RS64101B9 - Novi analozi kao modulatori androgenskih receptora i glukokortikoidnih receptora - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutski korisne, opciono supstituisane derivate dihidropiridina koji su korisni kao modulatori nuklearnih receptora, kao što su receptori izabrani od androgenog receptora i glukokortikoidnog receptora. Jedinjenja su potencijalno korisna u lečenju bolesti i stanja posredovanih nuklearnim receptorima odabranim od androgenih receptora i glukokortikoidnih receptora, kao što je rak. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu takvih jedinjenja kao lekova, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na sintetičke načine za njihovu proizvodnju.

Stanje tehnike

[0002] Nuklearni receptori čine veliku superfamiliju faktora transkripcije zavisnih od liganda koji su uključeni u mnoge fiziološke i razvojne procese i povezani su sa širokim spektrom ljudskih bolesti. To ih čini privlačnim metama za otkrivanje lekova. U stvari, približno 13 % svih lekova odobrenih od strane FDA deluje na nuklearne receptore. (Mangelsdorf DJ. et al, The nuclear receptor superfamily: the second decade, Cell 1995, 83, 835-839).

[0003] Nuklearni receptori vezuju specifične elemente DNK u regulatornim regionima gena preko visokokonzerviranog DNK-vezujuć eg domena (DBD) i specifične ligande preko drugog visoko konzerviranog domena, domena za vezivanje liganda (LBD), koji se sastoji od niza otprilike 12 spirala koje formiraju hidrofobni džep. Vezivanje liganada u džepu indukuje konformacione promene u receptoru koje utiču na regrutovanje koregulacionih molekula (kofaktora) koji stimulišu (koaktivatori) ili potiskuju (korepresori) transkripciju. (Huang P. et al, Structural overview of the nuclear receptor superfamily: Insights into physiology and therapeutics, Annu Rev Physiol 2010, 72, 247-272).

[0004] Androgeni receptor (AR) pripada podfamiliji nuklearnih receptora aktiviranih steroidnim hormonima koji takođe uključuju receptore estrogena, glukokortikoida, minerokortikoida i progesterona (ER, GR, MR i PR). U citoplazmi, neligandirani AR je stabilizovan proteinima toplotnog šoka. Nakon vezivanja liganda testosterona ili dihidrotestosterona (DHT), dolazi do konformacione promene u AR izazivajuć i disocijaciju specifičnih šaperona, dimerizaciju i fosforilaciju AR i translokaciju AR u jezgru. DNK-vezujuć i domen (DBD) u AR se vezuje za elemente odgovora na androgene (ARE) unutar jezgra, izazivajuć i regrutovanje DNK transkripcionih mašina i transkripciju gena. AR se nalazi u različitim tkivima širom ljudskog tela, uključuju ć i prostatu, skalp, kožu i miši ć e.

[0005] Androgeni receptor je primarna terapijska meta kod raka prostate koji je veliki zdravstveni problem u industrijalizovanim zemljama, jer predstavlja drugi glavni uzrok smrti od raka kod muškaraca. Kod novodijagnostikovanih pacijenata, tumor je često ograničen na prostatu gde se može ukloniti hirurški ili lečiti radioterapijom. Kada se otkriju metastaze ili porast nivoa biomarkera specifičnog za prostatu (PSA) ukazuje na progresiju bolesti, prvi kurs lečenja je smanjenje snabdevanja tumorom androgena (terapija deprivacije androgena, ADT) jer, u primarnoj fazi, rast tumora prostate je zavisan od androgena. Nivo androgena se može smanjiti hirurškom kastracijom (eliminisanje proizvodnje testosterona u testisima) ili medicinskim tretmanom antiandrogenima (deaktivacija AR), LHRH (hormon oslobađanja luteinizirajuć eg hormona) ili antagonistima (supresija proizvodnje testosterona u testisima) i inhibitorima CYP17 ili 5alfa-reduktaze (inhibicija biosinteze androgena).

[0006] U početku je ADT efikasan u kontroli bolesti, ali u roku od nekoliko godina tumorske ć elije obično razvijaju mehanizme za nastavak rasta u uslovima iscrpljivanja androgena i kancer postaje ono što je poznato kao rekurentni ili kastracioni rezistentan rak prostate (CRPC). Već ina mehanizama koji promovišu CRPC i dalje su zavisni od AR i uključuju intratumoralnu sintezu androgena, poveć anu ekspresiju AR kroz amplifikaciju ili prekomernu ekspresiju gena, poveć anje regulacije koaktivatorskih proteina koji pove ć avaju aktivnost AR, sticanje mutacija unutar AR proteina koje poveć avaju njegovu aktivnost kao odgovor na antagoniste ili druge steroidne hormone, konstitutivno aktivne AR varijante spajanja i signalizaciju kroz alternativne puteve (npr. izazvana prekomernom ekspresijom glukokortikoidnih receptora). (Watson PA. et al, Emerging mechanisms of resistance to AR inhibitors in prostate cancer, Nat Rev Cancer 2015, 15, 701-711).

[0007] Ne postoji lek za CRPC i trenutni lekovi pružaju samo skromnu ukupnu korist preživljavanja od 4 do 5 meseci. Vreme preživljavanja pacijenata sa uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate, koji nisu uspeli na terapiji deprivacije androgena, bilo je obično od 16 do 20 meseci u 2009. (Thoreson GR. et al, Emerging therapies in castration resistant prostate cancer, Can J Urol 2014, 21, 98-105).

[0008] Nesteroidni antiandrogeni imaju prednost u odnosu na steroidna jedinjenja za rak prostate jer su selektivnija i imaju manje neželjenih efekata. (Elancheran R, Recent discoveries and developments of androgen receptor based therapy for prostate cancer, Med Chem Commun 2015, 6, 746-768).

[0009] Prema tome, još uvek postoji velika potreba za novim opcijama lečenja uključujuć i poboljšane, nesteroidne AR antagoniste koji bi mogli biti korisni za lečenje primarnog i posebno kastratno rezistentnog karcinoma prostate.

[0010] AR antagonisti mogu takođe biti korisni za lečenje drugih stanja, poremeć aja i bolesti koje reguliše androgeni receptor uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na rak dojke (Hickey TE et al, Expression of androgen receptor splice variants in clinical breast cancer, Oncotarget 2015, advanced publication Nov 5), epitelni rak jajnika, benignu hiperplaziju prostate, alopeciju i akne (Jie JL, et al, Rational design and synthesis of 4-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)-2(trifluoromethyl)benzonitrile (PF-998425), novi antagonist nesteroidnih androgenih receptora lišen fototoksičnosti za dermatološke indikacije, (J Med Chem 2008, 51, 7010-7014), hirzutizam i porozni sindrom.

[0011] Kao što je ranije istaknuto, glukokortikoidni receptor može igrati ulogu u jednom od mehanizama koji promovišu CRPC. U početku, hipoteza da GR može dati rezistenciju može izgledati nekonzistentna sa kliničkim dokazima da primena glukokortikoida može biti korisna za neke pacijente sa CRPC. Ova očigledna kontradikcija se objašnjava činjenicom da glukokortikoidi inhibiraju proizvodnju adrenokortikotropnog hormona (ACTH) u hipofizi, što dovodi do smanjenja nivoa androgena. Ova aktivnost snižavanja androgena objašnjava pad nivoa PSA u serumu koji je primeć en kod muškaraca koji su uzimali samo prednizon, što je dokumentovano u komparativnom delu kliničkog ispitivanja faze III koje je dovelo do odobrenja abiraterona za CRPC koji nije bio na hemoterapiji. Međutim, kod muškaraca sa karcinomom prostate koji izražavaju visoke nivoe GR, ova korist od snižavanja androgena bi se suprotstavila aktivacijom GR u tumorskim ć elijama. U ovom okruženju, efikasnija strategija lečenja mogla bi da bude kombinovana inhibicija AR i GR, kao što se trenutno istražuje u ranoj fazi kliničkog ispitivanja enzalutamida u kombinaciji sa antagonistom GR mifepristonom/RU486 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02012296). Jedna potencijalna zbunjujuć a činjenica ove studije je činjenica da mifepriston takođe ima visok afinitet vezivanja za AR i da može da funkcioniše kao agonist AR. Stoga, lečenje mifepristonom može nenamerno da dovede do aktivacije AR kroz agonizam zamenom snažnog antagonizma enzalutamida. (Watson PA. et al, Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer, Nature Reviews Cancer | AOP, published online 13 November 2015, and references therein).

[0012] Postoje studije koje pokazuju da su GR agonisti, kao što je deksametazon, dovoljni da indukuju rezistenciju na enzalutamid, dok GR antagonist može da povrati osetljivost. Trenutno, sa široko rasprostranjenom upotrebom enzalutamida, otpornost se poveć ava kao klinički problem, u kome se čini da aktivacija signalnog puta glukokortikoida ima važnu ulogu. Ovi nalazi ukazuju na ulogu koju bi glukokortikoidi mogli imati u promovisanju rasta tumora. Glavna implikacija ovih studija je da glukokortikoidi mogu podstać i rast i napredovanje tumora kod muškaraca čiji karcinom izražava GR. Stoga, nove strategije koje blokiraju i AR signalizaciju i GR signalizaciju mogu biti neophodne, a napori da se razviju antagonisti specifični za GR koji nemaju efekte van cilja na AR bi bili korisni za sprečavanje ili prevazilaženje rezistencije na enzalutamid. Za razliku od inhibicije AR, koja može izazvati neprijatne, ali podnošljive štetne efekte, totalna inhibicija GR može biti smrtonosna. (Narayanan S, et al, Androgen-glucocorticoid interactions in the era of novel prostate cancer therapy, NATURE REVIEWS | UROLOGY, doi:10.1038/nrurol.2015.254, Published online 8 Dec 2015, and references therein).

[0013] Glukokortikoidi (GR agonisti) su jaki imunosupresivni i antiinflamatorni agensi koji se široko koriste kao kolekovi u terapiji raka solidnih tumora za ublažavanje neželjenih efekata, smanjenje toksičnosti i zaštitu normalnog tkiva. Međutim, glukokortikoidi mogu da ometaju terapijsku efikasnost lekova protiv raka, npr. inhibiranjem apoptoze i promovisanjem proliferacije. Stoga su postojali predlozi da se minimizira upotreba glukokortikoida u terapiji protiv raka. Mehanički, otkriveno je da deksametazon (važan glukokortikoidni lek) potiskuje imuni odgovor pojačavanjem ekspresije proteina kontrolne tačke T ć elija PD-1 i CTLA-4. Pokazalo se da GR antagonist mifepriston poništava ovaj efekat (K. Xing et al., Dexamethasone enhances programmed cell death 1 (PD-1) expression during T cell activation: an insight into the optimum application of glucocorticoids in anti-cancer therapy, BMC Immunology 2015, 16, 39; M. Xia et al., Dexamethasone enhances CTLA-4 expression during T cell activation, Cell Mol Life Sci 1999, 55, 1649-1659) .

[0014] GR antagonisti koji imaju suprotan efekat u odnosu na glukokortikide mogu stoga biti korisni kao aktivatori imunog sistema za lečenje solidnih tumora kao pojedinačni agens i u kombinaciji sa inhibitorima kontrolnih tačaka. Trenutno se mifepriston proučava kod pacijenata sa kancerom, pri čemu se mehanizmi odgovora na stres, uključujuć i hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnu (HPA) osovinu, često aktiviraju i neregulišu.

[0015] Visoki nivoi i izmenjeni dnevni ritmovi kortizola, glukokortikoidnog hormona uključenog u signalizaciju stresa, upale i metabolizma, su u korelaciji sa lošom prognozom pacijenata u terminalnoj fazi raka, npr. karcinom pluć a, dojke, kolorektuma i jajnika (H.M. Kimet al., Random serum cortisol as a predictor for survival of terminally ill patients with cancer, Am J Hosp Pall Med 2016, 33, 281-285; A. Schrepf et al., Diurnal cortisol and survival in epithelial ovarian cancer, Psychoneuroendocrinology 2015, 53, 256-267).

[0016] Nedavno je pokazano da je proizvodnja kortizola uobičajena karakteristika širokog spektra malignih ć elija i da kortizol koji potiče od raka inhibira tumor-specifičnu proliferaciju CD8+ T ć elija na GR-specifičan način. Efekat je inhibiran u prisustvu GR antagonista mifepristona/RU486. Ovi podaci sugerišu da proizvodnja kortizola od strane tumorskih ć elija može imati važnu imunoregulatornu funkciju i da GR antagonisti mogu imati terapeutski potencijal kao reaktivatori imunog sistema (N. Cirillo et al., Characterisation of the cancer-associated glucocorticoid system: key role of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, Br. J. Cancer 2017, advanced online publication 1-10, doi: 10.1038/bjc.2017.243).

[0017] Trenutno, postoji nekoliko antagonista glukokortikoidnih receptora koji se prodaju iu kliničkim testovima. Među njima je mifepriston, sintetičko steroidno jedinjenje koje je ispitivano kao antiglukokortikoidni lek u lečenju uporne ili rekurentne Kušingove bolesti. Njegov afinitet prema progesteronskom receptoru je glavni nedostatak. (Schteingart D.E., Drugs in the medical treatment of Cushing’s syndrome, Expert Opin. Emerging Drugs (2009) 14(4):661-671) . Drugi antagonisti glukokortikoidnih receptora su u (pre)kliničkom razvoju (Kach J. et al, Selective glucocorticoid receptor modulators (SGRMs) delay castrate-resistant prostate cancer growth, mct.aacrjournals.org on April 21, 2017; Hunt H.J. et al, The Identification of the Clinical Candidate (R)-(1-(4-fluorophenyl)-6-((1-methyl-1Hpyrazol-4-yl)sulfonyl)-4,4a, 5, 6,7,8-hexahydro-1H-pyrazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-yl) (4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methanone (CORT125134): A Se- lective Glucocorticoid Receptor (GR) Antagonist, J. Med. Chem, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00162 • Publication Date (Web): 03 Apr 2017).

[0018] Navođenje ili diskusiju očigledno ranije objavljenog dokumenta u ovoj specifikaciji ne treba nužno uzeti kao potvrdu da je dokument deo stanja tehnike ili da je opšte poznat.

[0019] 1,4-dihidropiridini su važna klasa kardiovaskularnih lekova kao što su nifedipin, nitrendipin, amlodipin i mnogi drugi analozi koji ispoljavaju svoje antihipertenzivno i antianginalno dejstvo blokiranjem L-tipa kalcijumovih kanala.

1,4-dihidropiridinsko jezgro je takođe privilegovana skela koja može, kada je na odgovarajuć i način zamenjena, da reaguje na različite receptore i jonske kanale, obezbeđujuć i širok spektar bioloških aktivnosti (P. loan et al., 1,4-Dihydropyridine scaffold in medicinal chemistry, The story so far and perspectives. (Part 1): Action in Ion Channels and GPCRs. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 4901-4922; E. Carosati et al., 1,4-Dihydropyridine Scaffold in Medicinal Chemistry, The story so far and perspectives (Part 2): Action in Other Targets and Antitargets, Curr. Med. Chem. 2012, 19, 4306-4323).

[0020] Međunarodna patentna prijava WO 2005/016885 A2 otkriva različite dihidropiridine sa inhibitornom aktivnošć u protiv beta-adrenergičkih receptora i L-tipa kalcijumskih kanala koji mogu biti korisni za lečenje srčanih oboljenja. Međutim, ne pominje se da ova jedinjenja mogu biti korisna za lečenje raka.

[0021] Evropska patentna prijava EP 0217530 A1 otkriva derivate dihidropiridina kao vazodilatatore korisne u lečenju moždanog udara, angine i migrene. Pored toga, jedinjenja su korisna kao agensi protiv astme. Među otkrivenim jedinjenjima postoje derivati 4-benzotiofen-1,4-dihidropiridin-3,5-diestra koji nisu aktivni kao modulatori androgenog receptora, pa stoga nisu uključeni u obim ovog pronalaska.

[0022] Patentna prijava US 2016/0151388 A1 otkriva metod i kompozicije koje se odnose na antagonist glukokortikoidnih receptora kod raka prostate, sam ili u kombinaciji sa antagonistom androgenog receptora. Rak prostate može biti onaj koji je postao otporan na terapiju deprivacije androgena, na primer, poveć anjem ekspresije i/ili aktivnosti glukokortikoidnih receptora.

[0023] Patentna prijava WO 2017 059401 A2 otkriva derivate dihidropiridina sa aneliranim prstenom kao ligande na androgenom receptoru pri čemu je dihidropiridinski prsten fuzionisan sa aromatičnim prstenom i nearomatskim prstenom. Otkrivena jedinjenja su korisna za lečenje hormonski refraktornog karcinoma prostate.

[0024] Problem koji treba rešiti ovim pronalaskom je obezbeđivanje jedinjenja kao modulatora nuklearnih receptora izabranih od androgenog receptora i glukokortikoidnog receptora.

SUŠTINA PRONALASKA

[0025] U jednom od svojih aspekata (aspekt 1), ovaj pronalazak se odnosi na derivat dihidropiridina formule (I):

pri čemu:

- R<1>je grupa izabrana od:

a) -COR<5>,

b) -COOR<5>,

c) -CN,

d) -C(O)NH2

- R<5>je grupa izabrana od:

a) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od -N(R<6>)R<7>i -OR<6>, atom halogena, C3-C6cikloalkil i alkinil grupe,

b) C3-C6cikloalkila,

- R<2>je grupa izabrana od:

a) -COOR<8>,

b) -COR<8>,

c) -C(O)N(R<8>)R<9>,

d) -CN,

e) -S(O)nR<8>, pri čemu je n ceo broj od 1 do 2,

- R<8>i R<9>su nezavisno izabrani od:

a) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od A<1>ili B<2>,

b) A<1>grupe,

c) atoma vodonika,

ili

- R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5-6 člani heterocikl koji opciono sadrži 1 heteroatom izabran od O i N, a navedeni heterocikl je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno odabrane od linearnog ili razgranatog C1-C4alkila

- R<3>je grupa izabrana od:

a) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, -N(R<6>)R<7>i -OR<6>,

b) C3-C6cikloalkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 atoma halogena,

c) atoma vodonika,

d) -NH2,

e) -CN,

- R<4>je grupa izabrana od:

a) grupe A<1>,

b) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od A<1>ili B<2>,

c) -N(R<6>)R<7>,

d) -CN,

e) -CO-H;

đ) -CO-Me i

g) CO-OMe

h) atoma vodonika,

- X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>su nezavisno izabrani od C-B<1>, N i C-H,

- A<1>je izabran od:

a) C3-C6cikloalkila čiji je prsten opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana od =O i B<3>; b) 3 do 6-članog zasić enog heterociklilnog prstena koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana od O, S i N, i koji je prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od =O i B<3>; c) fenila ili 5- do 6-člane heteroarilne grupe, pri čemu je bilo koja od njih opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od B<1>;

- svaki B<1>je nezavisno izabran od atoma halogena, -CF3grupe, 5 do 6-članog heteroarila, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, -CN, -N(R<6>)R<7>, -OR<6>, -C(=O)R<6>, - C(=O)OR<6>, -C(= O)N(R6)R7, -OC(=O)-R<6>, -N(R<6>)C(=O)R<7>, -NR<7>SO2R<6>, -SO2N(R<6>)R<7>, -SR<6>, -S(O)R<6>i -S(O)2R<6>,

- svaki B<2>je nezavisno izabran od atoma halogena, -CN, -N(R<6>)R<7>, -OR<6>, -C(= O)R<6>, -C(= O)OR<6>, -C(=O)N(R<6>)R<7>,-OC(=O)-R<6>,-N(R<6>)C(=O)R<7>,-NR<7>SO2R<6>,-SO2N(R<6>)R<7>,-SR<6>,-S(O)R<6>,-S(O)2R<6>, andalkinilne grupe, - svaki B<3>je nezavisno izabran od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, -CN, -N(R<6>)R<7>, -OR<6>, -C(=O)R<6>,

-C(=O)OR<6>, - C(=O)N(R<6>)R<7>, -OC(=O)-R<6>, -N(R<6>)C(=O)R<7>, -NR<7>SO2R<6>, -SO2N(R<6>)R<7>, -SR<6>, -S(O)R<6>, -S(O)2R<6>,

svaki R<6>i R<7>nezavisno predstavlja:

- atom vodonika,

- linearni ili razgranati C1-C12alkil, C3-C6cikloalkil i C4-C6heterocikloalkil, koji su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od =O (okso), atoma halogena, hidroksija, fenila, C3-C6cikloalkila, linearnog ili razgranatog C1-C6alkoksija, amino, alkilamino, dialkilamino, linearnog ili razgranatog C1-C6alkilkarbonila, - fenil ili 5 do 6-članu heteroarilnu grupu, koji su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, linearnog ili razgranatog C1-C6haloalkila, hidroksija, linearnog ili razgranatog C1-C6alkoksija, amino, alkilamino, dialkilamino;

- R<6>i R<7>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 3 do 8-člani prsten koji opciono sadrži dalji heteroatom izabran od O, N i S, i koji je prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih od =O (okso), linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, linearnog ili razgranatog C1-C6haloalkila, linearnog ili razgranatog C1-C6alkilkarbonila;

- pod uslovom da kada je R<1>-COOR<5>i R<2>je -COOR<8>, onda R<4>nije metil grupa,

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0026] Drugi aspekti ovog pronalaska su:

U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupke za pripremu jedinjenja definisanih u prvom aspektu.

[0027] U treć em aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja definisanog u prvom aspektu.

[0028] U četvrtom, ovaj pronalazak se odnosi na kombinovani proizvod koji sadrži jedinjenje kako je definisano u prvom aspektu i drugi terapeutski agens odabran od agenasa za lečenje raka prostate, raka prostate otpornog na kastraciju, raka pankreasa, raka mokrać ne bešike, raka bubrega, raka želuca, raka plu ć a, raka dojke, raka debelog creva, kolorektalnog karcinoma, raka jajnika i drugih solidnih tumora, melanoma, metastazirajuć eg karcinoma, benigne hiperplazije prostate, sindroma policističnih jajnika (PCOS), gubitka kose, hirzutizma, akni, hipogonadizma, bolesti gubitka mišić a, kaheksije i Kušingovog sindroma, pove ć anja telesne težine izazvanog antipsihoticima, gojaznosti, posttraumatskog stresnog poreme ć aja i alkoholizama.

[0029] U petom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je definisano u prvom aspektu za upotrebu kao lek.

[0030] U šestom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje kao što je definisano u prvom aspektu za upotrebu u lečenju bolesti ili patološkog stanja izabranog iz grupe koju čine rak, rak prostate, rak prostate otporan na kastraciju, rak pankreasa, rak mokrać ne bešike, rak bubrega, rak želuca, rak plu ć a, rak dojke, rak debelog creva, kolorektalni karcinom, rak jajnika i drugi solidni tumori, melanom, metastazirajući karcinom, benigna hiperplazija prostate, sindrom policističnih jajnika (PCOS), gubitak kose, hirzutizam, akne, hipogonadizam, bolesti gubitka mišić a i kaheksija, i Kušingov sindrom, poveć anje telesne težine izazvano antipsihoticima, gojaznost, posttraumatski stresni poremeć aj i alkoholizam.

[0031] U sedmom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je definisano prvim aspektom pronalaska i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.

[0032] Kao što je ranije rečeno, pronalazak se odnosi na derivate dihidropiridina za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti za koje se zna da su podložne poboljšanju tretmanom modulatorima nuklearnih receptora, posebno modulatorima nuklearnih receptora odabranim od androgenih receptora i glukokortikoidni receptor. Takve bolesti su, na primer, rak, rak prostate, rak prostate otporan na kastraciju, rak pankreasa, rak mokrać ne bešike, rak bubrega, rak želuca, rak pluć a, rak dojke, rak debelog creva, kolorektalni karcinom, rak jajnika i drugi solidni tumori, melanom, metastazirajuć i karcinom, benigna hiperplazija prostate, sindrom policističnih jajnika (PCOS), gubitak kose, hirzutizam, akne, hipogonadizam, bolest gubitka mišić a i kaheksija, i Kušingov sindrom, pove ć anje telesne težine izazvano antipsihoticima, gojaznost, posttraumatski stresni poremeć aj i alkoholizam.

[0033] Prema tome, pronalazak se odnosi na jedinjenja prema prvom aspektu, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i/ili njihove soli za upotrebu u lečenju patoloških stanja ili bolesti ljudskog tela koje obuhvata davanje subjektu kome je potreban pomenuti tretman, efikasne količine derivata dihidropiridina pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0034] Kako se ovde koristi, termin atom halogena se koristi da označi atom izabran iz grupe koju čine atom hlora, fluora, broma ili joda, poželjno atom broma, fluora ili hlora.

[0035] Kako se ovde koristi termin alkil se koristi da označi linearne ili razgranate ugljovodonične radikale (CnH2n+1) koji imaju 1 do 12 atoma ugljenika. Primeri uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, npentil, 1-metil-butil, 2-metil-butil, izopentil, 1-etilpropil, 1, 1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, n-heksil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetil, 2-metilpentil i 3-metilpentil, n-heptil, 3-metilheptil, n-oktil, 2,2-dimetiloktil radikali. U poželjnom izvođenju navedene alkil grupe imaju 1 do 6 atoma ugljenika.

[0036] Kako se ovde koristi, termin haloalkil se koristi da označi C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, poželjno jednim, dva ili tri atoma halogena. Haloalkilne grupe mogu biti linearne ili razgranate. Poželjno, atomi halogena se biraju iz grupe koju čine atomi fluora ili hlora. U poželjnom izvođenju, haloalkil grupa je linearni ili razgranati C1-C4alkil supstituisan sa jednim, dva ili tri atoma fluora ili hlora.

[0037] Kako se ovde koristi, termin cikloalkil se koristi da označi ugljovodonične ciklične grupe (CnH2n-1) koje imaju 3 do 6 atoma ugljenika. Takve cikloalkil grupe uključuju, na primer, jednoprstenaste strukture kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil i slično.

[0038] Kako se ovde koristi, termin heterociklil se koristi za označavanje zasić enih prstenova koji sadrže 3 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih između O, S i N kao deo prstena. Heterociklil grupe uključuju, na primer, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil i piperazinil.

[0039] Kako se ovde koristi, termin C1-C6alkoksi se koristi za označavanje radikala koji sadrže linearni ili razgranati C1-C6alkilnu grupu vezanu za atom kiseonika (CnH2n+1-O-). Poželjni alkoksi radikali su metoksi, etoksi, n-propoksi, ipropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, t-butoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, hidroksimetoksi, 2-hidroksietoksi ili 2-hidroksipropoksi.

[0040] Kako se ovde koristi, termin karbonil grupa se koristi da označi grupu C=O. Kako se ovde koristi, kada se termin okso (=O) koristi za označavanje supstituenta u prstenu, to znači da je atom ugljenika u pomenutom prstenu prisutan u obliku karbonil (C=O) grupe.

[0041] Kako se ovde koristi, termin heteroaril grupa se koristi da označi 5 ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži ugljenik, vodonik i jedan ili više atoma izabranih između O, N i S. Navedene grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, linearni ili razgranati C1-C6haloalkil, linearni ili razgranati C1-C6alkil, hidroksi, linearni ili razgranati C1-C6alkoksi, amino, alkilamino i dialkilamino. Heteroaril grupe mogu opciono biti supstituisane supstituentima kao što su oni definisani pod R<6>i B<1>. Preferirane grupe su opciono supstituisani piridil i pirimidinil. Kada heteroaril radikal nosi 2 ili više supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili različiti.

[0042] Kako se ovde koristi, termin alkilamino se koristi da označi radikale koji sadrže linearnu ili razgranatu C1-C6alkilnu grupu vezanu za grupu -NH-. Poželjni alkilamino radikali uključuju metilamino, etilamino, n-propilamino, ipropilamino, n-butilamino, sek-butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroksimetilamino, 2-hidroksietilamino ili 2-hidroksipropilamino.

[0043] Kako se ovde koristi, termin dialkilamino se koristi za označavanje radikala koji sadrže dve linearne ili razgranate C1-C6alkilne grupe povezane sa atomom azota grupe pri čemu alkil grupe mogu biti identične ili različite. Poželjni dialkilamino radikali uključuju di(metil)amino, di(etil)amino, di-(n-propil)amino, di-(i-propil)amino, di-(nbutil)amino, di-(sek-butil) amino, di-(t-butil)amino, di-(trifluorometil)amino, di(hidroksimetil)amino,di(2-hidroksietil)amino, di(2-hidroksi-propil)amino, metiletilamino, metil-i-propilamino i etil-n-propilamino.

[0044] Kako se ovde koristi, neki od atoma, radikala, lanaca ili ciklusa prisutnih u opštim strukturama pronalaska su "opciono supstituisani". To znači da ovi atomi, radikali, lanci ili ciklusi mogu biti ili nesupstituisani ili supstituisani na bilo kojoj poziciji sa jednim ili više, na primer 1, 2, 3 ili 4, supstituenata, pri čemu su atomi vodonika vezani za nesupstituisane atome, radikale, lance ili su ciklusi zamenjeni hemijski prihvatljivim atomima, radikalima, lancima ili ciklusima. Kada su prisutna dva ili više supstituenata, svaki supstituent može biti isti ili različit.

[0045] Kako se ovde koristi, termin farmaceutski prihvatljiva so se koristi za označavanje soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive kiseline obuhvataju obe neorganske kiseline, na primer hlorovodoničnu, sumpornu, fosfornu, difosfornu, bromovodoničnu, jodovodičnu i azotnu kiselinu i organske kiseline, na primer limunsku, fumarnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, askorbinsku, oksalnu, jantarnu, jantarnu, benzoinsku kiselinu sirć etna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska ili p-toluensulfonska kiselina. Farmaceutski prihvatljive baze uključuju hidrokside alkalnih metala (npr. natrijum ili kalijum), zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum ili magnezijum) i organske baze, na primer alkil amine, fenilalkil amine i heterociklične amine.

[0046] Druge poželjne soli prema pronalasku su jedinjenja kvaternarnog amonijuma u kojima je povezan ekvivalent anjona (X<-n>), gde "-n" označava negativni naboj anjona i obično je -1, -2 ili -3, sa pozitivnim nabojem atoma N. X<-n>može biti anjon različitih mineralnih kiselina kao što su, na primer, hlorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, ili anjon organske kiseline kao što je, na primer, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartarat, malat, mandelat, trifluoroacetat, metansulfonat i ptoluensulfonat. X<-n>je poželjno anjon izabran između hlorida, bromida, jodida, sulfata, nitrata, acetata, maleata, oksalata, sukcinata ili trifluoracetata. Poželjnije, X- je hlorid, bromid, trifluoroacetat ili metansulfonat.

[0047] Prema jednom aspektu ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), X<1>, X<2>, X<3>i X<5>predstavljaju C-H ili C-B<1>grupu. U poželjnom izvođenju B<1>predstavlja atom halogena. U poželjnijoj varijanti X<1>, X<3>i X<5>predstavljaju C-H i X<2>je C-B<1>, gde B<1>predstavlja atom halogena.

[0048] U skladu sa još jednom realizacijom ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), X<4>predstavlja grupu izabranu između C-B<1>i N atoma. U poželjnom izvođenju X<4>predstavlja C-B<1>. U poželjnijoj varijanti B<1>je izabran od -CN grupe i atoma halogena.

[0049] U skladu sa još jednom realizacijom ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<1>je grupa izabrana između -COR<5>, -COOR<5>i -CN grupe. U poželjnoj varijanti, R<5>je nezavisno izabran od C3-C5cikloalkila, pri čemu je C1-C3alkil terminalni metil nesupstituisan ili supstituisan sa tri atoma fluora (-CF3) i C1-C3alkil opciono supstituisan na bilo kojoj poziciji alkinil grupom. U poželjnijoj varijanti, svaki R<5>je nezavisno izabran između C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila.

[0050] Prema jednom aspektu ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<2>je grupa izabrana od -COR<8>i -COOR<8>poželjno -COOR<8>. U poželjnoj realizaciji, R<8>se nezavisno bira između:

- linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od A<1>ili B<2>, poželjno A<1>gde A<1>predstavlja grupu izabranu od fenila, C3-C6cikloalkila, koja je opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 C1-C3alkilom i 3 do 6 članim zasić enim heterociklilnim prstenovima koji sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana između O, S i N, i koji prsten je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-C3alkil grupe; a B<2>predstavlja atom halogena.

[0051] U poželjnijoj varijanti R<2>predstavlja -COOR<8>, pri čemu R<8>predstavlja nezavisno:

- linearni ili razgranati C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između atoma fluora i C3-C5cikloalkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 atoma fluora, ili

- A<1>grupu, koja predstavlja C3-C6cikloalkil koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine atomi fluora i C1-C3alkil grupe.

[0052] Prema drugoj realizaciji ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<2>predstavlja -CN grupu.

[0053] U skladu sa još jednom realizacijom ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<3>je grupa izabrana od C3-C6cikloalkila opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 atoma halogena; i linearnog ili razgranatog C1-C4alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, -N(R<6>)R<7>i -OR<6>. U poželjnoj varijanti, R<6>i R<7>se biraju između atoma vodonika i linearnog ili razgranatog C1-C6alkila.

[0054] U poželjnijoj varijanti R<3>se bira između linearnog ili razgranatog C1-C4alkila i C3-C6cikloalkila. U poželjnijoj varijanti R<3>se bira između metil ili ciklopropil grupe, pri čemu su navedene grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 atoma fluora.

[0055] U skladu sa još jednom realizacijom ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<4>predstavlja linearni ili razgranati C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od A<1>ili B<2>. U poželjnijoj varijanti A<1>predstavlja C3-C6cikloalkil i B<2>predstavlja grupu izabranu od atoma halogena, -N(R<6>)R<7>i -OR<6>. U poželjnijoj varijanti, R<6>i R<7>se biraju između atoma vodonika i linearnog ili razgranatog C1-C6alkila. U poželjnijoj varijanti R<4>predstavlja linearni ili razgranati C1-C3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od 1, 2 ili 3 atoma fluora i hidroksilne grupe.

[0056] Prema drugoj realizaciji ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<4>predstavlja A<1>grupu. U poželjnijoj varijanti, A<1>predstavlja C3-C6cikloalkil koji opciono sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana između O, S i N, i čiji prsten je opciono supstituisan sa C1-C3alkilom. U poželjnijoj varijanti R<4>predstavlja A<1>grupu, koja predstavlja C3-C6cikloalkil.

[0057] Prema jednom aspektu ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R4 predstavlja -N(R<6>)R<7>grupu. U poželjnijoj varijanti, R<6>i R<7>se biraju između atoma vodonika i linearnog ili razgranatog C1-C4alkila.

[0058] U poželjnijoj varijanti R<4>je grupa izabrana od:

- N(R<6>)R<7>, gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani između atoma vodonika i linearnog ili razgranatog C1-C3alkila, - A<1>grupe, koja predstavlja C3-C6cikloalkil,

- linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od 1, 2 ili 3 atoma fluora ili 1 hidroksil grupe,

[0059] Prema jednom aspektu ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), X<1>, X<2>, X<3>i X<5>predstavljaju -CH, X<4>predstavlja C-B<1>, gde B<1>predstavlja -CN grupu ili atom broma, R<1>je grupa izabrana od -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2-alkinila i CN, R<2>je grupa izabrana iz -C(O)OCH-grupe linearnog ili razgranatog C1-C3alkila opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 atoma fluora i C(O)OCH2-ciklopropila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 atoma fluora, R<3>je grupa koja se bira između linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila i R<4>je grupa izabrana od linearnog ili razgranatog C1-C3alkila, C3-C4cikloalkila i -NH2.

[0060] Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 gde X<1>, X<2>, X<3>i X<5>predstavljaju -CH, X<4>predstavlja C-B<1>, gde B<1>predstavlja -CN grupu, R<1>je grupa izabrana od -C(O)CH3, -C (O)OCH3, R<2>je grupa izabrana od -C(O)OCH2-ciklopropila opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 atoma fluora, i -C(O)OCH2-CF3, R<3>je grupa izabrana između metila i ciklopropila i R<4>je grupa izabrana od ciklopropila i -NH2.1345

[0061] Prema drugoj realizaciji ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), X<1>, X<3>, X<4>i X<5>predstavljaju -CH i X<2>predstavlja C-B1 grupu. U poželjnijoj varijanti B1 predstavlja atom halogena.

[0062] Prema drugoj realizaciji ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>predstavljaju -CH.

[0063] Pojedinačna jedinjenja ovog pronalaska uključuju:

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat (enantiomer 1)

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat (enantiomer 2)

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)- 5-benzoil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

1-(4-(benzo[b]tiofen-3- il)-2,6-dimetil-5-nikotinoil-1,4-dihidro piridin-3-il)etan-1-on

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6- metil-1,4-dihidro-[2,3'-bipiridin]-3-karboksilat

2,2,2-trifluoroetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-( 4-metilpiperazin-1-karbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-N,N-dietil-2 ,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(morfolin-4-karbonil)-1,4 -dihidropiridin-3-il)etan-1-on

2-metoksietil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3- Acetamidopropil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat

2-Morfolinoetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-(dimetilamino)etil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-acetamidoetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(metoksimetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((dimetilamino)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

4-metoksibenzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

piridin-2-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(morfolino-metil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-bis(morfolinometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

2-hidroksietil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-di hidropiridin-3-il)etan-1-on

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(1-(terc-butoksikarbonil) azetidin-3-il)-6-metil-1,4-di hidropiridin-3-karboksilat (1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metil5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3 -il)-2,6-dimetil-N-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid

Tetrahidro-2H-piran-4-il 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)- 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoksi-2-oksoetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoksietil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((benziloksi)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(fenoksimetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Fenetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-benzil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(2-fenilacetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(2-metoksiacetil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(metoksimetil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(fluorometil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[ 2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

1-metilpiperidin-4-il 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6 -dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

4,4- dimetilcikloheksil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklobutil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3- il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil -4-(tieno[3,2-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[ b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil -1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Cikloheksil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Ciklopentil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

(Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Benzil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b] tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

(Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-( 5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-fluorobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3- b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4 -dihidropiridin-3-karboksilat

1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-benzil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)1-(5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)-2-feniletan-1-on

Metil 5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

1-(2-metil-5-(piperidin-1-karbonil)-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-il )etan-1-one 4-(((5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonil)oksi)metil)benzoeva kiselina Benzil 5- acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4- (5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3 -il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil- 1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin -3-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-4-ilmetil 5-acetil- 4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

4-(ciklopropilkarbamoil)benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4dihidropiridin-3-karboksilat

4-bromobenzil 5-acetil-2,6 -dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-bromobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2, 3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-bromobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il) -1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

(3-fluoropiridin-4-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1, 4-dihidropiridin-3-karboksilat Pirimidin-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

(5-bromopiridin-3-il)metil5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-fenilpropan- 2-il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-cijanobenzil 5-acetil-2,6 -dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

4-cijanobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2, 3-b]pi ridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

(6-hloropiridin-3-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3 -il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-Morfolinobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin- 3-karboksilat

4,4-dimetilcikloheksil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

(2-hloropiridin- 4-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Tetrahidro-2H-piran-4- il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

4,4-difluorocikloheksil 5-acetil-2,6 -dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

5-acetil-N-benzil-N,2,6-trimetil-4-(tieno [2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid

Oksetan-3-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Izopropil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(2,2,2-trifluoroacetil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-di hidropiridin-3-karboksilat 2-fenilpropan-2-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-amino -4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-amino-4-( 5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Ciklopentil 5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

1

Ciklopentil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 2,6-diamino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Ciklopropilmetil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b] tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

4,4-difluorocikloheksil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

4-fluorobenzil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 2-acetamido-5-acetil-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentilmetil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 2,6-diamino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

5-(ciklopropilmetil) 3-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(4-fluorobenzil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(4-fluorobenzil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopropilmetil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

4-Fluorobenzil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 6-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-ciklopentil 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-2-amino-4-(6-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksilmetil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-fluorobenzil 5-acetil-2 -amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-(ciklobutilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-((3,3-Difluorociklobutil)metil)5-metil2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarboksilat

Ciklopropilmetil 2-amino-5-karbamoil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-((2,2-Difluorociklopropil)metil)5-metil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarboksilat

5-ciklopropil 3-(ciklopropilmetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-((2,2-difluorociklopropil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidro-piridin-3,5 -dikarboksilat

3-(ciklopropilmetil)5-metil-2-amino-4-(7-cijano-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

3-(ciklopropilmetil)5-metil-2-amino-4-(7-cijano-4-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

3-izopropil 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

3-((2,2-difluoro-3,3-dimetilciklopropil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin -3,5-dikarboksilat

5-metil 3-neopentil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanotieno[3,2-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 5-metil 3-neopentil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Bis(ciklopropilmetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil)5-(prop-2-in-1-il)2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(5,7-dicijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 5-(But-2-in-1-il)3-(ciklopropilmetil)2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 5-metil 3-(2,2,2-trifluoroetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil)5-(2,2,2-trifluoroetil)2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboksilat

3-(ciklopropilmetil)5-metil 2-amino-4-(6-hloro-7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(2-fluoro-2-metilpropil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil)5-metil-2-amino-4-(7-cijano-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarboksilat

5-metil 3-prop-2-in-1-il 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

3-(ciklopropilmetil)5-metil2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

4-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

4-(6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitrilofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karbonitril

Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

1,1’-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

1,1’-(4-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)

1,1’-(4-(6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

1,1’-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

1,1’-(4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

1,1’-(4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

1,1’-(4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)

1,1’-(2,6-dimetil-4-(5-morfolinobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis (etan-1-on)

1,1'-(4-(5-(benzilamino)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on )

3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karbonitril

3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina

N-ciklopropil-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksamid

N-(ciklopropilmetil)-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksamid

1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil )bis(etan-1-on) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan -1-on)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)

Dimetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dikarboksilat

Dimetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen- 3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dikarboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4 -dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Etil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

1,1’-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanon

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1,4-dihidro-piridin-3-il)etanon

Metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(5-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina Metil 5-acetil-4-(5-(ciklopropilkarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(5-((ciklopropilmetil)karbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-di hidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 2,6-diciklopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 2,6-diciklopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(ciklopropilkarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-di hidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen- 3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil) benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 2,6-diciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

3-(3-acetil-6-ciklopropil-5-(metoksikarbonil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-karboksilna kiselina Benzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat bis(piridin-4-ilmetil) 2,6-diciklopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dibenzil 2,6-diciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Benzil 5-acetil-4-(7-(metoksikarbonil) benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-karboksilat

3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil- 1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-karbonitril

1

Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-Fluorobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat bis(4-fluorobenzil) 2,6-diciklopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

4-cijanobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(7-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-hlorobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-fenilpropan-2-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-fenilpropan-2-il 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1-(4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on 3-hlorobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-(4-Fluorofenil)propan-2-il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksi- kasno 2-(4-fluorofenil)propan-2-il5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-(4-fluorofenil)propan-2-il 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3- karboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklobutil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Dimetil 4-(7-Cijanobenzo[b]tiofen- 3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Metil 5-cijano-4-(7-Cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6 -metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(7-Bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopentil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-cikloheksil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-cijano-4-(7-cijanobenzo[ b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

3-(ciklopropilmetil) 5-metil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopropilmetil 5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 2-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Dimetil 2-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-(hidroksimetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-formil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(hidroksimetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Dimetil 2-cijano-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(6-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 2,5-diacetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[ b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat hidrohlorid

Metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat trifluorometan-sulfonat 4-(piridin-4-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4 dihidropiridin-3-karboksilat

4-( piridin-3-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-(piridin- 4-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-(piridin-3-il) )benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-(piridin-4-il)benzil 5 -acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2-(piridin-3-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[3,4'-Bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[3,3'-Bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[2,4'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[2,3’-Bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[2,3'-bipiridin]-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[2,4'-bipiridin]-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(piridin-4-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-ciklopropilbenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

3-(piridin-4-il)benzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksi- kasno 1,1’-(2,6-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanon

Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0064] Kada se jedinjenja iz ovog pronalaska kombinuju sa drugim terapeutskim agensima, navedeni drugi terapeutski agensi se biraju iz grupe koju čine:

A - sredstva za hormonsku terapiju kao što su:

1- agonisti ili antagonisti receptora gonadotropin-oslobađaju ć eg hormona (GnRH); antagonisti 2- androgenih receptora i inhibitori CYP17;

B - blokatori onkogenih kinaza signalnih puteva kao što su:

1- inhibitori vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF),

2- inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR),

3- inhibitori fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K),

4- Protein kinaza B, takođe poznata kao AKT,

5- mehanička meta rapamicina (mTOR),

6-c-Met, takođe nazvan MET ili receptor faktora rasta hepatocita (HGFR)

7- Src, (nereceptorske tirozin kinaze)

8- poli(ADP-riboza) polimeraza (PARP),

9- angiopoetin,

10-anaplastična limfomska kinaza poznata i kao receptor ALK tirozin kinaze i

11-antitela na anti-insulinske faktore rasta (IGF);

C - agensi za hemoterapiju raka kao što su:

1- taksan anti-neoplastična sredstva,

2- inhibitori topoizomeraze II,

3- antitumorski antibiotici;

4- inhibitori HSP90 (protein toplotnog šoka 90);

D - agensi koji ciljaju na neuroendokrinu diferencijaciju kao što su:

1- inhibitori Aurora kinaze;

E - agensi koji ciljaju imunološku evaziju kao što su vakcine usmerene na prostatski specifični antigen (PSA) F - agensi ili prirodni ekstrakti za koje se zna da podstiču rast kose;

G - sredstva ili prirodni ekstrakti za koje se zna da leče akne;

H - agensi ili prirodni ekstrakti za koje se zna da leče hirzutizam;

I - agensi za koje se zna da leče stanja uzrokovana povišenim nivoima kortizola kao što su:

1

1- GR antagonisti,

2-11-beta HSD inhibitori; i

J - jedan ili više imunoterapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine antitela anti-CTLA4, antitela anti-PD1 i antitela anti-PDL1; poželjnije, imunoterapeutski agens se bira iz grupe koju čine ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 i MDX-1105.

[0065] Primeri agonista receptora gonadotropin-oslobađajuć eg hormona (GnRH) uključuju, ali nisu ograničeni na leuprolid, goserelin i buserelin. Primeri antagonista receptora gonadotropin-oslobađajuć eg hormona (GnRH) uključuju, ali nisu ograničeni na degareliks i abareliks, između ostalih.

[0066] Primeri antagonista androgenog receptora uključuju, ali nisu ograničeni na nilutamid, bikalutamid, flutamid i enzalutamid.

[0067] Primeri inhibitora CYP17 uključuju, ali nisu ograničeni na, abirateron i gleteron.

[0068] Primeri inhibitora VEGF receptora uključuju, ali nisu ograničeni na bevacizumab, aksitinib i brivanib alaninat.

[0069] Primeri EGFR inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na gefitinib, afatinib, cetuksimab i panitumumab.

[0070] Primeri inhibitora PI3K uključuju, ali nisu ograničeni na piktilisib (takođe poznat kao GDC 0941) i BKM120.

[0071] Primeri mTOR inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na temsirolimus, ridaforolimus i everolimus.

[0072] Primeri dvostrukih inhibitora PI3K i mTOR uključuju, ali nisu ograničeni na Apitolisib (GDC-0980), daktolisib (BEZ235) i LY3023414.

[0073] Primeri inhibitora AKT uključuju, ali nisu ograničeni na A-443654, perifozin i ipatasertib.

[0074] Primeri c-Met inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na tivantinib, JNJ-38877605, kabozantinib i kapmatinib.

[0075] Primeri Src blokatora uključuju, ali nisu ograničeni na dasatinib, saracatinib, bosutinib i XX01, koji su u kliničkom razvoju.

[0076] Primeri PARP inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na olaparib i veliparib.

[0077] Primeri ALK inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na X-396, alektinib, ceritinib, lorlatinib i krizotinib (dvostruki ALK i ROS-1 inhibitor).

[0078] Primeri anti-IGF antitela uključuju, ali nisu ograničeni na figitumumab, ganitumab i BI836845.

[0079] Primeri taksanskih anti-neoplastičnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na kabazitaksel i larotaksel.

[0080] Primeri inhibitora topoizomeraze II uključuju, ali nisu ograničeni na etopozid i tenipozid.

[0081] Primeri antitumorskih antibiotika uključuju, ali nisu ograničeni na doksorubicin, bleomicin, daunorubicin, dauno-rubicin liposomal, mitoksantron, epirubicin, idarubicin i mitomicin C.

[0082] Primeri inhibitora HSP90 (protein toplotnog šoka 90) uključuju, ali nisu ograničeni na Debio 0932, MPC-3100, IPI-504, NVP-AUY922.

[0083] Primeri inhibitora Aurora kinaze uključuju, ali nisu ograničeni na alisertib, tozasertib, danusertib i barasertib.

[0084] Primeri vakcine usmerene na PSA uključuju, ali nisu ograničeni na ProstVac-VF.

[0085] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti korišć enjem dole opisanih postupaka. Da bi se olakšalo opis postupaka, konkretni primeri su korišć eni u nekim slučajevima, međutim oni ni na koji način ne ograničavaju obim ovog pronalaska.

[0086] Kada jedan od X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>predstavlja C-B<1>, a ostatak X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>predstavljaju C-H, jedinjenja formule (I) su benzotiofeni formule (1-a3) , kao što je prikazano na Šemi 1-a i može se dobiti kao prekursor tiofenola (1-a1), gde je B<1>izabran između halogena, alkila, haloalkila, cikloalkila, heterocikloalkila i arila, sa 2-bromo-1,1-dietoksietanoma i kalijum karbonata u acetonu dajuć i intermedijere (1-a2) koji se ciklišu u benzotiofene (1-a3) zagrevanjem sa polifosfornom kiselinom u toluenu.

[0087] Kada jedan od X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>predstavlja C-B<1>, a ostatak X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>predstavljaju C-H, jedinjenja formule (I) su benzotiofen intermedijeri formule (III), kao što je prikazano u Šemi 1-b, može se dobiti iz prekursora halogena (II), gde je halogen (Hal) izabran između hloro, jodo ili prvenstveno bromo.

1

[0088] Tačnije, kada B<1>predstavlja -C(O)CF3, jedan od načina da se sintetišu derivati benzotiofena formule (III) je reakcija prekursora halogena (II), posebno bromo prekursora, sa n-butillitijumom i 2,2, 2-trifluoro-1-morfolinoetan-1-on u dietil etru na -60°C.

[0089] Kada B<1>predstavlja -CN, cijano grupa se može uvesti zagrevanjem prekursora halogena (II), posebno bromo prekursora, sa cink cijanidom i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) u zatvorenoj cevi na 90°C. Derivat cijano (III) može se konvertovati u karboksilnu kiselinu zagrevanjem sa kalijum hidroksidom u metanolu i vodi na 80°C, koji se dalje može transformisati u metil estar refluksom u zasić enoj HCl u metanolu.

[0090] Kada B<1>predstavlja mono- ili dialkilamino, jedan od načina da se sintetišu derivati benzotiofena formule (III) je refluksovanje prekursora halogena (II), posebno bromo prekursora, sa odgovarajuć im aminom, Pd2(dba)3, tricikloheksilfosfinom i NaOtBu u suvom toluenu.

[0091] Kada B<1>predstavlja mono- ili dialkilaminokarbonil, intermedijeri benzotiofena formule (V) mogu se dobiti reakcijom prekursora karboksilne kiseline (IV) sa odgovarajuć im aminom, HOBT i DIPEA u DMF na sobnoj temperaturi, kao što je prikazano na Šemi 2.

[0092] 3-formilbenzo[b]tiofeni formule (VII) se mogu dobiti reakcijom prekursora (VI) sa dihloro(metoksi)metanom i titanijum tetrahloridom u dihloretanu na sobnoj temperaturi kao što je prikazano u reakcionoj šemi 3.

[0093] Drugi način uvođenja formil grupe na poziciju 3 bicikličnog heterocikla (X), kao što je prikazano u reakcionoj šemi 4, je zagrevanje 3-bromo derivata (VIII) sa bakrom(l) cijanidom u NMP na 200° C i naknadna redukcija sa DIBAL-om u toluenu.

1

[0094] Jedan način da se sintetišu dikarbonil intermedijeri formule (XI) i (XII) (koji se koriste u sintezi jedinjenja formule (I) gde R<2>predstavlja -COOR<8>ili -C(O)N(R<8>)R<9>) je zagrevanje komercijalno dostupnog 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioksin-4-ona i odgovarajuć eg alkohola ili amina u toluenu na 150 °C, kao što je predstavljeno reakcijom acetoacetilacije prikazanom u reakcionoj šemi 5.

[0095] Jedan način da se sintetišu dikarbonil intermedijeri (XIV) (koji se koriste u sintezi jedinjenja formule (I) gde R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, fenil ili heteroaril) je reesterifikacija u kojoj se metil estar (XIII) i alkohol refluksuju u suvom toluenu koristeć i Dean-Stark prepreku, kao što je prikazano na šemi 6.

[0096] Druga metoda reesterifikacije daje dikarbonil intermedijere (XIV) refluksovanjem metil estra (XIII) i alkohola u suvom toluenu u zapečać enoj cevi koriš ć enjem 10 mol-% trihlorobizmutana i molekularnih sita, kao što je prikazano na Šemi 7.

1

[0097] Dikarbonil intermedijeri formule (XIII) i (XVII) (koji se koriste u sintezi jedinjenja formule (I) gde R<2>predstavlja -COR<8>ili -COOR<8>) mogu se sintetizovati Claisen kondenzacijom tretiranjem derivata metilketona (XV) ili aceton sa kalijum terc-butoksidom u THF i reagovanje smeše ili sa dimetil karbonatom ili metil ili etil estrom (XVI), kao što je prikazano u reakcionoj šemi 8.

[0098] Ketoestarski intermedijeri formule (XVIII) (koji se koriste u sintezi jedinjenja formule (I) gde R<2>predstavlja -COOR<8>i R<4>predstavlja -CH2OR<6>ili -CH2N(R<6>)R<7>) mogu se sintetizovati deprotoniranjem alkohola sa natrijum hidridom u THF i tretiranjem smeše sa metil 4-hloro-3-oksobutanoatom, kao što je prikazano u reakcionoj šemi 9. Ketoestarski intermedijeri formule (XIX) mogu se sintetizovati u skladu sa tim zagrevanjem metil 4-hloro-3-oksobutanoata sa aminom u acetonu i trimetilamin.

[0099] 1,3-ketoestarski intermedijeri formule (XIV) mogu se transformisati u enamine (XX) ili zagrevanjem sa amonijum acetatom, sirć etnom kiselinom i molekulskim sitom u THF ili reakcijom sa amonijum bikarbonatom u metanolu, kao što je prikazano u reakcionoj šemi 10. Shodno tome, 1,3-diketoni (XXI) se mogu konvertovati u smešu enamina (XXII) i (XXIII) korišć enjem postupka opisanog iznad ili, alternativno, reakcijom u vodenom rastvoru amonijaka.

1

[0100] Knoevenagel proizvodi formule (XXIV) i (XXVI) mogu se dobiti reakcijom aldehida (X) (npr. benzo[b]tiofen-3-karbaldehid) i 1,3-dikarbonil intermedijera (XIV) ili (XXV), respektivno, sa sirć etnom kiselinom, piperidinom i molekularnim sitom u toluenu u mikrotalasnoj peć nici, prema adaptaciji Liu & Zhang, Angew. Chem. Int. Ed.2009, 48, 6093-6 i predstavljena u reakcijskoj šemi 11.

[0101] Dihidropiridini formule (XXVII) i (XXVIII) se mogu dobiti u 3-komponentnoj Hantzsch sintezi zagrevanjem Knoevenagel proizvoda (XXVI) sa 1,3-dikarbonil jedinjenjima (XIV), (XXI) ili (XXIX) i amonijakom u alkoholima kao što su npr. izopropanol, etanol ili 2,2,2-trifluoroetanol, kao što je prikazano u reakcionoj šemi 12. Umesto amonijaka, NH4OAc u MeOH u mikrotalasnim uslovima može se koristiti za sintetizu dihidropiridina formule (XXVII), (XXVIII) i (XXX).

2

[0102] Drugi način dobijanja dihidropiridina (XXXI) i (XXXIII) je zagrevanje Knoevenagel proizvoda (XXVI) ili (XXIV) sa enaminima (XXII) ili (XXXII), respektivno, u metanolu u mikrotalasnim uslovima (Šema 13).

[0103] Dihidropiridini formule (XXXIII) se takođe mogu dobiti zagrevanjem Knoevenagel proizvoda (XXVI) i enamina (XX) u AcOH, kao što je prikazano u reakcionoj šemi 14.

[0104] Dihidropiridini formule (XXXV) (koji se koriste kao intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (I) gde R<4>predstavlja-NH2) mogu se sintetizovati zagrevanjem Knoevenagel proizvoda (XXVI) i amidina (XXXIV) sa piperidinom u izopropanolu, kao što je prikazano na šemi reakcije 15.

[0105] Dihidropiridin proizvod se može napraviti bez prethodnog formiranja Knoevenagel proizvoda. Na primer, jedinjenja formule (I) u kojima oba R<1>i R<2>predstavljaju -CN, mogu se sintetizovati zagrevanjem aldehida (X) i enamina (XXXVIa) i (XXXVIb) sa sirć etnom kiselinom u izopropanolu, kao što je prikazano u reakcionoj šemi 16. Kada R<3>nije jednako R<4>, dobijaju se smeše dihidropiridina (XXXVIIa), (XXXVIIb) i (XXXVIIc) koje treba razdvojiti, npr. hromatografijom na koloni.

[0106] U varijaciji gore opisanog postupka, jedan od enamina, npr. (XXXVIb), može se zameniti ketonom, npr. (XXXVIc), da se pripremi ista smeša dihidropiridina (XXXVIIa), (XXXVIIb) i (XXXVIIc).

[0107] Reakcioni uslovi opisani gore u Šemi 16 (zagrevanje sa sirć etnom kiselinom u alkoholima kao što je npr. izopropanol, opciono u prisustvu substehiometrijskih količina piperidina) mogu se koristiti u širem obimu za sintezu dihidropiridina formule (I), u koji R<1>predstavlja ili -CHO, -COR<5>ili -CN, a R<2>se bira između -COR<8>, -S(O)nR<8>(gde je n 1 ili 2), -COOR<8>i -C(O)N(R<8>)R<9>, pod uslovom da aldehid (X) (npr. benzo[b]tiofen-3-karbaldehid) reaguje sa:

(a) dva enamina kao što su, ali bez ograničenja, jedinjenja formula (XX), (XXII), (XXIII), (XXXII) ili (XXXVIa/b), ili

(b) jedan enamin kao što je prikazano, ali nije ograničeno na, jedinjenja formula (XX), (XXII), (XXIII), (XXXII) ili (XXXVIa/b) i 1,3-dikarbonil jedinjenje kao što je prikazano u, ali bez ograničenja, jedinjenjima formula (XIV), (XXV) ili (XXIX).

[0108] Gore opisani enamini takođe mogu da se formiraju in situ dovodeć i do još jedne varijacije Hantzsch sinteze dihidropiridinske skele u kojoj se jedinjenja formule (I) pripremaju u 4-komponentnoj reakciji zagrevanjem aldehida

2

(npr. benzo). [b]tiofen-3-karbaldehid), dva 1,3-dikarbonilna jedinjenja (npr. jedinjenja formule (XIV), (XXV) ili (XXIX) i vodeni rastvor amonijaka u alkoholima (npr. etanol).

[0109] Metode za sintezu 1,4-dihidropiridinske skele, kao što je gore opisano, su varijacije dobro dokumentovane Hantzsch reakcije koja je recenzirana, na primer, u "Hantzsch reakcija: Nedavni napredak u Hantzsch 1,4-dihidropiridinima" , A. Saini et al., J Scient Indust Res 2008, 67, 95-111.

[0110] Dihidropiridini formule (I) koji nose atome halogena, kao što je -Br, na aromatičnom prstenu, mogu se dalje derivisati reakcijama kuplovanja katalizovanim metalom u kojima je atom halogena zamenjen sa npr. aril, heteroaril ili malim alkil grupe (Suzuki kuplovanje), aminima (Buchwald kuplovanje) ili cijano grupom (Zn kuplovanje).

[0111] Na primer, benzil estri supstituisani halogenom formule (XXXVIII) mogu se kuplovati sa piridinilbornom kiselinom (ili drugim heteroaril, fenil ili alkil boron kiselinama) zagrevanjem obe komponente sa paladijumskim katalizatorom, npr. paladijum-tetrakis(trifenilfosfin), i bazom, npr. kalijum karbonat, u 3:1 smeši DME i vode da bi se dobio dihidropiridin (XXXIX) kao što je prikazano na Šemi 17.

[0112] U drugom primeru, benzotiofeni formule (XL) koji su supstituisani atomima halogena kao što je prikazano na Šemi 18, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (XLI) Suzuki kuplovanjem sa piridilbornom kiselinom korišć enjem katalizatora (npr. Pd(dppf)) Cl2∗ DCM) i vodenog rastvora CS2CO3u dihlorometanu na temperaturi refluksa. U još jednom primeru, kuplovanje halogen-supstituisanih benzotiofena (XL) sa stananima, kao npr. tributil(fenil) stanan, korišć enjem katalizatora kao što je paladijum(ll)bis(trifenilfosfin)dihlorid u vru ć em toluenu (2 mL) daje jedinjenja formule (XLII).

[0113] Atom broma benzotiofena (XL) prikazan na Šemi 18 može biti zamenjen cijano grupom zagrevanjem sa Zn(CN)2i Pd(PPh3)4u DMF-u da bi se dobili dihidropiridini formule (XLIII).

Farmakološka aktivnost

Vezivanje receptora androgena pacova

[0114] Test je sproveden prema uputstvima polarscreen AR konkurentskog zelenog kompleta za analizu (Life Technologies, Cat#.: A15880). Ukratko, test se zasniva na merenju promena polarizacije fluorescencije koje pokazuje Fluormone AL Green. Dakle, kada je fluormon vezan za receptor, primeć uje se polarizacija fluorescencije koja se smanjuje kada se ligand nadmeće za mesto vezivanja receptora i fluormon se pomera.

[0115] Vrednosti inhibicije za svako od jedinjenja su merene u duplikatu na 1 i 10 µM) i ploča je inkubirana 4 sata na ST. Fluorescentna polarizacija je merena u Tecan Infinite M1000 Pro čitaču (Aexc=485 nm, lem=535 λem). Da bi se dobila kriva doza-odgovor i izračunala potentnost inhibicije (izražena kao IC50) za AR, sprovedena je serija 1:10 razblaženja u testu u 1 X puferu od 10 µM) do 0,1 nM za svako jedinjenje.

Vezivanje humanog androgenog receptora

[0116] Studije vezivanja radioliganda su sprovedene na endogeno eksprimovanom humanom androgenom receptoru korišć enjem LnCap ć elijske linije raka prostate. Test se zasniva na merenju radioaktivno obeleženog AR liganda [3H]-metiltrienolona koji se zamenjuje poveć anjem koncentracije test jedinjenja. Test je izveden na pločama sa 96 bunarčića (Falcon, #353072). Pozitivne i negativne kontrole su takođe potrebne u svakoj analiziranoj ploči da bi se procenilo ukupno i nespecifično vezivanje radioliganda za receptor. Ć elije (60000 po bunarči ć u) su inkubirane 24 sata pre izvođenja eksperimenta na 37°C i u atmosferi od 5% CO2. Medijum je zamenjen puferom za ispitivanje (RPMI-640 (ATCC #30-2001) sa dodatkom 0,1% goveđeg serumskog albumina (Sigma #8806-56) i triamcinolon acetonida (Sigma #T6501). Jedinjenja u željenim koncentracijama i [3H]metiltrienolon (Perkin Elmer #NET590) su dodata u bunarčiće.

Tabela 1: Uslovi ispitivanja

[0117] Da bi se dobila kriva doza-odgovor i izračunala moć inhibicije (izražena kao IC50) za AR, serija razblaženja 1:10 u testu u 1 X puferu od 10 µM) do 0,1 nM za svako jedinjenje je bila sprovedena.

[0118] Ć elije su inkubirane 2 sata na 37°C u atmosferi od 5% CO2, a zatim dva puta isprane ledeno hladnim HBSS. Zatim su ć elije lizirane puferom za solubilizaciju (Hankov balansirani rastvor soli (HBSS, Sigma # H6648), 0,5% natrijum dodecil sulfat 0,5% (SDS, Sigma #L7390-500G, Lote: 078K0102) i 20% Gligmacerol 20% (Sigma #L7390-500G) ) tokom 30 minuta na ST.. Alikvoti od 75 µL su uzeti iz svakog bazenčić a i prebačeni na fleksibilnu ploču sa 96 bazenči ć a (Perkin Elmer #1450-401) i pomešani sa 100 µL scintilacionog koktela (Optiphase supermix, PerkinElmer, # 1200) Ploče su muć kane 60 minuta i merena je radioaktivnost na beta scintilacionom brojaču (Microbeta Trilux, Perkin Elmer).

Konkurentsko vezivanje za IM-9 humani glukokortikoidni receptor (GR IM-9)

[0119] Testovi vezivanja za kompetitivno vezivanje glukokortikoidnih receptora su sprovedeni u polipropilenskoj ploči sa 96 bunarčić a. U svakom bunarči ć u je inkubirano 100 mg citosola iz ć elijske linije IM-9, 1,5 nM [3H]-deksametazona (71 Ci/mmol, 1 mCi/ml, Perkin Elmer NET1192001MC) i jedinjenja koja su proučavana i standardna. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu triamcinolona 10 µM (Sigma Aldrich T6376).

[0120] Reakciona smeša (Vt: 200 µl/bunari ć ) je inkubirana na 4°C tokom 6 sati, 180 µL je prebačeno na ploču GF/B sa 96 bazenčić a (Millipore, Madrid, Španija) prethodno tretiranu sa 0,5% PEI i tretiran puferom za vezivanje (TES 10 mM, natrijum molibdat 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, 2-merkaptoetanol 20 mM, glicerol 10%), nakon čega je filtriran i ispran šest puta sa 250 ml pufera za ispiranje, t. 1 mM, pH 7,4, 2-merkaptoetanol 20 mM, glicerol 10%), pre merenja na beta scintilacionom brojaču za mikroploče (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, Španija).

Funkcionalni test AR-receptora

[0121] MDA-MB-453 ć elije su kultivisane u DMEM (ATCC, ref 30-2002), 10% FBS, 1% penicilin, 1% streptomicin, 75 mg/ml gentamicin.

[0122] Dan pre izvođenja testa, ć elije su tripsinizovane i zasejane u ploču sa 384 bunarči ć a (Greiner, ref 781098) (8000 ć elija/bunari ć u) u 50 ml kompletnog medijuma za kulturu. Ć elije su čuvane na 37°C u atmosferi od 5% CO2preko no ć i.

[0123] Medijum je zamenjen sa 50 ml kompletnog medijuma za rast sa 0,1% FBS. Jedinjenja su dozirana sa Echo 550 (Labcite) i inkubirana 24 h na 37°C u atmosferi od 5% CO2. Antagonistički efekat je meren u prisustvu DHT 1nM.

[0124] Posle inkubacije, uklonjena je sredina za ispitivanje i u svaki bunar je dodato 20 µl 1X Promega pufera za lizu. Ploča je inkubirana 15 minuta na sobnoj temperaturi i brzo zamrznuta na -80°C i odmrznuta do sobne temperature.50

2

ml supstrata luciferaze (E4550, Promega) je dodato u svaki bunar i očitana je luminiscencija (vreme integracije 1000

msec) u EnSpire čitaču sa više oznaka (Perkin Elmer).

Rezultati

[0125] Tabela pokazuje vezivanje nekih jedinjenja iz ovog pronalaska u različitim testovima.

2

Ĩnastavak)

2 Ĩnastavak)

2 Ĩnastavak)

2 Ĩnastavak)

Ĩnastavak)

1 Ĩnastavak)

2 Opseg:

[0126]

O: IC50< 100 nM

B: 100 nM =< IC50< 1 µM

C: IC50>= 1 µM

[0127] Kao što se može videti iz rezultata opisanih u Tabeli 1, jedinjenja ovog pronalaska su modulatori nuklearnog receptora izabrani između androgenog receptora i glukokortikoidnog receptora.

[0128] Pronalazak se tako takođe odnosi na jedinjenje kao što je definisano u prvom aspektu za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti za koje je poznato da su podložne poboljšanju tretmanom sa modulatorom androgenog receptora i glukokortikoidnog receptora, a pomenute bolesti se biraju između raka prostate, raka prostate otpornog na kastraciju, raka pankreasa, raka mokrać ne bešike, raka bubrega, raka želuca, raka plu ć a, raka dojke, raka debelog creva, kolorektalnog karcinoma, raka jajnika i drugih solidnih tumora, melanoma, metastazirajućeg karcinoma, benigne hiperplazije prostate, sindroma policističnih jajnika (PCOS), gubitka kose, hirzutizma, akni, hipogonadizma, bolesti gubitka mišić a i kaheksije, i Kušingovog sindroma, pove ć anja telesne težine izazvano antipsihoticima, gojaznosti, posttraumatskog stresnog poremeć aja i alkoholizma. Shodno tome, pronalazak se takođe odnosi na derivate prvog aspekta i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i/ili njihove soli, za upotrebu u lečenju poremeć aja ljudskog tela koji obuhvata davanje subjektu koji zahtevaju takav tretman efikasne količine derivata dihidropiridina iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0129] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, najmanje derivat dihidropiridina formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, kao što je napred navedeno, i sa farmaceutski prihvatljiv ekscipijent kao što je nosač ili razblaživač. Aktivni sastojak može sadržati 0,001% do 99% po težini, poželjno 0,01% do 90% po težini kompozicije u zavisnosti od prirode formulacije i od toga da li treba dodatno razblažiti pre primene. Poželjno, kompozicije su napravljene u obliku pogodnom za oralnu, topikalnu, nazalnu, rektalnu, perkutanu ili injektabilnu primenu.

[0130] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, koji su pomešani sa aktivnim jedinjenjem ili solima takvog jedinjenja, da bi se formirale kompozicije ovog pronalaska, dobro su poznate same po sebi i stvarni ekscipijenti koji se koriste zavise između ostalog od nameravanog metoda davanja kompozicija.

[0131] Kompozicije ovog pronalaska su poželjno prilagođene za injektabilnu i oralnu (per os) primenu. U ovom slučaju, kompozicije za oralnu primenu mogu biti u obliku tableta, tableta sa produženim oslobađanjem, sublingvalnih tableta, kapsula, inhalacionih aerosola, rastvora za inhalaciju, inhalacije suvog praha ili tečnih preparata, kao što su smeše, eliksiri, sirupi ili suspenzije, svi koji sadrže jedinjenje pronalaska; takvi preparati se mogu napraviti metodama dobro poznatim u tehnici.

[0132] Razblaživači, koji se mogu koristiti u pripremi kompozicija, uključuju one tečne i čvrste razblaživače, koji su kompatibilni sa aktivnim sastojkom, zajedno sa agensima za bojenje ili arome, ako se želi. Tablete ili kapsule mogu pogodno da sadrže između 2 i 500 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentnu količinu njegove soli.

[0133] Tečna kompozicija prilagođena za oralnu upotrebu može biti u obliku rastvora ili suspenzija. Rastvori mogu biti vodeni rastvori rastvorljive soli ili drugog derivata aktivnog jedinjenja u kombinaciji sa, na primer, saharozom da bi se formirao sirup. Suspenzije mogu da sadrže nerastvorljivo aktivno jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa vodom, zajedno sa agensom za suspendovanje ili aromom.

[0134] Kompozicije za parenteralnu injekciju mogu se pripremiti od rastvorljivih soli, koje mogu, ali ne moraju biti sušene zamrzavanjem i koje mogu biti rastvorene u vodenom medijumu bez pirogena ili drugoj odgovarajuć oj tečnosti za parenteralnu injekciju.

[0135] Efikasne doze su normalno u opsegu od 2-2000 mg aktivnog sastojka dnevno. Dnevna doza se može primeniti u jednom ili više tretmana, poželjno od 1 do 4 tretmana, dnevno.

[0136] Ovaj pronalazak ć e dalje biti ilustrovan slede ć im primerima. Slede ć e je dato kao ilustracija i ni na koji način ne ograničava obim pronalaska. Sinteza jedinjenja pronalaska je ilustrovana sledeć im primerima uključuju ć i dobijanje intermedijera, koji ni na koji način ne ograničavaju obim pronalaska.

PRIMERI

Opšte

[0137] Reagensi, rastvarači i polazni proizvodi su nabavljeni iz komercijalnih izvora i korišć eni bez daljeg prečišć avanja. Sve reakcije su izvedene u atmosferi vazduha i sa anhidrovanim rastvaračima osim ako nije drugačije navedeno. Termin "koncentracija" se odnosi na vakuumsko isparavanje koriš ć enjem B ü chi rotavapora. Nakon toga, proizvodi reakcije su prečiš ć eni "flash" hromatografijom na silika gelu (40-63 µm) sa naznačenim sistemom rastvarača. Prinosi se odnose do izolovanih jedinjenja za koje se procenjuje da su > 95% čisto ć e kao što je određeno<1>H NMR. Svi dihidropiridini su dobijeni kao racemske smeše.

[0138] Masena spektrometrija je izvedena na Varian MAT-711 spektrometru primenom EI i ESI metoda. HPLC eksperimenti su izvedeni na LaChrom Elite L-2350 instrumentu (Sunfire kolona silika gela 5 µm, 4,6 mmx150 mm) opremljenom detektorom L-2455 diode. HPLC-MS analiza je izvedena na Gilson instrumentu opremljenom sa klipnom pumpom Gilson 321, vakuumskim degazerom Gilson 864, modulom za ubrizgavanje Gilson 189, 1/1000 Gilson spliterom, Gilson 307 pumpom, Gilson 170 detektorom i detektorom Fennigan aQa detektor.

[0139] Eksperimenti nuklearne magnetne rezonance<1>H i<13>C su izvedeni korišć enjem ili Varian Inova 500 MHz ili Varian Mercury 300 ili 400 MHz NMR spektrometara. Hemijska pomeranja su prijavljena u odnosu na signal deuterisanog rastvarača ili tetrametilsilan kao internu referencu. Konstante kuplovanja J su date u hercima (Hz) i višestrukosti na sledeć i način: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet ili kao njihova kombinacija.

PRIPREMA INTERMEDIJERA

Opšti postupak aa

Intermedijer 1: 7-hlorobenzo[b]tiofen

[0140]

[0141] U rastvor 2-hlorobenzentiola (1.53 g, 10.58 mmol, 1.0 ekv.) i 2-bromo-1,1-dietoksietana (2.4 mL, 15.87 mmol, 1.5 ekv.) u acetonu (10 ml) je dodat kalijum karbonat (3,65 g, 26,45 mmol, 2,5 ekv.). Smeša je refluksovana 90 minuta i zatim je dodato 0,5 ekv. 2-bromo-1,1-dietoksietana. Smeša je refluksovana još 2 sata, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišć en fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu koriste ć i heksan/dietil etar (2%) kao eluent da bi se dobio (2-hlorofenil)(2,2-dietoksietil)sulfan kao svetlo žuto ulje (2,71 g, 97). %).

[0142] U rastvor polifosforne kiseline (6,0 g, 51,97 mmol, 9 ekv.) u toluenu (15 ml) dodat je uz snažno mešanje rastvor (2-hlorofenil)(2,2-dietoksietil)sulfana (1,5 g , 5,77 mmol, 1 ekv.) u toluenu (5 mL). Smeša je mešana na temperaturi refluksa 5 sati, a zatim je sipana u ledeno hladnu vodu (30 mL) i mešana 10 minuta. Smeša je isprana toluenom, zasićeni vodeni rastvor bikarbonata i slani rastvor, osušen iznad (Na2S04) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i heksan kao eluent (kao što je opisano u WO 2009/008992 A2) da bi se dobio 7-hlorobenzo[b]tiofen kao svetlo žuto ulje (0,68 g, 70%).

[0143]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 3H).

Intermedijer 2: 7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen

[0144] Opšti postupak aa daje naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (0,44 g, 41 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H ), 7,51-7,37 (m, 2H).

[0145]<19>F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -63,13 (CF3).

Intermedijer 3: 7-fluorobenzo[b]tiofen

[0146] Opšti postupak aa daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (1.78 g, 52 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm) δ 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 9,8, 8,0 Hz, IH).

[0147]<19>F NMR (282 MHz, CDC13-d) δ (ppm): -115,37 (CF).

Intermedijer 4: 1-(benzo[b]tiofen-7-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-on

[0148]

4

[0149] Ovo jedinjenje je sintetizovano korišć enjem modifikovane procedure J. Med. Chem. 2002, 45, 4038-4046. 7-bromobenzo[b]tiofen (1.0 g, 4.69 mmol, 1.0 ekv.) rastvoren je u dietil etru (25 ml) i hlađen na -40°C. Zatim je u kapima dodat n-butillitijum 1,6 M (3,23 ml, 5,16 mmol, 1,1 ekv.) i rastvor je zagrejan do 0°C tokom perioda od 1 h. Rastvor je ohlađen na -60°C i u porcijama je dodat rastvor 2,2,2-trifluoro-1-morfolinoetan-1-ona (0,86 g, 4,69 mmol, 1,0 ekv.) u dietil etru (5 ml). Dobijena smeša je mešana na -60°C tokom 7 h i zatim zagrejana do sobne temperature. Rastvor je hidrolizovan sa zasić enim NH4Cl (5 ml), ispran sa NH4Cl (3 x 5 ml) i vodom (3 x 5 ml), osušen (Na2S04) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i etil heksan:etil acetat (10:1) kao eluent da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca (0,98 g, 91 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,20 (ddd, J = 7,9, 4,5, 1,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 5,5 Hz, IH).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = - 69,54 (s, CF3).

Intermedijer 5: benzo[b]tiofen-5-karbonitril

[0150]

[0151] Gasni azot je propušten kroz smešu 5-bromobenzo[b]tiofena (510 mg, 2,34 mmol) i cink cijanida (299 mg, 2,49 mmol) u suvom DMF (3 mL) tokom 5 minuta. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (153 mg, 0,13 mmol), epruveta je zapečać ena i smeša je mešana na 90°C tokom 7 h. Reakciona smeša je filtrirana preko celita, a filtrat je ekstrahovan korišć enjem AcOEt i NaHC03. Organska faza je koncentrovana i ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (prinos: 82 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,58 (dd, IH), 7,72 (m, IH), 7,99 (d, IH), 8,26 (m, IH), 8,43 (d, IH).

Intermedijer 6: benzo[b]tiofen-7-karbonitril

[0152] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema gore opisanom postupku za benzo[b]tiofen-5-karbonitril.

'H-NMR (400 MHz, DMSO) 8 = 7,59 (dd, IH), 7,65 (d, IH), 7,96 (dd, IH), 8,01 (d, IH), 8,26 (dd, 1H).

Intermedijer 7: benzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina

[0153]

[0154] U rastvor benzo[b]tiofen-5-karbonitrila (400 mg, 2,51 mmol) u MeOH (40 mL), KOH (2,0 g, 35 mmol) dodaje se u porcijama 10 mL vode i smeša je mešana na 80°C tokom 36 sati. Posle zakiseljavanja sa 2N HCl (pH 4-5), čvrsta supstanca je odfiltrirana i isprana pentanom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (390 mg, 87 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,58 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 12,11 ( s, 1H).

Intermedijer 8: Metil benzo[b]tiofen-5-karboksilat

[0155]

[0156] Benzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina (390 mg, 2.19 mmol) je refluksovana u zas. HCI u MeOH (30 mL) tokom 24 sata. Metil estar je dobijen nakon uparavanja rastvarača (340 mg, 76%).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,85 (s, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,44 ( d, 1H).

Intermedijer 9: 5-Fluorobenzo[b]tiofen-7-karbonitril

Sinteza 7-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofena

[0157] Opšti postupak aa je dao naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (1,02 g) koje je kao takvo korišć eno u sledeć em koraku.

Sinteza 5-fluorobenzo[b]tiofen-7-karbonitrila

[0158]

[0159] Rastvor 7-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofena (1,02 g, 4,41 mmol, 1,0 ekv.) i cijanida bakra (0,590 g, 6,62 mmol, 1,5 ekv.) u N-metil-2-pirolidonu (12 ml) je mešano 2 dana u zatvorenoj cevi na 200 °C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u zas. vodeni NaHC03(30 mL) i držan na 4 °C 60 min. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i rastvorena u smeši 40 mL NH4OH (28 %)/NH4Cl (zas.) (1:1) i etil acetata (60 mL) i mešana 1 h. Zatim je ispran etil acetatom (x3), osušen (Na2SO4), koncentrovan i prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i heksan/dietil etar (2 %) kao eluent da bi se dobio 5-fluoro-3-formilbenzo[b] tiofen-7-karbonitril kao bela čvrsta supstanca (0,23 g, 29 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,73 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, IH), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, IH).

Intermedijer 10: 4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-karbonitril

[0160] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sintezom u 2 koraka kao što je gore opisano za Intermedijer 9 i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0,33 g).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,70 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H ), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, IH).

Intermedijer 11: 5,7-dihlorobenzo[b]tiofen

[0161] Opšti postupak aa je dao naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (1,57 g).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,78 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, IH), 7,52 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,46 - 7,42 (m, 1H).

Intermedijer 12: 3-bromo-6-hlorobenzo[b]tiofen-7-karbonitril

[0162]

[0163] U rastvor 2-hloro-6-merkaptobenzonitrila (1,5 g, 8,84 mmol, 1,0 ekv.) u etanolu (20 ml) dodat je rastvor natrijum hidroksida (0,35 g, 8,84 mmol, 1,0 ekv.) u vodi (7 ml). Zatim je dodat rastvor 2-bromosirć etne kiseline (1,35 g, 9,73 mmol, 1,1 ekv.), natrijum karbonata (0,51 g, 4,86 mmol, 0,5 ekv.) u vodi (8 mL) i smeša je mešana 2 sati. pH smeše je podešen (~ 2) sa HCl (2N) i ekstrahovan sa etil acetatom (x2) i DCM (x2). Organska faza je osušena (Na2S04) i koncentrovana dajuć i 2-((3-hloro-2-cijanofenil)tio) sir ć etnu kiselinu kao žuto ulje. Ovaj proizvod je koriš ć en u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,83 (bs, 1H).

[0164] U rastvor 2-((3-hloro-2-cijanofenil)tio) sirć etne kiseline (2,0 g, 8,78 mmol, 1,0 ekv.) u hloroformu (60 ml), tionil hlorid (0,96 mL, 13,18 mmol, 1,5 ekv.) je dodat u kapima. Smeša je refluksovana 1 sat, a zatim ohlađena na 0 °C, kada je u porcijama dodat aluminijum hlorid (10,54 g, 79,06 mmol, 9 ekv.). Smeša je mešana na ST preko noć i, ohlađena na 0 °C pre dodavanja vode, a zatim ekstrahovana etil acetatom (x3). Organska faza je osušena (Na2SO4), koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i heksan/etil acetat (4:1) kao eluent da bi se dobio 6-hloro-3-okso-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen -7-karbonitril (1,53 g, 83%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,48 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H).

[0165] Rastvor 6-hloro-3-okso-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-karbonitrila (1,53 g, 7,79 mmol, 1,0 ekv.) i natrijum borohidrida (0,32 g, 8,57 mmol, 1.1 ekv.) u etanolu (60 ml) je mešano 1 sat na ST, koncentrovano, ponovo rastvoreno u etil acetatu i isprano vodom. Organska faza je osušena preko Na2S04i koncentrovana da bi se dobio 6-hloro-3-hidroksi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-karbonitril koji je koriš ć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.

[0166] Rastvor 6-hloro-3-hidroksi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-karbonitrila (7,79 mmol, 1,0 ekv.) i p-toluensulfonske kiseline (0,15 g, 78 mmol, 0,1) ek.) u toluenu (20 ml) je refluksovan 1 sat, koncentrovan i prečišć en fleš hromatografijom na silika gelu koristeć i heksan/etil acetat (6:1) kao eluent da bi se dobio 6-hlorobenzo[b]tiofen-7-karbonitril (1,26 g, 83%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, IH).

[0167] Rastvor 6-hlorobenzo[b]tiofen-7-karbonitrila (1,26 g, 6,50 mmol, 1,0 ekv.), N-bromo sukcinimida (1,74 g, 9,76 mmol, 1,5 ekv.), sirć etne kiseline (0,04 ekv.), 0,64 mmol, 0,1 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (10 ml) je zagrevan na 130 °C tokom 1 h u mikrotalasnom reaktoru. Zatim je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom (x3). Organska faza je osušena (Na2SO4), koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i heksan/etil acetat (8:1) kao eluent da bi se dobio 3-bromo-6-hlorobenzo[b]tiofen-7-karbonitril (1,33). g, 75%).

Intermedijer 13: 3-bromo-5-fluorotieno[2,3-b]piridin

[0168]

[0169] U rastvor 5-fluoropiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 8,84 mmol, 1,0 ekv.) u suvom toluenu (20 ml) dodat je N-jodosukcinimid (1,99 g, 8,84 mmol, 1,0 ekv.) . Dobijena smeša je mešana 30 minuta na 90 °C, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriš ć enjem heksana/etil acetata (2:1) kao eluenta da bi se dobio 5-fluoro-3-jodopiridin-2-ol kao žuta čvrsta supstanca (1,4 g, 65%).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,81 (s, 1H), 10,99 (bs, 1H), 8,18 (dd, J=7,2, 3,1 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 3,1 Hz, IH).

[0170] Rastvor 5-fluoro-3-jodopiridin-2-ola (0,5 g, 2,06 mmol, 1 ekv.), paladijum acetata (0,005 g, 0,02 mmol, 0,01 ekv.), trifenilfosfina (0,004 g1, mmol 0,0170). , 0,02 ekv.), bakar jodida (0,008 g, 0,041 mmol, 0,02 ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (15 ml) je izduvan gasom argona 5 minuta. Zatim su dodati trimetilsililacetilen (0,43 mL, 3,10 mmol, 1,5 ek) i propilamin (0,34 mL, 4,13 mmol, 2 ek), i smeša je mešana na 38 °C tokom 60 minuta, koncentrovana, stavljena u etil acetat sa Rochelle solju (x2), hloridnom kiselinom 0,1 N (x2) i zasić enim natrijum bikarbonatom (x2). Organska faza je osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koristeć i heksan/etil acetat (2:1) kao eluent da bi se dobio 5-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)piridin -2-ol kao svetlo žuto ulje (0,263 g, 61%).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,57 (bs, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 0,26 (s, 9H).

[0171] U rastvor 5-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-ola (0,26 g, 1,25 mmol, 1 ekv.) u suvom toluenu (10 ml) dodat je Lavessonov reagens (0,0,25). mL, 0,63 mmol, 0,5 ekv.). Smeša je mešana na 120 °C 60 minuta, koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i etil heksan:etil acetat (7:1) kao eluent da bi se dobio 5-fluoro-2-(trimetilsilil)tieno[2, 3-b]piridin kao žuta čvrsta supstanca (0,22 g, 76%).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), - 4,37 (s, 9H).

[0172] U rastvor 5-fluoro-2-(trimetilsilil)tieno[2,3-b]piridina 0,22 g, 0,96 mmol, 1 ekv.) u etanolu (4 ml) dodat je kalijum karbonat (0,332 g, 2,40). mmol, 2,5 ekv.). Smeša je mešana na 65 °C tokom 60 minuta. Zatim je čvrsta supstanca odfiltrirana i isprana dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan, stavljen u etil acetat, ispran vodom (32) i slanim rastvorom (32), osušen (Na2SO4) i koncentrovan, a ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela korišć enjem heksana/etil acetata ( 20:1) kao eluent da bi se dobio 5-fluorotieno[2,3-b]piridin kao svetlo žuto ulje (0,111 g, 75%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCL) δ (ppm): 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, IH).

[0173] U rastvor 5-fluorotieno[2,3-b]piridina 0,78 g, 5,12 mmol, 1 ekv.) u vodi (8 mL) dodata je bromovodonična kiselina (5,22 mL, 46,09 mmol, 9 ekv.) i brom (0,39 g, 7,68 mmol, 1,5 ekv.) i ova smeša je mešana na 55 °C tokom 20 sati. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i isprana zasić enim natrijum bikarbonatom, zatim rastvorena u etil acetatu, isprana zasić enim natrijum bikarbonatom (32), osušena (NaSO4), koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela korišć enjem heksana/etil acetata (20:1) kao eluent da bi se dobio 3-bromo-5-fluorotieno[2,3-b]piridin kao svetlo žuto ulje (0,73 g, 62%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCL) δ (ppm): 8,51 (s, IH), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, IH), 7,64 (s, IH).

Opšti postupak a

Intermedijer a1: N-ciklopropilbenzo[b]tiofen-5-karboksamid

[0174]

[0175] U rastvor benzo[b]tiofen-5-karboksilne kiseline (700 mg, 3,93 mmol), EDC*HCl (1130 mg, 5,89 mmol), HOBT (601 mg, 3,93 mmol) u 15 mL DMF na 5°C, dodaju se ciklopropil amin (336 mg, 5,89 mmol) i DIPEA (1270 g, 9,89 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor je sipan u zasić eni NaHCO i talog je ispran tri puta hladnom vodom i jednom pentanom da bi se dobio željeni derivat amida (700 mg, 82%).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 0,60 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,93 (d, IH), 8,22 (dd, IH), 8,46 (d, IH).

[0176] Sledeć i derivati su sintetizovani prema opštoj proceduri a kao što je gore opisano i koriš ć eni su u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja.

Intermedijer a2: N-(ciklopropilmetil)benzo[b]tiofen-5-karboksamid

[0177]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,20 (m, 2H), 0,47 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H) , 7.63 (d, IH), 7,89 (d, IH), 8,18 (dd, IH), 8,30 (t, IH), 8,42 (d, IH). Intermedijer a3: benzo[b]tiofen-5-il(4-metilpiperazin-1-il)metanon

[0178]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,15 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,97 (d, IH), 8,15 (dd, IH), 8,50 (d, IH).

Intermedijer a4: benzo[b]tiofen-5-il(morfolino)metanon

[0179]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,49 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,97 (d, 1H) , 8.15 (dd, IH), 8,50 (d, 1H).

Intermedijer a5: N-ciklopropilbenzo[b]tiofen-7-karboksamid

[0180]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0,62 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (d, IH), 8,04 (dd, IH), 8,69 (d, IH).

Intermedijer a6: benzo[b]tiofen-7-il(4-metilpiperazin-1-il)metanon

[0181]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO) δ = 2,19 (s, 3H), 2,28 (d, 4H), 3,42 (t, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,83 (d, IH), 7,96 (dd, IH).

Opšti postupak b

Intermedijer b1: 4-(benzo[b]tiofen-5-il)morfolin

[0182]

[0183] Rastvor 5-bromobenzo[b]tiofena (600 mg, 2,82 mmol), morfolina (368 mg, 4,23 mmol), Pd2(dba)3(129 mg, 0,14 mmol), tricikloheksilfosfina (119 mg, 0.183). ) i NatButO (541 mg, 8.46 mmol) u suvom toluenu (20 mL) pod atmosferom N2je refluksovan 24 sata. Nakon hlađenja, smeša je sipana u zas. vodeni NaHC03, ekstrahovan sa AcOEt (3x), osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je izolovan kao siva čvrsta supstanca posle fleš hromatografije na koloni (230 mg, 37%).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,45 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,66 ( d, IH), 7,71 (d, IH).

[0184] Sledeć i derivati su sintetizovani prema opštoj proceduri b kao što je gore opisano i koriš ć eni su u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja:

Intermedijer b2: 1-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-metilpiperazin

[0185]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,25 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 7,39 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,51 (dd, IH), 7,68 (d, IH).

Intermedijer b3: N-benzilbenzo[b]tiofen-5-amin

[0186]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,27 (m, 2H) 7,32 (d, IH), 7,49 (d, IH), 7,51 (dd, IH), 7,74 (t, IH), 7,81 (d, IH).

Intermedijer b4: 1-(benzo[b]tiofen-7-il)-4-metilpiperazin

[0187]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,27 (s, 3H), 2,54 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,33 (t, 1H) ,7,43 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,71 (d, IH).

PRIPREMA 3-FORMILBENZO[b]TIOFENSKIH INTERMEDIJERA

Opšti postupak c

Intermedijer c1: 3-formilbenzo[b]tiofen-5-karbonitril

[0188]

[0189] 5-cijanbenzo[b]tiofen (320 mg, 2 mmol) rastvoren je u suvom dihloretanu (4 mL) u atmosferi azota. U kapima su dodati dihloro(metoksi)metan (0,277 mL, 3 mmol) i titanijum tetrahlorid (0,33 mL). Smeša je mešana na ST tokom 20 h, zatim sipana u smešu rastvora NaHC03 i leda i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su kombinovane i koncentrovane, a ostatak je filtriran i ispran dietil etrom. (Prinos: 32 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,89 (dd, IH), 8,39 (m, IH), 8,86 (m, IH), 9,16 (s, IH), 10,16 (d, IH).

[0190] Sledeć i derivati su sintetizovani prema opštoj proceduri c kao što je gore opisano i koriš ć eni su u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja:

Intermedijer c2: 5-fluorobenzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0191] 535 mg, 90%.

[0192]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,42 (m, IH) 8,21 (m, 2H), 9,09 (s, IH), 10,11 (s, 1H).

Intermedijer c3: 5-Morfolinobenzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0193]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,46 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H) , 9,05 (s, IH), 10,16 (s, 1 H).

Intermedijer c4: 5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0194]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,19 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 8,31 (s, IH), 10,11 (s, IH).

Intermedijer c5: 5-(benzilamino)benzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0195]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4,98 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 2H) , 7,27 (m, 2H), 7,99 (d, IH), 8,24 (t, IH) 8,51 (s, IH), 10,12 (s, IH).

Intermedijer c6: N-ciklopropil-3-formilbenzo[b]tiofen-5-karboksamid

[0196]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,60 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,97 (d, 1H) , 8,16 (d, 1H), 8,56 (dd, IH), 9,09 (s, IH), 10,15 (s, IH).

Intermedijer c7: N-(ciklopropilmetil)-3-formilbenzo[b]tiofen-5-karboksamid

[0197]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,27 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 7,95 (d, 1H) , 8,18 (dd, IH), 8,48 (t, IH), 8,53 (d, IH) 9,04 (s, IH), 10,12 (s, IH).

Intermedijer c8: 5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0198]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,16 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 7,97 (d, 1H), 8,17 (d, 1H) , 8,50 (d, 1H), 9,06 (s, IH), 10,11 (s, IH).

Intermedijer c9: 5-(morfolin-4-karbonil)benzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0199]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,51 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,51 (d, 1H) , 9,08 (s, IH), 10,13 (s, 1 H).

Intermedijer c10: 3-formilbenzo[b]tiofen-7-karbonitril

[0200]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,70 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,16 (s, 1H) .

Intermedijer c11: 7-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0201]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,91 (s, 4H), 3,30 (s, 6H), 3,49 (s, 9H), 7,16 (d, 1H), 7,35 (t, 1H) , 7,97 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,30 (d, IH), 10,10 (s, 1 H).

Intermedijer c12: 7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0202] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,41 (dd, 4H), 3,49 (dd, 4H), 3,90 (s, 3H), 7,66 (m, 1H), 8,23 (s, 2H) , 9.08 (s, IH), 10,15 (s, 1H).

Intermedijer c13: N-ciklopropil-3-formilbenzo[b]tiofen-7-karboksamid

[0203]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,64 (dt, 2H), 0,75 (td, 2H), 2,93 (m, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,08 (dd, 1H) , 8,72 (dd, IH), 8,84 (d, IH), 9,04 (s, IH), 10,14 (s, IH).

Intermedijer c14: metil 3-formilbenzo[b]tiofen-5-karboksilat

[0204] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri c i prečišć eno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobila bledo braon čvrsta supstanca (320 mg, 83 %).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,97 (s, 3H), 7,73 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,15 ( s, 1H).

[0205] Estar je hidrolizovan na sledeć i način:

Intermedijer c15: 3-formilbenzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina

[0206]

4

[0207] U rastvor metil 3-formilbenzo[b]tiofen-5-karboksilata (320 mg, 1,45 mmol) u EtOH (15 mL) i vodi (5 mL), dodat je litijum hidroksid (230 mg, 9,6 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Proizvod je izolovan kao bledo žuta čvrsta supstanca nakon zakiseljavanja (pH 4-5) sa 2N HCl, prać eno filtracijom i ispiranjem pentanom (260 mg, 92% prinos).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,81 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,88 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 12,45 ( s, 1H).

Intermedijer c16: 7-(2,2,2-trifluoroacetil)benzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0208] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri c i prečišć eno fleš hromatografijom na koloni daju ć i žutu čvrstu supstancu (0,31 g, 91%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10,22 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,9 Hz, IH).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = - 68,92 (s, CF3).

Intermedijer c17: 7-hlorobenzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0209] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri c i prečišć eno fleš hromatografijom na koloni daju ć i žutu čvrstu supstancu (0,38 g, 48 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm) 810,13 (s, 1H), 8,66 - 8,51 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H).

Intermedijer c18: 7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[0210] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri c i prečišć eno fleš hromatografijom na koloni daju ć i žutu čvrstu supstancu (0,081 g, 16 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz , IH), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, IH).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -62,56 (CF3). Intermedijer c19: 7-Fluorobenzo[b]tiofen-3-karbaldehid

[02011] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri c i prečišć eno fleš hromatografijom na koloni daju ć i žutu čvrstu supstancu (0,27 g, 19 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10,15 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,48 (td, J = 8,1, 5,1 Hz, IH), 7,22 - 7,09 (m, IH).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -115,33 (CF).

Intermedijer c20: tieno[2,3-b]piridin-3-karbaldehid

[0212] Korak 1: 3-bromo-tieno[2,3-b]piridin (500 mg, 2,35 mmol) i bakar (I) cijanid (315 mg, 3,53 mmol) su suspendovani u NMP (10 mL) i mešani na 200°C tokom 20 sati u atmosferi N2. Rastvor je sipan u zas. vodeni NaHC03, filtriran i ispran vodom da bi se dobio tieno[2,3-b]piridin-3-karbonitril kao siva čvrsta supstanca (376 mg, 95 % prinos).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,65 (m, IH), 8,39 (dd, IH), 8,75 (m, IH), 9,04 (d, IH).

[0213] Korak 2: U rastvor diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL) (25% u toluenu, 2,7 mL, 4,1 mmol) u toluenu (45 mL) na -78°C u atmosferi N2, rastvor tieno[2, u kapima je dodat 3-b]piridin-3-karbonitril (660 mg, 4.1 mmol) u toluenu (4 mL). Temperatura je ostavljena da poraste na 0°C i smeša je mešana do završetka. Zatim je polako dodavana voda (30 mL) i proizvod je ekstrahovan sa AcOEt (3x), osušen preko Na2S04, filtriran preko silika gela i koncentrovan. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao braon čvrsta supstanca i korišć eno u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja (569 mg, 85% prinos).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,60 (m, IH), 8,68 (t, IH), 8,80 (d, IH), 9,08 (d, IH), 10,06 (s, IH).

Intermedijer c21: 5-fluoro-3-formilbenzo[b]tiofen-7-karbonitril

[0214] Opšti postupak c daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,153 g, 58 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10,14 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz , 1H). Intermedijer c22: 4-fluoro-3-formilbenzo[b]tiofen-7-karbonitril

[0215] Opšti postupak c daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,125 g, 33 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10,40 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 1H). Intermedijer c23: 3-formiltieno[3,2-b]piridin-7-karbonitril

[0216]

[0217] Ovaj aldehid je pripremljen u 4 koraka korišć enjem drugačije metode.

[0218] Prvi korak: rastvor 7-hlorotieno[3,2-b]piridina (3,0 g, 17,68 mmol, 1,0 ekv.), bromovodonične kiseline (30 mL, 265,28 mmol, 15 ekv.) i broma (2,28 mL, 44,20 mmol, 2,5 ekv.) u vodi (40 ml) je mešan na 80°C tokom 2 dana. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je NaHC03do pH 8. Smeša je isprana etil acetatom (x3) i dihlorometanom (x2), osušena preko Na2S04, koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i heksan/etil acetat (15:1) kao eluent da bi se dobio 3-bromo-7-hlorotieno[3,2-b]piridin kao žuta čvrsta supstanca (3,45 g, 79%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,74 (dd, J = 5,0, 0,4 Hz, IH), 7,84 (s, IH), 7,44 - 7,30 (m, 1H).

[0219] Drugi korak: U rastvor 3-bromo-7-hlorotieno[3,2-b]piridina (1,2 g, 4,82 mmol, 1,0 ekv.), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorida (0,338 g, 0,48 mmol, 0,1 ekv.) i kalijum karbonata (2,0 g, 14,48 mmol, 3 ekv.) u smeši dimetiletra i vode (3:1) (32 mL) dodata je (E)-stirilborna kiselina (0,92 g , 6,28 mmol, 1,3 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 110°C 1 sat. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana preko celita, isprana sa DCM, koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i heksan/etil acetat (10:1) kao eluent da bi se dobilo (E)-7-hloro-3-stiriltieno [3,2-b]piridin kao žuto ulje (0,870 g, 66%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,61 (d , J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 16,4 Hz, IH), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, IH).

[0220] Treć i korak: rastvor (E)-7-hloro-3-stiriltieno[3,2-b]piridina (0,870 g, 3,20 mmol, 1,0 ekv.), cink cijanida (0,75 g, 6,40 mmol, 2 ekv.), tris(benzilidenaceton)dipaladijum (0) (0,092 g, 0,16 mmol, 0,05 ekv.), 1,1'ferocendiil-bis-(difenilfosfin) (0,234 g, 0,32 mmol, 0,1 ekv.) i 0,1 ekv. mL, 0,96 mmol, 0,3 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (7 ml) je mešano na 160°C tokom 90 min. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana preko celita, isprana sa DCM, koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i heksan/etil acetat (7:1) kao eluent da bi se dobilo (E)-3-stiriltieno[3,2 -b]piridin-7-karbonitril kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,38 g, 47%).

[0221] Četvrti korak: Mešavina (E)-3-stiriltieno[3,2-b]piridin-7-karbonitrila (0,370 g, 1,47 mmol, 1 ekv.) i DCM (10 mL) na -78 °C je pročišć ena sa N2tokom 5 min. Zatim je ozon pušten u smešu 15 min i dodat je dimetil sulfid (1,1 mL, 14,78 mmol, 10 ekv.). Smeša je mešana na -78 °C sa strujom azota tokom 30 minuta, koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koristeć i heksan/etil acetat (7:1) kao eluent da bi se dobio 3-formiltieno[3,2-b ] piridin-7-karbonitril kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,125 g, 45%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10,53 (s, 1H), 9,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 4,7 Hz , 1H).

Intermedijer c24: 3-formilbenzo[b]tiofen-5,7-dikarbonitril

[0222] Ovaj aldehid je pripremljen počevši od 5,7-dihlorobenzo[b]tiofena nakon sinteze u 4 koraka opisane za Intermedijer c23, osim što je reakcija cijaniranja obavljena pre koraka bromovanja.

[0223] Žuta čvrsta supstanca (0,22 g).

[0224]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10,18 (s, 1H), 9,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, IH).

Intermedijer c25: 6-hloro-3-formilbenzo[b]tiofen-7-karbonitril

[0225] Ovaj aldehid je pripremljen počevši od 3-bromo-6-hlorobenzo[b]tiofen-7-karbonitrila sledeć i korake 2 i 4 sinteze opisane za intermedijer c23. Žuta čvrsta supstanca (0,29 g).

[0226]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10,13 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,63 (d, J =8,8 Hz, IH).

Intermedijer c26: 5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-karbaldehid

[0227]

[0228] Rastvor 3-bromo-5-fluorotieno[2,3-b]piridina (0,73 g, 3,14 mmol, 1,0 ekv.) i cijanida bakra (0,42 g, 4,72 mmol, 1,5 ekv.) u N-metilu -2-pirolidon (18 ml) je mešan 2 dana u zatvorenoj cevi na 200 °C, zatim ohlađen na sobnu temperaturu i sipan u zasić eni vodeni rastvor NaHC03(30 mL). Ova smeša je mešana na 4 °C tokom 60 min. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i rastvorena u smeši od 40 mL NH4OH (28%)/NH4Cl (zas.) (1:1) i etil acetata (60 mL) koji je mešan 1 h, a zatim ekstrahovan etil acetatom (x3). Organska faza je osušena preko Na2S04, filtrirana, koncentrovana i prečišć ena fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i heksan/etil acetat (20:1) kao eluent da bi se dobio 5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-karbonitril kao bela čvrsta supstanca (0,32 g, 56%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,61 (d, J = 2,4 Hz, IH), 8,32 (s, IH), 7,96 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, IH).

[0229] U rastvor 5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-karbonitrila (0,32 g, 1,77 mmol, 1 ekv.) u toluenu (30 ml) na -78 °C ukapavanjem je dodat rastvor DIBAI-H (1,98 mL, 1,94 mmol, 1,1 ekv.) u toluenu. Ova smeša je mešana na -78 °C tokom 5 minuta, zatim na -40 °C tokom 6 sati, i konačno je ostavljena da se zagreje do RT. Nakon dodavanja vode, smeša je ekstrahovana etil acetatom (x2) koji je osušen (Na2SO4), koncentrovan i ostatak prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela korišć enjem heksana/etil acetata (10:1) kao eluenta da bi se dobilo 5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-karbaldehid kao svetlo žuto ulje (0,149 g, 47%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 10,05 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,50 (s, IH).

PRIPREMA DIKARBONIL INTERMEDIJERA

[0230] Dikarbonilna jedinjenja su sintetizovana u skladu sa literaturom kako je opisano u opštim procedurama u nastavku.

[0231] Opšti postupak d (prilagođen je od Haibin Mao et al., Chem. Int. Ed.2013, 52, 6288-6291)

[0232] Za rastvor 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioksin-4-ona (1 ekv.) u toluenu (5 M) na sobnoj temperaturi, dodat je odgovarajući alkohol ili amin (1 ekv.). Smeša je zagrevana na 150 °C tokom 6 sati, zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Preostali ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koristeć i etil acetat/heksan kao eluent da bi se dobilo dikarbonil jedinjenje.

[0233] Slede ć a dikarbonil jedinjenja su sintetizovana prema opštoj proceduri d.

Intermedijer d1: 2,2,2-trifluoroetil 3-oksobutanoat

[0234] Svetlo smeđe ulje (8,93 g, 70 %).

[0235]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,53 (k, J = 8,4 Hz, 1H), 3,57 (s, IH), 2,28 (s, 1H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -73,92.

Intermedijer d2: N,N-dietil-3-oksobutanamid

[0236] Žuto ulje (1,5 g, 91%).

[0237]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,49 (s, 2H), 3,39 (k, J = 7,1 Hz, 2H), 3,28 (k, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H ), 1,15 (dt, J = 10,6, 7,1 Hz, 6H).

Intermedijer d3: 1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-1,3-dion

[0238] Žuto ulje (1,8 g, 91 %).

4

[0239]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 4H), 2. (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Intermedijer d4: 1-Morfolinobutan-1,3-dion

[0240] Tamno žuto ulje (1,6 g, 88 %).

[0241]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,72 - 3,58 (m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).

Intermedijer d5: 2-metoksietil 3-oksobutanoat

[0242] Žuto ulje (1,5 g, 91 %).

[0243]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,34 - 4,24 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Intermedijer d6: 3-acetamidopropil 3-oksobutanoat

[0244] Opšti postupak d korišć enjem N-(3-hidroksipropil)acetamida (pripremljen prema K. Veejendra et al., J. Org. Chem.2004, 69, 577-580) dao je svetlo žuto ulje (2,1 g, 92 % ).

[0245]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5,96 (bs, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,33 (k, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,93 - 1,80 (m, 2H).

Intermedijer d7: benzil 3-oksobutanoat

[0246] Svetlo žuto ulje (2 g, 98 %).

[0247]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,36 (s, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).

Intermedijer d8: 2-Morfolinoetil 3-oksobutanoat

[0248] Svetlo žuto ulje (2 g, 98 %).

[0249]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,27 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73 - 3,64 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz , 2H), 2,51-2,44 (m, 4H), 2,28 (s, 3H).

Intermedijer d9: 2-(dimetilamino)etil 3-oksobutanoat

[0250] Svetlo žuto ulje (2,1 g, 92 %).

[0251]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,24 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,27 (s, 9H ). Intermedijer d10: 2-acetamidoetil 3-oksobutanoat

[0252] Žuto ulje (1,1 g, 91%).

[0253]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,26 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).

Intermedijer d11: Cikloheksilmetil 3-oksobutanoat

[0254] Svetlo žuto ulje (1,4 g, 67%).

[0255] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 6H), 1,33 -1,09 (m, 3H), 1,06-0,83 (m, 2H).

Intermedijer d12: Piridin-4-ilmetil 3-oksobutanoat

[0256] Žuto ulje (1,2 g, 89%).

[0257]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H ), 2,28 (s, 3H).

Intermedijer d13: Piridin-2-ilmetil 3-oksobutanoat

[0258] Žuto ulje (1,0 g, 74%).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,58 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (ddt, J, J). = 7,8, 1,1, 0,6 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).

Intermedijer d14: 4-metoksibenzil 3-oksobutanoat

[0259] Svetlo žuto ulje (1,0 g, 43%).

[0260]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,80 (s, 3H ), 3,46 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

Intermedijer d15: 2-((terc-butoksikarbonil)oksi)etil 3-oksobutanoat

[0261] Bezbojno ulje (1,2 g, 46%).

[0262]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,32 (dd, J = 19,8, 5,3 Hz, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).

Intermedijer d16: terc-butil 4-(((3-oksobutanoil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat Žuto ulje (0,46 g, 67%).

[0263]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,12 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,69 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,82 (s, 1H), 1,68 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31 - 1,05 (m, 2H).

Intermedijer d17: tetrahidro-2H-(piran-4-il)metil-3-oksobutanoat

[0264] Bezbojno ulje (0,58 g, 83%).

[0265]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,05 - 3,92 (m, 4H), 3,47 (d, J = 0,4 Hz, 2H), 3,39 (td, J = 11,9, 2,3 Hz, 2H), 3,39 (td, J = 11,9, 2,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,03-1,83 (m, IH), 1,63 (ddd, J = 12,8, 3,9, 1,9 Hz, 2H), 1,37 (dtd, J = 13,3, 11,8, 4,5 Hz, 2H).

Intermedijer d18: Cikloheksil 3-oksobutanoat

[0266] Bezbojno ulje (1,08 g, 84%).

[0267]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,81 (td, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 2H) , 1,77-1,66 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,47-1,29 (m, 4H).

Intermedijer d19: tetrahidro-2H-(piran-4-il)-3-oksobutanoat

[0268] Bezbojno ulje (0,6 g, 92%).

[0269]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5,07 - 4,96 (m, 1H), 3,90 (dt, J = 11,9, 4,6 Hz, 2H), 3,54 (ddd, J = 11,9, 8,9, 2H), 3,54 (ddd, J = 11,9, 8,9,), 3,0 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,97 - 1,91 (m, 2H), 1,70 (dtd, J = 13,0, 8,9, 4,0 Hz, 2H).

Intermedijer d20: ciklopropilmetil 3-oksobutanoat

[0270] Bezbojno ulje (0,9 g, 82%).

[0271]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,97 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,23 - 1,06 (m, 1H), 0,63 -0,52 (m, 2H), 0,33-0,25 (m, 2H).

Intermedijer d21: terc-butil 4-(((3-oksobutanoil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat

[0272] Bezbojno ulje (0,45 g, 71%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,13 (bs, 2H), 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,69 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,82 (tdd, J = 15,2, 6,5, 3,5 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (dtd, J = 12,7, 12,3, 5,7 Hz, 2H).

Intermedijer d22: fenetil 3-oksobutanoat

[0273] Žuto ulje (0,97 g, 58%).

[0274]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 3H), 4,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H) , 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).

Intermedijer d23: 1,3-diciklopropilpropan-1,3-dion

[0275] Bezbojno ulje (1,3 g, 87%).

[0276]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,78 (s, 2H), 1,56 (td, J = 8,0, 4,1 Hz, 2H), 1,15 - 1,03 (m, 4H), 0,98 - 0,85 (m, 4H).

Intermedijer d24: metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0277] Svetložuto ulje (2,01 g, 79%).

[0278]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,74 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,58 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,17 - 1,95 (m, 1H), 1,28 -1,07 (m, 2H), 1,07-0,82 (m, 2H).

Intermedijer d25: metil 4-fluoro-3-oksobutanoat

[0279] Svetložuto ulje (2,8 g, 78%).

[0280]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,91 (d, J = 47,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (d, J = 3,7 Hz, 2H).19F NMR (282 MHz, CDCl3) d = 123,96 (t, J = 47,5 Hz).

Intermedijer d26: Metil 4-(benziloksi)-3-oksobutanoat

[0281] Žuto ulje (0,75 g, 51%).

[0282] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,41 - 7,29 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 2H) .

4

Intermedijer d27: Metil 3-okso-4-fenoksibutanoat

[0283] Žuto ulje (47%).

[0284]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,53 - 7,31 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H).

Intermedijer d28: 3-okso-N-fenilbutanamid

[0285] Žuto ulje (0,98 g, 79%).

[0286]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,08 (bs, 1H), 7,54 (dt, J = 8,8, 1,7 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (tt, J = 8,8, 1,7 Hz, 2H) 7,1, 1,1 Hz, IH), 3,59 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).

Intermedijer d29: terc-butil 4-((3-oksobutanoil)oksi)piperidin-1-karboksilat

[0287] Svetlo žuto ulje (1,3 g, 89%).

[0288]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,99 (tt, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,24 (ddd, J = 13.3, 8.5, 3.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.87 (ddt, J = 12.9, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 1.63 (dp, J = 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1 , 9H). Intermedijer d30: Ciklopentilmetil 3-oksobutanoat

[0289] Bezbojno ulje (1,63 g, 84%).

[0290]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 1,81 -1,69 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 4H), 1,34-1,17 (m, 2H).

Intermedijer d31: 1-metilpiperidin-4-il 3-oksobutanoat

[0291] Žuto ulje (1,2 g, 57%).

[0292]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,84 (tt, J = 7,9, 3,8 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,34 - 2,18 (m 8H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,73 (dtd, J = 12,7, 8,6, 3,8 Hz, 2H).

Intermedijer d32: Ciklopentil 3-oksobutanoat

[0293] Bezbojno ulje (1,25 g, 70%).

[0294]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5,28 - 5,16 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,76-1,66 m, 4H), 1,63-1,54 (m, 2H).

Intermedijer d33: 4,4-dimetilcikloheksil 3-oksobutanoat

[0295] Svetlo žuto ulje (0,42 g, 57%).

[0296]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,80 (tt, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H) , 1,65-1,52 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,25 (ddd, J = 14,0, 10,4, 4,1 Hz, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

Intermedijer d34: Ciklobutil 3-oksobutanoat

[0297] Bezbojno ulje (1,06 g, 51%).

[0298]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5,09 - 4,96 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 - 2. (m, 2H), 1,86-1,54 (m, 2H).

Intermedijer d35: 4-fluorobenzil 3-oksobutanoat

[0299] Bezbojno ulje (1,32 g, 89%).

[0300]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,13 - 6,96 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).

19F NMR (282 MHz, CDC13) 8 = -113,31.

Intermedijer d36: Piridin-3-ilmetil 3-oksobutanoat

[0301] Svetlo žuto ulje (0,95 g, 70%).

[0302]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 1H), 7,31 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, IH), 5,19 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).

Intermedijer d37: terc-butil 4-(((3-oksobutanoil)oksi)metil)benzoat

[0303] Svetložuta čvrsta supstanca (0,59 g, 79%).

[0304]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 1,93 (s, 2H ), 1,93 (s, 3H), 1,59 (s, 9H).

4

Intermedijer d38: 4-(ciklopropilkarbamoil)benzil 3-oksobutanoat

[0305] Opšti postupak d korišć enjem N-ciklopropil-4-(hidroksimetil)benzamida (J.Med. Chem., 2001, 44, 1491-1508) daje žuto ulje (0,14 g, 76%).

[0306]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,23 (bs, 1H), 5,20 (s, 2H ), 3,52 (s, 2H), 2,90 (dk, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,88 (k, J = 6,5 Hz, 2H), 0,67 - 0,52 (m, 2H) .

Intermedijer d39: 4-bromobenzil 3-oksobutanoat

[0307] Žuto ulje (0,5 g, 34%).

[0308]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,50 (s, 2H ), 2,24 (s, 3H).

Intermedijer d40: 3-bromobenzil 3-oksobutanoat

[0309] Žuto ulje (1,5 g, 69%).

[0310]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5. (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).

Intermedijer d41: 2-bromobenzil 3-oksobutanoat

[0311] Žuto ulje (1,2 g, 83%).

[0312]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,56 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, IH), 7,18 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, IH), 5,25 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Intermedijer d42: (3-Fluoropiridin-4-il)metil 3-oksobutanoat Žuto ulje (0,305 g, 41%).

[0313]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,54 - 8,38 (m, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).

19F NMR (282 MHz, CDC13) 8 = -132,13 (s, CF).

Intermedijer d43: Pirimidin-5-ilmetil 3-oksobutanoat

[0314] Žuto ulje (0,65 g, 96%).

[0315]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,20 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Intermedijer d44: (5-bromopiridin-3-il)metil 3-oksobutanoat Žuto ulje (0,5 g, 63%).

[0316]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,53 (s , 2H), 2,26 (s, 3H).

Intermedijer d45: 3-cijanobenzil 3-oksobutanoat

[0317] Žuto ulje (0,57 g, 75%).

[0318]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,68 - 7,57 (m, 3H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).

Intermedijer d46: 4-cijanobenzil 3-oksobutanoat

[0319] Žuto ulje (0,62 g, 82%).

[0320]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H ), 2,26 (s, 3H).

Intermedijer d47: (6-hloropiridin-3-il)metil 3-oksobutanoat Žuto ulje (0,69 g, 87%).

[0321]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 8,31 (s, 1H), 7,79 - 7,52 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).

Intermedijer d48: 3-morfolinobenzil 3-oksobutanoat

[0322] Žuto ulje (0,71 g, 92%).

[0323]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,90 - 3,86 (m, 4H) , 3,51 (s, 2H), 3,21-3,17 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).

Intermedijer d49: (2-hloropiridin-4-il)metil 3-oksobutanoat

[0324] Žuto ulje (0,50 g, 63%).

[0325]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,41 - 8,33 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,58

4

(s, 2H), 2,28 (s, 3H).

Intermedijer d50: 4,4-difluorocikloheksil 3-oksobutanoat

[0326] Žuto ulje (0,35 g, 91%).

[0327]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,93 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,04 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 8H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -94,48 (d, J = 252,2 Hz, CF), -100,51 (d, J = 235,8 Hz, CF).

Intermedijer d51: N-benzil-N-metil-3-oksobutanamid

[0328] Žuto ulje (2,50 g, 86%).

[0329]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,38 - 7,23 (m, 5H), 4,56 (d, J = 32,5 Hz, 3H), 3,60 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).

Intermedijer d52: 4-hlorobenzil 3-oksobutanoat

[0330] Žuto ulje (0,5 g, 34%).

[0331]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,50 (s, 2H ), 2,24 (s, 3H).

Intermedijer d53: 3-hlorobenzil 3-oksobutanoat

[0332] Žuto ulje (0,119 g, 75 %).

[0333]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,35 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 5,14 (s, 2H) , 3.52 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Intermedijer d54: 2-fenilpropan-2-il 3-oksobutanoat

[0334]

[0335] Modifikovana procedura d korišć enjem 4-metilenoksetan-2-ona (1 ekv.) i natrijum acetata (0,1 ekv.) dala je naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (2,46 g, 76%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,41 - 7,27 (m, 5H), 3,42 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,80 (s, 6H).

Intermedijer d55: 2-(4-fluorofenil)propan-2-il 3-oksobutanoat

[0336] Modifikovana procedura d korišć enjem 4-metilenoksetan-2-ona (1 ekv.) dala je naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0,52 g, 34 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,78 ( s, 6H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -115,79 (CF).

Intermedijer d56: 2H-tiopiran-3,5(4H,6H)-dion

[0337] Sinteza prema proceduri iz literature J. Org.Chem.1977, 42, 1163-1169 dalo je žuto ulje (2,1 g, 52%).

'H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,57 (s, 2H), 3,39 (s, 4H).

Intermedijer d57: 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil 3-oksobutanoat

Korak 1: Sinteza 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzoata

[0338]

4

[0339] U rastvor 1-metilpiperazina (3.0 mL, 26.89 mmol, 3.08 ekv.) u acetonu (35 ml) dodat je kalijum karbonat (2.41 g, 17.46 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana 10 minuta. Zatim je dodat metil 3-bromobenzoat (2.0 g, 8.73 mmol, 1.0 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Čvrsta materija je uklonjena pomo ć u filtracijom, a filtrat je koncentrovan i prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriš ć enjem dihlorometan/3% metanola kao eluenta da bi se dobio metil 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzoat kao žuto ulje (2.1 g, 97%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,97 (s, 1H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, IH), 3,91 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,48 (bs, 8H), 2,29 (s, 3H).

Korak 2: Sinteza (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanola

[0340]

[0341] U rastvor metil 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzoata (2,02 g, 8,13 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (60 ml) dodat je uz snažno mešanje diizobutilaluminijum hidrid ( 18,73 mL, 18,73 mmol, 2,26 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Zatim su dodati Rochele-ov rastvor soli (105 mL) i dihlorometan (105 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 minuta, a zatim ekstrahovana dihlorometanom (x3) i osušena (Na2S04). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a rezultujuć i ostatak je prečiš ć en fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu koriste ć i dihlorometan/7% metanol kao eluent da bi se dobio (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil) metanol kao žuto ulje (1,75 g, 98%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,32 - 7,15 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H) , 2,37 (bs, 8H), 2,20 (s, 3H).

Korak 3: Sinteza 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil 3-oksobutanoata

[0342] Transformacija (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanola korišć enjem opšte procedure d je dala naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0,55 g, 81%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,50 ( s, 2H), 2,53 (bs, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Intermedijer d58: Ciklopropil 3-oksobutanoat

[0343] Modifikovana procedura d korišć enjem 4-metilenoksetan-2-ona (1 ekv.) i natrijum acetata (0,1 ekv.) dala je naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (1,99 g, 81 %).

[0344]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,19 - 4,04 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 0,79 - 0,58 (m, 4H).

Intermedijer d59: Prop-2-in-1-il 3-oksobutanoat

[0345] Opšti postupak d je dao naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja (2,5 g, 91 %).

[0346]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,74 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,50 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H ). Intermedijer d60: But-2-in-1-il 3-oksobutanoat

[0347] Opšta procedura d je dala naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (3,0 g, 92 %).

4

[0348]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,65 (k, J = 2,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,80 (t, J = 2,2 Hz, 3H ). Intermedijer d61: 2,2,2-trifluoroetil 3-oksobutanoat

[0349] Opšta procedura d je dala naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (2,1 g, 81 %).

[0350]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,53 (k, J = 7,6, 6,9 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).

Opšti postupak e

Intermedijer e1: oksetan-3-il 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0351]

[0352] U rastvor metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (1 g, 7,03 mmol, 1,2 ekv.) u toluenu (5 ml) dodat je oksetan-3-ol (0,37 ml, 5,87 mmol, 1 ekv.). Dobijena smeša je refluksovana korišć enjem Dean-Stark prepreke tokom 12 sati, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koristeć i etil acetat/heksan (1:3) kao eluent da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (0,52 g, 44%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5,50 (p, J = 5,8 Hz, 1H), 4,99-4,81 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,02 (tt, J = 7,8, 4,5 Hz, IH), 1,17-1,08 (m, 2H), 1,05-0,93 (m, 2H).

Intermedijer e2: Izopropil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0353] Opšta procedura e je dala naslovljeno jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (0,9 g, 75%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5,06 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,14 - 1,93 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,15-1,06 (m, 2H), 1,00-0,90 (m, 2H).

Intermedijer e3: benzil 4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoat

[0354] Opšta procedura e je dala naslovljeno jedinjenje kao crveno ulje (1,8 g, 62%).

[0355]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,37 (s, 5H), 5,24 (s, 2H), 2,86 (s, 2H).19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -87,15. Intermedijer e4: 2-fenilpropan-2-il 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0356] Opšti postupak e korišć enjem 1 ekv. DMAP-a dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja (0,41 g, 29 %).

[0357]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,03 - 1,99 (m, IH), 1,80 (s, 6H), 1,15-1,09 (m, 2H), 1,00-0,89 (m, 2H).

Intermedijer e5: cikloheksil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0358] Opšta procedura e je dala naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu (1,2 g, 85 %).

[0359]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ(ppm): 4,91 - 4,75 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,53-1,23 (m, 6H), 1,18-1,04 (m, 2H), 1,03-0,88 (m, 2H).

Intermedijer e6: 3-hlorobenzil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0360] Opšta procedura e je dala naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0,69 g, 78 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,35 (s, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,63 ( s, 2H), 2,09-1,92 (m, IH), 1,20-1,05 (m, 2H), 1,03-0,87 (m, 2H).

Intermedijer e7: 2-(4-Fluorofenil)propan-2-il 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0361] Opšta procedura e je dala naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja (0,52 g, 35 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,01 (tt, J = 7,7, 4,4 Hz, 1H), 1,78 (s, 6H), 1,12 (pd, J = 3,5, 1,4 Hz, 2H), 0,96 (dt, J = 7,7, 3,5 Hz, 2H).

<19>F NMR (282 MHz, CDCl-d) δ (ppm): -115,92 (CF).

Intermedijer e8: ciklopropilmetil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0362] Opšti postupak e korišć enjem 1 ekv. DMAP-a dao je naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (2,2 g, 34 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm) 3,98 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,05 (tt, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,24 - 1,04 (m, 3H), 1,02-0,91 (m, 2H), 0,61-0,51 (m, 2H), 0,29 (dt, J = 6,4, 4,6 Hz, 2H).

Intermedijer e): 3-bromobenzil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0363] Opšta procedura e je dala naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0,28 g, 27 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,51 (s, 1H), 7,45 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,01 (tt, J = 7,7, 4,5 Hz, IH), 1,21 - 1,06 (m, 2H), 1,01 - 0,87 (m, 2H).

Intermedijer e10: Ciklopentil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0364] Opšti postupak e je dao naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (0,54 g, 79 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl-d) δ (ppm): 5,22 (tt, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,02 (tt, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 1,92 -1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,16 - 1,04 (m, 2H), 0,95 (dt, J = 7,8, 2H) Hz .

Intermedijer e11: Ciklopentil 2-cijanoacetat

[0365] Opšta procedura e je dala naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (2,34 g, 50 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 5,25 (td, J = 5,8, 2,9 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,68 ( m, 4H), 1,67-1,55 (m, 2H).

Opšti postupak f

[0366] Sintetički metod je prilagođen od Sabitha-G et al., Visoko efikasna transeterifikacija b-keto estera katalizovana bizmutom(III)hloridom, Helvetica Chimica Acta, Vol.94.2011.

Intermedijer f1: piridin-4-ilmetil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0367]

[0368] U zatvorenoj posudi, mešavina od 2,0 g molekulskih sita, 500 mg (4,58 mmol) piridin-4-ilmetanola, 0,83 mL (6,87 mmol) metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (0,45% i 10% mmol) trihlorobizmutana u 10 mL suvog toluena je mešana na refluksu 36 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan, preostala čvrsta supstanca je prečišć ena hromatografskom kolonom na silika gelu (cikloheksan/etil acetat) da bi se dobio željeni b-keto estar (455 mg, 45%).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,94 (m, 4H), 2,12 (ddd, 1H), 3,86 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 8,56 ( d, 2H). HPLC-MS: Rt 3,040; m/z 220,1 (MH+).

[0369] Slede ć i intermedijeri su sintetizovani prema opštoj proceduri f. Intermedijer f2: 4-fluorobenzil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 0,91 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,43 ( dd, 2H). Intermedijer f3: 4-cijanobenzil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat

[0370]

1

[0371]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 0.93 (m, 4H), 2.10 (ddd, 1H), 3.83 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.86 (d, 2H).

[0372] HPLC-MS: Rt 4.133; m/z 244.0 (MH+).

Opšti postupak g (prilagođeno iz M. A. Walker et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.2006, 16, 2920-2924)

[0373]

[0374] Aromatični keton (1 ekv.) je rastvoren u THF (0,5 M) na sobnoj temperaturi i dodat je kalijum terc-butoksid (3 ekv.). Smeša je mešana 5 minuta pre nego što je dodat dimetil karbonat (10 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati, koncentrovana i ugašena dodavanjem vode. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (x3), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i etil acetat/heksan kao eluent da bi se dobilo odgovarajuć e dikarbonil jedinjenje.

[0375] Slede ć i intermedijeri su sintetizovani prema opštoj proceduri g.

Intermedijer g1: Metil 3-okso-3-fenilpropanoat

[0376] Žuto ulje (1,11 g, 66%).

[0377]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,65 - 7,41 (m, 3H), 4,01 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).

Intermedijer g2: metil 3-okso-3-(piridin-3-il)propanoat

[0378] Žuto ulje (1,22 g, 83%).

[0379]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,15 (dd, J = 2,3, 1 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,7 Hz, IH), 7,45 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,9 Hz, IH), 4,02 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).

Intermedijer g3: 1-fenilpentan-2,4-dion

[0380] Žuto ulje (1,11 g, 66%).

[0381]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,37 - 7,26 (m, 5H), 3,59 (s, 4H), 2,02 (s, 3H).

Intermedijer g4: 1,3-diciklopropilpropan-1,3-dion

[0382] Svetložuto ulje (1,3 g, 87%).

[0383]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,78 (s, 2H), 2,03 (td, J = 7,9, 3,9 Hz, 2H), 1,14 - 1,04 (m, 8H).

Intermedijer g5: terc-butil 3-(3-metoksi-3-oksopropanoil)azetidin-1-karboksilat

[0384] Žuto ulje (0,4 g, 63%).

[0385]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,11 - 3,98 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).

Intermedijer g6: 1-(piridin-3-il)butan-1,3-dion

[0386] Žuto ulje (0,20 g, 30%).

[0387]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 15,95 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (dt , J = 8,0, 2,0 Hz, IH), 7,38 (ddd, J = 8,0, 4,9, 0,9 Hz, IH), 6,17 (s, IH), 2,21 (s, 3H).

Intermedijer g7: Metil 3-ciklobutil-3-oksopropanoat

Bezbojno ulje (1,97 g, 62 %).

[0388]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 3,71 (s, 3H), 3,45 - 3,31 (m, 3H), 2,32 - 2,06 (m, 4H), 2,05 - 1,74 (m, 2H).

Intermedijer g8: Metil 3-ciklopentil-3-oksopropanoat

Bezbojno ulje (0,51 g, 67 %).

[0389]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 3,73 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,98 (p, J = 7,9 Hz, 1H), 1,89 - 1,73 (m , 4H),

2

1,68-1,57 (m, 4H).

Intermedijer g9: Metil 3-cikloheksil-3-oksopropanoat

Bezbojno ulje (1,14 g, 78 %).

[0390]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (tt, J = 11,1, 3,4 Hz, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,44-1,13 (m, 6H).

Intermedijer g10: (Z)-3-amino-3-ciklopropilakrilonitril

[0391] Bezbojno ulje (1,3 g, 81 %).

[0392]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 4,63 (bs, 2H), 3,78 (s, 1H), 1,54 - 1,35 (m, 1H), 1,00 - 0,81 (m, 2H) , 0,81 -0,60 (m, 2H).

Opšti postupak h (preuzeto iz S. Mitsuhashi et al, J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 4140).

[0393] Priprema keto etera:

[0394] U suspenziju natrijum hidrida (2,2 ekv.) u THF (0,5 M) na sobnoj temperaturi, kap po kap je dodat alkohol (1,1 ekv.). Smeša je mešana 5 min pre nego što je u kapima dodat metil 4-hloro-3-oksobutanoat (1 ekv.). Ova smeša je mešana 30 min i zatim koncentrovana u vakuumu. Dodata je voda, a pH je podešen na 6-7 dodavanjem 2N ak. HCl. Dobijena smeša je ekstrahovana dihlorometanom (x2) i etil acetatom (x2), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koristeć i etil acetat/heksan kao eluent da bi se dobilo odgovaraju ć e dikarbonil jedinjenje.

[0395] Priprema keto amina:

[0396] Metil 4-hloro-3-oksobutanoat (1 ekv.) je rastvoren u acetonu (0,5 M) na sobnoj temperaturi, a amin (1,1 ekv.) je dodat. Smeša je mešana 5 min pre nego što je dodat trimetilamin (2 ekv.). Ova smeša je mešana na 100°C tokom 3h i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je stavljen u vodu i ekstrahovan sa dihlorometanom (x2) i etil acetatom (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i etil acetat/heksan kao eluent da bi se dobilo odgovarajuć e dikarbonil jedinjenje.

[0397] Slede ć i intermedijeri su sintetizovani prema opštoj proceduri h.

Intermedijer h1: Metil 4-metoksi-3-oksobutanoat

[0398] Bezbojno ulje (0,9 g, 93%).

[0399]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,10 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).

Intermedijer h2: Metil 4-(dimetilamino)-3-oksobutanoat

[0400] Svetlo žuto ulje (0,37 g, 35%).

[0401]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,28 (s, 6H).

Intermedijer h3: Metil 4-morfolino-3-oksobutanoat

[0402] Svetlo žuto ulje (0,5 g, 37%).

[0403] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 3,76 - 3,78 (m, 7H), 3,51 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,55 - 2,43 (m, 4H).

PRIPREMA ENAMINSKIH INTERMEDIJERA

Opšti postupak i

Intermedijer i1: Dimetil (Z)-3-aminopent-2-enedioat

[0404]

[0405] U balon sa okruglim dnom koji sadrži dimetil 3-oksopetandioat (0,83 ml, 5,74 mmol, 1 ekv.) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi dodat je amonijum bikarbonat (1,13 g, 14,35 mmol, 2,5 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i i zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečiš ć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koristeć i etil acetat/heksan (1:3) kao eluent da bi se dobio dimetil (Z)-3-aminopent-2-enedioat kao žuto ulje (0,8 g, 81%).

[0406]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,81 (bs, IH), 5,50 (bs, 1H). 4,58 (s, IH), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (s, 2H).

[0407] Sledeć i intermedijeri su sintetizovani prema opštoj proceduri i.

Intermedijer i2: ciklopropilmetil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0408] Bela čvrsta supstanca (0,45 g, 53%).

[0409]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,91 (bs, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,19 - 1,07 (m, IH), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,32-0,23 (m, 2H).

Intermedijer i3: metil (Z)-3-amino-5-metoksipent-2-enoat

[0410] Svetlo žuto ulje (0,93 g, 94%).

[0411]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,83 (bs, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,59 - 3,54 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H), 2,37 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

Intermedijer i4: metil (Z)-3-amino-4-(benziloksi)but-2-enoat

[0412] Ulje pomorandže (0,55 g, 76%).

[0413]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 6,61 (bs, 1H), 5,27 (bs, 1H), 4,58 -4,54 (m, IH), 4,52 (s, 2H), 4,07 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H).

Intermedijer i5: metil (Z)-3-amino-4-fenoksibut-2-enoat

[0414] Žuta čvrsta supstanca (0,11 g, 65%).

[0415]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,05 - 6,87 (m, 3H), 5,86 (bs, 2H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4. (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H).

Intermedijer i6: 5-amino-2H-tiopiran-3(6H)-on

[0416] Smeđa čvrsta supstanca (0,05 g, 35%).

[0417]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6,97 (bs, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,03 (s, 2H).

Intermedijari i7 i i8: (Z)-4-amino-1-metoksipent-3-en-2-on i (Z)-4-amino-5-metoksipent-3-en-2-on

[0418] Opšti postupak i dao je smešu naslovljenog jedinjenja koja su razdvojena fleš hromatografijom. i7: (Z)-4-amino-1-metoksipent-3-en-2-on; svetlo žuto ulje, 0,703 g, 74%.

[0419]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,56 (bs, 1H), 5,72 (bs, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). i8: (Z)-4-amino-5-metoksipent-3-en-2-on; svetlo žuto ulje, 0,25 g, 26%.

[0420]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,85 (bs, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,12 (bs, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).

Intermedijer i9: Metil (Z)-3-amino-4-fluorobut-2-enoat

[0421] Žuć kasta čvrsta supstanca (0,22 g, 55%).

[0422]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6,35 (bs, 2H), 4,89 (d, J = 46,9 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 3,67 (s, 3H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = 122,24 (t, J = 46,9 Hz).

4

Intermedijer i10: cikloheksilmetil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0423] Žuć kasto ulje (0,8 g, 73%).

[0424]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,88 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,86 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,87 - 1,47 (m, 6H), 1,38-1,12 (m, 3H), 1,08-0,76 (m, 2H).

Intermedijer i11: Ciklopentilmetil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0425] Žuć kasto ulje (0,3 g, 55%).

[0426]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,93 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20 (p, J = 7,5 Hz, 1H ), 1,90 (s, 3H), 1,74 (dtdd, J= 13,6, 7,5, 5,2, 3,4 Hz, 2H), 1,67-1,46 (m, 4H), 1,34-1,18 (m, 2H).

Intermedijer i12: Cikloheksil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0427] Žuć kasto ulje (0,75 g, 63%).

[0428]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,90 (s, 2H), 4,73 (tt, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,72 (d,J 10,3 Hz, 4H), 1,61-1,49 (m, 4H), 1,49-1,35 (m, 2H).

Intermedijer i13: Ciklopentil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0429] Žuć kasto ulje (0,17 g, 24%).

[0430]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,90 (s, 2H), 4,73 (tt, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,72 (d, J= 10,3 Hz, 2H), 1,61-1,49 (m, 4H), 1,49-1,35 (m, 2H).

Intermedijer i14: benzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0431] Žuć kasto ulje (0,203 g, 68%).

[0432]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,91 (s, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 1,91 (s, 3H) .

Intermedijer i15: (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0433] Žuć kasto ulje (0,23 g, 77%).

[0434]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,85 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 4H), 3,37 (td, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H) , 1,96-1,86 (m, 4H), 1,62 (ddt, J = 10,8, 4,3, 2,2 Hz, 2H), 1,35 (dtd, J = 13,3, 11,8, 4,5 Hz, 2H).

Intermedijer i16: (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0435] Žuć kasto ulje (0,23 g, 77%).

[0436]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,85 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 4H), 3,37 (td, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H) , 1,96-1,86 (m, 4H), 1,62 (ddt, J = 10,8, 4,3, 2,2 Hz, 2H), 1,35 (dtd, J = 13,3, 11,8, 4,5 Hz, 2H).

Intermedijer i17: piridin-4-ilmetil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0437] Žuto ulje (0,19 g, 69%).

[0438]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,71 - 8,39 (m, 2H), 7,89 (s, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 1,94 (s, 3H).

Intermedijer i18: 4-fluorobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0439] Žuto ulje (0,72 g, 96%).

[0440]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,96 (s, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,11 - 6,89 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 1,97-1,81 (m, 3H).

Intermedijer i19: terc-butil (Z)-4-(((3-aminobut-2-enoil)oksi)metil)benzoat

[0441] Žuto ulje (0,40 g, 89%).

[0442]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,58 (s, 9H) 1,28 (s, 2H).

Intermedijer i20: piridin-3-ilmetil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0443] Žuć kasto ulje (0,50 g, 71%).

[0444]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,70 (dt , J = 7,8, 1,9 Hz, IH), 7,31 - 7,27 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 4,58 (s, IH), 1,92 (s, 3H).

Intermedijer i21: 4-bromobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0445] Svetlo žuto ulje (0,48 g, 95%).

[0446]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,85 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H ), 4,58 (s, IH), 1,91 (s, 3H).

Intermedijer i22: 3-bromobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0447] Svetlo žuto ulje (0,2 g, 69%).

[0448]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 5,07 (s, 2H) , 3.52 (s, IH), 1,92 (s, 3H).

Intermedijer i23: 2-bromobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0449] Svetlo žuto ulje (0,45 g, 90%).

[0450]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,95 (bs, 2H), 7,61 - 7,44 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 1H) , 7,22-7,06 (m, IH), 5,19 (s, 2H), 4,64 (s, IH), 1,93 (s, 3H).

Intermedijer i24: (3-fluoropiridin-4-il)metil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0451] Svetložuto ulje (0,207 g, 69%).

[0452]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,55-8,30 (m, 2H), 7,92 (bs, 2H), 7,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 1,95 (s, 3H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -132,71 (s, F).

Intermedijer i25: pirimidin-5-ilmetil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0453] Svetlo žuto ulje (0,415 g, 64%).

[0454]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,16 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,94 (bs, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,53 (s , 1H), 1,93 (s, 3H).

Intermedijer i26: (5-bromopiridin-3-il)metil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0455] Svetlo žuto ulje (0,364 g, 73%).

[0456]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 3H), 5,12 (s, 2H ), 3,53 (s, IH), 1,93 (s, 3H).

Intermedijer i27: 2-fenilpropan-2-il (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0457] Svetlo žuto ulje (0,20 g, 69%).

[0458]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,74 (bs, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 5H), 4,61 (s, 1H), 4,34 (bs, 2H), 1,88 (s, 3H) , 1.76 (s, 6H).

Intermedijer i28: 3-cijanobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0459] Svetlo žuto ulje (0,52 g, 93%).

[0460]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (bs, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 - 7,36 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,60 (s, IH), 1,93 (s, 3H).

Intermedijer i29: 4-cijanobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0461] Svetlo žuto ulje (0,56 g, 90%).

[0462]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (bs, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,61 (s, IH), 1,93 (s, 3H).

Intermedijer i30: 4-cijanobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0463] Svetlo žuto ulje (0,22 g, 75%).

[0464]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 12,8, 8.2 Hz, IH), 5,07 (s, 2H), 4,54 (s, IH), 1,90 (s, 3H).

Intermedijer i31: 3-Morfolinobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0465] Svetlo žuto ulje (0,69 g, 97%).

[0466]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (s, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 16,4, 8,5 Hz, 3H), 5,07 (s, 2H) , 4,60 (s, IH), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,91 (s, 3H).

Intermedijer i32: 4,4-dimetilcikloheksil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0467] Svetlo žuto ulje (0,55 g, 81%).

[0468]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,85 (bs, 2H), 4,71 (tt, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,82 -1,70 (m, 2H), 1,58 (dt, J = 9,3, 5,8 Hz, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 2H), 1,26 (ddd, J = 13,7, 10,8, 4,1 Hz, 2H), 0,93 (s, 0,93).

3H), 0,91 (s, 3H).

Intermedijer i33: (2-hloropiridin-4-il)metil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0469] Svetložuto ulje (0,25 g, 83%).

[0470]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (bs, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H ), 5,10 (s, 2H), 4,64 (s, IH), 1,95 (s, 3H).

Intermedijer i34: 4,4-difluorocikloheksil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0471] Svetlo žuto ulje (0,30 g, 94%).

[0472]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7,86 (bs, 2H), 5,16 - 4,75 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 2,16 - 1,98 (m, 3H), 2 - 1, 78 (m, 8H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -94,48 (d, J = 252,2 Hz), -100,51 (d, J = 235,8 Hz).

Intermedijer i35: (Z)-3-amino-N-benzil-N-metilbut-2-enamid

[0473] Svetlo žuto ulje (0,70 g, 71%).

[0474]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,54 - 6,96 (m, 7H), 4,72 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,90 (s, 3H) .

Intermedijer i36: oksetan-3-il (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0475] Svetlo žuto ulje (0,04 g, 17%).

[0476]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6,33 (s, 2H), 5,42 (tt, J = 6,4, 5,6 Hz, 1H), 4,87 (td, J = 6,8, 1,0 Hz, 2H), 4,6 (ddd, J = 6.9, 5.6, 1.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 0.98-0.83 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).

Intermedijer i37: 3-hlorobenzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0477] Svetložuto ulje (0,198 g, 99 %).

[0478]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,93 (bs, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,89-4,39 (m, 2H), 1,93 (s, 3H).

Intermedijer i38: 2-fenilpropan-2-il (Z)-3-amino-3-ciklopropilakrilat

[0479] Svetložuta čvrsta supstanca (0,38 g, 93 %).

[0480]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,56 (s, 1H) , 1.76 (s, 6H), 1,47-1,31 (m, IH), 0,87-0,79 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 2H).

Intermedijer i39: cikloheksil (Z)-3-amino-3-ciklopropilakrilat

[0481] Svetložuta čvrsta supstanca (0,22 g, 43 %).

[0482]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 6,22 (bs, 2H), 4,80 - 4,58 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 1,97 - 1,77 (m, 2H) , 1.80 -1,61 (m, 2H), 1,56-1,18 (m, 7H), 0,90-0,78 (m, 2H), 0,78-0,68 (m, 2H).

Intermedijer i40: (Z)-3-amino-1,3-diciklopropilprop-2-en-1-on

[0483] Svetložuta čvrsta supstanca (0,22 g, 44 %).

[0484]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 9,82 (bs, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,83 (bs, 1H), 1,75 - 1,59 (m, 1H), 1,49 -1,32 (m, 1H), 1,01-0,84 (m, 4H), 0,84-0,76 (m, 2H), 0,76-0,63 (m, 2H).

Intermedijer i41: 3-hlorobenzil (Z)-3-amino-3-ciklopropilakrilat

[0485] Svetložuta čvrsta supstanca (0,14 g, 70 %).

[0486]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 3H), 6,25 (bs, 2H), 5,03 (s, 1H) , 4.65 (s, 2H), 1,19-1,03 (m, IH), 0,92-0,75 (m, 2H), 0,78-0,63 (m, 2H).

Intermedijer i42: 2-(4-Fluorofenil)propan-2-il (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0487] Svetložuta čvrsta supstanca (0,20 g, 80 %).

[0488]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,77 (bs, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,08 - 6,93 (m, 2H), 4,58 (s, 1H) , 4.36 (bs, IH), 1,88 (s, 3H), 1,74 (s, 6H).

[0489]<19>F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -117,11 (CF).

Intermedijer i43: 2-(4-Fluorofenil)propan-2-il (Z)-3-amino-3-ciklopropilakrilat

[0490] Žuta čvrsta supstanca (0,43 g, 96 %).

[0491]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,09 - 6,89 (m, 2H), 6,11 (bs, 2H), 4,54 (s, 1H) , 1.73 (s, 6H), 1,40 (kt, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 0,89 - 0,81 (m, 2H), 0,73 (dt, J = 8,1, 5,0 Hz, 2H).

[0492]<19>F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -117,14 (CF).

Intermedijer i44: 3-bromobenzil (Z)-3-amino-3-ciklopropilakrilat

[0493] Svetložuta čvrsta supstanca (0,15 g, 54 %).

[0494]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,25 - 7,1. (m, 1H), 6,10 (bs, 2H), 5,06 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,10 - 1,93 (m, 1H), 1,18 - 1,03 (m, 2H), 1,03 - 0,92 (m , 2H).

Intermedijer i45: Metil (Z)-3-amino-3-ciklobutilakrilat

[0495] Svetložuta čvrsta supstanca (0,35 g, 70 %).

[0496]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 6,98 (bs, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,05 (p, J = 8,4 Hz, 1H ), 2.22 -1,95 (m, 4H), 1,94-1,57 (m, 2H).

Intermedijer i46: Metil (Z)-3-amino-3-ciklopentilakrilat

[0497] Svetložuta čvrsta supstanca (0,42 g, 83 %).

[0498]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,52 (bs, 2H), 4,59 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,49 (p, J = 8,5 Hz, 1H ), 2.07 -1,85 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 6H).

Intermedijer i47: Metil (Z)-3-amino-3-cikloheksilakrilat

[0499] Svetložuta čvrsta supstanca (0,45 g, 92 %).

[0500]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 17,57 (bs, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,98 - 1,60 (m, 6H), 1,35 -1,13 (m, 5H).

Intermedijer i48: 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0501] Žuta čvrsta supstanca (0,54 g, 98%).

[0502]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,91 (s, 2H), 7,29 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,51 (s , 2H), 2,52 (bs, 8H), 2,33 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).

Druge metode pripreme enamina:

[0503] Slede ć i enamini su pripremljeni alternativnim postupcima:

Intermedijer i49: 2,2,2-trifluoroetil (Z)-3-aminobut-2-enoat

[0504]

[0505] 2,2,2-trifluoroetil 3-oksobutanoat (1 g, 5,43 mmol, 1 ekv.) rastvoren je u THF (1,2 M) na sobnoj temperaturi, u molekulskim sitima (2 g), sa amonijum acetatom (0,83 g, 10,87 mmol) , 2 ekv.) i sirć etnom kiselinom (0,310 ml, 5,43 mmol, 1 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C tokom 6 sati i zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom (33). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koristeć i etil acetat/heksan (1:3) kao eluent da bi se dobio 2,2,2-trifluoroetil (Z)-3-aminobut-2-enoat (0,5 g, 56). %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (bs, 1H), 4,84 (bs, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,44 (k, J = 8,7 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H) . 19F NMR (282 MHz, CDC13) 8 = -73,40 (t, J = 8,6 Hz, 3F).

Intermedijer i50: metil (Z)-3-amino-3-(piridin-3-il)akrilat

[0506] Prać en je postupak opisan za 2,2,2-trifluoroetil (Z)-3-aminobut-2-enoat (videti gore) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,7 g, 72%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,80 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,72 (s, 3H).

Intermedijer i51: Mešavina (Z)-4-amino-5-fenilpenta-3-en-2-ona i (Z)-4-amino-1-fenilpenta-3-en-2-ona

[0507] Prać en je postupak opisan za 2,2,2-trifluoroetil (Z)-3-aminobut-2-enoat (vidi gore) da bi se dobila mešavina (Z)-4-amino-5-fenilpenta-3-en-2-ona i (Z)-4-amino-1-fenilpent-3-en-2-ona kao žuto ulje (0,5 g, 79%) koja je kao takva koriš ć ena u slede ć em koraku.

Intermedijer i52: (Z)-4-Aminopent-3-en-2-one

[0508] Pripremljen prema postupku opisanom u US 8,030,302 (3,7 g, 74%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,70 (bs, IH), 5,04 (bs, 1H), 4,92 (s, IH), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).

Intermedijer i53: 5-amino-2H-piran-3(6H)-on

[0509] Literaturni postupak Sinth. Comm. 2004, 34, 557-565 dao je naslovljeno jedinjenje kao tamno narandžastu čvrstu supstancu (0,35 g, 90%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,03 (bs, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,80 (s, 2H).

PRIPREMA AMIDINSKIH INTERMEDIJERA

Opšti postupak y

Intermedijer y1: Ciklopentil 3-amino-3-iminopropanoat hidrohlorid

Korak 1: Sinteza ciklopentil 3-imino-3-fenoksipropanoat hidrohlorida

[0510]

[0511] Smeša ciklopentil 2-cijanoacetata (2,81 g, 18,34 mmol, 1,15 ekv.) i fenola (1,50 g, 15,95 mmol, 1,3 ekv.) je mešana na -20°C, kada je u smešu HCl gas pušten u mehurić ima 90 min. Zatim je smeša ostavljena na 4°C dva dana bez mešanja. Dodat je hladan etar, i smeša je mešana na 0°C. Čvrsta supstanca se formira i filtrira i ispere hladnim etrom da se dobije ciklopentil 3-imino-3-fenoksipropanoat hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (2,76 g, 61%).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,55 - 7,41 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 5,10 - 5,01 (m, 1H) ), 3,95 (s, 4H), 1,94-1,69 (m, 2H), 1,68-1,47 (m, 6H).

Korak 2: Sinteza ciklopentil 3-imino-3-fenoksipropanoata

[0512]

[0513] U suspenziju ciklopentil 3-imino-3-fenoksipropanoat hidrohlorida (1,0 g, 3,53 mmol, 1,0 ekv.) u etru (25 ml) dodat je rastvor kalijum karbonata (0,73 g, 5,30 mmol, 1,5 ek.) u vodi (11 mL) na 0°C. Dobijena smeša je mešana dok se čvrsta supstanca nije rastvorila, a zatim je isprana etrom, osušena (Na2S04) i koncentrovana da bi se dobio ciklopentil 3-imino-3-fenoksipropanoat kao svetlo žuto ulje (0,86 g, 99%).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 7,66 (bs, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 4,97 (dk, J = 5,7, 3,1 Hz, IH), 3,46 (s, IH), 1,89 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,25 (m, 6H).

Korak 3: Sinteza ciklopentil 3-amino-3-iminopropanoat hidrohlorida

[0514]

[0515] U rastvor ciklopentil 3-imino-3-fenoksipropanoata (0,86 g, 3,49 mmol, 1,0 ekv.) u metanolu (5 ml) dodat je amonijum hlorid (0,21 g, 3,84 mmol, 1,1 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i i koncentrovana. Preostala čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom i filtrirana da bi se dobio ciklopentil 3-amino-3-iminopropanoat hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (0,61 g, 84%).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 9,12 (bs, 2H), 8,82 (bs, 2H), 5,12 (tt, J = 4,9, 2,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H) , 1,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76-1,47 (m, 6H).

[0516] Prekursor ciklopentil 2-cijanoacetata korišć en u koraku 1 sinteze intermedijera i1 kupljen je od komercijalnih prodavaca. Drugi alkil 2-cijanoacetati su sintetizovani korišć enjem slede ć e metode formiranja estera (korak 0), kao što je prikazano za 3-fluorobenzil 2-cijanoacetat, prekursor intermedijera i2:

Korak 0: Sinteza 3-fluorobenzil 2-cijanoacetata

[0517]

[0518] U rastvor 2-cijanosirć etne kiseline (4,45 g, 52,32 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (34 ml) dodat je (3-fluorofenil)metanol (5,67 mL, 52,32 mmol, 1,0 ekv.) i ohlađen je. na 0°C. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor N,N-dicikloheksilkarbodiimida (10,79 g, 52,32 mmol, 1,0 ekv.) i dimetilaminopiridina (0,32 g, 2,62 mmol, 0,05 ekv.) u DCM (16 mL) i smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa DCM. Filtrat je koncentrovan i prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i etil acetat/heksan (1:3) kao eluent da bi se dobio 3-fluorobenzil 2-cijanoacetat kao svetlo žuto ulje (7,2 g, 66%).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,45 - 7,27 (m, IH), 7,20 - 7,01 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 3,51 (s, 2H).

[0519] Sledeć i amidinski intermedijeri su pripremljeni prema opštoj proceduri i (koraci 0 do 3).

Intermedijer y2: 3-fluorobenzil 3,3-diaminoakrilat hidrohlorid

[0520] Bela čvrsta supstanca (0,550 g).

[0521]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,36 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 7,64 - 7,43 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 3,78 (s, 2H).

Intermedijer y3: ciklobutilmetil 3,3-diaminoakrilat hidrohlorid

[0522] Bela čvrsta supstanca (0,542 g).

[0523]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,27 (bs, 2H), 8,99 (bs, 2H), 4,19 - 3,85 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,67 -2,53 (m, IH), 2,11 - 1,54 (m, 6H).

Intermedijer y4: 3,3-difluorociklobutil)metil 3,3-diaminoakrilat

[0524] Bela čvrsta supstanca (0,450 g).

[0525]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,33 (bs, 2H), 9,01 (bs, 2H), 4,17 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H) ), 2.79 -2,53 (m, 3H), 2,44-2,29 (m, 2H).

Intermedijer y5: 2,2-difluorociklopropil)metil 3,3-diaminoakrilat hidrohlorid Bela čvrsta supstanca (0,36 g).

[0526]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,33 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 4,42 - 4,21 (m, 1H), 4,14 - 3,90 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H), 2,20-2,00 (m, IH), 1,82-1,61 (m, IH), 1,61-1,36 (m, IH).

Intermedijer y6: Izopropil 3,3-diaminoakrilat hidrohlorid

[0527] Bela čvrsta supstanca (0,47 g).

[0528]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,28 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 4,95 (pd, J = 6,3, 1,5 Hz, 1H), 3,62 (s , 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

Intermedijer y7: 2,2-difluoro-3,3-dimetilciklopropil)metil 3,3-diaminoakrilat hidrohlorid

[0529] Bela čvrsta supstanca (0,132 g).

[0530]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,31 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 4,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H) ), 1,82 -1,56 (m, IH), 1,34 - 0,94 (m, 6H).

Intermedijer y8: Neopentil 3,3-diaminoakrilat hidrohlorid

[0531] Bela čvrsta supstanca (0,791 g).

[0532]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,25 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 0,89 (s , 9H).

Intermedijer y9: 2,2,2-trifluoroetil (E)-3-amino-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)akrilat

[0533] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sledeć im korakom 0 opšte procedure i i blago modifikovanom verzijom koraka 1 i 2, kao što je dole navedeno.

[0534] Korak 1: U smešu 2,2,2-trifluoroetil 2-cijanoacetata (3,5 g, 20,94 mmol, 1,15 ekv.) i 2,2,2-trifluoroetil-1-ola (1,32 mL, 18,21 mmol, 1 ek) koja je mešana na -20°C, gas HCl je pušten u mehurić ima 60 min. Zatim je smeša ostavljena na 4°C dva dana bez mešanja. Posle tog vremena smeša je ponovo mešana i dodat je hladan etar na 0°C. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana hladnim etrom da bi se dobio 2,2,2-trifluoroetil (E)-3-amino-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)akrilat hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (2,5 g, 40% ).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,70 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,73 (ddk, J = 37,4, 18,4, 9,0 Hz, 4H), 3,89 (s, 1H).

[0535] Korak 2: U smešu 2,2,2-trifluoroetil (E)-3-amino-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) akrilat hidrohlorida (0,13 g, 0,43 mmol, 1,0 ekv.) i etara (5 ml) je dodat rastvor kalijum karbonata (0,088 g, 0,64 mmol, 1,5 ek) u vodi (1,5 mL) na 0°C. Dobijena smeša je mešana dok se čvrsta supstanca ne rastvori. Smeša je ekstrahovana etrom, a organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrovana da bi se dobio 2,2,2-trifluoroetil (E)-3-amino-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) akrilat kao bezbojno ulje (0,12 g, 98%) koji je kao takav korišć en u slede ć em koraku.

Intermedijer y10: 2-fluoro-2-metilpropil 3-amino-3-iminopropanoat hidrohlorid

[0536] Opšti postupak i (Koraci 0 do 3) dao je naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (0,28 g).<1>H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,33 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 4,19 (d, J = 21,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,41-1,34 (m, 6H). Intermedijer y11: ciklopropilmetil 3,3-diaminoakrilat hidrohlorid

[0537] Opšti postupak y (Koraci 0 do 3) dao je naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (0,48 g).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,13 (bs, 3H), 8,83 (bs, 2H), 5,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,86 -1,80 (m, IH), 1,68 - 1,58 (m, 4H).

Intermedijer y12: 4,4-difluorocikloheksil 3-amino-3-iminopropanoat hidrohlorid

[0538] Opšti postupak y (Koraci 0 do 3) je dao naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (0,098 g).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): d 9,32 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 4,96 - 4,66 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,10 - 1,76 (m, 8H).

Intermedijer y13: 4-fluorobenzil 3-amino-3-iminopropanoat hidrohlorid

[0539] Opšti postupak y (Koraci 0 do 3) dao je naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (0,45 g).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,30 (bs, 2H), 9,01 (bs, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 5,17 ( s, 2H), 3,73 (s, 2H).

1

Intermedijer y14: Ciklopentilmetil 3-amino-3-iminopropanoat hidrohlorid

[0540] Opšti postupak i (Koraci 0 do 3) je dao naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (0,22 g).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,31 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,2 - 2,1 (m, 1H), 1:8-1,6 (m, 2H), 1,6-1,4 (m, 4H), 1,4-1,1 (m, 2H).

PRIPREMA KNOEVENAGEL INTERMEDIJERA

Opšti postupak j (prilagođeno iz Lu Liu et al, Chem. Int. Ed.2009, 48, 6093-6096)

Intermedijer j1: 3-(ben-zo[b]tiofen-3-ilmetilen)pentan-2,4-dion

[0541]

[0542] Benzo[b]tiofen-3-karbaldehid (1 g, 6,16 mmol, 1 ekv.) rastvoren je u toluenu (0,5 M) na sobnoj temperaturi, i sirć etna kiselina (0,176 ml, 3,08 mmol, 0,5 ekv.), piperidin (0,061). ml, 0,61 mmol, 0,1 ekv.) u molekulska sita (6 g) i 2,4-pentandion (0,95 ml, 9,24 mmol, 1,5 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj peć nici na 111 °C do nestanka početnog materijala (4 h). Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriš ć enjem etil acetata/heksana (1:6) kao eluenta da bi se dobio Knoevenagel proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1,8 g, 60%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

[0543] Sledeć i intermedijeri su sintetizovani prema opštoj proceduri j.

Intermedijer j2: (E)-2-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)-1-(piridin-3-il)butan-1,3-dion

[0544] Žuta čvrsta supstanca (0,25 g, 33%).

[0545]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,03 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J= 8,0, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 7,9, 1,2, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,52 - 7,32 (m, 3H), 2,52 (s, 3H).

Intermedijer j3: metil (Z)-2-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)-4-hloro-3-oksobutanoat

[0546] Žuta čvrsta supstanca (0,4 g, 32%).

[0547]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,16 (s, 1H), 8,03 - 7,86 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,60 - 7,39 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).

Intermedijer j4: (E)-2-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)-1-ciklopropilbutan-1,3-dion

[0548] Žuto ulje (0,4 g, 63%).

[0549]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,96 - 7,84 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) , 2,03 (dt, J = 7,9, 3,6 Hz, IH), 1,28 - 1,08 (m, 2H), 1,04 - 0,83 (m, 2H).

Intermedijer j5: tetrahidro-2H-piran-4-il (Z)-3-okso-2-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)butanoat

[0550] Žuto ulje (0,04 g, 25%).

[0551]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,63 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H ), 7,40 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 5,16 (tt, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 3,81 (dt, J = 11,8, 4,6 Hz, 2H), 3,49 (ddd, J = 11,8, 8,8, 3,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (dp, J = 8,5, 4,1 Hz, 2H), 1,63 (dtd, J = 13,0, 8,5, 4,1 Hz, 2H).

Intermedijer j6: izopropil (Z)-3-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciklopropankarbonil)akrilat

[0552] Žuto ulje (0,13 g, 32%).

[0553]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,88 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 5,19 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 2,08 (tt, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,21 - 1,11 (m, 2H), 1,02 - 0,91 (m, 2H).

2

Intermedijer j7: metil (Z)-2-((7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoat

[0554] Žuta čvrsta supstanca (0,040 g, 10%).

[0555]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,69 (d , J = 5,0 Hz, IH), 7,38 - 7,34 (m, IH), 3,92 (s, 3H).19F NMR (282 MHz, CDC13) 8 = - 75,69 (s, CF3).

Intermedijer j8: ciklopropilmetil (Z)-3-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciklopropankarbonil)akrilat

[0556] Žuta čvrsta supstanca (0,25 g, 59%).

[0557]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,96 - 7,84 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 4,13 (d, J =).

7,5 Hz, 2H), 2,10 (tt, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 1,25 - 1,18 (m, 3H), 0,99 (dt, J = 7,9, 3,5 Hz, 2H), 0,71 - 0,46 (m, 2H) ), 0,41-0,23 (m, 2H).

Intermedijer j9: ciklopropilmetil (Z)-3-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciklopropankarbonil)akrilat

[0558] Žuta čvrsta supstanca (0,13 g, 50%).

[0559]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,33 - 8,24 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).19F NMR (282 MHz, CDC13) 8 = - 69,81 (s, CF3).

Intermedijer j10: 3-((7-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)pentan-2,4-dion Žuta čvrsta supstanca (0,158 g, 56 %).

[0560]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,48 (s,3H), 2,29 (s, 3H).

Intermedijer j11: 3-((7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metilen)pentan-2,4-dion

[0561] Žuta čvrsta supstanca (0,052 g, 50 %).

[0562]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,61 (t , J = 8,0 Hz, IH), 2,50 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

[0563]<19>F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): -62,87 (CF3).

Intermedijer j12: 3-(2-Acetil-3-oksobut-1-en-1-il)benzo[b]tiofen-7-karbonitril Tamnožuta čvrsta supstanca (0,132 g, 68 %).

[0564]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (s,1H), 7,60 (td, J = 8,1, 7,4, 1,0 Hz, IH), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

Intermedijer j13: ciklopropilmetil (Z)-2-(ciklopropankarbonil)-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)akrilat

[0565] Žuta čvrsta supstanca (0,146 g, 61 %).

[0566]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,63 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,4, 4,6, 0,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,04 (m, 1H), 1,29 - 1,13 (m, 1H), 1,1. -0,93 (m, 2H), 0,67-0,54 (m, 2H), 0,43-0,27 (m, 2H).

Intermedijer j14: Ciklopentil (Z)-2-(ciklopropankarbonil)-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)akrilat

[0567] Svetložuta čvrsta supstanca (0,21 g, 90 %).

[0568]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,63 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (s , 1H), 7,86 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 5,36 (tt, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 2,10 (tt, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H ), 1,98 -1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 4H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,19 (dt, J = 6,9, 3,5 Hz, 2H), 0,99 (dt, J = 8). 3,5 Hz, 2H). Intermedijer j15: ciklopropilmetil (Z)-3-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciklopropankarbonil)akrilat

[0569] Žuta čvrsta supstanca (0,23 g, 69 %).

[0570]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,19 - 8,09 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H) , 7.62 - 7,53 (m, 1H), 4,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 (tt, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 1,29 - 1,13 (m, 3H), 1,07 - 0,93 (m, 2H) ), 0,67-0,55 (m, 2H), 0,35 (dt, J = 6,2, 4,6 Hz, 2H).

Intermedijer j16: metil (Z)-3-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciklopropankarbonil)akrilat

[0571] Žuta čvrsta supstanca (0,21 g, 80 %).

[0572]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,13 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 - 7,86 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H ), 7,57 (td, J = 7,7, 2,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,28-1,16 (m, 2H), 1,14-0,93 (m, 2H).

Intermedijer j17: metil (Z)-2-((7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanoat

[0573] Žuta čvrsta supstanca (0,11 g, 60 %).

[0574]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, IH), 3,87 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

Intermedijer j18: (E)-2-((7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanamid Žuta čvrsta supstanca (0,17 g, 58 %).

[0575]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,35 (s, 1H), 8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,88 - 7,73 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m,1H), 6,08 (bs, IH), 5,87 (bs, IH), 2,55 (s, 3H).

Intermedijer j19: ciklopropil (E)-2-((7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanoat

[0576] Žuta čvrsta supstanca (0,104 g, 30 %).

[0577]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7.63 -7,51 (m, IH), 4,43 - 4,31 (m, IH), 2,46 (s, 3H), 0,85 - 0,74 (m, 2H), 0,73 - 0,61 (m, 2H).

Intermedijer j20: metil (E)-2-((7-cijano-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanoat

[0578] Žuta čvrsta supstanca (0,136 g, 60 %).

[0579]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

Intermedijer j21: metil (E)-2-((7-cijano-4-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanoat

[0580] Žuta čvrsta supstanca (0,116 g, 63 %).

[0581]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

Intermedijer j22: metil (E)-2-((7-cijanotieno[3,2-b]piridin-3-il)metilen)-3-oksobutanoat

[0582] Žuta čvrsta supstanca (0,77 g, 40 %).

[0583]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,91 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,63 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).

Intermedijer j23: Ciklopropilmetil (E)-2-((7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanoat

[0584] Žuta čvrsta supstanca (0,45 g, 52 %).

[0585]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,11 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J = 0,9 Hz, 1H ), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,26 - 1,04 (m, IH), 0,66-0,51 (m, 2H), 0,38-0,21 (m, 2H).

Intermedijer j24: Prop-2-in-1-il (E)-2-((7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanoat

[0586] Žuta čvrsta supstanca (0,7 g, 85 %).

[0587]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d , J = 7,1 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, IH), 4,89 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).

Intermedijer j25: metil (E)-2-((5,7-dicijanobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanoat

[0588] Žuta čvrsta supstanca (0,135 g, 59 %).

[0589]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 4,13 (d , J = 1,0 Hz, 3H), 2,04 (d, J = 1,0 Hz, 3H).

Intermedijer j26: But-2-in-1-il (E)-2-((7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il) metilen)-3-oksobutanoat

[0590] Žuta čvrsta supstanca (0,125 g, 36 %).

[0591]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ(ppm): 8,11 (td, J = 4,4, 0,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 4,86 (k, J = 2,3 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,89 (t, J = 2,3 Hz, 3H).

Intermedijer j27: (2,2,2-trifluoroetil)-2-((7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il) metilen)-3-oksobutanoat

[0592] Žuta čvrsta supstanca (0,079 g, 38 %).

[0593]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,15 - 7,98 (m, 2H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,86 - 7,72 (m, 2H), 4,66 (dk, J = 11,7, 8,3 Hz, 2H), 2,53-2,40 (m, 3H).

4

Intermedijer j28: metil (E)-2-((6-hloro-7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il) metilen)-3-oksobutanoat

[0594] Žuta čvrsta supstanca (0,24 g, 56 %).

[0595]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Intermedijer j29: (E)-3-(2-cijano-3-oksobut-1-en-1-il)benzo[b]tiofen-7-karbonitril

[0596] Opšti postupak j korišć enjem 3-oksobutannitrila dao je naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,23 g, 69 %).

[0597]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,07 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, IH), 2,63 (s, 3H).

Intermedijer j30: 3-((5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)metilen)pentan-2,4-dion

[0598] Opšti postupak j je dao naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,132 g, 61 %).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (s, IH), 2,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

PRIMERI PRIPREMA DIHIDROPIRIDINA

Metod A (Rampa, A et al, Forsch.1992, 42, 1284).

Primer A1: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0599]

[0600] Smeša 3-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)pentan-2,4-diona (0,24 g, 0,98 mmol, 1 ekv.), metil 3-oksobutanoata (0,158 ml, 1,47 mmol, 1,5 ek) i 30% vodenog amonijuma (0,62 ml, 9,8 mmol, 10 ek) u i-PrOH (2 ml) je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u vodu i ekstrahovan sa dihlorometanom i etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani, a sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i CH2Cl2/MeOH (1%) kao eluent da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. (114 mg, 25%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 24,0, 7,1 Hz, 2H), 7,13 (s, IH), 6,27 (bs, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C19H19NO3S [M+]: 341,1086, nađeno: 341,1069.

[0601] Primer A1 je racemska smeša dva stereoizomera koja su razdvojena polupreparativnom hiralnom HPLC (kolona: ChiralPak IA, 5 mm, 4,6 x 250 mm, eluent: n-heksan/iPrOH 95:5) dajuć i Primer A2 (Enantiomer 1, Tr= 22,54 min, 95,60 % ee; 96,46 % čistoć e) i Primer A3 (Enantiomer 2, Tr= 18,10 min, 99,88 % ee; 92,87 % čisto ć e). Čisto ć a je određena na RP-C18 analitičkoj koloni (Gemini-NX C185 mm, 4,6 x 150 µm; eluenti: ACN/voda/100 mM amonijum acetat, pH 7). Apsolutna stereohemija nije utvrđena.

Primer A4: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid

[0602] Metodom A je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (73 mg, 22%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (dt, J = 15,0, 7,0 Hz, 2H), 7,09 (s, IH), 6,76 (s, IH), 5,65 (bs, 2H), 5,34 (s, IH), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 6H).

HRMS (IE) m/z izračunato C18H18N2O2S: 326,0910, nađeno: 326,1011.

Primer A5: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-benzoil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on

[0603] Metodom A je dobijeno naslovljeno jedinjenje iz naslova kao tamno žuta čvrsta supstanca (63 mg, 16%).<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,31 (m, 5H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7. , IH), 5,72 (bs, IH), 5,56 (s, IH), 2,48 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C24H21NO2S [M+]: 387,1293, nađeno: 387,1286.

Primer A6: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0604] Metodom A u MeOH je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao tamno žuta čvrsta supstanca (15 mg, 5%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,31 (m, 5H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 6,02 (bs, IH), 5,59 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C24H21NO3S [M+]: 403,1242, nađeno: 403,1252.

[0605] U Hantzsch sintezi sledeć ih primera, prethodno formirani enamini su koriš ć eni umesto smeša 1,3-dikarbonil jedinjenja i amonijaka:

Primer A8: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-nikotinoil-1,4-dihidro piridin-3-il)etan-1-on

[0606] Metodom A korišć enjem (E)-4-aminopent-3-en-2-ona u EtOH dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao tamno žuta čvrsta supstanca (60 mg, 19%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,64 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 7,84 - 7,60 (m, 3H), 7,35 - 7,21 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,97 bs, IH), 5,56 (s, IH), 2,45 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C23H20N2O2S [M+]: 388,1245, nađeno: 388,1229.

Primer A9: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-[2,3'-bipiridin]-3-karboksilat

[0607] Metod A korišć enjem metil (Z)-3-amino-3-(piridin-3-il)akrilata u sir ć etnoj kiselini dao je naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (31 mg, 16%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 6,68 (bs, 1H) , 5,59 (s, IH), 3,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H20N2O3S [M+]: 404,1195, nađeno: 404,1179.

Primer A10: 2,2,2-trifluoroetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0608] Metodom A korišć enjem 2,2,2-trifluoroetil (E)-3-aminobut-2-enoata u 2,2,2-trifluoroetanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (190 mg, 58%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 21,4, 7,1 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,10 (bs, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,58-4,27 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 2H). 19F-NMR (300 MHz, CDC13) 5 = -73,39 (t, J = 8,1 Hz).

HRMS (IE) m/z izračunato C20H18F3NO3S [M]: 409,0960, nađeno: 409,0943.

Primer A10 je hidrolizovan da bi se dobila karboksilna kiselina Primer A11: Primer A11: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina

[0609] 2,2,2-trifluoroetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (0,05 g, 0,14 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u dioksanu (3 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum hidroksid (0,42 ml, 0,84 mmol, 6 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 130 °C tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda i 2N HCl (pH 6-7). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom i etil acetatom, a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koristeć i CH2Cl2/MeOH (4%) kao eluent da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (15 mg, 38%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 11,82 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H ).

HRMS (IE) m/z izračunato C18H17NO3S [M+]: 327,0929, nađeno: 327,0937.

Metod B (prilagođeno iz WO2006047537)

Primer B1: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on

[0610]

[0611] Smeša 3-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)pentan-2,4-diona (0,12 g, 0,49 mmol, 1 ekv.), 1-(4-metilpiperazin-1-il) butan-1,3-dion (0,1 g, 0,54 mmol, 1,1 ekv.), amonijum acetat (0,06 g, 0,73 mmol, 1,5 ekv.) u MeOH (2 ml) zagrevani su u mikrotalasnom reaktoru na 130°C tokom 15 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela koriste ć i CH2Cl2/MeOH (5%) kao eluent da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 16%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 14,8, 6,7 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,91 (bs, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,11 - 2,92 (m, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,33 - 2,19 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,55 - 1,36 ( m, IH), 0,40-0,17 (m, IH). HRMS (IE): m/z izračunato C23H27N3O2S [M+]: 409,1824, nađeno: 409,1834.

Primer B2: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-N,N-dietil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid

[0612] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 16%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H) , 5,68 (bs, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,50 - 3,28 (m, 1H), 3,23 - 2,94 (m, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,70 - 2,45 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 0,94 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 0,20 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C22H26N2O2S [M+]: 382,1715, nađeno: 382,1724.

Primer B3: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(morfolin-4-karbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1- jedan [0613] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (18 mg, 12%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H) , 5,66 (bs, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,84 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,54 - 3,36 (m, 2H), 3,14 - 2,97 (m, 2H), 2,90 - 2,79 (m , 2H), 2,66 -2,45 (m, IH), 2,38 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C22H24N2O3S [M+]: 396,1508, nađeno: 396,1494.

Primer B4: 2-metoksietil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0614] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 16%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 2H), 7,17 (s, 1H) , 5,90 (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C21H23NO4S [M+]: 385,1348, nađeno: 385,1335.

Primer B5: 3-acetamidopropil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0615] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (22 mg, 11%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,56 (bs, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,24 - 3,95 (m, 2H), 3,06 - 2,71 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) ), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, IH), 1,85 (s, 3H), 1,81-1,43 (m, 2H).

HRMS (IE): m/z izračunato C23H26N2O4S [M+]: 426,1613, nađeno: 426,1603.

Primer B6: benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat

[0616] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (19 mg, 10%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 5H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,87 (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,19 - 5,01 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s , 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C25H23NO3S [M+]: 417,1399, nađeno: 417,1399.

Primer B7: 2-Morfolinoetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0617] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 11%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,11 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H) , 6,07 (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,29 - 4,07 (m, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,38 - 2,33 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H28N2O4S [M+]: 440,1770, nađeno: 440,1783.

Primer B8: 2-(dimetilamino)etil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0618] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (15 mg, 7%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 2H), 7,15 (s, 1H) , 5,97 (bs, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,19 (h, J = 5,8 Hz, 2H), 2,59 (k, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C22H26N2O3S [M+]: 398,1664, nađeno: 398,1663.

Primer B9: 2-acetamidoetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0619] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (34 mg, 14%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t , J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (s, IH), 5,84 (bs, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,86 (bs, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,86 ( m, 1H), 3,60 - 3,38 (m, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) .

HRMS (IE): m/z izračunato C22H24N2O4S [M+]: 412,1457, nađeno: 412,1458.

Primer B10: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(metoksimetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0620] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (25 mg, 14%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 3H), 7,15 (s, 1H) , 5,46 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 26,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C20H21NO4S [M+]: 371,1191, nađeno: 371,1176.

Primer B11: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((dimetilamino)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0621] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (25 mg, 11%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,18 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H) , 7,14 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,73-3,50 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 6H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C21H24N2O3S [M+]: 384,1508, nađeno: 384,1506.

Primer B12: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0622] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (25 mg, 13%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,49 - 8,34 (m, 2H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,08 (k, J = 13,7 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C24H22N2O3S [M+]: 418,1351, nađeno: 418,1360.

Primer B13: 4-metoksibenzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0623] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (28 mg, 13%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,02 (d, J = 2,8 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

HRMS (IE): m/z izračunato C26H25NO4S [M+]: 447,1504, nađeno: 447,1506.

Primer B15: Piridin-2-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0624] Metod B je dao naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (35 mg, 14%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,22 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (IK) m/z izračunato C24H23N2O3S [M+1]: 419,1429, nađeno: 419,1436.

Primer B16: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(morfolinometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0625] Metodom B je dobijeno jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (25 mg, 10%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,16 - 7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,47 ( s, 1H), 3,82-3,69 (m, 5H), 3,64 (s, 4H), 2,52 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H26N2O4S [M+]: 426,1613, nađeno: 426,1604.

Primer B16-a: Dimetil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-bis(morfolinometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat [0626]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,52 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,14 (m , 2H), 7,05 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,80 (d, J = 4,6 Hz, 12H), 3,55 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 2,56 (tk, J = 11,7, 5,9, 4,9 Hz, 8H).

[0627] HRMS (IE) m/z izračunato C27H33N3O6S [M+]: 527,2090, nađeno: 527,2064.

Primer B17: 2-hidroksietil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0628] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (25 mg, 10%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 25,8, 7,3 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,83 (bs, IH). HRMS (IE): m/z izračunato C20H21NO4S [M+]: 371,1191, nađeno: 371,1190.

Primer B18: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on [0629] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (15 mg, 10%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H) , 5,78 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,13 (s, 4H), 1,27 (s, 1H), 1,11 (tdd, J = 5,6, 4,3, 2,7 Hz, 1H), 1,05-0,88 (m, 3H), 0,86-0,75 (m, IH), 0,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H23NO2S [M+]: 377,1424, nađeno: 377,1428.

Primer B19: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(1-(terc-butoksikarbonil) azetidin-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-piridin -3-karboksilat

[0630] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,065 mg, 19%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,68 (tt, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 4,22 (td, J = 8,9, 3,6 Hz, 2H), 3,82 (ddd, J = 14,7). , 9,0, 5,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).

HRMS (IE): m/z izračunato C26H30N2O5S [M+]: 482,1875, nađeno: 482,1874.

Primer B20: (1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin- 3-karboksilat

[0631] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,06 mg, 26%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 23,7, 11,3, 4,4 Hz, 2H) , 7,12 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,11 - 3,79 (m, 4H), 2,72 - 2,44 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s , 3H), 2,17 (s, 3H), 1,71-1,58 (m, IH), 1,44 (s, 10H), 1,38-1,21 (m, 1H), 0,99 (td, J = 11,8, 4,2 Hz, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C29H36N2O5S [M+]: 524,2345, nađeno: 524,2349.

Primer B21: Cikloheksilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0632] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (35 mg, 17%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,13 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,19 (m, 2H), 7,12 (s, 1H) , 5,96 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,70- 1,46 (m, 6H), 1,27-1,01 (m, 4H), 1,01-0,75 (m, IH).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H29NO3S [M+]: 423,1868, nađeno: 423,1876.

Primer B22: Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0633] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,030 g, 11 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,09 (ddd, J = 8,1, 1,1, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 7,8, 1,1, 0,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,27 ), 7,03 (s, 1H), 5,66 (bs, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,73 (tt, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 2,37 (tt, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 2,22 (tt, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 1,13-0,86 (m, 6H), 0,80-0,52 (m, 6H).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H25NO3S [M+]: 419,1555, nađeno: 419,1543.

HPLC (98,4%): Rt 11,68 min.

Primer B23: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-N-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid

[0634] Metodom B je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,04 g, 23 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,11 - 8,04 (m, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 3H), 7,25 - 6,98 (m, 6H), bs 5. , IH), 5,44 (s, IH), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H22N2O2S [M+]: 402,1402, nađeno: 402,1403.HPLC (96.5%): Rt 24.12 min.

Metod C

Primer C1: Tetrahidro-2H-piran-4-il 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0635]

[0636] Mešavina tetrahidro-2H-piran-4-il (Z)-2-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)-3-oksobutanoata (0,056 g, 0,17 mmol) i (E)-4- aminopent-3-en-2-on (0,017 g, 0,17 mmol) u metanolu (1 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130°C tokom 60 min. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (2:1 heksan:etil acetat) daju ć i svetlo žutu čvrstu supstancu (0,07 g, 43%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (s, 1H) , 5,77 (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,94 (tt, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 3,84 (ddd, J = 15,8, 12,0, 4,5 Hz, 2H), 3,46 (dd, J = 15,8, 12,0, 4,5 Hz, 2H), 3,46 (dd, J = 1H), 5,77 (bs, 1H). = 12,0, 8,9, 6,2, 3,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,96 - 1,56 (m, 4H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H25NO4S [M+]: 411,1504, nađeno: 411,1503. HPLC (99,4%): Rt 22,96 min.

[0637] Sledeć i primeri su pripremljeni u skladu sa Metodom C:

Primer C2: (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0638] Svetložuta čvrsta supstanca (0,018 g, 28%).

[0639]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44-7,23 (m, 2H), 7,13 (s , 1H), 5,87 (bs, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,09-3,57 (m, 4H), 3,53-3,08 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,88-1,52 (m, IH), 1,52-1,08 (m, 4H).

[0640] HRMS (IE) m/z izračunato C24H27NO4S [M+]: 425,1661, nađeno: 425,1661.

[0641] HPLC (98,8%): Rt 17,86 min.

Primer C3: Cikloheksil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0642] Svetložuta čvrsta supstanca (0,07 g, 36%).

[0643]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,19 - 8,11 (m, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5. (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,77 (dt, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,92 - 1,61 (m, 4H), 1,47-1,13 (m, 6H).

[0644] HRMS (IE) m/z izračunato C24H27NO3S [M+]: 409,1712, nađeno: 409,1714.

[0645] HPLC (98,4%): Rt 20,63 min.

Primer C4: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoksi-2-oksoetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0646] Svetložuta čvrsta supstanca (0,148 g, 45%).

[0647]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 7,21 (s , 1H), 6,96 (bs, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,02 - 3,76 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,15 (s , 3H).

[0648] HRMS (IE) m/z izračunato C21H21NO5S [M+]: 399,1140, nađeno: 399,1148. HPLC (95,2%): Rt 20,91 min.

Primer C5: Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0649] Svetložuta čvrsta supstanca (0,065 g, 25%).

[0650]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,14 (m, 2H), 5,63 (bs , 1H), 5,59 (s, IH), 3,49 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

[0651] HRMS (IE) m/z izračunato C20H21NO3S [M+]: 355,1242, nađeno: 355,1241.

[0652] HPLC (98.43%): Rt 18.11 min.

Primer C6: ciklopropilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0653] Svetložuta čvrsta supstanca (0,065 g, 25%).

[0654]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 13,1, 7,4 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,78 (bs, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,88 (dd, J = 7,6, 3,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H ), 2,15 (s, 3H), 1,08 (ddt, J = 10,9, 7,6, 3,9 Hz, IH), 0,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,20 (d, J = 4,9 Hz, 2H).

[0655] HRMS (IE) m/z izračunato C22H23NO3S [M+]: 381,1399, nađeno: 381,1399.

[0656] HPLC (98,9%): Rt 17,72 min.

Primer C7: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoksietil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0657] Svetložuta čvrsta supstanca (0,16 g, 64%).

[0658]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,27 (m, 2H), 7,21 (bs , 1H), 7,16 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,61 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 1H ), 3,10-2,97 (m, IH), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). HRMS (IE) m/z izračunato C21H23NO4S [M+]: 385,1348, nađeno: 385,1347.

[0659] HPLC (99,7%): Rt 19,65 min.

Primer C8: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((benziloksi)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0660] Žuta čvrsta supstanca (0,18 g, 64%).

[0661]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 1H), 7,45 - 7,24 (m, 8H), 7,13 (s, 1H) , 5,45 (s, 1H), 4,85-4,66 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

[0662] HRMS (IE) m/z izračunato C26H25NO4S [M+]: 447,1504, nađeno: 447,1490.

[0663] HPLC (95,6%): Rt 11,55 min.

Primer C9: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(fenoksimetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0664] Žuta čvrsta supstanca (0,11 g, 52%).

[0665]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 7. (bs, 1H), 7,07-6,93 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,36-5,12 (m, 2H), 3,67 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (d, 3H).

[0666] HRMS (IE) m/z izračunato C25H23NO4S [M+]: 433,1348, nađeno: 433,1346.

[0667] HPLC (96,0%): Rt 10,20 min.

Primer C10: Fenetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0668] Žuta čvrsta supstanca (0,075 g, 21%).

[0669]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,98 - 7,89 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 3H), 7,24 - 7,13 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 5,75 (bs, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,38 (dt, J = 10,9, 6,6 Hz, 1H), 4,21 (dt, J = 10,9, 7,2 Hz, 1H), 4,21 (dt, J = 10,9, 7,2 Hz, 1H). ), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

[0670] HRMS (IE) m/z izračunato C26H25NO3S [M+]: 431,1555, nađeno: 431,1549.

[0671] HPLC (97,6%): Rt 17,80 min.

Primer C11: Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0672] Žuta čvrsta supstanca (0,080 g, 40 %).

[0673]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,53 (s, 1H), 8,09 - 7,91 (m, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,37 - 7,16 (m, 2H), 7. (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 1,00 - 0,59 (m , 8H).

[0674] HRMS (IE) m/z izračunato C23H23NO3S [M+]: 393,1399, nađeno: 393,1403.

[0675] HPLC (98.3%): Rt 16.05 min.

Primer C14: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0676] Žuta čvrsta supstanca (0,012 g, 6%).

[0677]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,00 (ddd, J = 8,1, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 7,8, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,46 -7,30 (m, 2H), 7,17 (s, IH), 6,22 (bs, IH), 5,51 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). 19F-NMR (300 MHz, CDC13) 8 = -63,89 (3F).

[0678] HRMS (IE) m/z izračunato C19H16F3NO3S [M]: 395,0803, nađeno: 395,0792.

[0679] HPLC (99,5%): Rt 12,57 min.

1

Primer C15 i Primer C16: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-benzil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat i metil 4-(benzo[b ]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(2-fenilacetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0680] Metod C je dao Primere C15 i C16 koji su razdvojeni hromatografijom na koloni.

Primer C15: Žuta čvrsta supstanca (0,02 g, 6%).

[0681]<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8,07 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 7H), 7,14 (s , 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,35 (d, J=16,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J=16,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

[0682] HRMS (IE) m/z izračunato C25H23NO3S [M+]: 417,1399, nađeno: 417,1400.

[0683] HPLC (98,6%): Rt 12,86 min.

Primer C16: Žuta čvrsta supstanca (0,078 g, 24%).

[0684]<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,3 Hz). , 1H), 7,33 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H). ), 5,82 (bs, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,91 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,40 (s , 3H), 2,29 (s, 3H).

[0685] HRMS (IE) m/z izračunato C25H23NO3S [M+]: 417,1399, nađeno: 417,1396.

[0686] HPLC (95,4%): Rt 15,69 min.

Primer C18: Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(2-metoksiacetil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0687] Žuta čvrsta supstanca (0,03 g, 23%).

[0688]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,32 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 16,6 Hz, IH), 3,66 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

[0689] HRMS (IE) m/z izračunato C20H21NO4S [M+]: 371,1191, nađeno: 371,1183.

[0690] HPLC (97,4%): Rt 22,72 min.

Primer C19: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(metoksimetil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0691] Žuta čvrsta supstanca (0,062 g, 36%).

[0692]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,31 (t , J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

[0693] HRMS (IE) m/z izračunato C20H21NO4S [M+]: 371,1191, nađeno: 371,1187.

[0694] HPLC (96,0%): Rt 26,61 min.

Primer C20: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(fluorometil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0695] Žuta čvrsta supstanca (0,015 g, 7%).

[0696]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 24,7, 7,3 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 47,7, 16,3 Hz, 2H), 5,44 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = 122,68 (td, J = 47,7, 6,5 Hz).

[0697] HRMS (IE) m/z izračunato C19H18FNO3S [M+]: 359,0991, nađeno: 359,0977.

[0698] HPLC (96.8%): Rt 13.25 min.

Primer C21: Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0699] Žuta čvrsta supstanca (0,055 g, 52%).

[0700]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,82 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,0. (td, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,97 - 3,80 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,19-1,02 (m, IH), 0,62-0,43 (m, 2H), 0,28-0,15 (m, 2H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118,91 (s).

[0701] HRMS (IE) m/z izračunato C22H22FNO3S [M+]: 399,1304, nađeno: 399,1318.

[0702] HPLC (98,9%): Rt 17,97 min.

Primer C22: 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0703] Metodom C korišć enjem amonijum acetata (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,085 g, 21%).

[0704]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 12,9, 7,2 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 12,9, 7,2 Hz, 2H). ), 7,12 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,91 (dt, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 15,3, 7,8 Hz, 2H) , 3,07 (dt, J = 10,2, 5,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,62 - 1,52 (m, 4H), 1,45 (s, 9H) ).

[0705] HRMS (IE) m/z izračunato C28H34N2O5S [M+]: 510,2188, nađeno: 510,2182.

2

[0706] HPLC (99,0%): Rt 21,85 min.

Primer C23: Ciklopentilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0707] Metodom C korišć enjem amonijum acetata (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,035 g, 14%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,29 (m, 2H), 7,13 (s, 1H) , 5,84 (bs, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 - 2,09 (m, 4H), 1,77-1,45 (m, 6H), 1,18-1,11 (m, 2H). HRMS (IE) m/z izračunato C24H27NO3S [M+]: 409,1712, nađeno: 409,1712.

HPLC (99,4%): Rt 16,93 min.

Primer C24 Ciklopropilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0708] Žuta čvrsta supstanca (0,035 g, 43%).

[0709]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,53 - 8,46 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,53 (s, 1H) , 5,47 (s, 1H), 3,95 - 3,73 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,03 (ddd, J = 12,7, 8,0, 5,0 Hz, 1H), 0,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,17 (d, J = 4,4 Hz, 2H).

[0710] HRMS (IE) m/z izračunato C21H22N2O3S [M+]: 382,1351, nađeno: 382,1346.

[0711] HPLC (97,9%): Rt 25,95 min.

Primer C25: 1-metilpiperidin-4-il 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0712] Metodom C korišć enjem amonijum acetata (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,025 g, 10%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 15,9, 7,3 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,78 (tt, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 2,67 - 2,50 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,35 ( s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (bs, 1H), 1,96 - 1,83 (m , 2H), 1,80-1,59 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H28N2O3S [M+]: 424,1821, nađeno: 424,1827.

HPLC (96,8%): Rt 33,18 min.

Primer C26: Ciklopentil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0713] Metodom C korišć enjem amonijum acetata (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,04 g, 17%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H) , 5.81 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,27 - 5,11 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,90 - 1,47 (m, 8H ). HRMS (IE) m/z Izračunato C23H25NO3S [M+]: 395,1555, nađeno: 395,1558.

HPLC (97,1%): Rt 17,56 min.

Primer C27: 4,4-dimetilcikloheksil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0714] Metodom C korišć enjem amonijum acetata (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,03 g, 11 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,15 (ddd, J = 8,1, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 7,8, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 ), 7,13 (s, 1H), 5,78 (bs, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,74 (tt, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H), 1,80 -1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 3H), 1,46 - 1,27 (m, 3H), 1,27 - 1,16 (m, 1H), 0,88 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H). HRMS (IE) m/z izračunato C26H31NO3S [M+]: 437,2025, nađeno: 437,2028.

HPLC (98,3%): Rt 16,78 min.

Primer C28: Ciklobutil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0715] Metodom C korišć enjem amonijum acetata (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,02 g, 9%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,13 (s, 1H) , 6,09 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,00-4,89 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32-2,23 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,12-1,9 (m, IH), 1,99 - 1,85 (m, IH), 1,82 - 1,66 (m, IH), 1,66 - 1,51 (m, IH).

HRMS (IE) m/z izračunato C22H23NO3S [M+]: 381,1399, nađeno: 381,1408. HPLC (99,0%): Rt 17,42 min.

Primer C29: Metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0716] Metodom C korišć enjem trifluorosir ć etne kiseline (1,5 ekv.) u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,035 g, 37%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,71 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (td, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,43 (s, IH), 3,69 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).19F-NMR (282 MHz, CDC13) 8 = -63,84 (s, CF3), -118,19 (td, J= 9,6, 4,9 Hz, F).

HRMS (IE) m/z izračunato C19H15NO3SF4[M+]: 413,0709, nađeno: 413,0702. HPLC (99,1%): Rt 13,51 min.

Primer C30: Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0717] Žuta čvrsta supstanca (0,015 g, 24%).

[0718]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,66 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,24 ( s, 3H).

[0719] HRMS (IE) m/z izračunato C18H18N2O3S [M+]: 342,1038, nađeno: 342,1034.

[0720] HPLC (98,8%): Rt 22,75 min.

Primer C31: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0721] Metodom C korišć enjem trifluorosir ć etne kiseline (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,035 g, 24%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,83 (ddd, J = 7,7, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (s ), 5,94 (s, IH), 5,40 (s, IH), 3,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,99 (k, J = 0,7 Hz, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -63,65. (s, CF3).

HRMS (IE) m/z izračunato C19H16NO3SF3[M+]: 395,0803, nađeno: 395,0810. HPLC (98,5%): Rt 10,44 min.

Primer C32: Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0722] Žuta čvrsta supstanca (0,075 g, 50%).

[0723]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,90 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,29-1,13 (m, IH), 0,59-0,46 (m, 2H), 0,21 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 2H).

[0724] HRMS (IE) m/z izračunato C22H22NO3SCI [M+]: 415,1009, nađeno: 415,0997.

[0725] HPLC (99,6%): Rt 18,43 min.

Primer C33: Cikloheksilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0726] Žuta čvrsta supstanca (0,080 g, 61%).

[0727]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,10 (bs, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,90 (ddd, J = 27,5, 10,8, 6,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,85-1,43 (m, 6H), 1,32-1,01 (m, 3H), 1,01-0,78 (m, 2H).

[0728] HRMS (IE) m/z izračunato C25H28NO3SCI [M+]: 457,1478, nađeno: 457,1477.

[0729] HPLC (99,1%): Rt 18,16 min.

Primer C34: Cikloheksilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0730] Žuta čvrsta supstanca (0,075 g, 58%).

[0731]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,57 - 8,44 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,40 (s, 1H) , 5,46 (s, 1H), 3,86 (dd, J = 6,1, 3,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,70 - 1,44 (m, 6H) , 1,16 (d, J = 40,3 Hz, 3H), 0,91-0,74 (m, 2H). HRMS (IE) m/z izračunato C24H28N2O3S [M+]: 424,1821, nađeno: 424,1833.

[0732] HPLC (98,9%): Rt 25,30 min.

Primer C35: Ciklopentilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0733] Žuta čvrsta supstanca (0,095 g, 75%).

[0734]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,44 (s , 1H), 5,46 (s, 1H), 4,01-3,86 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,67 -1,44 (m, 6H), 1,21-1,05 (m, 2H).

[0735] HRMS (IE) m/z izračunato C23H26N2O3S [M+]: 410,1664, nađeno: 410,1665.

[0736] HPLC (98,4%): Rt 25,14 min.

Primer C36: Cikloheksil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0737] Žuta čvrsta supstanca (0,028 g, 48%).

[0738]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,59 - 8,40 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,47 (s, 1H) , 5,46 (s, 1H), 4,75 (tt, J = 8,8, 3,9 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,87 - 1,74 (m, 1H) , 1,75-1,55 (m, 3H), 1,56-1,45 (m, IH), 1,45-1,13 (m, 5H).

[0739] HRMS (IE) m/z izračunato C23H26N2O3S [M+]: 410,1664, nađeno: 410,1665.

[0740] HPLC (98,2%): Rt 24,87 min.

Primer C37: Ciklopentil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0741] Žuta čvrsta supstanca (0,034 g, 59%).

[0742]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,53 - 8,42 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,85 (s, 1H) , 5,44 (s, 1H), 5,16 (dk, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (td, J = 15,9, 14,5, 6,1 Hz,

4

2H), 1,67-1,46 (m, 6H).

[0743] HRMS (IE) m/z izračunato C22H24N2O3S [M+]: 396,1508, nađeno: 396,1505.

[0744] HPLC (98,9%): Rt 25,70 min.

Primer C38: Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0745] Metodom C korišć enjem trifluorosir ć etne kiseline (1,5 ekv.) u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,022 g, 51%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,29 (s, IH), 5,45 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -63,85 (s, CF3). HRMS (IE) m/z izračunato C19H15NO3SF3Cl [M+]: 429,0413, nađeno: 429,0413.

HPLC (95,7%): Rt 13,94 min.

Primer C39: benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0746] Žuta čvrsta supstanca (0,070 g, 69%).

[0747]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,50 - 8,44 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 2H, 7,26 (d J = 0,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,37 (s , 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

[0748] HRMS (IE) m/z izračunato C24H22N2O3S [M+]: 418,1351, nađeno: 418,1358.

[0749] HPLC (99,4%): Rt 26,38 min.

Primer C40: (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin -3-karboksilat

[0750] Žuta čvrsta supstanca (0,029 g, 45%).

[0751]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,55-8,43 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,18 (s, 1H) , 5,45 (s, 1H), 3,99 - 3,77 (m, 4H), 3,24 (dtd, J = 20,2, 11,6, 2,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,47-1,15 (m, 5H).

[0752] HRMS (IE) m/z izračunato C23H26N2O4S [M+]: 426,1613, nađeno: 426,1600.

[0753] HPLC (99,5%): Rt 32,56 min.

Primer C41: benzil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0754] Žuta čvrsta supstanca (0,018 g, 11%).

[0755]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,75 - 7,63 (m, 2H), 7,33 - 7,17 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (td, J = 8,9, 8,05). Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,10 (k, J = 12,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H ).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118,53 (s, CF). HRMS (IE) m/z izračunato C25H22NO3SF [M+]: 435,1304, nađeno: 435,1307.

[0756] HPLC (97,1%): Rt 18,43 min.

Primer C42: benzil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0757] Žuta čvrsta supstanca (0,065 g, 60%).

[0758]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39-7,18 (m, 6H), 7,13 (s , 1H), 6,00 (s, IH), 5,44 (s, IH), 5,27 - 4,96 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

[0759] HRMS (IE) m/z izračunato C25H22NO3SCl [M+]: 451,1011, nađeno: 451,1011.

[0760] HPLC (97,4%): Rt 18,38 min.

Primer C43: (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3 -karboksilat

[0761] Žuta čvrsta supstanca (0,076 g, 46%).

[0762]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,18 (s , 1H), 6,15 (bs, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,93-3,82 (m, 4H), 3,50-3,19 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,89-1,63 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, IH), 1,35-1,17 (m, 2H).

[0763] HRMS (IE) m/z izračunato C24H26NO4SCl [M+]: 459,1271, nađeno: 459,1272.

[0764] HPLC (99,4%): Rt 24,50 min.

Primer C44: (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3 -karboksilat

[0765] Žuta čvrsta supstanca (0,097 g, 57%).

[0766]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,79 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (t , J = 8,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,99 - 3,73 (m, 4H), 3,28 (dt, J = 25,5, 12,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,81 (s, IH), 1,54-1,13 (m, 4H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118,74 (s, CF).

[0767] HRMS (IE) m/z izračunato C24H26NO4SF [M+]: 443,1567, nađeno: 443,1574.

[0768] HPLC (99,6%): Rt 24,69 min

Primer C45: Benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0769] Metodom C korišć enjem trifluorosir ć etne kiseline (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenjekao žuta čvrsta supstanca (0,015 g, 27%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 3H - 7.0). (m, 3H), 6,18 (s, IH), 5,53 (s, 1H), 5,07 (k, J = 12,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -63,64 (s, CF3).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H20NO3SF3[M]: 471,1116, nađeno: 471,1117. HPLC (99,3%): Rt 12,46 min

Primer C46: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0770] Žuta čvrsta supstanca (0,091 g, 55%).

[0771]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,50 - 8,42 (m, 2H), 7,76 - 7,63 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (td, J = 8,7, 2,5 Hz 1H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,11 (k, J = 13,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 ( s, 3H), 2,17 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -118,54 (s, CF).

[0772] HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SF [M]: 436,1257, nađeno: 436,1255.

[0773] HPLC (99,5%): Rt 26,10 min.

Primer C47: 4-Fluorobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0774] Žuta čvrsta supstanca (0,050 g, 43%).

[0774]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,11 - 4,93 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -113,87 (s, CF).

[0776] HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SF [M]: 436,1257, nađeno: 436,1259.

[0777] HPLC (98.5%): Rt 20.40 min.

Primer C48: Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0778] Metodom C korišć enjem amonijum acetata (1,5 ekv.) u metanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje žuta čvrsta supstanca (0,025 g, 15%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,50 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,85 - 7,66 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,17 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,08 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H22N2O3S [M+]: 418,1351, nađeno: 418,1346. HPLC (98,0%): Rt 24,79 min.

Primer C51: 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-benzil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on )

[0779] Prinos: 8 % (18 mg, žuta čvrsta supstanca).

[0780]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 7,39 - 7,1. (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,15 (dd, J = 16,5 Hz, J = 41,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

[0781] HRMS (IE) m/z izračunato C25H23NO2S [M+]: 401,1450, nađeno: 401,1442

Primer C52: 1-(5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)-2-feniletan-1-on

[0782] Svetložuta čvrsta supstanca (35 mg, 15%).

[0783]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47-7,25 (m, 5H), 7,22 (d , J =8,3 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,15 (dd, J =94,6, 16,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

[0784] HRMS (IE) m/z izračunato C25H23NO2S [M+]: 401,1450, nađeno: 401,1437.

Primer C53: Metil 5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0785] Metod C korišć enjem 1,5 ekv. TFA dao je naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (30 mg, 26%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,56 (bs, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,52 (bs, IH), 5,49 (s, IH), 3,66 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -63,72 (CF3). HRMS (IE) m/z izračunato C18H15N2O3SF3[M+]: 396,0755, nađeno: 396,0768.

Primer C54: 1-(2-metil-5-(piperidin-1-karbonil)-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin- 3-il)etan-1-on

[0786] Metod C korišć enjem 1,5 ekv. TFA dao je jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (10 mg, 15%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 5 = 8,60 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 5,65 s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,35 - 3,14 (m, 2H), 2,80 - 2,65 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,39-1,22 (m, 2H), 1,23-1,04 (m, 2H), 1,06-0,82 (m, 2H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -67,14 (CF3).

HRMS (IE) m/z izračunato C22H22N3O2SF3[M+]: 449,1385, nađeno: 449,1378.

Primer C55: 4-(((5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karbonil)oksi)metil)benzoeva kiselina [0787] Metodom C dobija se 4-(terc-butoksikarbonil)benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (žuta čvrsta supstanca, 30 mg, 66%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).

[0788] Hidroliza estra: Smeša 4-(terc-butoksikarbonil)benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina -3-karboksilat (0,05 g, 0,09 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je mešana na 0 °C. Ukapavanjem je dodata trifluorosirć etna kiselina (0,5 mL) u dihlorometanu (2 mL) na istoj temperaturi tokom 60 min. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (5 % DCM u metanolu) dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,012 g, 27%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 17,14 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C26H23NO5SNa [M+Na]: 484,1189, nađeno: 484,1188.

Primer C56: benzil 5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0789] Metod C korišć enjem 1,5 ekv. TFA u dioksanu dao je jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (35 mg, 12%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,51 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,07 (m, 7H), 6,45 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,09 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ= -63,44 (CF3).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H19N2O3SF3[M+]: 472,1068, nađeno: 472,1067.

Primer C57: Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0790] Metod C je dao jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (60 mg, 50%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,52 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,24 -7,18 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (td, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,11 (s, 2H ), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ= -118,51 (k, J = 9,2 Hz, CF).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SF [M+]: 436,1257, nađeno: 436,1252

Primer C58: Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0791] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (68 mg, 49%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,52 (s, 2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz , 1H), 7,23 - 7,10 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,08 (k, J = 12,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SBr [M+]: 496,0456, nađeno: 496,0462.

Primer C59: Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0792] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 31%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 8,52 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,07 (k, J = 13,7, 13,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). HRMS (IE) m/z izračunato C25H21N3O3S [M+]: 443,1304, nađeno: 443,1288.

Primer C60: Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0793] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (68 mg, 35%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,52 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 -7,19 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SCl [M+]: 452,0961, nađeno: 452,0959.

Primer C61: Piridin-3-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0794] Metodom C je dobijeno jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (35 mg, 34%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,62 - 8,40 (m, 3H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 3H), 6,05 (s, IH), 5,43 (s, IH), 5,09 (k, J = 12,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H21N3O3S [M+]: 419,1304, nađeno: 419,1306.

Primer C62: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0795] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (35 mg, 48%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,46 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H) , 6,99 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,22 - 5,03 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SCl [M+]: 452,0961, nađeno: 452,0954.

Primer C63: 4-(ciklopropilkarbamoil)benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0796] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 13%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,00 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 - 7,24 m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,87 (bs, 1H), 5,49 (s , 1H), 5,10 (s, 2H), 2,90 (dt, J = 6,9, 3,6 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 0,93 - 0,82 ( m, 2H), 0,67-0,57 (m, 2H). HRMS (IE) m/z izračunato C29H29N2O4S [M+1]: 501,1843, nađeno: 501,1841.

Primer C64: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4dihidropiridin-3-karboksilat [0797] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (28 mg, 40%).

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 8,51 - 8,41 (m, 3H), 8,37 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,96 (d, J = 5. Hz, 2H), 5,49 (s, IH), 5,28 (s, IH), 5,04 (k, J = 15,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H21N3O3S [M+]: 419,1304, nađeno: 419,1304.

Primer C65: 4-bromobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0798]

[0798] Metoda C je dala naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (131 mg, 72%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,50 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,99 (k, J = 12,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SBr [M+]: 496,0456, nađeno: 496,0441.

Primer C66: 3-bromobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0799] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (115 mg, 54%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 1H), 7,33 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 -7,01 (m, 4H), 5,97 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,02 (k, J = 12 Hz, 2H), 2,38 (s, 3), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SBr [M+]: 496,0456, nađeno: 496,0456.

Primer C67: 2-bromobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0800] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (127 mg, 74%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,46 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,23 - 7,05 m, 5H), 6,04 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,14 (k, J = 15 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H ).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SBr [M+]: 496,0456, nađeno: 496,0446.

Primer C68: (3-fluoropiridin-4-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-kar -boksilat

[0801] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 47%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,44 - 8,30 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,20 (k, J = 4,9 Hz, 2H) , 6,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,18 (s, IH), 5,47 (s, 1H), 5,24 - 5,09 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = - 132,30 (s, CF).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H20N3O3SF [M]: 437,1209, nađeno: 437,1215.

Primer C69: Pirimidin-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0802] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (35 mg, 58%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,08 (k, J = 12 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C22H20N4O3S [M+]: 420,1256, nađeno: 420,1262.

Primer C70: (5-bromopiridin-3-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0803] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (84 mg, 63%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (s, IH), 7,22 (dd, J = 4,3, 7,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,04 (k, J = 13 Hz , 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H20N3O3SBr [M+]: 497,0409, nađeno: 497,0412.

Primer C71: 2-fenilpropan-2-il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0804] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (17 mg, 27%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,60 - 8,47 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 5H), 7,08 - 6,2H (m ), 6,02 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,64 (s, 3H) .

HRMS (IE) m/z izračunato C26H27N2O3S [M+1]: 447,1737, nađeno: 447,1736.

Primer C72: 3-cijanobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0805] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (38 mg, 58%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,06 (k, J = 12 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H21N3O3S [M+]: 443,1304, nađeno: 443,1310.

Primer C73: 4-cijanobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0806] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (25 mg, 40%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,19 - 4,93 (k, J = 12 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H21N3O3S [M+]: 443,1304, nađeno: 443,1306.

Primer C74: (6-hloropiridin-3-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0807] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (80 mg, 54%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,57 - 8,46 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,13 - 4,93 (k, J = 12 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H20N3O3SCl [M+]: 453,0914, nađeno: 453,0894.

Primer C75: 3-morfolinobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0808] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (50 mg, 69%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,51 - 8,45 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,04 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C28H29N3O4S [M+]: 503,1879, nađeno: 503,1878.

Primer C76: 4,4-dimetilcikloheksil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0809] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (45 mg, 73%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,57 - 8,45 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,46 ( s, 1H), 4,71 (tt, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,70 - 1,49 (m, 3H), 1,35 -1,17 (m, 5H), 0,86 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H30N2O3S [M+]: 438,1977, nađeno: 438,1967.

Primer C77: (2-hloropiridin-4-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0810] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (117 mg, 75%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,13 - 4,96 (k, J = 12 Hz, 2H) , 2,40 (s, 6H), 2,19 (s, 3H). HRMS (IE) m/z izračunato C23H20N3O3SCl [M+]: 453,0914, nađeno: 453,0927.

Primer C78: Tetrahidro-2H-piran-4-il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-kar- boksilat [0811] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (25 mg, 51%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,92 (tt, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 3,81 (ddt, J = 16,6, 11,5, 4,2 Hz, 2H), 3,46 (ddt, J = 12,0, 5,3). 2,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m , IH), 1,53 - 1,40 (m, IH). HRMS (IE) m/z izračunato C22H24N2O4S [M+]: 412,1457, nađeno: 412,1457.

Primer C79: 4,4-difluorocikloheksil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0812] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (45 mg, 83%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,46 ( s, IH), 4,90 (s, IH), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,96 - 1,58 (m, 8H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -95,77 (d, J = 247,3 Hz CF).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H24N2O3SF2[M+]: 446,1476, nađeno: 446,1475.

Primer C80: 5-acetil-N-benzil-N,2,6-trimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid

[0813] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (37 mg, 67%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,51 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,16 - 8,06 (m, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 5H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,65 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H ), 1,98 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H25N3O2S [M+]: 431,1667, nađeno: 431,1675.

Primer C81: Oksetan-3-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0814] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (5,2 mg, 6%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (s , 1H), 5,73 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,40 (k, J = 5,9 Hz, 1H), 4,89 - 4,80 (m, 2H), 4,61 - 4,49 (m, 2H), 2,55 ( tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,01 (ddp, J = 18,2, 8,6, 4,6 Hz, 2H), 0,69 (dk, J = 7,4, 4,6, 4,0 Hz, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H22NO4SBr [M+]: 487,0453, nađeno: 487,0439.

Primer C82: Izopropil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0815] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (21 mg, 14%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,03 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 2,53 (ddd, J = 8,8, 5,7, 3,4 Hz, 1H), 2,36 ( s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 - 0,88 (m, 2H), 0,67 (dkd, J = 11,1, 5,7, 3,4 Hz, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H24NO3SBr [M+]: 473,0660, nađeno: 473,0677.

Primer C83: Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0816] Metod C korišć enjem 1,5 ekv. TFA u MeOH daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (8 mg, 18%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H) , 6,20 (bs, IH), 5,47 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = 63,85 (s, CF3).

HRMS (IE) m/z izračunato C19H15NO3SF3Br [M+]: 472,9908, nađeno: 472,9915.

Primer C84: Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0817] Metodom C u dioksanu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (20 mg, 13%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,17 (s, 1H) , 5,70 (bs, 1H), 5,47 (bs, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 2,59 (tt, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H ), 1,12-0,87 (m, 3H), 0,73-0,59 (m, 2H), 0,57-0,44 (m, 2H), 0,26-0,14 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H24NO3SBr [M+]: 485,0660, nađeno: 485,0676.

Primer C85: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(2,2,2-trifluoroacetil) benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

[0818] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (42 mg, 44%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (s , 1H), 5,89 (bs, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,59 (tt, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,06 - 0,85 (m, 2H), 0,81-0,58 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H20NO4SF3[M+]: 463,1065, nađeno: 463,1054.

Primer C86: 2-fenilpropan-2-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0819] Metod C je dao naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (18 mg, 18%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 5H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 5,87 (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,64 (s, 3H ).

HRMS (ESI) m/z izračunato C27H26NO3SBr [M+]: 546,0709, nađeno: 546,0711.

HPLC (98,2%): Rt 18,30 min.

Primer C87: Metil 5-acetil-4-(7-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0820] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (80 mg, 69%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,45 ( s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,59 (tt, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,04 - 0,90 (m, 2H), 0,66 (dtt, J = 9,0, 5,7, 3,4 Hz, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C21H20NO3SCl [M+]: 401,0852, nađeno: 401,0855.

HPLC (99,1%): Rt 18,66 min.

Primer C88: metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0821] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (55 mg, 80%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s , 1H), 5,66 (bs, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,59 (h, J = 6,9, 6,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,09-0,84 (m, 2H), 0,7509-0,57 (m, 2H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -62,96 (s, CF3).

HRMS (IE) m/z izračunato C22H20NO3SF3[M+]: 435,1116, nađeno: 435,1129.

HPLC (99,4%): Rt 19,68 min.

Primer C89: 3-hlorobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0822] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (78 mg, 53%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,49 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H -), 7,22 7,13 (m, 4H), 7,01 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,34 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N2O3SCl [M+]: 452,0961, nađeno: 452,0966.

HPLC (98,6%): Rt 19,83 min.

Primer C90: 2-fenilpropan-2-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0823] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (20 mg, 17%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 5,67 (bs, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,72 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H), 1,03-0,77 (m, 2H), 0,76-0,57 (m, 2H).

HRMS (ESI) m/z izračunato C29H28NO3SBrNa [M+Na]: 572,0865, nađeno: 572,0865.

HPLC (98.82%): Rt 17.16 min.

Primer C91: Cikloheksil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0824] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (70 mg, 79%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,52 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H) , 5,69 (bs, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 1H), 2,64 - 2,47 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 4H), 1,35-1,19 (m, 4H), 1,08-0,87 (m, 2H), 0,78-0,58 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H28N2O3S [M+]: 436,1821, nađeno: 436,1841. HPLC (99,3%): Rt 18,47 min.

Primer C92: 2-fenilpropan-2-il 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0825] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (15 mg, 16 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,50 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 4H), 7,11 s, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,65 - 2,49 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,03-0,83 (m, 2H), 0,76-0,58 (m, 2H).

HRMS (ESI) m/z izračunato C28H29N2O3S [M+1]: 473,1893, nađeno: 473,1891.

HPLC (95,7%): Rt 25,13 min.

Primer C93: 1-(4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan- 1-jedan

[0826] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (80 mg, 56 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s , 1H), 5,84 (bs, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 4H), 1,41 - 1,22 (m, 1H) ), 1,20-1,06 (m, IH), 1,07-0,90 (m, 3H), 0,84-0,65 (m, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H22NO2SBr [M+]: 455,0555, nađeno: 455,0540.

HPLC (99,1%): Rt 22,48 min

Primer C94: 3-hlorobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0827] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (16 mg, 13 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 7,16 (s, IH), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,79 (bs, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 2,73 - 2,51 (m , 1H), 2,39 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,08-0,87 (m, 2H), 0,83-0,61 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C26H23N2O3SCl [M+]: 478,1118, nađeno: 478,1118.

HPLC (96,7%): Rt 19,79 min.

Primer C95: 2-(4-fluorofenil)propan-2-il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

1

[0828] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (10 mg, 7 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz , 1H), 7,16 (s, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,87-6,75 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -116,44 (CF).

HRMS (IE) m/z izračunato C26H25N2O3SF [M+]: 464,1570, nađeno: 464,1570.

HPLC (98,2%): Rt 19,52 min.

Primer C96: 2-(4-fluorofenil)propan-2-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin -3-karboksilat

[0829] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 17 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,62 - 2,45 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,04 - 0,82 (m, 2H), 0,76 - 0,59 (m, 2H) ).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -116,65 (CF).

HRMS (IE) m/z izračunato C29H27N2O3SBrFNa [M+Na]: 590,0771, nađeno: 590,0772.

HPLC (98,0%): Rt 18,52 min.

Primer C97: 2-(4-fluorofenil)propan-2-il 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidro – piridin-3-karboksilat

[0830] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (38 mg, 24 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,55 - 8,44 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 6,79 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,97 (bs, 1H), 5,46 (s, 1H), 2,60 - 2,43 (m, 1H ), 2,34 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,00 - 0,80 (m, 2H), 0,78 - 0,56 (m, 2H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -116,53 (CF).

HRMS (IE) m/z izračunato C28H28N2O3SF [M+]: 491,1799, nađeno: 491,1800. HPLC (98,9%): Rt 19,26 min.

Primer C98: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0831] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (94 mg, 71 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (dd J = 9,7, 8,0 Hz, 1H), 5,63 (bs, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,60 (tt, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,08-0,85 (m, 2H), 0,74-0,56 (m, 2H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -116,08 (CF).

HRMS (IE) m/z izračunato C21H20NO3SF [M+]: 385,1148, nađeno: 385,1132.

HPLC (99,3%): Rt 22,58 min.

Primer C99: Ciklopropilmetil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0832] Metodom C u dioksanu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (12 mg, 26 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,53 - 8,50 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H) , 7,17 (s, 1H), 5,71 (bs, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,3, 2,7 Hz, 2H), 2,60 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,05-0,91 (m, 3H), 0,72-0,61 (m, 2H), 0,55-0,43 (m, 2H), 0,27-0,12 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H24N2O3S [M+]: 408,1508, nađeno: 408,1509.

HPLC (99,7%): Rt 30,16 min.

Primer C100: Ciklopentil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0833] Metodom C u dioksanu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (27 mg, 14 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,71 (bs, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 1H), 2,62 - 2,45 (m, 1H), 2,36 (s, 3H ), 2,16 (s, 3H), 1,92-1,72 (m, 2H), 1,64-1,44 (m, 6H), 1,07-0,85 (m, 2H), 0,76-0,56 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H26N2O3S [M+]: 422,1664, nađeno: 422,1662.

HPLC (99,7%): Rt 30,24 min.

Primer C101: Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0834] Metodom C u dioksanu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (9 mg, 26 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,56 - 8,41 (m, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (s , 1H), 5,71 (bs, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,98 - 3,77 (m, 2H), 2,70 - 2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,09-0,92 (m, 3H), 0,77-0,58 (m, 2H), 0,53-0,39 (m, 2H), 0,27-0,10 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H24N2O3S [M+]: 432,1508, nađeno: 432,1516. HPLC (97,8%): Rt 22,16 min.

Primer C102: Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklobutil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

2

[0835] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (41 mg, 29 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,10 (bs, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,33 - 2,17 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) 2,06-1,78 (m, 5H). HRMS (IE) m/z izračunato C22H22NO3SBr [M+]: 459,0504, nađeno: 459,0505.

HPLC (95,2%): Rt 18,21 min.

Primer C103: Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0836] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (80 mg, 65 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2, 7,3 Hz, 1H ), 7,24 (s, 1H), 5,64 (bs, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,07-0,96 (m, 2H), 0,77-0,65 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C22H20N2O4S [M+]: 408,1144, nađeno: 408,1153.

HPLC (99,2%): Rt 12,64 min.

Primer C104: Metil 5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0837] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (40 mg, 48 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 1H), 7,23 (s , 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,87 - 2,71 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,13 - 0,99 (m, 2H), 0,82-0,65 (m, 2H). HRMS (IE) m/z izračunato C21H17N3O2S [M+]: 375,1041, nađeno: 375,1046.

HPLC (99,0%): Rt 21,27 min.

Primer C105: Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopentil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0838] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (59 mg, 40 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,26 - 4,02 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) , 2,04-1,90 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 4H), 1,53-1,38 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H24NO3SBr [M+]: 473,0660, nađeno: 473,0647.

HPLC (97,4%): Rt 12,81 min.

Primer C106: Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-cikloheksil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0839] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (89 mg, 59 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,00 (bs, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) 1,92-1,69 (m, 5H), 1,44-1,20 (m, 5H). HRMS (IE) m/z izračunato C24H26NO3SBr [M+]: 487,0817, nađeno: 487,0801.

HPLC (96,7%): Rt 11,94 min.

Primer C107: Metil 5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0840] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (15 mg, 13 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,25 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,57 (bs, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,87 - 2,70 (m, 1H), 1,93 - 1,78 (m, 1H), 1,16 - 0,83 (m , 5H), 0,80-0,63 (m, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H19N3O2S [M+]: 401,1198, nađeno: 401,1199.

HPLC (96,5%): Rt 15,42 min.

Primer C108: 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin- 3-karboksilat

[0841] Metodom C je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (33 mg, 18 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,04 (m, 6H), 5,80 (bs , 1H), 5,44 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 ( s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, 4H). HRMS (IE) m/z izračunato C31H34N3O3SBr [M+]: 607,1504, nađeno: 607,1491.

HPLC (98,4%): Rt 9,94 min.

Primer C109: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboksilat

[0842] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišć enjem varijacije Metode C zagrevanjem u dioksanu u zatvorenoj cevi na 130 °C preko noć i daju ć i žutu čvrstu supstancu (35 mg, 28 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,61 (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,81 - 2,65 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,02 (dd, J = 8,9, 5,5 Hz, 2H), 0,95 - 0,80 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 0,38 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 0,06 (s, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C25H24N2NaO4S [M+]: 471,1349, nađeno: 471,1347.

Primer C110: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0843] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišć enjem varijacije Metode C zagrevanjem u dioksanu u zatvorenoj cevi na 130 °C preko noć i daju ć i žutu čvrstu supstancu (20 mg, 15 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,56 (bs, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,79 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,85 - 2,61 (m, 2H), 1,09 -0,84 (m, 5H), 0,75-0,55 (m, 4H), 0,47-0,29 (m, 2H), 0,15-0,02 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C27H26N2NaO4S [M+Na]: 497,1505, nađeno: 497,1503.

Primer C111: Ciklopropilmetil 5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0844] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišć enjem varijacije Metode C zagrevanjem reakcione smeše u MeOH u zatvorenoj cevi na 130 °C tokom 7 h dajuć i žutu čvrstu supstancu (8 mg, 7%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,75 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 - 2,70 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,14 - 0,97 (m, 2H), 0,88 -0,66 (m, 3H), 0,40 - 0,12 (m, 2H), 0,08 - -0,17 (m, 2H)

HRMS (IE) m/z izračunato C24H21N3NaO2S [M+Na]: 438,1247, nađeno: 438,1245.

Primer C112: Dimetil 2-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0845] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u tri koraka sledeć i I. Satoh et al., Chem. Pharm. Bik. 1991, 39, 3189-3201.

[0846] U prvom koraku, pripremljen je dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-(dimetoksimetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat korišć enjem varijacije Metoda C zagrevanjem reakcione smeše u metanolu u zatvorenoj cevi na 130 °C tokom 90 minuta dajuć i žutu čvrstu supstancu (130 mg, 48 %).

[0847] U drugom koraku, dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-(dimetoksimetil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboksilat (0,100 g, 0,21 mmol) je mešan u acetonu (4 mL) i hloridnoj kiselini 4N (0,53 mL, 2,13 mmol) na sobnoj temperaturi 60 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran toluenom, zasić enim rastvorom bikarbonata i slanim rastvorom. Organska faza je osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana dajuć i dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.

4

[0848] U treć em koraku, smeša dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilata, natrijum acetata (0,026 g, 0,32 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (0,018 g, 0,25 mmol) u sirć etnoj kiselini (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 60 minuta. Dodat je anhidrid sirć etne kiseline (0,142 mL, 1,48 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 60 minuta, a zatim na 95°C 120 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je stavljen u etil acetat i ispran toluenom, zasić enim rastvorom bikarbonata i slanim rastvorom. Organska faza je osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana, a ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (4:1 heksan:etil acetat) dajuć i naslovljeno jedinjenje dimetil 2-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen- 3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat kao žutu čvrstu supstancu (0,030 g, 34%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,35 (s , 1H), 6,73 (bs, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,03 - 2,86 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C22H18N3O4S [M+1]: 420,1013, nađeno: 420,1012.

Primer C113: Dimetil 2-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0849] Sledeć i proceduru u 3 koraka opisanu gore za sintezu Primera C112, naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0,046 g, 41 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (s , IH), 6,70 (bs, IH), 5,52 (s, IH), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C20H14N3O4S [M+1]: 392,0700, nađeno: 392,0698.

Primer C114: Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0850] U prvom koraku, metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etoksi)metil)-6 -metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat je pripremljen korišć enjem varijacije Metode C zagrevanjem u metanolu u zatvorenoj cevi na 130 °C tokom 7 sati dajuć i žutu čvrstu supstancu (120 mg, 60 %).

[0851] Uklanjanje zaštite: U drugom koraku, metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etoksi)metil) -6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (0,060 g, 0,11 mmol) i hidrazin monohidrat (0,018 g, 0,56 mmol) su zagrevani u etanolu (3 mL) na 78°C tokom 5 minuta. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i nakon dodavanja hidrazin monohidrata (0,018 g, 0,56 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Smeša je filtrirana, koncentrovana i ostatak prečišć en hromatografijom na koloni (dihlorometan:metanol 10%) daju ć i žutu čvrstu supstancu (0,020 g, 44%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,15 - 8,01 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 24,5, 6,8 Hz, 2H), 7,15 (bs, 1H), 5,45 (bs, 1H), 4,85 - 4,49 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,97 (bs, 2H), 2,42 ( s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,78 (bs, 3H).

Primer C115: Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0852] Sledeć i postupak u 2 koraka koji je gore opisan za sintezu Primera C114, naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0,030 g, 33 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (s , 1H), 5,40 (s, IH), 4,85 - 4,56 (m, 2H), 3,60 (s, 5H), 2,99 (s, 2H), 2,42 (s, 5H), 2,13 (s, 3H).

Primer C116: Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0853] Sledeć i postupak u 2 koraka koji je gore opisan za sintezu Primera C114, naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0,035 g, 51 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (bs, 1H), 7,66 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,85 - 4,56 (m, 2H), 3,59 (s, 5H), 2,98 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H), 1,83 (s, 2H). HRMS (IE) m/z izračunato C22H24N3O4S [M+1]: 426,1482, nađeno: 426,1480.

[0854] Primeri C117 i C118 su pripremljeni prema sledeć oj sintezi u 3 koraka:

Primer C117: Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0855] U prvom koraku, pripremljen je dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-(dimetoksimetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat korišć enjem varijacije Metoda C zagrevanjem u metanolu u zatvorenoj cevi na 130°C tokom 1,5 h dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,130 g, 48%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,89-2,79 (m, IH), 1,11-0,89 (m, 2H), 0,91-0,58 (m, 2H).

[0856] Uklanjanje zaštite: U drugom koraku, mešavina dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-(dimetoksimetil)-1,4-dihidropiridin-3,5- dikarboksilat (0,100 g, 0,21 mmol) i 4N hlorovodonične kiseline (0,53 mL, 2,13 mmol) u acetonu (4 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 60 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je stavljen u etil acetat, ispran toluenom, zasić enim rastvorom bikarbonata i slanim rastvorom, a zatim osušen (Na2S04) i koncentrovan daju ć i naslovljeno jedinjenje koje je koriš ć eno bez daljeg prečiš ć avanja.<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,57 (s , 3H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,17 - 2,05 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C22H19N2O5S [M+1]: 423,1009, nađeno: 423,1007.

Primer C118: Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-(hidroksimetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0857] Redukcija: U treć em koraku, natrijum borohidrid (0,005 g, 0,13 mmol) je dodat u smešu dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-formil- 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat (0,047 g, 0,11 mmol) u etanolu (3 mL) na 0°C koji je mešan na istoj temperaturi 1 h. Zatim je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je odvojena, osušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana, a dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (2:1 heksan:etil acetat) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,026 g, 56%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,30 (s , 1H), 5,46 (s, 1H), 4,82 (bs, 2H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,86 (bs, IH), 2,17 - 2,05 (m, 2H).

Primer C119: Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-formil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0858] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno nakon sinteze opisane za Primer C117 dajuć i čvrstu supstancu koja je bila korišćena bez daljeg prečišćavanja.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m , 1H), 7,33 (s, IH), 7,10 (bs, IH), 5,58 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C20H17N2O5S [M+1]: 397,0853, nađeno: 397,0853.

Primer C120: Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(hidroksimetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0859] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno nakon sinteze opisane za Primer C118 dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,007 g, 16%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (bs, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,83 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,41 (s , 3H), 1,61 (s, 1H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C20H19N2O5S [M+1]: 399,1009, nađeno: 399,1010.

Primer C121: Dimetil 2-cijano-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0860] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil (Z)-4,4-dimetoksi-3-okso-2-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)butanoata nakon sinteze u 3 koraka opisano za Primere C117 i C118 daju ć i žutu čvrstu supstancu (0,025 g).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,35 (s , 1H), 6,73 (bs, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,03 - 2,86 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C22H18N3O4S [M+1]: 420,1013, nađeno: 420,1012.

Primer C122: ciklopropilmetil 5-acetil-4-(6-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0861] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišć enjem varijacije Metoda C zagrevanjem u dioksanu u zatvorenoj cevi na 130 °C tokom 2 h dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,010 g, 10%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H ), 5,71 (bs, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,88 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 2H), 2,68 - 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,08-0,93 (m, 3H), 0,74-0,64 (m, 2H), 0,54-0,42 (m, 2H), 0,22-0,12 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C25H25N2O3S [M+1]: 433,1580, nađeno: 433,1581.

Primer C123: Ciklopropilmetil 2,5-diacetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0862] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišć enjem varijacije Metoda C zagrevanjem u dioksanu u zatvorenoj cevi na 130 °C tokom 2 h dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,006 g, 11%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) , 0,26-0,07 (m, 1H), 1,09-0,95 (m, 2H), 0,57-0,38 (m, 2H).

Metod D

Primer D1: Metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0863]

[0864] Smeša 3-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)pentan-2,4-diona (0,15 g, 0,61 mmol, 1 ekv.), metil 3-amino-3-iminopropanoat (0,093 g, 0,61 mmol, 1 ekv.) i piperidin (0,073 g, 0,74 mmol, 1,2 ekv.) u i-PrOH (5 ml) su mešani na temperaturi refluksa 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a precipitat koji se formirao je filtriran, ispran metanolom, dihlorometanom i etrom i osušen dajuć i jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (65 mg, 31%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,00 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 - 6,43 (m, 2H) , 6,40 (s, IH), 5,80 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C18H18N2O3S [M+]: 342,1038, nađeno: 342,1044.

Primer D2: Metil 2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0865] Metodom D je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (40 mg, 48 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,19 (m, 3H), 7,10 (s, 1H) , 6,23 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,23 - 1,97 (m, 4H), 0,96 (dq, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 0,82 (td, J = 7,2, 6,3, 3,5 Hz, 2H), 0,68 (dt, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H).

HRMS (IE) m/z izračunato C20H20N2O3S [M+]: 368,1195, nađeno: 368,1183.

Primer D3: Metil 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0866] Metodom D je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,075 g, 44%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,29 (s, IH), 3,66 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).19F-NMR (282 MHz, CDC13) 8 = -119,10 (s).

HRMS (IE) m/z izračunato C18H17FN2O3S [M+]: 360,0944, nađeno: 360,0943.

Primer D4: Metil 5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0867] Metodom D u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,031 g, 24%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,82 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 2H) , 6,61 (bs, 2H), 5,22 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C18H17N2O3SBr [M+]: 420,0143, nađeno: 420,0130.

HPLC (98,4%): Rt 16,46 min.

Primer D5: Metil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0868] Metodom D u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,075 g, 64%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, IH), 6,33 (bs, 1H), 6,03 (bs, 2H), 5,39 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C19H18N3O3S [M+]: 368,1063, nađeno: 368,1064.

HPLC (98,4%): Rt 20,05 min.

Primer D6: Ciklopentil 5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0869] Metodom D u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,070 g, 46 %).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,83 (bs, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 2H) , 6,65 (bs, 2H), 5,21 (s, 1H), 5,03 - 4,89 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 3H), 1,54-1,33 (m, 3H), 1,33-1,19 (m, 1H).

HRMS (IE) m/z izračunato C22H23N2O3SBr [M+]: 474,0613, nađeno: 474,0605.

HPLC (95,5%): Rt 13,81 min.

Primer D7: Dimetil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0870] Metodom D u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,045 g, 34 %).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,91 (bs, 1H), 6,20 (bs, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

[0871] HRMS (IE) m/z izračunato C19H17N3O4S [M+]: 383,0940, nađeno: 383,0947.

[0872] HPLC (97,5%): Rt 14,58 min.

Primer D8: Ciklopentil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0873] Metodom D u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,048 g, 31 %).

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,35 - 8,20 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (bs , 2H), 6,16 (bs, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,11 - 4,95 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,71-1,51 (m, 3H), 1,52-1,36 (m, 3H), 1,35-1,24 (m, 1H).

HRMS (IE) m/z izračunato C23H23N3O3S [M+]: 421,1460, nađeno: 421,1453.

HPLC (98,4%): Rt 17,10 min.

Primer D9: Dimetil 2,6-diamino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0874] Metodom D korišć enjem benzo[b]tiofen-3-karbaldehida i metil 3-amino-3-iminopropanoata (2 ekv.) dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,115 g, 53 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,13-7,90 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,34 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,98 ( s, IH), 6,54 (s, IH), 4,74 (s, IH), 3,72 (s, 3H), 3,60 (s, IH), 3,37 (s, 3H).

Primer D10: ciklopropilmetil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0875] Metod D korišć enjem morfolina (1.2 ekv.) u izopropanolu daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0.038 g, 51 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (s , 1H), 6,51 (bs, 1H), 6,08 (bs, 2H), 5,43 (s, 1H), 3,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 1,10-0,95 (m, 1H), 0,60-0,40 (m, 2H), 0,27-0,03 (m, 2H).

Primer D11: 4,4-difluorocikloheksil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0876] Metod D korišć enjem morfolina (1,2 ekv.) u izopropanolu dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,053 g, 30 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s , 1H), 6,05 (bs, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,82 (bs, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 - 1,80 (m, 3H), 1,76 - 1,58 (m, 5H), 1,53-1,38 (m, 1H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -97,60 (CF), -98,46 (CF).

Primer D12: Metil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0877] Metod D korišć enjem morfolina (1,2 ekv.) u izopropanolu dao je jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0,022 g, 15 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,24 - 8,16 (m, IH), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,89 ( bs, IH), 6,26 (bs, 2H), 5,03 (s, IH), 3,49 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

Primer D13: 4-fluorobenzil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0878] Metod D korišć enjem morfolina (1.2 ekv.) u izopropanolu daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0.074 g, 43 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 2H) , 6,95 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 6,48 (bs, 1H), 6,12 (bs, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 ( s, 3H).

<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): - 113,91 (CF).

Primer D14: Metil 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0877] Metodom D u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,012 g, 67 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,90 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H) , 6,65 (bs, 2H), 5,20 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -129,28 (d, J = 10,4 Hz).

[0880] Primer D14 je dalje modifikovan da prikaže Primer D15:

Primer D15: Metil 2-acetamido-5-acetil-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0881] Mešavina metil 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (0,025 g, 0,07 mmol) i acetil hlorida (0,005 mL, 0,07 mmol) u piridinu (1 mL) su mešani na 75 °C tokom 3 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH 2%) dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,017 g, 61%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 11,71 (bs, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -133,66 (d, J = 9,5 Hz).

Primer D16: Ciklopentilmetil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0882] Metodom D korišć enjem morfolina (1,2 ekv.) u izopropanolu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,066 g, 51 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (s , 1H), 6,25 (bs, 1H), 6,02 (bs, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (d, J = 34,3 Hz, 7H), 1,28 - 1,04 (m, 2H).

Primer D17: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0883] Metod D korišć enjem morfolina (1.2 ekv.) u izopropanolu daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0.070 g, 47 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H) , 5,99 (bs, 2H), 5,87 (bs, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 0,91- 0,75 (m, IH), 0,44 - 0,24 (m, 2H), 0,13 - - 0,10 (m, 2H).

Primer D18: Dimetil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat [0884] Metodom D u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,054 g, 41 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s , 1H), 6,18 (bs, 2H), 6,15 (bs, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,81 - 2,64 (m, 1H), 1,01 - 0,84 (m, 2H), 0,83-0,60 (m, 2H).

Primer D19: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0885] Metodom D je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,017 g, 12 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s , 1H), 6,15 (bs, 2H), 6,02 (bs, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,78 - 2,62 (m, 1H), 1,01-0,77 (m, 3H), 0,79-0,62 (m, 2H), 0,47-0,24 (m, 2H), 0,12-0,09 (m, 2H).

Primer D20: dimetil 2,6-diamino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0886] Metodom D u metanolu je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,135 g, 66 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (bs , 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (bs, 1H), 6,60 (bs, 2H), 4,74 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 1H), 3,35 (s, 3H).

Primer D21: 5-(ciklopropilmetil) 3-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0887] Metod D korišć enjem morfolina u izopropanolu dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,040 g, 31 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (s , 1H), 6,26 (bs, 3H), 5,41 (s, 1H), 3,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,84 - 2,66 (m, 1H), 0,97 - 0,80 ( m, 3H), 0,81-0,61 (m, 2H), 0,48-0,25 (m, 2H), 0,15-0,08 (m, 2H).

Primer D22: 3-(4-fluorobenzil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0888] Metod D korišć enjem morfolina u izopropanolu dao je naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,035 g, 25 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,97 - 6,77 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 6,22 (bs, 2H), 5,34 (s, IH), 5,04-4,75 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -114,23 (CF).

Primer D23: 3-(4-fluorobenzil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0889] Metod D korišć enjem morfolina u izopropanolu dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,035 g, 25 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 6,87 (k, J = 8,7, 7,6 Hz, 4H), 6,29 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,00 - 4,77 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,83 - 2,53 (m , 1H), 0,99-0,82 (m, 2H), 0,79-0,62 (m, 2H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -114,26 (CF).

Primer D24: ciklopropilmetil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0890] Metodom D korišć enjem piperidina u dioksanu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,035 g, 23 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (s , 1H), 7,04 (bs, 1H), 6,27 (bs, 2H), 5,08 (s, 1H), 3,69 (dt, J = 7,2, 3,8 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 0,83 - 0,64 ( m, 1H), 0,35-0,11 (m, 2H), 0,06-0,29 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C21H19N4O2S [M+1]: 391,1223, nađeno: 391,1223.

Primer D25: 4-fluorobenzil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0891] Metodom D korišć enjem morfolina u dioksanu dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,010 g, 8 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s , 1H), 6,79 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,46 (bs, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,98 - 4,75 (m, 2H), 2,09 ( s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): - 114,12 (CF). 1

HRMS (APCI) m/z izračunato C24H18N4O2S [M]: 445,1129, nađeno: 445,1126.

Primer D26: Ciklopropilmetil 6-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0892] Postupak D koji se izvodi na sobnoj temperaturi preko noć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,060 g, 51 %).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,51 (bs, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,60 - 4,35 (m, 1H), 3,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23 - 1,10 (m, 1H), 0,81 - 0,64 (m, 1H), 0,64 - 0,47 (m, 1H), 0,39 - 0,29 (m, 2H), 0,27 - 0,12 (m, 2H), 0,04 - -0,20 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C23H21N4O2S [M+1]: 417,1380, nađeno: 417,1382.

Primer D27: 3-ciklopentil 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0893] Metoda D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,082 g, 51 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (s , 1H), 6,07 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,07-4,92 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,87- 1,74 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 3H), 1,39-1,29 (m, IH), 1,24-1,11 (m, 1H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C23H24N3O4S [M+1]: 438,1482, nađeno: 438,1481.

Primer D28: ciklopropilmetil 5-acetil-2-amino-4-(6-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0894] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,062 g, 45 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,93 (bs, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,69 (bs, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,79 - 3,62 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,06 - 0,87 (m, 1H ), 0,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,20-0,02 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C22H22N3O3S [M+1]: 408,1376, nađeno: 408,1378.

Primer D29: Cikloheksil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0895] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dao je naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,066 g, 43 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s , 1H), 6,25 (bs, 1H), 6,03 (bs, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,77-4,56 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,99- 1,86 (m, IH), 1,78 - 1,67 (m, IH), 1,63 - 1,49 (m, 3H), 1,39 - 1,07 (m, 5H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C24H26N3O3S [M+1]: 436,1689, nađeno: 436,1690.

Primer D30: Cikloheksilmetil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0896] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,077 g, 46 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s , 1H), 6,38 (bs, 1H), 6,06 (bs, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) , 1,69-1,53 (m, 4H), 1,51-1,37 (m, 2H), 1,16-0,96 (m, 3H), 0,87-0,73 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C25H28N3O3S [M+1]: 450,1846, nađeno: 450,1849.

Primer D31: ciklopropilmetil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0897] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,120 g, 40 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (s , 1H), 6,54 (bs, 1H), 6,14 (bs, 2H), 5,56 (s, 1H), 3,82 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,91-0,69 (m, 3H), 0,50-0,38 (m, 2H), 0,21-0,05 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C24H24N3O3S [M+1]: 434,1533, nađeno: 421,1537.

Primer D32: 3-fluorobenzil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0898] Metodom D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,058 g, 34 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 3H), 6,96 (t, J = 8,5 Hz , 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,41 (bs, 1H), 6,12 (bs, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,06 -4,92 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -112,76 (s, CF).

HRMS (APCI) m/z izračunato C25H21N3O3SF [M+1]: 462,1282, nađeno: 462,1278.

Primer D33: 3-(ciklobutilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0899] Metodom D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,040 g, 33 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s , 1H), 6,82 (s, 1H), 6,22 (bs, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,93-1,63 (m, 4H), 1,58-1,27 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C23H24N3O4S [M+]: 438,1482, nađeno: 438,1483.

Primer D34: 3-((3,3-difluorociklobutil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarboksilat

[0900] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,035 g, 22 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (s , 1H), 6,19 (s, 1H), 6,14 (bs, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,00 - 3,81 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,32 ( s, 3H), 2,26-1,93 (m, 4H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -83,87 (d, J = 193,0 Hz), -93,31 (d, J = 193,0 Hz). HRMS (APCI) m/z izračunato C23H22N3O4SF2[M+]: 474,1294, nađeno: 474,1295.

Primer D35: ciklopropilmetil 2-amino-5-karbamoil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0901] Metodom D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dobijeno je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,011 g, 11 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46-7,33 (m, 2H), 6,93 (bs, 1H) , 6,28 (bs, 2H), 5,37 (bs, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 0,95 - 0,85 (m, 1H), 0,53-0,27 (m, 2H), 0,23-0,06 (m, 2H). HRMS (APCI) m/z izračunato C21H21N4O3S [M+1]: 409,1329, nađeno: 409,1324.

Primer D36: 3-((2,2-difluorociklopropil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarboksilat

[0902] Metoda D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dala je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,065 g, 40 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,31 (dd, J = 7,7, 2,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,07 (bs, 3H), 5,37 (s, 1H), 4,16 - 3,95 (m, 1H), 3,91 - 3,71 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,35 (s , 3H), 1,71-1,60 (m, IH), 1,29-1,16 (m, IH), 0,90 (s, IH).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -129,21 (ddt, J = 160,2, 70,2, 10,9 Hz), -143,62 (ddd, J = 160,2, 51,3, 10,9 Hz).

HRMS (APCI) m/z izračunato C22H20N3O4SF2[M+]: 460,1137, nađeno: 460,1137.

Primer D37: 5-ciklopropil 3-(ciklopropilmetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0903] Metoda D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,008 g, 5 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,28 (s, 1H) , 6,35

1

(bs, 1H), 6,11 (bs, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 1H), 3,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,25 (s, 1H), 1,00-0,69 (m, 2H), 0,60-0,28 (m, 4H), 0,22-0,03 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C24H24N3O4S [M+1]: 450,1482, nađeno: 450,1481.

Primer D38: 3-((2,2-difluorociklopropil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3, 5-dikarboksilat

[0904] Metoda D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,004 g, 26 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s , 1H), 6,30 (bs, 3H), 5,38 (s, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 1H), 3,91 - 3,73 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,77 - 2,62 (m, 1H) ), 1,84-1,40 (m, 1H), 1,28-1,17 (m, 2H), 1,03-0,52 (m, 4H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -129,11 (ddt, J = 160,0, 62,6, 11,7 Hz), -143,52 (ddd, J = 160,0, 35,4, 11,7 Hz).

HRMS (APCI) m/z izračunato C24H22N3O4SF2[M+1]: 486,1294, nađeno: 486,1292.

Primer D39: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijano-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarboksilat

[0905] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,020 g, 28 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,05 (dd, J = 10,0, 2,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (bs, 2H), 5,32 ( s, 1H), 3,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 0,94 - 0,78 (m, 1H), 0,53 - 0,25 (m, 2H), 0,17 -0,11 (m, 2H).

<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -117,83 (d, J = 7,7 Hz).

HRMS (APCI) m/z izračunato C22H21N3O4SF [M+1]: 442,1231, nađeno: 442,1231.

Primer D40: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijano-4-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarboksilat

[0906] Metoda D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dala je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,015 g, 16 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,62 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 11,0, 8,2 Hz, 1H), 6,15 - 6,09 m, 3H), 5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,57 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 0,91 - 0,59 (m, 1H), 0,39 -0,02 (m, 2H), 0,02 - -0,25 (m, 2H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -104,35 (d, J = 11,0 Hz).

HRMS (APCI) m/z izračunato C22H21N3O4SF [M+1]: 442,1231, nađeno: 442,1229.

Primer D41: 3-izopropil 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0907] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,045 g, 26 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s , 1H), 6,91 (bs, 1H), 6,25 (bs, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,95 - 4,76 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,18 ( d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,1 Hz, 3H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C21H22N3O4S [M+1]: 412,1326, nađeno: 412,1335.

Primer D42: 3-((2,2-difluoro-3,3-dimetilciklopropil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1, 4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0908] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,052 g, 31 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,32 (ddd, J = 8,3, 5,3, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,31 s, 1H), 6,12 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,16 - 4,02 (m, 1H), 3,97 - 3,81 (m , 1H), 3,55 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,33 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,40 - 1,21 (m, 1H), 1,15 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 2H) , 1,01-0,92 (m, 3H), 0,90 (dd, J = 2,9, 1,4 Hz, IH).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -137,08 (ddd, J = 156,1, 65,1, 13,6 Hz), -148,04 (dd, J = 155,7, 19,2 Hz)

HRMS (APCI) m/z izračunato C24H24N3O4SF2[M+1]: 488,1450, nađeno: 488,1468.

Primer D43: 5-metil 3-neopentil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0909] Metodom D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,061 g, 40 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,32 (s, 1H) , 6,10 (bs, 3H), 5,44 (s, 1H), 3,80-3,53 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 0,74 (s, 9H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C23H26N3O4S [M+1]: 440,1639, nađeno: 440,1638.

Primer D44: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanotieno[3,2-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarboksilat

2

[0910] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,048 g, 42 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,83 - 3,62 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 0,92 - 0,75 (m, 1H), 0,39 - 0,17 (m , 2H), 0,10-0,13 (m, 2H). HRMS (APCI) m/z izračunato C21H21N4O4S [M+1]: 425,1278, nađeno: 425,1280.

Primer D45: 5-metil 3-neopentil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0911] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,063 g, 35 %).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,33 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,13 (bs, 2H), 5,91 (bs, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,75 - 3,56 (m, 5H), 2,68 - 2,51 (m, 1H), 0,94 -0,84 (m, 2H), 0,75 (s, 9H), 0,72-0,64 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C25H28N3O4S [M+1]: 466,1795, nađeno: 466,1798.

Primer D46: Bis(ciklopropilmetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0912] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,120 g, 56 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,02 (bs, 3H), 5,44 (s, 1H), 3,83 - 3,64 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 0,97 - 0,75 (m, 2H), 0,51 - 0,23 (m , 4H), 0,16-0,07 (m, 4H). HRMS (APCI) m/z izračunato C25H26N3O4S [M+1]: 464,1639, nađeno: 464,11638.

Primer D47: 3-(ciklopropilmetil) 5-(prop-2-in-1-il) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihi -dropiridin-3,5-dikarboksilat

[0913] Metoda D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,112 g, 52 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,02 (bs, 3H), 5,44 (s, 1H), 4,63 - 4,42 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 - 2,26 (m , 4H), 0,91-0,73 (m, 1H), 0,49-0,20 (m, 2H), 0,12-0,14 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C24H22N3O4S [M+1]: 448,1326, nađeno: 448,1327.

Primer D48: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(5,7-dicijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0914] Metodom D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,005 g, 8 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,64 (s, IH), 7,85 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,07 (bs, 2H), 5,97 (bs, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 0,87-0,82 (m, 1H), 0,58 - 0,29 (m, 2H), 0,16 - - 0,11 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C23H21N4O4S [M+1]: 449,1278, nađeno: 449,1277.

Primer D49: 5-(But-2-in-1-il) 3-(ciklopropilmetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihi - dropiridin-3,5-dikarboksilat

[0915] Metodom D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,007 g, 4 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,02 (bs, 3H), 5,44 (s, 1H), 4,63 - 4,42 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 - 2,26 (m , 4H), 0,91-0,73 (m, 1H), 0,49-0,20 (m, 2H), 0,12-0,14 (m, 2H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C25H24N3O4S [M+1]: 462,1482, nađeno: 462,1480.

Primer D50: 5-metil 3-(2,2,2-trifluoroetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3 ,5-dikarboksilat

[0916] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišć enjem varijacije Metoda D: smeša metil (Z)-2-((7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oksobutanoata (0,123 g , 0,43 mmol), 2,2,2-trifluoroetil 3-amino-3-iminopropanoat (0,115 g, 0,43 mmol), amonijum acetat (0,033 g, 0,43 mmol) u trifluoroetanolu (3 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noć i, a zatim koncentrisan. Ostatak je prečiš ć en hromatografijom na koloni (1:1 heksan:etil acetat) dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,019 g, 10%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (s , 1H), 6,55 (bs, 1H), 6,24 (bs, 2H), 5,41 (s, 1H), 4,54-4,38 (m, 1H), 4,23-4,07 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -73,93 (t, J = 9,8 Hz).+1

HRMS (APCI) m/z izračunato C20H17N3O4SF3[M]: 452,0886, nađeno: 452,0885.

Primer D51: 3-(ciklopropilmetil) 5-(2,2,2-trifluoroetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4dihidropiridin-3 ,5-dikarboksilat

[0917] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,0065 g, 7 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,34 (s, 1H) , 6,16 (bs, 1H), 6,04 (bs, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,41 (dk, J = 12,7, 8,5 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 12,7, 8,5 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,90-0,82 (m, IH), 0,47-0,29 (m, 2H), 0,10-0,04 (m, 2H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -73,88 (t, J = 9,1 Hz).

HRMS (APCI) m/z izračunato C23H21N3O4SF3[M+1]: 492,1199, nađeno: 492,1197.

Primer D52: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(6-hloro-7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarboksilat

[0918] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,060 g, 39 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,14 - 5,94 (m, 3H) , 5,35 (s, 1H), 3,76 - 3,67 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 0,93 - 0,75 (m, 1H), 0,48 - 0,24 (m, 2H), 0,12 - -0,09 (m, 2H) HRMS (APCI) m/z izračunato C22H21N3O4SCl [M+1]: 458,0936, nađeno: 458,0938.

Primer D53: 3-(2-Fluoro-2-metilpropil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3 , 5-dikarboksilat

[0919] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,060 g, 39 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47-7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H) , 6,63 (bs, 1H), 6,20 (bs, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,12 - 3,79 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 - 1,03 (m , 6H).<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): (-142,28) - (-148,26) (m, CF).

HRMS (APCI) m/z izračunato C22H23N3O4SF [M+1]: 444,1388, nađeno: 444,1388.

Primer D54: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijano-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3, 5-dikarboksilat

[0920] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,003 g, 3 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,03 - 5,91 (m, 3H) , 5,24 (s, 1H), 3,84 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 0,88 - 0,77 (m, 1H), 0,50 - 0,22 (m, 2H ), 0,14-0,10 (m, 2H).

Primer D55: 5-metil 3-prop-2-in-1-il 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarboksilat

[0921] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,005 g, 4 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,1 (bs, 3H), 5,44 (s, 1H), 4,44-4,26 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,42-2,24 (m, 4H).

Primer D56: 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0922] Metod D korišć enjem morfolina na sobnoj temperaturi preko no ć i dao je naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (0,007 g, 5 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,33 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,09 (bs, 2H), 5,96 ( bs, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,76 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,98 - 0,81 (m, 1H), 0,46 - 0,26 (m, 2H), 0,14 - -0,11 (m , 2H).

Metod E:

Primer E1: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

[0923]

4

[0924] Mešavina tianaften-3-karboksaldehida (0,5 g, 3,08 mmol), 3-aminokrotonitrila (0,554 mL, 6,74 mmol) i sirć etne kiseline (0,076 mL, 3,08 mmol) u izopropil alkoholu (10 mL) mešana je 10 r. °C tokom 18 sati. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je bazifikovan sa ak. natrijum bikarbonat, a dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana hladnom vodom i etil etrom. Željeni proizvod je dobijen kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,738 g, 82 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,06 (s, 6H), 5,00 (s, 1H), 7,36-7,46 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,03 (d, IH), 9,67 (s, IH).

HPLC-MS: Rt 3,878 min, m/z 292,0 (MH+).

[0925] Sledeć i primeri su sintetizovani prema Metodi E:

Primer E2: 4-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

[0926]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,05 (s, 6H), 4,80 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (d, 1H) , 7,61 (d, IH), 9,64 (s, 2H).

[0927] HPLC-MS: Rt 3,285 min, m/z 308,0 (MH+).

Primer E3: 4-(6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

[0928]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,06 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,84 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,50 (d, IH), 7,71 (d, IH), 9,69 (s, IH).

[0929] HPLC-MS: Rt 3,962 min, m/z 322,0 (MH+).

Primer E4: 2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

[0930]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,90 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,91 (t, 1H) , 6,17 (s, IH), 2,65 (s, 6H).

[0931] HPLC-MS: Rt 2,735; m/z 229,9 (MH+).

Metod F:

Primer F1: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

[0932]

[0933] Smeša tianaften-3-karboksaldehida (0,104 g, 0,64 mmol), 3-aminokrotonitrila (0,052 g, 0,64 mmol), benzoilacetonitrila (0,0897 g, 0,62 g, 0,62 g, 0,62 mmol) i 0,62 mmol alkohola (3,5 mL) je zagrejana na 100°C i ostavljena da se meša 16 sati. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je bazifikovan sa vodenim natrijum bikarbonatom, a rezultujuć a čvrsta supstanca je filtrirana i prečiš ć ena hromatografijom na koloni (3:1 heksan:etil acetat) čime se dobija svetlo žuta čvrsta supstanca (0,0162 g, 7 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,12 (s, 3H), 5,17 (s, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,50-7,59 (m, 5H), 7,78 (s, 1H) , 8.01(dd, IH), 8,06 (dd, IH), 9,92 (s, IH).

HPLC-MS: Rt 4,329 min, m/z 354,1 (MH+).

[0934] Sledeć i primeri su sintetizovani u skladu sa Metodom F.

Primer F2: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril

[0935]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,95 (s, 4H), 2,06 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,84 (s, IH), 8,03 (s, IH), 8,82 (s, IH).

[0936] HPLC-MS: Rt 4,138 min, m/z 318,0 (MH+).

Primer F3: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karbonitril

[0937]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,00 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,97 (d, 1H). ), 8,04 (d, IH), 9,30 (s, IH).

[0938] HPLC-MS: Rt 3,816 min, m/z 175,1 (MH+-134).

Primer F4: Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0939]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,90 (t, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,85 (dd, 2H), 5,02 (s, 1H) , 7,31-7,45 (m, 3H), 7,91 (d, IH), 7,96 (d, IH), 9,30 (s, 1H).

[0940] HPLC-MS: Rt 4,418 min, m/z 205,1 (MH+-134).

Primer F5: Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0941]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,98 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,92 (k, 2H), 5,17 (s, 1H), 7,41 (ddd 2H), 7,49 (d, 5H), 8,00 (t, 2H), 9,60 (s, IH).

[0942] HPLC-MS: Rt 4,946 min, m/z 267,1 (MH+-134).

Primer F6: Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0943]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,80-0,98 (m, 6H), 0,96-1,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,73-2,84 (m, 1H), 3,82-3,95 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).

[0944] HPLC-MS: Rt 4,693 min, m/z 231,1 (MH+-134).

Primer F7: Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0945]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,79-0,95 (m, 3H), 1,02 (ddd, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,78 (dk, 1H), 3,45 (s, 3H), 5,01 (s, IH), 7,30 (s, IH), 7,39 (dt, 2H), 7,90 (d, IH), 7,96 (dd, IH), 8,28 (s, 1H).

[0946] HPLC-MS: Rt 4,438 min, m/z 217,1 (MH+-134).

Metod G:

Primer G1: 1,1’-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

[0947]

[0948] Smeša tianaften-3-karboksaldehida (0,2 g, 1,23 mmol), acetilacetona (0,25 mL, 2,47 mmol) i vodenog rastvora amonijum hidroksida (38-40%, 0,12 mL) u etanolu (1 mL) je zagrevana do mL 90°C i ostavljena da se meša 16 sati. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim je sipana u 10 ml hladne vode. Formirani precipitat je odfiltriran, osušen i ispran hladnim dietil etrom. Željeni proizvod je dobijen kao jako žuta čvrsta supstanca (0,193 g, 48 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,17 (s, 6H), 2,29 (s, 6H), 5,52 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (dt, 2H), 7,88 (d , IH), 8,12 (d, IH), 9,08 (s, IH).

HPLC-MS: Rt 3,668 min, m/z 192,1 (MH+-134).

[0949] Sledeć i primeri su sintetizovani prema Metodi G.

Primer G2: 1,1'-(4-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)

[0950]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,28 (s, 12H), 5,29 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 9,10 (s, IH), 9,40 (s, IH).

[0951] HPLC-MS: Rt 2,950 min, m/z 192,1 (MH+-150).

Primer G3: 1,1’-(4-(6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

[0952]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,29 (d, 12H), 3,75 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 6,86 (d, IH), 6,89 (dd, 1H), 7,36 (d, IH), 7,55 (d, IH), 9,12 (s, IH).

[0953] HPLC-MS: Rt 3,676 min, m/z 192 (MH+-164).

Primer G4: 1,1’-(4-(Benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

[0954]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,69 (dd, 2H), 0,74 (dd, 4H), 0,78-0,84 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,27 ( s, 6H), 5,69 (s, IH), 7,21 (s, IH), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,89 (d, IH), 7,97 (d, IH), 83,99 (s, 1H).

Metod H:

Primer H1: 1,1’-(4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

[0955]

[0956] Mešavina 5-hlorobenzo[b]tiofen-3-karbaldehida (0,05 g, 0,26 mmol), 4-amino-3-penten-2-ona (0,60 g, 0,52 mmol) i sirć etne kiseline (0,015 mL) u izopropanolu (1,5 mL) zagreva se na 100°C i ostavi da se meša 16 sati. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim je tretirana zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL). Čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom, osušena i prečišć ena hromatografijom na koloni (3:1 heksan:etil acetat) dajuć i finu žutu čvrstu supstancu (8,8 mg, 9,5%).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,17 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 5,44 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,23 ( s, IH), 9,15 (s, IH).

HPLC-MS: Rt 4,072 min, m/z 192,1 (MH+-168).

[0957] Sledeć i primeri su sintetizovani prema Metodi H.

Primer H2: 1,1’-(4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

[0958]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,17 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 5,44 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,44 (d, 1H) , 7,86 (d, IH), 8,38 (s, IH), 9,16 (s, IH).

Primer H3: 1,1'-(4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on )

[0959]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,15 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (td, J = 8,8, 2,3 Hz, IH), 5,44 (s, IH), 2,32 (s, 6H), 2,18 (s, 6H).

Primer H4: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-morfolinobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on )

[0960]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,11 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H ), 5.48 (s, 1H), 3,80 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 6H).

Primer H5: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5- di-il)bis(etan-1-on)

[0961]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,12 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,48 (s, 1H) , 3,80 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 6H).

Primer H6: 1,1'-(4-(5-(benzilamino)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan- 1- jedan)

[0962]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,98 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,23 (t, 1H) , 7,14 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,21 (t, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 2,22 (s, 6H) ), 2,09 (s, 6H).

Primer H7: 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karbonitril

[0963]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,17 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 5,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H) , 8,13 (d, IH), 8,66 (s, IH), 9,20 (s, IH).

[0964] HPLC-MS: Rt 3,563; m/z 351,1 (MH+).

Primer H8: 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina

[0965]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,13 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,33 (s, 1H) , 5,54 (s, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,18 (s, 6H).

Primer H9: N-ciklopropil-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksamid

[0966]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,13 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,32 (s, 1H), 5,53 (s, IH), 2,89 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 0,73 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).

Primer H10: N-(ciklopropilmetil)-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksamid [0967]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,12 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 (d, 1H) , 7,32 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 1,08 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,28 (m, 2H).

Primer H11: 1,1'-(2,6-Dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on)

[0968]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,21 (s, IH), 7,82 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,21 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,77 (d, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).

Primer H12: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-di- il)bis(etan-1-on)

[0969]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,15 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H) , 5,50 (s, IH), 3,67 (m, 8H), 2,31 (s, 6H), 2,16 (s, 6H).

Primer H13: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1 -jedan)

[0970]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,35 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,95 (d, IH), 7,34 (s, 1H) , 5,58 (s, IH), 2,31 (s, 6H), 2,19 (s, 6H).

Primer H14: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1 -jedan)

[0971]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,17 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H) , 5,51 (s, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,17 (s, 6H).

Primer H15: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1 -jedan)

[0972]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,15 (s, 1H), 8,49 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,47 (s, 1H) , 2,32 (s, 6H), 2,18 (s, 6H).

Metod I:

Primer I1: Dimetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dikarboksilat

[0973]

[0974] Smeša benzo[b]tiofen-3-karbaldehida (0,20 g, 1,23 mmol), pentan-2,4-diona (0,123 g, 1,23 mmol), dimetil but-2-inedioata (0,182 mL, 1,48 mmol) ), amonijum acetat (0,143 g, 1,85 mmol), jod (0,094 g, 0,37 mmol) i dve kapi sirć etne kiseline su mešani u metanolu (3 mL) na 60°C tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i organski sloj je dva puta ispran zasić enim rastvorom NaS203 i slanim rastvorom, osušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (2:1 heksan:etil acetat) dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,028 g, 6%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,94 - 7,80 (m, 2H), 7,46 - 7,29 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (bs, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C20H20NO5S [M+1]: 386,1056, nađeno: 386,1058.

Primer I2: Dimetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dikarboksilat

[0975] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa Metodom I dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,04 g, 2%).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (s , 1H), 6,43 (bs, IH), 5,41 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

HRMS (APCI) m/z izračunato C21H19N2O5S [M+1]: 411,1009, nađeno: 411,1006.

Metod J:

Primer J1: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0976]

[0977] Mešavina tianaften-3-karboksaldehida (0,106 g, 0,65 mmol), metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (0,071 g, 0,72 mmol) i 4-amino-3-penten-2-ona (0,088 g) 0,61 mmol) i sirć etne kiseline (0,035 mL) u izopropilalkoholu (1,5 mL) je zagrejano na 100°C i ostavljeno da se meša 19 sati. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim je tretirana zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom, osušena i prečišć ena hromatografijom na koloni (4:1 heksan:etil acetat) daju ć i finu žutu čvrstu supstancu (0,075 g, 44 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,76 (s, 2H), 0,96 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 3,58 ( s, 3H), 5,43 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,31 (s, IH), 7,38 (s, IH), 7,90 (s, 2H), 8,05 (d, 1H).

HPLC-MS: Rt 4,302 min, m/z 234,1 (MH+-133).

[0978] Drugi proizvod reakcije je izolovan hromatografijom na koloni:

Primer J1-a: Dimetil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[0979]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,56 (s, 2H), 0,82 (s, 2H), 0,90 (d, 2H), 1,04 (s, 2H), 2,56 (m, 2H) , 3,55 (s, 5H), 5,37 (s, IH), 7,05 (s, 1H), 7,11 (s, IH), 7,32 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (s, IH).

[0980] HPLC-MS: Rt 4,935; m/z 276,1 (MH+).

[0981] Sledeć i primeri su sintetizovani prema Metodi J.

Primer J2: Etil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0982]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,1 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,99 (d, 2H) , 5,40 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,31 (t, IH), 7,37 (m, IH), 7,89 (d, IH), 8,08 (d, IH), 9,02 (s, IH).

[0983] HPLC-MS: Rt 4,284 min, m/z 222,1 (MH+-134).

Primer J3: Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0984]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,13 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 5,33 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,93 (d, IH), 8,11 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,11 (s, IH). HPLC-MS: Rt 4,431 min, m/z 208,1 (MH+-168).

Primer J6: 1,1’-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon

[0985]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,72 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,33 (s, 6H) , 5,60 (s, IH), 7,21 (s, IH), 7,32 (dd, 2H), 7,89 (d, IH), 8,04 (d, IH), 9,02 (s, 1H).

[0986] HPLC-MS: Rt 4,692; m/z 352,0 (MH+).

Primer J10: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1,4-dihidro-piridin-3-il)etanon

[0987]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,16 (s, 3H), 2,29 (d, 6H), 2,47 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,33 (t, 1H) , 7,43-7,37 (m, 2H), 7,93 (d, IH), 8,07 (d, IH), 9,26 (s, 1H).

[0988] HPLC-MS: Rt 3,395 min, m/z 228,0 (MH+-134).

Primer J11: Metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0989]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,10 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,20 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

[0990] HPLC-MS: Rt 4,345; m/z 360,0 (MH+).

Primer J12: Metil 5-acetil-4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0991]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,11 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

Primer J13: Metil 5-acetil-4-(5-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0992]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,16 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (s, 1H) , 5,40 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Primer J14: 3-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina [0993]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,94 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) , 7,32 (s, 1H), 5,52 (s, IH), 3,56 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Primer J15: Metil 5-acetil-4-(5-(ciklopropilkarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0994]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,06 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H) , 7,26 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 0,69 (m, 2H), 0,58 (m, 2H). Primer J16: Metil 5-acetil-4-(5-((ciklopropilmetil)karbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0995]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,10 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,81 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 0,45 (m, 2H), 0,26 (m, 2H).

Primer J17: Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,22 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,77 (d, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) ).

Primer J18: Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [0996]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,11 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,32 (s, 1H) , 5,39 (s, 1H), 3,64 (m, 8H), 3,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Primer J19: Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0997]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,27 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,97 (dd, IH), 7,35 (s, 1H) , 5,48 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

Primer J20: Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0998]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,15 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,97 (dd, IH), 7,59 (s, 1H) , 5,41 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Primer J21: Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[0999]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,10 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H) , 5.36 (s, IH), 3,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Primer J22: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1000]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,76 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 2,70 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,96 (s, IH).

[1001] HPLC-MS: Rt 4,645 m/z 234,1 (MH+).

[1002] Drugi proizvod reakcije je izolovan hromatografijom na koloni:

Primer J22-a: Dimetil 2,6-diciklopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

1

[1003]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,60 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,00 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 3,61 (s, 6H) , 5,42 (s, IH), 5,54 (s, IH), 7,05 (t, IH), 7,14 (s, IH), 7,71 (m, IH).

[1004] HPLC-MS: Rt 5,256; m/z 428,1 (MH+).

Primer J23: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1005]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,51 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 0,84 (t, 4H).

[1006] Drugi proizvod reakcije je izolovan hromatografijom na koloni:

Primer J23-a: Dimetil 2,6-diciklopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat

[1007]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,57 (k, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,91 (t, 2H), 1,04 (k, 2H), 2,57 (td, 2H) , 3,54 (s, 6H), 5,31 (s, IH), 7,09 (s, IH), 7,26 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,52 (m, 1H).

[1008] HPLC-MS: Rt 4,848; m/z 411,0 (MH+).

Primer J24: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1009]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,81 (m, 7H), 1,07 (dt, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,74 (m, 1H) , 3,57 (s, 3H), 5,49 (s, IH), 7,14 (s, IH), 7,31 (t, IH), 7,36 (t, IH), 7,90 (m, 2H), 7,98 (d, 1H).

[1010] HPLC-MS: Rt 4,670; m/z 260,1 (MH+).

Primer J25: Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1011]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,84 (m, 3H), 1,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,70 (ddd, 1H) , 3,58 (s, 3H), 5,35 (s, IH), 7,26 (s, IH), 7,35 (dd, IH), 7,94 (d, IH), 7,97 (s, IH), 8,08 (d, IH).

[1012] HPLC-MS: Rt 5,312; m/z 402,9 (MH+).

[1013] Drugi proizvod reakcije je izolovan hromatografijom na koloni:

Primer J25-a: Dimetil 4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat [1014]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,28 (s, 6H), 3,50 (s, 6H), 5,26 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,93 (d, 1H) , 8,00 (s, IH), 9,10 (s, IH).

[1015] HPLC-MS: Rt 4,773; m/z 224,1 (MH+).

Primer J26: Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1016]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,82 (m, 3H), 1,05 (dk, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,69 (m, 1H) , 3,56 (s, 3H), 5,38 (s, IH), 7,28 (s, IH), 7,37 (t, IH), 7,57 (d, IH), 7,93 (s, IH), 8,10 (d, IH).

[1017] HPLC-MS: Rt 5,355; m/z 448,8 (MH+).

Primer J27: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(ciklopropilkarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat

[1018]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,59 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 0,84 (dd, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 2,68 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,89 (s, IH), 8,23 (d, IH), 8,63 (d, IH).

[1019] HPLC-MS: Rt 4,354; m/z 451,0 (MH+).

Primer J28: Metil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1020]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (m, 3H), 1,06 (m, 1H), 2,14 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,70 (t, 1H) , 3,54 (s, 3H), 5,42 (d, IH), 7,60 (dd, IH), 7,38 (s, IH), 7,91 (d, IH), 7,98 (s, IH), 8,42 (dd, IH).

[1021] HPLC-MS: Rt 4,848; m/z 393,0 (MH+).

Primer J28-a: Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat [1022]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,58 (td, 2H), 0,88 (m, 4H), 1,03 (k, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,53 (s, 6H) , 5,36 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,38 (s, IH), 7,62 (m, IH), 7,92 (d, IH), 8,32 (d, IH).

[1023] HPLC-MS: Rt 5,493; m/z 435,0 (MH+).

Primer J29: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil) benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1024]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,76 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 1,06 (dt, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) , 2,69 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,04 (d, IH), 8,39 (d, IH).

1 1

[1025] HPLC-MS: Rt 4,875; m/z 426,1 (MH+).

[1026] Drugi proizvod reakcije je izolovan hromatografijom na koloni:

Primer J29-a: Dimetil 2,6-diciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat [1027]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,56 (td, 2H), 0,87 (m, 4H), 1,05 (td, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,53 (s, 6H) , 3,93 (s, 3H), 5,38 (s, IH), 7,06 (s, IH), 7,27 (s, IH), 7,58 (t, IH), 8,05 (d, IH), 8,30 (d, IH).

[1028] HPLC-MS: Rt 5,520; m/z 468,1 (MH+).

[1029] Funkcionalnost estra na benzotiofenskom prstenu metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil) benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (Primer J29) je hidrolizovan na sledeć i način:

Primer J30: 3-(3-acetil-6-ciklopropil-5-(metoksikarbonil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-karboksilna kiselina

[1030] Mešavina metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilata ( 0,004 g, 0,094 mmol) i 1M NaOH (0,47 mL, 0,470 mmol) u 1 mL THF je mešano na 40 °C tokom vikenda. Reakciona smeša je razblažena sa 0,1 M NaOH i isprana sa DCM. Vodeni sloj je ohlađen na 0°C i dodato je 4M HCl sve dok čvrsta supstanca nije počela da se taloži. Zatim je u kapima dodavan 1M HCl dok pH nije dostigao 2-3. Precipitat je filtriran, ispran vodom i prečišć en hromatografijom na koloni (DCM/Me-oH) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,0116 g, 30%).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,83 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 3,56 ( s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 13,46 (s , 1H).

HPLC-MS: Rt 3,039; m/z 410,0 (MH+).

Primer J31: benzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1031] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno po postupku J.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,81 (m, 3H), 1,08 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,72 (dt, 1H), 5,06 ( d, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,30 (dd, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,31 (d , IH), 8,47 (d, IH). HPLC-MS: Rt 4,976; m/z 445,1 (MH+).

Primer J32: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1032]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,83 (m, 3H), 1,09 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,73 (m, 1H) , 5,11 (k, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,41 (d, 2H).

[1033] HPLC-MS: Rt 4,673; m/z 445,1 (MH+).

[1034] Drugi proizvod reakcije je izolovan hromatografijom na koloni:

Primer J32-a: bis(piridin-4-ilmetil) 2,6-diciklopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat [1035]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,62 (m, 2H), 0,86 (dd, 4H) 1,06 (dt, 2H), 2,57 (m, 2H), 5,08 (m, 4H), 5,42 (s, 1H), 7,06 (d, 4H), 7,19 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,40 (d, 4H), 8,46 (dd, IH).

[1036] HPLC-MS: Rt 4,445; m/z 565,2 (MH+).

Primer J33: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1037]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,15 (s, 3H), 2,31 (d, 6H), 5,06 (dd, 2H), 5,43 (s, 1H), 7,00 (d, 2H) , 7,24 (t, IH), 7,39 (s, IH), 7,53 (d, IH), 8,08 (d, IH), 8,38 (d, 2H), 9,18 (s, IH).

[1038] HPLC-MS: Rt 4,799; m/z 497,0 (MH+).

Primer J34: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1039]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,86 (m, 3H), 1,09 (dd, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,75 (ddd, 1H) , 5,11 (d, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,10 (d, IH), 8,40 (d, 2H).

[1040] HPLC-MS: Rt 5,002; m/z 479,0 (MH+).

Primer J35: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1041]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,86 (m, 3H), 1,10 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (t, 1H) , 5,08 (dd, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,39 (dd, 3H).

[1042] HPLC-MS: Rt 4,603; m/z 470,1 (MH+).

Primer J36: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1043]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (dt, 3H), 1,10 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,34 (s, 2H), 2,75 (dd, 1H) , 5,10 (dd,

1 2

2H), 5,45 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,48 (d, IH).

[1044] HPLC-MS: Rt 3,943; m/z 446,1 (MH+).

Primer J37: benzil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1045]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,80 (dd, 3H), 1,08 (d, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,71 (t, 1H) , 3,93 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (s, 4H), 7,42 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,32 (d, IH).

[1046] HPLC-MS: Rt 5,546; m/z 502,2 (MH+).

[1047] Drugi proizvod reakcije je izolovan hromatografijom na koloni:

Primer J37-a: Dibenzil 2,6-diciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat [1048]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,55 (dd, 2H), 0,82 (dd, 4H), 1,05 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,93 (s, 3H) , 5,01 (k, 4H), 5,44 (s, 1H), 7,15 (d, 4H), 7,26 (m, 8H), 7,99 (d, IH), 8,12 (d, 1H).

[1049] HPLC-MS: Rt 6,574; m/z 621,3 (MH+).

Primer J38: benzil 5-acetil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1050]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,11 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,00 (s, 2H) , 5,44 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,24 (d, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,12 (s, IH).

[1051] HPLC-MS: Rt 5,546; m/z 502,2 (MH+).

Primer J39: Metil 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-karboksilat

[1052]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,16 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 7,34 (s, 1H) , 7,55 (t, IH), 8,03 (d, IH), 8,50 (d, IH), 9,13 (s, IH).

[1053] HPLC-MS: Rt 4,224; m/z 384,1 (MH+).

Primer J40: 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-karbonitril

[1054]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,17 (s, 5H), 2,32 (s, 5H), 5,52 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (m, 1H) , 7,90 (d, IH), 8,54 (d, IH), 9,19 (s, IH).

[1055] HPLC-MS: Rt 4,212; m/z 351,1 (MH+).

Primer J41: Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1056]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (m, 3H) 1,09 (t, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 5,10 (d, 2H), 5,45 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,40 (d, 2H).

[1057] HPLC-MS: Rt 5,143; m/z 523,1 (MH+).

Primer J42: 4-fluorobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1058]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,80 (m, 8H), 1,05 (d, 3H), 2,15 (s, 7H), 2,33 (s, 8H), 5,04 (k, 5H) , 5,39 (d, 2H), 7,08 (t, 4H), 7,24 (m, 7H), 7,30 (dd, 3H), 7,99 (s, 2H), 8,29 (dd, 2H), 8,48 (dd, 2H).

[1059] HPLC-MS: Rt 5,056; m/z 463,1 (MH+).

[1060] Drugi proizvod reakcije je izolovan hromatografijom na koloni:

Primer J42-a: bis(4-fluorobenzil) 2,6-diciklopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat [1061]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,57 (dd, 2H), 0,82 (m, 6H), 1,02 (d, 2H), 5,01 (d, 4H), 5,34 (d, 1H) , 7,19 (m, 8H), 8,05 (dd, 2H), 8,46 (m, 2H).

[1062] HPLC-MS: Rt 6,223; m/z 599,2 (MH+).

Primer J43: 4-cijanobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [1063]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,83 (m, 3H), 1,09 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,73 (m, 1H) , 5,14 (dd, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,32 (d, IH), 8,47 (d, 1H).

[1064] HPLC-MS: Rt 4,766; m/z 470,1 (MH+).

Metoda K

Primer K1: metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat hidrohlorid [1065]

1

[1066] U smešu metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilata (0,07 g, 0,20 mmol) u DCM/MeOH (1:1, 2 mL), 2M HCl u etru (0,21 mL, 0,40 mmol) je dodat kap po kap na 0°C. Smeša je ostavljena da se zagreje do RT i mešana na ST preko noć i. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a preostala čvrsta supstanca je isprana etrom i dihlorometanom dajuć i belu čvrstu supstancu (0,055 g, 71 %). Izračunato C18H19ClN2O3S (378,08): C, 57,06; H, 5,06; N, 7,39; S, 8,46. Nađeno: C, 56,14; H, 5,25; N7.05; S,8.22.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 12,36 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,40 (m, 2H), 7,40 -7,14 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,44 (s , 3H), 2,17 (s, 3H).

Primer K2: Metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat trifluorometansulfonat

[1067] Metodom K je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0,091 g, 89 %). Izračunato C19H19F3N2O6S2(492,06): C, 46,34; H, 3,89; N, 5,69; S, 13.02. Nađeno: C, 46,28; H, 4,21; N, 5,53; S, 13.15.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 11,67 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,17 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H).

Metod L

Primer L1: 4-(piridin-4-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4 dihidropiridin-3-karboksilat

[1068]

[1069] Smeša 4-bromobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilata (0,030 g, 0,06 mmol), piridin-4-ilborna kiselina (0,011 g, 0,09 mmol), paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) (0,003 g, 0,003 mmol) i kalijum karbonat (0,019 g, 0,18 mmol) u DME3: mmol 1,1 mL) je zagrevan na 110°C tokom 3h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, filtrirana preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (dihlorometan: metanol 2%) daju ć i žutu čvrstu supstancu (0,036 g, 61%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,67 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 m, 4H), 7,25 - 7,17 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,48 (bs, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,09 (k, J = 15,0 Hz , 2H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (s, 3H).

HRMS (IE) m/z izračunato C29H25N3O3S [M+]: 495,1617, nađeno: 495,1636.

[1070] Sledeć i primeri su pripremljeni prema Metodi L.

Primer L2: 4-(piridin-3-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksi - kasno

[1071] Žuta čvrsta supstanca (0,025 g, 51%).

[1072]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,83 (s, 1H), 8,65 - 8,54 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1072), 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,2 , 2H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,12 (k, J = 15,0 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

1 4

[1073] HRMS (IE) m/z izračunato C29H25N3O3S [M+]: 495,1617, nađeno: 495,1619.

Primer L3: 3-(piridin-4-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksi - kasno

[1074] Žuta čvrsta supstanca (0,037 g, 78%).

[1075]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 -7,05 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,23 - 5,04 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H ).

[1076] HRMS (IE) m/z izračunato C29H25N3O3S [M+]: 495,1566, nađeno: 495,1541.

Primer L4: 3-(piridin-3-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksi - kasno

[1077] Žuta čvrsta supstanca, 0,26 g, 62%).

[1078]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,77 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd , J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,20 (dt , J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,15 (k, J = 12,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

[1079] HRMS (IE) m/z izračunato C29H25N3O3S [M+]: 495,1566, nađeno: 495,1565.

Primer L5: 2-(piridin-4-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksi - kasno

[1080] Žuta čvrsta supstanca (0,023 g, 45%).

[1081]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,75 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,2, 1.6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 - 6,94 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,97 (k, J = 7,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

[1082] HRMS (IE) m/z izračunato C29H26N3O3S [M+1]: 496,1689, nađeno: 496,1689.

Primer L6: 2-(piridin-3-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksi - kasno

[1083] Žuta čvrsta supstanca (0,018 g, 48%).

[1084]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,53 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,27 (m, 4H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,09 - 6,94 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,97 (k , J = 12 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

[1085] HRMS (IE) m/z izračunato C29H26N3O3S [M+1]: 496,1689, nađeno: 496,1687.

Primer L7: [3,4'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

[1086] Žuta čvrsta supstanca (0,025 g, 64%).

[1087]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,81 - 8,68 (m, 3H), 8,58 - 8,52 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,38 (s, IH), 5,46 (s, 1H), 5,17 (k, J = 12 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (s, 3H).

[1088] HRMS (IE) m/z izračunato C28H24N4O3S [M+]: 496,1569, nađeno: 496,1556.

Primer L8: [3,3'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

[1089] Žuta čvrsta supstanca (0,022 g, 57%).

[1090]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,77 - 8,62 (m, 3H), 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,26 - 5,04 (m, 2H), 2,36 (s , 6H), 2,15 (s, 3H).

[1091] HRMS (IE) m/z izračunato C28H24N4O3S [M+]: 496,1569, nađeno: 496,1580.

Primer L9: [2,4'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

[1092] Žuta čvrsta supstanca (0,014 g, 23%).

[1093]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,26 - 5,01 (k, J = 15 Hz, 2H), 2,36 ( s, 6H), 2,16 (s, 3H).

[1094] HRMS (IE) m/z izračunato C28H24N4O3S [M+]: 496,1569, nađeno: 496,1563.

Primer L10: [2,3'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

[1095] Žuta čvrsta supstanca (0,032 g, 72%).

[1096]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,19 (s, 1H), 8,78 - 8,63 (m, 1H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1.6 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,17 -7,11 (m, IH), 6,31 (s, IH), 5,45 (s, IH), 5,22 - 5,04 (k, J = 12 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

[1097] HRMS (IE) m/z izračunato C28H24N4O3S [M+]: 496,1569, nađeno: 496,1563.

1

Primer L11: [2,3'-bipiridin]-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

[1098] Žuta čvrsta supstanca (0,040 g, 82%).

[1099]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9,11 - 9,01 (m, 1H), 8,64 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H) , 8,43 (dt, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,16 (dk, J = 8,0, 1,5, 1,0 Hz, 1H), 7,47 - 7. , 2H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,2, 4,6, 0,9 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,51 ( s, 1H), 5,27 - 5,03 (k, J = 15 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,37 - 2,35 (m, 3H), 2,17 (d, J = 1,0 Hz, 3H ).

[1100] HRMS (IE) m/z izračunato C28H24N4O3S [M+]: 496,1569, nađeno: 496,1570.

Primer L12: [2,4'-bipiridin]-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

[1101] Žuta čvrsta supstanca (0,024 g, 50%).

[1102]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,78 - 8,62 (m, 2H), 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,66 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,12 (k, J = 12 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 ( s, 3H), 2,19 (s, 3H).

[1103] HRMS (IE) m/z izračunato C28H24N4O3S [M+]: 496,1569, nađeno: 496,1545.

Primer L13: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(piridin-4-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1104] Metod L u dioksan/voda 3:1 daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (0,018 g, 64%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,72 (bs, 2H), 8,21 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,72 (bs, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,61 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz , 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 0,98 (dtq, J = 17,6, 8,6, 4,1 Hz, 2H), 0,79 - 0,56 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C26H24N2O3S [M+]: 444,1508, nađeno: 444,1526.

Primer L14: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-ciklopropilbenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1105] Metodom L u toluenu/vodi 19:1 dobija se naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.030 g, 66%).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 5,63 (bs, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,67 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,59 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, IH), 1,07-0,86 (m, 4H), 0,85-0,75 (m, 2H), 0,73-0,57 (m, 2H).

HRMS (IE) m/z izračunato C24H25NO3S [M+]: 407,1555, nađeno: 407,1551.

Primer L15: 3-(piridin-4-il)benzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksilat

[1106] Metodom L je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,018 g, 42 %).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,66 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz , 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 5,79 (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,24 - 5,10 (m, 2H), 2,71 - 2,55 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,01 -0,84 (m, 2H), 0,80-0,55 (m, 2H). HRMS (IE) m/z izračunato C31H27N3O3S [M+]: 521,1773, nađeno: 521,1783.

HPLC (95,0%): Rt 31,35 min

Metoda M

Primer M1: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil) dietanon

[1107]

[1108] U smešu 1,1'-(4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona (53 mg, 0,13 mmol), 3-piridilborna kiselina (24,8 mg, 0,20 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (4,6 mg, 0,0056 mmol) u suvom DCM 3 mL) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, dodat je u kapima vodeni 2M Cs2CO3(0,40 mmol). Smeša je zatim refluksovana 24 h pod strujom N2, hlađena do sobne temperature, filtrirana da bi se uklonio katalizator i koncentrovana u vakuumu. Hromatografija na koloni je dala naslovljeno jedinjenje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,20 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,68 ( dd, IH), 8,02 (d, IH), 8,13 (dd, IH), 8,52 (d, IH), 8,61 (s, IH), 8,97 (s, IH), 9,17 (s, 1 H).

1

HPLC-MS: Rt 3,645 min, m/z 403,1 (MH+).

Metod N

Primer N1: Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat

[1109]

[1110] Smeša metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilata (0,050 g, 0,11 mmol ), tributil(fenil) stanana (0,073 mL, 0,22 mmol) i paladijum(II)bis(trifenilfosfin)dihlorid (0,008 g, 0,011 mmol) u toluenu (2 mL) su zagrevani na 90°C tokom 12 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, filtrirana preko celita, koncentrovana i prečišć ena hromatografijom na koloni (5:1 heksan:etil acetat) dajuć i žutu čvrstu supstancu (0,025 g, 50%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,53 - 7,29 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 5,62 (s, 1H) ), 5,51 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,61 (tt, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,03 - 0,84 (m, 2H), 0,74-0,57 (m, 2H). HRMS (IE) m/z izračunato C27H25NO3S [M+]: 443,1555, nađeno: 443,1557.

SKRAĆENICE

[1111] U ovoj specifikaciji korišć ene su slede ć e skra ć enice:

ACN: Acetonitril

Ac: Acetil

Dba: Dibenzilidenaceton

DCM: Dihlorometan

DIBAL: Diizobutilaluminijum hidrid

DIPEA: N,N-diizopropiletilamin

DMAP: 4-dimetilaminopiridin

DME: 1,2-dimetoksietan

DMEM: Dulbecco-ov modifikovani Eagle-ov medijum

DMF: Dimetilformamid

DMSO: Dimetilsulfoksid

dppf: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen

EDTA: Etilendiamintetrasir ć etna kiselina

ESI: Jonizacija elektrosprejom

EtOH: Etanol

FBS: Fetalni goveđi serum

HBSS: Hankov izbalansirani rastvor

HOBT: benzotriazol-1-ol

HPLC: Tečna hromatografija visokih performansi

HRMS: Masena spektrometrija visoke rezolucije

IE: Elektronska jonizacija

i-PrOH: Izopropanol

MeOH: Metanol °

MS4A: 4A molekulska sita

MV: molekulska težina

NMP: N-metilpirolidon

NMR: Nuklearna magnetna rezonanca

PEI: Polietilenimin

Ph: Fenil

PPA: Polifosforna kiselina

RT: Sobna temperatura

Rt: Vreme zadržavanja

1

tBut: ter-butil

TES: N-[tris(hidroksimetil)metil]-2-aminoetansulfonska kiselina TFA: trifluorosirć etna kiselina THF: tetrahidrofuran

1

Claims (17)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

   pri čemu: - R<1>je grupa izabrana od: a) -COR<5>, b) -COOR<5>, c) -CN, d) -C(O)NH2 - R<5>je grupa izabrana od: a) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od -N(R<6>)R<7>i -OR<6>, atom halogena, C3-C6cikloalkil i alkinil grupe, b) C3-C6cikloalkila, - R<2>je grupa izabrana od: a) -COOR<8>, b) -COR<8>, c) -C(O)N(R<8>)R<9>, d) -CN, e) -S(O)nR<8>, pri čemu je n ceo broj od 1 do 2, - R<8>i R<9>su nezavisno izabrani od: a) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od A<1>ili B<2>, b) A<1>grupe, c) atoma vodonika, ili - R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5-6 člani heterocikl koji opciono sadrži 1 heteroatom izabran od O i N, a navedeni heterocikl je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno odabrane od linearnog ili razgranatog C1-C4alkila - R<3>je grupa izabrana od: a) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, -N(R<6>)R<7>i -OR<6>, b) C3-C6cikloalkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 atoma halogena, c) atoma vodonika, d) -NH2, e) -CN, - R<4>je grupa izabrana od: a) grupe A<1>, b) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od A<1>ili B<2>, c) -N(R<6>)R<7>, d) -CN, e) -CO-H; đ) -CO-Me i g) CO-OMe h) atoma vodonika, - X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>su nezavisno izabrani od C-B<1>, N i C-H, - A<1>je izabran od: a) C3-C6cikloalkila čiji je prsten opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana od =O i B<3>; b) 3 do 6-članog zasić enog heterociklilnog prstena koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana od O, S i N, i koji je prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od =O i B<3>; c) fenila ili 5- do 6-člane heteroarilne grupe, pri čemu je bilo koja od njih opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od B<1>; - svaki B<1>je nezavisno izabran od atoma halogena, -CF3grupe, 5 do 6-članog heteroarila, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, -CN, -N(R<6>)R<7>, -OR<6>, -C(=O)R<6>, - C(=O)OR<6>, -C(= O)N(R6)R7, -OC(=O)-R<6>, -N(R<6>)C(=O)R<7>, -NR<7>SO2R<6>, -SO2N(R<6>)R<7>, -SR<6>, -S(O)R<6>i -S(O)2R<6>, - svaki B<2>je nezavisno izabran od atoma halogena, -CN, -N(R<6>)R<7>, -OR<6>, -C(= O)R<6>, -C(= O)OR<6>, -C(=O)N(R<6>)R<7>,-OC(=O)-R<6>,-N(R<6>)C(=O)R<7>,-NR<7>SO2R<6>,-SO2N(R<6>)R<7>,-SR<6>,-S(O)R<6>,-S(O)2R<6>, andalkinilne grupe, - svaki B<3>je nezavisno izabran od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, -CN, -N(R<6>)R<7>, -OR<6>, -C(=O)R<6>, -C(=O)OR<6>, - C(=O)N(R<6>)R<7>, -OC(=O)-R<6>, -N(R<6>)C(=O)R<7>, -NR<7>SO2R<6>, -SO2N(R<6>)R<7>, -SR<6>, -S(O)R<6>, -S(O)2R<6>, svaki R<6>i R<7>nezavisno predstavlja: - atom vodonika, - linearni ili razgranati C1-C12alkil, C3-C6cikloalkil i C4-C6heterocikloalkil, koji su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od =O (okso), atoma halogena, hidroksija, fenila, C3-C6cikloalkila, linearnog ili razgranatog C1-C6alkoksija, amino, alkilamino, dialkilamino, linearnog ili razgranatog C1-C6alkilkarbonila, - fenil ili 5 do 6-članu heteroarilnu grupu, koji su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, linearnog ili razgranatog C1-C6haloalkila, hidroksija, linearnog ili razgranatog C1-C6alkoksija, amino, alkilamino, dialkilamino; - R<6>i R<7>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 3 do 8-člani prsten koji opciono sadrži dalji heteroatom izabran od O, N i S, i koji je prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih od =O (okso), linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, linearnog ili razgranatog C1-C6haloalkila, linearnog ili razgranatog C1-C6alkilkarbonila; - pod uslovom da kada je R<1>-COOR<5>i R<2>je -COOR<8>, onda R<4>nije metil grupa, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu X<1>, X<2>, X<3>i X<5>predstavljaju C-H ili C-B<1>, pri čemu B<1>predstavlja atom halogena.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je X<4>grupa izabrana od C-B<1>i N.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je B<1>izabran od -CN grupe i atoma halogena.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4, pri čemu je R<1>grupa izabrana iz grupe -COR<5>, -COOR<5>i -CN.
6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je R<5>izabran od: - C1-C4alkila pri čemu je terminalni metil nesupstituisan ili supstituisan sa tri atoma fluora (-CF3) - C1-C3alkila opciono supstituisanog na bilo kojoj poziciji alkinil grupom, i - C3-C5cikloalkila.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 6, pri čemu R<2>predstavlja -COOR<8>.
8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, pri čemu R<8>nezavisno predstavlja: - linearni ili razgranati C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i C3-C45cikloalkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 atoma fluora, ili - A<1>grupu, koja predstavlja C3-C6cikloalkil koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od grupe koju 11 čine atomi fluora i C1-C3alkil grupe.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 8, pri čemu je R<3>grupa izabrana od linearnog ili razgranatog C1-C4alkila i C3-C4 cikloalkila, pri čemu su navedene grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 atoma fluora.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 9, pri čemu je R<4>grupa izabrana od: - - N(R<6>)R<7>, pri čemu su R<6>i R<7>nezavisno izabrani od atoma vodonika i linearnog ili razgranatog C1-C3alkila, - A<1>grupe, koja predstavlja C3-C6cikloalkil, - linearnog ili razgranatog C1-C43alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od 1, 2 ili 3 atoma fluora ili 1 hidroksilne grupe.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu X<1>, X<2>, X<3>i X<5>predstavljaju-CH, X<4>predstavlja C-B<1>, pri čemu B<1>predstavlja -CN grupu ili atom broma, R<1>je grupa izabrana od -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2-alkinila i CN, R<2>je grupa izabrana od -C(O)O-linearne ili razgranate C1-C5alkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 atoma fluora i C(O)OCH2-ciklopropila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 atoma fluora, R<3>je grupa koja je izabrana od linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila i R<4>je grupa izabrana od linearnog ili razgranatog C1-C3alkila, C3-C4cikloalkila i -NH2.
12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu X<1>, X<2>, X<3>i X<5>predstavljaju -CH, X<4>predstavlja C-B<1>, pri čemu B<1>predstavlja -CN grupu, R<1>je grupa izabrana od -C(O)CH3, -C(O)OCH3, R<2>je grupa izabrana od -C(O)OCH2-ciklopropila opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 atoma fluora, i -C(O)OCH2-CF3, R<3>je grupa izabrana od metila i ciklopropila i R<4>je grupa izabrana od ciklopropila i -NH2.
13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koju čine: Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat (Enantiomer 1) Metil 5-acetil-4-(benzo[ b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat (Enantiomer 2) 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2, 6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-benzoil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il) etan-1-jedan Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1-(4-(benzo[b]tiofen-3- il)-2,6-dimetil-5-nikotinoil-1,4-dihidro piridin-3-il)etan-1-on Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-[2,3'-bipiridin]-3-karboksilat 2,2,2-trifluoroetil 5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2 ,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-N,N-dietil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid 1-(4-(benzo[b]tiofen -3-il)-2,6-dimetil-5-(morfolin-4-karbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on 2-metoksietil 5-acetil-4-(benzo[b ]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-acetamidopropil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil- 1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat 2-Morfolinetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-(dimetilamino)etil 5-acetil-4-(benzo [b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-acetamidoetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6- dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(metoksimetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b] tiofen-3-il)-2-((dimetilamino)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-metoksibenzil 5-acetil-4-(benzo[ b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-2-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6 -dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(morfolino-metil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 4-(benzo[b]tiofen- 3-il)-2,6-bis(morfolinometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 2-hidroksietil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6- dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3- il)etan-1-on Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3- karboksilat (1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-N-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid Tetrahidro-2H-piran-4-il 5-acetil- 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-4-(benzo[ b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoksi-2-oksoetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen- 3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoksietil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[ b]tiofen-3-il)-2-((benziloksi)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)- 6-metil-2-(fenoksimetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Fenetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin- 3-karboksilat Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b] tiofen-3-il)-6-benzil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(2-fenilacetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(2-metoksiacetil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(metoksimetil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b] tiofen-3-il)-2-(fluorometil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6 -dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[ 2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1-metilpiperidin-4-il 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6 -dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4,4- dimetilcikloheksil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklobutil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3- il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[ b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil -1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentilmetil 5 -acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksil 5-acetil-2,6-dimetil-4-( tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5- acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-( 5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-fluorobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3- b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4 -dihidropiridin-3-karboksilat 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-benzil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 1-(5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)-2-feniletan-1-on Metil 5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1-(2-metil-5 -(piperidin-1-karbonil)-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on 4- (((5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonil)oksi)metil) benzojeva kiselina Benzil 5-acetil- 6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(5 -fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il )-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1, 4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-3-ilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-3-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4- (5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-(ciklopropilkarbamoil)benzil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3- il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4dihidropiridin-3-karboksilat 4-bromobenzil 5-acetil-2,6 -dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-bromobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2, 3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-bromobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (3-fluoropiridin-4-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-( tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Pirimidin-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (5-bromopiridin-3-il) )metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-fenilpropan-2-il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-cijanobenzil 5-acetil -2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-cijanobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-( tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (6-hloropiridin-3-il)metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2 ,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-Morfolinobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4,4-dimetilcikloheksil 5-acetil-2 ,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (2-hloropiridin-4-il)metil 5-acetil-2,6- dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Tetrahidro-2H-piran-4-il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4,4- Difluorocikloheksil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 5-acetil-N-benzil-N,2, 6-trimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid Oksetan-3-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen -3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Izopropil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(2,2,2-trifluoroacetil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-fenilpropan-2-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-amino-4-( 7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentil 5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il) -6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopentil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 2,6-diamino-4-(benzo[ b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4,4-difluorocikloheksil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-fluorobenzil 5-acetil-2-amino-4 -(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 2-acetamido-5-acetil -4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentilmetil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[ b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4- (7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 2,6-diamino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 5-(ciklopropilmetil) 3-metil 2-amino-4-(7) -cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(4-fluorobenzil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(4-fluorobenzil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopropilmetil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-Fluorobenzil 2-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 6-amino-5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-ciklopentil 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-2-amino-4-(6-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksilmetil 5-acetil-2-amino-4-( 7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-fluorobenzil 5-acetil-2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-(ciklobutilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-((3,3-Difluorociklobutil)metil)5-metil2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5 -dikarboksilat Ciklopropilmetil 2-amino-5-karbamoil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-((2,2-difluorociklopropil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5 -dikarboksilat 5-ciklopropil 3-(ciklopropilmetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-((2,2-difluorociklopropil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-di-hidropiridin-3,5 -dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijano-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijano-4-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-izopropil 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-((2,2-difluoro-3,3-dimetilciklopropil)metil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4 -dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 5-metil 3-neopentil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanotieno[3,2-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 5-metil 3-neopentil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Bis(ciklopropilmetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-(prop-2-in-1-il) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(5,7-dicijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 5-(But-2-in-1-il) 3-(ciklopropilmetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarboksilat 5-metil 3-(2,2,2-trifluoroetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-(2,2,2-trifluoroetil) 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboksilat 11 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(6-hloro-7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(2-fluoro-2-metilpropil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5- dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijano-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-di-hidropiridin-3,5 -dikarboksilat 5-metil-3-prop-2-in-1-il 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 2-amino-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril 4-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6 -dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril 4-(6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril 2,6 -dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil- 6-fenil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonitril 5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karbonitril Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Etil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-cijano-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen -3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon 1,1'-(4-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6 -dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 1,1'-(4-(6-metoksibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil -1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5- diil)dietanon 1,1'-(4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon 1,1'-( 4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanon 1,1'-(4-(5-fluorobenzo[b] tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-) morfolinobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4) -metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 1,1'-(4-(5-( benzilamino)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 3-(3,5-diacetil-2, 6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karbonitril 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina N-ciklopropil-3-(3,5-diacetil-2, 6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksamid N-(ciklopropilmetil)-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin- 4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksamid 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)- 1,4-dihidropiridin-3,5-di-il)bis(etan-1-on) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-karbonil)benzo[b] tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-on) Dimetil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dikarboksilat Dimetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen- 3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dikarboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4 -dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Etil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen -3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanon 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6- dimetil-5-(metilsulfonil)-1,4-dihidro-piridin-3-il)etanon Metil 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(5-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-2 ,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-karboksilna kiselina Metil 5-acetil-4-(5-(ciklopropilkarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2 ,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(5-((ciklopropilmetil)karbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-karbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 2,6-diciklopropil-4-(5- fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 2,6-diciklopropil-4-( tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Metil 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 4-(5-hlorobenzo[b]tiofen- 3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-( 7-(ciklopropilkarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen- 3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil) benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 2,6-diciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(3-acetil-6-ciklopropil- 5-(metoksikarbonil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-karboksilna kiselina Benzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4 -(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat bis(piridin-4-ilmetil) 2,6-diciklopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Piridin-4-ilmetil 5- acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(5-hlorobenzo[b ]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Piridin-4-ilmetil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Benzil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dibenzil 2,6-diciklopropil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Benzil 5-acetil-4-(7-(metoksikarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 3-(3,5-diacetil-2 ,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-karboksilat 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo [b]tiofen-7-karbonitril Piridin-4-ilmetil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 4-Fluorobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat bis(4-fluorobenzil) 2, 6-diciklopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 4-cijanobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4- (tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(7-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil- 6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin -3-karboksilat 3-hlorobenzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-fenilpropan-2-il 5-acetil -4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Cikloheksil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-fenilpropan-2-il 5-acetil -2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1-(4-(7-bromobenzo[b] tiofen-3-il)-5-(ciklopropankarbonil)-6-ciklopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-on 3-hlorobenzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-(4-fluorofenil)propan -2-il 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-(4-fluorofenil)propan-2-il 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat 2-(4-fluorofenil)propan-2-il 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil -4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopentil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(7- cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklobutil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen- 3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Metil 5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6 -metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopentil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-cikloheksil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-cijano-4-(7-cijanobenzo[ b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil 5-acetil-4-(7-bromobenzo[ b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat 3-(ciklopropilmetil) 5-metil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopropilmetil 5-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 2-cijano-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciklopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 2-cijano-4-(7-cijanobenzo[b] tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-((2-aminoetoksi)metil)-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3- il)-2-ciklopropil-6-(hidroksimetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-formil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(hidroksimetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Dimetil 2-cijano-6-metil-4-( tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat Ciklopropilmetil 5-acetil-4-(6-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciklopropil -6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Ciklopropilmetil 2,5-diacetil-4-(7-cijanobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[ b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat hidrohlorid Metil 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil- 1,4-dihidropiridin-3-karboksilat trifluorometansulfonat 4-(piridin-4-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4 dihidropiridin-3-karboksilat 4-(piridin -3-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-(piridin-4-) il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-(piridin-3-il)benzil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-(piridin-4-il)benzil 5-acetil -2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 2-(piridin-3-il)benzil 5-acetil-2, 6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 11 [3,4'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6 -dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [3,3'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6- dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [2,4'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil -4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [2,3'-bipiridin]-5-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil- 4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [2,3'-Bipiridin]-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat [2,4'-Bipiridin]-4-ilmetil 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5 -acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-(piridin-4-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat Metil 5-acetil-2-ciklopropil-4-(7-ciklopropilbenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 3-(piridin-4-il)benzil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat 1,1’-(2,6-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanon Metil 5-acetil-2-ciklopropil-6-metil-4-(7-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat
14. 14. Jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13 za upotrebu u lečenju bolesti ili patološkog stanja koje je podložno poboljšanju antagonizmom androgenog receptora i/ili glukokortikoidnog receptora odabranog od raka prostate, raka prostate otpornog na kastraciju, raka pankreasa, raka mokrać ne bešike, raka bubrega, raka želuca, raka pluć a, raka dojke, raka debelog creva, kolorektalnog karcinoma, raka jajnika i drugih solidnih tumora, melanoma, metastazirajuć eg karcinoma, benigne hiperplazije prostate, sindroma policističnih jajnika (PCOS), gubitka kose, hirzutizma, akni, hipogonadizma, bolesti gubitka mišić a i kaheksije, i Kušingovog sindroma, poveć anja telesne težine izazvanog antipsihoticima, gojaznosti, posttraumatskim stresnim poreme ć ajima i alkoholizma.
15. 15. Farmaceutska kompozicija koji sadrži jedinjenja definisana u bilo kojem od zahteva od 1 do 13 i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
16. 16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15 koja dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu terapeutskog agensa odabranog od sredstava za lečenje raka prostate, raka prostate otpornog na kastraciju, raka pankreasa, raka bešike, raka bubrega, raka želuca, raka pluć a, raka dojke, raka debelog creva, kolorektalnog karcinoma, raka jajnika i drugih solidnih tumora, melanoma, metastazirajuć eg karcinoma, benigne hiperplazije prostate, sindroma policističnih jajnika (PCOS), gubitka kose, hirzutizma, akna, hipogonadizma, bolesti gubitka mišić a i kaheksije, i Kušingovog sindroma, povećanja telesne težine izazvanog antipsihoticima, gojaznosti, posttraumatskog stresnog poremeć aja i alkoholizma.
17. 17. Kombinovani proizvod koji sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13 i terapeutsko sredstvo koje se koristi za lečenje raka prostate, raka prostate otpornog na kastraciju, raka pankreasa, raka bešike, raka bubrega, raka želuca, raka pluć a, raka dojke, raka debelog creva, kolorektalnog karcinoma, raka jajnika i drugih solidnih tumora, melanoma, metastazirajuć eg karcinoma, benigne hiperplazije prostate, sindroma policističnih jajnika (PCOS), gubitka kose, hirzutizma, akni, hipogonadizma, bolesti gubitka mišić a i kaheksije i Kušingovog sindroma, poveć anja telesne težine izazvanog antipsihoticima, gojaznosti, posttraumatskog stresnog poreme ć aja i alkoholizma, naročito terapeutsko sredstvo odabrano od agonista ili antagonista receptora gonadotropin-oslobađajuć eg hormona (GnRH), antagonista androgenog receptora, inhibitora CYP17, inhibitora VEGF, inhibitora EGFR, inhibitora PI3K, inhibitora AKT, inhibitora mTOR, inhibitora c-Met, Src inhibitora, PARP inhibitora, angiopoetina, ALK inhibitora, ROS-1 inhibitora, anti-(IGF) antitela, taksan anti-neoplastičnog agensa, inhibitora topoizomeraze II, antitumorskog antibiotika, inhibitora HSP90, inhibitora aurora kinaze, vakcine usmerene na PSA, GR antagonista, 11-beta HSD inhibitora, jednog ili više imunoterapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine od antitela anti-CTLA4, antitela anti-PD1 i antitela anti-PDL1, naročito antitela izabranih iz grupe koju čine ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 i MDX-1105. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11