KR20200097280A - 신규 스피로바이사이클릭 유사체 - Google Patents

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KR20200097280A
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구이도 알퐁스 에프. 버니에스트
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동페이 우
비네트 판데
리벤 메르포엘
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웨이메이 썬
스코트 이. 덴마크
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 스피로바이사이클릭 유사체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00130

식 중, 변수는 청구범위에서 정의된 의미를 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 PRMT5 억제제로서 유용하다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 스피로바이사이클릭 유사체
본 발명은 PRMT5 억제제로서 유용한 신규 스피로바이사이클릭 유사체에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen 또는 Dart5로도 기재되는 PRMT5는 아르기닌의 모노- 및 대칭적 디메틸화에 책임이 있는 주요 메틸트랜스퍼라제 중 하나이다. 히스톤 및 비-히스톤 단백질에서의 번역 후 아르기닌 메틸화는 게놈 구성(genome organisation), 전사, 분화, 스플라이소좀(spliceosome) 기능, 신호 전달(signal transduction) 및 세포-주기 진행의 조절, 줄기 세포 및 T 세포 운명과 같은 다양한 생물학적 과정에 결정적인 것으로 보인다[Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015. 6: p. 6758]. 후생동물 PRMT5는 Wdr77, 안드로겐 수용체 공동활성제(coactivator) p44 및 Valois로도 명명된 메틸로좀 단백질 50(MEP50)과 기능성 복합체를 형성한다. 상승된 PRMT5-MEP50 단백질 수준 및 세포질 축적이 모두 암 종양발생에 시사되며, 최근에 불량한 임상 결과와 상관성이 나타났다[Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. 8: p. 201]. PRMT5-MEP50 복합체의 촉매 및 스캐폴드(scaffold) 기능 둘 다를 다루는 세포 구조(cellular rescue) 실험은, 포괄적 효소학 연구에 더해 단백질의 수준, 국소화 및 효소 기능 사이의 발암 연관성을 입증하였다[Gu, Z. et al., Biochem J, 2012. 446(2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011. 585(13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7]. 이러한 상관성은 PRMT5를 암 및 다른 질환에 대한 필수적인 소분자 약물 표적으로 만든다[Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
PRMT5는 S-아데노실호모시스테인(SAH) 및 히스톤과 비-히스톤 단백질 기질 상에 대칭적 디메틸화 아르기닌을 생성하기 위해 S-아데노실메티오닌(SAM)을 이용하는 타입 II PRMT 하위패밀리의 구성원이다. SAH 및 히스톤 H4 펩타이드 기질과 공동-결정화된 인간 헤테로-팔량체 복합체 (PRMT5)4(MEP50)4의 결정 구조는 메틸화 및 기질 인식 기전을 예시하였다[Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(44): p. 17960-5]. PRMT5 활성의 조절은 많은 수의 상이한 결합 파트너, 번역 후 변형의 누화, miRNA 및 세포내(subcellular) 국소화를 통하여 일어난다.
Arg3 상의 히스톤 H2A 및 H4와 Arg8 상의 히스톤 H3의 메틸화는 분화, 암화, 세포-주기 진행 및 종양 억제(suppression)에 연루된 유전자 전사체의 특이적 억제(repression)를 위해 염색질 구성(chromatin organisation)을 조절한다[Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): p. 633-41]. 또한, Arg3 상의 히스톤 H4의 PRMT5-매개 메틸화는 장기 유전자 침묵화를 위해 히스톤 및 DNA 메틸화를 커플링시키기 위해 DNA-메틸트랜스퍼라제 DNMT3A를 모집할 수 있다[Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009. 16(3): p. 304-11].
비-히스톤 메틸화는 PRMT5의 세포 국소화에 따라 세포질 또는 핵 중 어느 하나에서 일어날 수 있다. 핵 스플라이소좀의 어셈블리를 위해 요구되는 Sm 단백질 D1 및 D3의 메틸화는 PRMT5 함유 "메틸로좀"의 일부로서 세포질에서 일어난다[Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): p. 8289-300]. 스플라이싱(splicing)에 연루되는 PRMT5에 대한 추가의 증거는 마우스 신경 줄기 세포에서의 조건부(conditional) PRMT5 녹아웃(knockout)에 의해 제공되었다. PRMT5가 없는 세포는 약한 5' 공여체 부위를 갖는 엑손의 건너뜀(skipping) 및 인트론의 선택적 체류를 나타내었다[Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013. 27(17): p. 1903-16].
스플라이싱에서의 역할에 더하여, PRMT5는 핵심 시그널링 노듈(signalling nodule), 예컨대 p53[Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): p. 1431-9], EGFR[Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011. 13(2): p. 174-81], CRAF[Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011. 4(190): p. ra58], PI3K/AKT[Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014. 26(12): p. 2940-50], NFκB[Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): p. 13516-21]의 직접적 메틸화에 의해 세포의 운명 및 항상성에 연루된 핵심 경로에 영향을 준다.
PRMT5는 주요 sym-Arg 메틸트랜스퍼라제 중 하나이며 다수의 세포 과정에 연루되어 있기 때문에, 증가된 단백질 발현은 이의 종양발생에서 중요한 인자인 것으로 보인다. 흥미롭게도, 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL)에서의 PRMT5의 번역은 miRNA에 의해 조절되는 것으로 보인다. MCL 세포는 정상 B 림프구보다 PRMT5의 더 적은 mRNA 및 더 느린 전사 속도를 나타내지만, PRMT5 수준과 H3R8 및 H4R3의 메틸화는 유의미하게 증가된다[Pal, S. et al., EMBO J, 2007. 26(15): p. 3558-69]. PRMT5의 3' UTR 영역에 결합하는 miRNA의 재-발현은 PRMT5 단백질 수준을 감소시킨다[Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): p. 6262-77]. 놀랍게도, prmt5 안티센스 RNA는 높은 mRNA 발현 수준보다는 특이적 번역 조절 가설을 뒷받침하는 인간 prmt5 유전자 내에서 확인되었다[Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
PRMT5는 임상 관련 표적으로 고려되지만, 선택적 PRMT5 억제제는 아직 거의 공개되지 않았다. 아주 최근에, 복수의 MCL 이종이식편 모델에서 항종양 활성을 갖는 신규의 나노몰 미만(sub-nanomolar) 효력을 갖는 PRMT5 억제제(EPZ015666)가 PRMT5의 생물학적 특성(biology) 및 암에서의 역할의 추가 확인에 적합한 첫 번째의 화학적 프로브인 것으로 기재되었다[Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7].
PRMT5의 특이적 소분자 억제제의 추가 개발은 암에 대한 새로운 화학요법적 접근으로 이어질 수 있다.
WO2016135582 및 US20160244475에는 항암제로서 유용한 치환된 뉴클레오시드 유도체가 기재되어 있다.
WO2014100695A1에는 PRMT5 활성의 억제에 유용한 화합물이 개시되어 있으며; PRMT5-매개 장애의 치료를 위한 화합물의 사용 방법이 또한 기재되어 있다.
WO2014100730A1에는 디하이드로- 또는 테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하는 PRMT5 억제제 및 이의 용도가 개시되어 있다.
문헌[Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: p. 293-297]에는 천연 생성물 시네푼긴(sinefungin)의 일련의 유사체의 합성 및 이러한 유사체가 EHMT1 및 EHMT2를 억제하는 능력이 기재되어 있다.
WO2003070739에는 A1 아데노신 수용체의 부분 및 완전 효능제, 이의 제조, 및 이의 치료적 용도가 개시되어 있다.
WO2012082436에는 히스톤 메틸트랜스퍼라제의 조절제로서, 그리고 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성의 조절에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물이 개시되어 있다.
WO2014100719에는 PRMT5 억제제 및 이의 용도가 개시되어 있다.
WO03074083에는 메틸티오아데노신 포스포릴라제 결핍 세포를 선택적으로 사멸시키는 병용 요법이 개시되어 있다. MTA의 유사체는 본원에 항독성제(anti-toxicity agent)로서 기재되어 있다.
문헌[Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: p. 2829-2833]에는 신규 인간 5'-데옥시-5'-메틸티오아데노신 포스포릴라제(MTAP) 기질의 설계, 합성, 및 생물학적 평가가 기재되어 있다.
WO2012075500에는 히스톤 메틸트랜스퍼라제의 7-데아자퓨린 조절제가 개시되어 있다.
WO2014035140에는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물이 개시되어 있다.
WO2015200680에는 PRMT5 억제제 및 이의 용도가 기재되어 있다.
WO9640686에는 헤테로환 치환된 사이클로펜탄 화합물 및 아데노신 키나제를 억제하기 위한 이러한 화합물의 사용 방법이 기재되어 있다.
WO2017032840은 PRMT5 억제제로서 유용한 신규의 6-6 바이사이클릭 방향족 고리 치환된 뉴클레오시드 유사체에 관한 것이다.
WO2017153186은 PRMT5 억제제로 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
따라서, 예를 들어 외투 세포 림프종과 같은 암의 치료 또는 예방을 위한 새로운 길을 여는 신규의 PRMT5 억제제에 대한 강한 요구가 존재한다. 이에 따라, 본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 선행 기술에 개시된 화합물과 비교하여 구조적으로 상이하며, 예를 들어 개선된 효력, 또는 개선된 약동학적 특성(pharmacokinetics, PK) 및 경구 생체이용률과 같은 개선된 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 PRMT5 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 조성물은 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
X는 수소를 나타내고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
L은 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-를 나타내고;
R5는 Ar 또는 Het를 나타내고; L이 -O- 또는 -O-CH2-를 나타내는 경우, R5는 또한 수소를 나타낼 수 있고;
Ar은 1개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) 및 (a-7)로 구성되는 군으로부터 선택되는 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00002
상기 단환식 또는 이환식 방향족 고리 시스템은 할로 및 -NH2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 PRMT5 자체를 억제하는 것으로 밝혀졌거나, 또는 생체 내에서 (더) 활성 형태로의 대사를 거칠 수 있으며(전구약물(prodrug)), 따라서 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 전술한 약리학적 특성을 고려하면, 이들이 약제로서 사용하기에 적합할 수 있다는 것이 된다.
특히, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물은 이상 또는 이하에서 언급되는 질환 또는 병태 중 임의의 하나, 특히 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에 적합할 수 있다.
또한, 본 발명은 이상 또는 이하에서 언급되는 질환 또는 병태 중 임의의 하나, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 PRMT5 억제용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
이제 본 발명이 추가로 설명될 것이다. 하기 단락에서는, 본 발명의 상이한 양태가 더 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각각의 양태는 명확히 반대로 명시되지 않는 한 임의의 다른 양태 또는 양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 명시된 임의의 특성은, 바람직하거나 유리한 것으로 명시된 임의의 다른 특성 또는 특성들과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 기재할 때, 사용된 용어는 맥락 상 달리 나타내지 않는 한 하기 정의에 따라 해석되어야 한다.
임의의 변수가 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I)에서 1회 초과로 나타나는 경우, 각각의 출현에서의 이의 정의는 모든 다른 출현에서의 정의와 독립적이다.
용어 "치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 명시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 특히 1개 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 명시된 기로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다.
둘 이상의 치환기가 모이어티 상에 존재할 때, 달리 명시되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체할 수 있거나 모이어티 내에서 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 접두사 "Cx-y"(여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서 C1-4알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, C1-3알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.
기 또는 기의 일부로서 "할로"라는 용어는 달리 명시되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1-4알킬"은 화학식 CnH2n+1의 하이드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 4의 범위의 수이다. C1-4알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1-4알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 명시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 명명된 기가 포함할 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다.
C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고, 따라서, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
당업자는 적합한 -O-C1-4알킬옥시의 비제한적 예가 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다는 것을 인식할 것이다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2-4알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-프로펜-2-일 등과 같은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 탄소 탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 "C3-6사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
L이 -O-CH2-를 나타내는 경우, 산소(O)가 R5에 부착되는 것으로 의도된다.
L이 -CH2-O-를 나타내는 경우, 산소(O)가 스피로 모이어티에 부착되는 것으로 의도된다.
치환기가 화학 구조로 표시될 때마다, "---"는 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된 결합을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유류(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조사 중인 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정된 성분을 특정된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 중지시키거나, 중단시킬 수 있지만 반드시 모든 증상을 완전히 제거하는 것을 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 지칭하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(본) 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 또한 이의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "호변이성체" 또는 "호변이성체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성체를 지칭한다. 예를 들어, (양성자성 호변이성체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성체는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변이성체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호변환을 포함한다.
이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지는 않지만, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성체, 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물을 고려한다. 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 본원에 나타낸 구조에서 특정되지 않을 경우, 모든 입체이성체가 고려되며 본 발명의 화합물로서, 순수 입체이성체로서 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물로서 포함된다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 I의 화합물"은 이의 입체이성체 및 이의 호변이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 이전의 단락에서 언급된 바와 같이, 입체화학이 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기로 나타낸 결합에 의해 특정되거나, 또는 달리 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된다면, 그 입체이성체는 그렇게 특정되고 정의된다. 이것은 화학식 I의 하위군에도 적용됨이 명확할 것이다.
가능한 경우, 단일 화합물이 입체이성체 및 호변이성체 형태 둘 다로서 존재할 수 있게 된다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성체", "입체이성체 형태" 또는 "입체화학적 이성체 형태"는 상호교환 가능하게 사용된다.
거울상 이성체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 갖는 입체이성체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
부분입체 이성체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성체가 아닌 입체이성체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화된 라디칼 상의 치환기는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 사이클로알킬기를 포함하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능한 경우마다, 거울상 이성체, 회전장애 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
모든 이들 용어, 즉 거울상 이성체, 회전장애 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해(resolved) 입체이성체는 상기 입체이성체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분해 거울상 이성체는 상기 거울상 이성체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성체가 확인되는 경우, 이것은 상기 입체이성체가 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다는, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성체와 연관된다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.
치료적 용도를 위해, 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물의 염은 짝이온이 약학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 산 및 염기의 염이, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수도 있다. 모든 염은, 약학적으로 허용 가능하든 그렇지 않든 간에, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 염에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서, 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기법을 사용하여(예를 들어, 진공에서, 냉동 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하는 것에 의해, 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 짝이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 짝이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
이상 또는 이하에 언급된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 부가염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다.
적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태로서는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토 금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 그리고 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 이 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 전구약물이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 용어 "전구약물"은 경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 화합물을 실험적으로 검출 가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에(예를 들어 6 내지 24시간의 투약 간격 내에(즉, 1일 1 내지 4회)) 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의문을 피하기 위하여, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 형태의 투여, 특히 정맥내(IV), 근육내(IM), 및 피하(SC) 주사를 포함한다.
전구약물은 이러한 전구약물이 포유류 대상체에 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 변형은 전형적으로 전구약물 치환기를 갖는 모체 화합물을 합성함으로써 달성된다. 일반적으로, 전구약물은 본 발명의 화합물에서 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기를 재생하도록 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된; 특히 본 발명의 화합물에서 하이드록실기가 유리 하이드록실을 재생하도록 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기(예를 들어 -C(=O)-C1-4알킬)에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 문맥 내에서, 전구약물은 특히 R1 및/또는 R2가 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위군(subgroup)이다.
전구약물의 예는 하이드록시 작용기의 에스테르 및 카바메이트, 카복실 작용기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전구약물에 대한 전반적인 정보는, 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾을 수 있다.
용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 포함한다. 이러한 형태의 예로는, 예를 들어 수화물, 알코올화물 등이 있다.
후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당분야에 알려진 분해 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성체의 혼합물, 특히 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염 및 용매화물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 방식에는 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피가 연루된다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요망되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
천연적으로 존재하거나 합성에 의해 생성되는, 천연적으로 풍부하거나 동위원소가 풍부한 형태의, 본원에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물이 본 발명의 화합물의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 3중 수소(3H) 및 탄소-l4(14C) 동위원소는 이의 제조의 용이성 및 검출 가능성으로 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서
R1은 수소를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
X는 수소를 나타내고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
L은 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-를 나타내고;
R5는 Ar 또는 Het를 나타내고; L이 -O- 또는 -O-CH2-를 나타내는 경우, R5는 또한 수소를 나타낼 수 있고;
Ar은 1개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) 및 (a-7)로 구성되는 군으로부터 선택되는 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00003
상기 단환식 또는 이환식 방향족 고리 시스템은 할로 및 -NH2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서
R1은 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내며;
R2는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내며;
X는 수소를 나타내고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
L은 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-를 나타내고;
R5는 Ar 또는 Het를 나타내고; L이 -O- 또는 -O-CH2-를 나타내는 경우, R5는 또한 수소를 나타낼 수 있고;
Ar은 1개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) 및 (a-7)로 구성되는 군으로부터 선택되는 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00004
상기 단환식 또는 이환식 방향족 고리 시스템은 할로 및 -NH2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
X는 수소를 나타내고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소를 나타내고;
R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
L은 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-를 나타내고;
R5는 Ar 또는 Het를 나타내고; L이 -O- 또는 -O-CH2-를 나타내는 경우, R5는 또한 수소를 나타낼 수 있고;
Ar은 1개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) 및 (a-7)로 구성되는 군으로부터 선택되는 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00005
상기 단환식 또는 이환식 방향족 고리 시스템은 할로 및 -NH2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
X는 수소를 나타내고;
Y는 -O-, 또는 -CH2-를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소를 나타내고;
R3a는 할로 또는 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
L은 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-를 나타내고;
R5는 Ar 또는 Het를 나타내고; L이 -O- 또는 -O-CH2-를 나타내는 경우, R5는 또한 수소를 나타낼 수 있고;
Ar은 페닐을 나타내고;
Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) 및 (a-7)로 구성되는 군으로부터 선택되는 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00006
상기 단환식 또는 이환식 방향족 고리 시스템은 할로 및 -NH2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬; 특히 수소를 나타내며;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬; 특히 수소를 나타내고;
X는 수소를 나타내고;
Y는 -O-를 나타내고
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 N을 나타내고;
R6a는 수소를 나타내고;
R3a는 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
L은 -O-를 나타내고;
R5는 Het를 나타내고;
Het는 할로 및 -NH2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는, (a-1)을 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) Y는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
(ii) R6a 및 R6b는 수소를 나타내고;
(iii) R3a는 할로 또는 -NR7aR7b를 나타내고;
(iv) R7a는 수소를 나타내고; R7b는 수소를 나타내고;
(v) R4a는 수소를 나타내고;
(vi) Ar은 페닐을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1이 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; R2가 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3a가 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3a가 할로 또는 -NR7aR7b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3a가 Cl 또는 -NR7aR7b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3a가 Cl 또는 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3a가 할로를 나타내며; 특히 R3a가 클로로를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3a가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; R3a가 할로를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; R3a가 클로로를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 H를 나타내고; R3a가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 O를 나타내고; Q2가 N을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내는 경우 Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고; Y가 -O-를 나타내는 경우 Q2가 N을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내는 경우 Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고; R6b가 수소를 나타내며; Y가 -O-를 나타내는 경우 Q2가 N을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Q2가 N을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Q2가 CR6b를 나타내고; R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5가 Ar 또는 Het를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5가 Het를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 임의의 다른 구현예에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는, (a-1)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 임의의 다른 구현예에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는, (a-2)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 임의의 다른 구현예에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는, (a-3)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 임의의 다른 구현예에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는, (a-4)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 임의의 다른 구현예에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는, (a-5)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 임의의 다른 구현예에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는, (a-6)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 임의의 다른 구현예에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는, (a-7)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 L이 -CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 L이 -O-CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 L이 -CH2-O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 L이 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 L이 -CH2- 또는 -O-CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 L이 -CH2-O- 또는 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 L이 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 화학식 I-x의 화합물로 제한되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
[화학식 I-x]
Figure pct00007
화학식 I-x의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의될 수 있음이 명확할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 화학식 I-y의 화합물로 제한되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
[화학식 I-y]
Figure pct00008
화학식 I-y의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의될 수 있음이 명확할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 일반 반응식에서 정의되는 바와 같은 화학식 I의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2, 5 및 6으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2, 5 및 6, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 예시된 화합물, 및 이의 유리 염기, 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기에 나타낸 구현예들의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 XXX의 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 XXX]
Figure pct00009
,
식 중,
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Ra는 수소 또는 하이드록실 보호기, 예를 들어 C1-4알킬, t-부틸디메틸실릴, C1-4알킬-O-C1-4알킬, 테트라하이드로피라닐, 알릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질, -C(=O)-C1-4알킬, 또는 -C(=O)-페닐을 나타내고;
Rb는 -OH, =O, -CH2-OH, 또는 =CH2를 나타내고;
Rb를 향한 결합
Figure pct00010
은 Rb가 -OH 또는 -CH2-OH를 나타내는 경우 단일 결합, 또는 Rb가 =O 또는 =CH2를 나타내는 경우 이중 결합을 나타내고;
Rc1 및 Rc2는 -C(=O)-C1-4알킬, -CH3 및 -OCH3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 임의로 치환되는 벤조일, -CH3 및 -OCH3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 임의로 치환되는 벤질, 또는 -CH3 및 -OCH3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 임의로 치환되는 -CH2-나프틸을 나타내거나; Rc1 및 Rc2는 함께 -C(C1-4알킬)2-를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 XXX의 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이며, 여기서
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Ra는 수소 또는 하이드록실 보호기, 예를 들어 C1-4알킬, t-부틸디메틸실릴, C1-4알킬-O-C1-4알킬, 테트라하이드로피라닐, 알릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질, -C(=O)-C1-4알킬, 또는 -C(=O)-페닐을 나타내고;
Rb는 -OH, =O, -CH2-OH, 또는 =CH2를 나타내고;
Rb를 향한 결합
Figure pct00011
은 Rb가 -OH 또는 -CH2-OH를 나타내는 경우 단일 결합, 또는 Rb가 =O 또는 =CH2를 나타내는 경우 이중 결합을 나타내고;
Rc1 및 Rc2는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내거나;
Rc1 및 Rc2는 함께 -C(C1-4알킬)2-를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에 대한 것과 유사하게, 용어 "화학식 XXX의 중간체"는 이의 입체이성체 및 이의 호변이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
당업자는 Rc1 및 Rc2가 함께 -C(C1-4알킬)2-를 나타내는 경우, 화학식 XXX의 중간체가 화학식 XXX-A의 중간체에 제한된다는 것을 이해할 것이다:
[XXX-A]
Figure pct00012
.
당업자는 Rc1 및 Rc2가 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내는 경우, 화학식 XXX의 중간체가 화학식 XXX-B의 중간체에 제한된다는 것을 이해할 것이다:
[화학식 XXX-B]
Figure pct00013
.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 XXX의 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 화학식 XXX의 중간체는 화학식 XXX-C, XXX-D, XXX-E, XXX-F, XXX-G, XXX-H, XXX-I, 및 XXX-J의 중간체에 제한된다:
[화학식 XXX-C]
Figure pct00014
[화학식 XXX-D]
Figure pct00015
[화학식 XXX-E]
Figure pct00016
[화학식 XXX-F]
Figure pct00017
[화학식 XXX-G]
Figure pct00018
[화학식 XXX-H]
Figure pct00019
[화학식 XXX-I]
Figure pct00020
[화학식 XXX-J]
Figure pct00021
화학식 XXX-A, XXX-B, XXX-C, XXX-D, XXX-E, XXX-F, XXX-G, XXX-H, XXX-I, 및 XXX-J의 구조에서의 모든 변수는 화학식 XXX의 중간체 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의될 수 있음이 명확할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -O-를 나타내는 화학식 XXX의 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내는 화학식 XXX의 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ra가 수소, C1-4알킬, t-부틸디메틸실릴, C1-4알킬-O-C1-4알킬, 테트라하이드로피라닐, 알릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질, -C(=O)-C1-4알킬, 또는 -C(=O)-페닐을 나타내는 화학식 XXX의 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ra가 수소, C1-4알킬, 또는 t-부틸디메틸실릴을 나타내는 화학식 XXX의 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
상기에 나타낸 구현예의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 합성에서의, 화학식 XXX의 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
제조 방법
이 섹션에서는, 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의되는 이의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반 제조가 이하에서 그리고 구체적 실시예에 기재된다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되거나, 구체적 실시예에 기재된 바와 같이 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 또는 WO2017/153186 및 WO2017/032840에 기재된 바와 같은 합성 공정과 조합하여, 아래의 일반 반응식에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 "Y가 -CF2-를 나타내는" 화합물이 일반적으로 "Y가 -CF2-를 나타내는" 일반 반응식에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
당업자는 반응식에 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요망되는 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 또는 카복시기가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 이는 구체적 실시예에서 예시된다. 예를 들어 당업자는 일부 반응에 있어서(예컨대 반응식 3 단계 4) 아미노기가 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용해서 먼저 보호되어야 하며, 반응 후 다시 탈보호됨을 인식할 것이다. 전형적인 반응 조건이 구체적 실시예에 기재된다.
당업자는 반응식에 기재된 반응에서, 예를 들어 NaH가 반응에서 사용될 때, 예를 들어, N2-가스 분위기 하에서와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 권고되거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출 등을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로파 가열을 사용할 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스(sequence)가 요망되는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 중간체 및 화합물이 당업자에 의해 잘 알려진 방법에 따라 더 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, R3a가 Cl을 나타내는 화합물은 R3a가 약 100℃의 전형적인 온도에서 전형적 용매, 예를 들어 디옥산 중 NH3(예컨대 수중 25%)과의 반응에 의해 NH2를 나타내는 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 R1 및 R2가 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 기재된 바와 유사한 합성 프로토콜을 사용함으로써 더 많은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
출발 물질 중 하나가 염 형태로서 이용 가능한 경우, 당업자는 처음에 염을, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 염기로 처리하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
모든 변수는, 달리 명시되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
일반적으로, 화학식 I-a 및 I-b의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
일반 반응식 1
Figure pct00022
반응식 1에서, 'RG1'은 적합한 반응기, 예를 들어 하이드록시로 정의되며; 'R5a'는 Ar 또는 Het로 정의되며; 반응식 1에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 1에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 II의 중간체를 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온(r.t.)에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 THF 중 트리페닐포스핀(PPh3), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)의 존재 하에; R5a-RG1과 반응시킴;
2: 처음에는 적합한 온도, 예를 들어 실온 내지 90℃에서 적합한 산, 예를 들어 HCl의 존재 하에(예컨대 H2O 중 37%; 1M 용액; 또는 2M 용액; 각각 선택적으로 유기 공-용매, 예컨대 메탄올의 존재 하에); 이후 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예컨대 피리딘과 함께 화학식 (C1-4알킬C=O)2O의 적합한 산 무수물의 존재 하에;
3: 화학식 IV의 중간체를 전형적으로 r.t. 내지 100℃의 온도에서; 용매, 예를 들어 무수 CH3CN 중에 전형적으로 시약, 예를 들어 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA), 시약, 예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)의 존재 하에, 화학식 V의 중간체와 반응시킴;
4: 화학식 I-a의 화합물을 적합한 온도, 예를 들어 0℃ ~ 140℃에서 선택적으로 용매, 예컨대 디옥산의 존재 하에 염기, 예를 들어 NH3(예컨대 H2O 중 25%)의 존재 하에 화학식 I-b의 화합물과 반응시킬 수 있다. 특히, R3a가 Cl을 나타내는 경우, 온도 범위 내의 더 낮은 온도에서 단계 4에 기재된 반응 조건은 R3a 위치에서 Cl을 보존할 것인 반면, 온도 범위 내의 더 높은 온도에서 단계 4에 기재된 반응 조건은 Cl을 아미노기로 전환시킬 것이다.
반응식 1에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 하기 일반 반응식 또는 구체적 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I-c, I-d 및 I-e의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
일반 반응식 2
Figure pct00023
반응식 2에서, 'RG1'은 적합한 반응기, 예를 들어 브로모로 정의되며; 'R5a'는 Ar 또는 Het로 정의되며; 반응식 2에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 2에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 II의 중간체를 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 THF 중 염기, 예컨대 NaH 또는 칼륨 tert-부톡시드(KOtBu)의 존재 하에; R5a-CH2-RG1과 반응시킴;
2: 처음에는 적합한 온도, 예를 들어 실온 내지 90℃에서 적합한 산, 예를 들어 HCl의 존재 하에(예컨대 H2O 중 37%; 1M 용액; 또는 2M 용액; 각각 선택적으로 유기 공-용매, 예컨대 메탄올의 존재 하에); 이후에 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예컨대 피리딘과 함께 화학식 (C1-4알킬C=O)2O의 적합한 산 무수물의 존재 하에;
3: 화학식 VII의 중간체를 전형적으로 r.t. 내지 100℃의 온도에서; 용매, 예를 들어 무수 CH3CN 중에 전형적으로 시약, 예를 들어 BSA, 시약, 예를 들어 TMSOTf의 존재 하에, 화학식 V의 중간체와 반응시킴;
4: 화학식 I-c의 화합물을 적합한 온도, 예를 들어 0℃ ~ 140℃에서 선택적으로 용매, 예컨대 디옥산의 존재 하에 염기, 예를 들어 NH3(예컨대 H2O 중 25%)의 존재 하에 화학식 I-d의 화합물과 반응시킬 수 있다. 특히, R3a가 Cl을 나타내는 경우, 온도 범위 내의 더 낮은 온도에서 단계 4에 기재된 반응 조건은 R3a 위치에서 Cl을 보존할 것인 반면, 온도 범위 내의 더 높은 온도에서 단계 4에 기재된 반응 조건은 Cl을 아미노기로 전환시킬 것이다.
대안적으로, 화학식 I-b의 화합물은 화학식 I-f의 화합물을 통해 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
일반 반응식 3
반응식 3에서, 'RG2'는 적합한 반응기, 예를 들어 하이드록시로 정의되며; 'R5a'는 Ar 또는 Het로 정의되며; 'Piv'는 피발로일을 의미하고, 'Bz'는 벤조일을 의미하고; 반응식 3에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure pct00024
반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 VIII의 중간체를 전형적으로 r.t. 내지 100℃의 온도에서; 용매, 예를 들어 무수 CH3CN 중에 전형적으로 시약, 예를 들어 BSA, 시약, 예를 들어 TMSOTf의 존재 하에, 화학식 V의 중간체와 반응시킬 수 있음;
2: 화학식 IX의 화합물을 적합한 온도, 예를 들어 0℃ ~ 140℃에서 선택적으로 용매, 예컨대 디옥산의 존재 하에 염기, 예를 들어 NH3(예컨대 H2O 중 25%)의 존재 하에 화학식 I-f의 화합물과 반응시킬 수 있다. 특히, R3a가 Cl을 나타내는 경우, 온도 범위 내의 더 낮은 온도에서 단계 2에 기재된 반응 조건은 R3a 위치에서 Cl을 보존할 것인 반면, 온도 범위 내의 더 높은 온도에서 단계 2에 기재된 반응 조건은 Cl을 아미노기로 전환시킬 것이다.
3: 화학식 I-f의 화합물은 전형적으로 r.t.에서; 용매, 예를 들어 아세톤 중 전형적으로 4-메틸벤젠설폰산(p-TsOH)의 존재 하에, 화학식 X의 중간체로 반응시킬 수 있음;
4: 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온(r.t.)에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 THF 중, 트리페닐포스핀(PPh3), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)의 존재 하에;
5: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 MeOH와 함께 적합한 산, 예를 들어 디옥산 중 4M HCl 또는 MeOH 중 4M HCl의 존재 하에; 또는 대안적으로, 적합한 온도에서 적합한 산, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 중 트리플루오로아세트산(TFA), 또는 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 물 및 THF 중 아세트산의 존재 하에.
일반적으로, 화학식 I-h의 화합물은 반응식 4에 따라 제조할 수 있다:
일반 반응식 4
반응식 4에서, 'RG2'는 적합한 반응기, 예를 들어 하이드록시로 정의되며; 'TBDMS'는 t-부틸디메틸실릴로 정의되며; 'DMTr'은 디메톡시트리틸로 정의되며; 'R5a'는 Ar 또는 Het로 정의되며; 반응식 4에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure pct00025
반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 온도에서, 예를 들어 0℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올(MeOH) 중에, 적합한 환원제, 예를 들어 NaBH4의 존재 하에;
2: 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온(r.t.)에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 THF 중, 트리페닐포스핀(PPh3), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)의 존재 하에;
3: 전형적으로 처음에는 적합한 온도, 예를 들어 r.t.에서 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에; 시약, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)의 존재 하의 실릴 탈보호; 이후, 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 중에 적합한 시약, 예를 들어 Tf2O(트리플산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물)와의 반응; 마지막으로 적합한 온도, 예를 들어 -10℃ 내지 0℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중에, 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 화학식 V의 중간체와의 반응;
4: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 에탄올(EtOH)과 함께, 적합한 산, 예를 들어 MeOH 중 HCl 수성 1M, 또는 4M HCl의 존재 하에; 또는 대안적으로 적합한 온도에서 디클로로메탄(DCM) 중 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA), 또는 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 THF 및 물 중 아세트산의 존재 하에;
5: 전형적으로 처음에는 적합한 온도, 예를 들어 r.t.에서; 적합한 용매, 예를 들어 THF 중; 시약, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)의 존재 하에 실릴 탈보호; 이후 전형적으로 온도, 예컨대 실온에서 용매, 예를 들어 피리딘 중 DMTrCl(디메톡시트리틸 클로라이드)의 존재 하에; 이후 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서 적합한 용매, 예를 들어 피리딘 중 적합한 시약, 예를 들어 Tf2O(트리플산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물)와의 반응; 마지막으로 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 r.t.에서, 적합한 용매, 예를 들어 디메틸아세트아미드(DMA)의 존재 하에 화학식 V-a의 중간체와의 반응;
6: 적합한 온도, 예를 들어 r.t.에서 적합한 용매, 예를 들어 CH3CN 중 산, 예를 들어 포름산(전형적으로 H2O 중 80%)의 존재 하에 디메톡시트리틸 탈보호;
7: 전형적으로 처음에는 적합한 온도, 예를 들어 실온(r.t.)에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 THF 중, 트리페닐포스핀(PPh3), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)의 존재 하에; 이어서 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 에탄올(EtOH)과 함께, 적합한 산, 예를 들어 MeOH 중 HCl 수성 1M, 또는 4M HCl의 존재 하에; 또는 대안적으로 적합한 온도에서 적합한 산, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 중 트리플루오로아세트산(TFA), 또는 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 THF 및 물 중 아세트산의 존재 하에 두 번째 단계.
일반적으로, 화학식 I-g의 화합물은 반응식 6에 따라 제조할 수 있다:
일반 반응식 5
반응식 5에서, 'RG3'은 적합한 반응기, 예를 들어 요오도 또는 브로모로 정의되며; 'TBDMS'는 t-부틸디메틸실릴로 정의되며; 'DMTr'은 디메톡시트리틸로 정의되며; 'R5a'는 Ar 또는 Het로 정의되며; 반응식 5에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure pct00026
반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 r.t.에서, 용매, 예를 들어 THF 중 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드(KOtBu)의 존재 하에 시약, 예를 들어 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(MePPh3 +Br-)의 존재 하에;
2: 전형적으로 처음에는 적합한 온도, 예를 들어 r.t.에서 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에; 시약, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)의 존재 하의 실릴 탈보호; 이후, 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 중에 적합한 시약, 예를 들어 Tf2O(트리플산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물)와의 반응; 마지막으로 적합한 온도, 예를 들어 -0℃ 내지 r.t.에서, 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중에, 화학식 V-a의 중간체와의 반응;
3: 첫 번째 단계에서는 실온 내지 환류의 온도에서, 30분 내지 3시간의 반응 시간으로, 전형적으로 질소 분위기 하에 THF 중 0.5 M 9-BBN 용액 및 화학식 XIX의 알켄 전구체의 존재 하에. 두 번째 단계에서는 50℃ 내지 환류의 적합한 온도에서, 1 내지 3시간의 적합한 반응 시간으로, 적합한 용매 혼합물, 예를 들어 THF 중 적합한 R5a-RG3('RG3'은 적합한 반응기, 예를 들어 요오도 또는 브로모로 정의됨) 및 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드의 존재 하에 그리고 적합한 염기, 예를 들어 3염기성 칼륨 포스페이트의 존재 하에;
4: 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 에탄올(EtOH)과 함께 적합한 산, 예를 들어 MeOH 중 수성 HCl 1M, 또는 4M HCl의 존재 하에; 또는 대안적으로 적합한 온도에서 적합한 산, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 중 트리플루오로아세트산(TFA), 또는 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 THF 및 물 중 아세트산의 존재 하에.
일반적으로, 화학식 I-g의 화합물은 반응식 6에 따라 제조할 수 있다:
일반 반응식 6
반응식 6에서, 'R5'는 범위에 따라 정의되며; 'R5a'는 Ar 또는 Het로 정의되며; 반응식 6에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure pct00027
반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 첫 번째 단계에서는 실온 내지 환류의 온도에서, 30분 내지 3시간의 반응 시간으로, 전형적으로 질소 분위기 하에 THF 중 0.5 M 9-BBN 용액 및 화학식 XIX의 알켄 전구체의 존재 하에. 두 번째 단계에서는 전형적으로 0℃ 내지 r.t.의 온도에서, 산화제, 예를 들어 H2O2의 존재 하에, 수성 염기, 예를 들어 수성 NaOH의 존재 하에;
2: 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온(r.t.)에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 THF 중, 트리페닐포스핀(PPh3), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)의 존재 하에;
3: 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 에탄올(EtOH)과 함께, 적합한 산, 예를 들어 MeOH 중 HCl 수성 1M, 또는 4M HCl의 존재 하에; 또는 대안적으로 적합한 온도에서 적합한 산, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 중 트리플루오로아세트산(TFA), 또는 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 THF 및 물 중 아세트산의 존재 하에.
일반적으로, 화학식 XXIV 및 XXV의 중간체는 반응식 7에 따라 제조할 수 있다:
일반 반응식 7
반응식 7에서, 'Y1'은 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내며, 'Y2'는 -O-를 나타내고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure pct00028
1: (Y가 Y1로 제한되는 경우) r.t.에서, 전형적인 용매, 예를 들어 THF 중, 적합한 염기, 예를 들어 KOtBu의 존재 하에, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 존재 하에.
2: (Y가 Y2로 제한되는 경우) 전형적인 온도, 예컨대 70℃에서 전형적인 용매, 예를 들어 THF 중 비스(사이클로펜타디에닐)디메틸티타늄(CAS: 1271-66-5)의 존재 하에.
당업자는 화학식 XXIV 및 XXV의 중간체가 화학식 I의 화합물의 합성에서 사용될 수 있으며, 반응, 예컨대 임의의 다른 일반 반응식, 특히 일반 반응식 5 및 6의 반응에서 직접적으로 또는 간접적으로(먼저 다른 중간체로 전환되어) 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
이들 모든 제조에 있어서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리될 수 있으며, 필요할 경우, 예를 들어 추출, 결정화, 미분화 및 크로마토그래피와 같은, 당분야에 일반적으로 알려진 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 키랄 순수 형태는 바람직한 화합물 군을 형성한다. 따라서, 중간체의 키랄 순수 형태 및 이의 염 형태는 화학식 I의 키랄 순수 화합물의 제조에 있어서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상 이성체 혼합물은 상응하는 배열을 갖는 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유용하다.
약리학
본 발명의 화합물은 PRMT5 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
특히 본 발명의 화합물은 PRMT5 효소에, 천연 기질 SAM(S-아데노실-L-메티오닌)과 경쟁적으로 결합하여 이러한 효소를 억제한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학 조성물은 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있을 것으로 예상된다.
특히 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학 조성물은 알레르기, 천식, 조혈계 암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 대사 장애, 당뇨병, 비만, 혈액 장애, 겸상 적혈구성 빈혈 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학 조성물은 증식성 장애, 예를 들어 자가면역 질환, 암, 양성 신생물, 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학 조성물은 당뇨병, 비만을 포함하는 대사 장애; 암, 조혈계 암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 또는 췌장암을 포함하는 증식성 장애; 혈액 장애; 혈색소병증; 겸상 적혈구성 빈혈; β-지중해 빈혈, 염증성 질환, 및 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 설사, 위식도 역류 질환 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물에 의한 PRMT5의 억제는 하기 비제한적 목록의 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 유용할 수 있다: 유방암, 폐암, 식도암, 방광암, 조혈계 암, 림프종, 수모세포종, 직장 선암종, 결장 선암종, 위암, 췌장암, 간암, 선양 낭성 암종, 폐 선암종, 두경부 편평 상피 세포 암종, 뇌종양, 간세포 암종, 신세포 암종, 흑색종, 핍지교종(oligodendroglioma), 난소 투명 세포 암종, 및 난소 장액성 낭선종.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 대사 장애의 예는 당뇨병 또는 비만을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 혈액 장애의 예는 혈색소병증, 예를 들어 겸상 적혈구 질환 또는 β-지중해 빈혈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 암의 예는 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종(예를 들어, 림프관 육종, 림프관 내피성 육종, 혈관육종), 충수암, 양성 단클론성 감마글로불린병증, 담관암(예를 들어, 담관암종), 방광암, 유방암(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유암, 유방의 수질 암종), 뇌암(예를 들어, 수막종; 신경교종, 예를 들어, 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 유암종(carcinoid tumor), 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 선암종), 척색종, 융모막 암종, 두개인두종, 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 상의세포종, 내피 육종(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다중 특발성 출혈성 육종), 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 눈의 암(예를 들어, 안구 흑색종, 망막모세포종), 가족성 과다호산구증가증, 담낭암, 위암(예를 들어, 위 선암종), 위장관 간질 종양(GIST), 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 상피 세포 암종), 구강암(예를 들어, 구강 편평 상피 세포 암종(OSCC), 인후암(예를 들어, 인두암, 후두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈계 암(예를 들어, 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병(ALL)(예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종, 예를 들어 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma, HL)(예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, B-세포 NHL, 예를 들어 미만성 대세포 림프종(DLCL)(예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL)), 소포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B-세포 림프종(예를 들어, 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 림프형질세포성 림프종(즉, "발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia")), 면역모세포성 대세포 림프종, 털세포 백혈병(HCL), 전구체 B-림프모세포성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예를 들어 전구체 T-림프모세포성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예를 들어, 균상식육종, 세자리 증후군(Sezary syndrome)), 혈관 면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종); 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종(MM), 중쇄 질환(예를 들어, 알파쇄 질환, 감마쇄 질환, 뮤쇄 질환), 혈관 모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암(예를 들어, 신모세포종(빌름스 종양(Wilms' tumor)으로도 알려짐), 신세포 암종), 간암(예를 들어, 간세포암(HCC), 악성 간종양), 폐암(예를 들어, 기관지원성 암종, 비소세포 폐암(NSCLC), 편평상피 폐암(SLC), 폐의 선암종, 루이스(Lewis) 폐 암종, 폐 신경내분비 종양: 전형적 유암종, 비정형 유암종, 소세포 폐암(SCLC), 및 대세포 신경내분비 암종), 평활근육종(LMS), 비만세포증(예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성 증후군(MDS), 중피종, 골수증식성 장애(MPD)(예를 들어, 진성 적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판 증가증(ET), 원인불명 골수 화생(AMM)(즉, 골수섬유증(MF)), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 과다호산구 증후군(HES)), 신경모세포종, 신경섬유종(예를 들어, 신경섬유종증(NF) 1형 또는 2형, 신경초종증(schwannomatosis)), 신경내분비암(예를 들어, 위장관췌장 내분비 종양(GEP-NET), 유암종 종양), 골육종, 난소암(예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종), 유두상 선암종, 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 췌장내 유두상 점액 종양(IPMN), 도세포 종양), 음경암(예를 들어, 음경과 음낭의 파제트 병(Paget's disease)), 송과체종, 원시 신경외배엽 종양(PNT), 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근육종, 타액선암, 피부암(예를 들어, 편평 상피 세포 암종(SCC), 각화극세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)), 소장암(예를 들어, 충수암), 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초 신경 초 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선 암종, 한선 암종, 활막종, 고환암(예를 들어, 정상 피종, 고환 배아 암종), 갑상선암(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종(PTC), 수질 갑상선암), 요도암, 질암, 및 외음부암(예를 들어, 외음부의 파제트 병)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환의 예는 운동 신경 질환, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병(Pick' disease), 알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소변성, 척수성 근위축, 및 소뇌 변성을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 심혈관 질환의 예는 심장 비대, 재협착, 죽상동맥경화증, 및 사구체신염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 염증성 질환의 예는 여드름과 관련된 염증, 빈혈(예를 들어, 재생불량성 빈혈, 용혈성 자가면역 빈혈), 비염, 천식, 동맥염(예를 들어, 다발동맥염, 측두 동맥염, 결절성 동맥주위염, 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis)), 관절염(예를 들어, 결정체 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스성 관절염 및 라이터 관절염(Reiter's arthritis)), 상기도 질환, 강직성 척추염, 곡분증(amylosis), 근위축성 측삭 경화증, 자가면역 질환, 알레르기 또는 알레르기 반응, 죽상동맥경화증, 기관지염, 활액낭염, 만성 전립선염, 결막염, 샤가스병(Chagas disease), 만성 폐쇄성 폐 질환, 게실염, 피부근염, 당뇨병(예를 들어, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병), 피부 병태(예를 들어, 건선, 습진, 습진 과민 반응, 화상, 피부염, 소양증(가려움)), 자궁내막증, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 감염, 허혈성 심장 질환, 가와사키병(Kawasaki disease), 사구체신염, 치은염, 과민증, 두통(예를 들어, 편두통, 긴장성 두통), 장폐색(예를 들어, 수술 후 장폐색 및 패혈증 중 장폐색), 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염(방광 통증 증후군), 위장관 장애(예를 들어, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장관 출혈, 호산구성 위장관 장애(예를 들어, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환(GORD, 또는 동의어 GERD), 염증성 장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 결장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 우회 결장염, 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 불확정 결장염) 및 염증성 장 증후군(IBS)으로부터 선택됨), 루푸스, 반상경피증, 중증 근무력증, 심근 허혈, 다발성 경화증, 신증후군, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 소화성 궤양, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 뇌 장애와 관련된 신경염증(예를 들어, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 알츠하이머병), 전립선염, 두개 방사선 손상과 관련된 만성 염증, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 국한성 장염, 류마티스성 열, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 시에로도마(scierodoma), 유육종증, 척추관절병, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 갑상선염, 이식 거부, 건염, 외상 또는 손상(예를 들어, 동상, 화학 자극제, 독소, 흉터, 화상, 물리적 손상), 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특히, 염증성 질환은 급성 염증성 질환(예를 들어, 감염으로 인한 염증)이다. 특히, 염증성 질환은 만성 염증성 질환(예를 들어, 천식, 관절염 및 염증성 장 질환으로 인한 병태)이다. 화합물은 또한, 비염증성 근육통 및 외상과 관련된 염증을 치료하는 데 유용할 수 있다. 화합물은 또한, 암과 관련된 염증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예는 관절염(류마티스성 관절염, 척추관절병, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 예를 들어 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 근위축성 측삭 경화증, 곡분증, 다발성 경화증, 급성 어깨 통증, 건선성, 및 소아 관절염을 포함함), 천식, 죽상동맥경화증, 골다공증, 기관지염, 건염, 활액낭염, 피부 병태(예를 들어, 건선, 습진, 습진 과민 반응, 화상, 피부염, 소양증(가려움)), 야뇨증, 호산구성 질환, 위장관 장애(예를 들어, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장관 출혈, 호산구성 위장관 장애(예를 들어, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환(GORD, 또는 동의어 GERD), 염증성 장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병, 궤양성 결장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 우회 결장염, 베체트 증후군, 불확정 결장염) 및 염증성 장 증후군(IBS)으로부터 선택됨), 및 위운동 촉진제에 의해 완화되는 장애(예를 들어, 장폐색, 수술 후 장폐색 및 패혈증 중 장폐색; 위식도 역류 질환(GORD, 또는 동의어 GERD); 호산구성 식도염, 위마비, 예를 들어 당뇨병성 위마비; 음식물 불내증 및 음식물 알레르기 및 기타 기능성 장 장애, 예를 들어 비궤양성 소화불량(NUD) 및 비심장성 흉통(NCCP, 늑연골염을 포함함))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 제공되는 화합물은 체세포 재프로그래밍, 예를 들어 줄기 세포로의 체세포 재프로그래밍에 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 제공되는 화합물은 생식 세포 발달에 유용할 수 있으며, 따라서 생식 기술 및 재생 의약 분야에 유용할 것으로 생각된다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 기타 질환은 심근경색과 관련된 허혈성 손상, 면역학적 질환, 뇌졸중, 부정맥, 독소-유도 또는 알코올 관련 간 질환, 아스피린-민감성 부비동염, 낭포성 섬유증, 암 통증, 및 혈액학적 질환, 예를 들어 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 방사선요법 및 화학요법에 대해 종양 세포를 민감화시키는 데 있어서 치료적 용도를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선 증감제(radiosensitizer)" 및/또는 "화학 증감제(chemosensitizer)"로서 사용될 수 있거나, 다른 "방사선 증감제" 및/또는 "화학 증감제"와 조합하여 제공될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "방사선 증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 이온화 방사선으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
본원에 사용되는 용어 "화학 증감제"는 화학요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 화학요법제로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
산소를 모방하거나 대안적으로 저산소증 하에서 생물환원제와 같이 거동하는 저산소성 세포 방사선 증감제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥시드 화합물)를 포함하는 방사선 증감제의 작용 양식에 대한 여러 기전이 문헌에 제안되었으며; 비-저산소성 세포 방사선 증감제(예를 들어, 할로겐화 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 암세포의 DNA로 우선적으로 포함될 수 있고, 이에 의해 DNA 분자의 방사선-유도 파괴를 촉진하고/하거나 정상 DNA 보수 기전을 방지할 수 있으며; 질환의 치료에서 방사선 증감제에 대한 다양한 다른 잠재적인 작용 기전이 제기되었다.
많은 암 치료 프로토콜에서 현재 x-선의 방사선과 함께 방사선 증감제를 이용한다. x-선 활성화 방사선 증감제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 이의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체.
암의 광역학 요법(PDT)은 증감제의 방사선 활성제로서 가시광을 이용한다. 광역학적 방사선 증감제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 세균 엽록소-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체.
방사선 증감제는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 방사선 증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 추가 방사선 없이 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료적으로 유효한 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)과 함께 투여될 수 있다.
화학 증감제는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 화학증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학요법제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료적으로 유효한 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은, 항신생물제와 조합하여, 승인된 화학요법제에 대해 저항성인 종양 세포에서 화학감수성을 확립하고, 약물-민감성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.
또한 본 발명의 화합물은 암 재발 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 XXX의 중간체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 PRMT5 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있고, 이 용어는 "종양 세포 성장 방지제" 및 "항신생물제"도 포함한다.
본 발명은 위에 언급된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 PRMT5 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 PRMT5 억제용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 이상에 언급된 질환 병태 중 임의의 하나의 치료 또는 예방용, 특히 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 이상에 언급된 질환 병태 중 임의의 하나의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 이상에 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유류, 바람직하게는 인간에 투여될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 유용성을 고려하여, 이상에 언급된 질환 중 임의의 하나를 앓는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 인간을 포함하는 온혈 동물이 이를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물을 인간을 포함하는 온혈 동물에 투여하는 것, 즉 전신적 또는 국소적 투여하는 것, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
이러한 질환의 치료에 있어서 당업자는 이하에 제시된 시험 결과로부터 효과적인 1일 치료량을 결정할 수 있을 것이다. 효과적인 1일 치료량은 체중 1 kg 당 약 0.005 ㎎ 내지 50 ㎎, 특히 체중 1 kg 당 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 더 구체적으로는 체중 1 kg 당 0.01 ㎎ 내지 25 ㎎, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.05 ㎎ 내지 약 1 ㎎일 것이다. 특히 효과적인 1일 치료량은 약 0.01 내지 1.00 g 1일 2회(BID), 더 구체적으로 0.30 내지 0.85 g BID; 한층 더 구체적으로 0.40 g BID일 수 있다. 본원에서 치료 효과를 달성하는 데 필요한 활성 성분으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 병태, 및 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다.
치료 방법은 또한, 1일 1 내지 4회 섭취의 요법으로 활성 성분을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이들 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 본원에서 이하에 기재되는 바와 같이, 적합한 약학 제형은 잘 알려져 있고 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 알려진 절차에 의해 제조된다.
암 또는 암 관련 병태를 치료하거나 예방하기에 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 단일의 약학 투약 제형을 투여하는 것뿐만 아니라 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 각각의 추가적인 치료제를 자체로 별개의 약학 투약 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 치료제는 단일의 경구 투약 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 함께 환자에 투여될 수 있거나, 각각의 약제가 별개의 경구 투약 제형으로 투여될 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 이것을 약학 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 추가로 약학 조성물 및, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 기타 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다.
투여의 용이성을 위하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약학 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위한 다양한 약학 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는, 전신적 투여 약물용으로 통상적으로 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 밀접한 혼합물로 조합되는데, 이 담체는 투여에 요망되는 제조물의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 비경구 주사에 의한 투여 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제조물의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 임의의 일반적인 약학 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 고체 약학 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물에서는, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 멸균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물을 포함하는 주사 가능한 용액은 연장된 작용을 위해 오일에서 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로는, 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들 및 기타 오일의 혼합물이 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제조물로 전환되도록 의도된 고체 형태 제조물도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로, 피부에 유의미한 유해 영향을 끼치지 않는 임의의 성질의, 작은 비율의 적합한 첨가제와 조합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 증가된 수용성으로 인하여 수성 조성물의 제조에 더 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약학 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 제형은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 결부된, 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리된 멀티플(segregated multiple)이 있다.
약학 조성물에서 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α, β 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공동-용매는 약학 조성물에서 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
투여 방식에 따라, 약학 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 다른 양태로서, 특히 의약으로 사용하기 위해, 더 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물과 다른 항암제의 조합이 고려된다.
위의 병태의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 유리하게는 항체 기반 면역 세포 재지정(redirection), 예를 들어 T-세포/호중구 재지정과 조합으로 이용될 수 있다. 이것은, 예를 들어 이중특이성 단클론 항체 또는 인공 T-세포 수용체의 사용에 의해 달성될 수 있다.
위의 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 암 요법에서 하나 이상의 다른 의약제와, 더 구체적으로는 다른 항암제 또는 애주번트와 조합으로 유리하게 이용될 수 있다. 항암제 또는 애주번트(요법에서 보조제)의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴(선택적으로 아미포스틴과 조합됨), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(AbraxaneTM) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 젬시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 사이클로포스파미드, 클로람부실, 카무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부설판, 다카바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드(선택적으로 메스나와 조합), 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(선택적으로 덱스라족산과 조합), 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적으로 하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카신 유도체, 예를 들어 테트로카신 A;
- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 젬투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타아제 억제제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 엽산길항제, 예를 들어 페메트렉시드 이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노사이드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제 및 항혈관형성제, 예를 들어 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나제 억제제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI(다중 표적 키나제 억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 제피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;
- 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 예를 들어 나트륨 부티레이트, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스(Yondelis);
- 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 기질 금속단백질가수분해효소 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b
- MAPK 억제제
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인
- 삼산화비소
- 아스파라기나아제
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손
- 성선자극호르몬 방출 호르몬 효능제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트
- 탈리도마이드, 레날리도마이드
- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페그아데마제(pegademase), 페그아스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase)
- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-737
- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040
- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다르베포이에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리페르민
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-라이아제 억제제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트
- 해당작용 억제제, 예를 들어 2-데옥시글루코스
- mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 및 라파로그, 및 mTOR 키나아제 억제제
- PI3K 억제제 및 이중 mTOR/PI3K 억제제
- 자가포식 억제제, 예를 들어 클로로퀸 및 하이드록시-클로로퀸
- 종양에 대한 면역 반응을 재활성화하는 항체, 예를 들어, 니볼루맙(항-PD-1), 람브롤리주맙(항-PD-1), 이필리무맙(항-CTLA4), 및 MPDL3280A(항-PD-L1).
본 발명은 또한, 암을 앓는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 복합 제조물로서, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
하나 이상의 기타 의약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별도 또는 단일 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 유리한 효과 또는 상승 효과 달성을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 상기 보장에 충분한 기간 내에 둘 이상의 화합물이 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 그리고 조합의 각 성분에 대한 각각의 투약량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 이의 투여 경로, 치료되는 특정 종양, 및 치료받는 특정 숙주에 의존할 것임이 인정될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투약량 및 요법은 종래의 방법을 사용하고 본원에 제시된 정보를 고려하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
조합으로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 종합적인 건강 상태, 투여 방식뿐만 아니라 개체가 복용 중일 수 있는 다른 약에 의존하며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 1일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 다른 항암제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 내지 400 ㎎/㎡의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우 약 75 ㎎/㎡의 투여량으로, 카보플라틴의 경우 약 300 ㎎/㎡으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 50 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 75 내지 250 ㎎/㎡의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 약 175 내지 250 ㎎/㎡의 투여량으로, 그리고 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 ㎎/㎡으로 투여된다.
캄포테신 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 0.1 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 1 내지 300 ㎎/㎡의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 ㎎/㎡의 투여량으로, 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 ㎎/㎡으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 30 내지 300 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 내지 250 ㎎/㎡의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우 약 35 내지 100 ㎎/㎡의 투여량으로, 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 ㎎/㎡으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 2 내지 30 ㎎(㎎/㎡)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 ㎎/㎡의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 ㎎/㎡의 투여량으로, 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 200 내지 2500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 700 내지 1500 ㎎/㎡의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 ㎎/㎡의 투여량으로, 겜시타빈의 경우 약 800 내지 1200 ㎎/㎡의 투여량으로, 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 ㎎/㎡으로 투여된다.
알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 100 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 120 내지 200 ㎎/㎡의 투여량으로, 특히 사이클로포스파미드의 경우 약 100 내지 500 ㎎/㎡의 투여량으로, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 ㎎/㎏의 투여량으로, 카무스틴의 경우 약 150 내지 200 ㎎/㎡의 투여량으로, 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 10 내지 75 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 15 내지 60 ㎎/㎡의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 ㎎/㎡의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 ㎎/㎡의 투여량으로, 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 제제 및 치료되는 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 ㎎의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 1일 2회 5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 내지 20 ㎎의 투여량으로 경구 투여되고, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 이 요법을 계속한다. 토레미펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여되고, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 이 요법을 계속한다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터 당 약 1 내지 5 ㎎(㎎/㎡)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 당분야에 알려진 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 5 ㎎(㎎/㎡), 특히 2 내지 4 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
이들 투여량은 치료 과정 당, 예를 들어 1회, 또는 2회 이상 투여될 수 있는데, 이는 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 화합물의 입체 중심에 대한 구체적인 입체화학적 특성이 표시되지 않은 경우, 이는 R 및 S 거울상 이성체의 혼합물이 얻어졌음을 의미한다. 1개 초과의 입체중심이 구조에 존재하는 경우, 특정한 입체화학적 특성이 표시되지 않은 각각의 입체중심은 R과 S의 혼합물로서 얻어졌다.
당업자는 전형적으로 컬럼 정제 후 요망되는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 화합물 또는 중간체를 수득하였음을 인식할 것이다.
실시예
이하에서, 용어 "rt", "r.t." 또는 "RT"는 실온을 의미하며; "Me"는 메틸을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "Et"는 에틸을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "Ac"는 아세틸을 의미하고; "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고; "AcOH"는 아세트산을 의미하고; "Et2O"는 디-에틸에테르를 의미하고; "Int."는 중간체를 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "LC"는 액체 크로마토그래피를 의미하고; "celite®"는 규조토를 의미하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "h"는 시간(들)을 의미하고; "Me2S"는 디메틸 설피드를 의미하고; "DMSO"는 디메틸 설폭시드를 의미하고; "DMSO-d6"은 중수소화 디메틸 설폭시드를 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고; "PPh3"은 트리페닐포스핀을 의미하고; "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하고; "DBU"는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센-7을 의미하고; "eq."는 당량(들)을 의미하고; "KOtBu"는 칼륨 tert-부톡시드를 의미하고; "TBDMSCl"은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미하고; "Bn"은 벤질을 의미하고; "9-BBN"은 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난을 의미하고; "Tf2O"는 트리플산 무수물을 의미하고; "TBDMS"는 tert-부틸 디메틸실릴 또는 t-부틸 디메틸실릴을 의미하고; "aq."는 수성을 의미하고; "Ts" 또는 "Tos"는 토실 (p-톨루엔설포닐)을 의미하고; "DEAD"는 디에틸 아조디카복실레이트를 의미하고; "Bz"는 벤조일을 의미하고; "BnBr"은 벤질 브로마이드를 의미하고; "Bn"은 벤질을 의미하고; "PhMgBr"은 페닐마그네슘 브로마이드를 의미하고; "anhyd."는 무수를 의미하고; "Rh(acac)(eth)2"는 아세틸아세토네이토비스(에틸렌)로듐(I)을 의미하고; "p-TsOH"는 4-메틸벤젠설폰산을 의미하고; "(R)-MonoPhos"는 (R)-N,N-디메틸디나프토[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]디옥사포스페핀-4-아민을 의미하고; "DMF-DMA"는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 의미하고; "BSA"는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 의미하고; "TMSOTf"는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 의미하고; "Prep SFC"는 분취용 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "Piv"는 피발로일을 의미하고; "PivCl"은 피발로일 클로라이드를 의미하고; "MePPh3 +Br-"은 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 의미하고; "iPrNH2"는 이소프로필아민을 의미하고; "sat."는 포화를 의미하고; "DMA"는 디메틸 아세트아미드를 의미한다.
일부 경우에서, 입체결합은 '파형 결합'으로 나타낸다. 이는 입체중심에서의 입체화학적 배열이 혼합되어 있음을 의미한다. 이러한 경우, 파형 결합 다음의 코멘트가 어느 유형의 혼합물이 수득되는지를 추가로 상세히 나타낼 것이다.
예를 들어, 중간체 10에서:
Figure pct00029
중간체 10에서의 파형 결합은 입체중심에서의 입체화학적 배열이 혼합되어 있음을 나타내고, 파형 결합 다음의 코멘트는 이것이 β/α (4:1) 아노머(anomer)임을 상세히 나타낸다. (4:1)은 β/α의 비가 4/1임을 나타낸다. β 아노머는 당 고리의 위치 2 및 3에서의 결합을 점선표시 결합으로 그린 경우 파형 결합이 쐐기 결합인 구조에 해당한다:
Figure pct00030
α 아노머는 당 고리의 위치 2 및 3에서의 결합을 점선표시 결합으로 그린 경우 파형 결합이 점선표시 결합인 구조에 해당한다:
Figure pct00031
.
동일한 규칙이 β/α 아노머로 나타내는 다른 중간체에 적용됨이 명확할 것이다.
예를 들어, 중간체 45에서:
Figure pct00032
중간체 45에서의 파형 결합은 입체중심에서의 입체화학적 배열이 혼합되어 있음을 나타내고, 파형 결합 다음의 코멘트는 이것이 부분입체 이성체의 1:1 혼합물임을 상세히 나타낸다.
동일한 규칙이 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 나타내는 다른 중간체에 적용됨이 명확할 것이다.
중간체 및 화합물의 제조
중간체 1 의 제조
Figure pct00033
D-리보스(67.2 mmol, 10.1 g, 1.00 eq)를 아세톤(80 ㎖) 중 2,2-디메톡시프로판(163 mmol, 20 ㎖, 2.40 eq)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 균일 용액을 수득하고 혼합물을 0℃까지 냉각한 후 10분에 걸쳐 퍼클로르산(aq. 70%, 46.0 mmol, 4.00 ㎖)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후 메탄올(345 mmol; 14.0 ㎖)을 첨가하고 연황색 용액을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃까지 냉각하고 물(20 ㎖) 중 용해된 NaHCO3(6.42 g)을 조심스럽게 첨가하여(20분에 걸쳐) 과염소산 염을 침전시킨 후, 이를 여과 제거하였다. 여액을 부피 40 ㎖까지 증발시키고 디에틸에테르(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 요망되는 중간체 1 (142 mmol, 11.9 g, 87% 수율)을 담황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.98 (s, 1H), 4.84 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.32 ppm (s, 3H).
중간체 2 의 제조
Figure pct00034
교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 중간체 1 (10.0 g, 49.0 mmol, 1.00 eq) 및 톨루엔/아세토니트릴의 혼합물(5:1)(300 ㎖)을 첨가하였다. 이후, 이미다졸(5.00 g, 74.0 mmol, 1.50 eq) 및 트리페닐포스핀(13.4 g, 59.0 mmol, 1.20 eq)을 첨가하였다. 용해 후, 요오드(14.9 g, 59.0 mmol, 1.20 eq)를 15분의 기간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다(발열). 전체 첨가 후, 반응물을 20분 동안 90℃까지 가열하고 실온으로 냉각한 후 워크업을 개시하였다. 반응 혼합물을 Et2O(200 ㎖) 중에 희석하고 Na2S2O3의 포화 용액(2x 200 ㎖), 물(2x 200 ㎖) 및 염수(1x 200 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 트리페닐포스핀-옥시드를 펜탄으로 침전시키고 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 2 (13.3 g, 미정제물)를 얻고 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.04 (s, 1H), 4.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=10.0, 6.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H) 3.28 (dd, J= 10.0, 6.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.32 ppm (s, 3H)
중간체 3 의 제조
Figure pct00035
교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 2목 둥근 바닥 플라스크에 중간체 2 (30.0 g, 95.5 mmol, 1.00 eq) 및 DMF(250 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고 그 동안 2분에 걸쳐 증류 DBU(15.7 ㎖, 10.5 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 가열하고 그 후 완전 전환을 NMR에 의해 관찰하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, EtOAc(300 ㎖) 중에 희석하고 염수(3x 300 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 생성 오일(19.1 g, 미정제물)을 55℃에서 진공 증류에 의해 정제하여 요망되는 중간체 3 (10.8 g, 중간체 1로부터 2단계에 걸쳐 61% 수율)을 액체 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.11 (s, 1H), 5.02 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.9, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.35 ppm (s, 3H)
13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 161.4, 113.4, 108.8, 88.9, 82.8, 78.9, 55.9, 26.9, 25.9 ppm
중간체 4 의 제조
Figure pct00036
아연 분말(25.0 g, 0.380 mol)을 증류수(100 ㎖)를 함유하는 2목 둥근 바닥 플라스크(500 ㎖)에 첨가하고 용액을 15분 동안 질소로 탈기하였다. 이후, 구리(II) 설페이트(1.85 g, 11.5 mmol)를 첨가하고 교반 용액을 45분 동안 탈기하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 탈기된 물(250 ㎖) 및 탈기된 아세톤(250 ㎖)으로 각각 세척하였다. 아연-구리 커플을 12시간 동안 진공 중에 건조하였다. 무수 Et2O(150 ㎖, 4Å 분자체 상에서 건조함) 중 중간체 3 (5.00 g, 26.9 mmol, 1.00 eq)의 용액을 불활성 아르곤 분위기 하에 화염-건조 플라스크에서 아연-구리 커플(12.2 g, 186 mmol, 7.00 eq)에 첨가하였다. 이후, 무수 Et2O(30 ㎖) 중 트리클로로아세틸클로라이드(4.29 ㎖, 37.7 mmol, 1.40 eq)의 용액을 25℃에서 3시간의 기간에 걸쳐 교반 혼합물에 적가하였다. 전체 첨가 후, 교반을 중단하고 유기층을 침전된 아연 염으로부터 경사분리하고 펜탄/Et2O(100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 NaHCO3(aq. sat. 3x 150 ㎖) 및 염수(3x 100 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 요망되는 중간체 4 (7.20 g, 미정제물)를 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.10 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.68 (d, J=5.7 Hz), 3.61 (dd, J= 28.2, 18.7, 2H), 3.52 (s, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34 ppm (s, 3H).
13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 191.6, 113.5, 110.0, 91.1, 87.6, 85.3, 81.2, 57.3, 50.0, 26.5, 25.5 ppm
중간체 5 의 제조
Figure pct00037
중간체 4 (6.77 g, 22.8 mmol, 1.00 eq)를 THF(90 ㎖) 중에 용해시키고 빙초산(6.52 ㎖, 11.4 mmol, 5 eq)을 첨가한 후 아연-구리 커플(14.9 g, 0.228 mol, 10.0 eq)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, THF(50 ㎖)로 헹구고, 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 생성 오일을 EtOAc(300 ㎖) 중에 재용해시키고 NaHCO3(aq. sat. 2x 100 ㎖) 및 염수(3x 90 ㎖)로 세척하고 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 5 를 얻었다(3.66 g, 15.9 mmol; 중간체 3 으로부터 2단계에 걸쳐 70% 수율).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (s, 1H), 4.67 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=18.7, 5.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (dd, J=19.5, 5.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=18.3, 4.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=18.3, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.31 ppm (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.7, 113.1, 108.7, 85.7, 84.5, 78.5, 59.2, 55.2, 54.7, 26.5, 25.4 ppm
중간체 6 의 제조
Figure pct00038
중간체 5 (1.00 g, 4.38 mmol, 1.00 eq)를 무수 THF(30 ㎖) 중에 용해시키고 -78℃까지 냉각하였다. 리튬알루미늄 하이드라이드(199 ㎎; 5.70 mmol; 1.20 eq)를 10분에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 일부씩 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(300 ㎖) 중에 재용해시키고 HCl(aq. 0.5M, 2x 100 ㎖), NaHCO3(aq. sat. 1x 100 ㎖) 및 염수(2x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 99:1부터 95:5까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 6 (702 ㎎, 3.07 mmol, 71% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.79 (s, 1H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.02 (quin., J=7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (dt, J=12.5, 6.6 Hz, 1H), 2.43 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=10.6, 6.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=11.0, 6.5 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.29 ppm (s, 3H)
13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 112.7, 107.6, 85.5, 84.6, 78.3, 60.1, 55.0, 46.5, 40.4, 26.5, 25.4 ppm
중간체 7 의 제조
Figure pct00039
중간체 6 (2.00 g, 8.70 mmol, 1.00 eq)을 THF(50 ㎖) 중에 용해시키고 벤조산(1.33 g, 10.9 mmol, 1.25 eq)에 이어 트리페닐포스핀(2.85 g, 10.9 mmol, 1.25 eq) 및 디에틸 아자디카복실레이트(1.70 ㎖, 10.9 mmol, 1.25 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 슬러리를 EtOAc(100 ㎖) 중에 용해시키고 NaHCO3(aq. sat. 50 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 EtOAc(3x 100 ㎖)로 추출하고 조합한 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 7 (2.53 g, 미정제물)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.68 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.64 (ddd, J=13.2, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J=13.8, 4.7, 2.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 ppm (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.4, 133.2, 130.5, 129.8, 128.6, 112.6, 108.4, 85.8, 85.4, 84.0, 66.5, 55.1, 43.2, 37.5, 26.6, 25.6 ppm
중간체 8 의 제조
Figure pct00040
중간체 7 (2.91 g, 8.70 mmol, 1.00 eq)을 메탄올(45 ㎖) 중에 용해시키고 리튬하이드록시드(5.00 ㎖, H2O 중 2M)를 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 실온에서 교반한 후 진공 중에 용매를 최소 부피까지 제거하였다. 슬러리를 EtOAc(100 ㎖) 중에 용해시키고 염수(50 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 EtOAc(3x 100 ㎖)로 추출하고 조합한 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 99:1부터 95:5까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 8 (1.08 g, 4.70 mmol, 중간체 6 으로부터 54% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.86 (s, 1H), 4.67 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 ppm (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 112.5, 108.4, 86.0, 85.4, 83.8, 63.5, 55.0, 45.2, 40.2, 26.6, 25.5 ppm
중간체 9 의 제조
Figure pct00041
화염 건조 플라스크에 나트륨 하이드라이드(277 ㎎, 6.93 mmol, 1.40 eq) 및 무수 DMF(10 ㎖, 4Å 분자체 상에서 건조함)를 불활성 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 무수 DMF(12.0 ㎖) 중에 용해시킨 중간체 6 (1.14 g; 4.95 mmol, 1.00 eq)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반 후, 벤질브로마이드(0.77 ㎖, 6.44 mmol, 1.30 eq)를 0℃에서 적가하고 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 추가 교반하였다. 이후, 반응물을 0℃까지 냉각하고 염수(100 ㎖)를 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 산물을 EtOAc(3x 120 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기층을 염수(2x 100 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 요망되는 중간체 9 (890 ㎎, 미정제물)를 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.25 (m, 5H), 4.83 (s, 1H), 4.59 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.42 (m, 3H), 3.80 (quin. J=7.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.84 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=10.9, 6.6 Hz, 1H), (dd, J=11.9, 7.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 ppm (s, 3H)
13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 138.2, 128.6, 128.0, 127.9, 112.6, 107.7, 85.6, 84.7, 78.8, 70.6, 65.6, 54.9, 43.9, 37.7, 26.5, 25.5 ppm
중간체 10 의 제조
Figure pct00042
물(4.8 ㎖) 중 중간체 9 (300 ㎎, 0.94 mmol, 1.00 eq)의 현탁액에 HCl(37% aq., 0.18 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 3 h 동안 90℃까지 가열하였다. 이후, 용액을 실온으로 냉각하고 NaOH(aq. 1M, 5 ㎖)로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3x 10 ㎖)로 추출하고 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 수득된 분말을 피리딘(1.5 ㎖) 중에 용해시킨 후 아세트산 무수물(1.5 ㎖)을 첨가하고, 22 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 ㎖) 중에 희석하고, 염수(3x 10 ㎖)로 세척하고, 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 95:5부터 0:100까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 10 (150 ㎎, 0.38 mmol, 41% 수율)을 β:α 이성체의 4:1 혼합물로 얻었다.
화합물 39 의 제조
Figure pct00043
6-클로로퓨린(130 ㎎, 0.84 mmol; 1.10 eq)을 오븐 건조된 바이알에서 칭량하고 무수 아세토니트릴(2.5 ㎖, 4Å 분자체 상에서 건조함)에 이어 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.10 ㎖, 0.39 mmol, 0.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 그 동안 균일 용액을 수득하였다. 이후, 무수 아세토니트릴(2.2 ㎖) 중에 용해시킨 당 모이어티 중간체 10 (306 ㎎; 0.78 mmol, 1.00 eq)을 혼합물에 첨가한 후 TMSOTf(0.07 ㎖, 0.39 mmol, 0.50 eq)를 적가하였다. 용액을 2 h 동안 80℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각하고 EtOAc(80 ㎖) 중에 희석하였다. NaHCO3(aq. sat. 50 ㎖)를 첨가하고 산물을 EtOAc(3x 80 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기 분획을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 95:5부터 0:100까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 화합물 39 (344 ㎎, 0.71 mmol, 91% 수율)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 5H), 6.21 (m, 1H), 6.06 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (quin., J=6.9 Hz, 1H), 2.79 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.63 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J=11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.25 (dd, J=11.9, 6.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.94 ppm (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 169.4, 152.3, 151.7, 151.5, 144.4, 137.8, 132.8, 128.6, 128.0, 86.4, 79.4, 75.4, 72.9, 71.0, 64.1, 43.4, 39.0, 20.7, 20.5 ppm
화합물 1 의 제조
Figure pct00044
화합물 39 (45 ㎎, 0.09 mmol; 1.00 eq)를 수성 암모니아(1.5 ㎖) 중에 현탁하고 17 h 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 염수(10 ㎖)로 EtOAc(3x 15 ㎖) 중에서 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(구배 용출: CH3CN 중 0.1% TFA/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 조합하고 동결건조하여 화합물 1 (8.0 ㎎; TFA 염, 당량 수는 결정되지 않음)을 하얀색 분말로 산출하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 5.94 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.96 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.73 (quin., J=6.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.63 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.05 ppm (dd, J=11.3, 6.5 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 161.6 (q, J=34.4 Hz, TFA), 152.0, 149.2, 146.0, 142.5, 138.2, 128.2, 127.8, 127.5, 119.6 (TFA), 88.6, 80.0, 75.6, 74.3, 70.3, 64.6, 43.0, 38.2 ppm
중간체 12 의 제조
Figure pct00045
중간체 8 (90.0 ㎎, 0.391 mmol, 1.00 eq)을 무수 THF(5.00 ㎖) 중에 용해시키고 트리페닐포스핀(128 ㎎, 0.489 mmol, 1.25 eq)을 첨가한 후 2-클로로-7-퀴놀리놀(87.8 ㎎, 0.489 mmol, 1.25 eq)을 일부씩 첨가하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.08 ㎖, 0.489 mmol, 1.25 eq)를 적가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 95:5부터 1:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 12 (142 ㎎, 93% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.65 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.48-4.59 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.17-3.28 (m, 1H), 2.75 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.6, 7.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=12.4, 7.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.37 ppm (s, 3H)
13C NMR (91 MHz, CDCl3): δ = 159.1, 151.0, 149.5, 138.3, 128.6, 122.0, 120.1, 119.8, 112.6, 108.2, 107.5, 85.3, 84.4, 79.0, 64.9, 54.7, 43.7, 37.6, 26.3, 25.2 ppm
중간체 13 의 제조
Figure pct00046
중간체 8 (112 ㎎, 0.486 mmol, 1.00 eq)을 무수 THF(3.50 ㎖) 중에 용해시키고 트리페닐포스핀(159 ㎎, 0.608 mmol, 1.25 eq)을 첨가한 후 3-브로모-7-퀴놀리놀(136 ㎎, 0.608 mmol, 1.25 eq)을 일부씩 첨가하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.10 ㎖, 0.608 mmol, 1.25 eq)를 적가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 95:5부터 1:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 13 (184 ㎎, 87% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.50-4.58 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.74 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.4, 7.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=12.4, 7.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 ppm (s, 3H)
13C NMR (91 MHz, CDCl3): δ = 158.4, 151.4, 147.8, 136.8, 128.0, 124.3, 121.0, 114.6, 112.6, 108.8, 107.5, 85.3, 84.4, 79.0, 64.9, 54.8, 43.8, 37.6, 26.3, 25.2 ppm
중간체 14 의 제조
Figure pct00047
중간체 12 (143 ㎎, 0.369 mmol, 1.00 eq)를 CH3CN(2.00 ㎖) 중에 용해시키고 HCl(H2O 중 0.5M, 6.00 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 90℃까지 가열하고 균일 용액을 수득하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 하얀색 고체를 수득하고 이를 직접 피리딘(4.00 ㎖) 및 아세트산 무수물(4.00 ㎖) 중에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 95:5부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 14 (107 ㎎, 2 단계에 걸쳐 62% 수율)를 β:α 이성체의 4:1 혼합물로 얻었다.
중간체 15 의 제조
Figure pct00048
중간체 13 (209 ㎎, 0.479 mmol, 1.00 eq)을 CH3CN(3.00 ㎖) 중에 용해시키고 HCl(H2O 중 0.5M, 9.00 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 90℃까지 가열하고 균일 용액을 수득하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 하얀색 고체를 수득하고 이를 직접 피리딘(6.00 ㎖) 및 아세트산무수물(6.00 ㎖) 중에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 95:5부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 15 (199 ㎎, 2 단계에 걸쳐 82% 수율)를 β:α 이성체의 4:1 혼합물로 얻었다.
화합물 40 의 제조
Figure pct00049
6-클로로퓨린(40.9 ㎎, 0.265 mmol, 1.15 eq)을 오븐 건조된 바이알에 첨가하고 CH3CN(1.00 ㎖) 중에 용해시킨 후 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.03 ㎖, 0.115 mmol, 0.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 CH3CN(1.50 ㎖) 중에 용해시킨 중간체 14 (107 ㎎, 0.230 mmol, 1.00 eq)를 첨가한 후 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.02 ㎖, 0.115 mmol, 0.50 eq)를 적가하였다. 용액을 1시간 동안 80℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 NaHCO3(aq. sat. 10 ㎖)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 화합물 40 (140 ㎎, 미정제물)을 산출하였다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 8.68 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.29 (dd, J=6.0, 4.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.46 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 3.18 (dt, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 3.07 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.8, 7.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.99 ppm (s, 3H)
13C NMR (91 MHz, CDCl3): δ = 169.8, 169.3, 158.7, 152.1, 151.4, 151.1, 151.0, 149.3, 144.4, 138.4, 132.5, 128.8, 122.0, 120.1, 120.0, 107.9, 86.6, 79.3, 74.7, 72.6, 63.1, 42.6, 39.0, 20.6, 20.3 ppm
화합물 41 의 제조
Figure pct00050
6-클로로퓨린(69.5 ㎎, 0.450 mmol, 1.15 eq)을 오븐 건조된 바이알에 첨가하고 CH3CN(1.20 ㎖) 중에 용해시킨 후 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.05 ㎖, 0.196 mmol, 0.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 CH3CN(2.00 ㎖) 중에 용해시킨 중간체 15 (199 ㎎, 0.391 mmol, 1.00 eq)를 첨가한 후 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.04 ㎖, 0.196 mmol, 0.50 eq)를 적가하였다. 용액을 1시간 동안 80℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 NaHCO3(aq. sat. 10 ㎖)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 화합물 41 (272 ㎎, 미정제물)을 산출하였다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 8.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.09-7.24 (m, 2H), 6.36 (dd, J=6.2, 4.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.54 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.01-3.18 (m, 1H), 2.73 (dd, J=12.8, 7.0 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=12.8, 7.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 ppm (s, 3H)
13C NMR (91 MHz, CDCl3): δ = 169.8, 169.2, 158.1, 152.1, 151.5, 151.4, 151.1, 147.6, 144.4, 137.0, 132.6, 128.2, 124.5, 121.0, 114.7, 108.5, 86.5, 79.4, 74.9, 72.5, 63.1, 60.3, 42.7, 39.0, 20.6, 20.3 ppm
화합물 2 및 3 의 제조
Figure pct00051
화합물 40 (140 ㎎, 미정제물)을 1,4-디옥산(10.0 ㎖) 중에 용해시키고, 암모니아(30.0 ㎖, H2O 중 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 압력 반응기에서 125℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하고, 정제를 분취용 SFC(정지상: Chiralpak Diacel AD 20 × 250 ㎜, 이동상: CO2, iPrOH + 0.4 iPrNH2)를 통해 수행하여 요망되는 화합물 2 (21.7 ㎎, 2 단계에 걸쳐 21% 수율) 및 화합물 3 (17.8 ㎎, 2 단계에 걸쳐 17% 수율)을 산출하였다.
1H NMR 화합물 2 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27-8.34 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.33 (br s, 2H), 5.89 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.46 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 3H), 2.92-3.03 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.12 ppm (dd, J=12.1, 7.0 Hz, 1H)
13C NMR 화합물 2 (101 MHz, DMSO-d6,): δ = 158.4, 157.9, 156.0, 152.5, 149.6, 149.2, 140.0, 136.6, 128.6, 119.4, 117.5, 112.7, 109.7, 106.4, 87.0, 79.1, 74.8, 72.7, 63.2, 48.6, 43.2, 38.4 ppm
1H NMR 화합물 3 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 5.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.56 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 5.52 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 5.06 (br q, J=4.2 Hz, 1H), 4.59 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.24 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.07 (dt, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.17 ppm (dd, J=12.0, 7.2 Hz, 1H)
13C NMR 화합물 3 (101 MHz, DMSO-d6): δ = 158.9, 156.0, 155.9, 152.5, 150.1, 149.6, 149.0, 140.0, 139.5, 129.3, 121.8, 119.9, 119.8, 119.3, 107.8, 87.0, 79.0, 74.7, 72.6, 63.8, 43.0, 38.1 ppm
화합물 4 의 제조
Figure pct00052
화합물 41 (270 ㎎, 미정제물)을 1,4-디옥산(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 암모니아(4.5 ㎖, H2O 중 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 압력 반응기에서 90℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하고 정제를 분취용 SFC(정지상: Chiralcel Diacel OJ 20 × 250 ㎜, 이동상: CO2, iPrOH + 0.4 iPrNH2)를 통해 수행하여 요망되는 화합물 4 (85.8 ㎎, 2 단계에 걸쳐 44% 수율)를 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18-7.38 (m, 3H), 5.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.49-5.60 (m, 1H), 5.04 (dd, J=6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.59 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.23 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (dt, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (br dd, J=12.1, 6.8 Hz, 1H), 2.17 ppm (dd, J=12.1, 7.0 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 158.7, 156.5, 156.4, 153.0, 151.5, 150.1, 148.0, 137.6, 129.3, 124.6, 121.2, 119.8, 119.8, 114.6, 109.0, 87.5, 79.5, 75.2, 73.1, 64.3, 43.5, 38.6 ppm
중간체 18 의 제조
Figure pct00053
중간체 6 (250 ㎎, 1.09 mmol, 1.00 eq)을 무수 THF(7.50 ㎖) 중에 용해시키고 트리페닐포스핀(342 ㎎, 1.30 mmol, 1.25 eq)을 첨가한 후 2-클로로-7-퀴놀리놀(234 ㎎, 1.30 mmol, 1.25 eq)을 일부씩 첨가하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.20 ㎖, 1.30 mmol, 1.25 eq)를 적가하고 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 99:1부터 1:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 18 (224 ㎎, 53% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.09-7.33 (m, 3H), 4.92-5.01 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.68 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.35 (dt, J=12.0, 1.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.21-1.21 ppm (m, 1H)
13C NMR (91 MHz, CDCl3): δ = 159.3, 151.0, 149.5, 138.4, 128.6, 122.0, 120.4, 119.8, 112.3, 108.3, 108.2, 85.6, 85.1, 83.5, 68.3, 54.9, 42.6, 36.9, 26.3, 25.3 ppm
중간체 19 의 제조
Figure pct00054
중간체 6 (250 ㎎, 1.09 mmol, 1.00 eq)을 무수 THF(7.50 ㎖) 중에 용해시키고 트리페닐포스핀(342 ㎎, 1.30 mmol, 1.25 eq)을 첨가한 후 3-브로모-7-퀴놀리놀(292 ㎎, 1.30 mmol, 1.25 eq)을 일부씩 첨가하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.20 ㎖, 1.30 mmol, 1.25 eq)를 적가하고 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 99:1부터 1:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 19 (270 ㎎, 57% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 4.92-5.01 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.66 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.79 (dt, J=5.6, 1.4 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.35 (ddd, J=13.8, 3.7, 1.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.31 ppm (s, 3H)
13C NMR (101 MHz; CDCl3): δ = 158.6, 151.3, 147.8, 136.8, 128.0, 124.3, 121.2, 114.5, 112.3, 108.9, 108.2, 85.6, 85.1, 83.6, 68.2, 54.9, 42.6, 37.0, 26.3, 25.3 ppm
중간체 20 의 제조
Figure pct00055
중간체 18 (218 ㎎, 0.557 mmol, 1.00 eq)을 CH3CN(3.00 ㎖) 중에 용해시키고 HCl(H2O 중 0.5M, 9.00 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 90℃까지 가열하고 균일 용액을 수득하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 하얀색 고체를 수득하고 이를 직접 피리딘(6.00 ㎖) 및 아세트산 무수물(3.00 ㎖) 중에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 95:5부터 1:4까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 20 (130 ㎎, 2 단계에 걸쳐 50% 수율)을 β:α 이성체의 4:1 혼합물로 얻었다.
중간체 21 의 제조
Figure pct00056
중간체 19 (268 ㎎, 0.615 mmol, 1.00 eq)를 CH3CN(3.00 ㎖) 중에 용해시키고 HCl(H2O 중 0.5M, 9.00 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 90℃까지 가열하고 균일 용액을 수득하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 하얀색 고체를 수득하고 이를 직접 피리딘(6.00 ㎖) 및 아세트산 무수물(3.00 ㎖) 중에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 95:5부터 1:4까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 21 (200 ㎎, 2 단계에 걸쳐 64% 수율)을 β:α 이성체의 4:1 혼합물로 얻었다.
화합물 42 의 제조
Figure pct00057
6-클로로퓨린(49.4 ㎎, 0.320 mmol, 1.15 eq)을 오븐 건조된 바이알에 첨가하고 CH3CN(1.20 ㎖) 중에 용해시킨 후 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.03 ㎖, 0.139 mmol, 0.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 CH3CN(1.80 ㎖) 중에 용해시킨 중간체 20 (129 ㎎, 0.278 mmol, 1.00 eq)을 첨가한 후 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.03 ㎖, 0.139 mmol, 0.50 eq)를 적가하였다. 용액을 2시간 동안 80℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, NaHCO3(aq. sat. 15 ㎖)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 요망되는 화합물 42 (164 ㎎, 미정제물)를 산출하였다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 6.36 (dd, J=6.4, 4.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 4.93 (dq, J=7.1, 3.6 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J=13.6, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.75-2.87 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.02 ppm (s, 3H)
화합물 43 의 제조
Figure pct00058
6-클로로퓨린(69.9 ㎎, 0.452 mmol, 1.15 eq)을 오븐 건조된 바이알에 첨가하고 CH3CN(1.50 ㎖) 중에 용해시킨 후 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.05 ㎖, 0.197 mmol, 0.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 CH3CN(2.50 ㎖) 중에 용해시킨 중간체 21 (200 ㎎, 0.393 mmol, 1.00 eq)을 첨가한 후 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.04 ㎖, 0.197 mmol, 0.50 eq)를 적가하였다. 용액을 2시간 동안 80℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, NaHCO3(aq. sat. 15 ㎖)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2x 30 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 요망되는 화합물 43 (250 ㎎, 미정제물)을 산출하였다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 8.82-8.85 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 6.35 (dd, J=6.2, 4.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.96 (dq, J=7.1, 3.6 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J=13.5, 6.8, 3.5 Hz, 1H), 2.65-2.94 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.02 ppm (s, 3H)
화합물 5 의 제조
Figure pct00059
화합물 42 (164 ㎎, 미정제물)를 1,4-디옥산(10.0 ㎖) 중에 용해시키고, 암모니아(30.0 ㎖, H2O 중 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 압력 반응기에서 125℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하고 정제를 분취용 SFC(정지상: Chiralpak Diacel AS 20 × 250 ㎜, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)를 통해 수행하여 요망되는 화합물 5 (12.9 ㎎, 중간체 20 으로부터 2단계에 걸쳐 11% 수율)를 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.75 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28-6.39 (m, 2H), 5.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.09 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J=13.2, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.54 (dd, J=7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.43 ppm (dt, J=13.4, 3.8 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 158.5, 157.9, 156.0, 152.5, 149.6, 149.3, 140.2, 136.5, 128.6, 119.4, 117.4, 112.7, 109.7, 106.6, 87.1, 83.3, 75.6, 72.5, 66.6, 41.2, 37.0 ppm
화합물 6 의 제조
Figure pct00060
화합물 43 (250 ㎎, 미정제물)을 1,4-디옥산(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 암모니아(4.5 ㎖, H2O 중 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 압력 반응기에서 80℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하고 정제를 분취용 SFC(정지상: Chiralpak Diacel AS 20 × 250 ㎜, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)를 통해 수행하여 요망되는 화합물 6 (113 ㎎, 중간체 21 로부터 58% 수율)을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 5.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.33-5.55 (m, 2H), 4.80-5.11 (m, 1H), 4.68-4.80 (m, 1H), 4.12 (t, J=4.3 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J=13.3, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.60 (ddd, J=13.6, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 2.44-2.50 ppm (m, J=3.7, 3.7 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 158.3, 156.0, 152.5, 151.0, 149.6, 147.4, 140.1, 137.0, 128.8, 124.1, 120.7, 119.4, 114.0, 108.7, 87.2, 83.2, 75.5, 72.5, 67.3, 41.0, 36.9 ppm
중간체 24 의 제조
Figure pct00061
1-O-메톡시-β-D-리보푸라노스(25.3 g, 154 mmol, 1.00 eq)를 피리딘(253 ㎖) 중에 용해시키고 트리페닐포스핀(44.4 g, 169 mmol, 1.10 eq)을 일부씩 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고 요오드(42.9 g, 169 mmol, 1.10 eq)를 40분의 기간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 용액을 시약의 첨가 후 추가 20분 동안 0℃에서 냉각한 후 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 피발로일 클로라이드(43.5 ㎖, 354 mmol, 2.30 eq)를 1.5시간의 기간에 걸쳐 압력 균등화 적하 깔때기를 통해 교반 혼합물에 적가하였다. 시약의 첨가 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켰다(2x 300 ㎖). 잔여 갈색 슬러리에 n-헵탄(1 ℓ)을 첨가하고 이때 트리페닐포스핀-옥시드가 침전되었다. 혼합물을 1시간 동안 초음파분쇄하고 고체 물질을 여과하고 n-헵탄(300 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하여 노란색 시럽을 산출하였다. 이후, 시럽을 EtOAc(500 ㎖) 중에 재용해시키고 나트륨티오설페이트(aq. sat. 1x 250 ㎖) 및 염수(1x 250 ㎖)의 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 24 (49.0 g, 72% 미정제물 수율)를 산출하고 이는 실온에서 방치 시 고화되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=6.3, 4.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.24 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.33 (dd, J=6.5, 4.9 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.21 ppm (s, 9H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.0, 176.8, 106.1, 80.3, 75.2, 74.9, 55.3, 38.8, 38.6, 27.1, 6.7 ppm
중간체 25 의 제조
Figure pct00062
중간체 24 (47.8 g, 108 mmol, 1.00 eq)를 DMF(500 ㎖) 중에 용해시키고 DBU(17.8 ㎖, 119 mmol, 1.10 eq)를 교반 혼합물에 한 번에 첨가하고, 이를 18시간 동안 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 중에 대략 250 ㎖까지 농축하였다. 이후, 갈색 용액을 n-헵탄(1.5 ℓ) 중에 희석하고 염수(3x 750 ㎖)로 세척하였다. 생성 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 99:1부터 9:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 25 (30.2 g, 96.1 mmol, 89% 수율)를 무색 액체로 얻었다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 5.76 (dt, J=5.1, 1.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.51 (t, J=1.8 Hz, 1H), 4.08 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.21 ppm (s, 9H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.3, 177.2, 157.2, 106.2, 84.6, 73.2, 69.7, 56.3, 39.1, 39.0, 27.4, 27.3 ppm
중간체 26 의 제조
Figure pct00063
아연 분말(25.0 g, 0.38 mol, 1.00 eq)을 증류수(100 ㎖)를 함유하는 2목 둥근 바닥 플라스크(500 ㎖)에 첨가하고 용액을 15분 동안 질소로 탈기하였다. 이후, 구리(II)설페이트(1.85 g, 11.5 mmol, 0.03 eq)를 첨가하고 교반 용액을 탈기하고 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 검은색 고체를 각각 탈기된 물(250 ㎖) 및 탈기된 아세톤(250 ㎖)으로 세척하였다. 아연-구리 커플을 12시간 동안 진공 중에 건조하였다. 중간체 25 (10.0 g, 31.8 mmol, 1.00 eq)를 오븐 건조된 플라스크에서 칭량하고 무수 디에틸에테르(300 ㎖, 4Å 분자체 상에서 건조함) 중에 용해시켰다. 이후, 아연-구리 커플(14.6 g, 223 mmol, 7.00 eq)을 디에틸에테르 중 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 오븐 건조된 압력 균등화 적하 깔때기를 설치하고 무수 디에틸에테르(100 ㎖) 및 트리클로로아세틸 클로라이드(6.10 ㎖, 54.1 mmol, 1.70 eq)로 충전하였다. 시약을 2.5시간의 기간에 걸쳐 적가하고 온도를 25℃를 초과하지 않도록 조심스럽게 모니터링하였다. 첨가 후, 아연-구리 커플을 경사분리하고, 디에틸에테르(100 ㎖)로 헹구고, 유기층을 n-헵탄(500 ㎖)으로 희석한 후 NaHCO3(aq. sat. 3x 300 ㎖) 및 염수(2x 250 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 40℃에서 진공 중에 농축하여 중간체 26 (13.2 g, 미정제물)을 얻었다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.92 (d, J=18.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.40 (d, J=18.7 Hz, 1H), 1.19 ppm (s, 18H)
13C NMR (91 MHz, CDCl3) δ 191.0, 176.3, 175.4, 106.0, 91.4, 83.2, 74.6, 71.2, 55.9, 52.0, 38.5, 26.8 ppm
중간체 27 의 제조
Figure pct00064
중간체 26 (2.64 g, 6.21 mmol, 1.00 eq)을 THF(45.0 ㎖) 중에 용해시키고 아세트산(5.33 ㎖, 93.1 mmol, 15.0 eq)을 첨가한 후 아연 분말(4.06 g, 62.1 mmol, 10.0 eq)을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 50℃까지 가열하였다. 이후, 용액을 실온으로 냉각하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고, EtOAc(200 ㎖) 중에 재용해시키고, 염수(2x 75 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 99:1부터 1:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 27 (1.48 g, 4.16 mmol, 67% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 5.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=4.4, 0.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.21 ppm (s, 9H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 203.2, 177.2, 176.8, 105.7, 75.7, 75.1, 74.0, 58.3, 55.7, 55.5, 39.0, 38.8, 27.1 ppm
중간체 28 의 제조
Figure pct00065
중간체 27 (1.04 g, 2.92 mmol, 1.00 eq)을 MeOH(20 ㎖) 중에 용해시키고 물(5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃까지 냉각하고 나트륨보로하이드라이드(110 ㎎, 2.92 mmol, 1.00 eq)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하고, EtOAc(100 ㎖) 중에 희석하였다. 염수(40 ㎖)를 첨가하고 산물을 EtOAc(3x 100 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기 분획을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 28 (1.06 g, 미정제물, 부분입체 이성체의 4:1 혼합물)을 얻었다.
중간체 29 의 제조
Figure pct00066
중간체 28 (4.00 g, 11.4 mmol, 1.00 eq)을 피리딘(50 ㎖) 중에 용해시키고 0℃까지 냉각하였다. 이후, 벤조일 클로라이드(1.58 ㎖, 13.6 mmol, 1.20 eq)를 5분의 기간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 EtOAc(500 ㎖) 중에 재용해시키고 염수(150 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 EtOAc(1x 500 ㎖, 2x 250 ㎖) 중에 추출하고, 조합한 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 99:1부터 4:1까지)에 의해 정제하였다. 중간체 29를 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 29 (3.52 g, 7.62 mmol, 68% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 2H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 5.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 1H), 4.78-4.88 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dt, J=12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.89 (dt, J=12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.21 ppm (s, 9H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 117.2, 177.0, 166.0, 133.0, 129.9, 129.6, 128.4, 105.4, 77.6, 75.1, 74.5, 61.5, 55.3, 43.2, 40.2, 39.1, 38.8, 27.3, 27.1 ppm
중간체 30 의 제조
Figure pct00067
중간체 28 (2.28 g, 6.36 mmol, 1.00 eq)을 THF(60 ㎖) 중에 용해시키고 벤조산(932 ㎎, 7.63 mmol, 1.20 eq)에 이어 트리페닐포스핀(2.01 g, 7.63 mmol, 1.20 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 디에틸 아조디카복실레이트(1.15 ㎖, 7.31 mmol, 1.20 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 첨가 후 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반한 후 펜탄(120 ㎖)을 첨가하여 트리페닐포스핀-옥시드를 침전시켰다. 고체를 여과하고 헵탄(30 ㎖)으로 헹구었다. 여액에 염수(50 ㎖)를 첨가하고 산물을 헵탄(1x 150 ㎖, 2x 100 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 99:1부터 4:1까지)에 의해 정제하였다. 중간체 30을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 30 (1.79 g, 3.88 mmol, 61% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-8.04 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 5.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.81 (ddd, J=13.4, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.20 ppm (s, 9H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.2, 177.0, 166.1, 133.0, 130.0, 129.6, 128.4, 105.7, 81.1, 75.1, 74.3, 65.5, 55.4, 41.3, 39.3, 39.0, 38.8, 27.2, 27.1 ppm
중간체 31 의 제조
Figure pct00068
6-클로로퓨린(76.9 ㎎, 0.497 mmol, 1.15 eq)을 오븐 건조된 마이크로파 바이알에서 칭량하고 무수 아세토니트릴(1.00 ㎖, 3Å 분자체 상에서 건조함) 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.084 ㎖, 0.324 mmol, 0.75 eq)를 첨가하고 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 중간체 29 (200 ㎎, 0.432 mmol, 1.00 eq)를 무수 아세토니트릴(1.75 ㎖) 중에 용해시키고 실릴화 퓨린 염기의 교반 혼합물에 첨가하였다. TMSOTf(0.06 ㎖, 0.303 mmol, 0.70 eq)를 실온에서 혼합물에 적가하고 이를 5시간 동안 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2(50 ㎖) 중에 희석하였다. NaHCO3(aq. sat. 20 ㎖)를 첨가하고 산물을 CH2Cl2(2x 50 ㎖, 1x 30 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기 분획을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 95:5부터 1:4까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 31 (240 ㎎, 0.410 mmol, 95% 수율)을 흰색 폼으로 얻었다.
중간체 76의 제조
Figure pct00069
중간체 76을 중간체 31에 대해 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다. 중간체 76: 71% 수율, 525 ㎎, 1.09 mmol, 회백색 폼.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.19 (dd, J= 5.7, 4.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.96 (dt, J= 4.8, 2.3 Hz, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.96-3.10 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.14 ppm (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 176.9, 152.2, 151.5, 151.3, 143.9, 143.9, 137.2, 132.6, 108.8, 87.4, 82.8, 74.1, 73.3, 44.3, 40.4, 39.2, 38.8, 27.3, 27.0 ppm.
중간체 32 의 제조
Figure pct00070
6-클로로퓨린(154, 0.994 mmol, 1.15 eq)을 오븐 건조된 마이크로파 바이알에서 칭량하고 무수 아세토니트릴(2.00 ㎖, 3Å 분자체 상에서 건조함) 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.16 ㎖, 0.648 mmol, 0.75 eq)를 첨가하고 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 중간체 30 (400 ㎎, 0.864 mmol, 1.00 eq)을 무수 아세토니트릴(3.50 ㎖) 중에 용해시키고 실릴화 퓨린 염기의 교반 혼합물에 첨가하였다. TMSOTf(0.11 ㎖, 0.606 mmol, 0.70 eq)를 실온에서 혼합물에 적가하고 4시간 동안 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2(100 ㎖) 중에 희석하였다. NaHCO3(aq. sat. 50 ㎖)를 첨가하고 산물을 CH2Cl2(3x 100 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기 분획을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 95:5부터 1:4까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 32 (460 ㎎, 0.786 mmol, 91% 수율)를 흰색 폼으로 얻었다.
화합물 7 의 제조
Figure pct00071
중간체 31 (320 ㎎, 0.547 mmol, 1.00 eq)을 1,4-디옥산(2.00 ㎖) 중에 용해시키고 NH3(8.00 ㎖, H2O 중 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 압력 반응기에서 24 h 동안 75℃까지 가열한 후 실온으로 냉각하고, 진공 중에 농축하고, 이어서 톨루엔과 공동 증발시켰다(3x 70 ㎖). 이후, 고체를 1시간 동안 CH3CN과 교반하며 세척한 후 용매를 원심분리하고 경사분리하였다. 상기 절차를 3회 반복하여 보호기로부터 불순물을 제거하였다. 생성 고체를 18 h 동안 50℃에서 진공 중에 건조하여 화합물 7 (153 ㎎, 80% 수율)을 하얀색 분말로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.00 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.92 (quin., J=7.1 Hz, 1H), 2.98 (dt, J=12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.70 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.25 (dd, J=10.7, 6.5 Hz, 1H), 2.07 ppm (dd, J=10.9, 6.6 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 152.8, 150.5, 146.5, 143.9, 120.9, 89.8, 80.7, 76.7, 75.6, 59.0, 46.6, 41.7 ppm
중간체 77의 제조
Figure pct00072
중간체 77을 화합물 7의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다. 중간체 77: 90% 수율, 270 ㎎, 0.789 mmol, 회백색 염(1 eq의 NH4Cl 함유).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.85-5.94 (m, 1H), 5.47 (br s, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.87 (br d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.98 (br d, J= 3.7 Hz, 1H), 3.13 (br d, J= 15.9 Hz, 1H), 2.89 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.69 ppm (br dd, J= 16.3, 2.4 Hz, 1H).
화합물 8 의 제조
Figure pct00073
중간체 32 (340 ㎎, 0.581 mmol, 1.00 eq)를 1,4-디옥산(2.00 ㎖) 중에 용해시키고 NH3(8.00 ㎖, H2O 중 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 압력 반응기에서 24 h 동안 75℃까지 가열한 후 실온으로 냉각하고, 진공 중에 농축하고, 이어서 톨루엔과 공동 증발시켰다(3x 70 ㎖). 이후, 고체를 1시간 동안 CH3CN과 교반하며 세척한 후 용매를 원심분리하고 경사분리하였다. 상기 절차를 3회 반복하여 보호기로부터 불순물을 제거하였다. 생성 고체를 18 h 동안 50℃에서 진공 중에 건조하여 화합물 8 (169 ㎎, 84% 수율)을 하얀색 분말로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.02 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=5.4, 3.6 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=12.3, 6.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J=13.3, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.23 ppm (ddd, J=12.9, 5.3, 3.1 Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 153.0, 150.3, 147.0, 143.9, 120.8, 90.1, 85.7, 77.2, 75.4, 62.7, 44.6, 40.8 ppm
중간체 33 의 제조
Figure pct00074
화합물 7 & 8 의 4:1 혼합물(500 ㎎, 1.44 mmol, 1.00 eq)(중간체 29에 대해 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜을 통해 제조된 혼합물)을 아세톤(75 ㎖) 중에 현탁하고 4-메틸벤젠설폰산(2.74 g, 14.4 mmol, 10.0 eq)을 모두 한 번에 첨가하였다. 노란색 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 빙냉 NaHCO3(aq. sat. 45 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 최소 부피까지 농축하고, 톨루엔과 공동 증발시켜 건조한 후 아세톤(50 ㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하고 이후 여과하여 염을 제거하였다. 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: CH2Cl2/MeOH 100:0부터 7:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 33 (264 ㎎, 52% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
중간체 78의 제조
Figure pct00075
중간체 78을 중간체 33에 대해 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다. 중간체 78: 90% 수율, 475 ㎎, 1.38 mmol, 노란색 점착성 고체.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.15 (br. s. 2H), 6.04 (s, 1H, 1'), 5.87 (d, J=5.9 Hz, 1H, 2'), 5.07 (d, J=5.9 Hz, 1H, 3'), 4.88 (quin, J=2.4 Hz, 1H, -CH2), 4.80 (quin, J=2.4 Hz, 1H, -CH2), 3.22 (ddq, J=16.4, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dq, J=16.4, 2.8 Hz, 1H), 2.76 (ddq, J=15.8, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 2.35 (dq, J=15.8, 2.7 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.43 ppm (s, 3H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 155.8, 153.0, 149.3, 140.4, 139.1, 120.0, 113.3, 107.9, 90.9, 85.4, 85.3, 84.0, 45.3, 39.9, 27.6, 26.6, 25.4 ppm.
중간체 34 의 제조
Figure pct00076
중간체 33 (160 ㎎, 0.45 mmol, 1.00 eq)을 DMF(1.60 ㎖) 중에 용해시키고 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.25 ㎖, 1.81 mmol, 4.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반하고 이후 톨루엔과의 공동 증발에 의해 진공 중에 농축하여 중간체 34 (218 ㎎, 미정제물)를 산출하였다.
중간체 35 의 제조
Figure pct00077
중간체 34 (218 ㎎, 미정제물)를 무수 THF(4.00 ㎖) 중에 용해시키고 트리페닐포스핀(477 ㎎, 1.80 mmol, 4.00 eq) 및 3-클로로퀴놀린-7-올(162 ㎎, 0.90 mmol, 2.00 eq)을 첨가하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.28 ㎖, 1.80 mmol, 4.00 eq)를 적가하고 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하여 중간체 35 를 얻고 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
중간체 36 의 제조
Figure pct00078
중간체 35 (이전 단계로부터의 미정제물)를 NH3(MeOH 중 7M)(50 ㎖, 7 M) 중에 용해시키고 20시간 동안 35℃까지 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: CH2Cl2/MeOH 1:0부터 7:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 36 (179 ㎎, LC 상에서 70% 순수함)을 얻었다. 중간체 36 을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 9 및 화합물 10 의 제조
Figure pct00079
중간체 36 (179 ㎎, 미정제물)을 EtOH(4.00 ㎖) 중에 용해시키고 HCl(aq. H2O 중 1M, 16.0 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고 이후 실온으로 냉각하고, H2O(50 ㎖)로 희석하고, 동결건조하였다. 생성 갈색 분말을 분취용 HPLC(정지상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 ㎛, 50×150 ㎜, 이동상: CH3CN, 물 중 0.25% NH4HCO3 용액)를 통해 정제하고 이어서 분취용 SFC(정지상: Chiralcel Diacel OJ 20×250 ㎜; 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 진공 중에 농축하여 화합물 9 (2.4 ㎎, mmol, 주요 이성체, 4 단계에 걸쳐 1% 조합 수율) 및 화합물 10 (0.6 ㎎, mmol, 소량 이성체)을 산출하였다.
중간체 37 의 제조
Figure pct00080
아세틸아세토네이토비스(에틸렌)로듐(I)(837 ㎎, 3.24 mmol, 0.02 eq) 및 (R)-N,N-디메틸디나프토[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]디옥사포스페핀-4-아민(2.91 g, 8.11 mmol, 0.05 eq)을 질소 분위기 하에서 EtOH(625 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하고 15분 동안 질소 기체를 통해 플러싱하였다. 다음에 (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-디하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-온(25.0 g, 162.16 mmol, 1.00 eq) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(45.7 g, 324 mmol, 2.00 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물(현탁액)을 실온으로 냉각하였다. 침전을 셀라이트의 패드 상에서 여과 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. n-헵탄을 잔류물에 첨가하고 생성 현탁액을 셀라이트 패드 상에서 여과 제거하고 헵탄으로 세척하여 진갈색 고체 잔류물을 얻었다. 여액을 NH4OH(3x 300 ㎖)로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 중간체 37 (16.2 g, 51% 미정제물 수율)을 산출하였다.
중간체 38 의 제조
Figure pct00081
THF(200 ㎖) 중 중간체 37 (16.2 g, 82.6 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(400 ㎖) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(24.78 ㎖, THF 중 1M, 24.8 mmol, 0.30 eq)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 질소 분위기 하에 -78℃에서 교반하였다. 아세톤(6.1 ㎖)에 이어서 물(50 ㎖)을 -78℃에서 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 EtOAc(400 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 진탕하였다. 유기층을 분리하고, 물로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 1:0부터 1:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 38 (10.7 g, 71% 수율)을 얻었다.
중간체 39 의 제조
Figure pct00082
중간체 38 (3.10 g, 16.6 mmol, 1.00 eq)을 피리딘(10.3 ㎖) 중에 용해시키고 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.88 g, 19.1 mmol, 1.15 eq)를 실온에서 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고 EtOAc(250 ㎖) 중에 희석하였다. 유기층을 염수(4x 80 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 1:0부터 7:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 39 (3.15 g, 63% 수율)를 미황색 오일로 얻었다.
중간체 40 의 제조
Figure pct00083
중간체 39 (20.1 g, 43.8 mmol, 1.00 eq)를 CH2Cl2(400 ㎖) 중에 용해시키고 혼합물을 -78℃까지 냉각하였다. 오존을 오존 발생기(Fischer OZ500/5)로 산소 기체로부터 생성하고 글래스 피펫을 통해 냉각 용액에 버블링하였다. 청색이 1.5시간 후 관찰되었고 오존을 -78℃에서 추가 20분 동안 첨가하였다. 이후, 혼합물을 5분 동안 질소로 플러싱하고(청색 소실) 및 디메틸 설피드(25.7 ㎖, 350 mmol, 8.00 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 질소 기체의 흐름을 중단하고 온도를 -40℃까지 증가하도록 두면서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30℃에서 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 생성 노란색 오일을 메탄올(220 ㎖) 및 물(110 ㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각하고 나트륨 보로하이드라이드(19.8 g, 526 mmol, 12.0 eq)를 일부씩 첨가하였다. 얼음조를 1.5시간 후 제거하고 교반을 실온에서 계속하였다. 4시간 교반 후 혼합물을 CH2Cl2(350 ㎖) 중에 희석하고 NH4Cl(aq. sat. 150 ㎖)을 첨가하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 350 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 1:0부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 40 (8.30 g, 63% 수율)를 미황색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.37-4.42 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.01 (dt, J=12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 ppm (d, J=2.9 Hz, 6H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 111.7, 82.0, 80.9, 72.7, 64.3, 44.7, 34.4, 26.5, 26.0, 24.9, 18.4, -4.5 ppm
중간체 41 의 제조
Figure pct00084
중간체 40 (8.30 g, 27.4 mmol)을 THF(140 ㎖)에 용해시켰다. 이미다졸(4.67 g, 68.6 mmol, 2.50 eq) 및 트리페닐포스핀(8.03 g, 29.1 mmol, 1.05 eq)을 첨가한 후 요오드(8.79 g, 34.3 mmol, 1.25 eq)를 실온에서 일부씩 첨가하였다. 1시간 후, 추가량의 트리페닐포스핀(2.29 g, 8.31 mmol, 0.30 eq) 및 요오드(2.46 g, 9.60 mmol, 0.35 eq)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 계속한 후, 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 n-헵탄(400 ㎖)을 첨가하였다. 트리페닐포스핀-옥시드를 침전시키고 혼합물을 30분 동안 초음파분쇄하였다. 유기층을 여과에 의해 분리하고 고체를 n-헵탄(100 ㎖)으로 헹구었다. 여액에 나트륨티오설파이트(aq. sat. 150 ㎖)를 첨가하고 산물을 n-헵탄(3x 400 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기 분획을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 41 (9.84 g, HNMR 상에서 계산된 수율 87%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.29-4.39 (m, 1H), 4.21 (dd, J=6.1, 2.4 Hz, 1H), 4.05 (dt, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 2.97-3.15 (m, 2H), 2.22-2.38 (m, 1H), 1.96 (dt, J=13.0, 7.7 Hz, 1H), 1.56 (dt, J=13.0, 5.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 ppm (d, J=2.4 Hz, 6H)
중간체 42 의 제조
Figure pct00085
중간체 41 (9.84 g, 23.9 mmol, 1.00 eq)을 THF(168 ㎖) 중에 용해시키고 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(5.35 ㎖, 35.8 mmol, 1.50 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 65℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 침전된 DBU-염을 여과하고 THF로 헹구고 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 이후, n-헵탄(400 ㎖) 및 염수(100 ㎖)를 첨가하고 산물을 n-헵탄(3x 400 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 1:0부터 1:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 42 (6.00 g, 2 단계에 걸쳐 77% 수율)를 무색 액체로 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.14-5.20 (m, 1H), 5.11 (dd, J=2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J=11.2, 6.5, 4.7 Hz, 1H), 2.67 (ddtd, J=13.9, 11.1, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 ppm (d, J=2.8 Hz, 6H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 145.6, 113.6, 111.2, 80.8, 80.4, 72.3, 37.5, 26.4, 26.0, 24.7, 18.4, -4.5 ppm
중간체 43 의 제조
Figure pct00086
아연 분말(25.0 g, 0.38 mol, 1.00 eq)을 증류수(100 ㎖)를 함유하는 2목 둥근 바닥 플라스크(500 ㎖)에 첨가하고 용액을 15분 동안 질소로 탈기하였다. 이후, 구리(II)설페이트(1.85 g, 11.5 mmol, 0.03 eq)를 첨가하고 교반 용액을 탈기하고 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 검은색 고체를 각각 탈기된 물(250 ㎖) 및 탈기된 아세톤(250 ㎖)으로 세척하였다. 아연-구리 커플을 12시간 동안 진공 중에 건조하였다. 중간체 42 (2.50 g, 8.79 mmol, 1.00 eq)를 무수 Et2O(70 ㎖, 4Å 분자체 상에서 건조함) 중에 용해시키고 아연-구리 커플(7.93 g, 61.5 mmol, 7.00 eq)을 첨가하였다. 트리클로로아세틸 클로라이드(2.94 ㎖, 26.4 mmol, 3.00 eq)를 무수 Et2O(20 ㎖) 중에 용해시키고, 글래스 시린지에 로딩하고, 6.5 ㎖/h의 속도로 실온에서 적가하였다. 3시간 후, 아연-구리 커플을 경사분리를 통해 제거하고 유기층을 Et2O(500 ㎖) 중에 희석하고 NaHCO3(aq. sat. 3x 150 ㎖) 및 염수(3x 150 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 43 (3.36 g, 미정제물)을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.79 (dd, J=5.8, 1.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.11 (dt, J=9.8, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (d, J=18.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.15 (dd, J=12.9, 9.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.91-0.93 (m, 9H), 0.12 ppm (d, J=2.2 Hz, 6H)
13C NMR (클로로포름-d, 101MHz): δ = 191.8, 112.3, 80.7, 80.1, 71.5, 51.7, 26.1, 25.9, 18.4, -4.6, -4.9 ppm
중간체 44 의 제조
Figure pct00087
중간체 43 (1.25 g, 3.16 mmol, 1.00 eq)을 THF(30 ㎖) 중에 용해시키고 아연(2.07 g, 31.6 mmol, 10.0 eq) 및 아세트산(1.45 ㎖, 25.3 mmol, 8.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 70℃까지 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 고체를 THF로 헹구고, 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 이후, 오일을 CH2Cl2(100 ㎖) 중에 재용해시키고 염수(50 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 100 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기 분획을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 1:0부터 2:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 44 (0.648 ㎎, 2 단계에 걸쳐 63% 수율)를 무색 오일로 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.49 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.88 (dt, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J=18.3, 4.1, 2.4 Hz, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J=11.8, 5.7 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.90-0.94 (m, 9H), 0.11 ppm (d, J=2.8 Hz, 6H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 206.0, 111.1, 85.2, 80.2, 72.3, 56.7, 52.8, 41.3, 34.4, 26.0, 26.0, 24.5, 18.4, -4.4, -4.7 ppm
중간체 45 의 제조
Figure pct00088
중간체 44 (600 ㎎, 1.84 mmol, 1.00 eq)를 메탄올(20.0 ㎖) 중에 용해시키고 0℃까지 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(282 ㎎, 7.35 mmol, 4.00 eq)를 일부씩 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 CH2Cl2(100 ㎖) 중에 용해시키고 NH4Cl(sat. aq. 50 ㎖)을 첨가하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 100 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 45 (515 ㎎, 85% 수율)를 1:1 혼합물로 산출하였다.
중간체 46a 및 중간체 46b 의 제조
Figure pct00089
중간체 45 (300 ㎎, 0.913 mmol, 1.00 eq)를 THF(6.00 ㎖) 중에 용해시키고 트리페닐포스핀(290 ㎎, 1.10 mmol, 1.20 eq), 7-하이드록시퀴놀린(159 ㎎, 1.10 mmol, 1.20 eq) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.17 ㎖, 1.10 mmol, 1.20 eq)를 첨가하였고 이 때 균일 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc, 1:0부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 46a (170 ㎎, 41% 수율) 및 중간체 46b (134 ㎎, 32% 수율)를 산출하였다.
1H NMR 중간체 46a (400 MHz, CDCl3): δ = 8.68 (dd, J=4.4, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.76 (dt, J=10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.70 (dd, J=11.8, 5.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 ppm (s, 6H)
13C NMR 중간체 46a (101 MHz, CDCl3): δ = 158.4, 150.5, 149.9, 135.7, 128.9, 123.5, 120.2, 119.0, 110.6, 108.8, 87.1, 79.8, 72.1, 68.8, 41.5, 40.7, 37.0, 35.9, 26.1, 24.6, 18.5, -4.4, -4.5 ppm
1H NMR 중간체 46b (400 MHz, CDCl3): δ = 8.73 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.74 (dt, J=10.9, 5.4 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J=12.2, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=11.7, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=12.4, 6.9 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.66 (dd, J=11.7, 5.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 ppm (d, J=3.1 Hz, 6H)
13C NMR 중간체 46b (101 MHz, CDCl3): δ = 158.3, 150.6, 149.9, 135.6, 128.9, 123.5, 120.0, 119.0, 110.8, 109.0, 85.1, 80.1, 71.7, 68.4, 43.0, 40.8, 37.3, 34.8, 26.1, 26.0, 24.6, 18.5, -4.4, -4.6 ppm
중간체 47 의 제조
Figure pct00090
중간체 46a (170 ㎎, 0.37 mmol, 1.00 eq)를 THF(5.00 ㎖) 중에 용해시키고 tert-부틸암모늄 플루오라이드(1.49 ㎖, THF 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖) 중에 용해시키고 NaHCO3(1x 25 ㎖) 및 염수(3x 25 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하여 중간체 47 (168 ㎎, 미정제물)을 산출하였다.
중간체 48 의 제조
Figure pct00091
중간체 47(127 ㎎, 0.37 mmol, 1.00 eq)을 무수 CH2Cl2(3.00 ㎖) 중에 용해시키고 무수 피리딘(0.09 ㎖, 1.12 mmol, 3.00 eq)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.09 ㎖, 0.52 mmol, 1.40 eq)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 CH2Cl2(25 ㎖) 중에 희석하고 NaHCO3(aq. 5 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 25 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 생성 오렌지색 잔류물(미정제물 트리플레이트)을 즉시 추가 사용하였다.
칼륨 tert-부톡시드(119 ㎎, 1.059 mmol, 2.80 eq)를 무수 DMF(0.50 ㎖) 중에 용해시키고 -10℃까지 냉각하였다. 4-클로로-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘(171 ㎎, 1.12 mmol, 3.00 eq)을 무수 DMF(1.5 ㎖) 중에 용해시키고 적가한 후 45분 동안 교반하였다. 미정제물 트리플레이트(176 ㎎, 1.00 eq)를 무수 DMF(1.5 ㎖) 중에 용해시키고 -10℃에서 30분에 걸쳐 피롤로피리미딘의 신선 제조 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간, 이어서 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.50 ㎖)로 켄칭하고 CH2Cl2(70 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 70 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(80 ㎖) 중에 용해시키고 염수(4x 20 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 요망되는 치환 산물(77%) 및 제거 부산물(23%)의 혼합물을 수득하였다(NMR). 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 1:0부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 중간체 48을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 48 (46 ㎎, 3 단계에 걸쳐 26% 수율)을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.81 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15-7.36 (m, 5H), 6.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.89-5.01 (m, 1H), 4.69-4.85 (m, 2H), 2.78 (dd, J=12.0, 7.1 Hz, 1H), 2.34-2.63 (m, 6H), 1.86 (br s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.31 ppm (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 158.3, 152.4, 150.9, 150.6, 150.6, 149.8, 135.7, 129.0, 127.8, 123.6, 120.1, 119.1, 118.1, 113.2, 108.7, 100.0, 85.7, 83.9, 67.9, 61.5, 42.8, 40.3, 39.8, 36.6, 26.6, 24.8 ppm
중간체 49 의 제조
Figure pct00092
중간체 48 (46 g, 0.10 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖) 중에 용해시키고, NH3(H2O 중 25%)(30 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 압력 반응기에서 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 CH2Cl2(30 ㎖) 및 염수(15 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 30 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: CH2Cl2/MeOH 99:1부터 85:15까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 49 (35.5 ㎎, 80% 수율)를 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.80 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36 (br s, 2H), 5.09 (dd, J=6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.91 (td, J=7.3, 3.3 Hz, 1H), 4.77 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.2, 7.2 Hz, 1H), 2.27-2.52 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.33 ppm (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 158.4, 156.8, 151.8, 150.5, 150.5, 149.8, 135.7, 128.9, 123.5, 123.3, 120.2, 119.0, 112.8, 108.8, 103.7, 97.9, 86.0, 84.2, 68.1, 60.8, 42.9, 40.3, 39.9, 36.6, 26.5, 24.8 ppm
화합물 11 의 제조
Figure pct00093
중간체 49 (35.0 ㎎, 0.08 mmol, 1.00 eq)를 에탄올(1.00 ㎖) 중에 용해시키고 염화수소산(0.77 ㎖, H2O 중 1M)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 물(8 ㎖)로 희석하고 동결건조하였다. 잔류물을 분취용 SFC(정지상: Chiralcel Diacel OJ 20 × 250 ㎜, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통해 정제하여 화합물 11 (10.0 ㎎, 31% 수율)을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.80-4.99 (m, 4H), 4.25 (q, J=5.7 Hz, 1H), 3.82 (t, J=5.0 Hz, 1H), 2.54-2.71 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H), 2.21 (dd, J=11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.06 ppm (dd, J=13.1, 8.9 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 157.9, 157.4, 151.3, 150.6, 149.8, 149.4, 135.6, 129.3, 123.0, 122.5, 119.5, 119.2, 108.6, 102.8, 98.6, 77.2, 75.3, 67.8, 59.8, 40.3, 39.6, 39.2, 36.2 ppm
중간체 50 의 제조
Figure pct00094
중간체 45 (470 ㎎, 1.43 mmol, 1.00 eq)를 피리딘(6.00 ㎖) 중에 용해시키고 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드(630 ㎎, 1.86 mmol, 1.30 eq)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반한 후 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 염수(50 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 EtOAc(3x 100 ㎖) 중에 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 1:0부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 50 (678 ㎎, 75% 수율)을 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 산출하였다.
중간체 51 의 제조
Figure pct00095
중간체 50 (678 ㎎, 1.08 mmol, 1.00 eq)을 TBAF(10.0 ㎖, THF 중 1M, 9.00 eq) 중에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 EtOAc(100 ㎖) 중에 용해시키고, NH4Cl(aq. sat. 4x 50 ㎖) 및 염수(2x 50 ㎖)로 세척하였다. 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 1:0부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 51 (455 ㎎, 82% 수율)을 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 산출하였다.
중간체 52 의 제조
Figure pct00096
THF(1 ℓ) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘(100 g, 651 mmol, 1.00 eq) 및 KOtBu(73.1 g, 651 mmol, 1.00 eq)의 혼합물을, 투명한 용액이 수득될 때까지, 45분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 분쇄하였다. 흰색 고체를 여과 제거하고 30℃에서 진공 중에 건조하여 중간체 52 (113 g, 90% 수율)를 산출하였다.
중간체 53 의 제조
Figure pct00097
중간체 51(147 ㎎, 0.285 mmol, 1.00 eq)을 무수 CH2Cl2(2.20 ㎖) 중에 용해시키고 무수 피리딘(0.07 ㎖, 0.854 mmol, 3.00 eq)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.06 ㎖, 0.37 mmol, 1.30 eq)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 CH2Cl2(40 ㎖) 중에 희석하고 NaHCO3(aq. 20 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 40 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 생성 오렌지색 잔류물을 즉시 추가 사용하였다.
중간체 52 (924 ㎎, 4.82 mmol, 17.0 eq)를 무수 DMA(5.00 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각하고, 15분 동안 교반하였다. 이후, 미정제물 트리플레이트(184 ㎎, 0.28 mmol, 1.00 eq)를 무수 DMA(1.5 ㎖) 중에 용해시키고 0℃에서 용액에 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간에 이어 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(aq. sat. 60 ㎖)에 붓고 산물을 n-헵탄(1x 100ml, 2x 80 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3x 50 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 1:0부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 53 (80 ㎎, 43% 수율)을 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 산출하였다.
중간체 54 의 제조
Figure pct00098
중간체 53 (213 ㎎, 0.33 mmol, 1.00 eq)을 아세토니트릴(5.00 ㎖) 중에 용해시키고 포름산(H2O 중 80%)(0.50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 이후 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석하고 NH4Cl(aq. sat. 20 ㎖)로 켄칭하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 50 ㎖) 중에 추출하고 조합한 추출물을 NaHCO3(aq. sat. 2x 50 ㎖) 및 염수(1x 50 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출; n-헵탄/EtOAc 1:0부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 54 (83 ㎎, 73% 수율)를 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 산출하였다.
중간체 55 의 제조
Figure pct00099
중간체 54 (73.0 ㎎, 0.21 mmol, 1.00 eq)를 NH3(H2O 중 25%, 30 ㎖) 및 1,4-디옥산(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 압력 반응기에서 24시간 동안 90℃까지 가열하고 이후 진공 중에 농축하고 이어서 톨루엔과 공동 증발로 건조하여 중간체 55 (78.0 ㎎, 97% 수율)를 산출하였다.
중간체 56 의 제조
Figure pct00100
중간체 55 (78.0 ㎎, 0.21 mmol, 1.00 eq)를 DMF(0.50 ㎖) 중에 용해시키고 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.14 ㎖, 1.02 mmol, 5.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃까지 가열하고 이후 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 톨루엔과 공동 증발시켜 건조하여 중간체 56 (111 ㎎, 미정제물)을 산출하였다.
중간체 57 의 제조
Figure pct00101
중간체 56 (111 ㎎, 미정제물)을 무수 THF(1.8 ㎖) 중에 용해시키고 트리페닐포스핀(107 ㎎, 0.406 mmol, 2.00 eq)에 이어 3-클로로퀴놀린-7-올(72.9 ㎎, 0.406 mmol, 2.00 eq)을 첨가하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.06 ㎖, 0.406 mmol, 2.00 eq)를 적가하고 혼합물을 26시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 중에 농축하여 중간체 57 (303 ㎎, 미정제물)을 얻고 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
중간체 58 의 제조
Figure pct00102
중간체 57 (303 ㎎, 미정제물)을 NH3(MeOH 중 7M, 35 ㎖) 중에 용해시키고 6시간 동안 70℃까지 가열하였다 . 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: CH2Cl2/MeOH 1:0부터 7:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 58 (271 ㎎, 미정제물)을 산출하였다.
화합물 12 및 화합물 13 의 제조
Figure pct00103
중간체 58 (271 ㎎, 미정제물)을 EtOH(4 ㎖) 중에 용해시키고 HCl(16 ㎖, H2O 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 이후 H2O(30 ㎖)로 희석하고 동결건조하였다. 정제를 분취용 SFC(정지상 Chiralcel Diacel OJ 20 × 250 ㎜, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통해 수행하여 화합물 12 (12.7 ㎎, 5 단계에 걸쳐 13% 수율) 및 화합물 13 (20.0 ㎎, 5 단계에 걸쳐 22% 수율)을 수득하였다.
중간체 59 의 제조
Figure pct00104
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.45 g, 3.98 mmol, 1.30 eq)를 오븐 건조된 바이알에서 칭량하고 THF(12.0 ㎖)를 첨가하였다. 불균일 용액을 0℃까지 냉각하고 칼륨 tert-부톡시드(3.98 ㎖, THF 중 1M, 3.98 mmol, 1.30 eq)를 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 신선 제조된 위티그 시약을 시린지를 통해 0℃에서 THF(12.0 ㎖) 중에 용해시킨 중간체 44 (1.00 g, 3.06 mmol, 1.00 eq)에 적가하였다. 노란색 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 n-헵탄(300 ㎖) 중에 재용해시켰다. 트리페닐포스핀-옥시드를 침전시키고 혼합물을 5분 동안 초음파분쇄하고, 여과하고, 여액을 NH4Cl(aq. sat. 2x 50 ㎖) 및 염수(2x 50 ㎖)로 세척하였다. 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 1:0부터 7:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 59 (931 ㎎, 94% 수율)를 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.81 (quin, J=2.4 Hz, 1H), 4.78 (quin, J=2.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=5.5, 0.9 Hz, 1H), 3.80 (dt, J=11.2, 5.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=16.1, 2.2 Hz, 1H), 2.54 (dq, J=15.9, 2.4 Hz, 1H), 2.31-2.46 (m, 2H), 1.95 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=11.7, 5.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 ppm (d, J=2.2 Hz, 6H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 144.7, 110.4, 106.8, 85.3, 79.9, 72.0, 42.5, 41.2, 39.2, 36.8, 26.0, 26.0, 24.5, 18.4, -4.4, -4.6 ppm
중간체 60 의 제조
Figure pct00105
중간체 59 (931 ㎎, 2.87 mmol, 1.00 eq)를 THF(2.00 ㎖) 중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(10.0 ㎖, THF 중 1M, 10.0 mmol, 3.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고, EtOAc(250 ㎖) 중에 용해시키고 NH4Cl(aq. sat. 3x 50㎖) 및 염수(3x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 1:0부터 0:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 60 (556 ㎎, 92% 수율)을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.83 (quin, J=2.3 Hz, 1H), 4.80 (quin, J=2.4 Hz, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.60 (dq, J=16.1, 2.4 Hz, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 1H), 1.97 (dd, J=12.0, 5.9 Hz, 1H), 1.74 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.36 ppm (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 144.1, 110.6, 107.2, 85.4, 78.7, 70.8, 41.7, 41.2, 39.5, 36.6, 25.9, 24.3 ppm
중간체 61 의 제조
Figure pct00106
중간체 60 (647 ㎎, 3.08 mmol, 1.00 eq)을 무수 CH2Cl2(20.0 ㎖) 중에 용해시키고 피리딘(0.62 ㎖, 7.69 mmol, 2.50 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.57 ㎖, 3.39 mmol, 1.10 eq)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, CH2Cl2(100 ㎖) 중에 희석하고 NaHCO3(aq. sat. 40 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 CH2Cl2(3x 100 ㎖) 중에 추출하고 조합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 절차의 다음 단계에서 그대로 즉시 사용하였다. 중간체 52 (5.90 g, 30.8 mmol, 10.0 eq)를 무수 DMF(35.0 ㎖) 중에 용해시키고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 0℃에서 15분에 걸쳐 무수 DMF(8.00 ㎖) 중에 용해시킨 미정제물 트리플레이트(1.05 g, 3.08 mmol, 1.00 eq)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온까지 가온하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(aq. sat. 50 ㎖)에 붓고 산물을 EtOAc(3x 100 ㎖) 중에 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3x 100 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 생성 분말에, n-헵탄(100 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 초음파분쇄하였다. 고체를 여과하고, n-헵탄으로 헹구고, 여액을 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc 1:0부터 1:1까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 61 (856 ㎎, 2 단계에 걸쳐 80%)을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.64-8.65 (m, 1H), 7.18 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.96 (td, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 4.80 (dquin, J=18.2, 2.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=15.5, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=15.3, 2.6 Hz, 1H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.35 ppm (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 152.3, 150.6, 143.4, 127.5, 117.9, 112.7, 107.0, 99.8, 85.7, 84.9, 61.5, 43.0, 42.3, 42.2, 38.3, 26.6, 24.7 ppm
중간체 62 의 제조
Figure pct00107
중간체 61 (850 ㎎, 2.46 mmol, 1.00 eq)을 1,4-디옥산(20.0 ㎖) 중에 용해시키고 NH3(60.0 ㎖, H2O 중 25%)를 첨가하였다. 용액을 압력 용기에서 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 톨루엔과 2회 공동 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: CH2Cl2/MeOH 1:0부터 7:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 중간체 62 (790 ㎎, 98% 수율)를 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.33 (s, 1H), 6.89 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 5.09 (dd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.93 (td, J=6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.81 (quin, J=2.4 Hz, 1H), 4.76 (quin, J=2.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=15.6, 2.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=15.2, 2.4 Hz, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.97 (br s, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.35 ppm (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 156.6, 151.7, 150.5, 143.8, 123.0, 112.4, 106.8, 103.5, 97.6, 85.9, 85.1, 60.8, 43.1, 42.5, 42.3, 38.3, 26.6, 24.7 ppm
중간체 63 의 제조
Figure pct00108
중간체 62 (55.0 ㎎, 0.17 mmol, 1.00 eq)에 실온에서 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(THF 중 0.5M, 1.69 ㎖, 0.84 mmol, 5.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 물(0.53 ㎖, 29.3 mmol, 173 eq) 중에 용해시킨 칼륨 포스페이트(286 ㎎, 1.35 mmol, 8.00 eq)를 10분 동안 질소로 탈기하고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 탈기하며 실온에서 10분 동안 교반하고 THF(2.20 ㎖) 중에 용해시킨 5-브로모벤조티아졸(54.1 ㎎, 0.253 mmol, 1.25 eq) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드[CAS: 95408-45-0](27.7 ㎎, 0.04 mmol, 0.25 eq)를 혼합물에 첨가하였다. 질소로의 탈기를 15분 동안 계속한 후 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 2시간 후, 진갈색 용액을 실온으로 냉각하고, EtOAc(90 ㎖)로 희석하고, NH4OH(H2O 중 25%, 2x 30 ㎖) 및 염수(2x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 63 (196 ㎎, 미정제물)을 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 산출하고 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 63 의 제조를 위해 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 1 - 스즈키(Suzuki) 커플링 중간체).
Figure pct00109
Figure pct00110
화합물 16 및 화합물 17 의 제조
Figure pct00111
중간체 63 (이전 단계로부터의 미정제물)을 EtOH(4.00 ㎖) 중에 용해시키고 HCl(16.0 ㎖, H2O 중 1M)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물(20 ㎖)로 희석하고, 냉동하고, 동결건조하여 고체 잔류물을 얻었다. 정제를 분취용 SFC(고정상: Chiralcel Diacel OJ 20 × 250 ㎜, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통해 수행하여 화합물 16 (12.3 ㎎, 0.029 mmol, 2 단계에 걸쳐 17% 수율) 및 화합물 17 (15.0 ㎎, 0.036 mmol, 2 단계에 걸쳐 21% 수율)을 산출하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 16 & 17 의 제조를 위해 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다(표 2).
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
중간체 72, 중간체 72a 및 중간체 72b 의 제조
Figure pct00116
중간체 63 (255 ㎎, 0.78 mmol, 1.00 eq)에 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(7.81 ㎖, THF 중 0.5M, 3.91 mmol, 5.00 eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고 NaOH(7.81 ㎖, H2O 중 1M, 7.81 mmol, 10.0 eq)를 첨가한 후 과산화수소(1.99 ㎖, H2O 중 30%, 19.5 mmol, 25.0 eq)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(250 ㎖) 중에 희석하고 NaHCO3(aq. sat. 3x 50 ㎖) 및 염수(1x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: CH2Cl2/MeOH 1:0부터 7:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 72 (213 ㎎, 79% 수율)를 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 산출하였다. 정제를 중간체 72 의 샘플 상에서 분취용 SFC(정지상: Chiralcel Diacel OJ 20 × 250 ㎜, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통해 수행하여 중간체 72a (15 ㎎) 및 중간체 72b (18 ㎎)를 산출하였다.
Figure pct00117
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz): δ = 8.31 (s, 1H), 6.89 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.24 (br s, 2H), 5.02 (dd, J=6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.35-2.52 (m, 3H), 2.27 (dd, J=11.8, 8.3 Hz, 1H), 1.76-1.95 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.33 ppm (s, 3H)
13C NMR (클로로포름-d, 101MHz): δ = 156.7, 151.7, 150.4, 123.1, 112.7, 97.7, 86.2, 84.6, 66.9, 60.3, 43.4, 43.3, 34.1, 31.6, 30.4, 26.5, 24.8 ppm
Figure pct00118
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz): δ = 8.31 (s, 1H), 6.88 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.00 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 4.66 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.20 (dd, J=13.6, 5.9 Hz, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.35 ppm (s, 3H)
13C NMR (클로로포름-d, 101MHz): δ = 156.7, 151.7, 150.4, 122.7, 112.3, 97.7, 86.6, 85.4, 66.9, 60.5, 43.7, 43.5, 35.4, 31.5, 30.2, 26.6, 24.7 ppm
중간체 73 및 중간체 74 의 제조
Figure pct00119
중간체 72 (80.0 ㎎, 0.23 mmol, 1.00 eq)를 무수 THF(3.2 ㎖) 및 트리페닐포스핀(67.7 ㎎, 0.26 mmol, 1.10 eq) 중에 용해시키고, 6-클로로피리딘-2-올(33.1 ㎎, 0.26 mmol, 1.10 eq) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.04 ㎖, 0.27 mmol, 1.15 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고 이후 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 염수(25 ㎖)를 첨가하였다. 산물을 EtOAc(3x 50 ㎖) 중에 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 미정제물 혼합물은 중간체 73 및 중간체 74 를 각각 87:13의 비로 함유하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: CH2Cl2/MeOH 1:0부터 7:3까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 73 (65 ㎎, 62% 수율)을 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 산출하였다. 중간체 74 (부산물, 8 ㎎, 8% 수율)를 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로 수득하였다.
중간체 75 의 제조
Figure pct00120
중간체 27 (2.00 g, 5.50 mmol, 1.00 eq)을 환류 응축기, 온도계 및 CaCl2 튜브가 장착된 3목 100 ㎖ 플라스크에서 칭량하였다. 기질에 비스(사이클로펜타디에닐)디메틸티타늄(39.4 ㎖, 7.97 mmol, 1.45 eq, CAS: 1271-66-5)의 용액(톨루엔 중 5 wt%)을 첨가하였다. 플라스크를 알루미늄 포일로 덮어 차광하고 70℃까지 가열하였다. [주: 가열 시, 활성 페타시스(Petasis) 시약이 생성되고 티타노센 대비 1당량의 메탄 기체가 방출된다. 따라서, 폐쇄계는 글래스웨어에서의 반응 설정을 피해야 한다. 추가로, 금속 가압 반응기에서의 반응은 티타노센 시약이 반응기 벽에 붙으므로, 낮은 전환만을 나타내었다.] 반응물을 17시간 동안 교반하였고 그 후 전체 전환이 관찰되었다. 혼합물을 진공 중에 최소 부피까지 농축하고 잔류물에 n-헵탄(100 ㎖)을 첨가하였다. 고체를 5분 동안 초음파분쇄하고 셀라이트 상에서 여과를 통해 제거하였다(n-헵탄으로 헹굼). 유기층을 진공 중에 최소 부피까지 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: n-헵탄/EtOAc, 15 컬럼 부피로 1:0부터 3:7까지)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 75 (58% 수율, 1.14 g; 3.19 mmol, 무색 오일)를 산출하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.42 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 5.17, (dd, J= 4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.20 ppm (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 177.4, 177.2, 139.7, 107.6, 105.7, 80.6, 75.6, 74.5, 55.6, 44.8, 41.5, 39.2, 39.0, 27.4, 27.3 ppm.
분석 부분
NMR
여러 화합물에 대해, 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 1H NMR을 위해 360 MHz에서 그리고 13C NMR을 위해 91 Mhz에서 작동하는 Bruker DPX-360 상에서, 1H NMR을 위해 400 MHz에서 그리고 13C NMR을 위해 101 Mhz에서 작동하는 Bruker Avance 400 상에서, 또는 1H NMR을 위해 400 MHz에서 그리고 13C NMR을 위해 101 Mhz에서 작동하는 Bruker Avance III 400 상에서 기록하였다.
대안적으로, 여러 화합물에 대한 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 Bruker Avance II 500 콘솔 상에서 1H NMR을 위해 500 MHz에서 그리고 13C NMR을 위해 125 Mhz에서, 또는 Bruker Avance DRX 250 콘솔 상에서 1H NMR을 위해 250 MHz에서 그리고 13C NMR을 위해 63 Mhz에서 기록하였다.
사용된 용매 및 주파수를 실험 부분 또는 아래에 나타낸다. 전형적인 용매는 클로로포름-d, 메탄올-d 4 또는 DMSO-d 6(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭시드)이다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준품으로서 사용된 테트라메틸실란(TMS)과 비교하여 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 주어진다.
하기 약어를 스펙트럼의 기재에서 사용한다: 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 오중선(qn), 다중선(m), 이중선의 이중선(dd), 이중선의 삼중선(td), 삼중선의 이중선(dt), 이중선의 이중선의 이중선(ddd), 가짜(ps).
화합물에 대한 NMR을 실험 파트 또는 아래에 보고한다(Co. No. 는 화합물 번호를 의미함):
Co. No. 12
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.30 (dq, J=4.8, 2.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.92 (br s, 2H), 6.57 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.79-5.00 (m, 4H), 4.24 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 3.82 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.21 (dd, J=11.4, 6.9 Hz, 1H), 1.98-2.10 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 158.3, 157.4, 151.3, 149.8, 149.2, 147.5, 133.9, 128.7, 125.1, 123.2, 122.4, 120.8, 108.6, 102.8, 98.7, 77.1, 75.3, 68.0, 59.8, 40.3, 39.2, 36.1 ppm
Co. No. 13
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.79-4.89 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 3.92 (t, J=4.5 Hz, 1H), 2.99-3.11 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 1H), 2.34 (dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=11.8, 6.9 Hz, 1H), 1.88-2.00 ppm (m, 2H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 158.2, 157.4, 151.2, 149.9, 149.2, 147.5, 133.9, 128.8, 125.1, 123.3, 122.2, 120.8, 108.5, 102.8, 98.6, 77.0, 75.7, 67.5, 59.0, 41.9, 41.5, 36.2 ppm
Co. No. 14
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.52 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 4.75 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 2H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.71 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.53-2.67 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.14 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.91 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=10.8, 8.6 Hz, 1H), 1.73 ppm (ddd, J=11.2, 7.9, 3.5 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.9, 151.7, 150.3, 149.5, 146.5, 143.8, 134.4, 129.9, 127.7, 127.7, 127.2, 127.0, 122.8, 103.2, 99.1, 78.4, 76.0, 60.0, 42.8, 42.7, 41.7, 38.5, 34.7, 30.8 ppm
Co. No. 15
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.73-4.88 (m, 3H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.78 (t, J=4.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, J=3.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=13.6, 10.3 Hz, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.54 ppm (br dd, J=10.5, 8.0 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.9, 151.7, 150.5, 149.5, 146.5, 143.8, 134.4, 129.9, 127.7, 127.2, 127.0, 122.4, 103.2, 99.1, 77.9, 76.2, 59.3, 43.1, 43.0, 42.4, 40.8, 34.5, 30.7 ppm
Co. No. 16
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 9.35 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 4.76 (dd, J=12.4, 5.5 Hz, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.71 (t, J=4.9 Hz, 1H), 2.84 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.13 (dd, J=11.2, 8.7 Hz, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.91 (dd, J=13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=10.8, 8.7 Hz, 1H), 1.72 ppm (ddd, J=11.4, 7.9, 3.5 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.4, 155.9, 153.4, 151.2, 149.9, 139.3, 130.8, 126.5, 122.4, 122.2, 122.0, 102.7, 98.6, 77.9, 75.5, 59.4, 42.1, 42.1, 41.2, 38.1, 34.1, 30.8 ppm
Co. No. 17
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 9.34 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.54 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.75-4.89 (m, 2H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.77 (t, J=4.1 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 2.46 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=13.6, 10.4 Hz, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 1.82 (td, J=13.3, 7.5 Hz, 2H), 1.47-1.60 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.4, 155.9, 153.4, 151.2, 150.0, 139.3, 130.8, 126.5, 122.3, 122.0, 121.9, 102.7, 98.7, 77.4, 75.8, 58.7, 42.6, 42.3, 41.8, 40.3, 33.9, 30.7 ppm
Co. No. 18
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (br s, 2H), 7.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.87 (br s, 2H), 6.81 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.74-4.86 (m, 3H), 4.23-4.31 (m, 1H), 3.76 (t, J=4.1 Hz, 1H), 2.66 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.27 (dd, J=13.6, 10.4 Hz, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.42-1.53 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 166.5, 157.4, 153.0, 151.2, 150.0, 138.2, 128.1, 121.9, 121.4, 120.3, 117.7, 102.7, 98.7, 77.5, 75.8, 58.7, 42.6, 41.8, 40.5, 39.9, 34.0, 30.8 ppm
Co. No. 19
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.01 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.16 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.82 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 4.77 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.69 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.18 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.62-2.74 (m, 3H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.33 (dd, J=13.0, 9.8 Hz, 1H), 1.98-2.13 (m, 3H), 1.91 (dd, J=13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.79 (dd, J=10.6, 8.5 Hz, 1H), 1.66-1.74 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 166.5, 157.4, 153.0, 151.2, 149.9, 138.3, 128.1, 122.2, 121.4, 120.4, 117.7, 102.7, 98.6, 78.0, 75.5, 59.4, 42.4, 42.1, 41.3, 38.2, 34.3, 30.9 ppm
Co. No. 20
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 9.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.54 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.73-4.91 (m, 3H), 4.22 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.19 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.83 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 2.47-2.59 (m, 2H), 2.34 (dd, J=13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.13 (dd, J=11.4, 9.0 Hz, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.92 (dd, J=13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.83 (dd, J=10.8, 8.7 Hz, 1H), 1.73 ppm (ddd, J=11.4, 7.9, 3.5 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.4, 151.4, 151.2, 149.9, 138.6, 133.6, 127.1, 122.6, 122.3, 121.4, 102.7, 98.6, 77.9, 75.5, 59.5, 42.2, 42.1, 41.2, 38.1, 34.2, 30.8 ppm
Co. No. 21
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 9.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.89 (br s, 2H), 6.55 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.79-4.89 (m, 3H), 4.28 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.17 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.80 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 2.45 (br dd, J=6.5, 4.1 Hz, 2H), 2.28 (dd, J=13.6, 10.4 Hz, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.46-1.56 ppm (m, J=2.0 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.4, 151.4, 151.2, 150.0, 138.6, 133.6, 127.1, 122.5, 121.9, 121.4, 102.7, 98.7, 77.4, 75.8, 58.7, 42.6, 42.4, 41.8, 40.3, 34.0, 30.7 ppm
Co. No. 22
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.02 (s, 1H), 7.43 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (br s, 2H), 6.54 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.70-4.89 (m, 3H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.69 (t, J=4.7 Hz, 1H), 2.66 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.45 (dt, J=16.0, 8.1 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=13.0, 9.8 Hz, 1H), 1.98-2.13 (m, 2H), 1.91 (br dd, J=13.2, 8.3 Hz, 1H), 1.78 (br dd, J=10.6, 9.0 Hz, 1H), 1.67-1.74 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 165.7, 157.4, 151.2, 150.9, 149.9, 133.6, 130.9, 125.9, 122.2, 120.3, 117.4, 102.7, 98.6, 78.0, 75.5, 59.4, 42.2, 42.1, 41.3, 38.2, 34.3, 34.2, 30.9 ppm
Co. No. 23
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.53 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.74-4.90 (m, 3H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.76 (br s, 1H), 2.65 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.27 (dd, J=13.6, 10.4 Hz, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.39-1.51 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 165.7, 157.4, 151.2, 150.9, 150.0, 133.5, 130.9, 125.9, 121.9, 120.3, 117.4, 102.7, 98.7, 77.5, 75.8, 58.7, 42.7, 42.4, 41.7, 40.4, 34.0, 30.8 ppm
Co. No. 24
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.73 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.71-4.88 (m, 3H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.71 (br t, J=4.3 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.35 (dd, J=13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.92 (dd, J=13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.68-1.77 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.4, 151.2, 149.8, 144.8, 137.8, 132.8, 126.2, 122.3, 114.6, 113.7, 112.3, 102.7, 98.6, 77.9, 75.5, 59.4, 42.2, 41.6, 41.2, 38.0, 34.1, 29.7 ppm
Co. No. 25
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.73 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.77-4.89 (m, 3H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.79 (t, J=3.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.70 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 2.47 (br d, J=4.1 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=13.6, 10.4 Hz, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 2H), 1.45-1.56 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.4, 151.2, 150.0, 144.9, 137.8, 132.8, 126.2, 121.9, 114.6, 113.8, 112.3, 102.7, 98.7, 77.4, 75.7, 58.7, 42.6, 41.9, 40.3, 33.9, 29.6 ppm
Co. No. 26
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.45 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 6.87 (br s, 2H), 6.53 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.66-4.88 (m, 3H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.17 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.33 (dd, J=13.0, 9.7 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.90 (dd, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.81 (br dd, J=10.7, 8.7 Hz, 1H), 1.71 ppm (ddd, J=11.3, 7.9, 3.5 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 160.9, 157.9, 151.7, 150.4, 149.4, 136.7, 123.1, 122.7, 121.6, 103.2, 99.1, 78.4, 76.0, 59.9, 45.1, 42.8, 41.7, 38.6, 34.7, 29.8 ppm
Co. No. 27
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.45 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.53 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.73-4.90 (m, 3H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.77 (t, J=4.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.43 (tt, J=7.4, 4.0 Hz, 1H), 2.26 (dd, J=13.6, 10.3 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J=11.2, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.50 ppm (dd, J=11.0, 8.6 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 160.9, 157.9, 151.7, 150.5, 149.4, 136.7, 123.2, 122.4, 121.6, 103.2, 99.2, 77.9, 76.2, 59.3, 55.4, 45.4, 43.1, 42.4, 40.9, 34.4, 29.7 ppm
Co. No. 28
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.35-8.46 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.7, 4.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.52 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.62-4.88 (m, 3H), 4.15-4.28 (m, 1H), 3.68 (t, J=4.7 Hz, 1H), 2.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.32 (dd, J=13.0, 9.8 Hz, 1H), 1.97-2.11 (m, 2H), 1.90 (dd, J=13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.79 (dd, J=10.8, 8.7 Hz, 1H), 1.70 ppm (ddd, J=11.5, 8.0, 3.7 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.4, 151.2, 149.8, 149.6, 147.1, 136.1, 135.8, 123.4, 122.3, 102.7, 98.6, 77.8, 75.5, 59.5, 42.1, 41.1, 37.9, 34.0, 30.3 ppm
Co. No. 29
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.40 (br s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.11 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.69-4.92 (m, 3H), 4.16-4.39 (m, 1H), 3.76 (t, J=3.9 Hz, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.67 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.26 (dd, J=13.4, 10.3 Hz, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.42-1.54 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.9, 151.7, 150.5, 150.0, 147.6, 136.6, 136.3, 123.9, 122.4, 103.2, 99.2, 77.9, 76.2, 59.3, 43.1, 42.2, 40.6, 34.3, 30.7 ppm
Co. No. 30
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.02 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.75-4.88 (m, 3H), 4.21 (d, J=6.9 Hz, 3H), 3.71 (t, J=4.9 Hz, 1H), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.37 (dd, J=13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=11.6, 7.9 Hz, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.96 (dd, J=13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=11.4, 7.7 Hz, 1H), 1.78 ppm (ddd, J=11.6, 8.7, 2.8 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 163.2, 157.4, 151.2, 149.8, 147.1, 142.0, 122.3, 116.4, 109.4, 102.8, 98.6, 77.8, 75.5, 70.5, 59.4, 42.5, 41.5, 35.1, 30.9, 27.7 ppm
Co. No. 31
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.01 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.78-4.91 (m, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.20 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 2.59 (dt, J=15.3, 7.4 Hz, 1H), 2.47 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 2.28 (dd, J=13.4, 10.2 Hz, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.91 (dd, J=11.4, 8.1 Hz, 1H), 1.83 (dd, J=13.6, 7.5 Hz, 1H), 1.58 ppm (dd, J=11.2, 7.9 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 163.2, 157.4, 151.2, 149.9, 147.1, 142.0, 122.0, 116.4, 109.4, 102.7, 98.6, 77.5, 75.7, 70.6, 58.9, 42.4, 42.1, 36.9, 30.7, 27.7 ppm
Co. No. 33
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.53 (br s, 2H), 6.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.77-4.88 (m, 1H), 4.76 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.72 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.69 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.77 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.33 (dd, J=13.0, 9.7 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=11.0, 8.8 Hz, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.91 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.67-1.77 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.9, 154.8, 151.7, 150.4, 147.2, 143.3, 139.5, 127.0, 124.3, 124.1, 122.7, 122.7, 106.1, 103.2, 99.1, 78.4, 76.0, 59.9, 43.1, 42.7, 41.7, 38.7, 34.8, 30.9 ppm
Co. No. 34
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.54 (d, J=3.3 Hz, 3H), 4.69-4.96 (m, 3H), 4.22-4.36 (m, 1H), 3.77 (br s, 1H), 2.76 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 2.41-2.46 (m, J=5.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J=13.6, 10.3 Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.43-1.57 ppm (m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 157.9, 154.8, 151.7, 150.5, 147.2, 143.3, 139.5, 127.0, 124.3, 124.1, 122.7, 122.4, 106.1, 103.2, 99.2, 77.9, 76.2, 59.2, 43.3, 43.1, 42.4, 41.0, 34.6, 30.8 ppm
Co. No. 35
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.75 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.93 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.38 (dd, J=13.4, 9.9 Hz, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 1.90-2.11 (m, 3H), 1.76 (dd, J=11.2, 7.9 Hz, 1H), 1.64 ppm (ddd, J=11.3, 8.4, 2.8 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 151.3, 147.5, 126.3, 102.5, 102.0, 78.7, 76.3, 66.0, 60.5, 42.4, 42.4, 36.3, 31.5, 31.5 ppm
Co. No. 36
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.75 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.88-7.09 (m, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 4.28 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.33 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.19-2.32 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.46 ppm (dd, J=11.3, 7.8 Hz, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz): δ = 151.3, 147.5, 126.1, 102.6, 102.0, 78.2, 76.5, 65.9, 60.2, 43.0, 42.2, 37.6, 31.5, 30.8 ppm
Co. No. 44
13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz): δ = 156.4, 153.0, 150.1, 149.6, 146.4, 143.8, 134.4, 129.9, 127.9, 127.8, 127.3, 127.0, 119.8, 87.3, 85.2, 76.6, 73.2, 41.6, 39.1, 34.7, 27.8 ppm.
Co. No. 45
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 5.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 2.91 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 11.0, 9.4 Hz, 1H), 1.78 ppm (dd, J = 11.0, 9.8 Hz, 1H).
13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz): δ = 156.0, 152.5, 149.8, 149.1, 145.9, 143.0, 139.8, 133.9, 129.4, 127.2, 126.7, 126.5, 119.3, 86.6, 82.2, 74.5, 72.6, 42.0, 41.1, 35.9, 26.4 ppm.
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표 참고).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기재된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기, "MSD"는 질량 선택적 검출기, "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기, "HSS"는 고강도 실리카, "Q-Tof"는 사중극자 비행시간 질량 분광계, "CLND"는 화학발광 질소 검출기, "ELSD"는 증발 광 스캐닝 검출기를 의미한다.
표: LCMS 방법 코드(유량은 ㎖/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨).
Figure pct00121
[표] 화합물의 LCMS(Co. No. 는 화합물 번호를 의미함; Rt는 분으로 표현함)
Figure pct00122
Figure pct00123
시험관내 검정 실험 절차
시약. PRMT5-MEP50 효소는 Charles River(Argenta)로부터 구입하였다. 효소 복합체를 2가지 바큘로바이러스(baculovirus)로 동시에 감염시킨 곤충 세포(Sf9)에서 생성하였다. 하나의 바이러스는 N-말단에 Flag-태그를 갖는 전장 인간 PRMT5를 발현하며, 두 번째 바이러스는 N-말단에 His6-TEV 절단부를 갖는 전장 MEP50을 발현한다. 단백질을 3xFLAG 펩티드로 용출되는 항-Flag(M2) 비드, 이어서 0.5M 이미다졸로 용출되는 His-셀렉트(Select)를 사용하여 친화성 정제하였다. 다음에 용출된 단백질을 20% 글리세롤 및 3 mM 디티오트레이톨(DTT)을 함유하는 트리스-완충 염수(TBS)(pH 8.0)에 대하여 투석하였다.
대장균(E. coli)에서 발현된 전장 미태그 인간 재조합 히스톤 H2A(잔기 1 내지 130, Genbank 등록 번호 NM_021052, MW=14.1 kDa)를 Reaction Biology Corporation(카탈로그 번호 HMT-11-146)으로부터 구입하였다. 트리스 염기(Sigma 카탈로그 번호 T-1503), NaCl(Sigma 카탈로그 번호 RGF-3270), MgCl2(Sigma 카탈로그 번호 M0250), DTT(Invitrogen 카탈로그 번호 15508-013) 및 포름산(Riedel deHaen, 카탈로그 번호 33015)을 포함하여, 반응 완충액을 제조하거나 반응을 중단시키는 데 사용되는 시약을 구입하였다.
고 처리량 질량 분광계 검정 PRMT5는 공동 기질(co-substrate)인 S-아데노실-L-메티오닌(AdoMet, SAM)을 사용하여 단백질 내 아르기닌 잔기의 구아니딘 기에서 말단 질소 원자의 순차적인 메틸화에 촉매 작용하여 모노-메틸(MMA), 대칭적 디메틸 아르기닌(sDMA) 및 S-아데노실-L-호모시스테인(AdoHcy, SAH)을 형성한다. 효소 활성을 고 처리량 질량 분광측정(Sciex 4000 시리즈 QTrap® 트리플-쿼드(triple-quad) MS/MS와 커플링된 Agilent Rapidfire 300 시스템)을 사용하여 생성물인 SAH의 형성을 추적함으로써 결정하였다. 반응 완충액은 20 mM 트리스-HCl, pH 8.5, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2 및 1 mM DTT였다. 반응 활성을 1% 포름산(최종 농도)을 사용하여 중단시켰다.
억제 연구. 디메틸 설폭시드(DMSO)에서 1:2로 연속 희석함으로써 각각의 화합물에 대하여 제조한 11개 포인트의 용량 시리즈를 DMSO 대조군인 포인트 12와 함께 사용하여 IC50 연구를 수행하였다. 먼저 화합물을 플레이트에 스포팅하고, 이어서 2 μM SAM 및 0.6 μM H2A(히스톤 H2A) 용액 혼합물을 첨가하였다. 동일 부피의 효소 용액을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 반응물의 최종 농도는 1 μM SAM, 0.3 μM H2A 및 1.25 nM 효소이다. 반응물을 30℃에서 60분 동안(10 nM 효소를 사용할 때) 및 120분 동안(1.25 nM 효소를 사용할 때) 인큐베이션하였다. 후속적으로, 포름산을 최종 농도 1%까지 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 화합물의 존재 하에 SAH 형성의 억제를 억제제 농도의 함수로서 비억제 반응 대비 대조군의 백분율로 계산하였다. 데이터를 다음과 같이 피팅하였다:
Y = Bottom + (Top - Bottom)/(1+10^((log IC50 - X)*h))
여기서 IC50은 50% 억제에서의 억제제 농도(X와 동일한 단위)이고, h는 힐 기울기(Hill slope)이다. Y는 억제 백분율이고, X는 화합물 농도의 대수이다. Bottom 및 Top은 Y와 동일한 단위의 평탄역이다.
하기 표에서 pIC50 값은 평균값이다(Co. No. 는 화합물 번호를 의미하고; n.d.는 결정되지 않은 것을 의미한다).
Figure pct00124
Figure pct00125
조성예
이들 실시예 전체에 걸쳐 사용된 "활성 성분"(a.i.)은 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물; 특히, 예시된 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 제형에 대한 전형적인 처방의 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 ㎎
이칼슘 포스페이트 20 ㎎
락토스 30 ㎎
활석 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
감자 전분 200 ㎎이 되게 하는 양
2. 현탁액
각각의 1밀리리터가 1 내지 5 ㎎의 활성 성분, 50 ㎎의 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 1 ㎎의 나트륨 벤조에이트, 500 ㎎의 소르비톨 및 1 ㎖가 되게 하는 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.
3. 주사제
비경구 조성물은 1.5%(중량/부피) 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 수중 10부피%의 프로필렌 글리콜 중에 교반함으로써 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 ㎎
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 바셀린 15 g
물 100 g이 되게 하는 양
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00126

    (식 중,
    R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
    R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
    X는 수소를 나타내고;
    Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
    Q1은 CR6a를 나타내고;
    Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;
    R7a는 수소를 나타내고;
    R7b는 수소, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    L은 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, 또는 -O-를 나타내고;
    R5는 Ar 또는 Het를 나타내고; L이 -O- 또는 -O-CH2-를 나타내는 경우, R5는 또한 수소를 나타낼 수 있고;
    Ar은 1개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) 및 (a-7)로 구성되는 군으로부터 선택되는 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00127

    상기 단환식 또는 이환식 방향족 고리 시스템은 할로 및 -NH2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다).
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 -O-, 또는 -CH2-를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 수소를 나타내고;
    R3a는 할로 또는 -NR7aR7b를 나타내고;
    R7b는 수소를 나타내고;
    R4a는 수소를 나타내고;
    R5는 Ar 또는 Het를 나타내고; L이 -O- 또는 -O-CH2-를 나타내는 경우, R5는 또한 수소를 나타낼 수 있고;
    Ar은 페닐을 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    Y는 -O-를 나타내고
    Q2는 N을 나타내고;
    R6a는 수소를 나타내고;
    R3a는 -NR7aR7b를 나타내고;
    R7b는 수소를 나타내고;
    R4a는 수소를 나타내고;
    L은 -O-를 나타내고;
    R5는 Het를 나타내고;
    Het는 할로 및 -NH2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (a-1)을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; R2는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -O-를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 Het를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a는 할로 또는 -NR7aR7b를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a는 -NR7aR7b를 나타내며; R7a 및 R7b는 수소를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q2는 N을 나타내는 화합물.
  12. 약학적으로 허용 가능한 담체 및, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  13. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  14. 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 및 폐 손상으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    질병 또는 병태는 암인 화합물.
  16. 화학식 XXX의 중간체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물:
    [화학식 XXX]
    Figure pct00128

    (식 중,
    Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
    Ra는 수소 또는 하이드록실 보호기, 예컨대 C1-4알킬, t-부틸디메틸실릴, C1-4알킬-O-C1-4알킬, 테트라하이드로피라닐, 알릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질, -C(=O)-C1-4알킬, 또는 -C(=O)-페닐을 나타내며;
    Rb는 -OH, =O, -CH2-OH, 또는 =CH2를 나타내고;
    Rb를 향한 결합
    Figure pct00129
    은 Rb가 -OH 또는 -CH2-OH를 나타내는 경우 단일 결합, 또는 Rb가 =O 또는 =CH2를 나타내는 경우 이중 결합을 나타내고;
    Rc1 및 Rc2는 -C(=O)-C1-4알킬, -CH3 및 -OCH3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 임의로 치환되는 벤조일, -CH3 및 -OCH3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 임의로 치환되는 벤질, 또는 -CH3 및 -OCH3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 임의로 치환되는 -CH2-나프틸을 나타내거나; Rc1 및 Rc2는 함께 -C(C1-4알킬)2-를 나타낸다).
  17. 제1항에서 정의된 화합물의 합성에서의 제16항에서 정의된 중간체의 용도.
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