KR20200079572A - 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 드라이아이 치료제 - Google Patents

소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 드라이아이 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화를 치료하는 약제를 탐색하는 것을 목적으로 한다. 디쿠아포솔사나트륨염을 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액은, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화를 치료한다.

Description

소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 드라이아이 치료제{Therapeutic agent for dry eye characterized by being to be dropped into eye of dry eye patient wearing soft contact lens}
본 발명은, 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 드라이아이 치료제에 관한 것이다.
드라이아이는 눈이 건조하여, 눈알을 굴린다고 하는 불쾌감 정도의 증상에서부터 시작하여, 악화되면 일상생활에 많은 지장을 초래하는 질환이다. 드라이아이 환자수는, 고령화 사회의 도래나 퍼스널 컴퓨터 등의 VDT(video display terminal) 작업의 증대에 따라 해마다 증가하고 있고, 미국 내의 추정 환자수는 1,000만 명 이상, 우리나라에서도 800만 명 이상이라고 한다.
드라이아이의 병태에 대해서는 완전하게는 밝혀져 있지 않지만, 누액 분비의 감소, 누액층의 안정성 저하에 따른 누액 증발의 항진이 그 주된 병인이라고 생각되고 있다. 즉, 이들은, 안불쾌감, 안건조감, 안피로감, 충혈, 각결막상피장애 등의 병적 증상 및/또는 소견을 야기한다. 이들 병적 증상 및/또는 소견이 진행되면, 궁극적으로는 시각 이상이 발생하기 때문에, 드라이아이를 조기에 또한 적절히 치료하는 것은 매우 중요하다.
소프트 콘택트렌즈 착용은 누액층의 안정성 저하를 유도하기 때문에, 드라이아이 환자의 소프트 콘택트렌즈 착용은 드라이아이 증상의 악화로 이어지는 경우가 있다. 또한, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의해 드라이아이가 발증하는 경우도 있다. 그러나, 그와 같은 드라이아이 환자라도, 편리성의 관점에서 소프트 콘택트렌즈 착용의 중지를 바라지 않는 경우도 있다.
한편, 일본에 있어서, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화를 치료하는 약제로서 널리 인지되어 있는 것은 존재하지 않는다. 오히려, 일본에 있어서 드라이아이 환자에게 널리 사용되고 있는 「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」, 「히아레인(등록상표) 점안액 0.1%」, 「히아레인(등록상표) 점안액 0.3%」에 대해서는, 소프트 콘택트렌즈 착용자에 대한 사용 자체가 금기로 되어 있다.
그런데, 상기 「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」는 유효성분으로서 3%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔사나트륨염을 함유하고 있고, 방부제로서 벤잘코늄염화물도 더 함유한다. 디쿠아포솔은 P1, P4-디(우리딘-5')사인산 또는 Up4U라고도 불리는 퓨린 수용체 아고니스트로서, 특허문헌 1에 개시되어 있는 바와 같이, 누액 분비 촉진 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 그러나, 디쿠아포솔이 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화에 어떠한 효과를 미치는지는 알려져 있지 않다.
특허문헌 1 : 일본 특허 제3652707호 공보
따라서, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화를 치료하는 약제를 탐색하는 것은 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화를 치료하는 약제를 탐색하기 위해 예의 연구를 행한 바, 소프트 콘택트렌즈가 착용된 게잡이 원숭이의 눈에, 디쿠아포솔사나트륨염을 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액(이하, 「본 점안액」이라 함)을 점안하였더니, 인공 누액에서는 확인되지 않은 현저한 NIBUT(비침습 누액층 파괴 시간)의 상승, 즉 누액층의 안정화가 일어나는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 배경기술의 항에서 기술한 바와 같이, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화는 누액층의 안정성 저하에 기인하는 것이기 때문에, 누액층의 안정화는 소프트 콘택트렌즈 착용자의 드라이아이 치료에 이바지한다.
즉, 본 발명은, 이하에 게재하는 드라이아이 치료제를 제공한다.
(1) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 드라이아이 치료제(이하, 「본 제」라고도 함).
(2) 유닛 도우즈형인 (1)에 기재된 치료제.
(3) 멀티 도우즈형인 (1)에 기재된 치료제.
(4) 벤잘코늄염화물 이외의 방부제를 함유하는 (3)에 기재된 치료제.
(5) 벤잘코늄염화물 이외의 방부제가 클로르헥시딘류, 붕산류, 아염소산류, 파라벤류, 소르브산류, 클로로부탄올 및 염화벤제토늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 (4)에 기재된 치료제.
(6) 벤잘코늄염화물 이외의 방부제가 클로르헥시딘류인 (4) 또는 (5)에 기재된 치료제.
(7) 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도가 0.5∼5%(w/v)인 (1)∼(6) 중 어느 한 항에 기재된 치료제.
(8) 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도가 3%(w/v)인 (1)∼(7) 중 어느 한 항에 기재된 치료제.
(9) 드라이아이가 컨택트렌즈 착용에 의해 야기되는 (1)에 기재된 치료제.
또한, 본 발명은 이하에 게재하는 점안제도 제공한다.
(10) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 누액층의 안정성을 향상시키기 위한 점안제.
(11) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 따른 안건조감 또는 안불쾌감을 치료하기 위한 점안제.
또한, 본 발명은 이하에 관한 것이기도 하다.
(12) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안하는 것을 포함하는, 드라이아이의 치료에 있어서의 사용을 위한, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액.
(13) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안하는 것을 포함하는, 누액층의 안정성 향상에 있어서의 사용을 위한, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액.
(14) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안하는 것을 포함하는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 따른 안건조감 또는 안불쾌감의 치료에 있어서의 사용을 위한, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액.
또한, 본 발명은 이하에 관한 것이기도 하다.
(15) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 드라이아이의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액의 용도.
(16) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 누액층의 안정성을 향상시키기 위한 의약을 제조하기 위한, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액의 용도.
(17) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 따른 안건조감 또는 안불쾌감을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액의 용도.
또한, 본 발명은 이하에 관한 것이기도 하다.
(18) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에, 디쿠아포솔 또는 그의 염의 치료 유효량을 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액을 투여하는 것을 포함하는, 드라이아이의 치료 방법.
(19) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에, 디쿠아포솔 또는 그의 염의 치료 유효량을 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액을 투여하는 것을 포함하는, 누액층의 안정성을 향상시키기 위한 방법.
(20) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에, 디쿠아포솔 또는 그의 염의 치료 유효량을 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액을 투여하는 것을 포함하는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 따른 안건조감 또는 안불쾌감을 치료하기 위한 방법.
또한, 본 발명은 이하에 관한 것이기도 하다.
(21) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 드라이아이의 치료를 위한 점안액.
(22) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 누액층의 안정성을 향상시키기 위한 점안액.
(23) 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 따른 안건조감 또는 안불쾌감을 치료하기 위한 점안액.
디쿠아포솔사나트륨염을 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 드라이아이 치료제는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화를 치료한다.
도 1은 약리시험 1에 있어서의 NIBUT 상승 작용의 평가 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 약리시험 2에 있어서의 NIBUT 상승 작용의 평가 시험 2의 결과를 나타낸 도면이다.
디쿠아포솔은 하기 식으로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
디쿠아포솔은 유기 합성 화학 분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있고, 또한, 일본 특허 공표 제2001-510484호 공보에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
디쿠아포솔의 염으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 철, 아연 등과의 금속염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「디쿠아포솔 또는 그의 염」으로서 바람직한 것은, 하기 식으로 표시되는 디쿠아포솔의 사나트륨염(이하, 단순히 「디쿠아포솔나트륨」이라고도 함)이다.
[화학식 2]
Figure pat00002
디쿠아포솔 또는 그의 염에 기하이성체 또는 광학이성체가 존재하는 경우는, 상기 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 디쿠아포솔 또는 그의 염에 프로톤 호변이성이 존재하는 경우에는, 상기 호변이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다.
디쿠아포솔 또는 그의 염, 수화물 혹은 용매화물에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해, 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
벤잘코늄염화물은 점안액에 범용되는 방부제로서, 일반식: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시된다. 또한, 상기 일반식에 있어서, R은 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기의 탄소수가 12인 벤잘코늄염화물(이하, 단순히 「BAK-C12」라고도 함) 또는 상기 알킬기의 탄소수가 14인 벤잘코늄염화물(이하, 단순히 「BAK-C14」라고도 함)은 특히 점안액에 범용되고 있다.
본 발명에 있어서, 「소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안된다」란, 드라이아이 환자의 각막 상에 소프트 콘택트렌즈가 착용된 상태에서 점안액이 점안되는 것을 의미한다.
소프트 콘택트렌즈로서는, 예컨대, 히드록시에틸메타크릴레이트를 주성분으로 하는 콘택트렌즈 또는 실리콘하이드로겔 콘택트렌즈 등을 들 수 있다.
본 발명의 적용 대상이 되는 소프트 콘택트렌즈의 종류에 대해서는 특별히 한정되지 않고, 또한, 이온성 또는 비이온성, 함수성 또는 비함수성의 구별을 묻지 않는다. 예컨대, 반복 사용되는 렌즈 이외에, 1일 착용 렌즈, 1주일 착용 렌즈, 2주일 착용 렌즈 등의 현재 시판되고 있거나 또는 장래 시판될 모든 소프트 콘택트렌즈에 적용 가능하다.
드라이아이는 「다양한 요인에 따른 누액 및 각결막상피의 만성질환으로서, 안불쾌감이나 시각 이상을 수반하는 질환」이라고 정의되며, 건성각결막염(KCS)은 드라이아이에 포함된다. 본 발명에 있어서는, 소프트 콘택트렌즈 착용을 원인으로 하는 드라이아이 증상의 발생도 드라이아이에 포함되는 것으로 한다.
드라이아이 증상에는, 안건조감, 안불쾌감, 안피로감, 둔중감(鈍重感), 수명감(羞明感), 안통(眼痛), 무시(霧視)(침침한 눈) 등의 자각 증상 이외에 충혈, 각결막상피장애 등의 타각(他覺) 소견도 포함된다.
드라이아이의 병인에 대해서는 불분명한 점도 많지만, 쉐그렌증후군; 선천성 무누선증(無淚腺症); 사루코이도시스; 골수이식에 의한 이식편대숙주병(GVHD: Graft Versus Host Disease); 안류천포창 ; 스티븐스·죤슨 증후군; 트라코마 등을 원인으로 하는 누기(淚器) 폐색; 당뇨병; 각막 굴절 교정 수술(LASIK: Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis) 등을 원인으로 하는 반사성 분비의 저하; 마이봄(meibom)선 기능 부전;, 안검염 등을 원인으로 하는 유층 감소; 안구 돌출, 토안(兎眼) 등을 원인으로 하는 순목(瞬目) 부전 또는 폐검 부전; 배세포로부터의 뮤신 분비 저하; VDT 작업 등이 그 원인이라고 보고되어 있다.
본 발명에 있어서 「드라이아이 치료」란, 소프트 콘택트렌즈 착용안에 있어서의 누액층의 안정성 향상에 의해 드라이아이 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 또한, 드라이아이 증상의 개선에는, 드라이아이 환자가 소프트 콘택트렌즈를 착용함으로써 악화되기에 이른 드라이아이 증상의 개선, 소프트 콘택트렌즈 착용 그 자체에 의해 발생하기에 이른 드라이아이 증상의 개선도 의미한다. 또한, 본 발명에 있어서, 「드라이아이 치료」에는, 「드라이아이의 예방」을 포함한다.
누액층의 안정성의 향상이란, 누액이 양적 또는 질적으로 개선되는 것을 의미한다. 또한, 누액층의 안정성은 BUT(누액층 파괴 시간)를 측정함으로써 확인할 수 있다. BUT 중에서도, 염색액 등의 부하를 가하지 않고, 보다 자연의 상태에 가깝게 측정한 것을 NIBUT(비침습 누액층 파괴 시간)라고 한다.
본 발명에 있어서, 「멀티 도우즈형 용기」란, 용기 본체와 상기 용기 본체에 장착 가능한 캡을 구비한 점안 용기로서, 캡의 개봉, 재봉을 자유롭게 행할 수 있는 점안 용기를 말한다. 상기 멀티 도우즈형 용기에는, 통상 일정 기간 사용하기 위해 복수 회분의 점안액이 수용되어 있다.
본 발명에 있어서, 「유닛 도우즈형 용기」란, 병 입구부에 캡이 융착 밀봉되어, 사용시에 상기 캡과 병형 본체와의 융착부를 파단 개봉하여 사용하는 것을 목적으로 한 점안 용기를 말한다. 상기 유닛 도우즈형 용기에는, 1회 또는 수회 사용분의 점안액이 수용되어 있다. 또한, 상기 유닛 도우즈형 용기에는, 병 입구부에 캡이 융착 밀봉되어, 사용시에 상기 캡과 병형 본체와의 융착부를 파단하여 용기를 개봉한 후에도 재차 완전한 캡핑이 가능한 용기로서, 하루 동안 사용하기 위해 수회 사용분의 점안액이 수용되는 점안 용기도 포함된다.
또한, 본 제는, 벤잘코늄염화물 이외의 방부제를 첨가하며, 통상의 멀티 도우즈형이어도 좋다.
본 발명에 있어서, 「벤잘코늄염화물 이외의 방부제」란, 벤잘코늄염화물 이외의 화합물로서, 방부 효과를 갖는 것이 알려져 있는 것이면 특별히 한정은 되지 않지만, 바람직하게는, 클로르헥시딘류, 붕산류, 아염소산류, 파라벤류, 소르브산류, 클로로부탄올, 염화벤제토늄이며, 더욱 바람직하게는 클로르헥시딘류이다.
본 제가 클로르헥시딘류를 함유하는 경우에 있어서, 「클로르헥시딘류」에는, 클로르헥시딘 및 그의 염이 포함된다. 클로르헥시딘은, 하기 화학 구조식으로 표시되는 화합물이며, 1,1'-헥사메틸렌비스[5-(4-클로로페닐)비구나이드]라고도 부르는 화합물이다.
[화학식 3]
Figure pat00003
상기 클로르헥시딘류 중, 「클로르헥시딘의 염」으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 구체적으로는, 유기산염[예컨대, 모노카르복실산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 부티르산염, 팔미트산염, 스테아르산염 등), 다가카르복실산염(푸마르산염, 말레산염, 호박산염, 말론산염 등), 옥시카르복실산염(글루콘산염, 유산염, 타르타르산염, 시트르산염 등), 유기술폰산염(메탄술폰산염, 톨루엔술폰산염, 토실산염 등) 등], 무기산염(예컨대, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 인산염 등), 유기염기와의 염(예컨대, 메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 트리피리딘, 피콜린 등의 유기아민과의 염 등), 무기염기와의 염[예컨대, 암모늄염; 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등), 알루미늄 등의 금속과의 염 등] 등을 들 수 있다. 이들 염 중에서도, 바람직하게는 유기산염 및/또는 무기산염, 보다 바람직하게는 옥시카르복실산염, 모노카르복실산염 및/또는 무기산염, 더욱 바람직하게는 글루콘산염, 아세트산염 및/또는 염산염, 특히 바람직하게는 글루콘산염을 들 수 있다. 이들 클로르헥시딘의 염은, 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용하여도 좋다.
클로르헥시딘 및 그의 염은, 공지된 방법에 의해 합성하여도 좋고, 시판품으로서 입수할 수도 있다.
본 제가 클로르헥시딘류를 함유하는 경우, 그 농도는, 0.0001∼0.1%이지만, 0.0005∼0.05%(w/v)인 것이 바람직하고, 0.001∼0.005%(w/v)인 것이 특히 바람직하다.
본 제가 붕산류를 함유하는 경우에 있어서, 「붕산류」에는, 붕산 및 그의 염이 포함된다. 상기 붕산류 중, 「붕산의 염」으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 구체적으로는, 붕산나트륨, 테트라붕산칼륨, 붕산칼륨, 붕산암모늄, 붕사 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 붕사이다.
본 제가 아염소산류를 함유하는 경우에 있어서, 「아염소산류」에는, 아염소산 및 그의 염이 포함된다. 상기 아염소산류 중, 「아염소산의 염」으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 구체적으로는, 아염소산나트륨, 아염소산칼륨, 아염소산칼슘, 아염소산마그네슘 등을 들 수 있다.
본 제가 파라벤류를 함유하는 경우에 있어서, 「파라벤류」에는, 파라벤 및 그의 염이 포함된다. 상기 파라벤류 중, 「파라벤의 염」으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 구체적으로는, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산이소프로필, 파라옥시안식향산부틸, 파라옥시안식향산이소부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸이다.
본 제가 소르브산류를 함유하는 경우에 있어서, 「소르브산류」에는, 소르브산 및 그의 염이 포함된다. 상기 소르브산류 중, 「소르브산의 염」으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 구체적으로는, 소르브산칼륨 등을 들 수 있다.
본 제의 제형은, 점안액이다.
본 제는, 디쿠아포솔 또는 그의 염 이외의 유효성분을 함유할 수도 있지만, 바람직하게는, 디쿠아포솔 또는 그의 염만을 유일한 유효성분으로서 함유한다.
본 제는, 바람직하게는 0.5∼5%(w/v), 보다 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4%(w/v), 더욱 바람직하게는 3%(w/v)의 농도를 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유한다.
본 제는, 염화나트륨, 염화칼륨, 농축 글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨, ε-아미노카프론산 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올리에이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등의 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제를 선택하여 이용하여, 조제할 수 있고, pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋지만, 통상 4∼8의 범위 내가 바람직하다. 본 제에는, 적절하게, 염산이나 수산화나트륨 등의 pH 조절제를 첨가할 수 있다.
본 제는, 1일 1∼10회, 바람직하게는 1일 2∼8회, 보다 바람직하게는 1일 4∼6회, 더욱 바람직하게는 1일 6회에 나누어 점안할 수 있다.
이하에, 약리시험 및 제제예의 결과를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[약리시험 1] NIBUT 상승 작용의 평가 시험
소프트 콘택트렌즈 착용에 의해, 누액층의 안정성이 저하된 눈에 있어서의, 디쿠아포솔 점안액의 NIBUT를 검토하였다.
(시료 조제)
디쿠아포솔 점안액으로서, 이하 점안액 1을 조제하여, 시험에 사용하였다.
점안액 1:
디쿠아포솔나트륨(3 g), 인산수소나트륨수화물(0.2 g), 염화나트륨(0.39 g), 염화칼륨(0.15 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g) 및 클로르헥시딘글루콘산염(0.0025 g)을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5로 하였다.
(시험 방법)
소프트 콘택트렌즈(제품명: 메니콘소프트 MA(등록상표))를 착용한 게잡이 원숭이의 눈에, 점안액 1(20 ㎕/눈)을 점안하기 전 및 점안 15, 30, 45, 60분 후의 NIBUT를 드라이아이 관찰 장치(DR-1, 코와)로 측정하였다. 대조약으로서 인공 누액(제품명: 소프트산티아(등록상표))을 이용하였다(N=10∼11눈).
(결과)
시험 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1로부터 밝혀진 바와 같이, 소프트 콘택트렌즈 착용안에 점안액 1을 점안하면, 점안 60분 후까지의 전체 측정 포인트에서, 점안 전과 비교하여 현저한 NIBUT의 상승이 확인되었다. 한편, 인공 누액 점안에서는 NIBUT의 상승이 확인되지 않았다.
(고찰)
상기한 결과로부터, 본 제는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 누액층의 안정성 저하를 개선하는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 제는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화를 치료하는 데 유용하다. 즉, 본 제는, 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되어, 드라이아이를 치료할 수 있다. 또한, 소프트 콘택트렌즈 착용이 안건조감이나 안불쾌감이라는 자각 증상을 야기하는 것이 보고되어 있다. 이것은, 소프트 콘택트렌즈 착용이 누액층의 비박화(菲薄化)를 일으켜, 누액층의 안정성이 저하되는 것에 기인한다고 생각된다. 상기한 결과로부터, 본 제는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 누액층의 안정성 저하를 개선함으로써, 소프트 콘택트렌즈 착용에 따른 안건조감 또는 안불쾌감을 치료하는 데 유용하다.
[약리시험 2] NIBUT 상승 작용의 평가 시험 2
소프트 콘택트렌즈 착용에 의해, 누액층의 안정성이 저하된 눈에 있어서의, 디쿠아포솔 점안액의 NIBUT를 검토하였다.
(시료 조제)
디쿠아포솔 점안액으로서, 약리시험 1과 동일하게 점안액 1을 조제하여, 시험에 사용하였다.
(시험 방법)
소프트 콘택트렌즈(제품명: 메니콘소프트 MA(등록상표))를 착용한 게잡이 원숭이의 눈에, 점안액 1(20 ㎕/눈)을 점안하기 전 및 점안 5, 15, 30, 45, 60분 후의 NIBUT를 드라이아이 관찰 장치(DR-1, 코와)로 측정하였다. 대조약으로서 인공 누액(제품명: 소프트산티아(등록상표)), 히알루론산나트륨(제품명: 히아레인(등록상표) 미니 점안액 0.1%)을 이용하였다(N=11눈).
(결과)
시험 결과를 도 2에 나타낸다. 도 2로부터 밝혀진 바와 같이, 소프트 콘택트렌즈 착용안에 점안액 1을 점안하면, 점안 60분 후까지의 전체 측정 포인트에서, 점안 전과 비교하여 현저한 NIBUT의 상승이 확인되었다. 한편, 인공 누액 점안에서는 NIBUT의 상승이 확인되지 않았다. 또한, 히알루론산나트륨 점안에서는 점안 5분 후 NIBUT의 상승이 확인되었지만, 그 상승 작용은 점안액 1보다 낮고, 점안 15분 후 이후에는 NIBUT의 상승이 확인되지 않았다.
(고찰)
상기한 결과로부터, 본 제는, 히알루론산나트륨보다도 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 누액층의 안정성 저하를 개선하는 것이 밝혀졌다.
본 시험 결과는, 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안된 경우, 히아레인(등록상표) 미니 점안액에 비하여, 본 제가 매우 강한 드라이아이 치료 효과, 소프트 콘택트렌즈 착용에 따른 안건조감 또는 안불쾌감의 치료 효과를 발휘하는 것을 나타낸다.
[약리시험 3] NIBUT 상승 작용의 비교 시험
소프트 콘택트렌즈 착용에 의해, 누액층의 안정성이 저하된 눈에 있어서의, 본 점안액과 벤잘코늄염화물을 함유하는 점안액의 NIBUT를 비교 검토하였다.
(시료 조제)
점안액 1:
본 점안액으로서, 약리시험 1과 동일하게 점안액 1을 조제하였다.
점안액 2:
본 점안액으로서, 방부제를 함유하지 않은 점안액 2를 조제하였다. 구체적으로는, 디쿠아포솔나트륨(3 g), 인산수소나트륨수화물(0.2 g), 염화나트륨(0.41 g), 염화칼륨(0.15 g) 및 에데트산나트륨수화물(0.01 g)을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5로 하였다.
점안액 3:
비교예로서, 벤잘코늄염화물을 함유하는 점안액 3을 조제하였다. 구체적으로는, 디쿠아포솔나트륨(3 g), 인산수소나트륨수화물(0.2 g), 염화나트륨(0.41 g), 염화칼륨(0.15 g) 및 벤잘코늄염화물(0.0075 g)을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5로 하였다. 점안액 1, 2 및 3은 모두 동일 농도의 유효 성분(디쿠아포솔나트륨)을 함유하는 점안액이다. 또한, 점안액 1과 점안액 3은 모두 일본약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합하고, 동등한 보존 효력을 갖는 점안액이다.
(시험 방법)
소프트 콘택트렌즈(제품명: 메니콘소프트 MA(등록상표))를 착용한 게잡이 원숭이의 눈에, 점안액 1∼3(20 ㎕/눈)을 점안하기 전 및 점안 30분 후의 NIBUT를 드라이아이 관찰 장치(DR-1, 코와)로 측정하였다(N=11눈).
(결과)
시험 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pat00004
일본약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합하고, 동등한 보존 효력을 갖는, 점안액 1과 점안액 3의 점안 30분 후에 있어서의 NIBUT를 측정하여, 비교 검토한 결과, 점안액 1은 벤잘코늄염화물을 함유하는 점안액 3보다도 높은 NIBUT 상승 작용을 갖는 것이 밝혀졌다. 또한, 방부제를 함유하지 않는 점안액(점안액 2)도 마찬가지로 벤잘코늄염화물을 함유하는 점안액 3보다도 높은 NIBUT 상승 작용을 갖는 것이 밝혀졌다.
(고찰)
본 점안액은 벤잘코늄염화물을 함유하는 점안액보다도 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 누액층의 안정성 저하를 개선하는 것이 밝혀졌다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하였으나, 본 발명은 이들의 제제예만으로 한정되는 것은 아니다.
(제제예 1: 점안액(3%(w/v)))
100 ㎖ 중
디쿠아포솔나트륨 3 g
인산수소나트륨수화물 0.1∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
염화칼륨 0.01∼1 g
에데트산나트륨수화물 0.0001∼0.1 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.0001∼0.1 g
폴리소르베이트 80 0.0001∼0.1 g
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 디쿠아포솔나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하여, 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안제를 조제할 수 있다.
디쿠아포솔사나트륨염을 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는 점안액은, 소프트 콘택트렌즈 착용에 의한 드라이아이 증상의 발생/악화를 치료한다.

Claims (11)

  1. 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 드라이아이 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 유닛 도우즈형 용기에 수용되어 있는 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 멀티 도우즈형 용기에 수용되어 있는 치료제.
  4. 제3항에 있어서, 벤잘코늄염화물 이외의 방부제를 함유하는 치료제.
  5. 제4항에 있어서, 벤잘코늄염화물 이외의 방부제가 클로르헥시딘류, 붕산류, 아염소산류, 파라벤류, 소르브산류, 클로로부탄올 및 염화벤제토늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 치료제.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 벤잘코늄염화물 이외의 방부제가 클로르헥시딘류인 치료제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도가 0.5∼5%(w/v)인 치료제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도가 3%(w/v)인 치료제.
  9. 제1항에 있어서, 드라이아이가 컨택트렌즈 착용에 의해 야기되는 치료제.
  10. 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 누액층의 안정성을 향상시키기 위한 점안제.
  11. 소프트 콘택트렌즈가 착용된 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하고, 벤잘코늄염화물을 함유하지 않는, 소프트 콘택트렌즈 착용에 따른 안건조감 또는 안불쾌감을 치료하기 위한 점안제.
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