KR20200064951A

KR20200064951A - 약리학적 활성 성분을 함유한 구강붕해필름 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20200064951A
Application number: KR1020190157731A
Authority: KR
Inventors: 최용준; 황병훈; 김종실; 박준수; 황규목; 조현일; 박혜령; 박은석
Original assignee: 동국제약 주식회사; 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2018-11-29
Filing date: 2019-11-29
Publication date: 2020-06-08

Abstract

본 발명은 약리학적 활성 성분이 이온교환수지에 흡착된 활성 성분-수지 복합체를 포함하는 구강붕해필름 제제에 관한 것으로, 정제와 같은 고형 제제를 복용하기 어려운 치매 환자에게 유용하게 이용될 수 있는 고미, 마비감 등이 제거되어 복용시 불쾌감이 없을뿐만 아니라 안정적으로 장시간 약효를 나타낼 수 있는 구강붕해필름 제제를 개시한다.

Description

약리학적 활성 성분을 함유한 구강붕해필름 및 그의 제조방법{ORAL DISSOLVING FILM FORMULATION CONTAINING AN ACTIVE INGREDIENT AND THE PREPARATION METHOD FOR THE SAME}

본 발명은 약리학적 활성 성분을 함유한 구강붕해필름 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 약리학적 활성 성분을 이온교환수지에 흡착시킨 활성 성분-수지 복합체를 포함하는 서방형 구강붕해필름 제제에 관한 것이다. 이러한 구강붕해필름 제제는 정제와 같은 고형 제제를 복용하기 어려운 환자 특히, 치매, 파킨슨 등의 질환을 앓고 있는 환자에게 유용하게 이용될 수 있다. 보다 특별하게는 안정적으로 장시간 약효를 나타낼 수 있을 뿐만 아니라 고미, 마비감 등이 제거되어 복용시 불쾌감도 없는 것을 특징으로 한다. 추가적으로 본 발명은, 활성 성분-수지 복합체를 이용하기 때문에 구강붕해필름 제조과정 중 약물이 서방화 물질(이온교환수지)로부터 누출되지 않아 원하는 함량의 약물을 구강붕해필름에 모두 로딩시킬 수 있고, 결과적으로 약물 방출패턴을 정밀하게 조절할 수 있는 효과가 있다.

일반적으로 경구로 투여되는 제형으로는 정제, 츄어블정, 설하정, 캡슐, 액제 등의 다양한 제형 등이 있으며, 많은 경우 정제나 캡슐이 사용된다. 그러나, 연하력이 약한 영유아나 고령자의 경우 일반적인 고형 제제의 경우 복용시 저항감 또는 연하곤란의 문제로 복약순응도가 떨어질 수 있다. 특히, 치매, 파킨슨 등의 질환 치료제인 도네페질, 메만틴 또는 로피니롤을 유효성분으로 하는 구강 점막을 통해 흡수될 수 있는 구강붕해정제(Orally Disintegrating Tablet, ODT) 또는 구강붕해필름(Orally Disintegrating Film, ODF)으로 개발하려는 시도가 행해져 왔으나, 약물 자체가 가지고 있는 고미, 마비감 등의 불쾌한 맛을 완화하거나 약물의 함량을 증가시키는 방향으로 집중되어 있다.

구체적으로 대한민국 등록특허 제693266호에는 도네페질염산염에 카라기난, 콘드로이틴 황산 및 덱스트란황산과 상호작용을 일으켜 타액 중에 도네페질의 유리체가 감소함으로써 혀의 쓴맛 수용체에의 결합률을 감소시키는 방법, 대한민국 등록특허 제801236호에는 도네페질염산염에 폴리비닐피롤리돈 등을 첨가함으로써 불쾌한 맛을 마스킹하는 방법, 대한민국 등록특허 제1124796호에는 양이온교환수지인 메타크릴산 디비닐벤젠수지에 도네페질을 흡착시켜 쓴맛을 감소시키는 방법 등이 소개되어 있을 뿐 약물에 대해 서방성을 부여하는 시도는 없었다.

이는 구강붕해필름 제제는 구강내에서 통상 1분 이내로 붕해되는 특성을 갖기 위해서는 그 크기가 제한적(두께가 50~150 μm이고 크기가 가로 22 mm 세로 32 mm로 넓이가 7 ㎠가 일반적임)이어서 그에 로딩되는 약물 또는 약물을 함유한 입자의 함량에도 제한이 발생하기 때문이다. 구체적으로, 필름형성제, 첨가제 등을 고려할 때 필름 1매당 로딩할 수 있는 약물 또는 약물을 함유한 입자의 함량은 필름 총 무게의 약 30% 이내로 알려져 있으며, 이를 초과하게 되면 필름의 두께가 두꺼워져 필름의 물성이 약해지게 되어 브리틀니스(brittleness)가 증가하고 제조공정 및 유동 중 깨지는 현상이 쉽게 발생되어 상용화가 어려워 약물에 서방성을 부여하는 경우 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 약물을 로딩할 수 없기 때문이다.

대한민국 등록특허 제693266호 대한민국 등록특허 제801236호 대한민국 등록특허 제1124796호

이에, 본 발명자는 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 서방화 물질로이온교환수지를 이용하는 경우 고미, 마비 등의 불쾌한 맛을 차폐함과 동시에 약리학적 활성 물질이 안정적인 용출 패턴을 나타내는 서방형 구강붕해필름을 제조할 수 있다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 치매, 파킨슨 예방 또는 치료용 구강붕해필름을 제공하는 것을 해결과제로 하며, 약리학적 활성 성분이 이온교환수지에 흡착된 활성 성분-수지 복합체를 포함하는 치매, 파킨슨 예방 또는 치료용 구강붕해필름을 제공하는 것을 구체적인 해결과제로 한다.

나아가, 고미, 마비 등 약물 자체가 가지는 불쾌한 맛을 완전히 제거함과 동시에 안정적인 용출 패턴을 나타내는 서방형 구강붕해필름을 제공하는 것을 본 발명의 특별한 해결과제로 한다.

상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.

일 양태에서, 본 발명은 약리학적 활성 성분이 이온교환수지에 흡착된 활성 성분-수지 복합체를 포함하는 서방형 구강붕해필름을 개시한다.

상기 약리학적 활성 성분은 도네페질, 메만틴, 로피니롤 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 이온교환수지는 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지일 수 있다.

상기 활성 성분-수지 복합체는 유계 코팅층을 추가로 포함할 수 있으며, 코팅층은 폴리메틸메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세를 모노올레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이드, 폴리옥시글리세라이드, 스테아르산, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 아세틸 알코올, 아세틸 에스터 왁스, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 활성 성분-수지 복합체는 총 필름제형 대비 1∼70%(w/w)일 수 있다.

상기 구강붕해필름에 있어서, 부형제, 현탁화제, 붕해제, 착색제, 감미제, 계면활성제, 가소제, 착향제, 안정화제, 활택제 및 용매 중에서 선택되는 1 이상을 추가로 포함할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 약리학적 활성 성분이 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 이온교환수지가 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지이고, 그 입도가 d(50)에서 45 μm 미만인 서방형 구강붕해필름을 개시한다.

상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 이온교환수지의 중량비가 0.5∼3 : 1일 수 있다.

상기 구강붕해필름은 1 시간에서의 필름으로부터의 도네페질의 용출률이 40％ 이하, 8 시간에서의 필름으로부터의 약물 용출률이 40％ 이상 100％ 이하일 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약리학적 활성 성분이 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 이온교환수지가 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지이고, 그 입도가 d(50)에서 75 μm 이상 150 μm 이하인 서방형 구강붕해필름을 개시한다.

상기 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 이온교환수지의 중량비가 0.5 ∼1 : 1일 수 있다.

상기 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 이온교환수지에 흡착된 메만틴-수지 복합체가 유계 코팅층을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 유계 코팅층은 메만틴-수지 복합체의 건조 질량 대비 20% 내지 40%일 수 있다.

상기 구강붕해필름은 1 시간에서의 필름으로부터의 메만틴의 용출률이 40％ 이하, 8 시간에서의 필름으로부터의 약물 용출률이 40％ 이상 100％ 이하일 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약리학적 활성 성분이 로피니롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 이온교환수지가 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지이고, 그 입도가 d(50)에서 75 μm 이상 150 μm 이하인 서방형 구강붕해필름을 개시한다.

상기 로피니롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 이온교환수지의 중량비가 0.25∼1 : 1일 수 있다.

상기 로피니롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 이온교환수지에 흡착된 로피니롤-수지 복합체가 유계 코팅층을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 유계 코팅층이 로피니롤-수지 복합체의 건조 질량 대비 20% 내지 40%일 수 있다.

상기 구강붕해필름이 2 시간에서의 필름으로부터의 로피니롤의 용출률이 40％ 이하, 12 시간에서의 필름으로부터의 약물의 용출률이 40％ 이상 100％ 이하일 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 (1) 약리학적 활성 성분를 녹인 증류수에 이온교환수지를 넣고 교반, 감압여과 및 건조하여 활성 성분-수지 복합체를 제조하는 단계; (2) 필름형성제, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 균질하게 교반하여 필름제형 제조용 혼합액을 제조하는 단계; (3) 상기 혼합액에 상기 활성 성분-수지 복합체를 넣고 분산시키는 단계; (4) 상기 분산 용액을 불활성의 지지용 필름상에 캐스팅하는 단계; 및 (5) 상기 지지용 필름을 건조시키고 절단하여 용기 또는 알루미늄 포장지에 충전하는 단계를 포함하는, 활성 성분-수지 복합체를 포함하는 서방형 구강붕해필름의 제조방법을 제공한다.

상기 활성 성분-수지 복합체를 제조하는 단계 이전에 이온교환수지를 분쇄하여 체 또는 스크린에 통과시켜 입도를 조절하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 활성 성분-수지 복합체 제조 단계 이후에 유계 코팅 기제로 서방 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 구강붕해필름은 치매, 파킨슨 예방 또는 치료 효과를 나타낸다. 보다 특별하게는, 이온교환수지를 서방화 기제로 사용함으로써 고미, 마비감 등 약물 자체가 가지는 불쾌감을 완전히 제거함과 동시에 시판 서방정과 유사한 방출 양상을 나타내어 안정적으로 장시간 약효를 나타낼 수 있다. 이에, 정제와 같은 고형 제제를 복용하기 어려운 치매, 파킨슨 환자에게 안정적으로 장시간 약효를 나타낼 수 있는 제제로 유용하게 이용될 수 있어 환자의 복약순응도를 높이는 장점이 있다.

도 1은 약물(도네페질염산염)과 이온교환수지의 결합비 및 결합속도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 도네페질염산염과 앰버라이트 IRP-69의 결합비 및 결합속도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 도네페질염산염-앰버라이트 IRP-69 복합체의 용출을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 도네페질-수지 복합체의 도네페질염산염 맛 차폐 효과를 확인한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 도네페질-수지 복합체의 약물 누출 여부를 확인한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 도네페질-수지 복합체와 시판 MCC 미립자를 로딩한 구강붕해필름의 표면 형태를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 7은 본 발명의 도네페질-수지 복합체를 로딩한 구강붕해필름과 시판 정제와의 용출을 비교한 그래프이다.
도 8은 이온교환수지 종류에 따른 약물(메만틴염산염)의 결합비 및 결합 속도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 9는 이온교환수지의 종류에 따른 약물(메만틴염산염)의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 10은 이온교환수지 입도에 따른 약물(메만틴염산염)의 결합비 및 결합속도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 11은 이온교환수지의 입도에 따른 약물(메만틴염산염)의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 12는 코팅 질량 증가에 따른 용출액에서의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 13은 유계 서방 코팅된 메만틴-수지 복합체의 메만틴염산염 맛 차폐 효과를 확인한 그래프이다.
도 14는 본 발명의 서방성 구강붕해필름과 시판 제품의 용출액에서의 용출 양상을 비교한 그래프이다.
도 15는 이온교환수지의 종류 및 비율에 따른 로피니롤 로딩 양상을 나타내는 그래프이다.
도 16은 이온교환수지의 비율에 따른 용출액에서의 로피니롤 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 17은 코팅 질량 증가에 따른 유계 코팅된 로피니롤-수지 복합체의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 18은 유계 서방 코팅된 로피니롤-수지 복합체의 로피니롤염산염 맛 차폐 효과를 확인한 그래프이다.
도 19는 본 발명의 서방성 구강붕해필름과 시판 제품의 용출 양상을 비교한 그래프이다.

본 발명은, 약리학적 활성 성분에 서방성을 부여하기 위해 불활성 코어, 주약 코팅층 및 서방 코팅층 등 다수의 코팅층으로 구성되는 일반적인 서방 미립자를 필름에 로딩하는 경우 치료에 필요한 함량을 담지 못하거나 필름의 두께가 두꺼워지고 필름의 물성이 나빠져 제조 과정에 문제가 발생하는데 반해, 활성 성분이 이온교환수지에 흡착된 활성 성분-수지 복합체를 이용하는 경우 고미, 마비감 등의 불쾌감을 제거함과 동시에 안정적인 방출 패턴을 나타내며 치료에 필요한 함량을 함유한 물성이 우수한 구강붕해필름을 제조할 수 있음에 기초하여 이루어진 것이다. 이는 활성 성분-수지 복합체의 경우 필름 단위 면적당 로딩할 수 있는 활성 성분의 함량이 일반적인 서방 미립자에 비해 많고 필름 제조과정 중 활성 성분이 누출되지 않는다는 점에 기초한 것이다.

본 발명에 따라, 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 구강붕해필름은 약리학적 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 이온교환수지에 흡착된 활성 성분-수지 복합체 및 필름형성기제를 포함한다.

본 발명의 약리학적 활성 성분은 알츠하이머(Alzheimer) 형태의 치매(dementia), 파킨슨병 등의 치료에 사용되는 약물을 포함하며, 하나의 구체예로서 콜린작용제(cholinergic agent)로서 작용하고, 알츠하이머(Alzheimer) 형태의 치매(dementia) 치료제로 알려져 있는 도네페질(일반명: Donepezil, 화학명: 2-(1-Benzyl-4-piperidylmethyl)-5,6-dimethoxy-1-indanone) 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염(이하, 명세서에서는, 특별히 다르게 표시되지 않는 한, 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 '도네페질'로 통칭한다)이 포함될 수 있으며, 예를 들어 염산염, 옥살산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 발레산염, 푸미르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염을 들 수 있으며, 이 중에서 염산염이 가장 바람직하다.

또 다른 구체예로, 본 발명의 약리학적 활성 성분은 비경쟁적인 NMDA(N-methyl-D-aspartate) receptor antagonist로, 중등도에서 중증의 알츠하이머(Alzheimer) 치료제로 알려져 있는 메만틴(일반명: Memantine, 화학명: 3,5-Dimethyladamantan-1-amine) 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염(이하, 명세서에서는, 특별히 다르게 표시되지 않는 한, 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 '메만틴'으로 통칭한다)이 포함될 수 있으며, 예를 들어 염산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염을 들 수 있으며, 이 중에서 염산염이 가장 바람직하다.

또 다른 구체예로, 본 발명의 약리학적 활성 성분은 도파민 D2 효능제로, 파킨슨병, 하지불안증후군, 뚜렛 증후군 등의 치료제로 알려져 있는 로피니롤(일반명: 　Ropinirole, 화학명: 4-[2-dipropylamino]-1,3- dihydro-2H-2-one) 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염(이하, 명세서에서는, 특별히 다르게 표시되지 않는 한, 로피니롤 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 '로피니롤'로 통칭한다)이 포함될 수 있으며, 염산염, 인삼염, 아세테이트, 말레이트를 들 수 있으며, 이 중에서 염산염이 가장 바람직하다.

본 발명의 이온교환수지는 미세한 3차원 구조의 고분자 기체에 이온교환기(functional group)를 결합시킨 것으로서 극성, 비극성 용액 중에 녹아있는 이온성 물질을 교환, 정제해주는 고분자 물질이다. 이온교환수지는 교환기에 따라서 이온교환성이 다르며 양이온을 교환하는 양이온교환수지와 음이온을 교환하여 주는 음이온교환수지로 크게 나눌 수 있다. 본 발명의 이온교환수지는 양이온교환수지에 속하는 카르복시산을 기능기로 한 메타크릴산 디비닐벤젠수지 및/또는 술폰산을 기능기로 한 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지 등일 수 있으며, 시판제품으로는 앰버라이트 IRP-64(Rohm and Hass사; 카르복시산을 기능기로 하는 메타크릴산 디비닐벤젠수지), 앰버라이트 IRP-69(Rohm and Hass사; 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지), 앰버라이트 IRP-88(Rohm and Hass사; 카르복시산을 기능기로 하는 메타크릴산 디비닐벤젠수지)로, 바람직하게는 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지(예를 들어, 상품명 앰버라이트 IRP-69)이다. 상기 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지 등은 약리학적 활성 성분과 복합체를 형성하게 되어 약리학적 활성 성분의 고미를 차폐할 뿐만 아니라 안정적으로 방출될 수 있게 작용한다.

상기 이온교환수지는 약리학적 활성 성분의 특성에 따라 그 입도를 조절할 수 있는데, 시판 제품(150 μm 이하의 미분으로 공급됨)을 건식분쇄, 습식분쇄, 저온분쇄, Jet 분쇄와 같은 통상적인 분쇄공정을 통하여 조절할 수 있으며, 바람직하게는 습식분쇄를 통하여 조절할 수 있다. 예를 들어, 약리학적 활성 성분이 도네페질인 경우 이온교환수지의 입도가 d(50)에서 45 μm 미만인 것이 바람직한데, 입도가 d(50)에서 45 μm 이상인 경우 그에 로딩되는 약물의 양이 감소하여 과량의 이온교환수지를 사용하여야 하기 때문에 최종 필름의 물성이 나빠지게 되며, 도네페질-수지 복합체로부터 약물의 방출이 너무 느리게 진행되어 약효를 제대로 나타내지 못하는 문제가 발생하기 때문이다. 또한, 약리학적 활성 성분이 메만틴, 로피니롤인 경우 이온교환수지의 입도가 d(50)에서 75 μm 내지 150 μm인 것이 바람직한데, 입도가 d(50)에서 75 μm 이하인 경우 약물이 너무 빠르게 진행되어 충분한 서방성을 나타내지 못하며, 필요에 따라 폴리머 코팅을 추가할 경우 유동층 코팅 과정에서 응집이 생겨 균질한 코팅이 불가능한 문제가 발생하며, 150 μm를 초과하는 경우 필름에 로딩시 필름의 두께가 두꺼워지고 필름의 물성이 나빠져 제조 과정에서 문제가 발생하여 약효가 충분한 함량을 제공할 수 없는 문제가 있다.

또한, 상기 이온교환수지는 약리학적 활성 성분의 특성에 따라 양이 조절될 수 있다. 예를 들어, 도네페질-수지 복합체는 이온교환수지 1 중량부에 대하여 도네페질 0.5∼3 중량부를 흡착시키는 것이 바람직한데, 도네페질이 0.5 중량부 미만시 약물이 흡착되지 않은 이온교환수지가 과량 존재하게 되어 필름 로딩시 필름 물성에 악영향을 미치게 되고, 도네페질이 3 중량부 초과시 흡착되지 않고 손실되는 약물의 양이 증가하고 도네페질의 고미, 마비감 등의 차단이 어려워 질 수 있다. 또한, 메만틴-수지 복합체는 이온교환수지 1 중량부에 대하여 메만틴 0.5~1 중량부를 흡착시키는 것이 바람직한데, 메만틴 0.5 중량부 미만시 약물이 흡착되지 않은 이온교환수지가 과량 존재하게 되어 필름 로딩시 필름 물성에 악영향을 미치게 되고, 메만틴 1 중량부 초과시 흡착되지 않고 소실되는 약물의 양이 증가하고 메만틴의 고미 등의 차단이 어려워질 수 있다. 또한, 로피니롤-수지 복합체는 이온교환수지 1 중량부에 대하여 로피니롤 0.25~1 중량부를 흡착시키는 것이 바람직한데, 로피니롤 0.25 중량부 미만시 약물이 흡착되지 않은 이온교환수지가 과량 존재하게 되어 필름 로딩시 필름 물성에 악영향을 미치게 되고, 로피니롤 1 중량부 초과시 흡착되지 않고 소실되는 약물의 양이 증가하고 로피니롤의 고미 등의 차단이 어려워질 수 있다.

본 발명의 활성 성분-수지 복합체는 필요에 따라 방출 양상 조절을 위하여 폴리머 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 코팅층에 사용되는 폴리머는 폴리메틸메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세를 모노올레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이드, 폴리옥시글리세라이드, 스테아르산, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 아세틸 알코올, 아세틸 에스터 왁스, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리메틸메타크릴레이트이다. 폴리메틸메타크릴레이트로는, 폴리메틸메타크릴레이트 공중합체로 시판 중인 유드라짓® RS 100, RS PO, RS 30D, RL 100, RL PO, RL 30D, NE 30D 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 폴리머는 활성 성분-수지 복합체의 건조 질량 대비 20 내지 40%일 수 있는데, 20% 미만인 경우 서방 효과를 충분히 나타내지 못하며, 40% 초과인 경우 활성 성분-수지 복합체의 중량이 과도하게 커져 필름에 로딩시 물성이 나빠지는 문제점이 발생한다.

본 발명의 활성 성분-수지 복합체는 총 필름제형 대비하여 1∼70%(w/w) 범위 내에서 포함될 수 있다. 본 발명의 활성 성분-수지 복합체는 서방 코팅층이 부가되는 일반적인 서방 미립자에 비해 크기가 작고 제조과정 중 약물이 누출되지 않기 때문에 일반 서방 미립자에 비해 많은 양의 약물을 필름에 로딩할 수 있는 장점이 있다. 예를 들어 필름 1매당 가로 2.5 cm 세로 3.0 cm로 넓이가 7.5㎠, 두께가 200 μm이며 총 무게가 200 mg인 필름의 경우 활성 성분인 약물을 1~50%(w/w)으로 로딩할 수 있다.

본 발명의 필름 제제에는 추가적으로, 부형제(필름형성기제), 현탁화제, 붕해제, 착색제, 감미제, 계면활성제, 가소제, 착향제, 활택제, 안정화제 및 용매를 포함할 수 있다.

부형제(필름형성기제)로 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분 또는 변성 전분, 풀루란, 펙틴, 젤라틴, 카복시메틸셀룰로스 등이 포함될 수 있다. 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용되며, 총 필름제형 대비하여 30~50%(w/w) 범위 내에서 포함될 수 있다.

현탁화제(suspending agent)로는 염화나트륨이 바람직하고, 붕해제로는 크로스포비돈,전분, 변성 전분, 메틸셀룰로스, 산화티탄, 콜로이드성 이산화규소, 젤라틴화 전분을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.

착색제(coloring agent)로는 산화티탄, 황산산화철 또는 FD&C에서 추천된 색소가 총 필름제형 대비하여 약 1%(w/w) 미만으로 포함될 수 있다.

감미제(sweetening agent)로는 구강에서 녹거나 용해될 수 있는 것으로, 수크랄로스, 수크로스, 덱스트로스, 과당, 포도당, 액체포도당 또는 말토스 중에서 선택된 1종 이상이 포함될 수 있으며, 계면활성제(surfactant)로는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 20, 80이 포함될 수 있다.

가소제(plasticizers)로는 스트립(strip)의 유연성(flexibility)과 부서짐(brittleness)을 개선하기 위한 것으로, 글리세린(글리세롤), 농글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 저분자량의 PEG, 디메틸-, 디에칠-, 디부틸프탈레이트와 같은 프탈레이트 중합체, 트리부틸-, 트리에틸- 또는 아세틸시트레이트와 같은 시트레이트 유도체, 트리아세틴 또는 피마자유 중에서 선택될 수 있다. 또한, 가소제는 총 필름제형 대비하여 약 0~20%(w/w) 범위 내에서 포함될 수 있다.

착향제(flavoring agent)로는 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있으며, 박하유(l-menthol), 계피유, 스피아민트유, 바닐라 및 코코아유, 커피, 초콜릿을 포함할 수 있다.

산화방지제(antioxidant)로는 제제의 안정화를 위하여 디부틸히드록시톨루엔이 포함될 수 있고, 기타 용제(solvents)로는 정제수 및/또는 에탄올이 포함될 수 있다.

침샘자극제(saliva stimulant agent)로는 형성된 스트립의 빠른 용해를 위해서 침의 생성을 증가시킬 수 있는 구연산, 말산, 유산, 아스코르빈산, 또는 주석산이 포함될 수 있다.

활택제(lubricant)로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달실리콘디옥사이드, 마그네슘 실리케이트 중에서 선택하여 사용될 수 있다.

본 발명의 구강붕해필름은 약물, 필름형성기제 및 기타 부형제를 혼합하여 필름액을 제조한 후 불활성의 지지용 필름 예를 들어, PP, PET, PE, 알루미늄-PP 필름 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 PET 필름이 사용될 수 있다.

본 발명의 구강붕해필름은 매우 얇은 막 상태에서, 적절한 범위의 인장 강도와 강인성을 유지하는 박막 필름을 형성하는 것이 바람직할 것이다. 한 구체예로서, 본 발명의 경구용 필름제형의 두께는 50 μm 내지 300 μm이고, 바람직하게는 60 μm 내지 280 μm, 가장 바람직하게는 70 μm 내지 260 μm 이다. 본 발명의 경구용 필름제형의 크기는 1 ㎠ 내지 12 ㎠, 바람직하게는 2 ㎠ 내지 10 ㎠, 보다 바람직하게는 4 ㎠ 내지 8 ㎠이다.

본 발명의 구강붕해필름은 pH 1.2로 조제한 0.1 N HCl 용액 750 mL를 첫 2시간, 그 이후는 0.2 M Na₃PO₄ 250 mL를 첨가하여 pH 6.8로 조제한 용액을 시험액으로서 시행하는 대한약전 제 11개정 용출시험법 제2법 (패들법, 50 rpm)으로 측정될 때 도네페질의 최대용출량의 40%가 제제로부터 용출되는 시간이 0.5 ~ 10 시간이며, 바람직하게는 1 시간에서의 제제로부터의 약물 용출률이 40％ 이하, 8 시간에서의 제제로부터의 약물 용출률이 40％ 이상 100％ 이하인 제제이다.

또한, 본 발명의 구강붕해필름은 900 mL의 pH 1.2 용액을 시험액으로서 시행하는 대한약전 제 11개정 용출시험법 제2법 (패들법, 50 rpm) 으로 측정될 때 메만틴의 40%가 제제로부터 용출되는 시간이 0.5 ~ 10 시간이며, 바람직하게는 1 시간에서의 제제로부터의 약물 용출률이 40％ 이하, 8 시간에서의 제제로부터의 약물 용출률이 40％ 이상 100％ 이하인 제제이다.

또한, 본 발명의 구강붕해필름은 500 mL의 pH 6.5 용액(수산화나트륨으로 pH 6.5 적정된 4.2 g/L의 제 1인산칼륨 수용액)을 시험액으로서 시행하는 대한약전 제 11개정 용출시험법 제2법(패들법, 100 rpm)으로 측정될 때 로피니롤의 최대 용출량의 40%가 제제로부터 용출되는 시간이 1 ~ 24 시간이며, 바람직하게는 2시간에서 제제로부터의 약물 용출률이 40% 이하, 12시간에서 제제로부터의 약물 용출률이 40% 이상 100% 이하인 제제이다.

본 발명은 또한 구강붕해필름의 제조 방법을 제공한다. 한 구체예로서, 본 발명의 구강붕해필름의 제조 방법은

(1) 약리학적 활성 성분를 녹인 증류수에 이온교환수지를 넣고 교반, 감압여과 및 건조하여 활성 성분-수지 복합체를 제조하는 단계;

(2) 필름형성제, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 균질하게 교반하여 필름제형 제조용 혼합액을 제조하는 단계;

(3) 상기 혼합액에 상기 활성 성분-수지 복합체를 넣고 분산시키는 단계;

(4) 상기 분산 용액을 불활성의 지지용 필름상에 캐스팅하는 단계; 및

(5) 상기 지지용 필름을 건조시키고 절단하여 용기 또는 알루미늄 포장지에 충전하는 단계를 포함한다.

또한, 상기 활성 성분-수지 복합체 제조 단계 이후에 유계 코팅 기제로 서방 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1-1 내지 1-9. 도네페질-수지 혼합액의 제조

도네페질염산염 500 mg를 50 mL 증류수에 녹인 후 55℃로 가온한 후 별도 처리를 하지 않은 세 종류의 양이온교환수지 앰버라이트 IRP-64 (실시예 1-1 내지 1-3), 앰버라이트 IRP-69 (실시예 1-4 내지 1-5) 및 앰버라이트 IRP-88 (실시예 1-6 내지 1-9)를 하기 표 1의 도네페질염산염 : 수지 비율로 각각 별도의 비커에 넣은 후 마그네틱 스터러(Stirrer)로 교반하여 도네페질-수지 혼합액을 제조하였다.

단위 : mg
	실시예 1-1	실시예 1-2	실시예 1-3	실시예 1-4	실시예 1-5	실시예 1-6	실시예 1-7	실시예 1-8	실시예 1-9
도네페질염산염	500	500	500	500	500	500	750	1000	1500
IRP-64	500	750	1000
IRP-69				500	1000
IRP-88						500	500	500	500

실험예 1. 도네페질-수지의 결합비 및 결합속도 확인

1) 도네페질염산염 HPLC 분석조건

- 컬럼: Eclipse Plus C18 analytical column (150 mm x 4.6 mm, 5 μm, Agilent)

- 컬럼온도: 40^oC

- 검출기 파장: 271 nm (UV)

- 유속: 1.4 mL/min

- 주입량: 50 μL

- 이동상: 아세토니트릴, 증류수, 과염소산의 650:350:1 혼합액

- 희석액: 메탄올, 0.1 M 염산의 75:25 혼합액

2) 도네페질염산염 표준액 조제

도네페질염산염 표준품 100 mg를 정확하게 취하여 100 mL 용량 플라스크에 넣었다. 이후 희색액 100 mL를 넣어 초음파진탕 10분, 1시간 교반을 통하여 완전히 용해시켰다. 이에 적량의 이동상으로 희석하여 100, 40, 20, 10, 8, 4, 1.6 μg/mL의 표준액으로 제조하였다.

3) 검액 조제

각 수지에 결합된 약물의 양을 평가하기 위해 일정 시간 간격으로 소량의 상층액(100 μL)을 취하여 0.45 μm PVDF 멤브레인 필터로 여과한 이후 적량의 희석액으로 희석하여 검액을 조제하였다.

상기 실시예 1-1 내지 1-9에서 도네페질염산염과 수지가 결합되는 양을 확인하기 위하여 상기 3) 검액을 1)의 조건으로 HPLC로 분석하여 결합양을 계산하였으며, 동일한 방법을 3회 반복 시행하였다. 이때 상층액 안에 잔존하는 약물의 양을 제외한 나머지 약물은 수지에 결합되었다고 판단하여 역으로 계산하여 결합비 및 결합에 걸리는 시간을 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 그 결과 앰버라이트 IRP-64의 경우 결합비가 낮아 필요한 함량의 약물을 전달하기 위해서는 많은 양의 복합체가 필요하게 되고 복합체의 양이 증가하면 최종 필름 물성에 악영향을 끼칠 수 있으며, 앰버라이트 IRP-88의 경우 이온교환수지 : 약물이 1:2.5까지 매우 높은 결합비를 보이지만 빠른 결합반응 속도로 인하여 체내 방출 또한 빠르게 진행되어 별도의 서방 코팅이 필요하게 되고 이 경우 최종 필름 물성이 저하되고 이물감이 느껴질 수 있기 때문에 결합비와 결합속도에서 가장 적합한 이온교환수지가 앰버라이트 IRP-69임을 확인하였다.

실시예 2-1 내지 2-3. 다양한 입도의 도네페질-앰버라이트 IRP-69 수지 혼합액의 제조

실험예 1에서 가장 적합한 이온교환수지로 확인된 IRP-69의 입도에 따른 결합비와 결합속도를 확인하기 위하여, 시판 제품을 구입하여 습식 분쇄한 후 표준체를 이용하여 입도를 d(50) 기준으로 75 μm 초과(실시예 2-1), 45∼75 μm(실시예 2-2), 45 μm 미만(실시예 2-3)으로 분획한 후 도네페질염산염 : 수지를 질량비 1 : 1로 각각 별도의 비커에 넣은 후 마그네틱 스터러(Stirrer)로 교반하여 도네페질-수지 혼합액을 제조하였다.

실시예 3-1 내지 3-3. 도네페질-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체의 제조

도네페질염산염 4 g을 증류수 200 mL와 함께 용출기 베슬에 넣어 녹인 후 55^oC로 가온하고, 시판 제품을 구입하여 표준체를 이용하여 입도를 d(50) 기준으로 75 μm 이상(실시예 3-1), 45∼75 μm(실시예 3-2), 45 μm 미만(실시예 3-3)으로 분획한 앰버라이트 IRP-69와 상기 가온한 도네페질염산염 용액을 도네페질염산염 : 수지의 질량비가 1 : 1가 되도록 각각 별도의 베슬에 넣은 후 패들(대한약전 용출시험법 제2법)을 이용하여 200 rpm으로 교반하였다. 24시간 이후 2.7 μm 유리 섬유 여과지(glass microfiber filter)를 이용하여 감압여과하고 정제수로 결합하지 않은 약물을 씻어낸 뒤, 대류식 오븐에서 50°C, 12시간 동안 건조한 후 유발/유봉으로 분쇄하여 35호체로 통과시켜서 도네페질-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체를 제조하였다.

실험예 2: 다양한 입도의 도네페질-앰버라이트 IRP-69 수지의 결합 및 용출 시험

2-1. 결합비 및 결합속도 확인 시험

상기 실시예 2-1 내지 2-3에서 도네페질염산염과 수지의 결합된 양을 확인하기 위하여 일정시간 간격으로 반응중인 소량의 상층액(100 μL)을 취하여 0.45 μm PVDF 멤브레인 필터로 여과한 후 적량의 희석액으로 희석하여 실험예 1과 동일한 조건으로 HPLC로 분석하였다. 이때 상층액 안에 들어있는 약물의 양을 제외한 나머지 약물은 수지에 결합되었다고 판단하여 역으로 계산하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 그 결과 입도가 커질수록 수지에 결합할 수 있는 약물의 비율이 낮아지는 것을 확인하였다.

2-2. 용출 시험

실시예 3-1 내지 3-3에서 제조한 도네페질-수지 복합체를 도네페질 염산염 23 mg에 해당하는 양으로 대한약전 용출시험법 제2법을 이용하여 37^oC에서 50 rpm으로 용출시험을 3회 반복 진행하였다. 용출액은 첫 2시간은 0.1 N HCl 용액 750 mL로 진행하고 이후는 0.2 M Na₃PO₄ 250 mL를 첨가하여 pH 6.8로 조정하였다. 용출 시작 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 시간에 용출액 3 mL를 취하여 0.45 μm PVDF 필터를 이용하여 여과한 여과액을 실험예 1에 제시된 HPLC 분석법으로 분석하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 그 결과 입도가 커질수록 약물-수지 복합체에서 방출되는 약물의 속도가 줄어드는 것을 확인하였으며, 이는 생체내에서 용출이 점점 늦어지게 되어 약물이 모두 방출되지 못한 상태에서 배출될 가능성이 있음을 의미하고, 특히 시판 서방정의 경우 동일한 조건에서 10시간 내에 대부분 방출됨을 확인하였을 때 체내에서 동등한 약리효과를 가져올 수 없음을 의미한다.

상기 실험예 2-1 내지 2-3 결과를 통해 동일한 종류의 수지라도 입도에 따라 결합 약물과의 결합 비율과 용출에 영향을 줄 수 있음을 확인하였으며, d(50)이 45 μm 미만인 앰버라이트 IRP-69가 10시간 서방출에 가장 적합하며 수지에 많은 양의 약물을 봉입시킬 수 있기 때문에 동일 용량대비 불용성 미립자의 비율을 최소화할 수 있어 물성이 우수하고 투여시 구강 내 이물감이 적은 구강붕해필름을 제조하기에 가장 적합한 것임을 확인하였다.

또한, 상기 도네페질-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체(실시예 3-3)를 입도 분석기 (Mastersizer 2000, Malvern)를 이용하여 습식 (Hydro 2000, Malvern)으로 수상에 분산하여 측정하였다. 측정 결과 복합체의 입도는 d(10): 17.653 μm, d(50): 41.372 μm, d(90): 77.293 μm 이고, 평균 입자크기는 44.476 μm임을 확인하였다.

실험예 3: 최적 도네페질-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체의 차폐 확인 및 약물 누출 시험

3-1. 맛 차폐 시험

도네페질 염산염 23 mg에 해당하는 양만큼의 실시예 3-3에서 제조한 도네페질-수지 복합체를 200 mL 부피 플라스크에 넣고 증류수로 표선을 맞춘 후 300초 동안 교반하였다. 약물이 결합되지 않은 IRP-69 23 mg를 별도의 200 mL 부피 플라스크에 넣고 증류수로 표선을 맞춘 후 300초 동안 교반하였으며, 별도의 대조군으로 1.0, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625 mg/mL의 도네페질염산염 용액 또한 준비하였다. 이와 같이 준비한 검액을 비커에 100 mL씩 담은 후 전자혀(α-Astree electronic tongue, Alpha M.O.S.)를 사용하여 한 검액당 120초를 1 cycle로 하여 총 10 cycle을 분석하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 이때 정확한 결과 도출을 위하여 정제수를 사용하여 각 검액 사이에 10초간 센서를 세척하였다. 도 4에 나타난 것과 같이 본 발명의 도네페질-수지 복합체가 도네페질 약물의 맛 특성보다는 약물이 봉입되지 않은 IRP-69(무취, 무미)에 더 가까운 것을 확인하였으며, 이는 본 발명의 도네페질-수지 복합체가 도네페질의 맛을 효과적으로 차폐할 수 있음을 의미한다.

3-2. 증류수 중 약물 누출 시험

도네페질 염산염 23 mg에 해당하는 양만큼의 실시예 3-3에서 제조한 도네페질-수지 복합체를 대한약전 용출시험법 제2법을 이용하여 900 mL 증류수에서 37^oC, 50 rpm으로 용출시험을 진행하였다. 용출 시작 후 0.5, 1, 1.5, 2 시간에 용출액 3 mL를 취하여 0.45 μm PVDF 필터를 이용하여 여과하고 그 여과액을 상기 실험예 1에 제시된 HPLC 분석법으로 분석하고 그 결과를 도 5에 나타내었다. 그 결과 도네페질-수지 복합체 제조용수와 동일한 조건인 증류수 상에서 도네페질이 전혀 방출되지 않는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 이후 필름형성기제 용액에 복합체를 분산시키는 필름제조공정을 거친 후에도 고미감이 발생하지 않으면서 동시에 생체내에서 초반 급격한 방출로 인한 혈중농도 상승과 같은 부작용이 없이 시판 서방 정제와 유사한 용출 양상을 나타낼 것임을 예상할 수 있었으며, 이는 하기 실험예 5의 결과를 통하여 확인되었다.

실시예 4: 도네페질-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체를 이용한 구강붕해필름의 제조

PEG 400 (Kollisolv, BASF) 0.64 g를 증류수 21.19 g에 교반하여 녹이고 HPMC (Pharmacoat 606, Shin-Etsu) 3.18 g를 첨가하여 녹인 후 실시예 3-3의 도네페질-수지 복합체 6.25 g을 넣어 분산시킨 후 바로 100 μm 두께의 PET 필름에 캐스팅하였다(Labdryer Type LTE-S, Mathis). 캐스팅 두께는 1.16 mm, 온도 40^oC, 건조시간 20분, 팬 속도 1000 rpm으로 유지하며 건조한 후 2.5x3.5 cm 사각라운딩하여 구강붕해필름을 제조하였다.

비교예 1: 기존 미립자를 이용한 구강붕해필름의 제조

실시예 4에서 도네페질-수지 복합체 6.25 g 대신 시중에서 구입 가능한 입도 350-500 μm의 MCC 펠렛(Cellets 350, Pharmatrans-Sanaq) 6.25 g을 넣어 동일한 방법으로 구강붕해필름을 제조하였다.

실험예 4: 구강붕해필름의 붕해속도 및 물성 확인 시험

4-1. 형태, 질량 및 두께 확인 시험

실시예 4 및 비교예 1의 필름 일부를 절단하여 금속 판에 올려 10 mA에서 60초 동안 백금 코팅을 진행(JEC-3000FC, JEOL)한 후 전자현미경 (JSM-6010PlusLA, JEOL)으로 분석하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 또한, 필름의 질량 및 두께를 3회 반복하여 측정하였으며, 이때 두께는 아날로그 두께 측정기 (Thickness Gage 7327, Mitutoyo)로 1 μm 정밀도로 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

	두께 (μm)	질량 (mg)
실시예 4	166 ± 16.1	84.1 ± 0.7
비교예 1	473.3 ± 9.9	112.8 ± 1.9

(실시예 4 vs 비교예 1의 구강붕해필름의 두께 및 질량)

약물을 로딩하고 서방화 하는데 일반적으로 사용되는 미립자인 MCC 펠렛을 이용하여 제조한 구강붕해필름인 비교예 1의 경우 질량에 있어서는 실시예 4와 큰 차이를 나타내지 않았으나 두께에서는 두 배 이상의 차이를 나타내었다. 이는 필름의 두께가 필름형성기제의 양에 따라 결정되는 것이 아니라 펠렛의 크기에 따라 결정되는 것임을 의미한다. 기존 extrusion-spheronization을 사용하여 펠렛을 제조할 때 500 μm 이하의 미립자를 제조하는 것이 기술적으로 매우 힘든 것이며, 특히 약물을 로딩할 경우 그 입도는 더 커진다는 점을 감안할 때 본 발명의 약물-수지 복합체를 사용한 필름이 투여시 구강 내 이물감이 적고 물성이 우수한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 추론할 수 있다.

4-2. 필름 강도 및 붕해속도 확인 시험

실시예 4의 구강붕해필름의 물성을 물성측정기 (Texture analyzer, TA-XT Plus, Exponent)를 사용하여 확인하였다. 구체적으로, 프로브(Probe)는 6 mm 평면형 실린더(flat-faced cylinder)를 사용하며, 압축 모드(compression mode)로서 시험 속도(test speed) 1.0 mm/s 조건에서 필름에 원형 구멍이 뚫릴 때의 힘을 접촉 단면적으로 나누어 필름 강도를 계산하였다. 붕해 시험은 KH₂PO₄ 12 mM, NaCl 40 mM, CaCl₂ 1.5 mM으로 제조 후 pH 7.4 가 되도록 NaOH를 첨가하고, 증류수를 첨가하여 1 L로 표선을 맞추어 제조한 인공타액 5 mL를 페트리 디시에 넣은 후 37^oC로 조절한 항온수조에 150 rpm으로 작동시킨다. 이후 필름이 붕해되는 시간을 육안으로 기록하여, 동일한 작업을 3회 반복하였다. 실시예 4에 대한 강도 및 붕해 시간 측정 결과는 하기 표 3와 같으며, 기존 문헌에서 제시된 구강붕해필름의 강도 기준(Preis, Maren, Klaus Knop, and J

rg Breitkreutz. "Mechanical strength test for orodispersible and buccal films." International journal of pharmaceutics 461.1-2 (2014): 22-29.)인 0.06 N/mm²을 상회하여 적절한 물성을 나타내며, 붕해가 30초 이내에 완료되어 빠른 붕해 양상을 보이는 것을 확인할 수 있었다.

	필름 강도 (N/mm²)	붕해시간 (초)
실시예 4	0.107 ± 0.009	20.50 ± 2.05

(수지복합체 이용한 구강붕해 필름의 강도 및 붕해시간)

실험예 5: 실시예 4 vs 시판 정제의 용출 시험

도네페질염산염 23 mg에 해당하는 양의 실시예 4의 구강붕해필름을 3회 반복으로 상기 실험예 2-2의 방법으로 그 용출률을 평가하였으며, 시판되는 기존 23 mg 도네페질염산염 제품 (아리셉트정 23 mg, 한국에자이 ㈜) 또한 동등한 방법으로 시험하여 용출률을 평가하여, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 그 결과 본 발명의 도네페질-수지 복합체를 이용한 구강붕해필름이 시판 정제와 유사한 용출 양상을 나타내고, 이는 식품의약품안전처에서 제시하는 유사인자 계산법에 의해 계산하였을 때도 유사성 인자(f2)의 값이 54.76으로 유사성 범위에 해당함을 확인하였다. 이러한 결과는 d(50)이 45 μm 이하인 IRP-69를 이용한 본 발명의 도네페질-수지 복합체의 경우 실험예 2에서 확인한 바와 같이 약물 용출 속도가 적당하며, 실험예 3에서 확인한 바와 같이 제조과정 중 약물이 누출되지 않기 때문에 얻어지는 효과임을 의미한다.

실시예 5-1 내지 5-4. 메만틴-수지 혼합액의 제조

적정량의 메만틴 염산염을 증류수 200 mL와 함께 용출기 베슬에 넣어 녹인 후 37°C로 가온하고, 별도로 처리하지 않은 세 종류의 양이온교환수지 앰버라이트 IRP-64(실시예 5-1), 앰버라이트 IRP-69(실시예 5-2 내지 5-3), 및 앰버라이트 IRP-88(실시예 5-4)를 하기 표 4의 메만틴염산염 : 수지 비율로 각각 별도의 베슬에 넣은 후 패들로 교반하여 메만틴-수지 혼합액을 제조하였다.

단위: g
	실시예 5-1	실시예 5-2	실시예 5-3	실시예 5-4
메만틴염산염	4	4	4	4
IRP-64	6
IRP-69		4	6
IRP-88				6

실험예 6. 메만틴-수지의 결합비 및 결합속도 확인

1) 메만틴염산염 HPLC 분석조건

- 컬럼: ZORBAX SB-C18 (150 mm X 4.6 mm, 5 μm, Agilent)

- 컬럼온도: 40°C

- 검출기 파장: 265 nm (UV)

- 유속: 2.0 mL/min

- 주입량: 50 μL

- 이동상: 0.02 M phosphate buffer, 아세토니트릴의 20:80 혼합액

- 희석액: 0.05 M borate buffer, 아세토니트릴의 50:50 혼합액

2) 메만틴염산염 표준액 조제

메민틴 염산염 표준품 200 mg을 정확하게 취하여 100 mL 용량 플라스크에 넣었다. 이후 희석액 100 mL를 넣어 초음파진탕 10분, 1시간 교반을 통하여 완전히 용해시켰다. 이에 적량의 희석액으로 희석하여 100, 50, 40, 20, 10, 8, 4, 2 μg/mL의 표준액을 제조하였다.

3) 검액 조제

각 수지에 따른 반응율을 확인하기 위해 반응 시작 시점에서 0.5, 2, 3, 4, 5, 6시간 경과 후 상층액(1 mL)을 취하여 원심분리하고 적량의 희석액으로 희석한 후, 이 희석된 액과 0.015 M FMOC (Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride) 용액, 0.5 M borate buffer를 부피비 1:3:2로 반응시켜 분석하였다.

상기 실시예 5-1 내지 5-4에서 메만틴염산염과 수지가 결합되는 양을 확인하기 위하여 상기 3) 검액을 1)의 조건으로 HPLC로 분석하여 결합양을 계산하였다. 이때 상층액 안에 잔존하는 약물의 양을 제외한 나머지 약물은 수지에 결합되었다고 판단하여 역으로 계산하여 결합비 및 결합에 걸리는 시간을 확인하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 그 결과 앰버라이트 IRP-64의 경우 약물의 로딩이 일어나지 않았으며, 앰버라이트 IRP-69 및 IRP-88은 약물 로딩이 진행되어 3시간 이후 이온교환반응이 평형에 도달함을 확인하였다. 결합비의 경우, 메만틴염산염 : 수지를 질량비 1:1로 혼합할 경우 로딩되지 않고 소실되는 약물이 존재함을 확인하였다.

실시예 6-1 및 6-2. 메만틴-수지 복합체의 제조

메만틴염산염 4 g을 증류수 200 mL와 함께 용출기 베슬에 넣어 녹인 후 37^oC로 가온하고, 별도 처리를 하지 않은 앰버라이트 IRP-69 (실시예 6-1) 및 앰버라이트 IRP-88 (실시예 6-2)와 상기 가온한 메만틴염산염 용액을 메만틴염산염 : 수지의 질량비가 1 : 1.5가 되도록 각각 별도의 베슬에 넣은 후 패들(대한약전 용출시험법 제2법)을 이용하여 200 rpm으로 교반하였다. 6시간 이후 2.7 μm 유리 섬유 여과지(glass microfiber filter)를 이용하여 감압여과하고 정제수로 결합하지 않은 약물을 씻어낸 뒤, 50°C 조건에서 12시간 동안 건조하였다. 건조된 약물-이온교환수지 복합체를 유발, 유봉을 사용하여 분쇄한 후 35호체를 통과시켜 최종 메만틴-수지 복합체를 제조하였다.

실험예 7. 메만틴-수지의 복합체의 용출 시험

실시예 6-1 및 6-2에서 제조한 메만틴-수지 복합체(메만틴 염산염 28 mg에 해당량)에 대하여 900 mL의 pH 1.2 용액(대한약전 붕해시험법의 제1액) 패들 속도를 50 rpm으로 설정하여 패들법으로 용출시험을 진행하였다. 용출 시작 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12시간 경과 후, 용출액 5 mL을 취하여 0.45 μm PVDF 시린지 필터(syringe filter)로 2 mL를 여과한 후 여액 1 mL을 검액으로 하며 나머지 2 mL은 용출 용기에 다시 보충하였다. 검액은 희석액(아세토니트릴과 0.05 M 붕산 완충액 (pH 8.5)을 부피비 1:1로 섞어 교반한 액)을 사용하여 부피비 1:1로 희석한 것을 HPLC로 정량하여 메만틴-수지 복합체로부터 용출율을 산출하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다. 그 결과 실시예 6-2의 경우 0.5 시간에 100% 방출되어 서방출 효과가 없는 것으로 확인되었으며, 앰버라이트 실시예 6-1의 경우 2시간 동안 80% 이상 방출되어 추가의 폴리머 코팅을 통해 서방화가 가능할 것으로 판단되어, 가장 적합한 이온교환수지로 앰버라이트 IRP-69를 선정하였다.

실시예 7-1 내지 7-3. 다양한 입도의 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지 혼합액의 제조

실험예 7에서 가장 적합한 이온교환수지로 확인된 IRP-69의 입도에 따른 결합비와 결합속도를 확인하기 위하여, 입도를 d(50) 기준으로 75 μm 이상(실시예 7-1), 45∼75 μm(실시예 7-2), 45 μm 미만(실시예 7-3)으로 분획한 후 메만틴염산염 용액을 메만틴염산염 : 수지의 질량비가 1 : 1.5로 각각 별도의 비커에 넣은 후 마그네틱 스터러(Stirrer)로 교반하여 메만틴-수지 혼합액을 제조하였다.

실시예 8-1 내지 8-3. 다양한 입도의 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체의 제조

실험예 7에서 가장 적합한 이온교환수지로 확인된 앰버라이트 IRP-69의 입도에 따른 약물 용출양상을 확인하기 위하여, 메만틴염산염 4 g을 증류수 200 mL와 함께 용출기 베슬에 넣어 녹인 후 37^oC로 가온하고, 시판 앰버라이트 IRP-69를 이용하여 입도를 d(50) 기준으로 75 μm 이상(실시예 8-1), 45∼75 μm(실시예 8-2), 45 μm 미만(실시예 8-3)으로 분획한 앰버라이트 IRP-69와 상기 가온한 메만틴염산염 용액을 메만틴염산염 : 수지의 질량비가 1 : 1.5가 되도록 각각 별도의 베슬에 넣은 후 패들(대한약전 용출시험법 제2법)을 이용하여 200 rpm으로 교반하였다. 약물 로딩이 완료되면 2.7 μm 유리 섬유 여과지(glass microfiber filter)를 이용하여 감압여과하고 정제수로 결합하지 않은 약물을 씻어낸 뒤, 50°C 조건에서 12시간 동안 건조하였다. 건조된 약물-이온교환수지 복합체를 유발, 유봉을 사용하여 분쇄한 후 35호체를 통과시켜 최종 메만틴-수지 복합체를 제조하였다.

실험예 8. 다양한 입도의 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지의 결합 및 용출 시험

7-1. 결합비 및 결합속도 확인 시험

상기 실시예 7-1 내지 7-3에서 메만틴염산염과 수지의 결합된 양을 확인하기 위하여 실험예6과 동일한 조건으로 HPLC로 분석하였다. 이때 상층액 안에 잔존하는 약물의 양을 제외한 나머지 약물은 수지에 결합되었다고 판단하고 역으로 계산하여 결합비 및 결합에 걸리는 시간을 확인하였으며, 그 결과를 도 10에 나타내었다. 그 결과 입도가 커질수록 수지에 약물이 결합하는 속도가 느려짐을 확인하였다.

7-2. 용출 시험

실시예 8-1 내지 실시예 8-3에서 제조한 메만틴-수지 복합체(메만틴 염산염 28 mg에 해당량)에 대하여 900 mL의 pH 1.2 용액(대한약전 붕해시험법의 제1액) 패들 속도를 50 rpm으로 설정하여 패들법으로 용출시험을 진행하였다. 용출 시작 0.5, 1, 2, 3시간 경과 후, 용출액 5 mL을 취하여 0.45 μm PVDF 시린지 필터(syringe filter)로 2 mL를 여과한 후 여액 1 mL을 검액으로 하며 나머지 2 mL은 용출 용기에 다시 보충하였다. 검액은 희석액(아세토니트릴과 0.05 M 붕산 완충액 (pH 8.5)을 부피비 1:1로 섞어 교반한 액)을 사용하여 부피비 1:1로 희석한 것을 HPLC로 정량하여 메만틴-수지 복합체로부터 용출율을 산출하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다. 그 결과 입도가 커질수록 메만틴- 수지 복합체에서 방출되는 약물의 속도가 줄어들었는데, 이는 45∼75 μm 및 45 μm 미만의 경우 약물의 너무 빠르게 방출되어 서방 효과를 도출하기에는 부적합하며, 서방 효과를 도출하기 위해 추가의 코팅을 하더라도 그 과정에서 응집이 발생할 가능성이 높아 균질한 코팅을 얻기가 어렵기 때문에 적합하지 않음을 확인하였다. 이와 달리, 75 μm 이상의 경우 추가로 고분자 코팅을 한다면 생체내에서 서방 효과의 도출이 가능함을 확인하였다.

실시예 9. 유계 서방 코팅된 메만틴-앰버라이트 IRP-69 복합체의 제조

1) 코팅액의 제조

유계 서방 코팅에 사용할 서방성 고분자 후보군으로 메타아크릴산 코폴리머(Methacrylic acid copolymer)(유드라짓® RL 100)를 선정하였으며, 이를 유기용매에 넣고 추가적으로 필름 형성 온도를 낮추어 필름 형성을 용이하게 하는 가소제(triethyl citrate)를 첨가하여 녹였다. 이후 코팅 시 정전기 및 입자의 뭉침을 방지하기 위하여 탈크를 추가하여 균질기(homogenizer)로 교반한 후, 30호 체로 걸러 최종 코팅액을 제조하였다. 구체적인 코팅 용액의 조성은 하기 표 5와 같다.

성분	함량 (g)	건조 물질 (Dry substance) (g)
유드라짓^® RL 100	62.5	62.5
트라이에틸 시트레이트	6.25	6.25
탈크	31.25	31.25
아세톤	342.90	-
이소프로판올	514.20	-
정제수	42.90	-

2) 코팅 공정 조건

Inlet air temperature : 40°C

Inlet air flow : 16 L/min

Spray air flow: 16 L/min

Purge air flow: 13 L/min

실시예 8-1(d(50) 기준 75 μm 이상)에서 제조된 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체 20 g을 유동층 코팅기(Micro-fluid bed coater, Dalton, Japan)에 넣고 6.25%(w/w) 유드라짓® RL 100을 포함하는 유계 서방 코팅 현탁액 상태가 균질하게 유지되도록 교반하면서 분사하여 복합체 건조 질량 대비 (A) 5%(실시예 9-1), (B) 10%(실시예 9-2), (C) 20%(실시예 9-3), (D) 40%(실시예 9-4)로 코팅하여 유계 서방 코팅된 메만틴-앰버라이트 IRP-69 복합체를 제조하였다.

실험예 9. 유계 서방 코팅된 메만틴-앰버라이트 IRP-69 복합체의 용출 시험

실시예 9에서 제조한 유계 서방 코팅된 메만틴-앰버라이트 IRP-69 복합체의 코팅 질량 증가에 따른 용출 양상을 실험예 7의 방법으로 관찰하였으며, 그 결과를 도 12에 나타내었다. 구체적으로, 실시예 9-1 및 실시예 9-2의 경우 코팅층의 중량이 낮아 충분한 서방 효과를 내지 못하므로 생체 내에서 burst effect가 나타날 수 있으며, 실시예 9-4의 경우 의도한 서방 효과를 보였으나 코팅층의 중량이 과도하게 커져 구강붕해필름으로 제조할 경우 필름의 물성이 나빠질 수 있다. 따라서 실시예 9-3이 물성이 우수하고 구강 내 이물감이 적은 구강붕해필름을 제조하기에 가장 적합함을 확인하였다.

또한, 상기 유계 코팅된 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체(실시예 9-3)를 입도 분석기 (Mastersizer 2000, Malvern)를 이용하여 습식 (Hydro 2000, Malvern)으로 수상에 분산하여 측정하였다. 측정 결과 복합체의 입도는 d(10): 70.105 μm, d(50): 113.802 μm, d(90): 179.086 μm 이고, 평균 입자크기는 119.361 μm임을 확인하였다.

실험예 10. 최적 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체의 차폐 확인 시험

실시예 8-1에서 제조된 유계 코팅되지 않은 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체 79 mg(메만틴 염산염 28 mg을 함유하는 약물-수지 복합체 질량)을 정제수 200 mL에 넣고 5분간 교반한 액을 0.45 μm 나일론 멤브레인 페이퍼(nylon membrane paper)에 여과하여 준비하고, 실시예 9-3(20%)에서 제조된 유계 코팅된 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체 84 mg(메만틴 염산염 28 mg을 함유하는 약물-수지 복합체 질량)을 정제수 200 mL에 넣고 5분간 교반한 액을 0.45 μm 나일론 멤브레인 페이퍼(nylon membrane paper)에 여과하여 검액을 준비하였다. 또한, 대조액으로 약물이 결합되지 않은 앰버라이트 IRP-69 수지 42 mg(약물-이온교환수지 복합체 1회 복용량에 해당하는 이온교환수지 질량)을 정제수 200 mL에 넣고 5분간 교반한 액을 0.45 μm 나일론 멤브레인 페이퍼(nylon membrane paper)에 여과하여 준비하고, 표준액으로 메만틴 염산염의 1회 복용량에 해당하는 농도를 포함하는 0.0625 mg/mL, 0.125 mg/mL, 0.25 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1.0 mg/mL의 농도로 제조하여 0.45 μm 나일론 멤브레인 페이퍼(nylon membrane paper)로 여과하여 준비하였다.

이와 같이 준비한 검액, 대조액 및 표준액을 비커에 100 mL씩 담은 후 전자혀(α-Astree electronic tongue, Alpha M.O.S.)를 사용하여 한 검액당 120초를 1 cycle로 하여 총 10 cycle을 분석하였으며, 그 결과를 도 13에 나타내었다. 이때 정확한 결과 도출을 위하여 정제수를 사용하여 각 검액 사이에 10초간 센서를 세척하였다.

도 13에 나타난 것과 같이 본 발명의 메만틴-수지 복합체가 메만틴 약물의 맛 특성보다는 약물이 봉입되지 않은 앰버라이트 IRP-69(무취, 무미)에 더 가까운 것을 확인하였으며, 이는 본 발명의 메만틴-수지 복합체가 메만틴의 맛을 효과적으로 차폐할 수 있음을 의미한다.

실시예 10. 메만틴-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체를 이용한 구강붕해필름의 제조

PEG 400 (Kollisolv, BASF) 0.38 g를 증류수 12.71 g에 교반하여 녹이고 HPMC (Pharmacoat 606, Shin-Etsu) 1.91 g를 첨가하여 녹인 후 실시예 9-3의 메만틴-수지 복합체 6.85 g을 넣어 분산시킨 직후 100 μm 두께의 PET 필름에 캐스팅하였다(Labdryer Type LTE-S, Mathis). 캐스팅 두께는 1.16 mm, 온도 40^oC, 건조시간 20분, 팬 속도 1000 rpm으로 유지하며 건조한 후 2.5x3.5 cm 사각라운딩하여 구강붕해필름을 제조하였다.

실험예 11. 실시예 10 vs 시판 정제의 용출 시험

메만틴 염산염 28 mg에 해당하는 양의 실시예 10의 구강붕해필름을 3회 반복으로 상기 실험예 7의 방법으로 그 용출률을 평가하였으며, 시판되는 기존 메만틴 염산염 제품 (나멘다XR 28 mg, 앨러간) 또한 동등한 방법으로 시험하여 용출률을 평가하여, 그 결과를 도 14에 나타내었다. 그 결과 본 발명의 메만틴-수지 복합체를 이용한 구강붕해필름이 시판 정제와 유사한 용출 양상을 나타내고, 이는 식품의약품안전처에서 제시하는 유사인자 계산법에 의해 계산하였을 때도 유사성 인자(f2) 값이 40.69으로 유사성 범위에 해당함을 확인하였다.

실시예 11. 로피니롤-수지 혼합액의 제조

적정량의 로피니롤염산염을 증류수 200 mL와 함께 용출기 베슬에 넣어 녹인 후 50°C로 가온하고, 별도로 처리하지 않은 세 종류의 양이온교환수지 앰버라이트 IRP-64 (실시예 11-1), 앰버라이트 IRP-69 (실시예 11-2 내지 11-5), 및 앰버라이트 IRP-88 (실시예 11-6)를 하기 표 6의 로피니롤염산염 : 수지 비율로 각각 별도의 베슬에 넣은 후 패들로 교반하여 로피니롤-수지 혼합액을 제조하였다.

단위: g
	실시예 11-1	실시예 11-2	실시예 11-3	실시예 11-4	실시예 11-5	실시예 11-6
로피니롤염산염	2	2	2	2	2	2
IRP-64	2
IRP-69		2	4	6	8
IRP-88						2

실험예 12. 로피니롤-수지 결합비 및 결합속도 확인

1) 로피니롤 염산염 HPLC 분석조건

- 컬럼: ZORBAX Eclipse XDB C8 column (4.6 mm X 150 mm, 5 μm, Agilent)

- 컬럼온도: 40°C

- 검출기 파장: 210 nm (UV)

- 유속: 1.0 mL/min

- 주입량: 50 μL

- 이동상: pH 6.5 potassium phosphate buffer, 아세토니트릴의 80:20 혼합액

- 희석액: 정제수

2) 로피니롤 염산염 표준액 조제

로피니롤 염산염 표준품 22.8 mg을 정확하게 취하여 200 mL 용량 플라스크에 넣었다. 이후 희석액 200 mL를 넣어 초음파진탕 60분을 통하여 완전히 용해시켰다. 이에 적량의 희석액으로 희석하여 45.6, 28.5, 11.4, 7.125, 2.85, 1.78125 μg/mL의 표준액을 제조하였다.

3) 검액 조제

각 수지에 따른 반응율을 확인하기 위해 반응 시작 시점에서 0.5, 1, 2, 4, 5, 6시간 경과 후 상층액(1 mL)을 취하여 원심분리하고 적량의 희석액으로 희석하여 검액을 조제하였다.

상기 실시예 11-1 내지 11-6에서 로피니롤 염산염과 수지가 결합되는 양을 확인하기 위하여 상기 3) 검액을 1)의 조건으로 HPLC로 분석하여 결합양을 계산하였다. 이때 상층액 안에 잔존하는 약물의 양을 제외한 나머지 약물은 수지에 결합되었다고 판단하여 역으로 계산하여 결합비 및 결합에 걸리는 시간을 확인하였으며, 그 결과를 도 15에 나타내었다. 그 결과 앰버라이트 IRP-64의 경우 약물의 로딩이 일어나지 않았으며, 앰버라이트 IRP-88의 경우에도 약물의 절반 가량만이 로딩되어 구강붕해필름 제조에 적합하지 않음을 확인하였다.

실시예 12. 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 복합체의 제조

로피니롤 염산염 2 g을 증류수 200 mL와 함께 용출기 베슬에 넣어 녹인 후 50^oC로 가온하고, 200호체(75 μm)를 통과하지 않는 양이온교환수지 앰버라이트 IRP-69와 상기 가온한 로피니롤 염산염 용액을 로피니롤 염산염 : 수지의 질량비가 1:1(실시예 12-1), 1:2(실시예 12-2), 1:3(실시예 12-3) 및 1:4(실시예 12-4)가 되도록 각각 별도의 베슬에 넣은 후 패들(대한약전 용출시험법 제2법)을 이용하여 교반온도 50℃, 교반속도 200 rpm으로 교반하였다. 약물 로딩이 완료되면 2.7 μm 유리 섬유 여과지(glass microfiber filter)를 이용하여 감압여과하고 정제수로 결합하지 않은 약물을 씻어낸 뒤, 50°C 조건에서 12시간 동안 건조하였다. 건조된 약물-이온교환수지 복합체를 유발, 유봉을 사용하여 분쇄한 후 80호체를 통과시켜 최종 로피니롤-수지 복합체를 선별하여 제조하였다.

실험예 13. 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 복합체의 용출 시험

실시예 12에서 제조한 로피니롤-수지 복합체(로피니롤 염산염 4 mg에 해당량)에 대하여 500 mL의 pH 6.5 용액(수산화나트륨으로 pH 6.5 적정된 4.2 g/L의 제 1인산칼륨 수용액) 패들 속도를 100 rpm으로 설정하여 패들법으로 용출시험을 진행하였다. 용출 시작 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6시간 경과 후, 용출액 5 mL을 취하여 0.45 μm PVDF 시린지 필터(syringe filter)로 2 mL를 여과한 후 여액 1 mL을 검액으로 하며 나머지 2 mL은 용출 용기에 다시 보충하였다. 검액을 HPLC로 정량하여 로피니롤-수지 복합체로부터 용출율을 산출하였으며, 그 결과를 도 16에 나타내었다. 그 결과 실시예 12-1(1:1) 및 실시예 12-2(1:2)의 로피니롤 염산염 : 수지의 경우 소실되는 약물이 존재하였고, 실시예 12-4(1:4)의 경우 약물이 흡착되지 않은 이온교환수지가 과량 존재하여 최종 구강붕해필름 물성에 악영향을 미칠 수 있기 때문에 적합하지 않으며, 실시예 12-3(1:3)이 가장 적합한 비율임을 확인하였다.

실시예 13. 유계 서방 코팅된 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 복합체의 제조

1) 코팅액의 제조

유계 서방 코팅에 사용할 서방성 고분자로 메타아크릴산 코폴리머(Methacrylic acid copolymer, 유드라짓® RL PO)를 유기용매에 넣고 추가적으로 필름 형성 온도를 낮추어 필름 형성을 용이하게 하는 가소제(triethyl citrate)를 첨가하여 녹였다. 이후 코팅 시 정전기 및 입자의 뭉침을 방지하기 위하여 탈크를 추가하여 균질기(homogenizer)로 교반한 후, 30호 체로 걸러 최종 코팅액을 제조하였다. 구체적인 코팅 용액의 조성은 하기 표 7과 같다.

성분	함량 (g)	건조 물질 (Dry substance) (g)
유드라짓^® RL PO	10	10
트라이에틸 시트레이트	1.5	1.5
탈크	2	2
에틸 알코올	60.55	-
정제수	25.95	-

2) 코팅 공정 조건

Inlet air temperature : 40°C

Inlet air flow : 15 L/min

Spray air flow: 15 L/min

Purge air flow: 8 L/min

실시예 12-3에서 제조된 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체 20 g을 유동층 코팅기(Micro-fluid bed coater, Dalton, Japan)에 넣고 10%(w/w) 유드라짓® RL PO를 포함하는 유계 서방 코팅 현탁액 상태가 균질하게 유지되도록 교반하면서 분사하여 복합제 건조 질량 대비 20%(실시예 13-1), 25%(실시예 13-2), 50%(실시예 13-3)로 코팅하여 유계 서방 코팅된 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 복합체를 제조하였다.

실험예 14. 유계 서방 코팅된 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 복합체의 용출 시험

실시예 13-1 내지 13-3에서 제조한 유계 서방 코팅된 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 복합체의 코팅 질량 증가에 따른 실험예 13의 방법으로 용출 양상을 관찰하였으며, 그 결과를 도 17에 나타내었다. 구체적으로, 실시예 13-1의 경우 코팅층 중량이 낮아 충분한 효과를 나타내지 못하였으며, 실시예 13-3의 경우 과도한 서방 효과를 나타낼 뿐만 아니라 코팅층의 중량이 과도하게 커져 구강붕해필름으로 제조할 경우 필름의 물성이 나빠질 수 있다. 따라서 실시예 13-2가 물성이 우수하고 구강 내 이물감이 적은 구강붕해필름을 제조하기에 가장 적합하였다.

또한, 상기 유계 코팅된 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체(실시예 13-2)를 입도 분석기 (Mastersizer 2000, Malvern)를 이용하여 습식 (Hydro 2000, Malvern)으로 수상에 분산하여 측정하였다. 측정 결과 복합체의 입도는 d(10): 96.390 μm, d(50): 134.305 μm, d(90): 187.159 μm 이고, 평균 입자크기는 138.778 μm임을 확인하였다.

실험예 15. 최적 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체의 차폐 확인 시험

대조액으로 약물이 결합되지 않은 앰버라이트 IRP-69 수지 14.4 mg(약물-이온교환수지 복합체 1회 복용량에 해당하는 이온교환수지 질량)을 정제수 100 mL에 넣고 5분간 교반한 액을 0.45 μm 나일론 멤브레인 페이퍼(nylon membrane paper)에 여과하여 준비하고, 표준액으로 로피니롤의 1회 복용량 40 μg/mL를 포함하는 농도 범위인 1 μg/mL, 5 μg/mL, 25 μg/mL, 50 μg/mL, 100 μg/mL의 농도로 제조하여 0.45 μm 나일론 멤브레인 페이퍼(nylon membrane paper)로 여과하여 준비하였다.

또한, 실시예 12-3에서 제조된 유계 코팅되지 않은 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체 19.2 mg(로피니롤로서 4 mg을 함유하는 약물-수지 복합체 질량)을 정제수 100 mL에 넣고 5분간 교반한 액을 0.45 μm 나일론 멤브레인 페이퍼(nylon membrane paper)에 여과하여 준비하고, 실시예 13-2에서 제조된 유계 코팅된 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체 23.71 mg(로피니롤로서 4 mg을 함유하는 유드라짓® RL PO 25% 코팅된 약물-수지 복합체 질량)을 정제수 200 mL에 넣고 5분간 교반한 액을 0.45 μm 나일론 멤브레인 페이퍼(nylon membrane paper)에 여과하여 검액으로 준비하였다.

이와 같이 준비한 검액, 대조액 및 표준액을 비커에 100 mL씩 담은 후 전자혀(α-Astree electronic tongue, Alpha M.O.S.)를 사용하여 한 검액당 120초를 1 cycle로 하여 총 10 cycle을 분석하였으며, 그 결과를 도 18에 나타내었다. 이때 정확한 결과 도출을 위하여 정제수를 사용하여 각 검액 사이에 10초간 센서를 세척하였다.

도 18에 나타난 것과 같이, PCA map 상에서 우측, 위 방향으로 저농도에서 고농도의 로피니롤 표준액이 배열되어 있으며 실시예 13-2의 경우 저농도 로피니롤 표준액보다 좌측, 아래 방향에 있음을 확인할 수 있다. 이는 본 발명의 약물-이온교환수지 복합체는 로피니롤의 쓴맛을 차폐함을 의미한다.

실시예 14. 로피니롤-앰버라이트 IRP-69 수지 복합체를 이용한 구강붕해필름의 제조

PEG 400 (Kollisolv, BASF) 0.64 g를 증류수 21.19 g에 교반하여 녹이고 HPMC (Pharmacoat 606, Shin-Etsu) 3.18 g를 첨가하여 녹인 후 실시예 13-2의 로피니롤-수지 복합체 3.12 g을 넣어 분산시킨 직후 100 μm 두께의 PET 필름에 캐스팅하였다(Labdryer Type LTE-S, Mathis). 캐스팅 두께는 1.2 mm, 온도 40^oC, 건조시간 20분, 팬 속도 1000 rpm으로 유지하며 건조한 후 2x3 cm 사각라운딩하여 구강붕해필름을 제조하였다.

실험예 16. 실시예 14 vs 시판 정제의 용출 시험

로피니롤 4mg에 해당하는 양의 실시예 14의 구강붕해필름을 3회 반복으로 상기 실험예 13의 방법으로 그 용출률을 평가하였으며, 시판되는 기존 로피니롤 염산염 제품 (리큅피디정 4 mg, GSK) 또한 동등한 방법으로 시험하여 용출률을 평가하여, 그 결과를 도 19에 나타내었다. 그 결과 본 발명의 로피니롤-수지 복합체를 이용한 구강붕해필름이 시판 정제와 유사한 용출 양상을 나타내고, 이는 식품의약품안전처에서 제시하는 유사인자 계산법에 의해 계산하였을 때도 유사성 인자(f2) 값이 45.03으로 유사성 범위에 해당함을 확인하였다.

실험예 17. 구강붕해필름의 물성 및 붕해속도 확인 시험

비교예 2. 기존 미립자를 이용한 구강붕해필름의 제조

메만틴에 관한 실시예 9-3에서 20% 유드라짓 RL 100 코팅된 복합체 6.85 g 대신 시중에서 구입 가능한 입도 350-500 μm의 MCC 펠렛(Cellets 350, Pharmatrans-Sanaq) 6.85 g을 넣어 동일한 방법으로 구강붕해필름을 제조하였다.

비교예 3. 기존 미립자를 이용한 구강붕해필름의 제조

로피니롤에 관한 실시예 13-2에서 25% 유드라짓 RL PO 코팅된 복합체 3.38 g 대신 시중에서 구입 가능한 입도 350-500 μm의 MCC 펠렛(Cellets 350, Pharmatrans-Sanaq) 3.38 g을 넣어 동일한 방법으로 구강붕해필름을 제조하였다.

실험예 17-1. 형태, 질량 및 두께 확인 시험

실시예 9-3 및 실시예 13-2 필름의 질량 및 두께를 6회 반복하여 측정하였으며, 이때 두께는 아날로그 두께 측정기 (Thickness Gage 7327, Mitutoyo)로 1 μm 정밀도로 측정하였다. 그 결과는 하기 표 8 및 표 9에 나타내었다. 약물을 로딩하고 서방화 하는데 일반적으로 사용되는 미립자인 MCC 펠렛을 이용하여 제조한 구강붕해필름인 비교예 2 및 3의 경우 질량에 있어서는 실시예 9-3 및 실시예 13-2와 큰 차이를 나타내지 않았으나 두께에서는 두 배 이상의 차이를 나타내었다. 이는 필름의 두께가 필름형성기제의 양에 따라 결정되는 것이 아니라 펠렛의 크기에 따라 결정되는 것임을 의미한다. 기존 압출 구형화(extrusion-spheronization) 방법을 사용하여 펠렛을 제조할 때 500 μm 이하의 미립자를 제조하는 것이 기술적으로 매우 힘든 것이며, 특히 약물을 로딩할 경우 그 입도는 더 커진다는 점을 감안할 때 본 발명의 약물-수지 복합체를 사용한 필름이 투여시 구강 내 이물감이 적고 물성이 우수한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 추론할 수 있다.

	실시예 9-3	비교예 2
질량 (mg)	102.6 ± 2.6	113.8 ± 3.7
두께 (μm)	236.5 ± 4.7	496.0 ± 4.4

(실시예 9-3 및 비교예 2의 구강붕해필름의 크기, 두께 및 질량 )

	실시예 13-2	비교예 3
질량 (mg)	50.6 ± 1.6	69.5 ± 2.1
두께 (μm)	200.7 ± 3.4	482.3 ± 7.4

실험예 17-2. 필름 강도 및 붕해속도 확인 시험

실시예 9-3 및 실시예 13-2의 구강붕해필름의 물성을 물성측정기(Texture analyzer, TA-XT Plus, Exponent)를 사용하여 확인하였다. 구체적으로, 프로브(Probe)는 6 mm 평면형 실린더(flat-faced cylinder)를 사용하며, 압축 모드(compression mode)로서 시험 속도(test speed) 1.0 mm/s 조건에서 필름에 원형 구멍이 뚫릴 때의 힘을 접촉 단면적으로 나누어 필름 강도를 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 10과 같다. 그 결과 기존 문헌에서 제시된 구강붕해필름의 강도 기준(Preis, Maren, Klaus Knop, and J

rg Breitkreutz. "Mechanical strength test for orodispersible and buccal films." International journal of pharmaceutics 461.1-2 (2014): 22-29.)인 0.06 N/mm²을 상회하여 적절한 물성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

	실시예 9-3	실시예 13-2
필름 강도 (N/mm²)	0.0881 ± 0.0030	0.1983 ± 0.0064

(약물-수지복합체 이용한 구강붕해필름의 강도)

또한, 붕해 시험은 KH₂PO₄ 12 mM, NaCl 40 mM, CaCl₂ 1.5 mM으로 제조 후 pH 7.4 가 되도록 NaOH를 첨가하고, 증류수를 첨가하여 1 L로 표선을 맞추어 제조한 인공타액 5 mL를 페트리 디시에 넣은 후 37^oC로 조절한 항온수조에 150 rpm으로 작동시킨다. 이후 필름이 붕해되는 시간을 육안으로 기록하여, 동일한 작업을 3회 반복하였으며, 그 결과는 하기 표 11과 같다. 그 결과 붕해가 30초 이내에 완료되어 빠른 붕해 양상을 보이는 것을 확인할 수 있었다.

	실시예 9-3	실시예 13-2
붕해시간 (초)	16.15 ± 1.73	11.73 ± 1.00

(약물-수지복합체 이용한 구강붕해필름의 붕해시간)

본 발명에 따른 구강붕해필름 제제는 질병의 예방 또는 치료 효과를 나타내므로, 제약산업 및 의료현장에서 의약품으로서 이용 가능하다.

Claims

약리학적 활성 성분이 이온교환수지에 흡착된 활성 성분-수지 복합체를 포함하는 서방형 구강붕해필름
제 1항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 도네페질, 메만틴, 로피니롤 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 서방형 구강붕해필름
제 1항에 있어서, 상기 이온교환수지가 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지인 서방형 구강붕해필름
제 1항에 있어서, 상기 활성 성분-수지 복합체가 유계 코팅층을 추가로 포함하는 서방형 구강붕해필름
제 4항에 있어서, 상기 유계 코팅층이 폴리메틸메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세를 모노올레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이드, 폴리옥시글리세라이드, 스테아르산, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 아세틸 알코올, 아세틸 에스터 왁스, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 서방형 구강붕해필름
제 1항에 있어서, 상기 활성 성분-수지 복합체가 총 필름제형 대비 1∼70%(w/w)인 서방형 구강붕해필름
제 1항에 있어서, 상기 구강붕해필름이 부형제, 현탁화제, 붕해제, 착색제, 감미제, 계면활성제, 가소제, 착향제, 안정화제, 활택제 및 용매 중에서 선택되는 1 이상을 추가로 포함하는 서방형 구강붕해필름
제 1항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 이온교환수지가 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지이고, 그 입도가 d(50)에서 45 μm 미만인 서방형 구강붕해필름
제 8항에 있어서, 상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 이온교환수지의 중량비가 0.5∼3 : 1인 서방형 구강붕해필름
제 8항에 있어서, 상기 구강붕해필름이 1 시간에서의 필름으로부터의 도네페질의 용출률이 40％ 이하, 8 시간에서의 필름으로부터의 약물의 용출률이 40％ 이상 100％ 이하인 서방형 구강붕해필름
제 1항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 이온교환수지가 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지이고, 그 입도가 d(50)에서 75 μm 내지 150 μm인 서방형 구강붕해필름
제 11항에 있어서, 상기 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 이온교환수지의 중량비가 0.5∼1 : 1인 서방형 구강붕해필름
제 11항에 있어서, 상기 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 이온교환수지에 흡착된 메만틴-수지 복합체가 유계 코팅층을 추가로 포함하는 서방형 구강붕해필름
제 13항에 있어서, 상기 유계 코팅층이 메만틴-수지 복합체의 건조 질량 대비 20% 내지 40%인 서방형 구강붕해필름
제 11항에 있어서, 상기 구강붕해필름이 1 시간에서의 필름으로부터의 메만틴의 용출률이 40％ 이하, 8 시간에서의 필름으로부터의 약물의 용출률이 40％ 이상 100％ 이하인 서방형 구강붕해필름
제 1항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 로피니롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 이온교환수지가 술폰산을 기능기로 하는 스티렌-술폰화디비닐벤젠수지이고, 그 입도가 d(50)에서 75 μm 내지 150 μm인 서방형 구강붕해필름
제 16항에 있어서, 상기 로피니롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 이온교환수지의 중량비가 0.25∼1 : 1인 서방형 구강붕해필름
제 16항에 있어서, 상기 로피니롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 이온교환수지에 흡착된 로피니롤-수지 복합체가 유계 코팅층을 추가로 포함하는 서방형 구강붕해필름
제 18항에 있어서, 상기 유계 코팅층이 로피니롤-수지 복합체의 건조 질량 대비 20 내지 40% 이상인 서방형 구강붕해필름
제 16항에 있어서, 상기 구강붕해필름이 2 시간에서의 필름으로부터의 로피니롤의 용출률이 40％ 이하, 12 시간에서의 필름으로부터의 약물의 용출률이 40％ 이상 100％ 이하인 서방형 구강붕해필름
(1) 약리학적 활성 성분를 녹인 증류수에 이온교환수지를 넣고 교반, 감압여과 및 건조하여 활성 성분-수지 복합체를 제조하는 단계;
(2) 필름형성제, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 균질하게 교반하여 필름제형 제조용 혼합액을 제조하는 단계;
(3) 상기 혼합액에 상기 활성 성분-수지 복합체를 넣고 분산시키는 단계;
(4) 상기 분산 용액을 불활성의 지지용 필름상에 캐스팅하는 단계; 및
(5) 상기 지지용 필름을 건조시키고 절단하여 용기 또는 알루미늄 포장지에 충전하는 단계를 포함하는, 활성 성분-수지 복합체 함유 서방형 구강붕해필름의 제조방법
제 21항에 있어서, 상기 활성 성분-수지 복합체를 제조하는 단계 이전에 이온교환수지를 분쇄하여 체 또는 스크린에 통과시켜 입도를 조절하는 단계를 추가로 포함하는 활성 성분-수지 복합체 함유 서방형 구강붕해필름의 제조방법
제 21항에 있어서, 상기 활성 성분-수지 복합체 제조 단계 이후에 유계 코팅 기제로 서방 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 활성 성분-수지 복합체 함유 서방형 구강붕해필름의 제조방법