KR20200074965A - 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일과성 수용체 전위 통로 6(Transient Receptor Potential Channel 6; TRPC6) 단백질 활성의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
본 발명은 일반적으로 일과성 수용체 전위 정식(Transient Receptor Potential Canonical; TRPC) 통로 단백질, 더 구체적으로, 일과성 수용체 전위 통로 6(Transient Receptor Potential Channel 6; TRPC6) 단백질 활성의 억제제, 상기 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 이러한 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
비-선택적 양이온-투과성 통로인 일과성 수용체 전위(TRP) 패밀리의 구성원인 TRPC6 통로는 포스포리파아제 C의 활성화에 의해 생성된 디아실글리세롤 등에 의해 활성화되어 생리학적 및 병리생리학적 효과를 발휘한다. TRPC6은 병리학적 심장 비대 및 섬유증, 근이영양증에서의 심근 손상의 진행, 급성 폐 혈관 수축, 만성 저산소증-유도 폐 고혈압의 병리학적 진행, 기도 알러지 반응, 호중구와 같은 세포의 이동, 염증시 내피 세포의 투과성 증가, 족세포의 병리학적 평탄화 및 사구체 손상의 진행, 및 악성 종양의 증식 또는 침윤과 같은 효과를 가지며, 뇌, 심장, 폐, 신장, 태반, 난소, 비장 등에 다양하게 분포되어 있다(예를 들어, 문헌[J. Clin. Invest. 116: 3114-3126, 2006]; 문헌[Dev. Cell. 23: 705-715, 2012]; 문헌[Circ. Res. 114: 823-832, 2014]; 문헌[Proc. Natl. Acd. Sci. USA 103: 19093-19098, 2006]; 문헌[J. Cardiovasc. Pharmacol. 57: 140-147, 2011]; 문헌[Hypertension 63: 173-80, 2014]; 문헌[Clin. Exp. Allergy 38: 1548-1558, 2008]; 문헌[Acta. Physiol. 195: 3-11, 2009]; 문헌[J. Exp. Med. 209: 1953-1968, 2011]; 문헌[Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 33: 2121-2129, 2013]; 문헌[PLoS ONE 5: e12859, 2010]; 문헌[Expert. Opin. Ther. Targets. 14: 513-27, 2010]; 및 문헌[BMC Cancer 13: 116, 2013] 참조). 가족성 국소성 분절성 사구체 경화증(FSGS)에서, TRPC6의 기능 획득 돌연변이체가 확인되었고, 스테로이드 저항성 신증후군 또는 특발성 폐동맥 고혈압 환자에서, TRPC6의 mRNA 발현을 증가시키는 프로모터 영역에서의 단일 뉴클레오티드 다형성이 확인되었다(예를 들어, 문헌[Pediatr Res. 2013 Nov;74(5): 511-6] 및 문헌[Circulation. 2009 May 5;119(17): 2313-2322] 참조). 따라서, TRPC6의 기능항진 및 증가된 발현은 신증후군, 폐 고혈압 등의 병리학적 진행에 기여하는 것으로 생각된다(예를 들어, 문헌[Science 308: 1801-1804, 2005]; 문헌[Nat. Genet. 37: 739-744, 2005]; 문헌[PLoS One 4: e7771, 2009]; 문헌[Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6: 1139-1148, 2011]; 문헌[Mol. Biol. Cell. 22: 1824-1835, 2011]; 문헌[BMC Nephrol. 14: 104, 2013]; 문헌[Pediatr. Res. 74: 511-516, 2013]; 및 문헌[Nephrol. Dial. Transplant. 28: 1830-1838, 2013] 참조). 또한, TRPC6의 증가된 발현은 미세 변화 신증후군, 막성 신병증, 및 당뇨병성 신병증에서 보고되었다(예를 들어, 문헌[Circulation 119: 2313-2322, 2009]; 문헌[J. Am. Soc. Nephrol. 18: 29-36, 2007]; 및 문헌[Nephrol. Dial. Transplant. 27: 921-929, 2012] 참조).
새로운 접근법이 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 및 근이영양증의 예방 및/또는 치료에서 TRPC6 활성을 조절하는 데, 그리고 더 구체적으로 TRPC6 활성을 억제하는 데 필요하다. 상이한 작용 기작들을 이용하고 증상의 완화, 안전성 및 환자 사망률(단기 및 장기 둘 다) 면에서 더 우수한 결과를 가질 수 있는 약제가 여전히 필요하다.
본 발명은 TRPC 단백질을 억제하는, 더 구체적으로 TRPC6 단백질을 억제하는 화합물을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 TRPC6 활성을 억제하는 벤즈이미다졸 화합물을 제공한다. TRPC6 활성의 억제는 신증후군, 국소성 분절성 사구체 경화증, 막성 신병증, 당뇨병성 신병증, 심부전, 뇌졸중, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 급성 신부전을 비롯한 다양한 질환의 치료 또는 예방에 특히 바람직할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 TRPC6의 활성을 조절하는 치환 벤즈이미다졸 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 치환 벤즈이미다졸 화합물은 TRPC6 억제제이다.
본 발명의 치환 벤즈이미다졸 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 아쥬반트 및 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 발명에 의해 제공되는 제약 조성물은 TRPC6 활성에 의해 조절되는 질환의 치료에 사용하기에 적합하다. 특정 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증의 치료에 사용하기에 적합하다.
제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 아쥬반트 및 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물과, TRPC6 활성에 의해 조절되는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위하여, 또는 더 구체적으로 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위하여 이 조성물을 사용하는 것에 대한 설명서를 포함하는 패키징된(packaged) 제약 조성물이 또한 제공된다. 특정 예에서, 환자는 신증후군, 막성 신병증, 및 급성 신부전을 앓고 있다.
포유 동물에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 포유 동물에게 치료적 유효량의, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 적어도 하나의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 아쥬반트 및 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
포유 동물에서 TRPC6 활성을 조절하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 포유 동물에게 치료적 유효량의, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 적어도 하나의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 아쥬반트 및 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 TRPC6-매개 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 TRPC6 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, TRPC6 매개 질환 또는 장애는 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증으로부터 선택된다. 특정 예에서, 환자는 신증후군, 막성 신병증, 및 급성 신부전을 앓고 있다.
TRPC6 활성에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 적어도 하나의 화합물의 용도가 또한 제공된다.
다른 양태 및 실시 형태가 다음의 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 일반적으로 TRPC 단백질 활성을 억제하는, 그리고 더 구체적으로 TRPC6 단백질 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 호변이성질체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 TRPC6 단백질 활성을 선택적으로 억제하는 화합물에 관한 것이다.
제1 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서,
p는 0 또는 1이며;
p가 0이면, R1은 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 히드록시이며; R2는 아미노 또는 아미노C1-C4알킬이며; R3은 수소이며; R4는 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이거나; 또는
p가 0이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 C3-C6시클로알킬 고리 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 4 내지 6원 복소환 고리(상기 시클로알킬 또는 복소환은 아미노로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 아미노C1-C4알킬이며; R4는 수소이거나; 또는
p가 1이면, R1은 NHR1a이며; R1a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록시C1-C4알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C(O)NH2이며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 히드록시이며; R4는 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐이거나; 또는
p가 0 또는 1이면, CR1R2는 함께 취해져서 스피로시클릭 4 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 히드록시이며; R4는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
p가 1이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 4 내지 6원 복소환 또는 융합 3 내지 7원 탄소환(상기 복소환은 고리 질소 원자 및 선택적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소환은 아미노로 치환됨)을 형성하며; R2는 수소이며; R4는 수소, 할로겐 또는 히드록시이며;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 나타내며;
R6은 -(CR7R8)-A이거나; 또는
R6은 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 4 내지 7원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴, 복소환 또는 페닐 기는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 락탐이거나; 또는
R6은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2 및 C(O)NHC1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 9 또는 10원 이환식 탄소환이며;
A는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 포함하며, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)N(RA)2, S(O)2C1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)이거나; 또는
A는 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 시아노C1-C6 알콕시, S(O)qC1-C6알킬, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-C6알킬, S(O)2N(C1-C6알킬)2, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, C(O)N(C1-C6알킬)2, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나; 또는
A는 C(O)OR9 또는 C(O)NR9R10이거나; 또는
A는 선택적 치환 9 또는 10원 방향족 또는 부분 불포화 이환(0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 가짐)(상기 이환은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)OH 또는 C(O)NHC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환됨)이며;
RA는 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
N(RA)2는 함께 취해져서, 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 아자사이클을 형성하며;
R7은 수소, C1-C4알킬 또는 아미노이며;
R8은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
CR7R8은 함께 취해져서 3 내지 6원 시클로알칸디일 기를 형성하며;
R9는 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 시아노 C1-C6알킬 또는 -(CH2)rR9A(여기서, r은 0 또는 1이며, R9A는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있음), 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 4 내지 7원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 페닐, 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 할로겐, C1-C4알킬 또는 C(O)C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)임)이며;
R10은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환(상기 황은 선택적으로 산화되며, 상기 복소환은 C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, N, O 또는 S(상기 황은 선택적으로 산화될 수 있음)로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 각각의 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
NR9R10은 함께 취해져서 1개 또는 2개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 4 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 복소환(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 복소환은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C4알킬, S(O)qC1-C6알킬, C1-C6알킬S(O)qC1-C6알킬 CO2H, C(O)C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, C(O)C3-C6시클로알킬, N(R15)C(O)C1-C6알킬 또는 C(O)N(R15)2, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각각의 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;
q는 0, 1 또는 2이며;
Z1은 N 또는 CR11이며;
Z2는 N 또는 CR12이며;
Z3은 N 또는 CR13이며;
Z4는 N 또는 CR14이며;
Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 N 또는 C이며;
여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6 중 0, 1 또는 2가지는 N이며;
각각의 R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬, 시아노, SO2C1-C6알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환(상기 복소환은 C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4알킬로부터 선택되거나 또는 N(R15)2는 함께 취해져서 4 내지 7원 아자사이클(0, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)을 형성하되; 단, 화학식 I의 화합물은 1- [7-플루오로-6-메톡시-1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-피페리딘아민을 포함하지 않는다.
본 발명의 제2 실시 형태에서, 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 염이 제공되며, 이는 일반적으로 다음의 구조로 표시된다:
[화학식 I]
Figure pct00003
여기서,
p는 0 또는 1이며;
p가 0이면, R1은 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 히드록시이며; R2는 아미노 또는 아미노C1-C4알킬이며; R3은 수소이며; R4는 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이거나; 또는
p가 0이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 C3-C6시클로알킬 고리 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 4 내지 6원 복소환 고리(상기 시클로알킬 또는 복소환은 아미노로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 아미노C1-C4알킬이며; R4는 수소이거나; 또는
p가 1이면, R1은 NHR1a이며; R1a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록시C1-C4알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C(O)NH2이며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 히드록시이며; R4는 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐이거나; 또는
p가 0 또는 1이면, C(NHR1a)R2는 함께 취해져서 스피로시클릭 4 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R3은 수소, 할로겐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 히드록시이며; R4는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
p가 1이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 4 내지 6원 복소환 또는 융합 3 내지 7원 탄소환(상기 복소환은 고리 질소 원자 및 선택적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소환은 아미노로 치환됨)을 형성하며; R2는 수소이며; R4는 수소, 할로겐 또는 히드록시이며;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 나타내며;
R6은 -(CR7R8)-A이거나; 또는
R6은 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴 또는 페닐 기는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 락탐이거나; 또는
R6은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2 및 C(O)NHC1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 9 또는 10원 이환식 탄소환이며;
A는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 포함하며, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)이거나; 또는
A는 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 시아노C1-C6 알콕시, S(O)qC1-C6알킬, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-C6알킬, S(O)2N(C1-C6알킬)2, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, C(O)N(C1-C6알킬)2, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나; 또는
A는 C(O)OR9 또는 C(O)NR9R10이거나; 또는
A는 선택적 치환 9 또는 10원 방향족 또는 부분 불포화 이환(0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 가짐)(상기 이환은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)OH 또는 C(O)NHC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환됨)이며;
R7은 수소, C1-C4알킬 또는 아미노이며;
R8은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
CR7R8은 함께 취해져서 3 내지 6원 시클로알칸디일 기를 형성하며;
R9는 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬 또는 시아노 C1-C6알킬이며;
R10은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 4 내지 7원 복소환(상기 복소환은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(상기 황은 선택적으로 산화될 수 있음)를 가지며, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
NR9R10은 함께 취해져서, 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 4 내지 9원 복소환(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 복소환은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;
q는 0, 1 또는 2이며;
Z1은 N 또는 CR11이며;
Z2는 N 또는 CR12이며;
Z3은 N 또는 CR13이며;
Z4는 N 또는 CR14이며;
Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 N 또는 C이며;
여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6 중 0, 1 또는 2가지는 N이며;
각각의 R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬, 시아노, SO2C1-C6알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환(상기 복소환은 C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, 화학식 I의 화합물은 1- [7-플루오로-6-메톡시-1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-피페리딘아민을 포함하지 않는다.
상기 단서는 제1 실시 형태에서 CAS 번호 1014407-24-9로 색인된 확인된 화합물을 구체적으로 배제하고 포기하기 위해 제공된다.
제1 또는 제2 실시 형태의 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
여기서, 변수 p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 제1 또는 제2 실시 형태에서 정의된 바와 같다.
제3 실시 형태에서, 본 발명은 p가 0이며; R1이 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 히드록시이며; R2가 아미노C1-C4알킬이며; R3 및 R4가 수소인 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제4 실시 형태에서, 본 발명은 p가 0이며; R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 C3-C6시클로알킬 고리 또는 융합 4 내지 6원 아자사이클 고리(상기 시클로알킬 또는 아자사이클은 아미노로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; R2 및 R4는 수소인 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제5 실시 형태에서, 본 발명은 R1 및 R3이 함께 취해져서 융합 피롤리딘을 형성하며; R2 및 R4가 수소인 제4 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제6 실시 형태에서, 본 발명은 p가 1이며, R1이 NHR1a이며; R1a가 수소, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이며; R2가 수소 또는 C1-C4알킬이며; R3이 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 히드록시이며; R4가 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬인 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제7 실시 형태에서, 본 발명은 R1이 NHR1a이며; R1a가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이며; R2가 수소 또는 메틸이며; R3이 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 히드록시이며; R4가 수소, 할로겐, 메틸 또는 에틸인 제6 실시 형태의 화합물을 제공한다. 제7 실시 형태의 특정 양태에서, R1a가 수소 또는 메틸이며; R2가 수소이며; R3이 수소, 불소, 메틸 또는 히드록시이며; R4가 수소, 할로겐, 메틸 또는 에에틸인 화합물이 제공된다.
제8 실시 형태에서, 본 발명은 R1이 NH2이며; R2가 수소이며; R3이 수소, 불소, 메틸, 또는 히드록시이며; R4가 수소, 불소 또는 메틸인 제6 또는 제7 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제9 실시 형태에서, 본 발명은 p가 1이며; CR1R2는 함께 취해져서 스피로시클릭 4 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시이며; R4가 수소 또는 할로겐인 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제10 실시 형태에서, 본 발명은 p가 1이며; R1 및 R3은 함께 취해져서, 아미노로 치환된 융합 4 또는 5원 탄소환을 형성하며; R2 및 R4는 수소인 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제11 실시 형태에서, 본 발명은 R5가 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 나타내는 제1 내지 제10 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제12 실시 형태에서, 본 발명은 R5가 수소를 나타내는 제11 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제13 실시 형태에서, 본 발명은 R6이 -(CR7R8)-A인 제1 내지 제12 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제14 실시 형태에서, 본 발명은 R7이 수소, 메틸 또는 에틸이며; R8이 수소이거나; 또는 CR7R8이 함께 취해져서 시클로프로판디일 기를 형성하는 제13 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제15 실시 형태에서, 본 발명은 R7이 수소 또는 메틸이며; R8이 수소인 제13 또는 제14 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제16 실시 형태에서, 본 발명은 A가 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 포함하며, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)인 제13 내지 제15 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제17 실시 형태에서, 본 발명은 A가 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 또는 피라진-2-일(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C4알킬, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴(여기서, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환됨)인 제16 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제18 실시 형태에서, 본 발명은 A가 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐인 제13 내지 제15 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다 .
제19 실시 형태에서, 본 발명은 A가 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 페닐이며, 여기서, 상기 페닐 기는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시로 추가로 선택적으로 치환된 제18 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제20 실시 형태에서, 본 발명은 A가 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 히드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 제18 또는 제19 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제21 실시 형태에서, 본 발명은 A가 C(O)NR9R10이며;
R9가 수소, 또는 C1-C4알킬이며;
R10은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 4 내지 7원 복소환(상기 복소환은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(상기 황은 선택적으로 산화될 수 있음)를 가지며, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
NR9R10은 함께 취해져서, 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 4 내지 9원 아자사이클(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 아자사이클은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)2C1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하는 제13 내지 제15 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제22 실시 형태에서, 본 발명은 R9가 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R10이 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬(여기서, 각각의 알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 또는 S(O)qC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)인 제21 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제23 실시 형태에서, 본 발명은 NR9R10이 함께 취해져서 4 내지 6원 단환식 아자사이클 또는 7 내지 9원 이환식 아자사이클(이들 각각은 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 가지며, 상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 각각의 아자사이클은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)2C1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하는 제21 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제24 실시 형태에서, 본 발명은 상기 4 내지 6원 단환식 아자사이클이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제23 실시 형태의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
및
Figure pct00007
.
제25 실시 형태에서, 본 발명은 상기 7 내지 9원 이환식 아자사이클이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제23 실시 형태의 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
.
제26 실시 형태에서, 본 발명은 R6이 2-옥소-피롤리딘-3-일 또는 2-옥소-피페리딘-3-일(이들 각각은 질소에서 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴 또는 페닐 기는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로 치환됨)인 제1 내지 제20 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제27 실시 형태에서, 본 발명은
R6이
Figure pct00009
(여기서, t는 1 또는 2임)이며;
R19가 C1-C6알킬, 페닐(0, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환됨)인 제26 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제28 실시 형태에서, 본 발명은 Z1이 CR11이며;
Z2가 CR12이며;
Z3이 CR13이며;
Z4가 N 또는 CR14이며;
Z5 및 Z6이 각각 C이며;
R11이 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, C3-C6시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14가 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬인 제1 내지 제27 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제28 실시 형태의 특정 양태에서, R11이 수소인 화합물이 제공된다.
제28 실시 형태의 특정한 다른 양태에서, R14가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 시아노인 화합물이 제공된다. 제28 실시 형태의 특정 양태에서, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
제28 실시 형태의 또 다른 양태에서, R11이 수소이며; R14가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 시아노이며; R12 및 R13이 각각 독립적으로로 수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
제29 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00010
여기서,
R1은 NHR1a이며;
R1a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이며;
R2는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 히드록시이며;
R4는 수소 또는 할로겐이며;
R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
A는 C(O)NR9R10이거나; 또는
A는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 포함하며, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)이거나; 또는
A는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 페닐(여기서, 상기 페닐 기는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시로 추가로 선택적으로 치환됨)이며;
R9는 수소, 또는 C1-C4알킬이며;
R10은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 4 내지 7원 복소환(상기 복소환은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(상기 황은 선택적으로 산화될 수 있음)를 가지며, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
NR9R10은 함께 취해져서, 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 4 내지 9원 아자사이클(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 아자사이클은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)2C1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;
Z4는 CR14 또는 N이며;
R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, C3-C6시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이다.
제29 실시 형태의 특정 양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물을 포함한다:
[화학식 IIa]
Figure pct00011
.
제30 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 제29 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00012
여기서,
X1은 CR16 또는 N이며;
X2는 CR17 또는 N이며;
X3은 CR18 또는 N이며;
Z4는 N 또는 CR14이며;
R1은 NHR1a이며;
R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R2는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 수소 또는 할로겐이며;
R4는 수소 또는 할로겐이며;
R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R15는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4알킬) 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이며;
R16은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이며;
R17은 수소 또는 할로겐이며;
R18은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이며, R15, R16, R17 또는 R18 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
제30 실시 형태의 특정 양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00013
.
제30 실시 형태의 특정한 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물을 포함한다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00014
.
제30 실시 형태의 특정한 다른 양태에서, 화학식 IIIb의 화합물은 하기 화학식 IIIc의 화합물을 포함한다:
[화학식 IIIc]
Figure pct00015
.
제31 실시 형태에서, 본 발명은 R2가 수소이며, R7이 수소 또는 메틸이며; Z4는 CR14인 제29 또는 제30 실시 형태의 화합물을 제공한다.
제32 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제29 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00016
여기서,
R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 수소 또는 할로겐이며;
R4는 수소 또는 할로겐이며;
R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R15는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, C(O)NH2, 또는 C(O)NH(C1-C4알킬)이다.
제32 실시 형태의 특정 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물을 포함한다:
[화학식 IVa]
Figure pct00017
.
제33 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 포함하는 제29 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00018
여기서,
R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 수소 또는 할로겐이며;
R4는 수소 또는 할로겐이며;
R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R15는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, C(O)NH2, 또는 C(O)NH(C1-C4알킬)이다.
제33 실시 형태의 특정 양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물을 포함한다:
[화학식 Va]
Figure pct00019
.
제34 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 포함하는 제29 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00020
여기서,
R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 수소 또는 할로겐이며;
R4는 수소 또는 할로겐이며;
R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R15는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4알킬) 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이며;
R16은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이며;
R17은 수소 또는 할로겐이며;
R18은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이며, R15, R16, R17 또는 R18 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
제34 실시 형태의 특정 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물을 포함한다:
[화학식 VIa]
Figure pct00021
.
제35 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 포함하는 제29 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00022
여기서,
R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 수소 또는 할로겐이며;
R4는 수소 또는 할로겐이며;
R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R9는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R10은 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬(여기서, 각각의 알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 또는 S(O)qC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
NR9R10은 함께 취해져서, 각각이 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 단환식 아자사이클 또는 7 내지 9원 이환식 아자사이클(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 각각의 아자사이클은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)2C1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;
R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이다.
제35 실시 형태의 특정 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIIa의 화합물을 포함한다:
[화학식 VIIa]
Figure pct00023
.
제36 실시 형태에서, 본 발명은 R11이 수소인 제29 내지 제35 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제37 실시 형태에서, 본 발명은 R1a가 수소 또는 메틸이며; R3이 수소 또는 불소이며; R4가 수소 또는 불소인 제31 내지 제35 실시 형태 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제38 실시 형태에서, 본 발명은 하기 표 A에 열거된 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다.
[표 A]
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3S,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-6-((2-(5-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3aS,7aR)-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3aS,7aS)-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3aS,7aS)-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3aS,7aR)-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(1,6-디아자스피로[3.5]노난-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-6-((2-(1,6-디아자스피로[3.5]노난-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-6-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(3R,4R)-1-(5,7-디플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(5,7-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(3R,4S)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4S)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(R)-2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(R)-2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(S)-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(S)-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
(R)-2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(R)-2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-4,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((1R,5S)-1-(아미노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((1S,5R)-1-(아미노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3aR,4R,6aS)-4-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3aS,4S,6aR)-4-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3aR,4S,6aS)-4-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3aS,4R,6aR)-4-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(R)-6-((2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(S)-6-((2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4S)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-N-(tert-부틸)니코틴아미드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3S,4S)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((4aR,7aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((4aS,7aR)-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((4aR,7aR)-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((4aS,7aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-3-아미노-1-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-1-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
(S)-6-((2-(3-아미노-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-클로로-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-플루오로-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-플루오로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3S)-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R)-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
5-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피라진카르복스아미드;
5-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피라진카르복스아미드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-클로로-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-클로로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((5R)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴, 6-((2-((5S)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((6R)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸-8-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((6S)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸-8-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((4aR,8aR)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((4aS,8aS)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
5-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피라진카르복스아미드;
5-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피라진카르복스아미드;
6-((2-((5R)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((5S)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3S)-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3S)-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3S)-3-아미노-3-메틸-1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(R)-2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르보니트릴;
(R)-2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 화합물 + 4-((2-((3S,4S)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 (1: 1) 디히드로클로라이드;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-1-(4-시아노벤질)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-1-(4-시아노벤질)-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-1-(4-시아노벤질)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-1-(4-시아노벤질)-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3S,4R)-3-아미노-4-페닐피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 및 4-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-페닐피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(S)-4-((2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-(6-아미노-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-(4-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3S,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-4-((2-(3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(S)-4-((2-(3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(R)-4-((2-(3-(아미노메틸)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(S)-4-((2-(3-(아미노메틸)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(S)-4-((2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
분자량: 331.41;
(R)-4-((2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
분자량: 331.41;
4-((2-((3S,4S)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
4-((2-((3S,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
4-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
4-((2-((1S,5R)-1-(아미노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((1R,5S)-1-(아미노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
(3R,4R)-1-(1-((5-브로모피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-브로모피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-브로모피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
5-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피라진-2-카르보니트릴;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴;
(3R,4R)-3-아미노-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-4-올;
(3R,4R)-3-아미노-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-4-올;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(S)-5-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피콜리노니트릴;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(1-((S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(1-((S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(5-클로로-1-((R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(5-클로로-1-((S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(6-클로로-1-((R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(6-클로로-1-((S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(5-시아노피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(5-시아노피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(R)-1-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르보니트릴 히드로클로라이드;
(S)-1-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르보니트릴 히드로클로라이드;
(R)-5-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피라진-2-카르보니트릴;
(R)-5-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피라진-2-카르보니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아제티딘-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-시아노프로필)-N-에틸아세트아미드;
3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;
3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-페닐피페리딘-2-온;
3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드;
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-1-((5-시아노-2-피라지닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-1-((5-시아노-2-피라지닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
5-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피라진카르보니트릴;
5-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피라진카르보니트릴;
(3S)-1-(1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-3-피페리딘아민;
(3S)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-3-피페리딘아민;
6-((1R)-1-(2-((3S)-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((1S)-1-(2-((3S)-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((1-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-(5-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((1R)-1-(8-퀴놀리닐)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((1S)-1-(8-퀴놀리닐)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((3-(3-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((1-메틸-1H-인다졸-7-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(2,6-디클로로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
1-(1-아제티디닐)-2-(2-((3S)-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에타논;
6-((1R)-1-(4,6-디플루오로-2-((4aR,8aR)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((1R)-1-(4,6-디플루오로-2-((4aS,8aS)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((1S)-1-(4,6-디플루오로-2-((4aS,8aS)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((1S)-1-(4,6-디플루오로-2-((4aR,8aR)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((1R)-1-(5,7-디플루오로-2-((4aR,8aR)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((1R)-1-(5,7-디플루오로-2-((4aS,8aS)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((1S)-1-(5,7-디플루오로-2-((4aS,8aS)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((1S)-1-(5,7-디플루오로-2-((4aR,8aR)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(4-모르폴리닐)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(1-피롤리디닐)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(2R)-2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
(2S)-2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(1-피페리디닐)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-에틸아세트아미드;
1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)-1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(1-아제티디닐)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(1-아제티디닐)에타논;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-1-(2-(1-아제티디닐)-2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-1-(2-(1-아제티디닐)-2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(R)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-5-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피콜리노니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(R)-1-(1-(이소퀴놀린-7-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-((1-메틸-1H-인다졸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
6-((R)-1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((S)-1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((R)-1-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((S)-1-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((R)-1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((S)-1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
3-(1-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4S)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4S)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4S)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
4-((R)-1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
4-((S)-1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드;
(S)-1-(1-(4-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
4-((R)-1-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
4-((S)-1-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
4-((R)-1-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
4-((S)-1-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2-클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2-클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(3-클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(3-클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,5-디클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,5-디클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((1R)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
2-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-5-클로로벤조니트릴;
(3R,4R)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)벤조니트릴;
(3R,4R)-1-(1-(2,5-디클로로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-메틸벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-클로로벤조니트릴;
2-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-4-클로로벤조니트릴;
(3R,4R)-1-(1-(2-(디플루오로메톡시)벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(2,4-디플루오로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
2-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(3R,4R)-1-(1-(2-클로로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(3,4-디클로로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
3-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(3R,4R)-1-(1-(3-클로로벤질)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(S)-1-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(S)-1-(1-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-1-(1-(2,6-디클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(2-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(4-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(3-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-2-(4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
(R)-1-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조니트릴;
(R)-2-(4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페녹시)아세토니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
(R)-1-(1-(4-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-((1-메틸-1H-인다졸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-((3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-1-(1-(3-클로로-4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-클로로벤조니트릴;
(R)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메톡시벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5-클로로벤조니트릴;
4-((R)-1-(2-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴;
4-(1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)벤조니트릴;
(R)-3-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
4-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
(R)-4-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(S)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르보니트릴;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)아제티딘-3-카르보니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3-이소프로필아제티딘-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)에타논;
(R)-6-((2-(4,4-디플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(4,4-디플루오로-3-((2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코틴산;
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코틴아미드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코틴아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산;
6-((R)-1-(4,6-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴;
6-((S)-1-(4,6-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴;
6-((R)-1-(5,7-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴; 및
6-((S)-1-(5,7-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴.
제38 실시 형태의 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 표 A-1에 열거된 제1 실시 형태의 화합물을 제공한다.
표 A-1
2-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리미딘-5-카르보니트릴;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-시아노-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-메톡시피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)니코티노니트릴;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-메톡시피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-메톡시피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-메톡시피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온;
(R)-2-(2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(3R,4S)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-메톡시피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-(6-플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-(6-플루오로-2-(1,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(3R,4S)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-메톡시피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온;
2-(5-플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-(3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(R)-2-(2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-메톡시피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-메톡시피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-(3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-(3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(6-플루오로-2-((4aR,8aR)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(S)-2-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(R)-2-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(S)-2-(2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(6-플루오로-2-((4aR,8aR)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(5-플루오로-2-((4aS,8aS)-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(3R,4R)-3-아미노-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-4-올;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;
(3R,4R)-3-아미노-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-4-올;
-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(티아졸-2-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-메틸모르폴리노)에탄-1-온;
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아조칸-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
메틸 1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복실레이트;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-에틸모르폴리노)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로티오펜-3-일)-N-페닐아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-에틸모르폴리노)에탄-1-온;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)니코티노니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)피페리딘-2-카르복스아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-N-에틸아세트아미드;
4-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)피페라진-2-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(시클로프로판e카르보닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-시아노프로판-2-일)-N-메틸아세트아미드;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(아제판-1-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(3-메틸피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아세트아미드;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-N-이소프로필-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-메톡시피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온;
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-시클로프로필피롤리딘-2-온;
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-온;
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-시클로프로필피롤리딘-2-온;
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-온;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(3R,4R)-1-(1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((4,5-디메틸옥사졸-2-일)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(3R,4R)-1-(1-((5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(3R,4R)-1-(1-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(R)-4,4-디플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-3-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(3R,4R)-1-(5,7-디플루오로-1-((5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(R)-4,4-디플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(5,7-디플루오로-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((R)-1-시아노에틸)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-((R)-1-(피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(1-(피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((S)-1-시아노에틸)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-시아노프로판-2-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(시아노메틸)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-프로필아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-3-플루오로피롤리딘-3-카르보니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(헥사히드로피라노[4,3-b][1,4]옥사진-4(7H)-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-시아노프로필)-N-메틸아세트아미드;
-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((1R,5S)-6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-이소프로필아제티딘-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)에타논;
4-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)모르폴린-2-카르보니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3-히드록시피페리딘-1-일)에타논;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-N-(2,2-디플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아세트아미드;
-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(R)-1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((1r,4R)-4-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(옥타히드로-1H-피라노[4,3-b]피리딘-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에타논;
1-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에타논;
7-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-시아노에틸)-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아세트아미드;
4-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-N-메틸모르폴린-2-카르복스아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3-((메틸술포닐)메틸)피롤리딘-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸o[1,5-a]피라진-7(8H)-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에타논;
N-((1-아세틸피롤리딘-3-일)메틸)-2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-에틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
2-(1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판니트릴;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-(피리딘-3-일메틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-시아노에틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
7-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)테트라히드로-1H-옥사졸o[3,4-a]피라진-3(5H)-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로부틸아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((S)-1-시아노프로판-2-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((R)-1-시아노프로판-2-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((R)-1-(피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((S)-3-메틸모르폴리노)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((R)-3-(메톡시메틸)모르폴리노)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((R)-3-메틸모르폴리노)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3,5-디메틸모르폴리노)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3-에틸모르폴리노)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((S)-3-시클로프로필모르폴리노)에탄-1-온;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((R)-3-(히드록시메틸)모르폴리노)에탄-1-온; 및
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(3,3-디메틸모르폴리노)에탄-1-온.
제39 실시 형태에서, 본 발명은 하기 표 B에 열거된 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[표 B]
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(R)-2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3S,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-4-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴;
(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(3R,4R)-3-아미노-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-4-올;
(R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(1-피페리디닐)에타논;
2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(1-아제티디닐)에타논;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4S)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민; 및
4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드.
제40 실시 형태에서, 본 발명은 하기 표 C에 열거된 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[표 C]
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
6-((2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(R)-2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민;
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민 히드로클로라이드;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민; 및
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민.
제41 실시 형태에서, 본 발명은 하기 표 D에 열거된 제1 또는 제2 실시 형태의 화합물을 제공한다:
[표 D]
6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드;
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민; 및
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민.
추가 실시 형태에서, 본원에 개시된 화합물 각각은 제약상 허용가능한 염의 형태로 제공된다.
제42 실시 형태에서, 본 발명은 6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 제공한다. 제42 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제43 실시 형태에서, 본 발명은 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴을 제공한다. 제43 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제44 실시 형태에서, 본 발명은 (3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민을 제공한다. 제44 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 (3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제45 실시 형태에서, 본 발명은 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 제공한다. 제45 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제46 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 제공한다. 제46 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 (R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 히드로클로라이드 염, 예를 들어, (R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드가 제46 실시 형태의 특히 바람직한 양태이다.
제47 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 제공한다. 제47 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 (R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제48 실시 형태에서, 본 발명은 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴을 제공한다. 제48 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-3-피리딘카르보니트릴의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제49 실시 형태에서, 본 발명은 (2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 제공한다. 제49 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 (2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제50 실시 형태에서, 본 발명은 (3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민을 제공한다. 제50 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 (3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제51 실시 형태에서, 본 발명은 (3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민을 제공한다. 제51 실시 형태의 특정 양태에서, 본 발명은 (3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
제42 내지 제51 실시 형태 각각의 추가 양태에서, 본원에 제공된 화합물들 및 제약상 허용가능한 염들 각각이 TRPC6 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 제42 내지 제51 실시 형태에 제공된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 제42 내지 제51 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 신증후군, 막성 신병증 및 급성 신부전의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제52 실시 형태에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 제42 내지 제51 실시 형태 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 질환 또는 장애는 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증으로부터 선택된다. 제51 실시 형태의 특정 양태에서, 질환 또는 장애는 신증후군, 막성 신병증 및 급성 신부전으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIb 또는 이의 하위화학식의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00024
.
본 방법은 다음의 합성 단계를 포함한다:
(a) 염기성 조건 하에 하기 화학식:
Figure pct00025
을 갖는 할로겐화 벤즈이미다졸을 하기 화학식:
Figure pct00026
을 갖는 친전자성 모이어티로 알킬화하여, 하기 화학식을 갖는 알킬화된 할로겐화 벤즈이미다졸 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00027
(여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, Q는 염소, 브롬, 요오드, C1-C6알킬술포네이트 또는 선택적으로 치환된 페닐술포네이트임);
(b) 단계 (a)에서 생성된 알킬화된 할로겐화 벤즈이미다졸을 친핵성 방향족 치환에 도움이 되는 조건 하에 하기 화학식:
Figure pct00028
(여기서, PG는 친핵성 방향족 치환에 대하여 안정한 아미드 보호기(예컨대 알콕시카르보닐 보호기)임)을 갖는 보호된 피페리딘과 커플링시켜 하기 화학식을 갖는 알킬화 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00029
; 및
(c) 단계 (b)에서 형성된 알킬화 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 IIIb의 화합물을 생성하는 단계(여기서, 변수 X1, X2, X3, Z4, R1a, R2, R3, R4, R7, R11, R12, R13 및 R15는 제30 실시 형태에 제공된 정의를 가짐).
합성 방법의 바람직한 양태에서, 단계 (a)의 염기성 조건은 카르보네이트 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 더 바람직하게는 탄산세슘의 존재 하에 할로겐화 벤즈이미다졸을 친전자성 모이어티와 접촉시키는 것을 포함한다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIb 또는 이의 하위화학식의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00030
.
본 방법은 다음의 합성 단계를 포함한다:
(a) 친핵성 방향족 치환에 도움이 되는 조건 하에 하기 화학식:
Figure pct00031
을 갖는 할로겐화 벤즈이미다졸을 하기 화학식:
Figure pct00032
을 갖는 보호 피페리딘과 커플링시켜 하기 화학식을 갖는 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00033
(여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, PG는 친핵성 방향족 치환에 대하여 안정한 아미드 보호기, 예컨대 알콕시카르보닐 보호기임);
(b) (a)에서 생성된 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 염기성 조건 하에 구조
Figure pct00034
를 갖는 친전자성 모이어티로 알킬화하여 하기 화학식을 갖는 알킬화 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00035
(여기서, Q는 염소, 브롬, 요오드, C1-C6알킬술포네이트 또는 선택적으로 치환된 페닐술포네이트임);
(c) 단계 (b)에서 생성된 알킬화 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 IIIb의 화합물을 생성하는 단계(여기서, 변수 X1, X2, X3, Z4, R1a, R2, R3, R4, R7, R11, R12, R13 및 R15는 제30 실시 형태에 제공된 정의를 가짐).
추가 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIb 또는 이의 하위화학식의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00036
.
본 방법은 다음의 합성 단계를 포함한다:
(a) 티오우레아 형성에 도움이 되는 조건 하에 하기 화학식:
Figure pct00037
을 갖는 브롬화 이소티오시아네이트 화합물을 하기 화학식:
Figure pct00038
의 보호 피페리딘 화합물과 커플링시켜 하기 화학식을 갖는 N,N'-이치환 티오우레아 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00039
(여기서, PG는 아미드 보호기, 예컨대 알콕시카르보닐 보호기임);
(b) 단계 (a)에서 생성된 N,N'-이치환 티오우레아 화합물을 구아니딘 형성에 적합한 조건 하에 하기 화학식:
Figure pct00040
을 갖는 아민 화합물과 축합시켜 하기 화학식을 갖는 N,N',N"-삼치환 구아니딘 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00041
;
(c) 전이 금속 촉매의 존재 하에서의 단계 (b)에서 생성된 N,N',N"-삼치환 구아니딘 화합물의 분자내 환화에 의해 하기 화학식을 갖는 알킬화 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00042
(d) 단계 (c)에서 생성된 알킬화 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 IIIb의 화합물을 제공하는 단계(여기서, 변수 X1, X2, X3, Z4, R1a, R2, R3, R4, R7, R11, R12, R13 및 R15는 제30 실시 형태에 제공된 정의를 가짐).
추가 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIId 또는 이의 하위화학식의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IIId]
Figure pct00043
.
본 방법은 다음의 합성 단계를 포함한다:
a) 하기 화학식:
Figure pct00044
을 갖는 선택적으로 치환된 오르포-플루오로 니트로벤젠 화합물을 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건 하에 하기 화학식:
Figure pct00045
을 갖는 일차 아민과 커플링시켜 하기 화학식을 갖는 이차 아민 아민을 제공하는 단계:
Figure pct00046
b) 단계 (a)에서 생성된 이차 아민 화합물에서의 니트로 치환체의 환원에 의해 하기 화학식:
Figure pct00047
을 갖는 알킬화-2-클로로벤즈이미다졸 화합물을 생성하여 원위치에서 디아닐린 화합물을 형성하고, 카르보닐 공급원 및 염소화(예를 들어 P(O)Cl3과 같은 염소 공급원을 이용함)를 이용하여 상기 디아닐린을 환화시켜 알킬화-2-클로로벤즈이미다졸 화합물을 생성하는 단계;
c) 단계 (b)에서 생성된 알킬화-2-클로로벤즈이미다졸 화합물을 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건 하에 하기 화학식:
Figure pct00048
을 갖는 보호 피페리딘과 커플링시켜 하기 화학식을 갖는 알킬화 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00049
;
d) 단계 (c)에서 생성된 알킬화 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 IIId의 화합물을 생성하는 단계(여기서, 변수 X1, X2, X3, R1a, R2, R3, R4, R7, R11, R12, R13, R14 및 R15는 제30 실시 형태에 제공된 정의를 가짐).
추가 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII 또는 이의 하위화학식의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00050
(a) 하기 화학식:
Figure pct00051
을 갖는 할로겐화 벤즈이미다졸을 친핵성 방향족 치환에 도움이 되는 조건 하에 하기 화학식:
Figure pct00052
을 갖는 보호 피페리딘과 커플링시켜 하기 화학식을 갖는 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물물을 생성하는 단계:
Figure pct00053
(여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, PG는 친핵성 방향족 치환에 대하여 안정한 아미드 보호기, 예컨대 알콕시카르보닐 보호기임);
(b) 단계 (a)에서 생성된 2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 할로 에스테르,
Figure pct00054
(여기서, Y는 X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R은 C1-C6알킬임)로 알킬화하여 하기 화학식을 갖는 치환 1-아세틸-2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00055
;
(c) 단계 (b)에서 생성된 치환 1-아세틸-2-(피페리딘-1-일)벤즈이미다졸 화합물을 비누화하여 유리 산을 제공하고, 이어서 아미드 결합 형성에 도움이 되는 조건 하에 아민, HNR9R10으로 아민화하여 1-[(2-피페리딘-1-일)벤즈이미다졸)]아세트아미드 화합물을 제공하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 생성된 1-[(2-피페리딘-1-일)벤즈이미다졸)]아세트아미드 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 VII(여기서, 변수 X1, X2, X3, Z4, R1a, R2, R3, R4, R7, R11, R12, R13 및 R15는 제34 실시 형태에 제공된 정의를 가짐)의 화합물을 생성하는 단계.
또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 양태에서, 조성물은 주사용 유체, 에어로졸, 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 크림, 겔 및 경피 패치로 이루어지는 군으로부터 선택되는 형태로 제형화된다.
또 다른 실시 형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물이 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 TRPC 단백질 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 상기 실시 형태의 바람직한 양태에서, 대상체에서 TRPC6 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 실시 형태의 특정 양태에서, 대상체에서 TRPC6 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 대상체에서 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 특히 TRPC6 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법들은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료를 필요로하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 이 실시 형태의 특정 양태에서, 본 방법은 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 특정 예에서, 치료 방법 및/또는 예방 방법은 신증후군, 막성 신병증, 및 급성 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 조제 또는 제조에 사용하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물의 용도를 제공한다. 다른 특정 양태에서, 본 발명은 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증의 치료에 있어서의 화학식 I 또는 이의 하위화학식에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 특정 예에서, 본 발명은 대상체에서 신증후군, 막성 신병증, 및 급성 신부전으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 또는 의약의 조제 또는 제조에 사용하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서를 해석하기 위해, 다음의 정의가 적용되며, 적절한 경우 언제든지, 단수형으로 사용되는 용어는 복수형도 포함하며 그 반대도 마찬가지이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 최대 20개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는, 본원에서 상기에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬(퍼할로알킬을 포함함)일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 하나의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알키 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일 할로 원자, 또는 상이한 할로 기들의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로, 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 포함한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시 알킬"은 하나 이상의 히드록시 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 용어 "히드록시 시클로알킬-알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 기로 치환되고 히드록시 기로 추가로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 히드록시 기는 알킬 기 상에, 시클로알킬 기 상에, 또는 알킬 기 및 시클로알킬 기의 각각 상에 있을 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식 아릴이다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합된 다수의 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환체를 지칭한다. 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함하며, 이들 각각은 선택적으로 1 내지 4개의 치환체, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 페닐, 및 헤테로시클릴로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "복소환", "헤테로시클릴", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로"는 치환 또는 비치환 비-방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭하며, 이는 예를 들어, 4, 5, 6, 또는 7원 단환식, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12원 이환식 또는 10, 11, 12, 13, 14 또는 15원 삼환식 고리 시스템이고 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 N 및 S는 또한 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 복소환식 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교 고리뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 복소환의 예는 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 1, 4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 아제티딘, 티아졸리딘, 모르폴린, 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아자사이클"은, 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함하며 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 복소환을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 단환식, 이환식 또는 삼환식 탄화수소 기를 지칭한다. 의심의 여지없이, 시클로알킬은 방향족 기, 예컨대 나프틸렌 또는 페닐을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 환형 탄화수소 기를 지칭하며, 이들 각각은 독립적으로 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 또는 2, 또는 3개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 단환식 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 이환식 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 삼환식 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다. 용어 "히드록시 시클로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서, 알킬은 본원에서 상기에 정의된다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1 내지 7개, 더 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알콕시"는 시클로알킬-O- 및 시클로알킬-알킬-O를 지칭하며, 여기서 시클로알킬 및 알킬은 본원에서 상기에 정의된다. 시클로알콕시의 대표적인 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 1-메틸시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 1-메틸시클로부틸옥시 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 시클로알콕시 기는 약 3 내지 7개, 더 바람직하게는 약 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
2가 치환체는 "디일" 접미사로 표시된다. 따라서 2가 알킬 링커는 알칸디일 기로 지칭되고 2가 시클로알칸 기는 시클로알칸디일(예를 들어, 시클로프로판디일)로 지칭된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 단환식- 또는 이환식- 또는 삼환식-방향족 고리 시스템을 지칭한다. 특정 바람직한 양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 10원 고리 시스템(예를 들어, 5 내지 7원 단환 또는 8 내지 10원 이환) 또는 5 내지 7원 고리 시스템이다. 예시적인 단환식 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4-, 및 5-피리미디닐을 포함한다. 예시적인 이환식 헤테로아릴 기는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤즈이미다졸릴 및 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-인돌릴을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하며, 여기서, 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다.
용어 "이환" 및 "비시클릴"은 2개의 융합 고리를 갖는 고리 시스템을 지칭하며, 이러한 고리의 각각은 탄소환식 또는 복소환식일 수 있으며, 이러한 고리의 각각은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한 비치환되거나 하나 이상의, 전형적으로 1, 2, 3 또는 4개의, 적합한 비-수소 치환체로 치환된 기를 지칭한다. 선택적으로 치환된 기와 관련하여 "선택적인 치환체"의 실체가 분명하게 정의되지 않은 경우, 각각의 선택적인 치환체는 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, CO2H, 헤테로시클로알킬옥시(산소 가교를 통해 결합된 복소환식 기를 지칭함), -CO2알킬, 메르캅토, 니트로, 시아노, 술파모일, 술폰아미드, 아릴, -OC(O)알킬, -OC(O)아릴, 아릴-S-, 아릴옥시; 알킬티오, 포르밀(즉, HC(O)-), -C(O)NH2, 아르알킬(아릴로 치환된 알킬), 아릴, 및 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 기가 선택적으로 치환된다고 표시되는 경우, 개시 내용은 기가 비치환된 실시 형태뿐만 아니라 기가 치환된 실시 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배열 및 구성이 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 구성 중 임의의 것을 지칭하며 기하 이성질체를 포함한다. 치환체는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로의 포개지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 나타내는 데 사용된다. "rel"의 사용은 부분입체이성질체 배향이 알려져 있지만 절대적인 입체화학은 알려져 있지 않음을 나타낸다. 절대적인 입체화학이 결정되어 있지 않은 경우에 광학 회전 및/또는 키랄 크로마토그래피 조건은 이성질체가 존재함을 나타낼 것이다.
"부분입체이성질체"는, 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대적인 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나에 의해 명시될 수 있다. 절대적인 구성이 알려져 있지 않은 분해된(resolved) 화합물은 나트륨 D선의 파장에서의 평면 편광을 회전시키는 방향(좌선성 또는 우선성) 또는 키랄 크로마토그래피 분리에서의 머무름 시간에 따라 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 포함하며 따라서, 절대적인 입체화학의 관점에서, (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (+) 또는 (-) 신호에 의해 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 야기할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 모든 그러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 구성일 수 있다. 화합물 이치환된 시클로알킬을 포함하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-구성을 가질 수 있다.
화학식 I의 임의의 화합물을 포함하는 본원에 제공된 임의의 화합물 또는 이의 임의의 실시 형태, 또는 표 A, B, 또는 C의 임의의 화합물, 또는 임의의 전술한 것의 염에 대해, 화합물은 임의의 입체화학 형태로, 예컨대 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 호변이성질체의 임의의 비의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII 컬럼으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도된다. 특정 다른 실시 형태에서, 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물을 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 멜레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 C1-C4알킬 술폰산, 벤젠술폰산 또는 모노-, 디- 또는 트리-C1-C4알킬 치환된 벤젠 술폰산 부가 염 형태로 제공한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 표시하도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예컨대 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 것을 포함한다. 그러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 이용), 반응 동역학 연구(예를 들어 2H 또는 3H 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 연구, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 염은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 반응식에, 또는 하기 기재된 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
게다가, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 대체는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다. 그러한 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 풍부 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "동위원소 풍부 인자"는 동위원소 존재비와 명시된 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환체가 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각 표시된 중수소 원자에서 적어도 50% 중수소 포함률, 60% 중수소 포함률, 적어도 75% 중수소 포함률, 적어도 90% 중수소 포함률, 적어도 95% 중수소 포함률, 적어도 99% 중수소 포함률, 또는 적어도 99.5% 중수소 포함률을 갖는다.
본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 (물을 포함하는) 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 염을 포함함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 그러한 용매 분자는, 수혜자에게 무해한 것으로 알려진, 제약 분야에서 보통 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올, 디메틸술폭시드, 아세톤 및 다른 일반적인 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화시키거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등을 할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 비제한적인 일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 (1) (i) TRPC6 활성에 의해 매개되거나, 또는 (ii) TRPC6 활성과 관련된 병태, 또는 장애, 또는 질환 또는 생물학적 프로세스를 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; 또는 (2) TRPC6의 활성을 억제하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 다른 비제한적인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 재료, 또는 배지에 투여될 때, TRPC6 활성을 적어도 부분적으로 억제하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유류이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 물고기, 새 등이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발현을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 다른 실시 형태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화시키거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 또는 장애를 물리적으로, (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두에 의해 조절하는 것을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애의 개시의 지연 또는 회피(즉, 질환 또는 장애의 발현에 민감한 환자에서 질환 또는 장애의 개시를 늦추거나 예방하는 것)를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 대상체는 그러한 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료로부터 이득을 얻게 될 경우에 그러한 치료를 '필요로 한다'.
본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명과 관련하여(특히 청구범위와 관련하여) 사용되는 용어 "a,""an,""the" 및 유사한 용어는 본원에 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-구성으로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-구성으로 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용되는 바와 같이 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다.
이성질체들의 임의의 생성되는 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성되는 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 얻어지는 이들의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정에 의해 광학 거울상체로 분해하는 데 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명에 따라 얻어질 수 있는 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 개개의 이성질체로 분리될 수 있으며; 부분입체이성질체는, 예를 들어, 다상 용매 혼합물들 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔에서의, 또는 예를 들어 역상 컬럼에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의한 크로마토그래픽 분리에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 그렇게 얻어질 수 있는 부분입체이성질체들의 혼합물의, 예를 들어 분별 결정에 의한, 또는 광학적으로 활성인 컬럼 재료에서의 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다.
본 명세서의 범위 내에서, 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 요구되는 최종 생성물의 구성 성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기만이 "보호기"로 표시된다. 그러한 보호기에 의한 작용기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예컨대, 표준 참조 문헌[works, such as J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌[H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 문헌[Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate" (Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에서(예를 들어 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉 원치 않는 부수적인 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점이다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래픽 방법, 분포 방법, (재)결정화 등을 사용하여 워크 업(work up) 및/또는 정제될 수 있다.
본원에 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 모든 실시예, 또는 예시적인 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단순히 본 개시를 더 잘 예시하고자 하는 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 개시의 범위에 제한을 부여하지 않는다.
본원에 개시된 임의의 공정 단계는, 예를 들어, 구체적으로 언급된 것들, 사용되는 시약에 대해 불활성이며 그를 용해시키는 용매 또는 희석제를 포함하는, 용매 또는 희석제의 부재 하에, 또는 관습적으로 그의 존재 하에, 촉매, 축합 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 양이온 교환제, 예를 들어 H+ 형태의 존재 또는 부재 하에, 반응 및/또는 반응물의 속성에 따라 감소된 온도, 정상 온도 또는 상승된 온도, 예를 들어, 대략 -80 ℃ 내지 대략 250 ℃ , 예를 들어 -80 내지 -60℃ 를 포함하는, 예를 들어 약 -100 ℃ 내지 약 250 ℃ 의 온도 범위에서, 실온에서, -20 내지 40 ℃ 에서 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 적절한 압력 하의 폐쇄 용기에서, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에서를 포함하는, 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
임의의 특정 반응에 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매는, 공정의 설명에 달리 지시되지 않는 한, 구체적으로 언급된 것들 또는, 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 환형 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 복소환식 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 환형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 그러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 워크 업에 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 본 조성물은 본원에 기재된 것들과 같은 적어도 2개의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 목적상, 달리 지정되지 않는다면, 용매화물 및 수화물이 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용가능한 담체는 멸균 상태이다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태로(제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 포함함), 또는 액체 형태로(제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함함) 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균을 거칠 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라 아쥬반트, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 당업자에게 알려져 있는 것과 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조).임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 불상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
전형적으로, 제약 조성물은 a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 텍스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우 d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되며, 그러한 조성물은 제약적으로 우아하고 맛좋은 조제물을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성 제약상 허용가능한 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸친 지속적인 작용을 제공하기 위해 코팅된다. 예를 들어, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이며, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 아쥬반트, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 치료적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다. 경피 적용에 적합한 조성물은 적합한 담체와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 경피 전달을 위해 적합한 담체는 호스트의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해 약리학적으로 허용가능한 흡수성 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물을 선택적으로 담체와 함께 함유하는 저장소, 선택적으로 화합물을 제어되고 미리 결정된 속도로 장기간에 걸쳐 호스트의 피부로 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴디지의 형태이다. 국소 적용에, 예를 들어, 피부 및 눈에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 젤, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무형 제형을 포함한다. 그러한 국소 전달 시스템은 피부 적용을 위해, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 썬 크림, 로션, 스프레이 등에서 예방적 사용을 위해 특히 적절할 것이다. 따라서 당업계에 잘 알려진 화장용 제형을 비롯하여, 국소로 사용하기에 특히 적합하다. 이는 가용화제, 안정제, 장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 통상적으로, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고서, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 무화기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 전달될 수 있다.
물이 특정 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 속성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 밀폐된 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 활성제로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 제제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정제"로 지칭되는 그러한 제제는 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예방 및 치료 용도
유리된 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 본원에 개시된 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바와 같은 시험관 내 및 생체 내 시험에서 나타나는 바와 같이, 유용한 약리학적 특성, 예를 들어 TRPC 단백질 조절 특성 및 더 구체적으로 TRPC6 단백질 활성의 억제를 나타내며 따라서 치료를 위해 지시된다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 개시된 화합물을 투여함으로써 TRPC6 단백질 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물의 투여에 의한 치료에 적합한 질환 또는 장애는 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 예에서, 환자는 신증후군, 막성 신병증, 및 급성 신부전을 앓고 있다.
구체적인 실시 형태에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 개시된 화합물을 투여함으로써 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 현재 무증상이지만 신장 질환을 발현할 위험성이 있는 환자가 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다. 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 신증후군, 막성 신병증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전 및 당뇨병성 신병증을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합의 치료적으로 유효한 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 위중도에 따른다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 조제물을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 장내로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 몰 및 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 실시예에 기재된 것과 같은 시험관 내 및 생체 내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 제제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 치료에서 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 조합된 조제물로서 포함하는 제품을 제공한다. 일 실시 형태에서, 치료는 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다. 바람직한 양태에서, 치료는 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양, 또는 근이영양증에 대한 치료이다.
조합된 조제물로서 제공되는 제품은 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물에 함께 포함하는 조성물을 포함하거나, 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제(들)를 별개의 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 선택적으로, 제약 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 둘 이상의 별개의 제약 조성물(그 중 적어도 하나는 본원에 개시된 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시 형태에서 키트는 상기 조성물들을 개별적으로 유지하는 수단, 예컨대 용기, 분리형 병, 또는 분리형 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구를 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성에 도움을 주기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법(combination therapy)에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는:(i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해서 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안 환자 자신에 의해서, 병용 요법으로 합쳐질 수 있다.
따라서, 본 발명은 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명은 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양, 또는 근이영양증으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양, 또는 근이영양증으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제공하며, 화합물은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하며, 다른 치료제는 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제공하며, 화합물은 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하며, 다른 치료제는 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 치료되었다.
제약 조성물은 단독으로, 또는 신장 질환의 치료에 또는 더욱 구체적으로 FSGS, 신증후군, 미세 변화 질환 또는 당뇨병성 신장 질환의 치료에 유익한 효과를 갖는 것으로 알려진 다른 분자와 함께 투여될 수 있다. 병용 요법 계획은 부가적일 수 있거나, 상승적인 결과(예를 들어 2가지 제제의 조합 사용에서 기대되는 것보다 큰 신장 기능의 개선)를 산출할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 ACE/ARB(예컨대 카프토프릴, 일리시노프릴 또는 로사르탄), 스테로이드 치료제(예컨대 프레드니손), 면역조절제(예컨대 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스 또는 시클로스포린 A), 부신피질자극 호르몬 유사체(예컨대 액타르 젤(acthar gel)), 항-CD20 항체(예컨대 리툭시맙), 칼슘 통로 차단제(예컨대 암로디핀), 이뇨제(예컨대 히드로클로로티아지드), 항혈소판제(예컨대 디피리다몰), 항응고제(예컨대 헤파린), DPP-4 억제제(예컨대 시타글립틴), SGLT2 억제제(예컨대 다파글리플로진), 항고지혈제(예컨대 로수바스타틴), 빈혈 치료제(다르베포에틴 알파), 또는 항고요산혈증제(펩소스타트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 치료제로 신장 질환 또는 더욱 구체적으로 FSGS, 신증후군 또는 미세 변화 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 TRPC 단백질의 활성을 억제하거나, 또는 더 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 대상체에서 TRPC 단백질의 활성을 억제하거나, 또는 더 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 더 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성에 의해 특징지어지는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 더 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 예를 들어, 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), z심부전, 뇌졸중, 악성 종양, 또는 근이영양증을 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 특정의 바람직한 양태에서, 본 발명은 신증후군, 막성 신병증 및 급성 신부전으로부터 선택되는, TRPC6 단백질의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 더 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성에 의해 특징지어지는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의,더욱 구체적으로 TRPC 단백질의 활성, 또는 더 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성에 의해 특징지어지는 대상체에서의 질환 또는 장애, 예를 들어, 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양, 또는 근이영양증을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 특정 바람직한 양태에서, 본 발명은 신증후군, 막성 신병증 및 급성 신부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 더 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성에 의해 특징지어지는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 더 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성에 의해 특징지어지는 장애 또는 질환, 예를 들어, 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양, 또는 근이영양증의 치료에서의 본원에 제공된 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 제공되는 화합물의 용도는 신증후군, 막성 신병증 및 급성 신부전으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이다.
구체적인 실시 형태에서, 본 발명은 신증후군, 막성 신병증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시 형태에서, 현재 무증상이지만 유증상 신증후군, 막성 신병증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증을 발현할 위험성이 있는 환자가 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다. 신증후군, 막성 신병증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증을 치료 또는 예방하는 데 있어서의 용도는 신증후군, 막성 신병증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근이영양증의 하나 이상의 증상 또는 양태를 치료 또는 예방하는 데 있어서의 용도를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 본 공정의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 그의 임의의 단계에서 얻어질 수 있는 중간체 생성물이 출발 재료로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 재료가 반응 조건 하에 원위치에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 재료의 형태로 사용된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되며 그에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg(= 20 내지 133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 재료의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 마이크로분석 및 분광적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
본 발명은 또한, 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 얻어질 수 있는 화합물이 출발 재료로서 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되거나, 또는 출발 재료가 반응 조건 하에 형성되거나 유도체의 형태로, 예를 들어 보호된 형태로 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 얻어질 수 있는 화합물이 공정 조건 하에서 생성되고 원위치에서 추가로 처리되는, 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 이용되는 모든 출발 재료, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 구매가능하거나 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
실험
달리 언급되지 않는 한, 모든 재료는 상업적 공급 업체로부터 입수하였으며 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 부는 중량 기준이고 온도는 섭씨 온도이다. 모든 마이크로파 보조 반응은 Biotage로부터의 Smith Synthesizer를 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 전자분무 이온화 기술에 의해 결정하였다. 모든 실시예는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정되는 바와 같이 95% 초과의 순도로 정제하였다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온에서 실행하였다.
구매가능한 재료는 Sigma Aldrich, HDH Pharma, Pharmablock, Alfa Aesar, Enovation Chemicals, 및 Combi-Blocks로부터 입수하였다.
본 출원에 기재된 화합물에 대한 화합물명, 즉, IUPAC명은 ChemDraw 화합물 명명 소프트웨어를 사용하여 생성하였다.
하기 약어를 사용한다:
CDI - 1,1'-카르보닐디이미다졸
DCM - 디클로로메탄
DMSO - 디메틸 술폭시드
DMF - N,N-디메틸포름아미드
THF - 테트라히드로푸란
Et2O - 디에틸 에테르
EtOAc - 에틸 아세테이트
EtOH - 에틸 알코올
Ms - 메실레이트
MeCN - 아세토니트릴
MeOH - 메틸 알코올
SFC - 초임계 유체 크로마토그래피
TFA - 트리플로오로아세트산
tmp - 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
h - 시간
min - 분
rt - 실온 (22 내지 25 ℃)
mL 밀리리터
μL 마이크로리터
g 그램
μg 마이크로그램
mg 밀리그램
μmoL 마이크로몰
일반 제조 방법
당업자에게 공지된 기술을 사용하여 반응식 1 내지 6에 도시된 반응 순서를 통해서 뿐만 아니라 다른 방법에 의해서 본원에 기재된 화합물을 제조한다. 게다가, 구체적인 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 언급된 하기 반응식에서, 다른 적합한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 사용될 수 있으며 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 선택된 화합물의 합성을 반응식 1에 기재된 바와 같이 준비하였다. 원하는 비스-아닐린을 CDI 커플링하여 상응하는 벤즈이미다졸론을 제공하였다. 환류하는 POCl3으로 처리하여 클로로벤즈이미다졸을 산출하였다. 이들 중간체를 다양한 친전자체로 알킬화하고, 이어서 SnAr 조건으로 처리하여 끝에서 두 번째의, Boc 보호된 중간체를 제공할 수 있었다. 다양한 산에 노출시켜 Boc 탈보호를 달성하여 최종 생성물을 제공하였다.
반응식 1
Figure pct00056
본 발명에서 추가 화합물을 합성하는 데 사용된 벤즈이미다졸 중간체에 대한 대안적인 접근법이 반응식 2에 나타나 있다. 원하는 비스-아닐린을 CDI 커플링하여 상응하는 벤즈이미다졸론을 제공하였다. 환류하는 POCl3으로 처리하여 클로로벤즈이미다졸을 산출하였다. 이들 중간체를 염기 및 친핵체와 함께 가열하여 SnAr 생성물을 제공하였다. 다양한 친전자체의 알킬화 후에 산성 Boc 탈보호를 수행하여 최종 화합물을 제공하였다.
반응식 2
Figure pct00057
추가로, 반응식 3 내지 6에 도시된 방법에 의해 본 발명의 실시예를 합성할 수 있다.
반응식 3
다양한 시약을 사용하여 이소티오시아네이트를 형성하였다. 2차 아민을 첨가한 후에 1차 아민과 축합시켜 상응하는 치환된 구아니딘을 제공하였다. 구리 촉매 작용을 사용하여 분자내 환화를 달성하였다. 최종 산성 Boc 탈보호에 의해 원하는 화합물을 제공하였다.
Figure pct00058
반응식 4
치환된 피페리딘을 시아노겐 브로마이드로 처리하여 상응하는 피페리딘-1-카르보니트릴을 제공하였다. 이는 다양한 아닐린 친핵체(이후에 벤질 친전자체에 의해 포획됨)에 의한 친핵성 공격에 민감하였다. 상응하는 구아니딘은 팔라듐 및 구리 촉매 작용 하에서 분자내 크로스커플링을 거쳤다. 산성 조건 하에서의 최종 Boc 탈보호에 의해 원하는 화합물을 제공하였다.
Figure pct00059
반응식 5
벤즈이미다졸을 다양한 친전자체 및 염기로 알킬화하였다. 이들 중간체를 Zn(tmp)2,구리 촉매 작용, 벤조일히드록실아민으로 처리하여 아민화된 생성물을 제공하였다. 최종적으로 산성 Boc 탈보호 조건으로 처리하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00060
반응식 6
1차 벤질 아민 및 염기를 사용하여 치환 플루오로-니트로벤젠 상에서 SnAr 변환을 달성하였다. 상응하는 니트로 중간체를 철 또는 아연에 의해 환원시키고, 이어서 CDI 커플링 및 POCl3 염소화 반응을 거치게 하였다. 이들 중간체를 SnAr 조건으로 다시 처리하고 이어서 산성 조건 하에서 Boc 탈보호시켜 최종 화합물을 제공하였다.
Figure pct00061
반응식 7 알킬화 중간체의 일반 합성
Figure pct00062
중간체 1: 6-((2-클로로-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 및 중간체 2 : 6-((2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00063
단계 1. 4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(210.0 g, 1.457 몰, 1.0 당량) 및 CDI(236.0 g, 1.457 몰, 1.0 당량)를 무수 THF(2.5 L, 11.9 mL/g) 중에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물(6.0 L)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 6.0 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 흑색 고체로 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.20 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 6.85 (td, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H). MS (ESI, 양이온) m/z: 171.0 [M+1]
Figure pct00064
단계 2. 2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸
4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(180.0 g, 1.058 몰, 1.0 당량)을 POCl3(2.0 L) 중에 현탁시키고 110 ℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였는데, 이때 LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 여분의 POCl3을 진공 증류에 의해 제거하고 남아 있는 잔류물을 아세토니트릴(1.0 L) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1.0 L)으로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(2 x 4.0 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 갈색 고체로 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 13.40 (bs, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 2H). MS (ESI, 양이온) m/z: 189.0 [M+1].
Figure pct00065
단계 3. 6-(히드록시메틸)니코티노니트릴
(5-브로모피리딘-2-일)메탄올(75.0 g, 399.0 mmol, 1.0 당량), 시안화아연(141.0 g, 1.197 몰, 3.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(46.1 g, 39.9 mmol, 0.1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(750.0 mL, 10.0 mL/g) 중에 용해시키고 질소로 30분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물(700 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 700 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔의 플러그(230 내지 400 메시) 상에 흡착시키고, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는, Biotage Isolera-one 사전-패킹된 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 6-(히드록시메틸)니코티노니트릴을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.66 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 5.68 (td, J = 5.9, 0.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H). MS (ESI, 양이온) m/z: 135.0 [M+1]
Figure pct00066
단계 4. 6-(클로로메틸)니코티노니트릴 및 (5-시아노피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트
6-(히드록시메틸)니코티노니트릴(25.0 g, 186.0 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄(360.0 mL, 14.4 mL/g) 중에 용해시키고 0 ℃로 가열하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(48.8 mL, 280.0 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 후에, 메탄술포닐 클로라이드(16.0 g, 205.0 mmol, 1.1 당량)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 45분 동안 교반하였다. LCMS는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 DCM(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 실리카 겔의 플러그(230 내지 400 메시) 상에 흡착시키고, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는, Biotage Isolera-one 사전-패킹된 실리카 겔 컬럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(클로로메틸)니코티노니트릴(VI)을 노르스름한 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H). 헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 구배로 컬럼을 추가로 용출시켜 5-시아노피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트를 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (dt, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z: 213.2 [M+1]. 둘 모두의 화합물이 알킬화(단계 5)에서 만족할 만한 친전자체였다.
Figure pct00067
단계 5. 6-((2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 및 6-((2-클로로-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴
2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(50.0 g, 265.0 mmol, 1.0 당량) 및 6-(클로로메틸)니코티노니트릴(40.5 g, 265.0 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 아세토니트릴(500.0 mL, 10.0 mL/g) 중에 용해시켰다. 탄산세슘(138.0 g, 427.0 mmol, 1.6 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔의 플러그(60 내지 120 메시) 상에 흡착시키고, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-((2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 및 6-((2-클로로-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 이성질체 혼합물로 제공하였다(연황색 고체). 일부 경우에, 이성질체 혼합물을 분리 없이 이월하였고, 다른 경우에 이성질체들을 이 단계에서 분리하였다.
단계 6. 6-((2-클로로-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (중간체 1) 및 6-((2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (중간체 2)의 분리
Figure pct00068
1.0 g 샘플을 20 mL 메탄올에 용해시켰다, 컬럼 Lux C4 (250 × 50 mm, 5μm), 이동상: 70:30 (A : B), A: 액체 CO2, B: 메탄올, 유량: 120 mL/min, 파장: 220nm, 샘플 로드: 100mg/주입, 입구 압력: 200 내지 210 바, 사이클 시간: 3.5, 실행 시간: 10. 합계로, (이성체들의 혼합물 51.0 g)을 SFC에 의해 분리하여 6-((2-클로로-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(중간체 1, 피크 1) 및 6-((2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(중간체 2, 피크 2)을 황색 고체로 얻었다. 피크 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 11.9, 10.3, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H). MS (ESI, 양이온) m/z: 304.0 [M+1]. 피크 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.91 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 8.2, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (tdd, J = 10.7, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.8 Hz, 2H). MS (ESI, 양이온) m/z: 304.0 [M+1].
상기 일반 반응식 7 및 중간체 1 및 2 를 합성하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 사용하여 하기 중간체를 합성하였다:
[표 1]
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
반응식 8. 알킬화 중간체의 최종 생성물로의 진행
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 38: 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00081
단계 1. tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
1,1'-디메틸트리에틸아민(1.300 ml, 7.44 mmol), tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(0.975 g, 4.47 mmol), 6-((2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(중간체 7, 1 g, 3.72 mmol), 및 디메틸 술폭시드(7.44 ml)를 플라스크에서 조합하고 36시간 동안 130 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 이어서 EtOAc(3X)로 추출하였다. 유기물들을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 80 g RediSep ISCO 카트리지 상에 로딩하여 헵탄 중 10 내지 50% EtOAc로 용출시켜 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트를 연주황색 폼으로 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 451.2 [M+1]
주: n-부탄올은 DMSO에 대한 만족할 만한 대체물이다. 디플루오르화 피페리딘은 150 C까지의 가열을 필요로 하였다.
TFA를 이용한 Boc 탈보호 절차(절차 B)
Figure pct00082
단계 2. 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (실시예 43)
Tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(1.31 g, 2.91 mmol, 1 당량)를 DCM(10 mL) 중에 용해시키고 냉각된(0 C) TFA(약 10 mL)의 플라스크 내로 천천히 적하하였다. 1시간 후에, 탈보호가 완료되었다. 혼합물을 SCX 컬럼(MeOH로 사전 습윤화됨) 상에 붓고, MeOH로 플러싱하고, 이어서 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 메탄올성 암모니아를 농축하고, 연주황색 오일을 MeCN/물 중에 재용해시키고, 동결하고, 동결건조하여 표제의 화합물을 연황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81-8.92 (m, 1 H), 8.23 (dd, J=8.30, 2.08 Hz, 1 H), 7.49-7.66 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 3H), 5.64 (s, 2H), 4.69-4.86 (m, 1H), 3.92-4.06 (m, 1H), 3.61-3.79 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 1H), 1.92-2.14 (m, 1H). (ESI, 양이온) m/z: 351.2 [M+1]
Figure pct00083
실시예 45: 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00084
단계 1.(S)-tert-부틸 (1-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
1-부탄올(2093 μl) 중 6-((2-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(150 mg, 0.523 mmol) 및 hunig 염기(137 μl, 0.785 mmol)의 현탁액에 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트(115 mg, 0.576 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 헵탄 중 20 내지100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황백색(off white) 고체로 제공하였다. (ESI, 양이온) m/z: 451.2 [M+1]
HCl을 이용한 Boc 탈보호(절차 A)
Figure pct00085
(S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드 (실시예 51)
단계 2. (S)-tert-부틸 (1-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트(77 mg)를 디옥산(2 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl(585 μL, 2.340 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 16시간 후에, LC/MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 황백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 8.40 (dd, J=2.18, 8.19 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.19 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.85, 8.66 Hz, 2H), 7.14 (dt, J=2.38, 9.33 Hz, 1H), 5.65-5.84 (m, 2H), 3.89 (br d, J=10.57 Hz, 1H), 3.28-3.52 (m, 3H), 3.18 (br t, J=9.80 Hz, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.47-1.72 (m, 2H). (ESI, 양이온) m/z: 351.0 [M+1].
주: 수성 워크 업(aqueous work up)을 사용하거나 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 HCl 염을 때때로 유리 염기 형태로 전환하였다. 염 또는 유리 염기의 단리는 표에 명시되어 있다.
상기에 약술된 것과 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다
Figure pct00086
실시예 8: 6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴
TFA Boc 탈보호(절차 B)를 사용하여, 상기에 약술된 순서와 유사한 절차에 따라 6-((2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 1 mmol 스케일로 합성하였다. 이를 Boc 중간체에서 분리하였다: Chiralcel OD-H, 25% IPA, 피크 1. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.86 (d, J=1.30 Hz, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.08 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.95, 8.43 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.33-4.50 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.02-3.20 (m, 2H), 2.95 (dd, J=8.69, 12.33 Hz, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H). (ESI, 양이온) m/z: 387.2 [M+1].
Figure pct00087
실시예 93: (R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴
TFA Boc 탈보호(절차 B)를 사용하여, 상기에 약술된 순서와 유사한 절차에 따라 (R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 1.9 mmol 스케일로 합성하였다. 이를 클로로벤즈이미다졸 중간체에서 분리하였다(YMC Amyose SA, 메탄올 THF (70:30) 40 %; 피크 1). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J=1.82 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2.08, 8.30 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 6.91-7.00 (m, 2H), 5.47-5.62 (m, 2H), 3.34-3.54 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 3H), 2.21-2.36 (m, 1H), 2.00-2.21 (m, 1H). (ESI, 양이온) m/z: 351.0 [M+1].
상기 일반 반응식 8 및 실시예 38 , 45 , 8 , 및 88 을 합성하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 사용하여 표 2의 실시예를 합성하였다:
[표 2]
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
[표 3] 반응식 8에 따라 제조된 화합물에 대한 특성화 데이터.
"분리 단계" 컬럼은, 그러한 공정 단계 후에 반응식 8에서 R 1 에서의 비대칭 벤즈이미다졸 치환으로 인해 형성된 위치 이성질체를 표에 있는 최종 화합물의 제조 동안 분리하였음을 나타낸다(I = 알킬화 중간체 1 내지 59(여기서 적어도 하나의 R 1 은 수소가 아님)의 제조 후; B = boc 탈보호 이전; 또는 F = 최종 화합물).
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
반응식 9:
Figure pct00153
중간체 60: tert-부틸 ((3R,4R)-1-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00154
단계 1. 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴
테트라히드로푸란(5 mL) 중 1,2-디아미노-4-시아노벤젠(1.00 mL, 7.51 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.22 g, 7.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 이어서 물과 배산(triturating)시켰다. 진공 여과에 의해 갈색 침전물을 수집하여 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴을 갈색 분말로 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 160.2 [M+1]
Figure pct00155
단계 2. 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
아세토니트릴(5 mL) 중 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴(XVIII, 1.19 g, 7.48 mmol, 1 당량)의 현탁액에 인(v) 옥시클로라이드(1.398 mL, 14.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 아세토니트릴로 희석하고 이어서 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL)의 차가운 빠르게 교반 중인 비커에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고; 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 황갈색 분말로 제공하였다. (ESI, 양이온) m/z: 178.2 [M+1]
Figure pct00156
단계 3. tert-부틸 ((3R,4R)-1-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (중간체 60)
N,N-디이소프로필에틸아민(3.93 mL, 22.52 mmol), 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(2 g, 11.26 mmol), tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(2.95 g, 13.51 mmol), 및 1-부탄올(25 mL)을 비커 내에서 조합하고 48시간 동안 130 C까지 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 이어서 125g RediSep ISCO 카트리지 상에 로딩하여, DCM 중 0 내지 4% MeOH로 용출시켜 표제의 화합물을 연갈색 폼으로 제공하였다. (ESI, 양이온) m/z: 360.2 [M+1]
상기 일반 반응식 9 및 중간체 60에 대해 기재된 것과 유사한 순서를 사용하여 하기 중간체를 합성하였다:
[표 4]
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
반응식 10. SnAr 중간체의 최종 생성물로의 진행
Figure pct00160
실시예 187: 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure pct00161
단계 1. tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
탄산세슘(0.707 mg, 2.170 mmol), tert-부틸 ((3R,4R)-1-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(390 mg, 1.085 mmol), (5-클로로피리미딘-2-일)메틸 메탄술포네이트(290 mg, 1.302 mmol), 및 아세토니트릴(10 mL)을 바이알 내에서 조합하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM(3X)으로 추출하였다. 유기물들을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 갈색 고체를 DCM 중에 용해시키고, 실리카의 20g 플러그 상에 로딩하고 EtOAc(약 4 컬럼 부피)로 플러싱하였다. EtOAc를 농축하여 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 및 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-5-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트를 이성질체 혼합물로 제공하였다. 키랄 SFC(Chiralcel AD, 25% IPA, 피크 1 )를 사용하여 이성질체들을 분리하였다. (ESI, 양이온) m/z: 486.2 [M+1]
TFA를 이용한 Boc 탈보호(절차 B)
Figure pct00162
단계 2. 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (실시예 187)
tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(150 mg, 0.309 mmol)를 바이알 내에 로딩하였다. DCM(5 mL),이어서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 1시간 후에, MeOH로 사전 습윤화된 SCX 컬럼 상에 혼합물을 붓고, 메탄올로 플러싱하고, 이어서 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 잔류물을 MeCN/H2O 중에 재용해시키고, 동결하고, 동결건조하여 표제의 화합물을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (s, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.30 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.42-4.60 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.64 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.06 (dd, J=9.21, 12.59 Hz, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 1H). (ESI, 양이온) m/z: 386.2 [M+1]
주: 일부 경우에, 유리 염기를 DCM 중에 재용해시키고, HCl을 첨가하여 HCl 염을 석출시켰다. 이는 TFA 탈보호로서, 그러나 HCl 생성물로서 표에서 언급되어 있다.
HCl을 이용한 대안적인 Boc 탈보호(절차 A)
단계 2. 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 히드로클로라이드 (실시예 242)
Figure pct00163
tert-부틸 ((3R,4R)-1-(6-시아노-1-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(69 mg)를 디옥산(2 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl(500 uL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 백색 고체로 제공하였다. . 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 5.54-5.67 (m, 2H), 4.77-4.93 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.01 (br d, J=12.98 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 1H). (ESI, 양이온) m/z: 382.2 [M+1].
주: 수성 워크 업을 사용하거나 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 HCl 염을 때때로 유리 염기로 전환하였다. 염 또는 유리 염기의 단리는 표에 명시되어 있다.
반응식 9 및 10에 약술된 것과 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다
Figure pct00164
실시예 188: 상기에 기재된 것과 유사한 순서에 따라 (3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민(3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민을 0.3 mmol 스케일로 합성하였다. TFA 절차를 사용하여 Boc 탈보호를 달성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.68-8.74 (s, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.34-4.52 (m, 1H), 3.64 (dtd, J=1.95, 4.14, 12.36 Hz, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 2H), 2.98 (dd, J=8.82, 12.20 Hz, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H). (ESI, 양이온) m/z: 345.2 [M+1].
상기 일반 반응식 9 및 10 그리고 실시예 239 및 240에 대해 기재된 것과 유사한 순서를 사용하여 하기 실시예를 합성하였다:
[표 5]
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
[표 6] 반응식 9 및 10에 따라 제조된 화합물에 대한 특성화 데이터.
"분리 단계" 컬럼은, 그러한 공정 단계 후에 반응식 10에서 R 1 에서의 비대칭 벤즈이미다졸 치환으로 인해 형성된 위치 이성질체를 표에 있는 최종 화합물의 제조 동안 분리하였음을 나타낸다(I = 반응식 10의 제1 단계에서 N-아르알킬-2-피페리디닐-벤즈이미다졸 중간체(여기서 적어도 하나의 R 1 은 수소가 아님)의 제조 후; B = boc 탈보호 이전; 또는 F = 최종 화합물).
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
반응식 11. 선택적으로 클로로벤즈이미다졸 접근
Figure pct00255
<
Figure pct00256
중간체 86: 4-((2,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00257
단계 1. 4-(((5-클로로-2-니트로페닐)아미노)메틸)벤조니트릴
에탄올 (104.0 mL) 및 물(80.0 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠(8.0 g, 45.6 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 4-(아미노메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드(8.45 g, 50.1 mmol, 1.1 당량)를 첨가한 후에 탄산칼륨(11.34 g, 82.0 mmol, 1.8 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 85 ℃까지 가열하고 이어서 주위 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 후에(TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 고진공 하에서 건조시켜 4-(((5-클로로-2-니트로페닐)아미노)메틸)벤조니트릴(9 g, 68.6 % 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.13 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
Figure pct00258
단계 2. 4-(((2-아미노-5-클로로페닐)아미노)메틸)벤조니트릴
테트라히드로푸란(90.0 mL), 메탄올(90.0 mL) 및 물(60.0 mL)의 혼합물 중 4-(((5-클로로-2-니트로페닐)아미노)메틸)벤조니트릴(9.0 g, 31.3 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 철 분말(7.51 g, 135.0 mmol, 4.3 당량)을 첨가한 후에 염화암모늄(7.53 g, 141.0 mmol, 4.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 완료 후에(TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 셀리트 패드(celite pad)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 물(100 mL)로 세척하고 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 물(2 x 200 mL), 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-(((2-아미노-5-클로로페닐)아미노)메틸)벤조니트릴 (7.5 g, 93 % 수율)을 연황색 고체로 제공하였고, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.45 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (dt, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.54 - 4.28 (m, 2H).
Figure pct00259
단계 3. 4-((6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴
1,4-디옥산(120.0 mL) 중 4-(((2-아미노-5-클로로페닐)아미노)메틸)벤조니트릴(7.5 g, 29.1 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA(7.62 mL, 43.7 mmol, 1.5 당량) 및 CDI(11.80 g, 72.8 mmol, 2.5 당량)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 완료 후에(TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 얼음 냉수(100 mL)로 천천히 켄칭(quenching)하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 150 mL) 및 염수 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-((6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴(6 g, 72.7 % 수율)을 연갈색 고체로 제공하였고, 이는 다음 단계에 그대로 사용하기에 충분히 순수하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.12 (s, 2H). MS: (ESI 음이온) m/z: 282 [M-1]
Figure pct00260
단계 4. 4-((2,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴
POCl3(60.0 mL) 중 4-((6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴(6.0 g, 21.15 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액을 5시간 동안 110 ℃까지 가열하였다. 완료 후에(TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 고진공 압력 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM으로 희석하고 0 ℃에서 10 % 수성 중탄산나트륨 용액으로 천천히 중화시켰다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200 mL)과 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 얻어진 조 물질을, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 용출액(15 내지 20 %)으로 사용하는 실리카겔 230 내지 400 메시에서 정제하여 4-((2,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴(2.5 g, 39.1 % 수율)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 5.67 (s, 2H). MS: (ESI 양이온) m/z: 302.0 [M+1]
[표 7] 반응식 11에 약술된 순서를 사용하여 접근된 중간체
Figure pct00261
Figure pct00262
반응식 12. 벤질화 중간체의 최종 생성물로의 진행
Figure pct00263
단계 1. 4-((2,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴
마이크로파 바이알 내의 1-부탄올(662 μl, 0.25 M) 중 4-((2,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴(50 mg, 0.165 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (72.2 mg, 0.331 mmol, 2 당량)의 현탁액에 DIEA(43.4 μl, 0.248 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 바이알을 12시간 동안 130 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하고, 12 g RediSep ISCO 카트리지 상에 로딩하여, 헵탄 중 20 내지 80% 에틸 아세테이트로 용출시켜, tert-부틸 ((3R,4R)-1-(6-클로로-1-(4-시아노벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(40 mg, 49.9 % 수율)를 백색 고체로 제공하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 484.0 (M+H).
Figure pct00264
단계 2. 4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴
1,4-디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(6-클로로-1-(4-시아노벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(40 mg, 0.083 mmol, 1 당량)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl(0.517 mL, 2.066 mmol, 25 당량)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였고, 이때 반응 혼합물을 농축하여 4-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드를 백색 고체로 제공하였다. NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (br s, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 2H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 3.95 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 3.12 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 1H). MS (ESI 양이온) m/z: 384.0 (M+H).
[표 8] 반응식 11 및 12와 유사한 방식으로 제조된 실시예
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
[표 9] 반응식 11 및 12에 따른 화합물에 대한 특성화 데이터.
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
반응식 13. 메실레이트 전이 화학
Figure pct00272
실시예 425: (3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민
Figure pct00273
단계 1. tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(중간체 54, 156 mg, 0.467 mmol)를 DCM(2.3 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드(100 μl, 0.700 mmol, 2 당량) 및 트리에틸아민, 무수(197 μl, 1.400 mmol)로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 하룻밤 교반되게 두었다. 반응물을 NH4Cl(aq)로 켄칭하고, DCM으로 희석하고, DCM 내로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 오일로서 얻었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피(25g SiO2, 헵탄 중 0 내지 45% 에틸 아세테이트)에서 정제하여, tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트를 무색 고체로 얻었다. (ESI, 양이온) m/z: 413.2 [M+1].
Figure pct00274
단계 2. Tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
바이알을 (S)-1-(1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민(150 mg, 0.38 mmol), 1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르보니트릴(67 mg, 1.1 당량), 및 Cs2CO3(150 mg, 1.2 당량)으로 충전하였다. 바이알에 교반 막대를 장착하고, 뚜껑을 닫고, MeCN(1.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 90oC로 설정된 가열 블록에 넣었다. 반응물을 EtOAc 및 NH4Cl(aq)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc 내로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 반응 조 물질을 얻었다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(4g SiO2, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)에서 정제하여 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트를 무색 오일로 수득하였다. (ESI, 양이온) m/z: 456.2 [M+1].
Figure pct00275
단계 3. (3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민 (실시예 425)
tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (32 mg, 1 당량)를 DCM(5 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl(10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반되게 하였다. 용액을 농축하고, 이어서 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ 7.79 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.53 Hz, 2H), 7.11 (t, J=7.66 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.79 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.39-6.49 (m, 1H), 6.19 (t, J=8.95 Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 3H), 3.00-3.13 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H). (ESI, 양이온) m/z: 356.2 [M+1].
[표 10] 실시예 425의 제조와 유사하게 그리고 반응식 13에 따라 제조된 화합물
Figure pct00276
[표 11] 반응식 13에 따라 제조된 화합물에 대한 특성화 데이터.
Figure pct00277
반응식 14. 펩티드 커플링을 통해 제조된 화합물
Figure pct00278
실시예 426: 1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)아제티딘-3-카르보니트릴
Figure pct00279
단계 1. 메틸 2-(2-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
바이알을 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(0.3 g, 0.810 mmol), 아세토니트릴(2.70 ml) 중 Cs2CO3(0.792 g, 2.430 mmol), 및 메틸 2-브로모아세테이트(0.149 g, 0.972 mmol)로 충전하고 J-Kem 블록에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 Celite® 브랜드 필터제 플러그를 통해 여과하고 역상 HPLC에 의해 정제하여메틸 2-(2-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J=9.06 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.85 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.25 Hz, 1H), 4.94-5.03 (m, 2H), 4.51-4.59 (dt, J=4.63, 9.01 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 3H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.95 (br t, J=10.63 Hz, 1H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). MS: (ESI 양이온) m/z: 443.2 [M+1].
Figure pct00280
단계 2. 2-(2-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
메틸 2-(2-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트를, 디옥산(1 mL) 및 물(1 mL) 중 LiOH(0.097 g, 4.05 mmol)를 사용하여 비누화하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산을 사용하여 반응 혼합물을 산성화하고 생성된 황백색 침전물을 여과하여 2-(2-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산을 얻었다. MS: (ESI 양이온) m/z: 429.2 [M+1].
Figure pct00281
단계 3. tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-(2-(3-시아노아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
디메틸 술폭시드(0.117 ml) 및 DIPEA(0.024 ml, 0.140 mmol) 중 2-(2-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산(0.015 g, 0.035 mmol), 3-시아노아제티딘 히드로클로라이드(4.15 mg, 0.035 mmol) 및 2-(1h-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.013 g, 0.035 mmol)의 용액을 주위 온도에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-(2-(3-시아노아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트를 얻었다. MS: (ESI 양이온) m/z: 493.2 [M+1].
Figure pct00282
단계 4. 1-(2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)아제티딘-3-카르보니트릴 (실시예 426)
tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-(2-(3-시아노아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트를 DCM(0.5 mL) 중 TFA(0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 농축하고 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.60 (m, 2H), 4.73-4.80 (m, 2H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.31-4.48 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.64-1.88 (m, 3H). MS: (ESI 양이온) m/z: 393.2 [M+1].
상기 일반 반응식 14 및 실시예 426에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
[표 12] 반응식 14에 따라 제조된 화합물
Figure pct00283
[표 13] 반응식 14에 따라 제조된 화합물에 대한 특성화 데이터.
Figure pct00284
Figure pct00285
<
실시예 432: (R)-6-((2-(4,4-디플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00286
바이알을 (R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(100 mg, 0.259 mmol)로 충전하였다. 이알에 교반 막대를 장착하고 DMF(1.3 mL)를 첨가하였다. 탄산칼륨(53.7 mg, 0.388 mmol)을 첨가한 후에, 요오도메탄(40.4 mg, 0.285 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 모노 및 비스-메틸화 아민의 형성을 LCMS에 의해 관찰하였다. 반응물을 EtOAc 및 NH4Cl (aq)로 희석함으로써 워크 업하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 혼합물을 제공하였다. 조 물질을 HPLC에서 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. MS: (ESI 양이온) m/z: 401.2 [M+1];1H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ 8.95 (dd, J=0.62, 2.18 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.18, 8.10 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.10 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=4.98, 8.72 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.49, 9.03 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J=2.49, 8.72, 9.96 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.88 (td, J=3.66, 13.23 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H).
Figure pct00287
실시예 433: (R)-6-((2-(4,4-디플루오로-3-((2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00288
단계 1. (R)-6-((2-(3-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴
(R)-6-((2-(3-아미노-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(89.4 mg, 0.231 mmol)을 바이알에서 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드(63.7 μl, 0.301 mmol)와 조합하였다. 테트라히드로푸란(2.3 mL) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(24.2 μl, 0.463 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였고, 이때 출발 물질이 완전히 소모되었다. 반응물을 NH4Cl(aq)로 켄칭하고, EtOAc 내로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 (R)-6-((2-(3-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00289
단계 2. (R)-6-((2-(4,4-디플루오로-3-((2-히드록시에틸)아미노)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (실시예 433)
(R)-6-((2-(3-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴을 THF(2.3 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M 용액, 301 μl, 0.301 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되게 두었다. LCMS에 의해 깨끗한 탈보호가 관찰되었다. 생성된 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, EtOAc 내로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축함으로써 워크 업하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(4g SiO2, 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다. MS: (ESI 양이온) m/z: 431.2 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH) δ 8.82 (br s, 1H), 8.13-8.25 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=4.67, 8.30 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.17 (dtd, J=4.80, 8.63, 12.98 Hz, 1H), 4.06 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H).
Figure pct00290
실시예 434: (S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코틴산
Figure pct00291
바이알을 1,4-디옥산(0.301 ml) 중 (S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(0.03 g, 0.09 mmol) 및 3.99 N 수성 염산(0.075 ml, 0.451 mmol)으로 충전하고, 주위 온도에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 HPLC에 의해 정제하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.23-13.65 (br s, 1H), 8.98 (d, J=1.40 Hz, 1H), 8.29 (br d, J=6.85 Hz, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.51 (br d, J=7.71 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.57- 5.61 (br s, 2H), 3.58-3.76 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H). MS: (ESI 양이온) m/z: 352.2 [M+1].
Figure pct00292
실시예 435: (S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코틴아미드
Figure pct00293
메탄올(0.30 mL) 중 (S)-6-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(0.03 g, 0.090 mmol) 및 NaOH(물 중 1 M)(0.271 ml, 0.271 mmol)이 담긴 바이알을 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 농축하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (dd, J=2.22, 8.14 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.17 Hz, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H), 5.38-5.44 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.14-1.28 (m, 1H). MS: (ESI 양이온) m/z: 351.2 [M+1].
Figure pct00294
실시예 436: 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코틴아미드
Figure pct00295
메탄올(0.301 ml) 중 6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)니코티노니트릴(0.03 g, 0.090 mmol) 및 NaOH(물 중 1 M)(0.271 ml, 0.271 mmol)이 담긴 바이알을 주위 온도에서 3시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 농축하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.84-9.04 (m, 1H), 8.08-8.27 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.06-7.34 (m, 4H), 5.51 (br d, J=6.75 Hz, 3H), 4.29-4.50 (m, 1H), 3.61 (br dd, J=3.89, 7.79 Hz, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.87-3.19 (m, 3H), 2.10-2.27 (m, 1H), 1.78-1.97 (m, 1H), 0.79-0.98 (m,1H). MS: (ESI 양이온) m/z: 369.2 [M+1].
Figure pct00296
실시예 437: 2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
Figure pct00297
2-(2-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산을 DCM(1 mL) 중 TFA(0.5 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 HPLC를 통해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.60 (m, 2H), 4.82-4.92 (m, 2H), 4.51-4.59 (dt, J=4.63, 9.01 Hz, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.95 (br t, J=10.63 Hz, 1H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H). MS: (ESI 양이온) m/z: 329.0 [M+1].
Figure pct00298
실시예 438 내지 441: 6-((R)-1-(4,6-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 (실시예 596) 및 6-((S)-1-(4,6-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 (실시예 597) 및 6-((R)-1-(5,7-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 (실시예 598) 및 6-((S)-1-(5,7-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 (실시예 599)
Figure pct00299
단계 1. tert-부틸 ((3R,4R)-1-(1-(1-(5-시아노피리딘-2-일)에틸)-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트(1.05 g, 2.098 mmol, 4가지 이성질체의 혼합물) 및 메틸 요오다이드(0.144 ml, 2.308 mmol)를 THF 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 용액, 1m(2.203 ml, 2.203 mmol)을 천천히 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 전환이 중단되었고, 따라서 반응물을 염화암모늄로 켄칭하고, 이어서 DCM(3X)로 추출하였다. 유기물들을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 메틸화된 생성물과 N-H 생성물의 혼합물을 제공항ㅆ다.
단계 2. 키랄 SFC를 사용하여 이성질체들을 분리하였다: Chiralpak Cel2, 15% MeOH, 0.2% DEA.
단계 3. 각각의 개별 이성질체(100 mg, 1 당량)를 DCM(5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 1시간 후에, 용액을 사전 습윤화된 SCX 컬럼 상에 붓고 메탄올로 플러싱하였다. 생성물을 메탄올성 암모니아로 용출시켰다.
피크 1: 6-((R)-1-(4,6-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 (실시예 438): 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 2.41 - 2.50 (m, 3 H) 2.99 (dd, J=12.72, 9.34 Hz, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.77 - 3.95 (m, 1 H) 4.53 - 4.76 (m, 1 H) 5.97 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 6.63 - 6.78 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=8.30, 2.08 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=1.56 Hz, 1 H). MS: (ESI 양이온) m/z: 415.2 [M+1].
피크 2: 6-((S)-1-(4,6-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 (실시예 597): 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.97 (d, J=7.01 Hz, 3 H) 2.03 - 2.28 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.99 - 3.21 (m, 3 H) 3.59 (br d, J=12.98 Hz, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.54 - 4.75 (m, 1 H) 5.97 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 6.64 - 6.75 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=8.82, 2.08 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.30, 2.08 Hz, 1 H) 8.76 - 8.87 (m, 1 H). MS: (ESI 양이온) m/z: 415.2 [M+1].
피크 3: 6-((R)-1-(5,7-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 (실시예 598): 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.01 (d, J=7.27 Hz, 4 H) 2.18 - 2.33 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.98 (dd, J=12.46, 9.34 Hz, 1 H) 3.14 - 3.28 (m, 2 H) 3.47 (br dd, J=12.85, 1.95 Hz, 1 H) 3.79 (dtd, J=8.40, 4.04, 4.04, 2.47 Hz, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 1 H) 5.91 - 6.04 (m, 1 H) 6.67 - 6.85 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.13 - 8.25 (m, 1 H) 8.84 - 8.96 (m, 1 H). MS: (ESI 양이온) m/z: 415.2 [M+1].
피크 4: 6-((S)-1-(5,7-디플루오로-2-((3R,4R)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)니코티노니트릴 (실시예 599): 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.02 (d, J=7.01 Hz, 3 H) 2.16 - 2.35 (m, 1 H) 2.51 - 2.68 (m, 3 H) 2.98 - 3.20 (m, 3 H) 3.46 - 3.60 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 4.54 - 4.78 (m, 1 H) 5.99 (q, J=7.27 Hz, 1 H) 6.64 - 6.85 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=8.17, 2.21 Hz, 1 H) 8.83 - 8.96 (m, 1 H). MS: (ESI 양이온) m/z: 415.2 [M+1].
반응식 15. 혼합 무수물을 통해 제조된 화합물
Figure pct00300
실시예 607: 2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에타논
Figure pct00301
단계 1. 2-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에타논
2-(2-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산(110 mg, 0.257 mmol), 1,1'-디메틸트리에틸아민(135 μl, 0.770 mmol), 및 테트라히드로푸란(1284 μl)을 바이알 내에서 조합하고 0 ℃로 냉각하였다. 트리메틸 아세틸 클로라이드(24.12 μl, 0.282 mmol)를 적가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. LCMS는 혼합 무수물(MeOH 치환으로부터 LCMS에 의해 메틸 에스테르로 나타남)로의 완전한 전환을 나타내었다. 3-아자비시클로[3.1.0]헥산(1.5 당량)을 첨가하고 1시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 농축하고, 이어서 DCM/TFA(1:1) 중에 재용해시키고 1시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 재농축하고, 이어서 1 mL DMSO 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
[표 14] 상기 일반 반응식 15 및 실시예 607에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
[표 15] 표 14에 나타나 있는 화합물에 대한 특성화 데이터.
"분리 단계" 컬럼은, 그러한 공정 단계 후에 반응식 15에서 R 1 에서의 비대칭 벤즈이미다졸 치환으로 인해 형성된 위치 이성질체를 표에 있는 최종 화합물의 제조 동안 분리하였음을 나타낸다(I = 아세트산 중간체(여기서 적어도 하나의 R 1 은 수소가 아님)의 제조 후; B = boc 탈보호 이전; 또는 F = 최종 화합물).
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
생물학적 실시예 1 TRPC6 칼슘 플럭스 분석
FLIPR 테트라 시스템을 사용하여 인간 TRPC6로 안정하게 형질주입된 HEK293 세포에서 OAG(1-올레오일-2-아세틸-sn-글리세롤, Millipore Sigma,O6754) 자극에 의해 유발되는 칼슘 플럭스의 억제에 의해 TRPC6(일과성 수용체 전위 통로 패밀리 C6) 억제제의 효력을 측정하였다. 다음의 선택적인 시약을 갖는 성장 배지를 사용하여 5% CO2 하에 37 ℃에서 가습 환경에서 세포를 성장시켰다(Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) 고 글루코스, 10% Fetal Bovine Serum, 1XPSGlu (페니실린-스트렙토마이신 글루타민), 1X NEAA(비-필수 아미노산), 1X Na 피루메이트 및 200ug/ml 하이그로마이신).일반적인 계대를 위해, 세포를 70 내지 90% 컨플루언시(confluency)까지 성장시키고; 배지를 제거하고, 세포를 칼슘 및 마그네슘 무함유 PBS(포스페이트-완충 염수)로 가볍게 2회 세척하였다. 트립신(3mL)을 37℃에서 5분 동안 적용하였다. 플라스크를 손바닥에 대고 톡톡 쳐서 세포가 떨어지게 하고 7 mL의 성장 배지를 첨가하여 트립신을 비활성화시키고 세포를 재현탁시켰다. 보통의 분할 일정은 2 내지 3일마다 1:5이다.
분석 전날에 세포를 플레이팅하였으며, 플레이팅 세포 밀도는, 멀티채널 피펫 또는 멀디드롭 중 어느 하나를 사용하여, 폴리-D-리신(PDL) 코팅된 384-웰 플레이트에서 1.0 내지 1.5x104/25μl/웰이다. 이들 세포를 PDL-코팅된 384-웰 흑색 플레이트에서 하룻밤 성장시킨 후에, 우선 실온에서 90 내지 120분 동안 형광 염료와 함께 인큐베이션하였다(염료 로딩 완충제 10ml 예:9 mL 분석 완충제, 1 mL, 10X PBX 신호 증강제, 10 μL 칼슘 지시제).TRPC6 작용제 OAG로 자극하기 전에 세포를 화합물의 용량과 함께 25분 동안 인큐베이션하였다. OAG를 분석 완충제(Ca 링거 용액 베이스:10mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진-에탄술폰산), 4mM MgCl2, 120mM NaCl, 5mM KCl, pH=7.2 @25 oC) + 0.1%BSA + 2mM CaCl2)에, 50uM/0.5% DMSO의 최종 세포 농도를 달성하는 0.2mM/2% DMSO의 농도까지 첨가함으로써 OAG 용액을 제조하였다. 12.5 uL OAG 혼합물을 첨가하고, FLIPR 테트라 시스템에서 세포내 칼슘 수준의 변화에 의해 TRPC6 통로의 활성화를 측정하였다.
180초 이미징 프레임 동안 배경으로부터 감산된 형광 피크 신호를 측정함으로써 데이터를 획득하였다. 각각의 데이터 점을 완충제 대비 100%의 OAG 유발 신호로 추가로 정규화하였다. 표 16은 각각의 화합물에 대한 IC50을 제공하며, 이러한 데이터는 화합물 용량에 대해 피크 신호를 플롯하여 얻는다.
[표 16]
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
상기 내용은 본 발명의 단순한 예시이며 본 발명을 개시된 화합물로 제한하려는 것이 아니다. 당업자에게 일상적인 변형 및 변화는 첨부되는 청구범위에서 정의되는, 본 발명의 범주 및 성질 이내인 것으로 의도된다.
앞서 언급한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 이의 정신 및 범주로부터 벗어나는 일 없이, 다양한 용법 및 조건에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00337

    [여기서,
    p는 0 또는 1이며;
    p가 0이면, R1은 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 히드록시이며; R2는 아미노 또는 아미노C1-C4알킬이며; R3은 수소이며; R4는 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이거나; 또는
    p가 0이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 C3-C6시클로알킬 고리 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 4 내지 6원 복소환 고리(상기 시클로알킬 또는 복소환은 아미노로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 아미노C1-C4알킬이며; R4는 수소이거나; 또는
    p가 1이면, R1은 NHR1a이며; R1a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록시C1-C4알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C(O)NH2이며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 히드록시이며; R4는 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐이거나; 또는
    p가 0 또는 1이면, CR1R2는 함께 취해져서 스피로시클릭 4 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 히드록시이며; R4는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
    p가 1이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 4 내지 6원 복소환 또는 융합 3 내지 7원 탄소환(상기 복소환은 고리 질소 원자 및 선택적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소환은 아미노로 치환됨)을 형성하며; R2는 수소이며; R4는 수소, 할로겐 또는 히드록시이며;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 나타내며;
    R6은 -(CR7R8)-A이거나; 또는
    R6은 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 4 내지 7원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴, 복소환 또는 페닐 기는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 락탐이거나; 또는
    R6은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2 및 C(O)NHC1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 9 또는 10원 이환식 탄소환이며;
    A는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 포함하며, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)N(RA)2, S(O)2C1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)이거나; 또는
    A는 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 시아노C1-C6 알콕시, S(O)qC1-C6알킬, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-C6알킬, S(O)2N(C1-C6알킬)2, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, C(O)N(C1-C6알킬)2, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나; 또는
    A는 C(O)OR9 또는 C(O)NR9R10이거나; 또는
    A는 선택적 치환 9 또는 10원 방향족 또는 부분 불포화 비시클릴(0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 가짐)로서, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)OH 또는 C(O)NHC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된, 비시클릴이며;
    RA는 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    N(RA)2는 함께 취해져서, 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 아자사이클을 형성하며;
    R7은 수소, C1-C4알킬 또는 아미노이며;
    R8은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
    CR7R8은 함께 취해져서 3 내지 6원 시클로알칸디일 기를 형성하며;
    R9는 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 시아노 C1-C6알킬 또는 -(CH2)rR9A(여기서, r은 0 또는 1이며, R9A는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있음), 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 4 내지 7원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 페닐, 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 할로겐, C1-C4알킬 또는 C(O)C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)임)이며;
    R10은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환(상기 황은 선택적으로 산화되며, 상기 복소환은 C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, N, O 또는 S(상기 황은 선택적으로 산화될 수 있음)로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 각각의 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
    NR9R10은 함께 취해져서 1개 또는 2개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 4 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 복소환(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 복소환은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C4알킬, S(O)qC1-C6알킬, C1-C6알킬S(O)qC1-C6알킬 CO2H, C(O)C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, C(O)C3-C6시클로알킬, N(R15)C(O)C1-C6알킬 또는 C(O)N(R15)2, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각각의 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;
    q는 0, 1 또는 2이며;
    Z1은 N 또는 CR11이며;
    Z2는 N 또는 CR12이며;
    Z3은 N 또는 CR13이며;
    Z4는 N 또는 CR14이며;
    Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 N 또는 C이며;
    여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6 중 0, 1 또는 2가지는 N이며;
    각각의 R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬, 시아노, SO2C1-C6알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환(상기 복소환은 C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R15는 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4알킬로부터 선택되거나 또는 N(R15)2는 함께 취해져서 4 내지 7원 아자사이클(0, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)을 형성하되; 단, 화학식 I의 화합물은 1- [7-플루오로-6-메톡시-1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-피페리딘아민을 포함하지 않음].
  2. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00338

    [여기서,
    p는 0 또는 1이며;
    p가 0이면, R1은 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 히드록시이며; R2는 아미노 또는 아미노C1-C4알킬이며; R3은 수소이며; R4는 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이거나; 또는
    p가 0이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 C3-C6시클로알킬 고리 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 4 내지 6원 복소환 고리(상기 시클로알킬 또는 복소환은 아미노로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 아미노C1-C4알킬이며; R4는 수소이거나; 또는
    p가 1이면, R1은 NHR1a이며; R1a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록시C1-C4알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C(O)NH2이며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 히드록시이며; R4는 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐이거나; 또는
    p가 0 또는 1이면, C(NHR1a)R2는 함께 취해져서 스피로시클릭 4 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R3은 수소, 할로겐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 히드록시이며; R4는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
    p가 1이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 4 내지 6원 복소환 또는 융합 3 내지 7원 탄소환(상기 복소환은 고리 질소 원자 및 선택적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소환은 아미노로 치환됨)을 형성하며; R2는 수소이며; R4는 수소, 할로겐 또는 히드록시이며;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 나타내며;
    R6은 -(CR7R8)-A이거나; 또는
    R6은 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴 또는 페닐 기는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 락탐이거나; 또는
    R6은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2 및 C(O)NHC1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 9 또는 10원 이환식 탄소환이며;
    A는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 포함하며, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환됨)(여기서, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)이거나; 또는
    A는 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 시아노C1-C6 알콕시, S(O)qC1-C6알킬, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-C6알킬, S(O)2N(C1-C6알킬)2, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, C(O)N(C1-C6알킬)2, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나; 또는
    A는 C(O)OR9 또는 C(O)NR9R10이거나; 또는
    A는 선택적 치환 9 또는 10원 방향족 또는 부분 불포화 비시클릴(0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 가짐)로서, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)OH 또는 C(O)NHC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된, 비시클릴이며;
    R7은 수소, C1-C4알킬 또는 아미노이며;
    R8은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
    CR7R8은 함께 취해져서 3 내지 6원 시클로알칸디일 기를 형성하며;
    R9는 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬 또는 시아노 C1-C6알킬이며;
    R10은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 4 내지 7원 복소환(상기 복소환은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(상기 황은 선택적으로 산화될 수 있음)를 가지며, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
    NR9R10은 함께 취해져서, 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 4 내지 9원 복소환(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 복소환은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;
    q는 0, 1 또는 2이며;
    Z1은 N 또는 CR11이며;
    Z2는 N 또는 CR12이며;
    Z3은 N 또는 CR13이며;
    Z4는 N 또는 CR14이며;
    Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 N 또는 C이며;
    여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6 중 0, 1 또는 2가지는 N이며;
    각각의 R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬, 시아노, SO2C1-C6알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환(상기 복소환은 C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, 화학식 I의 화합물은 1- [7-플루오로-6-메톡시-1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-피페리딘아민을 포함하지 않음].
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, p는 0이며; R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 C3-C6시클로알킬 고리 또는 융합 4 내지 6원 아자사이클 고리(상기 시클로알킬 또는 아자사이클은 아미노로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; R2 및 R4는 수소인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, p는 1이며, R1은 NHR1a이며; R1a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이며; R2는 수소 또는 C1-C4알킬이며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 히드록시이며; R4는 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 NHR1a이며; R1a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이며; R2는 수소 또는 메틸이며; R3은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 히드록시이며; R4는 수소, 할로겐, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1은 NH2이며; R2는 수소이며; R3은 수소, 불소, 메틸, 또는 히드록시이며; R4는 수소, 불소 또는 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -(CR7R8)-A인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7은 수소 또는 메틸이며; R8은 수소인 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, A는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 포함하며, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 또는 피라진-2-일(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C4알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되며, 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)인 화합물.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, A는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 페닐이며, 여기서, 페닐 기는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시로 추가로 선택적으로 치환된 화합물.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, A는 C(O)NR9R10이며;
    R9는 수소, 또는 C1-C4알킬이며;
    R10은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 4 내지 7원 복소환(상기 복소환은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(상기 황은 선택적으로 산화될 수 있음)를 가지며, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
    NR9R10은 함께 취해져서, 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 4 내지 9원 아자사이클(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 아자사이클은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)2C1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R9는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R10은 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬(여기서, 각각의 알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 또는 S(O)qC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, NR9R10은 함께 취해져서 4 내지 6원 단환식 아자사이클 또는 7 내지 9원 이환식 아자사이클(이들 각각은 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 가지며, 상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 각각의 아자사이클은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)2C1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서
    Z1은 CR11이며;
    Z2는 CR12이며;
    Z3이 CR13이며;
    Z4가 N 또는 CR14이며;
    Z5 및 Z6이 각각 C이며;
    R11이 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 C3-C6시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물인 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00339

    (여기서,
    X1은 CR16 또는 N이며;
    X2는 CR17 또는 N이며;
    X3은 CR18 또는 N이며;
    Z4는 N 또는 CR14이며;
    R1은 NHR1a이며;
    R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    R2는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    R3은 수소 또는 할로겐이며;
    R4는 수소 또는 할로겐이며;
    R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
    R15는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4알킬) 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이며;
    R16은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이며;
    R17은 수소 또는 할로겐이며;
    R18은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이며, R15, R16, R17 또는 R18 중 적어도 하나는 수소가 아님).
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물인 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00340

    (여기서,
    R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    R3은 수소 또는 할로겐이며;
    R4는 수소 또는 할로겐이며;
    R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
    R15는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4알킬) 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이며;
    R16은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이며;
    R17은 수소 또는 할로겐이며;
    R18은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이며, R15, R16, R17 또는 R18 중 적어도 하나는 수소가 아님).
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물인 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00341

    [여기서,
    R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    R3은 수소 또는 할로겐이며;
    R4는 수소 또는 할로겐이며;
    R7은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R9는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R10은 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬(여기서, 각각의 알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 또는 S(O)qC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
    NR9R10은 함께 취해져서, 각각이 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 단환식 아자사이클 또는 7 내지 9원 이환식 아자사이클(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 각각의 아자사이클은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, S(O)2C1-C6알킬, CO2H, C(O)C1-C6알킬, 또는 C(O)NH2로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;
    R11은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬이며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14는 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소인 화합물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 수소 또는 메틸이며; R3은 수소 또는 불소이며; R4는 수소 또는 불소인 화합물.
  21. 표 A에 열거된 화합물.
  22. 표 D에 열거된 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용가능한 염의 형태인 화합물.
  24. 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 아쥬반트, 및 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 제약적 염 또는 이들의 제약 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 TRPC6에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, TRPC6에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 , 및 근이영양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 포유 동물에서 TRPC6 활성을 조절하기 위하여 소정량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 제약적 염 또는 이들의 제약 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 TRPC6 활성을 조절하는 방법.
  28. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물.
  29. 신증후군, 미세 변화 질환, 국소성 분절성 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신병증, 막증식성 사구체신염, IGA 신병증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양F 및 근이영양증을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112118845B (zh) 2018-05-14 2023-06-13 吉利德科学公司 Mcl-1抑制剂
CN114096247B (zh) 2019-04-11 2024-04-26 帝人制药株式会社 苯并咪唑衍生物及其用途
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
PT4065567T (pt) 2019-11-26 2024-11-08 Gilead Sciences Inc Processos e intermediários para a preparação de inibidores de mcl1
AR121846A1 (es) 2020-04-16 2022-07-13 Teijin Pharma Ltd Derivado de arilo o heteroarilo
CN115379841A (zh) * 2020-04-16 2022-11-22 勃林格殷格翰国际有限公司 治疗呼吸系统病症的trpc6抑制剂
JP7659630B2 (ja) 2020-11-19 2025-04-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ１阻害剤を調製するための方法及び中間体
EP4364739A4 (en) * 2021-06-29 2025-06-25 Osaka University Pharmaceutical composition for preventing and/or treating kidney injury, and autophagy activator

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106655A1 (en) * 2000-08-10 2004-06-03 Hiroshi Kitajima Proline derivatives and the use thereof as drugs
US20040152690A1 (en) * 2002-10-17 2004-08-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2368876A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Sanofi Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2618435B1 (fr) 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US5670501A (en) 1994-09-01 1997-09-23 Discovery Therapeutics, Inc. N-substituted 9-alkyladenines
ES2278065T3 (es) 2001-10-15 2007-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Nuevos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)-piperidina sustituida y su uso como agonistas selectivos de opioides delta no peptidos.
AU2002363369B2 (en) 2001-10-15 2008-08-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-phenyl-4-(1H-imidazol-2-yl)-piperidine derivatives for reducing ischaemic damage
WO2004011440A1 (ja) 2002-07-30 2004-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
US20070105890A1 (en) * 2003-11-26 2007-05-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Novel condensed imidazole derivative
DE102004017932A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2006010283A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Universität Zürich Prevention and treatment of thrombus formation
US7601745B2 (en) 2004-09-27 2009-10-13 4Sc Ag Heterocyclic NF-kB inhibitors
US20100267717A1 (en) 2005-07-29 2010-10-21 4Sc Ag Novel Heterocyclic NF-kB Inhibitors
DE102005012875B4 (de) * 2005-03-19 2006-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verwendung von Amino substituierten 8-N-Benzimidazolen
DE102005012874A1 (de) 2005-03-19 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amid substituierte 8-N-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE520634T1 (de) * 2005-04-06 2011-09-15 Univ North Carolina State Verfahren zur herstellung von dichten, geformten gegenständen aus einem feuerfesten material
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
CA2625150A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Combined use of dpp-iv inhibitors and gastrin compounds
WO2008003667A2 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Neurosearch A/S Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators
MX2009001913A (es) 2006-08-23 2009-03-06 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3.
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
WO2008100977A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 N.V. Organon Carbamates therapeutic release agents as amidase inhibitors
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
CA2695008A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
WO2009089234A2 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Auspex Pharmaceuticals Substituted dibenzhydrylpiperazines
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CA2765171C (en) 2009-06-10 2018-10-02 Nono Inc. Co-administration of an agent linked to an internalization peptide with an anti-inflammatory
WO2011023812A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Novasaid Ab Microsomal prostaglandin e synthase-1 (mpges1) inhibitors
US20140031547A1 (en) 2010-12-14 2014-01-30 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1delta (CK 1delta) INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEURODE-GENERATIVE DISEASES SUCH AS TAUOPATHIES
WO2012098281A2 (es) 2011-01-19 2012-07-26 Universidad Miguel Hernández De Elche Péptidos moduladores de receptores trp y sus usos
EP2681200A4 (en) 2011-03-03 2015-05-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
EP2698367A1 (en) 2012-08-14 2014-02-19 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Benzimidazoles for the treatment of cancer
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
EP2956441A4 (en) 2013-02-18 2016-11-02 Scripps Research Inst MODULATORS OF VASOPRESSIN RECEPTORS WITH THERAPEUTIC POTENTIAL
WO2014160183A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
SG11201510409QA (en) 2013-06-21 2016-01-28 Zenith Epigenetics Corp Novel bicyclic bromodomain inhibitors
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
KR102494596B1 (ko) 2014-07-31 2023-01-31 재단법인 한국파스퇴르연구소 2-아미노-벤즈이미다졸 유도체 및 5-리폭시게나아제 및/또는 프로스타글란딘 e 합성효소 억제제로서의 이들의 용도
TW201643138A (zh) 2015-04-17 2016-12-16 佛瑪治療公司 作為組蛋白脫乙醯基酶（ｈｄａｃ）抑制劑之３－螺－７－異羥肟酸四氫萘
WO2017052394A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Uniwersytet Jagielloński Imidazopyridine compounds and their use as 5-ht6 receptor ligands
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017064068A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
GB201603311D0 (en) 2016-02-25 2016-04-13 Jakobsson Per Johan New uses and methods
US11091482B2 (en) 2016-08-23 2021-08-17 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as FXR activators
US10501421B1 (en) * 2017-01-27 2019-12-10 Vanderbilt University Substituted benzimidazoles as modulators of Ras signaling

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106655A1 (en) * 2000-08-10 2004-06-03 Hiroshi Kitajima Proline derivatives and the use thereof as drugs
US20040152690A1 (en) * 2002-10-17 2004-08-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2368876A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Sanofi Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics

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