcggccagggctccaagagaaaaggaaagtagaacagctgcagtacaatctggagctggcctttcatcatcatctctgcaagactcatcgccaaagcatcctggcaaagctgccacccaaggggaagcttcggagcctgtgtagccagcatgtggaaaggctgcagatcttccagcacctccaccccatcgtggtccaagccgctttccctccactctacaaggagctcttcagcactgaaaccgagtcacctgtgggctgtccaagtgacctggaagagggactccttgcctctccctatggcctgctggccacctccctggaccccgttccaccctcacccttttcctttcccatgaaccctggagggtggtccccaccagctctttggaagtga (서열번호 116)
호모 사피엔스(Homo sapiens) HNF4A(hepatocyte nuclear factor 4, alpha), (NM_178849) 서열번호 53 (단백질) 및 서열번호 117 (DNA)
MRLSKTLVDMDMADYSAALDPAYTTLEFENVQVLTMGNDTSPSEGTNLNAPNSLGVSALCAICGDRATGKHYGASSCDGCKGFFRRSVRKNHMYSCRFSRQCVVDKDKRNQCRYCRLKKCFRAGMKKEAVQNERDRISTRRSSYEDSSLPSINALLQAEVLSRQITSPVSGINGDIRAKKIASIADVCESMKEQLLVLVEWAKYIPAFCELPLDDQVALLRAHAGEHLLLGATKRSMVFKDVLLLGNDYIVPRHCPELAEMSRVSIRILDELVLPFQELQIDDNEYAYLKAIIFFDPDAKGLSDPGKIKRLRSQVQVSLEDYINDRQYDSRGRFGELLLLLPTLQSITWQMIEQIQFIKLFGMAKIDNLLQEMLLGGSPSDAPHAHHPLHPHLMQEHMGTNVIVANTMPTHLSNGQMSTPETPQPSPPGGSGSEPYKLLPGAVATIVKPLSAIPQPTITKQEVI (서열번호 53)
caccttgcagagcatcacctggcagatgatcgagcagatccagttcatcaagctcttcggcatggccaagattgacaacctgttgcaggagatgctgctgggagggtcccccagcgatgcaccccatgcccaccaccccctgcaccctcacctgatgcaggaacatatgggaaccaacgtcatcgttgccaacacaatgcccactcacctcagcaacggacagatgtccacccctgagaccccacagccctcaccgccaggtggctcagggtctgagccctataagctcctgccgggagccgtcgccacaatcgtcaagcccctctctgccatcccccagccgaccatcaccaagcaggaagttatctag (서열번호 117)
인간 (Human) Stat(signal transducer and activator of transcription) Stat5A (U43185) 서열번호 54 (단백질) 및 서열번호 118 (DNA)
MAGWIQAQQLQGDALRQMQVLYGQHFPIEVRHYLAQWIESQPWDAIDLDNPQDRAQATQLLEGLVQELQKKAEHQVGEDGFLLKIKLRHYATQLQKTYDRCPLELVRCIRHILYNEQRLVREANNCSSPAGILVDAMSQKHLQINQTFEELRLVTQDTENELKKLQQTQEYFIIQYQESLRIQAQFAQLAQLSPQERLSRETALQQKQVSLEAWLQREAQTLQQYRVELAEKHQKTLQLLRKQQTIILDDELIQWKRRQQLAGNGGPPEGSLDVLQSWCEKLAEIIWQNRQQIRRAEHLCQQLPIPGPVEEMLAEVNATITDIISALVTSTFIIEKQPPQVLKTQTKFAATVRLLVGGKLNVHMNPPQVKATIISEQQAKSLLKNENTRNECSGEILNNCCVMEYHQATGTLSAHFRNMSLKRIKRADRRGAESVTEEKFTVLFESQFSVGSNELVFQVKTLSLPVVVIVHGSQDHNATATVLWDNAFAEPGRVPFAVPDKVLWPQLCEALNMKFKAEVQSNRGLTKENLVFLAQKLFNNSSSHLEDYSGLSVSWSQFNRENLPGWNYTFWQWFDGVMEVLKKHHKPHWNDGAILGFVNKQQAHDLLINKPDGTFLLRFSDSEIGGITIAWKFDSPERNLWNLKPFTTRDFSIRSLADRLGDLSYLIYVFPDRPKDEVFSKYYTPVLAKAVDGYVKPQIKQVVPEFVNASADAGGSSATYMDQAPSPAVCPQAPYNMYPQNPDHVLDQDGEFDLDETMDVARHVEELLRRPMDSLDSRLSPPAGLFTSARGSLS (서열번호 54)
ctcctgtgctggctaaagctgttgatggatatgtgaaaccacagatcaagcaagtggtccctgagtttgtgaatgcatctgcagatgctgggggcagcagcgccacgtacatggaccaggccccctccccagctgtgtgcccccaggctccctataacatgtacccacagaaccctgaccatgtactcgatcaggatggagaattcgacctggatgagaccatggatgtggccaggcacgtggaggaactcttacgccgaccaatggacagtcttgactcccgcctctcgccccctgccggtcttttcacctctgccagaggctccctctcatga (서열번호 118)
호모 사피엔스(Homo sapiens) ERG1(squalene epoxidase) mRNA,(AF098865) 서열번호 55 (단백질) 및 서열번호 119 (DNA)
MWTFLGIATFTYFYKKFGDFITLANREVLLCVLVFLSLGLVLSYRCRHRNGGLLGRQQSGSQFALFSDILSGLPFIGFFWAKSPPESENKEQLEARRRRKGTNISETSLIGTAACTSTSSQNDPEVIIVGAGVLGSALAAVLSRDGRKVTVIERDLKEPDRIVGEFLQPGGYHVLKDLGLGDTVEGLDAQVVNGYMIHDQESKSEVQIPYPLSENNQVQSGRAFHHGRFIMSLRKAAMAEPNAKFIEGVVLQLLEEDDVVMGVQYKDKETGDIKELHAPLTVVADGLFSKFRKSLVSNKVSVSSHFVGFLMKNAPQFKANHAELILANPSPVLIYQISSSETRVLVDIRGEMPRNLREYMVEKIYPQIPDHLKEPFLEATDNSHLRSMPASFLPPSSVKKRGVLLLGDAYNMRHPLTGGGMTVAFKDIKLWRKLLKGIPDLYDDAAIFEAKKSFYWARKTSHSFVVNILAQALYELFSATDDSLHQLRKACFLYFKLGGECVAGPVGLLSVLSPNPLVLIGHFFAVAIYAVYFCFKSEPWITKPRALLSSGAVLYKACSVIFPLIYSEMKYMVH (서열번호 55)
tcgagtacttgttgacattagaggagaaatgccaaggaatttaagagaatacatggttgaaaaaatttacccacaaatacctgatcacctgaaagaaccattcttagaagccactgacaattctcatctgaggtccatgccagcaagcttccttcctccttcatcagtgaagaaacgaggtgttcttcttttgggagacgcatataatatgaggcatccacttactggtggaggaatgactgttgcttttaaagatataaaactatggagaaaactgctaaagggtatccctgacctttatgatgatgcagctattttcgaggccaaaaaatcattttactgggcaagaaaaacatctcattcctttgtcgtgaatatccttgctcaggctctttatgaattattttctgccacagatgattccctgcatcaactaagaaaagcctgttttctttatttcaaacttggtggcgaatgtgttgcgggtcctgttgggctgctttctgtattgtctcctaaccctctagttttaattggacacttctttgctgttgcaatctatgccgtgtatttttgctttaagtcagaaccttggattacaaaacctcgagcccttctcagtagtggtgctgtattgtacaaagcgtgttctgtaatatttcctctaatttactcagaaatgaagtatatggttcattaa (서열번호 119)
호모 사피엔스(Homo sapiens) ets 변이체(variant) 2 (ETV2/ER71), (NM_014209) 서열번호 56 (단백질) 및 서열번호 120 (DNA)
MDLWNWDEASPQEVPPGNKLAGLEGAKLGFCFPDLALQGDTPTATAETCWKGTSSSLASFPQLDWGSALLHPEVPWGAEPDSQALPWSGDWTDMACTAWDSWSGASQTLGPAPLGPGPIPAAGSEGAAGQNCVPVAGEATSWSRAQAAGSNTSWDCSVGPDGDTYWGSGLGGEPRTDCTISWGGPAGPDCTTSWNPGLHAGGTTSLKRYQSSALTVCSEPSPQSDRASLARCPKTNHRGPIQLWQFLLELLHDGARSSCIRWTGNSREFQLCDPKEVARLWGERKRKPGMNYEKLSRGLRYYYRRDIVRKSGGRKYTYRFGGRVPSLAYPDCAGGGRGAETQ (서열번호 56)
ataa (서열번호 120)
호모 사피엔스(Homo sapiens) GATA2(GATA binding protein 2) (NM_001145661) 서열번호 57 (단백질) 및 서열번호 121 (DNA)
MEVAPEQPRWMAHPAVLNAQHPDSHHPGLAHNYMEPAQLLPPDEVDVFFNHLDSQGNPYYANPAHARARVSYSPAHARLTGGQMCRPHLLHSPGLPWLDGGKAALSAAAAHHHNPWTVSPFSKTPLHPSAAGGPGGPLSVYPGAGGGSGGGSGSSVASLTPTAAHSGSHLFGFPPTPPKEVSPDPSTTGAASPASSSAGGSAARGEDKDGVKYQVSLTESMKMESGSPLRPGLATMGTQPATHHPIPTYPSYVPAAAHDYSSGLFHPGGFLGGPASSFTPKQRSKARSCSEGRECVNCGATATPLWRRDGTGHYLCNACGLYHKMNGQNRPLIKPKRRLSAARRAGTCCANCQTTTTTLWRRNANGDPVCNACGLYYKLHNVNRPLTMKKEGIQTRNRKMSNKSKKSKKGAECFEELSKCMQEKSSPFSAAALAGHMAPVGHLPPFSHSGHILPTPTPIHPSSSLSFGHPHPSSMVTAMG (서열번호 57)
cagaagagccggcacctgttgtgcaaattgtcagacgacaaccaccaccttatggcgccgaaacgccaacggggaccctgtctgcaacgcctgtggcctctactacaagctgcacaatgttaacaggccactgaccatgaagaaggaagggatccagactcggaaccggaagatgtccaacaagtccaagaagagcaagaaaggggcggagtgcttcgaggagctgtcaaagtgcatgcaggagaagtcatcccccttcagtgcagctgccctggctggacacatggcacctgtgggccacctcccgcccttcagccactccggacacatcctgcccactccgacgcccatccacccctcctccagcctctccttcggccacccccacccgtccagcatggtgaccgccatgggctag (서열번호 121)
호모 사피엔스(Homo sapiens) HEY1(hes-related family bHLH transcription factor with YRPW motif 1) (NM_012258) 서열번호 58 (단백질) 및 서열번호 122 (DNA)
MKRAHPEYSSSDSELDETIEVEKESADENGNLSSALGSMSPTTSSQILARKRRRGIIEKRRRDRINNSLSELRRLVPSAFEKQGSAKLEKAEILQMTVDHLKMLHTAGGKGYFDAHALAMDYRSLGFRECLAEVARYLSIIEGLDASDPLRVRLVSHLNNYASQREAASGAHAGLGHIPWGTVFGHHPHIAHPLLLPQNGHGNAGTTASPTEPHHQGRLGSAHPEAPALRAPPSGSLGPVLPVVTSASKLSPPLLSSVASLSAFPFSFGSFHLLSPNALSPSAPTQAANLGKPYRPWGTEIGAF (서열번호 58)
atgaagcgagctcaccccgagtacagctcctcggacagcgagctggacgagaccatcgaggtggagaaggagagtgcggacgagaatggaaacttgagttcggctctaggttccatgtccccaactacatcttcccagattttggccagaaaaagacggagaggaataattgagaagcgccgacgagaccggatcaataacagtttgtctgagctgagaaggctggtacccagtgcttttgagaagcagggatctgctaagctagaaaaagccgagatcctgcagatgaccgtggatcacctgaaaatgctgcatacggcaggagggaaaggttactttgacgcgcacgcccttgctatggactatcggagtttgggatttcgggaatgcctggcagaagttgcgcgttatctgagcatcattgaaggactagatgcctctgacccgcttcgagttcgactggtttcgcatctcaacaactacgcttcccagcgggaagccgcgagcggcgcccacgcgggcctcggacacattccctgggggaccgtcttcggacatcacccgcacatcgcgcacccgctgttgctgccccagaacggccacgggaacgcgggcaccacggcctcacccacggaaccgcaccaccagggcaggctgggctcggcacatccggaggcgcctgctttgcgagcgccccctagcggcagcctcggaccggtgctccctgtggtcacctccgcctccaaactgtcgccgcctctgctctcctcagtggcctccctgtcggccttccccttctctttcggctccttccacttactgtctcccaatgcactgagcccttcagcacccacgcaggctgcaaaccttggcaagccctatagaccttgggggacggagatcggagctttttaa (서열번호 122)
호모 사피엔스(Homo sapiens) Hey2 (AB044755) 서열번호 59 (단백질) 및 서열번호 123 (DNA)
MKRPCEETTSESDMDETIDVGSENNYSGQSTSSVIRLNSPTTTSQIMARKKRRGIIEKRRRDRINNSLSELRRLVPTAFEKQGSAKLEKAEILQMTVDHLKMLQATGGKGYFDAHALAMDFMSIGFRECLTEVARYLSSVEGLDSSDPLRVRLVSHLSTCATQREAAAMTSSMAHHHHPLHPHHWAAAFHHLPAALLQPNGLHASESTPCRLSTTSEVPPAHGSALLTATFAHADSALRMPSTGSVAPCVPPLSTSLLSLSATVHAAAAAATAAAHSFPLSFAGAFPMLPPNAAAAVAAATAISPPLSVSATSSPQQTSSGTNNKPYRPWGTEVGAF (서열번호 59)
atgaagcgcccctgcgaggagacgacctccgagagcgacatggacgagaccatcgacgtggggagcgagaacaattactcggggcaaagtactagctctgtgattagattgaattctccaacaacaacatctcagattatggcaagaaagaaaaggagagggattatagagaaaaggcgtcgggatcggataaataacagtttatctgagttgagaagacttgtgccaactgcttttgaaaaacaaggatctgcaaagttagaaaaagctgaaatattgcaaatgacagtggatcatttgaagatgcttcaggcaacagggggtaaaggctactttgacgcacacgctcttgccatggacttcatgagcataggattccgagagtgcctaacagaagttgcgcggtacctgagctccgtggaaggcctggactcctcggatccgctgcgggtgcggcttgtgtctcatctcagcacttgcgccacccagcgggaggcggcggccatgacatcctccatggcccaccaccatcatccgctccacccgcatcactgggccgccgccttccaccacctgcccgcagccctgctccagcccaacggcctccatgcctcagagtcaaccccttgtcgcctctccacaacttcagaagtgcctcctgcccacggctctgctctcctcacggccacgtttgcccatgcggattcagccctccgaatgccatccacgggcagcgtcgccccctgcgtgccacctctctccacctctctcttgtccctctctgccaccgtccacgccgcagccgcagcagccaccgcggctgcacacagcttccctctgtccttcgcgggggcattccccatgcttcccccaaacgcagcagcagcagtggccgcggccacagccatcagcccgcccttgtcagtatcagccacgtccagtcctcagcagaccagcagtggaacaaacaataaaccttaccgaccctgggggacagaagttggagctttttaa (서열번호 123)
호모 사피엔스(Homo sapiens) FOXC1(forkhead box C1) (NM_001453) 서열번호 60 (단백질) 및 서열번호 124 (DNA)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) FOXC2(forkhead box C2)(MFH-1, mesenchyme forkhead 1) (NM_005251) 서열번호 61 (단백질) 및 서열번호 125 (DNA)
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서열번호 62: 호모 사피엔스(Homo sapiens) SRY (sex determining region Y)-box 7 (SOX7) NM_031439 서열번호 62 (단백질) 및 서열번호 126 (DNA)
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호모 사피엔스(Homo sapiens) SOX18 (AB033888) 서열번호 63 (단백질) 및 서열번호 127 (DNA)
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gctcccgtaccacgtggcactggccaaactgggcccgcgcgccatgtcctgcccagaggagagcagcctgatctccgcgctgtcggacgccagcagcgcggtctattacagcgcgtgcatctccggctag (서열번호 127)
본 명세서에 언급된 모든 특허 또는 간행물은 각각의 문헌이 특별히 개별적으로 원용에 의해 포함되는 것으로 표시되는 경우와 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 인용된다. 2013년 10월 25일에 출원된 미국 임시 특허 출원 번호 61/ 895,562은 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은, 현재 예시적인 바람직한 실시예를 대표할뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 명세서 내 변경 및 다른 용도는 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변경 및 다른 용도는 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Wayne State University Henry Ford Health System <120> METHODS, SYSTEMS AND COMPOSITIONS RELATING TO CELL CONVERSION VIA PROTEIN-INDUCED IN-VIVO CELL REPROGRAMMING <130> WAY-10252/47 <150> 61/895,562 <151> 2013-10-25 <160> 127 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 317 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Tyr Asn Met Met Glu Thr Glu Leu Lys Pro Pro Gly Pro Gln Gln 1 5 10 15 Thr Ser Gly Gly Gly Gly Gly Asn Ser Thr Ala Ala Ala Ala Gly Gly 20 25 30 Asn Gln Lys Asn Ser Pro Asp Arg Val Lys Arg Pro Met Asn Ala Phe 35 40 45 Met Val Trp Ser Arg Gly Gln Arg Arg Lys Met Ala Gln Glu Asn Pro 50 55 60 Lys Met His Asn Ser Glu Ile Ser Lys Arg Leu Gly Ala Glu Trp Lys 65 70 75 80 Leu Leu Ser Glu Thr Glu Lys Arg Pro Phe Ile Asp Glu Ala Lys Arg 85 90 95 Leu Arg Ala Leu His Met Lys Glu His Pro Asp Tyr Lys Tyr Arg Pro 100 105 110 Arg Arg Lys Thr Lys Thr Leu Met Lys Lys Asp Lys Tyr Thr Leu Pro 115 120 125 Gly Gly Leu Leu Ala Pro Gly Gly Asn Ser Met Ala Ser Gly Val Gly 130 135 140 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gaacccgact gggaaccttc caatgtggag caaccagacc 600 tggaacaatt caacctggag caaccagacc cagaacatcc agtcctggag caaccactcc 660 tggaacactc agacctggtg cacccaatcc tggaacaatc aggcctggaa cagtcccttc 720 tataactgtg gagaggaatc tctgcagtcc tgcatgcagt tccagccaaa ttctcctgcc 780 agtgacttgg aggctgcctt ggaagctgct ggggaaggcc ttaatgtaat acagcagacc 840 actaggtatt ttagtactcc acaaaccatg gatttattcc taaactactc catgaacatg 900 caacctgaag acgtgtga 918 <210> 68 <211> 630 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 68 atgggctccg tgtccaacca gcagtttgca ggtggctgcg ccaaggcggc agaagaggcg 60 cccgaggagg cgccggagga cgcggcccgg gcggcggacg agcctcagct gctgcacggt 120 gcgggcatct gtaagtggtt caacgtgcgc atggggttcg gcttcctgtc catgaccgcc 180 cgcgccgggg tcgcgctcga ccccccagtg gatgtctttg tgcaccagag taagctgcac 240 atggaagggt tccggagctt gaaggagggt gaggcagtgg agttcacctt taagaagtca 300 gccaagggtc tggaatccat ccgtgtcacc ggacctggtg gagtattctg tattgggagt 360 gagaggcggc caaaaggaaa gagcatgcag aagcgcagat caaaaggaga caggtgctac 420 aactgtggag gtctagatca tcatgccaag gaatgcaagc tgccacccca gcccaagaag 480 tgccacttct gccagagcat cagccatatg gtagcctcat gtccgctgaa ggcccagcag 540 ggccctagtg cacagggaaa gccaacctac tttcgagagg aagaagaaga aatccacagc 600 cctaccctgc tcccggaggc acagaattga 630 <210> 69 <211> 1440 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 69 atgaggcagc cacctggcga gtctgacatg gctgtcagcg acgcgctgct cccatctttc 60 tccacgttcg cgtctggccc ggcgggaagg gagaagacac tgcgtcaagc aggtgccccg 120 aataaccgct ggcgggagga gctctcccac atgaagcgac ttcccccagt gcttcccggc 180 cgcccctatg acctggcggc ggcgaccgtg gccacagacc tggagagcgg cggagccggt 240 gcggcttgcg gcggtagcaa cctggcgccc ctacctcgga gagagaccga ggagttcaac 300 gatctcctgg acctggactt tattctctcc aattcgctga cccatcctcc ggagtcagtg 360 gccgccaccg tgtcctcgtc agcgtcagcc tcctcttcgt cgtcgccgtc gagcagcggc 420 cctgccagcg cgccctccac ctgcagcttc acctatccga tccgggccgg gaacgacccg 480 ggcgtggcgc cgggcggcac gggcggaggc ctcctctatg gcagggagtc cgctccccct 540 ccgacggctc ccttcaacct ggcggacatc aacgacgtga gcccctcggg cggcttcgtg 600 gccgagctcc tgcggccaga 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<213> Homo sapiens <400> 70 ctggattttt ttcgggtagt ggaaaaccag cagcctcccg cgacgatgcc cctcaacgtt 60 agcttcacca acaggaacta tgacctcgac tacgactcgg tgcagccgta tttctactgc 120 gacgaggagg agaacttcta ccagcagcag cagcagagcg agctgcagcc cccggcgccc 180 agcgaggata tctggaagaa attcgagctg ctgcccaccc cgcccctgtc ccctagccgc 240 cgctccgggc tctgctcgcc ctcctacgtt gcggtcacac ccttctccct tcggggagac 300 aacgacggcg gtggcgggag cttctccacg gccgaccagc tggagatggt gaccgagctg 360 ctgggaggag acatggtgaa ccagagtttc atctgcgacc cggacgacga gaccttcatc 420 aaaaacatca tcatccagga ctgtatgtgg agcggcttct cggccgccgc caagctcgtc 480 tcagagaagc tggcctccta ccaggctgcg cgcaaagaca gcggcagccc gaaccccgcc 540 cgcggccaca gcgtctgctc cacctccagc ttgtacctgc aggatctgag cgccgccgcc 600 tcagagtgca tcgacccctc ggtggtcttc ccctaccctc tcaacgacag cagctcgccc 660 aagtcctgcg cctcgcaaga ctccagcgcc ttctctccgt cctcggattc tctgctctcc 720 tcgacggagt cctccccgca gggcagcccc gagcccctgg tgctccatga ggagacaccg 780 cccaccacca gcagcgactc tgaggaggaa caagaagatg aggaagaaat 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cctacgccgc cgcgccgccc gccgcctacg gccagccgtg cgctcagggc 960 ctggaggccg gggccgccgg gggctaccag tgcagcatgc gagcgatgag cctgtacacc 1020 ggggccgagc ggccggcgca catgtgcgtc ccgcccgccc tggacgaggc cctctcggac 1080 cacccgagcg gccccacgtc gcccctgagc gctctcaacc tcgccgccgg ccaggagggc 1140 gcgctcgccg ccacgggcca ccaccaccag caccacggcc accaccaccc gcaggcgccg 1200 ccgcccccgc cggctcccca gccccagccg acgccgcagc ccggggccgc cgcggcgcag 1260 gcggcctcct ggtatctcaa ccacagcggg gacctgaacc acctccccgg ccacacgttc 1320 gcggcccagc agcaaacttt ccccaacgtg cgggagatgt tcaactccca ccggctgggg 1380 attgagaact cgaccctcgg ggagtcccag gtgagtggca atgccagctg ccagctgccc 1440 tacagatcca cgccgcctct ctatcgccac gcagccccct actcctacga ctgcacgaaa 1500 tactga 1506 <210> 126 <211> 1167 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 126 atggcttcgc tgctgggagc ctacccttgg cccgagggtc tcgagtgccc ggccctggac 60 gccgagctgt cggatggaca atcgccgccg gccgtccccc ggcccccggg ggacaagggc 120 tccgagagcc gtatccggcg gcccatgaac gccttcatgg tttgggccaa ggacgagagg 180 aaacggctgg cagtgcagaa 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ctcagtgggc atgttccggt ctcccaggtg 1080 acaccaacgg gtcccacaga gaccagcctc atctccgtcc tggctgatgc cacggccacg 1140 tactacaaca gctacagtgt gtcatag 1167 <210> 127 <211> 1155 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 127 atgcagagat cgccgcccgg ctacggcgca caggacgacc cgcccgcccg ccgcgactgt 60 gcatgggccc cgggacacgg ggccgccgct gacacgcgcg gcctcgccgc cggccccgcc 120 gccctcgccg cgcccgccgc gcccgcctcg ccgcccagcc cgcagcgcag tcccccgcgc 180 agccccgagc cggggcgcta tggcctcagc ccggccggcc gcggggaacg ccaggcggca 240 gacgagtcgc gcatccggcg gcccatgaac gccttcatgg tgtgggcaaa ggacgagcgc 300 aagcggctgg ctcagcagaa cccggacctg cacaacgcgg tgctcagcaa gatgctgggc 360 aaagcgtgga aggagctgaa cgcggcggag aagcggccct tcgtggagga agccgaacgg 420 ctgcgcgtgc agcacttgcg cgaccacccc aactacaagt accggccgcg ccgcaagaag 480 caggcgcgca aggcccggcg gctggagccc ggcctcctgc tcccgggatt agcgcccccg 540 cagccaccgc ccgagccttt ccccgcggcg tctggctcgg ctcgcgcctt ccgcgagctg 600 cccccgctgg gcgccgagtt cgacggcctg gggctgccca cgcccgagcg ctcgcctctg 660 gacggcctgg agcccggcga ggctgccttc ttcccaccgc ccgcggcgcc cgaggactgc 720 gcgctgcggc ccttccgcgc gccctacgcg cccaccgagt tgtcgcggga ccccggcggt 780 tgctacgggg ctcccctggc ggaggcgctc aggaccgcgc cccccgcggc gccgctcgct 840 ggcctgtact acggcaccct gggcacgccc ggcccgtacc ccggcccgct gtcgccgccg 900 cccgaggccc cgccgctgga gagcgccgag ccgctggggc ccgccgccga tctgtgggcc 960 gacgtggacc tcaccgagtt cgaccagtac ctcaactgca gccggactcg gcccgacgcc 1020 cccgggctcc cgtaccacgt ggcactggcc aaactgggcc cgcgcgccat gtcctgccca 1080 gaggagagca gcctgatctc cgcgctgtcg gacgccagca gcgcggtcta ttacagcgcg 1140 tgcatctccg gctag 1155

Claims (9)

  1. 단백질 전달 시약-변형 PDX1, 단백질 전달 시약-변형 PAX4, 단백질 전달 시약-변형 NGN3 및 단백질 전달 시약-변형 MafA 중 1 종 이상을 포함하는 단백질 전달 시약-변형 재프로그래밍 단백질(protein transduction reagent-modified reprogramming protein)을 포함하는, 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 PDX1, PAX4, NGN3 및 MafA 재프로그래밍 단백질은 활성(active) 단백질 또는 변성(denatured) 단백질이고;
    상기 단백질 전달 시약은 상기 재프로그래밍 단백질과 비-공유 결합하며; 그리고
    상기 단백질 전달 시약은, DOTMA(N-1(-(2,3-디올레일옥시)프로필-N,N,N-트리메틸-암모늄 클로라이드), DOGS(dioctadecylamido-glycylspermine), DOTAP(1,2-디올레일-3-트리메틸 암모늄-프로판), DOPE(1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), POPC(1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 및 DMPE(1,2-디미리 스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린)으로 구성된 군에서 선택되는 지질; 및 폴리에틸렌이민(polyethylenimine, PEI)을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 당뇨병, 췌장 질환 또는 췌장 조직 손상은 유형 I 및 유형 II 당뇨병, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 외분비성 췌장 기능 부전 및 췌장암으로 구성된 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단백질 전달 시약은, QQ1a, QQ2a, QQ3a, QQ4a, QQ5a, QQ6a, QQ7a, QQ8a 및 QQ9a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 단백질 전달 시약은 PBS(phosphate-buffered saline)에 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 시약을 포함하도록 조정되는 것인, 약학적 조성물:
    [표 1]
    Figure pat00003

  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 전신 투여용인 것인, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 전신 투여는 정맥 주입에 의한 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 국소 투여용인 것인, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 국소 투여는 췌장 내 투여에 의한 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    부가적인 치료제를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 부가적인 치료제는 화학적 화합물, 생체고분자(biological macromolecule), 항체 또는 이들의 조합인 것인, 약학적 조성물.
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