KR20200074085A

KR20200074085A - 고칼륨혈증 치료를 위한 글리시레틴산 유도체

Info

Publication number: KR20200074085A
Application number: KR1020207006241A
Authority: KR
Inventors: 개리 뤼어; 딘 드래골리; 마이클 리드베터; 타오 첸; 제이슨 루이스
Original assignee: 알데릭스, 인코포레이티드
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-08-06
Publication date: 2020-06-24
Also published as: AU2018335130A1; JP2025029026A; SG11202000950TA; JP2020529449A; EP3661945B1; US20210163524A1; MX2023015126A; IL272443A; KR20240144491A; EP3661945A1; ZA202001352B; EP4397366A2; IL318937A; US11768319B2; US20250067907A1; CN118440135A; IL272443B1; IL272443B2; JP2023054360A; US20230273354A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다: (I) 식 중, X, L, V, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 11-하이드록시스테로이드 탈수소효소 2형(11-HSD-2)의 저해제이고, 고칼륨혈증을 치료하기 위해 사용된다.

Description

고칼륨혈증 치료를 위한 글리시레틴산 유도체

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2017년 8월 4일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/541,095호에 대해 미국 특허법(35 U.S.C. 119(e)) 하에서 유익을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 11β-HSD2를 저해하는 화합물, 및 고칼륨혈증을 치료하는 방법을 비롯한, 위장관으로부터 칼륨을 제거하기 위해 이들 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

칼륨은 세포내 유체에서 가장 흔한 양이온이며, 정상 인간 생리학에서, 특히 신경 및 근육 세포에서 활동 전위의 점화(firing)에 관해 중요한 역할을 한다. 총 신체 칼륨 함량은 약 50m㏖/kg 체중이며, 이는 70㎏ 성인에서 대략 3500m㏖의 칼륨으로 전환된다. 총 신체 칼륨의 대부분은 세포내(대략 98%)이며, 세포외 공간에서는 단지 대략 70m㏖(대략 2%)이다. 세포내 칼륨(대략 120 내지 140m㏖/ℓ)과 세포외 칼륨(대략 4m㏖/ℓ) 사이의 이런 큰 차이는 세포의 휴지막 전위를 대체로 결정한다. 결과로서, 세포외 칼륨 농도의 매우 작은 절대적 변화는 이런 비에 대해 그리고 결과적으로 흥분성 조직(근육 및 신경)의 기능에 대해 주된 효과를 가질 것이다. 따라서 세포외 칼륨 수준은 엄격하게 조절된다.

2가지의 별개의 협력 시스템이 칼륨 항상성에 참여하는데, 하나는 외부 칼륨 균형(칼륨 섭취 대 칼륨 제거의 신체 동등성(body parity))을 조절하는 반면, 다른 하나는 내부 칼륨 균형(세포내와 세포외 유체 구획 사이의 분포)을 조절한다. 세포내/세포외 균형은 혈청 칼륨 변화의 단기간 관리를 제공하며, Na⁺ 및 K⁺의 농도 구배에 대해 이들을 펌프하기 위해 ATP 가수분해 에너지를 사용하는, Na⁺, K⁺-ATPase "펌프"의 작용에 의해 주로 생리적으로 유도된다. 거의 모든 세포는 Na⁺, K⁺-ATPase를 가진다. 신체 동등성은 신장 및 위장관을 통한 제거 메커니즘에 의해 관리되며: 건강한 신장에서, 매일의 칼륨 부하의 90 내지 95%는 신장을 통해 배설되어 대변에서의 균형이 제거된다.

세포내/세포외 칼륨비(K_i:K_e 비)가 세포의 휴지막 전위의 주된 결정소라는 사실 때문에, K_e에서의 작은 변화(즉, 혈청[K])는 전기적으로 활성인 조직, 예컨대 근육 및 신경의 기능에 대해 엄청난 효과를 가진다. 칼륨 및 나트륨 이온은 세포막을 능동적으로 가로지름으로써 그리고 세포의 외부와 내부 사이의 전기적 전위의 차이인 막 전위를 이동함으로써 신경 및 근육에서 활동 전위를 유도한다. 능동수송에 추가로, K⁺는 또한 세포외 구획과 세포내 구획 사이를 수동적으로 이동할 수 있다. 보다 고수준의 혈액 칼륨에 의해 야기되는 수동 K⁺ 수송의 과부하는 자극의 부재 하에서 막을 탈분극시킨다. 고칼륨혈증으로 알려진 과량의 혈청 칼륨은 심실 전도 및 수축을 조절하는 심장 세포에서 막 전위를 붕괴시킬 수 있다. 임상적으로, 심장 전기생리학에 대한 고칼륨혈증의 효과는 부정맥 및 사망을 야기할 수 있기 때문에 가장 큰 염려가 있다. 신체 동등성의 대부분은 신장 배설에 의해 유지되기 때문에, 따라서 신장 기능이 감퇴함에 따라 총 신체 칼륨을 관리하는 능력이 손상되는 것으로 예상될 것이다.

고칼륨혈증은 정상 범위 초과, 전형적으로 5.0m㏖/ℓ 초과의 혈청 칼륨 수준으로서 정의된다. 중등증의 고칼륨혈증(6.0mEq/ℓ 초과의 혈청 칼륨)은 5.5 mEq/ℓ 미만의 혈청 칼륨을 갖는 환자보다 30배까지 더 높은 1일 사망률을 갖는 것으로 보고되었다. 중증의 고칼륨혈증(적어도 6.5m㏖/ℓ의 혈청 K+)은 모든 입원 환자의 1% 내지 10%에서 생기며 즉시 치료가 필요한 응급 의료를 구성하는 것으로 보고된 잠재적으로 생명을 위협하는 전해질 장애이다. 고칼륨혈증은 칼륨 배설의 결핍에 의해 야기되며, 신장은 칼륨 제거의 주된 메커니즘이기 때문에, 고칼륨혈증은 만성 신장 질환(chronic kidney disease: CKD) 또는 말기 신장 질환(end-stage renal disease: ESRD)과 같은 신장 질환을 가진 환자에게 통상적으로 영향을 미친다. 그러나, 고칼륨혈증의 에피소드는 정상 신장 기능을 가진 환자에서 일어날 수 있으며, 이는 여전히 생명을 위협하는 병태이다. 예를 들어, 입원 환자에서, 고칼륨혈증은 CKD가 있는 환자와 없는 환자 둘 다에서 증가된 사망률과 연관되었다. CKD는 고칼륨혈증에 대한 가장 통상적인 소인의 병태이지만, 고칼륨혈증을 유도하는 메커니즘은 인자의 조합, 예컨대 증가된 식이요법 칼륨 섭취, 세포내 구획과 세포외 구획 사이의 칼륨의 무질서한 분포 및 칼륨 배설의 이상을 수반한다. 이들 메커니즘은 CKD 이외의 인과 관계에 의해 조절될 수 있다. 이들은 다른 동반질환, 예컨대 2형 진성 당뇨병(type 2 diabetes mellitus: T2DM), 심혈관계 질환(cardiovascular disease: CVD)의 존재 또는 부작용으로서 칼륨 항상성을 붕괴시킬 수 있는 공동 의약의 사용, 예를 들어, 안지오텐신-전환효소(angiotensin-converting-enzyme: ACE) 저해제 및 안지오텐신-수용체 차단제(angiotensin-receptor blocker: ARB)를 이용하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(renin-angiotensin-aldosterone system: RAAS)의 차단을 포함한다.

혈청 칼륨은 2가지의 일반적 메커니즘에 의해 저하될 수 있다: 첫 번째는 인슐린, 알부테롤 또는 중탄산나트륨과 같은 제제를 이용하여 칼륨을 세포 내로 이동시키는 것에 의한다. 두 번째는 4가지 경로 중 1가지를 이용하여 신체로부터 이를 배설시키는 것에 의한다: K 결합 수지, 예컨대 폴리스타이렌 설폰산나트륨(Na PSS)이 있는 대변, 이뇨제가 있는 소변, 혈액투석한 혈액 또는 복막투석한 복막액. Na PSS 이외에, 고칼륨혈증을 치료하는 의약, 예컨대 인슐린, 이뇨제, 베타 작용제 및 중탄산나트륨은 부작용으로서 단순히 저칼륨혈증을 야기하고, 만성 치료로서 적합하지 않다. 결정적 요법(Definitive therapy)은 신체로부터 칼륨의 제거를 필요로 한다. 연구는 고칼륨혈증 환자에서 혈청 칼륨 수준의 감소가 사망률 위험을 실제로 감소시키고, 추가로 사망 위험에서 과량의 칼륨의 역할을 굳힌다는 것을 확인하였다. Na PSS는 미국에서 칼륨 감소를 위한 현재의 표준 관리 치료이지만, PSS의 칼슘염(Ca PSS)은 또한 유럽(예를 들어, 레조늄) 및 일본을 비롯한 세계의 다른 곳에서 통상적으로 사용된다.

구역, 구토, 변비 및 설사를 비롯한 GI 부작용의 높은 발생률을 야기하는 케이엑살레이트(Kayexalate)/Na PSS는 불량하게 내약성을 가진다. 추가로, 케이엑살레이트는 분쇄된 생성물이며, 크기가 약 1 내지 150㎛의 크기 범위에 있는 불규칙적인 형상의 입자로 이루어지고, 섭취 시 인간 입 안에서 모래와 같은 특성을 가지고, 구개 상에 강한 이물감을 주고, 이 감각은 환자 순응도에 부정적으로 기여한다. 종합하면, 케이엑살레이트의 물리적 특성 및 연관된 부작용은 불량한 순응도를 야기하고, 만성 사용에 최적이 아닌 약물을 제공한다. 이들 특성 때문에, 만성 사용을 위한 최적의 약물을 제공할 오랜 된 필요를 느꼈다.

알도스테론 수용체 또는 핵 수용체 서브패밀리 3, 그룹 C, 구성원 2(NR3C2) 으로도 알려진 무기질 코르티코이드 수용체(또는 MR, MLR, MCR)는 인간에서 염색체 4q31.1-31.2 상위 위치된 NR3C2 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. MR은 코티솔을 포함하는 무기질 코르티코이드 및 글루코코르티코이드에 대해 동일한 친화도를 갖는 수용체이다. 이는 리간드가 세포로 분산되는 핵 수용체 패밀리에 속하며, 수용체와 상호작용하고, 핵에서의 특정 유전자 발현에 영향을 미치는 신호 전달을 초래한다. MR은 다수의 조직, 예컨대 신장, 결장, 심장, 중추 신경계(해마), 갈색 지방 조직 및 땀샘에서 발현된다. 상피 조직에서 리간드 알도스테론 및 코티솔에 의한 미네랄코티코이드 수용체의 활성화는 칼륨의 배설을 촉진시킨다. 무손상 동물에서, MR은 코티솔을 비활성 대사물질 코티손으로 산화시키는 효소인 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 2; (본 명세서에서 HSD2로 지칭됨)의 공동국소화에 의해 더 큰 농도(100 내지 1000배)의 코티솔로부터 "보호된다". 이에 따라, HSD2는 MR 활성화를 방지하며, 따라서 칼륨 배설을 저해한다.

따라서, MR의 코티솔 활성화의 비활성화를 방지하는 HSD2의 저해는, 예를 들어, 고칼륨혈증의 치료에서 칼륨 배설을 촉진시키기 위한 유망한 메커니즘이다.

본 발명의 일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

식 중,

X는 결합, -O-, -C(O)-, -N(R_x)-, -C(O)N(R_x)-, -N(R_x)-C(O)-, -S(O)_n-N(R_x)- 또는 -N(R_x)-S(O)_n-이며;

V는 -C(O)O-, -C(O)N(R₅)-, -C(O)N(R₅)O-, -NH-C(O)-N(R₅)- 또는 NH-S(O)_n-이고;

L은 결합, 알킬렌으로서, 하나 이상의 비인접 메틸렌기가 -O-로 대체되는, 알킬렌; 2가 알릴 또는 2가 헤테로아릴이거나; 또는 L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 O, NR_x, S, SO, SO₂ 또는 2가 헤테로사이클이고; 상기 알킬렌기는 OH, -C(O)O-R₁, 알킬, 또는 OH 또는 -C(O)O-R₁로 치환되는 알킬로 선택적으로 치환되며; 상기 알킬렌기의 탄소 및 R_x는 선택적으로 함께 헤테로사이클을 형성하고; 단, X가 결합이 아닐 때, L은 결합이 아니고;

R₁은 할로겐, OH, 아미노, 옥소, 카복시, 아실옥시, 알콕시카보닐, 알콕시아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 아미노카보닐로 선택적으로 치환되는 알킬, 알킬, 할로알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 카보사이클, 및 알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클; 및 알킬, 할로알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로사이클이되; 앞서 언급한 알킬기 중 어느 것에서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 O로 대체되고;

R₂는 H 또는 R₁이며;

R₃은 없거나, Me이며; 단, -X-L-C(O)O-R₁이 R₃이 달려 있는 탄소에 달려 있을 때, R₃은 없거나; 또는 R₃은 -Z-L-C(O)O-R₁이되, Z는 결합, -O-, -N(R_x)-, -C(O)N(R_x)-, -N(R_x)-C(O)-, -S(O)_n-N(R_x)- 또는 -N(R_x)-S(O)_n-이고; 그리고

R₄는 없거나, H 또는 OH이며; 단, -X-L-C(O)O-R₁이 R₄가 달려 있는 탄소에 달려 있을 때, R₄는 H 또는 없으며;

R₅는 H 또는 알킬이고;

R_x는 H, -C(O)O-R₁, 또는 -C(O)O-R₁로 선택적으로 치환되는 알킬이며; 그리고

n은 1 또는 2이다.

본 발명의 다른 양상에서, 화학식 I의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 양상에서, HSD2를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 HSD2에 의한 코티솔의 코티손으로의 전환을 저해하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양상에서, 상기 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 MR 활성화를 촉진시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양상에서, 상기 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류 혈장 중의 칼륨 수준을 감소시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양상에서, 상기 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 결장 내강 내로 칼륨 이온 삽입을 촉진시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양상에서, 상기 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서의 고칼륨혈증을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양상에서, 화학식 I의 화합물을 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 저해제와 공동 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서의 고칼륨혈증을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

도 1은 NHE3 저해제와 조합한 HSD2 저해제의 투여 시 대변에서 칼륨 배설에 대한 상승 효과를 도시한 도면.
도 2는 코티솔이 미네랄코티코이드 수용체(MR)를 활성화시키는 것을 가능하게 하여 내강 내로 칼륨의 배설을 용이하게 하는 상피 세포 내 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 2(HSD2) 저해를 도시한 도면.
도 3은 탄소 원자가 넘버링된 글리시르레틴산의 구조를 도시한 도면.

단맛을 의미하는 고대 그리스어 '글리코스(glykos)' 및 뿌리를 의미하는 '리자(rhiza)'로부터 유래된 글리시리진(또는 글리시리직애씨드 또는 글리시리진산)은 감초로 불리는 식물의 추출물이다. 감초는 많은 선지자 및 파라오를 충족시켰다. 감초 추출물은 전장 및 사막에서 이용되었는데, 군인과 여행자들이 긴 행군 시 그들의 갈증을 억제하기 위해 이를 음용하였다. 감초에서의 활성 대사물질인 글리시레트산은 얻어진 코티솔-유도 미네랄 코르티코이드 효과 및 칼륨 수준의 감소에 대한 경향을 갖는 HSD2를 저해한다. 글리시레트산이 칼륨 수준을 저하하지만, 비정상적 심장 리듬, 고혈압, 부종, 기면, 울혈성 심부전, 저칼륨혈증 및 횡문근융해증과 관련된다. 따라서, 바람직하지 않은 부작용 없이 고칼륨혈증을 앓고 있는 환자에서 칼륨 배설을 촉진시키는 화합물, 예컨대, 글리시르레틴산을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:

식 중,

L은 결합, 알킬렌(상기 알킬렌의 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 -O-로 대체됨); 2가 알릴 또는 2가 헤테로아릴이거나; 또는 L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 O, NR_x, S, SO, SO₂ 또는 2가 헤테로사이클이고; 상기 알킬렌기는 OH, -C(O)O-R₁, 알킬 또는, OH 또는 -C(O)O-R₁로 치환되는 알킬로 선택적으로 치환되며; 상기 알킬렌기의 탄소 및 R_x는 선택적으로 함께 헤테로사이클을 형성하고; 단, X가 결합이 아닐 때, L은 결합이 아니고;

R₂는 H 또는 R₁이며;

R₅는 H 또는 알킬이고;

n은 1 또는 2이다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 축합 고리계의 3-, 23- 및/또는 24-위치로부터 현수된 에스터 모이어티를 함유한다. 실시형태에서, 대상체에 대한 본 발명의 화합물의 투여 후, 에스터 모이어티는 혈장 또는 간에서 덜 활성인 산 형태로 대사된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 글리시르레틴산과 같거나 또는 더 큰 HSD2 저해 활성을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 글리시르레틴산보다 더 큰 HSD2 저해 활성을 가진다.

"아실"은 식 -C(O)-R로 나타내는 카보닐 함유 치환체를 의미하며, 이때 R은 H, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 카보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아실기는 알칸오일(예를 들어, 아세틸), 아로일(예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일을 포함한다.

"알킬"은 달리 구체화되지 않는 한 12개까지의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화(즉, 알켄일, 알킨일) 지방족 탄화수소기를 의미한다. 다른 용어, 예를 들어, "알킬아미노", "사이클로알킬", "알킬렌" 등의 부분으로서 사용될 때, 알킬 부분은 포화된 탄화수소 쇄일 수 있지만, 그러나 또한 불포화 탄화수소 탄소쇄, 예컨대 "알켄일아미노" 및 "알킨일아미노를 포함한다. 특정 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, iso-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 2-메틸뷰틸, 2,2-다이메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-다이메틸뷰틸, n-헵틸, 3-헵틸, 2-메틸헥실 등이다. 용어 "저급 알킬" "C₁-C₄ 알킬" 및 "1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬"은 동의어이며, 메틸, 에틸, 1-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 1-뷰틸, sec-뷰틸 또는 t-뷰틸을 의미하기 위해 상호 호환적으로 사용된다. 달리 구체화되지 않는 한, 치환된, 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있는, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 함유할 수 있다. 치환체의 예는, 달리 정의되지 않는 한, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 머캅토, 카복시, 알콕시, 나이트로, 사이아노, 아미디노, 구아니디노, 유레아, 설폰일, 설핀일, 아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 아미노카보닐, 아실아미노, 알콕시, 아실, 아실옥시, 카보사이클 및 헤테로사이클이다. 상기 치환된 알킬기의 예는 사이아노메틸, 나이트로메틸, 하이드록시메틸, 트라이틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필, 알킬옥시카보닐메틸, 알릴옥시카보닐아미노메틸, 카바모일옥시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, t-뷰톡시메틸, 아세톡시메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 아이오도메틸, 트라이플루오로메틸, 6-하이드록시헥실, 2,4-다이클로로(n-뷰틸), 2-아미노(아이소프로필), 2-카바모일옥시에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알킬기는 또한한 카보사이클기로 치환될 수 있다. 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸기뿐만 아니라 대응하는 -에틸, -프로필, -뷰틸, -펜틸, -헥실기 등을 포함한다. 치환된 알킬은 치환된 메틸, 예를 들어, "치환된 C_n-C_m 알킬"기와 동일한 치환체로 치환된 메틸기를 포함한다. 치환된 메틸기의 예는 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸(예를 들어, 테트라하이드로피란일옥시메틸), 아세톡시메틸, 카바모일옥시메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 카복시메틸, 브로모메틸 및 아이오도메틸과 같은 기를 포함한다. 실시형태에서, 알킬은 포화된다. 실시형태에서, 알킬은 불포화된다. 실시형태에서, 알킬은 부분적으로 불포화된다.

"아미딘"은 -C(NH)-NHR기를 의미하며, 이때 R은 H, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 카보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 아미딘은 -NH-C(NH)-NH₂기이다.

"아미노"는 1차(즉, -NH₂), 2차(즉, -NRH) 및 3차(즉, -NRR) 아민을 의미하며, 이때 R은 H, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 카보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 2차 및 3차 아민은 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 다이아릴아민, 아르알킬아민 및 다이아르알킬아민이되, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, 선택적으로 치환된다. 특정 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이아이소프로필아민이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "아미노-보호기"는 반응이 화합물 상의 다른 작용기에서 수행되는 동안에 아미노기를 차단하거나 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 기의 유도체를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 목적하는 아민기를 재생하기 위해 제거될 수 있는 카바메이트, 아마이드, 알킬 및 아릴기뿐만 아니라 다수의 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-뷰틸옥시카보닐("Boc"), 벤질옥시카보닐("CBz") 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐("Fmoc")을 포함한다. 이들 기의 추가적인 예는 문헌[Wuts. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 5th ed. New York: John Wiley & Sons, Inc., 2014]에서 발견된다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노기를 지칭한다.

"아릴"은 단독으로 또는 다른 용어의 부분으로서 사용될 때 표기된 탄소 수로 또는 숫자가 표기되지 않았다면 14개까지의 탄소 원자로 축합되건 아니건 간에 탄소환식 방향족기를 의미한다. 특정 아릴기는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 페난트렌일, 나프타센일 등이다(예를 들어, 문헌[Dean, J.A., ed. Lange's Handbook of Chemistry. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 1985, 표 7-2] 참조). 특정 아릴은 페닐이다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은 달리 구체화되지 않는 한, 달리 구체화되지 않는 한, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 하이드록시, 보호된 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 알킬(예를 들어 C₁-C₆ 알킬), 알콕시(예를 들어 C₁-C₆ 알콕시), 벤질옥시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬설폰일아미노, 알킬설폰일아미노알킬, 아릴설폰일아미노, 아릴설폰일아미노알킬, 헤테로사이클릴설폰일아미노, 헤테로사이클릴설폰일아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 다른 구체화된 기로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체, 예를 들어 1 내지 2, 1 내지 3 또는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐기 또는 아릴기를 의미한다. 이들 치환체에서 하나 이상의 메틸(CH) 및/또는 메틸렌(CH₂)기는 결국 상기 정의한 바와 유사한 기로 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예는 모노- 또는 다이(할로)페닐기, 예컨대 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-다이브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 등; 모노- 또는 다이(하이드록시)페닐기, 예컨대 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-다이하이드록시페닐, 이의 보호된-하이드록시 유도체 등; 나이트로페닐기, 예컨대 3- 또는 4-나이트로페닐; 사이아노페닐기, 예를 들어, 4-사이아노페닐; 모노- 또는 다이(저급 알킬)페닐기, 예컨대 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(아이소프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노 또는 다이(알콕시)페닐기, 예를 들어, 3,4-다이메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-페닐, 3-에톡시페닐, 4-(아이소프로폭시)페닐, 4-(t-뷰톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4- 트라이플루오로메틸페닐; 모노- 또는 다이카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐기, 예컨대 4-카복시페닐; 모노- 또는 다이(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐, 예컨대 3-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-다이(하이드록시메틸)페닐; 모노- 또는 다이(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐, 예컨대 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 모노- 또는 다이(N-(메틸설폰일아미노))페닐, 예컨대 3-(N-메틸설폰일아미노))페닐; 이치환된 페닐기, 예컨대 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-나이트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐; 삼치환된 페닐기, 예컨대 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 설폰일아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 설폰일아미노; 및 사치환된 페닐기, 예컨대 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 설폰일아미노를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 치환된 페닐기는 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시-4-벤질옥시페닐, 3,4-다이에톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-6-메틸 설폰일 아미노페닐기를 포함한다. 축합된 아릴 고리는 또한 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 본 명세서에 구체화된 임의의, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.

"카보사이클릴", "탄소환식", "카보사이클" 및 "카보사이클로"는 단독으로 그리고 카보사이클로알킬기와 같은 복합체 기에서 모이어티로서 사용될 때, 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족일 수 있는 3 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어, 3 내지 7개의 탄소 원자 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식 지방족 고리를 지칭한다. 특정 포화 탄소환식기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실기이다. 특정 포화 카보사이클은 사이클로프로필이다. 다른 특정 포화된 카보사이클은 사이클로헥실이다. 특정 불포화된 카보사이클은 방향족, 예를 들어, 앞서 정의한 바와 같은 아릴기, 예를 들어 페닐이다. 용어 "치환된 카보사이클릴", "카보사이클" 및 "카보사이클로"는 "치환된 알킬"기와 동일한 치환체로 치환되는 이들 기를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "카복시-보호기"는 화합물의 다른 작용기 상에서 반응이 수행되는 동안 카복실산기를 차단하거나 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 카복실산기의 에스터 유도체 중 하나를 지칭한다. 이러한 카복실산 보호기의 예는 4-나이트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 2,4-다이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌다이옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-다이메톡시벤즈하이드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈하이드릴, 알킬, 예컨대 t-뷰틸 또는 t-아밀, 트라이틸, 4-메톡시트라이틸, 4,4'-다이메톡시트라이틸, 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸, 2-페닐프로프-2-일, 트라이메틸실릴, t-뷰틸다이메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트라이클로로에틸, 베타-(트라이메틸실릴)에틸, 베타-(다이(n-뷰틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔설폰일에틸, 4-나이트로벤질설폰일에틸, 알릴, 신남일, 1-(트라이메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일 등의 모이어티를 포함한다. 유도체화된 카복실산이 분자의 다른 위치 상에서 후속 반응(들) 조건에 안정하고 분자의 나머지를 붕괴시키는 일 없이 적절한 지점에서 제거될 수 있다면, 사용되는 카복시-보호기의 종은 중요하지 않다. 특히, 카복시-보호된 분자를 강한 친핵성 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 NaOH, 또는 고도로 활성화된 금속 수화물, 예컨대 LiAlH₄를 이용하는 반응 조건으로 처리하지 않는 것이 중요하다. 이러한 가혹한 제거 조건은 또한 이하에 논의되는 아미노-보호기 및 하이드록시-보호기를 제거할 때 회피되어야 한다. 특정 카복실산 보호기는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, t-뷰틸), 알릴, 벤질 및 p-나이트로벤질기이다. 세팔로스포린, 페니실린 및 펩타이드 분야에서 사용되는 유사한 카복시-보호기는 또한 카복시기 치환체를 보호하기 위해 사용될 수 있다. 이들 기의 추가적인 예는 문헌[Greene, T.W., and P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons, Inc. 1991, Chapter 5; Haslam, E. Protective Groups in Organic Chemistry. New York: Plenum Press 1973, Chapter 5; 및 Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis. New York: John Wiley & Sons, Inc. 1981, Chapter 5]에서 발견된다. 용어 "보호된 카복시"는 상기 카복시-보호기 중 하나로 치환되는 카복시기를 지칭한다.

"알콕시카보닐"은 -C(=O)OR기를 의미하며, 이때 R이 알킬이다. 특정 기는 C₁-C₆ 알콕시카보닐이되, R기는 C₁-C₆ 알킬이다.

"구아니딘"은 -NH-C(NH)-NHR기를 의미하며, 이때 R은 수소, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 카보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 구아니딘은 -NH-C(NH)-NH₂기이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "하이드록시-보호기"는 반응이 화합물 상의 다른 작용기에서 수행되는 동안 하이드록시기를 차단하거나 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 하이드록시기의 유도체를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 테트라하이드로피란일옥시, 벤조일, 아세톡시, 카바모일옥시, 벤질 및 실릴에터(예를 들어, TBS, TBDPS)기를 포함한다. 이들 기의 추가적인 예는 문헌[Greene, T.W., and P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons, Inc. 1991, Chapters 2-3; Haslam, E. Protective Groups in Organic Chemistry. New York: Plenum Press 1973, Chapter 5; 및 Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis. New York: John Wiley & Sons, Inc. 1981]에서 발견된다. 용어 "보호된 하이드록시"는 상기 하이드록시-보호기 중 하나로 치환되는 하이드록시기를 지칭한다.

"복소환식기", "복소환식", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로"는 단독으로 그리고 복합체기, 예컨대 헤테로사이클로알킬기에서 모이어티로서 사용될 때, 상호 호환 가능하게 사용되고, 표기된 원자의 수, 일반적으로 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 임의의 단환식, 이환식 또는 삼환식, 포화 또는 불포화, 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족 고리를 지칭하며, 여기서 고리 원자는 탄소 및 적어도 하나의 헤테로원자(질소, 황 또는 산소), 예를 들어 1 내지 4 헤테로원자이다. 복소환식기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 환식기를 포함한다. 전형적으로, 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 가지고, 6- 또는 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 가진다. 질소 또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고(예를 들어, SO, SO₂), 임의의 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 특정 비방향족 헤테로사이클은 몰폴린일(몰폴리노), 피롤리딘일, 옥시란일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 2,3-다이하이드로퓨란일, 2H-피란일, 테트라하이드로피란일, 티이란일, 티에탄일, 테트라하이드로티에탄일, 아지리딘일, 아제티딘일, 1-메틸-2-피롤릴, 피페라진일 및 피페리딘일이다. "헤테로사이클로알킬"기는 상기 정의한 바와 같은 알킬기에 공유 결합된 항기 정의한 바와 같은 헤테로사이클기이다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 특정 5-원 헤테로사이클은 티아졸릴, 특히, 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드, 티아다이아졸릴, 특히 1,3,4-티아다이아졸-5-일 및 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 옥사졸릴, 예를 들어 옥사졸-2-일, 및 옥사다이아졸릴, 예컨대 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 및 1,2,4-옥사다이아졸-5-일이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 특정 5-원 고리 헤테로사이클은 이미다졸, 예컨대 이미다졸-2-일; 트라이아졸릴, 예컨대 1,3,4-트라이아졸-5-일; 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 특정 벤조 축합된 5-원 헤테로사이클은 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 특정 6-원 헤테로사이클은 1 내지 3개의 질소 원자 및 선택적으로 황 또는 산소 원자, 예를 들어 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트라이아진일, 예컨대 1,3,4-트라이아진-2-일 및 1,3,5-트라이아진-4-일; 피리다진일, 특히 피리다진-3-일, 및 피리다진일을 함유한다. 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진일 및 1,3,4-트라이아진-2-일기는 특정 기이다. "선택적으로 치환되는 헤테로사이클"에 대한 치환체, 및 상기 논의한 5- 및 6-원 고리계의 추가적인 예는 W. Druckheimer 등의 미국 특허 제4,278,793호에서 찾을 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 선택적으로 치환되는 헤테로사이클기는 하이드록실, 알킬, 알콕시, 아실, 할로겐, 머캅토, 옥소, 카복실, 아실, 할로-치환된 알킬, 아미노, 사이아노, 나이트로, 아미디노 및 구아니디노로 치환된다.

"헤테로아릴"은 단독으로 그리고 헤테로아르알킬기와 같은 복합체 기에서 모이어티로서 사용될 때 표기된 원자 수를 갖는 임의의 단환식, 이환식 또는 삼환식 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리이며, 특정 실시형태에서 적어도 하나의 헤테로원자는 질소이다(Lange's Handbook of Chemistry, 상기 참조). 일례에서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 고리이다. 임의의 상기 헤테로아릴 고리가 벤젠 고리에 축합되는 임의의 이환식기가 정의에 포함된다. 특정 헤테로아릴은 질소 또는 산소 헤테로원자를 포함한다. 다음의 고리계는 용어 "헤테로아릴"로 나타내는 (치환이든 비치환이든) 헤테로아릴기의 예이다: 티엔일, 퓨릴, 이미다졸, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아트라이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피리다진일, 티아진일, 옥사진일, 트라이아진일, 티아다이아진일, 옥사다이아진일, 다이티아진일, 다이옥사진일, 옥사티아진일, 테트라진일, 티아트라이아진일, 옥사트라이아진일, 다이티아다이아진일, 이미다졸린일, 다이하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일 및 퓨린일뿐만 아니라 벤조-축합된 유도체, 예를 들어 벤즈옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸 및 인돌릴. 특정 "헤테로아릴"은: 1,3-티아졸-2-일, 4-(카복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일, 1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-하이드록시-1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-카복시-4-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-카복시-4-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-(하이드록시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-티올-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-(메틸티오)-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-아미노-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(다이메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸설폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸설폰산)-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 4-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-2-일 N-옥사이드, 6-메톡시-2-(n-옥사이드)-피리다즈-3-일, 6-하이드록시피리다즈-3-일, 1-메틸피리드-2-일, 1-메틸피리드-4-일, 2-하이드록시피리미드-4-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-다이옥소-4-메틸-아스-트라이아진-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(폼일메틸)-5,6-다이옥소-아스-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-아스트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-아스-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-아스트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-아스-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-메톡시-2-메틸-아스-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-아스-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-2-메틸-아스-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-2,6-다이메틸-아스-트라이아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]-피리다진-6-일로부터 선택된다. "헤테로아릴"의 대안의 기는 4-(카복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(다이메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸설폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸설폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-다이옥소-4-메틸-아스-트라이아진-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-폼일메틸)-5,6-다이옥소-아스-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-아스-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-아스-트라이아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일을 포함한다. 헤테로아릴기는 헤테로사이클에 대해 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.

"저해제"는 HSD2에 의한 코티솔의 코티손으로의 효소적 전환을 감소시키거나 또는 방지하는 화합물을 의미한다.

달리 구체화되지 않는 한 "선택적으로 치환된"은 기가 비치환되거나 또는 원자가가 허용한다면 해당 기에 대해 열거된 하나 이상(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4)의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하며, 이때 상기 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환되는 기는 1개의 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환되는 기는 2개의 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환되는 기는 3개의 치환체를 가진다.

"약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가 염과 염기 부가 염을 둘 다 포함한다. "약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 형성된, 생물학적이지 않은 또는 달리 바람직하지 않은, 해당 염을 지칭하며, 유기산은 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르지방족, 복소환식, 카복실산, 및 설폰산 부류의 유기산, 예컨대 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 파이루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠보산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로부터 선택될 수 있다.

"약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 무기 염기로부터 유래된 것, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 특히 염기 부가 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염이다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 알기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하는 치환된 아민의 염을 포함한다. 특정 유기 비독성 염기는 아이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.

"설판일"은 -S-R기를 의미하며, 이때 R은 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 카보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 설판일기는 알킬설판일(즉, -SO₂-알킬), 예를 들어 메틸설판일; 아릴설판일, 예를 들어 페닐설판일; 아르알킬설판일, 예를 들어 벤질설판일이다.

"설핀일"은 -SO-R 기를 의미하며, 이때 R은 수소, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 카보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 설폰일기는 알킬설핀일(즉, -SO-알킬), 예를 들어 메틸설핀일; 아릴설핀일, 예를 들어 페닐설핀일; 아르알킬설핀일, 예를 들어 벤질설핀일이다.

"설폰일"은 -SO₂-R기를 의미하며, 이때 R은 수소, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 카보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 설폰일기는 알킬설폰일(즉, -SO₂-알킬), 예를 들어 메틸설폰일; 아릴설폰일, 예를 들어 페닐설폰일; 아르알킬설폰일, 예를 들어 벤질설폰일이다.

본 명세서에서 사용되는 어구 "및 이의 염 및 용매화물"은 본 발명의 화합물이 염 및 용매화물 형태 중 하나 또는 혼합물로 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하나의 특정 염 또는 용매화물 형태에서 실질적으로 순수할 수 있거나 또는 그 밖에 2종 이상의 염 또는 용매화물 형태의 혼합물 일 수 있다.

본 발명의 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Ir로 나타내는 구조를 가진다:

식 중, X, L, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 본 명세서에 규정된 바와 같다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ia에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ib에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ic에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Id에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ie에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 If에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ig에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ih에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ii에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ij에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ik에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Il에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Im에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 In에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Io에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ip에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Iq에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ir에 따른 구조를 가진다.

본 발명의 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib', Ic', Id', If', Ih', Ij', Ik', Il', Im', In', Io', Ip' 및 Iq'로 나타내는 구조를 가진다:

식 중, X, L, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 본 명세서에 규정된 바와 같다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ib'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ic'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Id'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 If'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ih'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ij'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ik'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Il'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Im'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Io'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ip'에 따른 구조를 가진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 Iq'에 따른 구조를 가진다.

실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 중 임의의 하나의 화학식을 가진다.

실시형태에서, X는 결합, -O-, -N(R_x)-, -C(O)N(R_x)-, -N(R_x)-C(O)-, -S(O)_n-N(R_x)- 또는 -N(R_x)-S(O)_n-이되; R_x는 H, -C(O)O-R₁ 또는 -C(O)O-R₁로 선택적으로 치환되는 알킬이고; 실시형태에서, X는 결합이다. 실시형태에서, X는 -O-이다. 실시형태에서, X는 -N(R_x)-이다. 실시형태에서, X는 -NH-이다. 실시형태에서, X는 -C(O)N(R_x)-이다. 실시형태에서, X는 -C(O)NH-이다. 실시형태에서, X는 -N(R_x)-C(O)-이다. 실시형태에서, X는 -NH-C(O)-이다. 실시형태에서, X는 -S(O)_n-N(R_x)-이다. 실시형태에서, X는 -S(O) -NH-이다. 실시형태에서, X는 -S(O)₂-NH-이다. 실시형태에서, X는 -N(R_x)-S(O)_n-이다. 실시형태에서, X는 -NH-S(O)-이다. 실시형태에서, X는 -NH-S(O)₂-이다.

V는 -C(O)O-, -C(O)N(R₅)-, -C(O)N(R₅)O-, -NH-C(O)-N(R₅)- 또는 NH-S(O)_n-이다.

실시형태에서, V는 -C(O)O-이다. 실시형태에서, V는 -C(O)O-이고, R₂는 H이다. 실시형태에서, V는 -C(O)O-이고, R₂는 프로드러그기이다. 실시형태에서, V는 -C(O)O-이고 R₂는 알킬이다. 실시형태에서, V는 -C(O)O-이고, R₂는 메틸이다. 다른 실시형태에서, V는 -C(O)O-이고, R₂는 옥소로 선택적으로 치환되는 알킬, 아실옥시, 알콕시카보닐, 알콕시아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬 및 옥소로 선택적으로 치환되는 카보사이클, 및 알킬 및 옥소로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클이다.

실시형태에서, V는 -C(O)N(R₅)-이다. 실시형태에서, V는 -C(O)N(R₅)-이고, R₂와 R₅는 둘 다 H이다. 실시형태에서, V는 -C(O)N(R₅)-이고, R₂ 및 R₅는 독립적으로 H, 및 OH로 선택적으로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, V는 -C(O)N(R₅)-이고, R₅는 H이며, R₂는 하이드록시에틸이다.

실시형태에서, V는 -C(O)N(R₅)O-이다. 실시형태에서, V는 -C(O)N(R₅)O-이고, R₂ 및 R₅는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 실시형태에서, V는 -C(O)N(R₅)O-이고, R₂는 메틸이며, R₅는 H이다.

실시형태에서, V는 -NH-C(O)-N(R₅)-이고, R₂ 및 R₅는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 실시형태에서, V는 -NH-C(O)-N(R₂)-이고, R₂는 메틸이며, R₅는 H이다. 실시형태에서, V는 -NH-C(O)-N(R₅)-이고, R₂와 R₅는 둘 다 H이다.

실시형태에서, V는 NH-S(O)_n-이다. 실시형태에서, V는 NH-S(O)₂-이다. 실시형태에서, V는 NH-S(O)₂-이고, R₂는 알킬이다. 실시형태에서, V는 NH-S(O)₂-이고, R₂는 메틸이다.

L은 결합, 알킬렌(상기 알킬렌의 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 -O-로 대체됨); 2가 알릴 또는 2가 헤테로아릴이거나; 또는 L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 O, NR_x, S, SO, SO₂ 또는 2가 헤테로사이클이며; 상기 알킬렌기는 OH, -C(O)O-R₁, 알킬, 또는 OH 또는 -C(O)O-R₁로 치환되는 알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 알킬렌기의 탄소 및 R_x는 선택적으로 함께 헤테로사이클을 형성하고; 단, X가 결합이 아닐 때, L은 결합이 아니고;

실시형태에서, L은 결합 또는 알킬렌이되, 상기 알킬렌의 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 -O-로 대체된다. 실시형태에서, L은 결합이다. 실시형태에서, L은 알킬렌이다. 실시형태에서, L은 알킬렌이다. 실시형태에서, L은 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌의 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 -O-로 대체된다. 실시형태에서, L은 -[(CH₂)₂-O]_1-5-이다. 실시형태에서, L은 -(CH₂)₂-O-이다. 실시형태에서, L은 -[(CH₂)₂-O]₂-이다. 실시형태에서, L은 -[(CH₂)₂-O]₃-이다. 실시형태에서, L은 -[(CH₂)₂-O]₄-이다. 실시형태에서, L은 -[(CH₂)₂-O]₅-이다.

실시형태에서, L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 O, NR_x, S, SO, SO₂ 또는 2가 헤테로사이클이고; 상기 알킬렌기는 OH, -C(O)O-R₁, 알킬, 또는 OH 또는 -C(O)O-R₁로 치환되는 알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 알킬렌기의 탄소 및 R_x는 선택적으로 함께 헤테로사이클을 형성하고; 단, X가 결합이 아닐 때, L은 결합이 아니다. 실시형태에서, L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 O이다. 실시형태에서, L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 NR_x이다. 실시형태에서, L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 NR_x이되, 상기 알킬렌기의 탄소 및 R_x는 함께 헤테로사이클을 형성한다. 실시형태에서, L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 S이다. 실시형태에서, L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 SO이다. 실시형태에서, L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 SO₂이다. 실시형태에서, L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 2가 헤테로사이클이다. 실시형태에서, L은 아릴이다. 실시형태에서, L은 페닐이다. 실시형태에서, L은 1,4-페닐렌이다. 실시형태에서, L은 헤테로아릴이다. 실시형태에서, L은 트라이아졸이다. 실시형태에서, L은 아이소옥사졸이다.

R₁은 할로겐, OH, 아미노, 옥소, 카복시, 아실옥시, 알콕시카보닐, 알콕시아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 아미노카보닐로 선택적으로 치환되는 알킬, 알킬, 할로알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 카보사이클, 및 알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클; 및 알킬, 할로알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로사이클이되; 앞서 언급한 알킬기 중 어느 것에서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 O로 대체된다. 실시형태에서, R₁은 알킬이다. 실시형태에서, R₁은 OH로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, R₁은 옥소로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, R₁은 카복시로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, R₁은 아실옥시로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, R₁은 알콕시카보닐로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, R₁에서 알킬기 중 어느 것에서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 O으로 대체된다. 실시형태에서, R₁은 알콕시아실옥시로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, R₁은 알콕시카보닐옥시로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, R₁은 아미노카보닐로 치환되는 알킬이다. 실시형태에서, R₁은 메틸이다. 실시형태에서, R₁은 프로필이다. 실시형태에서, R₁은 하이드록시에틸이다. 실시형태에서, R₁은 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 실시형태에서, R₁은 1,1-트라이플루오로메틸에틸이다. 실시형태에서, R₁은 2-몰폴리노에틸이다. 실시형태에서, R₁은 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸이다. 실시형태에서, R₁은 2-(피리딘-2-일)에틸이다. 실시형태에서, R₁은 -CH₂-C(O)OH이다.

실시형태에서, R₁은 -CH₂-C(O)O-Me이다. 실시형태에서, R₁은 -CH₂-C(O)NH₂이다. 실시형태에서, R₁은 -CH₂-C(O)NMe₂이다. 실시형태에서, R₁은 -CH₂-C(O)O-t-뷰틸이다. 실시형태에서, R₁은 (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸이다. 실시형태에서, R₁은 (피발로일옥시)메틸이다. 실시형태에서, R₁은 ((아이소프로폭시카보닐)옥시)메틸이다. 실시형태에서, R₁은 (S)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에틸이다. 실시형태에서, R₁은 (R)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에틸이다. 실시형태에서, R₁은 2-몰폴리노-2-옥소에틸이다. 실시형태에서, R₁은 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸이다. 실시형태에서, R₁은 (R)-퀴뉴클리딘-3-일이다.

실시형태에서, R₁은 -[(CH₂)₂-O]_p-Me이되, p는 1 내지 20이다. 실시형태에서, p는 1 내지 19이다. 실시형태에서, p는 1 내지 18이다. 실시형태에서, p는 1 내지 17이다. 실시형태에서, p는 1 내지 16이다. 실시형태에서, p는 1 내지 15이다. 실시형태에서, p는 1 내지 14이다. 실시형태에서, p는 1 내지 13이다. 실시형태에서, p는 1 내지 12이다. 실시형태에서, p는 1 내지 11이다. 실시형태에서, p는 1 내지 10이다. 실시형태에서, p는 1 내지 9이다. 실시형태에서, p는 1 내지 8이다. 실시형태에서, p는 1 내지 7이다. 실시형태에서, p는 1 내지 6이다. 실시형태에서, p는 1 내지 5이다. 실시형태에서, p는 1 내지 4이다. 실시형태에서, p는 1 내지 3이다. 실시형태에서, p는 1 내지 2이다. 실시형태에서, p는 1 내지 1이다.

실시형태에서, R₂는 H 또는 R₁이다. 실시형태에서, R₂는 H이다. 실시형태에서, R₂는 R₁이다. 실시형태에서, R₂는 메틸이다. 실시형태에서, R₂는 t-뷰틸이다. 실시형태에서, R₂는 벤즈하이드릴이다. 실시형태에서, R₂는 벤질이다.

R₃은 없거나, Me이며; 단, R₃에 달려 있는 탄소에 X가 달려 있다면, R₃은 없거나; 또는 R₃은 -Z-L-C(O)O-R₁이되, Z는 결합, -O-, -N(R_x)-, -C(O)N(R_x)-, -N(R_x)-C(O)-, -S(O)_n-N(R_x)- 또는 -N(R_x)-S(O)_n-이다. 실시형태에서, R₃은 메틸이다. 실시형태에서, R₃은 없고, X는 없으며, R₃에 달려 있는 탄소에 X가 달려있다. 실시형태에서, R₃은 -Z-L-C(O)O-R₁이되, Z는 결합, -O-, -N(R_x)-, -C(O)N(R_x)-, -N(R_x)-C(O)-, -S(O)_n-N(R_x)- 또는 -N(R_x)-S(O)_n-이다. 실시형태에서, Z는 -O-이다. 실시형태에서, Z는 -N(R_x)-이다. 실시형태에서, Z는 -NH-이다. 실시형태에서, R₃은 -C(O)N(R_x)-이다. 실시형태에서, R₃은 -C(O)NH-이다. 실시형태에서, R₃은 -N(R_x)-C(O)-이다. 실시형태에서, R₃은 -NH-C(O)-이다. 실시형태에서, R₃은 -S(O)_n-N(R_x)-이다. 실시형태에서, R₃은 -S(O)-NH-이다. 실시형태에서, R₃은 -S(O)₂-NH-이다. 실시형태에서, R₃은 -N(R_x)-S(O)_n-이다. 실시형태에서, R₃은 -NH-S(O)₁-이다. 실시형태에서, R₃은 -NH-S(O)₂-이다.

R₄는 없거나, H 또는 OH이며; 단, R₄가 달려 있는 탄소에 -X-L-C(O)O-R₁이 달려 있다면, R₄는 H 또는 없고;

실시형태에서, R₄는 H이다. 실시형태에서, R₄는 H 및 이중 결합의 부분인 탄소이다. 실시형태에서, R₄는 H이고, 이것이 달려 있는 탄소는 이중 결합의 부분이 아니다. 실시형태에서, R₄는 OH이다. 실시형태에서, R₄는 없고, X는 R₄에 달려있는 탄소에 달려있는 -X-L-C(O)O-R₁에 달려있고, 상기 탄소는 이중 결합의 부분이다.

R₅는 H, 또는 카보사이클 또는 헤테로사이클로 선택적으로 치환되는 알킬이되, 상기 카보사이클 및 헤테로사이클은 옥소 및 알킬로 선택적으로 치환된다. 실시형태에서, R₅는 H이다. 실시형태에서, R₅는 알킬이다. 실시형태에서, R₅는 메틸이다. 실시형태에서, R₅는 이다.

실시형태에서, R_x는 H이다. 실시형태에서, R_x는 -C(O)O-R₁이다. 실시형태에서, R_x는 알킬이다. 실시형태에서, R_x는 -C(O)O-R₁로 선택적으로 치환되는 알킬이다.

실시형태에서, 'n'은 1이다. 다른 실시형태에서, 'n'은 2이다.

실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다음의 화합물 중 하나이다:

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(아이소프로폭시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-하이드록시에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-몰폴리노에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13, 14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((((R)-퀴뉴클리딘-3-일)옥시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2-(피리딘-2-일)에톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-아미노-2-옥소에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((카복시메톡시)카보닐)-,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-(메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((카복시메틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)-카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((R)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1,5-다이메톡시-1,5-다이옥소펜탄-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((R)-1,4-다이메톡시-1,4-다이옥소부탄-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-3-하이드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(2-하이드록시에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a, 6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-(2-몰폴리노에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(((피발로일옥시)메톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((((아이소프로폭시카보닐)옥시)메톡시) 카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)-에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6, 6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((R)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(다이에틸아미노)-2-옥소에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-몰폴리노-2-옥소에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

다이벤질 2,2'-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)아잔다이일)다이아세테이트;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로판아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-메톡시-2-옥소아세트아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-메톡시-3-옥소프로판아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄 아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)설폰아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((3-메톡시-3-옥소프로필)설폰아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-(2-메톡시-2-옥소에톡시)아세트아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((1,3-다이메톡시-1,3-다이옥소프로판-2-일)옥시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((3-옥소-2,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-14-일)카바모일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((12-옥소-2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸)설폰아미도)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(4-옥소-2,8,11,14-테트라옥사-5-아자펜타데칸오일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-10-하이드록시-9-메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2-옥소-2-(((R)-퀴뉴클리딘-3-일)옥시)에틸)카바모일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다음의 화합물 중 하나이다:

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((12-옥소-2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)옥시)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((10-메틸-12-옥소-2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)옥시)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-(2,5,9,12-테트라옥사트라이데칸-7-일옥시)-2-옥소에톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-2-옥소에톡시)에톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-2-옥소에톡시)에톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(비스(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-2-옥소에틸)아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-4-옥소부탄아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2,5,8,11-테트라옥사도데칸-1-오일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(4-옥소-2,5,8,11,14-펜타옥사펜타데칸-1-오일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-(5-메틸-4-옥소-2,8,11,14-테트라옥사-5-아자펜타데칸-1-오일)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-(3-메틸-4-옥소-2,8,11,14-테트라옥사-5-아자펜타데칸-1-오일)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3,5-다이메틸-4-옥소-2,8,11,14-테트라옥사-5-아자펜타데칸-1-오일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-(4-(2,5,8,11,14-펜타옥사펜타데칸-1-오일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-오일옥시)-9-메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-{3-[4,4-비스메톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2-하이드록시프로폭시}-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7, 8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]옥시}-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(아세틸옥시)-9-[(에틸설판일)카보닐]-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-[3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로폭시]-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산;

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-10-[(3R)-3-메톡시카보닐)피롤리딘-1-일]-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,9-다이카복실산; 및

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-10-[4-메톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,9-다이카복실산.

상기 열거한 다수의 화합물(50% 초과)을 실시예 59에 기재하는 분석에서 시험하여 세포 용해물(인간 및 래트) 또는 인간 결장 조직으로부터 유래된 결장 단일층 오가노이드와 접촉시키기 전의 또는 접촉시킨 후의 코티솔 양을 측정함으로써, HSD2를 저해함에 있어서 이들의 활성을 결정하였다. pIC₅₀로서 표현하는 바와 같은 본 발명의 화합물에 대한 HSD2 저해는 8.9 내지 7.7(인간 용해물) 및 8.9 내지 7.5(래트 용해물) 및 8 초과 내지 5.9(인간 오가노이드)의 범위였다. 참고를 위해, 글리시르레틴산을 동일한 HSD2 분석에서 시험하였다: 8.5(인간 용해물), 6.4(인간 오가노이드). 시험한 한 가지의 화합물이 용해물 둘 다에서 음의 pIC50 차이(더 적은 HSD2 저해 활성)를 갖지만 인간 오가노이드에서 1.3이라는 것을 제외하고, 본 발명의 화합물과 이들의 대응하는 산 화합물 사이의 pIC₅₀ 차이는 2.2 내지 0.4(인간 용해물), 1.3 내지 0.8(인간 오가노이드)의 범위였다. 양의 차이는 대응하는 산 화합물에 비해 본 발명의 화합물의 더 큰 HSD2 저해 활성을 입증한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 또는 카이랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물의 합성은 출발물질로서 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체이성질체 화합물은 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의해 분리될 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체 혼합물은 동일한 기법 또는 당업계에 공지된 다른 기법을 이용하여 분리될 수 있다. 구체화되지 않는 한, 비대칭 중심 각각은 R 또는 S 입체배치일 수 있고, 이들 입체배치 둘 다 본 발명의 범주 내이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전 장애 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 명세서에 기재된 모든 입체이성질체 형태는 본 화합물의 부분을 형성하는 것으로 의도된다.

또한 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 추가적인 화합물에 대한 중간체로서 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 용매화물, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다는 것이 추가로 인식될 것이며, 화합물은 용매화된 형태와 비용매화된 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 표준 유기 합성 기법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조된다. 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 합성 절차는 화합물에 존재하는 특정 치환체에 의존하며, 유기 합성에서 표준인 다양한 보호 및 탈보호 단계는 필요할 수도 있지만 다음의 일반적 반응식에 도시되지 않을 수도 있다는 것이 인식될 것이다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원으로부터 입수 가능하거나 또는 당업자에게 잘 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조된다. 예시적 목적을 위해, 본 명세서의 반응식은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 중요한 중간체를 제조하기 위한 일반적 방법을 나타낸다. 당업자는 다른 합성 경로가 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 이하에 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약은 용이하게 대체되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 이하에 기재되는 방법에 의해 제조되는 다수의 화합물은 당업자에게 잘 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 1에 따라 글리시르레틴산(i) 대응하는 산 할로겐화물, 예를 들어, 산 염화물 중간체로 전환되는 카복실산 유도체로, (ii), 예를 들어, 다이메틸폼아마이드에 의해 촉매되는 염화옥살릴로 시작해서 제조될 수 있다. 이어서, 중간체(ii)는 알코올 중간체(iii)와 반응되어 화학식 I의 최종 에스터 화합물을 제공한다.

화학식 I의 화합물을 제조함에 있어서, 중간체의 멀리 있는 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민 등)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요는 멀리 있는 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 용도에 대한 일반적 설명을 위해, 문헌[Greene, T.W., and P.G.M. Wuts. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th ed. New York: Wiley-Interscience, 2006] 참조.

반응 생성물을 서로로부터 그리고/또는 출발물질로부터 분리시키는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물은 당업계에서 통상적인 기법에 의해 원하는 정도로 분리되고/되거나 정제된다(본 명세서에서 이후에 분리된다). 전형적으로 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피로를 수반한다. 크로마토그래피는, 예를 들어: 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동층(simulated moving bed: "SMB") 및 분취 얇은 층 또는 두꺼운 층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모 얇은 층 및 플래쉬 크로마토그래피 기법을 포함하는, 다수의 방법을 수반할 수 있다. 당업자는 목적하는 분리를 달성할 가능성이 가장 큰 기법을 적용할 것이다.

부분입체이성질체 및 거울상이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리적 화학적 차이에 기반하여 이들의 개개 입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예를 들어, 카이랄 보조제(chiral auxiliary), 예컨대, 카이랄 알코올 또는 모셔산(Mosher's acid) 염화물)에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시켜, 부분입체이성질체를 분리시키고, 개개 부분입체이성질체를 대응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 카이랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 치료적으로 비활성인 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물 또는 의약뿐만 아니라 이러한 조성물 및 의약을 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 이용하는 방법을 포함한다. 전형적으로, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물은 적절한 pH에서 주위 온도에서 그리고 목적하는 정도의 순도에서, 생리적으로 허용 가능한 담체, 즉, 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성인 담체와 혼합함으로써 제형화된다. 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 의존하지만, 약 3 내지 약 8 중 어느 범위일 수 있다. pH 5에서 아세트산 완충제 중의 제형이 적합한 실시형태이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제형은 멸균이다. 화합물은 보통 고체 조성물로서 저장될 것이지만, 동결건조 제형 또는 수용액이 허용될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 양호한 의학적 실행과 일치되는 방식으로 제형화, 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려하는 인자는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유류, 개개 환자의 임상 병태, 장애의 원인, 투여 부위, 투여 방법, 투여 스케줄 및 의학적 실행자에게 공지되어 있는 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "유효량"은 이러한 고려사항에 의해 좌우될 것이며, HSD2에 의한 코티솔의 코티손으로의 전환을 저해하는 데 필수적인 최소량이다. 이러한 양은 전체로서 정상 세포 또는 포유류에 대해 독성인 양 미만일 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 직장으로 투여된다.

일반적으로, 용량 당 비경구로 투여되는 본 발명의 화합물의 초기 약제학적 유효량은 약 0.01 내지 1,000㎎/kg/일, 예를 들어 약 0.1 내지 100㎎/kg 환자 체중/일의 범위일 것이며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.5 내지 50㎎/kg/일이다. 경구 단위 투약량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 약 25 내지 약 1000㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 유효량은 결장 칼륨 분비를 약 15m㏖/일만큼 향상시키는 데 충분한 본 발명의 화합물의 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 결장 칼륨 분비를 약 1m㏖/일만큼 향상시키는 데 충분한 본 발명의 화합물의 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 결장 칼륨 분비를 5m㏖/일만큼 향상시키는 데 충분한 본 발명의 화합물의 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 결장 칼륨 분비를 약 10m㏖/일만큼 향상시키는 데 충분한 본 발명의 화합물의 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 결장 칼륨 분비를 15m㏖/일만큼 향상시키는 데 충분한 본 발명의 화합물의 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 결장 칼륨 분비를 20m㏖/일만큼 향상시키는 데 충분한 본 발명의 화합물의 양이다.

화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 분산물, 현탁액, 시럽, 좌약, 겔, 에멀션 등으로 투여될 수 있다. 적합한 경구 투약 형태의 예는 약 90 내지 30㎎의 무수 락토스, 약 5 내지 40㎎의 크로스카멜로스나트륨, 약 5 내지 30㎎의 폴리비닐피롤리돈("PVP") K30, 및 약 1 내지 10㎎의 스테아르산마그네슘과 함께 조제된 약 25㎎, 50㎎, 100㎎, 250㎎ 또는 500㎎의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말 성분은 처음에 함께 혼합되고, 이어서, PVP의 용액과 혼합된다. 얻어진 조성물은 건조되고, 과립화되고 나서 스테아르산마그네슘과 함께 혼합되고, 통상적인 장비를 이용하여 정제 형태로 압착된다.

다른 제형은 본 명세서에 기재된 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제 및 약물(즉, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 명쾌한 제시를 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제 또는 약제학적 제품(즉, 의약) 제조에서의 보조제를 포함할 수 있다.

실시형태에서, 제형은 결장 효소, 예를 들어, 엔테로박테리아에 의해 생성되는 효소와의 접촉에 반응하여 화합물을 방출한다. 위 및 장에서의 분해에 저항성이지만, 일단 투약 형태가 결장에 도달되면 미생물(정상 장내세균) 효소에 의해 분해되는 특정 전분 기반 캡슐 코팅이 사용될 수 있다.

실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물은 결장 전달을 위해 제형화된다. 결장 전달은 pH 시간, 미생물 및 압력에 반응하여 달성될 수 있다. 실시형태에서, 제형은 결장 pH에 반응하여 화합물을 방출한다. 제형이 GI 관을 통해 이동함에 따라 pH 증가에 의해 화합물의 방출이 촉발된다. 제형은 위 및 상부 소장에서의 낮은 pH에서 불용성이고 원위 소장에서 발견되는 보다 높은 pH에서 가용성인 중합체, 예를 들어 pH 대략 1.2만큼 낮은 환경에서 회수되는 아크릴산 및 셀룰로스의 유도체인 중합체에 기반한다. 적합한 장용 중합체는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 예를 들어, 코아테릭(Coateric)(등록상표), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 예를 들어, HP-50, HP-55, HP-55S, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 예를 들어, LF 등급, MF 등급 또는 HF 등급, 메카크릴산 공중합체, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)(등록상표) L100-55, L30D-55, L-1000, L12.5, S-100, S12.5, FS30D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 예를 들어, 아쿠아테릭(Aquateric)(등록상표), 및 셸락, 예를 들어, 마르코트(MarCoat)(등록상표) 125 또는 125N을 포함한다.

본 발명의 양상에서, HSD2를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 HSD2에 의한 코티솔의 코티손으로의 전환을 저해하는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 양상에서, 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 MR 활성화를 촉진시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 양상에서, 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류 혈장 중의 칼륨 수준을 감소시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 양상에서, 상기 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 결장 내강 내로 칼륨 이온 분비를 촉진시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 양상에서, 상기 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 고칼륨혈증을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 제공된다. 고칼륨혈증은 만성 신장 질환(CKD), 고혈압, 심부전 및 당뇨병을 가진 환자에서 특히 빈번하게 일어난다. 따라서, 본 발명의 실시형태에서 CKD 고혈압, 심부전 및 당뇨병을 가진 환자에서 고칼륨혈증을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 제공된다. 이들 병태를 앓고 있는 환자는 종종 혈압을 조절하기 위해 특정 부류의 의약, 예컨대 안지오텐신-전환효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB) 또는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 다른 저해제로 치료된다. 그러나, 이러한 의약은 칼륨 체류를 촉진시킨다. 따라서, RAAS 시스템의 저해제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 고칼륨혈증을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, RAAS 저해제는 ACE 저해제이다.

본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 또는 상이한 작용 메커니즘에 의해 작용하는 다른 항-고칼륨혈증제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 일원화된 약제학적 조성물에서 다른 항 고칼륨혈증제와 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여될 때, 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 이러한 순차적 투여는 가까운 시간에 또는 간격을 둔 시간일 수 있다.

실시형태에서, 다른 항-고칼륨혈증 화합물은 칼륨 이온 결합제, 예컨대 가교된 폴리스타이렌 설포네이트(PSS) 중합체 수지이다. 실시형태에서, PSS 수지는 다이비닐벤젠(DVB) 공중합체와 가교된다. DVB-가교된 PSS는 입원 환자에서의 고칼륨혈정의 관리에서 사용되는 가장 통상적인 제제이다. PSS는 전형적으로 나트륨 EH는 칼슘염으로서 제공되고, 장의 내강에서, 이는 나트륨 또는 칼슘 이온을 분비된 칼륨 이온과 교환한다. 이 중 대부분은 장에서의 대부분의 칼륨 분비 부위인 결장에서 일어난다. 실시형태에서, 항-고칼륨혈증 PSS 수지는 WO2016111855(본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 실시형태에서, PSS 수지는 DVB 공중합체와 가교된 PSS 중합체 수지의 칼슘 염이다. 실시형태에서, PSS 수지는 1.0 내지 1.9%의 DVB와 가교된다. 실시형태에서, PSS 수지는 1.6 내지 1.9%의 DVB와 가교된다. 실시형태에서, PSS 수지는 약 1.8%의 DVB와 가교된다.

실시형태에서, 다른 항-고칼륨혈증제는 케이엑살레이트(등록상표), 아르가메이트(Argamate)(등록상표), 키오넥스(Kionex)(등록상표), 레조늄(Resonium)(등록상표) 또는 RDX7675이다. 다른 실시형태에서, 다른 항-고칼륨혈증제는 칼륨-결합 카복실레이트기, 예를 들어, 파티로머(patiromer)(벨타사(Veltassa)(등록상표))를 혼입시키는 플루오로아크릴레이트 중합체이다. 실시형태에서, 다른 항-고칼륨혈증제는 그의 결정질 격자 구조, 예를 들어, ZS-9(로켈마(Lokelma)(등록상표)) 내의 칼륨 이온을 가두는 불용성, 비흡수된 지르코늄-나트륨 실리케이트이다. 실시형태에서, 다른 항-고칼륨혈증제는 가교된 폴리아크릴산, 예를 들어, CLP-1001이다.

본 발명의 다른 양상에서, 예상치 못하게 나트륨-수소 교환체(NHE)의 저해와 조합한 HSD2 저해는 칼륨의 대변 내로의 배설을 상승적으로 증가시킨다는 것을 발견하였다. NHE는 신장의 네프론 근위의 세관에서 그리고 장의 창자세포의 정단부 막(apical membrane)에서 발견된다. NHE3으로서 알려진 동형은 주로 나트륨 균형의 유지를 초래하며 또한 혈액 pH의 완충과 간접적으로 연관된다. NHE3 역수송체(antiporter)는 세포로부터 장 내강 및 근위관 내강으로 하나의 수소 이온을 방출시키기 때문에 세포의 사이토졸에 하나의 나트륨 이온을 유입시킨다. 도 1에 나타내는 바와 같이, HSD2 및 NHE를 저해할 때 대변 칼륨 배설에 대한 상승적 효과가 있다는 것이 입증되었다. 따라서, 결장에서 유체 용적을 증가시키는 화합물과 조합하여 유효량의 HSD2 저해제 또는 MR을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 혈장 및/또는 조직으로부터 칼륨을 제거하는 방법이 제공된다. 또한 혈장 및/또는 조직으로부터 나트륨을 제거하는 화합물과 조합하여 유효량의 HSD2 저해제또는 MR을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 혈장 및/또는 조직으로부터 칼륨을 제거하는 방법이 제공된다. 또한 위장관 내로 나트륨의 배설을 촉진시키는 화합물과 조합하여 유효량의 HSD2 저해제 또는 MR을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 혈장 및/또는 조직으로부터 칼륨을 제거하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, 화합물은 결장에서 유체를 증가시키는 완하제이다. 실시형태에서, 완화제는 비사코딜이다. 실시형태에서, 완하제는 피코설페이트이다. 실시형태에서, 완하제는 MgOH이다. 실시형태에서, 완하제는 MiraLAX(등록상표)(PEG 3350)이다. 실시형태에서, 완하제는 락툴로스이다. 실시형태에서, 화합물은 장 구아닐레이트 사이클라제(cyclase)의 활성체이다. 실시형태에서, 구아닐레이트 사이클라제 작용제는 리나클로타이드(linaclotide)이다. 실시형태에서, 구아닐레이트 사이클라제는 플레카나타이드이다. 실시형태에서, 화합물은 장 ClC-2 염화물 통로의 활성체이다. 실시형태에서, ClC-2 염화물 통로 활성체는 루비프로스톤이다.

또한 상기 포유류 NHE 저해제와 조합하여 유효량의 HSD2 저해제 또는 MR 작용제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 혈장 및/또는 조직으로부터 칼륨을 제거하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, HSD2 저해제 또는 MR 작용제 및 NHE 저해제 화합물은 동시에 투여된다. 실시형태에서, HSD2 또는 MR 작용제 및 NHE 저해제 화합물은 순차적으로 투여된다. 실시형태에서, HSD2 저해제 또는 MR 작용제는 NHE 저해제 또는 MR 작용제 전에 투여된다. 실시형태에서, NHE 저해제 또는 MR 작용제 화합물은 HSD2 저해제 또는 MR 작용제 전에 투여된다. 실시형태에서, NHE 저해제는 NHE3 저해제이다.

본 발명의 다른 양상에서, HSD2 저해제 및 NHE 저해제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 양상에서, MR 작용제 및 NHE 저해제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

다른 양상에서, NHE 저해제와 조합하여 유효량의 HSD2 저해제 또는 MR 작용제를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 고칼륨혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, NHE 저해제는 NHE3 저해제이다.

실시형태에서, MR 작용제는 플루드로코티손이다.

다른 양상에서, NHE 저해제와 조합하여 유효량의 HSD2 저해제를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 고칼륨혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, NHE 저해제는 NHE3 저해제이다. 다른 양상에서, HSD2 저해제 및 NHE 저해제를 포함하는 조성물이 제공된다. 실시형태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다. 실시형태에서, 유효량의 HSD2 저해제 화합물 및 NHE 저해제 화합물이 있다. 실시형태에서, 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함한다. 실시형태에서, HSD2 저해제는 글리시르레틴산 또는 이의 유사체이다. 실시형태에서, HSD2 저해제는 글리시르레틴산이다. 실시형태에서, HSD2 저해제는 글리시리진이다. 실시형태에서, HSD2 저해제는 본 명세서의 화학식 I에 따른 화합물이다. 실시형태에서, NHE 저해제는 NHE3 저해제이다. 실시형태에서, NHE3 저해제는 미국 특허 제5,866,610호; 제6,399,824호; 6,911,453호; 제6,703,405호; 제6,005,010호; 제6,736,705호; 제6,887,870호; 제6,737,423호; 제7,326,705; 제5,824,691호(WO94/026709); 제6,399,824호 (WO02/024637); 미국 특허 공개 제2004/0039001호(WO02/020496); 제2005/0020612호 (WO03/055490); 제2004/0113396호(WO03/051866); 제2005/0020612호; 제2005/0054705호; 제2008/0194621호; 제2007/0225323호; 제2004/0039001호; 제2004/0224965호; 제2005/0113396호; 제2007/0135383호; 제2007/0135385호; 제2005/0244367호; 제2007/0270414호; 국제 특허 출원 공개 WO 01/072742; WO 01/021582(CA2387529); WO97/024113 (CA02241531) WO2010078449; WO2014029983; WO2014029984; 및 유럽 특허 제0744397호(CA2177007)에 기재된 화합물이며; 이들 각각은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다.

실시형태에서, NHE 저해제는 최소로 침투성인 화합물이며, 즉, 장에서 NHE를 저해하고, 실질적으로 생체 이용 가능하지 않다. 실시형태에서, NHE 저해제는 화학식 (I) 또는 (IX)의 화합물이다:

식 중:

NHE는 (i) 헤테로원자 함유 모이어티, 및 (ii) 이에 간접적으로 또는 직접적으로 결합된 환식 또는 복소환식 스캐폴드 또는 지지 모이어티를 포함하는 NHE-결합 소분자이며, 헤테로원자-함유 모이어티는, 선택적으로 스캐폴드 또는 지지체 모이어티와 축합되어 축합된 이환식 구조를 형성할 수 있는 치환된 구아니딘일 모이어티 및 치환된 복소환식 모이어티로부터 선택되고;

Z는 NHE-결합 소분자에 대한 부착을 위한 적어도 하나의 부위를 갖는 모이어티이며, 얻어진 NHE-Z 분자는 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 침투성으로 이용 가능하지 않게 제공하는 전반적인 물리화학적 특성을 가지고;

E는 1 이상의 값을 갖는 정수이다.

특정 실시형태에서, NHE-Z 분자에서 자유롭게 회전 가능한 결합의 총 수는 적어도 약 10이다. 특정 실시형태에서, NHE-Z 분자에서 수소 결합 공여자의 총 수는 적어도 약 5이다. 일부 실시형태에서, NHE-Z 분자에서 수소 결합 공여자의 총 수는 적어도 약 10이다. 특정 실시형태에서, NHE-Z 분자에서 수소 결합 공여자 및 수소 결합 수용자의 총 수는 적어도 약 10이다. 일부 실시형태에서, NHE-Z 결합 화합물의 Log P는 적어도 약 5이다. 특정 실시형태에서, NHE-Z 결합 화합물의 log P는 약 1 미만 또는 약 0 미만이다. 특정 실시형태에서, 스캐폴드는 5-원 또는 6-원 환식 또는 복소환식 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 스캐폴드는 방향족이다.

일부 실시형태에서, NHE-결합 소분자의 스캐폴드는 모이어티, 즉, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물인 Z에 결합된다:

식 중:

Z는 하나 이상의 NHE-결합 소분자에 대한 부착을 위한 하나 이상의 부위를 갖는 코어이고, 얻어진 NHE-Z 분자는 실질적으로 불침투성으로 또는 실질적으로 전신으로 생체 이용 가능하지 않게 제공하는 전반적인 물리화학적 특성을 가지며;

B는 NHE-결합 소분자의 헤테로원자-함유 모이어티이고, 선택적으로 스캐폴드 모이어티와 축합되어 축합된, 이환식 구조를 형성할 수 있는 치환된 구아니딘일 모이어티 및 치환된 복소환식 모이어티로부터 선택되며;

스캐폴드는 헤테로원자-함유 모이어티인 B에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, 하나 이상의 추가적인 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌 모이어티로 선택적으로 치환되는 NHE-결합 소분자의 환식 또는 복소환식 스캐폴드 또는 지지체 모이어티이며;

X는 B 및 스캐폴드를 연결하는, 치환된 또는 비치환된 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌 모이어티, 특히 치환된 또는 비치환된 C_1-7 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌, 및 치환된 또는 비치환된, 포화 또는 불포화, 환식 또는 복소환식 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 또는 스페이서 모이어티이고; 그리고

D 및 E는 정수이며, 각각은 독립적으로 1 이상의 값을 가진다.

일부 실시형태에서, 화합물은 올리고머, 덴드리머 또는 중합체이고, 추가로 Z는 모이어티, 즉, 하기 화학식 (X)의 구조를 갖는 화합물인 L의 연결을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 다중 NHE-결합 소분자에 대한 부착을 위한 2개 이상의 부위를 갖는 코어 모이어티이다:

식 중, L은 NHE-결합 소분자에 코어를 연결하는 결합 또는 링커이고, n은 2 이상의 정수이며, 추가로, 각각의 NHE-결합 소분자는 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있다.

일부 실시형태에서, NHE-결합 소분자는 화학식 (IV)의 구조 또는 이의 입체이성질체, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진다:

식 중:

각각의 R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₉는 H, 할로겐, -NR₇(CO)R₈, -(CO)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇R₈, -OR₇, -SR₇, -O(CO)NR₇R₈, -NR₇(CO)OR₈ 및 -NR₇SO₂NR₈로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R₇ 및 R₈은 H, 또는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합이며;

R₄는 H, C₁-C₇ 알킬, 또는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;

R₆은 없거나 또는 H 및 C₁-C₇ 알킬로부터 선택되며; 그리고

Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 나타낸다.

특정 실시형태에서, NHE-결합 소분자는 다음의 구조 또는 이의 입체이성질체, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진다:

식 중:

각각의 R₁, R₂ 및 R₃은 H, 할로겐, -NR₇(CO)R₈, -(CO)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇R₈, -OR₇, -SR₇, -O(CO)NR₇R₈, -NR₇(CO)OR₈ 및 -NR₇SO₂NR₈로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R₇ 및 R₈은 H 또는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합이다.

일부 실시형태에서, NHE-결합 소분자는 다음의 구조 중 하나 또는 이들의 입체이성질체, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진다:

특정 실시형태에서, L은 폴리알킬렌 글리콜 링커이다. 특정 실시형태에서, L은 폴리에틸렌 글리콜 링커이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다.

특정 실시형태에서, 코어는 다음의 구조를 가진다:

식 중:

X는 결합, -O-, -NH-, -S-, C_1-6알킬렌, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -SO₂NH- 및 -NHSO₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 결합, 선택적으로 치환되는 C_1-8알킬렌, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 폴리에틸렌 글리콜 링커, -(CH₂)_1-6O(CH₂)_1-6- 및 -(CH₂)_1-6NY₁(CH₂)_1-6-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고

Y₁은 수소, 선택적으로 치환되는 C_1-8알킬, 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 코어는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

식 중: L은 결합 또는 결합 모이어티이고; NHE는 NHE-결합 소분자이며; n은 0이 아닌 정수이다.

실시형태에서, NHE 저해제는 하기와 같다:

N,N',N''-(2,2',2''-나이트릴로트리스(에탄-2,1-다이일))트리스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(2,2'-(에탄-1,2-다이일비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일))비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(부탄-1,4-다이일)비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(도데칸-1,12-다이일)비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N',N'',N'''-(3,3',3'',3'''-(부탄-1,4-다이일비스(아잔트라이일))테트라키스(프로판-3,1-다이일))테트라키스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(부탄-1,4-다이일)비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(도데칸-1,12-다이일)비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N',N''-(2,2',2''-나이트릴로트리스(에탄-2,1-다이일))트리스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N',N'',N'''-(3,3',3'',3'''-(부탄-1,4-다이일비스(아잔트라이일))테트라키스(프로판-3,1-다이일))테트라키스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(2,2'-(에탄-1,2-다이일비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일))비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N1,N8-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)옥탄다이아마이드;

2-(N-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐)설파모일아미노)에틸포스폰산;

2-(N-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐)설파모일아미노)에틸포스폰산;

N,N'-(부탄-1,4-다이일)비스[(E)-N-(다이아미노메틸렌)-3-(3,5-다이플루오로-4-(4-설파모일페녹시)페닐)-2-메틸아크릴아마이드];

N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스[(E)-N-(다이아미노메틸렌)-3-(3,5-다이플루오로-4-(4-설파모일페녹시)페닐)-2-메틸아크릴아마이드];

N,N'-(2,2'-(에탄-1,2-다이일비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일))비스[(E)-N-(다이아미노메틸렌)-3-(3,5-다이플루오로-4-(4-설파모일페녹시)페닐)-2-메틸아크릴아마이드];

N,N'-(2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일))비스[(E)-N-(다이아미노메틸렌)-3-(3,5-다이플루오로-4-(4-설파모일페녹시)페닐)-2-메틸아크릴아마이드]

(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)페녹시)-3,5-다이플루오로페닐)-N-(다이아미노메틸렌)-2-메틸아크릴아마이드;

N,N'-(13-옥소-3,6,9,17,20,23-헥사옥사-12,14-다이아자펜타코산-1,25-다이일)비스[(E)-N-(다이아미노메틸렌)-3-(3,5-다이플루오로-4-(4-설파모일페녹시)페닐)-2-메틸아크릴아마이드];

N,N'-(13,20 다이옥소-3, 6, 9, 24, 27, 30-헥사옥사-12, 21-다이아자도트라이콘탄-1,32-다이일)비스[(E)-N-(다이아미노메틸렌)-3-(3,5-다이플루오로-4-(4-설파모일페녹시)페닐)-2-메틸아크릴아마이드];

N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'-옥시비스(메틸렌)비스(1H-1,2,3-트라이아졸-4,1-다이일))비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스[(E)-N-(다이아미노메틸렌)-3-(3,5-다이플루오로-4-(4-설파모일페녹시)페닐)-2-메틸아크릴아마이드];

N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'-옥시비스(메틸렌)비스(1H-1,2,3-트라이아졸-4,1-다이일))비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드)

1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4,5-다이카복실산;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N31-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥사헨트라이아콘탄-1,31-다이아마이드;

N1,N31-비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥사헨트라이아콘탄-1,31-다이아마이드;

N,N'-(13-옥소-3,6,9,17,20,23-헥사옥사-12,14-다이아자펜타코산-1,25-다이일)비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N1,N31-비스(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(다이아미노메틸렌아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔일)-2,6-다이플루오로페녹시)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥사헨트라이아콘탄-1,31-다이아마이드;

N,N'-(13-옥소-3,6,9,17,20,23-헥사옥사-12,14-다이아자펜타코산-1,25-다이일)비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N1,N4-비스(20-(4-(4-((E)-3-(다이아미노메틸렌아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔일)-2,6-다이플루오로페녹시)페닐설폰아미도)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소-퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

3,3'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-다이일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일))비스(6,8-다이클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4,2-다이일))다이아닐린;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(1-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐아미노)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N2-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)옥살아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)석신아마이드;

2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)아세트아마이드);

(2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐아미노)-3-옥소프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N2-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)옥살아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)석신아마이드;

N1,N3-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,2-다이메틸말론아마이드;

N1,N3-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-2,2-다이메틸말론아마이드;

N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(피리딘-2,6-다이일비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

2,2'-(메틸아잔다이일)비스(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)아세트아마이드) 트리스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트);

5-아미노-N1,N3-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)아이소프탈아마이드 트리스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트);

2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아세트아마이드);

5-브로모-N1,N3-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)아이소프탈아마이드 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트);

N1,N3-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-2-하이드록시말론아마이드 비스(2,2,2-트라이플루오로 아세테이트);

N1,N2-비스(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)옥살아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)석신아마이드;

3,5-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸카바모일)벤젠설폰산;

N1,N3-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-하이드록시아이소프탈아마이드;

(2R,3R)-N1,N4-비스(3-((3-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)프로필)(메틸)아미노)프로필)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)아세트아마이드);

N1,N3-비스(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-2,2-다이메틸말론아마이드;

N1,N2-비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)옥살아마이드;

2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아세트아마이드);

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)석신아마이드;

2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)아세트아마이드);

(S 또는 R)-N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스(3-((S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

(S 또는 R)-N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-페닐렌비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스 (아잔다이일)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(3-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(부탄-1,4-다이일)비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)아세트아미도)아세트아미도)아세트아마이드);

N1,N4-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔다이일)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

(2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N,N'-(13,20-다이옥소-3,6,9,24,27,30-헥사옥사-12,14,19,21-테트라아자도트라이아콘탄-1,32-다이일)비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌비스(아잔다이일))비스(1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13,1-다이일))비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

(2R,3R)-N1,N4-비스(20-(4-(4-((E)-3-(다이아미노메틸렌아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔일)-2,6-다이플루오로페녹시)페닐설폰아미도)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

(E)-3-(4-(4-(N-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)설파모일)페녹시)-3,5-다이플루오로페닐)-N-(다이아미노메틸렌)-2-메틸아크릴아마이드;

(2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(다이아미노메틸렌아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔일)-2,6-다이플루오로페녹시)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

2,2',2''-나이트릴로트리스(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아세트아마이드);

N-(32-아미노-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카옥사도트라이아콘틸)-3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드;

N1,N3,N5-트리스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)벤젠-1,3,5-트라이카복사마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)테레프탈아마이드;

N1,N31-비스(32-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카옥사도트라이아콘틸)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥사헨트라이아콘탄-1,31-다이아마이드;

2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N3-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)벤젠-1,3-다이설폰아마이드;

N4,N4'-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)바이페닐-4,4'-다이설폰아마이드;

(14R,15R)-1-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)-14,15-다이하이드록시-13-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자헥사데칸-16-온산;

(2S,3S)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-((R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-((R 또는 S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N3-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아이소프탈아마이드;

(2R,3S)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

N1,N2-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)프탈아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)테레프탈아마이드;

N,N'-(10-옥소-3,6,14,17-테트라옥사-9,11-다이아자노나데칸-1,19-다이일)비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)테레프탈아마이드;

N1,N4-비스(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)테레프탈아마이드;

N,N'-(10-옥소-3,6,14,17-테트라옥사-9,11-다이아자노나데칸-1,19-다이일)비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-페닐렌비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(아잔다이일)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

페닐렌비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(아잔다이일)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일))비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드;

(2S,3S)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

(2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

(2S,3S)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

(2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-다이하이드록시석신아마이드;

(S 또는 R)-N,N'-(13,20-다이옥소-3,6,9,24,27,30-헥사옥사-12,14,19,21-테트라아자도트라이아콘탄-1,32-다이일)비스(3-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

(S 또는 R)-N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌비스(아잔다이일))비스(1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13,1-다이일))비스(3-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-테레프탈아마이드;

N1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)석신아마이드;

N,N'-(13,20-다이옥소-3,6,9,24,27,30-헥사옥사-12,14,19,21-테트라아자도트라이아콘탄-1,32-다이일)비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌비스(아잔다이일))비스(1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13,1-다이일))비스(4-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

(S 또는 R)-N,N'-(13-옥소-3,6,9,17,20,23-헥사옥사-12,14-다이아자펜타코산-1,25-다이일)비스(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드);

(S 또는 R)-N,N'-(13,20-다이옥소-3,6,9,24,27,30-헥사옥사-12,14,19,21-테트라아자도트라이아콘탄-1,32-다이일)비스(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드); 또는

(S 또는 R)-N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌비스(아잔다이일))비스(1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13,1-다이일))비스(4-((S 또는 R)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드).

실시형태에서, NHE 저해제는 하기와 같다:

.

일부 실시형태에서, 화합물은 다음 구조의 화학식 (I-H) 또는 이의 입체이성질체, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진다:

식 중:

(a) n은 2 이상의 정수이고;

(b) 코어는 2개 이상의 NHE-결합 소분자 모이어티에 대한 부착을 위한 2개 이상의 부위를 갖는 코어 모이어티이며;

(c) L은 코어 모이어티를 2개 이상의 NHE-결합 소분자 모이어티에 연결하는 결합 또는 링커이고; 그리고

(d) NHE는 다음 구조의 화학식 (XI-H)를 갖는 NHE-결합 소분자 모이어티이다:

식 중:

B는 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

각각의 R₅는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환되는 C_1-4알킬, 선택적으로 치환되는 C_1-4알콕시, 선택적으로 치환되는 C_1-4티오알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 하이드록실, 옥소, 사이아노, 나이트로, -NR₇R₈, -NR₇C(=O)R₈, -NR₇C(=O)OR₈, -NR₇C(=O)NR₈R₉, -NR₇SO₂R₈, -NR₇S(O)₂NR₈R₉, -C(=O)OR₇, -C(=O)R₇, -C(=O)NR₇R₈, -S(O)_1-2R₇ 및 -SO₂NR₇R₈로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R₇, R₈ 및 R₉는 수소, C_1-4알킬, 또는 NHE-결합 소분자 모이어티를 L에 연결하는 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나는 NHE-결합 소분자 모이어티를 L에 연결하는 결합이며;

R₃ 및 R₄는 수소, 선택적으로 치환되는 C_1-4알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 아르알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R₃ 및 R₄는 그들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 치환되는 4 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 그리고

각각의 R₁은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환되는 C_1-6알킬 및 선택적으로 치환되는 C_1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 특정 실시형태에서, L은 폴리알킬렌 글리콜 링커이다. 특정 실시형태에서, L은 폴리에틸렌 글리콜 링커이다.

특정 실시형태에서, 코어는 다음의 구조를 가진다:

식 중:

Y는 결합, 선택적으로 치환되는 C_1-8알킬렌, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 폴리에틸렌 글리콜 링커, -(CH₂)_1-6O(CH₂)_1-6- 및 -(CH₂)_1-6NY₁(CH₂)_1-6-으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고

특정 실시형태에서, NHE-결합 소분자 모이어티는 다음 구조의 화학식 (XII-H)를 가진다:

식 중:

각각의 R₃ 및 R₄는 수소 및 선택적으로 치환되는 C_1-4알킬, 또는 R₃ 및 R₄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되어, 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 치환되는 4 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하며;

각각의 R₁은 수소, 할로겐, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

R₅는 -SO₂-NR₇- 및 -NHC(=O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되되, R₇은 수소 또는 C_1-4알킬이다.

일부 실시형태에서, R₃ 및 R₄는 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 피롤리딘일 또는 피페리딘일이다. 특정 실시형태에서, 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 피롤리딘일 또는 피페리딘일이며, 각각은 적어도 하나의 아미노 또는 하이드록실로 치환된다. 일부 실시형태에서, R₃ 및 R₄는 독립적으로 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R₃ 및 R₄는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R₁은 수소 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, 각각의 R₁은 수소, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시형태에서, 화합물은 다음 구조의 화학식 (I-I) 또는 이의 입체이성질체, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진다:

식 중:

(a) NHE는 다음 구조의 화학식 (A-I)를 갖는 NHE-결합 소분자 모이어티이다:

식 중:

각각의 R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₉는 H, 할로겐, -NR₇(CO)R₈, -(CO)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇R₈, -OR₇, -SR₇, -O(CO)NR₇R₈, -NR₇(CO)OR₈ 및 -NR₇SO₂NR₈로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R₇ 및 R₈은 H, C_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH 또는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합이며;

R₄는 H, C₁-C₇ 알킬 또는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;

R₆은 없거나 또는 H 및 C₁-C₇ 알킬로부터 선택되고; 그리고

Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 나타내며;

(b) 코어는 다음 구조의 화학식 (B-I)를 갖는 코어 모이어티이고:

식 중:

X는 C(X₁), N 및 N(C_1-6알킬)로부터 선택되며;

X₁은 수소, 선택적으로 치환되는 알킬, -NX_aX_b, -NO₂, -NX_c-C(=O)-NX_c-X_a, -C(=O)NX_c-X_a, -NX_c-C(=O)-X_a, -NX_c-SO₂-X_a, -C(=O)-X_a 및 -OX_a로부터 선택되고,

각각의 X_a 및 X_b는 수소, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 아르알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 및 선택적으로 치환되는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;

Y는 C_1-6알킬렌이고;

X가 CX₁일 때, Z는 -NZ_a-C(=O)-NZ_a-, -C(=O)NZ_a-, -NZ_a-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

X가 N 또는 N(C_1-6알킬)일 때, Z는 -NZ_a-C(=O)-NZ_a-, -NZ_a-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되며;

각각의 X_c 및 Z_a는 수소 및 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

(c) L은 코어 모이어티를 NHE-결합 소분자 모이어티에 연결하는 결합 또는 링커이다.

일부 실시형태에서, NHE-결합 소분자 모이어티는 다음의 구조를 가진다:

식 중:

각각의 R₁, R₂ 및 R₃은 H, 할로겐, -NR₇(CO)R₈, -(CO)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇R₈, -OR₇, -SR₇, -O(CO)NR₇R₈, -NR₇(CO)OR₈ 및 -NR₇SO₂NR₈로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R₇ 및 R₈은 H, C_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH 또는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합이다.

일부 실시형태에서, NHE-결합 소분자 모이어티는 다음의 구조 중 하나를 가진다:

.

일부 실시형태에서, L은 폴리알킬렌 글리콜 링커이다. 특정 실시형태에서, L은 폴리에틸렌 글리콜 링커이다. 일부 실시형태에서, X은 C(X₁)이다. 일부 실시형태에서, 각각의 X_c는 수소이다. 특정 실시형태에서, X는 N이다. 특정 실시형태에서, 각각의 Z_a는 수소이다.

일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조 또는 이의 입체이성질체, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진다:

식 중:

(a) NHE는 화학식 (A-I)의 구조를 갖는 NHE-결합 소분자 모이어티이다:

식 중:

각각의 R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₉는 H, 할로겐, -NR₇(CO)R₈, -(CO)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇R₈, -OR₇, -SR₇, -O(CO)NR₇R₈, -NR₇(CO)OR₈ 및 -NR₇SO₂NR₈로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R₇ 및 R₈은 H, C_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH 또는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 독립적으로 선택되며, 단, 적어도 하나는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합이고;

R₄는 H, C₁-C₇ 알킬 또는 NHE-결합 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되며;

R₆은 없거나 또는 H 및 C₁-C₇ 알킬로부터 선택되고;

(b) 코어는 다음 구조의 화학식 (C-I)를 갖는 코어 모이어티이고:

식 중:

W는 알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, -C(=O)-NH-(알킬렌)-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-(폴리알킬렌 글리콜)-NH-C(=O)-, -C(=O)-(알킬렌)-C(=O)-, -C(=O)-(폴리알킬렌 글리콜)-C(=O)- 및 사이클로알킬로부터 선택되며,

X는 N이고;

Y는 C_1-6알킬렌이고;

Z는 -NZ_a-C(=O)-NZ_a-, -C(=O)NZ_a-, -NZ_a-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되며;

각각의 Z_a는 수소 및 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

(c) L은 코어 모이어티를 NHE-결합 소분자에 연결하는 결합 또는 링커이다.

특정 실시형태에서, NHE-결합 소분자 모이어티는 다음의 구조를 가진다:

식 중:

특정 실시형태에서, NHE-결합 소분자 모이어티는 다음의 구조 중 하나를 가진다:

다른 실시형태에서, NHE 저해제는:

및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 이성질체 및 호변이성질체이다,

식 중:

링커는 -(CHR¹³)_p-[Y-(CH₂)_r]_s-Z-R¹³-(CH₂)_t-Z-이고;

W는 독립적으로, 각각의 경우에, S(O)₂, C(O) 또는 -(CH₂)_m-이며;

Z는 독립적으로, 각각의 경우에, 결합, C(O) 또는 -C(O)NH-이고;

Y는 독립적으로, 각각의 경우에, O, S, NH, N(C₁-C₃알킬) 또는 -C(O)NH-이며;

Q는 결합, NH, -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(CH₃)- 또는 -NHC(O)NH-(CHR¹³)이고; m은 1 내지 2의 정수이며; n은 1 내지 4의 정수이고;

r 및 p는 독립적으로, 각각의 경우에, 0 내지 8의 정수이며;

s는 0 내지 4의 정수이고;

t는 0 내지 4의 정수이며;

u는 0 내지 2의 정수이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알켄일, C₄-C₈사이클로알켄일, C₂-C₆알킨일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이되, 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, OH, CN, -NO₂, 옥소, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)₂N(R⁹)₂-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹S(O)₂R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(O)R⁹, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알켄일, C₄-C₈사이클로알켄일, C₂-C₆알킨일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되거나; 또는

R¹ 및 R²는 그들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로겐, OH, CN, -NO₂, 옥소, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)₂N(R⁹)₂-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰,-NR⁹S(O)₂R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹S(O)R¹⁰, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알켄일, C₄-C₈사이클로알켄일, C₂-C₆알킨일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 할로겐, OH, CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆할로알콕시 또는 -C(O)NR⁹R¹⁰이고;

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, -NO₂, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알켄일, C₄-C₈사이클로알켄일, C₂-C₆알킨일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)₂N(R⁹)₂-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -NR⁹S(O)₂R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(O)R⁹이며;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알켄일, C₄-C₈사이클로알켄일, C₂-C₆알킨일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고,

X는 결합, H, N, O, CR¹¹R¹², CR¹¹, C, -NHC(O)NH- 또는 C₃-C₆사이클로알킬이며;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, OH, NH₂, CN 또는 NO₂이고;

R¹³은 독립적으로, 각각의 경우에, 결합, H, C₁-C₆알킬, C₄-C₈사이클로알켄일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 각각의 사이클로알켄일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R¹⁹로 선택적으로 치환되고;

R¹⁴는 독립적으로, 각각의 경우에, H, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이거나; 또는

R⁶ 및 R¹⁴는 그들이 부착된 원자와 함께 조합되어 독립적으로, 각각의 경우에, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있되, 각각의 C₃-C₈ 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R¹⁹로 선택적으로 치환되거나; 또는

R¹³ 및 R¹⁴는 그들이 부착된 원자와 함께 조합되어 독립적으로, 각각의 경우에, C₃-C₈ 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R¹⁹로 선택적으로 치환되고;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로, 각각의 경우에, H, OH, NH₂ 또는 C₁-C₃ 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 R¹⁹로 선택적으로 치환되며; 그리고

R¹⁹는 독립적으로, 각각의 경우에, H, OH, NH₂, 옥소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆H할로알킬, C₁-C₆알콕시이다.

실시형태에서, NHE3 저해제는 앞서 언급한 화학식에 따른 화합물이며, 단,

(1) X가 H일 때, n은 1이고;

(2) X가 결합, O 또는 CR¹¹R¹²일 때, n은 2이며;

(3) n이 3일 때, X는 CR¹¹ 또는 N이고;

(4) n이 4일 때, X는 C이며;

(5) Q 또는 X 중 하나만이 이 때에 -NHC(O)NH-이고,

(6) R¹ 및 R²는 그들이 부착된 질소와 함께, 피롤리딘일을 형성할 수 없으며;

(7) R¹ 및 R²가 메틸일 때, R³ 및 R⁴는 할로겐이고, 그리고 R⁵ 및 R⁸은 H이며, 링커는

가 아니고;

(8) R¹ 및 R²가 그들이 부착된 질소와 함께 피페리딘일을 형성할 때, R³ 및 R⁴는 할로겐이고, R⁵ 및 R⁸은 H이며, 링커는

가 아니고; 또는

(9) R¹ 및 R²가 그들이 부착된 질소와 함께 3-아미노피페리딘-1-일을 형성할 때, R³ 및 R⁴는 할로겐이고, 그리고 R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 H이며, 링커는

가 아니다.

실시형태에서, NHE3 화합물은 다음의 화학식에 따른 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 이성질체 및 호변이성질체를 가진다:

식 중:

링커는 -(CHR⁸)_p-[Y-(CH₂)_r]_s-Z-R⁸-(CH₂)_t-Z-이고;

Q는 결합 또는 -NHC(O)NH-이며;

Z는 독립적으로, 각각의 경우에, 결합, C(O) 또는 -C(O)NH-이고;

X는 결합, N, O, CR¹¹R¹², CR¹¹, C 또는 -NHC(O)NH-이고;

n은 2 내지 4의 정수이며;

r 및 p는 독립적으로, 각각의 경우에, 0 내지 8의 정수이고;

s는 0 내지 4의 정수이며;

t는 0 내지 4의 정수이고;

u는 0 내지 2의 정수이며;

R¹ 및 R²는 독립적으로 할로겐, OH, CN, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆할로알콕시, 또는 -C(O)NR⁹R¹⁰이고;

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, 할로겐, OH. CN, -NO₂, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알켄일, C₄-C₈사이클로알켄일, C₂-C₆알킨일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)₂N(R⁹)₂-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -NR⁹S(O)₂R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(O)R⁹이며;

R⁷은 독립적으로, 각각의 경우에, H, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이고;

R⁸은 독립적으로, 각각의 경우에, 결합, H, C₁-C₆알킬, C₄-C₈사이클로알켄일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 각각의 사이클로알켄일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R¹⁷로 선택적으로 치환되거나; 또는

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 원자와 함께 조합되어 독립적으로, 각각의 경우에, 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R¹⁷로 선택적으로 치환되며;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알켄일, C₄-C₈사이클로알켄일, C₂-C₆알킨일, C₃-C₈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, OH, NH₂, CN 또는 NO₂이며;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로, 각각의 경우에, H, OH, NH₂, 또는 C₁-C₃ 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 R¹⁷로 선택적으로 치환되고; 그리고

R¹⁷은 독립적으로, 각각의 경우에, H, OH, NH₂, 옥소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬 또는 C₁-C₆알콕시이다.

실시형태에서, NHE3 저해제 화합물은 앞서 언급한 화학식에 따르는 구조를 가지며, 단:

(1) X가 결합, O 또는 CR¹¹R¹²일 때, n은 2이고;

(2) n이 3일 때, X는 CR¹¹ 또는 N이며;

(3) n이 4일 때, X는 C이고;

(4) Q 또는 X 중 하나만이 이 때에 -NHC(O)NH-이며;

(5) R¹ 및 R²가 클로로일 때, Q는 -NHC(O)NH-이고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 H이며, 링커는

이 아니거나; 또는

(6) R¹ 및 R²가 클로로일 때, Q는 -NHC(O)NH-이고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 H이고, 링커는

가 아니다.

실시형태에서, NHE3 저해제 화합물은 다음의 식에 따른 구조를 가진다:

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[5-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[5-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스(5-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드);

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드];

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드;

N,N'-(10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-다이일)비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[5-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[5-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[5-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[5-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[5-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[5-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피페리딘-1,4-다이일)]비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피페리딘-1,4-다이일)]비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

1,1'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[N-([3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐]설폰일)폼아마이드];

1,1'-[(3R,3'R)-(7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코산-1,20-다이일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[N-([3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐]설폰일)폼아마이드];

1,1'-(5,12-다이옥소-4,6,11,13-테트라아자헥사데칸-1,16-다이일)비스[N-([3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐]설폰일)피페리딘-4-카복사마이드];

1,1'-(5,12-다이옥소-4,6,11,13-테트라아자헥사데칸-1,16-다이일)비스[N-([3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐]설폰일)피페리딘-3-카복사마이드];

N ¹,N ¹⁸-비스([3-(6,8-다이클로로-2-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐]설폰일)-6,13-다이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸다이아마이드;

N,N'-[(3S,3'S)-(6,13-다이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸다이오일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(6,13-다이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸다이오일)비스(피롤리딘-1,3-다이일)]비스[3-(6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

1-[2-(2-[(1-[(3-[(S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]페닐)설폰일]피페리딘-4-일)옥시]에톡시)에틸]-3-[4-(3-[2-(2-[(1-[(3-[(S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]페닐)설폰일]피페리딘-4-일)옥시]에톡시)에틸]유레이도)뷰틸]유레아;

1-(2-(2-(((R)-1-((3-((S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐)설폰일)피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에틸)-3-(4-(3-(2-(2-(((R)-1-((3-((S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)페닐)설폰일)피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에틸)유레이도)뷰틸)유레아;

1-(2-[2-([(S)-1-[(3-[(S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]페닐)설폰일]피롤리딘-3-일]옥시)에톡시]에틸)-3-(4-[3-(2-[2-([(S)-1-[(3-[(S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]페닐)설폰일]피롤리딘-3-일]옥시)에톡시]에틸)유레이도]뷰틸)유레아;

3-[(S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]-N-[(3R,28R)-28-[(3-[(S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]페닐)설폰아미도]-2,29-다이메틸-12,19-다이옥소-5,8,23,26-테트라옥사-11,13,18,20-테트라아자트라이아콘탄-3-일]벤젠설폰아마이드;

N,N'-(10-옥소-3,6,14,17-테트라옥사-9,11-다이아자노나데칸-1,19-다이일)비스[3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N,N'-[(3S,3'S)-(7-옥소-3,11-다이옥사-6,8-다이아자트라이데칸-1,13-다이일]비스[피롤리딘-1,3-다이일))비스(3-(6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아마이드];

N ¹,N ¹⁸-비스(1-[(3-[(S)-6,8-다이클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]페닐)설폰일]피페리딘-4-일)-6,13-다이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸다이아마이드;

N ¹,N ¹⁸-비스(1-[(3-[(S)-6-클로로-8-사이아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]페닐)설폰일]피페리딘-4-일)-6,13-다이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸다이아마이드; 또는

N ¹,N ¹⁸-비스(1-[(3-[(S)-6-클로로-2,8-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일]페닐)설폰일]피페리딘-4-일)-6,13-다이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸다이아마이드.

본 발명의 일 실시형태에서, NHE3 저해제는 하기 화학식에 따른 화합물이다:

,

,

실시형태에서, NHE3 저해제는 다음의 화합물 중 하나이다:

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸] 카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로,-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시] 에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시] 에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시] 에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠) 설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸] 유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠) 설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)-뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노) 뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로 벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시) 에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일] 아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시] 에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-(트라이플루오로메톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-(트라이플루오로메톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시] 에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노) 뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸 벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시) 에틸] 카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]-아미노)뷰틸]유레아;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-(트라이플루오로메톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-(트라이플루오로메톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸 벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아 다이하이드로클로라이드;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-(다이메틸아미노)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]-아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]-에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸] 카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-메틸-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-메틸-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-메틸-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-메틸-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-메틸-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-메틸-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸] 카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-카바모일] 아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰 아미도]에톡시]에톡시)에틸]-카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로 -1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일] 피롤리딘-3-일]메톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노) 뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일] 피롤리딘-3-일]메톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠) 설폰일] 피롤리딘-3-일]메톡시]에톡시)에틸]카바모일] 아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시] 에톡시)에틸]카바모일]-아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일] 메톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일] 피롤리딘-3-일]메톡시]에톡시)에틸]카바모일]-아미노)뷰틸]유레아;

3-[(4-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-일)메틸]-1-[4-([[(4-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-일)메틸]카바모일]-아미노)뷰틸]유레아;

3-[(4-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-일)메틸]-1-[4-([[(4-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-일)메틸]카바모일]-아미노)뷰틸]유레아;

3-[(4-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-일)메틸]-1-[4-([[(4-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-일)메틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[(4-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-일)메틸]-1-[4-([[(4-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-일)메틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-(2-[2-[(3S)-3-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠) 설폰아미도]피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)-1-(4-[[(2-[2-[(3S)-3-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]피롤리딘-1-일]에톡시] 에틸) 카바모일]아미노]뷰틸)유레아;

3-(2-[2-[(3R)-3-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)-1-(4-[[(2-[2-[(3R)-3-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)카바모일]아미노]뷰틸)유레아;

3-(2-[2-[(3S)-3-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]피롤리딘-1-일]에톡시] 에틸)-1-(4-[[(2-[2-[(3S)-3-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도] 피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)카바모일]아미노]뷰틸)유레아;

3-(2-[2-[(3R)-3-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)-1-(4-[[(2-[2-[(3R)-3-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)카바모일]아미노]뷰틸)유레아;

1-([1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠) 설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일]메틸)-3-(4-[[([1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시) 에틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일]메틸)카바모일]아미노]뷰틸)유레아;

(2R,3S,4R,5S)-N1,N6-비스([1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일]메틸)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산다이아마이드;

3-[(1-[4-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]뷰틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸]-1-[4-([[(1-[4-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]뷰틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸]카바모일]아미노)-뷰틸]유레아;

3-[(1-[6-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]헥실]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸]-1-[4-([[(1-[6-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]헥실]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸]카바모일]아미노)-뷰틸]유레아;

(4R,4aS,8S,8aR)-N4,N8-비스([1-(4-[4-((1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일옥시)페닐 설폰아마이드]뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일]메틸)-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-[1,3]다이옥시노[5,4-d][1,3]다이옥신-4,8-다이카복사마이드;

(4R,4aS,8S,8aR)-N4,N8-비스([1-(6-[4-((1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노 피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일옥시)페닐설폰아미도]헥실)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일]메틸)-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-[1,3]다이옥시노[5,4-d][1,3]다이옥신-4,8-다이카복사마이드;

3-[8-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]옥틸]-1-[4-[([8-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠) 설폰아미도]옥틸]-카바모일)아미노]뷰틸]유레아;

3-[8-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠) 설폰아미도]옥틸]-1-[4-[([8-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]옥틸]카바모일)아미노]뷰틸]유레아;

3-[8-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]옥틸]-1-[4-[([8-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠) 설폰아미도]옥틸]-카바모일)아미노]뷰틸]유레아;

3-[8-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]옥틸]-1-[4-[([8-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠) 설폰아미도]옥틸]카바모일)아미노]뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸] 카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도] 에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[9-아자바이사이클로[3.3.1] 노난-9-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

4-[(1S,2S)-4,6-다이클로로-1-[4-[(2-[2-[2-([[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[4-(다이메틸카바모일)피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠) 설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]카바모일]아미노)에톡시]에톡시]에틸)설파모일]페녹시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]-N,N-다이메틸피페라진-1-카복사마이드;

4-[(1S,2S)-4,6-다이클로로-1-[4-[(2-[2-[2-([[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[4-(다이메틸카바모일)피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]카바모일]아미노)에톡시]에톡시]에틸)설파모일]-2-메틸페녹시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]-N,N-다이메틸피페라진-1-카복사마이드;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(3R)-3-[메틸(프로판-2-일)아미노]피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠) 설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(3R)-3-[메틸(프로판-2-일)아미노]피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸] 카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3,5-다이메틸 벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3,5-다이메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아; 하이드로클로라이드;

1-[2-(2-[2-[(3-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2,4-다이메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시) 에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3,5-다이메틸벤젠)-설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2,5-다이메틸벤젠) 설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2,5-다이메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸] 카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2,5-다이메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2,5-다이메틸벤젠)설폰아미도]에톡시] 에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로-5-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로-5-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-카바모일]아미노)뷰틸]유레아; 하이드로클로라이드;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로-5-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-플루오로-5-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3,5-다이플루오로벤젠) 설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3,5-다이플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일] 아미노)뷰틸]유레아;

4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[26-([4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3,5-다이플루오로페닐]설폰아미도)-10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코실]-3,5-다이플루오로벤젠설폰아마이드;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-5-플루오로-2-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-5-플루오로-2-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-5-플루오로-2-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-5-플루오로-2-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시] 에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-플루오로-5-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-플루오로-5-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-플루오로-5-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-플루오로-5-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

1-(2-[2-[(3S)-3-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]-2-옥소피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)-3-(4-[[(2-[2-[(3S)-3-[(4-[[(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]-2-옥소피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)카바모일]아미노]-뷰틸)유레아;

1-(2-[2-[(3S)-3-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]-2-옥소피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)-3-(4-[[(2-[2-[(3S)-3-[(4-[[(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-3-메틸벤젠)설폰아미도]-2-옥소피롤리딘-1-일]에톡시]에틸)카바모일]-아미노]뷰틸)유레아;

3-[2-(2-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]옥시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[[(3R)-1-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]옥시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시] 벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]옥시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[[(3S)-1-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰일]피롤리딘-3-일]옥시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-[2-([1-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰일]피페리딘-4-일]옥시)에톡시]에틸]-1-[4-[([2-[2-([1-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)-설폰일]피페리딘-4-일]옥시)에톡시]에틸]카바모일)아미노]뷰틸]유레아;

1-(2-[2-[(2S)-2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]프로폭시]에톡시]에틸)-3-(4-[[(2-[2-[(2S)-2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]프로폭시]에톡시]에틸)카바모일]아미노]뷰틸)유레아; 하이드로클로라이드;

3-(2-[2-[(2R)-2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]프로폭시]에톡시]에틸)-1-(4-[[(2-[2-[(2R)-2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]프로폭시]에톡시]에틸)카바모일]아미노]뷰틸)유레아;

3-(2-[2-[(2S)-2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]-3-메틸뷰톡시]에톡시]에틸)-1-(4-[[(2-[2-[(2S)-2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠) 설폰아미도]-3-메틸뷰톡시]에톡시]에틸)카바모일]아미노]뷰틸)-유레아 다이하이드로클로라이드;

3-(2-[2-[(2R)-2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]-3-메틸뷰톡시]에톡시]에틸)-1-(4-[[(2-[2-[(2R)-2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]-3-메틸뷰톡시]에톡시]에틸)카바모일]-아미노]뷰틸)유레아;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]-2-메틸프로폭시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]벤젠)설폰아미도]-2-메틸프로폭시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아; 하이드로클로라이드;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-메톡시벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-메톡시벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

3-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-메틸벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일] 아미노)뷰틸]유레아;

1-[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1S,2S)-2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시]-2-플루오로벤젠)설폰아미도]에톡시]에톡시)에틸]카바모일]아미노)뷰틸]유레아;

4-([(1S,2S)-2-[(R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[26-([4-([(1S,2S)-2-[(R)-3-아미노피페리딘-1-일]-4,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-2-클로로페닐]설폰아미도)-10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코실]-2-클로로벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3-플루오로페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3-플루오로페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-[(4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3-플루오로페닐)설폰아마이드)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-[(4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3-플루오로페닐)설폰아마이드)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3-플루오로페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일)-3-플루오로벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-(다이메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3-플루오로페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일)-3-플루오로벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-6-클로로-2-[(R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-2-[(R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3-메틸페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]-3-메틸벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-6-클로로-2-[(R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-2-[(R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3-메틸페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]-3-메틸벤젠설폰아마이드; 테트라(트라이플루오로아세테이트);

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[1-(18-[4-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피페리딘-1-일]-6,13,18-트라이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸오일)피페리딘-4-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(14-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-4,11,14-트라이옥소-3,5,10,12-테트라아자테트라데칸오일)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-[(2S,13S)-14-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-2,13-다이메틸-4,11,14-트라이옥소-3,5,10,12-테트라아자테트라데칸오일]피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

N1,N14-비스(2-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸)-4,11-다이옥소-3,5,10,12-테트라아자테트라데칸다이아마이드;

N1,N14-비스(2-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸)-4,11-다이옥소-3,5,10,12-테트라아자테트라데칸다이아마이드;

N1,N18-비스(1-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰일)피페리딘-4-일)-6,13-다이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸다이아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[26-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코실]벤젠설폰아마이드;

-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(S)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[26-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(S)-3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코실]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[1-(20-[4-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아마이드]피페리딘-1-일)-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실]피페리딘-4-일)벤젠설폰아마이드;

N1,N18-비스([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰일)-6,13-다이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸다이아마이드;

N-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰일)-1-[16-(4-[([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰일)카바모일]피페리딘-1-일)-5,12-다이옥소-4,6,11,13-테트라아자헥사데실]피페리딘-4-카복사마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(1,4-다이아제판-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(1,4-다이아제판-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(1,4-다이아제판-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(1,4-다이아제판-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-6-클로로-4-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵탄-2-일]-6-클로로-4-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-6-클로로-4-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵탄-2-일]-6-클로로-4-사이아노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(S)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(S)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(S)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(S)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(20-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-2-옥소피페리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)-2-옥소피페리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[2-(2-[2-(3-[(1r,4r)-4-(3-[2-(2-[2-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)에톡시]에톡시)에틸]유레이도)사이클로헥실]유레이도)-에톡시]에톡시)에틸]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(18-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-6,13,18-트라이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸오일)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)벤젠설폰아마이드;

N-(2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸)-4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)벤젠설폰아마이드;

N-[1-(4-아미노부탄오일)피페리딘-4-일]-4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-(3-옥소-7,10-다이옥사-2,4-다이아자도데칸-12-일)벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-(1-[4-(3-메틸유레이도)부탄오일]피페리딘-4-일)벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-펜타하이드록시헥산-2-일]벤젠설폰아마이드;

4-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-N-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-펜타하이드록시헥산-2-일]피페리딘-1-카복사마이드;

4-(3-[4-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-4-옥소뷰틸]유레이도)-N-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰일)부탄아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[1-(4-[3-(4-[4-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피페리딘-1-일]-4-옥소뷰틸)유레이도]부탄오일)피페리딘-4-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[19-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-10-옥소-3,6,14,17-테트라옥사-9,11-다이아자노나데실]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-아미도-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[26-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-아미도-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코실]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-4-사이아노-6-메틸-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[26-([4-([(1S,2S)-4-사이아노-6-메틸-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)-10,17-다이옥소-3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코실]벤젠설폰아마이드;

1,1'-(부탄-1,4-다이일)비스[3-(4-[6-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일]-4-옥소뷰틸)유레아];

1,1'-(부탄-1,4-다이일)비스[3-(4-[7-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일]-4-옥소뷰틸)유레아];

N,N'-(6,14-다이옥소-10-옥사-5,7,13,15-테트라아자노나데칸-1,19-다이일)비스[6-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복사마이드];

N,N'-(6,14-다이옥소-10-옥사-5,7,13,15-테트라아자노나데칸-1,19-다이일)비스[7-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복사마이드];

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(18-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-6,13,18-트라이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸오일)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(R)-1-(18-[(R)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-6,13,18-트라이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸오일)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[1-(18-[4-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피페리딘-1-일]-6,13,18-트라이옥소-5,7,12,14-테트라아자옥타데칸오일)피페리딘-4-일]벤젠설폰아마이드;

N1,N14-비스(2-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸)-4,11-다이옥소-3,5,10,12-테트라아자테트라데칸다이아마이드;

4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[1-(20-[4-([4-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피페리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피페리딘-4-일]벤젠설폰아마이드;

4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-N-[(S)-1-(20-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-7,14-다이옥소-3,18-다이옥사-6,8,13,15-테트라아자아이코실)피롤리딘-3-일]벤젠설폰아마이드;

N1,N14-비스(2-[(S)-3-([4-([(1S,2S)-4,6-다이클로로-2-[(R)-3-메틸피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)페닐]설폰아미도)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸)-4,11-다이옥소-3,5,10,12-테트라아자테트라데칸다이아마이드;

1,1'-(부탄-1,4-다이일)비스(3-[2-(2-[6-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일]에톡시)에틸]유레아); 및

1,1'-(부탄-1,4-다이일)비스(3-[2-(2-[5-([(1S,2S)-6-클로로-4-사이아노-2-(피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일]에톡시)에틸]유레아).

실시예

본 발명은 다음의 실시예를 참조로 하여 더 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 그들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 분명한 변형에 의해, 예를 들어, 개재된 기를 적절하게 보호함으로써, 기재된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써 그리고/또는 반응 조건의 일상적인 변형을 함으로써 성공적으로 수행할 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 명세서에 기재된 다른 화합물을 제조하기 위한 적용 가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.

실시예 1 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로 피센-2-카복실산(1-9)

(4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-옥타데카하이드로 피센-3-카복실산(1-2)의 합성. 퍼지하고 CO의 비활성 분위기로 유지시킨 1-L 압력 탱크 반응기(10atm)에 벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카복실레이트(미국 특허 제20160151387호에 기재된 방법에 따라 제조)(11g, 15.92m㏖, 1.00 당량), Pd(PPh₃)₄(4g, 3.46m㏖, 0.20 당량), THF(250㎖), 및 물(150㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 2일 동안 50℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 3×150㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 3×150㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:10)를 이용하여 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 조질의 생성물(20㎖)을 다음의 조건을 이용하는 플래쉬-분취-HPLC에 의해 정제하였다(콤비플래쉬-1(CombiFlash-1)): 칼럼, C₁₈ 실리카겔; 이동상, ACN:물=100:0; 검출기, UV 254㎚. 1ℓ의 생성물을 얻었다. 이는 6.5g(69.6%)의 1-2를 밝은 황색 고체로서 생성하였다.

2-벤질 10-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS, 12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(1-3)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-2(3g, 5.11m㏖, 1.00 당량), DMF(30㎖), DMAP(102.4㎎, 0.84m㏖, 0.10 당량)을 넣었다. 이에 0℃에서 교반시키면서 TEA(3㎖, 5.80 당량)를 적가하였다. 이에 0℃에서 교반시키면서 SEMCl(4.2㎖, 4.80 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 50㎖의 aq. K₂CO₃의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 용액을 250㎖의 DCM으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×150㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:10)를 이용하여 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이는 3.5g(95.5%)의 1-3을 밝은 황색 오일로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(1-4)의 합성. 퍼지하고 비활성 분위기의 H₂로 유지시킨 300㎖ 압력 탱크 반응기(40atm)에 1-3(6.6g, 9.20m㏖, 1.00 당량), 활성탄 상에서 건조시킨 팔라듐(1.32g, 0.20 당량), 아세톤(150㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 50℃에서 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 4.2g(73%)의 1-4를 백색 고체로서 생성하였다.

2-벤질 10-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS, 12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(1-5)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-4 (5.25g, 8.35m㏖, 1.00 당량), DMF(70㎖), Cs₂CO₃ (4.1g, 12.58m㏖, 1.50 당량), BnBr(2.86g, 16.72m㏖, 2.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 250㎖의 DCM으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 2×100㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하고 나서, 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:10)를 이용하여 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이는 6g(99%)의 1-5를 회백색 고체로서 생성하였다.

(3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b, 8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사 하이드로피센-3-카복실산(1-6)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-5 (5.6g, 7.79m㏖, 1.00 당량), THF(40㎖)를 넣었다. 이 다음에 염산(4M, 30㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 중탄산나트륨(sat.)을 이용하여 용액의 pH 값을 3으로 조절하였다. 얻어진 용액을 3×100㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 2×150㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 조질의 생성물(20㎖) 다음의 조건을 이용하는 플래쉬-분취-HPLC에 의해 정제하였다(콤비플래쉬-1): 칼럼, C₁₈실리카겔; 이동상, ACN:물 = 100:0; 검출기, UV 254㎚. 1ℓ의 생성물을 얻었다. 이는 3.1g(68%, 97% 순도)의 1-6을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z):

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(클로로카보닐)-2,4a,6a, 6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사 하이드로피센-2-카복실레이트(1-7)의 합성. 염화옥살릴(0.144㎖, 1.70m㏖)을 실온에서 DCM(50㎖) 중의 1-6(0.50g, 0.85m㏖) 및 DMF(1 방울)에 적가하였다 . 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 증발 건조시켰다. 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

2-벤질 10-메틸 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b, 9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로 피센-2,10-다이카복실레이트(1-8)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(200㎎, 0.33m㏖, 1.00 당량), MeOH(20㎖), TEA(0.274㎖, 6.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 밝은 황색의 조질의 고체로서 198㎎(100%)의 1-8을 초래하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로 피센-2-카복실산(1-9)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지한 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-8(198㎎, 0.33m㏖, 1.00 당량), MeOH(40㎖), Pd/C(20㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(200㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙(XBridge Prep) C18 OBD 칼럼, 190*150㎜ 5㎛; 이동상, 물(10m㏖/ℓ NH₄HCO₃+0.1% NH₃·H₂O) 및 ACN(50.0% ACN을 7분에 62.0%까지); 검출기, UV 254/220㎚. 111.8㎎의 생성물을 얻었다. 이는 111.8㎎(66%)의 1-9를 밝은 황색 고체로서 생성하였다. MS(ES, m/z):

실시예 2 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실산(2-1)

50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-6(300㎎, 0.51m㏖, 1.00 당량), MeOH(30㎖), Pd/C(30㎎, 0.10 당량)를 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(60.0% ACN을 8분에 77.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 110㎎(43%)의 2-1을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺=499.25;

실시예 3 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(아이소프로폭시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(3-2)

2-벤질 10-아이소프로필 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(3-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(154㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), 프로판-2-올(46㎎, 0.77m㏖, 3.00 당량), DMAP(3㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량), TEA(0.05㎖, 1.50 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 114㎎(71%)의 3-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(아이소프로폭시카보닐)-2,4a,6a,6b, 9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로 피센-2-카복실산(3-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지한 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 3-1(114㎎, 0.18m㏖, 1.00 당량), THF(10㎖), Pd/C(12㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(100㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드(XBridge Shield) RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19* 150㎜; 이동상, 물(0.05% NH₃H₂O) 및 ACN(41.0%의 ACN을 8분에 57.0%까지); 검출기, uv 254㎚. 34.9㎎의 생성물을 얻었다. 이는 34.9㎎(36%)의 3-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 541.40;

실시예 4 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6, 6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(4-2)

2-벤질 10-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일)(2S,4aS,6aS,6bR, 8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(4-1)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(154㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-올(93㎎, 0.51m㏖, 2.00 당량), DMAP(3㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량), TEA(0.053㎖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 226㎎(118%)의 4-1을 백색의 조질의 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸 프로판-2-일)옥시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(4-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기를 유지한 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 4-1(226㎎, 0.30m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), THF(10㎖), Pd/C(23㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(190㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(10m㏖/ℓ NH₄HCO₃+0.1% NH₃·H₂O) 및 ACN(5.0%의 ACN을 1분에 55.0%까지, 7분에 68.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 80.9㎎의 생성물을 얻었다. 이는 80.9㎎(41%)의 4-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 5 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-하이드록시에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(5-2)

2-벤질 10-(2-(벤질옥시)에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(5-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(154㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), 2-(벤질옥시)에탄-1-올(58㎎, 0.38m㏖, 1.50 당량), DMAP(3㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량), TEA(0.05㎖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 107㎎(58%)의 5-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-하이드록시에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(5-2)의 합성. 퍼지시키고, H₂의 비활성 분위기에서 유지한 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 5-1(107㎎, 0.15m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), THF(10㎖), Pd/C(20㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 7일 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(100㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(10m㏖/ℓ NH₄HCO₃+0.1% NH₃·H₂O) 및 ACN(40.0%의 ACN을 8분에 70.0%까지); 검출기, uv 254㎚. 23.2㎎의 생성물을 얻었다. 이는 23.2㎎(29%)의 5-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 6 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(6-2)

2-벤질 10-(2,2,2-트라이플루오로에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(6-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(154㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량), DCM(10g, 117.74m㏖, 464.30 당량), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(51㎎, 0.51m㏖, 2.00 당량), DMAP(3㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량), TEA(0.053㎖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 256㎎(150%)의 6-1을 백색 조질의 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(6-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 6-1(256㎎, 0.38m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), THF(10㎖), Pd/C(26㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(200㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 OBD C18 칼럼, 19*250㎜,5㎛; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(82.0%의 ACN을 8분에 89.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 96.9㎎의 생성물을 얻었다. 이는 96.9㎎(44%)의 6-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺=

실시예 7 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시) 카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(7-2)

10-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸) 2-벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS, 12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(7-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(137㎎, 0.23m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-올(51㎎, 0.45m㏖, 2.00 당량), DMAP(3㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량), TEA(0.047㎖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(20:1)을 이용하는 실리카겔 상에 적용하였다. 이는 140㎎(91%)의 7-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시) 카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(7-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 7-1(140㎎, 0.20m㏖, 1.00 당량), THF(10㎖), Pd/C(14㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(120㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD 칼럼, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 물(10m㏖/ℓ NH₄HCO₃+0.1% NH₃·H₂O) 및 ACN(30.0% ACN을 7분에 66.0%까지); 검출기, UV 254/220㎚. 67.4㎎의 생성물을 얻었다. 이는 67.4㎎(55%)의 7-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 8 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-몰폴리노에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(8-2)

2-벤질 10-(2-몰폴리노에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(8-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(137㎎, 0.23m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), 2-(몰폴린-4-일)에탄-1-올(59㎎, 0.45m㏖, 2.00 당량), DMAP(3㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량), TEA(0.047㎖, 1.50 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(20:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 151㎎(95%)의 8-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-몰폴리노에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(8-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 8-1(151㎎, 0.22m㏖, 1.00 당량), THF(10㎖), Pd/C(15㎎)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(150㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD 칼럼, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 물(10m㏖/ℓ NH₄HCO₃) 및 ACN(30.0% ACN을 7분에 66.0%까지); 검출기, UV 254/220㎚. 28.6㎎의 생성물을 얻었다. 이는 28.6㎎(22%)의 8-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 612.70;

실시예 9 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((((R)-퀴뉴클리딘-3-일)옥시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13, 14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(10-2)

2-벤질 10-((R)-퀴뉴클리딘-3-일)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(10-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(154㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), (3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-올(65㎎, 0.51m㏖, 2.02 당량), DMAP(3㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량), TEA(0.053㎖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(10:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 72㎎(41%)의 10-1을 백색 조질의 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((((R)-퀴뉴클리딘-3-일)옥시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13, 14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(10-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 10-1(72㎎, 0.10m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), THF(10㎖), Pd/C(7㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(50㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(40.0% ACN을 8분에 54.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 11.3㎎의 생성물을 얻었다. 이는 11.3㎎(18%)의 10-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 608.40;

실시예 10 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2-(피리딘-2-일)에톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13, 14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(11-2)

2-벤질 10-(2-(피리딘-2-일)에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(11-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(154㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), 2-(피리딘-2-일)에탄-1-올(63㎎, 0.51m㏖, 2.00 당량), DMAP(3㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량), TEA(0.053㎖, 1.50 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 217㎎(123%)의 11-1을 백색 조질의 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2-(피리딘-2-일)에톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(11-2)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 11-1(176㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), THF(10㎖), Pd/C(18㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(150㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(40.0%의 ACN을 8분에 55.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 35.8㎎의 생성물을 얻었다. 이는 35.8㎎(23%)의 11-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 11 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-아미노-2-옥소에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(12-2)

10-(2-아미노-2-옥소에틸) 2-벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(12-1)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-6(59㎎, 0.10m㏖, 1 당량), DMF(5㎖, 0.07m㏖, 0.683 당량), TBAI(18㎎, 0.05m㏖, 0.486 당량), 2-클로로아세트아마이드(11㎎, 0.12m㏖, 1.174 당량), K₂CO₃(17㎎, 0.12m㏖, 1.228 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 30㎖의 DCM으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 2×15㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EA를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 50㎎(77.26%)의 12-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-아미노-2-옥소에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(12-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 12-1(200㎎, 0.31m㏖, 1 당량), MeOH(10㎖, 0.31m㏖, 1.008 당량), Pd/C(20㎎, 0.19m㏖, 0.607 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다(2#-어날라이즈(Analyse)HPLC-시마즈(SHIMADZU)(HPLC-10)): 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5%의 상 B를 1분에 54%까지, 7분에 68%까지); 검출기, uv 254㎚. 이는 84.6㎎(49.16%)의 12-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z):

실시예 12 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((카복시메톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(13-3)

2-벤질 10-(2-메톡시-2-옥소에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(13-1)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-6(590㎎, 1.00m㏖, 1.00 당량), 아세톤(20㎖), TEA(510㎎, 5.04m㏖, 5.00 당량), 메틸 2-클로로아세테이트(440㎎, 4.05m㏖, 4.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 3×10㎖의 헥산으로 세척하였다. 이는 600㎎(91%)의 13-1을 백색 고체로서 생성하였다.

2-(((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a, 6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사 하이드로피센-3-카보닐)옥시)아세트산(13-2)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 벤질 13-1(600㎎, 0.91m㏖, 1.00 당량), THF(10㎖), 물(10㎖), LiOH.H₂O(190㎎, 4.52m㏖, 5.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 30㎖의 물로 희석시켰다. 1.0 M 염산을 이용하여 용액의 pH 값을 2 내지 3으로 조절하였다. 얻어진 용액을 3×30㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 1×40㎖의 물 및 1×40㎖의 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 520㎎(89%)의 13-2를 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((카복시메톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(13-3)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 13-2(150㎎, 0.23m㏖, 1 당량), EA(16㎖), Pd/C(4.9㎎, 0.05m㏖, 0.199 당량)를 넣었다. 상기에 H₂(g)를 도입하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물(130㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD 칼럼, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 물(0.05% T FA) 및 ACN(5%의 B상을 1분에 62%까지, 7분에 76%까지); 검출기, uv. 생성물을 얻었다. 이는 89.2㎎(69.09%)의 13-3을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 557.30; ¹H NMR

실시예 13 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에톡시) 카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(14-1)

100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 13-1(125㎎, 0.19m㏖, 1 당량), EA(12㎖), Pd/C(25㎎, 0.23m㏖, 1.242 당량)를 넣었다. 상기에 H₂(g)를 도입하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물(100㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(66%의 B상을 8분에 83%까지); 검출기, uv. 생성물을 얻었다. 이는 127.6㎎(118.20%)의 14-1을 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 14 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에톡시) 카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(15-2)

2-벤질 10-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS, 12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(15-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-6(295㎎, 0.50m㏖, 1 당량), DMF(5㎖, 0.07m㏖), TBAI(92㎎, 0.25m㏖, 0.497 당량), K₂CO₃ (83㎎, 0.60m㏖, 1.199 당량), tert-뷰틸 2-클로로아세테이트(91㎎, 0.60m㏖, 1.206 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 50㎖의 DCM으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 2×15㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:3)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 200㎎(56.79%)의 15-1을 황색 오일로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에톡시) 카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(15-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 벤질 15-1(200㎎, 0.28m㏖, 1 당량), MeOH(10㎖, 0.31m㏖), Pd/C(30㎎, 0.28m㏖)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다(2#-어날라이즈HPLC-시마즈(HPLC-10)): 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5%의 B상을 1분에 80%까지, 7분에 90%까지); 검출기, UV 254㎚. 생성물을 얻었다. 이는 21㎎(12.04%)의 15-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 15 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-(메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b, 9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로 피센-2-카복실산(27-2)

2-벤질 10-메틸 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(27-1)의 합성. 황색이 지속될 때까지(대략 1.2m㏖을 첨가함) 에터(2M) 중의 (트라이메틸실릴)다이아조메탄을 MeOH(3㎖)에서 1-2(100㎎, 0.170m㏖)에 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 증발시켜 27-1(0.1g, 정량적)을 백색 고체로서 제공하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-(메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카복실산(27-2)의 합성. 퍼지시키고 수소의 비활성 분위기(1atm)로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 27-1(100㎎, 0.17m㏖, 1.00 당량), MeOH(25㎖), Pd/C(20㎎)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(70.0%의 ACN을 7분에 82.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 25.7㎎(30%)의 27-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 511.25; ¹H-NMR (400 MHz,

실시예 16 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(29-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(29-1)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드(540㎎, 4.30m㏖, 3.00 당량), DCM(60㎖), TEA(0.59㎖, 3.00 당량), DCM(30㎖) 중의 PH-RDX-013-291-4 (860㎎, 1.42m㏖, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 900㎎(96%)의 29-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸) 카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(29-2)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 29-1(500㎎, 0.76m㏖, 1.00 당량) EtOAc(15㎖), MeOH(15㎖), Pd/C(50㎎)를 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 8㎖의 THF-MeOH(1:1)에 용해시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(52.0% ACN을 8분에 70.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 284.1㎎(66%)의 29-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 17 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((카복시메틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(30-3)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(30-1)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 tert-뷰틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드(828㎎, 4.94m㏖, 3.00 당량), DCM(80㎖), TEA(0.728㎖, 6.00 당량), DCM(20㎖) 중의 1-7(1.0g, 1.65m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 1.19g(99%)의 30-1을 밝은 황색 고체로서 생성하였다.

((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b, 8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사 하이드로피센-3-카보닐)글리신(30-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 30-1(1.19g, 1.70m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), 트라이플루오로아세트산(10㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 2×100㎖의 n-헥산으로 세척하였다. 이는 1.0g(91%)의 30-2를 회백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((카복시메틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(30-3)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 30-2(560g, 848.62m㏖, 1.00 당량), Pd/C(50㎎), THF(30㎖). 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 OBD C18 칼럼, 19*250㎜, 5㎛; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(45.0% ACN을 8분에 65.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 289㎎의 30-3을 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 18 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(31-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(31-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드(172㎎, 1.23m㏖, 3.00 당량), DCM(15㎖), TEA(0.171㎖, 3.00 당량), DCM(5㎖) 중의 1-7(250㎎, 0.41m㏖, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 0.25g(90%)의 31-1을 회백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸) 카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(31-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 31-1(250㎎, 0.37m㏖, 1.00 당량), MeOH(15㎖), Pd/C(25㎎)를 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(58.0% ACN을 8분에 74.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 28.6㎎(13%)의 31-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 584.35;

실시예 19 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((R)-2-(메톡시카보닐) 피롤리딘-1-카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(33-2)

메틸 ((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-카보닐)-D-프롤리네이트(33-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (2R)-피롤리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(245㎎, 1.62m㏖, 3.00 당량), DCM(15㎖), TEA(0.206㎖, 3.00 당량), DCM(5㎖) 중의 1-7(300㎎, 0.49m㏖, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 320㎎(93%)의 33-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((R)-2-(메톡시카보닐) 피롤리딘-1-카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(33-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 33-1(320㎎, 0.46m㏖, 1.00 당량), EtOAc(20㎖), Pd/C(32㎎)를 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 8㎖의 MeOH 중에 용해시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(10m㏖/ℓ NH₄HCO₃+0.1% NH₃·H₂O) 및 ACN(35.0% ACN을 8분에 65.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 26㎎(9%)의 33-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 20 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1,5-다이메톡시-1,5-다이옥소펜탄-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(35-2)

다이메틸 ((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-카보닐)-L-글루타메이트(35-1)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1, 5-다이메틸(2S)-2-아미노펜탄다이오에이트 하이드로클로라이드(261㎎, 1.23m㏖, 3.00 당량), DCM(15㎖), TEA(0.171㎖, 3.00 당량), DCM(5㎖) 중의 1-7(250㎎, 0.41m㏖, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 250㎎(81%)의 35-1을 회백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1,5-다이메톡시-1,5-다이옥소 펜탄-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(35-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 35-1(250㎎, 0.34m㏖, 1.00 당량), EtOAc(20g, 226.99m㏖, 677.32 당량), Pd/C(30㎎)를 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(53.0% ACN을 8분에 71.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 33.3㎎(15%)의 35-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 21 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((R)-1,4-다이메톡시-1,4-다이옥소부탄-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(37-2)

다이메틸 ((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-카보닐)-D-아스파르테이트(37-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1,4-다이메틸 (2R)-2-아미노부탄다이오에이트 하이드로클로라이드(201㎎, 1.02m㏖, 1.00 당량), DCM(20㎖), TEA(0.353㎖, 5.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 이에 DCM(10㎖) 중의 1-7(309㎎, 0.51m㏖, 1.00 당량) 용액을 실온에서 교반시키면서 적가하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 밝은 372㎎(100%)의 37-1을 황색의 조질의 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((R)-1,4-다이메톡시-1,4-다이옥소 부탄-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(37-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 37-1(372㎎, 0.51m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), THF(10㎖), Pd/C(37㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5.0% ACN을 1분에 56.0%까지, 7분에 72.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 206㎎(63%)의 37-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 642;

실시예 22 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(39-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1-메톡시-1-옥소 프로판-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(39-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 메틸 (2S)-2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(172㎎, 1.23m㏖, 2.993 당량), DCM(15㎖), TEA(0.171㎖, 1.23m㏖, 2.988 당량), DCM(5㎖) 중의 1-7(250㎎, 0.41m㏖, 1 당량) 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 이는 밝은 250㎎(90.11%)의 PH-RDX-013-455-1을 황색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(39-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 39-1(250㎎, 0.37m㏖, 1.00 당량), MeOH(25㎖), Pd/C(25㎎)를 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(53.0% ACN을 8분에 71.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 31.7㎎(15%)의 39-2를 백색 고체로서 생성하였다. (ES, m/z): [M+H]⁺ = 584.35;

실시예 23 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-3-하이드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(41-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-3-하이드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6, 6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(41-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 메틸 (2S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드(211㎎, 1.36m㏖, 2.00 당량), DCM(20㎖), TEA(0.283㎖, 3.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 이에 실온에서 교반시키면서 DCM(10㎖) 중의 1-7(412㎎, 0.68m㏖, 1.00 당량) 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 밝은 468㎎(100%)의 41-1을 황색의 조질의 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-3-하이드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(41-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지한 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 41-1(468㎎, 0.68m㏖, 1.00 당량), MeOH(20㎖), THF(10㎖), Pd/C(50㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(45.0% ACN을 8분에 63.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 283㎎(70%)의 41-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 600.40; ¹H NMR

실시예 24 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(44-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(44-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 EDCI (53.4㎎, 0.28m㏖, 1.50 당량), DCM(15㎖), DMAP(113㎎, 0.92m㏖, 5.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 30-2(120㎎, 0.19m㏖, 1.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 추가 1시간 동안 55℃에서 교반시키면서 반응시켰다. 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-올(83㎎, 0.74m㏖, 4.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 추가로 밤새 55℃에서 교반시키면서 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(9:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 85㎎(62%)의 44-1을 회백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(44-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 44-1(125㎎, 0.17m㏖, 1.00 당량), MeOH(20㎖), Pd/C(30㎎)를 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(32.0% ACN을 8분에 50.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 108.9㎎(99%)의 44-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 650.45;

실시예 25 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(2-하이드록시에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(45-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(45-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 EDCI (44㎎, 0.23m㏖, 1.50 당량), DCM(15㎖), DMAP(95㎎, 0.78m㏖, 5.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 30-2(100㎎, 0.15m㏖, 1.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 추가 1시간 동안 55℃에서 교반시키면서 반응시켰다. 2-(벤질옥시)에탄-1-올(0.088㎖, 4.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 추가로 밤새 55℃에서 교반시키면서 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(9:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 95㎎(79%)의 45-1을 회백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(2-하이드록시에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(45-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 45-1(120㎎, 0.15m㏖, 1.00 당량), THF(10㎖), MeOH(10㎖), Pd/C(30㎎)를 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(42.0% ACN을 8분에 61.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 58.8㎎(64%)의 45-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 600.35; ¹H NMR (300 MHz,

실시예 26 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-(2-몰폴리노에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(46-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-(2-몰폴리노에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a, 6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(46-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 EDCI (53.4㎎, 0.28m㏖, 1.50 당량), DCM(15㎖), DMAP(226㎎, 1.85m㏖, 10.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 30-2(120㎎, 0.19m㏖, 1.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 추가 1시간 동안 55℃에서 교반시키면서 반응시켰다. 2-(몰폴린-4-일)에탄-1-올(0.09㎖, 4.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 추가 2일 동안 55℃에서 교반시키면서 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(9:1)를 이용하여 실리카겔 상에 적용하였다. 이는 125㎎(89%)의 46-1을 회백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-(2-몰폴리노에톡시)-2-옥소에틸)카바모일)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(46-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 46-1(160㎎, 0.21m㏖, 1.00 당량), MeOH(15㎖), Pd/C(30㎎)를 넣었다. 상기에 수소를 도입하였다(1atm). 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(32.0% ACN을 8분에 50.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 77.2㎎(55%)의 46-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 669.45;

실시예 27 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(((피발로일옥시)메톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(47-2)

2-벤질 10-((피발로일옥시)메틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(47-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-6 (100㎎, 0.17m㏖, 1 당량), DMF(5㎖, 0.07m㏖), 클로로메틸 2,2-다이메틸프로파노에이트(30㎎, 0.20m㏖, 1.173 당량), TBAI(30㎎, 0.08m㏖, 0.478 당량), K₂CO₃ (28㎎, 0.20m㏖, 1.193 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 30㎖의 DCM으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 2×15㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:3)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 65㎎(54.45%)의 47-1을 황색 오일로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(((피발로일옥시)메톡시)카보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(47-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂(1atm)의 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 47-1(300㎎, 0.43m㏖, 1 당량), MeOH(10㎖, 0.31m㏖, 0.733 당량), Pd/C(30㎎, 0.662 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5% B상을 1분에 80%까지, 7분에 95%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 47.6㎎(18.25%)의 47-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 613.46;

실시예 28 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((((아이소프로폭시카보닐)옥시)메톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(48-2)

2-벤질 10-(((아이소프로폭시카보닐)옥시)메틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S, 12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(48-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-6 (300㎎, 0.51m㏖, 1 당량), DMF(5㎎, 0.07m㏖, 0.134 당량), 클로로메틸 프로판-2-일 카보네이트(93㎎, 0.61m㏖, 1.196 당량), K₂CO₃(84㎎, 0.61m㏖, 1.193 당량), TBAI(90㎎, 0.24m㏖, 0.478 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 50㎖의 DCM으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 2×25㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:3)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 200㎎(55.69%)의 48-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((((아이소프로폭시카보닐)옥시) 메톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(48-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂(1atm)의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 48-1(300㎎, 0.43m㏖, 1 당량), MeOH(10㎖, 0.31m㏖, 0.733 당량), Pd/C(30㎎, 0.662 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5% B상을 1분에 74%까지, 7분에 88%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 148.2㎎(56.64%)의 48-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 615.40; ¹H NMR (400 MHz,

실시예 29 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(49-2)

2-벤질 10-(1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS, 12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(49-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-6 (400㎎, 0.68m㏖, 1.00 당량), 1-클로로에틸 프로판-2-일 카보네이트(135.8㎎, 0.82m㏖, 1.20 당량), TBAI(125㎎, 0.89m㏖, 0.50 당량), 칼륨 메탄페록소에이트(112㎎, 0.80m㏖, 1.20 당량), DMF(15㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 얻어진 용액을 3×150㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 2×250㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:3)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 450㎎의 혼합된 입체이성질체를 초래하였다. 분취-SFC에 의한 추가 정제, 및 더 빠른 용리 피크의 수집으로 180㎎의 49-1을 제공하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((S)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시) 에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(49-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에, 49-1, Pd/C(40㎎), MeOH(20㎖)를 넣고 나서, 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5.0% ACN을 1분에 80.0%까지, 7분에 90.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 87.6㎎(56%)의 49-2를 초래하였다.

실시예 30 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((R)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(50-2)

2-벤질 10-((R)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S, 12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(50-1)의 합성. 49-1의 정제에서 더 느린 용리 피크의 수집은 150㎎의 50-1을 제공하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(((R)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시) 에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(50-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 50-1(150㎎, 0.21m㏖, 1.00 당량), Pd/C(40㎎), MeOH(20㎖)를 넣었고, H₂(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5.0% ACN을 1분에 80.0%까지, 7분에 90.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 79㎎(60%)의 50-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z):

실시예 31 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(다이에틸아미노)-2-옥소에톡시)카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(51-2)

2-벤질 10-(2-(다이에틸아미노)-2-옥소에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS, 10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(51-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-6(589㎎, 1.00m㏖, 1 당량), DMF(10㎎, 0.14m㏖), TBAI(185㎎, 0.501 당량), K₂CO₃ (165㎎, 1.19m㏖, 1.194 당량), 2-클로로-N,N-다이에틸아세트아마이드(180㎎, 1.20m㏖, 1.203 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:3)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 600㎎(85.45%)의 51-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-(다이에틸아미노)-2-옥소에톡시) 카보닐)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(51-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂(1atm)의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 51-1(200㎎, 0.28m㏖, 1 당량), MeOH(10㎖, 0.31m㏖), Pd/C(30㎎, 0.1 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5% B상을 1분에 66%까지, 7분에 80%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 91.4㎎(52.43%)의 51-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 32 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-몰폴리노-2-옥소에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(52-2)

2-벤질 10-(2-몰폴리노-2-옥소에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR, 14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(52-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 13-2(150㎎, 0.23m㏖, 1 당량), DMF(15㎖), HATU(0.2g, 0.47m㏖, 2.041 당량), 몰폴린(0.06㎖, 3 당량), DIPEA(0.08㎖, 0.48m㏖, 2.087 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 500㎖의 DCM으로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 1×500㎖의 물로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 1×500㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 이는 200㎎(120.46%, 조질)의 52-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-몰폴리노-2-옥소에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(52-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 52-1(200㎎, 0.28m㏖, 1 당량), EA(16㎖), Pd/C(5.9㎎, 0.06m㏖, 0.198 당량)를 넣었다. 상기에 H₂(g)를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 OBD C18 칼럼, 19*250㎜, 5㎛; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5% B상을 2분에 60%까지, 8분에 75%까지); 검출기, UV. 이는 56.7㎎(32.43%)의 52-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 33 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(53-2)

2-벤질 10-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S, 12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(53-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 13-2(150㎎, 0.23m㏖, 1 당량), DMF(15㎖), HATU(180㎎, 0.47m㏖, 2.041 당량), 1-메틸피페라진 (0.077㎖, 3 당량), DIPEA(0.08㎖, 0.48m㏖, 2.087 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 200㎖의 DCM으로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 1×200㎖의 물로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 1×200㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 이는 150㎎(88.73%)의 53-1을 백색의 반고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)카보닐)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(53-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 53-1(150㎎, 0.21m㏖, 1 당량), EA(16㎖), Pd/C(4.4㎎, 0.201 당량)를 넣었다. 상기에 H₂(g)를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 OBD C18 칼럼, 19*250㎜, 5㎛; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(41% B상을 8분에 59%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 85.8㎎(65.27%)의 53-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 34 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸) 아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(54-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸) 아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(54-2)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(문헌[Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 433-454]에 기재한 방법에 따라 제조함)(100㎎, 0.18m㏖, 1.00 당량), CH₃CN(5㎖), 메틸 2-브로모아세테이트(55㎎, 0.36m㏖, 2.00 당량), 탄산칼륨(74㎎, 0.54m㏖, 3.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 60℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 3×20㎖의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/2)를 이용하여 실리카겔 상에 적용하였다. 수집한 분획을 합하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 이는 100㎎(89%)의 54-2를 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(54-3)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-2(160㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량), Pd/C(80㎎), MeOH(5㎖)를 수소 분위기 하에 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(30.0% ACN을 8분에 48.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 30.7㎎(22%)의 54-3을 회백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 542.45;

실시예 35 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(비스(2-메톡시-2-옥소에틸) 아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(56-2)

다이메틸 2,2'-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시) 카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)아잔다이일)다이아세테이트(56-1)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(100㎎, 0.18m㏖, 1.00 당량), 메틸 2-브로모아세테이트(273㎎, 1.78m㏖, 10.00 당량), ACN(10㎖), 탄산칼륨(370㎎, 2.68m㏖, 15.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 60℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 3×20㎖의 EtOAc로 추출하고 나서, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/2)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 수집한 분획을 합하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 이는 105㎎(84%)의 56-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(비스(2-메톡시-2-옥소에틸) 아미노)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(56-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지한 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 56-1(80㎎, 0.11m㏖, 1.00 당량), MeOH(5㎖), Pd/C(80㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(67.0% ACN을 8분에 80.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 36.8㎎(53%)의 56-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 614; ¹H NMR (300 MHz,

실시예 36 2,2'-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-카복시-4,4,6a,6b,8a, 11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로 피센-3-일)아잔다이일)다이아세트산(57-2)

다이벤질 2,2'-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시) 카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)아잔다이일)다이아세테이트(57-1)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(500㎎, 0.89m㏖, 1.00 당량), CH₃CN(50㎖), 탄산칼륨(1.85g, 13.39m㏖, 15.00 당량), 벤질 2-브로모아세테이트(1.42g, 6.20m㏖, 10.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 60℃에서 교반시켰다. 탄산칼륨(0.92g, 7.50 당량), 벤질 2-브로모아세테이트(0.71㎎, 5.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 추가 6시간 동안 60℃에서 교반시키면서 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 100㎖의 DCM 중에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 1×100㎖의 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 380㎎(50%)의 57-1을 밝은 황색 오일로서 생성하였다.

2,2'-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-카복시-4,4,6a,6b,8a,11, 14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로 피센-3-일)아잔다이일)다이아세트산(57-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 57-1(466㎎, 0.54m㏖, 1.00 당량), THF(30㎖), Pd/C(50㎎)를 넣었다. 상기에 수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 10㎖의 MeOH 중에 용해시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 OBD C18 칼럼, 19*250㎜, 5㎛; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(32.0% ACN을 8분에 55.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 263.9㎎(83%)의 PH-RDX-013-431-0을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 586.35;

실시예 37 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로판아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(58-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로판아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(58-1)의 합성. 퍼지시키고 질소의 비활성 분위기로 유지시킨 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로판산(26㎎, 0.18m㏖, 1.00 당량), DMF(5㎖), 54-1(100㎎, 0.18m㏖, 1.00 당량), DIEA(65㎎, 0.50m㏖, 3.00 당량), HATU(102㎎, 0.27m㏖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 3×10㎖의 EtOAc로 추출하고 나서, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/2)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 수집한 분획을 합하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 이는 110㎎(90%)의 58-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소 프로판아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(58-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 58-1(50㎎, 0.07m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), Pd/C(25㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(60.0% ACN을 8분에 78.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 12.3㎎(28%)의 58-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 598;

실시예 38 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-메톡시-2-옥소아세트아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(60-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-메톡시-2-옥소 아세트아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(60-1)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(90㎎, 0.16m㏖, 1 당량), DCM(4㎖, 0.05m㏖, 0.293 당량), DIEA(45.7㎎, 0.35m㏖, 2.2 당량)를 넣었다. 이는 교반시키면서 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(21.7㎎, 0.18m㏖, 1.1 당량)의 적가가 이어졌다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 110㎎(105.94%)의 60-1을 황색 조질의 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-메톡시-2-옥소아세트아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(60-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 60-1(104㎎, 0.16m㏖, 1 당량), MeOH(5㎎, 0.16m㏖, 0.969 당량), Pd/C(50㎎, 0.47m㏖, 2.918 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(58% B상을 8분에 72%까지); 검출기, UV. 이는 45.5㎎(50.84%)의 60-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z):[M+H]⁺ = 555.76; ¹H NMR (300 MHz,

실시예 39 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-메톡시-3-옥소프로판 아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(62-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-메톡시-3-옥소프로판 아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(62-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(500㎎, 0.89m㏖, 1 당량), 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(243.9㎎, 1.79m㏖, 2 당량), TEA(271.1㎎, 2.68m㏖, 3 당량), CH₂Cl₂(10㎖, 0.12m㏖, 0.132 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 439㎎(74.49%)의 62-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-메톡시-3-옥소프로판아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(62-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기에서 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 62-1(439㎎, 0.67m㏖, 1 당량), THF(200㎎, 2.77m㏖, 4.169 당량), MeOH(10㎖, 0.31m㏖, 0.469 당량), Pd/C(10㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5% B상을 1분에 56%까지, 7분에 70%까지); 검출기, UV. 이는 61.4㎎(16.20%)의 62-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 570; ¹H NMR (300 MHz,

실시예 40 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(64-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-4-옥소부탄 아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(64-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 4-메톡시-4-옥소부탄산(28㎎, 0.21m㏖, 1.00 당량), 54-1(120㎎, 0.21m㏖, 1.00 당량), DMF(5㎖), DIEA(78㎎, 0.60m㏖, 3.00 당량), HATU(122㎎, 0.32m㏖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 3×20㎖의 EtOAc로 추출하였고, 유기층을 합하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/2)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 수집한 분획을 합하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 이는 140㎎(98%)의 64-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(64-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 64-1(50㎎, 0.07m㏖, 1.00 당량), MeOH(5㎖), Pd/C(25㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 ACN으로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 이는 39.9㎎(92%)의 64-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 584; ¹H NMR

실시예 41 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(66-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(66-1)의 합성. 8㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (2E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔산(66.48㎎, 0.51m㏖, 1.20 당량), 54-1(200㎎, 0.36m㏖, 1.00 당량), DIEA(220.13㎎, 1.70m㏖, 4.00 당량), DMF(2㎖), HATU(343㎎, 0.90m㏖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(100:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 200㎎(83%)의 66-1을 황색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(66-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 66-1(250㎎, 0.37m㏖, 1.00 당량), THF(10㎖), 물(5㎖), 수산화나트륨 (90㎎, 2.25m㏖, 6.00 당량), MeOH(10㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 4일 동안 60℃에서 교반시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(0-35%)를 이용하여 실리카겔 상에 적용하였다. 이는 31.8㎎(15%)의 66-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 582; ¹H NMR

실시예 42 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-카복시-3-메틸부탄 아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(68-3)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(68-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(150㎎, 0.27m㏖, 1 당량), DMF(2㎖, 0.03m㏖, 0.102 당량), 4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄산(51.5㎎, 0.32m㏖, 1.2 당량), DIEA(138.5㎎, 1.07m㏖, 4.0 당량), HATU(152.8㎎, 0.40m㏖, 1.5 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 EA로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 170㎎(90.38%)의 68-1을 회백색 고체로서 생성하였다.

4-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a, 6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사 하이드로피센-3-일)아미노)-2,2-다이메틸-4-옥소부탄산(68-2)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 68-1(100㎎, 0.14m㏖, 1 당량), MeOH(5㎖, 49.40m㏖, 346.760 당량), THF(5㎖, 24.69m㏖, 173.289 당량), H₂O(2㎖, 111.02m㏖, 779.31 당량), LiOH.H₂O(54㎎, 1.29m㏖, 9.033 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. HCl을 이용하여 용액의 pH 값을 5 내지 6으로 조절하였다. 얻어진 용액을 3×100㎖의 EtOAc로 추출하였고, 잔사를 DCM/MeOH를 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 80㎎(81.63%)의 68-2를 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-카복시-3-메틸부탄아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(68-3)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 68-2(80㎎, 0.12m㏖, 1 당량), MeOH(5㎖, 0.16m㏖, 1.342 당량), Pd/C(40㎎, 0.38m㏖, 3.232 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(10m㏖/ℓ NH₄HCO₃+0.1% NH₃·H₂O) 및 ACN(48% B상을 8분에 73%까지); 검출기, UV. 이는 14.1㎎(20.28%)의 68-3을 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 43 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(69-1)

퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 68-1(116㎎, 1 당량), MeOH(10㎖), Pd/C(100㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD 칼럼 19*150㎚ 5㎛ C-0013; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(61% B상을 8분에 81%까지); 검출기, UV. 이는 16.5㎎의 69-1을 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 44 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸) 설폰아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(70-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸) 설폰아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(70-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(500㎎, 0.89m㏖, 1 당량), 메틸 2-(클로로설폰일)아세테이트(308.3㎎, 1.79m㏖, 2 당량), TEA(271.1㎎, 2.68m㏖, 3 당량), CH₂Cl₂(15㎖, 235.95m㏖, 264.181 당량), DMAP(11㎎, 0.09m㏖, 0.101 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 밤새 실온에서 교반시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 250㎎(40.22%)의 70-1을 황색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((2-메톡시-2-옥소에틸) 설폰 아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(70-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 MeOH(5㎖), THF(5㎖), Pd/c(100㎎, 0.94m㏖, 1.308 당량), 70-1(500㎎, 0.72m㏖, 1 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5% B상을 1분에 59%까지, 7분에 73%까지); 검출기, UV. 이는 44.5㎎(10.22%)의 70-2를 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 45 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((3-메톡시-3-옥소프로필) 설폰아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(72-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((3-메톡시-3-옥소프로필) 설폰아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(72-2)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(300㎎, 1 당량), DCM(10㎖), 메틸 3-(클로로설폰일)프로파노에이트(200㎎, 2.0 당량), TEA(0.223㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다(1:2). 이는 326㎎(86%)의 72-2를 밝은 황색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((3-메톡시-3-옥소프로필) 설폰아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(72-3)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기로 유지시킨 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 72-2(326㎎, 0.46m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), THF(10㎖), Pd/C(33㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 OBD C18 칼럼, 19*250㎜, 5㎛; 이동상, 물(0.05% NH₃·H₂O) 및 ACN(34.0% ACN을 9분에 50.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 200㎎(70%)의 72-3을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 620.70; ¹H NMR

실시예 46 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-(2-메톡시-2-옥소에톡시) 아세트아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(75-2)

2-(2-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산(74-1)의 합성. 퍼지시키고 질소의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 54-1(1.0g, 1.79m㏖, 1 eq.), DMAP(0.1g, 0.893m㏖, 0.5 eq.), 피리딘(10㎖, 0.13m㏖, 0.071 eq.)을 넣었다. 이 다음에 빙욕 내 0℃에서 교반시키면서 1,4-다이옥산-2,6-다이온(228㎎, 1.96m㏖, 1.100 eq.)을 적가하였다. 얻어진 용액을 12시간 동안 오일 욕 내 110℃에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 100㎖의 물로 희석시켰다. HCl(2 mol/ℓ)을 이용하여 용액의 pH 값을 7로 조절하였다. 얻어진 용액을 3×30 ml의 EtOAc로 추출하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 TLC(PE:EA=1:2)에 의해 정제하였다. 이는 410㎎(33.96%)의 74-1을 백색 고체로서 생성하였다.

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-(2-메톡시-2-옥소에톡시)아세트아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(75-1)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 74-1(110㎎, 0.16m㏖, 1 당량), DCM(6㎖, 94.38m㏖, 579.919 당량), MeOH(2㎖, 49.40m㏖, 303.524 당량)를 넣었다. 이 다음에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(0.12㎖, 0.11m㏖, 1.5 당량, THF 중의 2M)을 교반시키면서 적가하였다. 얻어진 용액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 110㎎(97.97%)의 75-1을 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-(2-메톡시-2-옥소에톡시) 아세트아미도)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(75-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂의 비활성 분위기 하에 유지시킨 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 75-1(110㎎, 0.16m㏖, 1 당량), MeOH(2㎖, 0.06m㏖, 0.391 당량), Pd/C(50㎎, 0.47m㏖, 2.947 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(5% B상을 1분에 56%까지, 7분에 70%까지); 검출기, UV. 이는 36.6㎎(38.27%)의 75-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z):

실시예 47 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(76-4)

벤즈하이드릴(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(프로프-2-인-1-일옥시)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13, 14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(76-2)의 합성. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 76-1(문헌[Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 433-454]에 기재된 바와 같이 제조)(1.674g, 2.63m㏖, 1.00 당량), THF(2.15㎖), NaHMDS(2.63㎖, 2.00 당량), 3-브로모프로프-1-인(0.45㎖, 2.00 당량), TBAI(486㎎, 1.32m㏖, 0.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 30㎖의 물로 희석시켰다. 얻어진 용액을 2×50㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:10)를 이용하여 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이는 1.395g(79%)의 76-2를 밝은 황색 고체로서 생성하였다.

벤즈하이드릴(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(76-3)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 76-2(100㎎, 0.15m㏖, 1.00 당량), t-BuOH-H₂O(3:1) 8㎖, 메틸 2-아지도아세테이트(0.043㎖, 3.00 당량), 아스코르브산Na(17.6㎎, 0.09m㏖, 0.60 당량), CuSO₄.5H₂O(11.1㎎, 0.04m㏖, 0.30 당량)를 넣었다. 상기에 N₂(g)를 도입하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(10:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 백색 고체로서 110㎎(94%)의 76-3을 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(76-4)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 76-3 (106㎎, 0.13m㏖, 1.00 당량), EtOAc(15㎖), 탄소 상 팔라듐(50㎎)을 넣었다. 상기에 수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 용해시켰다. 조질의 생성물(8㎖)을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 프렙 OBD C18 칼럼, 19*250㎜, 5㎛; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(64.0% ACN을 9분에 80.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 35.4㎎(42%)의 76-4를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 624.55; ¹H NMR

실시예 48 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(79-2)

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-벤즈하이드릴 10-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(79-1)의 합성. DMF(0.30㎖) 중의 78-1(50㎎ 0.072m㏖), 아이오도메탄(170㎎, 1.2m㏖) 및 K₂CO₃(30㎎, 0.22m㏖)의 혼합물을 교반시키고, 60℃에서 가열하였다. 3시간 후에, EtOAc(20㎖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 물(5㎖), 10% Na₂S₂O₃(3㎖) 및 물(5㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 농축 후에, 플래쉬 크로마토그래피(4g SiO₂, 0 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(32.7㎎)을 제공하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,4a,6a, 6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사 하이드로피센-2-카복실산(79-2)의 합성. MeOH(2.0㎖) 및 THF(1.0㎖) 중의 79-1(32.7㎎, 0.046m㏖)과 10% Pd/C(대략 50% 물, 18㎎ 습식 중량)의 혼합물을 1atm의 H₂ 하에 교반시켰다. 2시간 후에, 혼합물을 여과시키고, 농축 후에, 플래쉬 크로마토그래피(4g SiO₂, 20 내지 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(24㎎)을 제공하였다. MS (ES, m/z): 543.3 [M+H]⁺;

실시예 49 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((1,3-다이메톡시-1,3-다이옥소프로판-2-일)옥시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(80-3)

다이메틸 2-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시) 카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)옥시)말로네이트(80-2)의 합성. 100㎖ 3구 둥근-바닥 플라스크에 80-1((문헌[Bioorg. Med. Chem. 2012, 22, 3473-3479]에 기재된 바와 같이 제조)(680㎎, 1.21m㏖, 1.00 당량), 톨루엔(20㎖), Rh₂(OAc)₄(8㎎)를 넣었다. 이 다음에 90℃에서 1시간 동안 교반시키면서 톨루엔(4㎖) 중의 1,1-비스메톡시카보닐)다이아지리딘-1-이움(383㎎, 2.38m㏖, 1.96 당량)의 용액을 적가시켰다. 얻어진 용액을 2시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:3)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 700㎎(84%)의 80-2를 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-((1,3-다이메톡시-1,3-다이옥소프로판-2-일)옥시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(80-3)의 합성. 퍼지시키고 H₂(1atm)의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 80-2(700㎎, 1.01m㏖, 1.00 당량), MeOH(10㎖), 탄소 상 팔라듐(70㎎)을 넣었다. 얻어진 용액을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다(2# 어날라이즈HPLC-시마즈(HPLC-10)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD 칼럼, 19*150㎜, 5㎛; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(76.0% ACN을 10분에 81.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 59.7㎎(10%)의 80-3을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 601.40;

실시예 50 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(88-2)

벤즈하이드릴(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(알릴옥시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로 피센-2-카복실레이트(82-1)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 76-1(2.3g, 3.61m㏖, 1.00 당량), THF(5㎖), NaHMDS(THF 중의 2M)(3.61㎖, 2.00 당량), 3-브로모프로프-1-엔(870㎎, 7.19m㏖, 2.00 당량), TBAI(667㎎, 0.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 5시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 100㎖의 EA로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 2×50㎖의 H₂O로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다(1:50). 이는 1.37g(56%)의 82-1을 백색 고체로서 생성하였다.

벤즈하이드릴(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10-(옥시란-2-일메톡시)-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13, 14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(82-2)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 DCM(10㎖) 중의 82-1(1.37g, 2.02m㏖, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 다음에 DCM(10㎖) 중의 m-CPBA(1.75g, 10.14m㏖, 5.00 당량) 용액을 적가시켰다. 얻어진 용액을 밤새 30℃에서 교반시켰다. 이어서 15㎖의 3M 수산화나트륨의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 3×150㎖의 EtOAc로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 1×100㎖의 물 및 1×100㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc(50:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 수집한 분획을 합하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 이는 1.1g(78%)의 82-2를 백색 고체로서 생성하였다.

에틸 1-(3-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤즈하이드릴옥시) 카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)옥시)-2-하이드록시프로필)피페리딘-4-카복실레이트(88-1)의 합성. THF(6.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중의 82-2(430㎎, 0.62m㏖) 및 아이소니페코테이트(340㎎) 용액을 70℃에서 가열하였다. 2.5시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. THF(4.0㎖) 및 MeOH(4.0㎖) 중의 88-1(0.62m㏖) 및 습식 10% Pd/C(대략 50% 물, 100㎎ 습식 중량) 혼합물을 1atm의 H₂ 하에 교반시켰다. 2시간 후에, 최종 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(4g SiO₂, 0-15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES, m/z): 684.2 [M+H]⁺; ¹H-NMR(CDCl₃)

실시예 51 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-((카복시메틸)아미노)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(94-2)

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-벤즈하이드릴 10-(3-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸아미노)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(94-1)의 합성. 아세토나이트릴(0.5㎖) 중의 82-2(30㎎ 0.043m㏖), 벤질 글리시네이트(14㎎, 0.086m㏖)와 트라이플루오로메틸설폰산칼슘(5㎎, 0.014m㏖) 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고 나서, 5% Na₂CO₃(5㎖)에 첨가하고, DCM(4×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시켜 조질의 중간체(57㎎)를 제공하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-((카복시메틸)아미노)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(94-2)의 합성. MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중의 단계 1로부터의 조질의 94-1(57㎎) 및 습식 10% Pd/C(50% 물, 10㎎ 습식 중량) 혼합물을 1atm의 H₂하에 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축 후에, 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염(2.5㎎)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ES, m/z): 602.2 [M+H]⁺

실시예 52 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-((카복시메틸)(메틸) 아미노)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(95-2)

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-벤즈하이드릴 10-(3-((2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a, 5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(95-1)의 합성. THF(0.50㎖) 및 물(0.10㎖) 중의 82-2(40㎎, 0.058m㏖) 및 tert-뷰틸 사르코신(46㎎, 0.32m㏖) 용액을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축건조시키고 나서, 플래쉬 크로마토그래피(4g SiO₂, 0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(47㎎)을 제공하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-(3-((카복시메틸)(메틸) 아미노)-2-하이드록시프로폭시)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(95-2)의 합성. 트라이플루오로아세트산(0.30㎖)을 DCM(0.30㎖) 중의 95-1(47㎎, 0.056m㏖) 용액에 서서히 첨가하였다. 4.5시간 후에, 헵탄(10㎖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조질의 생성물 4는 LCMS에 의해 생성물이 대략 10%의 락톤을 함유한다는 것을 나타내었다. MS (ES, m/z): 616.3 [M+H]⁺;

실시예 53 1-((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-카복시-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자테트라데칸-14-온산(110-3)

tert-뷰틸 1-((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시) 카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자테트라데칸-14-오에이트(110-1)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1-7(515㎎, 0.85m㏖, 1.00 당량), DCM(50㎖), tert-뷰틸 3-2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시프로파노에이트(589㎎, 2.12m㏖, 2.50 당량), TEA(0.885㎖, 7.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 533㎎(74%)의 110-1을 밝은 황색 고체로서 생성하였다.

1-((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자테트라데칸-14-온산(110-2)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 110-1(533㎎, 0.63m㏖, 1.00 당량), DCM(15㎖), 트라이플루오로아세트산(15㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 2×10㎖의 다이에틸 에터로 세척하였다. 이는 497㎎(100%)의 110-2를 밝은 황색의 조질 오일로서 얻었다.

1-((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-카복시-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자테트라데칸-14-온산(110-3)의 합성. 퍼지시키고 H₂(1atm)의 비활성 분위기로 유지시킨 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 110-2(150㎎, 1 당량), THF(10㎖), Pd/C(15㎎)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다.

조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(42% ACN을 8분에 60%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 65.8㎎(49.5%)의 110-3을 백색 고체로서 생성하였다.

실시예 54 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((3-옥소-2,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-14-일)카바모일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(113-2)

메틸 1-((3S,4aS,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자테트라데칸-14-오에이트(113-1)의 합성

250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 110-2(508㎎, 0.64m㏖, 1.00 당량), DCM(15㎖), MeOH(15㎖)를 넣었다. 이 다음에 0℃에서 교반시키면서 n-헥산(2M)(0.96㎖, 3.00 당량) 중의 TMSCHN₂를 적가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 517㎎(100%)의 113-1을 황색의 조질 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((3-옥소-2,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-14-일)카바모일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(113-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂(1atm)의 비활성 분위기로 유지시킨 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 113-1(517㎎, 1 당량), MeOH(10㎎), THF(10㎎), Pd/C(52㎎)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(48% B상을 8분에 68%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 29.6㎎(6.45%)의 113-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 716.45; ¹H NMR

실시예 55 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((12-옥소-2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸)설폰아미도)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(114-2)

3-(N-((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-헵타메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-3-일)설파모일)프로판온산(112-1)의 합성. THF 및 물 중의 72-1(200㎎, 0.282m㏖) 및 수산화리튬 일수화물(13.0㎎, 0.309m㏖)을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 6N HCl로 산성화시키고, 진공 하에 부분적으로 증발시키고 나서, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켜 0.195g(99%)의 112-1을 백색 고체로서 제공하였다.

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((12-옥소-2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸)설폰아미도)-1,2,3,4,4a,5,6,6a, 6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(114-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 112-1(200㎎, 0.29m㏖, 1 당량), DMF(20㎖), 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄-1-올(190㎎, 1.16m㏖, 4.03 당량), EDCI(140㎎, 0.73m㏖, 2.54 당량), DMAP(210㎎, 1.72m㏖, 5.98 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 65℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 200㎖의 EtOAc로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 1 x200㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 이는 100㎎(41.3%)의 114-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((12-옥소-2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸)설폰아미도)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(114-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 114-1(100㎎, 0.12m㏖, 1 당량), THF(5㎖), EA(10㎖), Pd/C(20㎎, 0.19m㏖, 1.583 당량)을 넣었다. 상기에 H₂(g, 1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(54% B상을 8분에 67%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 7.9㎎(8.9%)의 114-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 752.35; ¹H NMR(400 MHz,

실시예 56 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(4-옥소-2,8,11,14-테트라옥사-5-아자펜타데칸오일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,2,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(115-2)

2-벤질 10-(12-옥소-2,5,8-트라이옥사-11-아자트라이데칸-13-일)(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S, 12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,10-다이카복실레이트(115-1)의 합성. 200㎖ 둥근-바닥 플라스크에 13-2(200㎎, 0.31m㏖, 1 당량), DCM(10㎖, 0.12m㏖), DMAP(18㎎, 0.15m㏖, 0.477 당량), EDCI (116㎎, 0.61m㏖, 1.957 당량), 1-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-2-메톡시에탄(59㎎, 0.36m㏖, 1.169 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 200㎎(81.67%) 115-1을 백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-(4-옥소-2,8,11,14-테트라옥사-5-아자펜타데칸오일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(115-2)의 합성. 퍼지시키고 H₂(1atm)의 비활성 분위기로 유지시킨 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 115-1(200㎎, 0.25m㏖, 1 당량), MeOH(10㎖, 0.31m㏖, 1.236 당량), Pd/C(20㎎, 0.19m㏖, 0.744 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다(2#-어날라이즈HPLC-시마즈(HPLC-10)): 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(53% B상을 8분에 68%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 39.3㎎(22.17%)의 115-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 702.50; ¹NMR-PH-RDX-013-585-0: (400 MHz, MeOH-d ₄ , ppm): δ 0.81-0.94 (m, 7H), 1.09-1.18 (m, 5H), 1.19-1.21 (m, 9H), 1.22-1.26 (m, 1H), 1.43-1.74 (m, 12H), 1.76-2.01 (m, 4H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.81(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.33-3.34 (m, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.56-3.67(m, 10H), 4.70 (AB q, J = 11.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H).

실시예 57 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-10-하이드록시-9-(메톡시 카보닐)-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(123-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,12aS,12bR,14bR,E)-10-(아세톡시이미노)-9-(아세톡시메틸)-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(120-2)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 120-1(문헌[Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 433-454]에 기재된 바와 같이 109-1로부터 제조)(1.0g, 1.7m㏖, 1.00 당량), AcOH(100㎖), Na₂PdCl₄(0.76g, 2.04m㏖, 1.20 당량), NaOAc (0.21g, 1.36m㏖, 0.80 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서(대략 15 내지 20℃) 72시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이를 얼음에 부었다. 몇 시간 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하고 나서, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, DCM(120㎖), 아세트산 무수물(0.435g, 3.24m㏖, 1.80 당량), TEA(0.364g, 2.72m㏖, 1.60 당량) 및 DMAP(6㎎, 0.02 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 1×300㎖의 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 피리딘(0.6㎖), THF(100㎖)를 첨가하였고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. -78℃로 냉각시킨 후에, AcOH(100㎖) 중에 용해시킨 Pb(OAc)₄(4.9g, 8.5m㏖, 5 당량)를 서서히 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 1 N 수성 NaOH 용액(50㎖) 중의 NaBH₄(60㎎) 용액을 첨가하고 나서, 교반을 10분 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 얻어진 용액을 300㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 3×300㎖의 포화 NaHCO₃ 및 2×300㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 1.03g(88%, 조질)의 120-2를 밝은 황색 고체로서 생성하였다.

벤질(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,12aS,12bR,14bR,E)-10-(하이드록시이미노)-9-(하이드록시메틸)-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(120-3)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 120-2(1.03g, 1.53m㏖, 1.00 당량), MeOH(120㎖), 탄산나트륨(820㎎, 7.74m㏖, 5.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 200㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 2×200㎖의 중탄산나트륨 및 1×200㎖의 염수로 세척하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 1.1g(조질)의 120-3을 황색 고체로서 생성하였다.

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9R,12aS,12bR,14bR)-9-(하이드록시메틸)-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,13-다이옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(120-4)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 NH₄OAc(3.88g, 27.00 당량), 물(80㎖), TiCl₃(4㎖)를 넣었다. 이에 15분 동안 교반시키면서 THF(70㎖) 중의 120-3(1.1g, 1.87m㏖, 1.00 당량) 용액을 적가하였다. 이에 THF(70㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 200㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 1×200㎖의 중탄산나트륨 및 1×200㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 190㎎(18%)의 120-4를 백색 고체로서 생성하였다.

벤질(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9R,10S,12aS,12bR,14bR)-10-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(121-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 120-4(150㎎, 0.26m㏖, 1.00 당량), MeOH(20㎖), NaBH₄(40㎎, 1.06m㏖, 4.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 5㎖의 물의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 100㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 x㎖ 및 1×100㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이는 140㎎(93%)의 121-1을 백색 고체로서 생성하였다.

벤질(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-9-폼일-10-하이드록시-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(122-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 121-1(300㎎, 0.52m㏖, 1.00 당량), DCM(25㎖), PH 8.6 완충제(5mL), TEMPO(240㎎, 1.54m㏖, 3.00 당량), TBACl(0.36g, 2.50 당량), NCS(280㎎, 2.10m㏖, 4.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 40℃에서 교반시켰다. 얻어진 용액을 200㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 1×200㎖의 물 및 1×200㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이는 0.4g(134%, 조질)의 122-1을 황색의 반고체로서 생성하였다.

(3S,4S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-((벤질옥시)카보닐)-3-하이드록시-4,6a,6b,8a,11,14b-헥사메틸-14-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-아이코사하이드로피센-4-카복실산(122-2)의 합성. 250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 122-1(400㎎, 0.70m㏖, 1.00 당량), tert-부탄올(12㎖), 물(6㎖), 2-메틸부트-2-엔(2㎖), NaH₂PO₄(0.5g, 6.00 당량), NaClO₂(0.38g, 6.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 30분 동안 -2℃에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 200㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 1×200㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 0.758g(184%, 조질)의 122-2를 황색의 반고체로서 생성하였다.

2-벤질 9-메틸(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-10-하이드록시-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2,9-다이카복실레이트(123-1)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 122-2(500㎎, 0.85m㏖, 1.00 당량), DCM(10㎖), MeOH(10㎖), TMSCH₂N₂(5㎖, 10.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 200㎖의 DCM으로 추출하고 나서, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 1×200㎖의 물 및 1×200㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 0.6g(117%, 조질)의 123-1을 황색 반고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,9S,10S,12aS,12bR,14bR)-10-하이드록시-9-메톡시카보닐)-2,4a,6a,6b,9,12a-헥사메틸-13-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(123-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 123-1(600㎎, 0.99m㏖, 1.00 당량), EtOAc(20㎖), 탄소 상 팔라듐(0.12g, 0.20 당량)을 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(48.0% ACN을 8분에 62.0%까지); 검출기, UV 254㎚. 이는 29.7㎎(6%)의 123-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺ = 515.30;

실시예 58 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2-옥소-2-(((R)-퀴뉴클리딘-3-일)옥시)에틸)카바모일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(124-2)

벤질 (2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타 메틸-13-옥소-10-((2-옥소-2-(((R)-퀴뉴클리딘-3-일)옥시)에틸)카바모일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실레이트(124-1)의 합성. 50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 29-1(100㎎, 0.15m㏖, 1.00 당량), 톨루엔(10㎖), (3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-올(60㎎, 0.47m㏖, 3.00 당량), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(0.14㎖, 3.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 110℃에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(5:1)을 이용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 20㎎(17%)의 124-1을 회백색 고체로서 생성하였다.

(2S,4aS,6aS,6bR,8aS,10S,12aS,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-10-((2-옥소-2-(((R)-퀴뉴클리딘-3-일)옥시)에틸)카바모일)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로피센-2-카복실산(124-2)의 합성. 100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 124-1(45㎎, 0.06m㏖, 1.00 당량), MeOH(20㎖), 탄소 상 팔라듐(10㎎)을 넣었다. 상기에 수소(1atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시켰다. 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(30.0% ACN을 8분에 56.0%까지); 검출기, UV 254/220㎚. 이는 11.6㎎(29%)의 124-2를 백색 고체로서 생성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]⁺= 665.45;

실시예 59 HSD2 활성

인간 하행결장 상피 줄기 세포를 문헌[Sato et al. Gastroenterology. 2011 Nov; 141(5):1762-72]에 따라 3D 오가노이드로서 배양시켰다. 트리플 익스프레스(TrypLE Express)(라이프 테크놀로지즈(life technologies))를 이용하여 오가노이드를 해리시키고 나서, 100ng/㎖ Wnt3A(W), 50ng/㎖ EGF(E), 100ng/㎖ 노긴(Noggin)(N), 500ng/㎖ RSpondin1(R), 500nM A83-01(A) 및 2.5 uM 티아조비빈(T)을 함유하는 보충 기저 배지(10mM HEPES, 1:100 글루타맥스(Glutamax), 1:100 페니실린/스트렙토마이신, 1:100 N2, 1:50 B27, 1mM N-아세틸시스테인, 10nM [Leu15]-가스트린 I을 함유하는 SBM-어드밴스드(SBM-advanced) DMEM/F12) 내 96-웰 트랜스웰(코닝(corning)) 상에 플레이팅하였다. 제3일에 ENRA 및 30nM 알도스테론을 함유하는 SBM을 이용하여 배양물을 분화시키고, 배양물을 제6일 또는 제7일에 분석을 위해 사용하였다. DMSO에서 화합물을 희석시키고 나서, DMSO에서 적정함으로써 연속 희석물을 준비하였다. 이어서, 화합물을 DMEM/F12에 희석시켰다. 하행결장 배양물을 함유하는 트랜스웰 플레이트를 DMEM/F12로 2회 세척하고 나서, 화합물을 정단부 막에 첨가하였다. 세포를 30분 동안 37℃, 5% CO₂에서 시험 화합물과 함께 인큐베이션시켜 세포막에 걸쳐 평형 상태로 만들었다. DMSO에서 연속 희석시킨 화합물을 40nM 코티솔을 함유하는 DMEM/F12에 희석시킨 제2 화합물 플레이트를 준비하였다. 인큐베이션 30분 전 단계 후에, 정단부 배지를 흡입하고 나서, DMEM/F12에서 40nM 코티솔로 희석시킨 화합물을 트랜스웰의 정단부에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃, 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 제조업자(시스바이오(Cisbio))에 의해 기재된 바와 같은 코티솔 HTRF 분석 키트를 이용하여 코티솔 수준을 측정하였다. 이어서, 농도-반응 곡선을 플롯팅하고 나서, 최소 제곱 비선형 회귀를 이용하여 IC₅₀ 값을 결정하였다.

실시예 60 안정성 분석

페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 5㎛ 칼럼(NX-C18, 110A, 30x2㎜)을 갖는 애질런트(Agilent) 1260 LC 및 양성 이온화 모드 하에 실행되는 전기분무 인터페이스(electrospray interface)를 갖는 질량분석기로 이루어진 애질런트 6410 삼중-사중 극자 LC-MS 시스템 상에서 샘플을 분석하였다. 이동상은 수 중의 0.1% 폼산 및 아세토나이트릴 중의 0.1% 폼산이었다.

혈장 안정성 - 풀링한 수컷 래트 또는 인간으로부터의 혈장(바이오레클레메이션IVT 엘엘씨(BioreclamationIVT, LLC)로부터 구입)을 37℃에서 사전가온시켰다. 이어서, 화합물을 혈장 샘플에 첨가하여 최종 농도를 1μM로 만들고 교반시켰다. 추출 및 분석을 위해 100㎕의 2개 중복 샘플을 각각 0, 10, 20, 30 및 60분 시점에 취하였다. 500ng/㎖의 내부 표준(라베탈롤)을 함유하는 300㎕의 아세토나이트릴을 첨가하고, 교반 및 원심분리시킴으로써 모 약물을 추출 및 분석하였다. 150㎕의 상청액을 100㎕의 탈이온수에 첨가하고 나서, 10㎕를 LC/MS에 주입하였다.

간 S9 파쇄액 안정성 - 수컷 래트 또는 인간으로부터 풀링한 간 S9 파쇄액(제노테크 엘엘씨(Xenotech, LLC)로부터 구입, 20㎎ 단백질/㎖)을 0.05M KH₂PO₄, pH 7.4 완충제로 희석시켜 0.8㎎ 단백질/㎖을 만들고 37℃로 가온시켰다. 이어서, 화합물을 파쇄액 샘플에 첨가하여 최종 농도를 1μM로 만들고, 교반시켰다. 100㎕의 2회 중복 샘플을 각각 추출 및 분석을 위해 0, 5, 15, 30 및 120분 시점에 취하였다. 100ng/㎖의 내부 표준(라베탈롤)을 함유하는 300㎕의 아세토나이트릴을 첨가하고, 교반 및 원심분리시킴으로써 모 약물을 추출 및 분석하였다. 150㎕의 상청액을 100㎕의 탈이온수에 첨가하고 나서, 10㎕를 LC/MS에 주입하였다.

간 마이크로솜 안정성 - 수컷 래트 또는 인간으로부터 풀링한 간 마이크로솜 파쇄액(제노테크 엘엘씨로부터 구입, 20㎎ 단백질/㎖)을 0.05M KH₂PO₄, 5mM MgCl₂를 함유하는 pH 7.4 완충제로 희석시켜 0.5㎎ 단백질/㎖을 만들고 37℃로 가온시켰다. 이어서, 화합물을 파쇄액 샘플에 첨가하여 최종 농도를 1μM로 만들고, 교반시켰다. 반응을 시작하기 위해 pH 7.4 완충제인 0.05M KH₂PO₄ 중의 NADPH를 첨가하여 최종 농도를 2mM로 만들었다. 100㎕의 2회 중복 샘플을 각각 추출 및 분석을 위해 0, 3, 6, 10, 15, 20 및 30분 시점에 취하였다. 100ng/㎖의 내부 표준(라베탈롤)을 함유하는 100㎕의 아세토나이트릴을 첨가하고, 교반 및 원심분리시킴으로써 모 약물을 추출 및 분석하였다. 10㎕의 상청액을 LC/MS 상에 주입하였다. 실험을 위한 대조군으로서 NADPH 첨가 없이 인큐베이션을 사용하였다.

맹장-결장 추출물 안정성 - 암컷 래트(비 금식)를 안락사시키고 나서, 맹장 및 결장을 취하고 칭량하였다. 맹장 및 결장의 장 내용물을 20㎖의 탈이온수로 씻어내고, 조직을 재칭량하였다. 탈이온수를 맹장-결장 내용물 혼합물에 첨가하여 10 X w/v로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 2분 동안 폴리트론(Polytron) 균질기에 의해 균질화시키고, 10분 동안 베크만 알레그라(Beckman Allegra) 25r 원심분리에서 5000rpm으로 원심분리시켰다. 상청액을 취하고 나서, 수 중에서 진탕시키면서 37℃로 가온시켰다. 이어서, 1.5㎖의 분취액을 화합물에 첨가하여 최종 농도를 1μM로 만들고 교반시켰다. 100㎕의 2회 중복 샘플을 각각 추출 및 분석을 위해 0, 10, 20, 40, 60 및 180분 시점에 취하였다. 500ng/㎖의 내부 표준(라베탈롤)을 함유하는 300㎕의 아세토나이트릴을 첨가하고, 교반 및 원심분리시킴으로써 모 약물을 추출 및 분석하였다. 150㎕의 상청액을 100㎕의 탈이온수에 첨가하고 나서, 10㎕를 LC/MS 상에 주입하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:

식 중,
X는 결합, -O-, -C(O)-, -N(R_x)-, -C(O)N(R_x)-, -N(R_x)-C(O)-, -S(O)_n-N(R_x)- 또는 -N(R_x)-S(O)_n-이고;
V는 -C(O)O-, -C(O)N(R₅)-, -C(O)N(R₅)O-, -NH-C(O)-N(R₅)- 또는 NH-S(O)_n-이며;
L은 결합, 알킬렌으로서, 하나 이상의 비인접 메틸렌기가 -O-로 대체되는, 상기 알킬렌; 2가 알릴 또는 2가 헤테로아릴이거나; 또는 L은 알킬렌-Y-알킬렌이되, Y는 O, NR_x, S, SO, SO₂ 또는 2가 헤테로사이클이고; 상기 알킬렌기는 OH, -C(O)O-R₁, 알킬, 또는 OH 또는 -C(O)O-R₁로 치환되는 알킬로 선택적으로 치환되며; 상기 알킬렌기의 탄소 및 R_x는 선택적으로 함께 헤테로사이클을 형성하고; 단, X가 결합이 아닐 때, L은 결합이 아니고;
R₁은 할로겐, OH, 아미노, 옥소, 카복시, 아실옥시, 알콕시카보닐, 알콕시아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 아미노카보닐로 선택적으로 치환되는 알킬, 알킬, 할로알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 카보사이클, 및 알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클; 및 알킬, 할로알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로사이클이되; 앞서 언급한 알킬기 중 어느 것에서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 O로 대체되고;
R₂는 H 또는 R₁이며;
R₃은 없거나, Me이며; 단, -X-L-C(O)O-R₁이 R₃이 달려 있는 탄소에 달려 있을 때, R₃은 없거나; 또는 R₃은 -Z-L-C(O)O-R₁이되, Z는 결합, -O-, -N(R_x)-, -C(O)N(R_x)-, -N(R_x)-C(O)-, -S(O)_n-N(R_x)- 또는 -N(R_x)-S(O)_n-이고; 그리고
R₄는 없거나, H 또는 OH이며; 단, -X-L-C(O)O-R₁이 R₄가 달려 있는 탄소에 달려 있을 때, R₄는 H 또는 없으며;
R₅는 H 또는 알킬이고;
R_x는 H, -C(O)O-R₁, 또는 -C(O)O-R₁로 선택적으로 치환되는 알킬이며; 그리고
n은 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia 내지 Ir 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물 또는 염:
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 결합인, 화합물 또는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, L이 결합인, 화합물 또는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, X와 L이 둘 다 결합인, 화합물 또는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 H인, 화합물 또는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 H인, 화합물 또는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 H인, 화합물 또는 염.
제1항, 제2항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 없고, L이 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물 염.
제9항에 있어서, L이 페닐, 트라이아졸 또는 아이소옥사졸인, 화합물 또는 염.
제10항에 있어서, R₃이 수소인, 화합물 또는 염.
제11항에 있어서, R₂ 및 R₄가 각각 H인, 화합물 또는 염.
제1항, 제2항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인, 화합물 또는 염.
제1항, 제2항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -C(O)-인, 화합물 또는 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 할로겐, OH, 아미노, 옥소, 카복시, 아실옥시, 알콕시카보닐, 알콕시아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 아미노카보닐로 선택적으로 치환되는 알킬, 알킬, 할로알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 카보사이클, 및 알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클; 및 알킬, 할로알킬, 옥소, 아미노 및 할로겐으로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클이되; 상기 알킬에서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 O로 대체되는, 화합물 또는 염.
제15항에 있어서, R₁이 메틸, 프로필, 하이드록시에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1-트라이플루오로메틸에틸, 2-몰폴리노에틸, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸, 2-(피리딘-2-일)에틸,-CH₂-C(O)OH, -CH₂-C(O)O-Me, -CH₂-C(O)NH₂, -CH₂-C(O)NMe₂, -CH₂-C(O)O-t-뷰틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸, (피발로일옥시)메틸, ((아이소프로폭시카보닐)옥시)메틸, (S)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에틸, (R)-1-((아이소프로폭시카보닐)옥시)에틸, 2-몰폴리노-2-옥소에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸 또는 (R)-퀴뉴클리딘-3-일인, 화합물 또는 염.
제15항에 있어서, R₁이 메틸인, 화합물 또는 염.
HSD2에 의한 코티솔의 코티손으로의 전환을 저해하는 방법으로서, HSD2를 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 코티솔의 코티손으로의 전환을 저해하는 방법.
HSD2에 의한 코티솔의 코티손으로의 전환에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 방법.
포유류의 결장 내강 내로의 칼륨 이온 분비를 촉진시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 칼륨 이온 분비를 촉진시키는 방법.
포유류에서의 고칼륨혈증 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 고칼륨혈증 치료 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
HSD2에 의해 매개되는 병태, 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
고칼륨혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.