KR20200091492A - 3-히드록시-시클로펜틸 아세트산으로부터 유래된 신규 화합물의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00066

[식 중, R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 8 의 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼임].

Description

3-히드록시-시클로펜틸 아세트산으로부터 유래된 신규 화합물의 합성 방법 {METHOD FOR SYNTHESIZING NOVEL COMPOUNDS DERIVED FROM 3-HYDROXY-CYCLOPENTYL ACETIC ACID}
본 발명은 3-히드록시시클로펜틸 아세트산으로부터 유래된 화합물의 제조 방법, 및 나아가 3-히드록시시클로펜틸 아세트산으로부터 유래된 화합물, 및 3-히드록시시클로펜틸 아세트산으로부터 유래된 화합물의, 피부 박리 촉진 및/또는 표피 재생 자극 및/또는 피부 노화 방지를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피부 박리 촉진 및/또는 표피 재생 자극 및/또는 고유 및/또는 외인성 피부 노화 방지에 사용될 수 있는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다.
박리는 피부의 상층을 구성하는 표피가 지속적으로 재생된다는 사실과 관련된 자연 현상이다. 표피는 여러 층의 세포로 구성되어 있으며, 이의 가장 깊은 층이 미분화 세포로 구성된 기저층이다. 시간 경과에 따라, 이들 세포는 박리에 의해 제거되는 죽은 세포인 각질 세포를 표피의 표면에 형성할 때까지, 분화하고 표피의 표면으로 이동하면서 그의 다양한 층을 구성한다. 표면에서의 이러한 손실은 기저층으로부터 표피의 표면으로의 세포의 이동에 의해 보상된다. 피부의 끊임없는 재생이 존재한다. 각질층을 강제로 제거하면, 재생이 가속화되어 노화를 방지할 수 있다.
동시에, 이들 세포는 그들의 분화를 계속하고, 그 마지막 단계가 각질 세포이다. 이들은 실제로 표피의 최종층을 구성하는 죽은 세포, 즉 가장 바깥쪽 층인 소위 각질층 (stratum corneum) 이다.
내인성 또는 외인성 요인으로 인한 피부 노화로 인해, 주름과 잔주름이 생기고, 색소 반점과 함께 풍화된 외관을 보이는 피부의 황변이 야기되고, 엘라스틴 및 콜라겐 섬유의 붕괴로 인해 탄력, 유연성 및 견고성을 잃거나 모세혈관 확장증이 출현된다.
노화의 이러한 징후의 일부는 보다 특히 내인성 또는 생리적 노화, 즉 나이 또는 시간생물학적 노화와 관련있는 "정상적인" 노화와 관련 있는 반면에, 다른 것들은 외인성 노화, 즉 일반적으로 환경에 의해 야기되는 노화 (이것은 더욱 특히 태양, 빛 또는 임의의 기타 방사선의 노출로 인한 광노화임) 에 대해 보다 특정하다.
본 발명은 내인성 또는 생리적 노화에, 나아가 외인성 노화에 중점을 둔다.
내인성 노화로 인한 피부의 변화는 내인성 요인이 관련된 유전학적으로 프로그래밍된 노화의 결과이다. 이 내인성 노화는 특히 피부 세포 재생을 감속시키고, 이는 피하 지방 조직의 감소 및 미세한 주름 또는 잔주름의 출현과 같은 유해한 임상적 변형 발생, 및 탄력 섬유의 개수 및 두께의 증가, 탄력 조직막의 수직 섬유의 손실, 및 탄력 조직의 세포 내 대형의 불규칙한 섬유아세포의 존재와 같은 조직병리학적 변화에 의해 본질적으로 반영된다.
반대로, 외인성 노화는 임상적 변형, 예컨대 두꺼운 주름 및 축 늘어지고 그을러진 피부 형성, 및 조직병리학적 변화, 예컨대 상부 진피에서의 탄력 물질의 과도한 축적 및 콜라겐 섬유 퇴화를 야기한다.
피부 노화 방지에 의도되는 각종 제제가 당업계에 공지되어 있다.
즉, 특허 US-A-4 603 146 에는 피부 노화 방지를 목적으로 하는 미용 조성물에서의 레티노산 및 그 유도체의 용도가 기재되어 있다.
더욱이, 다수의 특허 및 공보 (예를 들어 출원 EP-A-413528 참조) 및 또한 다수의 상업적 미용 조성물은 피부 노화를 치료하기 위한 α-히드록시산, 예컨대 락트산, 글리콜산 또는 그 밖의 시트르산의 용도를 교시하고 있다.
마지막으로, β-히드록시산 및 더욱 특히 살리실산 및 나아가 그 유도체가 그 박리 특성으로 유명하다 (문헌 WO-A-93/10756 및 US-A-4 767 750 참조).
모든 이들 화합물은 박리를 촉진함으로써, 즉 표피의 각질층 표면에 위치한 죽은 세포를 제거함으로써 피부 노화에 대항하는 작용을 갖는다. 이 "박리"성은 또한 종종 잘못되게 각질용해성으로 불리운다.
그러나, 이들 종래 기술의 화합물은 또한 사용자에게 불쾌감을 주는 따끔거림, 긴장감, 열감 및 발적으로 이루어지는 부작용도 갖는다.
또한, 출원 EP 1 333 021 로부터, 자스민산 유도체를 포함하는 미용 또는 약학적 조성물 및 또한 이들 유도체의 표피 박리 촉진 및/또는 표피 재생 자극 및/또는 피부 노화 방지를 위한 용도가 공지되어 있다.
본 발명에 따른 방법은 3-히드록시시클로펜틸 아세트산으로부터 유래된 신규 화합물의 합성을 가능하게 하고; 종래 기술 방법에서 사용된 시약을 이용함으로써, 특히 출원 EP 1 333 021 의 합성에서 사용된 메틸 자스모네이트를 이용함으로써 수득될 수 없는 큰 구조적 다양성을 나타내는 화합물 패밀리의 합성을 가능하게 한다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 그 중에서도 제한된 개수의 단계, 가능한 한 적은 원자의 사용, 환경에 제한된 영향을 미치는 재생가능한 물질의 사용, 및 폐기물의 최소화, 더욱 특히 단계 a) 및 b) 가 동일 반응기에서 실시되는 경우에서 언급할 수 있는, 녹색 화학의 원리에 부합하는 환경친화적 방법이다.
또한, 본 발명에 따른 방법을 통해 합성된 화합물은 피부 박리를 촉진하고/하거나 표피 재생을 자극시키는 측면에서 만족스러운 특성을 갖는다.
또한, 노화방지제로서 사용되는 본 발명에 따른 화합물은 적어도 종래 기술의 화합물만큼 효율적이지만, 그 결점은 갖지 않는 작용을 가진다.
따라서, 본 발명의 방법은, 3-히드록시시클로펜틸 아세트산으로부터 아크롤레인, 알킨 및 말로네이트 유도체로부터 유래된 화합물을 합성하는 신규 방법을 제공한다. 이 합성 방법은 광범위한 패밀리의 화합물을 얻는 것을 가능하게 하는데, 그 중 일부는 기술된 바 없다.
본 발명의 목적은 사용시 사용자에게 불쾌감을 주는 따금거림, 긴장감, 열감 또는 발적이 야기하는 종래 기술 화합물의 단점을 극복하고, 피부 박리를 촉진하고/하거나 표피 재생을 자극할 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 제 1 양태에 따르면, 본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물, 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 상응하는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서:
Figure pat00001
[식 중,
R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택된 라디칼을 나타냄:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 및 R41 은 서로 독립적으로 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 12 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼;
- 라디칼 -Ar-R22 (이때, Ar 는 페닐 또는 피리딜기로부터 선택된 방향족 핵이고, R22 는 수소, -OR', -NO2, 할로겐, -NH2, -CF3 및 -R' (이때 R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 로부터 선택된 치환기를 나타냄);
- 라디칼 -R23-Ph (이때, R23 은 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 비인접 (non-adjacent) 산소 원자가 임의 개재된 (interrupted), 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고, Ph 는 페닐기를 나타냄);
- 라디칼 -R24-NH-R34 (이때, R24 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고; R34 는 치환기 -COOR' (이때 R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 예컨대 tert-부틸 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄), 또는 NH, O 또는 S 기가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -CO-O-R25 (이때, R25 는 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄)]
하기의 단계가 실시되는 방법이다:
a) 식 R2C≡CH (이때, R2 는 상기 식 (I) 에 정의된 바와 같음) 의 알킨의 아크롤레인으로의 1,4 부가;
b) 단계 a) 의 말미에 수득된 생성물의 분자내 히드로아실화에 의한 고리화;
c) 말로네이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) (이때, 식 (I) 에서 R1 이 수소 원자인 경우, -R0 는 -CH2Ph 이고, 식 (I) 에서 R1 이 수소 원자가 아닌 경우, R0 는 R1 임) 의 단계 b) 로부터 수득된 시클로펜테논으로의 1,4 부가;
d) c) 에서 수득한 생성물의 환원 및 탈카르복실화.
제 2 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 (이때, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같으나, 식 (I) 에서, R2 가 펜틸 라디칼이고, R1 은 수소 원자 또는 메틸기인 화합물은 배제됨) 의 피부 박리 촉진 및/또는 표피 재생 자극 및/또는 피부 노화 방지를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태의 또 다른 것에 따르면, 본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00002
[식 중,
R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택된 라디칼을 나타냄:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 및 R41 은 서로 독립적으로 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 탄소수 1 내지 12 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼 (단, 식 (I) 의 화합물에서, R2 가 펜틸 라디칼이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기인 화합물은 배제됨);
- 라디칼 -Ar-R22 (이때, Ar 는 페닐 또는 피리딜기로부터 선택된 방향족 핵이고, R22 는 수소, -OR', -NO2, 할로겐, -NH2, -CF3 및 -R' (이때, R' 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 으로부터 선택된 치환기를 나타냄);
- 라디칼 -R23-Ph (이때, R23 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 비인접 산소 원자로 임의 개재된, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고, Ph 는 페닐기를 나타내고; 단, 화합물:
Figure pat00003
은 배제됨);
- 라디칼 -R24-NH-R34 (이때, R24 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고; R34 는 치환기 -COOR' 또는 NH, O 또는 S 기 (이때, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 로 임의 개재된 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -CO-O-R25 (이때, R25 는 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고, 단 화합물
Figure pat00004
은 배제됨)].
본 발명에 따라 사용될 수 있는 염은 특히, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 염, 또는 그 밖의 아연, 마그네슘 또는 스트론튠 염, 천연 아미노산, 특히 리신 및 아르기닌과 같은 유기아민의 염, 또는 4차 암모늄 염에서부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물을 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다.
추가적으로, 본원발명은 다음과 같은 실시 양태를 가질 수 있다.
[1] 하기 식 (I) 을 갖는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 상응하는 염:
Figure pat00005
[식 중,
R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택된 라디칼을 나타냄:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 및 R41 은 서로 독립적으로 수소 원자, 페닐 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 탄소수 1 내지 12 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼,
단,
- R2 가 펜틸 라디칼이고, R1 은 수소 원자 또는 메틸기인 식 (I) 의 화합물은 배제됨;
- 라디칼 -Ar-R22 (이때, Ar 은 페닐 또는 피리딜 기로부터 선택된 방향족 핵이고, R22 는 수소, -OR', -NO2, 할로겐, -NH2, -CF3 및 -R' (이때, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 로부터 선택된 치환기를 나타냄);
- 라디칼 -R23-Ph (이때, R23 은 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 비인접 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타냄),
단, 화합물
Figure pat00006
는 배제됨;
- 라디칼 -R24-NH-R34 (이때, R24 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고; R34 는 치환기 -COOR' (이때, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄), 또는 NH, O 또는 S 기가 임의 개재된 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -CO-O-R25 (이때, R25 는 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄), 단, 화합물
Figure pat00007
은 배제됨].
[2] [1] 에 있어서, R1 은 [1] 에서 정의된 바와 같고,
R2 는 -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 치환된 탄소수 3 내지 12 의 선형, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내거나, 또는
R2 는 -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 가능하게 치환된 탄소수 5 내지 7 의 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 나타내거나;
R2 는 -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 탄소수 3 내지 12 의 분지형, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내는 식 (I) 의 화합물.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, R1 이 수소 또는 에틸기인 식 (I) 의 화합물.
[4] [1] 또는 [2]에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물:
Figure pat00008
.
[5] [1] 에 있어서, R1 은 [1] 에서 정의된 바와 같고, R2 는 라디칼 -Ar-R22 이고, Ar 은 페닐 또는 피리딜 방향족 핵이고, R22 는 수소, -OR', -NO2, -F, -Br, -NH2, -CF3 및 -R' 로부터 선택된 방향족 핵 Ar 의 치환기를 나타내고, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타내는 식 (I) 의 화합물.
[6] [1] 에 있어서, R1 은 [1] 에서 정의된 바와 같고, R2 는 라디칼 -R23Ph 이고, R23 은 1 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 개의 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내나, 단, 화합물:
Figure pat00009
은 배제되는 식 (I) 의 화합물.
[7] [1] 에 있어서, R1 은 [1] 에서 정의된 바와 같고, R2 는 라디칼 -R24-NH-R34 이고, R24 는 탄소수 1 내지 4 의 선형, 포화 2가 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고, R34 는 치환기 -COOR', 또는 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고, R' 는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내는 식 (I) 의 화합물.
[8] [1] 에 있어서, R1 은 [1] 에서 정의된 바와 같고, R2 는 라디칼 -CO-O-R25 이고, -R25 는 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내나, 단, 화합물:
Figure pat00010
은 배제되는 식 (I) 의 화합물.
[9] [1] 에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
[10] [9] 에 있어서, 화합물이 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 20 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
[11] [9]에 있어서, 화합물이 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 내지 5 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
[12] 하나 이상의 하기 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 상응하는 염을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 피부 박리를 촉진하고, 표피 재생을 자극하고, 피부 노화의 징후를 방지하고, 안색을 개선하고 및/또는 얼굴 피부를 매끈하게 하기 위한 방법:
Figure pat00011
[식 중,
R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택된 라디칼을 나타냄:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 및 R41 은 서로 독립적으로, 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 탄소수 1 내지 12 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼;
- 라디칼 -Ar-R22 (이때, Ar 은 페닐 또는 피리딜기로부터 선택된 방향족 핵이고, R22 는 -OR', -NO2, 할로겐, -NH2, -CF3 및 -R' (이때, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 로부터 선택된 치환기를 나타냄);
- 라디칼 -R23-Ph (이때, R23 은 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 비인접 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고, Ph 는 페닐기를 나타냄);
- 라디칼 -R24-NH-R34 (이때, R24 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고; R34 는 치환기 -COOR' (이때, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄), 또는 NH, O 또는 S 기가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -CO-O-R25 (이때, R25 는 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄),
단,
- R2 가 펜틸 라디칼이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기인 식 (I) 의 화합물은 배제됨].
[13] [12] 에 있어서, 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 상응하는 염이 하기로부터 선택되는 방법:
Figure pat00012
[식 중,
R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택된 라디칼을 나타냄:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 및 R41 은 서로 독립적으로 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 7 또는 9 내지 11 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼;
- 탄소수 5 내지 7 의 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 6 의 선형, 포화 탄화수소-기재 라디칼 (이들 라디칼은 가능하게 -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 치환되고, 여기서 R31 은 수소 원자, 페닐 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄);
단,
- R2 가 펜틸 라디칼이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기인 식 (I) 의 화합물은 배제됨].
[14] [12]에 있어서, 식 (I) 의 화합물이
Figure pat00013
로부터 선택되는 방법.
[15] 하기 식 (I) 의 화합물, 및 나아가 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 상응하는 염의 제조 방법으로서:
Figure pat00014
[식 중,
R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택된 라디칼을 나타냄:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 및 R41 은 서로 독립적으로 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 탄소수 1 내지 12 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼;
- 라디칼 -Ar-R22 (이때, Ar 는 페닐 또는 피리딜기로부터 선택된 방향족 핵이고, R22 는 수소, -OR', -NO2, 할로겐, -NH2, -CF3 및 -R' (이때 R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 로부터 선택된 치환기를 나타냄);
- 라디칼 -R23-Ph (이때, R23 은 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 비인접 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -R24-NH-R34 (이때, R24 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고; R34 는 치환기 -COOR' (이때 R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄), 또는 NH, O 또는 S 기가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -CO-O-R25 (이때, R25 는 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄)]
하기의 단계가 실시되는 방법:
a) 식 R2C≡CH (이때, R2 는 상기 식 (I) 에 정의된 바와 같음) 의 알킨의 아크롤레인으로의 1,4 부가;
b) 단계 a) 의 말미에 수득된 생성물의 분자내 히드로아실화에 의한 고리화;
c) 말로네이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) (이때, 식 (I) 에서 R1 이 수소 원자인 경우, -R0 는 -CH2Ph 이고, 식 (I) 에서 R1 이 수소 원자가 아닌 경우, R0 는 R1 임) 의 단계 b) 로부터 수득된 시클로펜테논으로의 1,4 부가;
d) c) 에서 수득한 생성물의 환원 및 탈카르복실화.
[16] [15]에 있어서, 단계 a) 가 팔라듐 착물인 촉매의 존재 하에서 실시되는 방법.
[17] [16]에 있어서, 상기 촉매가 포스핀과 임의 조합된, Pd(OAc)2, Pd(TFA)2, Pd(OPiv)2, PdCl2 및 Pd2dba3, 또는 포스핀과 임의 조합된 로듐 착물로부터 선택되는 방법.
[18] [16]에 있어서, 상기 촉매가 대략 1/3 의 Pd(OAc)2 / PMe3 몰비로 접촉되는, 식 PMe3 의 포스핀과 조합된 Pd(OAc)2 인 방법.
[19] [15]에 있어서, 단계 a) 에서, 알킨 및 아크롤레인이 30℃ 내지 140℃ 의 온도로 유기 용매 중에서 가열되는 방법.
[20] [19]에 있어서, 상기 유기 용매가 톨루엔, 벤젠, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로부터 선택되는, 적어도 2 개의 혼화성 또는 불혼화성 용매의 혼합물인 방법.
하기의 상세한 설명 및 실시예를 판독하면서 본 발명을 분명하게 이해할 것이다.
상세한 설명
용어 "탄소수 1 내지 12 의 탄화수소-기재 라디칼"은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소-기재 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "할로겐 원자"는 F, Cl, Br 및 I 로부터 선택된 원자를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명은 3-히드록시시클로펜틸 아세트산, 아크롤레인, 알킨 및 말로네이트 유도체로부터 유도된 화합물을 합성하는 신규한 방법에 관한 것으로, 이 방법에서는, 하기의 단계가 실시된다:
a) 식 R2C≡CH (이때, R2 는 상기 식 (I) 에 정의된 바와 같음) 의 알킨의 아크롤레인으로의 1,4 부가;
b) 단계 a) 의 말미에 수득된 생성물의 분자내 히드로아실화에 의한 고리화;
c) 말로네이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) (이때, 식 (I) 에서 R1 이 수소 원자인 경우, -R0 는 -CH2Ph 이고, 식 (I) 에서 R1 이 수소 원자가 아닌 경우, R0 는 R1 임) 의 단계 b) 로부터 수득된 시클로펜테논으로의 1,4 부가;
d) c) 에서 수득한 생성물의 환원 및 탈카르복실화.
본 발명에 따른 방법은 특히 환경 친화적이며, 녹색 화학의 원리에 부합한다: 제한된 단계수, 소비되는 자원을 최소화하기 위해 가능한한 적은 원자의 사용, 화학양론적 양보다는 촉매적량으로의 일부 시약의 사용, 환경에 대한 영향을 제한하는 재생가능한 용매의 사용, 및 폐기물의 최소화, 특히 동일 반응기에서 서로 연결되어 있는 단계 a) 및 b) 의 경우.
부가적으로, 출발 기질 (substrate), 특히 아크롤레인은 쉽게 접근가능하다.
이 방법은 전반적인 합성 경로가 매우 직접적인 점, 및 이것이 알킨의 1,4 부가에 대한 출발 생성물로서 아크롤레인을 이용하고, 아크롤레인은 그다지 안정적이지 않으며 매우 반응성이어서, 중합되기 쉬우므로 사용하기 곤란한 기질이라는 점을 특징으로 한다.
나아가, 작동 조건, 및 특히 Pd(OAc)2/PMe3 촉매 시스템은 실제로 아크롤레인의 분해에 비해 1,4 부가를 촉진하는 것을 가능하게 한다.
이 방법은 하기 반응식 1 로 요약된다:
Figure pat00015
반응식 1
단계 a)
단계 a) 에서, 식 R2C≡CH 의 진정한 알킨의 아크롤레인으로의 1,4 부가가 실시된다. 알킨 및 아크롤레인은 30℃ 내지 140℃, 바람직하게 100 내지 120℃ 의 온도로, 물에서, 또는 유기 용매에서, 또는 적어도 2 종의 혼화성 또는 불혼화성 용매들의 혼합물에서, 촉매의 존재 하에서 가열된다. 바람직하게 용매는 물, 아세톤, 톨루엔/물 혼합물, 또는 톨루엔/아세톤 혼합물이다.
더욱 특히, 아크롤레인 및 알킨 R2C≡CH 는 30-140℃ 에서, 톨루엔, 벤젠, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로부터 선택되는 적어도 2 종의 혼화성 또는 불혼화성 용매의 혼합물이 바람직한 유기 용매에서, 5 분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 0.001 당량 (equiv.) 내지 1.5 equiv. 의 촉매량으로 도입된 Mt-a 로 지칭되는 전이 금속의 존재 하에서 가열된다.
바람직하게, 단계 a) 는 포스핀과 임의로 조합되는 특히 Pd(OAc)2, Pd(TFA)2, Pd(OPiv)2, PdCl2 및 Pd2dba3 로부터 선택된 팔라듐 착물, 또는 포스핀과 임의 조합되는 로듐 착물인 촉매의 존재 하에서 실시된다.
전이 금속 Mt-a 는 또한 포스핀과 조합된 로듐의 착물일 수 있다.
유리하게도, 팔라듐 착물은 포스핀과 조합되고, 그 예는 PMe3, PPh3, P(n-Bu)3 또는 PCy3 이다.
특히 바람직하게, 촉매량으로 도입되는 전이 금속은 트리메틸포스핀과 조합된 팔라듐 착물이다. 바람직하게, 촉매는 Pd(OAc)2 이고, 포스핀은 PMe3 이다. 이들은 유리하게, 1/3 의 Pd(OAc)2 / PMe3 몰비로 사용된다.
하나의 변형에 따르면, 촉매는 바람직하게 40 내지 140℃ 범위의 온도에서, Pd(OAc)2 를 0.001 내지 0.1 equiv. 범위의 양으로, 및 PMe3 를 0.001 내지 0.3 equiv. 범위의 양으로, 2 내지 60 분의 기간 동안 톨루엔 중 가열함으로써 형성된다.
하나의 변형에 따르면, 반응은, 톨루엔, 벤젠, 물, 메탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로부터 선택되는 2 종의 용매의 혼합물에서, 유리하게는 물, 메탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 보다 극성인 용매 및 톨루엔의 혼합물에서 실시된다.
특히 바람직하게, 반응은, 톨루엔과 물의 혼합물 또는 톨루엔과 아세톤의 혼합물에서 실시된다.
반응 말미에서, 반응 혼합물은, 유기 용매 중에서, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트에서 희석되고, 상들은 분리된다. 수성 상은, 예를 들어 동일한 유기 용매로 3 회 추출되고, 유기 상들은 조합되고, MgSO4 상 건조되고, 감압 하 농축된다.
반응 말미에서, 수득된 생성물은 단계 b 를 진행하기 이전에 임의로 단리될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 변형에서, 단계 a 및 단계 b 는 단계 a 로부터 수득한 중간체를 단리하지 않고 동일 반응기에서 실시된다. 이 변형에 따르면, 보다 더 바람직하게, 단계 a 및 단계 b 가 동일 용매 시스템에서 실시된다.
대안적으로, 단계 a) 의 반응으로부터 생성물을 단리하는 것이 바람직한 경우 (중간체 A), 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 따라 정제할 수 있다.
단계 b)
단계 b) 에서, 분자내 히드로아실화를 실시하여, 단계 a) 에서 수득한 생성물은 고리화된다. 단계 b) 의 말미에, 시클로펜테논이 수득된다.
중간체 A (단계 a) 로부터 수득한 생성물임) 를, 40℃ 내지 140℃ 의 온도로, 유기 용매 중, 촉매의 존재 하에서 가열한다.
단계 a 로부터 얻은 부가물 (adduct) 를 40-140℃ 로, Mt-b 로 지칭되는 전이 금속의 존재 하에서 (이는 단계 a 에서 사용된 것과 상동 또는 상이하며, 촉매량으로, 바람직하게는 0.001 equiv. 내지 0.5 equiv. 범위의 촉매량으로 도입됨), 바람직하게는 5 분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 적어도 1 종의 용매에서 가열한다. 유리하게도, 용매는 톨루엔, 벤젠, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로부터 선택된다.
바람직하게, 촉매량으로 도입되는 전이 금속 [Mt-b] 는, 포스핀과 조합된 팔라듐 착물, 포스핀과 조합된 로듐 착물, 포스핀과 조합된 루테늄 착물, 또는 포스핀과 조합된 이리듐 착물이다.
특히 바람직하게, 촉매량으로 도입되는 전이 금속은, 바이덴테이트 포스핀, 예컨대 에틸렌비스(디페닐포스핀) (dppe), 1,4-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,4-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀) (BINAP) 및 2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸 (tol-BINAP) 로부터 선택되는 포스핀과 조합된 로듐 착물이다. 상기 로듐-촉매작용된 분자내 히드로아실화 반응에 대한 조건은 특히 문헌 [Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492)] 에 기술되어 있다.
하나의 특정한 실시에 따르면, 로듐 착물 [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.001 equiv. 내지 0.5 equiv.) 및 중간체 A (1 equiv.) 는 용매 중, 예컨대 물, 톨루엔, 디클로로메탄, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 아세토니트릴에, 불활성 대기 하에서 용해된다. 반응 혼합물은 5 분 내지 72 시간 범위의 기간 동안 18 내지 150℃ 범위의 온도에서 교반된다. 주위 온도로 되돌린 후, 아세토니트릴이 첨가되고, 용매를 감압 하에서 증발 제거된다. 잔류물은 종래 방법, 예컨대 증류 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 따라 정제된다. 식 B 의 시클로펜테논이 그에 따라 수득된다.
단계 c)
단계 c) 에서, 단계 b) 에서 수득한 식 B 의 시클로펜테논으로 말로네이트 유도체 M 의 1,4 부가가 실시된다. 말로네이트 유도체는, 유기 용매 중 강 염기로 처리되고, 이후 시클로펜테논과 접촉된다.
보다 특히, 말로네이트 유도체 M 은 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 디클로로메탄으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 용매 중, 5 분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 강 염기로 처리된 후, 단계 b) 로부터 수득한 시클로펜테논과 접촉된다.
바람직하게, 강 염기는 마그네슘 디에탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 나트륨 메톡시드 또는 리튬 디이소프로필아미드이다.
바람직하게, 용매는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, tert-부탄올 또는 THF 이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시에 따르면, 1 당량의 말로네이트 CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) 가, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, THF 또는 디에틸 에테르인 유기 용매 중에서 용해된다.
말로네이트 M (1 내지 10 당량의 양) 이 이어서 -78℃ 내지 30℃ 의 온도에서, 1 내지 5 당량의 양의 강 염기 (이는 바람직하게 마그네슘 디에탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 나트륨 메톡시드 또는 리튬 디이소프로필아미드로부터 선택됨) 로 처리된다.
반응 매질은 5 내지 120 분 범위의 기간 동안 교반된 후, 이어서 반응 용매에 미리 용해시킨 1 당량의 시클로펜테논 B 가 적가된다.
반응 혼합물은 5 분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 교반된 다음, -30 내지 0℃ 의 온도로 냉각된다. 과량의 염기는, 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가함으로써 중화되고, 부가물 C 는 1 내지 4 회, 유기 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트를 이용함으로써 추출된다. 유기 상들은 조합되고, Na2SO4 상 건조되고, 감압 하에서 농축된다. 잔류물은 종래의 방법, 예컨대 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 중간체 C 가 단리된다.
단계 d
단계 d) 에서, 중간체 C 의 환원 및 탈카르복실화가 동시에 수행된다. 중간체 C 는 수소화 촉매의 존재 하에서 적어도 하나의 유기 용매 중 히드라이드 공여체와 접촉된다. 이어서 반응 혼합물은 50 내지 200℃, 바람직하게 100 내지 200℃ 의 온도로 가열된다.
단계 c) 로부터 수득한 부가물 C 는 5 분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 적어도 하나의 용매 중 (바람직하게는, 톨루엔, 벤젠, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로부터 선택됨) 0.001 equiv. 내지 0.5 equiv. 범위의 촉매량으로 도입되는 Mt-d 로서 지칭되는 수소화 촉매의 존재 하에서 히드라이드 공여체와 접촉된다. 이어서, 반응 혼합물은 50 내지 200℃ 의 온도에서, 및 오토클레이브에서 5 분 내지 24 시간 범위의 기간에 걸쳐 가열된다.
바람직하게, 히드라이드 공여체는 디히드로겐 또는 시클로헥산이고, 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 디클로로메탄으로부터 선택된다.
바람직하게, 수소화 촉매는 팔라듐, 루테늄, 이리듐 및 로듐으로부터 선택되는 적어도 하나의 금속을 기반으로 한다. 특히 바람직하게, 수소화 촉매는 탄소 상 팔라듐이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시에 따르면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필, THF, Me-THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중 미리 용해된 중간체 C 가 18 내지 100℃ 의 온도에서, 디히드로겐의 분위기 하, 탄소 상 팔라듐과 같은 수소화 촉매의 존재 하에서, 5 분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 교반된다. 이어서, 수소가, 아르곤 스트림을 통과시킴으로써 제거되고, 혼합물이 50 내지 180℃ 의 온도로 가열된다. 주위 온도로의 복귀 후, 수소화 촉매는 셀라이트 상에서 여과 제거된다. 여과물은 감압 하에서 농축되고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 (I) 이 단리된다.
본 발명에 따른 방법은, 특히 하기에 일반적으로 기술된 화합물을 수득할 수 있게 하고, 또한 본 발명에 따른 신규 화합물의 바람직한 패밀리 및 이하에 기술된 신규한 개별 화합물, 나아가 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 해당하는 염을 수득할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 방법은 유리하게도, 식 (I) 의 화합물 (식 중, R1 은 수소 또는 에틸기이고, R2 는 상기 정의된 바와 같음) 을 수득할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 방법은, 특히 식 (I) 의 화합물 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 예컨대 에틸 라디칼을 나타내고, R2 는 -OR31, NR31R41, COOR31 및 할로겐으로부터 선택되는 상동 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 탄소수 1 내지 12 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고, R31 및 R41 는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄) 및 나아가 그의 염, 이성질체 및 용매화물을 수득할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 방법은, 특히 하기 표 1 에 제시된 하기의 화합물 및 나아가 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및/또는 상응하는 염을 수득하는 것을 가능하게 한다.
표 1
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
본 발명에 따른 제조 방법은 또한 본 명세서에 나머지 부분에 제시된 모든 변형예에서 기재된 화합물을 수득가능하게 한다.
본 발명은 또한, 피부 박리를 촉진하고, 표피 재생을 자극하고, 피부 노화 징후를 방지하고, 안색을 개선하고 및/또는 얼굴 피부를 매끈하게 하기 (smoothing out) 위한, 적어도 하나의 식 (I) 의 화합물, 및 나아가 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 상응하는 염의 미용 용도에 관한 것이다:
Figure pat00024
[식 중, R1 및 R2 는 상기 기재된 바와 같으나, 단
R2 가 펜틸 라디칼이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기인 식 (I) 의 화합물은 배제됨].
더욱 구체적으로, 본 발명은, 피부 박리를 촉진하고, 표피 재생을 자극하고, 피부 노화 징후를 방지하고, 안색을 개선하고 및/또는 얼굴 피부를 매끈하게 하기 위한, 적어도 하나의 식 (I) 의 화합물의 미용 용도에 관한 것이다:
Figure pat00025
[식 중,
R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택된 라디칼을 나타냄:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 및 R41 은 서로 독립적으로, 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 12 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼;
- 라디칼 -Ar-R22 (이때, Ar 은 페닐 또는 피리딜기로부터 선택된 방향족 핵이고, R22 는 -OR', -NO2, 할로겐, -NH2, -CF3 및 -R' (이때, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 로부터 선택된 치환기를 나타냄);
- 라디칼 -R23-Ph (이때, R23 은 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 비인접 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -R24-NH-R34 (이때, R24 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 산소 원자가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고; R34 는 치환기 -COOR' (이때, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄), 또는 NH, O 또는 S 기가 임의 개재된, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -CO-O-R25 (이때, R25 는 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄),
단,
- R2 가 펜틸 라디칼이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기인 식 (I) 의 화합물은 배제됨].
특히, 본 발명의 맥락에서 사용되는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 상응하는 염은 식 중, R1 이 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택되는 라디칼을 나타내는 식 (I) 에 해당한다:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 (이때, R31 및 R41 은 서로 독립적으로 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 7 또는 9 내지 11 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼;
- 탄소수 5 내지 7 의 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 또는 6 의 선형, 포화 탄화수소-기재 라디칼 (이들 라디칼은 가능하게도 -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 치환되고, 여기서 R31 은 수소 원자, 페닐 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄).
본 발명은 또한 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00026
[식 중, R1 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고,
R2 는 하기로부터 선택된 라디칼을 나타냄:
- -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 탄소수 1 내지 12 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼 (이때, R31 및 R41 는 서로 독립적으로 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄),
- 단, R2 가 펜틸 라디칼이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기인 식 (I) 의 화합물은 배제됨;
- 라디칼 -Ar-R22 (이때, Ar 는 페닐 또는 피리딜 기로부터 선택된 방향족 핵이고, R22 는 수소, -OR', -NO2, 할로겐, -NH2, -CF3 및 -R' 로부터 선택된 치환기를 나타내고, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -R23-Ph (이때, R23 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 비인접 산소 원자가 임의 개재된 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내나; 단, 화합물:
Figure pat00027
은 배제됨);
- 라디칼 -R24-NH-R34 (이때, R24 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 내지 3 개의 산소 원자가 임의 개재된 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 2가 라디칼을 나타내고; R34 는 치환기 -COOR', 또는 NH, O 또는 S 기로 임의 개재된 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼, 또는 페닐 라디칼을 나타냄);
- 라디칼 -CO-O-R25 (이때, R25 는 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고, 단, 화합물
Figure pat00028
은 배제됨)].
바람직한 화합물의 제 1 군은,
R1 이 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 R1 이 수소 또는 에틸기이고,
R2 는 -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 및 할로겐으로부터 선택되는 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 치환된 탄소수 3 내지 12 의 선형, 포화 탄화수소-기재 라디칼 (이때, R31 는 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 을 나타내거나, 또는
R2 는 -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 가능하게 치환된 탄소수 5 내지 7 의 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼로부터 선택되는 라디칼 (이때, R31 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 을 나타내거나;
R2 는 -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 및 할로겐으로부터 선택되는, 상동 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 탄소수 3 내지 12 의 분지형, 포화 탄화수소-기재 라디칼 (이때, R31 은 수소 원자, 페닐 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타냄) 을 나타내는 식 (I) 의 화합물로부터 선택된다.
특히, 하기의 바람직한 화합물이 언급된다:
Figure pat00029
Figure pat00030
.
바람직한 화합물의 제 2 군은,
R1 이 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 R1 이 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 기, 바람직하게 에틸이고,
R2 는 라디칼 -Ar-R22 (이때, Ar 는 페닐 또는 피리딜 방향족 핵을 나타내고, R22 는 수소, -OR', -NO2, -F, -Br, -NH2, -CF3 및 -R' (이때, R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 탄화수소-기재 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 으로부터 선택된 방향족 핵 Ar 의 치환기를 나타내는 식 (I) 의 화합물로부터 선택된다.
특히, 하기의 바람직한 화합물이 언급된다:
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
바람직한 화합물의 제 3 군은
R1 이 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 R1 이 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재기, 바람직하게 에틸이고,
R2 는 라디칼 -R23-Ph (이때, R23 는 1 내지 3 개의 -OH 기로 임의 치환되고/되거나 1 개의 산소 원자로 임의 개재된 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 또는 불포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄) 인
식 (I) 의 화합물로부터 선택된다.
특히, 하기의 바람직한 화합물이 언급된다:
Figure pat00034
Figure pat00035
제 4 군의 바람직한 화합물은,
R1 이 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 R1 은 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 기, 바람직하게 에틸이고,
- R2 는 라디칼 -R24-NH-R34 (이때, R24 는 탄소수 1 내지 4 의 선형, 포화 2가 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고, R34 는 치환기 -COOR' 또는 산소 원자가 임의 개재된 탄소수 1 내지 4 의 선형, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내고, R' 은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타냄) 인
식 (I) 의 화합물로부터 선택된다.
특히, 하기의 바람직한 화합물이 언급된다:
Figure pat00036
Figure pat00037
바람직한 화합물의 제 4 군은,
R1 이 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 R1 이 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 기, 바람직하게 에틸이고,
R2 는 라디칼 -CO-O-R25 이고, -R25 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 라디칼을 나타내는,
식 (I) 의 화합물로부터 선택된다.
특히, 하기의 바람직한 화합물이 언급된다:
Figure pat00038
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물에 이용될 수 있는 식 (I) 의 화합물의 양은, 명백하게도, 원하는 효과에 따라 달라지며, 피부의 박리를 촉진하고/하거나 표피 재생을 자극하고 그에 따라 피부의 내인성 및/또는 외인성 노화를 방지하는데 있어서 유효한 양일 것이다.
그 예로, 본 발명에 따라 이용될 수 있는 식 (I) 의 화합물의 양은 예를 들어 조성물의 총 중량에 대해, 0.001 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게 0.1 중량% 내지 10 중량% 및 특히 0.5 중량% 내지 5 중량% 범위일 것이다.
본 발명에 따른 화합물을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 조성물은 나아가 생리학적으로 허용가능한 매질, 즉 피부, 두피, 손톱, 점막, 눈 및 헤어 또는 몸 피부의 임의의 다른 부위와 같은 모든 케라틴 물질과 화합가능한 매질을 포함할 수 있다. 이 조성물은 미용 조성물일 것이며, 그에 따라 미용적으로 허용가능한 매질을 포함할 수 있다.
생리학적으로 허용가능한 매질은 물, 유기 용매, 예컨대 C1-C8 알코올, 특히 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 또는 n-부탄올; 폴리올, 예컨대 글리세롤; 글리콜, 예컨대 부틸렌 글리콜, 이소프렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG-8; 폴리올 에테르를 포함할 수 있다.
조성물은 또한 고려 중인 적용 분야에서 통상 사용되는 오일, 검 (gum) 및 왁스를 포함할 수 있는 지방 상을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 오일 또는 왁스로서, 미네랄 오일, 식물성 오일, 동물성 오일, 합성 오일, 실리콘 오일 또는 왁스 및 플루오로 오일, C12-C30 지방 알코올, C12-C30 지방산 및 C12-C50 지방 에스테르를 언급할 수 있다.
조성물이 에멀젼인 경우, 지방상의 비율은, 조성물의 총 중량에 대해 0.1 내지 80 중량%, 바람직하게 5 내지 50 중량% 범위일 수 있다. 에멀젼 형태로 조성물에 사용되는 오일, 왁스, 에멀젼화제 및 공-에멀젼화제는, 화장품에 통상 사용되는 것으로부터 선택된다. 에멀젼화제 및 공-에멀젼화제는 조성물에, 조성물의 총 중량에 대해 0.3 내지 30 중량%, 바람직하게 0.5 내지 20 중량% 범위의 비율로 조성물에 존재한다. 에멀젼은 지질 소포를 함유할 수도 있다.
조성물은 또한 계면활성제, 에멀젼화제, 친수성 또는 친유성 겔화제, 친수성 또는 친유성 첨가제, 보존제, 산화방지제, 용매, 향료, 충전제, 스크리닝제, 악취 흡수제, 착색제 및 미용 활성제와 같은 당해 분야에서 통상적인 미용 보조제를 함유할 수 있다. 이들 다양한 보조제의 양은 화장품 분야에서 통상 사용되는 양, 예를 들어 조성물의 총 중량의 0.01 내지 10% 이다. 그 성질에 따라, 이들 보조제는 지방 상 및/또는 수성 상에 도입될 수 있다.
친수성 활성제 중에서, 단백질 또는 단백질 가수분해물, 아미노산, 폴리올, 우레아, 알란토인, 당 및 당 유도체, 수용성 비타민, 식물 추출물 및 히드록시산을 언급할 수 있다.
친유성 활성제로서, 레티놀 (비타민 A) 및 그 유도체, 토코페롤 (비타민 E) 및 그 유도체, 필수 지방산, 세라미드, 필수 오일, 및 살리실산 및 그 유도체를 언급할 수 있다.
본 발명에 따르면, 조성물은 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 하기와 같은 다른 활성제와 조합할 수 있다:
- 헤어 재성장 및 탈모 속도를 개선시키는 제제 (agent), 모발 재성장을 촉진하는 제제;
- 피부 분화 및/또는 증식 및/또는 색소침착을 조절하는 제제;
- 항균제;
- 항기생충제;
- 항진균제;
- 항바이러스제;
- 스테로이드성 및 비(非)스테로이드성 항염증제;
- 마취제;
- 항소양제;
- 각질용해제;
- 자유-라디칼 소거제;
- 지루약;
- 비듬방지제;
- 항 여드름 제제;
- 식물, 해양 또는 박테리아 기원의 추출물.
조성물은 구상할 수 있는 모든 제형으로 제공될 수 있다.
특히, 조성물은, 수성, 알코올성, 수성-알코올성 또는 오일 용액; 로션 또는 세럼 유형의 분산액; 유중수, 수중유 또는 다중 에멀젼; 현탁액; 마이크로캡슐 또는 마이크로입자; 이온성 및/또는 비이온성 유형의 소포성 분산액; 수성 또는 오일 로션 또는 세럼 형태의 로션; 캡슐, 과립, 시럽 또는 정제; 폼, 고형 제제; 가압하 추진제를 포함하기도 하는 에어로졸 조성물의 형태일 수 있다.
조성물은 얼굴, 손, 발, 주요 해부학적 주름 또는 신체에 대한 클렌징, 보호, 트리트먼트 또는 케어 조성물의 형태, 예를 들어 데이 크림, 나이트 크림, 메이크업-리무빙 크림, 안티썬 조성물, 보호 또는 케어 바디 밀크, 애프터썬 밀크, 로션, 젤 또는 폼 (피부 케어를 위함), 예컨대 클렌징 로션 또는 인위적 태닝 조성물; 바디 또는 페이스 메이크업을 위한 조성물, 예컨대 파운데이션; 목욕 조성물; 예를 들어 살균제를 포함하는 악취 조성물; 애프터쉐어브 조성물; 모발제거 조성물; 벌레 물림 방충제 조성물 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 특히 피부 박리를 촉진하고, 표피 재생을 자극시키고, 피부 노화 징후를 방지하고, 안색을 개선하고 및/또는 얼굴 피부를 매끈하게 하기 위해 신체, 얼굴 및/또는 두피의 피부 관리에 의도되는 미용 조성물로서 가장 특히 적용된다는 점을 발견했다.
이하의 실시예는 본 발명의 영역을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
실시예
I. 화합물의 제조
실시예 1 : 화합물 5 의 제조
Figure pat00039
단계 a: PMe3 의 톨루엔 (0.30 equiv., 0.15 mmol, 1 ml) 중 1 M 용액을 Pd(OAc)2 (0.1 equiv., 0.05 mmol, 11.2 mg) 에 첨가한다. 혼합물을 아르곤 하 10 분 동안 Pd(OAc)2 이 완전히 용해되는 방식으로 110℃ 에서 가열한다. 주위 온도로 복귀 후, 반응 매질을, 0.5 ml 의 물을 첨가함으로써 희석하고, 이어서 1-데신 (1 equiv., 0.5 mmol) 및 아크롤레인 (5 equiv., 2.5 mmol) 의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 17 시간 동안 (TLC 로써 1-데신의 완전한 사라짐) 60℃ 에서 가열한다. 주위 온도로 복귀 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중 희석하고, 상들을 분리한다. 수성 상을 3 회 디에틸 에테르로 추출한 다음, 유기 상들을 조합하고, MgSO4 상 건조시키고, 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트: 95/5) 에 의해 정제하여, 중간체 A-5 (수율 62%) 를 단리시킨다.
단계 b:
중간체 A-5 를 이러한 유형의 반응에 대한 [Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492)] 에 의해 기술된 조건에 따라 로듐-촉매작용된 분자내 히드로아실화 반응에 의해 고리화시킨다.
로듐 착물 [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 equiv.) 및 중간체 A-5 (1 equiv.) 를, Schlenk 튜브에서 아세톤 중 불활성 분위기 하에서 용해시킨다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 주위 온도로 복귀 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 B-5 를 단리시킨다.
단계 c:
5 당량의 말로네이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2CH2Ph) 를 THF 중 용해한다.
이어서, 말로네이트 유도체를 -78℃ 내지 30℃ 의 온도에서, 5 당량의 강 염기: 마그네슘 디에탄올레이트로 처리한다.
반응 매질을 30 분 동안 교반한 다음, 반응 용매 중 미리 용해시킨 1 당량의 시클로펜테논 B-5 를 적가한다.
반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음 -30 내지 0℃ 의 온도로 냉각시킨다. 과량의 염기를, 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가함으로써 중화하고, 부가물 C-5 를 에틸 아세테이트를 이용하여 3 회 추출한다. 유기 상들을 조합하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 C-5 를 단리한다.
단계 d:
에탄올 중에 미리 용해시킨 중간체 C-5 를, 18 내지 100℃ 의 온도에서, 디히드로겐의 분위기 하에서, 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 수소를, 아르곤 스트림 통과로써 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 150℃ 에서 가열한다. 주위 온도로 되돌린 후, 수소화 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거한다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 화합물 5 를 단리시킨다.
실시예 2: 화합물 9 의 제조
Figure pat00040
단계 a:
중간체 A-9 를, 17 시간의 반응 시간으로, 1-데신을 5-메틸헥스-1-인으로 치환하여, 중간체 A-5 와 완전히 유사한 방식으로 수득한다. 수율 51%.
1H NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 예상 구조에 부합한다.
단계 b:
중간체 A-9 를, 이 유형의 반응에 대한 [Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492)] 에 의해 기술된 조건에 따라 로듐-촉매작용된 분자내 히드로아실화 반응으로써 고리화한다.
로듐 착물 [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 equiv.) 및 중간체 A-9 (1 equiv.) 를, 아세톤 중 Schlenk 튜브에서 불활성 분위기 하에서 용해한다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 주위 온도로 복귀 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 B-9 를 단리한다.
단계 c:
5 당량의 말로네이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2CH2Ph) 를 THF 중 용해한다.
이어서, 말로네이트 유도체를, -78℃ 내지 30℃ 의 온도에서, 5 당량의 강 염기: 마그네슘 디에탄올레이트로 처리한다.
반응 매질을 30 분 동안 교반한 다음, 반응 용매 중에 미리 용해시킨 1 당량의 시클로펜테논 B-9 를 적가한다.
반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, -30 내지 0℃ 의 온도로 냉각시킨다. 과량의 염기를, 포화 수성 NH4Cl 용액 첨가에 의해 중화시키고, 부가물 C-9 를, 에틸 아세테이트를 이용하여 3 회 추출했다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 C-9 를 단리한다.
단계 d:
에탄올 중에 미리 용해시킨 중간체 C-9 를, 18 내지 100℃ 의 온도에서, 디히드로겐의 분위기 하에서, 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 수소를, 아르곤 스트림 통과로써 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 150℃ 에서 가열한다. 주위 온도로 되돌린 후, 수소화 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거한다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 화합물 9 를 단리시킨다.
실시예 3: 화합물 12 의 제조
Figure pat00041
단계 a:
중간체 A-12 를, 반응 시간을 3 시간으로 하여, 1-데신을 페닐아세틸렌으로 치환함으로써, 중간체 A-5 와 완전히 유사한 방식으로 수득한다. 수율 70%.
1H NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 예상 구조와 부합한다
단계 b:
중간체 A-12 를, 이 유형의 반응에 대한 [Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492)] 에 의해 기술된 조건에 따라 로듐-촉매작용된 분자내 히드로아실화 반응으로써 고리화한다.
로듐 착물 [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 equiv.) 및 중간체 A-12 (1 equiv.) 를, 아세톤 중 Schlenk 튜브에서 불활성 분위기 하에서 용해한다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 주위 온도로 복귀 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 B-12 를 단리한다 (수율 31%).
단계 c:
5 당량의 말로네이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2CH2Ph) 를 THF 중 용해한다.
이어서, 말로네이트 유도체를, -78℃ 내지 30℃ 의 온도에서, 5 당량의 강 염기: 마그네슘 디에탄올레이트로 처리한다.
반응 매질을 30 분 동안 교반한 다음, 반응 용매 중에 미리 용해시킨 1 당량의 시클로펜테논 B-12 를 적가한다.
반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, -30 내지 0℃ 의 온도로 냉각시킨다. 과량의 염기를, 포화 수성 NH4Cl 용액 첨가에 의해 중화시키고, 부가물 C-12 를, 에틸 아세테이트를 이용하여 3 회 추출했다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 C-12 를 단리한다.
단계 d:
에탄올 중에 미리 용해시킨 중간체 C-12 를, 18 내지 100℃ 의 온도에서, 디히드로겐의 분위기 하에서, 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 수소를, 아르곤 스트림 통과로써 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 150℃ 에서 가열한다. 주위 온도로 되돌린 후, 수소화 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거한다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 화합물 12 를 단리시킨다.
실시예 4: 화합물 13 의 제조
Figure pat00042
단계 a:
중간체 A-13 를, 반응 시간을 3 시간으로 하여, 1-데신을 (4-메톡시페닐)아세틸렌으로 치환함으로써, 중간체 A-5 와 완전히 유사한 방식으로 수득한다. 수율 73%.
1H NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 예상 구조와 부합한다.
단계 b:
중간체 A-13 를, 이 유형의 반응에 대한 [Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492)] 에 의해 기술된 조건에 따라 로듐-촉매작용된 분자내 히드로아실화 반응으로써 고리화한다.
로듐 착물 [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 equiv.) 및 중간체 A-13 (1 equiv.) 를, 아세톤 중 Schlenk 튜브에서 불활성 분위기 하에서 용해한다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 주위 온도로 복귀 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 B-13 를 단리한다.
단계 c:
5 당량의 말로네이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2CH2Ph) 를 THF 중 용해한다.
이어서, 말로네이트 유도체를, -78℃ 내지 30℃ 의 온도에서, 5 당량의 강 염기: 마그네슘 디에탄올레이트로 처리한다.
반응 매질을 30 분 동안 교반한 다음, 반응 용매 중에 미리 용해시킨 1 당량의 시클로펜테논 B-13 를 적가한다.
반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, -30 내지 0℃ 의 온도로 냉각시킨다. 과량의 염기를, 포화 수성 NH4Cl 용액 첨가에 의해 중화시키고, 부가물 C-13 를, 에틸 아세테이트를 이용하여 3 회 추출했다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 C-13 를 단리한다.
단계 d:
에탄올 중에 미리 용해시킨 중간체 C-13 를, 18 내지 100℃ 의 온도에서, 디히드로겐의 분위기 하에서, 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 수소를, 아르곤 스트림 통과로써 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 150℃ 에서 가열한다. 주위 온도로 되돌린 후, 수소화 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거한다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 화합물 13 를 단리시킨다.
실시예 5: 화합물 21 의 제조
Figure pat00043
단계 a:
중간체 A-21 를, 17 시간의 반응 시간으로, 1-데신을 ((4-트리플루오로메틸)페닐)아세틸렌으로 치환함으로써 중간체 A-5 와 완전히 유사한 방식으로 수득하였다. 수율 38%.
1H NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 예상 구조와 부합한다.
단계 b:
중간체 A-21 를, 이 유형의 반응에 대한 [Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492)] 에 의해 기술된 조건에 따라 로듐-촉매작용된 분자내 히드로아실화 반응으로써 고리화한다.
로듐 착물 [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 equiv.) 및 중간체 A-21 (1 equiv.) 를, 아세톤 중 Schlenk 튜브에서 불활성 분위기 하에서 용해한다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 주위 온도로 복귀 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 B-21 를 단리한다.
단계 c:
5 당량의 말로넨이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2CH2Ph) 를 THF 중 용해한다.
이어서, 말로네이트 유도체를, -78℃ 내지 30℃ 의 온도에서, 5 당량의 강 염기: 마그네슘 디에탄올레이트로 처리한다.
반응 매질을 30 분 동안 교반한 다음, 반응 용매 중에 미리 용해시킨 1 당량의 시클로펜테논 B-21 를 적가한다.
반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, -30 내지 0℃ 의 온도로 냉각시킨다. 과량의 염기를, 포화 수성 NH4Cl 용액 첨가에 의해 중화시키고, 부가물 C-21 를, 에틸 아세테이트를 이용하여 3 회 추출했다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 C-21 를 단리한다.
단계 d:
에탄올 중에 미리 용해시킨 중간체 C-21 를, 18 내지 100℃ 의 온도에서, 디히드로겐의 분위기 하에서, 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 수소를, 아르곤 스트림 통과로써 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 150℃ 에서 가열한다. 주위 온도로 되돌린 후, 수소화 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거한다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 화합물 21 를 단리시킨다.
실시예 6: 화합물 38 의 제조
Figure pat00044
단계 a:
중간체 A-38 를, 3 시간의 반응 시간으로 하여 1-데신을 1-히드록시-1-페닐프로프-2-인으로 치환함으로써, 중간체 A-5 와 완전히 유사한 방식으로 수득한다. 수율 43%.
1H NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 예상 구조와 부합한다.
단계 b:
중간체 A-38 를, 이 유형의 반응에 대한 [Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492)] 에 의해 기술된 조건에 따라 로듐-촉매작용된 분자내 히드로아실화 반응으로써 고리화한다.
로듐 착물 [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 equiv.) 및 중간체 A-38 (1 equiv.) 를, 아세톤 중 Schlenk 튜브에서 불활성 분위기 하에서 용해한다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 주위 온도로 복귀 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 B-38 를 단리한다.
단계 c:
5 당량의 말로넨이트 유도체 CH2(CO2CH2Ph)(CO2CH2Ph) 를 THF 중 용해한다.
이어서, 말로네이트 유도체를, -78℃ 내지 30℃ 의 온도에서, 5 당량의 강 염기: 마그네슘 디에탄올레이트로 처리한다.
반응 매질을 30 분 동안 교반한 다음, 반응 용매 중에 미리 용해시킨 1 당량의 시클로펜테논 B-38 를 적가한다.
반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, -30 내지 0℃ 의 온도로 냉각시킨다. 과량의 염기를, 포화 수성 NH4Cl 용액 첨가에 의해 중화시키고, 부가물 C-38 를, 에틸 아세테이트를 이용하여 3 회 추출했다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 C-38 를 단리한다.
단계 d:
에탄올 중에 미리 용해시킨 중간체 C-38 를, 18 내지 100℃ 의 온도에서, 디히드로겐의 분위기 하에서, 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 수소를, 아르곤 스트림 통과로써 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 150℃ 에서 가열한다. 주위 온도로 되돌린 후, 수소화 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거한다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 화합물 38 를 단리시킨다.
실시예 7: 화합물 1 의 제조
Figure pat00045
단계 a:
중간체 B-1 (CAS: 24105-07-5) 를, 염기성 매질에서 부티르알데히드와 시클로펜타논 사이의 축합으로써 당업자에게 공지되어 있는 방식으로 수득한다. 수율 60%.
1H NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 예상 구조와 부합한다.
단계 c:
5 당량의 말로네이트 유도체 CH2(CO2Me)(CO2Me) 를 메탄올 중 용해한다.
말로네이트 유도체를, 23℃ 에서, 5 당량의 강 염기: 나트륨 메탄올레이트로 처리한다.
반응 매질을, 6 시간 동안 교반한 다음, 반응 용매 중 미리 용해한 1 당량의 시클로펜테논 B-1 을 적가한다.
반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한다. 과량의 염기를, 포화 수성 NH4Cl 용액 첨가에 의해 중화시키고, 부가물 C-1 를, 에틸 아세테이트를 이용하여 3 회 추출했다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 중간체 C-1 를 단리한다 (수율 95%).
단계 d:
메탄올 중에 미리 용해시킨 중간체 C-1 를, 23℃ 에서, 나트륨 보로히드라이드의 존재 하에서, 또는 디히드로겐의 분위기 하에서, 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 4 시간 동안 교반한다. 일단 상기 파트의 반응이 끝나고, 반응 미정제물 (crude) 이 처리되면, 혼합물을 4 시간 동안 DMSO 중 150℃ 에서 가열한다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 화합물 1 을 단리한다 (40% 수율).
1H NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 예상 구조와 부합한다.
II. 표피 재생 및 장벽 효과
특히 상기 실시예 1 에 기재된 제조 방법에 따라 수득된 화합물 5 의 피부의 표피 재생 및 장벽 효과에 대한 영향을, 시험관 내에서 각질형성세포에서 TGM1 및 TGM3 전사체의 발현을 측정함으로써 평가하였다.
트랜스글루타미나아제는 아미노아실트랜스퍼라아제이다. 이것은 일반적으로 물에 녹지 않는 단백질 중합체의 형태이다. 이러한 생물학적 중합체는 안정된 장벽 및 구조를 만들기 위해 신체에 필수적이다. 따라서, 트랜스글루타미나아제는 특히 피부 및 모발 합성에 관여한다. 특히, 트랜스글루타미나아제 3 (TGM3) 는 표피 트랜스글루타미나아제이다 (Griffin et al. Biochem. J. 2002, vol.368, 377-396 참조).
프로토콜
인간 표피 각질형성세포를 24 시간 동안 시험될 화합물의 존재 또는 부재 (대조군) 하에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 말미에, 전체 RNA 를 추출한 다음 정량화하였다. 이어서, TGM1 및 TGM3 전사체의 발현을, 2-단계 RT-qPCR 방법을 사용하여 LightCycler®480 시스템으로써 SYBR®Green (Qiagen) 통합 기술에 따라 측정했다. 이들 전사체의 발현을, 2 개의 하우스키핑 유전자인 RPL13A 및 GAPDH 의 발현에 대비하여 표준화하였다. 실험은 3 회 반복되었다 (N=3).
표 2: 정량적 PCR 단계에 사용된 프라이머의 특징분석
Figure pat00046
Figure pat00047
결과
결과를 대조군에 대비하여 배수 변화 (fc) 로 표기한다.
중간 자극: 1.5 < fc < 2
명확한 자극: 2 < fc < 3
강력한 시뮬레이션: fc > 3
중간 억제: 0.5 < fc < 0.7
명확한 억제: fc < 0.5
Figure pat00048
화합물 5 (100 ㎛) 은 TGM1 및 TGM3 전사체의 발현을 적당하게 자극하였다.
이들 결과는, 본 발명에 따른 화합물 5 가 TGM1 및 TGM3 트랜스글루타미나아제의 발현을 증가시키는데 있어서 유의미한 효과를 갖는다는 것을 보인다.
이러한 트랜스글루타미나아제 발현 증가는, 표피의 각질층의 보강 및 나아가 장벽 기능의 개선을 반영하여, 피부의 쇠퇴 및 얇아지는 것을 지연 가능하게 한다.
이러한 결과는, 특히 장벽 기능의 보강에 의한 피부에 대한 화합물 5 의 노화방지 효과를 보인다.

Claims (7)

  1. 하기 식 (I) 을 갖는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 또는 상응하는 염:
    Figure pat00049

    상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택됨:
    Figure pat00050

    Figure pat00051

    Figure pat00052

    Figure pat00053

    Figure pat00054

    Figure pat00055
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물:
    Figure pat00056
    및
    Figure pat00057
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 화합물이 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 20 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 화합물이 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 내지 5 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
  6. 하나 이상의 하기 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 또는 상응하는 염을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 피부 박리를 촉진하고, 표피 재생을 자극하고, 피부 노화의 징후를 방지하고, 안색을 개선하고 및/또는 얼굴 피부를 매끈하게 하기 위한 방법:
    Figure pat00058

    상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택됨:
    Figure pat00059

    Figure pat00060

    Figure pat00061

    Figure pat00062

    Figure pat00063
  7. 제 6 항에 있어서, 식 (I) 의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 방법:
    Figure pat00064
    및
    Figure pat00065
    .

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