RS60340B1 - Spirociklična jedinjenja - Google Patents

Spirociklična jedinjenja

Info

Publication number
RS60340B1
RS60340B1 RS20200577A RSP20200577A RS60340B1 RS 60340 B1 RS60340 B1 RS 60340B1 RS 20200577 A RS20200577 A RS 20200577A RS P20200577 A RSP20200577 A RS P20200577A RS 60340 B1 RS60340 B1 RS 60340B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
mmol
diazaspiro
indazol
Prior art date
Application number
RS20200577A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Qinhua Huang
Mehmet Kahraman
Deborah Helen Slee
Kevin Duane Bunker
Chad Daniel Hopkins
Joseph Robert Pinchman
Sunny Abraham
Rakesh Kumar Sit
Daniel Lee Severance
Original Assignee
Recurium Ip Holdings Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recurium Ip Holdings Llc filed Critical Recurium Ip Holdings Llc
Publication of RS60340B1 publication Critical patent/RS60340B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Osnovni podaci
Oblast
Sadašnja prijava se odnosi na oblast hemije, biohemije i medicine. Konkretnije, ovde su objavljena spirociklična jedinjenja zajedno sa farmaceutskim kompozicijama i postupcima za njihovu sintezu. Ovde je takođe objavljena primena spomenutih spirocikličnih jedinjenja i njihovih farmaceutskih kompozicija za poboljšavanje i/ili lečenje kancera.
Opis
RAS/MAPK put se aktivira kao odgovor na vezivanje faktora rasta, i reguliše rast ćelija, diferencijaciju i preživljavanje u različitim vrstama ćelija. Aktiviranje ovog puta se dešava preko niza događaja fosforilacije proteina, čiji vrhunac je fosforilacija i aktivacija ERK (ERK1 i/ili ERK2). ERK se nalazi nishodno od male RAS GTP aze i RAF i MEK protein kinaza u RAS/MAPK putu. Nakon njegove aktivacije putem RAS, RAF fosforiluje MEK, koji zauzvrat fosforiluje ERK. Aktivirani ERK fosforiluje druge supstrate koji upravljaju transkripcionim učinkom ćelija.
Sažetak
Neke ovde otkrivene konkretizacije odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neke ovde otkrivene konkretizacije odnose se na jedinjenje koje sadrži biciklo[1.1.1]pentil ostatak.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na farmaceutsku kompoziciju koja može da sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za poboljšavanje i/ili lečenje kancera.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za inhibiranje replikacije maligne izrasline ili tumora, pri čemu su maligna izraslina ili tumor nastali usled ovde opisanog kancera.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za poboljšavanje i/ili lečenje ovde opisanog kancera
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za inhibiranje aktivnosti ERK1 i/ili ERK2.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjen je (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za poboljšavanje i/ili lečenje ovde opisanog kancera, što može da uključi inhibiranje aktivnosti ERK1 i/ili ERK2 pomoću efikasne količine spomenutog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili spomenute farmaceutske kompozicije. Druge ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za poboljšavanje i/ili lečenje ovde opisanog kancera inhibiranjem aktivnosti ERK1 i/ili ERK2.
Detaljan opis
Inhibicija ERK može imati terapeutske efekte u lečenju nekih tipova kancera. Dokazano je da RAS/MAPK/ERK put može biti aberantno aktiviran kod nekih tumora aktiviranjem mutacija u RAS i BRAF, i ta aktivacija je umešana u rast i patološko ponašanje nekih ćelija kancera. Primećena je konstitutivna aktivacija ovog puta kod humanih kancera, i povezana je sa velikom brzinom proliferacije ćelija kancera. Ćelije tumora koje sadrže BRAF ili RAS mutacije su generalno zavisne od aktivnosti izmenjenih proteina radi rasta i preživljavanja, i taj fenomen je opisan kao „onkogena zavisnost“. Aktivirajuće mutacije RAS su prijavljene kod ~30% svih kancera, dok neki od njih, kao što je kancer pankreasa ili debelog creva, imaju stopu mutacije od ~90%, odnosno ~50%. Mutacije RAS su identifikovane kod ~15% melanoma i ~30% NSCLC (nemikrocelularni kancer pluća). Somatske mutacije BRAF su identifikovane kod 50–70% malignih melanoma, gde su sve mutacije u domenu kinaze, i jedna supstitucija (V600E) je odgovorna za 80% mutacija. Aktivirajuće mutacije BRAF su takođe dokumentovane kod različitih vrsta humanih kancera, uključujući kolorektalni kancer (~10%), NSCLC (2-3%), i tiroidni kancer (~36%). Usled velike učestalosti mutacija, ciljanje ovog puta predstavlja strategiju za terapiju kancera. Prema tome, postoji velika neispunjena potreba za poboljšanim terapijama kod ovih bolesti, posebno ako su uznapredovale i refraktorne.
Ovde su obezbeđena jedinjenja koja mogu da inhibiraju aktivnost kinaze ERK1 i/ili aktivnost kinaze ERK2. Ovde opisana jedinjenja takođe mogu da inhibiraju fosforilaciju ERK1 i ERK2, i tako mogu biti inhibitori ERK (na primer, inhibitori ERK1 i/ili inhibitori ERK2). Ovde opisana jedinjenja takođe mogu efikasno da inhibiraju MAPK signalizaciju preko dvojnog mehanizma, putem inhibiranja fosforilacije i aktivacije ERK od strane MEK, pored inhibiranja ERK fosforilacije RSK. Kao inhibitori ERK, ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste za poboljšavanje i/ili lečenje raznih kancera, kao što je kancer pluća, kancer pankreasa, kancer debelog creva, mijeloidna leukemija, tiroidni kancer, mijelodisplastični sindrom (MDS), karcinom bešike, epidermalni karcinom, melanom, kancer dojke, kancer prostate, kancer glave i vrata, kancer jajnika, kancer mozga, kancer poreklom iz mezenhima, sarkom, tetrakarcinom, neuroblastom, karcinom bubrega, hepatom, ne-Hodžkinov limfom, multipli mijelom i anaplastični tiroidni karcinom.
Definicije
Ako nije drugačije definisano, svi ovde upotrebljeni tehnički i naučni termini imaju isto značenje kao što uobičajeno razume osoba koja ima prosečne veštine, iskustvo i znanje u datoj oblasti. U slučaju da ovde ima više definicija za određeni termin, one navedene u ovom odeljku imaju prednost, ako nije drugačije navedeno.
Kao što se ovde koristi, svaka grupa(e) „R“ kao što je, između ostalog, R<1>, R<1a1>, R<1a2>, R<1b>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>, R<3e>, R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>, R<3j>, R<3k>, R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>. R<5h>, R<5i>, R<5j>, R<5k>, R<5l>i R<6>predstavlja supstituente koji mogu biti vezani za naznačeni atom. Grupa R može biti supstituisana ili nesupstituisana. Ako je opisano da su dve „R“ grupe „uzete zajedno“, R grupe i atomi za koje su one vezane mogu da formiraju cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril ili heterocikl. Na primer, između ostalog, ako je navedeno da su R<a>i R<b>NR<a>R<b>grupe „uzeti zajedno“, to znači da su oni kovalentno vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten:
Pored toga, ako je opisano da su dve „R“ grupe „uzete zajedno“ sa atomom (ili atomima) za koje su vezane tako da formiraju prsten kao alternativa, R grupe nisu ograničene na prethodno definisane promenljive ili supstituente.
Kad god je grupa opisana kao „opciono supstituisana“, ta grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više naznačenih supstituenata. Slično, kada je grupa opisana kao „nesupstituisana ili supstituisana“, ako je supstituisana, supstituent(i) mogu biti izabrani od jednog ili više naznačenih supstituenata. Ako nisu naznačeni supstituenti, smatra se da naznačena „opciono supstituisana“ ili „supstituisana“ grupa može biti supstituisana sa jednom ili više grupa pojedinačno i nezavisno izabranih od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, acilalkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkil, aminoalkil, aminokiseline, aril, heteroaril, heterociklil, aril(alkil), heteroaril(alkil), heterociklil(alkil), hidroksialkil, acil, cijano, halogena, tiokarbonil, O-karbamil, N karbamil, O tiokarbamil, N tiokarbamil, C amido, N amido, S-sulfonamido, N sulfonamido, C karboksi, O karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, azido, nitro, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalkil, haloalkoksi, trihalometansulfonil, trihalometansulfonamido, amino, monosupstitisane amino grupe i disupstitisane amino grupe.
Kao što se ovde koristi, „Cado Cb“, gde su „a“ i „b“ celi brojevi, odnosi se na broj atoma ugljenika u alkil, alkenil ili alkinil grupi, ili na broj atoma ugljenika u prstenu cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril ili heteroaliciklil grupe. To jest, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil prsten(ovi), cikloalkenil prsten(ovi), aril prsten(ovi), heteroaril prsten(ovi) ili heteroaliciklil prsten(ovi) mogu da sadrže od “a” do “b”, uključujući i te brojeve, atoma ugljenika. Tako, na primer, “C1do C4alkil” grupa se odnosi na sve alkil grupe koje imaju od 1 do 4 ugljenika, to jest, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- i (CH3)3C-. Ako „a“ i „b“ nisu određeni u odnosu na alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil cikloalkenil, aril, heteroaril ili heteroaliciklil grupu, treba koristiti najširi opseg opisan u ovim definicijama.
Kao što se ovde koristi, „alkil“ se odnosi na ravni ili razgranati niz ugljovodonika koji sadrži potpuno zasićenu ugljovodoničnu grupu (bez dvostrukih ili trostrukih veza). Alkil grupa može da ima 1 do 20 atoma ugljenika (kada se ovde pojavi, numerički raspon kao što je „1 do 20“ se odnosi na svaki celi broj u datom rasponu; npr., „1 do 20 atoma ugljenika“ znači da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., sve do, i uključujući 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe obuhvata „alkil“ gde nije naznačen numerički opseg). Alkil grupa takođe može biti alkil srednje veličine koji ima 1 do 10 atoma ugljenika. Alkil grupa takođe može biti niži alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupa iz jedinjenja može biti označena kao alkil“ ili sličnim oznakama. Samo pomoću primera, „C1-C4alkil“ ukazuje da ima jedan do četiri atoma ugljenika u lancu alkila, tj. lanac alkila se bira od metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali ni na koji način nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercijarni butil, pentil i heksil. Alkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
Kao što se ovde koristi, „alkenil“ se odnosi na alkil grupu koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u ravnom ili razgranatom nizu ugljovodonika. Primeri alkenil grupa uključuju alenil, vinilmetil i etenil. Alkenil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
Kao što se ovde koristi, „alkinil“ se odnosi na alkil grupu koja sadrži jednu ili više trostrukih veza u ravnom ili razgranatom nizu ugljovodonika. Primeri alkinila uključuju etinil i propinil. Alkinil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
Kao što se ovde koristi, „cikloalkil“ se odnosi na potpuno zasićeni (nema dvostrukih ni trostrukih veza) mono- ili multiciklični ugljovodonični sistem prstena. Kada je sastavljen od dva ili više prstena, prstenovi mogu biti spojeni na kondenzovan, premošćen ili spiro način. Kao što se ovde koristi, termin „kondenzovani“ se odnosi na dva prstena koji imaju dva zajednička atoma i jednu zajedničku vezu. Kao što se ovde koristi, termin „premošćeni cikloalkil“ se odnosi na jedinjenja kod kojih cikloalkil sadrži spoj jednog ili više atoma povezanih sa nesusednim atomima. Kao što se ovde koristi, termin „spiro“ se odnosi na dva prstena koji imaju jedan zajednički atom i dva prstena nisu povezana mostom.
Cikloalkil grupe mogu da sadrže 3 do 30 atoma u prstenu (prstenovima), 3 do 20 atoma u prstenu (prstenovima), 3 do 10 atoma u prstenu (prstenovima), 3 do 8 atoma u prstenu (prstenovima) ili 3 do 6 atoma u prstenu (prstenovima). Cikloalkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Tipične monocikloalkil grupe uključuju, ali ni na koji način nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Primeri kondenzovanih cikloalkil grupa su dekahidronaftalenil, dodekahidro-1H-fenalenil i tetradekahidroantracenil; primeri premošćenih cikloalkil grupa su biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heptan, adamantanil i norbornanil; a primeri spiro cikloalkil grupa uključuju spiro[3.3]heptan i spiro[4.5]dekan.
Kao što se ovde koristi, termin „cikloalkenil“ se odnosi na mono- ili multiciklični ugljovodonični sistem prstena koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza u najmanje jednom prstenu; mada, ako postoji više od jedne, dvostruke veze ne mogu da formiraju potpuno delokalizovani sistem pi elektrona u svim prstenovima (u suprotnom bi grupa bila „aril“, kao što je ovde definisano).
Cikloalkenil grupe mogu da sadrže 3 do 10 atoma u prstenu (prstenovima) ili 3 do 8 atoma u prstenu (prstenovima). Kada su sastavljene od dva ili više prstenova, prstenovi mogu biti spojeni na kondenzovani način. Cikloalkenil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana.
Kao što se ovde koristi, „aril“ se odnosi na karbociklični (svi ugljenici) monociklični ili multiciklični aromatični sistem prstena (uključujući kondenzovane sisteme prstenova u kojima dva karbociklična prstena dele hemijsku vezu) koji ima potpuno delokalizovani sistem pi elektrona u svim prstenovima. Broj atoma ugljenika u aril grupi može biti promenljiv. Na primer, aril grupa može biti C6-C14aril grupa, C6-C10aril grupa ili C6aril grupa. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzen, naftalen i azulen. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
Kao što se ovde koristi, „heteroaril“ se odnosi na monociklični ili multiciklični aromatični sistem prsten(ov)a (sistem prstena sa potpuno delokalizovanim sistemom pi elektrona) koji sadrži jedan, dva, tri ili više heteroatoma, to jest, elemenata koji nisu ugljenik, uključujući, ali se ne ograničavajući na, azot, kiseonik i sumpor. Broj atoma u prstenu (prstenovima) heteroaril grupe može biti promenljiv. Na primer, heteroaril grupa može da sadrži 4 do 14 atoma u prstenu (prstenovima), 5 do 10 atoma u prstenu (prstenovima) ili 5 do 6 atoma u prstenu (prstenovima). Nadalje, termin „heteroaril“ uključuje kondenzovane sisteme prstena kod kojih dva prstena, recimo najmanje jedan aril prsten i najmanje jedan heteroaril prsten, ili najmanje dva heteroaril prstena, dele najmanje jednu hemijsku vezu.
Primeri heteroaril prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji su ovde opisani i sledeće: furan, furazan, tiofen, benzotiofen, ftalazin, pirol, oksazol, benzoksazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, izoksazol, benzoizoksazol, izotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, purin, pteridin, hinolin, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, cinolin i triazin. Heteroaril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
Kao što se ovde koristi, „heterociklil“ ili „heteroaliciklil“ se odnosi na tro-, četvoro-, peto-, šesto, sedmo-, osmo-, deveto-, deseto, do 18-člani monociklični, biciklični i triciklični sistem prstena u kome atomi ugljenika zajedno sa od 1 do 5 heteroatoma čine pomenuti sistem prstena. Heterocikl može opciono da sadrži jednu ili više nezasićenih veza raspoređenih na takav način da se ne javlja sistem potpuno delokalizovanih pi elektrona u svim prstenovima. Heteroatom je element koji nije ugljenik, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kiseonik, sumpor i azot. Heterocikl može dalje da sadrži jednu ili više karbonil ili tiokarbonil funkcionalnih grupa, kako bi definicija uključivala okso-sisteme i tio-sisteme, kao što su laktami, laktoni, ciklični imidi, ciklični tioimidi i ciklični karbamati. Kada je sastavljen od dva ili više prstenova, prstenovi mogu biti spojeni na kondenzovan ili spiro način, kao što je ovde opisano za „cikloalkil“. Dodatno, svi azoti u heterociklilu mogu biti kvaternizovani. Heterociklil ili heteroaliciklične grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Primeri takvih „heterociklil“ ili „heteroaliciklil“ grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji su ovde opisani i sledeće: 1,3-dioksin, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, 1,2-dioksolan, 1,3-dioksolan, 1,4-dioksolan, 1,3-oksatian, 1,4-oksatiin, 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on, 1,2,3-oksadiazol-5(2H)-on, 1,3-oksatiolan, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolan, 1,4-oksatian, tetrahidro-1,4-tiazin, 1,3-tiazinan, 2H-1,2-oksazin, maleimid, sukcinimid, barbiturnu kiselinu, tiobarbiturnu kiselinu, dioksopiperazin, hidantoin, dihidrouracil, trioksan, heksahidro-1,3,5-triazin, imidazolin, imidazolidin, izoksazolin, izoksazolidin, oksazolin, oksazolidin, oksazolidinon, tiazolin, tiazolidin, morfolin, oksiran, piperidin N-oksid, piperidin, piperazin, pirolidin, pirolidon, pirolidion, 4-piperidon, pirazolin, pirazolidin, 2-oksopirolidin, tetrahidropiran, 4H-piran, tetrahidrotiopiran, tiamorfolin, tiamorfolin sulfoksid, tiamorfolin sulfon i njihove benzo-kondenzovane analoge (npr. benzimidazolidinon, tetrahidrohinolin i 3,4-metilendioksifenil).
Kao što se ovde koristi, „aralkil“ i „aril(alkil)“ se odnosi na aril grupu povezanu, kao supstituent, putem niže alkilen grupe. Niža alkilen i aril grupa aralkila mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil, 2-fenilalkil, 3-fenilalkil i naftilalkil.
Kao što se ovde koristi, „heteroaralkil“ i „heteroaril(alkil)“ se odnosi na heteroaril grupu povezanu, kao supstituent, putem niže alkilen grupe. Niža alkilen i heteroaril grupa heteroaralkila mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-tienilalkil, 3-tienilalkil, furilalkil, tienilalkil, pirolilalkil, piridilalkil, izoksazolilalkil, imidazolilalkil i njihove benzo-kondenzovane analoge.
„Heteroaliciklil(alkil)“ i „heterociklil(alkil)“ se odnosi na heterocikličnu ili heteroalicikliličnu grupu povezanu, kao supstituent, putem niže alkilen grupe. Niži alkilen i heterociklil heteroaliciklil(alkila) mogu biti supstituisani ili nesupstituisani.
Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidro-2H-piran-4-il(metil), piperidin-4-il(etil), piperidin-4-il(propil), tetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metil) i 1,3-tiazinan-4-il(metil).
„Niže alkilen grupe“ su -CH2- vezujuće grupe ravnog niza koje grade veze za povezivanje sa fragmentima molekula putem njihovih krajnjih atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-) i butilen (-CH2CH2CH2CH2-). Niža alkilen grupa može biti supstituisana zamenom jednog ili više vodonika iz niže alkilen grupe supstituentom (supstituentima) navedenim pod definicijom za „supstituisano“.
Kao što se ovde koristi, „alkoksi“ se odnosi na formulu –OR, pri čemu, R je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil) kao što je ovde definisano. Neograničavajuću listu za alkoksi čine metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi (izopropoksi), n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, fenoksi i benzoksi. Alkoksi može biti supstituisan ili nesupstituisan.
Kao što se ovde koristi, „acil“ se odnosi na vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil) povezane, kao supstituenti, putem karbonil grupe. Primeri uključuju formil, acetil, propanoil, benzoil i akril. Acil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
Kao što se ovde koristi, „acilalkil“ se odnosi na acil povezan, kao supstituent, putem niže alkilen grupe. Primeri uključuju aril-C(=O)-(CH2)n- i heteroaril-C(=O)-(CH2)n-, gde je n ceo broj u opsegu od 1 do 6.
Kao što se ovde koristi, „alkoksialkil“ se odnosi na alkoksi grupu povezanu, kao supstituent, putem niže alkilen grupe. Primeri uključuju C1-4alkil-O-(CH2)n-, gde je n ceo broj u opsegu od 1 do 6.
1
Kao što se ovde koristi, „aminoalkil“ se odnosi na opciono supstituisanu amino grupu povezanu, kao supstituent, putem niže alkilen grupe. Primeri uključuju H2N(CH2)n-, gde je n ceo broj u opsegu od 1 do 6.
Kao što se ovde koristi, „hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno hidroksi grupom. Primeri hidroksialkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil i 2,2-dihidroksietil. Hidroksialkil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
Kao što se ovde koristi, „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halogenom (npr. mono-haloalkil, dihaloalkil i tri-haloalkil). Takve grupe uključuju, ali nisu ograničene na, hlormetil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, hlorfluoralkil, hlordifluoralkil i 2-fluorizobutil. Haloalkil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
Kao što se ovde koristi, „haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halogenom (npr. monohaloalkoksi, dihaloalkoksi i trihaloalkoksi). Takve grupe uključuju, ali nisu ograničene na, hlormetoksi, fluormetoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, hlorfluoralkil, hlordifluoralkoksi i 2-fluorizobutoksi. Haloalkoksi može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„Sulfenil“ grupa se odnosi na „-SR“ grupu u kojoj R može biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). Sulfenil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„Sulfinil“ grupa se odnosi na „-S(=O)-R“ grupu u kojoj R može biti isto kao što je definisano za sulfenil. Sulfinil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„Sulfonil“ grupa se odnosi na „SO2R“ grupu u kojoj R može biti isto kao što je definisano za sulfenil. Sulfonil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„O-karboksi“ grupa se odnosi na „RC(=O)O-“ grupu u kojoj R može biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil), kao što je ovde definisano. O-karboksi može biti supstituisan ili nesupstituisan.
Termini „estar“ i „C-karboksi“ se odnose na „-C(=O)OR“ grupu u kojoj R može biti isto kao što je definisano za O-karboksi. Estar i C-karboksi mogu biti supstituisani ili nesupstituisani.
„Tiokarbonil“ grupa se odnosi na „-C(=S)R“ grupu u kojoj R može biti isto kao što je definisano za O-karboksi. Tiokarbonil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„Trihalometansulfonil“ grupa se odnosi na „X3CSO2-“ grupu, pri čemu, svako X je halogen.
„Trihalometansulfonamido“ grupa se odnosi na „X3CS(O)2N(RA)-“ grupu, pri čemu, svako X je halogen, a RAvodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil).
Termin „amino“, kao što se ovde koristi, odnosi se na –NH2grupu.
Kao što se ovde koristi, termin „hidroksi“ se odnosi na –OH grupu.
„Cijano“ grupa se odnosi na „-CN“ grupu.
Termin „azido“, kao što se ovde koristi, odnosi se na –N3grupu.
„Izocijanato“ grupa se odnosi na „-NCO“ grupu.
„Tiocijanato“ grupa se odnosi na „-CNS“ grupu.
„Izotiocijanato“ grupa se odnosi na „-NCS“ grupu.
„Karbonil“ grupa se odnosi na C=O grupu.
„S-sulfonamido“ grupa se odnosi na „-SO2N(RARB)“ grupu u kojoj RAi RBmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). S-sulfonamido može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„N-sulfonamido“ grupa se odnosi na „RSO2N(RA)-“ grupu u kojoj R i RAmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). N-sulfonamido može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„O-karbamil“ grupa se odnosi na „-OC(=O)N(RARB)“ grupu u kojoj RAi RBmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). O-karbamil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„N-karbamil“ grupa se odnosi na „ROC(=O)N(RA)-“ grupu u kojoj R i RAmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). N-karbamil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„O-tiokarbamil“ grupa se odnosi na „-OC(=S)-N(RARB)“ grupu u kojoj RAi RBmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). O-tiokarbamil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„N-tiokarbamil“ grupa se odnosi na „ROC(=S)N(RA)-“ grupu u kojoj R i RAmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). N-tiokarbamil može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„C-amido“ grupa se odnosi na „-C(=O)N(RARB)“ grupu u kojoj RAi RBmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril,
1
heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). C-amido može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„N-amido“ grupa se odnosi na „RC(=O)N(RA)-“ grupu u kojoj R i RAmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). N-amido može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„Urea“ grupa se odnosi na „N(R)-C(=O)-NRARBgrupu u kojoj R može biti vodonik ili alkil, a RAi RBmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). Urea može biti supstituisana ili nesupstituisana.
„Oksim“ grupa se odnosi na „-C(=N-OH)RA“ grupu u kojoj RAmože nezavisno biti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). Oksim može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„Acil hidrozon“ se odnosi na „-C(=N-NH-acil)-RA.“ gde acil deo ima strukturu kao što je dato ovde za „acil“, a RAmože nezavisno biti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). Acil hidrozon može biti supstituisan ili nesupstituisan.
„Hidrazin“ se odnosi na „-NHNRARB„, gde RAi RBmogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil(alkil), aril(alkil), heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil). Hidrazin može biti supstituisan ili nesupstituisan.
Termin „atom halogena“ ili „halogen“, kako se ovde koristi, označava jedan ili više radio-stabilnih atoma iz 7. kolone Periodnog sistema, kao što je fluor, hlor, brom i jod.
Kao što se ovde koristi, „------“ označava jednostruku ili dvostruku vezu, osim ako nije naglašeno drugačije.
Kada broj supstituenata nije preciziran (npr. haloalkil), može biti prisutan jedan ili više supstituenata. Na primer „haloalkil“ može uključivati jedan ili više istih ili različitih halogena. Kao još jedan primer, „C1-C3alkoksifenil“ može uključivati jednu ili više istih ili različitih alkoksi grupa koje sadrže jedan, dva ili tri atoma.
Kao što se ovde koriste, skraćenice za bilo koju zaštitnu grupu, aminokiseline i druga jedinjenja, su, ako nije drugačije naznačeno, u skladu sa uobičajenom upotrebom, priznatim skraćenicama, ili IUPAC-IUB Komisijom za biohemijsku nomenklaturu (vidi, Biochem.11:942-944 (1972)).
Termini „zaštitna grupa“ i „zaštitne grupe“, kao što se ovde koriste, odnose se na bilo koji atom ili grupu atoma koja se dodaje molekulu kako bi se sprečilo da postojeće grupe u molekulu pretrpe neželjene hemijske reakcije.
Primeri ostataka zaštitnih grupa su opisani u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd. John Wiley & Sons, 1999, i u J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973. Ostatak zaštitne grupe može biti izabran na takav način da je stabilan za određene reakcione uslove i jednostavno se uklanja u pogodnoj fazi korišćenjem metoda poznatih u struci. Neograničavajuća lista zaštitnih grupa uključuje benzil; supstituisani benzil; alkilkarbonile i alkoksikarbonile (npr. t-butoksikarbonil (BOC), acetil, ili izobutiril); arilalkilkarbonile i arilalkoksikarbonile (npr. benziloksikarbonil); supstituisani metil etar (npr. metoksimetil etar); supstituisani etil etar; supstituisani benzil etar; tetrahidropiranil etar; silile (npr. trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, tbutildimetilsilil, tri-izopropilsililoksimetil, [2-(trimetilsilil)etoksi]metil ili tbutildifenilsilil); estre (npr. benzoat estar); karbonate (npr. metoksimetilkarbont); sulfonate (npr. tozilat ili mezilat); aciklični ketal (npr. dimetil acetal); ciklične ketale (npr. 1,3-dioksan, 1,3-dioksolane i one koji su ovde opisani); aciklični acetal; ciklični acetal (npr. one koji su ovde opisani); aciklični hemiacetal; ciklični hemiacetal; ciklične ditioketale (npr.1,3-ditian ili 1,3-ditiolan); ortoestre (npr. one koji su ovde opisani) i triarilmetil grupe (npr. tritil; monometoksitritil (MMTr); 4,4'-dimetoksitritil (DMTr); 4,4',4"-trimetoksitritil (TMTr); i one koji su ovde opisani).
1
Termin „odlazeća grupa“, kao što se ovde koristi, odnosi se na bilo koji atom ili ostatak koji može da bude zamenjen drugim atomom ili ostatkom u hemijskoj reakciji. Specifičnije, u nekim konkretizacijama, „odlazeća grupa“ se odnosi na atom ili ostatak koji je zamenjen u reakciji nukleofilne supstitucije. U nekim konkretizacijama, „odlazeće grupe“ su bilo koji atomi ili ostaci koji su konjugovane baze jakih kiselina. Primeri pogodnih odlazećih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, tozilate, mezilate, trifluoracetate i halogene (npr. I, Br i Cl). Neograničavajuće karakteristike i primeri odlazećih grupa se mogu pronaći, na primer u Organic Chemistry, 2. izd., Francis Carey (1992), strane 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2. izd., Andrew Streitwieser i Clayton Heathcock (1981), strane 169-171; i Organic Chemistry, 5. izd., John McMurry (2000), strane 398 i 408.
Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na so jedinjenja koja ne izaziva značajnu iritaciju organizma u kojem se primenjuje i ne ukida biološku aktivnost i svojstva jedinjenja. U nekim konkretizacijama, so je kisela adiciona so jedinjenja. Farmaceutske soli mogu da se dobiju u reakciji jedinjenja sa neorganskim kiselinama, kao što je halovodonična kiselina (npr. hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina), sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina. Farmaceutske soli se takođe mogu dobiti u reakciji jedinjenja sa organskom kiselinom, kao što su alifatične ili aromatične karboksilne ili sulfonske kiseline, na primer mravlja, sirćetna, ćilibarna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, nikotinska, metansulfonska, etansulfonska, p-toluensulfonska, salicilna ili naftalensulfonska kiselina. Farmaceutske soli se takođe mogu dobiti u reakciji jedinjenja sa bazom kako bi nastala so kao što je amonijumova so, so alkalnog metala, kao što je so natrijuma ili kalijuma, so zemnoalkalnog metala, kao što je so kalcijuma ili magnezijuma, so organskih baza kao što je dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin, C1-C7alkilamin, cikloheksilamin, trietanolamin, etilendiamin, i soli sa aminokiselinama kao što je arginin i lizin.
Termine i fraze koji se koriste u ovoj prijavi, i njihove varijacije, posebno u priloženim zahtevima, ako nije izričito drugačije naglašeno, treba protumačiti kao otvorene, a ne ograničavajuće. Kao primer gorepomenutog, termin „uključujući“ treba razumeti da znači „uključujući, između ostalog,“ „uključujući, ali se ne
1
ograničavajući na,“ ili slično; termin „sadrži“, kao što se ovde koristi, je sinonim za „uključujući“, „sastoji se od“ ili „karakterišu ga“, i inkluzivan je ili otvoren, i ne isključuje dodatne elemente ili korake metoda koji nisu navedeni; termin „ima“ treba tumačiti kao „ima najmanje“; termin „uključuje“ treba tumačiti kao „uključuje, ali nije ograničen na“; termin „primer“ se koristi da pruži primere slučajeva predmeta rasprave, a ne njihov iscrpni ili ograničavajući spisak; a upotreba termina kao što je „poželjno“, „poželjan“, „željen“ ili „željeno“ i reči sličnog značenja ne treba shvatiti kao sugestiju da su određena svojstva kritična, suštinska, čak ni značajna za strukturu ili funkciju, već samo treba da istaknu alternativu ili dodatna svojstva koja mogu ili ne moraju biti korišćena u konkretnoj konkretizaciji. Pored toga, termin „sadrži“ treba tumačiti kao sinonim fraza „ima najmanje“ ili „uključujući najmanje“. Kada se koristi u kontekstu postupka, termin „sadrži“ znači da postupak uključuje barem navedene korake, ali može uključivati i dodatne korake. Kada se koristi u kontekstu jedinjenja, kompozicije ili uređaja, termin „sadrži“ znači da jedinjenje, kompozicija ili uređaj uključuju barem navedena svojstva ili komponente, ali mogu uključivati i dodatna svojstva ili komponente. Slično tome, grupu stavki povezanih veznikom „i“ ne treba shvatiti kao zahtev da svaka od tih stavki bude prisutna u grupi, već radije treba shvatiti kao „i/ili“, ako nije drugačije izričito navedeno. Slično tome, grupu stavki povezanih veznikom „ili“ ne treba shvatiti kao zahtev za međusobnom isključivošću u toj grupi, već radije treba shvatiti kao „i/ili“, ako nije drugačije izričito navedeno.
U pogledu korišćenja suštinski bilo kojih termina u množini i/ili jednini u ovom dokumentu, osobe koje imaju veštine, iskustvo i znanje u datoj oblasti mogu prevoditi iz množine u jedninu i/ili iz jednine u množinu, kako je prikladno za kontekst i/ili primenu. Različite permutacije jednine/množine se mogu biti izričito utvrđene ovde radi jasnoće. Oblik za jedninu ne isključuje množinu. Pojedinačni procesor ili druga jedinica mogu ispuniti funkcije nekoliko stavki navedenih u zahtevima. Sama činjenica da su neke mere iznete u različitim međusobno zavisnim patentnim zahtevima ne ukazuje na to da kombinacija ovih mera ne može povoljno da se koristi. Bilo koji referentni znaci u zahtevima ne treba da se tumače kao ograničenje opsega.
Podrazumeva se da, u bilo kom ovde opisanom jedinjenju koje ima jedan ili više hiralnih centara, ako apsolutna stereohemija nije izričito naznačena,
1
onda svaki centar može nezavisno imati R-konfiguraciju ili S-konfiguraciju, ili njihovu smešu. Tako, jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti enantiomerno čista, enantiomerno obogaćena, racemska smeša, dijastereomerno čista, dijastereomerno obogaćena ili stereoizomerna smeša. Pored toga, podrazumeva se da, u svakom ovde opisanom jedinjenju koje ima jednu ili više dvostrukih veza koje stvaraju geometrijske izomere koji mogu da se definišu kao E ili Z, svaka dvostruka veza može nezavisno biti E ili Z ili njihova smeša.
Slično tome, podrazumeva se da je, za svako opisano jedinjenje, predviđeno da svi tautomerni oblici budu uključeni.
Takođe treba razumeti da, kada jedinjenja koja su ovde otkrivena imaju nepopunjene valence, onda valence treba popuniti vodonicima ili njihovim izotopima, npr. vodonik-1 (protijum) i vodonik-2 (deuterijum).
Podrazumeva se da ovde opisana jedinjenja mogu biti obeležena izotopski. Supstitucije izotopima kao što je deuterijum mogu dovesti do određenih terapeutskih pogodnosti usled veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer, produženi in vivo poluživot ili smanjene potrebne doze. Svaki hemijski element, kao što je predstavljen u strukturi jedinjenja, može uključivati bilo koji izotop pomenutog elementa. Na primer, u strukturi jedinjenja atom vodonika može biti izričito prikazan ili se podrazumeva da je prisutan u jedinjenju. Na bilo kom položaju u jedinjenju na kome atom vodonika može biti prisutan, atom vodonika može biti bilo koji izotop vodonika, uključujući, ali se ne ograničavajući na vodonik-1 (protijum) i vodonik-2 (deuterijum). Tako, pominjanje jedinjenja ovde obuhvata sve potencijalne izotopske oblike, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
Podrazumeva se da ovde opisane metode i kombinacije uključuju kristalne oblike (poznate i kao polimorfi, koji uključuju različito pakovanje kristala iste kompozicije elemenata iz jedinjenja), amorfne faze, soli, solvate i hidrate. U nekim konkretizacijama, ovde opisana jedinjenja postoje u solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što je voda, etanol, i slično. U drugim konkretizacijama, ovde opisana jedinjenja postoje u nesolvatisanom obliku. Solvati sadrže stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, i
1
mogu se formirati tokom postupka kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što je voda, etanol, i slično. Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, ili se alkoholati formiraju kada je rastvarač alkohol. Pored toga, ovde obezbeđena jedinjenja mogu postojati u nesolvatisanim kao i u solvatisanim oblicima. Uopšteno, solvatisani oblici se smatraju jednakim nesolvatisanim oblicima u svrhu ovde obezbeđenih jedinjenja i metoda.
Kada je obezbeđen raspon vrednosti, jasno je da su gornja i donja granica, kao i svaka međuvrednost između gornje i donje granice raspona, obuhvaćene u konkretizacijama.
Jedinjenja
Formula (I)
Neke ovde otkrivene konkretizacije se odnose na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, strukture:
pri čemu: R<1>može biti odabran od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisano heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog cikloalkenil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, opciono supstituisanog C-karboksi, opciono supstituisanog N-amido, opciono supstituisane uree, nitro, opciono
1
supstituisanog sulfenila, opciono supstituisanog haloalkila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe, opciono supstituisane disupstituisane amino grupe i -(CR<1a1>R<1a2>)q-R<1b>, pri čemu q može biti 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, svaki R<1a1>i svaki R<1a2>može nezavisno biti vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<1b>može biti odabran od hidroksi, opciono supstituisanog N-amido, opciono supstituisanog N-sulfinamido, opciono supstituisanog N-sulfonamido, opciono supstituisane urea, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe; Y<1>, Y<2>i Y<3>mogu nezavisno biti C (ugljenik) ili N (azot), pod uslovom da, kada je Y<1>C (ugljenik), onda R<2a>može biti odabran od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe, i kada je Y<1>N (azot), onda je R<2a>odsutno, pod uslovom da, kada je Y<2>C (ugljenik), onda R<2b>može biti odabran od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe, i kada je Y<2>N (azot), onda je R<2b>odsutno, pod uslovom da, kada je Y<3>C (ugljenik), onda R<2c>može biti odabran od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe, i kada je Y<3>N, onda je R<2c>odsutan,
2
svaki R<3a>, svaki R<3b>, R<3c>, R<3d>, svaki R<3e>, svaki R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>i R<3j>može biti nezavisno odabran od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkil) hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, opciono supstituisanog haloalkoksi, cijano, opciono supstituisanog N-amido, opciono supstituisanog C-karboksi, opciono supstituisanog oksima, opciono supstituisanog acil hidrozona, opciono supstituisanog sulfenila, opciono supstituisanog sulfinila, opciono supstituisanog sulfonila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe, opciono supstituisane disupstituisane amino grupe i (CH2)r-R<3k>, pri čemu r može biti 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i R<3k>može biti odabrano od halo, hidroksi, cijano, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog alkoksi, opciono supstituisanog sulfenila i opciono supstituisanog hidrazina; svaki R<4a>i svaki R<4b>može nezavisno biti vodonik, deuterijum ili opciono supstituisani alkil; R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; ili R<5b>i R<5c>mogu biti uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5a>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; ili R<5f>i R<5g>mogu biti uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5e>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; ili R<5b>i R<5c>mogu biti uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5f>i R<5g>mogu biti uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5a>, R<5e>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; ili R<5b>i R<5g>mogu biti povezani preko Y<5>, pri čemu, Y<5>je (CR<5i>R<5j>)s, pri čemu, s može biti 1, 2 ili 3, i svaki R<5i>i svaki R<5j>može nezavisno biti vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<5a>, R<5c>, R<5e>, R<5f>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; R<5b>i R<5g>mogu biti povezani preko Y<6>, pri čemu, Y<6>može biti (CR<5k>R<5l>)t, pri čemu, t može biti 1, 2 ili 3, i svaki R<5k>i svaki R<5l>mogu nezavisno biti vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<5a>, R<5b>, R<5f>, R<5g>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; R<6>može biti opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heterociklil; A<1>može biti odabran od opciono supstituisanog C3-10cikloalkila, opciono supstituisanog C3-10cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila i opciono supstituisanog heterociklila; X<1>može biti vodonik, O (kiseonik) ili S (sumpor), pod uslovom da, kada je X<1>vodonik, onda -------može biti jednostruka veza, i kada je X<1>O (kiseonik) ili S (sumpor), onda ------- može biti dvostruka veza; X<2>može biti O (kiseonik) ili S (sumpor); Y<4>može biti C(Y<1a>), C (ugljenik) ili N (azot), Y<1a>može biti odabran od vodonika, halogena, nesupstituisanog C1-4alkila i -O-C1-4alkila; -------- može biti jednostruka ili dvostruka veza; pri čemu, kada je Y<4>C(Y<1a>) i -------- je jednostruka veza, onda R<5d>može biti odabran od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi, pri čemu, kada je Y<4>C i -------- je dvostruka veza, onda je R<5d>odsutan, i pri čemu, kada je Y<4>N (azot), onda je -------- jednostruka veza i R<5d>može biti odabran od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; m može biti 0, 1 ili 2; n može biti 0, 1 ili 2; i p može biti 1, 2 ili 3.
U nekim konkretizacijama, R<1>može biti vodonik. U drugim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani alkil, kao što je opciono supstituisani C1-8alkil. Primeri C1-8alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, izobutil, terc-butil, pentil (sa razgranatim i ravnim nizom), heksil (sa razgranatim i ravnim nizom), heptil (sa razgranatim i ravnim nizom) i oktil (sa razgranatim i ravnim nizom). U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani alkenil.
Ciklični ostaci mogu biti prisutni u R<1>. U nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani cikloalkil. Kao primer, R<1>može biti opciono supstituisani C4-8cikloalkil. U drugim konkretizacijama, R<1>može biti supstituisani ili nesupstituisani C5cikloalkil, na primer, supstituisani ili nesupstituisani biciklo[1.1.1]pentan. U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani cikloalkenil, kao što je opciono supstituisani C6-8cikloalkenil. U nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani aril, na primer, opciono supstituisani fenil ili opciono supstituisani naftil. U drugim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani heteroaril, kao što je opciono supstituisani
2
monociklični heteroaril ili opciono supstituisani biciklični heteroaril. U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani heterociklil. Primeri opcionih heterociklila uključuju opciono supstituisane monociklične heterociklile ili opciono supstituisane biciklične heterociklile. U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani cikloalkil(alkil). U nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani cikloalkenil(alkil). U drugim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani aril(alkil), na primer, supstituisani ili nesupstituisani benzil. U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani heteroaril(alkil). U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani heterociklil(alkil).
U drugim konkretizacijama, R<1>može biti hidroksi. U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani alkoksi. U još nekim drugim konkretizacijama, R<1>može biti cijano. U nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani C-karboksi. U drugim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani N-amido. U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisana urea. U nekim konkretizacijama, R<1>može biti nitro. U nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani sulfenil. U drugim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisani haloalkil. U nekim konkretizacijama, R<1>može biti amino. U još nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisana monosupstituisana amino grupa. U nekim konkretizacijama, R<1>može biti opciono supstituisana disupstituisana amino grupa. U drugim konkretizacijama, R<1>može biti -(CR<1a1>R<1a2>)q-R<1b>, pri čemu q može biti 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, svaki R<1a>i svaki R<1a2>može nezavisno biti vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<1b>može biti odabran od hidroksi, opciono supstituisanog N-amido, opciono supstituisanog N-sulfinamido, opciono supstituisanog N-sulfonamido, opciono supstituisane uree, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe. U nekim konkretizacijama, R<1>može biti -(CH2)q-R<1b>.
Šestočlani prsten u
uključuje Y<1>, Y<2>i Y<3>. U nekim konkretizacijama, Y<1>, Y<2>i Y<3>mogu nezavisno biti C (ugljenik) ili N (azot). U nekim konkretizacijama, Y<1>može biti C (ugljenik), onda R<2a>može biti odabran od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe. U nekim konkretizacijama, Y<1>može biti C i R<2a>može biti vodonik. U nekim konkretizacijama, Y<1>može biti C i R<2a>može biti halogen ili opciono supstituisani C1-4alkil. U nekim konkretizacijama, Y1 može biti N (azot), onda je R<2a>odsutno.
U nekim konkretizacijama, Y<2>može biti C (ugljenik), onda R<2b>može biti odabran od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe. U nekim konkretizacijama, Y<2>može biti C i R<2b>može biti vodonik. U nekim konkretizacijama, Y<2>može biti C i R<2b>može biti halogen ili opciono supstituisani C1-4alkil. U nekim konkretizacijama, Y<2>može biti N (azot), onda je R<2b>odsutno.
2
U nekim konkretizacijama, Y<3>može biti C (ugljenik), onda R<2c>može biti odabran od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe. U nekim konkretizacijama, Y<3>može biti C i R<2c>može biti vodonik. U drugim konkretizacijama, Y<3>može biti C i R<2c>može biti halogen ili opciono supstituisani C1-4alkil. U nekim konkretizacijama, Y<3>može biti N (azot), onda je R<2c>odsutno.
U nekim konkretizacijama,
.
U drugim konkretizacijama,
.
Veličina svakog prstena u spiro-povezanom ostatku jedinjenja formule (I) može nezavisno da varira. U nekim konkretizacijama, m može biti 0, tako da je prsten 4-člani prsten. U drugim konkretizacijama, m može biti 1, tako da je prsten 5-člani prsten. U još nekim konkretizacijama, m može biti 2, tako da je prsten 6-
2
člani prsten. U nekim konkretizacijama, n može biti 0, tako da je prsten 4-člani prsten. U drugim konkretizacijama, n može biti 1, tako da je prsten 5-člani prsten. U još nekim konkretizacijama, n može biti 2, tako da je prsten 6-člani prsten.
U nekim konkretizacijama, X<1>može biti vodonik i ------- može biti jednostruka veza. U drugim konkretizacijama, X<1>može biti O (kiseonik) i -------može biti dvostruka veza. U još nekim konkretizacijama, X<1>može biti S (sumpor) i ------- može biti dvostruka veza.
Spiro-povezani ostatak jedinjenja formule (I) može biti supstituisan ili nesupstituisan. U nekim konkretizacijama, svaki R<3a>, svaki R<3b>, R<3c>, R<3d>, svaki R<3e>, svaki R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>i R<3j>može biti nezavisno odabran od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, opciono supstituisanog haloalkoksi, cijano, opciono supstituisanog N-amido, opciono supstituisanog C-karboksi, opciono supstituisanog oksima, opciono supstituisanog acil hidrozona, opciono supstituisanog sulfenila, opciono supstituisanog sulfinila, opciono supstituisanog sulfonila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe, opciono supstituisane disupstituisane amino grupe i -(CH2)r- R<3k>, pri čemu, r može biti 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i R<3k>može biti odabran od halo, hidroksi, cijano, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog alkoksi, opciono supstituisanog sulfenila i opciono supstituisanog hidrazina. Kada je spiro-povezani ostatak supstituisan, može biti prisutno 1, 2, 3, 4, 5 ili više grupa. U nekim konkretizacijama svaki R<3a>, svaki R<3b>, R<3c>, R<3d>, svaki R<3e>, svaki R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>i R<3j>može biti vodonik. U drugim konkretizacijama, najmanje jedan od svakog R<3a>, svakog R<3b>, R<3c>, R<3d>, svakog R<3e>, svakog R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>i R<3j>može biti opciono supstituisani C1-4alkoksi. U još nekim konkretizacijama, najmanje jedan od svakog R<3a>, svakog R<3b>, R<3c>, R<3d>, svakog R<3e>, svakog R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>i R<3j>može biti opciono supstituisani C1-4sulfenil.
2
U nekim konkretizacijama, svaki R<4a>i svaki R<4b>može biti vodonik. U drugim konkretizacijama, po jedan od svakog R<4a>i svakog R<4b>može biti deuterijum. U još nekim konkretizacijama, po jedan od svakog R<4a>i svakog R<4b>može biti opciono supstituisani C1-6alkil.
Primeri spiro-povezanog ostatka jedinjenja formule (I) uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
2
U nekim konkretizacijama, p može biti 1. U drugim konkretizacijama, p može biti 2. U još nekim konkretizacijama, p može biti 3. Kada je p jednako 1, metilen grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana. Kada je p jednako 2, svaki ugljenik etilen grupe može biti nesupstituisan ili supstituisan. Kada je p jednako 3, svaki ugljenik propilen grupe može biti nesupstituisan ili supstituisan. U nekim konkretizacijama, metilen kada je p jednako 1, etilen kada je p jednako 2 i propilen grupa kada je p jednako 3 mogu biti nezavisno supstituisani opciono supstituisanim alkilom, na primer, opciono supstituisanim C1-4alkilom.
U nekim konkretizacijama, Y<4>može biti C(Y<1a>), C (ugljenik) ili N (azot), -------- može biti jednostruka ili dvostruka veza, Y<1a>može biti odabran od vodonika, halogena, nesupstituisanog C1-4alkila i -O-C1-4alkila, i različite grupe mogu biti prisutne na R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>. U nekim konkretizacijama, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi.
2
U nekim konkretizacijama, Y<4>može biti C(Y<1a>), -------- može biti jednostruka veza, i R<5d>može nezavisno biti odabran od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi. U drugim konkretizacijama, Y<4>može biti C (ugljenik), -------- može biti dvostruka veza, i R<5d>može biti odsutan. U još nekim konkretizacijama, Y<4>može biti N (azot), --------može biti jednostruka veza i R<5d>može biti odabran od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi.
U nekim konkretizacijama, R<5b>i R<5c>mogu biti uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5a>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi. U drugim konkretizacijama, R<5f>i R<5g>mogu biti uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5e>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi. U još nekim konkretizacijama, R<5b>i R<5c>mogu biti uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5f>i R<5g>mogu biti uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5a>, R<5e>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi.
U nekim konkretizacijama, R<5b>i R<5g>mogu biti povezani preko Y<5>, pri čemu, Y<5>može biti (CR<5i>R<5j>)s, pri čemu, s može biti 1, 2 ili 3, i svaki R<5i>i svaki R<5j>mogu nezavisno biti vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<5a>, R<5c>, R<5e>, R<5f>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi. U nekim konkretizacijama, Y<5>može biti (CH2)s. U drugim konkretizacijama, R<5c>i R<5e>mogu biti povezani preko Y<6>, pri čemu, Y<6>može biti (CR<5k>R<5l>)t, pri čemu, t može biti 1, 2 ili 3, i svaki R<5k>i svaki R<5l>mogu nezavisno biti vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<5a>, R<5b>, R<5f>, R<5g>i R<5h>mogu nezavisno biti odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi. U nekim konkretizacijama, Y<6>može biti (CH2)t.
Primeri
1
prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće:
pri čemu prsten A i prsten B mogu biti nezavisno odabrani od opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog heterociklila.
U nekim konkretizacijama, A<1>može biti opciono supstituisani C3-10cikloalkil. Kao jedan primer, A<1>može biti opciono supstituisani monociklični C5-10cikloalkil. Kao drugi primer, A<1>može biti opciono supstituisani biciklični C3-10
2
cikloalkil. U nekim konkretizacijama, A<1>može biti supstituisani ili nesupstituisani biciklo[1.1.1]pentan. U nekim konkretizacijama, A<1>može biti opciono supstituisani C3-10cikloalkenil. Primeri opciono supstituisanih C3-10cikloalkenila uključuju opciono supstituisani monociklični C5-10cikloalkenil i opciono supstituisani biciklični C3-10cikloalkenil. U nekim konkretizacijama, A<1>može biti opciono supstituisani aril, kao što je opciono supstituisani fenil. U drugim konkretizacijama, A<1>može biti opciono supstituisani heteroaril, na primer, kao što je opciono supstituisani piridin, opciono supstituisani pirimidin i opciono supstituisani tiazol. U još nekim konkretizacijama, A<1>može biti opciono supstituisani heterociklil. Kada je A<1>opciono supstituisani heteroaril, heteroaril može biti opciono supstituisani monociklični heteroaril ili opciono supstituisani biciklični heteroaril. Kada je A<1>opciono supstituisani heterociklil, heteroaril može biti opciono supstituisani monociklični heterociklil ili opciono supstituisani biciklični heterociklil.
U nekim konkretizacijama, R<6>može biti opciono supstituisani aril, na primer, opciono supstituisani fenil. U drugim konkretizacijama, R<6>može biti opciono supstituisani heteroaril. U još nekim konkretizacijama, R<6>može biti opciono supstituisani heterociklil. Primeri pogodnih opciono supstituisanih heteroarila uključuju opciono supstituisane monociklične heteroarile (kao što je opciono supstituisani piridin, opciono supstituisani pirimidin, opciono supstituisani triazol, opciono supstituisani izoksazol, opciono supstituisani oksazol, opciono supstituisani imidazol i opciono supstituisani pirazol) i opciono supstituisane biciklične heteroarile; primeri opciono supstituisanih heterociklila uključuju opciono supstituisane monociklične heterociklile ili opciono supstituisane biciklične heterociklile. U nekim konkretizacijama, R<6>može biti opciono supstituisani 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on ili opciono supstituisani 1,2,3-oksadiazol-5(2H)-on.
Primeri jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, uključuju sledeće:
4
ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog od prethodnog.
Primeri jedinjenja formule (I) uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
,
4
,
4
,
,
4
,
4
,
4
4
ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog od prethodnog.
Dalji primeri jedinjenja formule (I) uključuju:
4
ili farmaceutski prihvatljivu so bilo čega od prethodnog.
Primeri jedinjenja koja uključuju ostatak biciklo[1.1.1]pentila, ali nisu ograničena, na sledeće:
ili farmaceutski prihvatljivu so bilo čega od prethodnog.
Sinteza
Jedinjenja formule (I) i ona koja su ovde opisana mogu se pripremiti na različite načine. Neka jedinjenja formule (I) mogu se nabaviti komercijalnim putem i/ili pripremiti korišćenjem poznatih postupaka za sintezu. Opšti načini sinteze jedinjenja Formule (I), i neki primeri polaznih supstanci korišćenih za sintezu jedinjenja Formule (I) su prikazani i opisani ovde u Šemama 1-12. Načini koji su opisani i prikazani ovde su isključivo u ilustrativne svrhe, i nisu namenjeni, niti ih tako treba tumačiti, da ograničavaju opseg zahteva na bilo koji način. Osobe sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti će moći da prepoznaju modifikacije otkrivene sinteze i smisle alternativne načine zasnovane na ovde datim otkrivanjima; sve takve modifikacije i alternativni načini su u okviru zahteva.
Šema 1
Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 1. U nekim konkretizacijama, pogodna jedinjenja strukture 1 i pogodni elektrofil jedinjenja strukture 2, gde je LG<1>pogodna odlazeća grupa, kao što su tozilati, mezilati, trifluoracetati i halogeni (npr. LG<1>= Cl, Br i I), kuplovani su da formiraju jedinjenja formule (I). U nekim konkretizacijama, aminska baza može da se koristi u reakciji jedinjenja strukture 1 i jedinjenja strukture 2. Primeri pogodnih aminskih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, alkilamin (uključujući mono-, di- i trialkilamine (npr. trietilamin), opciono supstituisane piridine (npr. kolidin) i opciono supstituisane imidazole (npr. N-metilimidazol). U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 1 i jedinjenja strukture 2 mogu biti kuplovana u prisustvu pogodne aminske baze u rastvaraču uz opciono zagrevanje. U nekim konkretizacijama, rastvarač može biti N,N-dimetilformamid.
U nekim konkretizacijama, R<6>je vezan za A<1>nakon reakcije između jedinjenja strukture 1 i jedinjenja strukture 2, pri čemu jedinjenja strukture 2 uključuju LG<2>. U nekim konkretizacijama, A<1>može biti vezan za opciono supstituisani heterociklil, kao što je opciono supstituisani 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on. U nekim konkretizacijama, aril ili heteroaril prsten(ovi) mogu biti vezani za A<1>putem Pd posredovanih reakcija unakrsnog kuplovanja. Primeri pogodnih Pd posredovanih reakcija unakrsnog kuplovanja su Suzukijeva, Buhvaldova i/ili Ulmanova reakcija unakrsnog kuplovanja.
1
Šema 2
Druga metoda za dobijanje jedinjenja formule (I) je obezbeđena na Šemi 2. Jedinjenja strukture 3 i jedinjenja strukture 4 mogu biti kuplovana sa pogodnim agensom za kuplovanje u pogodnom rastvaraču. Neograničavajući spisak pogodnih agenasa za kuplovanje uključuje: 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorfosfat (HATU), N,N,N′,N′-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfat, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HBTU) i bilo koji takav amidni agens za kuplovanje poznat osobama sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti. U nekim konkretizacijama, pogodni rastvarač može biti N,N-dimetilformamid. Ako je to poželjno, reakcija može biti izvedena uz zagrevanje.
Šema 3
2
Jedinjenja strukture 13 i 15 mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 3. U nekim konkretizacijama, halidna jedinjenja strukture 5 u kojima X može biti Br ili I se dovode u reakciju sa bornim reagensom u prisustvu paladijumovog katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču uz opciono zagrevanje. Pogodan primer bornog reagensa je bis(pinakolato)dibor, pogodan primer paladijumovog katalizatora je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum(II), a primer pogodnog rastvarača je dihlormetan. U nekim konkretizacijama, pogodna baza može biti kalijum acetat i pogodan rastvarač može biti 1,4-dioksan. U nekim konkretizacijama, halidna jedinjenja strukture 5, bis(pinakolato)dibor, kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) sa dihlormetanom, kalijum acetat mogu da se dovedu u reakciju u 1,4-dioksanu uz opciono zagrevanje. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 6 i jedinjenja strukture 7 (PG = zaštitna grupa (protecting group) kao što je tritil) reaguju u uslovima Suzukijevog unakrsnog kuplovanja korišćenjem pogodnog paladijumovog katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču, kako bi se dobila jedinjenja strukture 8. Primer pogodnog paladijumovog katalizatora je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum(II), primer pogodnog rastvarača je dihlormetan i primer pogodne baze je kalijum karbonat. U nekim konkretizacijama, rastvarač može biti smeša 1,2-dimetoksietana i vode. Ako je to poželjno, reakcija može biti sprovedena uz opciono zagrevanje. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 8 mogu biti hidrogenovana korišćenjem paladijumovog katalizatora u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili smeša metanola i toluena. U nekim konkretizacijama, jedinjenja aril amina iz strukture 9 mogu biti pretvorena u aril halide strukture 10 u kojima X može biti Br ili I korišćenjem Sandmejerove reakcije. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 9 mogu da reaguju sa natrijum nitritom, bromovodoničnom kiselinom u prisustvu katalizatora bakar (I) bromida kako bi se dobila jedinjenja strukture 10 u kojima, X je Br. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 9 mogu da reaguju sa natrijum nitritom, hlorovodoničnom kiselinom, natrijum jodidom u prisustvu bakar (I) jodida kako bi se dobila jedinjenja strukture 10 u kojima, X je I. U nekim konkretizacijama, aril halidi iz jedinjenja strukture 10 u kojima X je I i amidi strukture 11A (PG2= Boc ili Cbz) mogu biti kuplovani u Ulmanovim uslovima kuplovanja. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 10 i amidi strukture 11A (PG2= Boc ili Cbz) mogu da reaguju u prisustvu bakar (I) jodida u pogodnom rastvaraču (npr.
dimetilsulfoksidu) u prisustvu pogodne baze (kao što je kalijum fosfat) uz optimalno zagrevanje. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 10 (X = Br ili I) i amid strukture 11A (PG2= Boc ili Cbz) reaguju u uslovima Buhvaldovog unakrsnog kuplovanja korišćenjem pogodnog paladijumovog katalizatora i pogodnog rastvarača uz opciono zagrevanje kako bi se dobila jedinjenja strukture 12. U nekim konkretizacijama, kada je PG1tritil i PG2je Boc, obe zaštitne grupe PG1i PG2mogu da se uklone kiselinom (kao što je trifluorsirćetna kiselina) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan). U nekim konkretizacijama, kada je PG2Cbz, Cbz grupa može da se ukloni u uslovima hidrogenizacije katalizovane paladijumom na ugljeniku u pogodnom rastvaraču (na primer, metanolu), nakon čega sledi uklanjanje PG1u kiselim uslovima kako bi se dobila jedinjenja strukture 13.
U drugim konkretizacijama, jedinjenja strukture 10 i amini strukture 11B mogu da reaguju u uslovima Buhvaldovog unakrsnog kuplovanja korišćenjem pogodnog paladijumovog katalizatora i pogodnog rastvarača uz opciono zagrevanje kako bi se dobila jedinjenja strukture 14. U nekim konkretizacijama, zaštitne grupe PG1i PG2jedinjenja strukture 14 mogu da se uklone korišćenjem sličnih uslova kako bi se dobila jedinjenja strukture 13.
Šema 4
Jedinjenja strukture 12’ se pripremaju kao što je prikazano na šemi 4. U nekim konkretizacijama, aril halidi jedinjenja strukture 16 (PG1= tritil i X = I) i amid strukture 11A’ (PG2= Boc ili Cbz) mogu da se kupluju u Ulmanovim uslovima kuplovanja. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 16 i amid
4
strukture 11A’ (PG2= Boc ili Cbz) mogu da reaguju sa katalitičkim bakar (I) jodidom u prisustvu pogodne baze (kao što je kalijum fosfat) u pogodnom rastvaraču (na primer, dimetilsulfoksid) na povišenoj temperaturi (kao što je 100 °C). U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 16 u kojima, X je Br i amid strukture 11A’ može da se kupluje u Buhvaldovim uslovima kuplovanja korišćenjem pogodnog paladijumovog katalizatora i pogodne baze u pogodnom rastvaraču. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 17 u kojima je PG1= tritil i PG2= Cbz mogu biti selektivno deprotektovana u kiselim uslovima. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 17 mogu biti deprotektovana trifluorsirćetnom kiselinom u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan) na temperaturi okoline kako bi se dobila jedinjenja strukture 18.
U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 18 mogu da reaguju sa elektrofilnim halidnim reagensom kako bi se dobila jedinjenja strukture 19 u kojima X je Br ili I. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 18 mogu da reaguju sa jodom u prisustvu baze (kao što je kalijum hidroksid) u pogodnom rastvaraču (kao što je N,N-dimetilformamid) uz opciono zagrevanje. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 18 mogu da reaguju sa NBS u prisustvu pogodne baze u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan) kako bi se dobila jedinjenja strukture 19. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 19 mogu da reaguju sa tritil hloridom u prisustvu baze (kao što je kalijum karbonat) u pogodnom rastvaraču (rastvaračima) (kao što je acetonitril) kako bi se dobila jedinjenja strukture 20. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 20 mogu da reaguju sa boronskim estrima jedinjenja strukture 6 ili boronskim kiselinama u uslovima Suzukijevog unakrsnog kuplovanja kako bi se dobila jedinjenja strukture 12’. U nekim konkretizacijama, paladijumov katalizator može biti kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum (II) sa dihlorometanom i cezijum karbonatom kao bazom. U nekim konkretizacijama, rastvarač može biti smeša 1,2-dimetoksietana i vode, i reakcija može biti izvedena uz opciono zagrevanje.
Šema 5
Jedinjenja struktura 27 i 29 mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 5. Jedinjenje strukture 21 može biti zaštićeno pogodnom zaštitnom grupom (PG1). U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 21 može da reaguje sa tritil hloridom u prisustvu pogodne baze (kao što je kalijum karbonat) i u pogodnom rastvaraču (kao što je acetonitril) uz opciono zagrevanje. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 22 može da reaguje sa mCPBA, a zatim sa POCl3i PCl5kako bi se dobila jedinjenja strukture 23. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 23 može da reaguje sa elektrofilnim halogenim reagensom radi pripreme jedinjenja strukture 24, pri čemu, X je Br ili I. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 18 može da reaguje sa jodom u prisustvu kalijum hidroksida u pogodnom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje strukture 24, pri čemu, X je I, ili jedinjenje strukture 23 može da reaguje sa NBS u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan) uz opciono zagrevanje kako bi se dobilo jedinjenje strukture 24, pri čemu, X je Br. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 5 i jedinjenja strukture 24 mogu da reaguju u uslovima Suzukijevog unakrsnog kuplovanja pomoću pogodnog paladijumovog katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču kako bi se dobila jedinjenja strukture 25. Primer pogodnog paladijumovog katalizatora je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum (II), primer pogodnog rastvarača je dihlormetan i primer pogodne baze je kalijum karbonat. U nekim konkretizacijama, rastvarač može biti smeša 1,2-dimetoksietana i vode, i reakcija može biti izvedena uz opciono zagrevanje. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 25 i jedinjenja struktura 11A ili 11B (PG2= Boc ili Cbz) mogu da reaguju u uslovima Buhvaldovog unakrsnog kuplovanja korišćenjem pogodnog paladijumovog katalizatora i pogodnog rastvarača uz opciono zagrevanje kako bi se dobila jedinjenja struktura 26 ili 28. U nekim konkretizacijama, kada je PG2Boc, Boc grupa može biti uklonjena trifluorsirćetnom kiselinom u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan). U nekim konkretizacijama, kada je PG2Cbz, Cbz grupa može da se ukloni u uslovima hidrogenizacije katalizovane paladijumom na ugljeniku u pogodnom rastvaraču (kao što je metanol) nakon čega sledi uklanjanje PG1u kiselim uslovima kako bi se dobila jedinjenja struktura 27 ili 29.
Šema 6
U nekim konkretizacijama, jedinjenja struktura 36 i 39 mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 6. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 30 može da reaguje sa gasovitom hlorovodoničnom kiselinom u alkoholu (kao što je etanol) kako bi se dobilo jedinjenje strukture 31. U nekim konkretizacijama, jedinjenje 31 može da reaguje sa supstituisanim hidrazinom u alkoholnom rastvaraču (kao što je metanol) u prisustvu baze (kao što je natrijum bikarbonat) kako bi se dobila jedinjenja strukture 32. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 32 mogu biti ciklirana da formiraju prsten triazola u prisustvu mravlje kiseline kako bi se dobila jedinjenja strukture 33. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 33 mogu da reaguju u uslovima Suzukijevog unakrsnog kuplovanja korišćenjem pogodnog paladijumovog katalizatora (na primer, paladijumov katalizator je kompleks [1,1′bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum (II)) i baze (na primer, kalijum karbonata) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan) kako bi se dobila jedinjenja strukture 34. U nekim konkretizacijama, rastvarač može biti smeša 1,2-dimetoksietana i vode, i reakcija može biti izvedena uz opciono zagrevanje. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 33 mogu da reaguju u uslovima Buhvaldovog unakrsnog kuplovanja korišćenjem pogodnog paladijumovog katalizatora i pogodnog rastvarača uz opciono zagrevanje kako bi se dobila jedinjenja strukture 37. U nekim konkretizacijama, jedinjenja struktura 34 ili 37 mogu da reaguju sa kiselinom (kao što je hlorovodonična kiselina) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan) kako bi se dobila jedinjenja struktura 35 ili 38. U nekim konkretizacijama, jedinjenja struktura 35 ili 38 mogu da reaguju sa hloracetil hloridom ili anhidridom hlorsirćetne kiseline u prisustvu pogodne baze (kao što je trietilamin) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan) kako bi se dobila jedinjenja struktura 36 i 39 kada je R alkil ili opciono supstituisani alkil, cikloalkil ili opciono supstituisani cikloalkil.
Šema 7
__Jedinjenja struktura 49, 50 i 51 mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 7. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 40 mogu da reaguju sa hidrazin hidratom u pogodnom rastvaraču (kao što je metanol) uz opciono zagrevanje kako bi se dobila jedinjenja strukture 41. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 41 može da reaguje sa 1,1,1-trietoksietanom, amonijum hloridom u pogodnom rastvaraču (kao što je etanol) uz opciono zagrevanje kako bi se dobilo jedinjenje strukture 43. U drugim konkretizacijama, jedinjenje strukture 41 može da reaguje sa etil izotiocijanatom u prisustvu baze (kao što je trimetilamin) u pogodnom rastvaraču (kao što je tetrahidrofuran) kako bi se dobilo jedinjenje strukture 42. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 42 može da reaguje sa tozil hloridom u prisustvu pogodne baze (kao što je trimetilamin) u pogodnom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje strukture 44. Alternativno, jedinjenje strukture 42 može da reaguje sa EDC u pogodnom rastvaraču (kao što je dimetil sulfoksid) uz opciono zagrevanje radi pripreme jedinjenja strukture 45. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 43, 44 i 45 mogu da reaguju u uslovima Suzukijevog unakrsnog kuplovanja kako bi se dobila jedinjenja struktura 46, 47 i 48. U nekim konkretizacijama, jedinjenja struktura 43, 44 i 45 mogu biti kuplovana sa boronskim estrima (kao što je terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat) u prisustvu paladijumovog katalizatora (kao što je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum(II)) sa dihlormetanom i bazom (kao što je kalijum karbonat) u smeši rastvarača (kao što su 1,2-dimetoksietan i voda) uz opciono zagrevanje. U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 46, 47 i 48 mogu biti deprotektovana korišćenjem kiseline (kao što je hlorovodonična kiselina) u rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan). U nekim konkretizacijama, jedinjenja strukture 49, 50 i 51 mogu biti pripremljena korišćenjem sličnih postupaka za pripremu jedinjenja struktura 36 i 39 korišćenjem hloracetil hlorida ili anhidrida hlorsirćetne kiseline u prisustvu pogodne baze (kao što je trietilamin) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan).
Šema 8
Jedinjenje strukture 57 može biti pripremljeno kao što je prikazano na Šemi 8. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 52 može da reaguje sa natrijum nitritom, hlorovodonikom, a zatim natrijum azidom kako bi se dobilo jedinjenje strukture 53. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 53 može da reaguje sa trimetilsilil acetilenom, natrijum askorbatom, bakar (II) sulfatom u pogodnom rastvaraču (kao što je smeša t-butil alkohola i vode) uz opciono zagrevanje kako bi se dobilo jedinjenje strukture 54. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 54 može biti prevedeno u jedinjenje strukture 57 korišćenjem postupaka sličnih onima za pripremu jedinjenja strukture 36 i 39 kao što je prikazano na Šemi 6.
Šema 9
Jedinjenje strukture 60 može biti pripremljeno kao što je prikazano na Šemi 9. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 58 može da reaguje sa natrijum azidom, natrijum askorbatom, jodmetanom u prisustvu bakar (I) jodida u vodi uz opciono zagrevanje kako bi se dobilo jedinjenje strukture 59. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 59 može biti prevedeno u jedinjenje strukture 60 korišćenjem postupaka sličnih onima za pripremu jedinjenja strukture 36 i 39 kao što je prikazano na Šemi 6.
Šema 10
Jedinjenja strukture 63 i 65 mogu biti pripremljena korišćenjem struktura prikazanih na Šemi 10. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 61 može biti kuplovano sa 2-brompirimidinom i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom u prisustvu paladijumovog katalizatora (kao što je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum(II)) sa dihlormetanom i bazom (kao što je cezijum karbonat) u smeši rastvarača (kao što su 1,2-dimetoksietan i voda) uz opciono zagrevanje kako bi se dobila jedinjenja strukture 62. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 62 može biti deprotektovano korišćenjem kiseline (kao što je hlorovodonična kiselina) u rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan). U nekim konkretizacijama, deprotektovano jedinjenje strukture 62 može biti pretvoreno u jedinjenje strukture 63 korišćenjem metoda sličnih onima za pripremu jedinjenja strukture 36 i 39 korišćenjem hloracetil hlorida ili anhidrida hlorsirćetne kiseline u prisustvu pogodne baze (kao što je trietilamin) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan). U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 65 može biti pripremljeno korišćenjem metoda sličnih onima za pripremu jedinjenja strukture 63.
1
Šema 11
Jedinjenja strukture 72 mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 11. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 67 može biti pripremljeno korišćenjem uslova Suzukijevog unakrsnog kuplovanja. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 66 može biti kuplovano sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom u prisustvu paladijumovog katalizatora (kao što je bistrifenilfosfinpaladijum(II) dihlorid) i baze (kao što je cezijum karbonat) u smeši rastvarača (kao što su 1,2-dimetoksietan i voda) uz opciono zagrevanje kako bi se dobilo jedinjenje strukture 67. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 67 može da reaguje sa litijum hidroksidom u pogodnom rastvaraču (kao što su tetrahidrofuran i voda) kako bi se dobilo jedinjenje strukture 68. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 68 može da reaguje sa 1,1′-karbonildiimidazolom, a zatim terc-butil 1-metilhidrazin-1-karboksilatom u pogodnom rastvaraču (kao što je N,N-dimetilformamid) uz opciono zagrevanje kako bi se dobilo jedinjenje strukture 69. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 69 može da reaguje sa hlorovodoničnom kiselinom u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan). U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 70 može biti tretirano odgovarajućim reagensom (kao što je
2
bis(trihlormetil) karbonat) i bazom (kao što je trimetilamin) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan) kako bi se dobilo jedinjenje strukture 71.
U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 71 može biti prevedeno u jedinjenje strukture 72 korišćenjem metoda sličnih onima za pripremu jedinjenja strukture 36 i 39 kao što je prikazano na Šemi 6.
Šema 12
Alternativno, jedinjenja strukture 71 i 72 mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 12. U nekim konkretizacijama, jedinjenje 73 može da reaguje sa terc-butil 1-metilhidrazin-1-karboksilatom u pogodnom rastvaraču (kao što je tetrahidrofuran) i u prisustvu pogodne baze (kao što je trietilamin) kako bi se dobilo jedinjenje strukture 74. U nekim konkretizacijama, jedinjenje 74 može da reaguje sa pogodnim reagensom (kao što je 4-nitrofenilhlorformat) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlormetan) u prisustvu pogodne baze (kao što je trietilamin) kako bi se dobilo jedinjenje strukture 75. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 75 može biti pripremljeno korišćenjem uslova Suzukijevog unakrsnog kuplovanja. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 75 može biti kuplovano sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom u prisustvu paladijumovog katalizatora (kao što je bistrifenilfosfinpaladijum(II) dihlorid) i baze (kao što je cezijum karbonat) u smeši rastvarača (kao što su 1,2-dimetoksietan i voda) uz opciono zagrevanje kako bi se dobilo jedinjenje strukture 76. U nekim konkretizacijama, jedinjenje strukture 76 može biti prevedeno u jedinjenje strukture 72 kao što je prikazano na Šemi 6. U celoj specifikaciji, grupe i njihove supstituente bira osoba sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti kako bi se obezbedili stabilni ostaci i/ili jedinjenja.
Farmaceutske kompozicije
Neke ovde opisane konkretizacije se odnose na dalje farmaceutske kompozicije, koje mogu da uključuju efikasnu količinu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja (npr. jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ekscipijens ili njihovu kombinaciju.
Termin „farmaceutska kompozicija“ se odnosi na smešu jednog ili više ovde otkrivenih jedinjenja sa drugim hemijskim komponentama, kao što su razblaživači ili nosači. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja na organizam. Farmaceutska kompozicija takođe može biti dobijena u reakciji jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i salicilna kiselina. Farmaceutske kompozicije će uobičajeno biti prilagođene specifičnom nameravanom načinu primene.
Termin „fiziološki prihvatljiv“ definiše nosač, razblaživač ili ekscipijens koji ne ukida biološku aktivnost i osobine jedinjenja, niti izaziva primetnu štetu ili povredu životinje za koju je nameravano davanje kompozicije.
Kao što se ovde koristi, „nosač“ se odnosi na jedinjenje koje olakšava inkorporaciju jedinjenja u ćelije ili tkiva. Na primer, između ostalog, dimetil sulfoksid (DMSO) je uobičajeno korišćeni nosač koji olakšava unos mnogih organskih jedinjenja u ćelije ili tkiva ispitanika.
Kao što se ovde koristi, „razblaživač“ se odnosi na sastojak u farmaceutskoj kompoziciji koji nema značajnu farmakološku aktivnost, ali može biti farmaceutski neophodan ili poželjan. Na primer, razblaživač se može koristiti za povećanje voluminoznosti potentnog leka čija masa je premala za proizvodnju i/ili primenu. Takođe može biti tečnost za rastvaranje leka koji će se primeniti putem
4
injekcije, gutanja ili inhalacije. Uobičajeni oblik razblaživača u datoj oblasti je puferovani vodeni rastvor, kao što je, između ostalog, fiziološki rastvor sa fosfatnim puferom, koji oponaša pH i izotoničnost ljudske krvi.
Kao što se ovde koristi, „ekscipijens“ se odnosi na suštinski inertnu supstancu koja se dodaje farmaceutskoj kompoziciji kako bi se kompoziciji obezbedili, između ostalog, voluminoznost, konzistencija, stabilnost, sposobnost vezivanja, podmazivanje, sposobnost dezintegrisanja itd. „Razblaživač“ je vrsta ekscipijensa.
Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu se davati humanom pacijentu samostalno, ili u farmaceutskim kompozicijama u kojima su pomešane sa drugim aktivnim sastojcima, kao što je kombinovana terapija, ili nosačima, razblaživačima, ekscipijensima ili njihovim kombinacijama. Ispravna formulacija zavisi od izabranog načina primene. Tehnike za formulisanje i primenu ovde opisanih jedinjenja su poznate osobama sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti.
Ovde otkrivene farmaceutske kompozicije mogu se proizvesti na način koji je i sam poznat, npr. putem uobičajenih postupaka mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, sprašivanja, emulgovanja, enkapsuliranja, inkorporacije i tabletiranja. Dodatno, aktivni sastojci su sadržani u količini efikasnoj za postizanje nameravane svrhe. Mnoga od jedinjenja korišćenih u ovde otkrivenim farmaceutskim kombinacijama mogu biti obezbeđena kao soli sa farmaceutski kompatibilnim kontrajonima.
Brojne tehnike za primenu jedinjenja postoje u datoj oblasti uključujući, ali se ne ograničavajući na, oralnu, rektalnu, pulmonalnu, topikalnu, aerosolnu, ubrizgavanje i parenteralnu isporuku, uključujući intramuskularne, supkutane, intravenske, intramedularne injekcije, intratekalne, direktne intraventrikularne, intraperitonealne, intranazalne i intraokularne injekcije.
Jedinjenje se takođe može primenjivati na lokalni, a ne na sistemski način, na primer, ubrizgavanjem ili implantacijom jedinjenja direktno u pogođenu oblast, često u depo formulacijama ili formulacijama sa produženim oslobađanjem. Nadalje, jedinjenje se može primenjivati u ciljanom sistemu za isporuku leka, na primer, u lipozomu obloženom antitelom specifičnim za tkivo. Lipozomi će biti ciljano usmereni na organe, koji će ih selektivno preuzeti. Na primer, može biti poželjna intranazalna ili pulmonalna isporuka za ciljanje respiratorne infekcije.
Kao što je ovde opisano, jedinjenja formule (I) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so može se primeniti različitim metodama. U nekim od ovde opisanih metoda, primena može biti putem injekcije, infuzije i/ili intravenska primena u trajanju od 1 minuta, 5 minuta, 10 minuta, 30 minuta, 1 sata, 2 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata ili dužem, ili bilo koje vreme između. Druge ovde opisane metode mogu da uključuju oralnu, intravensku i/ili intraperitonealnu primenu na ispitaniku kome je to potrebno, na primer, ispitaniku za lečenje ovde opisanog kancera koji je responzivan na inhibitor ERK.
Kompozicije mogu, ako je to poželjno, biti date u pakovanju ili uređaju za doziranje koji može da sadrži jednu ili više doza jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje mogu sadržati uputstvo za upotrebu. Pakovanje ili uređaj za doziranje mogu takođe sadržati obaveštenje povezano sa posudom u obliku koji propisuje vladina agencija koja reguliše proizvodnju, primenu ili prodaju farmaceutskih sredstava, a koje odražava odobrenje oblika leka od strane agencije za ljudsku ili veterinarsku primenu. Takvo obaveštenje, na primer, može biti nalepnica odobrena od strane Uprave za hranu i lekove SAD za lekove koji se izdaju na recept, ili odobreno uputstvo uz lek.
Kompozicije koje mogu da uključuju ovde opisano jedinjenje formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe mogu biti pripremljene, stavljene u odgovarajuću posudu i obeležene za lečenje naznačenog stanja.
Primena otkrivenih jedinjenja
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) za poboljšavanje i/ili lečenje ovde opisanog kancera. Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za primenu u poboljšavanju i/ili lečenju ovde opisanog kancera.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za primenu, pri čemu su maligna izraslina ili tumor nastali usled ovde opisanog kancera. Druge ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za inhibiranje replikacije maligne izrasline ili tumora, pri čemu su maligna izraslina ili tumor nastali usled ovde opisanog kancera.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) za primenu u poboljšavanju ili lečenju ovde opisanog kancera.
Druge ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za primenu u poboljšanju ili lečenju maligne izrasline ili tumora, pri čemu su maligna izraslina ili tumor nastali usled ovde opisanog kancera.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) za inhibiranje aktivnosti ERK1 i/ili ERK2 u uzorku koji uključuje ćeliju kancera iz ovde opisanog kancera. Druge ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za primenu u inhibiranju aktivnosti ERK1 i/ili ERK2.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na primenu ovde opisanog jedinjenja (na primer, jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) za poboljšavanje i/ili lečenje ovde opisanog kancera, koje može da uključi inhibiranje aktivnosti ERK1 i/ili ERK2.
Neke ovde opisane konkretizacije odnose se na ovde opisano jedinjenje (na primer, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za primenu u poboljšavanju ili lečenju ovde opisanog kancera putem inhibiranja aktivnosti ERK1 i/ili ERK2.
Primeri pogodnih kancera uključuju, ali nisu ograničeni na: kancer pluća (npr. adenokarcinom pluća i nemikrocelularni karcinom pluća, vidi Adjei, A.A., „The role of mitogen-activated ERK-kinase inhibitors in lung cancer therapy“ Clin. Lung. Cancer (2005) 7(3):221-223 i Roberts i sar. „Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer“ Oncogene (2007) 26(22):3291-3310), kancere pankreasa (npr. karcinom pankreasa, kao što je, na primer, karcinom egzokrinog pankreasa, vidi Hayes, i sar. „Long-Term ERK Inhibition in KRAS-Mutant Pancreatic Cancer Is Associated with MYC Degradation and Senescence-like Growth Suppression“ Cancer Cell (2016) 29(1):75-89 i Morris i sar. „Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors“ Cancer Discov (2013) 3(7):742-750), kancere debelog creva (npr. kolorektalne karcinome, kao što je, na primer, adenokarcinom kolona i adenom kolona, vidi Fang i sar. „The MAPK signalling pathways and colorectal cancer“ Lancet Oncol (2005) 6(5):322-327), mijeloidne leukemije (na primer, akutna mijelogena leukemija (AML), CML i CMML, vidi Steelman i sar. „Roles of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in leukemia therapy“ Leukemia (2011) 25(7):1080-1094), tiroidni kancer, mijelodisplastični sindrom (MDS), karcinom mokraćne bešike (vidi Noguchi i sar. „Replacement treatment with microRNA-143 and -145 induces synergistic inhibition of the growth of human bladder cancer cells by regulating PI3K/Akt and MAPK signaling pathways“ Cancer Lett (2013) 328(2):353-361), epidermalni karcinom (vidi Khavari i sar. „Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and neoplasia“ Cell Cycle (2007) 6(23)2928-2931), melanom (vidi Morris i sar.
„Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors“ Cancer Discov (2013) 3(7):742-750), kancer dojke (vidi Maiello i sar. „EGFR and MEK Blockade in Triple Negative Breast Cancer Cells“ J Cell Biochem (2015) 116(12):2778-2785), kancer prostate (vidi Rodriguez-Berriguete i sar. „Relationship between IL-6/ERK and NF-κB: a study in normal and pathological human prostate gland“ Eur Cytokine Netw (2010) 21(4):251-250), kancere glave i vrata (npr. kancer skvamoznih ćelija glave i vrata, vidi Jimenez i sar. „Mechanisms of Invasion in Head and Neck Cancer“ Arch Pathol Lab Med (2015) 139(11):1334-1348), kancer jajnika (vidi Sheppard i sar. „Synergistic inhibition of ovarian cancer cell growth by combining selective PI3K/mTOR and RAS/ERK pathway inhibitors“ Eur J Cancer (2013) 49(18):3936-3944), kancere mozga (npr. gliome, kao što je glioblastoma multiforme, vidi Chen i sar. „Glioma cell proliferation controlled by ERK activity-dependent surface expression of PDGFRA“ PLoS One (2014) 9(1)e87281), kancere mezenhimnog porekla (npr. fibrosarkome i rabdomiosarkome, vidi Buonata i sar. „ERK1/2 blockade prevents epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFR inhibition“ Cancer Res (2014) 74(1):309-319), sarkome (vidi Serrano i sar. „RAS/MAPK pathway hyperactivation determines poor prognosis in undifferentiated pleomorphic sarcomas“ Cancer (2016) 122(1):99-107), tetrakarcinome (vidi Chambers i sar. „Self-renewal of teratocarcinoma and embryonic stem cells“ Oncogene (2004) 23(43):7150-7160), neuroblastome (vidi Vieira i sar. „LGR5 regulates pro-survival MEK/ERK and proliferative Wnt/β-catenin signalling in neuroblastoma“ Oncotarget (2015) 6(37):40053-40067), karcinome bubrega (vidi Chen i sar. „Expression and prognostic role of MEKK3 and pERK in patients with renal clear cell carcinoma“ Asian Pac J Cancer Prev (2015) 16(6):2495-2499), hepatome (vidi Huang i sar. „Apelin-13 induces autophagy in hepatoma HepG2 cells through ERK1/2 signaling pathway-dependent upregulation of Beclin1“ Oncol Lett (2016) 11(2):1051-1056), ne-Hodžkinove limfome (vidi Carlo-Stella i sar. „Sorafenib inhibits lymphoma xenografts by targeting MAPK/ERK and AKT pathways in tumor and vascular cells“ PLoS One (2013) 8(4):e61603), multipli mijelom (vidi Jin i sar. „USO1 promotes tumor progression via activating Erk pathway in multiple myeloma cells“ Biomed Pharmacother (2016) 78:264-271), anaplastični tiroidni karcinom (vidi Milosevic i sar. „Targeting RAS-MAPK-ERK and PI3K-AKT-mTOR signal transduction pathways to chemosensitize anaplastic thyroid carcinoma“ Transl Res (2014) 164(5):411-423) i neurofibromatozu (NF-1) (vidi Wang i sar. „ERK inhibition rescues defects in fate specification of Nf1-deficient neural progenitors and brain abnormalities“ Cell (2012) 150(4):816-830).
Jedinjenje (jedinjenja) formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja se može primeniti, može biti bilo koja od konkretizacija opisanih u odeljcima [0081]-[0104].
Kao što se ovde koristi, termin „ispitanik“ se odnosi na životinju koja je predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. „Životinja“ uključuje hladnokrvne i toplokrvne kičmenjake i beskičmenjake kao što su ribe, školjke, reptili i, posebno, sisari. „Sisar“ uključuje, između ostalog, miševe, pacove, zečeve, zamorce, pse, mačke, ovce, koze, krave, konje, primate, kao što su majmuni, šimpanze i čovekoliki majmuni i, posebno, ljudi. U nekim konkretizacijama, ispitanik može biti čovek. U nekim konkretizacijama, ispitanik može biti dete i/ili novorođenče, na primer, dete ili novorođenče sa groznicom. U nekim konkretizacijama, ispitanik može biti odrasla osoba.
Kao što se ovde koriste, termini „lečiti“, „tretiranje“, „lečenje“, „terapeutski“ i „terapija“ ne znače nužno potpuno izlečenje ili nestanak bolesti ili stanja. Bilo koje poboljšanje neželjenih znakova ili simptoma bolesti ili stanja, u bilo kojoj meri, može se smatrati lečenjem i/ili terapijom. Osim toga, lečenje može uključiti postupke koji mogu pogoršati ukupan osećaj zdravlja ili izgled, i mogu pozitivno uticati na jedan ili više simptoma ili aspekata bolesti, pri čemu imaju dejstvo na druge aspekte bolesti ili nepovezane sisteme koje se može smatrati nepoželjnim.
Termini „terapeutski efikasna količina“ i „efikasna količina“ se koriste da naznače količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva naznačeni biološki ili medicinski odgovor. Na primer, terapeutski efikasna količina jedinjenja može biti količina potrebna da se leči, poboljša ili olakša jedan ili više simptoma ili stanja bolesti, ili da se produži preživljavanje ispitanika koji se leči. Taj odgovor se može javiti u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku, i uključuje poboljšanje znakova ili simptoma bolesti koja se leči. Određivanje efikasne količine je moguće za osobe sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti, u pogledu ovde obezbeđenog otkrića.
Na primer, efikasna količina jedinjenja, ili zračenja, je količina koja dovodi do: (a) smanjenja, poboljšanja ili nestanka jednog ili više simptoma izazvanih kancerom, (b) smanjenje veličine tumora, (c) eliminacija tumora i/ili (d) dugoročna stabilizacija (obustavljanje rasta) tumora. Kod lečenja kancera pluća (kao što je nemikrocelularni kancer pluća) terapeutski efikasna količina je ona količina koja poboljšava ili otklanja kašalj, nedostatak daha i/ili bol. Kao drugi primer, efikasna količina, ili terapeutski efikasna količina, inhibitora ERK je količina koja dovodi do smanjenja aktivnosti i/ili fosforilacije ERK (ERKI i/ili ERK2).
Smanjenje aktivnosti ERK je poznato osobama sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti, i može se odrediti analizom farmakodinamičkih markera, kao što su fosforilovani RSKI,2 i fosforilovani ERKI,2 i/ili profila genske ekspresije (iRNK).
Terapeutski efikasna količina ovde otkrivenih jedinjenja potrebna za dozu će zavisiti od načina primene, vrste životinje koja se leči, uključujući čoveka, i fizičkih karakteristika određene životinje koja se razmatra. Doza može biti prilagođena za postizanje željenog dejstva, ali će zavisiti od faktora kao što su težina, ishrana, istovremeni lekovi, i drugih faktora koje će osobe sa veštinama, iskustvom i znanjem u medicinskoj oblasti prepoznati.
Različiti indikatori za utvrđivanje efikasnosti metoda za lečenje kancera su poznati osobama sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti. Primeri pogodnih indikatora uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje, poboljšanje ili nestanak jednog ili više simptoma izazvanih kancerom, smanjenje veličine tumora, eliminaciju tumora i/ili dugoročnu stabilizaciju (obustavljanje rasta) tumora.
Kao što će biti očigledno osobi sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti, korisna in vivo doza koja će se primenjivati i konkretan način primene će zavisiti od starosti, težine, ozbiljnosti bolesti, i vrste sisara koji se leči, konkretnih jedinjenja koja se koriste i specifične primene za koju se ta jedinjenja koriste. Određivanje efikasnih doznih nivoa, to jest doznih nivoa neophodnih za postizanje željenog rezultata, može postići osoba sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti korišćenjem rutinskih metoda, na primer, kliničkih ispitivanja na ljudima i in vitro studija.
1
Doze mogu biti u širokom rasponu, u zavisnosti od željenih efekata i terapeutske indikacije. Alternativno, doze se mogu zasnivati i izračunavati na osnovu površinske oblasti pacijenta, kako to podrazumevaju osobe sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti. Iako će precizna doza biti utvrđivana posebno za svaki lek, u većini slučajeva, može se načiniti određeno uopštavanje u pogledu doze. Dnevni dozni režim za odraslog humanog pacijenta može biti, na primer, oralna doza između 0,01 mg i 3000 mg svakog aktivnog sastojka, poželjno između 1 mg i 700 mg, npr.5 do 200 mg. Doza može biti pojedinačna ili serija od dve ili više datih tokom jednog ili više dana, prema potrebama ispitanika. U nekim konkretizacijama, jedinjenja će se primenjivati tokom perioda kontinuirane terapije, na primer tokom nedelju dana ili duže, ili mesecima ili godinama.
U slučajevima kada su humane doze jedinjenja utvrđene za najmanje neko stanje, mogu se koristiti te iste doze, ili doze koje su između približno 0,1% i 500%, poželjnije između približno 25% i 250% utvrđenih humanih doza. Kada nema utvrđene humane doze, kao što će biti slučaj za novootkrivene farmaceutske kompozicije, pogodna humana doza se može izvesti iz vrednosti ED50ili ID50, ili drugih odgovarajućih vrednosti dobijenih u in vitro ili in vivo studijama, kao što je uslovljeno studijama toksičnosti i studijama efikasnosti kod životinja.
U slučajevima primene farmaceutski prihvatljive soli, doze mogu biti izračunate kao slobodna baza. Kao što će podrazumevati osobe sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti, u određenim situacijama može biti neophodno primeniti ovde otkrivena jedinjenja u količinama koje prevazilaze, ili čak znatno prevazilaze, prethodno navedeni poželjni dozni opseg, kako bi se efikasno i agresivno lečile posebno agresivne bolesti ili infekc ije.
Količina i interval doze se mogu individualno prilagoditi da bi se obezbedili nivoi aktivnog ostatka u plazmi koji su dovoljni za održavanje modulišućih dejstava ili minimalne efikasne koncentracije (MEC). MEC će varirati za svako jedinjenje, ali se može proceniti na osnovu in vitro podataka. Doze neophodne za postizanje MEC će zavisiti od pojedinačnih karakteristika i načina primene.
Međutim, mogu se koristiti HPLC testovi ili biotestovi za utvrđivanje koncentracija u plazmi. Dozni intervali se takođe mogu odrediti pomoću vrednosti MEC.
2
Kompozicije treba primenjivati korišćenjem režima koji održava nivoe u plazmi veće od MEC tokom 10-90% vremena, poželjno između 30-90% i najpoželjnije između 50-90%. U slučajevima lokalne primene ili selektivnog preuzimanja, efikasne lokalne koncentracije leka ne moraju biti povezane sa koncentracijama u plazmi.
Treba napomenuti da će nadležni lekar znati kako i kada da obustavi, prekine ili prilagodi primenu usled toksičnosti ili disfunkcije organa. Obrnuto, nadležni lekar će takođe znati da prilagodi lečenje primenom većih nivoa ukoliko klinički odgovor nije bio odgovarajući (sprečavajući toksičnost). Veličina primenjene doze u upravljanju bolešću od interesa variraće sa težinom stanja koje treba da se leči i načinom primene. Ozbiljnost stanja može, na primer, biti procenjena, delimično, standardnim metodama za prognostičku procenu. Dalje, doza, a možda i učestalost doze, takođe će varirati prema starosti, telesnoj težini i odgovoru pojedinačnog pacijenta. Program sličan onome koji je prethodno razmotren može da se koristi u veterinarskoj medicini.
Ovde otkrivena jedinjenja mogu biti procenjena u pogledu efikasnosti i toksičnosti korišćenjem poznatih metoda. Na primer, toksikologija konkretnog jedinjenja, ili podskupa jedinjenja koja dele određene hemijske ostatke, može se utvrditi određivanjem in vitro toksičnosti za ćelijsku liniju, kao što je ćelijska linija sisara, a poželjno humana ćelijska linija. Rezultati takvih studija često predviđaju toksičnost kod životinja, kao što su sisari, ili konkretnije, ljudi. Alternativno, toksičnost konkretnih jedinjenja na životinjskom modelu, kao što su miševi, pacovi, zečevi ili majmuni, može se odrediti korišćenjem poznatih metoda.
Efikasnost konkretnog jedinjenja može se utvrditi korišćenjem nekoliko priznatih metoda, kao što su in vitro metode, životinjski modeli ili klinička ispitivanja na ljudima. Prilikom izbora modela za utvrđivanje efikasnosti, osoba sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti može se voditi najnovijim znanjima kako bi izabrala odgovarajući model, dozu, način primene i/ili režim.
Primeri
Dodatne konkretizacije su detaljnije otkrivene u sledećim primerima koji ni na koji način ne treba da ograničavaju opseg zahteva.
Intermedijer 1
Benzil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat
U rastvor 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (4,5 g, 25,48 mmol) u smeši 1,4-dioksana (50 ml) i vode (50 ml) uz mešanje je dodat natrijum bikarbonat (4,28 g, 50,96 mmol), a zatim benzil hlorformat (5,46 ml, 38,22 mmol), i mešano je na sobnoj temperaturi (rt) tokom 16 h. Smeša je izlivena u vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 50 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gelu (100-200 meša, 2-3% metanola u dihlormetanu), dajući benzil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (4,5 g, 16,42 mmol, 65%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 275,3 [M+H]<+>.
Intermedijer 1A
Benzil (R)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat
Racemski benzil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (Intermedijer 1) (2,89 g) je podvrgnut hiralnoj SFC separaciji (Chiralpak AD-H (250 x 4,6) mm, 5u, 100% metanol), dajući benzil (R)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (1,25 g) kao prvi eluirani pik (RT= 2,4 min) sa 99,8% ee.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,27 (m, 5H), 5,87 (br s, 1H), 5,14 (d, J=2,4 Hz, 2H), 3,78-3,57 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 3H), 2,33-2,01 (m, 3H), 1,89-1,68 (m, 1H). LCMS: 275,09 [M+H]<+>.
Intermedijer 1B
Benzil (S)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat
4
Racemski benzil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (Intermedijer 1) (2,89 g) je podvrgnut hiralnoj SFC separaciji (Chiralpak AD-H (250 x 4,6) mm, 5u, 100% metanol), dajući benzil (S)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (1,25 g) kao drugi eluirani pik (RT= 6,18 min) sa 99,0% ee.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,23 (m, 5H), 5,81 (br s, 1H), 5,14 (d, J=2,4 Hz, 2H), 3,81-3,58 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 3H), 2,33-2,01 (m, 3H), 1,89-1,68 (m, 1H). LCMS: 275,09 [M+H]<+>.
Intermedijer 2
5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol
Korak 1: 5-brom-2-izopropoksipiridin: 2-jodpropan (64,3 ml, 646,6 mmol) je u kapima dodat u rastvor 5-brompiridin-2-ola (75 g, 431,1 mmol) i kalijum karbonata (178,7 g, 1293 mmol) u DMF-u (750 ml). Smeša je mešana na rt tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC-a. Nakon završetka reakcije, smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana dietil etrom.
Organski sloj je ispran vodom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovi 5-brom-2-izopropoksipiridin (60 g, 64%) kao svetložutu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 1,33 (d, 6H). LCMS: 216,1 [M+H]<+>.
Korak 2: 2-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin: PdCl2(dppf).CH2Cl2je dodat u smešu 5-brom-2-izopropoksipiridina (60 g, 277,6 mmol), kalijum acetata (81,8 g, 833,02 mmol) i bis(pinakolato)dibora (77,54 g, 305,36 mmol) u 1,4-dioksanu (600 ml). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC-a. Nakon završetka reakcije, reakcija je prekinuta dodatkom vode. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom, i kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) eluiranjem započetim sa 1-10% etil acetata u petrol etru (PE), dajući 2-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (55 g, 75%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,5 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,38-5,29 (m, 1H), 1,34-1,32 (m, 18H).
Korak 3: 3-brom-5-nitro-1-tritil-1H-indazol: Tritil hlorid (155,4 g, 557,8 mmol) je dodat u rastvor 3-brom-5-nitro-1H-indazola (150 g, 619,8 mmol) i kalijum karbonata (411,1 g, 2975 mmol) u CH3CN (3 l). Smeša je mešana na rt tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC-a. Nakon završetka reakcije, smeša je razblažena dodatkom DCM (1,5 l). Smeša je isprana vodom.
Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Sirova supstanca je prečišćena ispiranjem metanolom, dajući 3-brom-5-nitro-1-tritil-1H-indazol (150 g, 50%) kao svetložutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,5 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,33-7,27 (m.9H), 7,20-7,16 (m, 6H), 6,42 (d, 1H).
Korak 4: 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-5-nitro-1-tritil-1H-indazol:
PdCl2(dppf).DCM (17,06 g, 20,90 mmol) je dodat u rastvor 2-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina, 3-brom-5-nitro-1-tritil-1H-indazola i kalijum karbonata (144,4 g, 1045 mmol) u smeši DME (550 ml) i vode (100 ml). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC-a. Nakon završetka reakcije, reakcija je prekinuta dodatkom vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) eluiranjem započetim sa 5-15% etil acetata u PE, dajući 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-5-nitro-1-tritil-1H-indazol (60 g, 53%) kao ružičastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,31-7,30 (m, 9H), 7,22-7,20 (m, 6H), 6,80 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,40-5,34 (m, 1H), 1,40 (d, 6H). LCMS: 541,6 [M+H]<+>.
Korak 5: 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-amin: U rastvor 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-5-nitro-1-tritil-1H-indazola (45 g, 83,2 mmol) u smeši toluena (250 ml) i metanola (250 ml) je dodat 10% paladijum na ugljeniku (11,25 g), i smeša je hidrogenovana na rt 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC-a. Nakon završetka reakcije, smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, dajući 35 g sirovog proizvoda koji je prekristalisan iz metanola, dajući 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-amin (28 g, 66%) kao ružičastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,26-7,25 (m, 15h), 7,15 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,34-5,31 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 1,36 (d, 6H). LCMS: 511,29 [M+H]<+>.
Korak 6: 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol: Smeša 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-amina (1,02 g, 2,0 mmol) u koncentrovanoj HCl (3,0 ml) i vodi (9,0 ml) ohlađena je na -10 °C do 0 °C, i dodat je NaNO2(0,36 g, 5,21 mmol). Smeša je mešana dok početna supstanca nije utrošena. Smeša je zatim u kapima dodata u smešu NaI (2,0 g, 13,34 mmol) i CuI (220 mg, 1,15 mmol) u vodi (30 ml). Smeša je mešana na RT tokom 15 h. Nakon završetka reakcije, smeša je ekstrahovana DCM-om (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Mg2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni fleš hromatografijom na silika gelu (0-30% etil acetat u heksanu), dajući 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol (800 mg, 65%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,70 (s, 1H), 8,33 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,23 -7,31 (m, 16H), 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 1,42 (d, J=7,2 Hz, 6H).
Intermedijer 3
2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan
Korak 1: terc-butil 7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U epruvetu sa hermetičkim zatvaranjem osušenu plamenom dodat je 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol (Intermedijer 2) (1,0 g, 1,608 mmol), terc-butil 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (436 mg, 1,93 mmol), Pd(OAc)2(36 mg, 0,16 mmol), ksantfos (183 mg, 0,32 mmol) i Cs2CO3(587 mg, 4,2 mmol) u dioksanu (5,0 ml). Epruveta je isprana argonom i zaptivena. Smeša je zagrevana na 100 °C i mešana tokom 17 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do rt, a zatim razblažena dihlormetanom (10 ml), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu (0-20% etil acetat u heksanu), dajući terc-butil 7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (574 mg, 49%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 1H), 8,11 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,23-7,37 (m, 17H), 6,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,36 (m,1H), 3,29-3,47 (m, 8H), 1,91 -1,95 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (d, J=7,2 Hz, 6H).
Korak 2: 2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan: Rastvor terc-butil 7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (0,165 g, 0,229 mmol) u DCM-u (1,019 ml) je tretiran sa TFA (0,340 ml) i vodom (0,170 ml). Rastvor je ostavljen da se meša na rt preko noći, nakon čega sledi tretiranje dodatnom TFA (1,02 ml). Nakon 6 h, rastvor je ohlađen do 0 °C i reakcija je prekinuta pomoću zas. vod.
NaHCO3, a zatim je dalje razblažen etil acetatom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (4 x 15 ml). Kombinovane organske supstance su osušene (Na2SO4) i koncentrovane, dajući sirovi proizvod koji je dalje prečišćen na koloni silika gela (0-10% metanol (sadrži 7N NH3)/DCM), dajući proizvod (61,6 mg, 71%) kao sivu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1 H), 8,70 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,68, 2,45 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 9,05 Hz, 1 H), 6,83-6,92 (m, 2 H), 6,77-6,83 (m, 1 H), 5,32 (quin, J = 6,14 Hz, 1 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 3,11-3,30 (m, 3 H), 2,83-3,00 (m, 2 H), 2,65-2,77 (m, 2 H), 1,86-2,02 (m, 2 H), 1,63-1,85 (m, 2 H), 1,33 (d, J = 6,11 Hz, 6 H). LCMS: 378,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 4
2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: terc-butil 7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U epruvetu sa hermetičkim zatvaranjem osušenu plamenom dodat je 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol (Intermedijer 2) (1,0 g, 1,608 mmol), terc-butil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (463 mg, 1,93 mmol), CuI (31 mg, 0,10 mmol), CsF (610 mg, 4,2 mmol) i N<1>,N<2>-dimetiletan-1,2-diamin (28 mg, 0,32 mmol) u anhidrovanom ACN (5,0 ml). Epruveta je zatim isprana argonom i zaptivena. Smeša je zagrevana na 100 °C i mešana tokom 15 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do rt, razblažena dihlormetanom (10 ml), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu i eluirana 0-20% etil acetatom u DCM-u, dajući terc-butil 7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (460 mg, 39%). LCMS: 734,3 [M+H]<+>.
Korak 2: 2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: Naslovno jedinjenje je pripremljeno po postupku opisanom za Intermedijer 3 korišćenjem terc-butil 7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata u Koraku 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H),
1
7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,33 (sep, J = 6,2 Hz, 1H), 3,94- 3,86 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 4H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6H). LCMS: 392,2 [M+H<+>].
Intermedijer 5
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol:
Rastvor 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-amina (1,2 g, 2,35 mmol) u konc. HCl (6 ml) i vodi (12 ml) uz mešanje je ohlađen na -10 °C do 0 °C, i dodat je natrijum nitrit (0,422 g, 6,11 mmol). Smeša je mešana dok početna supstanca nije utrošena, kako je pokazala TLC analiza. Smeša je zatim u kapima dodata smeši natrijum jodida (2,35 g, 15,68 mmol) i bakar (I) jodida (257 mg, 1,35 mmol) u vodi (12 ml). Smeša je mešana na rt tokom 15 h. Po završetku reakcije, u smešu je dodata voda (15 ml). Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 ml) i slanim vodenim rastvorom (15 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 3% etil acetata u
2
heksanu kao eluenta, dajući 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol (850 mg, 1,36 mmol, prinos 58%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,08-7,91 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 8H), 7,24-7,18 (m, 7H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,49-5,22 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: 622,2 [M+H]<+>.
Korak 2: Benzil (R)-7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazola (500 mg, 0,805 mmol) i benzil (R)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 1A) (0,220 mg, 0,805 mmol) u suvom dimetil sulfoksidu (10 ml) uz mešanje je dodat bakar (I) jodid (2,62 g, 18,98 mmol), a zatim kalijum fosfat (341 mg, 1,61 mmol). Rastvor je degasiran tokom 30 minuta i zatim zagrevan do 100 °C tokom 36 h. Smeša je ohlađena do rt i dodata je voda (10 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su isprani vodom (10 ml) i slanim vodenim rastvorom (10 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući benzil (R)-7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (250 mg, 0,325 mmol, prinos 40%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (br d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,27 (m, 15H), 7,24-7,17 (m, 6H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (td, J = 6,1, 12,4 Hz, 1H), 5,08 (br d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,88 (br t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,64-3,33 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 3H), 1,97 (br d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 6H). LCMS: 768,3 [M+H]<+>.
Korak 3: (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor benzil (R)-7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (1 g, 1,302 mmol) u toluenu (6,51 ml) i metanolu (6,51 ml) dodat je vod. rastvor HCl (6,51 ml, 13,02 mmol). Rastvor je degasiran naizmeničnom primenom azota i vakuuma (3x). Pd/C (0,139 g, 0,130 mmol) je dodat u jednoj porciji, i na balon sa okruglim dnom je stavljen balon sa vodonikom. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 dana. Po završetku, smeša je filtrirana kroz celit i isprana metanolom. Rastvarači su uklonjeni, dajući (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on hidrohlorid (1,1 g, 1,736 mmol, prinos 133%) kao svetložutu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37-7,33 (m, 9H), 7,30-7,23 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,3-5,25 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,88-2,79 (m, 4H), 2,20-1,97 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,33 (d, 6H). LCMS: 634,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 6
(R)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
4
Korak 1: Benzil (S)-7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 5 korišćenjem 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazola i Intermedijera 1B u Koraku 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,27 (m, 15H), 7,25-7,18 (m, 6H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (td, J = 6,2, 12,5 Hz, 1H), 5,08 (br d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,88 (br t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,64-3,35 (m, 4H), 2,23-1,83 (m, 4H), 1,32 (d, J = 5,9 Hz, 6H). LCMS: 768,3 [M+H]<+>.
Korak 2: (R)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 5 korišćenjem benzil (S)-7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata u Koraku 3. LCMS: 634,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 7
Benzil (R)-7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat
Korak 1: 5-jod-1-tritil-1H-indazol: U rastvor 5-jod-1H-indazola (20 g, 81,95 mmol) u acetonitrilu (200 ml) na temperaturi od 0 °C do -5 °C, uz mešanje je dodat kalijum karbonat (56,62 g, 409,7 mmol), a zatim tritil hlorid (79,96 g, 286,82 mmol). Smeša je zagrevana do 70 °C tokom 4 h. Po završetku reakcije, dodata je voda (300 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (300 ml) i slanim vodenim rastvorom (300 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 100% heksana kao eluenta, dajući 5-jod-1-tritil-1H-indazol (30,0 g, 61,72 mmol, prinos 75%) kao žućkastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 9H), 7,21-7,10 (m, 6H).
Korak 2: Benzil (R)-6-okso-7-(1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor 5-jod-1-tritil-1H-indazola (17,73 g, 36,49 mmol), benzil (R)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 1A) (10,0 g, 36,49 mmol) u suvom dimetil sulfoksidu (200 ml) uz mešanje je dodat bakar (I) jodid (0,694 g, 3,64 mmol), a zatim kalijum fosfat (15,49 g, 72,98 mmol). Rastvor je degasiran tokom 30 minuta i zatim zagrevan do 100 °C tokom 36 h. Smeša je ohlađena do rt, dodata je voda (10 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su isprani vodom (10 ml) i slanim vodenim rastvorom (10 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući benzil (R)-6-okso-7-(1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (18,0 g, 28,48 mmol, prinos 78%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,45-7,27 (m, 14H), 7,08 (dd, J = 2,9, 7,0 Hz, 6H), 5,09 (s, 2H), 3,83 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68-3,35 (m, 4H), 2,15 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04-1,88 (m, 2H). LCMS: 632,9 [M+H]<+>.
Korak 3: Benzil (R)-7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U (R)-benzil 6-okso-7-(1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (18,0 g, 28,48 mmol) u dihlormetanu (150 ml) na 0 °C -5 °C, dodata je trifluorsirćetna kiselina (70 ml). Smeša je mešana na rt tokom 4 h. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 250 ml), osušeni i koncentrovani, dajući čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je dalje isprana etrom (100 ml) i osušena, dajući benzil (R)-7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (9,0 g, 23,07 mmol, prinos 81%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 3,88 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61-3,38 (m, 4H), 2,22-1,94 (m, 4H). LCMS: 391,2 [M+H]<+>.
Korak 4: Benzil (R)-7-(3-jod-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor benzil (R)-7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (9,0 g, 23,07 mmol) u N, N-dimetilformamidu (150 ml), na 0 °C -5 °C uz mešanje je dodat kalijum hidroksid (4,78 g, 85,35 mmol), a zatim jod (11,6 g, 46,14 mmol). Smeša je zagrevana do 70 °C tokom 2 h. Po završetku reakcije, dodata je voda (150 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (150 ml) i slanim vodenim rastvorom (150 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući benzil (R)-7-(3-jod-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (9,0 g, 17,44 mmol, prinos 75%) kao žućkastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,56 (br s, 1H), 7,77 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 5,09 (br d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,92 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,64-3,40 (m, 4H), 2,21-2,09 (m, 3H), 2,03-1,94 (m, 1H). LCMS: 516,6 [M+H]<+>.
Korak 5: Benzil (R)-7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor benzil (R)-7-(3-jod-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (9,0 g, 17,44 mmol) u acetonitrilu (150 ml) ohlađen na 0 °C -5 °C uz mešanje je dodat kalijum karbonat (12,05 g, 87,2 mmol), a zatim tritil hlorid (18,68 g, 67,04 mmol). Smeša je zagrevana do 70 °C tokom 4 h. Po završetku reakcije, dodata je voda (150 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (150 ml) i slanim vodenim rastvorom (150 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući benzil (R)-7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (6,0 g, 8,70 mmol, prinos 50%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1H), 7,41-7,29 (m, 15H), 7,15 (br d, J = 6,8 Hz, 6H), 6,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,08 (br d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,84 (br t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56-3,37 (m, 4H), 2,15-2,04 (m, 3H), 1,99-1,90 (m, 1H); [α]<25>
589= -13,2° (C = 0,5, DCM). LCMS: 759,25 [M+H]<+>.
Intermedijer 8
(S)-2-(3-(4-fluorfenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: Benzil (R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor benzil (R)-7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) (1,8 g, 2,37 mmol) i 2-(4-fluorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0,398 g, 2,84 mmol) u etanolu:toluenu:vodi (1:1:160 ml), uz mešanje je dodat kalijum karbonat (1,63 g, 11,85 mmol). Rastvor je degasiran tokom 10 minuta.
Dodat je kompleks [1, 1′-bis (difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum (II) DCM (0,273 g, 0,237 mmol), i degasiranje je nastavljeno tokom 10 minuta, a nakon toga refluks tokom 3 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući benzil (R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (1,5 g, 2,06 mmol, prinos 87%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (br dd, J = 5,9, 8,3 Hz, 2H), 7,42-7,28 (m, 17H), 7,22 (br d, J = 7,3 Hz, 6H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,08 (br d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,87 (br t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,58-3,37 (m, 4H), 2,16-2,04 (m, 3H), 1,98-1,88 (m, 1H). [α]<25>
589= -14,4° (C = 0,5, DCM). LCMS: 727,29 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(3-(4-fluorfenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 7-(3-(4-fluorfenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (0,5 g, 0,688 mmol) u toluenu (3,44 ml) i metanolu (3,44 ml) dodata je HCl (1,720 ml, 3,44 mmol). Rastvor je degasiran naizmeničnom primenom azota i vakuuma (3x). Dodat je Pd/C (0,073 g, 0,069 mmol), i na balon sa okruglim dnom je stavljen balon sa vodonikom. Smeša je mešana na 25 °C preko noći. Po završetku, smeša je filtrirana kroz celit i isprana metanolom. Rastvarači su uklonjeni, dajući so (S)-2-(3-(4-fluorfenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on hidrohlorid (0,46 g, 0,776 mmol, prinos 113%) kao bledožutu penu. Ta supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 11H), 7,23-7,21 (m, 6H), 6,47 (d, 2H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,37-3,26 (m, 4H), 2,16-2,05 (m, 4H). LCMS: 593,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 9
(S)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: Benzil (R)-6-okso-7-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) (1,88 g, 2,489 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluormetil)piridina u etanolu:toluenu:vodi (1:1:160 ml), uz mešanje je dodat kalijum karbonat (2,14 g, 15,55 mmol). Rastvor je degasiran tokom 10 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (0,360 g, 6,311 mmol), i rastvor je degasiran tokom dodatnih 10 minuta, nakon čega je sledio refluks tokom 3 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni Grace (87% acetonitril u 0,1% vodenom rastvoru mravlje kiseline), dajući (R)-benzil 6-okso-7-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (1,1 g, 1,41 mmol, prinos 45%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24-8,12 (m, 2H), 7,52 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 14H), 7,19 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 6H), 6,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,92 (br t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,63-3,37 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 3H), 2,01-1,89 (m, 1H); [α]<25>
589= -15,2° (C = 0,5, DCM). LCMS: 778,39 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: Naslovno jedinjenje je pripremljeno
1
praćenjem postupka za Intermedijer 8, korišćenjem benzil (R)-6-okso-7-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata u Koraku 3. LCMS: 644,25 [M+H]<+>.
Intermedijer 10
(5S)-2-(3-(2-(trifluormetil)piperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka za Intermedijer 9, korišćenjem benzil (R)-6-okso-7-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata i vod. HCl (10 ekv.) u Koraku 2. LCMS: 408,10 [M+H]<+>.
Intermedijer 11
(S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetna kiselina
2
Korak 1: terc-Butil (S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetat: U suspenziju (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (0,17 g, 0,268 mmol) u acetonitrilu (2,68 ml) na 0 °C, dodat je čisti N,N-diizopropiletilamin (0,140 ml, 0,805 mmol), a zatim čisti terc-butil bromacetat (0,040 ml, 0,268 mmol) putem šprica. Po završetku dodavanja, smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je prebačena u levak za odvajanje, isprana vodom i slanim vodenim rastvorom, osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana, dajući sirovu supstancu koja je prečišćena na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM-u, dajući (S)-terc-butil 2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetat (0,08 g, 0,107 mmol, prinos 39,9%). LCMS: 692,3 [M-terc-Bu+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetna kiselina: Suspenzija (S)-terc-butil 2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetata (0,08 g, 0,107 mmol) u smeši DCM (0,713 ml), TFA (0,238 ml) i vode (0,119 ml) mešana je na 25 °C preko noći. Po završetku, rastvarači su uklonjeni u rotacionom uparivaču, dajući sirovi proizvod. Sirova supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 450,20 [M+H]<+>.
Intermedijer 12
7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-6-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 4, korišćenjem Intermedijera 2 i terc-butil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 8,90 (br, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,33-5,30 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 3H), 3,03 (d, 1H), 2,47-2,45 (m, 3H), 1,99-1,93 (m, 5H), 1,33 (d, 6H); LCMS: 406,20 [M+H]<+>.
Intermedijer 13
6-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-5-on
4
Korak 1: terc-butil 6-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-5-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat: Smeša 5-jod-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazola (0,687 g, 1,105 mmol), terc-butil 5-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (0,25 g, 1,105 mmol), bakar(I) jodida (0,042 g, 0,221 mmol), kalijum fosfata (0,469 g, 2,210 mmol) u DMSO-u (2,210 ml) je degasirana naizmeničnom primenom vakuuma i N2(3x). Bočica je zaptivena i zagrevana na 110 °C preko noći. Po završetku, smeša je filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom i slanim vodenim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, dajući sirovu supstancu koja je prečišćena na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EA u heksanu, dajući terc-butil 6-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-5-okso-2,6-diazaspiro[3.4]ktan-2-karboksilat (0,78 g, 1,084 mmol, prinos 98%). LCMS: 720,30 [M+H]<+>.
Korak 2: 6-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-5-on: Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 4, korišćenjem terc-butil 6-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-5-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata. LCMS: 378,20 [M+H]<+>.
Intermedijer 14
(S)-2-(3-(3-fluorpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 8, korišćenjem benzil (R)-7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) i 3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina u Koraku 1. LCMS: 594,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 15
(S)-2-(3-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: Benzil (R)-7-(3-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: Smeša (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2karboksilata (Intermedijer 7) (0,3 g, 0,395 mmol), 2-izopropoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (0,104 g, 0,395 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(0,028 g, 0,040 mmol) i cezijum karbonata (0,258 g, 0,791 mmol) u DME (1,797 ml) i vodi (0,180 ml) degasirana je naizmeničnom primenom vakuuma i N2(3x). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3 h. Po završetku, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i slanim vodenim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, dajući sirovu supstancu koja je prečišćena na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanu, dajući (R)-benzil 7-(3-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (0,3 g, 0,391 mmol, prinos 99%) kao bledožutu penu. LCMS: 768,30 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(3-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 8, korišćenjem benzil (R)-7-(3-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata u Koraku 2. LCMS: 634,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 16
(S)-2-(3-(3-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 15, korišćenjem benzil (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluormetil)piridina u Koraku 1. LCMS: 644,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 17
(S)-2-(3-morfolino-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: Benzil (R)-7-(3-morfolino-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: Smeša (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (0,5 g, 0,659 mmol), morfolina (0,287 g, 3,30 mmol), diacetoksipaladijuma (0,015 g, 0,066 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,076 g, 0,132 mmol) i cezijum karbonata (0,429 g, 1,318 mmol) u dioksanu (6,59 ml) degasirana je naizmeničnom primenom vakuuma i N2(3x). Smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Po završetku, smeša je ohlađena do rt, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim vodenim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, dajući sirovu supstancu koja je prečišćena na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanu, dajući (R)-benzil 7-(3-morfolino-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (0,25 g, 0,348 mmol, prinos 52,8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (br s, 1H), 7,35 (br d, J = 2,9 Hz, 4H), 7,25 (d, J = 6,2 Hz, 15H), 7,11 (br d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,89-3,64 (m, 7H), 3,57-3,41 (m, 3H), 3,36-3,26 (m, 3H), 2,30 (br d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,86 (br s, 1H), 1,31-1,21 (m, 2H). LCMS: 717,4 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(3-morfolino-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 7-(3-morfolino-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (0,500 g,
0,697 mmol) u metanolu (20 ml) uz mešanje je dodat 10% vlažni Pd/C (500 mg). Smeša je mešana na rt u atmosferi vodonika (20 psi) tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz celit, i organske frakcije su koncentrovane u (S)-2-(3-morfolino-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (0,280 g, 0,514 mmol, prinos 68%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (br s, 1H), 8,09-7,78 (m, 1H), 7,43-7,01 (m, 16H), 6,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,94-3,65 (m, 6H), 3,40-3,02 (m, 8H), 2,31-1,89 (m, 4H). LCMS: 584,4 [M+H]<+>.
Intermedijer 18
(S)-2-(3-(2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: 1-(trifluormetil)ciklopropankarbonil hlorid: U rastvor 1-(trifluormetil)ciklopropankarboksilne kiseline (3 g, 19,48 mmol) u DCM-u (30 ml) na 0 °C uz mešanje je dodat oksalil hlorid (3,3 ml, 38,96 mmol). Smeša je mešana na rt tokom 1 h. Po završetku reakcije, smeša je koncentrovana u inertnoj atmosferi, dajući 1-(trifluometil)ciklopropankarbonil hlorid kao bledožutu gumastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 1-hidroksi-5-metoksi-1-(1-(trifluormetil) ciklopropil)penta-1,4-dien-3-on: U rastvor 4-metoksibut-3-en-2-ona (640 mg, 6,39 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje je dodat u kapima litijum bis(trimetilsilil)amid u THF-u (6,4 ml, 6,39 mmol) na -78 °C, i smeša je mešana tokom 1 h.1-(trifluormetil)ciklopropankarbonil hlorid (550 mg, 3,19 mmol) u THF-u (5 ml) je dodat na istoj temperaturi, i mešanje je nastavljeno na rt tokom 16 h. Po završetku reakcije, dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida (20 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 ml) i slanim vodenim rastvorom (10 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 10% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući 1-hidroksi-5-metoksi-1-(1-(trifluormetil)ciklopropil)penta-1,4-dien-3-on (200 mg, 0,84 mmol, prinos 30%) kao bledožutu gumastu tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,69 (s, 1H), 5,31 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,86-2,68 (m, 1H), 2,67-2,57 (m, 1H), 1,40-1,27 (m, 4H). LCMS: 237,11 [M+H]<+>.
Korak 3: 2-(1-(trifluormetil) ciklopropil)-4H-piran-4-on: U rastvor 1-hidroksi-5-metoksi-1-(1-(trifluormetil)ciklopropil)penta-1,4-dien-3-ona (500 mg, 2,11 mmol) u toluenu (5 ml) na 0 °C uz mešanje je dodata trifluorsirćetna kiselina
1
(0,5 ml). Smeša je ostavljena da se zagreje do rt tokom perioda od 6 h. Po završetku reakcije, dodata je voda (20 ml), i smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 ml) i slanim vodenim rastvorom (10 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući 2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)-4H-piran-4-on (0,2 g, 0,97 mmol, prinos 46%) kao bledožutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,6, 5,9 Hz, 1H), 1,53-1,49 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 2H). LCMS: 204,96 [M+H]<+>.
Korak 4: 2-(1-(trifluormetil) ciklopropil) piridin-4(1H)-on: U 2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)-4H-piran-4-on (0,4 g, 1,96 mmol) dodat je rastvor amonijum hidroksida (4 ml). Smeša je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 3 h. Po završetku reakcije, dodata je voda (5 ml). Smeša je ekstrahovana 2-metiltetrahidrofuranom (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (10 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni GRACE korišćenjem 10% acetonitrila u 0,1% mravljoj kiselini kao eluenta, dajući 2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4(1H)-on (330 mg, 1,61 mmol, prinos 83%) kao bledožutu čvrstu supstancu.<1>H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 2,2, 5,5 Hz, 1H), 1,34 (s, 4H). LCMS: 203,97 [M+H]<+>.
Korak 5: 4-brom-2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin: U 2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4(1H)-on (2 g, 9,80 mmol) dodat je fosfor oksibromid (4,2 g, 14,7 mmol) na 0 °C, i temperatura je bila do 120 °C u periodu od 30 minuta.
1 1
Po završetku reakcije, dodat je zas. vod. rastvor natrijum bikarbonata (50 ml), i smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 ml) i slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 5% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući 4-brom-2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin (1,3 g, 4,90 mmol, prinos 50%) kao bledožutu gumastu tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 1,7, 5,1 Hz, 1H), 1,45-1,41 (m, 4H). LCMS: 265,99 [M+H]<+>.
Korak 6: (R)-benzil 6-okso-7-(3-(2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor 4-brom-2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridina (0,5 g, 1,88 mmol) i bis(pinakolato)dibora (0,996 g, 3,94 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) uz mešanje je dodat kalijum acetat (0,55 g, 5,64 mmol). Smeša je degasirana tokom 15 minuta. U smešu je dodat kompleks [1, 1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) DCM (76 mg, 0,094 mmol). Degasiranje je nastavljeno još 10 minuta, nakon čega je sledio refluks tokom 2 h. Po utrošku polazne supstance, smeša je ohlađena do rt i dodat je benzil (R)-7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (1,18 g, 1,56 mmol) u etanolu:toluenu:vodi (1:1:1, 60 ml), a zatim kalijum karbonat (1,32 g, 9,58 mmol). Smeša je degasirana tokom 20 minuta. U ovu smešu je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (110 mg, 0,095 mmol), i degasiranje je nastavljeno tokom 10 minuta, praćeno zagrevanjem na 70 °C tokom 5 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (70 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni GRACE, korišćenjem acetonitrila u prisustvu 0,1% mravlje kiseline kao eluenta,
1 2
dajući (R)-benzil 6-okso-7-(3-(2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (330 mg, 0,40 mmol, prinos 22%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 818,45 [M+H]<+>.
Korak 7: (S)-2-(3-(2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 6-okso-7-(3-(2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4] nonan-2-karboksilata (330 mg, 0,40 mmol) u metanolu (10 ml) uz mešanje je dodat 10% Pd/C (100 mg). Smeša je mešana na rt u atmosferi vodonika (40 psi) tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana dihlormetanom. Organske frakcije su koncentrovane, dajući (S)-2-(3-(2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (150 mg, 0,22 mmol, prinos 55%) kao bezbojnu gumastu tečnost. LCMS: 684,35 [M+H]<+>.
Intermedijer 19
(S)-2-(3-(2-(1,1-difluoretil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Korak 1: 4-brom-N-metoksi-N-metilpikolinamid: U rastvor 4-brompikolinske kiseline (15 g, 74,25 mmol) u dimetilformamidu (150 ml) uz mešanje je dodat diizopropiletilamin (39,25 ml, 222,7 mmol), HATU (36,63 g, 96,39 mmol) na 10 °C. Smeša je mešana na 10 °C tokom 30 minuta. Dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (8,68 g, 89,10 mmol), i smeša je mešana na rt tokom 16 h. Smeša je izlivena u vodu (150 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim vodenim rastvorom (2x100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (silika gel 100-200) korišćenjem 30% etil acetata u petrol etru, dajući 4-brom-N-metoksi-N-metilpikolinamid (15,0 g, 61,47 mmol, prinos 83%).<1>H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,8, 5,1 Hz, 1H), 3,75 (br s, 3H), 3,39 (s, 3H). LCMS: 244,9 [M+H]<+>.
Korak 2: 1-(4-brompiridin-2-il)etanon: Mešani i degasirani rastvor 4-brom-N-metoksi-N-metilpikolinamida (11,0 g, 45,08 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (110 ml) je ohlađen do 0 °C -5 °C. Dodat je metilmagnezijum bromid (22 ml, 67,62 mmol), i smeša je mešana na rt tokom 1 h. Reakcija je prekinuta vod. rastvorom amonijum hlorida (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 10% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući 1-(4-brompiridin-2-il)etanon (5,0 g, 25,12 mmol, prinos 56%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=2,0, 5,4 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). LCMS: 201,5 [M+2H]<+>.
1 4
Korak 3: 4-brom-2-(1,1-difluoretil)piridin: Smeša 1-(4-brompiridin-2-il)etanona (4,0 g, 20,10 mmol) i dietilaminosumpor trifluorida (13,26 ml,
100,5 mmol) u dihlormetanu je mešana na rt 16 h. Reakcija je prekinuta vod. rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 5% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući 4-brom-2-(1,1-difluoretil)piridin (2,0 g, 9,00 mmol, prinos 45%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 2,01 (t, J = 18,7 Hz, 3H). LCMS: 221,8 [M+H]<+>.
Korak 4: (R)-benzil 7-(3-(2-(1,1-difluoretil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor 4-brom-2-(1,1-difluoretil)piridina (0,750 g, 3,37 mmol) i bis(pinakolato)dibora (1,709 g, 6,756 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) uz mešanje je dodat kalijum acetat (0,975 g, 10,13 mmol). Rastvor je degasiran tokom 15 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (0,138 g, 0,168 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, nakon čega sledi refluks tokom 3 h.
Smeša je ohlađena do rt, i dodat je (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (2,02 g, 2,66 mmol) (Intermedijer 7) u etanolu:toluenu:vodi (1:1:1, 10 ml), praćena zatim kalijum karbonat (2,23 g, 16,65 mmol). Smeša je degasirana tokom 20 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,192 g, 0,05 mmol), i smeša je degasirana
1
tokom 10 minuta, nakon čega je podvrgnuta refluksu tokom 3 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 ml) i slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući (R)-benzil 7-(3-(2-(1,1-difluoretil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (1,20 g,
1,55 mmol, prinos 60%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,07-7,99 (m, 2H), 7,49 (br d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 15H), 7,23-7,14 (m, 6H), 6,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,90 (br t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,58-3,39 (m, 4H), 2,18-2,05 (m, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,97-1,93 (m, 2H). LCMS: 774,5 [M+H]<+>.
Korak 5: (S)-2-(3-(2-(1,1-difluoretil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 7-(3-(2-(1,1-difluoretil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (0,350 g, 0,452 mmol) u metanolu (10 ml) uz mešanje je dodat vlažni 10% Pd/C (350 mg). Smeša je mešana na rt u atmosferi H2(60 psi) tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz celit, i organske frakcije su koncentrovane, dajući (S)-2-(3-(2-(1,1-difluoretil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (0,260 g, 8,70 mmol, prinos 90%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09-8,00 (m, 2H), 7,49 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 9H), 7,24-7,12 (m, 6H), 6,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 3,84 (br s, 2H), 2,90-2,77 (m, 2H), 2,73 (s, 1H), 2,12-1,92 (m, 7H). LCMS: 640,33 [M+1]<+>.
Intermedijer 20
1
(S)-2-(3-(2-(difluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: 4-brom-2-(difluormetil)piridin: U 4-brompikolinaldehid (5,0 g, 26,88 mmol) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (7,03 ml, 53,7 mmol), i smeša je mešana na rt tokom 16 h. Reakcija je prekinuta vod. rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 5% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući 4-brom-2-(difluormetil)piridin (3,0 g, 14,492 mmol, prinos 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,50 (m, 1H), 6,60 (t, 1H). LCMS: 207,9 [M+H]<+>.
Korak 2: (R)-benzil 7-(3-(2-(difluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor 4-brom-2-(difluormetil)piridina (0,520 g, 2,51 mmol) i bis(pinakolato)dibora (1,270 g,
5,02 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) uz mešanje je dodat kalijum acetat (0,740 g,
1
7,53 mmol). Rastvor je degasiran tokom 15 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) DCM (0,102 g, 0,125 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 3 h. Smeša je ohlađena do rt, i dodat je (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (Intermedijer 7) (1,523 g, 2,009 mmol) u etanolu:toluenu:vodi (1:1:1, 15 ml), a zatim kalijum karbonat (1,733 g, 12,56 mmol). Rastvor je degasiran tokom 20 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,145 g, 0,125 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 3 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml).
Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 ml) i slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući (R)-benzil 7-(3-(2-(difluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (0,500 g, 0,658 mmol, prinos 33%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09-8,00 (m, 2H), 7,50 (br d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43-7,27 (m, 14H), 7,20 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 7H), 6,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,91 (br t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,66-3,36 (m, 4H), 2,22-2,03 (m, 3H), 1,97 (br d, J = 4,8 Hz, 1H). LCMS: 260,44 [M+H]<+>.
Korak 3: (S)-2-(3-(2-(difluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 7-(3-(2-(difluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (0,350 g, 0,461 mmol) u metanolu (10 ml) uz mešanje je dodat vlažni Pd/C (350 mg).
Smeša je mešana na rt u atmosferi H2(20 psi) tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz celit, i organske frakcije su koncentrovane, dajući (S)-2-(3-(2-(difluormetil)piridin-4-
1
il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (0,260 g, 0,48 mmol, prinos 90%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 626,55 [M+H]<+>.
Intermedijer 21
(S)-2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: 5-jod-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol: Jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 2, korišćenjem 3-brom-5-nitro-1-tritil-1H-indazola i (2-metilpiridin-4-il)boronske kiseline u Koraku 4. LCMS: 578,10 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: Jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 5, korišćenjem 5-jod-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-
1
indazola i benzil (R)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 1A) u Koraku 2. LCMS: 590,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 22
(R)-2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 21, korišćenjem 5-jod-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazola i benzil (S)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 1B) u Koraku 2. LCMS: 590,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 23
2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 21, korišćenjem 5-jod-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazola i benzil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 1) u Koraku 2. LCMS: 590,30 [M+H]<+>.
Intermedijer 24
11
2-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 21, korišćenjem 3-brom-5-nitro-1-tritil-1H-indazola, (6-metilpiridin-3-il)boronske kiseline i benzil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 1A). LCMS: 590,3 [M+H]<+>.
Intermedijer 25
(S)-2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: (R)-benzil 7-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) (500 mg, 0,66 mmol) u etanolu:toluenu:vodi (1:1:1, 15 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (455 mg, 3,29 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (192 mg, 0,92 mmol). Smeša je degasirana tokom 20 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (38 mg, 0,033 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16h. Kada je polazna supstanca utrošena, smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 ml).
Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 ml) i slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kombinovanom fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 50% etil acetata u heksanu, dajući (R)-benzil 7-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (300 mg, 0,42 mmol, prinos 65%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 13H), 7,20 (br d, J = 7,3 Hz, 6H), 6,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,08 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95-3,84 (m, 5H), 3,64-3,41 (m, 3), 2,18-2,05 (m, 3H), 2,01-1,89 (m, 1H). LCMS: 713,57 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 7-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata
(400 mg, 0,56 mmol) u metanolu (10 ml) uz mešanje je dodat 10% Pd/C
(400 mg). Smeša je mešana na rt u atmosferi H2(30 psi) tokom 2 h. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana dihlormetanom, a organska frakcija je koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kombinovanom fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 18% metanola u dihlormetanu, dajući (S)-2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (210 mg, 0,36 mmol, prinos 65%) kao bezbojnu gumastu tečnost. LCMS: 579,44 [M+H]<+>.
Intermedijer 26
(S)-2-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: Benzil (R)-7-(3-ciklopropil-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) (500 mg, 0,65 mmol) u smeši toluena:vode (30:10 ml) uz mešanje se dodaje kalijum ciklopropiltrifluorborat (0,125 g, 0,84 mmol), di(1-adamantil)-n-butilfosfin (7 mg, 0,02 mmol) i cezijum karbonat (0,636 g,
1,95 mmol). Smeša je degasirana tokom 30 minuta. Dodat je paladijum(II) acetat (13 mg, 0,02 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta u zaptivenoj epruveti, a zatim mešana na 100 °C tokom 16 h. Nakon što je polazna supstanca u potpunosti utrošena, kako je utvrđeno pomoću LCMS, smeša je ohlađena do rt. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 ml) i slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kombinovanom fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu, dajući naslovno jedinjenje (250 mg, 0,37 mmol, prinos 56%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,43-7,25 (m, 15H), 7,19-7,13 (m, 6H), 6,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,82 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,64-3,39 (m, 4H), 2,31-2,17 (m, 2H), 2,11 (br t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 2H). LCMS: 673,14 [M+H]<+>.
11
Korak 2: Benzil (R)-7-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor (R)-benzil 7-(3-ciklopropil-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (350 mg, 0,52 mmol) u dihlormetanu (10 ml) uz mešanje je dodata trifluorsirćetna kiselina (1 ml). Smeša je mešana na rt tokom 5 h. Reakcija je prekinuta vod. rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 10 ml), osušeni i koncentrovani, dajući (R)-benzil 7-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (200 mg, 0,46 mmol, prinos 90%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 431,33 [M+H]<+>.
Korak 3: (S)-2-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 7-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (300 mg, 0,43 mmol) u metanolu (10 ml) uz mešanje je dodat 10% Pd/C (300 mg). Smeša je mešana na rt u atmosferi H2(30 psi) tokom 2 h. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana dihlormetanom. Organska frakcija je koncentrovana, dajući naslovno jedinjenje (150 mg, 0,50 mmol, prinos 75%) kao bezbojnu gumastu tečnost. LCMS: 297,19 [M+H]<+>.
Intermedijer 27
(S)-5-(1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1-tritil-1H-indazol-3-karbonitril
Korak 1: (S)-2-(1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U degasirani rastvor (R)-benzil 7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (2,0 g, 5,128 mmol) u metanolu (100 ml) uz mešanje je dodat 10% Pd/C (500 mg) na rt. Smeša je mešana na rt u atmosferi H2(30 psi) tokom 4 h. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana metanolom. Organske frakcije su koncentrovane, dajući (S)-2-(1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (1,1 g, 4,296 mmol, prinos 84%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,3 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,10 (br s, 1H), 3,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,93-2,81 (m, 3H), 2,19-2,15 (m, 3H), 1,76-1,70 (m, 1H). LCMS: 257,17 [M+H]<+>.
Korak 2: (R)-terc-butil 7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor (S)-2-(1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (1,1 g, 4,296 mmol) u THF:H2O (1:1, 20 ml) dodat je NaHCO3(1,08 g, 12,890 mmol), a zatim Boc2O (0,79 ml, 3,437 mmol) na rt tokom 4 h. Smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 250 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni korišćenjem 50% etil acetata/petrol etra kao eluenta, dajući (R)-terc-butil 7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (1,0 g, 2,808 mmol, prinos 63%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H
11
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,15 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,52-3,38 (m, 2H), 2,37-2,20 (m, 3H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). LCMS: 357,28 [M+H]<+>.
Korak 3: (R)-terc-butil 7-(3-jod-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor (R)-terc-butil 7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (1,0 g, 2,808 mmol) u DMF-u (20 ml) uz mešanje je dodat K2CO3(1,5 g, 11,235 mmol), a zatim I2(0,78 g, 3,089 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na rt tokom 3 h. Reakcija je prekinuta rastvorom natrijum tiosulfata (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući (R)-terc-butil 7-(3-jod-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (1,0 g, 2,074 mmol, prinos 74%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 9,6 Hz, 2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,95-1,93 (m, 2H). LCMS: 483,04 [M+H]<+>.
Korak 4: (R)-terc-butil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor (R)-terc-butil 7-(3-jod-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (1,0 g, 2,074 mmol) u acetonitrilu (10 ml) uz mešanje je dodat K2CO3(1,4 g, 10,373 mmol), TBAI (0,038 g, 0,103 mmol) i tritil hlorid (00,635 g, 2,282 mmol) na rt. Smeša je mešana na 75 °C tokom 4 h. Smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil
11
acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući (R)-terc-butil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (900 mg, 124,309 mmol, prinos 60%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 10H), 7,16-7,13 (m, 6H), 6,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46-3,28 (m, 4H), 2,11-2,07 (m, 3H), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). LCMS: 669,23 [M-<t>Bu+H]<+>.
Korak 5: (R)-terc-butil 7-(3-cijano-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor (R)-terc-butil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (0,31 g, 428,176 mmol) u DMF-u (15 ml) uz mešanje je dodat Zn(CN)2, Zn u prahu i Pd(PPh3)4na rt. Smeša je mešana na 100 °C tokom 16 h. Smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni korišćenjem 20% etil acetata/petrol etra kao eluenta, dajući (R)-terc-butil 7-(3-cijano-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (150 mg, 288,924 mmol, prinos 56%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77-7,11 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 9H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9 Hz), 3,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 2,35-2,10 (m, 3H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). LCMS: 568,38 [M-<t>Bu+H]<+>.
11
Korak 6: (S)-5-(1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1-tritil-1H-indazol-3-karbonitril hidrohlorid: U rastvor (R)-terc-butil 7-(3-cijano-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (150 mg, 288,92 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodata je 4,0 M HCl:1,4-dioksan (3 ml) na rt. Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Po završetku reakcije, rastvarač je uparen i trituriran sa Et2O (5 ml), dajući (S)-5-(1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1-tritil-1H-indazol-3-karbonitril hidrohlorid (0,125 g, 0,223 mmol, prinos 93%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (br s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,145 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,39–7,27 (m, 9H), 7,18-7,11 (m, 6H), 6,56 (d, 9,6 Hz, 1H), 3,92–3,86 (m, 2H), 3,36–3,25 (m, 4H), 2,25–2,02 (m, 4H).
Intermedijer 28
(S)-2-(3-(etilamino)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: (R)-benzil 7-(3-(etilamin)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor (R)-benzil 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (850 mg, 1,12 mmol) u DMSO-u (15 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat
11
(774 mg, 5,60 mmol), L-prolin (38 mg, 0,36 mmol), CuI (21 mg, 0,12 mmol) i etanamin hidrohlorid (300 mg, 2,24 mmol). Smeša je degasirana tokom 20 minuta u zaptivenoj epruveti i mešana na 80 °C tokom 16 h. Po utrošku polazne supstance, smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 ml) i slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kombinovanom fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 50% etil acetata u heksanu, dajući (R)-benzil 7-(3-(etilamino)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (400 mg, 0,60 mmol, prinos 53%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (br s, 1H), 7,41-7,17 (m, 21H), 6,20 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,08 (br s, 1H), 5,07 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,75 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,64-3,34 (m, 4H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,11 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS: 676,49 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(3-(etilamino)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 7-(3-(etilamino)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (250 mg, 0,26 mmol) u metanolu (5 ml) uz mešanje je dodat 10% Pd/C (250 mg). Smeša je mešana na rt u atmosferi H2(30 psi) tokom 2 h. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana dihlormetanom. Organska frakcija je koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kombinovanom fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 18% metanola u dihlormetanu, dajući (S)-2-(3-(etilamino)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (150 mg, 0,27 mmol, prinos 75%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39-7,16 (m, 16H), 6,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,73 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,20-2,97 (m, 6H), 2,19-1,95 (m, 4H), 1,92-1,77 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 542,43 [M+H]<+>.
11
Intermedijer 29
(S)-2-(3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Korak 1: 3-(difluormetil)-1H-indazol: DAST (6,6 g, 0,041 mol) je dodat u 1H-indazol-3-karbaldehid (3,0 g, 0,020 mol) na 0 °C, i smeša je mešana tokom 5 h na rt. Reakcija je pažljivo prekinuta zas. vod. rastv. NaHCO3, i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (200 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 meša), dajući 3-(difluormetil)-1H-indazol (1,37 g, prinos 40%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,2 (bs, 1H), 7,96 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (bt, J = 54,4 Hz, 1H). LCMS: 168,99 [M+H]<+>.
Korak 2: 3-(difluormetil)-5-nitro-1H-indazol: U rastvor 3-(difluormetil)-1H-indazola (1,3 g, 0,0077 mol) u sumpornoj kiselini (4 ml) na 0 °C uz mešanje je dodata smeša H2SO4:HNO3(1:1, 3,6 ml). Smeša je mešana tokom 30 minuta na 0 °C. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (300 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen
12
fleš hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 meša), dajući 3-(difluormetil)-5-nitro-1H-indazol (0,96 g, prinos 58%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,02 (bt, J = 53,6 Hz, 1H). LCMS: 212,12 [M-H]<+>.
Korak 3: 3-(difluormetil)-5-nitro-1-tritil-1H-indazol: U rastvor 3-(difluormetil)-5-nitro-1H-indazola (1,2 g, 0,0056 mol) u acetonitrilu (30 ml) uz mešanje je dodat čvrsti K2CO3(2,30 g, 0,0168 mol) i (hlormetantriil)tribenzen (2,33 g, 0,0084 mol). Smeša je mešana tokom 5 h na rt. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 meša), dajući 3-(difluormetil)-5-nitro-1-tritil-1H-indazol (1,65 g, prinos 65%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 15H), 6,91 (bt, J = 54,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
Korak 4: 3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-amin: U rastvor 3-(difluormetil)-5-nitro-1-tritil-1H-indazola (1,6 g, 0,0035 mol) u metanolu (20 ml) u atmosferi H2dodat je 10% Pd/C (0,8 g), i smeša je mešana tokom 16 h na rt. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, dajući 3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-amin (1,2 g, prinos 80%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,40-7,25 (m, 9H), 7,15-7,10 (m, 7H), 6,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H). LCMS: 426,31 [M+H]<+>.
Korak 5: 3-(difluormetil)-5-jod-1-tritil-1H-indazol: U rastvor 3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-amina (1,2 g, 0,0028 mol) u THF-u (20 ml), uz mešanje je dodat izoamil nitrit (0,99 g, 0,0084 mol), CuI (0,53 g, 0,0028) i CH2I2(3,73 g, 014 mol). Smeša je zagrevana do 75 °C tokom 30 minuta. Smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 meša), dajući 3-(difluormetil)-5-jod-1-tritil-1H-indazol (700 mg, prinos 46%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H),7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,21 (m, 9H), 7,20-7,10 (m, 6H), 6,85 (bt, J = 54,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Korak 6: (R)-benzil 7-(3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U degasirani rastvor 3-(difluormetil)-5-jod-1-tritil-1H-indazola (700 mg, 1,305 mmol), (R)-benzil 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (357 mg, 1,305 mmol) u suvom DMSO-u (15 ml) uz mešanje je dodat bakar (I) jodid (24,7 mg, 0,1305 mmol), a zatim kalijum fosfat (553 mg, 2,610 mmol). Smeša je degasirana tokom 30 minuta i zagrevana do 100 °C tokom 36 h. Smeša je ohlađena do rt. Dodata je voda (100 ml), a zatim je smeša ekstrahovana etil acetatom (3 x 350 ml). Organski slojevi su isprani vodom (150 ml) i slanim vodenim rastvorom (150 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 70% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući (R)-benzil 7-(3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat (580 mg, prinos 65%) kao bledožutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40-7,10 (m, 20H), 6,87 (br t, J = 54,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,90-3,65 (m, 4H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 4H). LCMS: 683,42 [M+H]<+>.
Korak 7: (S)-2-(3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (R)-benzil 7-(3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (400 mg,
0,586 mmol) u metanolu (10 ml) u atmosferi H2, uz mešanje je dodat 10% Pd/C (400 mg). Smeša je mešana na rt tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću 10% MeOH:DCM. Kombinovani organski sloj je koncentrovan u rotacionom uparivaču, dajući sirovi (S)-2-(3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (200 mg, prinos 62%). Ta supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 10H), 7,16-7,10 (m, 6H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92-2,78 (m, 4H), 2,15-1,93 (m, 3H), 1,74-1,67 (m, 1H). LCMS: 549,41 [M+H]<+>.
Intermedijer 30
4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin dihidrohlorid
Korak 1: Etil 4-brombenzimidat hidrohlorid: U mešani rastvor 4-brombenzonitrila (40 g, 222 mmol) suspendovan u apsolutnom etanolu (800 ml)
12
na 0 °C. HCl gas (dobijen iz NaCl i H2SO4) je produvan na početku burno tokom 1 h, a zatim polako tokom 5 h. Rastvor je ostavljen da se meša preko noći na rt. Rastvarač je koncentrovan. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etrom (300 ml) i osušena, dajući etil 4-brombenzimidat hidrohlorid (40 g, 573 mmol, prinos 68%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 12,71 (br s, 1H), 12,01 (br s, 1H), 8,28 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,94 (q, J=6,9 Hz, 2H), 1,80-1,49 (m, 3H). LCMS: 228,11 (M+H)<+>.
Korak 2: terc-butil 2-((4-bromfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazin-1-karboksilat: U rastvor etil 4-brombenzimidat hidrohlorida (35 g, 132,5 mmol) u piridinu (350 ml) dodat je t-butil 1-metilhidrazinkarboksilat (23,73 ml, 159,0 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 16 h. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena gumasta tečnost je triturirana sa dietil etrom (200 ml), dajući čvrstu supstancu koja je filtrirana, dalje isprana dietil etrom (100 ml) i osušena, dajući terc-butil 2-((4-bromfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat hidrohlorid (35 g, 106,3 mmol, prinos 79%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). LCMS: 328,17 [M+H]<+>.
Korak 3: 3-(4-bromfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol: U terc-butil 2-((4-bromfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat hidrohlorid (50 g, 8,79 mmol) dodata je mravlja kiselina (750 ml) na rt, i zatim je smeša podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je koncentrovana, i ostatak je tretiran zas. vod. rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 800 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 150 ml), osušeni i koncentrovani, dajući čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je dalje isprana etrom (300 ml) i osušena, dajući 3-(4-bromfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (22 g, 92,4 mmol, prinos 77%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 3,64 (s, 3H). LCMS: 238,05 [M+H]<+>.
Korak 4: terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 3-(4-bromfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola (22 g, 92,43 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (31,41 g, 101,68 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5:1, 240 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (38,26 g, 277,2 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (3,77 g, 4,62 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 100 ml) i slanim vodenim rastvorom (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 3% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (20 g, 58,65 mmol, prinos 63%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,06-8,04 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 2,56 (br, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS: 341,27 [M+H]<+>.
Korak 5: 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin: U terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (20 g, 58,65 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) dodata je 4 M HCl:1,4-dioksan (300 ml), i smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (300 ml), dajući 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (15,5 g, 56,15 mmol, prinos
12
96%) kao beličastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (br s, 2H), 8,65 (br s, 1H), 8,00 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,29 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (br s, 2H), 3,30 (br s, 2H), 2,73 (br s, 2H). LCMS: 241,34 [M+H]<+>.
Intermedijer 31
2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
U rastvor 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (38 g, 137,68 mmol) u dihlormetanu (1520 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (191,26 ml, 826,08. mmol) praćen hloracetil hloridom (683 ml,
413,08 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (1000 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 1000 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (500 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je triturirano u smeši DMSO;H2O (1:100, 2,5 l), dajući 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (24,3 g, 76,65 mmol, prinos 55%) kao bledosmeđu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=4,8, 8,1 Hz, 2H), 6,28 (br s, 1H), 4,46 (d, J=7,7 Hz, 2H), 4,25-4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77-3,62 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H). LCMS: 317,12 [M+H]<+>.
Intermedijer 32
2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-on
12
Korak 1: So 1-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin trifluorsirćetne kiseline: U rastvor terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-karboksilata (1,5 g, 4,37 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (5 ml). Smeša je mešana tokom 6 h. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, dajući sirovu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-on: So 1-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin trifluorsirćetne kiseline je rastvorena otkrivena u DCM-u (10 ml) i dodat je Et3N (3,0 ml,
21,52 mmol). Anhidrid hlorsirćetne kiseline (600 mg, 3,50 mmol) je dodat na rt, i smeša je mešana preko noći. Nakon završetka reakcije, smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana pomoću DCM. Organski sloj je osušen iznad Mg2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem 0-20% etil acetatom u DCM-u, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-on (706 mg, 51%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Intermedijer 33
2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)etanon
12
Korak 1: terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilat: U rastvor terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2,5 g, 7,35 mmol) u metanolu (100 ml) dodat je vlažni 10% Pd/C (1 g). Smeša je hidrogenovana tokom 8 h. Smeša je zatim propuštena kroz celit, i filtrat je koncentrovan, dajući terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilat (2 g, 5,84 mmol, prinos 80%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,08 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,93-2,57 (m, 3H), 1,77 (br d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,60-1,31 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). LCMS: 287,16 [M-terc-butil+Hl]<+>.
Korak 2: 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin hidrohlorid: U rastvor terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilata (2 g, 5,84 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) uz mešanje je dodat rastvor 4 M HCl u 1,4-dioksanu (100 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (50 ml), dajući 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin hidrohlorid (1,6 g, 5,74 mmol, prinos 99%) kao beličastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)etanon: U rastvor 4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin hidrohlorida (1,6 g, 5,74 mmol) u dihlormetanu (40 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (4,83 ml, 34,47 mmol) praćen hloracetil hloridom (1,37 ml, 17,23 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (70 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)etanon (940 mg, 2,95 mmol, prinos 52%) kao beličastu čvrstu
12
supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,49 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,99-3,89 (m, 4H), 3,18 (br t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,71 (br t, J=12,0 Hz, 1H), 1,84 (br d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,57-1,41 (m, 1H). LCMS: 319,08 [M+H]<+>.
Intermedijer 34
2-hlor-1-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon
Korak 1: 4-brombenzohidrazid: U rastvor metil 4-brombenzoata (10 g, 46,51 mmol) u metanolu (200 ml) uz mešanje je dodat hidrazin hidrat (23,2 g, 465,1 mmol) na rt. Smeša je zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je koncentrovana, razblažena vodom (70 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa dietil etrom (30 ml), dajući 4-brombenzohidrazid (8 g, 37,38 mmol, prinos 80%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68-7,53 (m, 4H), 7,38 (br s, 1H), 4,10 (br s, 2H). LCMS: 216,89 [M+2H]<+>.
Korak 2: 2-(4-brombenzoil)-N-etilhidrazinkarbotioamid: U rastvor 4-brombenzohidrazida (7 g, 32,55 mmol) u THF-u (200 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (3,28 g, 32,55 mmol), a zatim etilizotiocijanat (3,39 g, 1,2 mmol). Smeša je
12
mešana na rt tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (50 ml), dajući 2-(4-brombenzoil)-N-etilhidrazinkarbotioamid (9 g, 29,9 mmol, prinos 92%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,12 (br t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 304,2 [M+2H]<+>.
Korak 3: 5-(4-bromfenil)-N-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amin: U rastvor 2-(4-brombenzoil)-N-etilhidrazinkarbotioamida (9 g, 29,9 mmol) u N-metil-2-pirolidonu (220 ml) uz mešanje je dodat p-toluensulfonil hlorid (8,55 g, 44,8 mmol), a zatim trietilamin (9,05 g, 89,7 mmol). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je izlivena u ledenu vodu (70 ml), i čvrsta supstanca je filtrirana, dajući 5-(4-bromfenil)-N-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amin (6,5 g, 22,96 mmol, prinos 77%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,76-7,62 (m, 4H), 3,40-3,29 (m, 2H), 1,20 (br t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: 284,15 [M+H]<+>.
Korak 4: terc-butil 4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihdropridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 5-(4-bromfenil)-N-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (3 g, 10,63 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (3,61 g, 11,70 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5:1, 200 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (4,4 g, 31,89 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (868 mg, 1,063 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 70 ml). Organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani.
1
Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (3 g, 7,77 mmol, prinos 73%).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,12 (br s, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,10 (br s, 2H), 3,65 (t, J =5,8 Hz, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,54 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS: 387,38 [M+H]<+>.
Korak 5: N-etil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin hidrohlorid: U rastvor terc-butil 4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (3 g, 7,77 mmol) u metanolu (100 ml) uz mešanje je dodat rastvor 4 M HCl u 1,4-dioksanu (100 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietiletrom (30 ml), dajući N-etil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin (2,5 g, 7,75 mmol, prinos 99%) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (br s, 2H), 8,36 (br s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,32 (br s, 1H), 3,77 (br s, 2H), 3,42-3,27 (m, 4H), 2,67-2,56 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS: 287,32 [M+H]<+>.
Korak 6: 2-hlor-1-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon: U rastvor N-etil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2,5 g, 7,75 mmol) u DCM-u (100 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (6,26 ml, 46,51 mmol) praćen hloracetil hloridom (1,85 ml, 23,25 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (70 ml) i ekstrahovana DCM-om (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela
1 1
(100-200 meša) korišćenjem 5% metanola u DCM-u, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (850 mg, 2,348 mmol, prinos 30%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (br s, 1H), 7,73 (br d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,54 (br d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,30 (br s, 1H), 4,47 (br d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,18 (br d, J = 19,1 Hz, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,35-3,33 (m, 2H), 2,61 (br s, 2H), 1,20 (br t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS: 363,32 [M+H]<+>.
Intermedijer 35
2-hlor-1-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon
Korak 1: 5-(4-bromfenil)-N-etil-1,3,4-oksadiazol-2-amin: U rastvor 2-(4-brombenzoil)-N-etilhidrazinkarbotioamida (6 g, 19,93 mmol) u DMSO-u (60 ml) uz mešanje je dodat EDC.HCl (3,71 g, 23,92 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (70 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). _Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom
(30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem 50% etil acetata u petrol etru, dajući 5-(4-bromfenil)-N-etil-1,3,4-oksadiazol-2-amin (3 g, 11,23 mmol, prinos 56%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66 (br s, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 268,14 [M+H]<+>.
1 2
Korak 2: terc-butil 4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihdropridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 5-(4-bromfenil)-N-etil-1,3,4-oksadiazol-2-amina (3 g, 11,23 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2,85 g, 12,35 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5:1, 300 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (3,47 g, 33,69 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (458 mg, 0,63 mmol).
Smeša je degasirana tokom 20 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (3 g, 8,08 mmol, prinos 72%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81-7,71 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,30 (br s, 1H), 4,03 (br s, 2H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,38-3,20 (m, 4H), 1,43 (br s, 9H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: 371,19 [M+H]<+>.
Korak 3: N-etil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin hidrohlorid: U rastvor terc-butil 4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2,8 g, 7,56 mmol) u metanolu (100 ml) uz mešanje je dodata 4 M HCl u 1,4-dioksanu (100 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (30 ml), dajući N-etil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (2,3 g, 7,51 mmol, prinos 99%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (br s, 2H), 7,913 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
1
7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,34 (br s, 1H), 3,77 (br s, 2H), 3,40-3,24 (m, 4H), 2,72 (br s, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 271,31 [M+H]<+>.
Korak 4: 2-hlor-1-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon: U rastvor N-etil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina (2,3 g, 7,5 mmol) u dihlormetanu (50 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (6,31 ml, 45,02 mmol) praćen hloracetil hloridom (1,789 ml, 22,5 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (70 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (1,5 g, 4,33 mmol, prinos 63%) kao bledožutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81-7,74 (m, 3H), 7,65-7,56 (m, 2H), 6,34 (br s, 1H), 4,47 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,25-4,11 (m, 2H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,62 (br s, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 346,95 [M+H]<+>.
Intermedijer 36
2-hlor-1-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon
1 4
Korak 1: 2-(4-bromfenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol: U rastvor 4-brombenzohidrazida (8 g, 37,2 mmol) u etanolu (150 ml) uz mešanje je dodat amonijum hlorid (5,97 g, 111,6 mmol), a zatim trietilortoacetat (8,28 ml,
40,93 mmol). Smeša je zatim podvrgnuta refluksu tokom 40 h. Smeša je koncentrovana, razblažena vodom (70 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem 25% etil acetata u petrol etru, dajući 2-(4-bromfenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol (4,8 g, 20,16 mmol, prinos 54%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (m, J = 8,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H). LCMS: 238,94 [M+H]<+>.
Korak 2: terc-butil 4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 2-(4-bromfenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (3 g, 12,6 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2,85 g, 13,86 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5:1, 300 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (3,47 g, 37,8 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (342 mg, 0,63 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (3 g,
8,79 mmol, prinos 70%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,18 (br s, 1H), 4,12 (br d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,56 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H). LCMS: 342,39 [M+H]<+>.
1
Korak 3: 2-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol hidrohlorid: U rastvor terc-butil 4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (3 g, 8,79 mmol) u metanolu (100 ml) uz mešanje je dodata 4 M HCl u 1,4-dioksanu (100 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (30 ml), dajući 2-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol hidrohlorid (2,3 g, 8,3 mmol, prinos 94%) kao beličastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,20-8,95 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,38 (br s, 1H), 3,79 (br s, 2H), 3,40-3,27 (m, 2H), 2,72 (br s, 2H), 2,50 (s, 3H).
Korak 4: 2-hlor-1-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon: U rastvor 2-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol hidrohlorida (2,3 g, 8,3 mmol) u dihlormetanu (100 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (7 ml, 49,8 mmol) praćen hloracetil hloridom (2 ml, 24,9 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (70 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (800 mg, 2,52 mmol, prinos 30%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70-7,65 (m, 2H), 6,39 (br s, 1H), 4,47 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,27-4,12 (m, 2H), 3,79-3,62 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 5H). LCMS: 317,96 [M+H]<+>.
Intermedijer 37
1-(4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-hloretanon
1
Korak 1: 1-azido-4-brombenzen: U rastvor 4-bromanilina (5 g, 29,06 mmol) u 6 N HCl (50 ml) uz mešanje je dodat vodeni rastvor NaNO2(2,17 g, 8 ml, 31,97 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Rastvor NaN3(2,07 g, 31,97 mmol) u H2O (8 ml) je dodat na 0 °C, i smeša je mešana na rt tokom 3 h. Smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući 1-azido-4-brombenzen (3,5 g, 17,6 mmol, prinos 61%) kao gumastu tečnost. FT-IR = 2129 cm<-1>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Korak 2: 1-(4-bromfenil)-1H-1,2,3-triazol: U rastvor 1-azido-4-brombenzena (3,5 g, 17,6 mmol) u t-butanolu:vodi (1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat trimetilsilil acetilen (8,67 g, 88,3 mmol) praćen bakar (II) sulfatom (1,4 g, 8,8 mmol) i natrijum askorbatom (1,05 g, 5,28 mmol). Smeša je mešana na 55 °C tokom 16 h u zaptivenoj epruveti. Smeša je koncentrovana, razblažena vodom (70 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem 30% etil acetata u petrol etru, dajući 1-(4-bromfenil)-1H-1,2,3-triazol (1,2 g, 5,357 mmol, prinos 30%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 4H). LCMS: 223,96 [M+H]<+>.
1
Korak 3: terc-butil 4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 1-(4-bromfenil)-1H-1,2,3-triazola (1,2 g, 5,357 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1,82 g, 5,892 mmol) u 1,2-dimetoksietanu:vodi (5:1, 60 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (2,21 g, 16,07 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (437 mg, 0,535 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1,4 g, 4,29 mmol, prinos 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,14 (br s, 1H), 4,12 (br d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,67 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H). LCMS: 327,11 [M+H]<+>.
Korak 4: 4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid: U rastvor terc-butil 4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1,4 g, 4,29 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) uz mešanje je dodata 4 M HCl u 1,4-dioksanu (50 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (30 ml), dajući 4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (1,0 g, 3,816 mmol, prinos 90%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,00-7,90 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,34 (br s, 1H), 3,80 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 2,76 (br s, 2H). LCMS: 227,39 [M+H]<+>.
1
Korak 5: 1-(4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-hloretanon: U rastvor 4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (1,0 g, 3,816 mmol) u dihlormetanu (25 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (3,2 ml, 22,90 mmol) praćen hloracetil hloridom (0,91 ml, 11,45 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu, dajući 1-(4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-hloretanon (800 mg,
2,649 mmol, prinos 70%) kao bledosmeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72-7,63 (m, 2H), 6,36 (br s, 1H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,19 (br d, J = 16,5 Hz, 2H), 3,76-3,63 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 2H). LCMS: 303,23 [M+H]<+>.
Intermedijer 38
2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon
Korak 1: 4-(4-bromfenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol: U rastvor 1-brom-4-etinilbenzena (2 g, 11,049 mmol) u vodi (20 ml) uz mešanje je dodat natrijum azid (797,2 mg, 12,26 mmol), jodmetan (0,819 ml, 13,25 mmol) i bakar jodid (419 mg,
1
2,209 mmol) na rt. Smeša je zagrevana do 75 °C tokom 16 h. Smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 5% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući 4-(4-bromfenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (800 mg, 3,37 mmol, prinos 30%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (m, 3H). LCMS: 238,21 [M+H]<+>.
Korak 2: terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 5-(4-bromfenil)-N-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1,5 g, 6,32 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2,15 g, 6,96 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5:1, 200 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (2,62 g, 18,98 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) dihlormetan (516 mg, 0,63 mmol).
Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 ml). Organski slojevi su isprani vodom (30 ml) i slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1,4 g, 4,11 mmol, prinos 65%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,22 (br s, 1H), 4,12-4,05 (m, 4H), 4,02 (br s, 2H), 3,55 (brt, J = 5,7 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 1,43 (s, 9H). LCMS: 341,15 [M+H]<+>.
14
Korak 3: 4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid: U rastvor terc-butil 4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1,4 g, 4,11 mmol) u 1,4 dioksanu (30 ml) uz mešanje je dodat rastvor 4 M HCl u 1,4-dioksanu (20 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (30 ml), dajući 4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (1,09 g, 3,95 mmol, prinos 96%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,27 (br s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,78 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 2,72 (br s, 2H). LCMS: 241,10 [M+H]<+>.
Korak 4: 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon: U rastvor 4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (1,2 g, 4,34 mmol) u DCM-u (40 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (4,2 ml, 30,37 mmol) praćen hloracetil hloridom (1,04 ml, 13,01 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana DCM-om (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (25 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (580 mg, 1,84 mmol, prinos 42%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (br dd, J = 4,6, 7,9 Hz, 2H), 6,26 (br s, 1H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,17 (brd, J = 17,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,83-3,54 (m, 2H), 2,66-2,29 (m, 2H). LCMS: 363,32 [M+H]<+>.
Intermedijer 39
2-hlor-1-(4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
Korak 1: Etil 4-brom-3-fluorbenzimidat hidrohlorid: U rastvor 4-brom-3-fluorbenzonitrila (5 g, 25,12 mmol) u apsolutnom etanolu (100 ml) na 0 °C uz mešanje je produvan HCl gas (dobijen iz NaCl i H2SO4) u početku brzo tokom 1 h, a zatim polako tokom 5 h na 0 °C. Smeša je mešana preko noći na rt. Rastvarač je koncentrovan. Čvrsta supstanca je isprana etrom (100 ml) i osušena, dajući etil 4-brom-3-fluorbenzimidat hidrohlorid (5 g, 17,79 mmol, prinos 71%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,00 (br s, 2H), 8,18 (br t, J = 9,5 Hz, 1H), 8,08-7,98 (m, 1H), 7,90 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,67-4,55 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 2: terc-butil 2-((4-brom-3-fluorfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat hidrohlorid: U rastvor etil 4-brom-3-fluorbenzimidat hidrohlorida (5 g, 17,79 mmol) u piridinu (50 ml) dodat je t-butil 1-metilhidrazinkarboksilat (3,2 g, 21,34 mmol) na rt. Smeša je mešana tokom 16 h. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena gumasta tečnost je triturirana sa dietil etrom (50 ml), dajući čvrstu supstancu koja je filtrirana, dalje isprana dietil etrom (50 ml) i osušena, dajući terc-butil 2-((4-brom-3-fluorfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat hidrohlorid (5 g, 13,12 mmol, prinos 74%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12,12 (br s, 1H), 10,52-9,66 (m, 2H), 8,08 (dd, J = 7,2, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). LCMS: 348 [M+3H]<+>.
Korak 3: 3-(4-brom-3-fluorfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol: U terc-butil 2-((4-brom-3-fluorfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat hidrohlorid (5 g, 13,12 mmol) dodata je mravlja kiselina (75 ml) na rt. Smeša je refluktovana tokom 16 h. Smeša je koncentrovana, i ostatak je tretiran zas. vod. rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 50 ml), osušeni i koncentrovani, dajući 3-(4-brom-3-fluorfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (2,5 g, 9,65 mmol, prinos 74%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 7,83-7,74 (m, 3H), 3,95 (s, 3H). LCMS: 256,15 [M+H]<+>.
Korak 4: terc-butil 4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 3-(4-brom-3-fluorfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola (2 g, 7,84 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2,66 g, 8,62 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5:1, 60 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (3,24 g, 23,52 mmol). Smeša je degasirana tokom 30 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum(II) DCM (320 mg, 0,392 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 50 ml) i slanim vodenim rastvorom (1 x 50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u petrol etru kao eluenta, dajući terc-butil 4-
14
(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (2 g, 5,58 mmol, prinos 72%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,2, 12,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,02 (br s, 1H), 4,09 (br d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,63 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H). LCMS: 359,67 [M+H]<+>.
Korak 5: 4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid: U terc-butil 4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (2 g, 5,57 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodata je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (15 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (30 ml), dajući 4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (1,2 g, 4,65 mmol, prinos 86%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (br s, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (dd, J=1,2, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,2, 12,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,12 (br s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (br s, 2H), 3,30 (br s, 2H), 2,69 (br s, 2H). LCMS: 259,06 [M+H]<+>.
Korak 6: 2-hlor-1-(4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on: Jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 34, korišćenjem 4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida i hlor acetilhlorida. LCMS: 335,10 [M+H]<+>.
Intermedijer 40
2-hlor-1-(4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
Korak 1: Etil 4-brom-2-fluorbenzimidat hidrohlorid: U rastvor 4-brom-2-fluorbenzonitrila (5 g, 25,12 mmol) u apsolutnom etanolu (100 ml) na 0 °C uz mešanje je produvan HCl gas (dobijen iz NaCl i H2SO4) u početku brzo tokom 1 h, a zatim polako tokom 5 h na 0 °C. Smeša je mešana preko noći na rt. Rastvarač je koncentrovan. Čvrsta supstanca je isprana etrom (100 ml) i osušena, dajući etil 4-brom-2-fluorbenzimidat hidrohlorid (5 g, 17,79 mmol, prinos 71%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (br s, 1H), 7,91 (dd, J = 2,1, 10,8 Hz, 1H), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Korak 2: terc-butil 2-((4-brom-2-fluorfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat hidrohlorid: U rastvor etil 4-brom-2-fluorbenzimidat hidrohlorida (5 g, 17,79 mmol) u piridinu (50 ml) dodat je t-butil 1-metilhidrazinkarboksilat (3,2 g, 21,34 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 16 h. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena gumasta tečnost je triturirana sa dietil etrom (50 ml), dajući čvrstu supstancu koja je filtrirana, dalje isprana dietil etrom (50 ml) i osušena, dajući terc-butil 2-((4-brom-2-fluorfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat hidrohlorid (5 g, 13,12 mmol, prinos 74%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (br s, 1H), 10,35-10,07 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,63 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). LCMS: 346,10 [M+H]<+>.
14
Korak 3: 3-(4-brom-2-fluorfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol: U terc-butil 2-((4-brom-2-fluorfenil)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat hidrohlorid (5 g, 13,12 mmol) dodata je mravlja kiselina (75 ml) na rt. Smeša je refluktovana tokom 16 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je tretiran zas. vod. rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 50 ml), osušeni i koncentrovani, dajući 3-(4-brom-2-fluorfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (2,5 g, 9,65 mmol, prinos 74%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,95 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,7, 10,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). LCMS: 256,15 [M+H]<+>
Korak 4: terc-butil 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 3-(4-brom-2-fluorfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola (2 g, 7,84 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2,66 g, 8,62 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5: 1, 60 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (3,24 g, 23,52 mmol). Smeša je degasirana tokom 30 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (320 mg, 0,392 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 50 ml) i slanim vodenim rastvorom (1 x 50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u petrol etru kao eluenta, dajući terc-butil 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
14
(2 g, 5,58 mmol, prinos 72%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10-8,0 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,16 (br s, 1H), 4,09 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,65 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,53 (br s, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS: 359,24 [M+H]<+>.
Korak 5: 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid: U terc-butil 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1 g, 2,79 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) dodata je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (15 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (30 ml), dajući 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (700 mg, 2,38 mmol, prinos 85%) kao bledožutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (br s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,0 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46- 7,42 (m, 2H), 6,39 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (br s, 2H), 3,30 (br s, 2H), 2,72 (br s, 2H). LCMS: 259,16 [M+H]<+>.
Korak 6: 2-hlor-1-(4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on: Naslovna jedinjenja su pripremljena praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 34, korišćenjem 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida i hlor acetilhlorida. LCMS: 335,10 [M+H]<+>.
Intermedijer 41
2-hlor-1-(4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etanon
14
Korak 1: terc-butil 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-karboksilat: U degasirani rastvor 3-(4-brom-2-fluorfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola (2,5 g, 9,803 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilata (7,3 g, 39,215 mmol) u toluenu (100 ml) uz mešanje je dodat cezijum karbonat (25,55 g, 78,431 mmol) i (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) (0,610 g,
0,980 mmol). Smeša je degasirana tokom 40 minuta. Dodat je Pd(OAc)2(0,11 g, 0,490 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, pa zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 100 ml) i slanim vodenim rastvorom (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 70% etil acetata u petrol etru kao eluenta, dajući tercbutil 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-karboksilat (1,8 g, 4,986 mmol, prinos 51%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,76-6,65 (br s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,59 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,24 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,49 (s, 9H). LCMS: 362,35 [M+H]<+>.
Korak 2: 1-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin hidrohlorid: U terc-butil 4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1 karboksilat (1,8 g, 3,61 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) dodata je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (100 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (100 ml), dajući 1-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-
14
il)fenil)piperazin hidrohlorid (1,4 g, prinos 96%) kao beličastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (br s, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,84 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,19 (br s, 4H). LCMS: 294,10 [M+H]<+>.
Korak 3: 2-hlor-1-(4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1il)etanon: U rastvor 1-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin hidrohlorida (1,4 g, 4,761 mmol) u dihlormetanu (100 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (3,9 ml, 28,571 mmol) praćen hloracetil hloridom (1,1 ml, 14,285 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni korišćenjem 5% metanola:DCM kao eluenta, a zatim triturirana pomoću 5% metanola:DCM u dietil etru (1:100, 100 ml), dajući 2-hlor-1-(4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1il)etanon (1,2 g, 3,560 mmol, prinos 75%) kao bledožutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 7,81 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 9,87-6,81 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,28 (t, J = 4,5 Hz, 4H). LCMS: 338,22 [M+H]<+>.
Intermedijer 42
2-hlor-1-(4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-on
14
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 37, korišćenjem 3-(4-brom-3-fluorfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola.
LCMS: 338,20 [M+H]<+>.
Intermedijer 43
5-(pirimidin-2-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-2,4'-bipiridin hidrohlorid
Korak 1: terc-butil 4-(5-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 6-brompiridin-3-ilboronske kiseline (6 g, 29,73 mmol), 2-brom pirimidina (4,7 g, 29,73 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (9:1, 160 ml) uz mešanje je dodat cezijum karbonat (38,6 g, 118,92 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (2,0 g, 2,973 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim refluktovana tokom 2 h. Dodat je terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (9,1 g, 29,73 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml).
Organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, i dalje prečišćen reversno-faznom hromatografijom na koloni Reveleris C-18 korišćenjem 95% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0,1%), dajući terc-butil 4-(5-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1,04 g, 3,07 mmol, prinos 10%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,86 (br s, 1H), 4,09 (br s, 2H), 3,57 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (br d, J = 1,5 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). LCMS: 339,17 [M+H]<+>.
1
Korak 2: 5-(pirimidin-2-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-2,4'-bipiridin hidrohlorid: Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 37, korišćenjem terc-butil 4-(5-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. LCMS: 239,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 44
2-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirimidin hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 39, korišćenjem (4-bromfenil)boronske kiseline, 2-brompirimidina i tercbutil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata u Koraku 1. LCMS: 238,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 45
5-fluor-2-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirimidin hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 39, korišćenjem (4-bromfenil)boronske kiseline, 2-brom-5-fluorpirimidina i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata u Koraku 1. LCMS: 256,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 46
4-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin dihidrohlorid
1 1
Korak 1: 4-(4-bromfenil)-1H-imidazol: Smeša 2-brom-1-(4-bromfenil)etanona (7,0 g, 25,3 mmol) u formamidu (28 ml) zagrevana je na 140 °C tokom 24 h. Smeša je razblažena etil acetatom (300 ml), isprana vodenim rastvorom NaHCO3(200 ml) i slanim vodenim rastvorom (100 ml), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana, dajući 4-(4-bromfenil)-1H-imidazol (5 g, 22,52 mmol, prinos 89%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H). LCMS: 222,78 [M+H]<+>.
Korak 2: 4-(4-bromfenil)-1-metil-1H-imidazol: U smešu 4-(4-bromfenil)-1H-imidazola (2,0 g, 9,0 mmol) i cezijum karbonata (2 ekv.) u THF-u (35 ml) na 0 °C dodat je metil jodid (2,55 g, 18 mmol). Smeša je mešana na rt tokom 16 h. Smeša je razblažena etil acetatom (100 ml), isprana vodom (80 ml) i slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana, dajući 4-(4-bromfenil)-1-metil-1H-imidazol (780 mg, 3,30 mmol, prinos 37%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 3,72 (s, 3H). LCMS: 236,78 [M+H]<+>.
Korak 3: terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 4-(4-bromfenil)-1-metil-1H-imidazola (1,0 g, 6,355 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-
1 2
il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2,25 g, 6,991 mmol) u 1,2-dimetoksietanu:vodi (5:1, 54 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (1,98 g, 19,06 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (517 mg, 0,635 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim zagrevana na 80 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda (50 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 50 ml) i slanim vodenim rastvorom (1 x 50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 80% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (955 mg, 2,817 mmol, prinos 42%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,0 (br s, 2H), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,47 (br s, 2H), 1,43 (s, 9H). LCMS: 340,23 [M+H]<+>.
Korak 4: 4-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin dihidrohlorid: Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 37, korišćenjem terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. LCMS: 240,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 47
4-fluor-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin hidrohlorid
1
Korak 1: terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilat: U hladni (-78 °C) i mešani rastvor 3-(4-bromfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola (2,7 g, 11,34 mmol) u THF-u (60 ml) u kapima je dodat n-butil litijum (2,5 M u heksanu, 5,4 ml, 13,61 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h. U ovaj rastvor je dodat terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (2,25 g, 11,34 mmol) u THF-u (30 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 2 h. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 ml) i slanim vodenim rastvorom (80 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 40% etil acetata u heksanu kao eluenta, i dalje prečišćen reversno-faznom hromatografijom na koloni Reveleris C-18 korišćenjem 65% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0,1%), dajući terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilat (1,2 g, 3,35 mmol, prinos 29%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8,15-7,94 (m, 2H), 7,53-7,30 (m, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,95 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,38 (br t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,33-2,22 (m, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,91 (br d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS: 358,92 [M+H]<+>.
Korak 2: terc-butil 4-fluor-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilat: U rastvor terc-butil 4-hidroksi-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilata (1,2 g, 3,33 mmol) u DCM-u (60 ml) na -78 °C uz mešanje je dodat DAST (0,7 ml, 4,99 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do rt uz mešanje tokom 2 h. Po završetku reakcije, dodat je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. Dihlormetan je ekstrahovan (3 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (150 ml) i slanim vodenim rastvorom (150 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 15% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-fluor-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilat (900 mg, 2,50 mmol, prinos 75%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (dd, J = 1,7,
1 4
8,1 Hz, 2H), 7,49-7,30 (m, 3H), 4,06 (d, J = 2,0 Hz, 5H), 3,29 (br t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,46-2,22 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS: 382,92 [M+H]<+>.
Korak 3: 4-fluor-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin hidrohlorid: U rastvor terc-butil 4-fluor-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-karboksilata (1,0 g, 2,77 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) uz mešanje je dodat rastvor 4 M HCl u 1,4-dioksanu (10 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietiletrom (30 ml), dajući 4-fluor-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin hidrohlorid (570 mg, 1,92 mmol, prinos 68%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (br s, 1H), 7,97 (dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 2H), 7,57-7,36 (m, 3H), 4,03 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3,43-3,34 (m, 2H), 3,26-3,14 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 2H). LCMS: 261,14 [M+H]<+>.
Intermedijer 48
2-hlor-1-(4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
Korak 1: terc-butil 4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: Smeša 5-(4-bromfenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola (0,5 g, 2,091 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (0,647 g, 2,091 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(0,147 g, 0,209 mmol) i cezijum karbonata (1,363 g, 4,18 mmol) je degasirana naizmeničnom primenom vakuuma i azota (3x). Ova smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Po završetku reakcije, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom.
1
Organske supstance su isprane vodom i slanim vodenim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane, dajući sirovu supstancu koja je prečišćena na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanu, dajući terc-butil 4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,3 g, 0,879 mmol, prinos 42,0%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 6,22 (br, 1H), 4,15 (br, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,58 (br, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). LCMS: 342,20 [M+H]<+>.
Korak 2: 3-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,2,4-oksadiazol hidrohlorid: terc-butil 4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,3 g, 0,879 mmol) je mešan u 4 M HCl u dioksanu na rt preko noći. Smeša je direktno koncentrovana u rotacionom uparivaču i osušena, dajući 3-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,2,4-oksadiazol hidrohlorid (0,16 g, 0,663 mmol, prinos 75%). Ta supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 242,10 [M+H]<+>.
Korak 3: 2-hlor-1-(4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on: U suspenziju 3-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,2,4-oksadiazol hidrohlorida (0,16 g, 0,663 mmol) u DCM-u (6,63 ml) na 0 °C je dodat čisti trietilamin (0,277 ml, 1,989 mmol). Nakon mešanja na 0 °C tokom 10 minuta, čvrsti anhidrid hlorsirćetne kiseline (0,113 g, 0,663 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je ostavljena da se meša na 0 °C tokom 1 h. Po završetku, smeša je razblažena dodatkom DCM, isprana vodom i slanim vodenim rastvorom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana, dajući sirovi 2-hlor-1-(4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 318,00 [M+H]<+>.
1
Intermedijer 49
2-hlor-1-(4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-on
Korak 1: Etil 6-hlornikotinimidat: U rastvor 6-hlornikotinonitrila (50 g, 362,3 mmol) suspendovan u apsolutnom etanolu (800 ml) na 0 °C uz mešanje je produvan HCl gas (dobijen iz NaCl i H2SO4) u početku brzo tokom 1h, a zatim polako tokom 5 h. Rastvor je ostavljen da se meša preko noći na rt. Rastvarač je koncentrovan. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etrom (300 ml) i osušena, dajući etil 6-hlornikotinimidat (50 g, 271 mmol, prinos 75%) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,43-4,26 (m, 2H), 1,32(s, 3H). LCMS: 185,6 [M+H]<+>.
Korak 2: terc-Butil 2-((6-hlorpiridin-3-il)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat: U rastvor etil 6-hlornikotinimidata (15 g, 81,5 mmol) u piridinu (150 ml) dodat je t-butil 1-metilhidrazinkarboksilat (11,5 ml, 81,5,0 mmol) na rt. Smeša je mešana tokom 16 h i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena gumasta tečnost je triturirana sa dietil etrom (200 ml), dajući čvrstu supstancu koja je filtrirana, dalje isprana dietil etrom (100 ml) i osušena, dajući tercbutil 2-((6-hlorpiridin-3-il)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat (14 g, 49,3 mmol, prinos 60%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 10,0-10,01(m, 1H), 10,02-10,04(m, 1H), 8,09(s, 1H), 3,01(s, 3H), 1,04(s, 9H). LCMS: 284,03 [M+H]<+>.
1
Korak 3: 2-hlor-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin: U terc-butil 2-((6-hlorpiridin-3-il)(imino)metil)-1-metilhidrazinkarboksilat (30 g, 105,6 mmol) dodata je mravlja kiselina (350 ml) na rt. Smeša je refluktovana tokom 16 h i smeša je koncentrovana. Ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 150 ml), osušeni i koncentrovani, dajući čvrstu supstancu koja je dalje isprana etrom (300 ml) i osušena, dajući 2-hlor-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin (8 g, 41,2 mmol, prinos 41%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,08 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 8,01-8,02 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 3,72 (s, 3H). LCMS: 194,18 [M+H]<+>.
Korak 4: terc-butil 4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat: Smeša 2-hlor-5-(1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridina (4 g, 20,61 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilata (7,6 g, 41. mmol) u NMP (20 ml) zagrevana je u zaptivenoj epruveti tokom 36 h. Smeša je ohlađena do rt i dodata je hladna voda. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 250 ml) i slanim vodenim rastvorom (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 2% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (2,8 g, 8,1 mmol, prinos 40%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 2,1, Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,42 (d, J = 5,4 Hz, 2H). LCMS: 344,02 [M+H]<+>.
1
Korak 5: 1-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin hidrohlorid: U terc-butil 4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (1,5 g, 4,36 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodata je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (6 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (20 ml), dajući 1-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin hidrohlorid (1 g, 3,57 mmol, prinos 83%) kao beličastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez da ljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,652 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,1, Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,234(br s, 4H). LCMS: 245,15 [M+H]<+>.
Korak 6: 2-hlor-1-(4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanon: U rastvor 1-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin hidrohlorida (0,8 g, 3,26 mmol) u dihlormetanu (10 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (3 ml, 22,08 mmol) praćen hloracetil hloridom (3 ml, 9,79 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (100 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 2% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući 2-hlor-1-(4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanon (0,400 g, 1,25 mmol, prinos 43%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 8,18-8,17 (d, J = 1,8, Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,73-6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,13 (s, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,77-3,76 (d, 5,1 Hz, 4H), 3,66-3,62 (m, 2H).
Intermedijer 50
1
2-hlor-1-(4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
Korak 1: 4-brom-N'-etilbenzimidohidrazid hidrohlorid: U rastvor etil 4-brombenzimidat hidrohlorida (1 g, 3,82 mmol) u piridinu (15 ml) dodat je etil hidrazin oksalat (687 mg, 4,58 mmol) na rt. Smeša je mešana tokom 16 h i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući gumastu tečnost. Gumasta supstanca je triturirana sa dietil etrom (100 ml), dajući čvrstu supstancu koja je filtrirana, dalje isprana dietil etrom (50 ml) i osušena, dajući 4-brom-N'-etilbenzimidohidrazid hidrohlorid (0,9 g, 3,24 mmol, prinos 85%). LCMS: 244,04 [M+H]<+>.
Korak 2: 3-(4-bromfenil)-1-etil-1H-1,2,4-triazol: U 4-brom-N'-etilbenzimidohidrazid hidrohlorid (7 g, 29,04 mmol) dodata je mravlja kiselina (70 ml) na rt i smeša je podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 50 ml), osušeni i koncentrovani, dajući čvrstu supstancu koja je dalje isprana etrom (150 ml) i osušena, dajući 3-(4-bromfenil)-1-etil-1H-1,2,4-triazol (1,5 g, 5,97 mmol, prinos 23%) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 4,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 252,10 [M+H]<+>.
1
Korak 3: terc-butil4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 3-(4-bromfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola (1 g, 3,91 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1,35 g, 4,38 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5:1, 60 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (1,61 g, 11,73 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM (0,16 g, 0,195 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 20 ml) i slanim vodenim rastvorom (1 x 20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 3% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,6 g, 1,69 mmol, prinos 43%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,24 (br s, 1H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (br s, 2H), 3,55 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48-1,39 (m, 12H). LCMS: 354,91 [M+H]<+>.
Korak 4: 4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid: U terc-butil 4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (500 mg, 1,41 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodata je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (5 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h.
Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (50 ml), dajući 4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (0,3 g, 1,03 mmol, prinos 75%) kao beličastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (br s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,29 (br
1 1
s, 1H), 4,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,34 (br s, 2H), 2,72 (br s, 2H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS: 255,56 [M+H]<+>.
Korak 5: 2-hlor-1-(4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon: U rastvor 4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (0,3 g, 1,03 mmol) u dihlormetanu (10 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (0,8 ml, 6,20 mmol) praćen hloracetil hloridom (0,2 ml, 3,11 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (150 mg, 4,54 mmol, prinos 50%) kao bledosmeđu čvrstu supstancu. LCMS: 331,34 [M+H]<+>.
Intermedijer 51
2-hlor-1-(4-(4-(1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
Korak 1: terc-Butil 1-(2-hidroksietil)hidrazinkarboksilat: U rastvor 2-hidraziniletanola (3 g, 39,47 mmol) u etanolu (30 ml) dodat je di-terc-butil dikarbonat (7,7 ml, 33,52 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na rt tokom 16 h. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući terc-butil 1-(2-
1 2
hidroksietil)hidrazinkarboksilat (5 g, 28,4 mmol, prinos 72%) kao uljastu tečnost.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,53-3,45 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 1,42-1,37 (m, 9H).
Korak 2: terc-Butil 2-((4-bromfenil)(imino)metil)-1-(2-hidroksietil)hidrazin karboksilat hidrohlorid: U rastvor etil 4-brombenzimidat hidrohlorida (2 g, 7,63 mmol) u piridinu (20 ml) dodat je terc-butil 1-(2-hidroksietil)hidrazinkarboksilat (1,6 mg, 4,58 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 16 h. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena gumasta tečnost je triturirana sa dietil etrom (100 ml), dajući čvrstu supstancu koja je filtrirana, dalje isprana dietil etrom (50 ml) i osušena, dajući terc-butil 2-((4-bromfenil)(imino)metil)-1-(2-hidroksietil)hidrazinkarboksilat hidrohlorid (1,3 g, 3,30 mmol, prinos 44%) kao gumastu čvrstu supstancu. LCMS: 358,15 [M+H]<+>.
Korak 3: 2-(3-(4-bromfenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil format: U terc-butil 2-((4-bromfenil)(imino)metil)-1-(2-hidroksietil)hidrazinkarboksilat hidrohlorid (0,8 g, 2,24 mmol) dodata je mravlja kiselina (8 ml) na rt, i smeša je refluktovana tokom 16 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etilacetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (2 x 50 ml), osušeni i koncentrovani, dajući 2-(3-(4-bromfenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil format kao beličastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1
Korak 4: 2-(3-(4-bromfenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol: U 2-(3-(4-bromfenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil format (0,6 g, 2,03 mmol) dodata je 6 N HCl (8 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je ispran etrom (150 ml) i osušen, dajući 2-(3-(4-bromfenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (0,4 g, 1,49 mmol, prinos 70%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,76 (q, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: 268,11 [M+H]<+>.
Korak 5: 3-(4-bromfenil)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-1H-1,2,4-triazol: U 2-(3-(4-bromfenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (2 g, 7,49 mmol) u dihlormetanu (20 ml) dodat je terc-butilhlordimetilsilan (1,7 g, 11,23 mmol), imidazol (1,3 g, 18,72 mmol) i DMAP (80 mg, 0,74 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na rt tokom 16 h. Reakcija je prekinuta hladnom vodom i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 20 ml) i slanim vodenim rastvorom (2 x 20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta, dajući 3-(4-bromfenil)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-1H-1,2,4-triazol (1,8 g, 4,72 mmol, prinos 64%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 382,25 [M+H]<+>.
Korak 6: terc-Butil 4-(4-(1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 3-(4-bromfenil)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-1H-1,2,4-triazola (2 g, 5,24 mmol) i tercbutil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1,94 g, 6,29 mmol) u 1,4-dioksanu:vodi (5:1, 60 ml) uz mešanje je dodat natrijum karbonat (2,1 g, 15,72 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) DCM
1 4
(0,213 g, 0,262 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, nakon čega je refluktovana tokom 4 h. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz sloj celita. U filtrat je dodata hladna voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 40 ml).
Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 20 ml) i slanim vodenim rastvorom (2 x 20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 4% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući 4-(4-(1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1,5 g, 3,10 mmol, prinos 60%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 484,99 [M+H]<+>.
Korak 7: 2-(3-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol hidrohlorid: U terc-butil 4-(4-(1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1,7 g, 5,55 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodata je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (10 ml). Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i triturirana dietil etrom (100 ml), dajući 2-(3-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol hidrohlorid (0,9 g, 2,94 mmol, prinos 90%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 271,18 [M+H]<+>.
Korak 8: 2-(3-(4-(1-(2-hloracetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil 2-hloracetat: U rastvor 2-(3-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol hidrohlorida (1 g, 3,26 mmol) u dihlormetanu (10 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (2,63 ml, 19,56 mmol) praćen hloracetil hloridom (0,73 ml, 9,08 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući 2-(3-(4-(1-
1
(2-hloracetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil 2-hloracetat (900 mg, 2,13 mmol, prinos 65%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (br d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,29 (br s, 1H), 4,53 (s, 4H), 4,49-4,43 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 4,18 (br d, J = 19,1 Hz, 2H), 3,75-3,64 (m, 2H), 2,62 (br s, 1H). LCMS: 423,16 [M+H]<+>.
Korak 9: 2-hlor-1-(4-(4-(1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon: U rastvor 2-(3-(4-(1-(2-hloracetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil 2-hloracetata (0,9 g, 2,13 mmol) u smeši THF:MeOH:H2O (1:1:1, 15 ml) dodat je litijum hidroksid (268 mg, 6,40 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na rt tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (0,6 g, 1,73 mmol, prinos 82%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 347,22 [M+H]<+>.
Intermedijer 52
2-hlor-1-(4-(4-(1-(2-metoksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
U rastvor 2-(3-(4-(1-(2-hloracetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etil 2-hloracetata (0,4 g, 2,17 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je natrijum hidrid (260 mg, 10,83 mmol) i metil jodid (0,2 ml, 3,25 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na rt tokom 16 h. Smeša je razblažena vodom (20 ml) i
1
ekstrahovana dihlormetanom (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu kao eluenta, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(1-(2-metoksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (0,2 g, 0,55 mmol, prinos 50%) kao bledozeleno obojenu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59-7,50 (m, 2H), 6,29 (br s, 1H), 4,49-4,43 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,18 (br d, J = 17,6 Hz, 2H), 3,77-3,66 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,62 (br s, 1H). LCMS: 361,34 [M+H]<+>.
Intermedijer 53
2-hlor-1-(4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
Korak 1: Di-terc-butil 1-ciklopropilhidrazin-1,2-dikarboksilat: U rastvor di-terc-butil diazen-1,2-dikarboksilata (30 g, 0,131 mol) u DMF-u (300 ml) uz mešanje je dodata ciklopropilboronska kiselina (22,6 g, 0,263 mol) i Cu(OAc)2(2,38 g, 0,013 mol). Smeša je zagrevana do 85 °C tokom 5 h. Smeša je ohlađena do rt, razblažena hladnom vodom (500 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 1000 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (1000 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u rotacionom uparivaču. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 meša) korišćenjem 10-20% EtOAc/heksan kao eluenta, dajući di-terc-butil 1-ciklopropil hidrazin-1,2-dikarboksilat (20 g, prinos 57%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,98 (bs, 0,7H), 8,87 (bs, 0,3H), 2,82-2,74 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 18H) 0,70-0,48 (m, 4H).
1
Korak 2: Ciklopropilhidrazin dihidrohlorid: U rastvor di-terc-butil 1-ciklopropilhidrazin-1, 2-dikarboksilata (20 g, 0,073 mol) u 1,4-dioksanu (40 ml) uz mešanje je dodata 4 M HCl u dioksanu (200 ml). Smeša je mešana tokom 16 h na rt. Smeša je direktno koncentrovana u rotacionom uparivaču i triturirana dietil etrom. Dobijena sirova supstanca (10 g, prinos 99%) korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (bs, 6H), 2,65-2,59 (m, 1H), 0,61-0,53 (m, 4H).
Korak 3: 4-brom-N'-ciklopropilbenzimidohidrazid: U rastvor etil 4-brombenzimidat hidrohlorida (5,0 g, 0,022 mol) u piridinu (50 ml) dodat je ciklopropilhidrazin dihidrohlorid (3,8 g, 0,026 mol). Smeša je mešana tokom 16 h na rt. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući gumastu tečnost koja je triturirana sa dietil etrom nekoliko puta, dajući 4-brom-N'-ciklopropilbenzimidohidrazid. Ta supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (4,4 g, sirova, prinos 80%). LCMS: 254,06 [M+H]<+>.
Korak 4: 3-(4-bromfenil)-1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazole: Rastvor 4-brom-N'-ciklopropilbenzimidohidrazida (4,4 g, 1,9 mmol) u mravljoj kiselini (50 ml), zagrevan je uz mešanje do refluksa tokom 16 h. Smeša je direktno koncentrovana u rotacionom uparivaču. Ostatak je rastvoren u EtOAc (300 ml) i ispran zasićenim rastv. NaHCO3(100 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan.
1
Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 meša) korišćenjem 50-60% EtOAc/heksana kao eluenta, dajući 3-(4-bromfenil)-1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol (250 mg, prinos 5%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,67-3,59 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H). LCMS: 264,04 [M+H]<+>.
Korak 5: terc-butil 4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat: U degasirani rastvor 3-(4-bromfenil)-1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazola (230 mg, 0,871 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (322,9 mg, 1,045 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu:vodi (5:1, 6 ml) uz mešanje je dodat K2CO3(240,3 mg, 1,742 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) DCM (71 mg, 0,087 mmol). Smeša je degasirana tokom 10 minuta, a zatim refluktovana tokom 16 h. Smeša je ohlađena do rt, razblažena hladnom vodom (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 40 ml).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200) korišćenjem 60-70% EtOAc/heksana kao eluenta, dajući terc-butil 4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidro piridin-1(2H)-karboksilat (190 mg, prinos 60%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,12 (br s, 1H), 4,09 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,69-3,60 (m, 3H), 2,60-2,52 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,29-1,10 (m, 4H). LCMS: 367,3 [M+H]<+>
Korak 6: 4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid: U rastvor terc-butil 4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (220 mg, 0,601 mmol) u 1,4-dioksanu
1
(1 ml) uz mešanje je dodata 4 M HCl u 1,4-dioksanu (3 ml). Smeša je mešana na rt tokom 1 h. Smeša je koncentrovana i triturirana sa dietil etrom (3 ml), dajući 4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (170 mg, prinos 94%) kao bledožutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (br s, 2H), 8,67 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,28 (br s, 1H), 3,90-3,70 (m, 3H), 3,31 (br s, 2H), 2,72 (br s, 2H), 1,19-1,02 (m, 4H).
Korak 7: 2-hlor-1-(4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon: U rastvor 4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (170 mg, 0,562 mmol) u dihlormetanu (5 ml) na 0 °C uz mešanje je dodat trietilamin (0,55 ml, 3,934 mmol) praćen hloracetil hloridom (190 mg, 1,686 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (40 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 60 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom (50 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 meša) korišćenjem 3% metanola/DCM kao eluenta, dajući 2-hlor-1-(4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (92 mg, prinos 48%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 2H), 6,28 (br s, 1H), 4,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,25-4,13 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 1,18-1,0 (m, 4H). LCMS: 343,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 54
(S)-2-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 8, korišćenjem benzil (R)-7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) i (6-metilpiridin-3-il)boronske kiseline u Koraku 1. LCMS: 590,3 [M+H]<+>.
Intermedijer 55
(S)-2-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer 8, korišćenjem benzil (R)-7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) i (4-(metilsulfonil)fenil)boronske kiseline u Koraku 1. LCMS: 653,20 [M+H]<+>.
Opšti postupak A: Alkilovanje sekundarnog amina
1 1
U rastvor odgovarajućeg sekundarnog amina (A) (1 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (0,1-0,5 M, početna koncentracija sekundarnog amina u DMF-u je varirala od 0,1 M do 0,5 M na osnovu rastvorljivosti) na 25 °C, dodat je čisti N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (3-6 ekv., višak N-etil-N-izopropilpropan-2-amina je korišćen ili je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin zamenjen trimetilaminom), a zatim je dodat odgovarajući alkilujući agens (B) (1,0-1,1 ekv., poželjno 1 ekv. alkilujućeg agensa je korišćeno kako bi se minimizovalo prekomerno alkilovanje) u jednoj porciji. Smeša je mešana na rt tokom 6-24 h (ako je to poželjno, smeša je zagrevana na 50 °C). Po završetku reakcije, što je utvrđeno pomoću LCMS, smeša je 1) direktno koncentrovana na rotacionom uparivaču, dajući sirovu smešu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, ili 2) prečišćena na koloni silika gela eluiranjem metanolom u dihlormetanu, ili prečišćena na RP-C18 koloni eluiranjem acetonitrilom u vodi u prisustvu 0,1% mravlje kiseline, dajući željeno jedinjenje formule (I).
Opšti postupak B: Deprotekcija indazola
1 2
Rastvor protektovanog indazola (tritil ili THP) (C) (1 ekv.) u dihlormetanu:trifluorsirćetnoj kiselini:vodi (3:1:0,5, 0,05 ili 0,5 M, uslovi variraju u zavisnosti od rastvorljivosti polazne supstance, i smeše dihlormetana/trifluorsirćetne kiseline korišćene u nekim preparatima) mešan je na 25 °C preko noći. Po završetku reakcije, što je utvrđeno pomoću LCMS, reakcija je prekinuta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana dihlormetanom (ili ekstrahovana etil acetatom, ili smešama etil acetat/tetrahidrofuran). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani, dajući sirovi proizvod (D). Sirovi proizvod (D) je zatim prečišćen 1) na koloni silika gela eluiranjem pomoću 0-100% (0-10% 7 M amonijak u metanolu):dihlormetan ili 2) prečišćen na RP-C18 koloni eluiranjem pomoću 0-100% acetonitril:voda u prisustvu 0,1% mravlje kiseline, dajući čisto jedinjenje (D) (kada je sirova supstanca prečišćavana na koloni RP-C18 HPLC (ili C-18 kertridžima), jedinjenja su prevedena u slobodnu bazu upotrebom zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, i ekstrahovana dihlormetanom, etil acetatom ili smešama etil acetat:THF).
1
Opšti postupak C: Priprema hidrohlorida
Jedinjenje (D) je rastvoreno u pogodnom rastvaraču (0,1-0,5 M, dihlormetan, metanol ili i-propil alkohol, a u nekim slučajevima, približno 10% metanola je dodato pre dodavanja hlorovodonične kiseline) i ohlađeno do 0 °C. Hlorovodonična kiselina (1-3 ekv.2,0 M u dietil etru) je dodata pomoću šprica. Talog je mešan tokom 5-10 minuta na 0 °C. Viškovi rastvarača i hlorovodonične kiseline su uklonjeni korišćenjem rotacionog uparivača na 0 °C. Proizvod je osušen, dajući odgovarajuću so hlorovodonične kiseline (ekvivalent hidrohlorida je utvrđen analizom<1>H NMR).
Primer 1
2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i C, korišćenjem 2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 4) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C; HCl so) δ 13,09 (s, 1H), 10,17 (s, 0,5H), 8,74 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,35 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,93 (s,
1 4
6H), 3,74-3,68 (m, 3H), 3,32-3,21 (m, 3H), 2,64-2,57 (m, 3H), 2,33-2,22 (m, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H). LCMS: 672,3 [M+H]<+>.
Primer 2
2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opšteg postupka A, korišćenjem 2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonana (Intermedijer 3) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ona (Intermedijer 32).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,19 (dd, J = 8,56, 2,45 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,93 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 9,00 Hz, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 5,26-5,35 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,72 (br s, 2 H), 3,59 (br s, 2 H), 3,31-3,36 (m, 5 H), 3,12-3,28 (m, 5 H), 2,64-2,74 (m, 2 H), 2,53-2,64 (m, 2 H), 1,90-2,06 (m, 2 H), 1,76-1,89 (m, 2 H), 1,32 (d, J = 6,11 Hz, 6 H). LCMS: 661,40 [M+H]<+>.
Primer 3
2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i C, korišćenjem 2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 4) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ona (Intermedijer 32).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C; HCl so) δ 13,04 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,39-5,30 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 4H), 3,69 (br s, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,27 (br s, 4H), 3,10-3,09 (2H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,28-2,11 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H). LCMS: 675,3 [M+H]<+>.
Primer 4
2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opšteg postupka A, korišćenjem 2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonana (Intermedijer 3) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 12,63 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,19 (dd, J = 8,68, 2,32 Hz, 1 H), 7,94-7,99 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 6,81-6,93 (m, 3 H), 6,26 (br s, 1 H), 5,33 (quin, J = 6,17 Hz, 1 H), 4,09-4,36 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,76 (br s, 2 H), 3,26-3,43 (m, 6 H), 2,59-2,81 (m, 6 H), 1,94-2,09 (m, 2 H), 1,79-1,94 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 6,12 Hz, 6 H). LCMS: 658,40 [M+H]<+>.
Primer 5
7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-6-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opšteg postupka A, korišćenjem 7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-6-ona (Intermedijer 12) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,3 (br, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,09-8,01 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,68-3,66 (m, 6H), 3,10-3,09 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,11- 2,00 (m, 8H), 1,38 (d, 6H). LCMS: 686,30 [M+H]<+>.
Primer 6
7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem 2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 23) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (br, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,15-8,04 (m, 4H), 7,75-7,68 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 3H), 6,19 (d, 1H), 4,30-4,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89-3,82 (m, 4H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (s, br, 1H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,30 (br, 1H), 1,95-1,93 (m, 2H). LCMS: 628,30 [M+H]<+>.
Primer 7
7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem 2-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-
1
1-ona (Intermedijer 24) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31). LCMS: 628,30 [M+H]<+>.
Primer 8
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (S)-2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 21) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (br, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,15-8,04 (m, 4H), 7,75-7,68 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 3H), 6,19 (d, 1H), 4,30-4,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89-3,82 (m, 4H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (s, br, 1H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,30 (br, 1H), 1,95-1,93 (m, 2H). LCMS: 628,30 [M+H]<+>.
Primer 9
(R)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (R)-2-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 22) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31). LCMS: 628,30 [M+H]<+>.
Primer 10
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Korak 1: (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) (5 g, 7,898 mmol) u DMF-u, uz mešanje je dodat DIPEA (8,16 ml, 47,393 mmol), a zatim 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (Intermedijer 31) (2,49 g, 7,898 mmol) na rt. Smeša je mešana na rt tokom 16 h. Po završetku reakcije, smeša je razblažena hladnom vodom (250 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 250 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (500 ml) i slanim vodenim rastvorom (500 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kombinovanom hromatografijom na koloni, dajući (5 g, 5,47 mmol, prinos 70%) (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 9H), 7,22-7,20 (m, 6H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H), 4,31-4,02 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,84-3,65 (m, 4H), 3,45-3,33 (m, 2H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 4H), 2,18-1,99 (m, 3H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: 914,52 [M+H]<+>.
1 1
Korak 2: (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (5 g,
5,47 mmol) u DCM-u (170 ml) uz mešanje je dodata TFA (100 ml) na 0 °C.
Smeša je polako zagrejana do rt nakon 5 minuta, a zatim mešana na rt tokom 3 h. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (2 x 250 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (500 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kombinovanom hromatografijom na koloni, dajući (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on (2,64 g, 3,9 mmol, prinos 73%) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,40-5,28 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,95-3,82 (m, 5H), 3,81-3,66 (m, 2H), 3,47-3,35 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 4H), 2,22-2,08 (m, 3H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: 672,47 [M+H]<+>.
Primer 11
1 2
(R)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (R)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,4-10,3 (br, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,15-8,02 (m, 5H), 7,79 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,27 (br, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,90-3,87 (m, 5H), 3,66 (m, 3H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,46-2,41 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,42 (d, 6H). LCMS: 672,30 [M+H]<+>.
Primer 12
(5S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-(trifluormetil)piperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opšteg postupka A, korišćenjem (5S)-2-(3-(2-(trifluormetil)piperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 10) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31). LCMS: 688,30 [M+H]<+>.
Primer 13
6-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-5-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opšteg postupka A, korišćenjem 6-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-5-ona (Intermedijer 13) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (br, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,23-8,21 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,35-6,32 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,92-3,888 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 4H), 2,61 (s, 2H), 1,35 (d, 6H). LCMS: 658,30 [M+H]<+>.
1 4
Primer 14
(S)-7-(2-(4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 1-(4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-hloretanona (Intermedijer 37).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 13,30-13,2 (br, 1H), 10,60 (br, 0,6H), 10,30 (br, 0,4 H), 8,87 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,35 (br, 1H), 5,34-5,31 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,22 (br, 2H), 4,10 (br, 2H), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,77 (br, 1H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,51 (br, 1H), 2,50 (br, 1H), 2,40-2,210 (m, 4H), 1,34 (d, 6H). LCMS: 658,30 [M+H]<+>.
Primer 15
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (Intermedijer 38).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 13,30 (br, 1H), 10,60 (br, 0,6H), 10,40 (br, 0,4 H), 8,75 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,24-8,20 (m, 2H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,65-7,54 (m, 3H), 6,92 (dd, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,34-5,31 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,09-3,90 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,50-2,20 (m, 4H), 1,35 (dd, 6H); LCMS: 672,30 [M+H]<+>.
Primer 16
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)etanona (Intermedijer 33). LCMS: 674,40 [M+H]<+>.
Primer 17
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (Intermedijer 36).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 13,35 (br, 1H), 10,50 (br, 0,6H), 10,25 (br, 0,4 H), 8,75 (s, 1H), 8,24-8,20 (m, 2H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,73-7,62 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,34-5,32 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 2H), 4,23-4,10 (m, 5H), 3,79-3,78 (m, 2H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 4H), 1,35 (dd, 6H). LCMS: 673,30 [M+H]<+>.
Primer 18
1
(S)-7-(2-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (Intermedijer 35). LCMS: 702,30 [M+H]<+>.
Primer 19
(S)-7-(2-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetol)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (Intermedijer 34). LCMS: 718,30 [M+H]<+>.
Primer 20
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 9) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-
1
triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 14,0 (br, 1H), 10,60 (br, 0,6H), 10,40 (br, 0,4 H), 8,90 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36-8,31 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 4,21 (br, 2H), 4,14 (br, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, 3H), 3,61-3,60 (br, 1H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,70 (br, 1H), 2,60 (br, 1H), 2,40-2,10 (m, 4H). LCMS: 682,30 [M+H]<+>.
Primer 21
7-benzil-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opšteg postupka A, korišćenjem 2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 4) i (brommetil)benzena. LCMS: 482,20 [M+H]<+>.
Primer 22
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-okso-2-(4-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
U smešu (S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetne kiseline (Intermedijer 11) (0,2 g, 0,240 mmol) i 2-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirimidin hidrohlorida (Intermedijer 44) (0,057 g, 0,240 mmol) u DMF-u (2,403 ml) na 25 °C, dodat je čisti N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,126 ml, 0,721 mmol), praćen dodavanjem 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijuma (HATU) (0,085 g, 0,360 mmol). Smeša je mešana na rt preko noći. Kada je kraj reakcije utvrđen pomoću LCMS, rastvarač je uklonjen u rotacionom uparivaču, dajući sirovu supstancu koja je direktno prečišćena na koloni RP C18 Luna eluiranjem pomoću 0-50% acetonitrila/vode u prisustvu 0,1% mravlje kiseline. Frakcije su sakupljene i koncentrovane, dajući format. Ta so je rastvorena u dihlormetanu (0,1 M) i ohlađena do 0 °C. U taj rastvor je dodata 2 M HCl (3 ekv.2,0 M u etru). Smeša je koncentrovana na rotacionom uparivaču i osušena, dajući naslovno jedinjenje kao hidrohlorid (0,15 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 13,30 (br, 1H), 10,50 (br, 0,6H), 10,40 (br, 0,4 H),8,91 (d, 2H), 8,75 (s, 1H),8,40 (dd, 2H), 8,24-8,20 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,46-7,44 (m, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,40 (br, 1H), 5,34-5,32 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,23 (br, 1H), 4,15 (br, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,78 (br, 3H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,70 (br, 1H), 2,59 (br, 1H), 2,34-2,20 (m, 4H), 1,34 (d, 6H). CMS: 669,30 [M+H]<+>.
Primer 23
(S)-7-(2-(4-(4-(5-fluorpirimidin-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1 1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Primer 22, korišćenjem (S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetne kiseline (Intermedijer 11) i 5-fluor-2-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirimidin hidrohlorida (Intermedijer 45). LCMS: 687,30 [M+H]<+>.
Primer 24
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-1-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1 2
Korak 1: terc-Butil 4-(3-jodbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-1-karboksilat: Rastvor propelana (0,23 M u Et2O, 85 ml, 19,44 mmol, 0,23 M) i terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (5,5 g, 17,68 mmol) na -50 °C tretiran je metillitijumom (1,6 M u Et2O, 12,15 ml, 19,44 mmol) pomoću pumpe za doziranje špricem. Nakon što je adicija završena, smeša je postepeno zagrejana do rt i ostavljena da reaguje preko noći. Nakon 23 h reakcija je ohlađena do -40 °C i tretirana pomoću MeOH (20 ml). Smeša je zatim zagrejana do 0 °C i dodata u hladnu H2O (150 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću Et2O (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući svetložuto/narandžasto ulje (2,15 g, prinos sirove supstance 89%) koje je očvrslo stajanjem. Sirovi jodid je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,13 (s, 2H), 2,63 (t, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,18 (s, 6H), 1,61-1,49 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,14-1,03 (m, 2H).
Korak 2: 3-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilna kiselina: Rastvor terc-butil 4-(3-jodbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-1-karboksilata (1,26 g, 3,34 mmol) u THF-u (16,70 ml) ohlađen je do -78 °C i tretiran sa terc-butillitijumom (1,7 M u Et2O, 4,13 ml, 7,01 mmol) u kapima. Nakon 30 minuta na -78 °C, smeša je tretirana sa CO2tokom 5 minuta, a zatim zagrejana do rt. Nakon 20 minuta na rt, reakcija je prekinuta dodatkom H2O. Dodat je etil acetat, i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ohlađen u ledenom kupatilu i pažljivo zakiseljen 1 M vodenim rastvorom HCl i ekstrahovan pomoću DCM (3x). Kombinovani slojevi nakon zakiseljavanja su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (0,90 g, 91%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,14 (br s, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,60-1,48 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,11-1,02 (m, 2H). LCMS: 196,10 [M+H]<+>.
1
Korak 3: terc-butil 4-(3-karbamoilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-1-karboksilat Rastvor 3-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilne kiseline (1 g, 3,39 mmol) u DMF-u (22,57 ml) tretiran je pomoću DIPEA (2,54 ml, 14,56 mmol) i HATU (1,931 g, 5,08 mmol). Nakon 20 minuta, dodat je čvrsti amonijum hlorid (0,362 g, 6,77 mmol) i smeša je mešana na rt. Nakon 3 h, dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom.
Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni, dajući željeni proizvod (299,0 mg, 30%) kao žuto obojenu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,50 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,86 (s, 6H), 1,61-1,45 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,12-1,02 (m, 2H).). LCMS: 195,10 [M+H]<+>.
Korak 4: terc-Butil 4-(3-(imino(metoksi)metil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-1-karboksilat: Rastvor terc-butil 4-(3-karbamoilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-1-karboksilata (150 mg, 0,510 mmol) je tretiran trimetiloksonijum tetrafluorboratom (83 mg, 0,560 mmol) na rt. Reakcija je zagrejana do 65 °C.
Nakon 45 minuta, izgledalo je da je reakcija ~50% završena, putem analize<1>H NMR (kao što je uočeno nestajanjem polaznog amida). Dodat je dodatni trimetiloksonijum tetrafluorborat (0,5 ekv., 83 mg, 0,560 mmol). Nakon 30 minuta mešanja na rt, smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovi proizvod kao žuto ulje. Sirovi imidat je korišćen za naredne reakcije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,21 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 2,62 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,61-1,49 (m, 3H), 1,45 (s, 9 H), 1,07 (qd, J = 12,7, 4,1 Hz, 2H).
Korak 5: 4-(3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin: Rastvor terc-butil 4-(3-(imino(metoksi)metil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-1-karboksilata (0,157 g, 0,510 mmol) u piridinu (2,55 ml) na 0 °C tretiran je terc-butil 1-metilhidrazinkarboksilatom (0,083 ml, 0,561 mmol) i smeša je zagrevana
1 4
do rt. Nakon 75 minuta,<1>H NMR analiza je pokazala da je polazni imidat utrošen. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući smeđe ulje. Mravlja kiselina (2,55 ml) je dodata sirovom proizvodu i smeša je zagrevana do 105 °C (spoljna temperatura). Nakon 90 minuta, smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni RP-C18 (H2O:CH3CN, 0,1% mravlja kiselina), a zatim razmenom soli sa HCl (2 M u Et2O), dajući proizvod kao so HCl (41 mg, 35%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,43-3,39 (m, 2H), 2,98 (td, J = 13,0, 3,0 Hz, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,80 (tt, J = 11,9, 3,7 Hz, 1H), 1,47-1,36 (m, 2H). LCMS: 233,10 [M+H]<+>.
Korak 6: (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-1-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Primer 22, korišćenjem (S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetne kiseline (Intermedijer 11) i 4-(3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)piperidina iz Koraka 5. LCMS: 664,40 [M+H]<+>.
Primer 25
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-okso-2-(5-(pirimidin-2-il)-3',6'-dihidro-[2,4'-bipiridin]-1'(2'H)-il)etil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Primer 22, korišćenjem (S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetne kiseline (Intermedijer 11) i 5-(pirimidin-2-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-2,4'-bipiridin hidrohlorida (Intermedijer 43). LCMS: 670,30 [M+H]<+>.
Primer 26
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Primer 22, korišćenjem (S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetne kiseline (Intermedijer 11) i 4-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin dihidrohlorida (Intermedijer 46). LCMS: 671,40 [M+H]<+>.
1
Primer 27
((S)-7-(2-(4-fluor-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Primer 22, korišćenjem (S)-2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetne kiseline (Intermedijer 11) i 4-fluor-4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 47). LCMS: 692,30 [M H]<+>.
Primer 28
(S)-7-(2-(4-(4-(5-fluorpirimidin-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Primer 22, korišćenjem (S)-2-(6-okso-7-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sirćetne kiseline i 5-fluor-2-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirimidin hidrohlorida (Intermedijer 45). LCMS: 697,20 [M+H]<+>.
Primer 29
(S)-2-(3-(4-fluorfenil)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(4-fluorfenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 8) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 13,35 (br, 1H), 10,50 (br, 0,6H), 10,30 (br, 0,4H), 8,53 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 4H), 7,76-7,63 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 3H), 7,40-7,35 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,64-4,63 (m, 2H), 4,21 (br, 2H), 4,14 (br, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78-3,77 (m, 3H), 3,61-3,60 (br, 1H), 3,41-3,40 (m, 2H), 2,73 (br, 1H), 2,60 (br, 1H), 2,40-2,10 (m, 4H). LCMS: 631,30 [M+H]<+>.
Primer 30
(S)-2-(3-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
1
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 15) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 13,70 (br, 1H), 10,55 (br, 0,6H), 10,40 (br, 0,4 H), 8,54 (s, 1H), 8,30-8,26 (m, 2H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 3H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 4,21 (br, 2H), 4,13 (br, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80-3,77 (m, 2H), 3,61-3,60 (br, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 2,70 (br, 1H), 2,60 (br, 1H), 2,40-2,10 (m, 4H), 1,35 (dd, 6H). LCMS: 672,30 [M+H]<+>.
Primer 31
(S)-2-(3-(3-fluorpiridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (S)-2-(3-(3-fluorpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 14) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-
1
triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 3H), 7,93-7,83 (m, 3H), 7,53-7,46 (m, 3H), 6,19-6,14 (d, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91-3,81(m, 4H), 3,55-3,41 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,98-2,61 (m, 4H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 1H). LCMS 632,30 [M+H]<+>.
Primer 32
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ona (Intermedijer 32).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 13,30 (s, 1H), 10,80 (br, 0,6 H), 10,40 (br, 0,4H), 8,99 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,22 (dd, 2H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 5,35-5,20 (m, 1H), 4,60-4,59 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,70 (br, 2H), 3,57-3,56 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 7H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,34 (dd, 6H). LCMS: 675,40 [M+H]<+>.
Primer 33
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-morfolino-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
2
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-morfolino-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 17) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6-HCl so) δ 12,30 (s, 1H), 10,60 (br, 0,6 H), 10,30 (br, 0,4H), 8,57 (s, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 3H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,62-4,61 (m, 2H), 4,20 (br, 1H), 4,13 (br, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 7H), 3,60 (br, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,30-3,29 (m, 5H), 2,67 (br, 1H), 2,57 (br, 1H), 2,40-2,32 (m, 4H). LCMS 622,30 [M+H]<+>.
Primer 34
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(3-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-
2 1
diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 16) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31). LCMS 682,30 [M+H]<+>.
Primer 35
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (Intermedijer 49).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,87 (m, 2H), 5,36-5,29 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 5H), 3,68 – 3,58 (m, 8H), 3,38 (br s, 2H), 2,93 (br s, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 3H), 1,82-1,79 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: 675,43 [M+H]<+>.
Primer 36
(S)-2-(1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
2 2
Korak 1: Benzil (R)-7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat: U rastvor benzil (R) 7-(3-jod-1-tritil-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (Intermedijer 7) (330 mg, 0,435 mmol) u metanolu (10 ml) uz mešanje je dodat vlažni 10% Pd/C (100 mg). Smeša je mešana na rt u atmosferi vodonika (60 psi) tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz celit, i organske frakcije su koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje (150 mg, 0,384 mmol, prinos 88%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: 391,3 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-(1H-Indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor benzil (R)-7-(1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (150 mg, 0,384 mmol) u metanolu (10 ml) uz mešanje je dodat vlažni 10% Pd/C (100 mg). Smeša je mešana na rt u atmosferi vodonika (60 psi) tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz celit, i organske frakcije su koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,8, 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (br t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 1H), 2,94-2,81 (m, 4H), 2,01-1,99 (m, 3H), 189-1,80 (m, 1H). LCMS: 257,1 [M+H]<+>.
2
Korak 3: (S)-2-(1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on: U rastvor (S)-2-(1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (80 mg, 0,312 mmol) u DMF-u (5 ml) na rt uz mešanje je dodat 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon (Intermedijer 31) (99 mg, 0,312 mmol) i DIPEA (241,4 mg, 1,87 mmol). Smeša je zagrevana na rt tokom 16 h. Po završetku reakcije, dodata je voda. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml).
Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 ml) i slanim vodenim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen reversno-faznom hromatografijom na koloni Reveleris C-18 korišćenjem 40% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0,1%), dajući naslovno jedinjenje (60 mg, 0,111 mmol, prinos 36%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (br d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 3H), 6,29 (br s, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 3,93-3,81 (m, 6H), 3,71 (ddd, J = 6,1, 12,1, 18,0 Hz, 2H), 3,12 (br s, 4H), 2,68-2,44 (m, 3H), 2,31-2,13 (m, 3H), 1,97 (br s, 1H). LCMS: 537,3 [M+H]<+>.
Primer 37
(S)-5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-karbonitril
2 4
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-5-(1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1-tritil-1H-indazol-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer 27) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ona (Intermedijer 32).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 5H), 3,72-3,60 (m, 4H), 3,38-3,20 (m, 6H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 1H). LCMS: 565,38 [M+H]<+>.
Primer 38
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (S)-2-(3-(2-(1-(trifluormetil)ciklopropil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 18) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR
2
(400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99-7,83 (m, 4H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 6,28 (br s, 1H), 4,31 (br s, 1H), 4,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,98-3,85 (m, 5H), 3,85-3,68 (m, 2H), 3,55-3,35 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,01-2,82 (m, 2H), 2,76-2,53 (m, 4H), 2,30-2,09 (m, 3H), 1,83 (br s, 1H), 1,52-1,42 (br d, J = 5,9 Hz, 4H). LCMS: 722,38 [M+H]<+>.
Primer 39
(S)-2-(3-(2-(1,1-difluoretil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (S)-2-(3-(2-(1,1-difluoretil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 19) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,79 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (br t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 6,29 (br s, 1H), 4,38-4,25 (m, 1H), 4,13 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 5H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,53-3,34 (m, 2H), 3,04-2,79 (m, 3H), 2,73-2,57 (m, 2H), 2,29-1,96 (m, 8H), 1,88-1,74 (m, 1H). LCMS: 678,31 [M+H]<+>.
Primer 40
(S)-2-(3-(2-(difluormetil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
2
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (S)-2-(3-(2-(difluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 20) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,75 (s, 1H), 8,81 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,32-8,20 (m, 2H), 8,16 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,96 (br d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,86 (br t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (br d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 55 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 4,39-4,05 (m, 2H), 4,00-3,85 (br m, 5H), 3,85-3,62 (m, 2H), 3,52-3,36 (m, 2H), 3,02-2,80 (m, 2H), 2,65-2,55 (br m, 4H), 2,30-2,05 (br m, 3H), 1,90-1,62 (br m, 1H). LCMS: 664,38 [M+H]<+>.
Primer 41
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
2
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 9) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (Intermedijer 38). LCMS: 682,30 [M+H]<+>.
Primer 42
(S)-7-(2-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 9) i 2-hlor-1-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (Intermedijer 36). LCMS: 683,20 [M+H]<+>.
Primer 43
(S)-7-(2-(4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
2
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 9) i 2-hlor-1-(4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 48).
LCMS: 683,30 [M+H]<+>.
Primer 44
(S)-2-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opšteg postupka A, korišćenjem (S)-2-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 26) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ona (Intermedijer 32).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 1,7, 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,72 (br s, 2H), 3,61 (br s, 2H), 3,39 (br s, 2H), 3,30-3,15 (m, 5H), 2,94 (br d, J = 5,4 Hz,
2
1H), 2,84 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,28-2,03 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,02-0,88 (m, 4H). LCMS: 580,40 [M+H]<+>.
Primer 45
(S)-2-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opšteg postupka A, korišćenjem (S)-2-(3-ciklopropil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 26) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (br d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 4,31 (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88-3,69 (m, 4H), 3,52-3,37 (m, 2H), 2,99-2,78 (m, 3H), 2,74-2,56 (m, 3H), 2,30-2,09 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,01-0,88 (m, 4H). LCMS: 577,40 [M+H]<+>.
Primer 46
(S)-7-(2-(4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
21
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 50).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13,25 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (br d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,77 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,56 (br dd, J = 8,8, 12,5 Hz, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 5,33 (td, J = 6,0, 12,3 Hz, 1H), 4,35-4,08 (m, 4H), 4,00-3,63 (m, 4H), 3,40 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,02-2,80 (m, 2H), 2,74-2,55 (m, 4H), 2,32-2,03 (m, 3H), 1,81 (br s, 1H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6H). LCMS: 686,43 [M+H]<+>.
Primer 47
(S)-7-(2-(4-(4-(1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
___---Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 51).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,76 (br t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 5,33 (td, J = 6,1, 12,2 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,25 (br t, J = 5,4 Hz, 3H), 4,14 (br s, 1H), 3,91 (br d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,83-3,62 (m, 8H), 3,00 (br s, 3H), 2,73-2,57 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 3H), 1,89 (br d, J = 15,7 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: 702,44 [M+H]<+>.
Primer 48
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (S)-2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 25) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01-7,92 (m, 4H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,53 (br t, J = 9,4 Hz, 3H), 6,29 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,14 (br s, 1H), 3,93 (d, J = 5,1 Hz, 8H), 3,80-3,62 (m, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,04-2,81 (m, 2H), 2,76-2,54 (m, 4H), 2,30-2,05 (m, 3H), 1,85 (br d, J = 7,0 Hz, 1H). LCMS: 617,41 [M+H]<+>.
Primer 49
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-(2-metoksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-(2-metoksietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 52).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,76 (br t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 (br dd, J = 8,8, 15,2 Hz, 3H), 6,89 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 5,33 (td, J = 5,9, 12,1 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,31 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,97-3,83 (m, 2H), 3,81-3,61 (m, 5H), 3,40 (br d, J = 11,7 Hz,
21
3H), 3,25 (s, 3H), 3,00-2,76 (m, 2H), 2,65 (br d, J = 16,6 Hz, 2H), 2,27-2,03 (m, 3H), 1,81 (br dd, J = 6,1, 12,0 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: 716,47 [M+H]<+>.
Primer 50
(S)-7-(2-(4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 53).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 4,30-4,12 (m, 2H), 3,95-3,60 (m, 5H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 3H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,15-1,02 (m, 4H). LCMS: 698,48 [M+H]<+>.
Primer 51
(S)-5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazole-3-karbonitril
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-5-(1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1-tritil-1H-indazol-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer 27) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,36 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01-7,95 (m, 4H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,29 (br s, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,92-3,67 (m, 7H), 3,48-3,38 (m, 2H), 2,98-2,80 (m, 3H), 2,72-2,60 (m, 3H), 2,25-2,08 (m, 3H), 1,87-1,76 (m, 1H). LCMS: 562,41 [M+H]<+>.
Primer 52
(S)-2-(3-(difluormetil)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(difluormetil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 29) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,02-7,95 (m, 3H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,33 (bt, J = 54,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,30-4,12
21
(m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 3H), 2,28-2,10 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 1H). LCMS: 587,42 [M+H]<+>.
Primer 53
(S)-2-(3-(etilamino)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(etilamino)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 28) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,28 (br s, 1H), 5,87-5,82 (m, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,13 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,83-3,67 (m, 5H), 3,57-3,37 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,04-2,80 (m, 3H), 2,64 (br d, J = 19,6 Hz, 2H), 2,26-2,04 (m, 3H), 1,81 (br s, 1H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 580,34 [M+H]<+>.
Primer 54
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
21
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 48).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,07-8,03 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,30 (br, 1H), 4,10 (q, 1H), 3,91-3,89 (m, 3H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,39-3,30 (m, 3H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 3H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,34 (d, 6H).
Primer 55
(S)-7-(2-(4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
21
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(2-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 39).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,60-7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6, 12 (br, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,30 (br, 1H), 4,13 (br, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,88 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,67-2,52 (m, 4H), 2,21-2,19 (m, 3H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,34 (d, 6H).
Primer 56
(S)-7-(2-(4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A, B i C, korišćenjem (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 5) i 2-hlor-1-(4-(3-fluor-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 40).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,39 (br, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,30 (br, 1H), 4,10 (br, 1H), 3,94 (s, 3H),
21
3,91-3,88 (m, 2H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,43-3,39 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 4H), 2,21-2,17 (m, 3H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,34 (d, 6H).
Primer 57
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (S)-2-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 54) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (br s, 1H), 10,53 (br s, 0,60H), 10,30 (br s, 0,40H), 9,14 (s, 1H), 8,68 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,98-7,78 (m, 2H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,28-7,11 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,12-3,95 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,82-3,75 (m, 4H), 3,32-2,83 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,21-2,06 (m, 1H). LCMS: 628,3 [M+H]<+>.
Primer 58
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on
21
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem Opštih postupaka A i B, korišćenjem (S)-2-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-tritil-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona (Intermedijer 55) i 2-hlor-1-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (Intermedijer 31).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,56 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,25-8,23 (m, 3H), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,92-3,87 (m, 2H), 8,80-8,65 (m, 2H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 4H), 1,85-1,83 (m, 2H). LCMS: 691,10 [M+H]<+>.
Primer 59
Jedinjenja formule (I)
Za neka jedinjenja, prethodne sinteze predstavljaju primer i mogu se koristiti kao polazna tačka za pripremu dodatnih jedinjenja formule (I). Primeri dodatnih jedinjenja formule (I) su prikazani u nastavku. Ta jedinjenja se mogu pripremiti na različite načine, uključujući ovde opisane šeme za sintezu. Osobe sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti će moći da prepoznaju modifikacije otkrivenih sinteza zasnovane na ovde datim otkrivanjima; sve takve modifikacije i alternativni načini su u okviru zahteva.
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
22
(S)-7-(2-(4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-2-(3-(6-(difluormetil)piridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-2-(3-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(5S)-2-(3-(6-(1-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetol)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-2-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-2-(3-(4-metoksifenil)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitril;
(S)-2-metoksi-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitril;
(S)-2-metoksi-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitril;
(S)-2-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-2-(3-(1-(2-hidroksiacetil)piperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)-2-(trifluormetoksi)benzonitril;
(S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)-2-(trifluormetil)benzonitril;
(S)-2-(3-(4-metoksipiperidin-1-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-on;
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on;
(S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitril;
(S)-3-(5-(7-(2-(4-(4-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitril;
(S)-2-metoksi-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitril;
(S)-2-metoksi-5-(5-(7-(2-(4-(4-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitril;
(S)-3-metil-5-(4-(1-(2-(7-(3-(2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on;
(S)-3-metil-5-(4-(1-(2-(7-(3-morfolino-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on;
(S)-3-metil-5-(4-(1-(2-(6-okso-7-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on;
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on; i
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(4-metoksipiperidin-1-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on.
Primer A
Test aktivne ERK1 i ERK2 kinaze
Aktivnost aktivirane ERK1 i ERK2 je utvrđena testom pomaka mobilnosti (MSA) na sledeći način: Rastvori jedinjenja i kinaze su pripremljeni u test puferu (20 mM HEPES, 0,01% Triton X-100, 2 mM DTT, pH 7,5) i pomešani i inkubirani tokom 30 min na RT. ERK1 i ERK2 su zatim aktivirane dodatkom F1 supstrata, ATP i rastvora metala, i inkubirane 1 h na RT. Posle 1 h, reakcija je prekinuta dodavanjem 70 ml pufera za prekidanje reakcije (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences) u bunarčić. Reakciona smeša je naneta na LabChip ™ sistem (PerkinElmer), i pikovi peptida proizvoda i supstrata su razdvojeni, analizirani i kvantifikovani. Reakcija kinaze je ocenjena odnosom proizvoda izračunatim iz visine pikova peptida proizvoda (P) i supstrata (S), (P/(P+S)).
Jedinjenja formule (I) su aktivna u ovom testu kao što je prikazano u Tabeli 1, gde je A = pojedinačni IC50≤50 nM; B = pojedinačni IC50≥50 nM i ≤ 250 nM; C = pojedinačni IC50≥250 nM.
Tabela 1
22
Primer B
Protokoli za biomarkere za angažovanje cilja ERK i RSK (pERK i pRSK vestern blot)
Ćelije melanoma sa BRAF mutacijama A375 su nanete na ploču pri oko 1 x 106 ćelija po posudi od 10 cm u medijumu za uzgajanje (RPMI 1640, 10% FBS, neesencijalne aminokiseline i glutamin). Sledećeg dana je medijum uklonjen i zamenjen medijumom bez seruma (RPMI 1640, 0,1% FBS, neesencijalne aminokiseline i glutamin) i inkubiran preko noći. Narednog dana je medijum bez seruma uklonjen i zamenjen svežim medijumom bez seruma koji je sadržao jedinjenje. Tipične koncentracije za tretman lekom su bile 300 nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM i 1 nM, uz finalnu koncentraciju DMSO od 0,1%. Kontrolni uzorci uključuju jednu ploču samo sa DMSO u finalnoj koncentraciji od 0,1%, i drugu ploču tretiranu kontrolnim uzorkom jedinjenja u finalnoj koncentraciji od 10 nM. Ćelije su tretirane 24 h. U vreme žetve, ćelije su direktno sastrugane u medijum i istaložene centrifugiranjem na 1800 o/min kako bi se uhvatile plutajuće mrtve ćelije, kao i umiruće ćelije. Urađeno je jedno ispiranje pomoću 5 ml PBS, i ćelijski pelet je zamrznut ili odmah liziran u puferu za lizu. Koncentracije proteina u lizatu su određene pomoću kompleta za određivanje proteina Pierce BCA, i 50 µg ukupnog lizata ćelija je naneto po putanji 15 bunarčića, širine 1,5 mm sa tris glicin gelom. Gelovi su razvijeni na 125 volti konstantnog napona do izlaska boje sa gela. Preneti su pomoću aparata za transfer Invitrogen na nitrocelulozne membrane na 25 volti tokom 2 h.
Nitrocelulozna membrana je blokirana u 5% (m/V) obezmašćenom suvom mlečnom proteinu u TBS/Tween tokom 30 min na rt. Blot je inkubiran sa anti-RSK ili anti-ERK antitelima. Nitrocelulozna membrana je isprana 3 puta tokom 10 minuta uz snažno tresenje u 50 ml TBS/Tween, a zatim je inkubirana 1 h sa sekundarnim antitelom označenim pomoću HRPx na rt. Sekundarna antitela su razblažena u 2% obezmašćenom suvom mlečnom proteinu u TBS/Tween.
Nitroceluloza je isprana kao iznad, i razvijena sa sveže pripremljenim ECL reagensom. Nitrocelulozne membrane su inkubirane 1 minut sa 5 ml ECL reagensa. Višak reagensa je uklonjen upijanjem pomoću čistog papirnog ubrusa, i membrana je umotana u celofan pre izlaganja filmu. Napravljeno je nekoliko ekspozicija filma za svaki blot. (Vestern blotovi mogu biti razvijeni i/ili kvantifikovani drugim sredstvima,
22
ako su dostupna.) Gustine traka su kvantifikovane pomoću denzitometra, i skenirane gustine su grafički predstavljene pomoću XLfit, dajući krive doznog odgovora.
Primer C
Test proliferacije
A375 (melanom), Colo-205 (kancer kolona), Miapaca (pankreasa), HPAFII (pankreasa), sNF02.0 (neurofibromatoza tip 1), sNF96.2 (neurofibromatoza tip 1) i 8505 (tiroidne) ćelije su uzgajane i održavane u RPMI-1640 medijumu koji sadrži 100 U/ml penicilina-streptomicina i 10% fetalnog goveđeg seruma. Ćelije su bile u medijumu za uzgajanje u providnim pločama sa 96 bunarčića sa neprovidnim zidovima, i inkubirane u inkubatoru sa CO2preko noći pre tretmana. Ćelije su tretirane jedinjenjima razblaženim u DMSO-u, i napravljeno je po deset trostrukih razblaženja. Ploče su stavljene na 37 °C, 5% CO2da se inkubiraju 3 dana. Pre nego što su razvijene dodatkom 100 µl reagensa CellTiter-Glo (Promega) na test ploču, ploče su kratko tresene 2 minuta i ostavljene da se inkubiraju na rt tokom 10 minuta. Na dno ploča je stavljen film sa belom poleđinom, i luminescencija je određena pomoću uređaja Flexstation3 sa podešavanjem luminescencije, vreme integracije 500 ms.
Jedinjenja formule (I) su aktivna u ovom testu kao što je prikazano u Tabelama 2-5. U Tabeli 2: A = pojedinačni IC50≤500 nM; B = pojedinačni IC50≥500 nM i ≤ 1,0 µM; C = pojedinačni IC50≥1,0 µM. U Tabeli 3: A = pojedinačni IC50≤500 nM; B = pojedinačni IC50≥500 nM i ≤ 1,0 µM; C = pojedinačni IC50≥1,0 µM. U Tabeli 4: A = pojedinačni IC50≤500 nM; B = pojedinačni IC50≥500 nM i ≤ 1,0 µM; C = pojedinačni IC50≥1,0 µM. U Tabeli 5: A = pojedinačni IC50≤500 nM; B = pojedinačni IC50≥500 nM i ≤ 1,0 µM; C = pojedinačni IC50≥1,0 µM.
22
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
22
Tabela 5
Dalje, iako je prethodno opisano donekle detaljno opisano pomoću ilustracija i primera radi jasnoće i razumevanja, osobe sa veštinama, iskustvom i znanjem u datoj oblasti će podrazumevati da se mogu napraviti brojne i raznovrsne modifikacije bez odstupanja od suštine sadašnjeg otkrivanja. Zato je jasno da ovde otkriveni oblici služe samo za ilustraciju, i ne namerava se da ograniče opseg sadašnjeg otkrivanja, već da obuhvate i sve modifikacije i alternative u stvarnom opsegu i suštini izuma.
_____________________
22
22
2

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I):
    pri čemu: R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog cikloalkenil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, opciono supstituisanog C-karboksi, opciono supstituisanog N-amido, opciono supstituisane uree, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, opciono supstituisanog haloalkila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe, opciono supstituisane disupstituisane amino grupe i -(CR<1a1>R<1a2>)q-R<1b>, pri čemu, q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, svaki R<1a1>i svaki R<1a2>su nezavisno vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<1b>je odabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, opciono supstituisanog N-amido, opciono supstituisanog N-sulfinamido, opciono supstituisanog N-sulfonamido, opciono supstituisane uree, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno C ili N, pod uslovom da, kada je Y<1>C, onda je R<2a>odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe, i kada je Y<1>N, onda je R<2a>odsutan, pod uslovom da, kada je Y<2>C, onda je R<2b>odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe, i kada je Y<2>N, onda je R<2b>odsutan, pod uslovom da, kada je Y<3>C, onda je R<2c>odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila), hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, cijano, nitro, opciono supstituisanog sulfenila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe i opciono supstituisane disupstituisane amino grupe, i kada je Y<3>N, onda je R<2c>odsutan, svaki R<3a>, svaki R<3b>, R<3c>, R<3d>, svaki R<3e>, svaki R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>i R<3j>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) hidroksi, opciono supstituisanog alkoksi, opciono supstituisanog haloalkoksi, cijano, opciono supstituisanog N-amido, opciono supstituisanog C-karboksi, opciono supstituisanog oksima, opciono supstituisanog acil hidrozona, opciono supstituisanog sulfenila, opciono supstituisanog sulfinila, opciono supstituisanog sulfonila, amino, opciono supstituisane monosupstituisane amino grupe, opciono supstituisane disupstituisane amino grupe i -(CH2)r- R<3k>, pri čemu, r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i R<3k>je odabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog alkoksi, opciono supstituisanog sulfenila i opciono supstituisanog hidrazina; svaki R<4a>i svaki R<4b>su nezavisno vodonik, deuterijum ili opciono supstituisani alkil; R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; ili R<5b>i R<5c>zajedno formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5a>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; ili R<5f>i R<5g>zajedno formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5e>i R<5h>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog 2 aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; ili R<5b>i R<5c>zajedno formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5f>i R<5g>zajedno formiraju opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heterociklil, i R<5a>, R<5e>i R<5h>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; ili R<5b>i R<5g>su povezani preko Y<5>, pri čemu, Y<5>je (CR<5i>R<5j>)s, pri čemu, s je 1, 2 ili 3, i svaki R<5i>i svaki R<5j>su nezavisno vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<5a>, R<5c>, R<5e>, R<5f>i R<5h>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; R<5c>i R<5e>su povezani preko Y<6>, pri čemu, Y<6>je (CR<5k>R<5l>)t, pri čemu, t je 1, 2 ili 3, i svaki R<5j>i svaki R<5l>su nezavisno vodonik, halogen ili nesupstituisani alkil, i R<5a>, R<5b>, R<5f>, R<5g>i R<5h>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; R<6>je opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heterociklil; A<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanog C3-10cikloalkila, opciono supstituisanog C3-10cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila i opciono supstituisanog heterociklila; X<1>je vodonik, O ili S, pod uslovom da, kada je X<1>vodonik, onda je ------jednostruka veza, i kada je X<1>O ili S, onda je ------ dvostruka veza; X<2>je O ili S; Y<4>je C(Y<1a>), C ili N, Y<1a>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, nesupstituisanog C1-4alkila i -O-C1-4alkila; ------ je jednostruka ili dvostruka veza; pri čemu, kada je Y<4>C(Y<1a>) i ------ je jednostruka veza, onda je R<5d>nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; pri čemu, kada je Y<4>C i ------ je dvostruka veza, onda je R<5d>odsutan, i pri čemu, kada je Y<4>N, onda je ------ jednostruka veza, i R<5d>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, opciono supstituisanog alkinila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog cikloalkil(alkila), opciono supstituisanog aril(alkila), opciono supstituisanog heteroaril(alkila), opciono supstituisanog heterociklil(alkila) i opciono supstituisanog C-karboksi; m je 0, 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2; i p je 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu, m je 1 ili 2; n je 0 ili 1; svaki R<3a>, svaki R<3b>, R<3c>, R<3d>, svaki R<3e>, svaki R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>i R<3j>je vodonik; X<1>je vodonik; i ------je jednostruka veza; i X<2>je O; ili pri čemu, m je 1 ili 2; n je 0 ili 1; svaki R<3a>, svaki R<3b>, R<3c>, R<3d>, svaki R<3e>, svaki R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<3i>i R<3j>je vodonik; X<1>je O; ------ je dvostruka veza i X<2>je O. 2
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2, pri čemu, R<1>je opciono supstituisani cikloalkil; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani C4-8cikloalkil; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani cikloalkenil; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani C6-8cikloalkenil; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani aril; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani fenil; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani heteroaril; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani monociklični heteroaril; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani biciklični heteroaril; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani heterociklil; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani monociklični heterociklil; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani biciklični heterociklil; ili pri čemu, R<1>je cijano; ili pri čemu, R<1>je vodonik; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisani haloalkil; ili pri čemu, R<1>je opciono supstituisana monosupstituisana amino grupa.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu, Y<1>je C; R<2a>je vodonik, halogen ili opciono supstituisani C1-4alkil; Y<2>je C; R<2b>je vodonik, halogen ili opciono supstituisani C1-4alkil; Y<3>je C; i R<2c>je vodonik, halogen ili opciono supstituisani C1-4alkil; ili pri čemu, Y<1>je N; R<2a>je odsutan; Y<2>je C; R<2b>je vodonik, halogen ili opciono supstituisani C1-4alkil; Y<3>je C; i R<2c>je vodonik, halogen ili opciono supstituisani C1-4alkil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu, p je 1; i svaki R<4a>i svaki R<4b>je vodonik.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu, Y<4>je C(Y<1a>) i ------ je jednostruka veza; i R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>su svaki vodonik; ili pri čemu, Y<4>je CH ili CF i ------ je jednostruka veza; i R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>su svaki vodonik; ili pri čemu, Y<4>je C, ------ je dvostruka veza, i R<5d>je odsutan; i R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>su svaki vodonik; ili pri čemu, Y<4>je N, i ------ je jednostruka veza; i R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>i R<5h>su svaki vodonik.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu, A<1>je opciono supstituisani C3-10cikloalkil; ili pri čemu, A<1>je opciono supstituisani monociklični C5- 10cikloalkil; ili pri čemu, A<1>je opciono supstituisani biciklični C3-10cikloalkil; ili pri čemu, A<1>je opciono supstituisani aril; ili pri čemu, A<1>je opciono supstituisani fenil. 2
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu, R<6>je opciono supstituisani aril; ili pri čemu, R<6>je opciono supstituisani fenil; ili pri čemu, R<6>je opciono supstituisani heteroaril; ili pri čemu, R<6>je opciono supstituisani monociklični heteroaril; ili pri čemu, R<6>je opciono supstituisani biciklični heteroaril; ili pri čemu, R<6>je opciono supstituisani piridin, opciono supstituisani pirimidin, opciono supstituisani triazol, opciono supstituisani izoksazol, opciono supstituisani oksazol, opciono supstituisani imidazol ili opciono supstituisani pirazol; ili pri čemu, R<6>je opciono supstituisani 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on ili opciono supstituisani 1,2,3-oksadiazol-5(2H)-on.
  9. 9. Jedinjenje iz zahteva 1, odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    2
    �
    �
    ��
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodnog; ili pri čemu, jedinjenje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    (S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-7-(2-(4-(4-(1-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-2-(3-(6-(difluormetil)piridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-2-(3-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; 24 (5S)-2-(3-(6-(1-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-2-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-2-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-2-(3-(4-metoksifenil)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazo 1-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitrila; (S)-2-metoksi-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitrila; (S)-2-metoksi-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitrila; (S)-2-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-2-(3-(1-(2-hidroksiacetil)piperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)-2-(trifluormetoksi)benzonitrila; (S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazo1-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)-2-(trifluormetil)benzonitrila; 2 (S)-2-(3-(4-metoksipiperidin-1-il)-1H-indazol-5-il)-7-(2-(4-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; (S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1,3,4-oksadiazol- 2(3H)-ona; (S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitrila; (S)-3-(5-(7-(2-(4-(4-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitrila; (S)-2-metoksi-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitrila; (S)-2-metoksi-5-(5-(7-(2-(4-(4-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oksoetil)-1-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-1H-indazol-3-il)benzonitrila; (S)-3-metil-5-(4-(1-(2-(7-(3-(2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona; (S)-3-metil-5-(4-(1-(2-(7-(3-morfolino-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona; (S)-3-metil-5-(4-(1-(2-(6-okso-7-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-5-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona; (S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1,3,4-oksadiazol- 2(3H)-ona; i (S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(4-metoksipiperidin-1-il)-1H-indazol-5-il)-6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)acetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo čega od prethodnog.
  10. 10. Jedinjenje iz zahteva 1, odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodnog.
  11. 11. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ili farmaceutski prihvatljive soli bilo čega od prethodnog.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ekscipijens ili njihovu kombinaciju.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu za poboljšavanje ili lečenje kancera, pri čemu je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od kancera pluća, kancera pankreasa, kancera debelog creva, mijeloidne leukemije, tiroidnog kancera, mijelodisplastičnog sindroma (MDS), karcinoma bešike, epidermalnog karcinoma, melanoma, kancera dojke, kancera prostate, kancera glave i vrata, kancera jajnika, kancera mozga, kancera poreklom iz mezenhima, sarkoma, tetrakarcinoma, neuroblastoma, karcinoma bubrega, hepatoma, ne-Hodžkinovog limfoma, multiplog mijeloma, anaplastičnog tiroidnog karcinoma i neurofibromatoze.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu za inhibiranje replikacije maligne izrasline ili tumora, pri čemu su maligna izraslina ili tumor nastali usled kancera odabranog iz grupe koja se sastoji od kancera pluća, kancera pankreasa, kancera debelog creva, mijeloidne leukemije, tiroidnog kancera, mijelodisplastičnog sindroma (MDS), karcinoma bešike, epidermalnog karcinoma, melanoma, kancera dojke, kancera prostate, kancera glave i vrata, kancera jajnika, kancera mozga, kancera poreklom iz mezenhima, sarkoma, tetrakarcinoma, neuroblastoma, karcinoma bubrega, hepatoma, ne-Hodžkinovog limfoma, multiplog mijeloma, anaplastičnog tiroidnog karcinoma i neurofibromatoze.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu za inhibiranje aktivnosti ERK1 i/ili ERK2 u ćeliji kancera, pri čemu je ćelija kancera odabrana iz grupe koja se sastoji od ćelije kancera pluća, ćelije kancera pankreasa, ćelije kancera debelog creva, ćelije mijeloidne leukemije, ćelije tiroidnog kancera, ćelije mijelodisplastičnog sindroma (MDS), ćelije karcinoma bešike, ćelije epidermalnog karcinoma, ćelije melanoma, ćelije kancera dojke, ćelije kancera prostate, ćelije kancera glave i vrata, ćelije kancera jajnika, ćelije kancera mozga, ćelije kancera poreklom iz mezenhima, ćelije sarkoma, ćelije tetrakarcinoma, ćelije neuroblastoma, ćelije karcinoma bubrega, ćelije hepatoma, ćelije ne-Hodžkinovog limfoma, ćelije multiplog mijeloma i ćelije anaplastičnog tiroidnog karcinoma i ćelije neurofibromatoze. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20200577A 2015-04-03 2016-03-31 Spirociklična jedinjenja RS60340B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562142946P 2015-04-03 2015-04-03
PCT/US2016/025345 WO2016161160A1 (en) 2015-04-03 2016-03-31 Spirocyclic compounds
EP16774232.9A EP3277690B1 (en) 2015-04-03 2016-03-31 Spirocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60340B1 true RS60340B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=57007413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200577A RS60340B1 (sr) 2015-04-03 2016-03-31 Spirociklična jedinjenja

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10525036B2 (sr)
EP (1) EP3277690B1 (sr)
JP (1) JP6737533B2 (sr)
KR (1) KR20170132307A (sr)
CN (1) CN107849053B (sr)
AU (1) AU2016242940B2 (sr)
BR (1) BR112017021194A2 (sr)
CA (1) CA2981055A1 (sr)
CY (1) CY1123019T1 (sr)
DK (1) DK3277690T3 (sr)
ES (1) ES2788160T3 (sr)
HR (1) HRP20200805T1 (sr)
HU (1) HUE049481T2 (sr)
IL (1) IL254662B (sr)
LT (1) LT3277690T (sr)
MX (1) MX379622B (sr)
PL (1) PL3277690T3 (sr)
PT (1) PT3277690T (sr)
RS (1) RS60340B1 (sr)
RU (1) RU2745069C2 (sr)
SG (1) SG11201707911VA (sr)
SI (1) SI3277690T1 (sr)
SM (1) SMT202000279T1 (sr)
TW (1) TWI705067B (sr)
WO (1) WO2016161160A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10308609B2 (en) * 2014-09-17 2019-06-04 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic compounds
MX379622B (es) 2015-04-03 2025-03-11 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos espirociclicos
AU2017339890A1 (en) * 2016-10-05 2019-04-11 Recurium Ip Holdings, Llc Spirocyclic compounds
KR20190087622A (ko) 2016-12-08 2019-07-24 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 질환 치료를 위한 이중 류신 지퍼 (dlk) 키나아제의 바이시클로[1.1.1]펜탄 억제제
PE20211455A1 (es) * 2018-01-31 2021-08-05 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactama y usos de los mismos
CA3137152A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 The Johns Hopkins University Substituted 2-amino-pyrazolyl-[1,2,4]triazolo[1,5a] pyridine derivatives and use thereof
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
AU2021362678A1 (en) 2020-10-13 2023-05-04 The Johns Hopkins University SUBSTITUTED 4-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)THIOPHENE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF
CN115124542A (zh) * 2022-07-08 2022-09-30 河南师范大学 羟基苯取代吡唑酮并吲唑[螺]吡唑酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
WO2008063609A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
US8716483B2 (en) 2008-02-21 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2318388A2 (en) 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
JP2013506669A (ja) * 2009-09-30 2013-02-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
US8664213B2 (en) 2011-08-29 2014-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
CN103130775B (zh) 2011-11-22 2015-09-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
US8987264B2 (en) 2012-11-09 2015-03-24 Bristol-Myers Squibb Company 1,3,5-triazine derivatives of spiro bicyclic oxalamide-compounds for treatment of hepatitis C
US9447026B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic analgesic compounds
CN105732636B (zh) 2014-12-30 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
MX379622B (es) 2015-04-03 2025-03-11 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos espirociclicos
AU2017339890A1 (en) 2016-10-05 2019-04-11 Recurium Ip Holdings, Llc Spirocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TW201710261A (zh) 2017-03-16
KR20170132307A (ko) 2017-12-01
EP3277690A1 (en) 2018-02-07
WO2016161160A1 (en) 2016-10-06
DK3277690T3 (da) 2020-05-04
AU2016242940B2 (en) 2020-11-05
US10525036B2 (en) 2020-01-07
EP3277690B1 (en) 2020-02-26
BR112017021194A2 (pt) 2019-01-08
RU2017133973A (ru) 2019-05-06
US10493060B2 (en) 2019-12-03
MX2017012553A (es) 2018-04-11
RU2745069C2 (ru) 2021-03-18
SI3277690T1 (sl) 2020-07-31
HK1256671A1 (en) 2019-09-27
MX379622B (es) 2025-03-11
SG11201707911VA (en) 2017-10-30
CA2981055A1 (en) 2016-10-06
JP2018511613A (ja) 2018-04-26
US20180207132A1 (en) 2018-07-26
CY1123019T1 (el) 2021-10-29
IL254662A0 (en) 2017-11-30
CN107849053A (zh) 2018-03-27
PT3277690T (pt) 2020-03-24
SMT202000279T1 (it) 2020-07-08
US20200268714A1 (en) 2020-08-27
US20190201380A1 (en) 2019-07-04
IL254662B (en) 2021-02-28
TWI705067B (zh) 2020-09-21
AU2016242940A1 (en) 2017-10-26
ES2788160T3 (es) 2020-10-20
JP6737533B2 (ja) 2020-08-12
CN107849053B (zh) 2020-10-30
HRP20200805T1 (hr) 2020-10-16
HUE049481T2 (hu) 2020-09-28
RU2017133973A3 (sr) 2019-07-17
LT3277690T (lt) 2020-06-10
PL3277690T3 (pl) 2020-08-24
EP3277690A4 (en) 2018-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6949952B2 (ja) スピロ環化合物
US10493060B2 (en) Spirocyclic compounds
RU2717238C2 (ru) Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30
US20250368666A1 (en) Indazole compounds
WO2024155706A1 (en) Tricyclic compounds
ES3015269T3 (en) Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
WO2023049199A1 (en) Azole compounds
CN112313220B (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
ES2864948T3 (es) Aparato de colocación de remaches ciegos y dispositivo de procesamiento de remaches ciegos con un aparato de colocación de remaches ciegos
HK1256671B (en) Spirocyclic compounds
NZ751398B2 (en) Spirocyclic compounds