KR20200084871A - 안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 신규한 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은:
안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에서 선택된 핵 수용체의 조절제로서의 화학식 I의 신규한 디하이드로피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이들을 암, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실성 질환, 악액질, 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물에 의해 유발된 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독에서 선택되는 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 조절에 의해 개선될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환의 치료제를 제조하는데 사용하는 것에 관한 것이다.
안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에서 선택된 핵 수용체의 조절제로서의 화학식 I의 신규한 디하이드로피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이들을 암, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실성 질환, 악액질, 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물에 의해 유발된 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독에서 선택되는 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 조절에 의해 개선될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환의 치료제를 제조하는데 사용하는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 핵 수용체, 예를 들면, 안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에서 선택된 수용체의 조절제로서 유용한, 신규하고 약학적으로 유용하고, 임의로 치환된 디하이드로피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 화합물은 안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에서 선택된 핵 수용체에 의해 매개되는 질병 및 상태, 예컨대, 암의 치료에 잠재적으로 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 약제로서의 용도, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
핵 수용체는 많은 생리적 과정 및 발달 과정에 관여되고 광범위한 인간 질병과 연관된 리간드-의존성 전사 인자의 거대한 수퍼 패밀리를 구성한다. 이러한 점은 신약 개발에 있어서, 이들을 매력적인 타겟으로 만든다. 실제로, 모든 FDA 승인 약물의 약 13%가 핵 수용체에 작용한다. (문헌[Mangelsdorf DJ. 등, The nuclear receptor superfamily : the second decade, Cell 1995, 83, 835-839]).
핵 수용체는 고도로 보존된 DNA-결합 도메인(DBD)을 통해 유전자의 조절 영역에서 특정 DNA 요소에, 또 다른 고도로 보존된 도메인인, 리간드 결합 도메인(LBD)을 통해 특정 리간드에 결합하며 약 12 개의 나선형으로 구성되어 소수성 포켓을 형성한다. 포켓 내의 리간드의 결합은 수용체 내의 입체구조 변화를 유도하고, 이는 (공동 활성인자)를 자극하거나 (공동억제자) 전사를 억제하는 공동 조절 분자 (공동 인자)의 동원에 영향을 미친다. (문헌[Huang P. et al, Structural overview of the nuclear receptor superfamily: Insights into physiology and therapeutics, Annu Rev Physiol 2010, 72, 247-272] 참고).
안드로겐 수용체(AR)는 에스트로겐, 글루코코르티코이드, 미네로코르티코이드 및 프로게스테론 수용체(ER, GR, MR 및 PR)도 포함하는 스테로이드 호르몬 활성화된 핵 수용체의 서브 패밀리에 속한다. 세포질에서, 비(非)리간드 AR은 열 충격 단백질에 의해 안정화된다. 테스토스테론 또는 디하이드로테스토스테론(DHT)의 리간드 결합시, 특정 샤페론의 해리, AR의 이량체화 및 인산화, 및 핵으로의 AR 전위를 야기하는 AR에서의 입체구조 변화가 발생한다. AR에서 DNA-결합 도메인(DBD)은 핵 내부의 안드로겐 반응 요소(ARE)에 결합하여 DNA 전사 기구의 모집 및 및 유전자 전사를 야기한다. AR은 전립선, 두피, 피부 및 근육을 포함한 인체 전체의 다양한 조직에서 발견된다.
안드로겐 수용체는 남성의 암으로 인한 사망의 두번째 주요 원인을 나타내기 때문에 선진국에서 주된 건강 문제인 전립선암에서 1차 치료 타겟이다. 새로 진단된 환자에서, 종양은 종종 외과적으로 제거되거나 방사선 요법에 의해 치료될 수 있는 전립선에 국한된다. 전이가 감지되거나 전립선-특이적 항원 (PSA) 바이오 마커 수준이 질병의 진행을 나타내는 경우, 치료의 첫번째 과정은 종양에 대한 안드로겐의 공급을 낮추는 것인데 (안드로겐 박탈 요법, ADT), 왜냐하면, 최초 단계에서 전립선 종양 성장은 안드로겐 의존적이기 때문이다. 안드로겐 수치는 외과적 거세 (고환에서의 테스토스테론 생성을 없앰) 또는 항안드로겐 (AR의 비활성화), LHRH (황체형성 호르몬-방출 호르몬) 작용제 또는 길항제 (고환에서의 테스토스테론 생성을 억제함) 및 CYP17 또는 5알파-환원효소 억제제 (안드로겐 생합성의 억제)를 사용한 의학적 치료에 의해 감소될 수 있다.
초기에 ADT는 질병을 조절하는데 효과적이지만, 몇 년 안에 종양 세포는 일반적으로 안드로겐 고갈 조건 하에서 지속적인 성장을 하기 위한 기전을 진화시키고 암은 재발성 또는 거세저항성 전립선암 (CRPC)으로 알려진 것이 된다. CRPC를 촉진시키는 대부분의 기전은 여전히 AR-의존적이며 종양 내 안드로겐 합성, 유전자 증폭 또는 과발현을 통한 AR의 발현 증가, AR 활성을 확대시키는 공활성화 단백질의 상향조절, 길항제 또는 다른 스테로이드 호르몬, 구성적으로 활성인 AR 스플라이스 변이체에 대한 반응으로 그 활성을 증가시키는 AR 단백질 내의 돌연변이의 획득 및 대안적 경로를 통한 신호 전달 (예컨대, 글루코코르티코이드 수용체 과발현에 의한 유도)을 포함한다. (문헌[Watson PA. et al, Emerging mechanisms of resistance to AR inhibitors in prostate cancer, Nat Rev Cancer 2015, 15, 701-711]).
CRPC에 대한 치료법은 없으며 현재의 약물 치료는 4-5 개월의 대단하지 않은 전체 생존률에 대한 이점을 제공할 뿐이다. 2009 년에 안드로겐 박탈 요법에 실패한 진행된 전이성 전립선암 환자의 평균 생존율은 일반적으로 16 ~ 20 개월이었다. (문헌[Thoreson GR. et al, Emerging therapies in castration resistant prostate cancer, Can J Urol 2014, 21, 98-105]).
비스테로이드성 항안드로겐은 더 선택적이고 부작용이 더 적기 때문에 전립선암용 스테로이드 화합물보다 선호되어 왔다. (문헌[Elancheran R, Recent discoveries and developments of androgen receptor based therapy for prostate cancer, Med Chem Commun 2015, 6, 746-768]).
따라서, 1차 및 특히 거세 내성 전립선암의 치료 모두에 유용할 수 있는 개선된 비 스테로이드성 AR 길항제를 포함하는 새로운 치료 옵션에 대한 요구가 여전히 높다.
또한, AR 길항제는, 유방암(문헌[Hickey TE et al, Expression of androgen receptor splice variants in clinical breast cancer, Oncotarget 2015, advanced publication Nov 5]), 상피 난소암, 양성 전립선 비대증, 탈모 및 여드름(문헌[Jie JL, et al, Rational design and synthesis of 4-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)-2(trifluoromethyl)benzonitrile (PF-998425), a novel, nonsteroidal androgen receptor antagonist devoid of phototoxicity for dermatological indications, J Med Chem 2008, 51, 7010-7014]), 다모증 및 다낭성 난소 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 다른 상태, 장애 및 질병의 치료에도 유용할 수 있다.
앞서 지적한 바와 같이, 글루코코르티코이드 수용체는 CRPC를 촉진시키는 메커니즘 중 하나에서 역할을 할 수 있다. 처음에는, GR이 내성을 부여할 수 있다는 가설은, 글루코코르티코이드 투여가 일부 CRPC 환자에게 유리할 수 있다는 임상적 증거와 일치하지 않는 것으로 보일 수 있다. 이러한 명백한 모순은, 글루코코르티코이드가 뇌하수체에 의한 부신피질자극 호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 생성을 억제하여 안드로겐 수치가 감소한다는 사실에 의해 설명된다 이러한 안드로겐 저하 활동은, 프레드니손만을 복용하는 남성에서 관찰되는 혈청 PSA 수치의 감소를 설명하며, 이는 화학 요법을 사용하지 않는 CRPC에 대한 아비라테론의 승인을 이끈 3 상 임상 시험의 대조군 (comparator arm)에 기록되어 있다. 그러나, 높은 수치의 GR을 나타내는 전립선 암을 가진 남성의 경우, 이러한 안드로겐 저하의 이익은 종양 세포에서의 GR 활성화에 의해 상쇄될 것이다. 이러한 설정에서, GR 길항제 미페프리스톤/RU486과 복합한 엔잘루타마이드의 초기 단계 임상 시험 (참고[ClinicalTrials.gov identifier: NCT02012296])에서 현재 연구되고 있는 바와 같이, 보다 효과적인 치료 전략은 AR 및 GR의 조합 억제일 수 있다. 이 연구의 한 가지 잠재적인 교란 변수는, 미페프리스톤 또한 AR에 대한 결합 친화력이 높고 AR 작용제로서 기능할 수 있다는 사실이다. 따라서, 미페프리스톤 치료는, 엔잘루타마이드의 강한 길항 작용을 대체함으로써 작용제를 통해 의도치 않게 AR 활성화를 초래할 수 있다. (문헌[Watson PA. et al, Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer, Nature Reviews Cancer | AOP, published online 13 November 2015], 및 그의 참조 문헌들).
GR 길항제는 감도를 회복시킬 수 있지만, 덱사메타손과 같은 GR 작용제는 엔잘루타마이드 내성을 유도하기에 충분하다는 연구 결과가 있다. 현재, 엔잘루타마이드가 널리 사용됨에 따라, 임상적 문제로 내성이 증가하고 있고, 여기에는 글루코코르티코이드 신호 전달 경로의 활성화가 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 이러한 연구 결과는 글루코코르티코이드가 종양 성장을 촉진시킬 수 있는 역할을 시사한다. 이러한 연구의 주요 의미는, GR을 발현하는 암을 가진 남성에서 글루코코르티코이드가 종양 성장 및 진행을 촉진할 수 있다는 것이다. 따라서, AR 신호 전달 및 GR 신호 전달을 모두 차단하는 새로운 전략이 필요할 수 있으며, AR에 대해 표적 외 효과(off-target effect)를 갖지 않는 GR 특이적 길항제를 개발하려는 노력은 엔잘루타마이드 내성을 예방하거나 극복하기 위해 유용할 것이다. 불쾌하지만 견딜 수 있는 부작용을 일으킬 수 있는 AR 억제와는 반대로, 총 GR 억제는 치명적일 수 있다. (문헌[Narayanan S, et al, Androgen-glucocorticoid interactions in the era of novel prostate cancer therapy, NATURE REVIEWS | UROLOGY, doi:10.1038/nrurol.2015.254, Published online 8 Dec 2015], 및 그의 참조 문헌들)
글루코코르티코이드(GR 작용제)는 강력한 면역 억제제 및 항염증제로서, 고형 종양의 암 치료에서 공동 약제(co-medication)로 널리 사용되어, 부작용을 완화하고 독성을 감소시키며 정상 조직을 보호한다. 그러나, 글루코코르티코이드는, 예를 들어, 세포사멸(apoptosis)을 억제하고 증식을 촉진함으로써, 항암제의 치료 효능을 방해할 수 있다. 따라서, 항암 요법에서 글루코코르티코이드의 사용을 최소화하기 위한 제안이 있었다. 기계적으로, 덱사메타손 (중요한 글루코코르티코이드 약물)은, T 세포 체크포인트 단백질 PD-1 및 CTLA-4의 발현을 강화함으로써 면역 반응을 억제하는 것으로 밝혀졌다. GR 길항제 미페프리스톤은 이러한 효과를 역전시키는 것으로 나타났다(참고[K. Xing et al., Dexamethasone enhances programmed cell death 1 (PD-1) expression during T cell activation: an insight into the optimum application of glucocorticoids in anti-cancer therapy, BMC Immunology 2015, 16, 39; M. Xia et al., Dexamethasone enhances CTLA-4 expression during T cell activation, Cell Mol Life Sci 1999, 55, 1649-1659]).
따라서 글루코코르티코이드와 반대 효과를 갖는 GR 길항제는, 고형 종양을 단일 제제로서 체크 포인트 억제제와 함께 치료하기 위한 면역계의 활성화제로서 유용할 수 있다. 현재, 미페프리스톤은 시상하부-뇌하수체-부신(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 축을 포함하는 스트레스 반응 메커니즘이 자주 활성화되고 조절되지 않는 암 환자들에 대해 연구되고 있다.
스트레스 신호, 염증 및 신진 대사에 관여하는 글루코코르티코이드 호르몬인 코티솔의 높은 수치와 변경된 주간 리듬(diurnal rhythm)은, 폐암, 유방암, 결장 직장암 및 난소암과 같은 말기 암 환자의 좋지 않은 예후와 관련이 있다(참고 [H.M. Kimet al., Random serum cortisol as a predictor for survival of terminally ill patients with cancer, Am J Hosp Pall Med 2016, 33, 281-285; A. Schrepf et al., Diurnal cortisol and survival in epithelial ovarian cancer, Psychoneuroendocrinology 2015, 53, 256-267]).
최근에, 코티솔 생산은 광범위한 악성 세포의 공통 특징이며, 암 유래 코티솔은 GR 특이적 방식으로 종양 특이적 CD8+ T 세포 증식을 억제하는 것으로 나타났다. The effect was inhibited in the presence of GR antagonist mifepristone/RU486. GR 길항제 미페프리스톤/RU486의 존재 하에서 효과가 억제되었다. 이들 데이터는, 종양 세포에 의한 코티솔의 생성이 중요한 면역 조절 기능을 가질 수 있으며, GR 길항제는 면역계의 재활성화제로서 치료 잠재력을 가질 수 있음을 시사한다(참고 [N. Cirillo et al., Characterisation of the cancer-associated glucocorticoid system: key role of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, Br. J. Cancer 2017, advanced online publication 1-10, doi: 10.1038/bjc.2017.243]).
현재, 시장 및 임상 분석에서 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 거의 존재하지 않는다. 그 중에는 미페프리스톤이 있으며, 이는 지속성 또는 재발성 쿠싱 질환의 치료에서 항글루코코르티코이드 약물로 연구된 합성 스테로이드 화합물이다. 프로게스테론 수용체에 대한 친화성은 이의 주요한 단점이다. (참고 [Schteingart D.E., Drugs in the medical treatment of Cushing's syndrome, Expert Opin. Emerging Drugs (2009) 14(4):661-671]). 다른 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 (전)임상 개발 단계에 있다 (문헌 [Kach J. et al, Selective glucocorticoid receptor modulators (SGRMs) delay castrate-resistant prostate cancer growth, mct.aacrjournals.org on April 21, 2017; Hunt H.J. et al, The Identification of the Clinical Candidate (R)-(1-(4-fluorophenyl)-6-((1-methyl-1Hpyrazol-4-yl)sulfonyl)-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-1H-pyrazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-yl)(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methanone (CORT125134): A Selective Glucocorticoid Receptor (GR) Antagonist, J. Med. Chem, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00162·Publication Date (Web): 03 Apr 2017]).
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1,4-디하이드로피리딘은, 니페디핀, 니트렌디핀, 암로디핀 및 L형 칼슘 채널을 차단함으로써 항고혈압 및 항협심증 작용을 나타내는 다른 많은 유사체 등의 심혈관 약물의 중요한 군에 속한다. 또한, 1,4-디하이드로피리딘 핵은, 적절하게 치환되는 경우, 다양한 수용체 및 이온 채널에서 상호 작용하여 광범위한 생물학적 활성을 제공할 수 있는 유용한 스캐 폴드(privileged scaffold)이다 (문헌 [P. Ioan et al., 1,4-Dihydropyridine scaffold in medicinal chemistry, The story so far and perspectives. (Part 1): Action in Ion Channels and GPCRs. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 4901-4922; E. Carosati et al., 1,4-Dihydropyridine Scaffold in Medicinal Chemistry, The story so far and perspectives (Part 2): Action in Other Targets and Antitargets, Curr. Med. Chem. 2012, 19, 4306-4323]). DeletedTexts
국제 특허 출원 WO 2005/016885 A2는, 심장 질환의 치료에 유용할 수 있는 베타-아드레날린 수용체 및 L 형 칼슘 채널에 대한 억제 활성을 갖는 다양한 디하이드로피리딘을 개시한다. However, there is no mention that these compounds may be useful for the treatment of cancer. 그러나, 이들 화합물이 암 치료에 유용할 수 있다는 언급은 없다.
유럽 특허 출원 EP 0 217 530 A1은 뇌졸중, 협심증 및 편두통의 치료에 유용한 혈관 확장제로서 디하이드로피리딘 유도체를 개시한다. 또한, 상기 화합물은 항천식제로서 유용하다. 개시된 화합물 중에는, 안드로겐 수용체의 조절제로서 활성이 아닌 4-벤조티오펜-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디에스테르 유도체가 있으므로, 본 발명의 범위에 포함되지 않는다.
특허 출원 US 2016/0151388 A1은, 단독으로 또는 안드로겐 수용체 길항제와 조합하여, 전립선 암에서 글루코코르티코이드 수용체 길항제와 관련된 방법 및 조성물을 개시한다. 전립선 암은, 예를 들어, 글루코코르티코이드 수용체 발현 및/또는 활성의 증가에 의해 안드로겐 차단 요법에 내성이 있는 암일 수 있다.
본 발명에 의해 해결되는 문제는 안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에서 선택된 핵 수용체의 조절제인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면(1 측면)에서, 본 발명은 화학식 I의 디하이드로피리딘 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
- R1은 다음에서 선택된 기이고:
a)-COR5,
b)-COOR5,
c)-CN,
d)-C(O)NH2
-R5는 다음에서 선택된 기이고:
a) -N(R6)R7 및 -OR6, 할로겐 원자, C3-C6 시클로알킬 및 알키닐 기에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) C3-C6 시클로알킬,
- R2는 다음에서 선택된 기이고:
a)-COOR8,
b)-COR8,
c)-C(O)N(R8)R9,
d)-CN,
e)-S(O)nR8 (여기서, n은 1 내지 2의 정수임),
- R8 및 R9는 다음 중에서 독립적으로 선택되고:
a) A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) A1 기
c) 수소 원자
또는
-R8 및 R9가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 N에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-6 원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되고,
- R3은 다음에서 선택된 기이며:
a) 할로겐 원자, -N(R6)R7 및 -OR6에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬,
c) 수소 원자,
d)-NH2,
e)-CN,
- R4는 다음에서 선택된 기이고:
a) A1 기,
b) A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
c)-N(R6)R7,
d)-CN,
e)-CO-H;
f) -CO-Me,
g) -CO-OMe
h) 수소 원자,
- X1, X2, X3, X4 및 X5는 C-B1, N 및 C-H로부터 독립적으로 선택되고,
- A1은 다음 중에서 선택되며:
a) 고리가 =O 및 B3에서 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
b) O, S 및 N에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하고, =O 및 B3에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 6 원 포화 헤테로시클릴 고리;
c) 페닐 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴 기 중 어느 하나든지 B1에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴 기;
- 각각의 B1은 할로겐 원자, -CF3 기, 5 내지 6 원 헤테로아릴, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6 및 S(O)2R6에서 독립적으로 선택되고,
- 각각의 B2는 할로겐 원자, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 및 알키닐 기로부터 독립적으로 선택되고,
- 각각의 B3은 할로겐 원자, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 alkyl, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고:
-수소 원자,
-=O (옥소), 할로겐 원자, 하이드록시, 페닐, C3-C6 시클로알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬카르보닐에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C6 헤테로시클로알킬,
-할로겐 원자, 시아노기, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴 기;
-R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S에서 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원 고리를 형성하고, 이 고리는 =O (옥소), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬카르보닐에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
단, R1이 -COOR5이고 R2가 -COOR8인 경우 R4는 메틸기가 아님.
본 발명의 다른 측면은:
제2 측면에서, 본 발명은 제1 측면에서 정의된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
제3 측면에서, 본 발명은 제1 측면에서 정의된 유효량의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 제1 측면에서 정의된 화합물 및 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독을 치료하기 위한 제제에서 선택된 다른 치료제를 포함하는 복합 생성물에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 화합물을 특히, 핵 수용체의 조절, 특히, 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이고; 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리학적 상태는 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독에서 선택된다.
제6 측면에서, 본 발명은 핵 수용체의 조절, 특히, 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환을 제1 측면에서 정의된 화합물 또는 제3 측면의 제약 조성물 또는 제4 측면의 복합 생성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
제7 측면에서, 본 발명은 의약품으로 사용하기 위한 제1 측면에서 정의된 화합물에 관한 것이다.
제8 측면에서, 본 발명은 암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 병리학적 상태의 치료에 사용하기위한 제1 측면에서 정의된 화합물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 디하이드로피리딘 유도체는 핵 수용체의 조절제, 특히 안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에서 선택된 핵 수용체의 조절제로 치료함으로써 개선될 수 있는 것으로 알려진 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질병은 예를 들어, 암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독이다.
따라서, 본 발명의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 이러한 화합물 및/또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 본 발명의 디하이드로피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 인체의 병리학적 상태 또는 질병의 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 브롬, 불소 또는 염소 원자로 이루어진 군에서 선택된 원자를 나타내는데 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 알킬은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼 (CnH2n+1)을 나타내는데 사용된다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 및 3-메틸펜틸, n-헵틸, 3-메틸헵틸, n-옥틸, 2,2-디메틸옥틸 라디칼을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 용어 할로알킬은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내는데 사용된다. 할로알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 원자는 불소 또는 염소 원자로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 할로알킬 기는 1 개, 2 개 또는 3 개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬이다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 시클로알킬은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 시클릭 기 (CnH2n-1)를 나타내는데 사용된다. 이러한 시클로알킬 기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조를 포함한다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 헤테로시클릴은 3 내지 6 개의 탄소 원자 및 고리의 일부로서 O, S 및 N에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 고리를 나타내는데 사용된다. 헤테로시클릴 기는, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 C1-C6 알콕시는 산소 원자에 연결된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬기(CnH2n+1-O-)를 함유하는 라디칼을 나타내는데 사용된다. 바람직한 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시메톡시, 2-하이드록시에톡시 또는 2-하이드록시프로폭시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 카르보닐 기는 C=O 그룹을 나타내는데 사용된다. 본 명세서에 사용된 경우, 용어 옥소(=O)가 고리 안의 치환기를 나타내는데 사용될 때, 이는 이 고리의 탄소 원자가 카르보닐 (C=O) 기 형태로 존재함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 헤테로아릴 기는 탄소, 수소 및 O, N 및 S에서 선택된 하나 이상의 원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로방향족 고리를 나타내는데 사용된다. 이러한 기는 할로겐 원자, 시아노기, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 하이드록시, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 치환기, 예컨대, R6 및 B1로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 기는 임의로 치환된 피리딜 및 피리미디닐이다. 헤테로아릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 동일하거나 상이 할 수 있다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 알킬아미노는 -NH- 그룹에 연결된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬기를 함유하는 라디칼을 나타내는데 사용된다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i- 프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디플루오로메틸아미노, 하이드록시메틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노 또는 2-하이드록시프로필아미노를 포함한다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 디알킬아미노는 질소 원자 그룹에 연결된 2 개의 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 함유하는 라디칼로, 알킬 기가 동일하거나 상이할 수 있는 것을 나타내는데 사용된다. 바람직한 디알킬아미노 라디칼은 디(메틸)아미노, 디(에틸)아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(i-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노, 디-(sec-부틸)아미노, 디-(t-부틸)아미노, 디-(트리플루오로메틸)아미노, 디(하이드록시메틸)아미노, 디(2-하이드록시에틸)아미노, 디(2-하이드록시프로필)아미노, 메틸에틸아미노, 메틸-i-프로필아미노 및 에틸-n-프로필아미노를 포함한다.
본 명세서에 사용된 경우, 본 발명의 일반적인 구조에 존재하는 일부 원자, 라디칼, 쇄 또는 사이클은 "임의로 치환"된다. 이는 이들 원자, 라디칼, 쇄 또는 사이클이 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기에서 비치환된 원자, 라디칼, 쇄 또는 사이클에 결합된 수소 원자는 화학적으로 허용되는 원자, 라디칼, 쇄 또는 사이클로 대체된다는 것을 의미한다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 나타내는데 사용된다. 약학적으로 허용되는 산은 무기산, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산 및 유기산, 예를 들어, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 모두 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기는 알칼리 금속 (예: 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 (예: 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예를 들어, 알킬 아민, 페닐알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 염은 4가 암모늄 화합물이며, 여기서 음이온 (X-n)의 등가물이 N 원자의 양전하와 관련되고, 여기서 "-n"은 음이온의 음전하를 나타내고 전형적으로 -1, -2 또는 -3 이다. X-n은 다양한 무기산의 음이온, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 황산염, 질산염, 인산염 또는 유기산의 음이온, 예를 들어, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트 및 프톨루엔설포네이트 등 일 수 있다. X-n은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 황산염, 질산염, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트에서 선택된 음이온이다. 보다 바람직하게는, X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 일 실시태양에 따르면, X1, X2, X3 및 X5 는 C-H 또는 C-B1 기를 나타낸다. 바람직한 실시태양에서, B1은 할로겐 원자를 나타낸다. 보다 바람직한 실시태양에서, X1, X3 및 X5는 C-H를 나타내고 X2는 C-B1이며, 여기서 B1은 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, X4-는 C-B1 및 N 원자에서 선택된 기를 나타낸다. 바람직한 실시태양에서, X4는 C-B1을 나타낸다. 보다 바람직한 실시태양에서, B1은 -CN 기 및 할로겐 원자에서 선택된다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, R1은 -COR5, -COOR5 및 -CN 기에서 선택된 기이다. 바람직한 실시태양에서, R5는 C3-C5 시클로알킬, -C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택되며, 여기서 말단 메틸은 비치환되거나 3 개의 불소 원자 (-CF3) 및 임의의 위치에서 알키닐 기에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬로 치환된다. 보다 바람직한 실시태양에서, 각각의 R5는 독립적으로 -C1-C3 알킬 및 -C3-C5 시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 일 실시태양에 따르면, R2는 -COR8 및 -COOR8, 바람직하게는 -COOR8에서 선택되는 기이다. 바람직한 실시태양에서, R8은 독립적으로 다음에서 선택된다:
- A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 바람직하게는 A1이고, 여기서 A1은 페닐, 1, 2 또는 3 개의 C1-C3 알킬기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 및 O, S 및 N에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6 원 포화 헤테로시클릴 고리로 1, 2 또는 3 개의 C1-C3 알킬기로 임의로 치환된 고리에서 선택된 기를 나타내고; B2는 할로겐 원자를 나타낸다.
보다 바람직한 실시태양에서, R2는 -COOR8을 나타내고, 여기서 R8은 독립적으로 다음을 나타낸다:
- 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 C3-C5 시클로알킬 및 불소 원자에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는
- 불소 원자 및 C1-C3 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타내는 A1 기.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, R2는 -CN 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, R3은 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및 할로겐 원자, -N(R6)R7 및 -OR6에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬에서 선택된 기이다. 바람직한 실시태양에서, R6 및 R7은 수소 원자 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬에서 선택된다.
보다 바람직한 실시태양에서, R3은 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬에서 선택된다. 보다 바람직한 실시태양에서, R3은 메틸 또는 시클로프로필 기에서 선택되고, 이들 기는 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, R4는 A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬을 나타낸다. 보다 바람직한 실시태양에서, A1은 C3-C6 시클로알킬을 나타내고 B2는 할로겐 원자, -N(R6)R7 및 -OR6에서 선택된 기를 나타낸다. 보다 바람직한 실시태양에서, R6 및 R7은 수소 원자 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬에서 선택된다. 보다 바람직한 실시태양에서, R4는 1, 2 또는 3 개의 불소 원자 및 하이드록실 기에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, R4는 A1 기를 나타낸다. 보다 바람직한 실시태양에서, A1은 O, S 및 N에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 고리가 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타낸다. 보다 바람직한 실시태양에서, R4는 C3-C6 시클로알킬을 나타내는 A1기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 일 실시태양에 따르면, R4는 -N(R6)R7 기를 나타낸다. 보다 바람직한 실시태양에서, R6 및 R7은 수소 원자 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬에서 선택된다.
보다 바람직한 실시태양에서, R4는 다음에서 선택되는 기이다:
N(R6)R7, 여기에서 R6 및 R7은 수소 원자 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택됨
C3-C6 시클로알킬을 나타내는 A1 기,
1, 2 또는 3 개의 불소 원자 또는 1 개의 하이드록실기에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 일 실시태양에 따르면, X1, X2, X3 및 X5가 -CH를 나타내고, X4가 C-B1을 나타내고, 여기에서 B1이 -CN 기 또는 브롬 원자를 나타내고, R1이 -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2-알키닐 및 CN에서 선택된 기이고, R2가 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 -C(O)OCH-직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기 및 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 C(O)OCH2-시클로프로필이고, R3가 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬 및 C3-C4 시클로알킬에서 선택된 기이고, R4가 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 -NH2에서 선택된 기이다.
제1항에 있어서, X1, X2, X3 및 X5가 -CH를 나타내고, X4가 C-B1을 나타내고, 여기에서 B1이 -CN 기를 나타내고, R1이 -C(O)CH3, -C(O)OCH3에서 선택된 기이고, R2가 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 -C(O)OCH2-시클로프로필에서 선택된 기이고, R3가 메틸 및 시클로프로필에서 선택된 기이고, R4가 시클로프로필 및 -NH2에서 선택된 기인 화합물.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, X1, X3, X4 및 X5는 -CH를 나타내고 X2는 C-B1 기를 나타낸다. 보다 바람직한 실시태양에서, B1은 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, X1, X2, X3, X4 및 X5는 -CH를 나타낸다.
본 발명의 개별 화합물은 다음을 포함한다:
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-벤조일-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-니코티노일-1,4-디하이드로 피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로-[2,3'-비피리딘]-3-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-N,N-디에틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
2-메톡시에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-아세트아미도프로필 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트
2-모르폴리노에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(디메틸아미노)에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-아세트아미도에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(메톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-메톡시벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-2-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(모르폴리노-메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-비스(모르폴리노메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
2-하이드록시에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 아제티딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-N-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
테트라하이드로-2H-피란-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(페녹시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
펜에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-벤질-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(2-페닐아세틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(2-메톡시아세틸)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(플루오로메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-메틸피페리딘-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디메틸시클로헥실 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로부틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-벤질-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1-(5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)-2-페닐에탄-1-온
메틸 5-아세틸-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(2-메틸-5-(피페리딘-1-카르보닐)-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-일 에탄-1-온
4-((((5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르보닐) 옥시)메틸)벤조산
벤질 5-아세틸-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-(시클로프로필카르바모일)벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4 디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(3-플루오로피리딘-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리미딘-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(5-브로모피리딘-3-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-시아노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-시아노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(6-클로로피리딘-3-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-모르폴리노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디메틸시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(2-클로로피리딘-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
테트라하이드로-2H-피란-4-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디플루오로시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-N-벤질-N,2,6-트리메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
옥세탄-3-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로필 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디플루오로시클로헥실 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아세트아미도-5-아세틸-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2,6-디아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-(시클로프로필메틸) 3-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(4-플루오로벤질) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(4-플루오로벤질) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 6-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-시클로펜틸 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(6-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판 카르보닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-플루오로벤질 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(시클로부틸메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 2-아미노-5-카르바모일-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-시클로프로필 3-(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-4-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-이소프로필 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-((2,2-디플루오로-3,3-디메틸시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-메틸 3-네오펜틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-메틸 3-네오펜틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
비스(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-(프로-2-핀-1-일) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(5,7-디시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-(부-2-틴-1-일) 3-(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-메틸 3-(2,2,2-트리플루오로에틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-(2,2,2-트리플루오로에틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(6-클로로-7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(2-플루오로-2-메틸프로필) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-6-(트리플루오로 메틸)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-메틸 3-프로-2-핀-1-일 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-6-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-메틸-6-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(4-(6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-모르폴리노벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(4-(5-(벤질아미노)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복실산
N-시클로프로필-3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
N-(시클로프로필메틸)-3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-일)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
디메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-2,3-디카르복실레이트
디메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-2,3-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디일)디에탄온
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(메틸설포닐)-1,4-디하이드로-피리딘-3-일)에탄온
메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(3-아세틸-5-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복실산
메틸 5-아세틸-4-(5-(시클로프로필카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-((시클로프로필메틸)카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(시클로프로필카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐) 벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(3-아세틸-6-시클로프로필-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르복실산
벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
비스(피리딘-4-일메틸) 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디벤질 2,6-디시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르복실레이트
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
비스(4-플루오로벤질) 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
4-시아노벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-클로로벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판 카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
3-클로로벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로부틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로펜틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로헥실-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-(하이드록시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-포르밀-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2-시아노-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(6-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 2,5-디아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄설포네이트
4-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4 디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[3,4'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[3,3'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,4'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,3'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,3'-비피리딘]-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,4'-비피리딘]-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-시클로프로필벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(피리딘-3-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디일)디에탄온
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-페닐벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 조합될 때, 다른 치료제는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
A- 다음과 같은 호르몬 치료제:
성선자극호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 수용체 작용제 또는 길항제;
안드로겐 수용체 길항제 및 CYP17 억제제;
B-다음과 같은 발암성 키나아제 신호 경로의 차단제:
혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 억제제,
표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 억제제,
포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)의 억제제 (PI3K),
AKT라고도 알려진 단백질 키나아제 B
라파마이신(mTOR)의 기계적 타겟,
MET 또는 간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)라고도 칭하는 c-Met,
Src, (비수용체 티로신 키나아제)
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP),
안지오포이에틴,
ALK 티로신 키나아제 수용체로도 알려진 역형성 림프종 키나아제, 및
항-인슐린-유사 성장 인자 (IGF) 항체;
C-다음과 같은 암 화학 요법제:
탁산 항신생물제,
국소이성질화효소 II 억제제,
항종양성 항생제;
HSP90 (열충격 단백질 90) 억제제;
D-다음과 같은 신경 내분비 분화를 타겟으로 하는 제제:
오로라 키나아제 억제제;
E- 면역 회피를 타겟으로 하는 제제, 예컨대, 전립선 특이적 항원 (PSA) 지향 백신
F-모발 성장을 촉진하는 것으로 알려진 제제 또는 천연 추출물;
G-여드름을 치료하는 것으로 알려진 제제 또는 천연 추출물; 및
H-다모증을 치료하는 것으로 알려진 제제 또는 천연 추출물; 및
I-증가된 수준의 코티솔로 인한 상태를 치료하는 것으로 알려진 제제, 예컨대:
1-GR 길항제,
2-11-베타 HSD 억제제.
본 발명의 한 실시태양에서, 다른 치료제는 항체 항-CTLA4, 항체 항-PD1 및 항체 항-PDL1로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 면역 치료제이다. 보다 바람직하게는, 면역 치료제는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105로 이루어진 군에서 선택된다.
성선자극호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 수용체 작용제의 예는 류프롤리드, 고세렐린 및 부세렐린을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 성선자극호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 수용체 길항제의 예는 특히 데가렐릭스 및 아바렐릭스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
안드로겐 수용체 길항제의 예는 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및 엔잘루타마이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
CYP17 억제제의 예는 아비라테론 및 글레테론을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
VEGF 수용체 억제제의 예는 베바시주맙, 악시티닙 및 브리바닙 알라니네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
EGFR 억제제의 예는 게피티닙, 아파티닙, 세툭시맙 및 파니투무맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3K 억제제의 예는 픽틸리십 (GDC 0941로도 알려짐) 및 BKM120을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
mTOR 억제제의 예는 템시롤리무스, 리다포롤리무스 및 에베롤리무스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이중 PI3K 및 mTOR 억제제의 예는 아피톨리십 (GDC-0980), 닥톨리십 (BEZ 235) 및 LY3023414를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
AKT 억제제의 예는 A-443654, 페리포신 및 이파타세르팁을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
c-Met 억제제의 예는 티반티닙, JNJ-38877605, 카보잔티닙 및 캅마티닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Src 차단제의 예는 임상 진행 중인 다사티닙, 사라카티닙, 보수티닙 및 KX01을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PARP 억제제의 예는 올라파닙 및 벨리파립을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
ALK 억제제의 예는 X-396, 알렉티닙, 세리티닙, 로라티닙 및 크리조티닙(이중 ALK 및 ROS-1 억제제)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항-IGF 항체의 예는 피기투무맙, 가니투맙 및 BI836845를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
탁산 항신생물 제의 예는 카바지탁셀 및 라로탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
국소이성질화효소 II 억제제의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항종양성 항생제의 예는 독소루비신, 블레오마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 리포좀, 미톡산트론, 에피루비신, 이다루비신 및 미토마이신 C를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
HSP90 (열 충격 단백질 90) 억제제의 예는 Debio 0932, MPC-3100, IPI-504, NVP-AUY922를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
오로라 키나아제 억제제의 예는 알리세르팁, 토자세르팁, 다누세르팁 및 바라세르팁을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PSA-지향 백신의 예는 ProstVac-VF를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 하기에 설명된 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 과정에 대한 설명을 용이하게 하기 위해, 구체적인 예가 일부 경우에 사용되었지만, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나가 C-B1을 나타내고 나머지 X1, X2, X3, X4 및 X5가 C-H 를 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1-a에 나타낸 바와 같이, 화학식 (1-a3)의 벤조티오펜이고, 이는 B1이 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 아릴에서 선택된 티오페놀 전구체 (1-a1)를 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 및 탄산칼륨과 함께 아세톤에서 반응시켜서 중간체 (1-a2)를 제공하고, 이를 톨루엔에서 폴리인산과 함께 가열시켜 벤조티오펜 (1-a3)으로 고리화하여 얻어질 수 있다.
반응식 1-a
X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나가 C-B1을 나타내고 나머지 X1, X2, X3, X4 및 X5가 C-H를 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1-b에 나타낸 바와 같이, 화학식 (III)의 벤조티오펜 중간체이고, 할로겐 전구체 (II)로부터 얻어질 수 있으며, 여기서 할로겐 (Hal)은 클로로, 요오도 또는 바람직하게는 브로모에서 선택된다.
반응식 1-b
보다 구체적으로, B1이 -C(O)CF3을 나타내는 경우, 화학식 (III)의 벤조티오펜 유도체를 합성하는 한 가지 방법은 할로겐 전구체 (II), 구체적으로 브로모 전구체를 -60 ℃에서 디에틸 에테르 중에서 n-부틸리튬 및 2,2,2-트리플루오로-1-모르폴리노에탄-1-온과 반응시키는 것이다.
B1이 CN을 나타내는 경우, 시아노 기는 90 ℃에서 밀봉된 튜브 안에서 할로겐 전구체 (II), 구체적으로 브로모 전구체를 시안화 아연 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)과 가열함으로써 도입될 수 있다. 시아노 유도체 (III)는 80 ℃에서 메탄올 및 물 중에서 수산화칼륨과 함께 가열시켜 카르복실산으로 전환될 수 있으며, 메탄올 중의 포화 HCl에서 환류시켜 메틸 에스테르로 추가로 변환할 수 있다.
B1이 모노- 또는 디알킬아미노를 나타내는 경우, 화학식 (III)의 벤조티오펜 유도체를 합성하는 한 가지 방법은 할로겐 전구체 (II), 구체적으로 브로모 전구체를 건조 톨루엔에서 상응하는 아민, Pd2(dba)3, 트리시클로헥실포스핀 및 NaOtBu과 함께 환류하는 것이다. .
B1이 모노-또는 디알킬아미노카르보닐을 나타내는 경우, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 실온에서 DMF에서 카르복실산 전구체 (IV)를 상응하는 아민, HOBT 및 DIPEA와 반응시킴으로써 화학식 (V)의 벤조티오펜 중간체가 얻어질 수 있다.
반응식 2
화학식 (VII)의 3-포르밀벤조[b]티오펜은 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 실온에서 디클로로에탄 중에서 전구체 (VI)와 디클로로(메톡시)메탄 및 사염화티타늄을 반응시켜 얻을 수 있다.
반응식 3
이환식 헤테로사이클 (X)의 위치 3에 포르밀기를 도입하는 또 다른 방법은 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 200 ℃에서 NMP에서 3-브로모 유도체 (VIII)를 구리 (I) 시안화물과 함께 가열한 후, 톨루엔 중에서 DIBAL로 환원시키는 것이다.
반응식 4
화학식 (XI) 및 (XII)의 디카르보닐 중간체 (R2가 -COOR8 또는 -C(O)N(R8)R9를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용됨)를 합성하는 한가지 방법은 반응식 5에 도시된 아세토아세틸화 반응에 나타낸 바와 같이, 150 ℃에서 톨루엔 중에서 상업적으로 입수가능한 2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 및 상응하는 알콜 또는 아민을 가열하는 것이다.
반응식 5
디카르보닐 중간체 (XIV) (R4가 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용됨)를 합성하는 한 가지 방법은 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 재에스테르화에 의한 것으로, 딘-스타크 트랩을 사용하여 건조 톨루엔에서 메틸 에스테르 (XIII) 및 알콜을 환류시키는 것이다.
반응식 6
다른 재에스테르화 방법은 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 10 몰% 트리클로로비스무탄 및 분자체를 사용하여 밀봉된 튜브 안에서 건조 톨루엔 중에서 알코올 및 메틸 에스테르 (XIII)를 환류시켜서 디카르보닐 중간체 (XIV)를 제공한다.
반응식 7
화학식 (XIII) 및 (XVII)의 디카르보닐 중간체 (R2가 -COR8 또는 -COOR8을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용됨)는 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 메틸케톤 유도체 (XV) 또는 아세톤을 THF 중에서 칼륨 tert-부톡사이드로 처리하고 혼합물을 디메틸 카르보네이트 또는 메틸 또는 에틸 에스테르 (XVI)와 반응시켜서 클레이젠 축합 반응을 통해 합성할 수 있다.
반응식 8
화학식 (XVIII)의 케토에스테르 중간체 (R2가 -COOR8을 나타내고 R4가 -CH2OR6 또는 -CH2N(R6)R7을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용됨)는 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 알코올을 THF 중에서 수소화나트륨으로 탈 양성자화시키고, 그 혼합물을 메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트로 처리하여 합성할 수 있다. 상황에 따라 화학식 (XIX)의 케토에스테르 중간체는 메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트를 아세톤 중에서 아민 및 트리메틸아민과 가열시켜서 합성할 수 있다.
반응식 9
화학식 (XIV)의 1,3-케토에스테르 중간체는 반응식 10에 나타낸 바와 같이, THF 중에서 암모늄 아세테이트, 아세트산 및 분자체와 함께 가열하거나 메탄올 중에서 암모늄 비카보네이트와 반응시켜서 엔아민 (XX)으로 변환시킬 수 있다. 따라서, 1,3-디케톤 (XXI)은 상기 기술된 과정을 사용하거나 또는 대안적으로 수성 암모니아에서의 반응에 의해 엔아민 (XXII) 및 (XXIII)의 혼합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 10
화학식 (XXIV) 및 (XXVI)의 노베나겔 생성물은 반응식 11에 나타내고, Liu & Zhang, Angew Chem. Int.에 사용된 바와 같이, 전자 레인지 오븐에서 톨루엔 중에서 알데히드 (X) (예를 들어, 벤조[b]티오펜-3-카르발데히드) 및 1,3-디카르보닐 중간체 (XIV) 또는 (XXV)를 각각 아세트산, 피페리딘 및 분자체와 함께 반응시켜서 제조할 수 있다.
반응식 11
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII)의 디하이드로피리딘은 반응식 12에 나타낸 바와 같이, 노베나겔 생성물 (XXVI)을 알코올, 예컨대, 이소프로판올, 에탄올 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올 중에서 1,3-디카르보닐 화합물 (XIV), (XXI) 또는 (XXIX) 및 암모니아와 가열함으로써 3-성분 한츠쉬 합성(Hantzsch synthesis)으로 제조할 수 있다. 암모니아 대신에, 마이크로파 조건 하에서 MeOH 중의 NH4OAc를 사용하여 화학식 (XXVII), (XXVIII) 및 (XXX)의 디하이드로피리딘을 합성할 수 있다.
반응식 12
디하이드로피리딘 (XXXI) 및 (XXXIII)을 제조하는 다른 방법은 마이크로파 조건 하에 메탄올 중에서 노베나겔 생성물 (XXVI) 또는 (XXIV)를 엔아민 (XXII) 또는 (XXXII)으로 각각 가열하는 것이다 (반응식 13).
반응식 13
화학식 (XXXIII)의 디하이드로피리딘은 또한 반응식 14에 나타낸 바와 같이, AcOH 중에서 노베나겔 생성물 (XXVI) 및 엔아민 (XX)을 가열하여 제조할 수 있다.
반응식 14
화학식 (XXXV)의 디하이드로피리딘 (R4가 -NH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 사용되는 중간체)은 반응식 15에 나타낸 바와 같이, 이소프로판올 중에서 노베나겔 생성물 (XXVI) 및 아미딘 (XXXIV)을 피페리딘과 가열함으로써 합성할 수 있다.
반응식 15
디하이드로피리딘 스캐폴드는 노베나겔 생성물의 사전 형성없이 어셈블될 수 있다. 예를 들어, 반응식 16에 나타낸 바와 같이, R1 및 R2가 모두 -CN을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 이소프로판올 중에서 알데히드 (X) 및 엔아민 (XXXVIa) 및 (XXXVIb)을 아세트산과 가열함으로써 합성할 수 있다. R3이 R4와 동일하지 않은 경우, 예컨대, 컬럼 크로마토그래피로 분리될 필요가 있는 디하이드로피리딘 (XXXVIIa), (XXXVIIb) 및 (XXXVIIc)의 혼합물이 수득된다.
반응식 16
상기 기재된 방법의 변형에서, 엔아민 중 하나, 예를 들어 (XXXVIb)는 케톤, 예를 들어 예컨대, (XXXVIc)으로 대체하여 동일한 디하이드로피리딘 (XXXVIIa), (XXXVIIb) 및 (XXXVIIc)의 혼합물을 제조할 수 있다.
반응식 16에 상기 기재된 반응 조건 (임의로 화학량론적 양의 피페리딘의 존재 하에 예컨대 이소프로판올과 같은 알코올에서 아세트산과 함께 가열)을 넓은 범위에서 이용하여, R1이 -CHO, -COR5 또는 -CN 중 하나를 나타내고, R2가 -COR8, -S(O)nR8 (여기서 n은 1 또는 2 임), -COOR8 및 -C(O)N(R8)R9에서 선택되고, 단, 알데히드 (X) (예를 들어, 벤조[b]티오펜-3-카르발데히드)는 다음과 반응하는 화학식 (I)의 디하이드로피리딘을 합성할 수 있다:
(a) 화학식 (XX), (XXII), (XXIII), (XXXII) 또는 (XXXVIa/b)의 화합물로 예시되나 이에 제한되지 않는 2 개의 엔아민, 또는
(b) 화학식 (XX), (XXII), (XXIII), (XXXII) 또는 (XXXVIa/b)의 화합물로 예시되나 이에 제한되지 않는 하나의 엔아민 및 화학식 (XIV), (XXV) 또는 (XXIX)의 화합물로 예시되나 이에 제한되지 않는 1,3-디카르보닐 화합물.
상술한 엔아민은 또한 시험관 내에서 화학식 (I)의 화합물이 알데히드 (예를 들어, 벤조[b]티오펜-3-카르발데히드), 2 개의 1,3-디카르보닐 화합물 (예를 들어, 화학식 (XIV), (XXV) 또는 (XXIX)의 화합물) 및 알코올 (예를 들어, 에탄올) 중 수성 암모니아를 가열하는 것에 의한 4 성분 반응에서 제조되는 디하이드로피리딘 스캐폴드의 한츠쉬 합성 반응의 다른 변형된 방법으로 형성될 수 있다.
상기한 바와 같이, 1,4-디하이드로피리딘 스캐폴드를 합성하는 방법은 예를 들어 문헌 ["한츠쉬 반응: 한츠쉬 1,4-디하이드로피리딘에서의 최근의 발전", A Saini et al., J Scient Indust Res 2008, 67, 95-111]에서 검토된 잘 문서화된 한츠쉬 반응의 변형물이다.
방향족 고리 상에 -Br과 같은 할로겐 원자를 갖는 화학식 (I)의 디하이드로피리딘은 할로겐 원자가 예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 또는 작은 알킬기 (스즈키 커플링(Suzuki coupling)), 아민 (부흐발트 커플링(Buchwald coupling)) 또는 시아노기 (Zn 커플링)로 대체되는 금속-촉매화된 커플링 반응에 의해 추가로 변형될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (XXXVIII)의 할로겐-치환된 벤질 에스테르는 피리디닐보론산 (또는 다른 헤테로아릴, 페닐 또는 알킬 보론산)과 커플링될 수 있으며, 이는 두 성분을 반응식 17에 나타낸 바와 같이, DME 및 물의 3:1 혼합물 중에서 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐-테트라키스 (트리페닐포스핀) 및 염기, 예를 들어 탄산칼륨과 함께 가열하여 디하이드로피리딘 (XXXIX)을 수득하는 것에 의한다.
반응식 17
다른 예에서, 반응식 18에 도시된 바와 같이 할로겐 원자로 치환된 화학식 (XL)의 벤조티오펜은, 환류 온도에서 디클로로메탄 중에서 촉매 (예를 들어 Pd(dppf)Cl2*DCM) 와 수성 Cs2CO3를 이용하여 피리딜보론산과 스즈키 커플링시켜서 화학식 (XLI)의 화합물로 전환할 수 있다. 또 다른 예에서, 할로겐-치환된 벤조티오펜 (XL)과 스탠난, 예를 들어, 트리부틸(페닐)스탠난 (stannanes)을 뜨거운 톨루엔 (2 mL) 중 팔라듐 (II)비스(트리페닐-포스핀)디클로라이드와 같은 촉매를 사용하여 커플링시켜서 화학식 (XLII)의 화합물을 수득한다.
반응식 18에 나타내어진 벤조티오펜 (XL)의 브롬 원자는 DMF 중에서 Zn(CN)2 및 Pd(PPh3)4와 함께 가열하여 시아노기로 치환되어서 화학식 (XLIII)의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.
반응식 18
약학적 활성
쥐 안드로겐 수용체 결합
편광스크린 AR 경쟁자 분석 그린 키트 (Life Technologies, Cat#.: A15880)의 지시에 따라 분석을 수행했다. 간단히,이 시험은 Fluormone AL Green에 의해 나타난 형광 편광의 변화를 측정하는 것에 기초한다. 따라서, 플루오르몬(Fluormone)이 수용체에 결합될 때, 리간드가 수용체 결합 부위에 대해 경쟁하고 플루오르몬이 변위될 때 형광 분극이 감소하는 것으로 관찰된다.
각각의 화합물에 대한 억제 값은 1 및 10 mM에서 이중으로 측정되고 플레이트는 실온에서 4 시간 동안 인큐베이션된다. 형광 편광은 Tecan Infinite M1000 Pro 판독기 (λexc=485 nm, λem=535 nm)에서 측정된다. AR에 대한 용량-반응 곡선을 얻고 억제 효능 (IC50으로 나타냄)을 계산하기 위해, 1 X 완충액 중 시험에서 각 화합물에 대해 10 mM에서 0.1 nM까지 일련의 1:10 희석을 수행했다.
인간 안드로겐 수용체 결합
LnCap 전립선암 세포주를 사용하여 내인적으로 발현된 인간 안드로겐 수용체에 대해 방사성 리간드 결합 연구를 수행했다. 시험은 시험 화합물의 농도를 증가시킴으로써 변위되는 방사성 표지된 AR 리간드 [3H]-메틸트리에놀론의 측정에 기초한다. 테스트는 96-웰 플레이트 (Falcon, # 353072)에서 수행되었다. 방사성 리간드의 수용체에 대한 총 결합 및 비특이적 결합을 평가하기 위해 각각의 분석된 플레이트에서 양성 및 음성 대조군이 요구된다. 세포 (웰당 60000)를 24 시간 동안 인큐베이션한 후 37oC 및 5 % CO2 대기에서 실험을 수행했다. 배지는 분석 완충액 (0.1 % 소 혈청 알부민 (Sigma # 8806-56) 및 Triamcinolone 아세토나이드 (Sigma # T6501)가 보충된 RPMI-640 (ATCC # 30-2001))으로 대체되었다. 원하는 농도의 화합물 및 [3H] 메틸트리에놀론 (Perkin Elmer #NET590)을 웰에 첨가했다.
표 1: 시험 조건
AR에 대한 용량-반응 곡선을 얻고 억제 효능 (IC50으로 나타냄)을 계산하기 위해, 1 X 완충액 중 시험에서 각 화합물에 대해 10 mM에서 0.1 nM까지 일련의 1:10 희석을 수행했다.
세포를 5 % CO2 대기에서 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션한 다음 빙냉 HBSS로 2 회 세척했다. 이어서, 세포를 가용화 완충액 (Hanks Balanced Salt Solution (HBSS, Sigma # H6648), 0.5 % 나트륨 도데실 설페이트 0.5 % (SDS, Sigma # L7390-500 g, Lote: 078K0102) 및 20 % 글리세롤 (Sigma Aldrich, # G2025)로 실온에서 30 분 동안 세포를 용해시켰다. 75 μL 분취량을 각각의 웰로부터 취하여 96-웰 플렉시플레이트 (Perkin Elmer # 1450-401)로 옮기고 100 μL의 섬광 칵테일 (Optiphase supermix, PerkinElmer, # 1200-439)과 혼합했다. 플레이트를 60 분 동안 진탕시키고 방사능을 베타 섬광 계수기 (Microbeta Trilux, Perkin Elmer)에서 측정했다.
IM-9 인간 글루코코르티코이드 수용체 (GR IM-9)에서의 경쟁 결합
글루코코르티코이드 수용체 경쟁 결합 분석을 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 수행했다. 각각의 웰에서 IM-9 세포주, 1.5 nM [3H]-덱사메타손 (71 Ci/mmol, 1 mCi/ml, 퍼킨 엘머 NET1192001MC)로부터 100 μg의 시토졸을 배양하고 화합물을 연구하고 표준화했다. 트리암시놀론 10 μM (Sigma Aldrich T6376)의 존재 하에서 비특이적 결합을 측정했다.
반응 혼합물 (Vt: 200 ㎕/웰)을 4 ℃에서 6 시간 동안 인큐베이션하고, 180 μL를 0.5 % PEI로 전처리한 GF/B 96-웰 플레이트 (밀리포어, 스페인 마드리드)로 옮기고, 결합 완충액 (TES 10mM, 몰리브덴산 나트륨 10mM, EDTA 1mM, pH 7.4, 2-메르캅토에탄올 20 mM, 글리세롤 10 %)으로 처리한 후, 여과하고, 세척 완충액 250 ㎕ (TES 10mM, 몰리브덴산 나트륨 10mM, EDTA 1mM, pH 7.4, 2-메르캅토에탄올 20 mM, 글리세롤 10 %)로 6 회 세척하고, 마이크로플레이트 베타 섬광 계수기 (Microbeta Trilux, PerkinElmer, 스페인 마드리드)에서 측정했다.
기능 분석 AR 수용체
MDA-MB-453 세포를 DMEM (ATCC, ref 30-2002), 10 % FBS, 1 % 페니실린, 1 % 스트렙토마이신, 75 ㎍/ml 젠타마이신에서 배양했다.
분석을 수행하기 전 날, 세포를 트립신 처리하고 50 ㎕의 완전한 배양 배지에서 384-웰 플레이트 (Greiner, ref 781098) (8000 세포/웰)에 시딩(seeding)했다. 세포를 5 % CO2 대기에서 37 ℃에서 밤새 저장했다.
배지를 0.1 % FBS가 있는 50㎕ 완전 성장 배지로 교체했다. 화합물에 Echo 550 (Labcyte)을 분배하고 5 % CO2 대기에서 37 ℃에서 24 시간동안 배양했다. 길항제 효과는 DHT 1nM의 존재 하에 측정되었다.
배양 후, 분석 배지를 제거하고 20 ㎕의 1X Promega 융해 완충액을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하고 -80 ℃로 급속 냉동하고 실온으로 해동했다. 루시페라아제 기질 (E4550, Promega) 50㎕를 각 웰에 첨가하고, EnSpire 멀티라벨 판독기 (Perkin Elmer)에서 발광 (통합 시간 1000msec)을 판독했다.
결과
표는 상이한 분석에서 본 발명의 일부 화합물의 결합을 나타낸다.
Range: 범위:
A: IC50 < 100 nM
B: 100 nM =< IC50 < 1 μM
C: IC50 >= 1 μM
표 1에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에서 선택된 핵 수용체의 조절제이다.
본 발명의 유도체는 안드로겐 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체의 조절제로 치료하여 개선될 수 있는 것으로 알려진 질병, 예컨대, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 본 발명의 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이러한 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 신체 장애의 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 바와 같이, 다른 치료제와 함께 활성 성분으로 적어도 화학식 (I)의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 활성 성분은 제형의 성질 및 적용 전에 추가적인 희석이 이루어질지 여부에 따라 조성물의 0.001 내지 99 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 90 중량 %를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 국소, 비강, 직장, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 제조된다.
본 발명의 조성물을 형성하기 위해 이러한 화합물의 활성 화합물 또는 염과 혼합된 제약상 허용되는 부형제는 그 자체로 공지되어 있으며, 실제 사용되는 부형제는 특히 조성물의 의도된 투여 방법에 따라 달라진다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 주사 및 경구 (per os) 투여에 적합하다. 이 경우에, 경구 투여용 조성물은 모두 본 발명의 화합물을 함유하는 정제, 서방출형 정제, 설하 정제, 캡슐, 흡입용 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입형, 또는 액상 제제, 예컨대, 혼합물, 엘릭서, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있다; 이러한 제제는 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는 필요한 경우 착색제 또는 향미제와 함께 활성 성분과 상용성인 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 2 내지 500 mg의 활성 성분 또는 그의 등가량의 염을 용이하게 함유할 수 있다.
경구용으로 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 용액은 예를 들어 수크로스와 함께 시럽을 형성하는 활성 화합물의 수용성 염 또는 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 현탁제 또는 향미제와 함께 물과 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 동결 건조되거나 동결 건조되지 않을 수 있고 파이로젠이 없는 수성 매질 또는 다른 적절한 비경구 주사액에 용해될 수 있는 수용성 염으로부터 제조될 수 있다.
유효 용량은 일반적으로 하루에 2-2000 mg의 범위의 활성 성분이다. 일일 용량은 하루에 1 회 이상의 치료, 바람직하게는 1 내지 4 회 치료로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 하기는 설명을 위해 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 화합물의 합성은 중간체의 제조를 포함하는 하기 실시예에 의해 설명되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
일반
시약, 용매 및 출발 생성물은 상업적 공급원으로부터 입수하여 추가 정제없이 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 공기 대기 및 무수 용매로 수행된다. 용어 "농도"는 부치 회전증발기(Buchi rotavapor)를 사용한 진공 증발을 의미한다. 나타내어진 경우, 반응 생성물은 지시된 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔 상의 "플래시" 크로마토그래피 (40-63 μm)를 사용하여 정제했다. 수득율은 1H NMR에 의해 측정될 때 95 % 초과 순도로 추정되는 분리된 화합물을 지칭한다. 모든 디하이드로피리딘은 라세미 혼합물로서 수득된다.
질량 분석법이 EI 및 ESI 방법을 사용하는 Varian MAT-711 분광계에서 수행된다. HPLC 실험은 L-2455 다이오드 어레이 검출기가 장착된 라크롬 엘리트 L-2350(LaChrom Elite L-2350) 기기 (선파이어(Sunfire) 실리카 겔 칼럼 5 μm, 4.6 mmx150 mm)에서 수행된다. HPLC-MS 분석이 길슨 321(Gilson 321) 피스톤 펌프, 길슨 864(Gilson 864) 진공 탈기 장치, 길슨 189(Gilson 189) 주입 모듈, 1/1000 길슨(Gilson) 스플리터, 길슨 307(Gilson 307) 펌프, 길슨 170(Gilson 170) 검출기 및 써모퀘스트 페니간 에이큐에이(Thermoquest Fennigan aQa) 검출기가 장착된 에서 수행된다.
1H 및 13C 핵 자기 공명 실험은 바리안 이노바 500 MHz (Varian Inova 500 MHz) 또는 바리안 머큐리(Varian Mercury) 300 또는 400 MHz NMR 분광기를 사용하여 수행된다. 내부 대조군으로서 중수소화 용매 신호 또는 테트라메틸실란에 대한 화학적 이동이 기록된다. 커플링 상수 J는 Hertz (Hz)로 주어지고, 다중도는 다음과 같이 나타내어진다: s = 단일선(singlet), d = 이중선(doublet), t = 삼중선(triplet), q = 사중선(quartet), m = 다중선(multiplet) 또는 이들의 조합
중간체의 제조
일반 과정 aa
중간체 1: 7-클로로벤조[b]티오펜
아세톤 (10 ml) 중 2-클로로벤젠티올 (1.53 g, 10.58 mmol, 1.0 당량) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (2.4 mL, 15.87 mmol, 1.5 당량)의 용액에 탄산칼륨 (3.65 g, 26.45 mmol, 2.5 당량)을 첨가한다. 혼합물을 90 분 동안 환류시킨 다음, 0.5 당량의 2-브로모-1,1-디에톡시에탄을 첨가한다. 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 농축한다. 생성된 잔류물을 용리액으로 헥산/디에틸 에테르 (2 %)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 (2-클로로페닐) (2,2-디에톡시에틸)설폰을 수득했다 (2.71 g, 97 %).
톨루엔 (15 ml) 중 폴리인산 (6.0 g, 51.97 mmol, 9 당량) 용액에 강하게 교반하면서 톨루엔 (5 mL) 중 (2-클로로페닐)(2,2-디에톡시에틸)설판 (1.5 g, 5.77 mmol, 1 당량) 용액을 첨가했다. 혼합물을 환류 온도에서 5 시간 동안 교반한 다음 냉수 (30mL)에 붓고 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 톨루엔, 포화 수성 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고 (Na2SO4)으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로 헥산을 사용하여 (WO 2009/008992 A2에 기재된 바와 같이) 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로벤조[b]티오펜을 담황색 오일로서 수득했다 (0.68 g, 70 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.77-7.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H).
중간체 2: 7-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜
일반 과정 aa에서 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (0.44 g, 41 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H).19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -63.13 (CF3).
중간체 3: 7-플루오로벤조[b]티오펜
일반 과정 aa에서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (1.78 g, 52 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -115.37 (CF).
중간체 4: 1-(벤조[b]티오펜-7-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
이 화합물은 J. Med. Chem. 2002, 45, 4038-4046의 변형된 과정을 사용하여 합성했다. 7-브로모벤조[b]티오펜 (1.0 g, 4.69 mmol, 1.0 당량)을 디에틸에테르 (25 ml)에 용해시키고 -40 ℃에서 냉각했다. 다음으로, n-부틸리튬 1.6 M (3.23 ml, 5.16 mmol, 1.1 당량)을 적가하고 용액을 1 시간 동안 0 ℃로 가온했다. 용액을 -60 ℃로 냉각시키고 디에틸에테르 (5 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-1-모르폴리노에탄-1-온 (0.86 g, 4.69 mmol, 1.0 당량) 용액을 나누어 첨가했다. 생성된 혼합물을 -60 ℃에서 7 시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온했다. 용액을 포화 NH4Cl (5 ml)로 가수분해하고, NH4Cl (3 x 5 ml) 및 물 (3 x 5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로 에틸 헥산:에틸 아세테이트 (10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체 (0.98 g, 91 %)를 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.20 (ddd, J = 7.9, 4.5, 1.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =-69.54 (s, CF3).
중간체 5: 벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴
건조 DMF (3 mL) 중 5-브로모벤조[b]티오펜 (510 mg, 2.34 mmol) 및 시안화 아연 (299 mg, 2.49 mmol)의 혼합물을 통해서 질소 기체를 5 분 동안 버블링시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (153 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고 혼합물을 90 ℃에서 7 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 위로 여과하고, 여과액을 AcOEt 및 NaHCO3를 사용하여 추출했다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (수득율:82 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.43 (d, 1H).
중간체 6: 벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴에 대해 상기 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.59 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H).
중간체 7: 벤조[b]티오펜-5-카르복실산
MeOH (40 mL) 중 벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 (400 mg, 2.51 mmol)의 용액에, KOH (2.0 g, 35 mmol) 및 물 10 mL를 나누어 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 36 시간 동안 교반했다. 2N HCl (pH 4-5)로 산성화한 후, 고체를 여과 제거하고 펜탄으로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (390 mg, 87 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.58 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 12.11 (s, 1H).
중간체 8: 메틸 벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트
MeOH (30 mL) 중 포화 HCl에서 벤조[b]티오펜-5-카르복실산 (390 mg, 2.19 mmol)을 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후 메틸 에스테르를 수득했다 (340 mg, 76 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.85 (s, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.44 (d, 1H).
중간체 9: 5-플루오로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
7-브로모-5-플루오로벤조[b]티오펜의 합성
일반 과정 aa에서 표제 화합물을 담황색 오일 (1.02 g)로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용했다.
5-플루오로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴의 합성
N-메틸-2-피롤리돈 (12 ml) 중 7-브로모-5-플루오로벤조[b]티오펜 (1.02 g, 4.41 mmol, 1.0 당량) 및 시안화 구리 (0.590 g, 6.62 mmol, 1.5 당량)의 용액을 200 ℃에서 밀봉된 튜브 안에서 2 일 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 부어서 60 분 동안 4 ℃에서 유지시켰다. 고체를 여과 제거하고 40 mL NH4OH(28 %)/NH4Cl(포화) (1:1) 및 에틸 아세테이트 (60 mL)의 혼합물에 용해시키고 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 에틸 아세테이트 (x3)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 용리액으로서 헥산/디에틸에테르 (2 %)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-3-포르밀벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴을 백색 고체 (0.23 g, 29 %)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
중간체 10: 4-플루오로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
중간체 9에 대해 상기 기재된 바와 같이 2 단계 합성으로 표제 화합물을 제조하고 백색 고체 (0.33 g)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.70 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
중간체 11: 5,7-디클로로벤조[b]티오펜
일반 과정 aa에서 표제 화합물을 담황색 오일 (1.57 g)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.78 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H).
중간체 12: 3-브로모-6-클로로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
에탄올 (20 ml) 중 2-클로로-6-메르캅토벤조니트릴 (1.5 g, 8.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물 (7 ml) 중 수산화나트륨 (0.35 g, 8.84 mmol, 1.0 당량) 용액을 첨가 하였다 ml). 이어서, 물 (8 mL) 중 2-브로모아세트산 (1.35 g, 9.73 mmol, 1.1 당량), 탄산나트륨 (0.51 g, 4.86 mmol, 0.5 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 혼합물의 pH를 HCl (2N)로 조정하고 (~2) 에틸 아세테이트 (x2) 및 DCM (x2)으로 추출했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 2-((3-클로로-2-시아노페닐)티오)아세트산을 황색 오일로서 수득했다. 이 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.83 (bs, 1H).
클로로포름 (60 ml) 중 2-((3-클로로-2-시아노페닐)티오)아세트산 (2.0 g, 8.78 mmol, 1.0 당량)의 용액에 염화 티오닐 (0.96 mL, 13.18 mmol, 1.5 당량)을 적가했다. 염화 알루미늄 (10.54 g, 79.06mmol, 9 당량)을 나누어 첨가하면서, 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하기 전에 0 ℃로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴을 수득했다 (1.53 g, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H).
에탄올 (60 ml) 중 6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴 (1.53 g, 7.79 mmol, 1.0 당량) 및 수소화 붕소나트륨 (0.32 g, 8.57 mmol, 1.1 당량)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고 물로 세척했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 6-클로로-3-하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
톨루엔 (20 ml) 중 6-클로로-3-하이드록시-2,3-디하이드로 벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴 (7.79 mmol, 1.0 당량) 및 p-톨루엔술폰산 (0.15 g, 78 mmol, 0.1 당량)의 용액을 1 시간 동안 환류시키고, 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (6:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴 (1.26 g, 83 %)을 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 6-클로로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴 (1.26 g, 6.50 mmol, 1.0 당량), N-브로모숙신이미드 (1.74 g, 9.76 mmol, 1.5 당량), 아세트산 (0.04 mL, 0.64 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 130 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-6-클로로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴(1.33 g, 75 %)을 수득했다.
중간체 13: 3-브로모-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘
건조 톨루엔 (20 ml) 중 5-플루오로피리딘-2(1H)-온 (1.0 g, 8.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (1.99 g, 8.84 mmol, 1.0 당량)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-올을 황색 고체 (1.4 g, 65 %)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.81 (s, 1H), 10.99 (bs, 1H), 8.18 (dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 3.1 Hz, 1H).
건조 테트라하이드로푸란 (15 ml) 중 5-플루오로-3-요오도 피리딘-2-올 (0.5 g, 2.06 mmol, 1 당량), 팔라듐 아세테이트 (0.005 g, 0.02 mmol, 0.01 당량), 트리페닐포스핀 (0.011 g, 0.041 mmol, 0.02 당량), 요오드화 구리 (0.008 g, 0.041 mmol, 0.02 당량) 의 용액을 아르곤 가스로 5 분 동안 퍼징했다. 이어서, 트리메틸실릴아세틸렌 (0.43mL, 3.10mmol, 1.5 당량) 및 프로필아민 (0.34mL, 4.13mmol, 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 38 ℃에서 60 분 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 로쉘 염 (x2), 염산 0.1 N (x2) 및 포화 중탄산 나트륨 (x2)으로 세척했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-올을 담황색 오일로서 수득했다 (0.263 g, 61 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 13.57 (bs, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 0.26 (s, 9H).
건조 톨루엔 (10 ml) 중 5-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-올 (0.26 g, 1.25 mmol, 1 당량)의 용액에 로손 시약 (0.25 mL, 0.63 mmol, 0.5 당량) 을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 60 분 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 헥산:에틸 아세테이트 (7:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-(트리메틸실릴)티에노[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 (0.22 g, 76 %) 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 3.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), -4.37 (s, 9H).
에탄올 (4 ml) 중 5-플루오로-2-(트리메틸 실릴)티에노[2,3-b]피리딘 (0.22 g, 0.96 mmol, 1 당량)의 용액에 탄산칼륨 (0.332 g, 2.40 mmol, 2.5 당량)을 첨가했다. 혼합물을 65 ℃에서 60 분 동안 교반했다. 이어서, 고체를 여과 제거하고 디클로로메탄으로 세척했다. 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 (x2) 및 염수 (x2)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (20:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘을 담황색 오일로서 수득했다 (0.111 g, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
물 (8mL) 중 5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘 (0.78 g, 5.12 mmol, 1 당량)의 용액에 브롬화수소산 (5.22 mL, 46.09 mmol, 9 당량) 및 브롬 (0.39 g, 7.68 mmol, 1.5 당량))을 첨가하고, 이 혼합물을 55 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 고체를 여과 제거하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (x2)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (20:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘을 담황색 오일(0.73 g, 62 %)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
일반 과정 a
중간체 a1: N-시클로프로필벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
5 ℃에서 DMF 15 mL 중의 벤조[b]티오펜-5-카르복실산 (700mg, 3.93 mmol), EDC*HCl (1130 mg, 5.89 mmol), HOBT (601 mg, 3.93 mmol)의 용액에, 시클로프로필 아민 (336 mg, 5.89 mmol) 및 DIPEA (1270 g, 9.89 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용액을 포화 NaHCO3에 붓고 침전물을 냉수로 3 회 및 펜탄으로 1 회 세척하여 목적하는 아미드 유도체 (700 mg, 82 %)를 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 0.60 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H).
상기한 바와 같은 일반 과정 a 에 따라 다음의 유도체를 합성하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
중간체 a2: N-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 0.20 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.42 (d, 1H).
중간체 a3: 벤조[b]티오펜-5-일 (4-메틸피페라진-1-일) 메탄온
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 2.15 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H).
중간체 a4: 벤조[b]티오펜-5-일(모르폴리노)메탄온
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.49 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H).
중간체 a5: N-시클로프로필벤조[b]티오펜-7-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ= 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.81 (d,1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H).
중간체 a6: 벤조[b]티오펜-7-일(4-메틸피페라진-1-일) 메탄온
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ= 2.19 (s, 3H), 2.28 (d, 4H), 3.42 (t, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H).
일반 과정 b
중간체 b1: 4-(벤조[b]티오펜-5-일)모르폴린
N2 대기 하에 건조 톨루엔 (20 mL) 중 5-브로모벤조[b]티오펜 (600mg, 2.82mmol), 모르폴린 (368 mg, 4.23mmol), Pd2 (dba)3 (129 mg, 0.14 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (119 mg, 0.42 mmol) 및 NatButO (541 mg, 8.46 mmol)의 용액을 24 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, AcOEt (3X)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 후 생성물을 회색 고체로서 단리하였다 (230 mg, 37 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.45 (m, 4H), 3.23 (m,4H), 6.94 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).
상기한 바와 같은 일반 과정 b 에 따라 다음의 유도체를 합성하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다:
중간체 b2: 1-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-메틸피페라진
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 2.25 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 3.16 (m,4H), 6.93 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H).
중간체 b3: N-벤질벤조[b]티오펜-5-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 5.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.27 (m, 2H) 7.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.81 (d, 1H).
중간체 b4: 1-(벤조[b]티오펜-7-일)-4-메틸피페라진
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 2.27 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 6.97 (d, 1H),7.33 (t, 1H),7.43 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).
3-포르밀벤조[b]티오펜 중간체의 제조
일반 과정 c
중간체 c1: 3-포르밀벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴
5-시아노벤조[b]티오펜 (320 mg, 2 mmol)을 질소 대기 하에서 건조 디클로로에탄 (4 mL)에 용해시켰다. 디클로로(메톡시)메탄 (0.277 mL, 3 mmol) 및 사염화티탄 (0.33 mL)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 용액 및 얼음의 혼합물에 붓고 DCM으로 추출했다. 유기상을 합치고, 농축시키고, 잔류물을 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 헹구었다. (수득율: 32 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.89 (dd, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.16 (d, 1H).
상기한 바와 같은 일반 과정 c 에 따라 다음의 유도체를 합성하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다:
중간체 c2: 5-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
535 mg, 90 %.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.42 (m, 1H) 8.21 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
중간체 c3: 5-모르폴리노벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.46 (m, 4H), 3.23 (m,4H), 6.95 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
중간체 c4: 5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 2.19 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.25 (m,4H), 7.23 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
중간체 c5: 5-(벤질아미노)벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 4.98 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.99 (d, 1H),8.24 (t, 1H) 8.51 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
중간체 c6: N-시클로프로필-3-포르밀벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 0.60 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
중간체 c7: N-(시클로프로필메틸)-3-포르밀벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 0.27 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.53 (d, 1H) 9.04 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
중간체 c8: 5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 2.16 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 7.97 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
중간체 c9: 5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.51 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 7.96 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
중간체 c10: 3-포르밀벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.70 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
중간체 c11: 7-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 2.91 (s, 4H), 3.30 (s, 6H), 3.49 (s, 9H),7.16 (d, 1H), 7.35 (t, 1H),7.97 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.30 (d, 1H),10.10 (s, 1H).
중간체 c12: 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.41 (dd, 4H), 3.49 (dd, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.66 (m, 1H), 8.23 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
중간체 c13: N-시클로프로필-3-포르밀벤조[b]티오펜-7-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 0.64 (dt, 2H), 0.75 (td, 2H), 2.93 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
중간체 c14: 메틸 3-포르밀벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트
표제 화합물을 일반 과정 c 에 따라 합성하고 n-펜탄으로 마쇄(trituration) 정제 처리하여 옅은 갈색 고체 (320 mg, 83 %)를 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.97 (s, 3H), 7.73 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
에스테르는 다음과 같이 가수분해되었다:
중간체 c15: 3-포르밀벤조[b]티오펜-5-카르복실산
EtOH (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 3-포르밀벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트 (320 mg, 1.45 mmol)의 용액에 수산화리튬 (230 mg, 9.6 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 생성물을 2N HCl로 산성화 (pH 4-5)한 후 옅은 황색 고체로 분리한 후, 여과 및 펜탄 세척을 수행하였다 (260 mg, 92 % 수득율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.81 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.88 (dd, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
중간체 c16: 7-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
표제 화합물을 일반 과정 c 에 따라 합성하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (0.31 g, 91 %)를 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 10.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =-68.92 (s, CF3).
중간체 c17: 7-클로로벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
표제 화합물을 일반 과정 c 에 따라 합성하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (0.38 g, 48 %)를 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm) δ 10.13 (s, 1H), 8.66-8.51 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H).
중간체 c18: 7-(트리플루오로 메틸)벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
표제 화합물을 일반 과정 c 에 따라 합성하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득했다 (0.081 g, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10.18 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -62.56 (CF3).
중간체 c19: 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르발데히드
표제 화합물을 일반 과정 c 에 따라 합성하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득했다 (0.27 g, 19 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10.15 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -115.33 (CF).
중간체 c20: 티에노[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드
단계 1: 3-브로모-티에노[2,3-b]피리딘 (500 mg, 2.35 mmol) 및 구리(I) 시안화물 (315 mg, 3.53 mmol)을 NMP (10 mL)에 현탁시키고 N2 대기 하에 200 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 용액을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 여과하고, 물로 세척하여 회색 고체로서 티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴을 수득했다 (376 mg, 95 % 수득율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.65 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.75 (m, 1H), 9.04 (d, 1H).
단계 2: N2 대기 하에 -78 ℃에서 톨루엔 (45 mL) 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL) (톨루엔 중 25 %w, 2.7 mL, 4.1 mmol) 용액에, 톨루엔 (4 mL) 중 티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (660 mg, 4.1 mmol) 용액을 적가했다. 온도를 0 ℃로 상승시키고, 완료될 때까지 혼합물을 교반했다. 이어서, 물 (30 mL)을 천천히 첨가하고 생성물을 AcOEt (3X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔상에서 여과하고 농축했다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (569 mg, 85 % 수득율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.60 (m, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 10.06 (s, 1H).
중간체 c21: 5-플루오로-3-포르밀벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
일반적인 절차 c 에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.153 g, 58 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 8.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
중간체 c22: 4-플루오로-3-포르밀벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
일반적인 절차 c 에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.125 g, 33 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H).
중간체 c23: 3-포르밀 티에노[3,2-b]피리딘-7-카르보니트릴
이 알데히드는 다른 방법을 사용하여 4 단계로 제조되었다.
첫번째 단계: 물 (40 ml) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (3.0 g, 17.68 mmol, 1.0 당량), 브롬화수소산 (30 mL, 265.28 mmol, 15 당량) 및 브롬 (2.28 mL, 44.20 mmol, 2.5 당량)의 용액을 80 ℃에서 2 일 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaHCO3를 pH 8까지 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (x3) 및 디클로로메탄 (x2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (15:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘을 황색 고체로서 수득했다 (3.45 g, 79 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.74 (dd, J = 5.0, 0.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 1H).
두번째 단계: 디메틸 에테르 및 물 (3:1) (32 mL) 중 3-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1.2 g, 4.82 mmol, 1.0 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.338 g, 0.48 mmol, 0.1 당량) 및 탄산칼륨 (2.0 g, 14.48 mmol, 3 당량)의 혼합물을 (E)-스티릴보론산 (0.92 g, 6.28 mmol, 1.3 당량)에 첨가했다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-7-클로로-3-스티릴티에노[3,2-b]피리딘을 황색 오일로서 수득했다 (0.870 g, 66 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
세번째 단계: N, N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 (E)-7-클로로-3-스티릴티에노[3,2-b]피리딘 (0.870 g, 3.20 mmol, 1.0 당량), 시안화 아연 (0.75 g, 6.40 mmol, 2 당량), 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.092 g, 0.16 mmol, 0.05 당량), 1,1'-페로센디일-비스-(디페닐포스핀) (0.234 g, 0.32 mmol, 0.1 당량) 및 아연 (0.063 mL, 0.96 mmol, 0.3 당량)의 용액을 160 ℃에서 90 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (7:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-스티릴티에노[3,2-b]피리딘-7-카르보니트릴을 담황색 고체로서 수득했다 (0.38 g, 47 %).
네번째 단계: -78 ℃에서 (E)-3-스티릴티에노[3,2-b]피리딘-7-카르보니트릴 (0.370 g, 1.47mmol, 1 당량) 및 DCM (10mL)의 혼합물을 5 분 동안 N2로 퍼징했다. 이어서, 오존을 혼합물에 15 분 동안 버블링하고 디메틸 설파이드 (1.1 mL, 14.78 mmol, 10 당량)를 첨가했다. 혼합물을 질소 전류와 함께 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (7:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-포르밀티에노[3,2-b]피리딘-7-카르보니트릴을 담황색 고체로서 수득했다 (0.125 g, 45 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10.53 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
중간체 c24: 3-포르밀벤조[b]티오펜-5,7-디카르보니트릴
이 알데히드는 5,7-디클로로벤조[b]티오펜으로부터 출발하여 브롬화 단계 전에 시안화 반응을 수행한 것을 제외하고는 중간체 c23에 대해 설명된 4-단계 합성에 따라 제조했다.
황색 고체 (0.22 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10.18 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
중간체 c25: 6-클로로-3-포르밀벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
이 알데히드는 3-브로모-6-클로로벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴로부터 출발하여 중간체 c23에 대해 설명된 합성의 단계 2 및 4에 따라 제조했다.
황색 고체 (0.29 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
중간체 c26: 5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드
N-메틸-2-피롤리돈 (18ml) 중 3-브로모-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘 (0.73 g, 3.14 mmol, 1.0 당량) 및 시안화 구리 (0.42 g, 4.72 mmol, 1.5 당량)의 용액을 200 ℃에서 밀폐된 튜브에서 2 일 동안 교반한 다음, RT로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 (30ml)에 부었다. 이 혼합물을 4 ℃에서 60 분 동안 교반했다. 고체를 여과 제거하고, NH4OH(28 %)/ NH4Cl(sat) (1:1) 40 mL 및 에틸 아세테이트 (60 mL)의 혼합물에 용해시키고, 1 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (x3)로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (20:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴을 백색 고체 로서 수득했다. (0.32 g, 56 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H).
-78 ℃에서 톨루엔 (30ml) 중 5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (0.32 g, 1.77mmol, 1 당량)의 용액에 톨루엔 중 DIBA1-H (1.98 mL, 1.94 mmol, 1.1 당량)의 용액을 적가했다. 이 혼합물을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 -40 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 최종적으로 RT로 가온시켰다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하고, 이를 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드를 담황색 오일로서 수득했다 (0.149 g, 47 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10.05 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
디카르보닐 중간체의 제조
디카르보닐 화합물은 다음 일반 과정에 기재된 바와 같이 문헌에 따라 합성했다.
일반적인 절차 d (문헌[Hainbin Mao et al., Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6288-6291]에서 적용)
실온에서 톨루엔 (5 M) 중 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (1 당량)의 용액에 상응하는 알코올 또는 아민 (1 당량)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 6 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디카르보닐 화합물을 수득했다.
다음의 디카르보닐 화합물을 일반 과정 d 에 따라 합성했다.
중간체 d1: 2,2,2-트리플루오로에틸 3-옥소부타노에이트
연갈색 오일 (8.93 g, 70 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.53 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.28 (s, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -73.92.
중간체 d2: N,N-디에틸-3-옥소부탄아미드
황색 오일 (1.5 g, 91 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.49 (s, 2H), 3.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.15 (dt, J = 10.6, 7.1 Hz, 6H).
중간체 d3: 1-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1,3-디온
황색 오일 (1.8 g, 91 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.69-3.61 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
중간체 d4: 1-모르폴리노부탄-1,3-디온
진한 황색 오일 (1.6 g, 88 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.72-3.58 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
중간체 d5: 2-메톡시에틸 3-옥소부타노에이트
Yellow oil (1.5 g, 91 %). 황색 오일 (1.5 g, 91 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.34-4.24 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
중간체 d6: 3-아세트아미도프로필 3-옥소부타노에이트
N-(3-하이드록시프로필)아세트아미드 (문헌[K. Veejendra et al., J.Org. Chem. 2004, 69, 577-580] 에 따라 제조)를 사용하여 일반 과정 d 에서 담황색 오일을 수득 하였다 (2.1 g, 92 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5.96 (bs, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H).
중간체 d7: 벤질 3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (2 g, 98 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.36 (s, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
중간체 d8: 2-모르폴리노에틸 3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (2 g, 98 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
중간체 d9: 2-(디메틸아미노)에틸 3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (2.1 g, 92 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.57 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 9H).
중간체 d10: 2-아세트아미도에틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (1.1 g, 91 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.26 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
중간체 d11: 시클로헥실메틸 3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (1.4 g, 67 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.78-1.56 (m, 6H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.06-0.83 (m, 2H).
중간체 d12: 피리딘-4-일메틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (1.2 g, 89 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
중간체 d13: 피리딘-2-일메틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (1.0 g, 74 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.58 (ddd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (ddt, J = 7.8, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
중간체 d14: 4-메톡시벤질 3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (1.0 g, 43 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
중간체 d15: 2-((tert- 부톡시카르보닐)옥시)에틸 3-옥소부타노에이트
무색 오일 (1.2 g, 46 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.32 (dd, J = 19.8, 5.3 Hz, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
중간체 d16: tert-부틸 4-(((3-옥소부타노일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
황색 오일 (0.46 g, 67 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.12 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.69 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.68 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.05 (m, 2H).
중간체 d17: 테트라하이드로-2H-(피란-4-일)메틸-3-옥소부타노에이트
무색 오일 (0.58 g, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.05-3.92 (m, 4H), 3.47 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 3.39 (td, J = 11.9, 2.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03-1.83 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 12.8, 3.9, 1.9 Hz, 2H), 1.37 (dtd, J = 13.3, 11.8, 4.5 Hz, 2H).
중간체 d18: 시클로헥실 3-옥소부타노에이트
무색 오일 (1.08 g, 84 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.81 (td, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 4H).
중간체 d19: 테트라하이드로-2H-(피란-4-일)-3-옥소부타노에이트
무색 오일 (0.6 g, 92 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5.07-4.96 (m, 1H), 3.90 (dt, J = 11.9, 4.6 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 11.9, 8.9, 3.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.70 (dtd, J = 13.0, 8.9, 4.0 Hz, 2H).
중간체 d20: 시클로프로필메틸 3-옥소부타노에이트
무색 오일 (0.9 g, 82 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.23-1.06 (m, 1H), 0.63-0.52 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H).
중간체 d21: tert-부틸 4-(((3-옥소부타노일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무색 오일 (0.45 g, 71 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.13 (bs, 2H), 4.00 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.69 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (tdd, J = 15.2, 6.5, 3.5 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (dtd, J = 12.7, 12.3, 5.7 Hz, 2H).
중간체 d22: 펜에틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.97 g, 58 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.34-7.27 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 4.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
중간체 d23: 1,3-디시클로프로필프로판-1,3-디온
무색 오일 (1.3 g, 87 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.78 (s, 2H), 1.56 (td, J = 8.0, 4.1 Hz, 2H), 1.15-1.03 (m, 4H), 0.98-0.85 (m, 4H).
중간체 d24: 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
담황색 오일 (2.01 g, 79 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.74 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.17-1.95 (m, 1H), 1.28-1.07 (m, 2H), 1.07-0.82 (m, 2H).
중간체 d25: 메틸 4-플루오로-3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (2.8 g, 78 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.91 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (d, J = 3.7 Hz, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = 123.96 (t, J = 47.5 Hz).
중간체 d26: 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.75 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.41-7.29 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 2H).
중간체 d27: 메틸 3-옥소-4-페녹시부타노에이트
황색 오일 (47 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.53-7.31 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 2H).
중간체 d28: 3-옥소-N- 페닐부탄아미드
황색 오일 (0.98 g, 79 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.08 (bs, 1H), 7.54 (dt, J = 8.8, 1.7 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.12 (tt, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
중간체 d29: tert-부틸 4-((3-옥소부타노일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
담황색 오일 (1.3 g, 89 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.99 (tt, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (ddd, J = 13.3, 8.5, 3.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.87 (ddt, J = 12.9, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 1.63 (dp, J = 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
중간체 d30: 시클로펜틸메틸 3-옥소부타노에이트
무색 오일 (1.63 g, 84 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.34-1.17 (m, 2H).
중간체 d31: 1-메틸피페리딘-4-일 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (1.2 g, 57 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.84 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 8H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.7, 8.6, 3.8 Hz, 2H).
중간체 d32: 시클로펜틸 3-옥소부타노에이트
무색 오일 (1.25 g, 70 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5.28-5.16 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 2H).
중간체 d33: 4,4-디메틸시클로헥실 3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (0.42 g, 57 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.80 (tt, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.25 (ddd, J = 14.0, 10.4, 4.1 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
중간체 d34: 시클로부틸 3-옥소부타노에이트
무색 오일 (1.06 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5.09-4.96 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.86-1.54 (m, 2H).
중간체 d35: 4-플루오로벤질 3-옥소부타노에이트
무색 오일 (1.32 g, 89 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.41-7.28 (m, 2H), 7.13-6.96 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -113.31.
중간체 d36: 피리딘-3-일메틸 3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (0.95 g, 70 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
중간체 d37: tert-부틸 4-(((3-옥소부타노일)옥시)메틸)벤조에이트
담황색 고체 (0.59 g, 79 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
중간체 d38: 4-(시클로프로필카르바모일)벤질 3-옥소부타노에이트
N-시클로프로필-4-(하이드록시메틸)벤즈아미드 (문헌[J.Med. Chem., 2001, 44, 1491-1508])을 사용하여 일반 과정 d 에서 황색 오일을 수득했다 (0.14 g, 76 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.23 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.90 (dq, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 0.88 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 0.67-0.52 (m, 2H).
중간체 d39: 4-브로모벤질 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.5 g, 34 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
중간체 d40: 3-브로모벤질 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (1.5 g, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
중간체 d41: 2-브로모벤질 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (1.2 g, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.56 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
중간체 d42: (3-플루오로피리딘-4-일)메틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.305 g, 41 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.54-8.38 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -132.13 (s, CF).
중간체 d43: 피리미딘-5-일메틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.65 g, 96 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.20 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
중간체 d44: (5-브로모피리딘-3-일)메틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.5 g, 63 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
중간체 d45: 3-시아노벤질 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.57 g, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.68-7.57 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
중간체 d46: 4-시아노벤질 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.62 g, 82 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
중간체 d47: (6-클로로피리딘-3-일)메틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.69 g, 87 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.31 (s, 1H), 7.79-7.52 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
중간체 d48: 3-모르폴리노벤질 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.71 g, 92 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
중간체 d49: (2-클로로피리딘-4-일)메틸 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.50 g, 63 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.41-8.33 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
중간체 d50: 4,4-디플루오로시클로헥실 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.35 g, 91 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.93 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.89-1.78 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -94.48 (d, J = 252.2 Hz, CF), -100.51 (d, J = 235.8 Hz, CF).
중간체 d51: N-벤질-N-메틸-3-옥소부탄아미드
황색 오일 (2.50 g, 86 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 4.56 (d, J = 32.5 Hz, 3H), 3.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
중간체 d52: 4-클로로벤질 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.5 g, 34 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
중간체 d53: 3-클로로벤질 3-옥소부타노에이트
황색 오일 (0.119 g, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.35 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
중간체 d54: 2-페닐프로판-2-일 3-옥소부타노에이트
4-메틸렌옥세탄-2-온 (1 당량) 및 아세트산 나트륨 (0.1 당량)을 사용하여 변형된 과정 d 을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (2.46 g, 76 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.41-7.27 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (s, 6H).
중간체 d55: 2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 3-옥소부타노에이트
4-메틸렌옥세탄-2-온 (1 당량)을 사용하여 변형된 과정 d 를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.52 g, 34 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.40-7.31 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.78 (s, 6H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -115.79 (CF).
중간체 d56: 2H-티오피란-3,5 (4H, 6H)-디온
문헌[J. Org.Chem. 1977, 42, 1163-1169] 과정에 따라 합성하여 황색 오일을 수득했다 (2.1 g, 52 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.57 (s, 2H), 3.39 (s, 4H).
중간체 d57: 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질 3-옥소부타노에이트
단계 1: 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
아세톤 (35 ml) 중 1-메틸피페라진 (3.0 mL, 26.89 mmol, 3.08 당량)의 용액에 탄산칼륨 (2.41 g, 17.46 mmol, 2 당량)을 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 이어서, 메틸 3-브로모벤조에이트 (2.0 g, 8.73 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시키고, 용리액으로 디클로로메탄/3 % 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트를 황색 오일로서 수득했다 (2.1 g, 97 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.92 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (bs, 8H), 2.29 (s, 3H).
단계 2: (3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)메탄올의 합성
테트라하이드로푸란 (60 ml) 중 메틸 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (2.02 g, 8.13 mmol, 1 당량)의 용액에 격렬하게 교반시키면서 디이소부틸알루미늄 수 소화물 (18.73 mL, 18.73 mmol, 2.26 당량)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 다음으로, 로셸 염 용액 (105mL)과 디클로로메탄 (105 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 (x3)으로 추출하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄/7 % 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)메탄올을 황색 오일로서 수득했다 (1.75 g, 98 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.32-7.15 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.37 (bs, 8H), 2.20 (s, 3H).
단계 3: 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질 3-옥소부타노에이트의 합성
일반 과정 d 를 사용하여 (3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)메탄올을 변형시켜 표제 화합물을 황색 오일 (0.55 g, 81 %)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.36-7.28 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.53 (bs, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
중간체 d58: 시클로프로필 3-옥소부타노에이트
4-메틸렌옥세탄-2-온 (1 당량) 및 나트륨 아세테이트 (0.1 당량)를 사용하여 변형된 과정 d 를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (1.99 g, 81 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.19-4.04 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 0.79-0.58 (m, 4H).
중간체 d59: 프로-2-핀-1-일 3-옥소부타노에이트
일반 과정 d 에서 표제 화합물을 황색 오일 (2.5 g, 91 %)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.74 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.50 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
중간체 d60: 부-2-틴-1-일 3-옥소부타노에이트
일반 과정 d 에서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (3.0 g, 92 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.65 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.80 (t, J = 2.2 Hz, 3H).
중간체 d61: 2,2,2-트리플루오로 에틸 3-옥소부타노에이트
일반 과정 d 에서 표제 화합물을 황색 오일 (2.1 g, 81 %)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.53 (q, J = 7.6, 6.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
일반 과정 e
중간체 e1: 옥세탄-3-일 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
톨루엔 (5 ml) 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (1 g, 7.03 mmol, 1.2 당량)의 용액에 옥세탄-3-올 (0.37 ml, 5.87 mmol, 1 당량)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 12 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산 (1: 3)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (0.52 g, 44 %)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5.50 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 4.99-4.81 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.02 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.17-1.08 (m, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H).
중간체 e2: 이소프로필 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
일반 과정 e 는 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (0.9 g, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5.06 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.14-1.93 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.15-1.06 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 2H).
중간체 e3: 벤질 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트
일반 과정 e 에서 표제 화합물을 적색 오일로서 수득했다 (1.8 g, 62 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (s, 5H), 5.24 (s, 2H), 2.86 (s, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -87.15.
중간체 e4: 2-페닐프로판-2-일 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
1 당량의 DMAP를 사용한 일반 과정 e 에서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.41 g, 29 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.40-7.31 (m, 4H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.15-1.09 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 2H).
중간체 e5: 시클로헥실 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
일반 과정 e 에서 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (1.2 g, 85 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 4.91-4.75 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.53-1.23 (m, 6H), 1.18-1.04 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H).
중간체 e6: 3-클로로벤질 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
일반 과정 e 에서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.69 g, 78 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.35 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 2H), 1.03-0.87 (m, 2H).
중간체 e7: 2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
일반 과정 e 에서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.52 g, 35 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.40-7.31 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.01 (tt, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.12 (pd, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 0.96 (dt, J = 7.7, 3.5 Hz, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -115.92 (CF).
중간체 e8: 시클로프로필메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
1 당량 DMAP를 사용한 일반 과정 e 에서 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (2.2 g, 84 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 3.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.05 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.24-1.04 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 2H), 0.61-0.51 (m, 2H), 0.29 (dt, J = 6.4, 4.6 Hz, 2H).
중간체 e9: 3-브로모벤질 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
일반 과정 e 에서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.28 g, 27 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.51 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.01 (tt, J = 7.7, 4.5 Hz, 1H), 1.21-1.06 (m, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H).
중간체 e10: 시클로펜틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
일반 과정 e 에서 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (0.54 g, 79 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 5.22 (tt, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.02 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H), 0.95 (dt, J = 7.8, 3.2 Hz, 2H).
중간체 e11: 시클로펜틸 2-시아노아세테이트
일반 과정 e 에서 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (2.34 g, 50 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 5.25 (td, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 2H).
일반 과정 f
합성 방법은 문헌[Sabitha-G et al., Bismuth (III) Chloride-Catalyzed β-Keto Esters, Helvetica Chimica Acta, Vol. 94; 2011]에서 적용했다.
중간체 f1: 피리딘-4-일메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
밀봉된 플라스크에서, 건조 톨루엔 10 mL 중 2.0 g의 분자체, 500 mg (4.58 mmol)의 피리딘-4-일 메탄올, 0.83 mL (6.87 mmol)의 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 및 10 % (0.45 mmol)의 트리클로로비스무탄의 혼합물을 36 시간 동안 환류 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 잔류 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (시클로헥산/에틸 아세테이트)으로 정제하여 원하는 β-케토 에스테르를 수득했다 (455 mg, 45 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.94 (m, 4H), 2.12 (ddd, 1H), 3.86 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 8.56 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.040; m/z 220.1 (MH+).
하기 중간체를 일반 과정 f에 따라 합성했다.
중간체 f2: 4-플루오로벤질 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.91 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.43 (dd, 2H).
중간체 f3: 4-시아노벤질 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.93 (m, 4H), 2.10 (ddd, 1H), 3.83 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.86 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.133; m/z 244.0 (MH+).
일반 과정 g (문헌[M. A. Walker et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2920-2924]에서 적용)
방향족 케톤 (1 당량)을 실온에서 THF (0.5M)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드 (3 당량)를 첨가했다. 디메틸 카보네이트 (10 당량)를 첨가하기 전에 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 농축 및 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 (x3), 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 디카르보닐 화합물을 수득했다.
하기 중간체를 일반 과정 g 에 따라 합성했다.
중간체 g1: 메틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트
황색 오일 (1.11 g, 66 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65-7.41 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
중간체 g2: 메틸 3-옥소-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
황색 오일 (1.22 g, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.15 (dd, J = 2.3, 1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
중간체 g3: 1-페닐펜탄-2,4-디온
황색 오일 (1.11 g, 66 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.37-7.26 (m, 5H), 3.59 (s, 4H), 2.02 (s, 3H).
중간체 g4: 1,3-디시클로프로필프로판-1,3-디온
담황색 오일 (1.3 g, 87 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.78 (s, 2H), 2.03 (td, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.14-1.04 (m, 8H).
중간체 g5: tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아제티딘-1-카르복실레이트
황색 오일 (0.4 g, 63 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.11-3.98 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
중간체 g6: 1-(피리딘-3-일)부탄-1,3-디온
황색 오일 (0.20 g, 30 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 15.95 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
중간체 g7: 메틸 3-시클로부틸-3-옥소프로파노에이트
무색 오일 (1.97 g, 62 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 3.71 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 3H), 2.32-2.06 (m, 4H), 2.05-1.74 (m, 2H).
중간체 g8: 메틸 3-시클로펜틸-3-옥소프로파노에이트
무색 오일 (0.51 g, 67 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.98 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.68-1.57 (m, 4H).
중간체 g9: 메틸 3-시클로헥실-3-옥소프로파노에이트
무색 오일 (1.14 g, 78 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.44 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.44-1.13 (m, 6H).
중간체 g10: (Z)-3-아미노-3-시클로프로필아크릴로니트릴
무색 오일 (1.3 g, 81 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 4.63 (bs, 2H), 3.78 (s, 1H), 1.54-1.35 (m, 1H), 1.00-0.81 (m, 2H), 0.81-0.60 (m, 2H).
일반 과정 h (문헌[S. Mitsuhashi et al, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 4140]에서 적용) 케토 에테르의 제조:
실온에서 THF (0.5 M) 중 수소화나트륨 (2.2 당량)의 현탁액에 알코올 (1.1 당량)을 적가했다. 메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (1 당량)를 적가하기 전에 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 물을 첨가하고, 2N 수성 HCl을 첨가하여 pH를 6-7로 조정했다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (x2) 및 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하고, 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 디카르보닐 화합물을 수득했다.
케토 아민의 제조:
메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (1 당량)를 실온에서 아세톤 (0.5 M)에 용해시키고, 아민 (1.1 당량)을 첨가했다. 트리메틸아민 (2 당량)을 첨가하기 전에 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 이 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메탄 (x2) 및 에틸 아세테이트 (x2)로 추출했다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 디카르보닐 화합물을 수득했다.
하기 중간체를 일반 과정 h에 따라 합성했다.
중간체 h1: 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트
무색 오일 (0.9 g, 93 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
중간체 h2: 메틸 4-(디메틸아미노)-3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (0.37 g, 35 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.73 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.28 (s, 6H).
중간체 h3: 메틸 4-모르폴리노-3-옥소부타노에이트
담황색 오일 (0.5 g, 37 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.76-3.78 (m, 7H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.55-2.43 (m, 4H).
엔아민 중간체의 제조
일반 과정 i
중간체 i1: 디메틸 (Z)-3-아미노펜-2-텐디오에이트
실온에서 MeOH (10 ml) 중 디메틸 3-옥소펜탄디오에이트 (0.83 ml, 5.74 mmol, 1 당량)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 암모늄 비카보네이트 (1.13 g, 14.35 mmol, 2.5 당량)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디메틸 (Z)-3-아미노펜-2-틴디오에이트를 황색 오일로서 수득했다 (0.8 g, 81 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.81 (bs, 1H), 5.50 (bs, 1H). 4.58 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (s, 2H).
하기 중간체를 일반 과정 i 에 따라 합성했다.
중간체 i2: 시클로프로필메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
백색 고체 (0.45 g, 53 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.91 (bs, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.32-0.23 (m, 2H).
중간체 i3: 메틸 (Z)-3-아미노-5-메톡시펜-2-테노에이트
담황색 오일 (0.93 g, 94 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (bs, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
중간체 i4: 메틸 (Z)-3-아미노-4-(벤질옥시)부-2-테노에이트
주황색 오일 (0.55 g, 76 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.41-7.36 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 6.61 (bs, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H).
중간체 i5: 메틸 (Z)-3-아미노-4-페녹시 부-2-테노에이트
황색 고체 (0.11 g, 65 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.35-7.27 (m, 2H), 7.05-6.87 (m, 3H), 5.86 (bs, 2H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.59 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H).
중간체 i6: 5-아미노-2H-티오피란-3(6H)-온
갈색 고체 (0.05 g, 35 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6.97 (bs, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.03 (s, 2H).
중간체 i7 및 i8: (Z)-4-아미노-1-메톡시펜-3-텐-2-온 및 (Z)-4-아미노-5-메톡시펜-3-텐-2-온
일반 과정 i 에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리된 표제 화합물의 혼합물을 수득했다.
i7: (Z)-4-아미노-1-메톡시펜-3-텐-2-온; 담황색 오일, 0.703 g, 74 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.56 (bs, 1H), 5.72 (bs, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
i8: (Z)-4-아미노-5-메톡시펜-3-텐-2-온; 담황색 오일, 0.25 g, 26 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.85 (bs, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.12 (bs, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
중간체 i9: 메틸 (Z)-3-아미노-4-플루오로부-2-테노에이트
황색을 띤 고체 (0.22 g, 55 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6.35 (bs, 2H), 4.89 (d, J = 46.9 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.67 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = 122.24 (t, J = 46.9 Hz).
중간체 i10: 시클로헥실메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색을 띤 오일 (0.8 g, 73 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.87-1.47 (m, 6H), 1.38-1.12 (m, 3H), 1.08-0.76 (m, 2H).
중간체 i11: 시클로펜틸메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색을 띤 오일 (0.3 g, 55 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.92 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.74 (dtdd, J= 13.6, 7.5, 5.2, 3.4 Hz, 2H), 1.67-1.46 (m, 4H), 1.34-1.18 (m, 2H).
중간체 i12: 시클로헥실 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색을 띤 오일 (0.75 g, 63 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.90 (s, 2H), 4.73 (tt, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.49-1.35 (m, 2H).
중간체 i13: 시클로펜틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색을 띤 오일 (0.17 g, 24 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.90 (s, 2H), 4.73 (tt, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.49-1.35 (m, 2H).
중간체 i14: 벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색을 띤 오일 (0.203 g, 68 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.91 (s, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 1.91 (s, 3H).
중간체 i15: (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색을 띤 오일 (0.23 g, 77 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.62 (ddt, J = 10.8, 4.3, 2.2 Hz, 2H), 1.35 (dtd, J = 13.3, 11.8, 4.5 Hz, 2H).
중간체 i16: (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색을 띤 오일 (0.23 g, 77 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.62 (ddt, J = 10.8, 4.3, 2.2 Hz, 2H), 1.35 (dtd, J = 13.3, 11.8, 4.5 Hz, 2H).
중간체 i17: 피리딘-4-일메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색 오일 (0.19 g, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.71-8.39 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 1.94 (s, 3H).
중간체 i18: 4-플루오로벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색 오일 (0.72 g, 96 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.96 (s, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.11-6.89 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 1.97-1.81 (m, 3H).
중간체 i19: tert-부틸 (Z)-4-(((3-아미노부-2-테노일)옥시)메틸)벤조에이트
황색 오일 (0.40 g, 89 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.98-7.92 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.58 (s, 9H) 1.28 (s, 2H).
중간체 i20: 피리딘-3-일메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색을 띤 오일 (0.50 g, 71 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 1.92 (s, 3H).
중간체 i21: 4-브로모벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.48 g, 95 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 1.91 (s, 3H).
중간체 i22: 3-브로모벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.2 g, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.92 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 1.92 (s, 3H).
중간체 i23: 2-브로모벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.45 g, 90 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.95 (bs, 2H), 7.61-7.44 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.22-7.06 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 1.93 (s, 3H).
중간체 i24: (3-플루오로피리딘-4-일)메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.207 g, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.55-8.30 (m, 2H), 7.92 (bs, 2H), 7.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 1.95 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -132.71 (s, F).
중간체 i25: 피리미딘-5-일메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.415 g, 64 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.16 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.94 (bs, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 1.93 (s, 3H).
중간체 i26: (5-브로모피리딘-3-일)메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.364 g, 73 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 1.93 (s, 3H).
중간체 i27: 2-페닐프로판-2-일 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.20 g, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.74 (bs, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.76 (s, 6H).
중간체 i28: 3-시아노벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.52 g, 93 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.92 (bs, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51-7.36 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 1.93 (s, 3H).
중간체 i29: 4-시아노벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.56 g, 90 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.92 (bs, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 1.93 (s, 3H).
중간체 i30: 4-시아노벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.22 g, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 1.90 (s, 3H).
중간체 i31: 3-모르폴리노벤질(Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.69 g, 97 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.92 (s, 2H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.91 (s, 3H).
중간체 i32: 4,4-디메틸시클로헥실 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.55 g, 81 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (bs, 2H), 4.71 (tt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.58 (dt, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.26 (ddd, J = 13.7, 10.8, 4.1 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
중간체 i33: (2-클로로피리딘-4-일)메틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.25 g, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (bs, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 1.95 (s, 3H).
중간체 i34: 4,4-디플루오로시클로헥실 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.30 g, 94 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.86 (bs, 2H), 5.16-4.75 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.16-1.98 (m, 3H), 2-1,78 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -94.48 (d, J = 252.2 Hz), -100.51 (d, J = 235.8 Hz).
중간체 i35: (Z)-3-아미노-N-벤질-N-메틸부트-2-엔아미드
담황색 오일 (0.70 g, 71 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.54-6.96 (m, 7H), 4.72 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
중간체 i36: 옥세탄-3-일 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.04 g, 17 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6.33 (s, 2H), 5.42 (tt, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.87 (td, J = 6.8, 1.0 Hz, 2H), 4.66 (ddd, J = 6.9, 5.6, 1.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 0.98-0.83 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).
중간체 i37: 3-클로로벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 오일 (0.198 g, 99 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.93 (bs, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.89-4.39 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
중간체 i38: 2-페닐프로판-2-일 (Z)-3-아미노-3-시클로프로필아크릴레이트
담황색 고체 (0.38 g, 93 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.40-7.31 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.47-1.31 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).
중간체 i39: 시클로헥실 (Z)-3-아미노-3-시클로프로필아크릴레이트
담황색 고체 (0.22 g, 43 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 6.22 (bs, 2H), 4.80-4.58 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 2H), 1.56-1.18 (m, 7H), 0.90-0.78 (m, 2H), 0.78-0.68 (m, 2H).
중간체 i40: (Z)-3-아미노-1,3-디시클로프로필프로-2-펜-1-온
담황색 고체 (0.22 g, 44 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 9.82 (bs, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.83 (bs, 1H), 1.75-1.59 (m, 1H), 1.49-1.32 (m, 1H), 1.01-0.84 (m, 4H), 0.84-0.76 (m, 2H), 0.76-0.63 (m, 2H).
중간체 i41: 3-클로로 벤질 (Z)-3-아미노-3-시클로프로필아크릴레이트
담황색 고체 (0.14 g, 70 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.37-7.29 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.25 (bs, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 1.19-1.03 (m, 1H), 0.92-0.75 (m, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H).
중간체 i42: 2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
담황색 고체 (0.20 g, 80 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.77 (bs, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.36 (bs, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -117.11 (CF).
중간체 i43: 2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 (Z)-3-아미노-3-시클로프로필아크릴레이트
황색 고체 (0.43 g, 96 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.41-7.28 (m, 2H), 7.09-6.89 (m, 2H), 6.11 (bs, 2H), 4.54 (s, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.40 (qt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 0.89-0.81 (m, 2H), 0.73 (dt, J = 8.1, 5.0 Hz, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -117.14 (CF).
중간체 i44: 3-브로모벤질 (Z)-3-아미노-3-시클로프로필아크릴레이트
담황색 고체 (0.15 g, 54 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.57-7.48 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.10 (bs, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.18-1.03 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 2H).
중간체 i45: 메틸 (Z)-3-아미노-3-시클로부틸아크릴레이트
담황색 고체 (0.35 g, 70 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 6.98 (bs, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.94-1.57 (m, 2H).
중간체 i46: 메틸 (Z)-3-아미노-3-시클로펜틸아크릴레이트
담황색 고체 (0.42 g, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.52 (bs, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.49 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.85-1.40 (m, 6H).
중간체 i47: 메틸 (Z)-3-아미노-3-시클로헥실아크릴레이트
담황색 고체 (0.45 g, 92 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 17.57 (bs, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.98-1.60 (m, 6H), 1.35-1.13 (m, 5H).
중간체 i48: 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
황색 고체 (0.54 g, 98 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.91 (s, 2H), 7.29 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.52 (bs, 8H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
엔아민 제조의 다른 방법:
대안적인 과정으로 하기의 엔아민을 제조하였다:
중간체 i49: 2,2,2-트리플루오로에틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트
2,2,2-트리플루오로에틸 3-옥소부타노에이트 (1 g, 5.43 mmol, 1 당량)를 실온에서 THF (1.2 M)에 용해시키고, 분자체 (2 g), 암모늄 아세테이트 (0.83 g, 10.87 mmol, 2 당량) ) 및 아세트산 (0.310 ml, 5.43 mmol, 1 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 6 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (x3). 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2,2-트리플루오로에틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트를 수득했다 (0.5 g, 56 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.89 (bs, 1H), 4.84 (bs, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -73.40 (t, J = 8.6 Hz, 3F).
중간체 i50: 메틸 (Z)-3-아미노-3-(피리딘-3-일)아크릴레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트에 대해 기술된 과정 (상기 참조)에 따라 표제 화합물을 수득했다 (0.7 g, 72 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.72 (s, 3H).
중간체 i51: (Z)-4-아미노-5-페닐펜-3-텐-2-온 및 (Z)-4-아미노-1-페닐펜-3-텐-2-온의 혼합물
2,2,2-트리플루오로에틸 (Z)-3-아미노부-2-테노에이트에 대해 기술된 과정 (상기 참조)에 따라 (Z)-4-아미노-5-페닐펜-3-텐-2-온 및 (Z)-4-아미노-1-페닐펜-3-텐-2-온의 혼합물을 황색 오일로서 얻었고 (0.5 g, 79 %), 후속 단계에서 그대로 사용했다.
중간체 i52: (Z)-4-아미노펜-3-텐-2-온
US 8,030,302에 기재된 과정에 따라 제조했다 (3.7 g, 74 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.70 (bs, 1H), 5.04 (bs, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
중간체 i53: 5-아미노-2H-피란-3(6H)-온
문헌 [Synth. Synth. Comm. 2004, 34, 557-565] 과정에서 표제 화합물을 진한 주황색 고체로서 수득했다 (0.35 g, 90 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.03 (bs, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 2H).
아미딘 중간체의 제조
일반 과정 y
중간체 y1: 시클로펜틸 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드
1 단계: 시클로펜틸 3-이미노-3-페녹시프로파노에이트 하이드로클로라이드의 합성
HCl 기체를 혼합물 안에 90 분 동안 버블링하면서 시클로펜틸 2-시아노 아세테이트 (2.81 g, 18.34mmol, 1.15 당량) 및 페놀 (1.50 g, 15.95 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 -20 ℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 교반하지 않고 4 ℃에서 2 일 동안 방치했다. 차가운 에테르를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 고체가 형성되었고, 여과 제거하고 차가운 에테르로 세척하여 시클로펜틸 3-이미노-3-페녹시프로파노에이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다 (2.76 g, 61 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.55-7.41 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 2H), 5.10-5.01 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 1.94-1.69 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 6H).
단계 2: 시클로펜틸 3-이미노-3-페녹시프로파노에이트의 합성
에테르 (25 ml) 중 시클로펜틸 3-이미노-3-페녹시프로파노에이트 하이드로클로라이드 (1.0 g, 3.53 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 0 ℃에서 물 (11 mL) 중 탄산칼륨 (0.73 g, 5.30 mmol, 1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반한 다음 에테르로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 시클로펜틸 3-이미노-3-페녹시프로파노에이트를 담황색 오일로서 수득했다 (0.86 g, 99 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.66 (bs, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 4.97 (dq, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 1.89-1.65 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 6H).
단계 3: 시클로펜틸 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드의 합성
메탄올 (5 ml) 중 시클로펜틸 3-이미노-3-페녹시프로판올 (0.86 g, 3.49 mmol, 1.0 당량)의 용액에 염화암모늄 (0.21 g, 3.84 mmol, 1.1 당량)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하고, 여과 제거하여 시클로펜틸 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다 (0.61 g, 84 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.12 (bs, 2H), 8.82 (bs, 2H), 5.12 (tt, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76-1.47 (m, 6H).
중간체 y1의 합성의 단계 1에서 사용된 시클로펜틸 2-시아노아세테이트 전구체는 상업적 공급사로부터 구입했다. 중간체 y2의 전구체인 3-플루오로벤질 2-시아노아세테이트에 대해 나타낸 바와 같이, 다음의 에스테르 형성 방법 (단계 0)을 사용하여 다른 알킬 2-시아노아세테이트를 합성하였다:
단계 0: 3-플루오로벤질 2-시아노아세테이트의 합성
DCM (34 ml) 중 2-시아노아세트산 (4.45 g, 52.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (3-플루오로페닐)메탄올 (5.67 mL, 52.32 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 0 ℃에서 냉각시켰다. 이어서, DCM (16 mL) 중 N,N-디실로헥실카르보디이미드 (10.79 g, 52.32 mmol, 1.0 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.32 g, 2.62 mmol, 0.05 당량)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 . 고체를 여과 제거하고, DCM으로 세척했다. 여과액을 농축시키고, 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로벤질 2-시아노아세테이트를 담황색 오일로서 수득했다 (7.2 g, 66 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.45-7.27 (m, 1H), 7.20-7.01 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.51 (s, 2H).
하기 아미딘 중간체를 일반 과정 y에 따라 제조하였다 (단계 0 내지 3).
중간체 y2: 3-플루오로벤질 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드
백색 고체 (0.550 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.36 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 7.64-7.43 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 3.78 (s, 2H).
중간체 y3: 시클로부틸메틸 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드
백색 고체 (0.542 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.27 (bs, 2H), 8.99 (bs, 2H), 4.19-3.85 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.11-1.54 (m, 6H).
중간체 y4: 3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 3,3-디아미노아크릴레이트
백색 고체 (0.450 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.33 (bs, 2H), 9.01 (bs, 2H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.79-2.53 (m, 3H), 2.44-2.29 (m, 2H).
중간체 y5: 2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드
백색 고체 (0.36 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.33 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 4.42-4.21 (m, 1H), 4.14-3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 1H), 1.61-1.36 (m, 1H).
중간체 y6: 이소프로필 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드
백색 고체 (0.47 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.28 (bs, 2H), 9.00 (bs, 2H), 4.95 (pd, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
중간체 y7: 2,2-디플루오로-3,3-디메틸시클로프로필)메틸 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드
백색 고체 (0.132 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.31 (s, 2H), 9.03 (s, 2H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.82-1.56 (m, 1H), 1.34-0.94 (m, 6H).
중간체 y8: 네오펜틸 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드
흰색 고체 (0.791 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.25 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 0.89 (s, 9H).
중간체 y9: 2,2,2-트리플루오로에틸 (E)-3-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아크릴레이트
표제 화합물을 하기 요약된 바와 같이, 일반 과정 y의 단계 0 및 약간 변형된 버전의 단계 1 및 2에 따라 제조했다.
단계 1: -20 ℃에서 교반된 2,2,2-트리플루오로에틸 2-시아노아세테이트 (3.5 g, 20.94 mmol, 1.15 당량) 및 2,2,2-트리플루오로에틸-1-올 (1.32 mL, 18.21 mmol, 1 당량)의 혼합물로, HCl 기체를 60 분 동안 버블링시켰다. 이어서, 혼합물을 교반하지 않고 4 ℃에서 2 일 동안 방치했다. 그 시간이 지난 후, 혼합물을 다시 교반하고, 차가운 에테르를 0 ℃에서 첨가했다. 고체를 여과 제거하고, 차가운 에테르로 세척하여 2,2,2-트리플루오로에틸 (E)-3-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아크릴레이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다 (2.5 g, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.73 (ddq, J = 37.4, 18.4, 9.0 Hz, 4H), 3.89 (s, 1H).
단계 2: 2,2,2-트리플루오로에틸 (E)-3-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 아크릴레이트 하이드로클로라이드 (0.13 g, 0.43 mmol, 1.0 당량) 및 에테르 (5 ml)의 혼합물에 물 (1.5mL) 중 탄산칼륨 (0.088 g, 0.64mmol, 1.5 당량)의 용액을 0 ℃에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반했다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 2,2,2-트리플루오로에틸 (E)-3-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 아크릴레이트를 무색 오일로서 수득하고 (0.12 g, 98 %), 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 y10: 2-플루오로-2-메틸프로필 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드
일반 과정 y (단계 0 내지 3)로 표제 화합물을 백색 고체 (0.28 g)로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.33 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 4.19 (d, J = 21.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.41-1.34 (m, 6H).
중간체 y11: 시클로프로필메틸 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드
일반 과정 y (단계 0 내지 3)로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.48 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.13 (bs, 3H), 8.83 (bs, 2H), 5.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 4H).
중간체 y12: 4,4-디플루오로시클로헥실 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드
일반 과정 y (단계 0 내지 3)에서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.098 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): δ 9.32 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 4.96-4.66 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.10-1.76 (m, 8H).
중간체 y13: 4-플루오로벤질 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드
일반 과정 y (단계 0 내지 3)에서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.45 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.30 (bs, 2H), 9.01 (bs, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.73 (s, 2H).
중간체 y14: 시클로펜틸메틸 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드
일반 과정 y (단계 0 내지 3)에서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.22 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.31 (bs, 2H), 9.03 (bs, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.6 -1.4 (m, 4H), 1.4-1.1 (m, 2H).
노베나겔 중간체의 제조
일반 과정 j (문헌[Lu Liu et al, Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6093-6096]에서 적용)
중간체 j1: 3-(벤조[b]티오펜-3-일메틸렌)펜탄-2,4-디온
벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (1 g, 6.16 mmol, 1 당량)를 실온에서 톨루엔 (0.5 M)에 용해시키고, 아세트산 (0.176 ml, 3.08 mmol, 0.5 당량), 피페리딘 (0.061 ml, 0.61 mmol, 0.1 당량), 분자체 (6 g) 및 2,4-펜탄디온 (0.95 ml, 9.24 mmol, 1.5 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 111 ℃의 전자 레인지에서 가열했다 (4 시간). 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산 (1:6)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노베나겔 생성물을 황색 고체로서 수득했다 (1.8 g, 60 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
하기 중간체를 일반 과정 j에 따라 합성했다.
중간체 j2: (E)-2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸렌)-1-(피리딘-3-일)부탄-1,3-디온
황색 고체 (0.25 g, 33 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J= 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 3H), 2.52 (s, 3H).
중간체 j3: 메틸 (Z)-2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸렌)-4-클로로-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.4 g, 32 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.16 (s, 1H), 8.03-7.86 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
중간체 j4: (E)-2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸렌)-1-시클로프로필부탄 -1,3-디온
황색 오일 (0.4 g, 63 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.96-7.84 (m, 3H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.03 (dt, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 1.28-1.08 (m, 2H), 1.04-0.83 (m, 2H).
중간체 j5: 테트라하이드로-2H-피란-4-일 (Z)-3-옥소-2-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)부타노에이트
황색 오일 (0.04 g, 25 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 5.16 (tt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 11.8, 4.6 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J = 11.8, 8.8, 3.0 Hz, 2H) , 2.46 (s, 3H), 1.91 (dp, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 1.63 (dtd, J = 13.0, 8.5, 4.1 Hz, 2H).
중간체 j6: 이소프로필 (Z)-3-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-(시클로프로판카르보닐)아크릴레이트
황색 오일 (0.13 g, 32 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 5.19 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.08 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21-1.11 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 2H).
중간체 j7: 메틸 (Z)-2-((7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.040 g, 10 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =-75.69 (s, CF3).
중간체 j8: 시클로프로필메틸 (Z)-3-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-(시클로프로판카르보닐)아크릴레이트
황색 고체 (0.25 g, 59 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.96-7.84 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 4.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (tt, J = 7.5, 4.6 Hz, 1H), 1.25-1.18 (m, 3H), 0.99 (dt, J = 7.9, 3.5 Hz, 2H), 0.71-0.46 (m, 2H), 0.41-0.23 (m, 2H).
중간체 j9: 시클로프로필메틸 (Z)-3-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-(시클로프로판카르보닐)아크릴레이트
황색 고체 (0.13 g, 50 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.33-8.24 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =-69.81 (s, CF3).
중간체 j10: 3-((7-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)펜탄-2,4-디온
황색 고체 (0.158 g, 56 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
중간체 j11: 3-((7-(트리플루오로 메틸)벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)펜탄-2,4-디온
황색 고체 (0.052 g, 50 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -62.87 (CF3).
중간체 j12: 3-(2-아세틸-3-옥소부-1-텐-1-일)벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
진한 황색 고체 (0.132 g, 68 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (td, J = 8.1, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
중간체 j13: 시클로프로필메틸 (Z)-2-(시클로프로판카르보닐)-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴레이트
황색 고체 (0.146 g, 61 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 4.6, 0.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21-2.04 (m, 1H), 1.29-1.13 (m, 3H), 1.11-0.93 (m, 2H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.43-0.27 (m, 2H).
중간체 j14: 시클로펜틸 (Z)-2-(시클로프로판카르보닐)-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴레이트
담황색 고체 (0.21 g, 90 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.63 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 5.36 (tt, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 2.10 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.19 (dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 0.99 (dt, J = 8.0, 3.5 Hz, 2H).
중간체 j15: 시클로프로필메틸 (Z)-3-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-(시클로프로판카르보닐)아크릴레이트
황색 고체 (0.23 g, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.19-8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 1.29-1.13 (m, 3H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.35 (dt, J = 6.2, 4.6 Hz, 2H).
중간체 j16: 메틸 (Z)-3-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-(시클로프로판카르보닐)아크릴레이트
황색 고체 (0.21 g, 80 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 2H), 1.14-0.93 (m, 2H).
중간체 j17: 메틸 (Z)-2-((7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.11 g, 60 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
중간체 j18: (E)-2-((7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부탄아미드
황색 고체 (0.17 g, 58 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.35 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.88-7.73 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 1H), 6.08 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 2.55 (s, 3H).
중간체 j19: 시클로프로필 (E)-2-((7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.104 g, 30 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 0.85-0.74 (m, 2H), 0.73-0.61 (m, 2H).
중간체 j20: 메틸 (E)-2-((7-시아노-5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.136 g, 60 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
중간체 j21: 메틸 (E)-2-((7-시아노-4-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.116 g, 63 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
중간체 j22: 메틸 (E)-2-((7-시아노티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.77 g, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
중간체 j23: 시클로프로필메틸 (E)-2-((7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.45 g, 52 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.11 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.26-1.04 (m, 1H), 0.66-0.51 (m, 2H), 0.38-0.21 (m, 2H).
중간체 j24: 프로-2-핀-1-일 (E)-2-((7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.7 g, 85 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.13 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 4.89 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
중간체 j25: 메틸 (E)-2-((5,7-디시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.135 g, 59 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.04 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
중간체 j26: 부-2-틴-1-일 (E)-2-((7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.125 g, 36 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.11 (td, J = 4.4, 0.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.89 (t, J = 2.3 Hz, 3H).
중간체 j27: (2,2,2-트리플루오로에틸)-2-((7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.079 g, 38 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.15-7.98 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 4.66 (dq, J = 11.7, 8.3 Hz, 2H), 2.53-2.40 (m, 3H).
중간체 j28: 메틸 (E)-2-((6-클로로-7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
황색 고체 (0.24 g, 56 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
중간체 j29: (E)-3-(2-시아노-3-옥소부-1-텐-1-일)벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
3-옥소부탄니트릴을 사용하여 일반 과정 j에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.23 g, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
중간체 j30: 3-((5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌)펜탄-2,4-디온
일반 과정 j로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.132 g, 61 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예
디하이드로피리딘의 제조
방법 A (문헌[Rampa, A et al, Forsch. 1992, 42, 1284])
실시예 A1: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트
i-PrOH (2 ml) 중 3-(벤조[b]티오펜-3-일메틸렌)펜탄-2,4-디온 (0.24 g, 0.98 mmol, 1 당량), 메틸 3-옥소부타노에이트 (0.158 ml, 1.47 mmol, 1.5 당량) 및 30 % 수성 암모늄 (0.62 ml, 9.8 mmol, 10 당량) 의 혼합물을 12 시간 동안 환류 온도에서 가열했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 조 생성물을 용리액으로 CH2Cl2/MeOH (1 %)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (114 mg, 25 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 24.0, 7.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.27 (bs, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H19NO3S [M+]: 341.1086, 실측치: 341.1069.
실시예 A1은 반-제조 키랄 HPLC (컬럼: ChiralPak IA, 5 μm, 4.6 x 250 mm, 용리액: n-헥산/iPrOH 95: 5)에 의해 분리된 2 개의 입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 실시예 A2 (거울상 이성질체 1, Tr = 22,54 분, 95,60 % ee; 96,46 % 순도) 및 실시예 A3 (거울상 이성질체 2, Tr = 18,10 분, 99.88 % ee; 92,87 % 순도)를 제공한다. 순도는 RP-C18 분석 컬럼 (Gemini-NX C18 5 μm, 4,6 x 150 mm; 용리액: ACN/물/100 mM 암모늄 아세테이트, pH 7)에서 측정하였다. 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 A4: 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
방법 A에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (73 mg, 22 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 15.0, 7.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.65 (bs, 2H), 5.34 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 6H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C18H18N2O2S: 326.0910, 실측치: 326.1011.
실시예 A5: 1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-벤조일-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
방법 A에서 표제 화합물을 진한 황색 고체로서 수득했다 (63 mg, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.79-7.70 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.53-7.31 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.72 (bs, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C24H21NO2S [M+]: 387.1293, 실측치: 387.1286.
실시예 A6: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
MeOH에서 방법 A로 표제 화합물을 진한 황색 고체로서 수득했다 (15 mg, 5 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.02 (bs, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C24H21NO3S [M+]: 403.1242, 실측치: 403.1252.
하기 실시예의 한츠쉬 합성에서, 1,3-디카르보닐 화합물 및 암모니아의 혼합물 대신에 미리 형성된 엔아민을 사용했다:
실시예 A8: 1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-니코티노일-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
EtOH 중 (E)-4-아미노펜-3-텐-2-온을 사용하는 방법 A에서 표제 화합물을 진한 황색 고체로서 수득했다 (60 mg, 19 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.84-7.60 (m, 3H), 7.35-7.21 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.97 (bs, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C23H20N2O2S [M+]: 388.1245, 실측치: 388.1229.
실시예 A9: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로-[2,3'-비피리딘]-3-카르복실레이트
아세트산 중 메틸 (Z)-3-아미노-3-(피리딘-3-일)아크릴레이트를 사용하는 방법 A에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (31 mg, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.68 (bs, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H20N2O3S [M+]: 404.1195, 실측치: 404.1179.
실시예 A10: 2,2,2-트리플루오로에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에탄올 중 2,2,2-트리플루오로에틸 (E)-3-아미노부-2-테노에이트를 사용하는 방법 A에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (190 mg, 58 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 21.4, 7.1 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.10 (bs, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.58-4.27 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 2H). 19F-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -73.39 (t, J = 8.1 Hz).
HRMS (IE) m/z 계산된 C20H18F3NO3S [M+]: 409.0960, 실측치: 409.0943.
실시예 A10을 가수 분해하여 카르복실산 실시예 A11을 수득했다:
실시예 A11: 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
2,2,2-트리플루오로에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.05 g, 0.14 mmol, 1 당량. )를 실온에서 디옥산 (3 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.42 ml, 0.84 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 2N HCl을 첨가하였다 (pH 6-7). 혼합물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH (4 %)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (15 mg, 38 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 11.82 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C18H17NO3S [M+]: 327.0929, 실측치: 327.0937.
방법 B (WO2006047537에서 적용됨)
실시예 B1: 1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-일) 에탄-1-온
MeOH (2 ml) 중 3-(벤조[b]티오펜-3-일메틸렌)펜탄-2,4-디온 (0.12 g, 0.49 mmol, 1 당량), 1-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1,3-디온 (0.1 g, 0.54 mmol, 1.1 당량), 암모늄 아세테이트 (0.06 g, 0.73 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 130 ℃에서 15 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH (5 %)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 14.8, 6.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.91 (bs, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.11-2.92 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.55-1.36 (m, 1H), 0.40-0.17 (m, 1H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C23H27N3O2S [M+]: 409.1824, 실측치: 409.1834.
실시예 B2: 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-N,N-디에틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.68 (bs, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.50-3.28 (m, 1H), 3.23-2.94 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.70-2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.20 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H26N2O2S [M+]: 382.1715, 실측치: 382.1724.
실시예 B3: 1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (18 mg, 12 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.66 (bs, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.54-3.36 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.66-2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C22H24N2O3S [M+]: 396.1508, 실측치: 396.1494.
실시예 B4: 2-메톡시에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.90 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C21H23NO4S [M+]: 385.1348, 실측치: 385.1335.
실시예 B5: 3-아세트아미도프로필 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (22 mg, 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24-3.95 (m, 2H), 3.06-2.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.81-1.43 (m, 2H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C23H26N2O4S [M+]: 426.1613, 실측치: 426.1603.
실시예 B6: 벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (19 mg, 10 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.19-5.01 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C25H23NO3S [M+]: 417.1399, 실측치: 417.1399.
실시예 B7: 2-모르폴리노에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.07 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.38-2.33 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H28N2O4S [M+]: 440.1770, 실측치: 440.1783.
실시예 B8: 2-(디메틸아미노)에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (15 mg, 7 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.97 (bs, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.19 (h, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C22H26N2O3S [M+]: 398.1664, 실측치: 398.1663.
실시예 B9: 2-아세트아미도에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (34 mg, 14 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 4.07-3.86 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C22H24N2O4S [M+]: 412.1457, 실측치: 412.1458.
실시예 B10: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(메톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (25 mg, 14 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 26.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C20H21NO4S [M+]: 371.1191, 실측치: 371.1176.
실시예 B11: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (25 mg, 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.73-3.50 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C21H24N2O3S [M+]: 384.1508, 실측치: 384.1506.
실시예 B12: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (25 mg, 13 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.49-8.34 (m, 2H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.08 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C24H22N2O3S [M+]: 418.1351, 실측치: 418.1360.
실시예 B13: 4-메톡시벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (28 mg, 13 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.02 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C26H25NO4S [M+]: 447.1504, 실측치: 447.1506.
실시예 B15: 피리딘-2-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (35 mg, 14 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.22 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IQ) m/z 계산된 C24H23N2O3S [M+1]: 419.1429, 실측치: 419.1436.
실시예 B16: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(모르폴리노-메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (25 mg, 10 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.16-7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.82-3.69 (m, 5H), 3.64 (s, 4H), 2.52 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H26N2O4S [M+]: 426.1613, 실측치: 426.1604.
실시예 B16-a: 디메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-비스(모르폴리노메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.52 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.14 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.80 (d, J = 4.6 Hz, 12H), 3.55 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.56 (tq, J = 11.7, 5.9, 4.9 Hz, 8H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C27H33N3O6S [M+]: 527.2090, 실측치: 527.2064.
실시예 B17: 2-하이드록시에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (25 mg, 10 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 25.8, 7.3 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.83 (bs, 1H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C20H21NO4S [M+]: 371.1191, 실측치: 371.1190.
실시예 B18: 1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (15 mg, 10 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.13 (s, 4H), 1.27 (s, 1H), 1.11 (tdd, J = 5.6, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 1.05-0.88 (m, 3H), 0.86-0.75 (m, 1H), 0.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H23NO2S [M+]: 377.1424, 실측치: 377.1428.
실시예 B19: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (0.065 mg, 19 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.68 (tt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.22 (td, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 14.7, 9.0, 5.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
HRMS (IE): m/z 계산된 C26H30N2O5S [M+]: 482.1875, 실측치: 482.1874.
실시예 B20: (1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.06 mg, 26 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 23.7, 11.3, 4.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.11-3.79 (m, 4H), 2.72-2.44 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.38-1.21 (m, 1H), 0.99 (td, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H36N2O5S [M+]: 524.2345, 실측치: 524.2349.
실시예 B21: 시클로헥실메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (35 mg, 17 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.87 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.70-1.46 (m, 6H), 1.27-1.01 (m, 4H), 1.01-0.75 (m, 1H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H29NO3S [M+]: 423.1868, 실측치: 423.1876.
실시예 B22: 메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 B에서 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (0.030 g, 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (ddd, J = 8.1, 1.1, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.7 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.66 (bs, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (tt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.37 (tt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.22 (tt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 1.13-0.86 (m, 6H), 0.80-0.52 (m, 6H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H25NO3S [M+]: 419.1555, 실측치: 419.1543.
HPLC (98.4 %): Rt 11.68 분.
실시예 B23: 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-N-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
방법 B에서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.04 g, 23 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.11-8.04 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.25-6.98 (m, 6H), 5.66 (bs, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H22N2O2S [M+]: 402.1402, 실측치: 402.1403.
HPLC (96.5 %): Rt 24.12 분.
방법 C
실시예 C1: 테트라하이드로-2H-피란-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 (1 mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-일 (Z)-2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (0.056 g, 0.17 mmol) 및 (E)-4-아미노펜-3텐-2-온 (0.017 g, 0.17 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 60 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 고체 (0.07 g, 43 %)를 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.94 (tt, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 15.8, 12.0, 4.5 Hz, 2H), 3.46 (dddd, J = 12.0, 8.9, 6.2, 3.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.96-1.56 (m, 4H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H25NO4S [M+]: 411.1504, 실측치: 411.1503.
HPLC (99.4 %): Rt 22.96 분.
하기 실시예는 방법 C에 따라 제조되었다:
실시예 C2: (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
담황색 고체 (0.018 g, 28 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.09-3.57 (m, 4H), 3.53-3.08 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.88-1.52 (m, 1H), 1.52-1.08 (m, 4H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H27NO4S [M+]: 425.1661, 실측치: 425.1661.
HPLC (98.8 %): Rt 17.86 분.
실시예 C3: 시클로헥실 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
담황색 고체 (0.07 g, 36 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.19-8.11 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.77 (dt, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92-1.61 (m, 4H), 1.47-1.13 (m, 6H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H27NO3S [M+]: 409.1712, 실측치: 409.1714.
HPLC (98.4 %): Rt 20.63 분.
실시예 C4: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
담황색 고체 (0.148 g, 45 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (bs, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.02-3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C21H21NO5S [M+]: 399.1140, 실측치: 399.1148.
HPLC (95.2 %): Rt 20.91 분.
실시예 C5: 메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
담황색 고체 (0.065 g, 25 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.14 (m, 2H), 5.63 (bs, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C20H21NO3S [M+]: 355.1242, 실측치: 355.1241.
HPLC (98.43 %): Rt 18.11 분.
실시예 C6: 시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
담황색 고체 (0.065 g, 25 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 13.1, 7.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 7.6, 3.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.08 (ddt, J = 10.9, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 0.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.20 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H23NO3S [M+]: 381.1399, 실측치: 381.1399.
HPLC (98.9 %): Rt 17.72 분.
실시예 C7: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
담황색 고체 (0.16 g, 64 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.21 (bs, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.26-3.11 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C21H23NO4S [M+]: 385.1348, 실측치: 385.1347.
HPLC (99.7 %): Rt 19.65 분.
실시예 C8: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.18 g, 64 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.45-7.24 (m, 8H), 7.13 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.85-4.66 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C26H25NO4S [M+]: 447.1504, 실측치: 447.1490.
HPLC (95.6 %): Rt 11.55 분.
실시예 C9: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(페녹시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.11 g, 52 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.15-8.07 (m, 1H), 7.86-7.76 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (bs, 1H), 7.07-6.93 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 5.36-5.12 (m, 2H), 3.67 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (d, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H23NO4S [M+]: 433.1348, 실측치: 433.1346.
HPLC (96.0 %): Rt 10.20 분.
실시예 C10: 펜에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.075 g, 21 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.98-7.89 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 5.75 (bs, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.38 (dt, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C26H25NO3S [M+]: 431.1555, 실측치: 431.1549.
HPLC (97.6 %): Rt 17.80 분.
실시예 C11: 메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.080 g, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.53 (s, 1H), 8.09-7.91 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.37-7.16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.00-0.59 (m, 8H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H23NO3S [M+]: 393.1399, 실측치: 393.1403.
HPLC (98.3 %): Rt 16.05 분.
실시예 C14: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.012 g, 6 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (ddd, J = 8.1, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.22 (bs, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). 19F-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -63.89 (3F).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H16F3NO3S [M+]: 395.0803, 실측치: 395.0792.
HPLC (99.5 %): Rt 12.57 분.
실시예 C15 및 실시예 C16: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-벤질-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 및 메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(2-페닐아세틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리한 실시예 C15 및 C16을 수득했다.
실시예 C15: 황색 고체 (0.02 g, 6 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 7H), 7.14 (s, 1H), 5.70 (bs, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.35 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H23NO3S [M+]: 417.1399, 실측치: 417.1400.
HPLC (98.6%): Rt 12.86 분
실시예 C16: 황색 고체 (0.078 g, 24 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.82 (bs, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H23NO3S [M+]: 417.1399, 실측치: 417.1396.
HPLC (95.4%): Rt 15.69 분
실시예 C18: 메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(2-메톡시아세틸)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.03 g, 23 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C20H21NO4S [M+]: 371.1191, 실측치: 371.1183.
HPLC (97.4%): Rt 22.72 분
실시예 C19: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.062 g, 36 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C20H21NO4S [M+]: 371.1191, 실측치: 371.1187.
HPLC (96.0%): Rt 26.61 분
실시예 C20: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(플루오로메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.015 g, 7 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 24.7, 7.3 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 47.7, 16.3 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = 122.68 (td, J = 47.7, 6.5 Hz).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H18FNO3S [M+]: 359.0991, 실측치: 359.0977.
HPLC (96.8%): Rt 13.25 분
실시예 C21: 시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.055 g, 52 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.19-1.02 (m, 1H), 0.62-0.43 (m, 2H), 0.28-0.15 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118.91 (s).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H22FNO3S [M+]: 399.1304, 실측치: 399.1318.
HPLC (98.9%): Rt 17.97 분
실시예 C22: 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 암모늄 아세테이트 (1.5 당량)를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.085 g, 21 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.91 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 3.07 (dt, J = 10.2, 5.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H34N2O5S [M+]: 510.2188, 실측치: 510.2182.
HPLC (99.0%): Rt 21.85 분
실시예 C23: 시클로펜틸메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 암모늄 아세테이트 (1.5 당량)를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.035 g, 14 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 4H), 1.77-1.45 (m, 6H), 1.18-1.11 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H27NO3S [M+]: 409.1712, 실측치: 409.1712.
HPLC (99.4%): Rt 16.93 분
실시예 C24 시클로프로필메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.035 g, 43 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.53-8.46 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.95-3.73 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.03 (ddd, J = 12.7, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 0.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C21H22N2O3S [M+]: 382.1351, 실측치: 382.1346.
HPLC (97.9%): Rt 25.95 분
실시예 C25: 1-메틸피페리딘-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 암모늄 아세테이트 (1.5 당량)를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.025 g, 10 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 15.9, 7.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 2.67-2.50(d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (bs, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H28N2O3S [M+]: 424.1821, 실측치: 424.1827.
HPLC (96.8%): Rt 33.18 분
실시예 C26: 시클로펜틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 암모늄 아세테이트 (1.5 당량)를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.04 g, 17 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.27-5.11 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.90-1.47 (m, 8H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H25NO3S [M+]: 395.1555, 실측치: 395.1558.
HPLC (97.1%): Rt 17.56 분
실시예 C27: 4,4-디메틸시클로헥실 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 암모늄 아세테이트 (1.5 당량)를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (0.03 g, 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (ddd, J = 8.1, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.74 (tt, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 3H), 1.46-1.27 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C26H31NO3S [M+]: 437.2025, 실측치: 437.2028.
HPLC (98.3%): Rt 16.78 분
실시예 C28: 시클로부틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 암모늄 아세테이트 (1.5 당량)를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (0.02 g, 9 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H23NO3S [M+]: 381.1399, 실측치: 381.1408.
HPLC (99.0%): Rt 17.42 분
실시예 C29: 메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 트리플루오로 아세트산 (1.5 당량)을 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.035 g, 37 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (td, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -63.84 (s, CF3), -118.19 (td, J = 9.6, 4.9 Hz, F).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H15NO3SF4 [M+]: 413.0709, 실측치: 413.0702.
HPLC (99.1%): Rt 13.51 min.
실시예 C30: 메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.015 g, 24 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.66 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C18H18N2O3S [M+]: 342.1038, 실측치: 342.1034.
HPLC (98.8%): Rt 22.75 min.
실시예 C31: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 트리플루오로 아세트산 (1.5 당량)을 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.035 g, 24 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (q, J = 0.7 Hz, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -63.65. (s, CF3).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H16NO3SF3 [M+]: 395.0803, 실측치: 395.0810.
HPLC (98.5%): Rt 10.44 분
실시예 C32: 시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.075 g, 50 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29-1.13 (m, 1H), 0.59-0.46 (m, 2H), 0.21 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H22NO3SCl [M+]: 415.1009, 실측치: 415.0997.
HPLC (99.6%): Rt 18.43 분
실시예 C33: 시클로헥실 메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.080 g, 61 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.05 (bs, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.90 (ddd, J = 27.5, 10.8, 6.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.85-1.43 (m, 6H), 1.32-1.01 (m, 3H), 1.01-0.78 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H28NO3SCl [M+]: 457.1478, 실측치: 457.1477.
HPLC (99.1%): Rt 18.16 분
실시예 C34: 시클로헥실메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.075 g, 58 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.57-8.44 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.44 (m, 6H), 1.16 (d, J = 40.3 Hz, 3H), 0.91-0.74 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H28N2O3S [M+]: 424.1821, 실측치: 424.1833.
HPLC (98.9%): Rt 25.30 분
실시예 C35: 시클로펜틸메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.095 g, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.01-3.86 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.67-1.44 (m, 6H), 1.21-1.05 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H26N2O3S [M+]: 410.1664, 실측치: 410.1665.
HPLC (98.4%): Rt 25.14 분
실시예 C36: 시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.028 g, 48 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.59-8.40 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.75 (tt, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.45-1.13 (m, 5H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H26N2O3S [M+]: 410.1664, 실측치: 410.1665.
HPLC (98.2%): Rt 24.87 분
실시예 C37: 시클로펜틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.034 g, 59 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.53-8.42 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.16 (dq, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (td, J = 15.9, 14.5, 6.1 Hz, 2H), 1.67-1.46 (m, 6H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H24N2O3S [M+]: 396.1508, 실측치: 396.1505.
HPLC (98.9%): Rt 25.70 분
실시예 C38: 메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 트리플루오로아세트산 (1.5 당량)을 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.022 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -63.85 (s, CF3).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H15NO3SF3Cl [M+]: 429.0413, 실측치: 429.0413.
HPLC (95.7%): Rt 13.94 분
실시예 C39: 벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.070 g, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.50-8.44 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H22N2O3S [M+]: 418.1351, 실측치: 418.1358.
HPLC (99.4%): Rt 26.38 분
실시예 C40: (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
황색 고체 (0.029 g, 45 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.55-8.43 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.99-3.77 (m, 4H), 3.24 (dtd, J = 20.2, 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.47-1.15 (m, 5H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H26N2O4S [M+]: 426.1613, 실측치: 426.1600.
HPLC (99.5%): Rt 32.56 분
실시예 C41: 벤질 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.018 g, 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.75-7.63 (m, 2H), 7.33-7.17 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (td, J = 8.9, 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.10 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118.53 (s, CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H22NO3SF [M+]: 435.1304, 실측치: 435.1307.
HPLC (97.1%): Rt 18.43 분
실시예 C42: 벤질 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.065 g, 60 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.27-4.96 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H22NO3SCl [M+]: 451.1011, 실측치: 451.1011.
HPLC (97.4%): Rt 18.38 분
실시예 C43: (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.076 g, 46 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.15 (bs, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.50-3.19 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.63 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H26NO4SCl [M+]: 459.1271, 실측치: 459.1272.
HPLC (99.4%): Rt 24.50 분
실시예 C44: (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.097 g, 57 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.99-3.73 (m, 4H), 3.28 (dt, J = 25.5, 12.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.54-1.13 (m, 4H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118.74 (s, CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H26NO4SF [M+]: 443.1567, 실측치: 443.1574.
HPLC (99.6%): Rt 24.69 분
실시예 C45: 벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 트리플루오로 아세트산 (1.5 당량)을 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.015 g, 27 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.97-7.90 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.07 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -63.64 (s, CF3).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H20NO3SF3 [M+]: 471.1116, 실측치: 471.1117.
HPLC (99.3%): Rt 12.46 분
실시예 C46: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.091 g, 55 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.50-8.42 (m, 2H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.11 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118.54 (s, CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SF [M+]: 436.1257, 실측치: 436.1255.
HPLC (99.5%): Rt 26.10 분
실시예 C47: 4-플루오로벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.050 g, 43 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 4H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.11-4.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -113.87 (s, CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SF [M+]: 436.1257, 실측치: 436.1259.
HPLC (98.5%): Rt 20.40 분
실시예 C48: 피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 암모늄 아세테이트 (1.5 당량)를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.025 g, 15 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.85-7.66 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.17 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H22N2O3S [M+]: 418.1351, 실측치: 418.1346.
HPLC (98.0%): Rt 24.79 분
실시예 C51: 1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-벤질-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
수득율: 8 % (18mg, 황색 고체).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 16.5 Hz, J = 41.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H23NO2S [M+]: 401.1450, 실측치: 401.1442
실시예 C52: 1-(5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)-2-페닐 에탄-1-온
담황색 고체 (35 mg, 15 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 94.6, 16.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H23NO2S [M+]: 401.1450, 실측치: 401.1437.
실시예 C53: 메틸 5-아세틸-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1.5 당량의 TFA를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 26 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.56 (bs, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.52 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ =-63.72 (CF3).
HRMS (IE) m/z 계산된 C18H15N2O3SF3 [M+]: 396.0755, 실측치: 396.0768.
실시예 C54: 1-(2-메틸-5-(피페리딘-1-카르보닐)-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘- 3-일)에탄-1-온
1.5 당량의 TFA를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (10 mg, 15 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.60 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.35-3.14 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.39-1.22 (m, 2H), 1.23-1.04 (m, 2H), 1.06-0.82 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ =-67.14 (CF3).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H22N3O2SF3 [M+]: 449.1385, 실측치: 449.1378.
실시예 C55: 4-(((5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르보닐)옥시)메틸)벤조산
방법 C는 4-(tert-부톡시카르보닐)벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 제공한다 (황색 고체, 30 mg, 66 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
에스테르의 가수분해: 디클로로메탄 (3 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐)벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.05 g, 0.09 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리플루오로 아세트산 (0.5 mL)을 60 분 동안 동일한 온도에서 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (메탄올 중 5 % DCM)로 정제하여 황색 고체를 수득했다 (0.012 g, 27 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 17.14 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 3.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C26H23NO5SNa [M+Na]: 484.1189, 실측치: 484.1188.
실시예 C56: 벤질 5-아세틸-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 중 1.5 당량의 TFA를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (35 mg, 12 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.51 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.07 (m, 7H), 6.45 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.09 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ =-63.44 (CF3).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H19N2O3SF3 [M+]: 472.1068, 실측치: 472.1067.
실시예 C57: 피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (60 mg, 50 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118.51 (q, J = 9.2 Hz, CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SF [M+]: 436.1257, 실측치: 436.1252
실시예 C58: 피리딘-3-일 메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (68 mg, 49 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.52 (s, 2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.08 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SBr [M+]: 496.0456, 실측치: 496.0462.
실시예 C59: 피리딘-3-일 메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 31 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.52 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.07 (q, J = 13.7, 13.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H21N3O3S [M+]: 443.1304, 실측치: 443.1288.
실시예 C60: 피리딘-3-일 메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (68 mg, 35 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.52 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s,3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SCl [M+]: 452.0961, 실측치: 452.0959.
실시예 C61: 피리딘-3-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (35 mg, 34 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.62-8.40 (m, 3H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.09 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H21N3O3S [M+]: 419.1304, 실측치: 419.1306.
실시예 C62: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (35 mg, 48 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.22-5.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SCl [M+]: 452.0961, 실측치: 452.0954.
실시예 C63: 4-(시클로프로필카르바모일)벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 13 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.18 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.90 (dt, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.93-0.82 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H29N2O4S [M+1]: 501.1843, 실측치: 501.1841.
실시예 C64: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4 디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (28 mg, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.51-8.41 (m, 3H), 8.37 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.04 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.18 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H21N3O3S [M+]: 419.1304, 실측치: 419.1304.
실시예 C65: 4-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (131 mg, 72 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.99 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SBr [M+]: 496.0456, 실측치: 496.0441.
실시예 C66: 3-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (115 mg, 54 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23-7.01 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.02 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.38 (s,3), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SBr [M+]: 496.0456, 실측치: 496.0456.
실시예 C67: 2-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (127 mg, 74 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.46 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.23-7.05 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.14 (q, J = 15 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SBr [M+]: 496.0456, 실측치: 496.0446.
실시예 C68: (3-플루오로피리딘-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 47 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.44-8.30 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.20 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.24-5.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -132.30 (s, CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H20N3O3SF [M+]: 437.1209, 실측치: 437.1215.
실시예 C69: 피리미딘-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (35 mg, 58 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.50 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.08 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H20N4O3S [M+]: 420.1256, 실측치: 420.1262.
실시예 C70: (5-브로모피리딘-3-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (84 mg, 63 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.22 (dd, J = 4.3, 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.32 (bs, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.04 (q, J = 13 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H20N3O3SBr [M+]: 497.0409, 실측치: 497.0412.
실시예 C71: 2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (17 mg, 27 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.60-8.47 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C26H27N2O3S [M+1]: 447.1737, 실측치: 447.1736.
실시예 C72: 3-시아노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (38 mg, 58 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.55-8.45 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.06 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H21N3O3S [M+]: 443.1304, 실측치: 443.1310.
실시예 C73: 4-시아노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (25 mg, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.55-8.45 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.19-4.93 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H21N3O3S [M+]: 443.1304, 실측치: 443.1306.
실시예 C74: (6-클로로피리딘-3-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (80 mg, 54 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.57-8.46 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.13-4.93 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H20N3O3SCl [M+]: 453.0914, 실측치: 453.0894.
실시예 C75: 3-모르폴리노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (50 mg, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.51-8.45 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.04 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H29N3O4S [M+]: 503.1879, 실측치: 503.1878.
실시예 C76: 4,4-디메틸시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (45 mg, 73 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.57-8.45 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.71 (tt, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.70-1.49 (m, 3H), 1.35-1.17 (m, 5H), 0.86 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H30N2O3S [M+]: 438.1977, 실측치: 438.1967.
실시예 C77: (2-클로로피리딘-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (117 mg, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.53 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.13-4.96 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.19 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H20N3O3SCl [M+]: 453.0914, 실측치: 453.0927.
실시예 C78: 테트라하이드로-2H-피란-4-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (25 mg, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.92 (tt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.81 (ddt, J = 16.6, 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.46 (ddt, J = 12.0, 5.3, 2.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 1H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H24N2O4S [M+]: 412.1457, 실측치: 412.1457.
실시예 C79: 4,4-디플루오로시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (45 mg, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.57-8.48 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.58 (m, 8H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -95.77 (d, J = 247.3 Hz CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H24N2O3SF2 [M+]: 446.1476, 실측치: 446.1475.
실시예 C80: 5-아세틸-N-벤질-N,2,6-트리메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (37 mg, 67 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H25N3O2S [M+]: 431.1667, 실측치: 431.1675.
실시예 C81: 옥세탄-3-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (5.2 mg, 6 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.40 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.89-4.80 (m, 2H), 4.61-4.49 (m, 2H), 2.55 (tt, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.01 (ddp, J = 18.2, 8.6, 4.6 Hz, 2H), 0.69 (dq, J = 7.4, 4.6, 4.0 Hz, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H22NO4SBr [M+]: 487.0453, 실측치: 487.0439.
실시예 C82: 이소프로필 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (21 mg, 14 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.03 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 8.8, 5.7, 3.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01-0.88 (m, 2H), 0.67 (dqd, J = 11.1, 5.7, 3.4 Hz, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H24NO3SBr [M+]: 473.0660, 실측치: 473.0677.
실시예 C83: 메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
MeOH 중 1.5 당량의 TFA를 사용한 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (8 mg, 18 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = 63.85 (s, CF3).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H15NO3SF3Br [M+]: 472.9908, 실측치: 472.9915.
실시예 C84: 시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 중에서 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (20 mg, 13 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.70 (bs, 1H), 5.47 (bs, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.59 (tt, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.12-0.87 (m, 3H), 0.73-0.59 (m, 2H), 0.57-0.44 (m, 2H), 0.26-0.14 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H24NO3SBr [M+]: 485.0660, 실측치: 485.0676.
실시예 C85: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(2,2,2-트리플루오로 아세틸)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (42 mg, 44 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.89 (bs, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (tt, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.06-0.85 (m, 2H), 0.81-0.58 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H20NO4SF3 [M+]: 463.1065, 실측치: 463.1054.
실시예 C86: 2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (18 mg, 18 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 5H), 7.07-6.98 (m, 2H), 5.87 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
HRMS (ESI) m/z 계산된 C27H26NO3SBr [M+]: 546.0709, 실측치: 546.0711.
HPLC (98.2%): Rt 18.30 분
실시예 C87: 메틸 5-아세틸-4-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (80 mg, 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.07-7.99 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.59 (tt, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.04-0.90 (m, 2H), 0.66 (dtt, J = 9.0, 5.7, 3.4 Hz, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C21H20NO3SCl [M+]: 401.0852, 실측치: 401.0855.
HPLC (99.1%): Rt 18.66 분
실시예 C88: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(트리플루오로 메틸)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (55 mg, 80 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.66 (bs, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.59 (h, J = 6.9, 6.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.09-0.84 (m, 2H), 0.7509-0.57 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -62.96 (s, CF3).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H20NO3SF3 [M+]: 435.1116, 실측치: 435.1129.
HPLC (99.4%): Rt 19.68 분
실시예 C89: 3-클로로벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (78 mg, 53 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 7.01 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.09-4.97 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N2O3SCl [M+]: 452.0961, 실측치: 452.0966.
HPLC (98.6%): Rt 19.83 분
실시예 C90: 2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (20 mg, 17 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.67 (bs, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.03-0.77 (m, 2H), 0.76-0.57 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z 계산된 C29H28NO3SBrNa [M+Na]: 572.0865, 실측치: 572.0865.
HPLC (98.82%): Rt 17.16 분
실시예 C91: 시클로헥실 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (70 mg, 79 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.69 (bs, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.35-1.19 (m, 4H), 1.08-0.87 (m, 2H), 0.78-0.58 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H28N2O3S [M+]: 436.1821, 실측치: 436.1841.
HPLC (99.3%): Rt 18.47 분
실시예 C92: 2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (15 mg, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.03-0.83 (m, 2H), 0.76-0.58 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z 계산된 C28H29N2O3S [M+1]: 473.1893, 실측치: 473.1891.
HPLC (95.7%): Rt 25.13 분
실시예 C93: 1-(4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (80 mg, 56 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H), 1.41-1.22 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 1H), 1.07-0.90 (m, 3H), 0.84-0.65 (m, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H22NO2SBr [M+]: 455.0555, 실측치: 455.0540.
HPLC (99.1%): Rt 22.48 분
실시예 C94: 3-클로로벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (16 mg, 13 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.79 (bs, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.08-0.87 (m, 2H), 0.83-0.61 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C26H23N2O3SCl [M+]: 478.1118, 실측치: 478.1118.
HPLC (96.7%): Rt 19.79 분
실시예 C95: 2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (10 mg, 7 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.87-6.75 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -116.44 (CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C26H25N2O3SF [M+]: 464.1570, 실측치: 464.1570.
HPLC (98.2%): Rt 19.52 분
실시예 C96: 2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (30 mg, 17 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 2.62-2.45 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.04-0.82 (m, 2H), 0.76-0.59 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -116.65 (CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H27N2O3SBrFNa [M+Na]: 590.0771, 실측치: 590.0772.
HPLC (98.0%): Rt 18.52 분
실시예 C97: 2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (38 mg, 24 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.55-8.44 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.79 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.97 (bs, 1H), 5.46 (s, 1H), 2.60-2.43 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.00-0.80 (m, 2H), 0.78-0.56 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -116.53 (CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H28N2O3SF [M+]: 491.1799, 실측치: 491.1800.
HPLC (98.9%): Rt 19.26 분
실시예 C98: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (94 mg, 71 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.7, 8.0 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.60 (tt, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.08-0.85 (m, 2H), 0.74-0.56 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -116.08 (CF).
HRMS (IE) m/z 계산된 C21H20NO3SF [M+]: 385.1148, 실측치: 385.1132.
HPLC (99.3%): Rt 22.58 분
실시예 C99: 시클로프로필메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 중에서 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (12 mg, 26 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.53-8.50 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.05-0.91 (m, 3H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.55-0.43 (m, 2H), 0.27-0.12 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H24N2O3S [M+]: 408.1508, 실측치: 408.1509.
HPLC (99.7%): Rt 30.16 분
실시예 C100: 시클로펜틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 중에서 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (27 mg, 14 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.07-0.85 (m, 2H), 0.76-0.56 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H26N2O3S [M+]: 422.1664, 실측치: 422.1662.
HPLC (99.7%): Rt 30.24 분
실시예 C101: 시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 중에서 방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (9 mg, 26 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.56-8.41 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.98-3.77 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.09-0.92 (m, 3H), 0.77-0.58 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 2H), 0.27-0.10 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H24N2O3S [M+]: 432.1508, 실측치: 432.1516.
HPLC (97.8%): Rt 22.16 분
실시예 C102: 메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로부틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (41 mg, 29 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.10 (bs, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.06-1.78 (m, 5H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H22NO3SBr [M+]: 459.0504, 실측치: 459.0505.
HPLC (95.2%): Rt 18.21 분
실시예 C103: 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (80 mg, 65 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.77-0.65 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H20N2O4S [M+]: 408.1144, 실측치: 408.1153.
HPLC (99.2%): Rt 12.64 분
실시예 C104: 메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (40 mg, 48 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.73 (bs, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87-2.71 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.13-0.99 (m, 2H), 0.82-0.65 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C21H17N3O2S [M+]: 375.1041, 실측치: 375.1046.
HPLC (99.0%): Rt 21.27 분
실시예 C105: 메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로펜틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (59 mg, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.88 (bs, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.26-4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.53-1.38 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H24NO3SBr [M+]: 473.0660, 실측치: 473.0647.
HPLC (97.4%): Rt 12.81 분
실시예 C106: 메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로헥실-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (89 mg, 59 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.00 (bs, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92-1.69 (m, 5H), 1.44-1.20 (m, 5H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H26NO3SBr [M+]: 487.0817, 실측치: 487.0801.
HPLC (96.7%): Rt 11.94 분
실시예 C107: 메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (15 mg, 13 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.25 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.57 (bs, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.87-2.70 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.16-0.83 (m, 5H), 0.80-0.63 (m, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H19N3O2S [M+]: 401.1198, 실측치: 401.1199.
HPLC (96.5%): Rt 15.42 분
실시예 C108: 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘- 3-카르복실레이트
방법 C로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (33 mg, 18 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.04 (m, 6H), 5.80 (bs, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 4H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C31H34N3O3SBr [M+]: 607.1504, 실측치: 607.1491.
HPLC (98.4%): Rt 9.94 분
실시예 C109: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
표제 화합물을 밀봉된 튜브 안의 디옥산 중에서 130 ℃에서 밤새 가열함으로써 방법 C의 변형을 사용하여 제조하여 황색 고체를 수득했다 (35 mg, 28 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.61 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.02 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 0.95-0.80 (m, 1H), 0.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.38 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 0.06 (s, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C25H24N2NaO4S [M+]: 471.1349, 실측치: 471.1347.
실시예 C110: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
표제 화합물을 밀봉된 튜브 안의 디옥산 중에서 130 ℃에서 밤새 가열함으로써 방법 C의 변형을 사용하여 제조하여 황색 고체를 수득했다 (20 mg, 15 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.85-2.61 (m, 2H), 1.09-0.84 (m, 5H), 0.75-0.55 (m, 4H), 0.47-0.29 (m, 2H), 0.15--0.02 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C27H26N2NaO4S [M+Na]: 497.1505, 실측치: 497.1503.
실시예 C111: 시클로프로필메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
밀봉된 튜브 안의 MeOH 중 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열함으로써 방법 C의 변형을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 황색 고체를 수득했다 (8mg, 7 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.73 (bs, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92-2.70 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.14-0.97 (m, 2H), 0.88-0.66 (m, 3H), 0.40-0.12 (m, 2H), 0.08--0.17 (m, 2H)
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H21N3NaO2S [M+Na]: 438.1247, 실측치: 438.1245.
실시예 C112: 디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
표제 화합물을 문헌[Y.Satoh et al., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3189-3201]을 따라 3 단계로 제조했다.
첫번째 단계에서, 밀봉된 튜브에서 메탄올 중 반응 혼합물을 130 ℃에서 90 분 동안 가열함으로써 방법 C의 변형을 사용하여 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-(디메톡시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트를 제조하여 노란색 고체를 수득했다 (130 mg, 48 %).
두번째 단계에서, 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-(디메톡시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 (0.100 g, 0.21 mmol)을 실온에서 60 분 동안 아세톤 (4mL) 및 염산 4N (0.53mL, 2.13mmol)에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 톨루엔, 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜서 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트를 수득했고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
세번째 단계에서, 아세트산 (1 mL) 중 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트, 아세트산 나트륨 (0.026 g, 0.32 mmol) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (0.018 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반했다. 아세트산 무수물 (0.142 mL, 1.48 mmol)을 첨가하고 실온에서 60 분 동안, 이어서 95 ℃에서 120 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 톨루엔, 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-1)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트를 황색 고체로서 수득했다 (0.030 g, 34 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H18N3O4S [M+1]: 420.1013, 실측치: 420.1012.
실시예 C113: 디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 C112의 합성에 대해 상기 기재된 3 단계 과정에 따라, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.046 g, 41 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.70 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C20H14N3O4S [M+1]: 392.0700, 실측치: 392.0698.
실시예 C114: 메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
첫번째 단계에서, 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 밀봉된 튜브에서 메탄올로 130 ℃에서 7 시간 동안 가열함으로써 방법 C의 변형을 사용하여 제조하여 황색 고체를 수득하였다 (120 mg, 60 %).
탈보호: 두번째 단계에서, 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((2-(1,3-디 옥소이소인돌린-2-일)에톡시)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.060 g, 0.11 mmol) 및 히드라진 일수화물 (0.018 g, 0.56 mmol)을 78 ℃에서 5 분 동안 에탄올 (3 mL)에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 히드라진 일수화물 (0.018 g, 0.56 mmol)을 첨가 한 후 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 10 %)로 정제하여 황색 고체를 수득했다 (0.020 g, 44 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15-8.01 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 24.5, 6.8 Hz, 2H), 7.15 (bs, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.85-4.49 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.97 (bs, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78 (bs, 3H).
실시예 C115: 메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
실시예 C114의 합성에 대해 상기 기재된 2 단계 과정에 따라, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.030 g, 33 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.85-4.56 (m, 2H), 3.60 (s, 5H), 2.99 (s, 2H), 2.42 (s, 5H), 2.13 (s, 3H).
실시예 C116: 메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
실시예 C114의 합성에 대해 상기 기재된 2 단계 과정에 따라, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.035 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.85-4.56 (m, 2H), 3.59 (s, 5H), 2.98 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.83 (s, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H24N3O4S [M+1]: 426.1482, 실측치: 426.1480.
실시예 C117 및 C118은 하기 3 단계 합성에 따라 제조하였다:
실시예 C117: 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
첫번째 단계에서, 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-(디메톡시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트를 밀봉된 튜브에서 메탄올로 130 ℃에서 1.5 시간 동안 가열함으로써 방법 C의 변형을 사용하여 제조하여 황색 고체를 수득했다 (0.130 g, 48 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.11-0.89 (m, 2H), 0.91-0.58 (m, 2H).
탈보호: 두번째 단계에서, 아세톤 (4 mL) 중 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-(디메톡시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(0.100g, 0.21 mmol) 및 염산 4N (0.53 mL, 2.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 톨루엔, 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C22H19N2O5S [M+1]: 423.1009, 실측치: 423.1007.
실시예 C118: 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-(하이드록시 메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
환원: 세번째 단계에서, 수소화붕소 나트륨 (0.005 g, 0.13 mmol)을 에탄올 (3mL) 중 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 (0.047 g, 0.11mmol)의 혼합물에 첨가하고, 0 ℃에서 동일한 온도로 1 시간 동안 교반했다. 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.026 g, 56 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.82 (bs, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H).
실시예 C119: 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-포르밀-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 C117에 기재된 합성에 따라 제조하여 고체를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (bs, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C20H17N2O5S [M+1]: 397.0853, 실측치: 397.0853.
실시예 C120: 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-(하이드록시 메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 C118에 기재된 합성에 따라 제조하여 황색 고체를 수득했다 (0.007 g, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.83 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.61 (s, 1H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C20H19N2O5S [M+1]: 399.1009, 실측치: 399.1010.
실시예 C121: 디메틸 2-시아노-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 C117 및 C118에 대해 기재된 3-단계 합성에 따라 메틸 (Z)-4,4-디메톡시-3-옥소-2-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)부타노에이트로부터 제조하여 황색 고체를 수득했다 (0.025 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C22H18N3O4S [M+1]: 420.1013, 실측치: 420.1012.
실시예 C122: 시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(6-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
밀봉된 튜브 안의 디옥산 중에서 130 ℃에서 2 시간 동안 가열함으로써 방법 C의 변형을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 황색 고체를 수득했다 (0.010 g, 10 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.08-0.93 (m, 3H), 0.74-0.64 (m, 2H), 0.54-0.42 (m, 2H), 0.22-0.12 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C25H25N2O3S [M+1]: 433.1580, 실측치: 433.1581.
실시예 C123: 시클로프로필메틸 2,5-디아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
밀봉된 튜브에서 디옥산 중에서 130 ℃에서 2 시간 동안 가열함으로써 방법 C의 변형을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 황색 고체를 수득했다 (0.006 g, 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.26-0.07 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.57-0.38 (m, 2H).
방법 D
실시예 D1: 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
i-PrOH (5 ml) 중의 3-(벤조[b]티오펜-3-일메틸렌)펜탄-2,4-디온 (0.15 g, 0.61 mmol, 1 당량), 메틸 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 (0.093 g, 0.61 mmol, 1 당량) 및 피페리딘 (0.073 g, 0.74 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 메탄올, 디클로로메탄 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (65 mg, 31 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63-6.43 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C18H18N2O3S [M+]: 342.1038, 실측치: 342.1044.
실시예 D2: 메틸 2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 D로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (40 mg, 48 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.23-1.97 (m, 4H), 0.96 (dq, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 7.2, 6.3, 3.5 Hz, 2H), 0.68 (dt, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C20H20N2O3S [M+]: 368.1195, 실측치: 368.1183.
실시예 D3: 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.075 g, 44 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.75-7.67 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -119.10 (s).
HRMS (IE) m/z 계산된 C18H17FN2O3S [M+]: 360.0944, 실측치: 360.0943.
실시예 D4: 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중에서 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.031 g, 24 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 6.61 (bs, 2H), 5.22 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C18H17N2O3SBr [M+]: 420.0143, 실측치: 420.0130.
HPLC (98.4%): Rt 16.46 분
실시예 D5: 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중에서 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.075 g, 64 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.33 (bs, 1H), 6.03 (bs, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H18N3O3S [M+]: 368.1063, 실측치: 368.1064.
HPLC (98.4%): Rt 20.05 분
실시예 D6: 시클로펜틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.070 g, 46 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.83 (bs, 1H), 8.11-8.01 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.65 (bs, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.03-4.89 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 3H), 1.54-1.33 (m, 3H), 1.33-1.19 (m, 1H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C22H23N2O3SBr [M+]: 474.0613, 실측치: 474.0605.
HPLC (95.5%): Rt 13.81 분
실시예 D7: 디메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메탄올 중의 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.045 g, 34 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.20 (bs, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C19H17N3O4S [M+]: 383.0940, 실측치: 383.0947.
HPLC (97.5%): Rt 14.58 분
실시예 D8: 시클로펜틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중의 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.048 g, 31 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.35-8.20 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (bs, 2H), 6.16 (bs, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.71-1.51 (m, 3H), 1.52-1.36 (m, 3H), 1.35-1.24 (m, 1H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C23H23N3O3S [M+]: 421.1460, 실측치: 421.1453.
HPLC (98.4%): Rt 17.10 분
실시예 D9: 디메틸 2,6-디아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 및 메틸 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 (2 당량)를 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.115 g, 53 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.13-7.90 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.34 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.37 (s, 3H).
실시예 D10: 시클로프로필메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로판올 중 모르폴린 (1.2 당량)을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.038 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.51 (bs, 1H), 6.08 (bs, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.60-0.40 (m, 2H), 0.27-0.03 (m, 2H).
실시예 D11: 4,4-디플루오로 시클로헥실 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로판올 중 모르폴린 (1.2 당량)을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.053 g, 30 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.05 (bs, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.82 (bs, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.76-1.58 (m, 5H), 1.53-1.38 (m, 1H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -97.60 (CF), -98.46 (CF).
실시예 D12: 메틸 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로판올 중 모르폴린 (1.2 당량)을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.022 g, 15 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.24-8.16 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (bs, 1H), 6.26 (bs, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
실시예 D13: 4-플루오로벤질 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로판올에서 모르폴린 (1.2 당량)을 사용하는 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.074 g, 43 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.48 (bs, 1H), 6.12 (bs, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -113.91 (CF).
실시예 D14: 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 중의 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.012 g, 67 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.90 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.65 (bs, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -129.28 (d, J = 10.4 Hz).
실시예 D14를 실시예 D15를 얻을 수 있도록 추가로 변형하였다:
실시예 D15: 메틸 2-아세트아미도-5-아세틸-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘 (1 mL) 중 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.025 g, 0.07 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.005 mL, 0.07 mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH 2 %)로 정제하여 황색 고체 (0.017 g, 61 %)를 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 11.71 (bs, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -133.66 (d, J = 9.5 Hz).
실시예 D16: 시클로펜틸메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로판올 중 모르폴린 (1.2 당량)을 사용하는 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.066 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.25 (bs, 1H), 6.02 (bs, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (d, J = 34.3 Hz, 7H), 1.28-1.04 (m, 2H).
실시예 D17: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
이소프로판올 중 모르폴린 (1.2 당량)을 사용하는 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.070 g, 47 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.99 (bs, 2H), 5.87 (bs, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.91-0.75 (m, 1H), 0.44-0.24 (m, 2H), 0.13--0.10 (m, 2H).
실시예 D18: 디메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메탄올 중의 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.054 g, 41 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.18 (bs, 2H), 6.15 (bs, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.81-2.64 (m, 1H), 1.01-0.84 (m, 2H), 0.83-0.60 (m, 2H).
실시예 D19: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.017 g, 12 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.15 (bs, 2H), 6.02 (bs, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 1H), 1.01-0.77 (m, 3H), 0.79-0.62 (m, 2H), 0.47-0.24 (m, 2H), 0.12--0.09 (m, 2H).
실시예 D20: 디메틸 2,6-디아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메탄올 중의 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.135 g, 66 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (bs, 1H), 6.60 (bs, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.35 (s, 3H).
실시예 D21: 5-(시클로프로필메틸) 3-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
이소프로판올 중의 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.040 g, 31 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.26 (bs, 3H), 5.41 (s, 1H), 3.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.84-2.66 (m, 1H), 0.97-0.80 (m, 3H), 0.81-0.61 (m, 2H), 0.48-0.25 (m, 2H), 0.15--0.08 (m, 2H).
실시예 D22: 3-(4-플루오로벤질) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
이소프로판올 중의 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.035 g, 25 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.97-6.77 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.22 (bs, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.04-4.75 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -114.23 (CF).
실시예 D23: 3-(4-플루오로벤질) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
이소프로판올 중의 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.035 g, 25 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.87 (q, J = 8.7, 7.6 Hz, 4H), 6.29 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.00-4.77 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.83-2.53 (m, 1H), 0.99-0.82 (m, 2H), 0.79-0.62 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -114.26 (CF).
실시예 D24: 시클로프로필메틸 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 중 피페리딘을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.035 g, 23 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.27 (bs, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.69 (dt, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.83-0.64 (m, 1H), 0.35-0.11 (m, 2H), 0.06--0.29 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C21H19N4O2S [M+1]: 391.1223, 실측치: 391.1223.
실시예 D25: 4-플루오로벤질 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 중 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.010 g, 8 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.46 (bs, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.98-4.75 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -114.12 (CF).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C24H18N4O2S [M+1]: 445.1129, 실측치: 445.1126.
실시예 D26: 시클로프로필메틸 6-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 D를 실온에서 밤새 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.060 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.51 (bs, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.60-4.35 (m, 1H), 3.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23-1.10 (m, 1H), 0.81-0.64 (m, 1H),0.64-0.47 (m, 1H), 0.39-0.29 (m, 2H), 0.27-0.12 (m, 2H), 0.04--0.20 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C23H21N4O2S [M+1]: 417.1380, 실측치: 417.1382.
실시예 D27: 3-시클로펜틸 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.082 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 3H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.24-1.11 (m, 1H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C23H24N3O4S [M+1]: 438.1482, 실측치: 438.1481.
실시예 D28: 시클로프로필메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(6-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.062 g, 45 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.93 (bs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.69 (bs, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.06-0.87 (m, 1H), 0.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.20-0.02 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C22H22N3O3S [M+1]: 408.1376, 실측치: 408.1378.
실시예 D29: 시클로헥실 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.066 g, 43 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.25 (bs, 1H), 6.03 (bs, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.77-4.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 3H), 1.39-1.07 (m, 5H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C24H26N3O3S [M+1]: 436.1689, 실측치: 436.1690.
실시예 D30: 시클로헥실 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.077 g, 46 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.06 (bs, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.69-1.53 (m, 4H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.16-0.96 (m, 3H), 0.87-0.73 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C25H28N3O3S [M+1]: 450.1846, 실측치: 450.1849.
실시예 D31: 시클로프로필메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.120 g, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.14 (bs, 2H), 5.56 (s, 1H), 3.82 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.91-0.69 (m, 3H), 0.50-0.38 (m, 2H), 0.21-0.05 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C24H24N3O3S [M+1]: 434.1533, 실측치: 421.1537.
실시예 D32: 3-플루오로벤질 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.058 g, 34 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 3H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.12 (bs, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.06-4.92 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -112.76 (s, CF).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C25H21N3O3SF [M+1]: 462.1282, 실측치: 462.1278.
실시예 D33: 3-(시클로부틸 메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.040 g, 33 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.22 (bs, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.93-1.63 (m, 4H), 1.58-1.27 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C23H24N3O4S [M+]:438.1482, 실측치: 438.1483.
실시예 D34: 3-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.035 g, 22 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.14 (bs, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.00-3.81 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26-1.93 (m, 4H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -83.87 (d, J = 193.0 Hz), -93.31 (d, J = 193.0 Hz).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C23H22N3O4SF2 [M+]:474.1294, 실측치: 474.1295.
실시예 D35: 시클로프로필메틸 2-아미노-5-카르바모일-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.011 g, 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 6.93 (bs, 1H), 6.28 (bs, 2H), 5.37 (bs, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.53-0.27 (m, 2H), 0.23--0.06 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C21H21N4O3S [M+1]: 409.1329, 실측치: 409.1324.
실시예 D36: 3-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.065 g, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.31 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.07 (bs, 3H), 5.37 (s, 1H), 4.16-3.95 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 1H), 0.90 (s, 1H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -129.21 (ddt, J = 160.2, 70.2, 10.9 Hz), -143.62 (ddd, J = 160.2, 51.3, 10.9 Hz).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C22H20N3O4SF2 [M+]: 460.1137, 실측치: 460.1137.
실시예 D37: 5-시클로프로필 3-(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.008 g, 5 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 6.11 (bs, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.00-0.69 (m, 2H), 0.60-0.28 (m, 4H), 0.22--0.03 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C24H24N3O4S [M+1]: 450.1482, 실측치: 450.1481.
실시예 D38: 3-((2,2-디플루오로 시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.004 g, 26 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.30 (bs, 3H), 5.38 (s, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.91-3.73 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.77-2.62 (m, 1H), 1.84-1.40 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H), 1.03-0.52 (m, 4H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -129.11 (ddt, J = 160.0, 62.6, 11.7 Hz), -143.52 (ddd, J = 160.0, 35.4, 11.7 Hz).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C24H22N3O4SF2 [M+1]: 486.1294, 실측치: 486.1292.
실시예 D39: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.020 g, 28 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.05 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.08 (bs, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.94-0.78 (m, 1H), 0.53-0.25 (m, 2H), 0.17--0.11 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -117.83 (d, J = 7.7 Hz).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C22H21N3O4SF [M+1]: 442.1231, 실측치: 442.1231.
실시예 D40: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-4-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.015 g, 16 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.62 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 6.15-6.01 (m, 3H), 5.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.76-3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.91-0.59 (m, 1H), 0.39-0.02 (m, 2H), 0.02--0.25 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -104.35 (d, J = 11.0 Hz).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C22H21N3O4SF [M+1]: 442.1231, 실측치: 442.1229.
실시예 D41: 3-이소프로필 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.045 g, 26 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.25 (bs, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.95-4.76 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C21H22N3O4S [M+1]: 412.1326, 실측치: 412.1335.
실시예 D42: 3-((2,2-디플루오로 -3,3-디메틸 시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸 -1, 4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.052 g, 31 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (ddd, J = 8.3, 5.3, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.12 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 1H), 3.55 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.33 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.40-1.21 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 2H), 1.01-0.92 (m, 3H), 0.90 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -137.08 (ddd, J = 156.1, 65.1, 13.6 Hz), -148.04 (dd, J = 155.7, 19.2 Hz)
HRMS (APCI) m/z 계산된 C24H24N3O4SF2 [M+1]: 488.1450, 실측치: 488.1468.
실시예 D43: 5-메틸 3-네오펜틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.061 g, 40 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.10 (bs, 3H), 5.44 (s, 1H), 3.80-3.53 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 0.74 (s, 9H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C23H26N3O4S [M+1]: 440.1639, 실측치: 440.1638.
실시예 D44: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.048 g, 42 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 0.92-0.75 (m, 1H), 0.39-0.17 (m, 2H), 0.10--0.13 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C21H21N4O4S [M+1]: 425.1278, 실측치: 425.1280.
실시예 D45: 5-메틸 3-네오펜틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.063 g, 35 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.33 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.13 (bs, 2H), 5.91 (bs, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.75-3.56 (m, 5H), 2.68-2.51 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.75 (s, 9H), 0.72-0.64 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C25H28N3O4S [M+1]: 466.1795, 실측치: 466.1798.
실시예 D46: 비스(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.120 g, 56 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (bs, 3H), 5.44 (s, 1H), 3.83-3.64 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 0.97-0.75 (m, 2H), 0.51-0.23 (m, 4H), 0.16--0.07 (m, 4H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C25H26N3O4S [M+1]: 464.1639, 실측치: 464.11638.
실시예 D47: 3-(시클로프로필메틸) 5-(프로-2-핀-1-일) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.112 g, 52 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.39 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (bs, 3H), 5.44 (s, 1H), 4.63-4.42 (m, 2H), 3.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46-2.26 (m, 4H), 0.91-0.73 (m, 1H), 0.49-0.20 (m, 2H), 0.12--0.14 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C24H22N3O4S [M+1]: 448.1326, 실측치: 448.1327.
실시예 D48: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(5,7-디시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.005 g, 8 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.07 (bs, 2H), 5.97 (bs, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.58-0.29 (m, 2H), 0.16--0.11 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C23H21N4O4S [M+1]: 449.1278, 실측치: 449.1277.
실시예 D49: 5-(부-2-틴-1-일) 3-(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.007 g, 4 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.39 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (bs, 3H), 5.44 (s, 1H), 4.63-4.42 (m, 2H), 3.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46-2.26 (m, 4H), 0.91-0.73 (m, 1H), 0.49-0.20 (m, 2H), 0.12--0.14 (m, 2H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C25H24N3O4S [M+1]: 462.1482, 실측치: 462.1480.
실시예 D50: 5-메틸 3-(2,2,2-트리플루오로에틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5 -디카르복실레이트
방법 D의 변형을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 트리플루오로에탄올 (3 mL) 중 메틸 (Z)-2-((7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (0.123 g, 0.43 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 3-아미노-3-이미노프로파노에이트 (0.115 g, 0.43 mmol), 암모늄 아세테이트 (0.033 g, 0.43 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체를 수득했다 (0.019 g, 10 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.24 (bs, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.54-4.38 (m, 1H), 4.23-4.07 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -73.93 (t, J = 9.8 Hz).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C20H17N3O4SF3 [M+1]: 452.0886, 실측치: 452.0885.
실시예 D51: 3-(시클로프로필메틸) 5-(2,2,2-트리플루오로에틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.0065 g, 7 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.16 (bs, 1H), 6.04 (bs, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.41 (dq, J = 12.7, 8.5 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 12.7, 8.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.47-0.29 (m, 2H), 0.10--0.04 (m, 2H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -73.88 (t, J = 9.1 Hz).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C23H21N3O4SF3 [M+1]: 492.1199, 실측치: 492.1197.
실시예 D52: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(6-클로로 -7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.060 g, 39 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.14-5.94 (m, 3H), 5.35 (s, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 0.93-0.75 (m, 1H), 0.48-0.24 (m, 2H), 0.12--0.09 (m, 2H)
HRMS (APCI) m/z 계산된 C22H21N3O4SCl [M+1]: 458.0936, 실측치: 458.0938.
실시예 D53: 3-(2-플루오로-2-메틸 프로필) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5 -디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.060 g, 39 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (bs, 1H), 6.20 (bs, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.12-3.79 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27-1.03 (m, 6H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): (-142.28)-(-148.26) (m, CF).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C22H23N3O4SF [M+1]: 444.1388, 실측치: 444.1388.
실시예 D54: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-6-(트리플루오로 메틸)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.003 g, 3 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.03-5.91 (m, 3H), 5.24 (s, 1H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.88-0.77 (m, 1H), 0.50-0.22 (m, 2H), 0.14--0.10 (m, 2H).
실시예 D55: 5-메틸 3-프로-2-핀-1-일 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5 -디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.005 g, 4 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.1 (bs, 3H), 5.44 (s, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.42-2.24 (m, 4H).
실시예 D56: 3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
실온에서 밤새 모르폴린을 사용한 방법 D로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.007 g, 5 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.33 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.09 (bs, 2H), 5.96 (bs, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.76 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.98-0.81 (m, 1H), 0.46-0.26 (m, 2H), 0.14--0.11 (m, 2H).
방법 E:
실시예 E1: 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
이소프로필 알코올 (10 mL) 중 티아나프텐-3-카르복스알데히드 (0.5 g, 3.08 mmol), 3-아미노크로토니트릴 (0.554 mL, 6.74 mmol) 및 아세트산 (0.076 mL, 3.08 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. . 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 염기화하고, 생성된 고체를 여과 제거하고, 냉수 및 에틸 에테르로 세척했다. 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 수득했다 (0.738 g, 82 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.06 (s, 6H), 5.00 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 9.67 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.878 min, m/z 292.0 (MH+).
하기 실시예를 방법 E에 따라 합성하였다:
실시예 E2: 4-(6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.05 (s, 6H), 4.80 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.64 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.285 분, m/z 308.0 (MH+).
실시예 E3: 4-(6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.06 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.69 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.962 분, m/z 322.0 (MH+).
실시예 E4: 2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.65 (s, 6H).
HPLC-MS: Rt 2.735; m/z 229.9 (MH+).
방법 F:
실시예 F1: 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-6-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
이소프로필 알코올 (3.5 mL) 중 티아나프텐-3-카르복스알데히드 (0.104 g, 0.64 mmol), 3-아미노크로토니트릴 (0.052 g, 0.64 mmol), 벤조일아세토니트릴 (0.0897 g, 0.62 mmol) 및 아세트산 (0.035 mL, 0.64 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 염기화하고, 생성된 고체를 여과 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 고체를 수득했다 (0.0162 g, 7 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.12 (s, 3H), 5.17 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.50-7.59 (m 5H), 7.78 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 9.92 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.329 분, m/z 354.1 (MH+).
하기 실시예를 방법 F에 따라 합성하였다.
실시예 F2: 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.95 (s, 4H), 2.06 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.64 (s 1H), 7.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.138 분, m/z 318.0 (MH+).
실시예 F3: 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.00 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.16 (s, 1H), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.97 (d 1H), 8.04 (d, 1H), 9.30 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.816 분, m/z 175.1 (MH+-134).
실시예 F4: 에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.90 (t, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.85 (dd, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.31-7.45 (m 3H), 7.91 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.30 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.418 분, m/z 205.1 (MH+-134).
실시예 F5: 에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-메틸-6-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.98 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 5.17 (s, 1H), 7.41 (ddd 2H), 7.49 (d, 5H), 8.00 (t, 2H), 9.60 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.946 분, m/z 267.1 (MH+-134).
실시예 F6: 에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.80-0.98 (m, 6H), 0.96 -1.06 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.693 분, m/z 231.1 (MH+-134).
실시예 F7: 메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.79-0.95 (m, 3H), 1.02 (ddd, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.78 (dq, 1H), 3.45 (s, 3H), 5.01 (s,1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (dt, 2H), 7.90 (d, 1H),7.96 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.438 분, m/z 217.1 (MH+-134).
방법 G:
실시예 G1: 1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
에탄올 (1 mL) 중 티아나프텐-3-카르복스알데히드 (0.2 g, 1.23 mmol), 아세틸 아세톤 (0.25 mL, 2.47 mmol) 및 수산화암모늄 수용액 (38-40 %, 0.12 mL)의 혼합물을 90 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 10 ml의 냉수에 부었다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 건조시키고, 차가운 디에틸 에테르로 세척했다. 목적하는 생성물을 강황색 고체로서 수득했다 (0.193 g, 48 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.17 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 5.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.33 (dt 2H), 7.88 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.668 분, m/z 192.1 (MH+-134).
방법 G에 따라 하기 실시예를 합성했다.
실시예 G2: 1,1'-(4-(6-하이드록시 벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.28 (s, 12H), 5.29 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 7.10 (s 1H), 7.45 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.950 min, m/z 192.1(MH+ -150).
실시예 G3: 1,1'-(4-(6-메톡시 벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.29 (d, 12H), 3.75 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 6.86 (d 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.676 분, m/z 192 (MH+ -164).
실시예 G4: 1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.69 (dd, 2H), 0.74 (dd, 4H), 0.78-0.84 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 5.69 (s, 1H), 7.21 (s 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 83.99 (s, 1H).
방법 H:
실시예 H1: 1,1'-(4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
이소프로판올 (1.5 mL) 중 5-클로로벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (0.05 g, 0.26 mmol), 4-아미노-3-펜텐-2-온 (0.60 g, 0.52 mmol) 및 아세트산 (0.015 mL)의 혼합물을 100 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)으로 처리했다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 미세한 황색 고체를 수득했다 (8.8 mg, 9.5 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.17 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 5.44 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.072 분, m/z 192.1 (MH+ -168).
하기 실시예를 방법 H에 따라 합성하였다.
실시예 H2: 1,1'-(4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.17 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 5.44 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
실시예 H3: 1,1'-(4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (td, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).
실시예 H4: 1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-모르폴리노벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.11 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.80 (t, 4H), 3.12 (t, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.19 (s, 6H).
실시예 H5: 1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.80 (t, 4H), 3.12 (t, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.19 (s, 6H).
실시예 H6: 1,1'-(4-(5-(벤질아미노)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6.21 (t, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.09 (s, 6H).
실시예 H7: 3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.17 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 5.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.563; m/z 351.1 (MH+).
실시예 H8: 3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복실산
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.13 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).
실시예 H9: N-시클로프로필-3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.13 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 0.73 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
실시예 H10: N-(시클로프로필메틸)-3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.08 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.28 (m, 2H).
실시예 H11: 1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.77 (d, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
실시예 H12: 1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.15 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 2.31 (s, 6H), 2.16 (s, 6H).
실시예 H13: 1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.35 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.95 (d,1H), 7.34 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.19 (s, 6H).
실시예 H14: 1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.17 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.17 (s, 6H).
실시예 H15: 1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.15 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).
방법 I:
실시예 I1: 디메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-2,3-디카르복실레이트
벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (0.20 g, 1.23 mmol), 펜탄-2,4-디온 (0.123 g, 1.23 mmol), 디메틸 부-2-틴디오에이트 (0.182 mL, 1.48 mmol), 암모늄 아세테이트 (0.143 g, 1.85 mmol), 요오드 (0.094 g, 0.37 mmol) 및 2 방울의 아세트산 의 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 메탄올 (3 mL) 중에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 포화 NaS2O3 용액 및 염수로 2 회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체를 수득했다 (0.028 g, 6 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.94-7.80 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C20H20NO5S [M+1]: 386.1056, 실측치: 386.1058.
실시예 I2: 디메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-2,3-디카르복실레이트
표제 화합물을 방법 I에 따라 제조하여 황색 고체를 수득했다 (0.04 g, 2 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.43 (bs, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
HRMS (APCI) m/z 계산된 C21H19N2O5S [M+1]: 411.1009, 실측치: 411.1006.
방법 J:
실시예 J1: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로필 알코올 (1.5mL) 중 티아나프텐-3-카르복스알데히드 (0.106 g, 0.65 mmol), 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (0.071 g, 0.72 mmol) 및 4-아미노-3-펜텐-2-온 (0.088 g, 0.61 mmol) 및 아세트산 (0.035mL) 의 혼합물을 100 ℃로 가열하고 19 시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)으로 처리했다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 미세한 황색 고체를 수득했다 (0.075 g, 44 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.76 (s, 2H), 0.96 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.05 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.302 분, m/z 234.1 (MH+ -133).
제2 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다:
실시예 J1-a: 디메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.56 (s, 2H), 0.82 (s, 2H), 0.90 (d, 2H), 1.04 (s, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.55 (s, 5H), 5.37 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s 1H), 7.32 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.98 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.935; m/z 276.1 (MH+).
하기 실시예를 방법 J에 따라 합성하였다.
실시예 J2: 에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 1.1 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (t 1H), 7.37 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.02 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.284 분, m/z 222.1 (MH+ -134).
실시예 J3: 메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.13 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.431 분, m/z 208.1 (MH+ -168).
실시예 J6: 1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디일)디에탄온
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.72 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.26 (d, 1H), 2.33 (s, 6H), 5.60 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 9.02 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.692; m/z 352.0 (MH+).
실시예 J10: 1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(메틸설포닐)-1,4-디하이드로-피리딘-3-일)에탄온
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.16 (s, 3H), 2.29 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.395 분, m/z 228.0 (MH+-134).
실시예 J11: 메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.10 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 4.345; m/z 360.0 (MH+).
실시예 J12: 메틸 5-아세틸-4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.11 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 J13: 메틸 5-아세틸-4-(5-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 J14: 3-(3-아세틸-5-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복실산
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 J15: 메틸 5-아세틸-4-(5-(시클로프로필카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.69 (m, 2H), 0.58 (m, 2H).
실시예 J16: 메틸 5-아세틸-4-(5-((시클로프로필메틸)카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.45 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
실시예 J17: 메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.77 (d, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 J18: 메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.11 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.64 (m, 8H), 3.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 J19: 메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.27 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.97 (dd,1H), 7.35 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 J20: 메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.15 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (dd,1H), 7.59 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 J21: 메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.10 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.45 (dd,1H), 7.35 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 J22: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.76 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.645 m/z 234.1 (MH+).
제2 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리했다:
실시예 J22-a: 디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.60 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.00 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 5.42 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.71 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt 5.256; m/z 428.1 (MH+).
실시예 J23: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.51 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.84 (t, 4H).
제2 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다:
실시예 J23-a: 디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.57 (q, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), 1.04 (q, 2H), 2.57 (td, 2H), 3.54 (s, 6H), 5.31 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H),8.52 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.848; m/z 411.0 (MH+).
실시예 J24: 메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.81 (m, 7H), 1.07 (dt, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.49 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.98 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.670; m/z 260.1 (MH+).
실시예 J25: 메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.84 (m, 3H), 1.05 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.70 (ddd, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 5.312; m/z 402.9 (MH+).
제2 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리했다:
실시예 J25-a: 디메틸 4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.28 (s, 6H), 3.50 (s, 6H), 5.26 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.773; m/z 224.1 (MH+).
실시예 J26: 메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.82 (m, 3H), 1.05 (dq, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 5.355; m/z 448.8 (MH+).
실시예 J27: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(시클로프로필카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.59 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 0.84 (dd, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.354; m/z 451.0 (MH+).
실시예 J28: 메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.85 (m, 3H), 1.06 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.70 (t, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.848; m/z 393.0 (MH+).
실시예 J28-a: 디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.58 (td, 2H), 0.88 (m, 4H), 1.03 (q, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 5.36 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.32 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 5.493; m/z 435.0 (MH+).
실시예 J29: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.76 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 1.06 (dt, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.875; m/z 426.1 (MH+).
제2 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리했다:
실시예 J29-a: 디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.56 (td, 2H), 0.87 (m, 4H), 1.05 (td, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 5.520; m/z 468.1 (MH+).
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 J29)의 벤조티오펜 고리 상의 에스테르 작용기를 다음과 같이 가수분해하였다:
실시예 J30: 3-(3-아세틸-6-시클로프로필-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르복실산
1mL THF 중 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.004 g, 0.094 mmol) 및 1M NaOH (0.47 mL, 0.470 mmol)의 혼합물을 주말에 걸쳐 40 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 0.1M NaOH로 희석하고 DCM으로 세척했다. 수성층을 0 ℃로 냉각시키고 고체가 침전되기 시작할 때까지 4M HCl을 첨가했다. 이어서, pH가 2-3이 될 때까지 1M HCl을 적가했다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeoH)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (0.0116 g, 30 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.83 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 13.46 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.039; m/z 410.0 (MH+).
실시예 J31: 벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
방법 J에 따라 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.81 (m, 3H), 1.08 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.72 (dt, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.41 (s, 1H), 7.17 (dd, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.30 (dd, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.976; m/z 445.1 (MH+).
실시예 J32: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.83 (m, 3H), 1.09 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 5.11 (q, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.41 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.673; m/z 445.1 (MH+).
제2 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리했다:
실시예 J32-a: 비스(피리딘-4-일메틸) 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.62 (m, 2H), 0.86 (dd, 4H) 1.06 (dt, 2H), 2.57 (m, 2H), 5.08 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 7.06 (d, 4H), 7.19 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.40 (d, 4H), 8.46 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.445; m/z 565.2 (MH+).
실시예 J33: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.15 (s, 3H), 2.31 (d, 6H), 5.06 (dd, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 9.18 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.799; m/z 497.0 (MH+).
실시예 J34: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.86 (m, 3H), 1.09 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.75 (ddd, 1H), 5.11 (d, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.05 (d, 2H),7.30 (s, 1H) 7.32 (dd, 1H),7.94 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.40 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 5.002; m/z 479.0 (MH+).
실시예 J35: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.86 (m, 3H), 1.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (t, 1H), 5.08 (dd, 2H), 5.50 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.39 (dd, 3H).
HPLC-MS: Rt 4.603; m/z 470.1 (MH+).
실시예 J36: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.85 (dt, 3H), 1.10 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.75 (dd, 1H), 5.10 (dd, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.48 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.943; m/z 446.1 (MH+).
실시예 J37: 벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.80 (dd, 3H), 1.08 (d, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.71 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (s, 4H), 7.42 (t, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.32 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 5.546; m/z 502.2 (MH+).
제2 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리했다:
실시예 J37-a: 디벤질 2,6-디시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.55 (dd, 2H), 0.82 (dd, 4H), 1.05 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.01 (q, 4H), 5.44 (s, 1H), 7.15 (d, 4H), 7.26 (m, 8H), 7.99 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 6.574; m/z 621.3 (MH+).
실시예 J38: 벤질 5-아세틸-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.24 (d, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 5.546; m/z 502.2 (MH+).
실시예 J39: 메틸 3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.16 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 5.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.13 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.224; m/z 384.1 (MH+).
실시예 J40: 3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.17 (s, 5H), 2.32 (s, 5H), 5.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.212; m/z 351.1 (MH+).
실시예 J41: 피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.85 (m, 3H) 1.09 (t, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.40 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 5.143; m/z 523.1 (MH+).
실시예 J42: 4-플루오로벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.80 (m, 8H), 1.05 (d, 3H), 2.15 (s, 7H), 2.33 (s, 8H), 5.04 (q, 5H), 5.39 (d, 2H), 7.08 (t, 4H), 7.24 (m, 7H), 7.30 (dd, 3H), 7.99 (s, 2H), 8.29 (dd, 2H), 8.48 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 5.056; m/z 463.1 (MH+).
제2 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리했다:
실시예 J42-a: 비스(4-플루오로벤질) 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.57 (dd, 2H), 0.82 (m, 6H), 1.02 (d, 2H), 5.01 (d, 4H), 5.34 (d, 1H), 7.19 (m, 8H), 8.05 (dd, 2H), 8.46 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 6.223; m/z 599.2 (MH+).
실시예 J43: 4-시아노벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.83 (m, 3H), 1.09 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 5.14 (dd, 2H), 5.41 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.766; m/z 470.1 (MH+).
방법 K
실시예 K1: 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드
DCM/MeOH (1:1, 2mL) 중 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.07 g, 0.20 mmol)의 혼합물에 에테르 중 2M HCl (0.21 mL, 0.40 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류 고체를 에테르 및 디클로로메탄으로 세척하여 백색 고체를 수득했다 (0.055 g, 71 %). 분석 계산된 C18H19ClN2O3S (378.08): C, 57.06; H, 5.06; N, 7.39; S, 8.46. 실측치: C, 56,14; H,5,25; N7.05; S,8.22.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.36 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.40 (m, 2H), 7.40-7.14 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 K2: 메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄설포네이트
방법 K로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.091 g, 89 %). 분석 계산된 C19H19F3N2O6S2 (492.06): C, 46.34; H, 3.89; N, 5.69; S, 13.02. 실측치: C, 46.28; H, 4.21; N, 5.53; S, 13.15.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.67 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.46 (m, 2H), 7.41-7.17 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
방법 L
실시예 L1: 4-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4 디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
DME:H2O (3:1, 1 mL) 중 4-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.030 g, 0.06 mmol), 피리딘-4-일보론산 (0.011 g, 0.09 mmol), 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (0.003 g, 0.003 mmol) 및 탄산칼륨 (0.019 g, 0.18 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 2 %)로 정제하여 황색 고체를 수득했다 (0.036 g, 61 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.67 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.48 (bs, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.09 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H25N3O3S [M+]: 495.1617, 실측치: 495.1636.
방법 L에 따라 하기 실시예를 제조했다.
실시예 L2: 4-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.025 g, 51 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.65-8.54 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.12 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H25N3O3S [M+]: 495.1617, 실측치: 495.1619.
실시예 L3: 3-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.037 g, 78 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.22 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.23-5.04 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H25N3O3S [M+]: 495.1566, 실측치: 495.1541.
실시예 L4: 3-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체, 0.26 g, 62 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.20 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.15 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H25N3O3S [M+]: 495.1566, 실측치: 495.1565.
실시예 L5: 2-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.023 g, 45 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H26N3O3S [M+1]: 496.1689, 실측치: 496.1689.
실시예 L6: 2-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
황색 고체 (0.018 g, 48 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.53 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09-6.94 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.97 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C29H26N3O3S [M+1]: 496.1689, 실측치: 496.1687.
실시예 L7: [3,4'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
황색 고체 (0.025 g, 64 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.81-8.68 (m, 3H), 8.58-8.52 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.17 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H24N4O3S [M+]: 496.1569, 실측치: 496.1556.
실시예 L8: [3,3'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
황색 고체 (0.022 g, 57 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.77-8.62 (m, 3H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26-5.04 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H24N4O3S [M+]: 496.1569, 실측치: 496.1580.
실시예 L9: [2,4'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
황색 고체 (0.014 g, 23 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26-5.01 (q, J = 15 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H24N4O3S [M+]: 496.1569, 실측치: 496.1563.
실시예 L10: [2,3'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
황색 고체 (0.032 g, 72 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.19 (s, 1H), 8.78-8.63 (m, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.22-5.04 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H24N4O3S [M+]: 496.1569, 실측치: 496.1563.
실시예 L11: [2,3'-비피리딘]-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
황색 고체 (0.040 g, 82 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.11-9.01 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (dt, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dq, J = 8.0, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.2, 4.6, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.27-5.03 (q, J = 15 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.37-2.35 (m, 3H), 2.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H24N4O3S [M+]: 496.1569, 실측치: 496.1570.
실시예 L12: [2,4'-비피리딘]-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
황색 고체 (0.024 g, 50 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.78-8.62 (m, 2H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.84-7.66 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.12 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C28H24N4O3S [M+]: 496.1569, 실측치: 496.1545.
실시예 L13: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디옥산/물 3:1 중에서 방법 L로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.018 g, 64 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (bs, 2H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.72 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.61 (tt, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.98 (dtq, J = 17.6, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 0.79-0.56 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C26H24N2O3S [M+]: 444.1508, 실측치: 444.1526.
실시예 L14: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-시클로프로필벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
톨루엔/물 19: 1 중에서 방법 L로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.030 g, 66 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.67 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.59 (tt, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.07-0.86 (m, 4H), 0.85-0.75 (m, 2H), 0.73-0.57 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C24H25NO3S [M+]: 407.1555, 실측치: 407.1551.
실시예 L15: 3-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3 카르복실레이트
방법 L로 표제 화합물을 황색 고체로서 제조했다 (0.018 g, 42 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.79 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.24-5.10 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.01-0.84 (m, 2H), 0.80-0.55 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C31H27N3O3S [M+]: 521.1773, 실측치: 521.1783.
HPLC (95.0%): Rt 31.35 min
방법 M
실시예 M1: 1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(피리딘-3-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디일)디에탄온
건조 DCM (3 mL) 중 1,1'-(4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온 (53 mg, 0.13 mmol), 3-피리딘보론산 (24.8 mg, 0.20 mmol) 및 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디 페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) 착물 (4.6 mg, 0.0056 mmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 실온에서 2M 수성 Cs2CO3 (0.40 mmol)을 적가했다. 이어서, 혼합물을 N2 스트림 하에서 24 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 촉매를 제거하고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.20 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 5.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.645 분, m/z 403.1 (MH+).
방법 N
실시예 N1: 메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-페닐벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
톨루엔 (2 mL) 중 메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.050 g, 0.11 mmol), 트리부틸(페닐)스타난 (0.073 mL, 0.22 mmol) 및 팔라듐 (II)비스(트리페닐포스핀)디클로라이드 (0.008 g, 0.011 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트상에서 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (5:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체를 수득했다 (0.025 g, 50 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.15-8.06 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.53-7.29 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.61 (tt, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.03-0.84 (m, 2H), 0.74-0.57 (m, 2H).
HRMS (IE) m/z 계산된 C27H25NO3S [M+]: 443.1555, 실측치: 443.1557.
약어
하기 약어가 본 명세서에 따라 사용되었다:
ACN: 아세토니트릴
Ac: 아세틸
DBA: 디벤질리덴아세톤
DCM: 디클로로메탄
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPEA: N, N- 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMEM: 둘베코 수정 이글배지
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
ESI: 전기 분무 이온화
EtOH: 에탄올
FBS: 태아 소 혈청
HBSS: 행크의 균형 잡힌 솔루션
HOBT: 벤조트리아 졸-1-올
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS: 고분해능 질량 분석
IE: 전자 이온화
i-PrOH: 이소프로판올
MeOH: 메탄올
MS4Å: 4Å 분 자체
MW: 분자량
NMP: N-메틸피롤리돈
NMR: 핵 자기 공명
PEI: 폴리에틸렌이민
Ph: 페닐
PPA: 폴리인산
RT: 실온
Rt: 체류 시간
tBut: ter-부틸
TES: N-[트리스(하이드록시메틸)메틸]-2-아미노에탄 설폰산
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
다음은 본 발명의 특정 실시예이다:
[실시태양 1]
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염:
여기서:
- R1은 다음에서 선택된 기이고:
a)-COR5,
b)-COOR5,
c)-CN,
d)-CHO
-R5는 다음에서 선택된 기이고:
a) -N(R6)R7 및 -OR6에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) C3-C6 시클로알킬,
- R2는 다음에서 선택된 기이고:
a)-COOR8,
b)-COR8,
c)-C(O)N(R8)R9,
d)-CN,
e)-S(O)nR8 (여기서, n은 1 내지 2의 정수임),
- R8 및 R9는 다음 중에서 독립적으로 선택되고:
a) A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) A1 기
c) 수소 원자
또는
-R8 및 R9가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 N에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-6 원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되고,
- R3은 다음에서 선택된 기이며:
a) 할로겐 원자, -N(R6)R7 및 -OR6에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) 할로겐 원자로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬,
c) 수소 원자,
d)-NH2,
e)-CN,
- R4는 다음에서 선택된 기이고:
a) A1 기,
b) A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
c)-N(R6)R7,
d)-CN,
f) 수소 원자,
- R1 및 R3은 함께 기 -(CR10R11)n-을 형성하고, 여기서 n은 3 내지 4의 정수이며, -CR10R11- 잔기는 1, 2 또는 3 개의 -O-, -NR12-, -S- 및 -C(=O)-에서 선택된 기로 독립적으로 대체 될 수 있고, 여기서 R10, R11 및 R12는 수소, R6, -C(=O)R6, 페닐 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴 기 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 -R6 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
-R2 및 R4는 함께 기-(CR10R11)n-을 형성하고, 여기서 n은 3 내지 4의 정수이며, -CR10R11- 잔기는 1, 2 또는 3 개의 -O-, -NR12-, -S- 및 -C(=O)에서 선택된 기로 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 R10, R11 및 R12는 수소, -R6, C(=O)R6, 페닐 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴 기 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 R6 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
- X1, X2, X3, X4 및 X5는 C-B1, N 및 C-H로부터 독립적으로 선택되고,
- A1은 다음 중에서 선택되며:
a) 고리가 =O 및 B3에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
b) O, S 및 N에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하고, =O 및 B3에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 6 원 포화 헤테로시클릴 고리;
c) 페닐 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴 기 중 어느 하나는 B1에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴 기;
-각각의 B1은 할로겐 원자, 5 내지 6 원 헤테로아릴, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6 및 S(O)2R6에서 독립적으로 선택되고,
-각각의 B2는 할로겐 원자, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6로부터 독립적으로 선택되고,
-각각의 B3은 할로겐 원자, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 alkyl, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고:
- 수소 원자
- =O (옥소), 할로겐 원자, 하이드록시, 페닐, C3-C6 시클로알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬카르보닐에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C6 헤테로시클로알킬,
- 할로겐 원자, 시아노기, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴 기;
- R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S에서 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원 고리를 형성하고, 상기 고리는 =O (옥소), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬카르보닐에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
-단, R1이 -COOR5이고 R2가 -COOR8인 경우 R4는 메틸기가 아님.
[실시태양 2]
실시태양 1에 있어서, X1, X2, X3 및 X5가 C-H 또는 C-B1을 나타내고, B1이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화합물.
[실시태양 3]
실시태양 2에 있어서, X4가 C-B1 및 N에서 선택된 기인 화합물.
[실시태양 4]
실시태양 3에 있어서, B1이 -CN 기 및 할로겐 원자에서 선택된 것인 화합물.
[실시태양 5]
실시태양 2 내지 4 중 어느 한 하나에 있어서, R1이 -COR5, -COOR5 및 -CN 기에서 선택된 기인 화합물.
[실시태양 6]
실시태양 5에 있어서, R5가 하기에서 선택되는 것인 화합물:
- C1-C3 알킬, 및
- C3-C6 시클로알킬.
[실시태양 7]
실시태양 2 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R2가 -COOR8을 나타내는 화합물.
[실시태양 8]
실시태양 2에 있어서, R8이 독립적으로 다음을 나타내는 것인 화합물:
-A1에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는
- 불소 원자 및 C1-C3 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타내는 A1 기.
- O, S 및 N에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6 원 포화 헤테로시클릴 고리를 나타내고, 이 고리는 1, 2 또는 3 개의 C1-C3 알킬기로 임의로 치환된 것인 A1기.
[실시태양 9]
실시태양 2 내지 8 중 어느 하나에 있어서, R3이 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬에서 선택된 기인 화합물.
[실시태양 10]
실시태양 2 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R4가 다음에서 선택된 기인 화합물:
A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬,
C3-C6 시클로알킬을 나타내는 A1 기,
- -N(R6)R7 (여기에서 R6 및 R7은 수소 원자 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택됨),
시아노기.
[실시태양 11]
실시태양 1에 있어서, X1, X2, X3 및 X5가 -CH를 나타내고, X4가 C-B1을 나타내고, 여기에서 B1이 -CN 기 또는 브롬 원자를 나타내고, R1이 -C(O)CH3, -C(O)OCH3, 및 CN에서 선택된 기이고, R2가 -C(O)OCH3 및 C(O)OCH2-시클로프로필이고, R3가 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬 및 C3-C4 시클로알킬에서 선택된 기이고, R4가 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 -NH2에서 선택된 기인 화합물.
[실시태양 12]
실시태양 1에 있어서, X1, X2, X3 및 X5가 -CH를 나타내고, X4가 질소 원자를 나타내고, R1이 -C(O)CH3, -C(O)OCH3 및 CN에서 선택된 기이고, R2가 -C(O)OCH3 및 C(O)OCH2-시클로프로필이고, R3가 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬 및 C3-C4 시클로알킬에서 선택된 기이고, R4가 R4가 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 -NH2에서 선택된 기인 화합물.
[실시태양 13]
실시태양 1에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스 아미드
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-벤조일-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,7,7-트리메틸-4,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5(1H)-온
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-니코티노일-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로-[2,3'-비피리딘]-3-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-N,N-디에틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
2-메톡시에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-아세트아미도프로필 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트
2-모르폴리노에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(디메틸아미노)에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-아세트아미도에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(메톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-메톡시벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-(벤조[b]티오펜-3-일)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4',3'-e]피리딘-4,6 (7H, 9H)-디온
피리딘-2-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(모르폴리노-메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-비스(모르폴리노 메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
2-하이드록시에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 아제티딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-1,4,7,8-테트라하이드로-5H-6,8-메타노-1,6-나프티리딘-5-온
(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-N-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
테트라하이드로-2H-피란-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(페녹시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
펜에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-4,8-디하이드로-1H-피라노[3,4-b]피리딘-5 (6H)-온
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-5-옥소-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-피 라노[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-벤질-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(2-페닐아세틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-4,8-디하이드로-1H-티오피라노[3,4-b]피리딘-5 (6H)-온
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(2-메톡시아세틸)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(플루오로메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-메틸피페리딘-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디메틸시클로헥실 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로부틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H- 피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H- 피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
6-아세틸-5-(벤조[b]티오펜-3-일)-1,3,7-트리메틸-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-2,4 (1H, 3H)-디온
3-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-4,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-5(1H)-온
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-벤질-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1-(5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)-2-페닐에탄-1-온
메틸 5-아세틸-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(2-메틸-5-(피페리딘-1-카르보닐)-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-일 에탄-1-온
4-((((5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르보닐)옥시)메틸)벤조산
벤질 5-아세틸-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-(시클로프로필카르바모일)벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4 디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(3-플루오로피리딘-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리미딘-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(5-브로모피리딘-3-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-시아노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-시아노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(6-클로로피리딘-3-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-모르폴리노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디메틸시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(2-클로로피리딘-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
테트라하이드로-2H-피란-4-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디플루오로시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-N-벤질-N,2,6-트리메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
옥세탄-3-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로필 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디플루오로시클로헥실 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아세트아미도-5-아세틸-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2,6-디아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-(시클로프로필메틸) 3-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(4-플루오로벤질) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(4-플루오로벤질) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-6-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-메틸-6-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(4-(6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
9-(벤조[b]티오펜-3-일)-3,4,6,7,9,10-헥사하이드로아크리딘-1,8 (2H, 5H)-디온
1,1'-(4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-모르폴리노벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(4-(5-(벤질아미노)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복실산
N-시클로프로필-3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
N-(시클로프로필메틸)-3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디일)디에탄온
3-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-2-메틸시클로펜타 [b]피리딘-5-온
3-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-1,4,6,7,8-펜타하이드로-2-메틸-7-페닐 시클로헥사[b]피리딘-5-온
3-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,6,7,8-테트라 하이드로퀴놀린-5(1H)-온
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(메틸 술 포닐)-1,4-디하이드로-피리딘-3-일)에탄온
메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(3-아세틸-5-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복실 산
메틸 5-아세틸-4-(5-(시클로프로필카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-((시클로프로필메틸)카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(시클로프로필카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(3-아세틸-6-시클로프로필-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르복실산
벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
비스(피리딘-4-일메틸) 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디벤질 2,6-디시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르복실레이트
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
비스(4-플루오로벤질) 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
4-시아노벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-클로로벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판 카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
3-클로로벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로부틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로펜틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로헥실-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄 설포네이트
4-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4 디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[3,4'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[3,3'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,4'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,3'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,3'-비피리딘]-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,4'-비피리딘]-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-시클로프로필벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(피리딘-3-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디일)디에탄온
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-페닐벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[실시태양 14]
실시태양 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리학적 상태의 치료에 사용되는 화합물.
[실시태양 15]
실시태양 14에 있어서, 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리학적 상태가 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독에서 선택된 것인 화합물.
[실시태양 16]
실시태양 1 내지 13 중 어느 하나에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
[실시태양 17]
실시태양 16에 있어서, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독을 치료하기 위한 제제에서 선택된 치료학적 유효량의 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
[실시태양 18]
실시태양 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물 및 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독의 치료에 사용되는 치료제를 포함하는 복합 생성물.
[실시태양 19]
실시태양 18에 있어서, 상기 치료제가 성선자극호르몬-분비 호르몬 (GnRH) 수용체 작용제 또는 길항제, 안드로겐 수용체 길항제, CYP17 억제제, VEGF 억제제, EGFR 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, c-Met 억제제, Src 억제제, PARP 억제제, 안지오포이에틴, ALK 억제제, ROS-1 억제제, 항-(IGF) 항체, 탁산 항신생물제(anti-neoplastic agent), 국소이성질화효소(topoisomerase) II 억제제, 항종양성 항생제, HSP90 억제제, 오로라(aurora) 키나제 억제제 , PSA-지정 백신, GR 길항제, 11-베타 HSD 억제제, 항-CTLA4 항체, 항-PD1 항체 및 항-PDL1 항체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 면역 치료제에서 선택된 것인 복합 생성물.
[실시태양 20]
실시태양 19에 있어서, 상기 면역 치료제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105로 이루어진 군에서 선택된 것인 복합 생성물.
Claims (24)
- 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염:
여기서:
- R1은 다음에서 선택된 기이고:
a) -COR5,
b) -COOR5,
c) -CN,
d) -C(O)NH2
-R5는 다음에서 선택된 기이며:
a) -N(R6)R7 및 -OR6, 할로겐 원자, C3-C6 시클로알킬 및 알키닐 기에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) C3-C6 시클로알킬,
-R2는 다음에서 선택된 기이고:
a) -COOR8,
b) -COR8,
c) -C(O)N(R8)R9,
d) -CN,
e) -S(O)nR8 (여기서, n은 1 내지 2의 정수임),
- R8 및 R9는 다음 중에서 독립적으로 선택되고:
a) A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) A1 기
c) 수소 원자
또는
-R8 및 R9가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 N에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-6 원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되고,
- R3은 다음에서 선택된 기이며:
a) 할로겐 원자, -N(R6)R7 및 -OR6에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
b) 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬,
c) 수소 원자,
d) -NH2,
e) -CN,
- R4는 다음에서 선택된 기이고:
a) A1 기,
b) A1 또는 B2에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
c) -N(R6)R7,
d) -CN,
e) -CO-H;
f) -CO-Me 및
g) CO-OMe
h) 수소 원자,
- X1, X2, X3, X4 및 X5는 C-B1, N 및 C-H로부터 독립적으로 선택되고,
- A1은 다음 중에서 선택되며:
a) 고리가 =O 및 B3에서 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
b) O, S 및 N에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하고, =O 및 B3에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 6 원 포화 헤테로시클릴 고리;
c) 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 기로서, 이 중 어느 것이든 B1에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 기;
- 각각의 B1은 할로겐 원자, -CF3 기, 5 내지 6 원 헤테로아릴, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6 및 S(O)2R6에서 독립적으로 선택되고,
-각각의 B2는 할로겐 원자, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 및 알키닐기로부터 독립적으로 선택되고,
-각각의 B3은 할로겐 원자, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 alkyl, CN, N(R6)R7, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)N(R6)R7, OC(=O)-R6, N(R6)C(=O)R7, NR7SO2R6, SO2N(R6)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고:
- 수소 원자
- =O (옥소), 할로겐 원자, 하이드록시, 페닐, C3-C6 시클로알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬카르보닐에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C6 헤테로시클로알킬,
- 할로겐 원자, 시아노기, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴 기;
- R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S에서 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원 고리를 형성하고, 상기 고리는 =O (옥소), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬카르보닐에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
-단, R1이 -COOR5이고 R2가 -COOR8 인 경우 R4는 메틸기가 아님. - 제1항에 있어서, X1, X2, X3 및 X5가 C-H 또는 C-B1을 나타내고, B1이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, X4가 C-B1 및 N에서 선택된 기인 화합물.
- 제3항에 있어서, B1이 -CN 기 및 할로겐 원자에서 선택된 것인 화합물.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -COR5, -COOR5 및 -CN 기에서 선택된 기인 화합물.
- 제5항에 있어서, R5가 하기에서 선택되는 것인 화합물:
- 말단 메틸이 비치환 되거나 3 개의 불소 원자로 치환된 C1-C4 알킬 (-CF3)
- 임의의 위치에서 알키닐 기에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 및
- C3-C5 시클로알킬. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -COOR8을 나타내는 화합물.
- 제7항에 있어서, R8이 독립적으로 다음을 나타내는 것인 화합물:
-불소 원자 및 1, 2, 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 C3-C5 시클로알킬에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는
-불소 원자 및 C1-C3 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타내는 A1 기. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬 및 C3-C4 시클로알킬에서 선택된 기이고, 상기 기가 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 다음에서 선택된 기인 화합물:
- -N(R6)R7, 여기에서 R6 및 R7은 수소 원자 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택됨,
- C3-C6 시클로알킬을 나타내는 A1 기,
- 1, 2 또는 3 개의 불소 원자 또는 1 개의 히드록실기에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬. - 제1항에 있어서, X1, X2, X3 및 X5가 -CH를 나타내고, X4가 C-B1을 나타내고, 여기에서 B1이 -CN 기 또는 브롬 원자를 나타내고, R1이 -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2-알키닐 및 CN에서 선택된 기이고, R2가 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 -C(O)O-직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기 및 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 C(O)OCH2-시클로프로필이고, R3가 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬 및 C3-C4 시클로알킬에서 선택된 기이고, R4가 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 -NH2에서 선택된 기인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1, X2, X3 및 X5가 -CH를 나타내고, X4가 C-B1을 나타내고, 여기에서 B1이 -CN 기를 나타내고, R1이 -C(O)CH3, -C(O)OCH3에서 선택된 기이고, R2가 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 -C(O)OCH2-시클로프로필에서 선택된 기이고, R3가 메틸 및 시클로프로필에서 선택된 기이고, R4가 시클로프로필 및 -NH2에서 선택된 기인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스 아미드
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-벤조일-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-니코티노일-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로-[2,3'-비피리딘]-3-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-N,N-디에틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
2-메톡시에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-아세트아미도프로필 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복실레이트
2-모르폴리노에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(디메틸아미노)에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-아세트아미도에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(메톡시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-메톡시벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-2-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(모르폴리노-메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-비스(모르폴리노메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
2-하이드록시에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 아제티딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-N-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
테트라하이드로-2H-피란-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(페녹시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
펜에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-벤질-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(2-페닐아세틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(2-메톡시아세틸)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(플루오로메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-메틸피페리딘-4-일 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디메틸시클로헥실 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로부틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-벤질-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1-(5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)-2-페닐에탄-1-온
메틸 5-아세틸-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(2-메틸-5-(피페리딘-1-카르보닐)-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-일 에탄-1-온
4-((((5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르보닐)옥시)메틸)벤조산
벤질 5-아세틸-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-3-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-(시클로프로필카르바모일)벤질 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4 디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-브로모벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(3-플루오로피리딘-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리미딘-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(5-브로모피리딘-3-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-시아노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-시아노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(6-클로로피리딘-3-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-모르폴리노벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디메틸시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(2-클로로피리딘-4-일)메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
테트라하이드로-2H-피란-4-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디플루오로시클로헥실 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-아세틸-N-벤질-N,2,6-트리메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
옥세탄-3-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로필 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4,4-디플루오로시클로헥실 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-아세트아미도-5-아세틸-4-(5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2,6-디아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-(시클로프로필메틸) 3-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(4-플루오로벤질) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(4-플루오로벤질) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 2-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 6-아미노-5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-시클로펜틸 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(6-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-플루오로벤질 5-아세틸-2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(시클로부틸메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 2-아미노-5-카르바모일-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-시클로프로필 3-(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-4-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-이소프로필 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-((2,2-디플루오로-3,3-디메틸시클로프로필)메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-메틸 3-네오펜틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-메틸 3-네오펜틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
비스(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-(프로-2-핀-1-일) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(5,7-디시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-(부-2-틴-1-일) 3-(시클로프로필메틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-메틸 3-(2,2,2-트리플루오로에틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-(2,2,2-트리플루오로에틸) 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(6-클로로-7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(2-플루오로-2-메틸 프로필) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노-6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
5-메틸 3-프로-2-핀-1-일 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 2-아미노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-6-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-메틸-6-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-시아노-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(4-(6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)디에탄온
1,1'-(4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-모르폴리노벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(4-(5-(벤질아미노)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복실산
N-시클로프로필-3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
N-(시클로프로필메틸)-3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복스아미드
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
1,1'-(2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디일)비스(에탄-1-온)
디메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-2,3-디카르복실레이트
디메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-2,3-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
에틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디일)디에탄온
1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-5-(메틸술포닐)-1,4-디하이드로-피리딘-3-일)에탄온
메틸 5-아세틸-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(3-아세틸-5-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-5-카르복실산
메틸 5-아세틸-4-(5-(시클로프로필카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-((시클로프로필메틸)카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(시클로프로필카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2,6-디시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(3-아세틸-6-시클로프로필-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르복실산
벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
비스(피리딘-4-일메틸) 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디벤질 2,6-디시클로프로필-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
벤질 5-아세틸-4-(7-(메톡시카르보닐)벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르복실레이트
3-(3,5-디아세틸-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
피리딘-4-일메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-플루오로벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
비스(4-플루오로벤질) 2,6-디시클로프로필-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
4-시아노벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-클로로벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로헥실 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-페닐프로판-2-일 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-5-(시클로프로판카르보닐)-6-시클로프로필-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-일)에탄-1-온
3-클로로벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로펜틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로부틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로펜틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로헥실-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질 5-아세틸-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
3-(시클로프로필메틸) 5-메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2,6-디시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-시클로프로필-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2-시아노-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(7-브로모벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-((2-아미노에톡시)메틸)-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-(하이드록시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-포르밀-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
디메틸 2-시아노-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 5-아세틸-4-(6-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-2-시클로프로필-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 2,5-디아세틸-4-(7-시아노벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드
메틸 5-아세틸-2-아미노-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄 설포네이트
4-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4 디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-(피리딘-3-일)벤질 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[3,4'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[3,3'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,4'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,3'-비피리딘]-5-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,3'-비피리딘]-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
[2,4'-비피리딘]-4-일메틸 5-아세틸-2,6-디메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-(피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-4-(7-시클로프로필벤조[b]티오펜-3-일)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
3-(피리딘-4-일)벤질 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1'-(2,6-디메틸-4-(5-(피리딘-3-일)벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로-피리딘-3,5-디일)디에탄온
메틸 5-아세틸-2-시클로프로필-6-메틸-4-(7-페닐벤조[b]티오펜-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리학적 상태의 치료에 사용되는 화합물.
- 제14 항에 있어서, 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리학적 상태가 전립선암, 거세저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독에서 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 전립선암, 거세저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독을 치료하기 위한 제제에서 선택된 치료학적 유효량의 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 전립선암, 거세저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독의 치료에 사용되는 치료제를 포함하는 복합 생성물.
- 제18항에 있어서, 상기 치료제가 성선자극호르몬-분비 호르몬 (GnRH) 수용체 작용제 또는 길항제, 안드로겐 수용체 길항제, CYP17 억제제, VEGF 억제제, EGFR 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, c-Met 억제제, Src 억제제, PARP 억제제, 안지오포이에틴, ALK 억제제, ROS-1 억제제, 항-(IGF) 항체, 탁산 항신생물제(anti-neoplastic agent), 국소이성질화효소(topoisomerase) II 억제제, 항종양성 항생제, HSP90 억제제, 오로라(aurora) 키나아제 억제제 , PSA-지정 백신, GR 길항제, 11-베타 HSD 억제제, 항-CTLA4 항체, 항-PD1 항체 및 항-PDL1 항체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 면역 치료제에서 선택된 것인 복합 생성물.
- 제19항에 있어서, 상기 면역 치료제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105로 이루어진 군에서 선택된 것인 복합 생성물.
- 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리학적 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
- 제21항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리학적 상태가 전립선암, 거세저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독에서 선택된 것인 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리 상태의 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병리학적 상태가 전립선암, 거세저항성 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 결장암, 난소암 및 기타 고형 종양, 흑색종, 전이암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 탈모, 다모증, 여드름, 성선 기능 저하증, 근손실 질병 및 악액질 및 쿠싱 증후군, 항정신병성 약물로 인한 체중 증가, 비만, 외상 후 스트레스 장애 및 알코올 중독에서 선택된 것인 방법.
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