KR20200074128A

KR20200074128A - 벤조티오펜-2-일 보로네이트의 제조 방법

Info

Publication number: KR20200074128A
Application number: KR1020207011684A
Authority: KR
Inventors: 외르크 그리스; 요하네스 플라체크
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2017-10-25
Filing date: 2018-10-18
Publication date: 2020-06-24
Also published as: SG11202002199RA; CA3084755A1; CL2020001093A1; TW201925211A; US20220356194A1; RU2020115600A; CN111225907B; JP2021500392A; JOP20200090A1; WO2019081346A1; CN111225907A; PE20211268A1; MX2020004285A; UA126592C2; CO2020004984A2; IL273952A; AR113793A1; US11274110B2; RU2020115600A3; EP3700894A1

Abstract

의약의 제조를 위한 및 증식성 장애, 예컨대 암 및 종양 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 중간체로서 작용하는 화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트의 제조 방법.

Description

벤조티오펜-2-일 보로네이트의 제조 방법

본 출원은 의약의 제조를 위한 및 증식성 장애, 예컨대 암 및 종양 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 중간체로서 작용하는 화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트를 제조하는 신규의 효율적인 방법에 관한 것이다.

보다 특히, 화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트는 화학식 (I)의 화합물

4-{[4-아미노-6-(메톡시메틸)-5-(7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜-2-일)피롤로[2,1f]-[1,2,4]-트리아진-7-일]메틸}피페라진-2-온

또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물들의 제조에 적합한데, 이는 의약의 제조를 위해 및 증식성 장애, 예컨대 암 및 종양 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용된다.

4-{[4-아미노-6-(메톡시메틸)-5-(7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜-2-일)피롤로[2,1f]-[1,2,4]-트리아진-7-일]메틸}피페라진-2-온은 인 로가라티닙 (INN ROGARATINIB)으로 명명되었다.

로가라티닙은 가치있는 약리학적 특성을 가지며 인간 및 다른 포유동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.

로가라티닙은 수용체 티로신 키나제, 특히 FGFR 키나제, 및 가장 특히 FGFR-1 및 FGFR-3 키나제의 활성 또는 발현의 강력한 억제제이다. 특정 실시양태에서, FGFR 키나제의 활성에 관련된 장애는 증식성 장애, 특히 암 및 종양 질환이다.

암은 전세계적으로 주요 사망 원인이고 2008년에 760만 명의 사망 (모든 사망의 약 13 %)을 차지했다. 암으로부터의 사망은 전세계적으로 2030년에 1100만 명 초과로 계속하여 상승할 것으로 예상된다 (WHO source, Fact Sheet No. 297, 2011년 2월).

로가라티닙의 제조 방법뿐만 아니라 벤조티오펜 2-일 보로네이트의 핵심 중간체의 합성이 WO 2013/087578에 개시되어 있다.

화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트는 화학식 (XXIV)의 치환된 티오페놀 유도체로부터 출발하여 편리하게 제조될 수 있다 (하기 반응식 1 참조). 브로모-아세탈 (XXV)을 사용한 알킬화 및 후속 폴리인산-매개 고리화는 화학식 (XXVII)의 벤조티오펜 중간체를 제공하며 이는 이어서 2-위치에서 금속화되고 트리알킬 보레이트와 반응한다. 알칼리성 후처리는 화학식 (VIa)의 유리 (벤조티오펜-2-일) 보론산을 제공하며, 이는 원하는 경우, 관련 기술분야에 공지된 표준 절차에 의해 시클릭 보로네이트, 예를 들어 소위 화학식 (VIb)의 MIDA 보로네이트로 변환될 수 있다 [예를 들어, 문헌[D.　M. Knapp et al., J.　Am.　Chem. Soc. 131 (20), 6961-6963 (2009)] 참조].

반응식 1:

[참고: 문헌[P.　A. Ple and L.　J. Marnett, J. Heterocyclic Chem. 25 (4), 1271-1272 (1988)]; 문헌[A. Venturelli et al., J. Med. Chem. 50 (23), 5644-5654 (2007)]].

화학식 (XXIV)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌에 기재된 표준 방법의 변형법에 의해 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 출발 물질을 제조하기 위한 상세한 절차 및 참고 문헌은 또한 WO 2013/087578의 중간체 및 출발 물질의 제조 섹션의 실험 부분에서 발견될 수 있다.

● 상기 도시된 반응식에 따른 합성은 화학식 (XXVII)의 화합물로 이어지는 폐환이 열악한 조건, 예컨대 비정상적으로 높은 반응 온도 및 바람직하지 않은 시약, 예컨대 반응 혼합물과 2 상 시스템을 형성할 수 있는 시럽-유사 폴리인산을 필요로 하는 일반적인 단점을 갖는다. 이러한 조건은 산업적 규모로의 전환에 상당한 안전 예방조치 및 실질적인 엔지니어링 노력을 필요로 하고 따라서 높은 제조 비용을 야기한다.

● 상기 도시된 반응식에 따른 합성은 단지 화학식 (XXVII)의 화합물에 대한 광범위한 정제 노력에 의해 또는 합성의 후속 단계에서 퍼징될 수 있는, 언급된 급격한 반응 조건으로 인해 높은 구조적 유사성의 불순물을 형성하는 단점을 갖는다. 이는 특히 산업적 규모에서 수율의 유의한 감소 및 추가적인 노력, 비용을 초래한다. 이러한 불순물은 적절한 조절 지침에 따라 제약 제품에 필요한 정도로 퍼징되지 않을 수 있다.

화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트를 반응식 1에 요약된 방법에 따라 (1)에서 (2)로의 폐환을 통해 제조하는 동안:

질량 분광법에 따른 화학식 (3.1) 내지 (3.6)의 구조 불순물의 형성이 관찰되었다.

이들 불순물은 메톡시-메틸-벤조티오펜 중간체 (2)에서 화학식 (4.1) 내지 (4.6)의 구조에 따른 불순물로 다시 추적될 수 있다.

이들 불순물은 고온에서 PPA를 사용하는 폐환 공정 동안 형성되었고 (2)의 분별 고진공 증류에 의해 퍼징되었고, 이는 산업적 규모에서 수율을 14-20 %로 감소시키지만, 여전히 후기 단계 임상 개발에서 API에 대한 요건에 부합하는 불순물 수준을 초래하지 않는다.

본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조를 위한 고수율의 효율적인 공정을 위한 주요 성분으로서의

화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트의 제조를 위한 고수율의 효율적인 공정을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (VII)의 화합물을

THF와 같은 불활성 용매 중에서 용해시키고, n-부틸 리튬 용액과 같은 금속 유기 염기 및 트리 이소-프로필 보레이트와 같은 트리알킬 보레이트를, 임의로 THF와 같은 용매 중에서 첨가함으로써 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜,

이에 의해 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계 5를 포함하고,

여기서 상기 화학식 (VII)의 화합물이

하기 화학식 (X)의 화합물을 임의로 THF와 같은 불활성 용매의 존재 하에, 예를 들어 나트륨-비스(2-메톡시-에톡시)-알루미늄-디히드라이드 용액과 같은 하나 이상의 환원제와 반응시켜, 이에 의해 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고,

화학식 (IX)의 화합물을 예를 들어 톨루엔과 같은 용매의 존재 하에 수성 HCl과 반응시켜, 이에 의해 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고,

화학식 (VIII)의 화합물을 예를 들어 나트륨-비스(2-메톡시-에톡시)-알루미늄-디히드라이드 용액과 같은 하나 이상의 환원제와 반응시켜, 이에 의해 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계 4에 의해 제조되는 것인, 화학식 (VI):

의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조를 위한 고수율의 효율적인 공정을 위한 주요 성분으로서의

이러한 목적은, 하기와 같이, 본 발명에 따라 달성된다. 아래의 반응식 2는 예로서 개개의 반응 단계를 예시한다.

반응식 2:

본 발명의 한 측면은 고온 프리델-크래프트-유사 조건 및 폴리-인산의 사용에 의해 티오펜 고리계의 폐환을 방지하는 반응식 2에 따른 합성 경로를 사용하여 상기에 나타낸 불순물 (3.1 내지 3.6)을 함유하지 않는 화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트의 제조에 관한 것이다. 대신에 탈수 조건을 통해 화학식 (X)를 갖는 벤조티오펜 유도체를 형성하고 이어서 벤조티오펜 유도체 (VII)를 통해 화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트로 전환시킨다. 이러한 중간 조건은 높은 전환율을 초래하고 이 공정으로부터의 불순물은 (VII)의 진공 증류 동안 잘 퍼징될 수 있다. 합성 단계의 증가된 수에도 불구하고 전체 수율이 상당히 개선되고 표준 파일럿 플랜트 설비가 사용될 수 있고, 생산 비용의 유의한 감소를 초래한다.

하기 단계 1 및 2에 개시된 폐환은 EP 2338887 Al 참조 실시예 12 및 13으로부터의 변형된 형태뿐만 아니라 문헌[JACS Vol 129, No. 45, 2007 Boger, et al.]으로부터의 추가 변형된 버전으로부터 이미 공지되어 있다.

하기 단점은 문헌[Boger, et al.]에 따라 에틸 7-아세톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트를 유도하는 상기 실험실 규모 공정과 연결되어 있다: 낮은 전체 수율은 아마도 축합 반응 동안 염기성 반응 조건 하에서 티오펜-알데히드의 분해로 인한 것으로 관찰된다. 따라서, 다량의 숙시네이트 시약이 적용되었다 (예를 들어, 6 당량). 탈수 조건 하에서의 폐환 반응에서 140 ℃ 이하의 높은 반응 온도에서 용매로서 아세트산 무수물을 사용함으로써 아세트산 무수물의 큰 접근이 적용되었다. 그 결과 생성물 에틸 7-아세톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트는 크로마토그래피에 의한 정제 후에 단지 40 % 수율로 단리될 수 있었다. 또한 환류하는 아세트산 무수물 중의 반응은 규모 확대 동안 상당한 안전성 및 공학적 고려사항을 필요로 할 것이다.

예상밖으로 티오펜-3-알데히드를 숙신산 에스테르 및 나트륨 메탄올레이트의 혼합물에 첨가하는 것을 통해 첨가 순서를 변화시킴으로써 중간체 (XIII)에 대한 축합 반응에서 높은 전환율을 달성할 수 있었다. 이러한 조건 하에 단지 약간 과량의 숙시네이트 (2.5 당량)가 적용되어야 한다. 부 성분 및 과량의 시약을 이러한 초기 단계에서, 이 중간체를 예를 들어 톨루엔으로부터 결정화시켜 나중 단계에서 크로마토그래피 정제를 피하여 퍼징할 수 있다.

또한, 탈수 조건 하에서의 폐환은 7 시간 이내에 단지 75 ℃의 중간 온도에서 불활성 용매로서 톨루엔에 의해 희석된 낮은 과량의 아세트산 무수물을 사용하여 완료될 수 있었다. 이러한 조건은 산업적 규모로 반응 매스의 더 적은 부반응 및 안전한 후처리를 용이하게 한다. 만약 조 중간체 벤조티오펜 카르복실산 에스테르 (XII)를 MeOH 중 수성 NaOH로 비누화시킨 후, 산으로 중화시킨다면, 벤조티오펜 카르복실산을 고체로서 고수율 및 순도로 단리할 수 있다.

본 발명의 제1 측면은 화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트의 제조 방법에 관한 것이다.

단계 1:

본 발명의 제1 측면에 따르면 상기 도시된 (XV) 및 (XIV)에서 (XIII)로의 반응은 (XIV)와 (XV)의 축합에 의해 수행된다. 이는 알콜, 바람직하게는 메탄올 중의 알칼리 알콜레이트, 예컨대 나트륨 메탄올레이트의 용액을 25-40 ℃에서 디메틸 숙시네이트의 용액에 첨가함으로써 수행된다. 에스테르가 하기 단계 동안 절단되기 때문에, 다른 숙시네이트 에스테르가 (XV) 대신에 사용될 수 있다.

혼합물을 환류로 가열하고 티오펜-3-알데히드의 용액을 첨가하였다. 전환 완료 후 물을 첨가하여 혼합물을 가수분해하고 생성물을 톨루엔 (또는 다른 비-수 혼화성 용매)으로 추출하였다. 용매의 제거 후에 조 (XIII)는 결정화 및/또는 톨루엔 (또는 다른 적합한 용매)으로부터의 재슬러리에 의해 정제된다.

● 이 방법은 티오펜-3-알데히드를 반응 혼합물에 서서히 첨가함으로써 알데히드와 관련된 높은 전환율의 이점을 갖는다.

● 이 방법은 완전한 전환을 위해 감소된 과량의 디메틸 숙시네이트를 적용하는 이점을 갖는다.

● 이 방법은 결정화 및/또는 재슬러리에 의한 정제 후 매우 순수하고 고체 중간체 (XIII)를 제공하는 이점을 가지며, 이는 추후 단계에서 예를 들어, 정제용 크로마토그래피에 의한 정제를 회피하는 데에 기여한다.

단계 2:

본 발명의 제1 측면에 따르면, 단계 2에 나타낸 바와 같은 (XIII)의 카르복실산 중간체 (XI)로의 (XII)를 통한 반응은 탈수 조건 하에 벤조티오펜 유도체 (XII)로의 폐환 및 에스테르 잔기의 가수분해에 의해 수행되어 7-히드록시-1-벤조티오펜-5-카르복실산 (XI)을 수득한다. 이는 (XIII)을 톨루엔 중 아세트산 무수물 및 아세트산나트륨과 70-75 ℃에서 7 시간 동안 가열하여 행해진다. (다른 탈수제: 예를 들어 산 무수물(트리플루오로아세트산 무수물), 메틸 클로로 포르메이트; 아세트산나트륨 외의 다른 염기(아세트산칼륨); T & t는 모든 공정 단계에 대해 달라질 수 있음). 혼합물은 25-30 ℃에서 물의 첨가에 의해 가수분해된다. 유기 상을 분리하고, 물로 다시, 세척하고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 부분적으로 제거하였다. 톨루엔 중의 (XII)의 나머지 용액을 MeOH 및 물로 희석하고 수산화나트륨 수용액(기타 염기, 주로 무기)을 45 ℃ 미만의 온도에서 서서히 첨가하고 최종적으로 5 시간 동안 50 내지 55 ℃로 가열한다. 수성 상을 분리하고 추가로 물로 희석하고 pH 2-3에 도달할 때까지 강한 양성자성 산, 예컨대 HCl, HNO₃, 술폰산, CH₃COOH 및 H₂SO₄, 바람직하게는 H₂SO₄를 10-15 ℃에서 첨가함으로써 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 40-45 ℃로 가열하고 2 시간 이내에 25-30 ℃로 냉각시켜 생성물의 여과 거동을 개선하고, 여과에 의해 단리시켰다.

● 이 방법은 용매로서 많은 과량의 아세트산 무수물을 사용하지 않지만, 톨루엔 중에서의 희석에 의해 제한된 과량을 사용하는 것에 의해 산업적 규모로 증가된 공정 안전성의 이점을 갖는다. 안전한 후처리는 희석된 조건 하에 아세트산 무수물의 가수분해 동안의 에너지의 제어 방출에 의해 달성된다.

● 이 방법은 (XII)로의 폐환 단계 동안에 단지 중간 정도의 반응 온도를 사용하여 감소된 양의 부산물을 주는 이점을 갖는다.

● 이 방법은 단리 전에 온도 처리 동안 고체 상태 특성을 개선함으로써 (XI)의 단리 동안 산업적 규모로 허용되는 여과 시간의 이점을 갖는다.

● 이 방법은 중간체 (XII) 상의 추가의 정제 단계 또는 합성의 후기 단계를 피하면서, 매우 우수한 수율의 매우 높은 순도로 중간체 (XI)의 잘 결정화된 고체 생성물을 수득하는 이점을 갖는다.

단계 3:

본 발명의 제1 측면에 따르면, 반응식에 나타낸 바와 같은 (XI)의 메틸 7-메톡시-1-벤조티오펜-5-카르복실레이트 (X)로의 반응은 에스테르 및 페놀 잔기를 메틸화함으로써 수행된다. 이는 (XI)을 아세톤 및 톨루엔(다른 용매)의 혼합물에 용해시킴으로써 수행하였다. 탄산칼륨(다른 염기 무기, 아민…)을 첨가한 후 현탁액을 50-60 ℃로 가열하고 디메틸술페이트(다른 메틸화제: 메틸 아이오다이드)를 서서히 첨가하였다. 완전 전환 후 용매를 85 ℃에서 부분 증류하고 물을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 추가로 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고 용매를 감압하에 60 ℃에서 제거하였다. 조 생성물을 다음 단계에 적용시켰다.

단계 4:

본 발명의 제1 측면에 따르면, (X)와 7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜 (VII) 의 반응은 에스테르 잔기를 메틸 기로 환원시켜 (VII)을 수득한다. 이는 우선적으로 단계 4에 나타낸 바와 같이 (X)의 에스테르 잔기를 알콜 (IX)로 환원시킨 후, 알콜 잔기를 (VIII)로 염소화시킨 후, (VII)로 환원시킴으로써 단계적 환원에 의해 달성된다. 이는 조 생성물(X)을 에테르, 예를 들어 디옥산 Me-THF, CPME, 및 MTBE, 방향족 & 지방족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일롤 시클로헥산과 같은 불활성 용매 중에 용해시키고; 바람직하게는 THF를 사용하고 25-30 ℃에서 톨루엔 중 나트륨-비스(2-메톡시-에톡시)-알루미늄-디히드라이드 (레드-Al®(Red-AI®)) 용액을 첨가함으로써 수행된다. 다른 적합한 환원제는 수소 (적합한 촉매와), LAH, 보란 및 실란을 포함한다.

수산화나트륨 수용액 (기타 수성 염기)을 첨가하여 혼합물을 가수분해하고 생성물을 톨루엔 (다른 비-수혼화성 용매 또는 반-용매 첨가에 의해 침전/결정화)으로 추출하고 60 ℃에서 감압 하에 용매를 제거함으로써 단리하였다.

조 (IX)를 톨루엔 중에 용해시키고 50-55 ℃에서 수성 HCl을 서서히 첨가하였다. 다른 염소화제 예컨대 SOCl₂가 사용될 수 있다. 전환 완료 후 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 가수분해하였다. 유기 상을 염수, Na₂SO₄로의 처리 및 60 ℃에서 감압 하에 용매를 제거함으로써 공비 건조에 의해 건조시켰다.

또한, 다른 이탈기, 예를 들어, 화학식 (VIII)의 대안적 염소 구조, 예컨대 Br, I, F, RSO₃를 사용할 수 있다.

조 생성물 (VIII)을 에테르, 예를 들어 디옥산 Me-THF, CPME, 및 MTBE와 같은 불활성 용매, 방향족 & 지방족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일롤 시클로헥산에 용해시키고; 바람직하게는 THF를 사용하고 톨루엔 중 환원제 예컨대 나트륨-비스 (2-메톡시-에톡시)-알루미늄-디히드라이드 (레드-Al®) 용액을 25-30 ℃에서 첨가하고 이를 사용하여 환원시킨다. 다른 적합한 환원제는 수소 (적합한 촉매와), LAH, 보란 및 실란을 포함한다.

수산화나트륨 수용액(기타 수성 염기)을 첨가하여 혼합물을 가수분해하고 생성물을 톨루엔 (다른 비-수혼화성 용매 또는 반-용매 첨가에 의해 침전/결정화)으로 추출하고 60 ℃에서 감압 하에 용매를 제거함으로써 단리하였다. (VIII)을 진공 하에 125-160 ℃에서 증류에 의해 정제한다.

● 이 방법은 7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜 (VII)을 임상적 적용을 위한 최종 제약 성분 (I)의 품질과 관련하여 결정적이고 하기 공정 단계들 중 하나에서 용이하게 (I)을 향해 용이하게 퍼징될 수 없는 반응식 1에 따른 불순물 없이 높은 순도 및 높은 수율로 제공된다는 이점을 갖는다.

● 이 방법은 표준 다목적 장비 및 안전한 시약을 산업적 규모로 사용하여, 7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜 (VII)을 제공하는 이점을 갖는다. 고온 > 160 ℃와 같은 급격한 반응 조건 및 반응 혼합물 중에, 완전히 용해되지 않은 시럽-유사 폴리인산과 같은 불리한 시약의 사용이 회피된다. 따라서 산업적 규모에서 매우 비용이 많이 드는 안전성 및 엔지니어링 고려사항이 회피된다.

단계 5:

본 발명의 제1 측면에 따르면, (VII)의 화학식 (VI)의 벤조티오펜-2-일 보로네이트로의 반응은 보릴화에 의해 수행된다. (VII)을 THF와 같은 불활성 용매 중에 용해시키고 금속 유기 염기 예컨대 THF/헥산 중 n-부틸 리튬 용액에 -73 내지 -80 ℃에서 첨가하여 금속화한다. 반응 매스를 30 분 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트를 -73 내지 -80 ℃에서 서서히 첨가하였다. 30 분의 반응 시간 후, 혼합물을 수산화칼륨 수용액을 사용하여 <10 ℃에서 가수분해하고, 상을 20-30 ℃에서 분리하였다. 수성 상을 톨루엔으로 세척하고 0-5 ℃에서 황산 수용액을 첨가하여 생성물을 침전시켰다 (다른 산). (VI)을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 생성물을 40-45 ℃에서 용매, 예컨대 시클로헥산으로 재슬러리화하고, 단리하고 감압에서 40-45 ℃에서 건조시켰다.

● 이러한 방법은 (7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜-2-일) 보론산 (VI)을 임상적 적용을 위한 최종 제약 성분 (I)의 품질과 관련하여 결정적이고 (I)을 향한 하기 공정 단계들 중 하나에서 용이하게 퍼징될 수 없는 반응식 1에 따른 불순물 없이 고순도 및 고수율로 제공하는 이점을 갖는다.

본 발명의 제1 측면의 대안적 실시양태에 따르면, 중간체 (XII)로부터 (X)로의 경로가 하기 반응식 3에 나타나 있다:

본 발명의 상기 제1 측면의 대안적 실시양태는 중간체 (XV)를 통한 중간체 (XII)로부터 (X)로의 전환이다. 중간체 (XI)의 제조 방법에 비해 보다 약한 염기를 적용함으로써 (XII)의 아세틸 관능기만을 중간체 (XV)로 선택적으로 가수분해한다. 이는 승온에서 에탄올 중 탄산칼륨과 (XII)를 혼합함으로써 수행된다. 반응 매스를 염화수소 수용액을 첨가하여 가수분해하고, 생성물을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 감압에서 용매를 제거한 후에 (XV)를 수득한다.

(XV)의 메틸 7-메톡시-1-벤조티오펜-5-카르복실레이트 (X)로의 반응은 염기의 존재 하에 또는 부재 하에 메틸화제로 처리하여 수행한다. 이는 (XV)를 2-부타논 중 탄산칼륨 및 디메틸 술페이트와 혼합하고 실온에서 교반함으로써 수행된다. 반응 완료 후, 암모니아 및 메틸 t-부틸 에테르의 수용액을 첨가하였다. 유기 상을 감압에서 농축시켜 (X)를 수득하였다.

● 이러한 대안적인 방법은 중간체 (XI)의 양호한 결정화 고체 생성물을 피하는 단점을 갖는다.

● 이러한 대안적인 방법은 (XV)를 용액으로서 텔레스코핑하고 보다 적은 양의 독성 메틸화제를 적당한 온도에서 적용하는 것을 허용하는 이점을 갖는다.

본 발명의 제1 측면의 대안적 실시양태에서 중간체 (XI)로부터 7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜 (VII)으로의 경로는 하기 반응식 4에 나타낸다:

이러한 경로에서 (XIII)을 먼저 단일 단계에서 (XVII)를 제공하거나 또는 중간체 (XVI)를 통해 중간체 (XVII)를 제공하는 2 단계로 환원시킨다. 이어서 (XVII)을 (VII)로 메틸화시킨다.

본 발명의 목적상 염은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이다(예를 들어, 문헌[S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19] 참조). 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들어, 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.

제약상 허용되는 염에는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 및 벤조산의 염이 포함된다.

제약상 허용되는 염은 또한 통상의 염기, 예컨대 예를 들어 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 유기 아민으로부터 유래된 암모늄 염, 예컨대 예시적으로 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 프로카인, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 아르기닌, 리신, 및 1,2-에틸렌디아민의 염을 포함한다.

본 발명의 맥락에서 용매화물은 용매 분자와의 화학량론적 배위에 의해 고체 상태 또는 액체 상태로 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 그러한 형태로서 지명된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 수화물은 본 발명의 맥락에서 바람직한 용매화물이다.

본 발명의 화합물은, 비대칭 중심의 본질 또는 제한된 회전 중 어느 하나에 의해, 이성질체 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)의 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-또는 (R, S)-배위로 있는 임의의 이성질체가 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 모든 이성질체는, 분리되든, 순수하든, 부분적으로 순수하든, 또는 라세미 혼합물이든, 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 공정 또는 결정화에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있고, 라세미 화합물은 키랄 상에서의 크로마토그래피 공정에 의해 또는 분해에 의해 각각의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.

게다가, 상기 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명에 따라 포함된다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명에 따른 화합물 내의 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호의 또 다른 원자로 교환되지만 자연에서 통상적으로 또는 주로 발생하는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ²H (중수소), ³H (삼중수소), ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I 및 ¹³¹I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변이체, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어, 신체에서 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 조사에 유익할 수 있다. 비교적 용이한 제조성 및 검출가능성으로 인해, 특히 ³H 또는 ¹⁴C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 신체 내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소의 결과로서 특정 치료 이점을 초래할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 통상의 기술자에 공지된 방법으로, 예를 들어, 하기 기재한 방법 및 실시예에 기재한 방법으로, 특정 시약 및/또는 출발 화합물을 상응하게 동위원소 변형시켜 제조될 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 필요한 경우에, 커플링 반응을 위한 적합한 염기는 특히, 알칼리 카르보네이트, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 포스페이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 또는 알칼리 플루오라이드, 예컨대 칼륨 또는 세슘 플루오라이드이다. 통상적으로, 이들 염기는 수용액으로서 사용된다. 반응은 반응 조건 하에 불활성인 유기 용매 중에서 수행된다. 바람직하게는, 수혼화성 유기 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭시드(DMSO)가 사용되지만, 다른 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔이 또한 사용될 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 필요한 경우에, 이 방법 단계에 적합한 축합제는 예를 들어, 카르보디이미드 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로-헥실 카르보디이미드(DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드(EDC), 포스겐 유도체 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트, α-클로로엔아민 예컨대 1-클로로-2-메틸-1-디메틸아미노-1-프로펜, 인 화합물 예컨대 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 및 우로늄 화합물 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TCTU)를, 적절한 경우, 추가 보조제, 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드(HOSu), 및/또는 염기 예를 들면 알칼리 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 유기 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린 (NMM), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)와 함께 포함한다. N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 임의로 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)과 조합하여 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하는 것이 바람직하다.

달리 언급되지 않는 한, (필요한 경우) 공정을 위한 허용되는 불활성 용매는 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥산, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌 우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)다. 이들 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

실시예

약어 및 두문자어:

Ac 아세틸

Ac₂O 아세트산 무수물

AcOH 아세트산

aq. 수성 (용액)

Boc tert-부톡시카르보닐

br. 넓은 (¹H-NMR 신호)

Bu 부틸

cat. 촉매

conc. 농축

d 이중선 (¹H-NMR 신호)

DBDMH 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인

DCI 직접 화학적 이온화 (MS)

DCM 디클로로메탄

데스-마틴 페리오디난 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EI 전자 충격 이온화 (MS)

eq. 등가(들)

ESI 전기-분무 이온화 (MS)

Et 에틸

EtOAc 에틸 아세테이트

GC-MS 기체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광분석법

h 시간(들)

Hal 할로겐

¹H-NMR 양성자 핵 자기 공명 분광법

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

iPr 이소프로필

LC-MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광분석법

Me 메틸

MeOH 메탄올

min 분(들)

MS 질량 분광법

m/z 질량-대-전하 비율 (MS)

NBS N-브로모숙신이미드

n-Bu n-부틸

NCS N-클로로숙신이미드

of th. 이론상 (화학적 수율)

Pd/C 목탄 상 팔라듐

PdCl₂(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)

Pd(dba)₂ 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐

Ph 페닐

PPA 폴리인산

q 사중선 (¹H-NMR 신호)

quant. 정량적 (수율)

rac 라세미

R_f TLC 체류 인자

RP 역상 (HPLC)

rt 실온

R_t 체류 시간 (HPLC)

s 단일선 (¹H-NMR 신호)

sat. 포화 (용액)

t 삼중선 (¹H-NMR 신호)

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBDMS tert-부틸디메틸실릴

TBTU N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸-메탄아미늄 테트라플루오로보레이트

tBu tert-부틸

tert 3차

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

LCMS (방법 1): HSST3

기기: 워터스 액퀴티 (Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 물 1 l + 99 % 포름산 0.25 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 99 % 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 분 90 % A → 1.2 분 5 % A → 2.0 분 5 % A; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208 - 400 nm.

LCMS (방법 2): MHZ-QP-골드

기기: 마이크로매스 쿼트로 프리미어 (Micromass Quattro Premier) mit 워터스 UPLC 액퀴티 시스템; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 물 1 l + 50 % 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l+ 50 % 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 97 % A → 0.5 분 97 % A → 3.2 분 5 % A → 4.0 분 5 % A 오븐: 50 ℃; 유량: 0.3 ml/분; UV 검출: 210 nm.

LCMS (방법 3): MCW-FT-MS-M1

기기: 써모 사이언티픽 (Thermo　Scientific) FT-MS UHPLC+ 시스템; 써모 사이언티픽 얼티메이트 3000; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물+ 0.01 % 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴+ 0.01 % 포름산; 구배: 0.0 분 10 % B → 2.5 분 95 % B → 3.5 분 95 % B; 오븐: 50 ℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210 nm/옵티멈 통합 경로 210-300 nm

LCMS (방법 4): MCW_SQ-HSST3_장기

기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 물 1 l+ 99 % 포름산 0.25 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l+ 99 % 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 분 95 % A → 6.0 분 5 % A → 7.5 분 5 % A 오븐: 50 ℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.

GCMS (방법 1): DSQ-II

기기: 써모 사이언티픽 DSQII, 써모 사이언티픽 트레이스 GC 울트라 시스템; 칼럼: 레스텍 RTX-35 MS, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유동: 1.20 ml/분; 오븐: 60 ℃; 주입구: 220 ℃; 구배: 60 ℃, 30 ℃/분→ 300 ℃ (유지 시간 3.33 분).

HPLC 방법 1:

시스템: 구배 펌프, UV 검출기가 구비되고 데이터 기록기 및 인테그레이터 소프트웨어가 부착된 고성능 액체 크로마토그래프; 컬럼: 조르박스 이클립스 (Zorbax Eclipse) XDB C18 (150 mm * 3 mm, 3.5 μm); 유동: 0.5 mL/분; 칼럼 온도: 30 ℃; 주입 부피 10 μL, 검출 226 nm, 실행 시간: 30분; 이동상 A: 1 L mili-Q 물 중 1.15 g NH₄H₂PO₄ 및 1.16 g H₃PO₄ (85 %); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배:

실시예 1

3-(메톡시카르보닐)-4-(3-티에닐)부트-3-엔카르복실산 (XIII)

256 kg의 디메틸 숙시네이트를 296 L의 메탄올 중에 먼저 충전하였다. 332 kg의 NaOMe (MeOH 중 30 %)를 2 시간에 걸쳐 25-40 ℃의 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65-70 ℃로 가열하고 20 L의 메탄올 중 98.5 kg의 티오펜-3-알데히드의 용액을 4 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 추가로 교반한 후 30-35 ℃로 냉각시켰다. 용매를 <55 ℃에서 감압하에 증류 제거하였다 (잔류 부피 약 400 L). 혼합물을 10-30 ℃로 냉각시키고 296 L의 톨루엔 및 788 L의 물을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH 1 내지 3으로 조정하였다. 수성 상을 총 789 L의 톨루엔으로 추가로 3 회 추출하고 합한 유기 상을 493 L의 물 중 98.5 kg의 NaCl의 용액으로 세척하였다. 용매를 <60 ℃에서 감압 하에 증류 제거하고 톨루엔 197 L를 35-40 ℃에서 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 잔류물을 49 L의 톨루엔 및 197 L의 헥산으로 세척한 후 감압 하에 45 내지 50 ℃에서 건조시켰다. 128.9 kg의 3을 65 % 수율로 수득하였다.

상기 절차와 유사하게 - 하지만 보다 작은 규모로 - 제조된 실험실 실험으로부터의 조 생성물을 하기 분석 특성화 방법에 따라 추가로 정제하였다:

톨루엔 90 mL 중 조 생성물 45 g을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 2 시간에 걸쳐 -5 ℃로 냉각시키고 필터 상에서 단리하였다. 필터 잔류물을 추가로 차가운 톨루엔 및 헥산으로 세척하고 40 ℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시킨다. 25.6 g의 (XIII)을 수득하고 특성화하였다:

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δppm 3.53 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 7.31 (dd, J=4.95, 1.10 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=4.95, 2.93 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.86 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 12.53 (br s, 1 H)

LCMS (방법 3): R_t = 1.27 분; MS (ESIpos): m/z = 227 (M+H)⁺

실시예 2

메틸 7-아세톡시-1-벤조티오펜-5-카르복실레이트 (XII)

73.1 kg의 (XIII)을 먼저 731 L의 톨루엔에 충전하고 115.5 kg의 아세트산 무수물 및 32.2 kg의 아세트산나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-75 ℃로 7 시간 동안 가열하였다. 366 L의 물을 25-30 ℃에서 첨가하고 상을 분리하고 유기상을 366 L의 물로 세척하였다. 유기 상을 300-360 L의 잔류 부피가 남을 때까지 <60 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 용액으로서 사용한다.

하기 실험실 절차로부터의 샘플에 대해 분석적 특성화를 수행하였다:

204 g의 중간체 (XIII)를 톨루엔 720 mL 중에 먼저 충전하고 아세트산 무수물 230 g 및 아세트산나트륨 89 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 내지 75 ℃로 7 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 1 L로 세척하고 상을 분리하였다. 유기 상을 1 L의 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 <60 ℃에서 농축시키고, 에탄올 2x200 mL를 첨가하고 혼합물을 다시 농축시켰다. 202 g의 조 생성물 4를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.

조 생성물 10 g을 디이소프로필 에테르 50 mL로부터 재결정화시키고 40 ℃에서 건조 캐비넷에서 건조시켰다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 2.41 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.70 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.95 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H)

LCMS (방법 4): R_t = 2.72 분; MS (ESIpos): m/z = 251 (M+H)⁺

실시예 3

7-히드록시-1-벤조티오펜-5-카르복실산 (XI)

146 L의 메탄올 및 292 L의 물을 25-30 ℃에서 (XII)의 농축된 조 용액에 첨가하고 366 L의 물 중 77.5 kg의 NaOH의 용액을 <45 ℃에서 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 50-55 ℃로 가열하였다. 상을 분리하고 수성 상을 73 L의 물로 추가로 희석하였다. 수성 상을 10 내지 15 ℃에서 반-농축된 황산을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시킨 다음 추가로 1 시간 동안 40 내지 45 ℃로 가열하였다. 2 시간의 기간에 걸쳐 25-30 ℃로 천천히 냉각시킨 후, 생성물을 원심분리 필터 상에서 단리하고 219 L의 물로 세척하였다. 따뜻한 공기 건조기에서 60-65 ℃에서 건조시킨 후, 57.5 kg의 중간체 (XI)를 수득하였다 (수율: 92 %).

2.0 g의 4를 먼저 실온에서 15 mL의 에탄올 및 5 mL의 THF에 충전하고 20 mL의 수산화나트륨 수용액 (2 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃로 3 시간 동안 가열한 다음 에틸 아세테이트 50 mL 및 톨루엔 10 mL를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 3.6 g의 반-농축 황산으로 산성화시켰다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 잔류물을 물로 세척하고 진공 건조 캐비넷에서 40 ℃에서 건조시켰다. 1.4 g (90 %)의 (XI)를 수득하고 특성화하였다:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 2.50 (dt, J=3.55, 1.77 Hz, 1H), 2.54 (s, 1 H) 3.32 (s, 3 H), 7.33 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1.34 Hz, 1 H), 10.64 (s, 1 H), 12.79 (s, 1 H)

LCMS (방법 1): R_t = 0.67 분; MS (ESI neg): m/z = 194 (M-H)

실시예 4

메틸 7-메톡시-1-벤조티오펜-5-카르복실레이트 (X)

방법 A:

61.0 kg의 중간체 (XI)를 먼저 244 L의 아세톤에 충전하고 427 L의 톨루엔 및 130.2 kg의 K₂CO₃을 첨가하였다. 현탁액을 50 내지 60 ℃로 가열하고 79.2 kg의 디메틸 술페이트를 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가의 8 시간 동안 이 온도에서 교반하고 이어서 추가의 증류물이 통과하지 않을 때까지 용매를 85 ℃에서 증류 제거하였다.

25-30 ℃로 냉각시킨 후, 610 L의 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 244 L의 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기상을 305 L의 물로 세척하고 용매를 60 ℃에서 감압 하에 증류 제거하였다. 조 생성물 (X)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

방법 B:

중간체 (XV) 18.5 g을 먼저 2-부타논 220 mL에 넣고 탄산칼륨 18.4 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서 디메틸 술페이트 8.4 mL를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 현탁액에 28 % 암모니아 용액 26.7 mL, 물 220 mL 및 메틸 t-부틸 에테르 220 mL를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성상을 메틸 t-부틸 에테르 3 x 220 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 40 ℃에서 농축시켰다. 중간체 (X)는 정량적 수율로 수득된다.

분석적 특성화를 위해 몇몇 실험실 실험으로부터의 조합된 샘플을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하고 특성화하였다:

조 생성물 (X) 11.4 g을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트 (95:5 내지 90:10)를 사용하여 약 370 g의 실리카 겔의 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 분획을 농축하고 분석적으로 특성화함으로써 7.4 g의 6을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 3.91 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.61 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=5.38 Hz, 1H), 8.19 (s, 1 H)

GCMS (방법 1): R_t = 6.51 분; MS: m/z = 222 (M)⁺

실시예 5

(7-메톡시-1-벤조티오펜-5-일) 메탄올 (IX)

선행 단계로부터의 조 생성물 (X)을 244 L의 THF에 용해시키고 톨루엔 중 나트륨 비스 (2-메톡시에톡시) 알루미늄 디히드라이드 (레드-Al®)의 60 % 용액 159 kg을 25-30 ℃에서 3 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하고, 0-5 ℃로 냉각시킨 후 610 L의 물 중 61.0 kg의 NaOH 용액으로 <25 ℃에서 가수분해시켰다. 이어서 122 L의 톨루엔을 25-30 ℃에서 첨가하고, 상을 분리하고 수성 상을 305 L의 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기상을 305 L의 물 중 61 kg의 NaCl의 용액으로 세척하고 감압 하에 60 ℃에서 농축시켰다. 중간체 (IX)를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

분석 특성화를 위한 샘플을 하기 절차에 따라 제조하였다:

26.3 g의 (X)를 230 mL의 THF에 용해시키고 THF 중 수소화알루미늄리튬의 2.4 몰 용액 25.2 mL를 10 분의 기간에 걸쳐 10-20 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 다음 빙조에서 수성 염산 (1 M) 84 mL로 가수분해하였다.

130 mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고 80 mL의 수성 염산 (2 M)을 사용하여 pH 1으로 조정하였다. 수성 상을 분리하고 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 5 % 염수 수용액 50 mL로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 900 g의 실리카 겔 상에서 정제용 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 n-헵탄:에틸 아세테이트 70:30→65:35). 생성물 (IX) 18.5 g (92 %)을 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 3.95 (s, 3 H), 4.61 (d, J=5.75 Hz, 2 H), 5.25 (t, J=5.75 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.70 (d, J=5.26 Hz, 1 H)

GCMS (방법 1): R_t = 6.45 분; MS: m/z = 194 (M)⁺

실시예 6

5-(클로로메틸)-1-벤조티오펜-7-일 메틸 에테르 (VIII)

중간체 (IX)를 852 L의 톨루엔 중 50 내지 55 ℃로 가열하고 609 L의 농축된 수성 HCl을 90 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가 6 시간 동안 교반한 다음 25 내지 30 ℃로 냉각시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 609 L의 물 중 54.8 kg의 NaHCO₃의 용액에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 304 L의 물 중 61 kg의 NaCl로 세척하고 60.9 kg의 Na₂SO₄를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 61 L의 톨루엔으로 세척한다. 용매를 <60 ℃에서 감압 하에 증류 제거하고 (VIII)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

분석 특성화를 위한 샘플을 하기 절차에 따라 제조하였다:

6.3 ml의 티오닐 클로라이드를 실온에서 210 mL의 톨루엔 중 14.0 g의 중간체 (IX)에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 60 ℃에서 농축시키고 톨루엔을 매회 150 ml로 2 회 더 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다.

잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 230 mL 및 물 150 mL에 녹였다. 10 % 염수 수용액 30 mL를 첨가하고 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 15 mL로 중화시켰다. 유기상을 10 % 염수 수용액 30 mL로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 건조를 위해, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트로 2 회 처리하고 농축시켰다. 생성물 (VIII) 14.20 g (93 %)을 오일로서 수득하였다.

GCMS (방법 1): R_t = 6.29 분; MS: m/z = 212 (M)⁺

실시예 7

7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜 (VII)

이전 단계로부터의 조 생성물 (VIII)을 304 L의 THF에 용해시키고 톨루엔 중 나트륨 비스 (2-메톡시에톡시) 알루미늄 디히드라이드 (레드-Al®)의 60 % 용액 237.5 kg을 20 내지 35 ℃에서 4 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반하고, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 이어서 913 L의 물 중 91.3 kg의 NaOH의 용액을 <25 ℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 122 L의 톨루엔을 25-30 ℃에서 첨가하고 상을 분리하고, 수성 상을 304 L의 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 상을 305 L의 물 중 60.9 kg의 NaCl 용액으로 세척하고 감압 하에 60 ℃에서 농축시켰다. 조 생성물을 고진공 하에 125 내지 160 ℃에서 분별 증류에 의해 정제하였다. 34.3 kg의 중간체 (VII)를 수득하였다.

HPLC (방법 1): 면적 %: 99.56 % VII; 함량: 99.9 중량 %

실시예 8

(7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜-2-일) 보론산 (VI)

THF 357 L를 -68 내지 -80 ℃로 냉각시키고 이 온도에서 n-부틸리튬 118.2 kg (헥산 중 2.5 M)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 추가로 -73 내지 -80 ℃로 냉각시켰다.

추가의 반응 용기에서, 51.0 kg의 (VII)을 87 L의 THF에 용해시키고 이전에 제조된 고도로 냉각된 n-부틸리튬 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 추가의 30 분 동안 더 저온에서 교반하고 이어서 트리이소프로필 보레이트 109 L를 -70 내지 -80 ℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 102 L의 물 중 20.9 kg KOH를 <10 ℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 추가로 663 L의 물로 희석하고, 유기 상을 20-30 ℃에서 분리하였다.

수성 상을 153 L의 톨루엔으로 3 회 세척하고, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 반-농축 황산을 사용하여 pH 2-3으로 서서히 산성화시켰다. 0 내지 -5 ℃에서 3 시간 후, 혼합물을 여과하고 필터 잔류물을 510 L의 물로 세척하였다. 습윤 필터 케이크를 40 내지 45 ℃에서 510 L의 시클로헥산에 현탁시키고, 20 내지 35 ℃에서 여과에 의해 단리하고 255 L의 시클로헥산으로 필터 상에서 세척하였다.

생성물을 진공 건조 캐비넷에서 40-45 ℃에서 건조시켰다. 물 함량 약 10 % 내지 15 %를 가진 64.8 kg의 (VI)을 수득하였다.

HPLC (방법 1) 면적 %: 99.01 % VI, 0.97 % VII; 함량: 88.6 중량 %

NMR 특성화를 위한 샘플을 상기 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 그러나 보다 작은 실험실 규모로 제조하였다:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δppm 2.43 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.44 (s, 2 H)

대안적 합성 중간체

실시예 9

메틸 7-히드록시-1-벤조티오펜-5-마르복실레이트 (XV)

22.6 g의 중간체 (X)를 먼저 560 mL의 에탄올에 충전시키고 13.7 g의 K₂CO₃을 첨가하였다. 현탁액을 4 시간 동안 환류 가열한 후 이어서 감압 하에 40 ℃에서 농축시켰다.

560 mL의 물 및 560 mL의 메틸 t-부틸 에테르를 잔류물에 첨가하고 pH를 2 M 수성 HCl을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 상을 분리하고 수성상을 메틸 t-부틸 에테르 3 x 230 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 40 ℃에서 농축시켰다. 중간체 (XV) 18.8 g을 정량적 수율로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 3.87 (s, 3 H), 7.34 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 10.73 (s, 1 H)

LCMS (방법 3): R_t = 1.52 분; MS (ESI pos): m/z = 209 (M+H)⁺

실시예 10

5-(히드록시메틸)-1-벤조티오펜-7-올 (XVI)

25.0 g의 중간체 (XI)를 먼저 250 mL의 테트라히드로푸란에 충전하고 톨루엔 중 나트륨 비스 (2-메톡시에톡시) 알루미늄 디히드라이드 (레드-Al®)의 60 % 용액 117.1 g을 15-20 ℃에서 1.5 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 20 시간 동안 교반하고, 5 내지 10 ℃로 냉각시키고 이어서 300 mL의 2 M 수성 염산 및 100 mL의 물을 서서히 첨가하였다. 350 mL의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 규조토 상에서 추가의 100 mL의 메틸 t-부틸 에테르로 여과하였다. 상을 분리하고 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르 2 x 60 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 50 mL로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 35 ℃에서 농축시켰다. 중간체 (XVI) 18.4 g을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 4.53 (d, J=5.75 Hz, 2H), 5.16 (t, J=5.75 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.35 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1 H)

LCMS (방법 1): R_t = 0.58 분; MS (ESI pos): m/z = 179 (M-H)^-

Claims

하기 화학식 (VII)의 화합물을

THF와 같은 불활성 용매 중에서 용해시키고, n-부틸 리튬 용액과 같은 금속 유기 염기 및 트리 이소-프로필 보레이트와 같은 트리알킬 보레이트를, 임의로 THF와 같은 용매 중에서 첨가함으로써 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜,
이에 의해 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계 5를 포함하고,

여기서 상기 화학식 (VII)의 화합물이

하기 화학식 (X)의 화합물을 임의로 THF와 같은 불활성 용매의 존재 하에, 예를 들어 나트륨-비스(2-메톡시-에톡시)-알루미늄-디히드라이드 용액과 같은 하나 이상의 환원제와 반응시켜, 이에 의해 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고,

화학식 (IX)의 화합물을 예를 들어 톨루엔과 같은 용매의 존재 하에 수성 HCl과 반응시켜, 이에 의해 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고,

화학식 (VIII)의 화합물을 예를 들어 나트륨-비스(2-메톡시-에톡시)-알루미늄-디히드라이드 용액과 같은 하나 이상의 환원제와 반응시켜, 이에 의해 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계 4에 의해 제조되는 것인, 화학식 (VI):

의 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 화학식 (X):

의 화합물이,
하기 화학식 (XI)의 화합물을

예를 들어 디메틸술페이트와 같은 메틸화제의 존재 하에, 예를 들어 아세톤 및 톨루엔의 혼합물과 같은 용매에서 반응시켜, 이에 의해 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계 3에 의해 제조되는 것인, 방법.
제2항에 있어서,
상기 화학식 (XI):

의 화합물이,
하기 화학식 (XII)의 화합물을

예를 들어 수산화나트륨 수용액과 같은 염기의 존재 하에 반응시키고, 예를 들어 H₂SO₄와 같은 강한 양성자성 산으로 처리하고, 이에 의해 화학식 (XI)의 화합물을 제공하는 단계에 의해 제조되는 것인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 화학식 (X):

의 화합물이,
화학식 (XII)의 화합물을

예를 들어 에탄올과 같은 용매의 존재 하에, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 염기와 반응시켜, 이에 의해 하기 화학식 (XV)의 화합물을 제공하고:

이어서 화학식 (XV)의 화합물을 예를 들어 디메틸술페이트와 같은 메틸화제의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에 반응시켜, 이에 의해 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계 3에 의해 제조되는 것인, 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서,
상기 화학식 (XII):

의 화합물이,
하기 화학식 (XIII)의 화합물을

예를 들어 아세트산나트륨과 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 아세트산 무수물과 같은 탈수제와 반응시키고, 반응 생성물을 물의 첨가에 의해 가수분해시켜, 이에 의해 화학식 (XII)의 화합물을 제공하는 단계 2에 의해 제조되는 것인, 방법.
제5항에 있어서,
상기 화학식 (XIII):

의 화합물이,
하기 화학식 (XV)의 화합물을

예를 들어 나트륨 메탄올레이트와 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 메탄올과 같은 용매 중에서 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜,

이에 의해 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계 1에 의해 제조되는 것인, 방법.
로부터 선택된 화합물.
화학식 (VI):

의 화합물을 제조하는데 사용되는,

로부터 선택된 화합물의 용도.
로가라티닙:

을 제조하는데 사용되는,

로부터 선택된 화합물의 용도.