KR20200069330A

KR20200069330A - 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 헤테로아릴 화합물

Info

Publication number: KR20200069330A
Application number: KR1020207013222A
Authority: KR
Inventors: 라마크리쉬나 니로기; 압둘 라쉬드 모하메드; 애닐 카브하리 신데; 스리니바스 라벨라; 바나자 미데카디; 비노드 쿠마르 고얄; 프라딥 자야라잔; 사이비샬 다리펠리; 벤카테스왈루 자스티
Original assignee: 수벤 라이프 사이언시스 리미티드
Priority date: 2017-10-18
Filing date: 2018-10-17
Publication date: 2020-06-16
Anticipated expiration: 2038-10-17
Also published as: MA50402A; CA3076757A1; CA3076757C; IL273748A; CN111212840B; NZ764004A; WO2019077517A1; US20200237761A1; EA202090925A1; JP7104783B2; AU2018353544A1; BR112020007606A2; EP3697790B1; ZA202002034B; IL273748B; AU2018353544B2; MX2020003832A; CN111212840A; KR102438588B1; US11234979B2

Abstract

본 발명은은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAM)로서 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 제제, 약학 조성물, 및 하기 화학식 I의 화합물의 용도를 기재한다.
[화학식 I]

Description

무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 헤테로아릴 화합물

본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAM)로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도를 기재한다.

G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 패밀리에 속하는 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR)는 전신에 널리 발현된다. 내인성 신경전달물질 아세틸콜린(ACh)에 반응하는, M1 내지 M5로 지칭되는 5개의 아형이 오늘날까지 확인되었다. 이는 인지 기능을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 많은 중요한 기능의 활동을 조절함에 있어서 핵심 역할을 한다. M1, M3 및 M5는 Gq에 커플링되는 반면에, M2 및 M4는 Gi/o를 통해 하류 신호전달 경로 및 관련된 효과기 시스템에 커플링된다(문헌[Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243]). M2 및 M3은 말초에서 고도로 발현되고 위장(GI) 운동성 및 부교감 신경 반응, 예컨대 타액 분비에 수반되는 것으로 공지되어 있다(문헌[Life Sciences, 1993, 52, 441-448]). M1 무스카린 수용체는 인지에 관여하는 뇌 영역, 예컨대 피질, 해마 및 편도에서 대부분 발현되고, 따라서 M1 수용체의 선택적 활성화는 인지 수행을 신장시키는 것으로 예상된다(문헌[Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146]).

M1 및 M4 아형에 대한 타당한 선택성을 갖는 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제인 자노멜린(Xanomeline)은, 위장 부작용이 임상 시험에서 높은 중퇴율을 야기하였으나, 알츠하이머병(AD) 임상 시험에서 인지에 대한 현저한 효과를 생성하였다(문헌[Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-312]). M1 선택적 작용제를 식별하는 것을 어렵게 만드는 오쏘스테릭 아세틸콜린 리간드 결합 부위에서 무스카린 수용체 아형 사이에는 높은 수준의 보존이 존재한다.

선택성 및 안전성의 문제를 피하기 위해, 대안적 접근법은 덜 보존된 알로스테릭 결합 부위에서 작용하는 M1 PAM을 개발하는 것으로 이루어진다. 메르크(Merck)는 M1 PAM, PQCA(1-{[4-시아노-4-(피리딘-2-일) 피페리딘-1-일] 메틸}-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카복시산)의 개발을 보고하였다. 상기 화합물은 무스카린 수용체 아형에 비해 M1에 대해 고도로 선택적이고, 인지를 개선하는데 필요한 최소의 유효 투여량으로부터 5배 마진 이하의 투여량에서 위장 부작용 없이, 인지의 여러 전임상 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌다(문헌[Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30]). 전임상 연구에서, M1 활성화가 뇌에서 신경전달물질 아세틸콜린 농도를 증가시키는 것으로 입증되었다. 또한, M1 활성화는, APP 처리를 아밀로이드-비형성 α-세크레타제 경로로 이동시키고 tau 과인산화를 감소시킴으로써 AD에 대한 질병-변경 치료로서 가능성을 갖는다. M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제는 시험관내 sAPPα의 생성을 증가시키는 것으로 입증되었다(문헌[The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286]). 따라서, M1 PAM은 AD및 조현병에서의 인지 결손의 증상 및 질병-변경 치료 둘 모두를 표적화하는 접근법을 제공한다.

WO 2016/172547, WO 2015/028483, WO 2011/062853 및 US 2015/094328은 몇몇 M1 PAM 화합물을 개시한다. 여러 M1 PAM이 오늘날까지 문헌에 개시되었지만, M1 PAM로서 작용하는 약물은 시장에 출시되지 않았다.

종래 기술이 CNS 관련된 질병의 치료에서 유용한 M1 PAM 화합물을 개시하나, 불량한 뇌 침투 및 콜린성 부작용, 예컨대 타액 분비 항진, 설사 및 구토의 문제가 존재한다. 따라서, CNS 관련된 장애의 치료를 위한, 양호한 뇌 침투성을 가지며 콜린성 부작용이 없는 새로운 M1 PAM을 발견하고 개발하기 위한 충족되지 않은 필요성 및 기회가 존재한다.

제1 양태에서, 본 발명은 M1 PAM인 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 -(C_6-10)-아릴, -(C_5-10)-헤테로아릴 또는 -(C_5-10)-헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 할로겐, -OH, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -N(CH₃)₂, -(C_1-6)-알킬, -(C_3-6)-사이클로알킬, 할로(C_1-6)-알킬, -NH₂, -CN 및 R^1a로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;

R^1a는 -(C_6-10)-아릴 또는 -(C_5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -(C_1-6)-알킬 및 -(C_3-6)-사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;

A¹은 CH₂ 또는 CHF이고;

R²는 수소 또는 OH이고;

고리 A는

이고;

는 부착점이고;

W¹은 독립적으로 C-F 또는 N으로부터 선택되고;

W²는 독립적으로 C-F 또는 N으로부터 선택되고;

W³은 독립적으로 C-F 또는 N으로부터 선택되고;

R^a는 수소, 할로겐, -OH, -(C_1-6)-알킬, -O-(C_1-6)-알킬 또는 할로(C_1-6)-알킬이고;

R^b는 수소, 할로겐, -OH, -(C_1-6)-알킬, -O-(C_1-6)-알킬 또는 할로(C_1-6)-알킬이고;

R^c는 수소, 할로겐, -OH, -(C_1-6)-알킬, -O-(C_1-6)-알킬 또는 할로(C_1-6)-알킬이고;

X는 CH₂, O 또는 NH이고;

Y는 CH₂, O 또는 NH이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병, 조현병 또는 불면증으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은은 무스카린 M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

도 1은 해마 쎄타 진동에 대한 도네페질(donepezil)과 조합된 시험 화합물(실시예 32)의 효과를 나타낸다.

달리 언급되지 않는 한, 본원 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다:

본원에 사용된 용어 "(C_1-6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. (C_1-6)-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직하게는 (C_1-6)-알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.

본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.

본원에 사용된 용어 "할로(C_1-6)-알킬"은, 동일하거나 상이한 탄소 원자의 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된, 상기에 정의된 (C_1-6)-알킬을 지칭한다. 할로(C_1-6)-알킬의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로메틸, 다이클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "(C_3-6)-사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 일환형 탄화수소 고리를 지칭한다. (C_3-6)-사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "(C_6-10)-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. (C_6-10)-아릴 기의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "(C_5-10)-헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 방향족 일환형 또는 방향족 이환형 헤테로환 고리 시스템을 지칭한다. (C_5-10)-헤테로아릴 기의 예는 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 퓨릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조퓨라잔일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사제핀일, 벤조옥사지논일, 벤조옥사졸론일, 벤조옥사졸릴, 이미다조피리딘일, 티에노피리딘일, 퓨로피리딘일, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일, 옥사졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이미다조피라진일, 이미다조피리미딘일, 티에노피리미딘일, 퓨로피리미딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 옥사졸로피리미딘일, 티아졸로피리미딘일, 피라졸로트라이아진일, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아진일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "(C_5-10)-헤테로사이클릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 비-방향족 일환형 또는 비-방향족 이환형 헤테로환 고리 시스템을 지칭한다. (C_5-10)-헤테로사이클릴 기의 예는 비제한적으로 피페리딘일, 피페라진일, 다이하이드로벤조퓨란, 다이하이드로벤조티오펜, 다이하이드로인돌, 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린을 포함한다.

용어 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.

본원에 사용된 용어 "동위원소 형태"는 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 원소가 이들 각각의 동위원소로 치환된 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 ²H(중수소) 및 ³H(삼중수소)를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 공간에서 이의 원소의 배열이 상이한 화학식 I의 화합물의 이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 활성 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물의 염을 지칭하고, 본원에 기재된 화합물 상에 발견된 특정 치환기에 따라 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.

본원에 사용된 용어 "인지 장애"는 학습, 기억, 지각 및 문제 해결에 주로 영향을 미치는 정신 건강 장애의 군을 지칭하며, 기억 상실, 치매 및 섬망을 포함한다. 인지 장애는 질병, 장애, 우환 또는 독성으로부터 기인할 수 있다. 바람직하게는 인지 장애는 치매이다. 치매의 예는 비제한적으로 알츠하이머병 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 뚜렛 증후군과 관련된 치매, 폐경후와 관련된 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV성 치매, 크로이츠펠트-야콥병 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병 치매, 조현병 치매, 노인성 치매 및 일반 질환성 치매를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "환자"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는 용어 "환자"는 포유동물을 지칭한다. 용어 포유동물은 동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말, 비둘기, 제노푸스 라에비스, 제브라피시, 기니피그 및 인간을 포함한다. 보다 바람직하게는는 환자는 인간이다.

실시양태

본 발명은 임의의 제한 없이 화학식 I의 화합물에 의해 기재된 모든 화합물을 포괄하나, 본 발명의 바람직한 양태 및 요소는 하기 실시양태의 형태로 본원에서 논의된다.

한 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가

인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 W¹, W², W³, R^a, R^b 및 R^c는 제1 양태에서 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가

인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 W¹ 및 R^a는 제1 양태에 정의된 바와 같다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가

인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 W² 및 R^b는 제1 양태에 정의된 바와 같다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가

인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 W³ 및 R^c는 제1 양태에 정의된 바와 같다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R¹이 -(C_6-10)-아릴 또는 -(C_5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각이 할로겐, -OH, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -N(CH₃)₂, -(C_1-6)-알킬, -(C_3-6)-사이클로알킬, 할로(C_1-6)-알킬, -NH₂ 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R¹이 -(C_6-10)-아릴 또는 -(C_5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각이 하나 이상의 R^1a로 치환되고, 할로겐, -OH, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -N(CH₃)₂, -(C_1-6)-알킬, -(C_3-6)-사이클로알킬, 할로(C_1-6)-알킬, -NH₂ 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, R^1a가 제1 양태에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R¹이 할로겐, -OH, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -N(CH₃)₂, -(C_1-6)-알킬, -(C_3-6)-사이클로알킬, 할로(C_1-6)-알킬, -NH₂ 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C_6-10)-아릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R¹이 할로겐, -OH, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -N(CH₃)₂, -(C_1-6)-알킬, -(C_3-6)-사이클로알킬, 할로(C_1-6)-알킬, -NH₂ 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C_5-10)-헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R¹이 할로겐, -OH, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -N(CH₃)₂, -(C_1-6)-알킬, -(C_3-6)-사이클로알킬, 할로(C_1-6)-알킬, -NH₂ 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C_5-10)-헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R¹이 하나 이상의 R^1a로 치환된 -(C_6-10)-아릴이고, R^1a가 제1 양태에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R¹이 하나 이상의 R^1a로 치환된 -(C_5-10)-헤테로아릴이고, R^1a가 제1 양태에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 바람직한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(5-브로모-2-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-브로모-3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-브로모-피리딘-5-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2,4-다이플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2,3-다이플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3,4-다이플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(테트라하이드로피란-4-일)-5-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-피라졸-1-일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(테트라하이드로피란-4-일)-5-(4-피라졸-1-일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-티아졸-4-일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-브로모-4-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2,3-다이플루오로-4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-브로모-4-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-클로로피리딘-3-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-브로모피리딘-4-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-5-(3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

실시예 36 내지 40의 IUPAC 명칭; N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-4-일메틸]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-브로모벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-벤질-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-메톡시벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-티아졸-4-일-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-(4-메톡시벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;

N-(테트라하이드로피란-4-일)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드; 및

N-(4-하이드록시테트라하이드로피란-3-일)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

실험 절차

반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 도시하되, 여기서 T는 -(C_1-6)-알킬이고, A¹은 CH₂이고, 고리 A, R¹, R^1a, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다.

[반응식 1]

단계 1: 화학식 2의 화합물의 제조

화학식 1의 화합물을, 환원제(예컨대 수소화 붕소 나트륨)를 사용하여 용매(예컨대 메탄올, 에탄올)에서 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 1 내지 2시간 동안 환원시켜 화학식 2의 화합물을 수득한다.

단계 2: 화학식 3의 화합물의 제조

화학식 2의 화합물을 환원제(예컨대 트라이에틸 실란)를 사용하여 트라이플루오로아세트산의 존재 하에 -5℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 1 내지 2시간 동안 환원시켜 화학식 3의 화합물을 수득한다.

단계 3: 화학식 4의 화합물의 제조

화학식 3의 화합물을 용매의 혼합물(예컨대 물 및 메탄올)에서 수산화 나트륨을 사용하여 환류 하에 2 내지 4시간 동안 화학식 4의 화합물로 가수분해한다.

단계 4: 화학식 I의 화합물의 제조

화학식 4의 화합물을 커플링 시약(HATU, DCC 또는 EDC) 및 염기(DIPEA)의 존재 하에 용매(DMF, THF, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산으로부터 선택됨)에서 RT에서 밤새 아민(하기 화학식 10의 화합물)과 커플링하여 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 (C_6-10)-아릴이다)을 수득한다:

[화학식 10]

단계 5: 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 R^1a로 치환된다)의 제조

단계 4에서 수득한 화학식 I의 화합물을 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체의 존재 하에 용매(예컨대 1,4-다이옥산)에서 염기(탄산 칼륨)의 존재 하에 90℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 2 내지 4시간 동안 R^1a-B(OH)₂와 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 R^1a로 치환된다)을 수득한다.

단계 6: 화학식 3의 화합물(여기서, R¹은 R^1a로 치환된다)의 제조

단계 2에서 수득한 화학식 3의 화합물을 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체의 존재 하에 용매(예컨대 1,4-다이옥산)에서 염기(탄산 칼륨)의 존재 하에 90℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 2 내지 4시간 동안 R^1a-B(OH)₂와 반응시켜 화학식 3의 화합물(여기서, R¹은 R^1a로 치환된다)을 수득한다.

단계 7: 화학식 4의 화합물의 제조

상기 단계 6에서 수득한 화학식 3의 화합물을 용매의 혼합물(예컨대 물 및 메탄올)에서 수산화 나트륨을 사용하여 환류 하에 2 내지 4시간 동안 화학식 4의 화합물로 가수분해시킨다.

단계 8: 화학식 I의 화합물의 제조

단계 7에서 수득한 화학식 4의 화합물을 커플링 시약(HATU, DCC 또는 EDC) 및 염기(DIPEA)의 존재 하에 용매(DMF, THF, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산으로부터 선택됨)에서 RT에서 밤새 아민(하기 화학식 10의 화합물)과 커플링하여 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 (C_6-10)-아릴이다)을 수득한다.

[화학식 10]

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조

화학식 I의 화합물은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 이의 약학적으로 허용되는 염으로 임의적으로 전환될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 염은 무기산(예를 들어 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산), 또는 유기산(예를 들어 옥살산, 석신산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산)에 의해 형성된다.

반응식 2는 화학식 I의 화합물의 대안적 제조 방법을 도시하되, 여기서 T는 -(C_1-6)-알킬이고, A¹은 CH₂이고, W², 고리 A, R¹, R^1a, R², X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다.

[반응식 2]

단계 1: 화학식 6의 화합물의 제조

화학식 6의 화합물은, 용매(에틸 아세테이트로부터 선택됨)에서 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 14 내지 18시간 동안 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물(여기서, R¹은 상기에 정의된 바와 같다)과 반응시켜 수득된다.

[화학식 A]

단계 2: 화학식 1의 화합물의 제조

화학식 6의 화합물을 염기(탄산 칼륨으로부터 선택됨)의 존재 하에 용매(THF, DCM 및 에틸 아세테이트로부터 선택됨)에서 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 14 내지 18시간 동안 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.

단계 3: 화학식 9의 화합물의 제조

화학식 1의 화합물을 용매의 혼합물(예컨대 물 및 메탄올)에서 수산화 나트륨을 사용하여 환류 하에 2 내지 4시간 동안 화학식 9의 화합물로 가수분해시킨다.

단계 4: 화학식 11의 화합물의 제조

단계 3에서 수득한 화학식 9의 화합물을 커플링 시약(HATU, DCC 또는 EDC) 및 염기(DIPEA)의 존재 하에 용매(DMF, THF, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산으로부터 선택됨)에서 RT에서 밤새 아민(하기 화학식 10의 화합물)과 커플링시켜 화학식 11의 화합물을 수득한다.

[화학식 10]

단계 5: 화학식 12의 화합물의 제조

화학식 11의 화합물을 환원제(예컨대 수소화 붕소 나트륨)를 사용하여 용매(예컨대 메탄올, 에탄올)에서 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 1 내지 2시간 동안 환원시켜 화학식 12의 화합물을 수득한다.

단계 6: 화학식 I의 화합물(여기서, A¹은 CH₂이다)의 제조

화학식 12의 화합물을 환원제(예컨대 트라이에틸 실란)를 사용하여 트라이플루오로아세트산의 존재 하에 -5℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 1 내지 2시간 동안 환원시켜 화학식 I의 화합물(여기서, A¹은 CH₂이다)을 수득한다.

단계 7: 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 R^1a로 치환된다)의 제조

단계 6에서 수득한 화학식 I의 화합물을 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체의 존재 하에 용매(예컨대 1,4-다이옥산)에서 염기(탄산 칼륨)의 존재 하에 90℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 2 내지 4시간 동안 R^1a-B(OH)₂와 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 R^1a로 치환된다)을 수득한다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조

화학식 I의 화합물은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 이의 약학적으로 허용되는 염으로 임의적으로 전환될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 염은 무기산(예를 들어 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 또는 인산), 또는 유기산(예를 들어 옥살산, 석신산, 말레산, 아세트산 퓨마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌 설폰산)에 의해 형성된다.

화학식 I의 화합물의 입체 이성질체의 제조

화학식 I의 화합물의 입체 이성질체는 하기에 제시된 하나 이상의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다:

a. 하나 이상의 시약을 이의 광학 활성 형태로 사용할 수 있다.

b. 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드를 금속 촉매와 함께 환원 공정에서 사용할 수 있다. 상기 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 상기 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀일 수 있다.

c. 입체 이성질체의 혼합물을, 종래 방법, 예컨대 키랄 산, 키랄 아민, 키랄 아미노 알코올 또는 키랄 아미노산에 의한 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 생성된 부분입체 이성질체의 혼합물을 방법, 예컨대 분별 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 분리한 후에, 분해된 물질/염으로부터 광학 활성 생성물을 단리하는 추가적 단계가 뒤따를 수 있다.

d. 입체 이성질체의 혼합물을, 종래 방법, 예컨대 미생물 분해, 키랄 산 또는 키랄 염기에 의해 형성된 부분입체 이성질체 염의 분해에 의해 분해할 수 있다. 사용할 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포설폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용할 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드, 브루신 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌 등일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 적합한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 옥살레이트, 퓨마레이트, 타르트레이트, 말레에이트 및 석시네이트를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 무스카린 M1 양성 알로스테릭 조절제이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 경증 알츠하이머병, 중등도 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병, 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제인 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 효용성을 갖는 질병 또는 장애의 치료에서 하나 이상의 다른 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 조합의 예는 알츠하이머병의 치료용 치료제, 예를 들어 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예컨대 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질 및 타크린(tacrine); 및 NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴(memantine)과의 조합을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린 및 메만틴으로부터 선택된 하나 이상의 치료제의 조합에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제인 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제인 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료에서 사용하기 위해, 이는 일반적으로 표준 약학 실행에 따라 약학 조성물로 제형화될 것이다.

본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 종래 방법으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 방부제, 습윤제, 증점제, 소포제, 감미제, 향미제, 산화방지제, 착색제, 가용화제, 가소화제, 분산제 등이다. 부형제는 미정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 예비-겔화된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 활석, 콜로이드성 이산화 규소, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산 또는 수소화된 식물 오일, 아라비아 검, 마그네시아, 글루코스, 지방, 왁스, 천연 오일 및 경화 오일, 물, 생리 염화 나트륨 용액 또는 알코올, 예를 들어 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당 용액, 예컨대 글루코스 용액 또는 만니톨 용액 등, 또는 다양한 부형제의 혼합물로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 환약, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 펠릿, 패취, 임플란트, 필름, 액체, 반고체, 겔, 에어로졸, 유화액, 엘릭시르 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당분야에 주지되어 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 또는 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 약학 조성물에서 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 400 mg, 약 5 내지 약 250 mg, 약 7 내지 약 150 mg, 또는 1 내지 500 mg의 보다 넓은 범위 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.

활성 화합물의 투여량은 인자, 예컨대 환자의 연령 및 중량, 치료할 질병의 성질 및 중증도 및 기타 인자에 따라 변할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 약물학적 효과량에 관한 임의의 참조는 전술된 인자를 지칭한다.

하기 약어가 본원에서 사용된다:

AMP: 아데노신 모노포스페이트

AUC: 곡선 아래 면적

C_max: 최대 농도

CDCl₃: 중수소화된 클로로폼

DCM: 다이클로로메탄

DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드

DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민

DMF: N,N-다이메틸폼아미드

DMSO: 다이메틸 설폭사이드

EC₅₀: 반수 최대 유효 농도

EDC: 에틸렌 다이클로라이드

EtOAc: 에틸 아세테이트

HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HCl: 염산

H₂O: 물

h: 시간

H₂SO₄: 황산

K₂CO₃: 탄산 칼륨

LC-MS/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석/질량 분석

NaBH₄: 수소화 붕소 나트륨

NaHCO₃: 중탄산 나트륨

NaOH: 수산화 나트륨

Na₂SO₄: 황산 나트륨

NH₄Cl: 염화 암모늄

RT: 실온(25℃ 내지 30℃)

ROA: 투여 경로

p.o: 경구

T: 온도

THF: 테트라하이드로퓨란

T_1/2: 반감기

실시예

본 발명의 화합물을 적절한 재료 및 조건을 사용하여 하기 실험 절차에 따라 제조하였다. 하기 실시예는 단지 예시로서 제공되는 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

중간체의 제조

중간체 1: 1-(4-브로모페닐)-프로프-2-인-1-온(I-1)

단계 1: 1-(4-브로모페닐)-프로프-2-인-1-올의 합성

0℃에서 냉각된 건조 THF(32.4 mL) 중의 4-브로모벤즈알데하이드(3.0 g, 16.2 mmol)의 교반된 용액에 에틴일마그네슘 브로마이드의 용액(0.5 M, 34.0 mL)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 3.7 g; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.51 (d, J-8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.24 (bs, 1H); Mass (m/z): 211, 213 (M+H)⁺.

단계 2: 1-(4-브로모페닐)-프로프-2-인-1-온의 합성

0℃에서 냉각된 아세톤(10.0 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-프로프-2-인-1-올(3.6 g, 17.3 mmol)의 교반된 용액에, H₂O(3.5 mL) 및 H₂SO₄(1.0 mL)의 혼합물 중의 삼산화 크롬(1.15 g, 11.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 클로로폼을 함유하는 분별 깔때기에 옮겼다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 CHCl₃로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 3.1 g (86 %); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H); Mass (m/z): 209, 211 (M+H)⁺.

상기에 언급된 2-단계 프로토콜에 따라, 상이하게 치환된 아릴 에틴일 케톤을 합성하고, 상응하는 최종 M1 PAM 화합물을 수득하기 위한 후속 반응에 사용하였다.

중간체 2: 1-에톡시카본일메틸-피리다진-1-이움 브로마이드(I-2)

0℃에서 냉각된 EtOAc(25.0 mL) 중의 피리다진(1.0 g, 12.5 mmol)의 교반된 용액에, 에틸브로모아세테이트(1.54 mL, 13.8 mmol)를 적가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 수득한 고체를 용매 에터에 의해 마쇄하고 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 2.6 g (86%); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.04 (d, 5.7 Hz, 1H), 9.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 5.7, 7.8 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.0, 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.28(q, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); Mass (m/z): 167.1 (M+H)⁺.

실시예 1: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드

단계 1: 에틸 5-(4-브로모벤조일)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시레이트의 합성

0℃에서 냉각된 건조 THF(60.0 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-프로프-2-인-1-온(I-1)(3.1 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에, K₂CO₃(3.53 g, 25.6 mmol)를 첨가한 후에, 1-에톡시카본일메틸-피리다진-1-이움 브로마이드(I-2)(3.71 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 3.4 g (60%); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.87 (d, 9.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 4.46 (q, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); Mass (m/z): 373.0, 375.0 (M+H)⁺.

단계 2: 에틸 5-[(4-브로모페닐)-하이드록시메틸]피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시레이트의 합성

에탄올(45.0 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 에틸 5-(4-브로모벤조일)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시레이트(3.4 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에, NaBH₄(1.04 g, 27.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 CHCl₃로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 CHCl₃로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 3.4 g (100%); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.42 (q, 2H), 2.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.4 (t, J = 7.1 Hz, 3H); Mass (m/z): 374.9, 376.9 (M+H)⁺.

단계 3: 에틸 5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시레이트의 합성

트라이플루오로아세트산(7.1 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 에틸 5-[(4-브로모페닐)-하이드록시메틸]피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시레이트(3.4 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸실란(3.2 mL, 20.3 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% NaHCO₃ 수용액 및 EtOAc로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 CHCl₃로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 1.96 g (59%); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 4.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.41 (t, 3H); Mass (m/z): 358.8, 360.8 (M+H)⁺.

단계 4: 5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시산의 합성

H₂O 및 에탄올의 2:1 혼합물(1.0 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 에틸 5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시레이트(0.029 g, 0.08 mmol)의 교반된 용액에, NaOH(0.0065 g, 0.16 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 2 N HCl로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 0.034 g (100%); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.0 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 4.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H); Mass (m/z): 331.2, 333.3 (M+H)⁺.

단계 5: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드의 합성

DCM(1.1 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시산(34 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol), 1-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(15.6 mg, 0.1 mmol) 및 TBTU(36.0 mg, 0.11 mmol)를 순차적으로 0℃에서 첨가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 37.0 mg (86%); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.7 (dd, 4.1, 8.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.78-168 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 4H); Mass (m/z): 428.2, 430.4 (M+H)⁺.

하기 실시예 2 내지 실시예 31을, 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 치환된 아릴 에틴일 케톤 중간체 I-2를 사용하여 실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라 제조하였다.

실시예 32: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로 [1,2-b]피리다진-7-카복스아미드

단계 1: 에틸 5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b] 피리다진-7-카복시레이트의 합성

1,4-다이옥산(27.8 mL) 중의 실시예 1의 단계 3에서 수득한 에틸 5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시레이트(1.0 g, 2.78 mmol)의 교반된 용액에, K₂CO₃(0.58 g, 4.2 mmol), 1-메틸피라졸-4-보론산(0.42 g, 3.3 mmol) 및 H₂O(5.6 mL)를 순차적으로 RT에서 첨가하였다. 10분 동안 탈기시킨 후에, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(0.22 g, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 온도를 100℃로 상승시키고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 물로 세척한 후에, 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 496.0 mg (50 %); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H) 6.73 (dd, J = 9.0, 4.36 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (t, 3H); Mass (m/z): 361.1 (M+H)⁺.

단계 2: 5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시산의 합성

H₂O 및 에탄올의 2:1 혼합물(6.0 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 에틸 5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시레이트(0.49 g, 1.37 mmol)의 교반된 용액에, NaOH(0.11 g, 2.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 2 N HCl로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 0.49 g (100 %); ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 12.07 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.82 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); Mass (m/z): 333.1 (M+H)⁺.

단계 3: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드의 합성

DCM(6.1 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복시산(492 mg, 1.48 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA(0.7 mL, 3.9 mmol), 1-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(225.0 mg, 1.48 mmol) 및 TBTU(533.0 mg, 1.62 mmol)를 순차적으로 0℃에서 첨가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 457.0 mg (72 %); ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.03 (d, J=6.52Hz,1H), 8.17 (d, J=4.32Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.96Hz, 1H), 7.71 (s,1H) ,7.57 (d, j=2.96Hz, 2H), 7.38 (d, J=8Hz, 2H),7.19 (d, J=7.96Hz, 2H), 6.69 (dd, J=8.96Hz, 4.4Hz, 1H), 4.19 (d, J=3.5Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.51-1.31 (m, 4H); Mass (m/z): 430.3 (M+H)⁺.

하기 실시예 33 내지 실시예 40을, 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 실시예 32에 기재된 실험 절차에 따라 제조하였다.

실시예 41: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-브로모벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드

단계 1: 1-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소-에틸]-3-플루오로피리디늄 브로마이드의 합성

0℃에서 냉각된 EtOAc(49.2 mL) 중의 3-플루오로피리딘(0.8 g, 8.2 mmol)의 교반된 용액에, 4-브로모페나실 브로마이드(2.26 g, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후에, 침전된 고체를 여과하고 용매 에터로 세척하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 0.85 g (35%); ¹H - NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H); Mass (m/z): 294.1, 395.9 (M+H)⁺.

단계 2: 에틸 3-(4-브로모벤조일)-8-플루오로인돌리진-1-카복시레이트의 합성

RT에서 건조 THF(11.5 mL) 중의 단계 1에서 수득한 1-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소-에틸]-3-플루오로피리디늄 브로마이드(0.85 g, 2.8 mmol)의 교반된 용액에, K₂CO₃(0.58 g, 4.2 mmol) 및 에틸 프로피올레이트(0.31 mL, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 0.38 g (35%); ¹H - NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 9.8 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 4H),7.20-7.11 (m, 1H); 7.08-7.0 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.4 (t, J = 6.9 Hz, 3H); Mass (m/z): 390.0, 391.9 (M+H)⁺.

단계 3: 3-(4-브로모벤조일)-8-플루오로인돌리진-1-카복시산의 합성

0℃에서 냉각된 H₂O 및 메탄올의 1:1 혼합물(5.0 mL) 중의 단계 2에서 수득한 에틸 3-(4-브로모벤조일)-8-플루오로인돌리진-1-카복시레이트(0.2 g, 0.51 mmol)의 교반된 용액에, NaOH(0.041 g, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 2 N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 0.19 g (100%); ¹H - NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.5 (bs, 1H) 9.7 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1, 2H),7.76 (d, J = 8.1, 2H) 7.65 (s, 1H), 7.55-7.45 (m,1H), 7.36-7.25 (m, 1H); Mass ( m/z): 360.0, 362.0 (M+H)⁺.

단계 4: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-브로모벤조일)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드의 합성

0℃에서 냉각된 DCM(4.8 mL) 중의 단계 3에서 수득한 3-(4-브로모벤조일)-8-플루오로인돌리진-1-카복시산(175 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA(0.12 mL, 0.72 mmol), 1-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(55.0 mg, 0.48 mmol) 및 HATU(183.0 mg, 0.48 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 180.0 mg (85%); ¹H - NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.84 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.58 (bs, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2 H), 1.52-1.25 (m, 4H); Mass (m/z): 459.0, 461.0 (M+H)⁺.

단계 5: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-[(4 브로모페닐)하이드록시메틸]-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드의 합성

0℃에서 냉각된 메탄올(7.6 mL) 중의 단계 4에서 수득한 N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-브로모벤조일)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드(175.0 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에, NaBH₄(21.0 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 175.0 mg (100%); ¹H - NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.06 (bs, 1H), 6.78-6.67 (m, 1H), 6.63-6.53 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.15-2.0 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.45-1.18 (m, 4H); Mass (m/z): 461.1, 463.1 (M+H)⁺.

단계 6: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-브로모벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드의 합성

-10℃에서 냉각된 트라이플루오로아세트산(0.29 mL, 3.6 mmol) 중의 단계 5에서 수득한 N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-[(4-브로모페닐)하이드록시메틸]-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드(170.0 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸실란(0.12 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% NaHCO₃ 수용액 및 EtOAc로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 CHCl₃로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 0.9 g (54%); ¹H - NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74-6.52 (m, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H); Mass (m/z): 445.1, 447.1 (M+H)⁺.

하기 실시예 42 내지 실시예 47을 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 실시예 41에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 48: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드

RT에서 1,4-다이옥산(3.0 mL) 중의 실시예 41의 단계 6에서 수득한 N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-브로모벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드(30.0 mg, 0.06 mmol)의 교반된 용액에, Na₂CO₃(0.019 g, 0.18 mmol), 1-메틸피라졸-4-보론산(0.008 g, 0.06 mmol) 및 H₂O(0.61 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 10분 동안 탈기시킨 후에, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(0.003 g, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 온도를 100℃로 상승시키고, 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각한 후에, 이를 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. EtOAc를 베드를 세척하는 데 사용하였다. 합한 여과액을 물로 세척한 후에, 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 8.2 mg (26%); ¹H - NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74-6.52 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H); Mass (m/z): 447.3 (M+H)⁺.

하기 실시예 49 내지 실시예 51을 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 실시예 48에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 52: 무스카린 M1 수용체에 대한 알로스테릭 효능 EC ₅₀ 값의 결정

재조합 인간 무스카린 M1 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석을 위해 사용하였다. 상기 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하는 비-방사선-기반 접근법을 제공한다. 이러한 특정 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 환형 AMP의 수준을 측정하였다. 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시페라제 리포터 유전자를 보유하였다.

상기 세포를 96-웰의 투명 바닥의 백색 플레이트에서 10% 소태아혈청(FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 성장시켰다. 화합물 또는 표준 작용제의 첨가 전에, 세포를 밤새 혈청 고갈시켰다. 증가하는 농도의 시험 화합물을 OptiMEM 배지에서 EC₂₀의 아세틸콜린과 함께 세포에 첨가하였다. 항온처리를 37℃에서 CO₂ 항온처리기에서 4시간 동안 계속하였다. 배지를 제거하고, 세포를 포스페이트 완충된 염수로 세척하였다. 세포를 용해시키고, 루시페라제 활성을 광도계에서 측정하였다. 시험 물품의 각각의 농도에서의 발광 총계를 아세틸콜린 유발된 최대 반응에 대해 정규화시키고, 데이터를 그래프패드(Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 화합물의 EC₅₀ 값을, EC₂₀의 아세틸콜린의 존재 하에 50%만큼 루시페라제 활성을 자극시키는 데 필요한 농도로서 정의하였다.

실시예 53: 설치류 약동학 연구

수컷 위스타 래트(Wistar rat)(260 ± 50 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 동물을 폴리프로필렌 케이지에서 개별적으로 수용하였다. 연구 2일 전에, 수컷 위스타 래트를, 외과적으로 경정맥 카테터를 배치하기 위해 이소플루란으로 마취시켰다. 래트를 무작위로 경구 투여(3 mg/kg) 및 정맥내(i.v) 투여(1 mg/kg)(n = 3/군)로 나누고 경구 투여하기 전에(p.o.) 밤새 단식시켰다. 그러나, 정맥내(i.v) 투여에 할당된 래트에게는 먹이 및 물을 자유롭게 제공하였다.

사전-결정된 시점에서, 혈액을 경정맥을 통해 수집하고, 동등한 부피의 생리 식염수로 보충하였다. 수집한 혈액을 항응고제로서 헤파린(10 μL)을 함유하는 라벨링된 에펜도르프(Eppendorf) 튜브 내로 옮겼다. 전형적으로, 혈액 샘플을 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간. 혈액을 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 분석 전까지 -80℃에서 냉동하여 저장하였다. 시험 화합물의 농도를 적합한 추출 기술을 사용하여 적격의 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장에서 약 1 내지 1000 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 연구 샘플을 배취의 보정 샘플 및 배취에 확산된 품질 관리 샘플을 사용하여 분석하였다.

약동학 파라미터인 C_max, AUC_t, T_1/2, 클리어런스 및 생체 이용률(F)을, Phoenix WinNonlin 6.0.2 또는 6.0.3 버전 소프트웨어 패키지를 사용함으로써 표준 비-구획 모델을 사용하는 비-구획 모델에 의해 계산하였다.

실시예 54: 설치류 뇌 침투 연구

수컷 위스타 래트(260 ± 40 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 3마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물에게 물 및 먹이를 실험에 걸쳐 자유롭게 제공하고 12시간의 명/암 주기로 유지하였다.

뇌 침투를 래트에서 별개의 방법으로 결정하였다. 투여 1일 전에, 수컷 위스타 래트를 적응시키고 이의 중량에 따라 무작위로 군으로 나누었다. 각각의 시점에서(0.5, 1 및 2시간) 동물(n = 3)을 사용하였다.

시험 화합물을 적합하게 사전 제형화시키고 경구로 (유리 염기 당량) 3 mg/kg으로 투여하였다. 혈액 샘플을 이소플루란 마취에 의해 심장천자를 통해 제거하였다. 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 혈장을 분리하고, 뇌 샘플을 균질화시키고 분석전까지 -20℃에서 냉동하여 저장하였다. 혈장 및 뇌에서 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.

시험 화합물을, 적합한 추출 기술을 사용하여 적격의 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 뇌 균등액에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장 및 뇌 균등액에서 1 내지 500 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 연구 샘플을 배취의 보정 샘플 및 배취에 확산된 품질 관리 샘플을 사용하여 분석하였다. 뇌-혈장 비(Cb/Cp)의 범위를 계산하고, 결과를 하기 표에 나타냈다.

실시예 55: 물체 인식 과제 모델

본 발명의 화합물의 인지 향상 특성을 본 모델을 사용하여 평가하였다.

수컷 위스타 래트(8 내지 10주령)를 실험실 동물로서 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물을 실험 1일 전에 20% 먹이 부족 상태로 유지하였다. 물을 실험에 걸쳐 자유롭게 제공하였다. 동물을 온도 및 습도 제어된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지하였다. 실험을 아크릴로 구성된 원형 또는 정사각형 아레나에서 수행하였다. 래트를 제1일에 임의의 물체의 부재 하에 1시간 이하 동안 개별적 아레나에 적응시켰다.

친숙(familiar, T₁) 또는 선택(choice, T₂) 시험 전에, 12마리의 래트로 이루어진 1개의 군에게 비히클을 제공하고, 동물의 또 다른 세트에게 화학식 I의 화합물을 제공하였다. 친숙화 단계(T₁) 동안, 래트를 개별적으로 아레나에 3분 동안 위치시키고, 여기서 2개의 동일한 물체(a₁ 및 a₂)를 벽에서 10 cm 떨어져 위치시켰다. T₁ 24시간 후에, 장기 기억 시험을 위한 실험을 수행하였다. 동일한 래트를, 이들을 T₁ 실험에 둔 것과 같이 동일한 아레나에 두었다. 선택 단계(T₂) 동안, 친숙한 물체의 카피(a₃) 및 하나의 새로운 물체(b)의 존재 하에 래트가 아레나를 3분 동안 탐색하도록 했다. T₁ 및 T₂ 실험 동안, 각각의 물체의 탐색(냄새를 맡음, 핥음, 물어뜯음, 또는 1 cm 미만의 거리에서 코를 물체를 향하면서 수염을 움직임으로서 정의됨)을 스톱워치를 사용하여 기록하였다.

T₁은 친숙한 물체(a₁ + a₂)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.

T₂는 친숙한 물체 및 새로운 물체(a₃ +b)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.

물체 인식 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59]에 기재된 바와 같이 수행하였다.

실시예 56: 마취된 수컷 위스타 래트의 배측 해마에서 아세틸콜린 에스터라제 억제제 도네페질과의 조합의 쎄타 조절의 평가

약동학적 종점으로서 뇌 활성에 대한 도네페질과 조합된 M1 PAM 화합물(실시예 32)의 효과를 평가하였다.

수컷 위스타 래트(240 내지 320 g)를, 좌측 대퇴 정맥에 카테터를 이식하기 위해 우레탄(1.2 내지 1.5 g/kg)의 복강내 투여에 의해 마취시켰다. 전극(스테인리스 강 와이어, 플라스틱스 원(Plastics One))을 배측 해마(AP: -3.8 mm; ML: +2.2 mm; DV: -2.5 mm; 문헌[Paxinos and Watson, 2004]) 내로 이식하기 위해 동물을 정위법 프레임(stereotaxic frame)에 두었다. 양극 자극 전극(꼬이지 않은 스테인리스 강 와이어, 팁에서 0.75 내지 1.0 mm 떨어짐, 플라스틱스 원)을 교뇌핵 구부(NPO; AP: -7.8 mm; ML: 1.8 mm; DV: -6.0 mm; 문헌[Paxinos and Watson, 2004])에 이식하였다. 추가적으로, 하나의 전극을 소뇌에 이식하였고, 이는 기준으로서 제공되었다. 해마 θ 리듬을, Grass S88 자극기 및 PSIU6 자극 단리 유닛(그래스 메디컬 인스트루먼츠(Grass Medical Instruments, 미국 매사추세츠주 퀸시 소재))에 의해 0.01 트레인/s의 비로 NPO에 전달되는 6-s 전기 자극 트레인(20-160 μA, 0.3-ms 펄스 나비, 250 Hz)을 통해 유발하였다. EEG를 폰마(Ponemah, 버전 5.2) 소프트웨어를 사용하여 1000 Hz의 비로 기록하고, 뉴로스코어(NeuroScore, 버전 3.0)를 사용하여 오프-라인(off-line) 분석을 위해 저장하였다. 기저 진폭 수준을, 제어 조건 하에 최대 진폭의 50%로 θ 리듬을 유도하는데 필요한 전류를 사용함으로써 달성하였다. 1시간의 안정화 기간 후에, 기저 기록을 30분 동안 수행한 후에, 비히클 또는 실시예 32(1 mg/kg, 정맥내)의 처리를 수행하였다. 도네페질(0.3 mg/kg, 정맥내)을 실시예 32 처리 30분 후에 투여하고, 기록을 추가적 1시간 동안 계속하였다.

통계 분석

30-분 기저 기간 동안 자극 기간에서의 θ 리듬 빈도에서의 파워를 계산하고, 처리후 이들 측정치의 변화(%)를 계산하였다. 실시예 32 및 도네페질의 조합 후 상대 쎄타 파워의 변화율을, 변화의 2-원 분석(시간 및 처리)을 사용한 후에, 본페로니 사후시험(Bonferroni's posttest)을 사용하여 도네페질과 비교하였다. 통계적 유의도는 0.05 미만의 p 값에서 고려되었다.

참고 문헌

1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.

결과

도네페질에 의한 처리는 해마 θ 파워에서 약간의 증가를 유발하였다. 도네페질과 조합된 실시예 32는 θ 파워 수준의 상당한 증가를 유발하였다. 조합 처리의 효과는 도네페질 단독보다 상당히 높은 것으로 관찰되었다(도 1).

실시예 32 및 도네페질의 처리 후에 계산한 평균 곡선 아래 면적 값(AUC)은 도네페질 단독 처리와 비교하여 유의미하게 높았다(도 1).

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 -(C_6-10)-아릴, -(C_5-10)-헤테로아릴 또는 -(C_5-10)-헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 할로겐, -OH, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -N(CH₃)₂, -(C_1-6)-알킬, -(C_3-6)-사이클로알킬, 할로(C_1-6)-알킬, -NH₂, -CN 및 R^1a로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R^1a는 -(C_6-10)-아릴 또는 -(C_5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -O-(C_1-6)-알킬, -S-(C_1-6)-알킬, -(C_1-6)-알킬 및 -(C_3-6)-사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
A¹은 CH₂ 또는 CHF이고;
R²는 수소 또는 OH이고;
고리 A는
이고;

는 부착점이고;
W¹은 독립적으로 C-F 또는 N이고;
W²는 독립적으로 C-F 또는 N이고;
W³은 독립적으로 C-F 또는 N이고;
R^a는 수소, 할로겐, -OH, -(C_1-6)-알킬, -O-(C_1-6)-알킬 또는 할로(C_1-6)-알킬이고;
R^b는 수소, 할로겐, -OH, -(C_1-6)-알킬, -O-(C_1-6)-알킬 또는 할로(C_1-6)-알킬이고;
R^c는 수소, 할로겐, -OH, -(C_1-6)-알킬, -O-(C_1-6)-알킬 또는 할로(C_1-6)-알킬이고;
X는 CH₂, O 또는 NH이고;
Y는 CH₂, O 또는 NH이다.
제1항에 있어서,
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(5-브로모-2-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-브로모-3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-브로모-피리딘-5-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2,4-다이플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2,3-다이플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3,4-다이플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-클로로-피리딘-5-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(테트라하이드로피란-4-일)-5-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-메톡시벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-피라졸-1-일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(테트라하이드로피란-4-일)-5-(4-피라졸-1-일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(4-티아졸-4-일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-브로모-4-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2,3-다이플루오로-4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-브로모-4-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(3-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-클로로피리딘-3-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-브로모피리딘-4-일메틸)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-5-(3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-5-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-4-일메틸]-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-브로모벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-벤질-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-메톡시벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-티아졸-4-일-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-(4-메톡시벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드;
N-(테트라하이드로피란-4-일)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드; 및
N-(4-하이드록시테트라하이드로피란-3-일)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질)-8-플루오로인돌리진-1-카복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제3항에 있어서,
무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물로서, 상기 질병 또는 장애가 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
치료적 유효량의 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 질병 또는 장애가 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제5항에 있어서,
인지 장애가 알츠하이머병 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 뚜렛 증후군과 관련된 치매, 폐경후와 관련된 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV성 치매, 크로이츠펠트-야콥병 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병 치매, 조현병 치매, 노인성 치매 및 일반 질환성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
인지 장애, 알츠하이머병 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물의 용도.
제1항 또는 제2항의 화합물, 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 하나 이상의 치료제의 조합.
제9항에 있어서,
아세틸콜린에스터라제 억제제가 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민, 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합.
제9항에 있어서,
NMDA 수용체 길항제가 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 조합.
제9항에 있어서,
환자의 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애의 치료에서 사용하기 위한 조합.