KR20200058480A - 항-타우 항체 및 그의 용도 - Google Patents

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말콤 이안 로버츠
제임스 마틴 스태돈
헤티히웨이지 알프레드 로한 드 실바
재레드 스피델
히로후미 아오야기
시게루 아카소후
유타카 하시즈메
키산 아가왈라
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
유씨엘 비즈니스 리미티드
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Abstract

타우에 특이적으로 결합하는 항체 및 그를 사용하는 방법이 본원에서 제공된다.

Description

항-타우 항체 및 그의 용도{ANTI-TAU ANTIBODIES AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 16일에 출원된 미국 출원 번호 62/572,910; 2017년 10월 25일에 출원된 미국 출원 번호 62/577,011; 및 미국 출원 번호 2018년 7월 12일에 출원된 62/697,034를 우선권 주장한다. 이들 출원 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 916,053 바이트의 크기로 2018년 9월 17일에 생성된, 파일명 "104018_001025_SL.txt"의 텍스트 파일로서 전자 제출된 서열 목록을 포함한다. 이러한 서열 목록은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 타우에 특이적으로 결합하는 항체 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
인간 타우는 17q21 염색체 상에 위치하는 미세관-연관 단백질 타우 유전자인 MAPT에 의해 코딩된다. 성인 인간 뇌는 엑손 2 (E2), E3, 및 E10의 별법적인 스플라이싱에 의해 생성되는 6개의 주요 타우 이소형을 함유한다. 이러한 이소형들은 N-말단 근처의 29-잔기 반복 영역의 개수에 따라 상이하다. 0, 1, 또는 2개의 삽입물을 함유하는 타우 이소형은 각각 0N, 1N, 및 2N으로 공지된다. 비프로세싱된 타우 이소형은 또한 3개 ("3R") 또는 4개 ("4R")의 미세관-결합 반복 도메인을 함유한다. 이러한 반복 도메인 중 두번째 것이 E10에 의해 코딩되고, 3R 타우 이소형에 포함되지 않는다 (도 1).
타우는 일반적으로 고도로 가용성이지만, 병리학적 조건 하에서는, 타우병증으로 명명된 광범위한 신경변성 질환을 규정하는, 쌍형성된 나선형 필라멘트, 신경섬유 매듭 및 기타 구조물로 응집될 수 있다. 따라서, 타우병증은 알츠하이머병 (AD), 진행성 핵상 마비 (PSP), 및 전두측두엽 치매 (FTD)를 포함한, 미세관-연관 단백질 타우의 응집과 연관된 신경변성 질환 클래스를 지칭한다.
타우-매개 신경독성의 기저 메커니즘은 잘 이해되어 있지 않고, 뉴런에서의 타우 응집에 대한 유발제는 아직 해명되지 않았다. 따라서, 타우를 표적화하는 치료적 접근법이 탐구 중이지만, 타우를 표적화하는 특이적이고 효과적인 치료제가 여전히 요구된다.
인간 타우 이소형 또는 단편에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에서 제공된다. 일부 측면에서, 항체는 뮤린 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체 이소타입은 IgG1이다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호(SEQ ID NO): 196에 제시된 바와 같은 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3), 및 서열식별번호: 411에 제시된 바와 같은 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3); 서열식별번호: 268에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 465에 제시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는 서열식별번호: 402에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 572에 제시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 594를 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 596을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 598을 포함하는 HCDR3, 서열식별번호: 738을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 740을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 742를 포함하는 LCDR3; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 864를 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 866을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 868을 포함하는 HCDR3, 서열식별번호: 1008을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 1010을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 1012를 포함하는 LCDR3; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 642를 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 644를 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 646을 포함하는 HCDR3, 서열식별번호: 774를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 776을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 778을 포함하는 LCDR3; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 912를 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 914를 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 916을 포함하는 HCDR3, 서열식별번호: 1044를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 1046을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 1048을 포함하는 LCDR3; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 732를 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 734를 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 736을 포함하는 HCDR3, 서열식별번호: 846을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 848을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 850을 포함하는 LCDR3; 또는 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1002를 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 1004를 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 1006을 포함하는 HCDR3, 서열식별번호: 1116을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 1118을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 1120을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 측면에 따르면, 상기 언급된 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형(들)은 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 49가 시스테인이 아닌 것, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 57에서의 잔기가 시스테인이 아닌 것, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 34에서의 잔기가 글루타메이트인 것, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 36에서의 잔기가 페닐알라닌이 아닌 것, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 46에서의 잔기가 아르기닌인 것, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 94에서의 잔기가 리신이 아닌 것, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 71에서의 잔기가 아르기닌이 아닌 것, 또는 그의 임의의 조합이다. 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 49에서의 잔기가 시스테인이 아닌 것인 일부 실시양태에서, 이러한 잔기는 세린이다. 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 57에서의 잔기가 시스테인이 아닌 것인 일부 실시양태에서, 이러한 잔기는 세린이다. 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 36에서의 잔기가 페닐알라닌이 아닌 것인 일부 실시양태에서, 이러한 잔기는 티로신이다. 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 46에서의 잔기가 아르기닌이 아닌 것인 일부 실시양태에서, 이러한 잔기는 류신이다. 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 71에서의 잔기가 아르기닌이 아닌 것인 일부 실시양태에서, 이러한 잔기는 발린이다.
인간 타우에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 268을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (HCVD) 및 서열식별번호: 465를 포함하는 경쇄 가변 도메인 (LCVD); 서열식별번호: 268을 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 581을 포함하는 LCVD; 서열식별번호: 384를 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 545를 포함하는 LCVD; 서열식별번호: 393을 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 545를 포함하는 LCVD; 서열식별번호: 402를 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 545를 포함하는 LCVD; 서열식별번호: 384를 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 572를 포함하는 LCVD; 서열식별번호: 393을 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 572를 포함하는 LCVD; 또는 서열식별번호: 402를 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 572를 포함하는 LCVD를 포함한다.
인간 타우에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 항체는 ATCC 기탁 번호 PTA-124523 또는 ATCC 기탁 번호 PTA-124524의 세포주에 의해 생산된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 0.5 nM 미만의 KD로 단량체성 야생형 인간 2N4R 타우에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 아미노산 서열 HVPG (서열식별번호: 1133)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합한다. 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPG (서열식별번호: 1133)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 이중에피토프성 항체 또는 항원-결합 단편이 또한 제공된다. 특정 측면에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합한다. 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 이중에피토프성 항체 또는 항원-결합 단편이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 펩티드 결합 검정에 의해 결정 시, 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편은 반복 영역 3 내의 아미노산 서열 HKPGG (서열식별번호: 182)를 포함하는 에피토프에서 또는 반복 영역 1 내의 아미노산 서열 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것보다 적어도 약 10배 더 큰 결합 선호도로 반복 영역 2 및/또는 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합한다. 일부 측면에서, 본원에서 제공되는 항체 또는 항원-결합 단편은 반복 영역 2 내의 아미노산 서열 HVSGG (서열식별번호: 184)를 포함하는 에피토프에서 또는 반복 영역 2 내의 아미노산 서열 HVLGG (서열식별번호: 185)를 포함하는 에피토프에서 타우에 결합하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 바와 같은 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편은 표지된다.
기재된 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자, 이러한 핵산 분자를 포함하는 벡터, 이러한 핵산 분자를 발현하는 세포, 및 이같은 세포를 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는데 적합한 조건 하에 배양함으로써 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법이 추가로 제공된다. 생산 방법은 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 추가로 수반할 수 있다.
인간 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 임의의 것, 및 제약상 허용되는 담체의 제약 조성물이 또한 본원에서 제공된다.
인간 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 사용 방법이 또한 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 인간 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 의약으로서 사용하기 위한 것이다. 일부 측면에서, 인간 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 타우병증의 치료에서 또는 타우병증의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 것이다. 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 타우병증을 치료하는 방법은 대상체에서 타우병증을 치료하는데 효과적인 조건 하에 대상체에게 인간 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 임의의 것을 투여하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 타우병증은 알츠하이머병, 전두측두엽 치매 또는 진행성 핵상 마비이다. 전두측두엽 치매는, 예를 들어, 픽병일 수 있다.
대상체에게 인간 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 임의의 것을 투여함으로써 대상체에서 사르코실-불용성 타우 수준을 감소시키는 방법이 추가로 제공된다. 대상체에게 인간 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 임의의 것을 투여함으로써 대상체에서 타우 응집을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은 시험관내에서 또는 생체내에서 수행될 수 있다.
도 1은 성인 인간 뇌에서 발현된 타우의 6개의 이소형을 도해한다: 2N4R (유니프롯(UniProt) 수탁 번호 P10636-8); 1N4R (유니프롯 수탁 번호 P10636-7); 0N4R (유니프롯 수탁 번호 P10636-6); 2N3R (유니프롯 수탁 번호 P10636-5); 1N3R (유니프롯 수탁 번호 P10636-4); 및 0N3R (유니프롯 수탁 번호 P10636-2) (Spillantini & Goedert, The Lancet, 2013, 12(6): 609-622).
도 2는 본원에 기재된 항-타우 항체를 생성시키도록 선택된 단백질의 영역 ("펩티드 항원")을 도해한다. 도 2는 나타난 순서대로 서열식별번호: 1137, 1138 및 1138을 각각 개시한다.
도 3a 및 3b는 뮤린 7G6 ("ms7G6") 항-타우 항체의 정교한 에피토프 맵핑의 결과를 도해한다. 도 3a의 경우, 야생형 2N4R 타우 서열의 번역된 중첩 펩티드 (각각 서열식별번호: 1-37)가 합성되었고, 대조군 HA-태그 펩티드와 함께 유리 칩 상에 프린트되었다. 방법에 기재된 바와 같이 ms7G6 항체 결합 (도면 내부의 신호) 및 대조군 펩티드 (도면 둘레의 신호)가 검출되었다. 도 3b는 LI-COR 오디세이(Odyssey)™ 및 펩슬라이드™ 애널라이저(Pepslide™ Analyser) 소프트웨어 패키지에 의해 정량화된, 펩티드 칩에 대한 항체 결합의 결과로서의 스팟 강도를 제시한다. 그 후, 형광 강도가 펩티드 서열에 대해 플롯팅되어 에피토프 맵핑 데이터가 생성된다. 도 3b는 나타난 순서대로 서열식별번호 1139-1140 및 1-37을 각각 개시한다.
도 4는 인간 2N4R 타우 단백질의 아미노산 294 내지 308에 상응하는 펩티드 서열 KDNIKHVPGGGSVQI (서열식별번호: 26)의 뮤린 7G6 항체 에피토프 치환 스캐닝의 결과를 도해한다. 펩티드의 각각의 아미노산 위치가 유리 칩 상에 프린트된 가능한 모든 천연 발생 아미노산으로 교체되었고, ms7G6 항체로 프로빙되었다. 도 4는 선택된 펩티드 (각각 서열식별번호: 38-78)에 대한 결과를 도해한다. ms7G6 항체 결합이 서열식별번호: 79의 제2 위치 (발린)에서의 약간의 변경은 허용하는 한편, 항체 결합은 서열식별번호: 79의 프롤린 잔기에 완전히 의존적이다. 항체 7G6가KDNIKHVSGGGSVQI (서열식별번호: 59)에 결합하는 것이 관찰되지 않았다. 후자는 타우 P301S 돌연변이체 단백질에 존재하는 서열이다.
도 5a 및 5b는 ms7G6 ("7G6") 항-타우 항체의 존재 및 부재 하의 야생형 및 P301S 타우 단백질에 대한 헤파린-유도 응집의 정도 및 속도를 각각 도해한다. 타우에 결합할 수 없는 마우스 IgG가 대조군 항체로서 포함되었다.
도 6a, 6b, 6c, 및 6d는 타우 시딩 및 응집의 시험관내 세포-기반 모델에서의 비히클 대조군, 인간 IgG1k, 뮤린 7G6 항-타우 항체, 및 인간화 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 각각의 효과를 도해한다.
도 7은 임상전 생체내 시딩 모델에서의 재조합 인간 P301S 타우 시드와 비히클, 마우스 IgG 대조군 항체, 및 뮤린 항-타우 항체 1F1, 7G6, 또는 8E5의 예비-인큐베이션의 결과를 도해한다.
도 8은 재조합 P301S 타우 시드가 ICV-주사된 P301S 트랜스제닉 마우스의 해마 및 피질에서의 불용성 타우 발달의 시간 경과를 도해한다.
도 9는 P301S 생체내 시딩 모델에서의 ms7G6 항체의 말초 단일 반복 투약의 효과를 도해한다. ms7G6가 해마 및 피질 내의 불용성 타우 수준의 감소를 야기하였다.
도 10은 P301S 생체내 시딩 모델에서의 ms7G6 항체의 말초 다중 반복 투약의 효과를 도해한다. 항체 7G6에 의한 불용성 타우 수준의 감소가 용량-의존적이었다.
도 11은 뮤린 항-타우 항체 ms7G6에 대한 가장 가까운 상동성 인간 배선 서열을 도해한다. ms7G6 및 상동성 인간 배선 서열이 정렬되었다. IMGT 및 카바트 넘버링 시스템에 의해 Vh 및 VΚ 도메인이 주해된다. 인간 배선 서열에서 동일한 잔기는 "."로 표현된다. 도 11은 나타난 순서대로 서열식별번호: 1141-1144, 1143, 1145, 1143, 1146-1149, 1148, 1150 및 1148을 각각 개시한다.
도 12는 ms7G6 항체 중쇄 및 경쇄 대 인간화 7G6 Vh1 및 Vk2 변이체의 서열을 비교한다. 뮤린 7G6 및 인간화 7G6 변이체가 정렬되었다. IMGT 및 카바트 넘버링 시스템에 의해 Vh 및 Vk 도메인이 주해된다. 돌연변이에 밑줄이 그어진다. 도 12는 나타난 순서대로 서열식별번호: 1151-1174를 각각 개시한다.
도 13a, 13b, 13c, 13d, 13e, 및 13f는 7G6 LCzu1 인간화 변이체 (도 13a), 7G6 LCzu2 인간화 변이체 (도 13b), 7G6 LCzu3 인간화 변이체 (도 13c), 7G6 LCzu4 인간화 변이체 (도 13d), 7G6 LCzu5 인간화 변이체 (도 13e), 및 Ser이 경쇄 상의 Cys49 (카바트에 따름) 및 중쇄 상의 Cys57 (카바트에 따름)을 치환하는 7G6 인간화 변이체 (도 13f)와의 ELISA에 의한 타우 결합을 도해한다.
도 14는 직접 ELISA에 의해 분석된 인간화 7G6 Vh1/Vk2 변이체에 의한 타우 결합의 결과를 도해한다. 샘플을 2N4R 타우로 코팅된 96웰 플레이트에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척한 후, HRP-접합된 항-마우스 또는 항-인간 항체를 웰에 첨가하였다. 각각의 웰 내의 HRP 활성의 양을 퀀타블루(QuantaBlu)™ 형광 기질에 의해 측정하고, 상대적 형광 단위 (RFU)를 스펙트라맥스(SpectraMax) M5 플레이트 판독기에 의해 검출하였다. 대다수의 mAb가 직접 ELISA 검정에서 타우 결합에서의 차이를 거의 나타내지 않았다. 주목할 만한 예외는 7G6-LCzu9였는데, 이는 가장 높은 농도에서도 결합을 나타내지 않았다. 추가적으로, 7G6-LCzu22가 결합 감소를 나타냈다; Arg46과 조합된 Vκ Tyr36이 항원 결합 부위의 파괴를 초래하였다.
도 15는 Vh1 및 Vκ2 인간화 7G6 변이체에 대한 중쇄 및 경쇄 안정성의 SDS-PAGE 분석의 결과를 도해한다. 2 마이크로그램의 각각의 mAb를 환원제의 존재 하에 4x NuPAGE™ LDS 샘플 완충제와 혼합하고, MOPS 완충제에서 4-12% 비스-트리스 SDS-PAGE 겔 상에 로딩하였다. 겔을 인스탄트블루(InstantBlue)™로 염색하고, 물에서 탈염시켰다. HC-HC-LC 삼량체 (HHL), HC-HC 이량체 (HH), 및 유리 LC (L)가 화살표에 의해 지시된다. 마커의 분자량이 kDa으로 지시된다.
도 16은 항체 ms7G6 ("7G6") 대 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/의 인간 배선 데이터베이스의 BLAST 정렬을 도해한다. IMGT 및 카바트 넘버링 시스템에 의해 Vh 및 Vk 도메인이 주해된다. 도 16은 나타난 순서대로 서열식별번호: 1175-1178, 1177, 1179, 1180-1183, 1182 및 1184를 각각 개시한다
도 17은 ms7G6 및 인간화 7G6 Vh3/Vk1 변이체의 정렬을 도해한다. IMGT 및 카바트 넘버링 시스템에 의해 Vh 및 VΚ 도메인이 주해된다. 마우스 및 인간화 7G6 변이체가 정렬되었다. IMGT 및 카바트 넘버링 시스템에 의해 Vh 및 VΚ 도메인이 주해된다. 돌연변이에 밑줄이 그어진다. 도 17은 나타난 순서대로 서열식별번호: 1185-1207을 각각 개시한다.
도 18은 ms7G6 및 인간화 7G6Vh3/Vκ1 변이체 7G6-HCzu11-LCzu11 ("HCzu11-LCzu11"), 7G6-HCzu11-LCzu12 ("HCzu11-LCzu12"), 7G6-HCzu12-LCzu11 ("HCzu12-LCzu11"), 및 7G6-HCzu12-LCzu12 ("HCzu12-LCzu12")에 의한 직접적인 타우 결합을 입증한다. 샘플을 2N4R 야생형 재조합 타우 단백질로 코팅된 96웰 플레이트에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세척 후, HRP-접합된 항-마우스 또는 항-인간 항체를 웰에 첨가하였다. 각각의 웰 내의 HRP 활성의 양을 퀀타블루™ 형광 기질에 의해 측정하고, RFU를 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기에 의해 검출하였다.
도 19a 및 19b는 ms7G6, 비-타우 결합 IgG1 대조군 Ab mAb2, 및 인간화 7G6 Vh3/Vκ1 변이체에 의한 직접적인 타우 결합을 입증한다. 도 19a는 ms7G6, 비-타우 결합 IgG1 대조군 Ab mAb2, 및 인간화 7G6 Vh3/Vκ1 변이체 7G6-HCzu12-LCzu12 ("HCzu12-LCzu12"), 7G6-HCzu13-LCzu12 ("HCzu13-LCzu12"), 7G6-HCzu14-LCzu12 ("HCzu14-LCzu12"), 7G6-HCzu15-LCzu12 ("HCzu15-LCzu12"), 7G6-HCzu16-LCzu12 ("HCzu16-LCzu12"), 7G6-HCzu17-LCzu12 ("HCzu17-LCzu12"), 7G6-HCzu18-LCzu12 ("HCzu18-LCzu12"), 7G6-HCzu19-LCzu12 ("HCzu19-LCzu12"), 및 7G6-HCzu20-LCzu12 ("HCzu20-LCzu12")에 의한 직접적인 타우 결합을 입증한다. 도 19b는 ms7G6, 비-타우 결합 IgG1 대조군 Ab mAb2, 및 인간화 7G6 Vh3/Vκ1 변이체 7G6-HCzu12-LCzu12 ("HCzu12-LCzu12"), 7G6-HCzu12-LCzu13 ("HCzu12-LCzu13"), 7G6-HCzu12-LCzu14 ("HCzu12-LCzu14"), 7G6-HCzu12-LCzu15 ("HCzu12-LCzu15"), 7G6-HCzu12-LCzu16 ("HCzu12-LCzu16"), 및 7G6-HCzu12-LCzu17 ("HCzu12-LCzu17")에 의한 직접적인 타우 결합을 입증한다. 샘플을 2N4R 야생형 재조합 타우 단백질로 코팅된 96웰 플레이트에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척한 후, HRP-접합된 항-마우스 또는 항-인간 검출 항체를 웰에 첨가하였다. 각각의 웰 내의 HRP 활성의 양을 퀀타블루™ 형광 기질에 의해 측정하고, RFU를 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기에 의해 검출하였다.
도 20a, 20b, 및 20c는 항체 7G6의 Vh3 및 Vκ1 변이체에 대한 중쇄/경쇄 안정성의 비-환원 SDS-PAGE 분석의 결과를 도해한다. 도 20a는 Vh3 및 Vκ1 변이체 7G6-HCzu11-LCzu11 ("HCzu11-LCzu11"), 7G6-HCzu11-LCzu12 ("HCzu11-LCzu12"), 7G6-HCzu12-LCzu11 ("HCzu12-LCzu11"), 및 7G6-HCzu12-LCzu12 ("HCzu12-LCzu12")에 대한 중쇄/경쇄 안정성의 SDS-PAGE 분석의 결과를 도해한다. 도 20b는 Vh3 및 Vκ1 변이체 7G6-HCzu12-LCzu12 ("HCzu12-LCzu12"), 7G6-HCzu13-LCzu12 ("HCzu13-LCzu12"), 7G6-HCzu14-LCzu12 ("HCzu14-LCzu12"), 7G6-HCzu16-LCzu12 ("HCzu16-LCzu12"), 7G6-HCzu17-LCzu12 ("HCzu17-LCzu12"), 및 7G6-HCzu18-LCzu12 ("HCzu18-LCzu12")에 대한 중쇄/경쇄 안정성의 SDS-PAGE 분석의 결과를 도해한다. 도 20c는 Vh3 및 Vκ1 변이체 7G6-HCzu12-LCzu19 ("HCzu12-LCzu19"), 7G6-HCzu12-LCzu13 ("HCzu12-LCzu13"), 7G6-HCzu12-LCzu14 ("HCzu12-LCzu14"), 7G6-HCzu12-LCzu15 ("HCzu12-LCzu15"), 7G6-HCzu12-LCzu16 ("HCzu12-LCzu16"), 및 7G6-HCzu12-LCzu17 ("HCzu12-LCzu17")에 대한 중쇄/경쇄 안정성의 SDS-PAGE 분석의 결과를 도해한다. 2 마이크로그램의 각각의 mAb를 환원제의 부재 하에 4x NuPAGE™ LDS 샘플 완충제와 혼합하고, MOPS 완충제에서 4-12% 비스-트리스 SDS-PAGE 겔 상에 로딩하였다. 겔을 인스탄트블루™로 염색하고, 물에서 탈염시켰다. HC-LC 이량체 (HL) 및 유리 HC가 화살표에 의해 지시된다. 분자량 마커가 kDa으로 지시된다.
도 21a 및 21b는 용액 내의 항체 7G6 인간화 변이체 7G6-HCzu8-LCzu6 (도 21a) 및 7G6-HCzu25-LCzu18 (도 21b)의 균질성을 평가하기 위한 SEC-HPLC 분석의 결과를 도해한다. 5 마이크로그램의 mAb 7G6 인간화 변이체를 애질런트 1260 인피니티(Agilent 1260 Infinity)와 어드밴스바이오(AdvanceBio) SEC 300A 2.7um 4.6x50 가드 칼럼, 및 어드밴스바이오 SEC 300A 2.7um 4.6x300mm 칼럼 내로 주입하였다. 샘플을 0.1 M 인산나트륨 완충제, pH 6.5에서 0.35 mL/분의 유속으로 분석하고, 280 nm에서의 흡광도를 분석하였다. mAb 7G6-HCzu8-LCzu6 또는 7G6-HCzu25-LCzu18에 대한 대표적인 데이터가 제시된다.
도 22a-l은 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 분석된 F(ab')2 단편의 열 용융 곡선을 도해한다. 도 22a-l은 mAb1 (도 22a), mAb2 (도 22b), 키메라 ("xi") 7G6 ("xi7G6") (도 22c), 7G6-HCzu8-LCzu6 (도 22d), 7G6-HCzu8-LCzu21 (도 22e), 7G6-HCzu23-LCzu15 (도 22f), 7G6-HCzu24-LCzu15 (도 22g), 7G6-HCzu25-LCzu15 (도 22h), 7G6-HCzu23-LCzu18 (도 22i), 7G6-HCzu24-LCzu18 (도 22j), 7G6-HCzu25-LCzu18 (도 22k), 및 7G6-HCzu8-LCzu6 (도 22l)에 대한 열 용융 곡선을 제시한다. F(ab')2 단편 및 대조군을 100℃/hr의 주사 속도를 사용하여 25-100℃ 범위의 열 분석에 적용하였다. 키메라, 7G6-HCzu8 및 7G6-HCzu25 F(ab')2의 프로파일이 비-타우-결합 IgG1 대조군 mAb1 및 mAb2와 유사하였다. 그러나, 7G6-HCzu23 및 7G6-HCzu24는 제2 피크를 함유하였으며, 이는 F(ab')2 단편의 불안정성, 가능하게는 HC-LC 상호작용의 해리를 지시한다. 7G6-HCzu8-LCzu21, 7G6-HCzu25-LCzu15, 및 7G6-HCzu25-LCzu18의 전이 중간점이 77.4 내지 77.6℃의 범위로 유사하였다. 7G6-HCzu8-LCzu6의 중간점은 78.6℃로 1도 더 높았다.
도 23a 및 23b는 인간화 항체 7G6 중쇄 내의 추정 핫스팟 (도 23a의 서열식별번호: 80-94; 도 23b의 서열식별번호: 95-111)을 제공하는, 면역반응성 T 세포 에피토프 분석의 결과를 제시한다. 표 내의 펩티드는 인간 배선 서열에 대한 동일성이 5% 이하인 것으로 확인되었다. 가변 도메인 배선 서열에 대한 펩티드의 퍼센트 상동성이 또한 고려되었다. 가변 영역 배선 서열에 대한 상동성이 ~5% 이하이고/이거나 3개 이상의 HLA 대립유전자에 결합할 것으로 예측된 펩티드는 더 높은 위험으로 확인되었다 (회색으로 강조됨).
도 24a-24d는 인간화 항체 7G6 경쇄 내의 추정 핫스팟 (도 24a의 서열식별번호: 112-130; 도 24b의 서열식별번호: 131-150; 도 24c의 서열식별번호: 151-165; 및 도 24d의 서열식별번호: 166-180)을 제공하는, 면역반응성 T 세포 에피토프 분석의 결과를 제시한다. 표 내의 펩티드는 인간 배선 서열에 대한 동일성이 5% 이하인 것으로 확인되었다. 가변 도메인 배선 서열에 대한 펩티드의 퍼센트 상동성이 또한 고려되었다. 가변 영역 배선 서열에 대한 상동성이 ~5% 이하이고/이거나 3개 이상의 HLA 대립유전자에 결합할 것으로 예측된 펩티드는 더 높은 위험으로 확인되었다 (회색으로 강조됨).
도 25는 항체 7G6-HCzu25-LCzu18로의 AD, PSP, 및 PiD 조직 샘플의 면역조직화학 염색의 영상을 제시한다. 항체 7G6-HCzu25-LCzu18이 인간의 사후 질환 뇌 내의 병리학적 타우 (각각의 영상에서 흑색 화살표로 표현됨)를 강하게, 그리고 특이적으로 인식한다.
도 26a 및 26b는 인간화 항체 7G6-HCzu8/LCzu6 및 7G6-HCzu25/LCzu18 각각에 대한 정교한 에피토프 맵핑의 결과를 제시한다. 칩의 형광 영상 및 생성된 강도 플롯은 7G6-HCzu8/LCzu6 (도 26a) 및 7G6-HCzu25/LCzu18 (도 26b) 항체 둘 다가 전장 타우 단백질 상의 2개의 주요 부위에 결합한다는 것을 제시한다. 도 26a는 나타난 순서대로 서열식별번호: 1-37을 각각 개시한다. 도 26b는 나타난 순서대로 서열식별번호: 1-37을 각각 개시한다.
도 27은 항체 7G6-HCzu25-LCzu18의 존재 및 부재 하의 야생형 2N4R 타우 단백질에 대한 헤파린-유도 응집의 정도 및 속도를 도해한다. 실시예 15에 기재된 조건 하에 재조합 야생형 2N4R 타우가 응집하도록 유도되었다. 반응은 항체 없음 (완충제 단독; 흰색 삼각형), 인간 IgG1 대조군 항체 (흑색 다이아몬드), 또는 항체 7G6-HCzu25-LCzu18 (백색 원)을 함유하였다. 티오플라빈 S (ThS) 형광을 헤파린 첨가 직후 (제0일) 및 그 후의 제1일, 제2일, 제5일 및 제6일에 측정하였다. 데이터는 4회의 독립적인 실험으로부터의 평균±SD로서 표현된다. 각각의 시점에 대해 통계 분석 (IgG 대조군 및 항체 7G6-HCzu25-LCzu18을 비교하는 다중 t-검정)을 수행하였다 (p≤0.01 **; p≤0.001 ***). 도 27은 7G6-HCzu25-LCzu18 항체가 시험관내에서 타우 응집을 효과적으로 억제한다는 것을 제시한다. 37℃에서의 인큐베이션 후 제1일, 제2일, 제5일 및 제6일에 대해 IgG 대조군 및 7G6-HCzu25-LCzu18 항체를 비교했을 때 효과가 통계적으로 유의하였다. 헤파린을 첨가하고 나서 반응이 시작된 직후인 제0일에는 유의성이 관찰되지 않았다.
도 28은 항체 7G6 또는 항체 7G6-HCzu25-LCzu18의 존재 및 부재 하의 야생형 2N4R 타우 단백질에 대한 헤파린-유도 응집의 정도 및 속도를 도해한다. 물질 및 방법에 기재된 조건 하에 재조합 야생형 2N4R 타우가 응집하도록 유도되었다. 반응은 항체 없음 (완충제 단독; 흰색 삼각형); 인간 IgG1 대조군 항체 (흑색 다이아몬드); 항체 7G6 (흑색 사각형); 또는 항체 7G6-HCzu25-LCzu18 (백색 원)을 함유하였다. 티오플라빈 S (ThS) 형광을 헤파린 첨가 직후 (제0일) 및 그 후의 제1일, 제2일, 제5일 및 제6일에 측정하였다. 도 28은 항체 7G6 및 항체 7G6-HCzu25-LCzu18 둘 다가 실시예 5에서 제공된 검정 조건에 따라 테스트되었을 때, 둘 다의 항체가 시험관내에서 타우 응집을 효과적으로 억제하였다는 것을 제시한다. 7G6과 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 사이에서 동일한 효과 크기가 나타났다.
도 29는 샘플의 7G6-HCzu25-LCzu18 항체로의 면역고갈 후의 K18 원섬유 세포-기반 시딩 검정에서의 정규화된 ThS 양성 비율을 제시한다. 1.5 및 15 μg/ml의 7G6-HCzu25-LCzu18 항체가 K18 원섬유의 시딩 효과를 제거하였다 (인간 IgG1 카파 대조군에 대비하여 >70% 감소).
도 30a-30d는 인간 P301S 타우 트랜스제닉 마우스에서 해마내 타우 시드 주사에 의해 유도된 뇌 사르코실-불용성 타우에 대한 항체 7G6의 효과를 도해한다. 타우 시드 또는 비-시드 (100 mmol/L 아세트산나트륨, pH 7.0)를 왼쪽 해마 내로 정위 주사하였다. 40 mg/kg의 7G6 또는 대조군 IgG를 3주 동안 주 1회로 복막내 주사하였다. 대조군 IgG = 마우스 IgG2b 이소타입 대조군 항체, 7G6 = 항-인간 타우 마우스 IgG2b 모노클로날 항체. 데이터는 평균 ± SEM을 나타낸다 (비-시드의 경우 n=6, 대조군 IgG, 7G6의 경우 n=11). 대조군 IgG에 대비하여 **** P<0.0001, * P<0.05 (1원 ANOVA에 이어서 피셔 LSD 검정에 의해 분석됨). 40 mg/kg으로 3주 동안 주 1회로 7G6을 복막내 투여하는 것이 P301S 타우 트랜스제닉 마우스에서 해마내 타우 시드 주사에 의해 유도된 대측 해마 내의 사르코실-불용성 타우 증가의 유의한 억제를 일으켰다.
도 31a 및 31b는 7G6-HCzu25-LCzu18 항체로 처리된 시노몰구스 원숭이로부터의 뇌척수액 내의 MTBR-타우를 제시한다. 도 31a는 결합된 MTBR-타우를 제시한다. 도 31b는 유리 MTBR-타우를 제시한다. 평균±SEM. 수컷 시노몰구스 원숭이 N=3 (비히클, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg).
도 32는 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 (10, 100, 500, 1000 및 2000 ng/mL)가 스파이킹된 인간 뇌척수액 내의 결합된 MTBR-타우를 제시한다.
도 33a 및 33b는 CD32A를 과다발현하는 CHO 세포에서의 타우 단량체 또는 원섬유 흡수의 효능을 각각 제시한다. 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 (3 μg/mL)가 인간 IgG1 대조군 (3 μg/mL)에 비교하여 타우 단량체 흡수를 유의하게 증가시켰다 (도 33a). 유사하게, 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 (0.3 및 3 μg/mL)는 인간 IgG1 대조군 (3 μg/mL)에 비교하여 타우 원섬유 흡수를 또한 유의하게 증가시켰다 (도 33b). 둘 다의 경우에서, FcR 억제제 처리가 이러한 세포 검정 시스템에서 7G6-HCzu25-LCzu18 항체-유도 타우 흡수의 효과를 유의하게 차단하였다.
하기의 설명은 타우에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 특성화한다. 이러한 항체 및 항원-결합 단편을 코딩할 수 있는 관련된 폴리뉴클레오티드, 항체 및 항원-결합 단편을 발현하는 세포, 뿐만 아니라 연관된 벡터가 또한 기재된다. 추가적으로, 항체 및 항원-결합 단편을 사용하는 방법이 기재된다. 예를 들어, 제공된 항체 및 항원-결합 단편은 대상체에서 타우병증을 치료하는데 사용될 수 있다.
설명의 측면에 관련된 다양한 용어가 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된다. 달리 지시되지 않는 한 관련 기술분야에서의 통상적인 의미가 이같은 용어에 부여되어야 한다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본원에서 제공된 정의와 일관되는 방식으로 해석되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥적으로 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 둘 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
측정가능한 값 예컨대 양, 시간 지속기간 등을 지칭할 때 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 특정된 값으로부터 최대 ±10%의 변동을 포함하는 것을 의미하는데, 이같은 변동이 개시된 방법을 수행하는데 적절하기 때문이다. 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분의 양, 성질 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 숫자 파라미터는 본 발명에 의해 수득하려는 원하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사값이다. 최소한, 그리고 균등론의 적용을 청구범위의 범주에 제한하려는 시도로서가 아니라, 적어도 각각의 숫자 파라미터는 보고된 유효 숫자의 개수의 견지에서, 그리고 통상적인 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범주를 기재하는 숫자 범위 및 파라미터가 근사값임에도 불구하고, 구체적인 예에 제시된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치는 각각의 테스트 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필수적으로 초래되는 소정의 오차를 본질적으로 포함한다.
"단리된"은 생물학적 성분 (예컨대 핵산, 펩티드 또는 단백질)이 이러한 성분이 천연적으로 발생하는 생물의 다른 생물학적 성분, 즉, 다른 염색체 및 염색체외 DNA 및 RNA, 및 단백질로부터 실질적으로 분리되거나, 이와 따로 생산되거나, 또는 이로부터 정제되었음을 의미한다. 따라서, "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 표준 정제 방법에 의해 정제된 핵산 및 단백질을 포함한다. "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 조성물의 일부일 수 있고, 이같은 조성물이 핵산, 펩티드, 또는 단백질의 천연 환경의 일부가 아니면 여전히 단리된 것일 수 있다. 이러한 용어는 숙주 세포에서의 재조합 발현에 의해 제조된 핵산, 펩티드 및 단백질, 뿐만 아니라 화학적으로 합성된 핵산을 또한 포함한다.
"폴리뉴클레오티드" (동의적으로 "핵산 분자" 또는 "핵산"으로 지칭됨)는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭하며, 이는 비변형 RNA 또는 DNA 또는 변형 RNA 또는 DNA일 수 있다. "폴리뉴클레오티드"는, 비제한적으로, 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 RNA, 단일-가닥일 수 있거나 또는 더욱 전형적으로는 이중-가닥일 수 있거나 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 하이브리드 분자를 포함한다. "폴리뉴클레오티드"는 종종 올리고뉴클레오티드로 지칭되는 상대적으로 짧은 핵산을 또한 포함한다.
"실질적으로 동일한"의 의미는 이러한 용어가 사용되는 맥락에 따라 다를 수 있다. 중쇄 및 경쇄 및 그를 코딩하는 유전자에서 존재할 가능성이 있는 천연 서열 변동으로 인해, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 아미노산 서열 또는 아미노산 서열 내에서 이들의 독특한 결합 성질 (예를 들어, 특이성 및 친화력)에 영향을 거의 미치지 않거나 또는 전혀 미치지 않는 약간의 수준의 변동이 발견될 것으로 예상된다. 이같은 예상은 유전자 코드의 축중성, 뿐만 아니라 코딩되는 단백질의 성질을 인지할 수 있게 변경시키지 않는 보존적 아미노산 서열 변이의 진화적 성공에 부분적으로 기인한다. 따라서, 핵산 서열의 맥락에서, "실질적으로 동일한"은 2개 이상의 서열 사이의 적어도 65%의 동일성을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 용어는 2개 이상의 서열 사이의 적어도 70%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 75%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 80%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 85%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 91%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 92%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 93%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 94%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 95%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 96%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 97%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 99% 이상의 동일성을 지칭한다. 이같은 동일성은 nBLAST 알고리즘 (Altschul et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-8; Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-7)을 사용하여 결정될 수 있다.
단백질 기능에 대한 실질적인 효과가 없으면서 단백질의 아미노산 서열 내에서 발생할 수 있는 변이의 정도는 핵산 서열의 것보다 훨씬 더 낮은데, 동일한 축중성 원리가 아미노산 서열에는 적용되지 않기 때문이다. 따라서, 항체 또는 항원-결합 단편의 맥락에서, "실질적으로 동일한"은 서열에 "실질적이지 않은 차이"가 있다는 것을 의미한다. 실질적이지 않은 차이는 항체 또는 항체 단편 아미노산 서열 내의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산의 치환이다. 본원에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열 또한 본 출원의 일부이다. 일부 실시양태에서, 서열 동일성은 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과일 수 있다. 다른 실시양태는 본원에 기재된 항체 및 항원-결합 단편과 유의한 동일성을 공유하지 않는 프레임워크, 스캐폴드 또는 다른 비-결합 영역을 갖지만, 본원에 기재된 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 하나 이상의 CDR 또는 결합을 부여하는데 요구되는 다른 서열이 혼입된 타우-특이적 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
"벡터"는 또 다른 핵산 분절이 작동가능하게 삽입되어 이러한 분절의 복제 또는 발현을 초래할 수 있는 레플리콘, 예컨대 플라스미드, 파지, 코스미드 또는 바이러스이다.
용어 "발현하다" 및 "생산하다"는 본원에서 동의적으로 사용되고, 유전자 생성물의 생합성을 지칭한다. 이러한 용어는 유전자가 RNA로 전사되는 것을 포함한다. 이러한 용어는 RNA가 하나 이상의 폴리펩티드로 번역되는 것을 또한 포함하고, 모든 천연 발생 전사후 및 번역후 변형을 추가로 포함한다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 세포의 세포질 내에서, 또는 세포외 환경 예컨대 세포 배양의 성장 배지 내로 발현 또는 생산될 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터 예컨대 증상의 감퇴, 관해 또는 감소, 또는 병태를 환자가 더 참을 수 있게 만드는 것, 변성 또는 저하 속도를 늦추는 것, 최종 변성 지점을 덜 쇠약하게 하는 것, 대상체의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선하는 것, 또는 생존 기간을 연장하는 것을 포함하여, 손상, 병리 또는 병태의 약화 또는 호전에서의 임의의 성공 또는 성공 지시를 지칭한다. 치료는 신체 검사, 신경학적 검사 또는 정신과 평가의 결과를 포함하여 객관적 또는 주관적 파라미터에 의해 평가될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 타우병증의 증상은 인지 손상이다. 구체적 실시양태에서, 타우병증의 증상은 학습 및/또는 기억 손상이다. 구체적 실시양태에서, 타우병증의 증상은 장기 기억 상실이다. 구체적 실시양태에서, 타우병증의 증상은 치매이다. 일부 실시양태에서, 타우병증의 증상은 혼동, 과민성, 공격성, 기분 동요 또는 언어 손상이다. 일부 실시양태에서, 타우병증의 증상은 하나 이상의 인지 기능 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 능력 및/또는 학습의 손상 또는 상실이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 넓은 의미를 의미하고, 폴리클로날 항체, 뮤린, 인간, 인간-개조, 인간화 및 키메라 모노클로날 항체를 포함하는 모노클로날 항체, 및 항체 단편을 포함하는 이뮤노글로불린 또는 항체 분자를 포함한다. 일반적으로, 항체는 특정 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 쇄이다. 무손상 항체는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성된 이종사량체성 당단백질이다. 전형적으로, 각각의 경쇄는 1개의 공유결합 디술피드 결합에 의해 중쇄에 연결되는 한편, 상이한 이뮤노글로불린 이소타입의 중쇄 사이에서는 디술피드 연결의 개수가 변한다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 규칙적인 간격의 쇄내 디술피드 다리를 또한 갖는다. 각각의 중쇄에는 한쪽 단부에 가변 도메인 (가변 영역) (VH)이 있고, 다수의 불변 도메인 (불변 영역)이 이어진다. 각각의 경쇄에는 한쪽 단부의 가변 도메인 (VL) 및 그의 다른쪽 단부의 불변 도메인이 있다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기초로 2개의 명확하게 구별되는 유형, 즉 카파 (κ) 및 람다 (λ) 중 하나에 할당될 수 있다.
이뮤노글로불린은 그의 중쇄가 보유하는 불변 도메인의 유형, 즉 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따른 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM에 따라 5개의 주요 클래스 또는 이소타입에 할당될 수 있다. IgA 및 IgG는 이소타입 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로서 추가로 하위-분류된다. 상이한 클래스의 이뮤노글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 칭해진다.
이뮤노글로불린 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역은 3개의 "항원-결합 부위"에 의해 단속된 "프레임워크" 영역으로 이루어진다. 항원-결합 부위는 하기와 같은 다양한 용어를 사용하여 정의된다: (i) 용어 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성을 기초로 한다 (Wu and Kabat, J. Exp. Med. 132:211-250, 1970). 일반적으로, 항원-결합 부위에는 6개의 CDR이 있다; VH 내의 3개 (HCDR1, HCDR2, HCDR3), 및 VL 내의 3개 (LCDR1, LCDR2, LCDR3) (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991). 르프랑(Lefranc) (Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27:55-77, 2003)이 제안한 바와 같은 "IMGT-CDR"은 이뮤노글로불린으로부터의 V 도메인 및 T-세포 수용체의 비교를 기초로 한다. 인터내셔널 이뮤노제네틱스(International ImMunoGeneTics) (IMGT) 데이터베이스 (http://www_imgt_org)는 이러한 영역의 표준화된 넘버링 및 정의를 제공한다. CDR과 IMGT 서술 사이의 상응성이 문헌 [Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27:55-77, 2003]에서 기재된다.
항원-결합 단편은 특정 항원에 대한 결합 친화력을 나타낼 수 있는 임의의 단백질성 구조이다. 일부 항원-결합 단편은 모체 항체 분자의 항원-결합 특이성을 유지하는 무손상 항체의 일부분으로 구성된다. 예를 들어, 항원-결합 단편은 특정 항원에 결합하는 것으로 공지된 항체의 적어도 하나의 가변 영역 (중쇄 또는 경쇄 가변 영역) 또는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 적합한 항원-결합 단편의 예는, 비제한적으로, 디아바디 및 단일쇄 분자, 뿐만 아니라 Fab, F(ab')2, Fc, Fabc, 및 Fv 분자, 단일쇄 (Sc) 항체, 개별적인 항체 경쇄, 개별적인 항체 중쇄, 항체 사슬 또는 CDR과 다른 단백질 사이의 키메라 융합물, 단백질 스캐폴드, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 이루어진 이량체 등을 포함한다. 모든 항체 이소타입이 항원-결합 단편을 생산하는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 항원-결합 단편은 소정의 관심 항원에 대한 친화력을 부여하는 배향으로 폴리펩티드 분절이 성공적으로 혼입될 수 있는, 항체가 아닌 단백질성 프레임워크, 예컨대 단백질 스캐폴드를 포함할 수 있다. 항원-결합 단편은 재조합으로 생산될 수 있거나, 또는 무손상 항체의 효소에 의한 절단 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다. "항체 또는 그의 항원-결합 단편"이라는 구절은 소정의 항원-결합 단편에 이러한 구절에서 지칭된 항체의 하나 이상의 아미노산 분절이 혼입된다는 것을 가리키도록 사용될 수 있다.
"특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다"는 항체 또는 항원-결합 단편이 다른 항원에 대한 것보다 더 큰 친화력으로 항원에 결합하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 항체 또는 항원-결합 단편은 약 5x10-8 M 이하, 예를 들어 약 5x10-9 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 또는 약 1x 10-11 M 이하의 평형 해리 상수 KD로 항원에 결합한다.
항체 또는 항체 단편의 맥락에서 사용된 경우의 "이중에피토프성"은 항체 또는 단편이 반드시 동시는 아니지만 동일한 표적 항원 분자 상의 2개의 비-중첩 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다.
용어 "대상체"는 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 마우스, 토끼, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류 및 파충류를 포함하여 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 기재된 방법의 다수의 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 실시양태는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않고, 이들은 당연히 변할 수 있다.
타우, 바람직하게는 인간 타우에 특이적으로 결합하는 단리된 모노클로날 항체 및 항원-결합 단편이 본원에서 기재된다. 인간 타우 2N4R (타우441로도 지칭됨)이 본원에서 서열식별번호: 181로서 제시된다:
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인간 타우는 도 1에 도해된 것들 [2N4R (유니프롯 수탁 번호 P10636-8); 1N4R (유니프롯 수탁 번호 P10636-7); 0N4R (유니프롯 수탁 번호 P10636-6); 2N3R (유니프롯 수탁 번호 P10636-5); 1N3R (유니프롯 수탁 번호 P10636-4); 및 0N3R (유니프롯 수탁 번호 P10636-2)], 또는 이에 비교하여 적어도 하나의 아미노산 치환을 함유하는 서열을 포함하여, 타우 변이체, 예를 들어, 천연발생 대립유전자 변이체를 또한 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 뮤린 IgG, 또는 그의 유도체이다. 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 인간, 인간화 또는 키메라일 수 있지만, 본원에서 예시된 항체 또는 항원-결합 단편은 뮤린 및 인간화 항체이다.
본원에 기재된 실시양태 중 임의의 것에서, 타우에 특이적으로 결합하는 항체는 바람직하게는 IgG1, 더욱 바람직하게는 인간 IgG1이다. 실시예 섹션에 개시된 바와 같은 타우에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원-결합 단편은 마우스로부터 유래된다. 유사한 항체들이 재조합 수단에 의해 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편은 키메라 래트, 염소, 말, 돼지, 소, 닭, 토끼, 낙타류, 당나귀, 인간 등일 수 있다. 인간에게 투여하는데 사용하기 위해, 비-인간 유래 항체 또는 항원-결합 단편이 인간 환자에게 투여 시 덜 항원성이도록 유전적으로 또는 구조적으로 변경될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 키메라이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키메라"는 적어도 하나의 가변 도메인의 적어도 일부 부분은 비-인간 포유동물, 설치류 또는 파충류의 항체 아미노산 서열로부터 유래되는 한편, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 나머지 부분은 인간으로부터 유래되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 지칭한다. 예를 들어, 키메라 항체는 인간 Fc 또는 다른 이같은 구조 도메인과 함께 마우스 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 키메라 항체는 용어 "xi"에 의해 표시된다. 일부 실시양태에서, 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 단편이다. 인간화 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 이뮤노글로불린, 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편 (예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 하위서열)일 수 있다. 대부분의 부분에 대해, 인간화 항체는 수용자의 상보성-결정 영역 (CDR)이 원하는 특이성, 친화력 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체) 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기에 의해 교체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 전형적으로는 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 수 있다. 인간화 항체 중쇄 또는 경쇄는 본원에서 용어 "zu"에 의해 표시된다.
본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 다양한 형태로 발생할 수 있지만, 표 1에 제시된 항체 가변 도메인 분절 또는 CDR 중 하나 이상을 포함할 것이다.
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일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 196에 제시된 바와 같은 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3), 및 서열식별번호: 411에 제시된 바와 같은 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 268에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 465에 제시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 402에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 572에 제시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 738과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 740과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 742와 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 594와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 596과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 598과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 738과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 740과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 742와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 594와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 596과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 598과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 738과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 740과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 742와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있고, 또한 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 594와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 596과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 598과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1008과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1010과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1012와 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 864와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 866과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 868과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1008과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1010과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1012와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 864와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 866과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 868과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1008과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1010과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1012와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있고, 또한 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 864와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 866과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 868과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 774와 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 776과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 778과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 642와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 644와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 646과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 774와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 776과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 778과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 642와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 644와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 646과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 774와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 776과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 778과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있고, 또한 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 642와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 644와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 646과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1044와 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1046과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1048과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 912와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 914와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 916과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1044와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1046과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1048과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 912와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 914와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 916과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1044와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1046과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1048과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있고, 또한 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 912와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 914와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 916과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 846과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 848과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 850과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 732와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 734와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 736과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 846과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 848과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 850과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 732와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 734와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 736과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 846과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 848과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 850과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있고, 또한 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 732와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 734와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 카바트의 방법에 따라 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 736과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1116과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1118과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1120과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1002와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1004와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1006과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1116과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1118과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1120과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1002와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1004와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1006과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1116과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1118과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1120과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함할 수 있고, 또한 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1002와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1 아미노산 서열; IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1004와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2 아미노산 서열; 및 IMGT에 의해 정의된 바와 같은, 서열식별번호: 1006과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 가질 수 있다.
항체-유사 단백질을 CDR 스캐폴딩으로 사용하여 CDR의 항원-결합 배열이 조작될 수도 있다. 이같은 조작된 항원-결합 단백질은 본 개시내용의 범주 내이다.
본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편의 결합 및/또는 폴딩 특성을 개선하기 위해 특정 잔기가 변경된다. 예를 들어, 개시된 모노클로날 항체 및 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 49에서의 잔기는 시스테인이 아니다. 개시된 모노클로날 항체 및 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 49에서의 잔기는 세린이다. 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 57에서의 잔기는 시스테인이 아니다. 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 57에서의 잔기는 세린이다. 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 34에서의 잔기는 글루타메이트이다. 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 36에서의 잔기는 페닐알라닌이 아니다. 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 36에서의 잔기는 티로신일 수 있다. 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 46에서의 잔기는 아르기닌이 아니다. 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 46에서의 잔기는 류신일 수 있다. 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 94에서의 잔기는 리신이 아니다. 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 일부 실시양태에서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 71에서의 잔기는 아르기닌이 아니다. 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 71에서의 잔기는 발린일 수 있다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 411과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 411과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 410과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 196과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 196과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 195와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 411과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 196과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 411과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 196과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 410과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 195와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 465와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 465와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 464와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 267과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 465와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 465와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 464와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 267과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 581과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 581과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 580과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 267과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 581과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 581과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 580과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 267과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 544와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 383과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 544와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 383과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 544와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 392와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 544와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 392와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 544와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 401과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 544와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 401과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 571과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 383과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 571과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 383과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 571과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 392와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 571과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 392와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 571과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 401과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 이러한 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 타우에 특이적으로 결합하는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 571과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열 및 서열식별번호: 401과 실질적으로 같거나 또는 동일한 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
일부 실시양태에서, 타우에 특이적으로 결합하는 항체는 2017년 10월 11일에 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 유니버시티 불러바드 10801)에 기탁된 항체-생산 세포에 의해 생산되고, 수탁 번호 PTA-124523 또는 PTA-124524를 부여받았다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 기탁된 항체-생산 세포에 의해 생산된 항체의 단량체성 야생형 2N4R 타우에 대한 결합 친화력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 기탁된 항체-생산 세포에 의해 생산된 항체의 경쇄 및 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 기탁된 항체-생산 세포에 의해 생산된 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 기재된 항체 또는 항원-결합 단편의 생물학적 성질 (예를 들어, 결합 친화력 또는 면역 이펙터 활성)을 유지하는, 단일 또는 다중 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 가진 변이체를 포함한다. 관련 기술분야의 숙련된 기술자는 단일 또는 다중 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 가진 변이체를 생산할 수 있다. 이러한 변이체는 (a) 하나 이상의 아미노산 잔기가 보존적 또는 비-보존적 아미노산으로 치환된 변이체, (b) 하나 이상의 아미노산이 폴리펩티드에 부가되거나 또는 폴리펩티드로부터 결실된 변이체, (c) 하나 이상의 아미노산이 치환기를 포함하는 변이체, 및 (d) 폴리펩티드가 폴리펩티드에 유용한 성질을 부여할 수 있는 또 다른 펩티드 또는 폴리펩티드 예컨대 융합 파트너, 단백질 태그 또는 다른 화학적 모이어티, 예를 들어, 항체에 대한 에피토프, 폴리히스티딘 서열, 비오틴 모이어티 등과 융합된 변이체를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 보존된 위치 또는 비보존된 위치에서 한 종으로부터의 아미노산 잔기가 또 다른 종에서의 상응하는 잔기를 치환하는 변이체를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 비보존된 위치에서의 아미노산 잔기가 보존적 또는 비보존적 잔기로 치환된다. 유전적 기술 (억제, 결실, 돌연변이 등), 화학적 기술 및 효소에 의한 기술을 포함하여, 이러한 변이체를 수득하기 위한 기술이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 1x10-8 M 미만의 해리 상수 (KD)를 포함하는 야생형 단량체성 2N4R 타우에 대한 결합 친화력 (nM 단위)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 0.5 nM 미만의 해리 상수 (KD)를 포함하는 야생형 단량체성 2N4R 타우에 대한 결합 친화력 (nM 단위)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 0.3 nM 미만의 해리 상수 (KD)를 포함하는 야생형 단량체성 2N4R 타우에 대한 결합 친화력 (nM 단위)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 0.2 nM 미만의 해리 상수 (KD)를 포함하는 야생형 단량체성 2N4R 타우에 대한 결합 친화력 (nM 단위)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 0.15 nM 미만의 해리 상수 (KD)를 포함하는 야생형 단량체성 2N4R 타우에 대한 결합 친화력 (nM 단위)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 0.1 nM 미만의 해리 상수 (KD)를 포함하는 야생형 단량체성 2N4R 타우에 대한 결합 친화력 (nM 단위)을 갖는다.
본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 HVPG (서열식별번호: 1133)를 포함하는 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 이중에피토프성이다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 HVPG (서열식별번호: 1133)를 포함하는 타우 내의 하나 이상의 에피토프에 결합한다. 이러한 서열은 인간 2N4R 타우에서 2회 나타난다. 제1 부위는 잔기 299-302에서 제2 반복 영역 내에서, 제2 부위는 잔기 362-365에서 제4 반복 영역 내에서 2N4R 타우 내에 있다.
본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 이중에피토프성이다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 타우 내의 하나 이상의 에피토프에 결합한다. 이러한 서열은 인간 2N4R 타우에서 2회 나타난다. 제1 부위는 잔기 299-303에서 제2 반복 영역 내에서, 제2 부위는 잔기 362-366에서 제4 반복 영역 내에서 2N4R 타우 내에 있다. 특정 측면에서, 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 펩티드 결합 검정 (예를 들어, 실시예 3에 기재된 펩티드 결합 검정)에 의해 결정 시 반복 영역 3 내의 HKPGG (서열식별번호: 182)를 포함하는 타우 내의 에피토프에 결합하는 것보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 더욱 바람직하게는 적어도 30배 더 큰 펩티드 결합 선호도로 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 타우 내의 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 펩티드 결합 검정 (예를 들어, 실시예 3에 기재된 펩티드 결합 검정)에 의해 결정 시 반복 영역 1 내의 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 타우 내의 에피토프에 결합하는 것보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 더욱 바람직하게는 적어도 30배 더 큰 펩티드 결합 선호도로 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 타우 내의 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 펩티드 결합 검정 (예를 들어, 실시예 3에 기재된 펩티드 결합 검정)에 의해 결정 시 반복 영역 3 내의 HKPGG (서열식별번호: 182)를 포함하는 타우 내의 에피토프에 결합하는 것보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 더욱 바람직하게는 적어도 30배 더 크고, 반복 영역 1 내의 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 타우 내의 에피토프에 결합하는 것보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 더욱 바람직하게는 적어도 30배 더 큰 펩티드 결합 선호도로 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 타우 내의 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 펩티드 결합 검정 (예를 들어, 실시예 4에 기재된 펩티드 결합 검정)에 의해 결정 시 반복 영역 2 내에 HVSGG (서열식별번호: 184)를 포함하는 천연 발생 돌연변이체 P301S 타우 내의 에피토프에 결합하지 않는다. 특정 측면에서, 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 펩티드 결합 검정 (예를 들어, 실시예 4에 기재된 펩티드 결합 검정)에 의해 결정 시 반복 영역 2 내에 HVLGG (서열식별번호: 185)를 포함하는 천연 발생 돌연변이체 P301L 타우 내의 에피토프에 결합하지 않는다. 아미노산 서열 HVSGG (서열식별번호: 184)는 P301S 시험관내 및 생체내 타우병증 모델의 2N4R 타우 서열에서 잔기 299-303에 존재한다. 아미노산 서열 HVLGG (서열식별번호: 185)는 P301L 시험관내 및 생체내 타우병증 모델의 2N4R 타우 서열에서 잔기 299-303에 존재한다. 반복 영역 3 내의 HKPGG (서열식별번호: 182) 또는 반복 영역 1 내의 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 에피토프에 비해 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 타우 내의 하나 이상의 에피토프에 바람직하게 결합하고, 반복 영역 2 내에 HVSGG (서열식별번호: 184) 또는 HVLGG (서열식별번호: 185)를 포함하는 에피토프에 결합하지 않는 본원에서 제공된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 잔기 362-366에서 2N4R 타우 P301S/L에 결합한다. 놀랍게도, 본원에서 입증된 바와 같이, 반복 영역 3 내의 HKPGG (서열식별번호: 182) 또는 반복 영역 1 내의 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 에피토프에 비해 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 타우 내의 하나 이상의 에피토프에 바람직하게 결합하고, 반복 영역 2 내에 HVSGG (서열식별번호: 184) 또는 HVLGG (서열식별번호: 185)를 포함하는 에피토프에 대한 결합을 나타내지 않는 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 생체내에서 타우 시딩 및 전파를 감소시킨다.
특정 실시양태에서, 표지된 항-타우 항체가 제공된다. 표지는 직접적으로 검출되는 표지 또는 모이어티 (예를 들어, 형광, 발색단, 전자-밀집, 화학발광 및 방사성 표지) 및 간접적으로 (예를 들어, 효소 반응 또는 분자 상호작용을 통해) 검출되는 표지 및 모이어티 (예를 들어, 효소 또는 리간드)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 표지는 방사성표지 (예를 들어, 32P, 14C, 111I, 125I, 3H, 131I), 형광 표지 (예컨대 다이라이트(DyLight)™ 649), 에피토프 태그, 비오틴, 발색단 표지, ECL 표지, 또는 효소를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 더욱 구체적으로, 기재된 표지는 루테늄, 111In-DOTA, 111In-디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제 및 베타-갈락토시다제, 폴리-히스티딘 (HIS 태그), 아크리딘 염료, 시아닌 염료, 플루오론 염료, 옥사진 염료, 페난트리딘 염료, 로다민 염료, 알렉사플루오르(Alexafluor)™ 염료 등을 포함한다.
타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 738과 실질적으로 같거나 또는 동일한 카바트에 따라 정의된 경쇄 CDR1 서열, 예를 들어 서열식별번호: 737을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코팅한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 740과 실질적으로 같거나 또는 동일한 카바트에 따라 정의된 경쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 739를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 742와 실질적으로 같거나 또는 동일한 카바트에 따라 정의된 경쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 741을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 594와 실질적으로 같거나 또는 동일한 카바트에 따라 정의된 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 593을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 596과 실질적으로 같거나 또는 동일한 카바트에 따라 정의된 중쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 595를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 598과 실질적으로 같거나 또는 동일한 카바트에 따라 정의된 중쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 597을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 738과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 737; 서열식별번호: 740과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 739; 및 서열식별번호: 742와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 741을 가진 경쇄를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 594와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 593; 서열식별번호: 596과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 595; 및 서열식별번호: 598과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 597을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 738과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 737; 서열식별번호: 740과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 739; 및 서열식별번호: 742와 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 741; 및 서열식별번호: 594와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 593; 서열식별번호: 596과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 595; 및 서열식별번호: 598과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 597을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 1008과 실질적으로 같거나 또는 동일한 IMGT에 따라 정의된 경쇄 CDR1 서열, 예를 들어 서열식별번호: 1007을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 1010과 실질적으로 같거나 또는 동일한 IMGT에 따라 정의된 경쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1009를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 1012와 실질적으로 같거나 또는 동일한 IMGT에 따라 정의된 경쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1011을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 864와 실질적으로 같거나 또는 동일한 IMGT에 따라 정의된 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 863을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 866과 실질적으로 같거나 또는 동일한 IMGT에 따라 정의된 중쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 865를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 868과 실질적으로 같거나 또는 동일한 IMGT에 따라 정의된 중쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 867을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1008과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1007; 서열식별번호: 1010과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1009; 및 서열식별번호: 1012와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1011을 가진 경쇄를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 864와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 863; 서열식별번호: 866과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 865; 및 서열식별번호: 868과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 867을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1008과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1007; 서열식별번호: 1010과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1009; 및 서열식별번호: 1012와 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1011; 및 서열식별번호: 864와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 863; 서열식별번호: 866과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 865; 및 서열식별번호: 868과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 867을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 774와 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 서열, 예를 들어 서열식별번호: 773을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 776과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 775를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 778과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 777을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 642와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 641을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 644와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 643을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 646과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 645를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 774와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 773; 서열식별번호: 776과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 775; 및 서열식별번호: 778과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 777을 가진 경쇄를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 642와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 641; 서열식별번호: 644와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 643; 및 서열식별번호: 646과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 645를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 774와 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 773; 서열식별번호: 776과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 775; 및 서열식별번호: 778과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 777; 및 서열식별번호: 642와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 641; 서열식별번호: 644와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 643; 및 서열식별번호: 646과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 645를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1044와 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 서열, 예를 들어 서열식별번호: 1043을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1046과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1045를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1048과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1047을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 912와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 911을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 914와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 913을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 916과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 915를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1044와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1043; 서열식별번호: 1046과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1045; 및 서열식별번호: 1048과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1047을 가진 경쇄를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 912와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 911; 서열식별번호: 914와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 913; 및 서열식별번호: 916과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 915를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1044와 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1043; 서열식별번호: 1046과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1045; 및 서열식별번호: 1048과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1047; 및 서열식별번호: 912와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 911; 서열식별번호: 914와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 913; 및 서열식별번호: 916과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 915를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 846과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 서열, 예를 들어 서열식별번호: 845를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 848과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 847을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 850과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 849를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 732와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 731을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 734와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 733을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 736과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 735를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 846과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 845; 서열식별번호: 848과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 847; 및 서열식별번호: 850과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 849를 가진 경쇄를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 732와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 731; 서열식별번호: 734와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 733; 및 서열식별번호: 736과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 735를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 카바트에 따라 정의된, 서열식별번호: 846과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 845; 서열식별번호: 848과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 847; 및 서열식별번호: 850과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 849; 및 서열식별번호: 732와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 731; 서열식별번호: 734와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 733; 및 서열식별번호: 736과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 735를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1116과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1 서열, 예를 들어 서열식별번호: 1115를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코팅한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1118과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1117을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코팅한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1120과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1119를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코팅한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1002와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1001을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코팅한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1004와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1003을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코팅한다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1006과 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1005를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코팅한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1116과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1115; 서열식별번호: 1118과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1117; 및 서열식별번호: 1120과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1119를 가진 경쇄를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1002와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1001; 서열식별번호: 1004와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1003; 및 서열식별번호: 1006과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1005를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 IMGT에 따라 정의된, 서열식별번호: 1116과 실질적으로 같거나 또는 동일한 경쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1115; 서열식별번호: 1118과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1117; 및 서열식별번호: 1120과 실질적으로 같거나 또는 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1119; 및 서열식별번호: 1002와 실질적으로 같거나 또는 동일한 중쇄 CDR1, 예를 들어 서열식별번호: 1001; 서열식별번호: 1004와 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR2, 예를 들어 서열식별번호: 1003; 및 서열식별번호: 1006과 실질적으로 같거나 또는 동일한 CDR3, 예를 들어 서열식별번호: 1005를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 411과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 410을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 196과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 195를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 411과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 410; 및 서열식별번호: 196과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 195를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 465와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 464를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 267을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 465와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 464; 및 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 267을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 581과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 580을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 267을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 581과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 580; 및 서열식별번호: 268과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 267을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 544를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 383을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 544; 및 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 383을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 544를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 392를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 544; 및 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 392를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 544를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 401을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 545와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 544; 및 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 401을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 571을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 383을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 571; 및 서열식별번호: 384와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 383을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 571을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 392를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 571; 및 서열식별번호: 393과 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 392를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 571을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 401을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 572와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 571; 및 서열식별번호: 402와 실질적으로 같거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 분절, 예를 들어 서열식별번호: 401을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩할 수 있다. 본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다.
본원에서 제공된 가변 도메인 분절을 코딩할 수 있는 폴리뉴클레오티드는 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위해 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 포함될 수 있다. 조작된 항원-결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또한 본 개시내용의 범주 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 (및 이들이 코딩하는 펩티드)는 리더 서열을 포함한다. 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 리더 서열을 사용할 수 있다. 리더 서열은 제한 부위 또는 번역 개시 부위를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 벡터는 발현 벡터일 수 있다. 따라서, 관심 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 함유하는 재조합 발현 벡터는 본 개시내용의 범주 내인 것으로 생각된다. 발현 벡터는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터, 인핸서), 선택 마커, 및 폴리아데닐화 신호와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않은 하나 이상의 추가적인 서열을 함유할 수 있다. 광범위한 숙주 세포를 형질전환시키기 위한 벡터가 널리 공지되어 있고, 플라스미드, 파지미드, 코스미스, 바큘로바이러스, 바크미드, 박테리아 인공 염색체 (BAC), 효모 인공 염색체 (YAC), 뿐만 아니라 다른 박테리아, 효모 및 바이러스 벡터를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 범주 내의 재조합 발현 벡터는 적합한 조절 요소에 작동가능하게 연결될 수 있는 적어도 하나의 재조합 단백질을 코딩하는 합성, 게놈, 또는 cDNA-유래 핵산 단편을 포함한다. 이같은 조절 요소는 전사 프로모터, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함할 수 있다. 발현 벡터, 특히 포유동물 발현 벡터는 하나 이상의 비-전사 요소 예컨대 복제 기원, 발현될 유전자에 연결된 적합한 프로모터 및 인핸서, 기타 5' 또는 3' 플랭킹 비-전사 서열, 5' 또는 3' 비-번역 서열 (예컨대 필요한 리보솜 결합 부위), 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 공여자 및 수용자 부위, 또는 전사 종결 서열을 또한 포함할 수 있다. 숙주에서 복제되는 능력을 부여하는 복제 기원이 또한 혼입될 수 있다.
척추동물 세포를 형질전환시키는데 사용될 발현 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열은 바이러스 공급원에 의해 제공될 수 있다. 문헌 [Okayama and Berg, 3 Mol. Cell. Biol. 280 (1983)]에 기재된 바와 같이 예시적인 벡터가 구축될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체- 또는 항원-결합 단편-코딩 서열은 강력한 구성적 프로모터, 예컨대 하기 유전자에 대한 프로모터의 제어 하에 놓인다: 하이포크산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HPRT), 아데노신 데아미나제, 피루베이트 키나제, 베타-액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 등. 추가적으로, 다수의 바이러스 프로모터가 진핵생물 세포에서 구성적으로 기능하고, 기재된 실시양태와 함께 사용하는데 적합하다. 이같은 바이러스 프로모터는 비제한적으로 사이토메갈로바이러스 (CMV) 극초기 프로모터, SV40의 초기 및 후기 프로모터, 마우스 유선 종양 바이러스 (MMTV) 프로모터, 말로니 백혈병 바이러스의 긴말단 반복부 (LTR), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), 라우스 육종 바이러스 (RSV), 및 다른 레트로바이러스, 및 단순 헤르페스 바이러스의 티미딘 키나제 프로모터를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편 코딩 서열은 유도성 프로모터 예컨대 메탈로티오네인 프로모터, 테트라시클린-유도성 프로모터, 독시시클린-유도성 프로모터, 하나 이상의 인터페론-자극 반응 요소 (ISRE)를 함유하는 프로모터 예컨대 단백질 키나제 R 2',5'-올리고아데닐레이트 신테타제, Mx 유전자, ADAR1 등의 제어 하에 놓인다.
본원에 기재된 벡터는 하나 이상의 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)를 함유할 수 있다. IRES 서열을 융합 벡터 내로 포함시키는 것은 일부 단백질의 발현을 강화하는데 이로울 수 있다. 일부 실시양태에서, 벡터 시스템은 하나 이상의 폴리아데닐화 부위 (예를 들어, SV40)를 포함할 것이며, 이는 상기 언급된 핵산 서열 중 임의의 것의 상류 또는 하류에 있을 수 있다. 벡터 성분들은 인접하여 연결될 수 있거나, 또는 유전자 생성물을 발현시키기 위한 최적의 간격을 제공하는 방식으로 (즉, ORF 사이에 "스페이서" 뉴클레오티드를 도입하는 것에 의해) 배열될 수 있거나, 또는 또 다른 방식으로 위치할 수 있다. 조절 요소, 예컨대 IRES 모티프 또한 발현을 위한 최적의 간격을 제공하도록 배열될 수 있다.
벡터는 선택 마커를 포함할 수 있으며, 이는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 선택 마커는 양성 및 음성 선택 마커, 예를 들어, 항생제 저항성 유전자 (예를 들어, 네오마이신 저항성 유전자, 히그로마이신 저항성 유전자, 카나마이신 저항성 유전자, 테트라시클린 저항성 유전자, 페니실린 저항성 유전자), 글루타메이트 신타제 유전자, 간시클로비어 선택을 위한 HSV-TK, HSV-TK 유도체, 또는 6-메틸퓨린 선택을 위한 박테리아성 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 유전자를 포함한다 (Gadi et al., 7 Gene Ther. 1738-1743 (2000)). 선택 마커 또는 클로닝 부위를 코딩하는 핵산 서열은 관심 폴리펩티드 또는 클로닝 부위를 코딩하는 핵산 서열의 상류 또는 하류에 있을 수 있다.
본원에 기재된 벡터는 다양한 세포를 기재된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 유전자로 형질전환시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 벡터는 항체 또는 항원-결합 단편-생산 세포를 생성시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면은 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 본원에서 기재되고 예시된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 특색으로 한다.
외래 유전자를 세포 내로 도입하기 위한 수많은 기술이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에서 기재되고 예시된 다양한 실시양태에 따라, 기재된 방법을 수행하기 위한 목적으로 재조합 세포를 구축하는데 사용될 수 있다. 이종 유전자 서열이 세포 자손에 의해 유전될 수 있고 발현될 수 있도록, 그리고 수용자 세포의 필요한 발달 및 생리학적 기능이 파괴되지 않도록, 사용된 기술은 이종 유전자 서열을 숙주 세포에 안정적으로 전달하는 것을 제공하여야 한다. 사용될 수 있는 기술은 염색체 전달 (예를 들어, 세포 융합, 염색체 매개 유전자 전달, 마이크로 세포 매개 유전자 전달), 물리적 방법 (예를 들어, 형질감염, 스페로플라스트 융합, 미세주사, 전기천공, 리포솜 캐리어), 바이러스 벡터 전달 (예를 들어, 재조합 DNA 바이러스, 재조합 RNA 바이러스) 등 (문헌 [Cline, 29 Pharmac. Ther. 69-92 (1985)]에 기재되어 있음)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 인산칼슘 침전 및 박테리아 프로토플라스트와 포유동물 세포의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-유도 융합 또한 세포를 형질전환시키는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에서 사용하기에 적합한 세포는 바람직하게는 진핵생물 세포, 더욱 바람직하게는 식물, 설치류 또는 인간 기원의 세포이며, 예를 들어, 특히 NS0, CHO, CHOK1, perC.6, Tk-ts13, BHK, HEK293 세포, COS-7, T98G, CV-1/EBNA, L 세포, C127, 3T3, HeLa, NS1, 및 Sp2/0 골수종 세포 세포주이지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 하이브리도마 세포를 사용하여 항체의 발현이 달성될 수 있다. 하이브리도마를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 널리 확립되어 있다.
본원에 기재된 발현 벡터로 형질전환된 세포를 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편의 재조합 발현을 위해 선택 또는 스크리닝할 수 있다. 재조합-양성 세포를, 예를 들어, 단백질 변형 또는 변경된 번역후 변형으로 인해, 원하는 표현형, 예컨대 고수준 발현, 강화된 성장 성질, 또는 원하는 생화학적 특성을 갖는 단백질을 산출하는 능력을 나타내는 서브클론에 대해 확장시키고 스크리닝한다. 이러한 표현형은 소정의 서브클론의 고유한 성질 또는 돌연변이에 기인할 수 있다. 돌연변이는 화학물질, UV-파장 광, 방사선, 바이러스, 삽입 돌연변이원, DNA 미스매치 복원의 억제, 또는 이같은 방법의 조합을 사용하는 것을 통해 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-타우 항체 중 임의의 것을 발현하는 단리된 세포주가 제공된다. 한 실시양태에서, 단리된 세포주는 하이브리도마이다. 한 실시양태에서, 단리된 세포주는 이로부터 모노클로날 항체 7G6이 생산되는 하이브리도마이다. 한 실시양태에서, 단리된 세포주는 이로부터 7G6-HCzu8-LCzu6-HEK가 생산되는 프리스타일(Freestyle)® 293-F 세포이고, 이러한 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (미국 버지니아주 마나사스)에 2017년 10월 11일에 ATCC 특허 기탁 명칭 PTA-124523으로 기탁되었다. 한 실시양태에서, 단리된 세포주는 이로부터 7G6-HCzu25-LCzu18-HEK가 생산되는 프리스타일® 293-F 세포이고, 이러한 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (미국 버지니아주 마나사스)에 2017년 10월 11일에 ATCC 특허 기탁 명칭 PTA-124524로 기탁되었다.
본원에서 제공된 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편을 발현하는 세포는 각각의 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에 적합한 조건 하에 세포를 배양하는 것에 의해 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 배양 배지로부터 회수된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 바와 같은 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것은 생물학적 샘플 내의 타우의 존재를 검출하는데 유용하다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "검출함"은 정성적 또는 정량적 검출을 포괄한다. 특정 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 조직, 예컨대 뇌척수액, 뇌의 세포 또는 조직 (예를 들어, 피질 또는 해마), 또는 혈액, 조직학적 제제 등으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 방법은 생물학적 샘플을 하기와 접촉시킴으로써 샘플 내의 타우를 검출하는 것을 포함한다:
(a) 항체 ms7G6, 항체 7G6-HCzu8-LCzu6, 항체 7G6-HCzu8-LCzu21, 항체 7G6-HCzu23-LCzu15, 항체 7G6-HCzu24-LCzu15, 항체 7G6-HCzu25-LCzu15, 항체 7G6-HCzu23-LCzu18, 항체 7G6-HCzu24-LCzu18, 항체 7G6-HCzu25-LCzu18, 또는 그의 항원-결합 단편 중 어느 하나;
(b) 표 1에 기재된 바와 같은 항체 ms7G6, 항체 7G6-HCzu8-LCzu6, 또는 항체 7G6-HCzu25-LCzu18의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
(c) 표 1에 기재된 바와 같은 항체 ms7G6, 항체 7G6-HCzu8/LCzu6, 항체 7G6-HCzu8/LCzu21, 항체 7G6-HCzu23/LCzu15, 항체 7G6-HCzu24/LCzu15, 항체 7G6-HCzu25/LCzu15, 항체 7G6-HCzu23/LCzu18, 항체 7G6-HCzu24/LCzu18, 또는 항체 7G6-HCzu25/LCzu18 중 어느 하나의 중쇄 가변 도메인 분절 및 경쇄 가변 도메인 분절을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편;; 또는
(d) 수탁 번호가 PTA-124523 또는 PTA-124524인 ATCC에 기탁된 세포주 중 어느 하나에 의해 생산된 항체의 아미노산 서열을 갖는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편.
특정 실시양태에서, 방법은 생물학적 샘플을 항-타우 항체가 타우에 결합하는 것을 허용하는 조건 하에 본원에서 제공된 바와 같은 항-타우 항체와 접촉시키고, 항-타우 항체와 타우 사이에 복합체가 형성되는지 여부를 검출하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 일부 실시양태에서, 항-타우 항체는 검출가능하게 표지된다. 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다. 항-타우 항체와 테스트 생물학적 샘플 내의 타우 사이에서 형성된 복합체를 대조군 생물학적 샘플 (예를 들어, 건강한 대상체로부터의 생물학적 샘플)에서 형성된 복합체에 비교할 수 있다. 또한 항-타우 항체와 테스트 생물학적 샘플 내의 타우 사이에서 형성된 복합체의 양을 정량화하여, 대조군 생물학적 샘플에서 형성된 복합체의 양 또는 건강한 대상체에서 형성되는 것으로 공지된 복합체의 평균량에 비교할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은, 예를 들어, 본원에서 제공된 치료 방법 중 임의의 것에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것을 포함하는 제약 제형을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 제형은 본원에 제공된 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것, 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편의 제약 제형은 기재된 정도의 순도를 같는 이같은 항체 또는 항원-결합 단편을, 동결건조 제형 또는 수성 용액의 형태로, 하나 이상의 임의적인 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합함으로써 제조된다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제는 사용된 투여량 및 농도에서 일반적으로 수용자에게 비-독성이고, 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 멸균수, 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; 킬레이팅제 예컨대 EDTA; 당 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터 이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본원에서의 예시적인 제약상 허용되는 담체는 간질성 약물 분산제 예컨대 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들어, 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX™, 백스터 인터내셔널, 인크.(Baxter International, Inc.))을 추가로 포함한다. rHuPH20을 포함하는 특정한 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법이 미국 특허 번호 7,871,607 및 미국 공개 번호 2006/0104968에서 기재된다. 한 측면에서, sHASEGP는 하나 이상의 추가적인 글리코사미노글리카나제 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 제형이 미국 특허 번호 6,267,958에서 기재된다. 수성 항체 제형은 미국 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에 기재된 것들을 포함하고, 후자의 제형은 히스티딘-아세테이트 완충제를 포함한다.
제약 제형 내의 활성 성분으로서의 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀션, 나노-입자 및 나노캡슐)에, 또는 마크로에멀션에 포획될 수 있다. 이같은 기술들이 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 이러한 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여에 사용될 제형은 일반적으로 멸균성이다. 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해, 멸균성이 쉽게 달성될 수 있다.
본원에서 제공된, 타우에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편 (또는 그의 제형) 중 임의의 것이 치료 방법에서 사용될 수 있다.
한 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시양태에서, 불용성 타우의 감소에서 사용하기 위한 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시양태에서, 타우 응집을 억제하는데 사용하기 위한 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 추가 측면에서, 타우병증을 치료하는데 사용하기 위한 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 개시된 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편으로 치료될 수 있는 예시적인 타우병증은 알츠하이머병 (AD), 진행성 핵상 마비 (PSP), 및 전두측두엽 치매 (FTD)를 포함한다. 치료될 수 있는 예시적인 FTD는 픽병 (PiD)이다.
특정 실시양태에서, 치료 방법에서 사용하기 위한 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체 내의 불용성 타우를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 타우 응집을 억제하는 방법에 사용하기 위한 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 특정 실시양태에서, 타우병증을 가진 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 타우병증의 치료 방법은 대상체에게 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편을 타우병증을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 타우병증은 상기 기재된 타우병증 중 어느 하나이다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
추가 측면에서, 의약의 제작 또는 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 타우 항체 또는 항원-결합 단편의 용도가 본원에서 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 의약은 불용성 타우의 감소를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약은 타우 응집의 억제를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약은 타우병증의 치료를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 타우병증은 상기 기재된 타우병증 중 어느 하나이다.
본원에 기재된 바와 같은 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 비경구, 폐내, 및 비강내 투여, 및 국부 치료용으로 원하는 경우의 병변내 투여를 포함하여, 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복막내, 또는 피하 투여를 포함한다. 투여가 단기적인지 또는 장기적인지에 부분적으로 의존적으로, 투약은 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 주사, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사에 의한 것일 수 있다. 다양한 시점에 걸친 단일 또는 다중 투여, 볼루스 투여 및 펄스 주입을 포함하지만 이에 제한되지는 않은 다양한 투약 일정이 본원에서 구상된다.
본원에서 제공된 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편은 우수 의료 실무에 부합하는 방식으로 제형, 투약 및 투여되어야 한다. 이러한 맥락에서 고려할 요소는 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료인에게 공지된 기타 요소를 포함한다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편의 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 항체의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 항체 또는 항원-결합 단편이 예방 목적으로 투여되는지 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 이전 요법, 환자의 임상 이력 및 항체에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 좌우될 것이다. 항체 또는 항원-결합 단편은 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적합하게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 예를 들어, 1회 이상의 개별 투여에 의해서든, 또는 연속 주입에 의해서든, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg의 항체 또는 항원-결합 단편이 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량일 수 있다. 한 전형적인 일일 투여량은, 상기 언급된 요소들에 따라, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 수일 이상에 걸친 반복 투여의 경우, 상태에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 항체 또는 항원-결합 단편의 한 예시적인 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 것이다. 따라서, 1회 이상의 용량의 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg (또는 그의 임의의 조합)이 환자에게 투여될 수 있다. 이같은 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주 또는 3주마다 (예를 들어, 환자가 약 2회 내지 약 20회, 또는 예를 들어 약 6회 용량의 항체를 제공받도록) 투여될 수 있다. 초기의 더 높은 로딩 용량에 이어서 1회 이상의 더 낮은 용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여량 레지멘이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행을 통상적인 기술 및 검정에 의해 모니터링할 수 있다.
상기 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질(들)을 함유하는 제작품이 본원에서 또한 제공된다. 제작품은 용기, 및 용기 상에 있거나 용기와 연합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 시린지, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 독자적이거나 또는 병태를 치료, 예방 및/또는 진단하는데 효과적인 또다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트가 있을 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 마개가 있는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 내의 활성 작용제는 본원에 기재된 바와 같은 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택된 병태를 치료하는데 사용된다는 것을 지시한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제작품은 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링커액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 시린지를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
예시적 실시양태
개시된 기술의 예시적 실시양태가 여기에서 제공된다. 이러한 실시양태들은 예시적일 뿐이고, 본 개시내용 또는 이에 첨부된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
실시양태 1. 인간 타우에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 항체는 하기를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
서열식별번호: 196에 제시된 바와 같은 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3), 및 서열식별번호: 411에 제시된 바와 같은 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3);
서열식별번호: 268에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 465에 제시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열식별번호: 402에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 572에 제시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서,
카바트의 방법에 따라 정의 시, HCDR1이 서열식별번호: 594를 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 596을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 598을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 738을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 740을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 742를 포함하거나;
IMGT에 의해 정의 시, HCDR1이 서열식별번호: 864를 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 866을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 868을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 1008을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 1010을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 1012를 포함하거나;
카바트의 방법에 따라 정의 시, HCDR1이 서열식별번호: 642를 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 644를 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 646을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 774를 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 776을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 778을 포함하거나;
IMGT에 의해 정의 시, HCDR1이 서열식별번호: 912를 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 914를 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 916을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 1044를 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 1046을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 1048을 포함하거나;
카바트의 방법에 따라 정의 시, HCDR1이 서열식별번호: 732를 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 734를 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 736을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 846을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 848을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 850을 포함하거나; 또는
IMGT에 의해 정의 시, HCDR1이 서열식별번호: 1002를 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 1004를 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 1006을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 1116을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 1118을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 1120을 포함하는 것인
모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 49에서의 잔기가 시스테인이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 49에서의 잔기가 세린인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 57에서의 잔기가 시스테인이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 57에서의 잔기가 세린인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 34에서의 잔기가 글루타메이트인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 36에서의 잔기가 페닐알라닌이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 36에서의 잔기가 티로신인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 46에서의 잔기가 아르기닌이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 46에서의 잔기가 류신인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 94에서의 잔기가 리신이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 71에서의 잔기가 아르기닌이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 카바트 방법에 따른 중쇄의 위치 71이 발린인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 15. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 항체가 하기를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편:
서열식별번호: 268을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (HCVD) 및 서열식별번호: 465를 포함하는 경쇄 가변 도메인 (LCVD);
서열식별번호: 268을 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 581을 포함하는 LCVD;
서열식별번호: 384를 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 545를 포함하는 LCVD;
서열식별번호: 393을 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 545를 포함하는 LCVD;
서열식별번호: 402를 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 545를 포함하는 LCVD;
서열식별번호: 384를 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 572를 포함하는 LCVD;
서열식별번호: 393을 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 572를 포함하는 LCVD; 또는
서열식별번호: 402를 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 572를 포함하는 LCVD.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 항체가 ATCC 기탁 번호 PTA-124523의 세포주에 의해 생산되는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 항체가 ATCC 기탁 번호 PTA-124524의 세포주에 의해 생산되는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 항체가 뮤린 항체, 키메라 항체 또는 인간화 항체인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 항체가 IgG1인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 항체가 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 0.5 nM 미만의 KD로 단량체성 야생형 인간 2N4R 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 아미노산 서열 HVPG (서열식별번호: 1133)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 22. 실시양태 21에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 이중에피토프성이고, 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPG (서열식별번호: 1133)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 이중에피토프성이고, 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서,
펩티드 결합 검정에 의해 결정 시,
항체 또는 항원-결합 단편이 반복 영역 3 내의 아미노산 서열 HKPGG (서열식별번호: 182)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것 또는 반복 영역 1 내의 아미노산 서열 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것보다 적어도 약 10배 더 큰 결합 선호도로 반복 영역 2 내의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하거나, 또는
항체 또는 항원-결합 단편이 반복 영역 3 내의 아미노산 서열 HKPGG (서열식별번호: 182)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것 또는 반복 영역 1 내의 아미노산 서열 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것보다 적어도 약 10배 더 큰 결합 선호도로 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인
모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 반복 영역 2 내의 아미노산 서열 HVSGG (서열식별번호: 184)를 포함하는 에피토프에서 또는 반복 영역 2 내의 아미노산 서열 HVLGG (서열식별번호: 185)를 포함하는 에피토프에서 타우에 결합하지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 따른 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 표지된 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나의 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산 분자.
실시양태 29. 실시양태 28의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
실시양태 30. 실시양태 28의 핵산 분자를 발현하는 세포.
실시양태 31. 실시양태 30에 따른 세포를 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는데 적합한 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항-타우 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 33. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 34. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 35. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 타우병증의 치료에서 사용하기 위한 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 타우병증의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 37. 실시양태 35 또는 36에 있어서, 타우병증이 알츠하이머병, 전두측두엽 치매 또는 진행성 핵상 마비인 항체.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 전두측두엽 치매가 픽병인 항체.
실시양태 39. 대상체에게 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나의 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 사르코실-불용성 타우 수준을 감소시키는 방법.
실시양태 40. 대상체에게 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나의 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 타우 응집을 억제하는 방법.
실시양태 41. 실시양태 39 또는 40에 있어서, 방법이 시험관내에서 또는 생체내에서 수행되는 것인 방법.
실시양태 42. 대상체에서 타우병증을 치료하는데 효과적인 조건 하에 대상체에게 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나의 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, 타우병증이 알츠하이머병, 전두측두엽 치매 또는 진행성 핵상 마비인 방법.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 전두측두엽 치매가 픽병인 방법.
이전의 개시내용을 보충하고, 본원에 기재된 주제의 더 나은 이해를 제공하기 위해 하기의 실시예가 제공된다. 이러한 실시예는 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시적인 목적일 뿐이고, 그의 견지에서 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 기술자에게 명백할 것이며, 본 발명의 범주 내에 포함되어야 하고, 본 발명의 진정한 범주를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1: 모노클로날 항체의 생성
타우의 미세관 결합 영역 (MTBR)을 인식하는 항-타우 항체를 생성시키기 위해, 펩티드 서열 CNIKHVPGGGSVQIVYKPVD (서열식별번호: 186) (펩티드 항원)을 합성하였다. 서열식별번호: 186의 잔기 2-20은 타우의 제2 반복 영역 (즉, 3R 이소형에는 존재하지 않음)과 제3 반복 영역 사이의 접합부에 스패닝되는 아미노산 서열에 상응한다 (도 2). 이러한 서열은 PHF6로 공지된 헥사펩티드 모티프 (VQIVYK) (서열식별번호: 187) (von Bergen et al., PNAS, 2000, 97(10): 5129-5134)를 또한 포함하며, 이는 타우의 응집을 개시하는 부위 중 하나이다. 펩티드 항원을 전장 타우-441 인간 단백질 서열에서 천연적으로 발생하지 않는 N-말단 시스테인 잔기를 통해 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH) 캐리어 단백질에 커플링시켰다. 펩티드 항원-접합된 KLH를 프로인트 완전 아주반트와 혼합함으로써 (1:2 (v/v)), 최종 면역원을 제조하였다. 타우 녹아웃 마우스 (잭슨(Jackson) #007251)를 마우스당 0.08 mL의 2.5 mg/mL 면역원 용액으로 면역화시켰다. 최초로 주사하고 나서 약 3주 후, 마우스에 이전과 동일한 단백질 농도로 마우스당 0.05 mL로 아주반트 없이 펩티드 항원-접합된 KLH로 부스트 면역화를 제공하였다.
부스트 면역화 1개월 후, 마우스로부터 항혈청을 수집하고, 항체 역가를 ELISA에 의해 평가하여, 원래의 면역화 타우 펩티드 및 2N4R 및 1N3R 재조합 타우 단백질 둘 다에 대한 면역반응성을 측정하였다. 간략하게, 150 ng의 BSA에 접합된 펩티드 항원 또는 50 ng의 2N4R 또는 1N3R 재조합 타우 단백질 (엔조 라이프 사이언시즈(Enzo Life Sciences), 각각 카탈로그 번호 BML-SE321 및 BML-SE323)를 사용하여 10 mM 포스페이트 완충제, pH 7.0에서 37℃에서 1시간 동안 96웰 플레이트 (코스타(Costar) 카탈로그 번호 2797)의 각각의 웰을 코팅하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 PBS에 희석된 최종 농도 1%의 BSA로 차단하였다. 차단 용액을 제거하고, 동일한 차단 완충제 내의 다양한 희석도의 항혈청을 실온에서 1시간 동안 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 PBS로 수회 세척한 후, HRP-표지된 항-마우스 IgG 항체를 실온에서 30분 동안 첨가하였다. 추가적인 세척 단계 후, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질의 첨가에 의해 항체 결합을 검출하였다. 동일한 부피의 2M H2SO4로 효소 반응을 정지시키고, 450 nm 파장에서 플레이트 판독기를 사용하여 웰 광학 밀도를 결정하였다.
항체 역가가 높은 마우스가 결정되었으면, 내측 장골 림프절로부터 세포를 단리하고, 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 마우스 골수종 SP2 세포와 융합하여, 하이브리도마를 생성시켰다. 융합된 세포를 96웰 플레이트에 시딩하고, 하이포크산틴-아미노프테린-티미딘 (HAT) 선택 배지에서 배양하였다. 먼저, 이전 단락에 상술된 바와 같은 표준 펩티드 및 재조합 타우 ELISA 검정을 사용하여 배양 상청액을 타우 결합에 대해 스크리닝하였다. 그 후, 상대적 결합의 근사값을 제공하기 위해, 펩티드 ELISA, 및 재조합 단백질, 2N4R 또는 1N3R, 또는 둘 다에 대해 양성인 배양 상청액을 경쟁적 ELISA 시스템에서 평가하였다. 96웰 플레이트를 이전처럼 2N4R 재조합 타우로 코팅하고, 차단하고, 세척하였다. 1차 항체 단계에서, 배양 상청액을 1/10 희석하고, 상이한 희석도의 유리 항원 (2N4R 타우)과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트에 첨가하였다. 항체/항원 복합체가 플레이트에 첨가되었으면, 나머지 검정에 대한 프로토콜은 표준 ELISA 절차와 동일하였다. 연속 희석 및 현미경검사에 의해 단일 세포 클론을 확인하였다. 생성된 최종 하이브리도마를 무혈청 배지에 냉동보존하였다.
하이브리도마로부터의 항체 정제
하이브리도마를 1% FBS, 1 ng/mL 인간 IL-6 (R&D 시스템즈(R&D Systems)) 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 하이브리도마-SFM (라이프 테크놀러지즈(Life Technologies)) 배지에서 성장시켰다. 배양물을 100 mL로 규모 확장시키고, 세포가 고밀도에 도달하고 약 30% 생육성일 때 상청액을 수확하였다. 단백질 G 칼럼을 사용하여 항체를 정제하고, 글리신/HCl, pH 2.5로 용출시키고, 즉각적으로 중화시켰다. 그 후, 정제된 항체를 25 mM 인산나트륨 (pH 6.5) 및 150 mM NaCl 내로 투석하고, 분취하고, -80℃에서 보관하였다.
원래의 면역화 펩티드 및 전장 재조합 2N4R 타우 단백질을 인식한 항체를 생성하는 하이브리도마 클론이 생산되었다 (표 2).
실시예 2: 이. 콜라이( E. coli )에서 발현된 재조합 단량체성 타우 단백질에 대한 뮤린 항체의 친화력
실시예 1에서 생성된 항-타우 마우스 모노클로날 항체와 인간 야생형 타우 (2N4R) 및 등가의 P301S 돌연변이체 타우 단백질의 상호작용의 동역학 분석을 비아코어(BIAcore)™ T100 기구를 사용하여 수행하였다. 재조합 인간 전장 타우 단백질을 이. 콜라이에서 발현시킨 후, 셀루파인(Cellufine)™ 포스페이트 친화력 크로마토그래피에 이어서 황산암모늄 침전 및 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
하이브리도마로부터의 정제된 항체를 CM5 센서 칩 (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 상에 고정된 단백질 A/G에 의해 포획하였다. 그 후, 야생형 및 P301S 타우 단백질을 5가지 상이한 농도로 센서 칩 상에 주입하고, 친화력 (평형 해리 상수, KD)을 제조사의 설명서에 따라 계산하였다. 결과가 표 2에서 제시된다.
표 2. 2N4R 야생형 및 P301S 돌연변이체 재조합 타우 단백질에 대한 7개의 항-타우 마우스 항체의 계산된 친화력.
Figure pat00144
실시예 3: ms7G6 항체의 정교한 에피토프 맵핑
전장 야생형 2N4R 인간 타우 단백질 서열 (타우441)에 대한 뮤린 7G6 ("ms7G6" 또는 "7G6") 항체의 인식 서열을 펩티드 칩 마이크로어레이를 사용하여 정교하에 에피토프-맵핑하였다.
모든 절차는 독일의 펩퍼프린트 게엠베하(PEPperPrint GmbH)에 의해 수행되었다. 전장 2N4R 야생형 인간 타우 서열을 C-말단에서 중성 GSGSGSG 링커 서열 (서열식별번호: 188)로 신장시키고, 중첩되는 15량체 펩티드로 번역시켰다. 441개의 상이한 펩티드를 함유하는 생성된 펩티드 마이크로어레이를 추가적인 HA-태그 대조군 펩티드 (YPYDVPDYAG) (서열식별번호: 189)의 82개의 스팟과 함께 이중으로 유리 칩 상에 프린트하였다.
ms7G6 항-타우 항체를 0.05% 트윈(Tween) 20 및 10% 록랜드(Rockland) 차단 완충제 (MB-070)를 함유하는 PBS (pH 7.4)에서 1 μg/mL의 농도로 희석하였다. 희석된 항체를 140 rpm으로 진탕시키면서 칩 상에서 16시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 1차 항체를 제거하고, 칩을 PBS (pH 7.4)/0.05% 트윈 20에서 세척하였다. 세척 완충제를 제거한 후, 1차 항체와 동일한 완충제 내의 염소 항-마우스 IgG (H+L) 다이라이트™680 (1:5000) 및 항-HA 태그 다이라이트™ 800 (1:2000)을 45분 동안 실온에서 칩 상에서 인큐베이션하였다. 검출 항체를 제거하고, 칩을 이전처럼 다시 1회 세척하였다. LI-COR 오디세이™ 영상화 시스템에서 형광 영상을 취득하고, 펩슬라이드™ 애널라이저 소프트웨어를 사용하여 마이크로어레이 데이터를 최종적으로 분석하였다.
칩의 형광 영상 (도 3a) 및 생성된 강도 플롯 (도 3b)은 ms7G6이 전장 타우 단백질 상의 2개의 주요 부위에 결합한다는 것을 제시한다. 양쪽 부위에서의 ms7G6 결합을 위한 최소로 필요한 서열이 아미노산 위치 299 내지 303 (제2 반복부 내) 및 362 내지 366 (제4 반복부 내)에서 발견되는 HVPGG (서열식별번호: 79)라는 것이 또한 확인되었다. 경미한 결합이 2개의 추가적인 부위에서 관찰되었다: 아미노산 위치 268 내지 272에서의 HQPGG (서열식별번호: 183), 및 위치 330 내지 334에서의 HKPGG (서열식별번호: 182). 평균 신호 강도의 계산은 마우스 7G6 항체가 HQPGG (서열식별번호: 183) (반복 영역 1) 또는 HKPGG (서열식별번호: 182) (반복 영역 3) 서열 각각에 비교하여 보통 전장 4R 타우의 제2 반복 영역 내에 함유된 HVPGG (서열식별번호: 79) 부위에 결합하는 것에서 41배 또는 38배 선호도를 나타냈다는 것을 입증하였다. 유사하게, HQPGG (서열식별번호: 183) (반복 영역 1) 또는 HKPGG (서열식별번호: 182) (반복 영역 3) 서열 각각에 비교하여 보통 전장 4R 타우의 제4 반복 영역 내에 함유된 HVPGG (서열식별번호: 79) 부위에 결합하는 것에서의 35배 또는 33배 선호도가 관찰되었다.
실시예 4: 7G6 에피토프 치환 스캐닝
ms7G6 항체가 인식하는 에피토프의 아미노산 엄격도를 결정하기 위해, 천연 발생 타우 펩티드 서열 1KDNIKHVPGGGSVQI15 (서열식별번호: 26)의 치환 스캐닝을 수행하였다. 모든 절차는 독일의 펩퍼프린트 게엠베하에 의해 수행되었고, 출발 펩티드 내의 모든 위치를 20개의 천연-발생 아미노산 각각으로 교환하는 것을 기초로 하였다.
모든 가능한 15량체 펩티드를 합성하고, 유리 칩 상에 삼중으로 프린트하여 900개의 펩티드 스팟을 함유하는 마이크로어레이를 제공하였다. 야생형 펩티드, 뿐만 아니라 HA-태그 대조군 펩티드의 추가적인 카피도 대조군으로서 칩 상에 스팟팅하였다. 그 후, 펩티드 칩을 실시예 3 (ms7G6 항체의 정교한 에피토프 맵핑)에 기재된 것과 동일한 조건 하에 ms7G6으로 프로빙하고, 생성된 데이터를 펩슬라이드™ 애널라이저 소프트웨어를 사용하여 분석하였다 (도 4는 서열식별번호: 38 내지 78로의 결과를 도해함). 치환 스캐닝은 1HVPGG5 (서열식별번호: 79)의 펩티드 에피토프 내에서, 항체 ms7G6이 다수의 가능한 잔기로 제2 위치에서 약간의 가요성을 나타낸다는 것을 제시하였다. 5번째 아미노산 (글리신)이 알라닌 또는 세린으로 치환된 경우에도 약간의 결합이 있다. 중간의 프롤린 잔기는 항체 결합에 요구되고, 어떠한 다른 천연-발생 아미노산으로도 치환될 수 없다. 이러한 아미노산은 다수의 임상전 시험관내 및 생체내 모델에서 인간 타우병증을 모방하도록 통상적으로 세린 또는 류신 잔기로 돌연변이되는 P301 잔기 (타우441, 유니프롯 수탁 번호 P10636-8의 아미노산 299 내지 303 내)에 상응할 수 있다. 치환 스캐닝 데이터는 ms7G6 항체가 돌연변이체 P301S 단백질 내의 아미노산 362 - 366의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79) 결합 부위를 우선적으로 인식한다는 것을 가리킨다.
실시예 5: 시험관내 타우 응집
ms7G6 항체가 시험관내에서 타우 응집을 기능적으로 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 재조합 타우 단백질로 응집 검정을 수행하였다.
야생형 또는 P301S 돌연변이체 타우 단백질을 20 μl의 최종 부피로 25 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl 및 0.5 mM TCEP를 함유하는 완충제에 60 μM의 농도로 희석하였다. 혼합물을 열 사이클러에서 98℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되게 하였다. 마우스 IgG2b 대조군 또는 ms7G6 항체를 25 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl 및 HALT 프로테아제 및 포스파타제 억제제에 8.3 μM의 최종 농도로 희석하였다. 희석된 항체 또는 완충제 대조군을 타우 단백질과 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 타우 응집을 유도하기 위해, 헤파린을 최종 부피 100 μl로 각각의 반응에 12 μM 최종 농도로 첨가하였다. 최종 반응 조건은 25 mM HEPES pH 7.4/100 mM NaCl 완충제 내의 12 μM 타우, 8.3 μM 항체, 0.1 mM TCEP 및 12 μM 헤파린이었다. 타우 응집을 측정하기 위해 전반에 걸쳐 샘플을 취하면서 최종 반응 혼합물을 37℃에서 적어도 6일 동안 인큐베이션하였다.
10 μL의 반응 혼합물을 제거하고, 384웰 검정-바닥 플레이트 (그라이너(Greiner)) 내에 놓음으로써 타우의 응집을 제0일, 제1일, 제2일, 제5일 및 제6일에 측정하였다. 티오플라빈 S 염료를 각각의 웰에 15 μM의 최종 농도로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 암실에서 인큐베이션하였다. 각각 485 nm 및 520 nm의 여기 및 방출 파장으로 페라스타(Pherastar)™ 플레이트 판독기에서 형광을 측정하였다.
도 5a 및 5b에 제시된 바와 같이, 헤파린-유도 응집의 정도 및 속도가 야생형에 비교하여 P301S 타우 단백질에 대해 더 높았다. ms7G6 항체는 생성된 형광의 양이 더 낮은 것에 의해 지시되는 바와 같이, IgG에 비교하여 시험관내에서 P301S 타우 및 야생형 타우 둘 다의 응집을 실질적으로 감소시켰다. 이는 P301S 단백질에 대해서도, 잔기 362-366 단독에 결합하는 ms7G6이 이러한 조건 하에 응집을 억제할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 6: 시험관내 세포 시딩 모델
ms7G6 또는 7G6-zuHC25-zuLC18로 공지된 인간화 버전 (실시예 10 참조)이 세포에 대한 효과가 있었는지 여부를 결정하기 위해, 각각의 항체를 타우 시딩 및 응집의 시험관내 세포-기반 모델에서 테스트하였다
이전에 기재된 바와 같이 인간 야생형 타우의 2N4R 이소형을 이. 콜라이에서 발현시킨 후 정제하였다 (Soeda et al., Nat Commun. 2015, 6: 10216). 재조합 타우 (40 μM)를 헤파린 (240 μg/mL)과 혼합하고, 37℃에서 48 내지 96시간 동안 2 mM DTT를 함유하는 100 mM 아세트산나트륨, pH 7.0에서 인큐베이션하였다. 응집된 타우 단백질을 초원심분리에 의해 수집하고, 100 mM 아세트산나트륨 pH 7.0 또는 PBS에 재현탁시켰다. 그 후, 용액을 초음파처리하여 재조합 타우 시드를 생산하였다.
뉴로-2a (ATCC) 세포를 리포펙타민(Lipofectamine) LTX (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))를 사용하여 0N4R P301S 타우를 코딩하는 cDNA 발현 플라스미드로 현탁액에서 형질감염시키고, 10% 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지에서 96웰 플레이트 내로 1.5 x 104개의 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 밤새 37℃에서 부착되도록 방치한 후, 타우 시드를 첨가하였다. 이와 병행하여, 다양한 농도의 항-타우 항체를 1 μg/mL의 타우 시드와 혼합하고, 또한 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배양 배지를 제거하고, 항-타우 항체 및 시드의 혼합물을 함유하는 배지를 첨가하였다. 플레이트를 다시 밤새 37℃에서 배양하였다.
세포를 최종 농도 4%의 파라포름알데히드로 고정하고, H-150 (산타 크루즈 테크놀러지(Santa Cruz Technology), sc-5587), 티오플라빈 S (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), T-1892) 및 DAPI (와코, 340-07971)에 의해 면역염색하였다. 인셀 애널라이저(InCell Analyzer) 2200 및 툴박스(Toolbox)를 사용하여 영상을 포착하고 분석하였다.
도 6a, 6b, 6c, 및 6d에 제시된 바와 같이, 티오플라빈 S 염색 (응집된 타우)의 유의한 감소가 ms7G6 및 7G6-HCzu25-LCzu18 둘 다의 처리에 반응하여 관찰되었다. 이는 둘 다의 항체가 이러한 세포-기반 모델에서 이러한 검정 조건 하에 타우 시딩 효과를 차단할 수 있었음을 가리킨다.
실시예 7: 재조합 P301S 타우 시드를 항체와 함께 예비-인큐베이션하는 것에 의한 타우병증의 임상전 생체내 모델에서의 효능
ms7G6을 포함하는 3개의 새로운 항체의 효과를 관련 항체를 재조합 P301S 타우 시드와 함께 예비-인큐베이션함으로써 타우 침착의 단기 생체내 모델에서 테스트하였다. 그 후, 항체의 존재 또는 부재 하의 시드를 P301S 트랜스제닉 마우스의 뇌 내로 주사하였다.
타우 시드의 뇌실내 (ICV) 주사
재조합 2N4R P301S 타우 (40 μM) 및 헤파린 (240 μg/mL)을 혼합한 후, 37℃에서 48 내지 96시간 동안 2 mM DTT를 함유하는 100 mM 아세트산나트륨, pH 7.0에서 인큐베이션하는 단계에 의해, 예비-성형 원섬유성 (PFF) 타우를 생성시켰다. 응집된 타우를 초원심분리에 의해 수집하고, 100 mM 아세트산나트륨, pH 7.0에 재현탁시켰다. 생성된 원섬유를 초음파처리하고, 주사용 시드로 사용하였다. 0.83 mg/mL 농도의 타우 시드를 1 mg/mL IgG1 또는 2 mg/mL 항-타우 항체와 함께 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 타우 시드/항체 혼합물, 대조군 (즉, 타우 단독) 또는 비히클을 2-3.5개월령 P301S 트랜스제닉 마우스 (MRC 테크놀러지(MRC Technology), 영국)의 뇌실내 (ICV) 구역 내로 주사하였다. 이러한 마우스는 CBAxC57/bl6 배경에서 뮤린 뉴런-특이적 Thy-1 프로모터의 제어 하에 인간 0N4R P301S 타우를 과다발현한다.
이러한 동물은, 치료되지 않으면, 5 내지 6개월령에 유의한 운동 결핍이 있으면서 뇌 및 척수 내에서 광범위한 타우 병리가 발달된다는 것이 이전에 보고되었다 (Allen et al., J Neurosci. 2002, 22(21):9340-51). 더 어린 P301S 마우스를 이용한 현재의 실험에서, ICV 주사 2주 후에 동물을 희생시키고, 뇌를 제거하고, 관심 조직 영역을 수집하였다. 그 후, 조직 샘플을 하기 기재된 바와 같이 사르코실-가용성 및 불용성 타우로 분별하였다 (Sahara et al., J Neurochem. 2002 Dec;83(6):1498-508).
시드-주사 P301S 마우스 뇌로부터의 사르코실-불용성 타우의 추출
조직을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5) (인비트로젠(Invitrogen)), 5 mM EDTA (니폰 진(Nippon Gene)), 1 mM EGTA (나칼라이 테스크(Nacalai Tesque)), 1% NP-40 (플루카(Fluka)), 0.25% 데옥시콜산 나트륨 염 (시그마 알드리치), 0.1 M NaCl, 0.5 mM PMSF (시그마 알드리치), 1 × 포스스탑(PhosSTOP)™ (로슈(Roche), 스위스 바젤), 및 1× 완전 EDTA(-) (로슈)를 함유하는 19 부피 (조직 중량/부피)의 추출 완충제에서 균질화시켰다. 균질물을 4℃에서 20분 동안 163,000 g에서 원심분리하고, 생성된 상청액을 수집하고, 트리스 완충제-가용성 분획으로 유지시켰다. 펠릿을 10 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 0.5 M NaCl, 1 mM EGTA, 10% 수크로스 (와코 퓨어 케미컬(Wako Pure Chemical)), 및 1% 사르코실을 함유하는 약 10 부피 (조직 중량/부피)의 완충제에 재현탁시킨 후, 초음파처리하였다. 사르코실-처리 샘플을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 4℃에서 추가로 20분 동안 163,000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 사르코실-불용성 분획으로서 수집하였다. 마지막으로, 약 10 부피의 PBS (깁코(Gibco))를 펠릿에 첨가한 후, 이를 초음파처리하였다. 이는 사르코실-불용성 분획을 형성시켰다.
웨스턴 블롯팅에 의한 사르코실-불용성 타우의 검출
사르코실-불용성 분획을 NuPAGE™ LDS 샘플 완충제 및 NuPAGE™ 샘플 환원제 (인비트로젠)에 가용화시키고, 70℃에서 10분 동안 가열하고, 12.5% 폴리아크릴아미드 겔 (DRC)을 사용하여 분리하였다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오-라드(Bio-Rad), 미국 캘리포니아주 허큘리즈)로 옮기고, 1시간 동안 실온에서 0.05% 트윈 (나칼라이 테스크)를 함유하는 TBS (타카라(Takara)) 내의 2.5% 탈지유 (유키키루시((Yukikirushi)))에서 블롯을 차단하였다. 차단 후, 블롯을 1시간 동안 실온에서 차단 완충제 내의 인간-특이적 모노클로날 항-타우 항체 HT7 (1:1000 또는 1:2000, 써모 피셔 사이언티픽 (미국 매사추세츠주 월섬)로 프로빙하였다. 블롯을 TBS-T에서 30분 동안 세척한 후, 추가로 1시간 동안 실온에서 HRP-접합된 항-마우스 IgG (1:2000, 지이 헬스케어)와 함께 인큐베이션하였다. 2차 항체를 제거하고, 블롯을 상기 기재된 바와 같이 세척하였다. 화학발광 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 기질 (머크 밀리포어(Merck Millipore))에 의해 타우 단백질을 검출하고, 퓨전(Fusion) FX (빌베르-루마트(Vilber-Lourmat), 프랑스) 분석기를 사용하여 정량화하였다. 타우의 양을 결정하기 위해, P301S 척수의 기원 사르코실-불용성 분획으로부터 유래된 표준 타우의 연속 희석물을 각각의 겔에 로딩하였다.
도 7에 제시된 바와 같이, P301S 시드를 ms7G6과 함께 인큐베이션하는 것이 비히클에 비교하여 사르코실-불용성 타우 수준의 유의한 감소를 나타냈지만, 대조군 IgG, 8E5 또는 1F1은 그렇지 않았다. 이는 생성된 다른 항-타우 항체에 비교하여 ms7G6이 이러한 패러다임에서 우수한 항체였음을 시사하였다.
실시예 8: 생체내 모델에서의 P301S 시딩 및 전파의 검증
병리학적 타우의 한 뇌 영역으로부터 또 다른 영역으로의 임의의 전파가 설치류 임상전 모델에서 발생할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 동일한 시딩 실험을 실시예 7에 기재된 바와 같이, 그러나 약간 변형하여 P301S 트랜스제닉 마우스에서 수행하였다. 이러한 경우, 0.9 mg/mL 농도의 재조합 P301S 타우 시드 20 μL를 2.5 내지 3개월령 마우스의 뇌 내로 ICV 주사하였다. 최초의 시드 주사 후 2, 4 또는 6주에 마우스를 희생시키고, 뇌를 제거하고, 해마 및 피질 둘 다를 유지시켰다. 상기 기재된 바와 같이 사르코실-불용성 타우를 제조하고 검출하였다.
도 8에 제시된 바와 같이, 불용성 타우 수준의 급격한 증가가 시드-주사 후 2주 내지 4주에 해마에서 관찰되었지만, 동일한 시점에 피질에서는 낮은 수준의 불용성 타우만 관찰되었다. 그러나, 시드 주사 후 4주 내지 6주에, 비-시드 대조군에 비교하여 불용성 타우의 더 큰 증가가 피질에서 관찰되었다. 이는, 이러한 모델에서, 불용성 타우가 피질 전에 해마에서 형성될 수 있다는 것을 나타내어, 2차 전파 이벤트를 시사한다.
실시예 9: 생체내 모델에서의 P301S 시드 주사에서 7G6을 주 1회 말초 투약하는 것의 효과.
a) 실험 1
P301S 트랜스제닉 마우스 내로의 P301S 타우 시드 주사를 소소하게 변형하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 수행하였다. 타우 시드를 주사하기 약 7시간 내지 약 4시간 전에, 마우스에 40 mg/kg 용량의 IgG2b 대조군 항체 (바이오엑스셀(BioXCell) 또는 ms7G6 항체를 복막 내로 제공하였다. 각각의 항체는 150 mM NaCl과 함께 25 mM 포스페이트 완충제 (pH 6.5) 내에 제형되었다. 완충제만 제공된 비히클 처리 대조군도 포함되었다. 타우 시드를 뇌 내로 주사한 후, 마우스에 추가 용량의 항체 또는 완충제를 6주 기간 동안 주 1회로 제공하였다. 그 후, 동물을 희생시키고, 뇌 조직을 단리하고, 실시예 7에 기재된 바와 같이 불용성 타우를 제조하고 측정하였다.
b) 실험 2
실험 1의 정확한 반복 (실시예 9a)을 수행하였다.
c) 실험 3
20 및 40 mg/kg의 2가지 용량 수준의 ms7G6을 투여하였고, 이전의 2가지 실험에서와 같이 6주 후가 아니라 시드 주사 8주 후에 동물을 희생시킨 것을 제외하고는, 실험 1의 반복 (실시예 9a)을 다시 수행하였다.
도 9 및 10에 제시된 바와 같이, 이러한 3가지 실험은 P301S 트랜스제닉 마우스에서의 P301S 재조합 타우 시드로의 이러한 시드 주사 모델에서 ms7G6이 불용성 타우 수준의 감소를 야기할 수 있다는 것을 입증한다. 피질에서 관찰된 감소는 항체가 병리학적 타우 전파를 느리게 할 수 있다는 것을 시사한다. 실시예 4에서, ms7G6 항체가 돌연변이체 단백질의 P301S 부위에 존재하는 HVSGG 서열 (서열식별번호: 184) (aa299-303)에 결합할 수 었다는 것이 확인되었다. 종합하면, 이는 이러한 생체내 모델에서의 ms7G6의 생체내 효과가 제4 반복 영역 내의 나머지 HVPGG (서열식별번호: 79) 에피토프 (aa362-366)에서 타우에 결합하는 것에 의해 구동된다는 것을 의미한다.
실시예 10: 항체 인간화
10A. 물질 & 방법
10A.a. 인실리코 모델링
디스커버리 스튜디오(Discovery Studio) 4.5를 사용하여 ms7G6 Fv 영역의 분자 모델을 생성시켰다. ms7G6 가변 중쇄 (VH) 및 가변 카파 (VK) 도메인에 대한 가장 상동성인 단백질 서열을 갖는 상위 1 내지 3의 결정 구조를 "상동성 모델 생성(Create Homology Models)" 기능을 사용하여 25개의 상동성 모델을 생성시키기 위한 주형으로서 사용하였다. 에너지 점수가 가장 낮은 모델을 선택하고, 에너지를 먼저 수소에 대해서만, 그 후 모든 원자에 대해 최소화하였다. 마우스 서열 (HCzu1 및 LCzu1) 사이에서 상이한 프레임워크 잔기가 강조되었고, CDR에 가장 가깝거나 또는 VH/VK 계면에 있는 것들이 각각 CDR에 의한 타우 결합을 유지하는데 또는 항체 안정성에 중요할 수 있는 잔기로서 확인되었다. 마우스 서열 (HCzu1 및 LCzu1) 사이에서 상이한 CDR 잔기가 강조되었고, CDR에 의한 타우 결합을 유지하는데 중요하지 않을 수 있는 잔기가 확인되었다.
10A.b. 유전자 합성 및 클로닝
10A.b.1. 인퓨전(InFusion)™ 클로닝
인간화 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 CHO 세포에서의 발현에 대해 코돈-최적화하고, 진아트(GeneArt)에 의해 합성하였다. 가변 도메인은 코작(Kozak) 번역 개시 서열 및 Ig 분비 리더 서열과 함께 합성되었고, 서브클로닝 벡터 내의 클로닝 부위와 상동성인 5' 및 3' 단부의 15개의 염기-쌍을 포함하였다. 진아트에 의해 합성된 PCR 단편을 인퓨전™ HD 클로닝 키트 (클론테크)를 사용하여 인간 감마 또는 카파 불변 영역을 함유하는 발현 플라스미드 내로 서브클로닝하였다. 모든 클론을 시퀀싱하여, 삽입물의 존재 및 정확도를 확증하였다.
10A.b.2. 퀵체인지(QuikChange)™
제조사의 프로토콜에 따라 스트라타진(Stratagene)의 퀵체인지™ XL을 사용하여 점 돌연변이가 만들어졌다. 모든 클론을 시퀀싱하여 돌연변이의 존재를 확증하였다.
10A.c. 세포 배양
10A.c.1. HEK 일시적 mAb 생산
엑스피펙타민(ExpiFectamine)™ (써모(Thermo))로 형질감염될 각각의 밀리리터의 3x106개의 세포에 대해, 333.3 ng HC 플라스미드 및 333.3 ng LC 플라스미드를 5-10분 동안 50 μL 옵티(Opti)-MEM (써모)에서 인큐베이션하였다. 유사하게, 2.67 μL 엑스피펙타민™을 50 μL 옵티-MEM에서 인큐베이션하였다. 엑스피펙타민™ 용액을 DNA 혼합물에 첨가하고, 20-30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. DNA:엑스피펙타민™ 혼합물을 와류시키면서 세포에 첨가하고, 125 rpm에서 진탕시키면서 37℃, 8% CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날, 세포 mL당 5 μL의 인핸서 1 및 50 μL의 인핸서 2를 형질감염에 첨가하고, 또 다른 7-10일 동안 계속 인큐베이션하였다. 48-72시간 후, 세포에 최종 농도 10 g/L의 이스톨레이트(Yeastolate) (BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences)), 5 mM 발레르산 (시그마-알드리치), 및 1:100 CD 지질 농축물 (써모)을 공급하였다.
10A.c.2. CHO 일시적 mAb 생산
엑스피펙타민™ CHO (써모)로 형질감염될 각각의 밀리리터의 6x106개의 세포에 대해, 500 ng HC 플라스미드 및 500 ng LC 플라스미드를 40 μL 총 부피로 옵티-프로(Opti-PRO)™ (써모)에서 혼합하였다. 유사하게, 3.2 μL 엑스피펙타민™ CHO를 36.8 μL 옵티-프로에서 혼합하였다. 엑스피펙타민™ CHO 용액을 DNA 혼합물에 첨가하고, 1-5분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. DNA:엑스피펙타민™ CHO 혼합물을 와류시키면서 세포에 첨가하고, 125 rpm에서 진탕시키면서 37℃, 8% CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날, 세포 mL당 6 μL의 인핸서 및 160 μL의 공급물을 형질감염에 첨가하고, 세포를 32℃, 5% CO2로 옮겼다. 제5일에, 세포 mL당 추가적인 160 μL의 공급물을 첨가하였다. 제12일 내지 제14일에, 상청액을 수확하였다.
10A.d. MAb 정제
10A.d.1. 뱃치 정제
프로셉(Prosep)™-vA 고용량 단백질 A 수지 (밀리포어) 또는 캡처셀렉트™ 카파셀렉트(CaptureSelect™ KappaSelect) LC-카파 수지 (써모)를 DPBS로 평형화시키고, 50 μL를 2 mL의 샘플에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 배지 및 수지를 필터 플레이트에 첨가하고, 1 mL DPBS로 2회 세척하였다. 400 μL 0.1 M 글리신, pH 2.9를 첨가하여 샘플을 수지로부터 용출시킨 후, 15,000 x g에서 30초 동안 원심분리하였다. 샘플을 20 μL의 1 M 트리스, pH 8.0으로 중화하였다. 0.5 mL 아미콘™ 울트라(Amicon™ Ultra), 10k 차단값 필터 (밀리포어)를 사용하여 15,000 x g에서 5분 동안의 원심분리에 의해 샘플을 ~ 100 μL로 농축하고, 제조사의 프로토콜에 따라 0.5 mL 제바(Zeba)™ 탈염 칼럼, 7K MWCO를 사용하여 DPBS 내로 완충제를 교환하였다.
10A.d.2. 칼럼 정제
AKTA 엑스프레스(AKTA Xpress) 정제 플랫폼 (지이 헬스케어)을 사용하여 정제를 수행하였다. 최대 1 L의 컨디셔닝 배지를 20 mM 인산나트륨, 150 mM NaCl, pH 7.0으로 평형화된 5 mL 맵셀렉트™ 슈어(MabSelect™ SURE) 칼럼 (지이 헬스케어) 상에 로딩하였다. 안정적인 기준선이 관찰될 때까지 로딩 후 칼럼을 평형화 완충제로 광범위하게 세척하였다. 결합된 물질을 100 mM 글리신, pH 2.9를 사용하여 용출시켰다. 용출된 물질을 1x 포스페이트-완충 염수 (PBS)로 평형화된 26/10 하이프렙(HiPrep) 탈염 칼럼 (지이 헬스케어) 상에 즉각적으로 주입하고, 동일한 완충제 내에 용출시켰다. 피크 분획을 풀링하였다. 물질을 단백질 함량에 대해 BCA 검정 (써모)으로, 순도에 대해 환원 및 비-환원 SDS-PAGE에 의해 분석하였다.
10A.e. 2N4R 타우-결합 ELISA
흑색 눈크 맥시소프(Nunc MaxiSorp) 96웰 플레이트를 4℃에서 밤새 DPBS 내의 2 μg/mL (달리 지시되지 않는 한)의 재조합 야생형 2N4R 타우로 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 흡인하고, 세척 완충제 (PBS + 0.05% 트윈-20)로 3회 세척하였다. 웰을 검정 완충제 (1% w/v BSA [열 충격 분획, 시그마(Sigma)], 0.05% 트윈-20 [바이오라드], DPBS)와 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검정 완충제를 흡인하고, 웰을 상기와 같이 3회 세척하였다. 미량역가 플레이트 진탕기 상에서 진탕시키면서 DPBS 내의 다양한 농도의 mAb를 1시간 동안 실온에서 각각의 웰에 첨가하였다. 샘플을 흡인하고, 웰을 상기와 같이 3회 세척하였다. HRP-접합된 염소 항-마우스 IgG (H+L) (JIRL 115-035-146), 염소 항-hu IgG (H+L) (JIRL 109-035-127), 또는 스트렙타비딘-HRP (JIRL 016-030-084)를 검정 완충제에서 1:5000 희석하고, 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안의 인큐베이션 및 진탕 후, 샘플을 흡인하고, 웰을 상기와 같이 3회 세척하였다. 퀀타블루 (써모)를 각각의 웰에 첨가하고, 15분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 스펙트라맥스™ M5 플레이트 판독기 (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여, 각각 320 및 460 nm로 설정된 여기 및 방출 파장으로 상대적 형광 단위 (RFU)를 측정하였다.
10A.f. 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 결합 분석
10A.f.1. 항-인간/항-마우스 포획 단량체성 타우-결합 검정
10A.f.1.i. 칩 제조
모든 실험을 비아코어™ T-100 기구 (지이 헬스케어)를 사용하여 수행하였다. 인간 항체 포획 키트 (지이 헬스케어)로부터의 10 μL 항-인간 IgG (모노클로날 마우스 항-인간 Fc)를 200 μL 최종 고정 완충제 (10 mM 아세트산나트륨, pH 5.0)에서 25 μL/mL로 희석하였다. 유속을 5 μL/분, 유로 1로 설정하였다. 50 μL N-히드록시숙신아미드 (NHS) 및 50 μL 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC)를 혼합하고, 420초 동안 주입하여 CM5 칩 표면을 활성화시켰다. 희석된 항체를 360초 동안 주입한 후, 1 M 에탄올아민을 420초 동안 주입하였다. 그 후, 유로를 유로 2로 전환시켰다. 새로운 EDC/NHS 혼합물을 제조하고, 유동 셀 2에 대해 절차를 반복하였다. 30 μL/분의 3 M MgCl2로 유로 1,2를 사용하여 30초의 2회의 주입에 의해 표면을 컨디셔닝하였다. 항-마우스 표면에 대해, 마우스 항체 포획 키트 (지이 헬스케어)로부터의 10 μL 항-마우스 IgG (폴리클로날 토끼 항-마우스 IgG)를 324 μL 최종 고정 완충제 (10 mM 아세트산나트륨, pH 5.0)에서 30 μL/mL로 희석하였다. 유속을 5 μL/분, 유로 3으로 설정하였다. 50 μL NHS 및 50 μL EDC를 혼합하고, 420초 동안 주입하여 칩 표면을 활성화시켰다. 희석된 항체를 420초 동안 주입하였다. 1 M 에탄올아민을 420초 동안 주입하였다. 유로를 유로 4로 전환시켰다. 새로운 EDC/NHS 혼합물을 제조하고, 유동 셀 4에 대해 절차를 반복하였다. 30 μL/분의 10 mM 글리신, pH 1.7로 유로 3,4를 사용하여 30초의 2회의 주입에 의해 표면을 컨디셔닝하였다.
최종 고정 수준은 하기와 같았다:
유동 셀 1 - 10,000 RU (항-인간)
유동 셀 2 - 10,092 RU (항-인간)
유동 셀 3 - 11,824 RU (항-마우스)
유동 셀 4 - 11,216 RU (항-마우스)
10A.f.1.ii. 결합 검정
결합 검정에 사용된 러닝 완충제는 PBS-P+/0.2% BSA였다. 모든 항체를 PBS-P+/0.2% BSA (러닝 완충제에 대해 사용된 것과 동일한 제제)에서 1 μg/mL로 희석하고, 14,000g에서 5분 동안 실온에서 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 분석물 (타우 단량체 2N4R wt, 2.15 mg/mL, 47 μM)을 PBS-P+/0.2% BSA에서 100 nM로 희석하고, 14,000g에서 5분 동안 실온에서 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 100 nM 용액을 PBS-P+/0.2% BSA 내로 5배 연속 희석하였다. 최종 농도는 100 nM, 20 nM, 4 nM, 0.8 nM, 0.16 nM, 0.032 nM, 및 0 nM이었다. 인간화 항체를 60초의 접촉 시간 동안 10 μL/분의 유속으로 유동 셀 2 상에서 포획시켰다. 뮤린 항체를 60초의 접촉 시간 동안 10 μL/분의 유속으로 유동 셀 4 상에서 포획시켰다. 타우 단백질의 희석물을 240초의 접촉 시간 동안 30 μL/분의 유속으로 4개 모두의 유동 셀에 주입하였다. 900초 동안 해리가 이어졌다. 각각의 사이클 후, 30 μL/분의 3M MgCl2의 30초 주입 (유로 1,2), 30 μL/분의 10 mM 글리신, pH 1.7의 30초 주입 (유로 3,4), 30 μL/분의 3 M MgCl2의 30초 주입 (유로 1,2), 이어지는 30 μL/분의 10 mM 글리신, pH 1.7의 2회의 30초 주입 (유로 3,4)에 의해 표면을 재생시켰다. 러닝 후, 수집된 데이터를 비아이밸류에이션(BIAEvaluation)을 사용하여 모든 농도를 사용하는 정상-상태 결합 모델에 핏팅시켰다. 100 nM 트레이스를 제외하고 (100 nM 트레이스를 포함하는 것은 허용가능하지 않게 높은 X2 값을 초래하였음), 1:1 랭뮤어(Langmuir) 모델을 사용하여 동역학 데이터 핏팅을 수행하였다. 항체 결합 데이터의 서브세트를 2-상태 모델을 사용하여 또한 분석하였다.
10A.f.2. 항-인간 포획 단량체성 타우-결합 검정
10A.f.2.i. 칩 제조
칩 제조를 비아코어™ T-100 기구를 사용하여 수행하였다. 칩 제조를 고정을 위한 방법 마법사를 사용하여 수행하였다. 러닝 완충제는 HBS-P+였다. 인간 항체 포획 키트 (지이 헬스케어)로부터의 15 μL 항-인간 IgG (모노클로날 마우스 항-인간 Fc)를 300 μL 최종 고정 완충제 (10 mM 아세트산나트륨, pH 5.0)에서 25 μL/mL로 희석하였다. 유속을 5 μL/분으로 설정하였다. 360초의 리간드 접촉 시간으로 4개 모두의 유동 셀 상에서 고정을 수행하였다. 30 μL/분의 3 M MgCl2로 유로 1, 2, 3, 4를 사용하여 30초의 2회의 주입에 의해 표면을 컨디셔닝하였다.
최종 고정 수준은 하기와 같았다:
유동 셀 1 - 7341 RU
유동 셀 2 - 7683 RU
유동 셀 3 - 7530 RU
유동 셀 4 - 6303 RU
10A.f.2.ii. 결합 검정
결합 실험을 비아코어™ T-100 기구 또는 T-200 기구를 사용하여 수행하였다. 결합 검정에 사용된 러닝 완충제는 PBS-P+/0.2% BSA였다. 모든 항체를 PBS-P+/0.2% BSA (러닝 완충제에 대해 사용된 것과 동일한 제제)에서 2 μg/mL로 희석하고, 14,000g에서 5분 동안 실온에서 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 분석물 (타우 단량체 2N4R wt, 2.15 mg/mL, 47 μM)을 PBS-P+/0.2% BSA에서 100 nM로 희석하고, 14,000g에서 5분 동안 실온에서 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 100 nM 용액을 PBS-P+/0.2% BSA 내로 5배 연속 희석하였다. 최종 농도는 100 nM, 20 nM, 4 nM, 0.8 nM, 0.16 nM, 0.032 nM, 및 0 nM이었다. 인간화 항체를 60초의 접촉 시간 동안 10 μL/분의 유속으로 유동 셀 2, 3, 및 4 상에서 포획시켰다. 타우 단백질의 희석물을 240초의 접촉 시간 동안 30 μL/분의 유속으로 4개 모두의 유동 셀에 주입하였다. 900초 동안 해리가 이어졌다. 각각의 사이클 후, 4개 모두의 유동 셀에서의 30 μL/분의 3 M MgCl2의 2회의 순차적인 30초 주입에 의해 표면을 재생시켰다. 러닝 후, 100 nM 트레이스를 제외하고 (100 nM 트레이스를 포함하는 것은 허용가능하지 않게 높은 X2 값을 초래하였음), 1:1 랭뮤어 모델을 사용하여 동역학 데이터 핏팅을 수행하였다.
10A.f.3. 스트렙타비딘 포획 단량체성 타우-결합 검정
10A.f.3.i. 항체 제조
400 μg의 각각의 항체를 2 mg/mL로 희석하고, 0.5 mL 제바™ 40 kDa MWCO 탈염 칼럼 (써모)을 사용하여 0.1 M 중탄산나트륨, pH 8.3 내로 완충제를 교환하였다. 20 mM 최종 스톡 농도로 물에 용해시킴으로써 사용 직전에 제조된 NHS-PEG4-비오틴을 5:1 몰비 (비오틴:MAb)로 항체에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 접합시켰다. 0.5 mL 제바™ 40 kDa MWCO 탈염 칼럼을 사용하여 1x DPBS 내로의 2회의 순차적인 완충제 교환에 의해 과량의 비오틴을 제거하였다. 비아코어™ 검정을 위해, 항체를 PBS-P+/0.2% BSA (러닝 완충제에 대해 사용된 것과 동일한 제제)에서 2 μg/mL로 희석하고, 14,000g에서 5분 동안 실온에서 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 이어서 ~ 225 RU의 포획 수준을 달성하도록 각각의 항체에 대해 주입 시간을 결정하였다.
야생형 2N4R 타우 단백질 (2.15 mg/mL, 47 μM)을 PBS-P+/0.2% BSA에서 100 nM로 희석하고, 14,000g에서 5분 동안 실온에서 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 20 nM 용액을 PBS-P+/0.2% BSA 내로 5배 연속 희석하였다. 최종 농도는 20 nM, 4 nM, 0.8 nM, 0.16 nM, 및 0 nM이었다.
10A.f.3.ii. 결합 검정
사용된 바이오센서 칩은 비오틴 캡처(CAPture)™ 키트 (지이 헬스케어, 카탈로그 28-9202-34)로부터의 CAP 칩이었다. 모든 실험은 T-100 기구를 사용하여 수행되었다. CAP 시약을 5분 동안 2 μL/분의 유속으로 4개 모두의 유동 셀 (유로 1,2,3,4)에 고정시켰다 (최종 스트렙타비딘 수준은 ~3500 RU였음). 비오틴화 인간화 항체, 비오틴화 키메라 7G6, 또는 비오틴화 뮤린 ms7G6을 80초 내지 146초의 접촉 시간 동안 10 μL/분의 유속으로 유동 셀 2, 3, 및 4에 순차적으로 포획시켰다 (비오틴화 키메라 항체 접촉 시간은 240초였음). 타우 단백질의 희석물을 0 nM에서 20 nM로 순서대로 180초의 접촉 시간 동안 30 μL/분의 유속으로 4개 모두의 유동 셀에 주입하였다. 마지막 주사 (20 nM 타우) 후, 900초 동안 해리가 이어졌다. 각각의 사이클 후, 4개 모두의 유동 셀에서의 10 μL/분의 6 M 구아니딘 HCl, 0.25 M NaOH의 1회의 120초 주입에 의해 표면을 재생시켰다. 2개의 별개의 유동 셀에서 이중으로 분석된 뮤린 7G6 및 7G6-zuHC25-zuLC18 (각각에 대해 총 4회의 분석)을 제외하고, 샘플을 이중으로 분석하였다. 러닝 후, 단일 사이클 동역학을 사용하여 1:1 랭뮤어 모델을 사용하여 동역학 데이터 핏팅을 수행하였다.
10A.g. 크기 배제 크로마토그래피-고성능 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC)
어드밴스바이오(AdvanceBio)™ SEC 300A, 2.7 μm, 4.6 mm ID x 50 mm 가드 칼럼, 및 어드밴스바이오™ SEC 300A, 2.7 μm, 4.6 mm ID x 300 mm 칼럼 (애질런트(Agilent))이 장착된 애질런트 1260 4벌식 펌프 HPLC 시스템에서 SEC-HPLC를 수행하였다. 0.1 M 인산나트륨 (pH 6.5)으로 이루어진 이동상의 등용매 유동은 0.35 mL/분이었다. 주위 온도에서 분리를 수행하였다. 칼럼 유출물을 280 nm에서 모니터링하였다. 50 μg의 샘플 (10 μL의 5 mg/mL 샘플)을 각각의 러닝에 주입하였다; 각각의 샘플을 2회 분석하였다. 애질런트 오픈랩(OpenLAB) 소프트웨어를 사용하여 피크 적분을 수행하였다. 체류 시간, 피크 높이, 피크 면적, 피크 폭 및 피크 대칭이 보고되었다. 피크 면적을 기초로 응집물 및 단량체의 백분율을 계산하였다.
10A.h. 시차 주사 열량측정법 (DSC) 분석
VP 모세관 시차 주사 열량측정법 (VP-CapDSC; 마이크로칼(MicroCal), VP-CapDSC, s/n 12-07-149와 오리진(Origin)-7 그래핑 및 마이크로칼 VP-모세관 DSC 소프트웨어 v.2.0)을 사용하여 다양한 F(ab')2 단편 및 대조군의 고차원 구조 및 열 안정성을 해독하고 비교하였다. 샘플을 30분 동안 주위 온도에 적응시킨 후, 와동시켰다. 전체 샘플 (0.4 - 0.5 mL)을 검정 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다 (마이크로리터 애널리티컬 서플라이(Microliter Analytical Supply), 96웰, 500 μL, 둥근 웰 및 바닥, 카탈로그 # 07-2100; 선 수리(Sun Suri) 플레이트 커버 카탈로그 # 300-005). 0.5 mL의 20% 콘트라드(Contrad) 용액 및 0.5 mL 물을 검정 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 밀봉된 플레이트를 10℃의 오토-샘플러 내에 놓았다.
하기의 검정 파라미터를 사용하여 러닝을 프로그래밍하고 개시하였다:
DSC 대조군:
시작 온도 = 25℃
최종 온도 = 100℃
스캔 속도 = 100℃/Hr
리스캔 횟수 = 0
리스캔 냉각 속도 = EXP
프리-스캔 써모스탯 = 10분
포스트-스캔 써모스탯 = 5분
포스트-사이클 써모스탯 = 25℃
여과 기간 = 10초
셀 오토필 = 30℃
피드백 모드/획득 = 없음
특유한 스캔
샘플 파라미터:
농도 = mM
파일 파라미터 = 오토 #
린스 스테이션 = 세척 2를 선택한다 (따라서, 세척 2 (1xPBS) 후에 세척 1 (물)일 것임)
써모스탯 제어 설정점 = 25℃
펄스 제어:
펄스 크기 = -3
지속기간 = 600
펄스 오프
Y-축 스케일 단위 = mCal/분
25-70℃, 100℃/hr의 콘트라드/콘트라드에 이어지는 2회의 완충제/완충제 주입으로 인-라인 클리닝.
10B. 결과
10B.a. IGHV1/IGKV2 인간화
10B.a.1 7G6 인실리코 모델링
마우스 ms7G6 mAb에 대해 가장 상동성인 인간 배선 가변 도메인 단백질 서열을 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/ 및 http://www.imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgi의 BLAST를 사용하여 검색하였다. IGHV1-46*03 및 IGKV2-30*02 가변 도메인 패밀리가 ms7G6에 대한 가장 상동성인 서열이었다 (도 11). 마우스 프레임워크 서열을 가장 가까운 상동성 인간 배선 서열로 교체하여 CDR-그래프트 인간화 변이체를 생성시켰다.
마우스 및 CDR-그래프트 서열을 사용하여 가변 도메인의 인실리코 모델을 생성시켰다. 마우스 및 인간화 모델의 이론적 구조를 중첩시키고, CDR에 근접한 잔기를 CDR 루프의 전체 구조에 대한 잠재적인 구조적 영향에 대해 분석하였다. 대부분의 상이한 잔기들이 이량체 계면에 위치하지 않거나 또는 CDR에 대해 원위인 한편, 몇몇 잔기는 CDR에 근접하는 것 (5 Å 이내)으로 확인되었다.
Vκ 도메인에서, 마우스 Tyr36 내의 히드록실 기가 CDRH3 내의 Trp100과 잠재적인 수소 결합을 형성하였다. 인간 Phe36은 이러한 수소 결합을 상실하며, 이는 CDRH3의 구조적 완전성에 영향을 미칠 수 있다. 인간 Arg46은 마우스 Leu46보다 훨씬 더 부피가 크고, Arg46은 CDR의 올바른 폴딩을 입체적으로 방해할 수 있다. 유사하게, Vh 도메인에서, 위치 71이 CDR에 대해 배치되었다. 인간 Arg71은 마우스 Val71에 비교하여 CDR의 올바른 폴딩을 입체적으로 방해할 수 있다. 인간 Val78이 유사하게 배치되었고, 마우스 Ala78보다 부피가 더 크다. 따라서, Val78은 CDR의 완전성에 영향을 미칠 수 있지만, 그럴 가능성이 낮았다.
마우스 ms7G6 항체는 2개의 쌍형성되지 않은 시스테인을 함유하였으며, 이는 생성물 응집, 산화, 시스테인화, 또는 글루타티오닐화에 기여할 수 있는 유리 티올의 존재로 인해 mAb의 발달에서 문제가 될 수 있다. 1개의 Cys가 CDRH2의 위치 57에 위치하였고, 두번째는 FWRL2의 위치 49에 있었다.
CDRH2의 카바트 정의는 IMGT 정의보다 8개의 C-말단 아미노산을 더 길게 연장시킨다. 후자의 8개의 아미노산을 항원 결합에 대한 그의 근접성 및 잠재적인 기여에 대해 분석하였다. Asn58이 가변 도메인의 상단의 잠재적인 CDR-항원 계면의 잠재적인 항원 결합 부위 내에 있었다. 마우스와 인간 배선 서열 사이에서 상이한 잔기 60, 61, 64, 및 65는 잠재적인 항원 결합 부위의 외부에 있었고, 항원과 직접적으로 접촉하거나 올바른 CDR 폴딩을 위한 구조적 지지를 제공할 가능성이 낮았다.
10B.a.2. 인간화 Vh1 및 Vκ2 변이체 및 ELISA에 의한 타우 결합에 대한 분석
인실리코 모델링에 의해 CDR-항원 상호작용에 중요한 것으로 예측되는 위치에서의 마우스 잔기의 중요성을 평가하기 위해 배선 가변 도메인 Vh1 및 Vκ2 패밀리를 사용하여 일련의 인간화 돌연변이체가 생성되었다 (도 12). 인간화 및 마우스 7G6 잔기를 다양한 조합의 Vh 위치 60, 61, 64, 65, 71, 및 78 (7G6-HCzu1-4), 뿐만 아니라 C57S 돌연변이 (7G6-HCzu5)에서 분석하였다. ms7G6 Vκ 내의 위치 36, 46, 및 49에서의 인간 및 마우스 잔기의 조합 (7G6-LCzu1-5), 뿐만 아니라 C49S 돌연변이 (7G6-LCzu6)를 또한 분석하였다. 7G6-HCzu5는 단지 7G6-LCzu2와 공동발현되었고, 7G6-LCzu6는 단지 7G6-HCzu3과 공동발현된 것을 제외하고는 인간화 HC 및 LC의 모든 조합이 공동형질감염된 매트릭스 포맷으로 MAb가 발현되었다.
타우에 직접 결합하는 것을 테스트하기 위해, 2N4R 타우를 96웰 플레이트에 코팅하고, 다양한 농도의 인간화 mAb를 웰에 첨가하였다. 타우에 결합된 mAb를 HRP-접합된 항-마우스 항체 (마우스 [ms]7G6) 또는 항-인간 항체 (나머지 샘플)로 검출하였다. 샘플을 2N4R 타우로 코팅된 96웰 플레이트에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세척 후, HRP-접합된 항-마우스 또는 항-인간 검출 항체를 웰에 첨가하였다. 항-마우스 항체를 사용하여 ms7G6을 검출하였다. 각각의 웰 내의 HRP 활성의 양을 퀀타블루 형광 기질에 의해 측정하였고, RFU를 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기에 의해 검출하였다.
최하단에 그룹화된 시스테인 돌연변이체를 제외하고는 LC 변이체에 따라 그룹화된, 샘플로부터의 데이터가 도 13a-13f에서 제시된다. 모든 7G6 HC 및 LC 변이체 사이에서, 타우 결합의 차이가 거의 없었다 (도 13a-f; 표 3). ms7G6이 인간화 변이체보다 더 양호한 결합을 나타냈지만, 이러한 결과는 마우스와 인간 샘플 사이의 상이한 검출 항체에 기인하는 허위일 수 있다는 것을 주지하여야 한다. mAb2는 비-타우-결합 대조군 IgG 항체에 상응한다.
표 3. 타우에 결합하는 인간화 7G6 Vh1/Vκ2 변이체의 EC50*
Figure pat00145
임의의 잠재적인 면역원성을 감소시키기 위해, 인간 잔기의 수를 증가시키면서 또 다른 일련의 돌연변이체가 생성되었다 (7G6-HCzu6, 7G6-HCzu 7, 및 7G6-HCzu 8; 도 12). Vh Ser57은 Cys57에 대해 결합에서 차이를 거의 나타내지 않았기 때문에, 대부분의 돌연변이체는 Ser57을 함유하였다. 세린이 위치 57에서의 시스테인에 대한 실행가능한 치환이었음을 추가로 확증하기 위해, 위치 57에서만 상이한 2개의 돌연변이체 쌍이 생성되었다 (7G6-HCzu7 및 7G6-HCzu9 및 7G6-HCzu8 및 7G6-HCzu10; 도 12).
인간 잔기 Tyr49가 Cys49에 대한 실행가능한 치환체였는지 여부를 결정하기 위해 만들어진 7G6-LCzu10을 제외하고는, 모든 Vκ 변이체가 Ser49로 조작되었다. 7G6-LCzu7은 Ser49를 제외하고는 7G6-LCzu1 및 7G6-LCzu3과 유사하였다. 마찬가지로 Ser49가 있으면서, 7G6-LCzu21은 7G6-LCzu5와 유사하고, 7G6-LCzu22는 7G6-LCzu4와 유사하였다. 7G6-LCzu8은 이러한 위치에서의 인간 잔기가 타우 결합을 유지하였는지 여부를 결정하기 위해 위치 30에 발린이 있었다. 위치 34는 구조에서 약간 매립되어 있었고, 항원 결합에 기여하지 않았을 수 있었으며, 따라서 CDRL1의 단부의 인간 잔기 Asn34가 7G6-LCzu9 내로 조작되었다. 모든 HC 변이체는 7G6-LCzu6과 공동발현되었고, 모든 LC 변이체는 7G6-HCzu5와 공동발현되었다.
타우 결합을 상기와 같이 직접 ELISA에 의해 분석하였다. 샘플을 야생형 2N4R 타우로 코팅된 96웰 플레이트에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세척 단계 후, HRP-접합된 항-마우스 또는 항-인간 검출 항체를 웰에 첨가하였다. 항-마우스 항체를 사용하여 ms7G6을 검출하였다. 각각의 웰 내의 HRP 활성의 양을 퀀타블루 형광 기질에 의해 측정하였고, RFU를 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기에 의해 검출하였다. 대다수의 mAb가 직접 ELISA 검정에서 타우 결합의 차이를 거의 나타내지 않았다 (도 14; 표 4). 주목할 만한 예외는 최고 농도에서도 결합을 나타내지 않은 LCzu9였다. 따라서, Vκ Glu34가 항원 결합에 결정적이었다. 추가적으로, LCzu22가 결합 감소를 나타냈다; Arg46과 조합된 Vκ Tyr36은 항원 결합 부위의 파괴를 초래하였다.
표 4. 타우에 결합하는 인간화 7G6 Vh1/Vκ2 변이체의 EC50*
Figure pat00146
인간화 및 마우스 항체의 결합을 표면 플라즈몬 공명 (비아코어™)에 의해 분석하여 이들의 상대적 회합 속도 (ka), 해리 속도 (kd), 및 평형 결합 상수 (KD)를 결정하였다. 항-마우스 또는 항-인간 항체를 CM5 칩 상에 고정하고, 샘플 mAb를 칩 상에 포획시켰다. 2N4R 타우를 칩 상에 유동시키고, 결합을 관찰하였다. 1:1 랭뮤어 핏팅 모델을 사용하여 결합 상수 ka, kd, 및 KD 를 결정하였다. 하이브리도마로부터 유래된 항체 ms7G6 또는 IgG2a 또는 IgG2b 재조합 물질이 회합 또는 해리 속도의 차이를 나타내지 않았다 (표 5). 7G6 HC 변이체 사이에서, 약간의 차이만 있었고, 시스테인에서 세린으로의 돌연변이가 타우 결합에 영향을 미치지 않았다. 7G6-LCzu2, LCzu6, LCzu7, LCzu8, 및 LCzu21이 타우에 유사하게 결합하였으며, 이는 이러한 mAb들 사이에서 상이한 아미노산이 결합에 영향을 거의 미치지 않았음을 입증한다. 인간화 샘플이 마우스 mAb보다 더 양호한 타우 결합을 입증하였지만, 이는 이러한 검정 포맷에서 상이한 포획 항체를 사용하는 것을 필요로 하는 것에 기인하였을 가능성이 높았다.
표 5. 마우스 및 인간화 Vh1/Vκ2의 비아코어™ 분석
Figure pat00147
이러한 데이터는, ELISA 검정으로부터의 데이터와 함께, 7G6 Vκ Glu34를 요구하는 것 및 7G6 Vκ Tyr36 및 Arg46의 유해한 조합을 입증하였다. LCzu6 내의 7G6 Vκ 잔기 Tyr36 및 Leu46은 7G6-LCzu7 및 7G6-LCzu8에서 인간 Phe36 및 Arg46 잔기에 비해 약간 선호되었지만, 이러한 위치에서 인간 잔기를 유지하는 것이 kd의 경미한 감소보다 중대하였다. 7G6-LCzu10 내의 인간 Vκ Tyr57은 kd에 유의하게 영향을 미쳤다.
10B.a.3. Vh1 및 Vκ2 변이체에 대한 HC/LC 안정성의 SDS-PAGE 분석
2 마이크로그램의 각각의 mAb를 4x NuPAGE™ LDS 샘플 완충제와 혼합하고, MOPS 완충제 내의 4-12% 비스-트리스 SDS-PAGE 겔 상에서 비-환원으로 분리하였다. 겔을 인스탄트블루™로 염색하고, 물에서 탈염시켰다. LC 내에 Cys49가 있는 모든 mAb (7G6-LCzu2, 7G6-LCzu3, 7G6-LCzu4, 및 7G6-LCzu5)가 안정적이지 않았고, 비-환원 조건 하에, HC-HC-LC 삼량체, HC-HC 이량체, 및 유리 LC가 SDS-PAGE에 의해 분리되었다 (도 15). 7G6-LCzu2는 분자량이 더 낮은 종이 더 적었는데, 이러한 Vκ에 Vh-Vκ 상호작용을 안정화하는 2개의 추가적인 마우스 잔기 Tyr36 및 Leu46가 있기 때문일 것이다. 7G6-LCzu3, 7G6-LCzu4, 및 7G6-LCzu5는 이러한 잔기 중 하나 또는 둘 다가 인간 Phe36 및/또는 Arg46으로 변화되었다. 가장 적게 안정적인 mAb는 둘 다의 인간 잔기가 있는 LCzu3 변이체였다. 7G6-LCzu7, 7G6-LCzu8, 7G6-LCzu9, 및 7G6-LCzu22는 소량의 유리 경쇄가 있었으며, 이는 이러한 샘플에서의 HC 및 LC 상호작용이 최적이 아니어서, 소량의 항체가 HC-LC 쇄간 디술피드 결합을 형성하지 않는 것을 초래할 수 있다는 것을 시사한다. 7G6-LCzu3과 같이, 이러한 LC 변이체들은 위치 36 및 46 중 하나 또는 둘 다에 인간 잔기가 있다. 7G6-LCzu10 및 7G6-LCzu21 또한 이러한 위치에 인간 잔기가 있지만, 유리 LC가 나타나지 않았고, 아마도 인스탄트블루™ 염색에 의한 불완전한 염색의 결과일 것이다.
10B.b IGHV3/IGKV1 인간화
10B.b.1 인간화 Vh3 및 Vκ1 변이체 및 ELISA에 의한 타우 결합에 대한 분석
상기 논의된 인간화 7G6 변이체는 ms7G6에 대한 유사성을 기초로 선택된 인간 배선 가변 도메인 패밀리 IGHV1 및 IGKV2를 활용하였다. 그러나, 이러한 패밀리들은 인간 집단에서 과소표현되고, 이에 의해 인간화 변이체가 환자에서 면역원성일 가능성을 증가시킨다 (Brezinschek HP, Foster SJ, Doerner T, Brezinschek RI, Lipsky PE. Pairing of variable heavy and variable kappa chains in individual naive and memory B cells. J Immunol. 1998 May 15;160(10):4762-7; Jayaram N, Bhowmick P, Martin AC. Germline Vh/VK pairing in antibodies. Protein Eng Des Sel. 2012 Oct;25(10):523-9; Tiller T, Schuster I, Deppe D, Siegers K, Strohner R, Herrmann T, Berenguer M, Poujol D, Stehle J, Stark Y, Heßling M, Daubert D, Felderer K, Kaden S, Koelln J, Enzelberger M, Urlinger S. A fully synthetic human Fab antibody library based on fixed Vh/VK framework pairings with favorable biophysical properties. MAbs. 2013 May-Jun;5(3):445-70). 따라서, ms7G6 CDR을 더욱 통상적인 IGHV3 및 IGKV1 패밀리 상에 그래프팅하였다 (도 16).
ms7G6의 상기 언급된 인실리코 모델을 CDR에 근접한 (5 Å 이내) 인간 잔기에 대해 상기와 같이 분석하였다. 위치 49, 71, 76, 78, 및 94에서의 Vh 내 및 위치 2 및 57에서의 Vκ 내의 인간 잔기가 잠재적인 결정적 프레임워크 잔기로서 확인되었다. Vh 및 Vκ의 2개의 인간화 변이체가 생성되었고, 하나는 모두 인간 프레임워크 잔기가 있었고 (7G6-HCzu11; 7G6-LCzu11), 하나는 잠재적인 결정적 잔기가 역-돌연변이되었다 (7G6-HCzu12; 7G6-HCzu12) (도 17). 둘 다의 HC가 둘 다의 LC와 공동발현되었다.
2N4R 타우를 96웰 플레이트 상에 코팅하고, 다양한 농도의 인간화 mAb를 상기와 같이 웰에 첨가하였다. 타우에 결합된 mAb를 HRP-접합된 항-마우스 항체 (ms7G6) 또는 항-인간 항체 (나머지 샘플)로 검출하였다. 모든 인간화 mAb가 유사하게 타우에 결합하였지만, 7G6-HCzu12-LCzu12 mAb가 EC50가 가장 낮았다 (도 18 & 표 6). 둘 다의 마우스 mAb가 인간화 변이체보다 더 양호한 결합을 나타냈고, 아마도 마우스와 인간 샘플 사이에서 사용된 상이한 검출 항체에 기인할 것이다. 이러한 데이터는 CDR에 근접한 인간 잔기 중 적어도 일부가 항원 결합에 부정적으로 영향을 미친다는 것을 시사한다.
표 6. 타우에 결합하는 인간화 7G6Vh1/Vκ2 변이체의 EC50
Figure pat00148
잠재적인 면역원성을 감소시키기 위해, 인간 잔기의 수를 증가시키면서 또 다른 일련의 돌연변이체가 생성되었다. CDRH2의 C-말단 절반 내의 잔기는 Vh1-기반 변이체 7G6-HCzu4에서 타우 결합에 거의 영향을 미치지 않았다. 따라서, 이러한 잔기가 7G6-HCzu13, 7G6-HCzu14, 7G6-HCzu19 및 7G6-HCzu20에서 Vh3 배선 잔기로 변화되었다 (도 17). 인실리코 ms7G6 모델을 기초로, 항원 결합에 대한 중요성이 증가할 순서로 마우스 잔기가 인간으로 교체되도록 7G6-HCzu12의 변이체가 제조되었다. 예를 들어, Ser76의 측쇄는 CDR을 바라보지 않는 루프 상에 있었고, CDR-항원 상호작용에 영향을 미칠 가능성이 가장 낮은 잔기였다. 따라서, 이는 7G6-HCzu15에서 인간 잔기 Asn76으로 변화될 첫번째 잔기였다. 잔기 49가 다음으로 (7G6-HCzu16), 그 후 78 (7G6-HCzu17), 71 (7G6-HCzu18), 마지막으로 94 (7G6-HCzu20)가 돌연변이되었다.
7G6-LCzu11과 7G6-LCzu12 사이에 차이가 거의 없어서, 위치 2 및 57에서의 인간 잔기가 항원 결합에 거의 영향을 미치지 않을 것으로 예상되었다. 따라서, 이들 각각을 한번에 돌연변이시켰다. 위치 57의 경우, 티로신 및 세린 치환을 분석하였다. 위치 30에서의 발린이 7G6-LCzu16 및 7G6-LCzu17에서 도입되었다. CDRL1의 단부의 인간 잔기 Asn34를 7G6-LCzu17 내로 조작하였다. 모든 HC 변이체는 7G6-LCzu12와 공동발현되었고, 모든 LC 변이체는 7G6-HCzu12와 공동발현되었다.
대다수의 mAb가 직접 ELISA 검정에서 타우 결합의 차이를 거의 나타내지 않았다 (도 19 & 표 7). 주목할 만한 예외는 최고 농도에서도 결합을 나타내지 않은 LCzu17이었다. 따라서, Vκ Glu34가 항원 결합에 결정적이었다.
표 7. 타우에 결합하는 인간화 7G6Vh1/Vκ2 변이체의 EC50
Figure pat00149
10B.b.2 Vh3 및 Vκ1 변이체에 대한 타우 친화력의 비아코어™ 분석
인간화 및 마우스 항체의 결합을 비아코어™에 의해 분석하여 이들의 상대적 회합 속도 (ka), 해리 속도 (kd), 및 평형 결합 상수 (KD)를 결정하였다. 항-마우스 또는 항-인간 항체를 CM5 칩 상에 고정하고, 샘플 mAb를 칩 상에 포획시켰다. 2N4R 타우를 칩 상에 유동시키고, 결합을 관찰하였다. 1:1 랭뮤어 핏팅 모델을 사용하여 결합 상수 ka, kd, 및 KD 를 결정하였다. 7G6-HCzu12-기반 mAb 둘 다 ka 및 kd 값이 유사하였다 (표 8). 그러나, 7G6-HCzu11의 ka는 감소하였지만, kd는 영향을 받지 않았다. 따라서, Vh3 프레임워크 내의 인간 잔기가 타우 결합에 영향을 미친다. ELISA 검정과 같이, 7G6-LCzu17은 타우에 결합하지 않았다. 7G6-HCzu12, 7G6-HCzu13, 및 7G6-HCzu14 사이의 kd 차이는 CDRH2 C-말단 인간 잔기가 항원 결합에 부정적으로 영향을 미친다는 것을 시사한다. 이러한 영역에 마찬가지로 인간 잔기가 있는 7G6-HCzu19 및 7G6-HCzu20의 경우에는 kd 감소가 관찰되지 않았다; 그러나, 이러한 mAb들은 ka 감소가 있었다. 7G6-HCzu15는 칩에 매우 잘 결합하지 않았고, 이러한 mAb로부터의 데이터는 의문의 여지가 있었다. 단일 S76N 돌연변이에 대한 구체적인 데이터가 입수가능하지 않았지만, 7G6-HCzu16, 7G6-HCzu17, 7G6-HCzu18에 대한 ka 및 kd 값이 7G6-HCzu12와 유사하였으며, 이는 S76N 돌연변이가 타우 결합에 영향을 미치지 않을 것임을 시사한다. 7G6-HCzu20의 ka는 7G6-HCzu19보다 적었고, K94R 돌연변이의 결과일 수 있다. 따라서, 위치 49, 71, 76, 및 78에서의 인간 잔기가 타우 결합에 영향을 미치는 것으로 보이지 않았다. 인간화 샘플이 마우스 mAb보다 더 양호한 타우 결합을 입증하였지만, 이는 이러한 검정 포맷에서 상이한 포획 항체를 사용하는 것을 필요로 하는 것에 기인하였을 가능성이 높았다.
표 8. 마우스 및 인간화 7G6 Vh3/Vκ1 mAb의 비아코어™ 분석
Figure pat00150
Asn34로 인해 타우에 결합하지 않은 7G6-LCzu17을 제외하고는, 임의의 7G6 LC 변이체에 대해 ka 또는 kd의 차이가 거의 없었다. 따라서, 인간 Ile2는 항원 결합에 대한 효과가 없었다. 시스테인, 세린, 및 티로신 모두가 위치 57에서 허용되는 것으로 나타났다. 위치 30에서의 발린은 타우 결합에 영향을 미치지 않았다.
10B.b.3 Vh3 및 Vκ1 변이체에 대한 HC/LC 안정성의 SDS-PAGE 분석
2 마이크로그램의 각각의 mAb를 4x NuPAGE™ LDS 샘플 완충제와 혼합하고, MOPS 완충제 내의 4-12% 비스-트리스 SDS-PAGE 겔 상에서 비-환원으로 분리하였다. 겔을 인스탄트블루로 염색하고, 물에서 탈염시켰다. 더 인간형인 7G6-HCzu11이, 특히 덜 인간형인 7G6-LCzu12와 쌍형성되었을 때, HC-LC 이량체 및 유리 HC를 초래하였다 (도 20a). 추가로, 7G6-HCzu18 및 7G6-HCzu19가 유의한 단편을 나타냈다 (도 20b 및 20c). 이러한 2개의 항체는 위치 71에서 다른 것들과 상이하다. 따라서, 인간 잔기 Arg41이, 타우 결합에 영향을 미치지 않으면서, HC-LC 상호작용의 탈안정화에 기여하였다. 모든 LC 변이체가 항체 단편을 나타내지 않았다. 상기에서 분석된 Vh1-Vκ2 mAb와 대조적으로, Cys49는 HC-HC-LC 삼량체, HC-HC 이량체, 또는 유리 LC를 생산하지 않았다.
10B.c. 인간화 항체의 스크리닝
IGHV1/IGKV2 인간화로부터의 서열의 인간성, 비아코어™ 친화력 데이터 및 SDS-PAGE 안정성 데이터를 기초로, 7G6-HCzu8이 타우에 대한 친화력이 가장 높은 가장 인간형인 서열로서 선택되었다. 7G6-LCzu6 및 7G6-LCzu21은 SDS-PAGE에서의 안정성 및 타우에 대한 친화력이 유사하였지만, 위치 36에서의 하나의 아미노산이 상이하였다. 최상의 IGHV1/IGKV2-기반 mAb를 결정하기 위해 둘 다의 경쇄가 7G6-HCzu8과 공동발현되도록 선택되었다.
또다른 라운드의 돌연변이유발을 가장 인간형이고, 친화력이 가장 높으며, 가장 안정적인 IGHV3 및 IGKV1 변이체 상에서 수행하여, 각각 위치 57 및 49에서의 쌍형성되지 않은 시스테인을 제거하였다. 7G6-HCzu17 및 7G6-HCzu18이 친화력이 가장 높은 가장 인간형인 프레임워크 잔기로서 선택되었다. 인간 잔기를 CDRH2의 C-말단 부분 내로 도입함으로써 7G6-HCzu18을 초-인간화하여 7G6-HCzu21을 생성시켰지만, 친화력은 분석되지 않았다. 7G6-HCzu18, 7G6-HCzu21, 및 7G6-HCzu17 모두는 위치 57에 시스테인을 함유하였고, 3개 모두의 변이체에서 세린이 위치 57에서 도입되어 7G6-HCzu24, 7G6-HCzu23, 및 7G6-HCzu25가 각각 생성되었다 (도 17). 7G6-LCzu14 및 7G6-LCzu15는 친화력이 가장 높은 가장 인간형인 인간 Vκ 서열이었다. 7G6-LCzu14는 Cys49를 유지하였고, 따라서 쌍형성되지 않은 시스테인을 제거하도록 돌연변이되었으며, 7G6-LCzu18로 명명되었다. 각각의 IGHV3 HC가 각각의 IGKV1 LC와 쌍형성하였다.
10B.c.1 무손상 질량 분석
각각의 mAb의 질량을 ESI-MS에 의해 분석하여, 이론적 질량이 관찰된 질량에 매칭되었음을 확증하였다. IdeS로 mAb를 소화시켜 F(ab')2 단편을 생성시킨 후, 2 mM DTT로 환원시키고, 60℃에서 3분 동안 가열하였다. Fd (Vh-CH1) 및 LC 단편의 질량을 ESI-MS에 의해 분석하였다. 7G6-HCzu8은 N-말단 글루타민의 전형적인 번역후 변형인 N-말단 피로글루탐산을 함유하였다. 모든 관찰된 질량은 예측된 질량의 3 돌턴 이내였다 (표 9).
표 9. 인간화 변이체의 ESI-MS 분석
Figure pat00151
Figure pat00152
10B.c.2 타우 결합 비아코어™ 검정
인간화 mAb에 대한 타우 결합을 2가지 상이한 포맷으로 비아코어™에 의해 분석하였다. 제1 포맷은 상기와 같이 수행되었고, 즉, mAb가 고정된 종-특이적 항-Fc 항체로 포획되었다. 모체 마우스 및 인간화 mAb의 친화력이 포획 항체의 차이로 인해 직접적으로 비교될 수 없는 표 5 및 8에서 이러한 포맷의 한계가 보인다. 제2 포맷에서는, 비오틴화 mAb가 스트렙타비딘-코팅 칩 상에서 포획되었다. 이러한 후자의 포맷은 포획 방법이 동일하였기 때문에 인간화 항체와 모체 마우스 항체 사이의 타우 결합 친화력의 직접적인 비교를 허용하였다.
10B.c.2.i Fc-특이적 포획
최종 인간화 mAb를 비아코어™에 의해 분석하여 상기와 같이 타우 결합에 대한 ka, kd, 및 KD 를 결정하였다 (표 10). 7G6-HCzu23에서 7G6-HCzu24로 오프 속도 (kd)의 유의한 변화가 있는 한편, 7G6-HCzu24는 7G6-HCzu25와 유사하였으며, 이는 또한 전반적인 친화력 KD에서도 나타났다. 이는 상기 표 7에서 나타난 바와 같이, CDRH2에서 마우스 잔기를 유지하는 것의 중요성을 확증하였다.
표 10. 단량체성 타우에 결합하는 인간화 7G6 mAb의 비아코어™ 분석 (항-인간 포획)
Figure pat00153
10B.c.2.ii 스트렙타비딘 포획
비오틴화 인간화 및 마우스 mAb를 스트렙타비딘-코팅 칩 상에서 포획하고, 타우 결합에 대해 ka, kd, 및 KD를 결정하였다 (표 11). 7G6-HCzu8-LCzu21이 7G6-HCzu8-LCzu6과 비교하여 약간의 친화력 하락 (< 2배)을 나타냈다. 유사하게, 표 11에 나타난 바와 같이, 7G6-HCzu23 변이체는 7G6-HCzu24 및 7G6-HCzu25 mAb에 비교하여 친화력 하락이 ~2배였다. 7G6-HCzu8-LCzu6, 7G6-HCzu24-LCzu15, 7G6-HCzu24-LCzu18, 7G6-HCzu25-LCzu15, 및 7G6-HCzu25-LCzu18의 친화력이 모두 유사하였다. 전반적으로, 이러한 항체들은 ms7G6과 비교하여 ~1.4배의 친화력 하락을 나타냈으며, 이는 인간화 형태에 대한 약간 더 빠른 오프-속도에서 주로 반영되었다.
표 11. 단량체성 타우에 결합하는 인간화 7G6 mAb 및 마우스 7G6의 비아코어™ 분석 (스트렙타비딘 포획)
Figure pat00154
10B.c.3 SEC-HPLC에 의한 균질성 및 응집 분석
각각의 mAb를 SEC-HPLC에 의해 분석하여, 용액 내의 mAb의 균질성을 결정하였다. 7G6-HCzu8-LCzu6 및 7G6-HCzu8-LCzu21 mAb의 프로파일이 동일하였고, 14.5분의 메인 피크 및 16분 이후의 가능한 생성물 비균질성을 시사하는 넓은 숄더가 있었다 (도 21a). 7G6-HCzu23, 7G6-HCzu24, 및 7G6-HCzu25 mAb의 프로파일이 동일하였고, 14.7분 주변의 치밀한 피크가 있었다 (도 21b).
10B.c.4 DSC 분석
F(ab')2 단편의 열 용융 곡선을 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 분석하였다. 키메라, 7G6-HCzu8 및 7G6-HCzu25 F(ab')2의 프로파일이 대조군 비-타우 결합 인간 IgG1 항체인 mAb1 및 mAb2와 유사하였다. 그러나, 7G6-HCzu23 및 7G6-HCzu24는 F(ab')2 단편의 불안정성, 가능하게는 HC-LC 상호작용의 해리를 지시하는 제2 피크를 함유하였다 (도 22a-l). 77.4 내지 77.6℃의 범위로 7G6-HCzu8-LCzu21, 7G6-HCzu25-LCzu15, 및 7G6-HCzu25-LCzu18의 전이 중간점이 유사하였다. 7G6-HCzu8-LCzu6의 중간점은 78.6℃로 1도 더 높았다 (표 12).
표 12. 인간화 7G6 F(ab')2 단편의 용융 전이 중간점
Figure pat00155
10B.d T 세포 에피토프 분석
인간화 서열을 잠재적인 면역반응성 T 세포 에피토프에 대해 스텔스 바이올로직스(Stealth Biologics)에 의해 인실리코로 분석하였다. 각각의 가변 영역 배선 패밀리에 대한 2개의 서열을 분석하였고, 각각은 상이한 양의 인간 및 마우스 잔기를 함유하였다. mAb1-2a 및 mAb1-2b는 IGHV1-46a/IGKV2-30a를 나타냈고, mAb3-1a 및 mAb3-1b는 IGHV3-23b/IGKV1-39b를 나타냈다. 각각의 가변 도메인에 대해 4개의 서열만 분석되었지만, 테스트된 인간화 mAb에 존재하는 모든 잠재적인 T 세포 에피토프가 표현되었다. 인간 배선 서열의 5% 초과에 대한 동일성을 갖는 펩티드 에피토프가 더 낮은 위험으로 간주되었고, 1개 또는 2개의 HLA 대립유전자에만 결합하는 펩티드도 그러하였다.
도 23 및 24는 mAb에 존재하는 에피토프의 분석을 요약한다. 표 내의 펩티드는 인간 배선 서열에 대한 동일성이 5% 이하인 것으로 확인되었다. 가변 도메인 배선 서열에 대한 펩티드의 퍼센트 상동성이 또한 고려되었다. 가변 영역 배선 서열에 대한 상동성이 ~5% 이하이고/이거나 3개 이상의 HLA 대립유전자에 결합할 것으로 예측된 펩티드는 더 높은 위험으로 확인되었다 (회색으로 강조됨).
7G6-HCzu8 및 7G6-HCzu25 둘 다는 3개의 대립유전자에 결합한 배선 서열에 대한 상동성이 없는 위치 32에서의 공통적인 저위험 펩티드를 함유하였다 (도 23a 및 23b). 펩티드 2는 7G6-HCzu25에서 저위험인 것으로 예측되었지만, 7G6-HCzu8 펩티드 2는 그렇지 않았다. 예측적으로 3개의 대립유전자에 결합하여, 펩티드 64는 둘 다의 HC에서 위험으로서 존재하였다. 7G6-HCzu8 내의 펩티드 서열은 배선 가변 도메인에 대한 약간의 상동성이 있기 때문에 위험을 더 적게 나타낼 수 있다. 7G6-HCzu8 내의 펩티드 70은 약간의 위험을 야기하였지만, 7G6-HCzu25에서는 그렇지 않았다.
7G6-LCzu6과 7G6-LCzu21 사이에는 하나의 차이가 있었고, 7G6-LCzu21 내의 펩티드 38은 1개의 HLA 대립유전자에 결합할 것으로 예측되었지만, 매우 낮은 위험을 나타냈다 (도 24a-24d). 7G6-LCzu15와 7G6-LCzu18 사이에는, 가변 도메인 배선 서열에 대한 상동성이 거의 없거나 없었기 때문에 7G6-LCzu15에서 7G6-LCzu18보다 더 높은 위험을 야기한 펩티드 2로의 하나의 차이만 있었다. 7G6-LCzu6/7G6-LCzu21을 7G6-LCzu15/7G6-LCzu18과 비교하면, 7G6-LCzu6/7G6-LCzu21 서열은 9개의 잠재적으로 면역원성인 펩티드를 함유한 한편, 7G6-LCzu15/7G6-LCzu18은 6개를 함유하였다. 펩티드 51 및 52는 모든 LC 사이에서 동일하였고, 7G6-LCzu15/7G6-LCzu18에 존재하지 않은 펩티드 90이 7G6-LCzu6/7G6-LCzu21에 존재하는 것을 제외하고는, 펩티드 88-94가 동일하거나 유사하였다. 펩티드 2 및 3은 7G6-LCzu15/7G6-LCzu18에서보다 7G6-LCzu6/7G6-LCzu21에서 더 위험하였다.
10C. 요약
요약하면, ms7G6이 ms7G6과 유사한 친화력으로 2개의 상이한 인간 배선 가변 도메인 패밀리 상에서 인간화되었다.
마우스 서열에 가장 가까운 인간 배선은 IGHV1-46 및 IGKV2-30이었다. 몇몇 마우스 프레임워크 잔기가 항원 결합을 유지하는데 요구되는 것으로 추정되었지만, 타우 결합이 인간 프레임워크 잔기에 의해 영향을 받지 않았다 (7G6-HCzu1/7G6-HCzu8). 추가로, 타우 결합이 쌍형성되지 않은 Cys57이 세린으로 돌연변이되는 것 (7G6-HCzu5/7G6-HCzu8) 또는 잔기 60, 61, 64, 및 65에서의 CDRH2의 초-인간화 (7G6-HCzu4/7G6-HCzu8)에 의해 영향을 받지 않았다. Vκ CDR을 IGKV2 상에 그래프팅하는 것이 타우 결합의 극적인 감소를 초래하지 않았지만, 1개 또는 2개의 마우스 프레임워크 잔기의 부가는 HC-LC 상호작용을 안정화시켰다. Tyr36의 존재 또는 부재 하의 Leu46은 SDS-PAGE에 의해 분석된 바와 같이 Vh-Vκ 상호작용의 안정성을 증가시켰고, Tyr36-Leu46 (7G6-LCzu2/7G6-LCzu6) 조합은 Leu46 또는 Tyr36이 단독으로 있는 것 (각각 7G6-LCzu /7G6-LCzu21 및 7G6-LCzu4/7G6-LCzu22)보다 타우에 대한 친화력이 약간 더 높은 항체를 초래하였다. 위치 46에서의 류신으로 면역원성에서의 약간의 위험이 있었지만, 위험이 낮았다. 쌍형성되지 않은 Cys49가 세린으로 치환될 수 있었지만, 티로신 치환은 해리 속도의 증가를 초래하였다.
더욱 통상적으로 발현된 IGHV3 및 IGKV1 패밀리를 활용하는 것에 의해 인간화 mAb의 면역원성을 잠재적으로 감소시키기 위해 인간 배선 가변 도메인 패밀리 IGHV3-23 및 IGKV1-39가 선택되었다. CDR을 IGHV3 배선 상에 그래프팅하는 것은 하나 이상의 마우스 잔기를 필요로 하였다. Arg94는 인간 리신 잔기일 수 없었다. 위치 60, 61, 62, 63, 및 65에서의 마우스 잔기가 최적의 항원 결합에 요구되었다. 71의 아르기닌은 항원 결합에 영향을 미치지 않았지만, Vh-Vκ 상호작용의 안정성에 요구되었다 (7G6-HCzu12, 7G6-HCzu13, 7G6-HCzu14, 7G6-HCzu15, 7G6-HCzu16, 7G6-HCzu17, 7G6-HCzu25). Phe63 및 Ser65와 쌍형성하였을 때 Val71이 잠재적으로 면역원성인 펩티드를 초래하였지만, 위험이 낮았다. 타우 결합은 쌍형성되지 않은 Cys57이 세린으로 돌연변이되는 것에 영향을 받지 않았다 (7G6-HCzu23, 7G6-HCzu24, 7G6-HCzu25). IGKV1 프레임워크 전반에 걸친 인간 잔기는 항원 결합 또는 안정성에 영향을 미지치 않았다 (7G6-LCzu18).
테스트된 모든 항체에 대해, pI 및 열 안정성의 차이가 거의 없었다.
실시예 11: 인간 질환 뇌 상에서의 7G6-HCzu25/LCzu18로의 면역조직화학
파라핀에 매립된 고정된 인간 뇌 절편 (8 μm)을 자일렌의 다중 변화로 왁스를 제거한 후, 100% 산업용 메틸화 스피리트(Industrial Methylated Spirit) (IMS)로 철저하게 세척하였다. 절편을 10분 동안 실온에서 과산화수소 (H202) 및 메탄올 (100 mL 메탄올당 2 mL 과산화수소) 내에 놓아 내인성 퍼옥시다제를 차단한 후, 흐르는 수돗물에서 추가로 10분 동안 세척하였다. 그 후, 각각의 절편을 98% 포름산으로 10분 동안 실온에서 처리한 후, 흐르는 수돗물로 또 다른 10분 동안 세척하였다. 그 후, 절편을 시트레이트 완충제 (pH 6.0)에서 10분 동안 가압 하에 쿠킹한 후, 다시 흐르는 수돗물에 이어서 TBS로 세척하였다. 탈이온수로 헹군 후, 각각의 슬라이드를 조심스럽게 제거하고, 조직 가장자리 주변에서 건조시켰다. 건조되었으면, 왁스 펜을 사용하여 절편 주변을 마킹한 후, 10분 동안 실온에서 프로테이나제 K 용액을 적용하였다.
조직 절편이 제조되었으면, 상이한 농도의 7G6-HCzu25-LCzu18 항체로의 염색을 클리어 휴먼 HRP-폴리머 DAB(Klear Human HRP-Polymer DAB) 검출 키트 (GBI 랩스(GBI Labs), 워싱턴주 보셀; 카탈로그 번호 D103-18)로 제조사의 설명서에 따라 수행하였다. 도 25에 제시된 바와 같이, 항체 7G6-HCzu25-LCzu18이 알츠하이머병 (신경섬유 매듭 및 신경망 실), PSP (매듭, 다발화 성상세포 및 코일체) 및 픽병 (픽체)으로부터의 뇌 내의 병리학적 타우를 면역조직화학에 의해 강하게, 그리고 특이적으로 인식한다. 또한 항체는 테스트된 모든 조직에서 매우 낮은 수준의 배경 염색만을 나타냈다.
실시예 12: 2N4R 야생형 타우에 대한 7G6-HCzu25-LCzu18의 친화력
12A. 물질 & 방법
12A.c.2. CHO 일시적 mAb 생산
7G6-HCzu25-LCzu18 항체를 론자(Lonza) 버전 7 플랫폼을 사용하여 제조사의 절차에 따라 생산하였다. 7G6-HCzu25 및 7G6-LCzu18을 코딩하는 DNA 단편을 론자로부터의 글루타민 신타제를 코딩하는 발현 플라스미드 내로 클로닝하였다. MSX-저항성 세포주를 선택하기 위한 론자의 프로토콜에 따라, CHO-K1sv 세포에 7G6-HCzu25-LCzu18 발현 플라스미드를 전기천공한 후, 웰당 2500개의 세포를 25 또는 50 μM MSX의 존재 하에 글루타민이 없는 배지에서 96웰 플레이트에 시딩하였다. MSX-저항성 세포를 함유하는 웰을 다양한 세포 배양 부피로 항체 발현에 대한 여러 라운드의 스크리닝에 적용하였다. 가장 높은 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 역가를 생산하는 세포주 96E7을 추가 개발을 위해 선택하고, -80℃에서 냉동하고, 액체 질소에서 증기상으로 보관하였다.
세포주 96E7의 바이알을 해동하고, 1회용 진탕 플라스크에서 36.5℃ 및 5% CO2에서 배양한 후, 3-4일마다 더 큰 크기의 1회용 락킹 백에서 36.5℃ 및 5% CO2에서 추가로 확장시켰다. 200 L 스테인레스 스틸 시드 생물반응기를 36.5℃와 pH 제어 및 용존 산소에서 최종 확장시키는데 사용한 후, 1000 L 스테인레스 스틸 페드-뱃치 생산 생물반응기에 접종하였다. 페드-뱃치 모드 및 36.5℃와 pH 제어 및 용존 산소에서의 15일 후, 상청액을 심층 여과를 통해 수확하였다.
12A.d. MAb 정제
AKTAprocess 정제 플랫폼 (지이 헬스케어)을 사용하여 정제를 수행하였다. 이러한 정제 공정은 하기 단계로 이루어졌다: 단백질 A 포획 크로마토그래피, 바이러스 불활성화, 심층 여과, 음이온-교환 관통 크로마토그래피, 바이러스 감소 여과, 농축 및 최종 완충제 교환.
앰스피어(Amsphere) A3 단백질 A 수지 (JSR)를 사용하여 1차 포획 단계를 수행하였다. 14.1 L 칼럼을 50 mM 인산나트륨, 1 M NaCl, pH 7.0을 사용하여 평형화시킨 후, 사이클당 수지 리터당 최대 45 g의 단백질을 로딩하였다. 로딩 후, UV가 기준선으로 돌아갔을 때까지 칼럼을 평형 완충제에 이어서 25 mM 비스-트리스, pH 7.0으로 세척하였다. 결합된 물질을 100 mM 글리신, pH 3.4를 사용하여 칼럼으로부터 용출시켰다. 저-pH 바이러스 불활성화를 위해 2 M 아세트산을 사용하여 용출액의 pH를 pH 3.6으로 조정하였다. 최소 30분 동안 정적으로 유지시킨 후, 용출액을 2 M 트리스 염기를 사용하여 pH 6.8로 중성화시켰다. 밀리스택+(Millistak+) D0HC 및 X0HC 포드 필터 (밀리포어)를 사용하여 즉각적으로 심층 여과를 수행하였다. 25 mM 비스-트리스, pH 7.0에서 평형화된 6.7 L 캡토(Capto) Q (지이 헬스케어) 음이온 교환 칼럼을 사용하여 여과액을 추가로 프로세싱하였다. 칼럼에 비-결합 모드로 수지 리터당 최대 150 g의 단백질을 로딩하였다. 관통 생성물을 비레솔브 프로(Viresolve Pro) 바이러스 감소 필터를 사용하여 여과한 후, 25 g/L로 농축하였다. 물질을 완충제 내로 완충제 교환하였다. 정제 절차는 2개의 상이한 모노클로날 항체 생산 실행 상에서 수행되었고, 로트 17-0190 및 18-0146으로 지정되었다. 로트 17-0190으로부터의 몇몇 바이알은 기준 표준물질로 사용하기 위해 17-0190ARS로 지정되었다.
12A.f. 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 결합 분석
12A.f.2. 항-인간 포획 단량체성 타우-결합 검정
12A.f.2.i. 칩 제조
시약 제조. 각각의 바이알에 10.0 ml의 밀리-Q(Milli-Q) 물을 첨가하여 EDC [1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드] 및 NHS (N-히드록시숙신아미드)를 용해시켰다. 바이알의 마개를 단단하게 닫고, 고체가 완전히 용해될 때까지 바이알을 와동시켰다. EDC, NHS, 및 에탄올아민 용액을 7 mm 플라스틱 바이알에서 0.5 ml 분취량으로 개별적으로 분취하고, 마개를 닫고, -20℃에서 냉동 보관하였다. 키트로부터의 항-인간 IgG (Fc)를 간략하게 마이크로퓨즈에서 원심분리하여 튜브 바닥에서 항체를 수집하였다. 15 μL 항-인간 IgG (Fc)를 새로운 1.5 mL 마이크로퓨즈 튜브로 제거하고, 285 μL 고정 완충제로 300 μL로 희석하였다. 샘플을 간략하게 와동시켜 혼합한 후, 70 μL를 4개의 별개의 7 mm 튜브로 분취하고, 마개를 닫았다. EDC, NHS 및 에탄올아민 각각의 4개의 분취물을 해동시키고, 간략하게 와동시켜 혼합하고 튜브 벽에 포착된 임의의 기포를 없애고, 시약 랙 2에 놓았다.
1 L 파이렉스(Pyrex) 병에서 450 mL 밀리-Q® 물로 50 mL 10X HBS-P+를 0.5 L로 희석함으로써 0.5 L의 1x HBS-P+ (검정 러닝 완충제)를 제조하였다.
검정용 기구의 제조. 검정 러닝 완충액용의 1 L 병을 비아코어® T-100 상의 완충제 A 라인에, 빈 2 L 파이렉스 병을 비아코어® T-100 폐기물 라인에, 신선한 1 L 밀리-Q® 물이 채워진 1 L 파이렉스 병을 물 라인에 부착하였다. 새로운 CM5 칩을 기구 내로 도킹시켰다.
포획 항체 고정. 비아코어® T-100 컨트롤 소프트웨어에서, 새로운 마법사 템플레이트(Wizard Template)를 열고, "고정"을 선택하였다. 칩 유형을 "CM5"로 설정하였다. 방법을 "아민"으로 설정하였다. 리간드 블랭크를 "항-인간"으로 채웠다. 접촉 시간을 각각의 유동 셀에 대해 360초로 설정하였고, 유속을 5 μL/분으로 설정하였다. 이러한 단계들을 완료한 후, 검정을 실행하였다.
12A.f.2.ii. 결합 검정
결합 실험을 비아코어™ T-100 기구 또는 T-200 기구를 사용하여 수행하였다. 결합 검정에 사용된 러닝 완충제는 HBS-P+/0.2% BSA였다. 7G6-HCzu25LCzu18 샘플을 검정 러닝 완충제에서 최종 100 μL로 100 μg/mL로 희석한 후, 미세원심분리기에서 주위 온도에서 10분 동안 18,000 x g로 원심분리하였다. 40 μL 상청액을 제거하고, 표지된 5 mL 튜브에서 검정 러닝 완충제로 4.0 mL로 희석함으로써 1 μg/mL로 희석시켰다. 1 μg/mL 항체 용액을 표지된 1.5 mL의 마개가 없는 플라스틱 바이알로 옮기고, 3형 마개로 마개를 닫았다. 바이알을 간략하게 와동시켜 튜브 벽 또는 바닥에 부착된 임의의 기포를 제거하고, 샘플 및 시약 랙 1에 놓았다. 희석된 기준 표준물질 항체의 1 μg/mL 용액 200 μL를 7 mm 플라스틱 바이알로 옮기고, 마개를 닫고, 간략하게 와동시켜 부착된 기포를 제거하고, 샘플 및 시약 랙 1에 놓았다 (칩 컨디셔닝 사이클용). 재조합 인간 야생형 2N4R 타우 단백질을 검정 러닝 완충제에서 최종 0.5 mL로 1 μM로 희석하였다 (1 mg/mL 모액은 21.7 μM임). 샘플을 주위 온도에서 미세원심분리기에서 10분 동안 18,000 x g로 원심분리하고, 400 μL 상청액을 제거하고, 표지된 5 mL 튜브에서 검정 러닝 완충제로 4.0 mL로 희석함으로써 100 nM로 희석하였다. 1333 μL 100 nM 용액을 제거하고, 2667 μL 검정 러닝 완충제에서 4.0 mL의 최종 부피로 희석함으로써 100 nM 용액을 3배 연속 희석하였다 (33.3 μL). 총 8개의 희석물에 대해 연속 희석을 6회 반복하였다 (100 nM, 33.3 nM, 11.1 nM, 3.70 nM, 1.23 nM, 0.41 nM, 0.14 nM, 및 0.046 nM 타우). 3 mL 검정 러닝 완충제를 표지된 5 mL 튜브에 첨가함으로써 0 nM 타우 단백질 용액을 제조하였다. 분석물 희석물을 표지된 4 mL 플라스틱 바이알로 옮기고, 5형 마개로 닫고, 간략하게 와동시켜 튜브 벽 또는 바닥에 부착된 임의의 기포를 제거하고, 샘플 및 시약 랙 1에 놓았다. 칩 컨디셔닝 분석물 샘플의 경우, 5 μL의 1 μM 타우 단백질 용액 상청액을 제거하고, 7 mm 플라스틱 바이알에서 검정 완충제에서 500 μL로 희석하고, 마개를 닫고, 간략하게 와동시켜 부착된 기포를 제거하고, 샘플 및 시약 랙 1에 놓았다. 인간화 항체를 36초의 접촉 시간 동안 10 μL/분의 유속으로 유동 셀 2, 3, 및 4에서 순차적으로 포획하였다. 300초의 접촉 시간 동안 30 μL/분의 유속으로 타우 단백질의 희석물을 4개 모두의 유동 셀에 주입하였다. 1800초 동안 해리가 이어졌다. 각각의 사이클 후, 4개 모두의 유동 셀에서의 30 μL/분의 3 M MgCl2의 2회의 순차적인 30초 주입에 의해 표면을 재생시켰다. 러닝 후, 1:1 랭뮤어 모델을 사용하여 동역학 데이터 핏팅을 수행하였다.
12B. 결과
재조합 인간 야생형 2N4R 타우 단백질의 7G6-HCzu25LCzu18 항체에 대한 친화력을 항체-포획 포맷 검정을 사용하여 결정하였다. 7G6-HCzu25LCzu18 항체의 포획 후, 인간 타우 단백질을 리간드 표면에 300초 동안 주입하고 나서, 1800초 동안 해리를 관찰 및 측정하였다. 각각의 항체 포획, 타우 단백질 결합, 및 해리 사이클 후, 제조사에 의해 요구되는 바와 같이, 3M MgCl2를 사용하여 칩 표면을 항-인간 항체 포획 표면으로 재생시켰다. 100 nM 내지 0.046 nM (3배 희석됨) 범위의 농도로 타우 단백질을 분석하였다. 각각의 타우 단백질 주입에 대해 해리가 수행되도록 다중-사이클 모드로 검정을 수행하였다. 임의의 유동 셀-특이적 효과를 제거하기 위해, 각각의 리간드가 3개 모두의 유동 셀 (fc2, fc3, 및 fc4)에서 삼중으로 분석되었다.
각각의 유동 셀 상에서의 각각의 리간드의 포획 수준 (fc1에 상대적임)을 결정하였다. 이러한 결과가 표 13에서 열거된다:
표 13 - 7G6-HCzu25-LCzu18 리간드의 포획 수준
Figure pat00156
데이터는 RU 단위로 표현된다. 값은 모든 관련 사이클에 대한 리간드 포획 수준의 평균을 나타낸다. fc - 유동 셀
포획된 리간드 평균 수준은 모두 158 RU 내지 196 RU였다. 소정의 리간드 내에서 유동 셀 사이에 약간의 차이만 관찰되었다.
결합 데이터는 이중-기준이었으며, 이는 리간드가 결합되지 않은 fc1 및 완충제 분석물 주입 (0 nM 타우 단백질) 둘 다를 기준으로 한다는 것을 의미한다. 결합 데이터는 1:1 랭뮤어 결합 모델에 핏팅되었다. 항체의 2가 및 생성된 결합력 효과가 항체 포획 포맷에서 관련되지 않기 때문에, 이러한 모델이 검정 포맷에 적절하다. 개별적인 유동 셀 상의 각각의 리간드에 대한 친화력 데이터를 평균화하고, 표준 편차를 결정하였다. 이러한 결과가 표 14에서 열거된다:
표 14 - 7G6-HCzu25LCzu18에 결합하는 인간 타우에 대한 친화력 상수
Figure pat00157
데이터는 평균 ± 표준 편차로 표현된다. 평균은 각각의 유동 셀로부터의 동역학 데이터로부터의 것이다.
2개의 7G6-HCzu25LCzu18 약물 물질 로트와 7G6-HCzu25LCzu18 기준 표준물질 사이에서 온 속도, 오프 속도 또는 친화력의 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
실시예 13: 7G6-HCzu8-LCzu6 및 7G6-HCzu25-LCzu18의 정교한 에피토프 맵핑
실시예 3에 기재된 바와 같이 7G6-HCzu8-LCzu6 및 7G6-HCzu25-LCzu18 항체에 대해 정교한 에피토프 맵핑을 수행하였다.
칩의 형광 영상 및 생성된 강도 플롯은, 뮤린 7G6 항체와 유사하게 (도 3 참조), 7G6-HCzu8-LCzu6 (도 26a) 및 7G6-HCzu25/LCzu18 (도 26b) 항체 둘 다가, 전장 타우 단백질 상의 2개의 주요 부위에 결합한다는 것을 제시한다. 일반적으로 7G6-HCzu25-LCzu18에 대해 칩 상의 더 강한 형광 강도가 관찰되어, 약간의 신호 포화 징후가 초래되었으며, 따라서 전부는 아니지만 일부 펩티드에 대한 진정한 정량화가 결여된다. 이러한 실험에서, 데이터 분석 소프트웨어 (펩슬라이드™ 애널라이저)는 7G6-HCzu8-LCzu6에 대한 최소 결합 서열을 2N4R 단백질의 제2 반복부 내의 부위에 대한 HVPGGG (서열식별번호: 1135) (위치 298 내지 304) 및 제4 반복부 내의 부위에 대한 HVPGG (서열식별번호: 79) (위치 362 내지 366)로서 확인하였다. 7G6-HCzu25-LCzu18의 경우, 소프트웨어는 최소 요구 서열을 양쪽 결합 부위에 대한 HVPG (서열식별번호: 1133)로서 확인하였다.
뮤린 7G6과 유사하게, 2개의 추가적인 부위에서 경미한 결합이 관찰되었다: 7G6-HCzu8-LCzu6 및 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 둘 다에 대해 아미노산 위치 268 내지 272에서의 HQPGG (서열식별번호: 183) 및 위치 330 내지 334에서의 HKPGG (서열식별번호: 182). HXPGG 서열 (서열식별번호: 1136)을 함유하는 펩티드에 대한 평균 신호 강도의 계산은 7G6-HCzu8-LCzu6 인간 항체가 HQPGG (서열식별번호: 183) (반복 영역 1) 또는 HKPGG (서열식별번호: 182) (반복 영역 3) 서열 각각에 비교하여 보통 전장 2N4R 타우의 제2 반복 영역 내에 함유된 HVPGG 부위 (서열식별번호: 79)에 결합하는 것에서 108배 또는 104배 선호도를 나타냈다는 것을 입증하였다. 유사하게, HQPGG (서열식별번호: 183) (반복 영역 1) 또는 HKPGG (서열식별번호: 182) (반복 영역 3) 서열 각각에 비교하여 보통 전장 2N4R 타우의 제4 반복 영역 내에 함유된 HVPGG (서열식별번호: 79) 부위에 대한 7G6-HCzu8-LCzu6 결합에서의 99배 또는 95배 선호도가 관찰되었다. 7G6-HCzu25-LCzu18에 대한 동일한 데이터 분석은 HQPGG (서열식별번호: 183) (반복 영역 1) 또는 HKPGG (서열식별번호: 182) (반복 영역 3) 서열 각각에 비교하여 보통 전장 4R 타우의 제2 반복 영역 내에 함유된 HVPGG 부위 (서열식별번호: 79)에 결합하는 것에서 65배 또는 100배 선호도를 입증하였다. 유사하게, HQPGG (서열식별번호: 183) (반복 영역 1) 또는 HKPGG (서열식별번호: 182) (반복 영역 3) 서열 각각에 비교하여 보통 전장 4R 타우의 제4 반복 영역 내에 함유된 HVPGG (서열식별번호: 79)에 대한 7G6-HCzu25-LCzu18 결합에서의 77배 또는 119배 선호도가 관찰되었다.
실시예 14: 7G6-HCzu8-LCzu6 및 7G6-HCzu25-LCzu18의 에피토프 치환 스캐닝
실시예 4에 기재된 바와 같이 7G6-HCzu8-LCzu6 및 7G6-HCzu25-LCzu18 항체에 대해 에피토프 치환 스캐닝을 수행하였다.
치환 스캐닝은 1HVPGG5 (서열식별번호: 79) 서열 중에서, 7G6-HCzu8-LCzu6 및 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 둘 다가 펩티드 결합을 위해 1H, 3P 및 4G 잔기를 필요로 하고, 2V에서는 약간의 치환 허용성이 있다는 것을 제시하였다. 이러한 발견은 뮤린 7G6 항체에 대해 관찰된 것과 유사하였다 (실시예 4 참조). 이러한 경우에 치환에 대한 약간의 허용성이 1HVPGG5 (서열식별번호: 79) 서열의 제2 글리신 잔기 (5G)에서 또한 관찰되었다. 그러나, 이러한 잔기는 7G6-HCzu25-LCzu18 및 7G6-HCzu8-LCzu6 항체가 더 긴 야생형 펩티드 서열에 결합하는 것에 여전히 상당한 영향을 발휘할 수 있었다. 실시예 13과 함께, 이러한 결과는 HVPGG (서열식별번호: 79) 서열이 각각 제2 및 제4 반복부 내의 위치 299 내지 303 및 362 내지 366에서 7G6, 7G6-HCzu25-LCzu18 및 7G6-HCzu8-LCzu6 항체가 2N4R 타우에 효율적으로 결합하는 것을 용이하게 한다는 것을 가리킨다.
실시예 15: 7G6-HCzu25-LCzu18로의 시험관내 타우 응집
실험 1
7G6-HCzu25-LCzu18 항체가 시험관내에서 타우 응집을 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 경미한 변형을 가진 야생형 타우 단백질을 사용하는 실시예 5에 기재된 검정에서 항체를 테스트하였다. 유일한 차이는 이러한 경우에 사용된 대조군 IgG가 인간 IgG1 항체 (바이오엑스셀, 카탈로그 번호 BE0297)였다는 것이었다.
이러한 검정에서, 7G6-HCzu25-LCzu18 항체를 수일의 시간 경과에 걸쳐 테스트하였다. 도 27은 7G6-HCzu25-LCzu18이 시험관내에서 타우 응집을 효과적으로 억제할 수 있었음을 제시한다. 37℃에서의 인큐베인션 후 제1일, 제2일, 제5일 및 제6일에 대해 IgG 대조군 및 7G6-HCzu25-LCzu18을 비교했을 때 효과가 통계적으로 유의하였다 (t-검정). 헤파린을 첨가하고 나서 반응이 시작된 직후인 제0일에는 유의성이 관찰되지 않았다.
실험 2
인간화 7G6-HCzu25-LCzu18 항체가 시험관내에서 타우 응집을 억제하는 것에서 뮤린 7G6 항체에 필적하였음을 확증하기 위해, 둘 다의 항체를 동일한 시험관내 타우 응집 검정에서 비교하였다. 사용된 조건은 실시예 5에 기재된 것과 동일한 마우스 IgG2b 대조군 항체가 사용된 것을 제외하고는 이러한 실시예의 실험 1에서의 것과 동일하였다.
실시예 5에서 제공된 검정 조건에 따라 뮤린 항체 7G6 및 인간화 항체 7G6-HCzu25-LCzu18 둘 다가 테스트되었을 때, 둘 다의 항체가 시험관내에서 타우 응집을 효과적으로 억제하였다. 도 28에 제시된 바와 같이, 뮤린 7G6과 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 사이에서 동일한 효과 크기가 나타났다.
실시예 16: 7G6-HCzu25-LCzu18로의 면역고갈 후의 K18 타우 원섬유를 사용한 세포-기반 시딩 검정
세포 배양 배지로부터의 타우 시드의 면역고갈이 세포 내에서의 추가의 타우 응집을 방지할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 실시예 6에 기재된 것과 동일한 HEK293 검정 시스템을 사용하였다. 그러나, 이러한 경우에는, 이전에 기재된 바와 같은 전장 단백질보다는 강력한 말단절단 형태의 타우 (K18) 원섬유가 타우 시드로서 사용되었다. K18 단편은 광범위하게 연구되어 있고, 일반적으로 전장 2N4R 타우 단백질의 잔기 244 내지 372로서 재조합으로 발현된다. 이러한 단편은 타우의 미세관 결합 영역을 코딩하고, 전장 단백질보다 응집하는 경향이 더 크고 (Shammas et al., Nature Comms., 6, Article number: 7025 (2015)), 뿐만 아니라 세포-기반 검정에서 강력한 시드를 형성하는 능력을 갖는 것으로 보고되었다 (Kfoury et al., 2012, J. Biol. Chem., 287: 19440-19451).
물질 및 방법:
K18 원섬유의 제조. 재조합 인간 타우-441 (244-372; "K18") (시그날켐(SignalChem)을 초순수에 용해시켰다. 최종 농도 40 μmol/L K18 단백질, 100 mmol/L 아세트산나트륨 (pH 7), 2 mmol/L DTT 및 240 μg/mL 헤파린을 함께 혼합함으로써 원섬유가 생성되었다. 반응물을 3일 동안 37℃에서 교반하였다. 인큐베이션 후, 용액을 실온에서 20분 동안 135,000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 펠릿을 100 mmol/L 아세트산나트륨 (pH 7)에 재현탁시켰다. 응집된 단백질을 간략하게 초음파처리한 후, D-PBS (-)로 50 μg/mL의 농도로 희석하고, -80℃에서 보관하였다.
면역고갈 및 면역침전 샘플의 제조. 제조된 K18 원섬유의 면역침전을 면역침전 다이나비즈(Dynabeads)® 단백질 G 키트 (써모피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 10007D)를 제조사의 설명서에 따라 사용하여 수행하였다. 간략하게, 각각의 면역침전은 3 또는 0.3 μg의 7G6-HCzu25-LCzu18 항체에 결합된 다이나비즈 1.5 mg을 사용하였다. 비히클 (항체 없음) 또는 3 μg의 시판되는 인간 IgG1 항체 (바이오-라드 래버러토리즈, 인크.(Bio-Rad Laboratories, Inc.); 카탈로그 번호 HCA192)가 대조군으로서 포함되었다. 항체-결합 (또는 비히클-처리) 비드를 0.2% BSA를 함유하는 완충제 170 μL에 재현탁시켰다. 그 후, K18 원섬유 용액을 해동시키고, PBS에서 10 μg/mL로 희석하고, 항체-결합 비드에 첨가하여, 200 μL의 최종 부피 (총 300 ng의 K18을 함유함)를 제공하였다. 이는 각각의 면역침전 반응물 내의 15 또는 1.5 μg/mL의 항체의 최종 농도를 제공하였다. 비드를 K18 원섬유와 함께 20분 동안 실온에서 회전시키면서 인큐베이션하였고, 결합되지 않은 물질이 면역고갈 (ID) 샘플로서 유지되었다. 항체-결합 물질이 키트에서 제공된 완충제 20 μL에서 용출되었고, 면역침전 (IP) 샘플을 제공하도록 또한 유지되었다.
세포-기반 검정. 폴리에틸렌이민 (PEI) 용액을 정제된 물에 0.1%의 최종 농도로 희석한 후, 37℃에서 적어도 하룻밤 동안 96웰 조직 배양 플레이트를 코팅하는데 사용하였다. 그 후, 검정을 수행하기 전에, 플레이트를 물로 2회 세척한 후, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 150 μl의 둘베코 변형 이글 배지 (D-MEM) ("DMEM (+FBS, P/S)") 배지를 각각의 웰에 첨가하였다.
일상적으로 37℃에서 5% CO2로 D-MEM (+FBS, P/S)에서 유지되는 렌티-X 293T (타카라 바이오 인크.(Takara Bio Inc.) 세포를 타우 시드 첨가 전에 항생제 없이 동일한 배지 내의 현탁액에서 형질감염시켰다. 형질감염을 위해, 돌연변이체 P301S 0N4R 타우 이소형을 코딩하는 cDNA를 함유하는 pcDNA3.1(+) (인비트로젠) 포유동물 발현 벡터 7 μg을 제조사의 권고에 따라 LTX 및 플러스(Plus)™ 시약 (라이프 테크놀러지즈(Life Technologies), 카탈로그 번호 15228-100)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 적어도 25분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 1.0x105개의 세포/mL의 밀도의 6.0x106개의 렌티-X 293T 세포의 현탁액에 직접적으로 첨가하였다. 예비 코팅된 플레이트로부터 배지를 제거하고, 처리된 세포 현탁액을 웰당 150 μL로 분배하고 (1.5x104개의 세포/웰), 5% CO2 대기에서 19시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
얼음 상에서 해동되었으면, 30 μL의 각각의 ID 샘플을 420 μL의 Opti-MEM® I 감소-혈청 배지 (써모피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 31985-062) 내로 희석하였다. IP 샘플의 경우, 마찬가지로 용액을 얼음 상에서 해동시키고, 2 μL의 각각의 샘플을 50 μL의 Opti-MEM® I 감소-혈청 배지 내로 희석하였다. 그후, 2.5 μL의 P3000 (써모피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 L3000-008)을 첨가하였다. 별도의 튜브에서, 22 μL의 리포펙타민® 3000 (써모피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 L3000-008)을 550 μL Opti-MEM® I 감소-혈청 배지 내로 희석하였다. 그 후, 52 μL의 희석된 리포펙타민 3000 용액을 P3000 시약을 함유하는 각각의 IP 샘플에 첨가하였다.
플레이팅된 세포를 2회 세척하고, 75 μL의 Opti-MEM® I 감소-혈청 배지 (써모피셔 사이언티픽)에 두었다. 등가 부피의 상기 기재된 바와 같은 희석된 ID 또는 IP 샘플을 각각의 웰에 첨가하고, 5% CO2 대기에서 44시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 실험을 사중으로 수행하였다.
면역세포화학. 2일의 인큐베이션 후, 세포를 30분 동안 실온에서 4% 파라포름알데히드에서 고정시켰다. 각각의 웰을 100 μL의 정제수로 3회 세척한 후, 각각의 웰에 첨가된 70 μL의 투과/차단/DAPI 염색 완충제 (TBS 내의 5% BSA에 희석된 트리톤(Triton) X-100 용액 (최종 농도: 0.2%) 및 셀스테인(Cellstain)® DAPI 용액 (최종 농도: 0.1%; 도진도(Dojindo))) 내에 두었다. 플레이트를 덮고, 빛으로부터 보호하면서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 투과/차단/DAPI 염색 완충제를 제거하고, 80 μL 티오플라빈 S (ThS) 염색 완충제 (0.0003%의 최종 농도로 50% 에탄올에 용해된 티오플라빈 S)를 각각의 웰에 첨가하고, 40분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 후, 각각의 웰을 50% 에탄올로 2회 세척하고, 250 μL의 정제수로 교체하였다.
영상화 검정. 각각의 웰의 형광을 인셀® 애널라이저 2200 (지이 헬스케어)에 의해 수득하였다 (ThS: 여기 [Ex]/방출 [Em] = 475/511 nm, DAPI: Ex/Em = 390/435 nm). 그 후, 각각의 웰 내의 ThS 및 DAPI 양성 신호의 수를 인셀 디벨로퍼(InCell Developer) 소프트웨어 (지이 헬스케어)를 사용하여 분석하였다.
데이터 분석. 하기 식을 사용하여 ThS 양성 비율을 계산하였다:
ThS 양성 비율 = ThS/DAPI
= ThS 양성 신호의 수 / DAPI 양성 신호의 수.
그 후, ID 또는 IP 샘플의 시딩 효과를 하기 식을 사용하여 계산하였다 (소프트웨어: TIBCO 스팟파이어(Spotfire)):
ID 샘플의 시딩 효과 (대조군의 %) = T1/C1 × 100, 여기서
T1: 항체 처리 ID 샘플의 ThS 양성 비율의 평균, 및
C1: 완충제 처리 ID 샘플의 ThS 양성 비율의 평균.
IP 샘플의 시딩 효과 (대조군의 %) = T2/C2 × 100, 여기서
T2: 항체 처리 IP 샘플의 ThS 양성 비율의 평균, 및
C2: 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 (15 μg/mL)-처리 IP 샘플의 ThS 양성 비율의 평균.
도 29는 ID 샘플의 처리 후의 세포-기반 시딩 검정에서의 정규화된 ThS 양성 비율을 제시한다. 1.5 및 15 μg/ml의 7G6-HCzu25-LCzu18 항체가 K18 원섬유의 시딩 효과를 제거하였다 (인간 IgG1 카파 대조군에 대비하여 >70% 감소). IP 샘플의 경우, 7G6-HCzu25-LCzu18 항체가 농도-의존적 방식으로 시딩 효과를 효율적으로 유도하였다 (데이터는 제시되지 않음).
실시예 17: 7G6으로의 해마내 P301S 타우 시드 주사 모델
물질 및 방법:
재조합 인간 2N4R P301S 타우 (40 μmol/L) 및 헤파린 (240 μg/mL)을 혼합한 후, 37℃에서 48 내지 96시간 동안 2 mmol/L 디티오트레이톨 (DTT)을 함유하는 100 mmol/L 아세트산나트륨, pH 7.0에서 인큐베이션하는 단계에 의해 타우 시드가 생성되었다. 응집된 타우를 초원심분리에 의해 수집하고, 100 mmol/L 아세트산나트륨, pH 7.0에 재현탁시켰다. 생성된 원섬유를 초음파처리하고, 주사용 시드로서 사용하였다.
3 μL의 타우 시드 (1.5 mg/mL) 또는 비-시드 (100 mmol/L 아세트산나트륨, pH 7.0)를 울트라마이크로펌프(UltraMicroPump) III 및 마이크로4 컨트롤러(Micro4 Controller) (월드 프리시전 인스트루먼츠(World Precision Instruments))를 사용하여 6분 동안 0.5 μL/분으로 3 내지 4개월령 마우스/Thy-1h타우.P301S (CBA.C57BL/6) 마우스 [이전에 생성된 동형접합 인간 P301S 타우 트랜스제닉 마우스 (C57BL/6) (Allen et al., J Neurosci. 2002;22:9340-51)]의 왼쪽 해마 (A: +2.5, L: 2.0, V: 1.5) (Franklin and Paxinos, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates Third Edition 2007, Elsevier USA) 내로 정위 주사하였다. 마우스를 표 15에 제시된 바와 같이 무작위로 군으로 분할하였다. 제형 완충제 (25 mmol/L 인산나트륨, 0.15 mol/L NaCl, pH 6.5) 내의 항-인간 타우 마우스 IgG2b 모노클로날 항체, 클론 7G6 또는 마우스 IgG2b 이소타입 대조군 항체 (클론 MPC11, 바이오엑스셀)를 시드가 제공된 군에서 40 mg/kg의 용량에 도달하도록 복막 내로 투여하였다. 동일한 제형 완충제를 비-시드 군에 투여하였다. 투약은 타우 시드를 주사하기 6-16시간 전 및 1주 및 2주 후에 수행되었다 (총 3회). 투여 전에 체중으로부터 투여 부피 (10 mL/kg)를 계산하였다.
표 15. 처리 군
Figure pat00158
모든 마우스를 조합 마취제 (M/M/B: 0.3/4/5; 0.9 mg/kg의 메데토미딘, 12.0 mg/kg의 미다졸람, 및 15 mg/kg의 부토르파놀로 제조됨)로 깊게 마취시키고, 혈장 및 뇌척수액 (CSF)을 수집하였다. 그 후, 양측 (동측 및 대측)으로부터의 피질 및 해마를 식염수의 심장내 관류 후에 별도로 해부하였다. 뇌 조직을 즉각적으로 액체 질소에서 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다.
해부된 뇌 조직을 50 mmol/L 트리스-HCl (pH 7.5) (인비트로젠), 5 mmol/L EDTA (니폰 진)), 1 mmol/L EGTA (나칼라이 테스크), 1% NP-40 대체물 (EMD 밀리포어(EMD Millipore)), 0.25% 데옥시콜산나트륨 (바이오 월드(Bio world)), 0.1 mol/L NaCl, 0.5 mmol/L PMSF (시그마 알드리치), 1 × 포스스탑™ (로슈), 및 1× 완전 EDTA(-) (로슈)를 함유하는 19 부피 (조직 중량/부피)의 추출 완충제 ("RIPA 완충제")에서 균질화시켰다. 균질물을 4℃에서 20분 동안 163,000 g에서 원심분리하고, 펠릿을 10 mmol/L 트리스-HCl (pH 7.5), 0.5 mol/L NaCl, 1 mmol/L EGTA, 10% 수크로스 (와코 퓨어 케미컬), 및 1% 사르코실을 함유하는 10 부피 (조직 중량/부피)의 완충제에 재현탁시킨 후, 초음파처리하였다. 사르코실-처리 샘플을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 4℃에서 추가로 20분 동안 163,000 g에서 원심분리하였다. 마지막으로, 10 부피의 PBS (깁코)를 펠릿에 첨가하고, 이어서 이를 초음파처리하였다. 이는 사르코실-불용성 분획을 형성시켰다.
사르코실-불용성 분획 내의 타우 단백질의 양을 웨스턴 블롯 분석에 의해 정량화하였다. 사르코실-불용성 분획을 NuPAGE™ LDS 샘플 완충제 (노벡스(Novex)) 및 NuPAGE™ 샘플 환원제 (인비트로젠)에 가용화시키고, 80℃에서 10분 동안 가열하고, 12.5% 폴리아크릴아미드 겔 (DRC)을 사용하여 분리하였다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오-라드)로 옮기고, 1시간 동안 실온에서 0.05% 트윈 (나칼라이 테스크)를 함유하는 TBS (타카라) 내의 2.5% 탈지유 (유키지루시)에서 블롯을 차단하였다. 차단 후, 블롯을 1시간 동안 실온에서 차단 완충제 내의 인간-특이적 모노클로날 항-타우 항체 HT7 (1:1000, 써모 피셔 사이언티픽)로 프로빙하였다. 블롯을 TBS-T에서 30분 동안 세척한 후, 추가로 1시간 동안 실온에서 HRP-접합된 항-마우스 IgG (1:2000, 지이 헬스케어)와 함께 인큐베이션하였다. 2차 항체를 제거하고, 블롯을 상기 기재된 바와 같이 세척하였다. 화학발광 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 기질 (머크 밀리포어)에 의해 타우 단백질을 검출하고, 퓨전 FX 및 퓨전캡트(FusionCapt) 버전 16.15 (빌베르-루마트, 프랑스)를 사용하여 정량화하였다. 타우의 양을 결정하기 위해, P301S 척수의 기원 사르코실-불용성 분획으로부터 유래된 타우 표준물질의 연속 희석물 (1, 2, 5, 10, 20 임의 단위 [AU], 1 AU는 7 μg의 척수로부터로부터의 사르코실 불용성 분획에서 HT7 항체에 의해 검출된 인간 타우 단백질의 밴드 강도와 등가임)을 각각의 겔에 로딩하였다. 1 AU (검출 한계) 미만으로 계산된 데이터는 0.5 AU로 표현되었다.
데이터는 평균±SEM으로 표현된다. 비-시드, 대조군 IgG-처리 군 및 7G6-처리 군 사이의 사르코실-불용성 타우의 차이를 일원 분산 분석 (ANOVA)에 이어서 피셔 LSD 검정에 의해 분석하였다. P<0.05 (양측)의 값이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 7.02 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
결과
해마내 타우 시드 주사에 의해 유도된 사르코실-불용성 타우에 대한 7G6의 효과를 동측 (주사 측) 및 대측 피질 및 해마 둘 다에서 개별적으로 검사하였다. 도 30a-30d에 제시된 바와 같이, 7G6이 대조군 IgG와 비교하여 대측 해마에서의 사르코실-불용성 타우의 증가를 유의하게 억제하였지만 (도 30a), 다른 영역에서는 유의한 효과를 나타내지 않았다 (도 30b, 30c, 및 30d). 이는 7G6이 이러한 생체내 모델에서 타우 전파를 방지할 수 없었음을 시시한다.
실시예 18: 7G6-HCzu25-LCzu18 번역 바이오마커 데이터
수컷 시노몰구스 원숭이를 4주 동안 주 1회의 간헐적 정맥내 투여에 의해 비히클 또는 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 (10, 30, 및 100 mg/kg: 3마리 동물/용량)로 처리하였다. 각각의 원숭이로부터 수집된 뇌척수액 ("CSF") 내의 7G6-HCzu25-LCzu18 항체에 결합된 MTBR-타우 (MTBR을 함유하는 임의의 이소형의 전장 또는 말단절단 타우) ("결합된 MTBR-타우") 및 미결합 형태 ("유리 MTBR-타우")를 단백질 A 칼럼에 의해 분리하고, 질량 분광법과 커플링된 액체 크로마토그래피 (LC/MS)에 의해 분석하였다. 니들 칼럼 (3 μm C18 입자, 150 mm 길이, 100 μm 내경)이 있는 오비트랩 퓨전™ 루모스™ 트리브리드™(Orbitrap Fusion™ Lumos™ Tribrid™) 질량 분광계와 커플링된 얼티메이트(UltiMate)™ 3000 나노 LC 시스템 (써모 피셔 사이언티픽, 캘리포니아주 산호세)을 사용하여 LC/MS 분석을 수행하였다. 2000 V의 분무 전압을 금속 T자 연결기를 통해 가하였다. 유속은 500 nL/분이었다. 이동상은 (A) 4% 아세토니트릴 내의 0.5% 아세트산 및 (B) 80% 아세토니트릴 내의 0.5% 아세트산으로 이루어졌고, 5분 동안 1% → 1% B, 15분 동안 1% → 37% B, 5분 동안 37% → 68% B, 1분 동안 68% → 99% B 및 4분 동안 99% → 99% B의 다단계 선형 구배를 사용하여 분석물을 용출시킨 후, 초기 조건, 1% B에 의해 평형화시켰다. 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 에피토프를 함유하는 특정 펩티드를 MTBR-타우의 프록시로서 LC/MS에 의해 측정하였다. MTBR-타우의 양은 특정 펩티드 (가벼운) 및 그의 내부 기준물 (무거운)인 동위원소-표지된 펩티드의 크로마토그래피 피크 면적 비로서 표현되었다.
도 31a에 제시된 바와 같이, CSF 내의 결합된 MTBR-타우의 양이 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 처리로 용량-의존적 방식으로 증가한 반면, 원숭이 CSF 내의 유리 MTBR-타우의 양 또한 용량-의존적으로 감소하였다 (도 31b). 이는 원숭이 CSF에서의 7G6-HCzu25-LCzu18 항체의 생체내 표적 맞물림을 시사한다.
또한 7G6-HCzu25-LCzu18 항체를 10, 100, 500, 1000 또는 2000 ng/mL로 인간 CSF 내로 스파이킹하였다. 그 후, 7G6-HCzu25-LCzu18에 의해 결합된 MTBR-타우를 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 질량 분광법과 커플링된 액체 크로마토그래피 (LC/MS)에 의해 검정하였다. 도 32에 제시된 바와 같이, 인간 CSF 내의 결합된 MTBR-타우의 양이 7G6-HCzu25-LCzu18 항체의 처리에 의해 용량-의존적으로 증가하였다. 이러한 데이터 또한 인간 CSF 내의 MTBR-타우에 대한 7G6-HCzu25-LCzu18 항체의 표적 맞물림을 가리킨다.
실시예 19: CD32A 과다발현 CHO 세포에서의 타우 흡수의 측정
표지된 타우 단량체 및 원섬유의 제조. 야생형 재조합 전장 인간 2N4R 타우 응집물을 실시예 17에서 P301S 단백질에 대해 기재된 바와 같이 단량체로부터 제조하였다. 표지하기 전에, 응집물을 초음파처리하여 검정에서 사용되는 원섬유를 생성시켰다. 타우 원섬유 및 단량체 둘 다를 다이라이트™ 488 NHS-에스테르 키트 (써모피셔사이언티픽, 카탈로그# 46403)를 제조사의 설명서에 따라 사용하여 형광으로 표지하였고, 이때 2가지 형태의 단백질 사이에 경미한 차이가 있었다: 150 μL의 타우 단량체 (100 μM)를 100 μL의 다이라이트 NHS 에스테르 용액과 혼합한 반면, 300 μL의 타우-441 원섬유 (587 μg/mL)를 66 μL의 다이라이트 NHS 에스테르 용액과 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 표지화를 수행하였다. 125 μL의 표지된 타우 단량체 또는 122 μL의 표지된 원섬유를 사용하여 피어스™ 염료 제거 칼럼 (써모피셔사이언티픽, 카탈로그# 22858, 로트# SL260099)으로 제조사의 프로토콜에 따라 과량의 미접합 염료를 제거하였다. 표지된 타우 단량체 및 원섬유의 최종 농도를 비신코닌산 검정 (BCA) 검정에 의해 측정하고, -80℃에서 보관하였다.
세포-기반 검정. CD32a (Fc 감마 RIIA)를 안정적으로 발현하는 냉동된 CHO 세포를 37℃ 수조에서 신속하게 해동시키고, CHO 배지 (10% 소 태아 혈청, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 피루브산나트륨, 및 페니실린/스트렙토마이신 함유 RPMI 1640 배지) 내에 놓았다. 세포를 96웰 검정 플레이트 (코스타, 카탈로그 번호 3603)에서 1×104개의 세포/웰 (100 μL/웰)로 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 5% CO2 대기에서 인큐베이션하였다. 표지된 타우 단량체 및 원섬유를 얼음 상에서 해동시키고, 검정 완충제 (RPMI 1640 배지) (깁코, 카탈로그 번호 21875-034)에서 각각 1.5 μg/mL 또는 0.5 μg/mL의 농도로 희석하였다. 그 후, 60 μL의 총 부피로, 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 (최종 농도: 0.3 또는 3 μg/mL), 인간 IgG1 이소타입 대조군 (바이오엑스셀, 카탈로그 번호 BE0297) (최종 농도: 3 μg/mL) 또는 비히클 (150 mM NaCl을 함유하는 25 mM 인산나트륨 완충제, pH 6.5)을 어느 한쪽 형태의 단백질에 첨가하고, 빛으로부터 보호하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. CHO 배지를 플레이트로부터 제거하고, 세포를 90 μL의 검정 완충제 또는 마찬가지로 검정 완충제에서 100 μg/mL로 희석된 폴리클로날 항체 Fc 수용체 결합 억제제 (써모피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 16-9161-71)로 예비-처리하였다. 그 후, 세포를 37℃에서 30분 동안 5% CO2 대기에서 인큐베이션하였다. 다음으로, 관련된 웰에 항체와 함께 또는 항체 없이 10 μL의 표지된 타우 단량체 또는 타우 원섬유 혼합물을 제공하고, 플레이트를 37℃에서 다시 추가로 60분 동안 5% CO2 대기에서 인큐베이션하였다. 각각의 처리를 5중 웰에서 수행하였다. 타우 단량체 흡수 검정에 대해 6개의 독립적인 실험을 수행하였고, 타우 원섬유 흡수를 측정하기 위해 5개의 독립적인 실험을 완료하였다.
세포 고정 및 염색. 최종 인큐베이션 기간 후, 세포를 30분 동안 실온에서 4% 파라포름알데히드에서 고정시켰다. 그 후, 각각의 웰을 100 μL의 물로 세척하고, 70 μL의 훽스트(Hoechst) 염색 완충제 (트리톤 X-100 용액 (최종 농도: 0.2%) 및 훽스트 용액 (최종 농도: 0.02%))으로 교체하였다. 플레이트를 덮고, 빛으로부터 보호하면서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 후, 염색 완충제를 제거하고, 각각의 웰을 100 μL의 물로 2회 더 세척하였다.
세포 영상화. 각각의 웰의 형광 영상을 셀로믹스(Cellomics) 하이 콘텐트(high content) 영상화 시스템 (써모피셔사이언티픽)을 사용하여 수득하였다. 써모 사이언티픽 HCS 스튜디오(Thermo Scientific HCS Studio) (써모피셔사이언티픽) 소프트웨어를 사용하여, 각각의 웰에서의 표지된 타우의 총 강도 및 훽스트 양성 세포의 수를 기록하고 분석하였다.
데이터 분석. 세포당 타우 신호의 총 강도의 평균을 측정하고, 타우 흡수 효과를 TIBCO 스팟파이어 소프트웨어 프로그램 내의 하기 식을 사용하여 계산하였다:
타우 흡수 효과 (대조군의 %) = T1/C1 × 100, 여기서
T1: 항체 처리 샘플의 세포당 다이라이트 488 NHS 접합된 타우 신호의 총 강도, 및
C1: 7G6-HCzu25-LCzu18 (30 μg/mL) 처리 샘플의 세포당 다이라이트 488 NHS 접합된 타우 신호의 총 강도.
통계 분석. 데이터는 평균±SEM으로 표현된다. 그래프패드 프리즘 버전 7.02 (그래프패드 소프트웨어)에서 일원 ANOVA 검정을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. **** p < 0.0001, ** p < 0.01, * p < 0.05.
도 33a 및 33b는 CD32A를 과다발현하는 CHO 세포에서의 타우 단량체 또는 원섬유 흡수의 효능을 각각 제시한다. 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 (3 μg/mL)가 인간 IgG1 대조군 (3 μg/mL)에 비교하여 타우 단량체 흡수를 유의하게 증가시켰다 (도 33a). 유사하게, 7G6-HCzu25-LCzu18 항체 (0.3 및 3 μg/mL)가 또한 인간 IgG1 대조군 (3 μg/mL)에 비교하여 타우 원섬유 흡수를 유의하게 증가시켰다 (도 33b). 둘 다의 경우에서, FcR 억제제 처리가 이러한 세포 검정 시스템에서 7G6-HCzu25-LCzu18 항체-유도 타우 흡수의 효과를 유의하게 차단하였다.
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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 201 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Thr Tyr Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Ile Cys Asn Tyr Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser 85 90 95 Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Asp Gly Tyr Asp Ala Trp Phe Ala Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 130 135 140 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 145 150 155 160 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 165 170 175 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 180 185 190 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 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source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1203 Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 1204 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1204 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu 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Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1206 Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Ser Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 1207 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1207 Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Ser Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110

Claims (25)

  1. 대상체에서의 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 인간 타우에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도이며, 항체는 서열식별번호: 402에 제시된 바와 같은 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3), 및 서열식별번호: 572에 제시된 바와 같은 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3)을 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    카바트의 방법에 따라 정의 시, HCDR1이 서열식별번호: 732의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 736의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 846의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 848의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 850의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    IMGT에 의해 정의 시, HCDR1이 서열식별번호: 1002의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 1004의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 1006의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 1116의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 1118의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 1120의 아미노산 서열을 포함하는 것인
    모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 49에서의 잔기가 시스테인이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  4. 제3항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 49에서의 잔기가 세린인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  5. 제1항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 57에서의 잔기가 시스테인이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 57에서의 잔기가 세린인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  7. 제1항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 34에서의 잔기가 글루타메이트인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  8. 제1항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 36에서의 잔기가 페닐알라닌이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 36에서의 잔기가 티로신인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  10. 제1항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 46에서의 잔기가 아르기닌이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 경쇄의 위치 46에서의 잔기가 류신인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  12. 제1항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 94에서의 잔기가 리신이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  13. 제1항에 있어서, 카바트의 방법에 따른 중쇄의 위치 71에서의 잔기가 아르기닌이 아닌 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 카바트 방법에 따른 중쇄의 위치 71이 발린인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 402의 아미노산 서열을 포함하는 HCVD 및 서열식별번호: 572의 아미노산 서열을 포함하는 LCVD를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  16. 대상체에서의 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 인간 타우에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도이며, 여기서 항체는 ATCC 기탁 번호 PTA-124524의 세포주에 의해 생산되는 항체의 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도.
  17. 제1항에 있어서, 항체가 인간화 항체인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  18. 제1항에 있어서, 항체가 IgG1인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  19. 제1항에 있어서, 항체가 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 0.5 nM 미만의 KD로 단량체성 야생형 인간 2N4R 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  20. 제1항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 아미노산 서열 HVPG (서열식별번호: 1133)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 이중에피토프성이고, 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPG (서열식별번호: 1133)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  22. 제1항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 이중에피토프성이고, 반복 영역 2 또는 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  24. 제1항에 있어서,
    펩티드 결합 검정에 의해 결정 시,
    항체 또는 항원-결합 단편이 반복 영역 3 내의 아미노산 서열 HKPGG (서열식별번호: 182)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것 또는 반복 영역 1 내의 아미노산 서열 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것보다 적어도 약 10배 더 큰 결합 선호도로 반복 영역 2 내의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하거나, 또는
    항체 또는 항원-결합 단편이 반복 영역 3 내의 아미노산 서열 HKPGG (서열식별번호: 182)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것 또는 반복 영역 1 내의 아미노산 서열 HQPGG (서열식별번호: 183)를 포함하는 에피토프에서 결합하는 것보다 적어도 약 10배 더 큰 결합 선호도로 반복 영역 4 내의 아미노산 서열 HVPGG (서열식별번호: 79)를 포함하는 에피토프에서 인간 타우에 결합하는 것인
    모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
  25. 제1항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 반복 영역 2 내의 아미노산 서열 HVSGG (서열식별번호: 184)를 포함하는 에피토프에서 또는 반복 영역 2 내의 아미노산 서열 HVLGG (서열식별번호: 185)를 포함하는 에피토프에서 타우에 결합하지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
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