KR20200097293A - 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Description
본 출원은 2017년 12월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/596,452, 2018년 1월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/623,725, 및 2018년 3월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/649,970을 우선권 주장하며, 이들 가출원 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자 ("CFTR") 매개 질환 예컨대 낭포성 섬유증을 치료하는데 유용한 화합물의 제조 방법, 그러한 방법에서 유용한 중간체, 및 그러한 중간체의 제조 방법을 제공한다.
낭포성 섬유증 (CF)은 전 세계적으로 대략 70,000명의 어린이와 성인에게 영향을 미치는 열성 유전 질환이다. CF의 치료의 진행에도 불구하고, 치유되지 않는다.
CF를 가진 환자에서, 호흡 상피에서 내인성으로 발현된 CFTR의 돌연변이는 첨단 음이온 분비를 감소시켜 이온 및 유체 수송의 불균형을 야기한다. 결과적인 음이온 수송의 감소는 폐에 점액 축적의 향상의 한 원인이 되며 미생물 감염을 동반하여 궁극적으로 CF 환자에서 사망을 야기한다. 호흡기 질환에 더하여, CF 환자는 전형적으로 위장관 문제와 췌장 기능부전을 앓고 있으며, 치료되지 않은 채 방치되면, 사망을 발생시킨다. 게다가, 낭포성 섬유증을 가진 남성의 대다수는 생식력이 없으며, 낭포성 섬유증을 가진 여성 중에서 생식력이 감소된다.
CFTR 유전자의 서열 분석은 여러 가지의 질환-유발 돌연변이를 밝혀냈다 ([Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369]; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870]; 및 [Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080]; [Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]). 지금까지, CF 유전자에서 2000개가 넘는 돌연변이가 확인되었으며; 현재 CFTR2 데이터베이스는 이들 확인된 돌연변이 중 단지 322개에 대한 정보를 함유하며, 281개의 돌연변이를 질환 유발성으로 정의하는 충분한 증거를 가진다. 가장 널리 퍼진 질환-유발 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 508 위치에서 페닐알라닌의 결실이며, 통상적으로 F508del 돌연변이로 지칭된다. 이 돌연변이는 낭포성 섬유증 사례의 대략 70%에서 발생하며 중증 질환과 연관이 있다.
CFTR에서 잔기 508의 결실은 발생기 단백질이 올바르게 폴딩하는 것을 막는다. 이는 돌연변이 단백질이 소포체 (ER)를 빠져 나가서 원형질막으로 통과하는 것을 불가능하게 한다. 결과적으로, 막에 존재하는 음이온 수송을 위한 CFTR 채널의 수는 야생형 CFTR, 즉 어떤 돌연변이도 갖지 않는 CFTR를 발현하는 세포에서 관찰되는 것보다 훨씬 적다. 손상된 통과에 더하여, 돌연변이는 결함이 있는 채널 게이팅을 발생시킨다. 종합하여, 감소된 막 채널 수 및 결함이 있는 게이팅은 상피를 가로 지르는 감소된 음이온 및 유체 수송을 야기한다. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). F508del 돌연변이 때문에 결함이 있는 채널은, 비록 야생형 CFTR 채널보다 기능이 적지만 여전히 기능적이다. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). F508del에 더하여, 결함이 있는 통과, 합성 및/또는 채널 게이팅을 발생시키는 CFTR의 다른 질환-유발 돌연변이는 상향- 또는 하향-조정되어 음이온 분비를 변경하고 질환 진행 및/또는 중증도를 변형시킬 수 있을 것이다.
CFTR은 흡수성 및 분비성 상피 세포를 포함한, 여러 가지의 세포 유형으로 발현되는 cAMP/ATP-매개 음이온 채널이며, 여기서 막을 가로 지르는 음이온 플럭스, 뿐만 아니라 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 CFTR이 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 기능은 호흡기 및 소화 조직을 포함한, 신체 도처에 전해질 수송을 유지하는 데 중대하다. CFTR은 막횡단 도메인의 텐덤 반복부로 구성된 단백질을 코딩하는 대략 1480개 아미노산으로 구성되며, 각각 6개의 막횡단 나선 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 함유한다. 2개의 막횡단 도메인은 채널 활성 및 세포 통과를 조절하는 다수의 인산화 부위를 가진 큰, 극성의, 조절성 (R)-도메인에 의해 연결된다.
클로라이드 수송은 첨단 막에 존재하는 ENaC 및 CFTR의 조정된 활성 및 세포의 기저측 표면 상에 발현된 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널에 의해 일어난다. 관강측으로부터 클로라이드의 이차 활성 수송은 세포내 클로라이드의 축적을 야기한 다음에, 이는 Cl- 채널을 통해 수동적으로 세포를 떠나, 벡터 수송을 발생시킬 수 있다. Na+/2Cl-/K+ 공동-수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측 표면의 기저측 막 K+ 채널 및 관강측의 CFTR의 배열은 관강측의 CFTR을 통해 클로라이드의 분비를 조정한다. 물은 아마도 그 자체로 능동적으로 수송되지 않을 것이기 때문에, 상피를 가로 지르는 그의 흐름은 나트륨 및 클로라이드의 대량 흐름에 의해 생성된 작은 상피통과 삼투 구배에 의존한다.
따라서, CFTR 매개 질환을 치료하기 위한 치료제 및 그러한 화합물들의 개선된 제조 방법이 필요하다.
또한, 예를 들어, 공지된 공정에 비해 보다 높은 수율, 보다 높은 선택성, 또는 보다 높은 순도로 이들 화합물을 전달하는 CFTR 조정제로서 유용한 화합물의 합성을 위한 효율적인 공정이 필요하다. 따라서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는, N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)이다:
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는, N-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4(S))-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)이다:
도 1은 CFTR 유전자적 돌연변이의 대표적 목록이다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CFTR"은 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자 또는 도 1에 열거된 CFTR 유전자 돌연변이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 조절자 활성이 가능한 그의 돌연변이를 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 일반적으로 상기에 도시된 바와 같이, 또는 본 개시내용의 특정한 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 상호교환적으로 사용되는 것으로 인식될 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되든 아니든 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼을 특정된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상된 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물의 형성을 발생시키는 것들이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정한"은, 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한, 그의 생산, 검출, 바람직하게는 그의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건을 적용하는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정한 화합물"은 그의 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에 상세히 설명된 목적에 유용하기에 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다 (예를 들어, 치료 제품으로의 제제화, 치료 화합물의 제조에서 사용하기 위한 중간체, 분리 가능한 또는 저장 가능한 중간체 화합물, 치료제에 반응하는 질환 또는 병태의 치료).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하나, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는, 방향족이 아닌 (본원에서 "카르보사이클", "지환족" 또는 "시클로알킬"이라고도 지칭됨), 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 기는 1-20 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1-10 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-8 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-6 개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서 지방족 기는 1-4 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, "지환족" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬")은 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하나, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는, 방향족이 아닌, 모노시클릭 C3-8 탄화수소 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 C8-14 탄화수소를 지칭하며 여기서 상기 비시클릭 고리 시스템에서 임의의 개별 고리는 3-7 개의 구성원을 갖는다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 그의 혼성체, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 지환족 기는 시클로알킬, 비시클릭 시클로알킬 (예를 들어, 데칼린), 가교된 비시클로알킬 에컨대 노르보르닐 또는 [2.2.2]비시클로-옥틸, 또는 가교된 트리시클릭 예컨대 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로지방족"은 1 또는 2개의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 1개 이상에 의해 독립적으로 대체된 치환된 지방족 기를 의미한다. 헤테로지방족 기는 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 시클릭 또는 비시클릭일 수 있으며, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족", 또는 "헤테로시클릭" 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로 지환족", 또는 "헤테로시클릭"은 1개 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 일부 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족", 또는 "헤테로시클릭" 기는 3 내지 14 개의 고리 구성원을 가지며, 여기서 1개 이상의 고리 구성원은 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 시스템의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 1개 이상 (질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태 또는; 헤테로시클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)을 포함)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "불포화"는 모이어티가 1개 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시", 또는 "티오알킬"은 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 주 탄소 쇄에 부착된, 미리 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "할로지방족" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 1개 이상의 할로 원자로 치환된 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다. 할로지방족의 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, 또는 퍼할로알킬, 예컨대, -CF2CF3을 포함한다.
단독으로 "아랄킬", "아랄콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14 개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 및 트리시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 상기 시스템에서 적어도 1개의 고리는 방향족이고 상기 시스템에서의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 또한 하기에 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리 시스템을 지칭한다.
단독으로 또는 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14 개의 고리 구성원을 갖는, 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템을 의미하고, 여기서 시스템에서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 시스템에서 적어도 1개의 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 시스템에서의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유한다.
아릴 (아랄킬, 아랄콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴 (헤테로 아랄킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 기는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
지방족 또는 헤테로지방족 기, 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
질소를 위한 유용한 보호기의 예는, 예를 들어, t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드를 포함한다.
이러한 아민 보호기를 첨가하는 방법 (일반적으로 "보호"로 지칭되는 방법) 및 제거하는 방법 (일반적으로 "탈보호"로 지칭되는 방법)은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994] (이 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)], 및 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에서 입수 가능하다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 적합한 용매의 예는, 물, 메탄올 (MeOH), 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 메틸 아세테이트 (MeOAc), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 이소프로필 아세테이트 (IPAc), tert-부틸 아세테이트 (t-BuOAc), 이소프로필 알콜 (IPA), 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸 테트라히드로푸란 (2-Me THF), 메틸 에틸 케톤 (MEK), tert-부탄올, 디에틸 에테르 (Et2O), 메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE), 1,4-디옥산, 및 N-메틸 피롤리돈 (NMP)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 적합한 염기의 예는, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 포타슘 tert-부톡시드 (KOtBu), 탄산칼륨 (K2CO3), N-메틸모르폴린 (NMM), 트리에틸아민 (Et3N; TEA), 디이소프로필-에틸 아민 (i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 수산화칼륨 (KOH), 수산화나트륨 (NaOH), 및 소듐 메톡시드 (NaOMe; NaOCH3)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 염기는 비친핵성 염기이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 이성질체 형태의 구조, 예를 들어, 기하 (또는 입체형태), 예컨대 (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 입체형태적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 기하 및 입체형태적 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내에 있다.
"입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 다를 지칭한다.
"tert"및 "t-"는 각각 3급을 지칭한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물의 염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물의 염은 화합물의 산 및 염기성 기, 예컨대 아미노 관능기, 또는 화합물의 염기 및 산성 기, 예컨대 카르복실 관능기 사이에 형성된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 화합물은 제약상 허용되는 염이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과의 접촉에서 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 성분을 지칭한다. "제약상 허용되는 염"은, 수용자에게 투여시, 본 개시내용의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 무독성 염을 의미한다. "제약 상 허용되는 반대이온"은 수용자에게 투여시 염으로부터 방출될 때 독성이 없는 염의 이온성 부분이다.
제약상 허용되는 염을 형성시키기 위해 통상적으로 이용되는 산은 무기 산 예컨대 이황화수소, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 유기 산 예컨대 파라-톨루엔술폰산, 살리실산, 타르타르산, 비타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 뿐만 아니라 관련 무기 및 유기 산을 포함한다. 이러한 제약상 허용되는 염은 따라서 술페이트, 피로술페이트, 비페이트, 술피트, 비술피트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-l,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 술포네이트, 크실렌 술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 및 기타 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 산 예컨대 염산 및 브로민화수소산으로 형성된 것들, 바람직하게는 유기 산 에컨대 말레산으로 형성된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유도체"는 분자의 1개 이상의 원자가 또 다른 원자로 치환될 수 있다는 점을 제외하면, 본 개시내용의 화합물과 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 유도체는 개시된 화합물의 중수소화 유도체이다. 중수소화 유도체는 개시된 분자에서 1개 이상의 수소 원자를 동일한 수의 중수소 원자로 치환하여 생성된다. 지시된 중수소 원자를 함유하는 특정한 화학 구조로 표시되는 화합물은 또한 그 구조의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서 수소 원자를 갖는 더 적은 양의 동위원소를 함유할 것이라는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 본 개시내용의 화합물에서 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물을 제조하는데 사용된 중수소화 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하는데 사용된 다양한 합성 단계에서 중수소의 혼입 효율을 포함한 다수의 인자에 의존할 것이다. 그러나, 상기에 제시된 바와 같이, 토토(toto) 중 이러한 동위 원소의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 실시양태에서, 토토 중 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
용어 "동위원소"는 화학 구조가 단지 그의 동위원소 조성에서 본 개시내용의 구체적 화합물과 상이한 종을 지칭한다. 게다가, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 하에만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C 또는 14C에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 유도체는 개시된 화합물에서 적어도 1개의 탄소 원자가 규소에 의해 대체된 규소 유도체이다. 일부 실시양태에서, 유도체는 붕소 유도체이며, 여기서 개시된 화합물에서 적어도 1개의 탄소 원자가 붕소에 의해 대체된다. 다른 실시양태에서, 유도체는 인 유도체이며, 여기서 개시된 화합물에서 적어도 1개의 탄소 원자가 인에 의해 대체된다. 규소, 붕소, 및 인의 일반적인 특성은 탄소의 것들과 유사하기 때문에, 규소, 붕소, 또는 인에 의한 탄소의 대체는 탄소 함유 원래 화합물과 유사한 생물학적 활성을 가진 화합물을 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 유도체는 규소에 의해 대체된 1개의 탄소 원자가 비방향족 탄소일 수 있는 규소 유도체이다. 일부 실시양태에서 방향족 탄소는 규소에 의해 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 규소 유도체는 또한 중수소에 의해 대체된 1개 이상의 수소 원자를 가질 수 있다.
본 발명의 한 측면은 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1), 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 유도체의 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 N-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4(S))-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2) 또는 화합물 2의 제약상 허용되는 염 또는 그의 유도체의 합성 방법을 제공한다.
출발 물질의 합성
본 발명의 한 측면은 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다. 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산의 염은 상기 산을 적합한 염기, 예컨대 아민 염기와 반응시킴으로써 관련 기술분야의 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산은 관련 기술분야의 통상적인 방법을 사용하여 탈염시켜 유리 형태로서 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산을 제조할 수 있다. 이소부티레이트 에스테르 i는 염기 및 실릴화 시약을 사용하여 실릴 케텐아세탈 ii로 전환시키며, 여기서 R1은 알킬이고 각각의 R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 및 이소아밀로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 트리메틸실릴이다. 일부 실시양태에서, Si(R2)3은 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 및 tert-부틸디페닐실릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Si(R2)3은 tert-부틸디메틸실릴이다. 일부 실시양태에서, 염기는 리튬 디이소프로필아미드이다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 용매로서 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디논 (DMPU) 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 실릴화 시약은 트리메틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, 트리이소프로필실릴 클로라이드, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 실릴화 시약은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드이다. 이어서 실릴 케텐아세탈 ii을 에스테르 iii, 실릴 에스테르 iv, 또는 그의 혼합물로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 화학식 CF3-X (여기서 X는 이탈기임)의 시약의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 시약은 CF3I 또는 트리플루오로아세트산 무수물이다. 일부 실시양태에서, 시약은 CF3I이다. 일부 실시양태에서, 반응은 루테늄 촉매의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 루테늄 촉매는 [Ru(bpy)3]2+를 포함하며, 여기서 bpy는 2,2'-비피리딘이다. 일부 실시양태에서, 루테늄 촉매는 [Ru(bpy)3]X2이며, 여기서 X는 음이온, 예컨대 Cl- 또는 PF6 -이다. 일부 실시양태에서, 루테늄 촉매는 Ru(bpy)3Cl2 6수화물 (Ru(bpy)3Cl2 6H2O)이다. 일부 실시양태에서, 반응은 이리듐 촉매의 존재 하에 수행한다 . 일부 실시양태에서, 이리듐 촉매는 [Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 테트라페닐피릴륨 테트라플루오로보레이트 (TPP-BF4)이다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 광화학적 조건 하에 수행한다. 일부 실시양태에서 반응은 435-450 nm의 파장에서의 광의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서 반응은 440-445 nm의 파장에서의 광의 존재 하에 수행한다. 이어서 에스테르 iii, 실릴 에스테르 iv, 또는 그의 혼합물을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 (3)으로 전환시킨다. 이는 적합한 가수분해 또는 비누화 조건, 또는 알킬 에스테르 또는 실릴 에스테르를 카르복실산으로 전환시키는 다른 통상적인 방법 하에 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 수산화나트륨의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 물, 에탄올, THF, 및 2-메틸테트라히드로푸란으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행한다.
화합물 1의 합성
본 발명의 한 측면은 화합물 1의 제조 방법에서 상기 개시된 중간체를 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 1>
화합물 1의 합성
일부 실시양태에서, R1은 보호기이다. 일부 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc). 일부 실시양태에서, Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, Rb는 에틸이다.
일부 실시양태에서, 화합물 v
는 히드라존의 존재 하에 화합물 vi
로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, Rb는 에틸이다.
일부 실시양태에서, 화합물 vi
은 디-tert-부틸 디카르보네이트의 존재 하에 화합물 vii
로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 화합물 vii에서의 Boc는 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 보호기이다. 일부 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc)이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-C4 알킬 기이다. 특정 실시양태에서, Rb는 에틸이다.
일부 실시양태에서, 화합물 4
는 SF4의 존재 하에 화합물 3
으로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 3
은 시약의 존재 하에 화합물 5
로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 시약은 환원제이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 보란, 수소화붕소, 및 수소화알루미늄으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환원제는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 (비트리드(Vitride)®), 디이소부틸알루미늄 히드리드 (DIBAL), 및 수소화알루미늄리튬 (LiAlH4)으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화합물 3
은 촉매적 수소화 조건 하에 화합물 5
로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 조건은 수소 및 카르보닐클로로히드리도{비스[2-(디페닐포스피노 메틸)에틸]아미노}에틸]아미노}루테늄(II) (Ru-MACHO), [2-(디-tert-부틸포스피노 메틸)-6-(디에틸아미노메틸)피리딘]카르보닐클로로히드리도루테늄(II) (밀스타인(Milstein) 촉매), 디클로로트리페닐포스핀[2-(디페닐포스피노)-N-(2-피리디닐메틸) 에탄아민]루테늄(II) (Gusev Ru-PNN), 디클로로트리페닐포스핀[비스(2-(에틸티오)에틸)아민]루테늄(II) (Gusev Ru-SNS), 디클로로비스(2-(디페닐 포스피노)에틸아민)루테늄 (II), [Ru(아세틸아세톤)3, 1,1,1-트리스(디페닐 포스피노메틸)에탄 (트리포스)], 및 [Ru(아세틸아세톤)3, 1,1,1-트리스(디페닐포스피노 메틸)에탄 (트리포스), Zn]으로부터 선택된 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조건은 염기를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 포타슘 tert부톡시드 및 소듐 메톡시드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 5
및 화합물 vii
을 반응시켜 화합물 viii
를 형성시킨다.
일부 실시양태에서, 반응은 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 아조디카르복실레이트는 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)이다. 일부 실시양태에서, 반응은 아조디카르복실레이트 및 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, R1은 보호기이다. 일부 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc)이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-C4 알킬 기이다. 특정 실시양태에서, Rb는 에틸이다.
일부 실시양태에서, 화합물 viii
은 산 또는 염기의 존재 하에 화합물 6
으로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 염기는 KOtBu, KOH, 및 NaOH로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl이다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물 및/또는 메탄올 및/또는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, R1은 보호기이다. 일부 실시양태에서, R1은 로부터 선택된다 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드. 특정 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 t-부틸 카르바메이트 (Boc)이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-C4 알킬 기이다. 특정 실시양태에서, Rb는 에틸이다.
일부 실시양태에서, 화합물 6
은 임의로 시약의 존재 하에 화합물 7
로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 시약은 염기이다. 일부 실시양태에서, 시약은 산이다. 일부 실시양태에서, 염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 산은 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 반응은 시약의 존재 하에서가 아닌 열에 의해 발생한다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 용매는 DMF, 물, 2-메틸테트라히드로푸란, DMSO, 및 톨루엔으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 7
및 화합물 8
을 반응시켜 화합물 9
를 형성시킨다.
일부 실시양태에서, 반응은 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄 (DABCO)의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민, 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨, 또는 탄산나트륨), 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG) 또는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 DBU이다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 용매는 DMF, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 및 DMSO로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 9
는 염기의 존재 하에 화합물 10
으로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 염기는 NaOH이다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물 및/또는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 2-MeTHF 및/또는 에탄올이다.
일부 실시양태에서, 화합물 11
은 암모니아의 존재 하에 화합물 12
로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 암모니아는 메탄올 중에 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 10
및 화합물 12
를 염기의 존재 하에 반응시켜 화합물 13
을 형성시킨다.
일부 실시양태에서, 염기는 DBU이다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다. 일부 실시양태에서, 화합물 10을 맨 먼저 커플링제와 반응시킨다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 카르보닐디이미다졸 (CDI)이다.
일부 실시양태에서, 화합물 13
및 화합물 17S
또는 그의 염을 염기의 존재 하에 반응시켜 화합물 1
을 형성시킨다. 일부 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다. 일부 실시양태에서, 화합물 17S의 염을 사용한다. 일부 실시양태에서, 화합물 17S의 염은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 반응은 단일 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 단일 용매는 NMP, DMF, 및 DMSO로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매의 혼합물은 제1 및 제2 용매를 포함한다. 제1 용매는 NMP, DMF, 및 DMSO로부터 선택될 수 있으며 제2 용매는 DEE, i-BuOAc, n-BuOAc, 및 n-BuOH로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, NMP와 n-BuOAc의 혼합물을 사용한다. 일부 실시양태에서, 용매는 NMP와 i-BuOAc의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 10:1의 비이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 5:1의 비이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 4:1의 비이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 2:1의 비이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 1:1의 비이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 1:2의 비이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 1:4의 비이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 1:5의 비이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 1:10의 비이다.
피롤리딘 중간체의 합성
본원에 참조로 포함된 PCT/US2018/044963은 본원에 개시된 방법에서 이용될 수 있는 하기 중간체 및 그러한 중간체의 제조 방법을 개시한다:
및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 유도체.
(S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘은 다음을 포함하는, 반응식 2의 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계;
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계;
(d) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 환원시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계.
(S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 재결정화하여 그의 키랄 순도를 증가시킬 수 있다.
<반응식 2>
(S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 합성
(S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 염은 다음에 의해 제조할 수 있다:
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계;
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계;
(d) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 환원시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계; 및
(e) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 산으로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 염을 생성시키는 단계.
(R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘은 다음을 포함하는, 반응식 3의 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계;
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계; 및
(d) (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 환원시켜 (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계.
<반응식 3>
(R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 합성
(R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 염은 다음을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다:
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계;
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계;
(d) (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 환원시켜 (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계; 및
(e) (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 산으로 처리하여 (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 염을 생성시키는 단계.
반응식 2 및 반응식 3에서, 화합물 14의 피페리돈 고리가 수축되고 산이 첨가되어 주로 화합물 15의 형성을 촉진시킨다. 반응식 2에서, 화합물 15의 올레핀 기는 키랄 리간드의 존재하에 수소화되어 (S) 배위의 화합물 16S를 생성한다. 화합물 16S의 카르보닐기는 환원되어 화합물 17S를 형성시킨다. 화합물 16S의 (S) 배위는 화합물 17S에서 유지된다. 반응식 3에서, 화합물 15의 올레핀 기는 키랄 리간드의 존재 하에 수소화되어 (R) 배위의 화합물 16R을 생성한다. 화합물 16R의 카르보닐 기는 환원되어 화합물 17R을 형성시킨다. 화합물 16R의 (R) 배위는 화합물 17R에서 유지된다.
일부 실시양태에서, 화합물 14는 시판 중이다. 일부 실시양태에서, 화합물 15의 피롤리딘을 산출하는 화합물 14의 피페리돈 고리의 수축은 NaOH 및 트리-부틸 메틸 암모늄 클로라이드의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 반응물을 염산으로 추가 처리하여 주로 화합물 15를 촉진시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물 15는 포스핀 리간드와 함께 키랄 루테늄 촉매의 존재 하에 거울상이성질체선택적 수소화를 겪는다.
일부 실시양태에서, 화합물 16S 또는 16R은 수소화알루미늄리튬으로 환원된다. 일부 실시양태에서, 화합물 16S 또는 16R은 중수소화알루미늄리튬으로 환원된다.
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 다음을 포함하는, 반응식 4의 공정에 의해 제조할 수 있다:
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계; 및
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계.
<반응식 4>
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 합성
특정한 이론에 구속되지 않고, 본원에 기재된 방법에서, 단계 (a)에서의 반응에서 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 (반응식 4에서의 화합물 18)과 클로로포름 및 적어도 1종의 염기의 반응은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (화합물 19) 및 5,5-디메틸-3-메틸렌-1-(프로프-1-엔-2-일)피롤리딘-2-온 (화합물 20)을 생성시키고, 단계 (b)에서의 반응에서의 산 처리는 화합물 20 (화합물 19와 함께 단계 (a)에서의 반응으로부터의 공동-생성물)을 화합물 19로 전환시켜, 화합물 19의 개선된 수율을 제공할 수 있다. 임의로, 단계 (b)에서의 반응은 단계 (a)에서의 반응 생성물의 단리 없이 수행된다.
(S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온은 다음을 포함하는, 반응식 5의 공정에 의해 제조할 수 있다:
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계;
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계; 및
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계.
<반응식 5>
(
S
)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온의 합성
(R)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온은 다음을 포함하는, 반응식 6의 공정에 의해 제조할 수 있다:
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계;
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계; 및
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계.
<반응식 6>
(
R
)-3,5,5-트리메틸 피롤리딘-2-온의 합성
단계
(a)
2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온과 클로로포름 및 적어도 1종의 염기의 반응
상기에 언급한 바와 같이, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 염기는 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 염기는 수산화나트륨이다.
일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 3 내지 15몰 당량의 적어도 1종의 염기가 단계 (a)에서의 반응에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 5 내지 12몰 당량의 적어도 1종의 염기가 첨가된다. 일부 실시양태에서, 7.5몰 당량의 적어도 1종의 염기가 첨가된다. 일부 실시양태에서, 10몰 당량의 상기 적어도 1종의 염기가 첨가된다. 일부 실시양태에서, 8몰 당량의 수산화나트륨이 첨가된다.
일부 실시양태에서, 반응 단계 (a)에서의 적어도 1종의 염기는 적어도 1종의 무수 용매 중 고체 형태이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 무수 용매는 디메틸술폭시드 및 이소프로필 알콜로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 반응 단계 (a)에서의 적어도 1종의 염기는 용액의 총 중량에 대해 20 wt% 내지 80 wt% 범위의 농도를 갖는 수용액 형태이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 염기는 20 wt% 수성 NaOH이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 염기는 30 wt% 수성 NaOH이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 염기는 40 wt% 수성 NaOH이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 염기는 50 wt% 수성 NaOH이다.
일부 실시양태에서, 반응 단계 (a)에서의 클로로포름은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 1 내지 4몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 클로로포름은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 1.5 내지 3.5몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 클로로포름은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 1.75몰 당량의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온은 클로로포름, 적어도 1종의 염기, 및 적어도 1종의 용매와 반응시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 유기 용매로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 물과 불혼화성이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매의 부피는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 부피에 대해 0.1 내지 10 부피 당량의 범위이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매의 부피는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 부피에 대해 1 내지 4 부피 당량의 범위이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매의 부피는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 부피에 대해 1 내지 3 부피 당량의 범위이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매의 부피는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 부피에 대해 1.5 내지 2.5 부피 당량의 범위이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매의 부피는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 부피에 대해 2 부피 당량의 범위이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 디클로로메탄, 헵탄, 클로로포름, 트리플루오로톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 및 n-메틸피롤리돈 (NMP)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 디클로로메탄 및 헵탄으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 디클로로메탄이다.
일부 실시양태에서, 반응 단계 (a)는 적어도 1종의 용매 없이 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)에서의 반응은 상 전이 촉매의 사용 없이 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)에서의 반응에서, 클로로포름 및 적어도 1종의 염기에 더하여, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온을 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 염 및 크라운 에테르 예컨대 18-크라운-6 및 15-크라운-5 상 전이 촉매로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 상 전이 촉매는 크라운 에테르, 예컨대 18-크라운-6 및 15-크라운-5 상 전이 촉매로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드로부터 선택된다 . 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 상 전이 촉매는 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리부틸메틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (TBAC), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (TBAI), 테트라부틸암모늄 히드록시드 (TBAH), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드 (TOAB), 테트라옥틸암모늄 클로라이드 (TOAC), 테트라옥틸암모늄 아이오다이드 (TOAI), 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드, 및 트리옥틸메틸암모늄 브로마이드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 0.01몰 당량 내지 0.2몰 당량의 적어도 1종의 상 전이 촉매를 (a)에서의 반응에 첨가한다. 일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 0.02몰 당량 내지 0.1몰 당량의 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매를 첨가한다. 일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 0.03 몰 당량 내지 0.06 몰 당량의 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매를 첨가한다. 일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 0.01몰 당량 내지 1몰 당량, 예컨대 내지 0.2몰 당량, 0.4몰 당량, 0.6 몰 당량, 또는 0.8몰 당량의 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매를 첨가한다.
단계 (b)
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 생성시키는 단계 (a)에서의 반응 생성물과 산의 반응
일부 실시양태에서, 단계 (b)에서의 반응의 산은 양성자성 산의 수용액으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 양성자성 산은 염산, 메탄 술폰산, 트리플산, 및 황산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 양성자성 산의 상기 수용액의 농도는 1M 내지 18M의 범위이다. 일부 실시양태에서, 양성자성 산의 상기 수용액의 농도는 2M 내지 10M의 범위이다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에서의 반응의 산은 2M 내지 3M 범위의 농도를 갖는 HCl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에서의 반응의 산은 2M HCl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에서의 반응의 산은 2.5M HCl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에서의 반응의 산은 3M HCl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 0.5 내지 10몰 당량의 상기 산을 단계 (b)에서의 반응에 첨가한다. 일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 1 내지 4몰 당량의 상기 산을 단계 (b)에서의 반응에 첨가한다. 일부 실시양태에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 1.5몰 당량의 상기 산을 단계 (b)에서의 반응에 첨가한다.
일부 실시양태에서, 단계 (a) 및 단계 (b)에서의 반응으로부터 생성된 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 수율은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 40% 내지 70%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a) 및 단계 (b)에서의 반응으로부터 생성된 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 수율은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 30% 내지 80%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a) 및 단계 (b)에서의 반응으로부터 생성된 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 수율은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 50% 내지 70%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a) 및 단계 (b)에서의 반응으로부터 생성된 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 수율은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온의 몰에 대해 60% 내지 80%의 범위이다.
단계 (c)
(
S
)- 또는 (
R
)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 거울상이성질체선택적 수소화
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 수소화시켜 (S)- 또는 (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 수소화는 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온과 적어도 1종의 촉매 및 수소 기체와 반응시켜 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 백금 족으로부터의 금속으로부터 선택된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "백금 족"은 루테늄, 로듐, 팔라듐, 오스뮴, 이리듐, 및 백금을 의미한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 루테늄 수소화 촉매, 로듐 수소화 촉매, 및 이리듐 수소화 촉매로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수소화는 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온과 적어도 1종의 촉매 및 수소 기체를 반응시켜 (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 생성시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 루테늄 수소화 촉매, 로듐 수소화 촉매, 및 이리듐 수소화 촉매로부터 선택된다.
적어도 1종의 촉매는 이종 또는 동종일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 이종이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 균질이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 백금을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 로듐, 루테늄, 또는 이리듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 적어도 1종의 리간드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 리간드 키랄이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 적어도 1종의 인-함유 리간드를 이용한다.
일부 실시양태에서, 수소화는 거울상이성질체선택적이다. 거울상이성질체선택적 수소화는 키랄 리간드를 사용하여 행해질 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 적어도 1종의 키랄 인-함유 리간드를 이용한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키랄 인-함유 리간드는 키랄 3급 디포스핀이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 적어도 1종의 회전장애이성질체성 리간드, 예컨대 BINAP, Tol-BINAP, T-BINAP, H8-BINAP, Xyl-BINAP, DM-BINAP, 또는 MeOBiphep을 이용한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 적어도 1종의 세그포스(segphos)-기반 리간드, 예컨대 세그포스, dm-세그포스, 또는 dtbm-세그포스를 이용하다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 촉매는 적어도 1종의 키랄 페로세닐-기반 리간드, 예컨대 조시포스(Josiphos), 왈포스(Walphos), 맨디포스(Mandyphos), 또는 타니아포스(Taniaphos)를 이용한다. BINAP의 비제한적 예는 (R)-(+)-(1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 ((R)-(+)-BINAP), (S)-(-)-(1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀), 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 ((S)-(-)-BINAP))을 포함한다. Tol-BINAP의 비제한적 예는 (R)-(+)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸을 포함한다. T-BINAP의 비제한적 예는 (S)-(-)-2,2'-p-톨릴-포스피노)-1,1'-비나프틸, (S)-Tol-BINAP를 포함한다. H8-BINAP의 비제한적 예는 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타히드로-1,1'-비나프틸, [(1R)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타히드로-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일]비스[디페닐포스핀], 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타히드로-1,1'-비나프틸, [(1S)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타히드로-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일]비스[디페닐포스핀]을 포함한다. DM-BINAP의 비제한적 예는 (R)-(+)-1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일)비스[비스(3,5-디메틸페닐)포스핀] 및 (R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-1,1'-비나프틸을 포함한다. Xyl-BINAP의 비제한적 예는 타카사고 인터내셔날 코포레이션(Takasago International Corp.)으로부터 입수가능한, (R)-(+)-XylBINAP 및 (S)-(+)-XylBINAP이다. MeOBiphep의 비제한적 예는 (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀, (S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀, (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,5-디-tert-부틸페닐)포스핀], (S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,5-디-tert-부틸페닐)포스핀], (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스{비스[3,5-디이소프로필-4-(디메틸아미노)페닐]포스핀}, (S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스{비스[3,5-디이소프로필-4-(디메틸아미노)페닐]포스핀}, (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,5-디메틸페닐)포스핀], (S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,5-디메틸페닐)포스핀], (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(4-메틸페닐)포스핀], (S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(4-메틸페닐)포스핀], (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,4,5-트리메톡시페닐)포스핀], (S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,4,5-트리메톡시페닐)포스핀], (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디-2-푸릴포스핀), (S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디-2-푸릴포스핀), (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디이소프로필포스핀), (S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디이소프로필포스핀), (R)-(+)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀), 및 (S)-(-)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)을 포함한다. 세그포스의 비제한적 예는 (R)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (or [4(R)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[디페닐포스핀]) 및 (S)-(-)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔을 포함한다. dtbm-세그포스의 비제한적 예는 (R)-(-)-5,5'-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (또는 [(4R)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀]) 및 (S)-(+)-5,5'-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔을 포함한다. dm-세그포스의 비제한적 예는 (S)-(+)-5,5'-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 및 (R)-(+)-5,5'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (또는 [(4R)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[비스(3,5-디메틸페닐)포스핀])을 포함한다. 키랄 페로세닐-기반 리간드의 비제한적 예는 US 2015/0045556 (이의 키랄 리간드 기재는 본원에 참조로 포함된다)에서 찾을 수 있다. 키랄 페로세닐-기반 리간드의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
일부 실시양태에서, 수소화는 적어도 1종의 키랄 리간드의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키랄 리간드는 포스핀 리간드, BINOL, TADDOL, BOX, DuPhos, DiPAMP, BINAP, Tol-BINAP, T-BINAP, H8-BINAP, DM-BINAP, Xyl-BINAP, MeOBiphep, DIOP, PHOX, PyBox, SALENs, 세그포스, DM-세그포스, DTBM-세그포스, 조시포스, 맨디포스, 왈포스, 타니아포스, sPHOS, xPHOS, SPANphos, 트리포스(Triphos), 크산트포스(Xantphos), 및 키라포스(Chiraphos) 리간드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키랄 리간드는 세그포스 리간드이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키랄 리간드는 맨디포스 리간드이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키랄 리간드는 예를 들어, 솔비아스(Solvias)로부터 입수 가능한 맨디포스 SL-M004-1이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키랄 리간드는 하기로부터 선택된다:
일부 실시양태에서, 수소화는 적어도 1종의 전이 금속의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 전이 금속는 백금족 금속으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 전이 금속는 로듐, 루테늄, 레늄, 및 팔라듐으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 전이 금속은 루테늄이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 전이 금속은 로듐이다.
일부 실시양태에서, 수소화는 하기로부터 선택된 적어도 1종의 촉매의 존재 하에 수행한다: [Rh(nbd)Cl]2; [Rh(COD)2OC(O)CF3]; [Rh(COD)(리간드 A)BF4; [Rh(COD)(리간드 B)BF4; [Rh(COD)(리간드 C)BF4; 및 [Rh(COD)(리간드 D)BF이고, 여기서 COD는 1,5-시클로옥타디엔이고; 리간드 A는: 
이고, 리간드 B는: 
이고, 리간드 C는 
이고, 리간드 D는 
이다. 일부 실시양태에서, 수소화는 하기로부터 선택된 적어도 1종의 촉매의 존재 하에 수행한다: [Ru(COD)2Me-알릴)2]BF4, [RuCl(p-시멘){(R)-세그포스}]Cl; [RuCl(p-시멘){(R)-binap}]Cl; Ru(OAc)2[(R)-binap]; [NH2Me2][{RuCl[(R)-binap]}2(μ-Cl)3]; [RuCl(p-시멘){(R)-Xyl-binap}]Cl; [NH2Me2][{RuCl[(R)-Xyl-binap]}2(μ-Cl)3]; [RuCl(p-시멘){(R)-H8-binap}]Cl; [NH2Me2][{RuCl[(R)-H8-binap]}2(μ-Cl)3]; [NH2Me2][{RuCl[(R)-세그포스]}2(μ-Cl)3]; [NH2Me2][{RuCl[(R)-dm-세그포스]}2(μ-Cl)3]; [RuCl(p-시멘){(R)-dtbm-세그포스}]Cl이고, 여기서 p-시멘은 1-메틸-4-(프로판-2-일)벤젠이고, Me-알릴은 2-메틸알릴이고, OAC는 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 수소화는 [RuCl(p-시멘){(R)-세그포스}]Cl의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 수소화는 [Ru(COD)2Me-알릴)2]BF4의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 수소화는 [RuCl(p-시멘){(R)-세그포스}]Cl; [RuCl(p-시멘){(R)-binap}]Cl; 및/또는 [NH2Me2][{RuCl[(R)-세그포스]}2(μ-Cl)3]의 존재 하에 수행한다.
일부 실시양태에서, 수소화는 계내에서 제조된 적어도 1종의 촉매와 금속 전구체 및 리간드의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 리간드는 상기에 제시된 키랄 리간드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 리간드는 하기로부터 선택된다:
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 금속 전구체는 [Rh(nbd)Cl]2; [Rh(COD)2OC(O)CF3]; [Rh(COD)(리간드 A)BF4; [Rh(COD)(리간드 B)BF4; [Rh(COD)(리간드 C)BF4; [Rh(COD)(리간드 D)BF4, [Ru(COD)(OC(O)CF3)2], [Ru(COD)Me-알릴)2], [Rh(COD)(리간드 A)BF4; [Rh(COD)(리간드 B)BF4; [Rh(COD)(리간드 C)BF4, 및 [Rh(COD)(리간드 D)BF으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수소화는 10℃ 내지 70℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 수소화는 30℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 수소화는 45℃에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 수소화는 30℃에서 수행한다.
단계 (d) 각각 ( S )- 또는 ( R )-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 유리 염기 또는 염을 생성시키는 ( S )- 또는 ( R )-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온의 환원
일부 실시양태에서, 중간체의 제조 방법은 (S)- 또는 (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 환원시켜 각각 (S)- 또는 (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원은 적어도 1종의 환원제의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 환원제는 수소화물이다. 일부 실시양태에서, 수소화물은 수소화알루미늄리튬, 중수소화알루미늄리튬, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드리드, 및 보란으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1-2 당량의 수소화물을 첨가한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 수소화알루미늄리튬이다.
일부 실시양태에서, 환원은 40℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 환원은 40℃ 내지 80℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 환원은 50℃ 내지 70℃의 온도에서 수행한다. 일부 실시양태에서, 환원은 68℃에서 수행한다.
일부 실시양태에서, 환원제는 수소 기체이다. 일부 실시양태에서, 환원은 1종 이상의 촉매 및 수소 기체의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 환원은 1종 이상의 금속성 촉매 및 수소 기체의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 환원은 촉매적 수소화 조건 하에 1종 이상의 촉매 및 수소 기체의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pt, Co, Sn, Rh, Re, 및 Pd로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환원은 수소 기체 및 Pt, Co, Sn, Rh, Re, 및 Pd로부터 선택된 1종 이상의 촉매의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 환원은 수소 기체 및 Pt, Pd, Pt-Re, Pt-Co, Pt-Sn, Pd-Re, 및 Rh-Re로부터 선택된 1종 이상의 일금속성 또는 이금속성 촉매의 존재 하에 수행한다. 임의의 적합하 양의 이러한 촉매를 환원에 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.1 wt% - 5 wt%의 이러한 촉매를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 촉매는 TiO2, SiO2, Al2O3 (예를 들어, 쎄타-Al2O3 또는 감마-Al2O3), 및 제올라이트로부터 선택된 1종 이상의 지지 물질 중에서 사용한다. 일부 실시양태에서, 환원은 수소 기체 및 TiO2 중 Pt-Sn (또는 Pt-Sn/ TiO2), TiO2 중 Pt-Re (또는 Pt-Re/ TiO2), TiO2 중 Pt (또는 Pt/ TiO2), TiO2 중 Rh (또는 Rh/ TiO2), TiO2 중 Rh-Re (또는 Rh-Re/ TiO2), 쎄타-Al2O3 중 Pt-Sn (또는 Pt-Sn/ 쎄타-Al2O3), SiO2 중 Pt-Sn (또는 Pt-Sn/ SiO2), 및 TiO2 중 Pt-Sn (또는 Pt-Sn/ TiO2)로부터 선택된 1종 이상의 일금속성 또는 이금속성 촉매의 존재 하에 수행한다. 일부 실시양태에서, 환원은 수소 기체 및 TiO2 중 4wt%Pt-2 wt%Sn (또는 4wt%Pt-2wt%Sn/TiO2), TiO2 중 4wt%Pt-2wt%Re (또는 4wt%Pt-2wt%Re/TiO2), TiO2 중 4wt%Pt (또는 4wt%Pt/TiO2), TiO2 중 4wt%Rh (또는 4wt%Rh/TiO2), TiO2 중 4wt%Rh-2%Re (또는 4wt%Rh-2wt%Re/TiO2), 쎄타-Al2O3 중 4wt%Pt-2wt%Sn (또는 4wt%Pt-2wt%Sn/쎄타-Al2O3), SiO2 중 4wt%Pt-2wt%Sn (또는 4wt%Pt-2wt%Sn/ SiO2), SiO2 중 2wt%Pt-0.5wt%Sn (또는 2wt%Pt-0.5wt%Sn/ SiO2), TiO2 중 2wt%Pt-0.5wt%Sn (또는 2wt%Pt-0.5wt%Sn/ TiO2), 및 TiO2 중 2wt%Pt-8wt%Sn (또는 2wt%Pt-8wt%Sn/ TiO2)로부터 선택된 1종 이상의 일금속성 또는 이금속성 촉매의 존재 하에 수행한다.
일부 실시양태에서, 환원제는 반응 후에 켄칭된다. 일부 실시양태에서, 환원제는 황산나트륨에 의해 켄칭된다. 일부 실시양태에서, 환원제는 물 및 이어서 물 중 15 wt% KOH에 의해 켄칭된다.
일부 실시양태에서, 수소화물을 가진 환원 단계로부터의 생성물은 산으로 추가로 처리되어 염을 생성한다.
일부 실시양태에서, 산은 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산 (예를 들어, L- 또는 D-타르타르산 또는 디벤조일 타르타르산), 말산 (예를 들어, L- 또는 D-말산), 말레산 (예를 들어, L- 또는 D-말레산, 4-브로모-만델산 또는 4-브로모-만델산), 타르타닐산 (예를 들어, L- 또는 D-타르타닐산, (2,3)-2'-메톡시-타르타닐산), 만델산 (예를 들어, L- 또는 D-만델산, 4-메틸-만델산, O-아세틸 만델산 또는 2-클로로만델산), 타르타르산 (예를 들어, L- 또는 D-만델산, 디-p-톨루오일타르타르산, 디-p-아니소일타르타르산), 아세트산, 알파-메톡시-페닐 아세트산, 락트산 (예를 들어, L- 또는 D-락트산, 3-페닐락트산), 페닐알라닌 (예를 들어, N-아세틸-페닐알라닌, Boc-호모페닐알라닌, 또는 Boc-페닐알라닌), 글루탐산 (예를 들어, L- 또는 D-글루탐산 또는 피로글루탐산), 펜시포스 수화물, 클로시포스, 캄포르 술폰산, 캄포르산, 아니시포스, 2-페닐프로피온산, N-아세틸-류신, BINAP 포스페이트, N-아세틸-프롤린, α-히드록시이소발레르산, 페닐숙신, 및/또는 나프록센으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환원 및 산 처리 반응은 환원 생성물의 단리 없이 수행한다. 일부 실시양태에서, (R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온은 수소화물과 및 이어서 산과 반응시켜 (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 염을 생성시킨다. 일부 실시양태에서, (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온을 수소화물과 및 이어서 산과 반응시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 염을 생성시킨다.
일부 실시양태에서, 환원 단계 생성물 (예를 들어 (S)- 또는 (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘)을 산 처리 단계 전에 단리한다. 일부 실시양태에서, (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 산으로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 염을 생성시킨다. 일부 실시양태에서, (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 산으로 처리하여 (R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 염을 생성시킨다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에 단시 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 1개 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의해 대체된 화합물 17S, 17R, 15, 16S, 및 16R은 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 화합물 17S, 17R, 15, 16S, 및 16R은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구, 생물학적 검정에서의 프로브, 또는 개선된 치료 프로파일을 가진 화합물로서 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 예시적인 실시양태를 제공한다:
1.
화학식 (I)의 화합물:
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서,
- R 1 은 
이고;
- 고리 A는 페닐 또는 
임)
의 제조 방법이며,
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계;
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(d) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계;
(e) 임의로 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 산으로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 염을 생성시키는 단계; 및
(f) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염을 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계:
(여기서,
- R 1 은 
이고;
- 고리 A는 페닐 또는 
이고;
- X a 는 할로겐으로부터 선택됨)를 포함하는,
화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는,
화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법.
2.
실시양태 1에 있어서, (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드를 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
3.
실시양태 1에 있어서, (a)에서의 반응에 첨가되는 상기 적어도 1종의 염기가 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 것인 방법.
4.
실시양태 3에 있어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 3 내지 15몰 당량의 상기 적어도 1종의 염기를 (a)에서의 반응에 첨가하는 것인 방법.
5.
실시양태 4에 있어서, 상기 적어도 1종의 염기가 상기 수용액의 총 중량에 대해 20 wt% 내지 80 wt% 범위의 농도를 갖는 수용액 형태인 방법.
6.
실시양태 1에 있어서, 상기 클로로포름이 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1 내지 4몰 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
7.
실시양태 6에 있어서, 상기 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 적어도 1종의 염기, 및 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키는 것인 방법.
8.
실시양태 7에 있어서, 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매가 테트라알킬암모늄 염 및 크라운 에테르로부터 선택된 것인 방법.
9.
실시양태 8에 있어서, 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매가 테트라알킬암모늄 할라이드로부터 선택된 것인 방법.
10.
실시양태 9에 있어서, 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매가 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리부틸메틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (TBAC), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (TBAI), 테트라부틸암모늄 히드록시드 (TBAH), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드 (TOAB), 테트라옥틸암모늄 클로라이드 (TOAC), 테트라옥틸암모늄 아이오다이드 (TOAI), 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드, 및 트리옥틸메틸암모늄 브로마이드로부터 선택된 것인 방법.
11.
실시양태 10에 있어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 0.01몰 당량 내지 0.2몰 당량의 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매를 (a)에서의 반응에 첨가하는 것인 방법.
12.
실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, (b)에서의 반응의 상기 산이 양성자성 산의 수용액으로부터 선택된 것인 방법.
13.
실시양태 12에 있어서, 상기 양성자성 산이 염산, 메탄 술폰산, 트리플산, 및 황산으로부터 선택된 것인 방법.
14.
실시양태 12에 있어서, 양성자성 산의 상기 수용액의 농도가 1M 내지 18M의 범위인 방법.
15.
실시양태 12에 있어서, 양성자성 산의 상기 수용액의 농도가 2M 내지 10M의 범위인 방법.
16.
실시양태 12에 있어서, (b)에서의 반응의 상기 산이 2M 내지 3M 범위의 농도를 갖는 HCl로부터 선택된 것인 방법.
17.
실시양태 12에 있어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 0.5 내지 10몰 당량의 상기 산을 (b)에서의 반응에 첨가하는 것인 방법.
18.
실시양태 17에 있어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1 내지 4몰 당량의 상기 산을 (b)에서의 반응에 첨가하는 것인 방법.
19.
실시양태 1에 있어서, (c)에서의 상기 거울상이성질체선택적 수소화 단계가 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 적어도 1종의 촉매 및 수소 기체와 반응시켜 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
20.
실시양태 19에 있어서, 상기 촉매가 루테늄 수소화 촉매, 로듐 수소화 촉매, 및 이리듐 수소화 촉매로부터 선택된 것인 방법.
21.
실시양태 1에 있어서, (d)에서의 상기 환원 반응 단계가 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원제, 예컨대 수소화물과 반응시켜, (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
22.
실시양태 21에 있어서, 상기 환원 반응 단계가 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염에 대해 1-2몰 당량의 환원제, 예컨대 수소화물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
23.
실시양태 22에 있어서, 상기 수소화물이 수소화알루미늄리튬, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드리드, 및 보란으로부터 선택된 것인 방법.
24.
실시양태 22에 있어서, 상기 환원 반응 단계가 금속 촉매와 수소 또는 수소 기체의 공급원을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
25.
실시양태 1에 있어서, Xa가 -F 또는 -Cl인 방법.
26.
실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, (f)에서의 반응을 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
27.
실시양태 26에 있어서, 염기가 탄산칼륨 및 인산칼륨으로부터 선택된 것인 방법.
28.
실시양태 27에 있어서, (f)에서의 반응을 N-메틸피롤리딘 (NMP), DMF, 및 DMSO로부터 선택된 적어도 제1 용매 중 금속 탄산염의 존재 하에, 및 임의로 디에톡시에탄 (DEE), n-부틸아세테이트 (n-BuOAc), i-BuOAc, 및 n-BuOH로부터 선택된 제2 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
29.
실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 상기 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 화합물 2, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체인 방법:
30.
실시양태 29에 있어서, 화학식 F의 화합물 또는 그의 염이 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염인 방법:
(여기서, Xa는 할로겐으로부터 선택됨).
31.
실시양태 30에 있어서, 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Xa는 Cl임)을, 벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Xa는 Cl임)을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
32.
실시양태 30에 있어서, 상기 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염을 커플링 시약과 반응시킨 다음에 생성된 화합물 또는 염을 벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시키는 것인 방법.
33.
실시양태 32에 있어서, 상기 커플링 시약이 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)이고 상기 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)인 방법.
34.
실시양태 32에 있어서, 반응을 테트라히드로푸란 (THF) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
35.
실시양태 29 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서,
a)
화합물 39 또는 그의 염:
을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
.
(여기서
Ra는 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고;
Xa는 -F 또는 -Cl임)
과 반응시켜 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서
Ra는 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고;
Xa는 -F 또는 -Cl임)
을 생성시키는 단계;
b)
화학식 (C-II)의 상기 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 가수분해시켜 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서
Ra는 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고;
Xa는 -F 또는 -Cl임)
을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
36.
실시양태 35에 있어서, Ra가 에틸이고, -C(O)ORa 기의 가수분해를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
37.
실시양태 35에 있어서, Ra가 t-부틸이고, -C(O)ORa 기의 가수분해를 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
38.
실시양태 35 내지 37 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 39 또는 그의 염과 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염의 반응을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
39.
실시양태 38에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨, 또는 탄산나트륨), 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 것인 방법.
40.
실시양태 34 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 49
를 탈카르복실화시켜 화합물 39 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
41.
실시양태 40에 있어서, 탈카르복실화를 적어도 1종의 염기 또는 적어도 1종의 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
42.
실시양태 41에 있어서, 탈카르복실화에서의 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택되거나; 산이 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 것인 방법.
43.
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 및 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드로부터 선택된 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키는 단계,
(b) (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(d) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계;
(e) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 HCl 염을 생성시키는 단계;
(f) 화합물 49:
를 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 또는 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 존재 하에 탈카르복실화시켜 화합물 39 또는 그의 염:
을 형성시키는 단계;
(g) 화합물 39 또는 그의 염:
을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 에틸이고;
각각의 -Xa는 -Cl임)
과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로부터 선택된 촉매 및 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계;
(h) 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 NaOH 및 KOH로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계;
(i) 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후에, 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응 생성물을 벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (TBD), 트리에틸아민, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜, 화학식 (F-II)의 화합물:
을 생성시키는 단계;
(j) 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염을 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염과 K2CO3의 존재 하에 반응시켜 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체:
를 생성시키는 단계를 포함하는, 화합물 2:
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법.
44.
실시양태 43에 있어서, (a)에서의 반응에서, 클로로포름이 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1.5 내지 3.5몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 여기서 상기 적어도 1종의 염기가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 5 내지 12몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 여기서 상기 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 0.02몰 당량 내지 0.1몰 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
45.
실시양태 43에서, (b)에서의 반응에서, (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1 내지 4몰 당량 범위의 양으로 반응시키는 것인 방법.
46.
실시양태 43에서, (j)에서의 반응을 탄산칼륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 및 N-메틸피롤리딘 (NMP), DMF, DMSO, 디에톡시에탄, 및 n-부틸아세테이트로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
47.
실시양태 43에서, (i)에서의 반응을 테트라히드로푸란 (THF) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
48.
실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 화합물 1, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체인 방법:
49.
실시양태 48에 있어서, (g) 화학식 (D-I)의 화합물:
(여기서 각각의 Xa는 -F 또는 -Cl임)
을 화합물 12 또는 그의 염:
과 반응시켜 화학식 (F-I)의 화합물 또는 그의 염:
생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
50.
실시양태 49에 있어서, 화학식 (D-I)의 상기 화합물 또는 그의 염을 커플링 시약과 반응시킨 다음에 생성된 화합물 또는 염을 화합물 12 또는 그의 염과 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시키는 것인 방법.
51.
실시양태 50에 있어서, 상기 커플링 시약이 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)이고 상기 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)인 방법.
52.
실시양태 50에 있어서, 반응을 테트라히드로푸란 (THF) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
53.
실시양태 47 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서,
화합물 7 또는 그의 염
을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염
(여기서 각각의 Ra는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 -Xa는 독립적으로 -F 또는 -Cl임)과 반응시켜
화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계; 및
화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 가수분해하여 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
54.
실시양태 53에 있어서, Ra가 에틸이고, -C(O)ORa 기의 가수분해를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
55.
실시양태 53에 있어서, Ra가 메틸이고, -C(O)ORa 기의 가수분해를 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
56.
실시양태 52 내지 55 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 7 또는 그의 염과 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염의 반응을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
57.
실시양태 56에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 것인 방법.
58.
실시양태 52 내지 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 6
을 탈카르복실화시켜 화합물 7 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
59.
실시양태 58에 있어서, 탈카르복실화를 적어도 1종의 염기 또는 적어도 1종의 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
60.
실시양태 59에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택되거나; 산이 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 것인 방법.
61.
(a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 및 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드로부터 선택된 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키는 단계,
(b) (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(d) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계;
(e) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 HCl 염을 생성시키는 단계;
(f) 화합물 6 또는 그의 염:
을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 염기, 또는 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 존재 하에 탈카르복실화시켜 화합물 7 또는 그의 염:
을 형성시키는 단계;
(g) 화합물 7 또는 그의 염을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 메틸이고;
각각의 -Xa는 -Cl임)
과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로부터 선택된 촉매 및 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계;
(h) 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 NaOH 및 KOH로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계;
(i) 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후에, 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응 생성물을 화합물 12 또는 그의 염:
과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜, 화합물 13 또는 그의 염:
을 수득하는 단계;
(j) 화합물 13 또는 그의 염을 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염과 K2CO3의 존재 하에 반응시켜 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체:
를 생성시키는 단계를 포함하는, 화합물 1:
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법.
62.
실시양태 61에 있어서, (a)에서의 반응에서, 클로로포름이 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1.5 내지 3.5몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 여기서 상기 적어도 1종의 염기가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 5 내지 12몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 여기서 상기 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 0.02몰 당량 내지 0.1몰 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
63.
실시양태 61에서, (b)에서의 반응에서, (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1 내지 4몰 당량 범위의 양으로 반응시키는 것인 방법.
64.
실시양태 62에서, (j)에서의 반응을 탄산칼륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 및 N-메틸피롤리딘 (NMP), DMF, DMSO, 디에톡시에탄, 및 n-부틸아세테이트로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
65.
실시양태 63에서, (i)에서의 반응을 테트라히드로푸란 (THF) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
66.
화학식 (Z-IIb)의 화합물 또는 그의 염
(여기서 R1은 보호기임)
을 화학식 (B-iv)의 화합물 또는 그의 염
(여기서 R2는 
로부터 선택됨)
과 반응시키는 단계를 포함하는,
화학식 (Z-IIa)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
67.
실시양태 66에 있어서, 상기 반응이 적어도 1종의 염기를 포함하는 것인 방법.
68.
실시양태 67에 있어서, 염기가 테트라메틸구아니딘인 방법.
69.
실시양태 66 내지 68 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인 방법.
70.
실시양태 69에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인 방법.
71.
실시양태 70에 있어서, R1이 테트라히드로피라닐 (THP)인 방법.
72.
실시양태 70에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인 방법.
73.
실시양태 66 내지 72 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 
인 방법.
74.
실시양태 66 내지 72 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 
인 방법.
75.
화합물 48 또는 그의 염
을 탈보호시키는 단계를 포함하는,
화합물 49 또는 그의 염의 제조 방법:
76.
실시양태 75에 있어서, 상기 탈보호시키는 단계가 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염을 산과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
77.
실시양태 76에 있어서, 산이 메탄술폰산인 방법.
78.
실시양태 77에 있어서, 화합물 48 또는 그의 염
이 화합물 45 또는 그의 염
을 화합물 47 또는 그의 염
과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
79.
실시양태 78에 있어서, 상기 반응이 적어도 1종의 염기를 포함하는 것인 방법.
80.
실시양태 79에 있어서, 염기가 테트라메틸구아니딘인 방법.
81.
실시양태 78에 있어서, 화합물 45 또는 그의 염
이 화합물 35 또는 그의 염
을 디히드로피란과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
82.
실시양태 81에 있어서, 상기 반응을 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
83.
실시양태 82에 있어서, 산이 p-톨루엔술폰산인 방법.
84.
실시양태 78에 있어서, 화합물 47 또는 그의 염
이 화합물 46 또는 그의 염
을 메탄술포닐클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
85.
화합물 45 또는 그의 염
86.
화합물 48 또는 그의 염
87.
화합물 47 또는 그의 염
88.
화학식 viii의 화합물 :
화합물 6
전술한 것 중 어느 하나의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체
(여기서
R1은 보호기이고;
Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨).
89.
실시양태 88에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
90.
실시양태 88에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
91.
실시양태 88에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
92.
실시양태 88 내지 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 에틸인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
93.
화합물 6 또는 그의 염 
을 탈카르복실화시키는 단계를 포함하는,
화합물 7 또는 그의 염의 제조 방법:
94.
실시양태 93에 있어서, 상기 탈카르복실화 단계가 화합물 7 또는 그의 염을 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
95.
실시양태 94에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔인 방법.
96.
실시양태 93에 있어서, 상기 탈카르복실화가 열에 의해 일어나는 것인 방법.
97.
화학식 viii의 화합물 또는 그의 염: 
(여기서
R1은 보호기이고;
Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)의 -CO2Rb 기를 가수분해하는 단계를 포함하는, 화합물 6 또는 그의 염의 제조 방법:
98. 실시양태 97에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인 방법.
99.
실시양태 97에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인 방법.
100.
실시양태 97에 있어서, R1이 벤질 (Bn)인 방법.
101.
실시양태 97 내지 101 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 viii 또는 그의 염에서의 Rb가 에틸인 방법.
102.
실시양태 97 내지 101 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 viii의 화합물 또는 그의 염의 -CO2Rb 기의 상기 가수분해 단계가 화학식 viii의 화합물 또는 그의 염을 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법
103.
실시양태 102에 있어서, 염기가 금속 수산화물 또는 금속 알콕시드인 인 방법.
104.
실시양태 103에 있어서, 염기가 KOtBu, NaOH, 또는 KOH인 방법.
105.
실시양태 97 내지 104 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 6 또는 그의 염의 수성 추출을 추가로 포함하는 방법.
106.
화합물 5 또는 그의 염:
과 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염
(여기서 R1은 보호기이고 Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)
을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 viii의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
107.
실시양태 106에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인 방법.
108.
실시양태 107에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인 방법.
109. 실시양태 107에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인 방법.
110.
실시양태 106 내지 109 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 5 또는 그의 염과 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염의 반응을 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
111.
실시양태 110에 있어서, 상기 아조디카르복실레이트가 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)인 방법.
112.
실시양태 106 내지 111 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 5 또는 그의 염:
을 제조하는 단계를 추가로 포함하며,
여기서, 화합물 5 또는 그의 염을 제조하는 상기 단계가 화학식 (W-II)의 화합물 또는 그의 염: 
(여기서
R2는 H 및 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)을 환원시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
113.
실시양태 112에 있어서, 상기 환원이 화학식 (W-II)의 화합물 또는 그의 염과 보란, 수소화붕소, 및 수소화알루미늄으로부터 선택된 시약을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
114.
실시양태 113에 있어서, 시약이 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 (비트리드®), 디이소부틸알루미늄 히드리드 (DIBAL), 또는 LiAlH4인 방법.
115.
실시양태 112에 있어서, 화학식 (W-II)의 화합물 또는 그의 염의 화합물 5 또는 그의 염으로의 환원이 촉매적 수소화 조건 하에 일어나는 것인 방법.
116.
실시양태 115에 있어서, 촉매적 수소화 조건이 수소 및 카르보닐클로로히드리도{비스[2-(디페닐포스피노메틸)에틸]아미노}에틸]아미노}루테늄(II) (Ru-MACHO), [2-(디-tert-부틸포스피노메틸)-6-(디에틸아미노메틸)피리딘]카르보닐클로로히드리도루테늄(II) (밀스타인 촉매), 디클로로트리페닐포스핀[2-(디페닐포스피노)-N-(2-피리디닐메틸)에탄아민]루테늄(II) (Gusev Ru-PNN), 디클로로트리페닐포스핀[비스(2-(에틸티오)에틸)아민]루테늄(II) (Gusev Ru-SNS), 디클로로비스(2-(디페닐포스피노)에틸아민)루테늄 (II), [Ru(아세틸아세톤)3, 1,1,1-트리스(디페닐포스피노메틸)에탄 (트리포스)], 및 [Ru(아세틸아세톤)3, 1,1,1-트리스(디페닐포스피노메틸)에탄 (트리포스), Zn]으로부터 선택된 촉매를 포함하는 것인 방법.
117.
실시양태 115에 있어서, 적어도 1종의 염기를 추가로 포함하는 방법.
118.
실시양태 117에 있어서, 염기가 포타슘 tert부톡시드 및 소듐 메톡시드로부터 선택된 것인 방법.
119.
실시양태 97 내지 99 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 에틸인 방법.
120.
실시양태 106에 있어서, 화합물 vii의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 R1은 보호기이고 Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 독립적으로 선택됨)을 제조하는 단계를 추가로 포함하며,
여기서, 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 상기 단계가
(a)
화학식 v의 화합물 또는 그의 염:
(b)
화학식 vi의 화합물 또는 그의 염과 시약을 반응시켜 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염을 형성시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
121. 실시양태 120에 있어서, 화학식 v의 화합물 또는 그의 염이 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (34) 또는 그의 염인 방법:
122.
실시양태 120에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 프탈이미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인 방법.
123.
실시양태 122에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인 방법.
124.
실시양태 122에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인 방법.
125. (a) tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란:
에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
또는 그의 혼합물로 전환시키는 단계; 및
(b) 에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트: 
,
tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
또는 그의 혼합물을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산:
또는 그의 염의 제조 방법.
126. 단계 (a):
에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트: 
,
tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
또는 그의 혼합물을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산:
또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산:
또는 그의 염의 제조 방법.
127. 실시양태 125 또는 126에 있어서, 단계 (a)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
128. 실시양태 127에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
129. 실시양태 126 내지 128 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단계 (b): tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란:
에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
또는 그의 혼합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
130. 실시양태 129에 있어서, 단계 (b)를 CF3I의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
131. 실시양태 129 또는 130에 있어서, 단계 (b)를 Ru 촉매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
132. 실시양태 131에 있어서, Ru 촉매가 (bpy)3Cl2 6H2O인 방법.
133. 실시양태 129 내지 132 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단계 (b)를 광화학적 조건 하에 수행하는 것인 방법.
134. 실시양태 133에 있어서, 광화학적 조건이 440-445 nm의 파장에서의 광을 포함하는 것인 방법.
135. 실시양태 129 내지 134 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단계 (c): 에틸 이소부티레이트 (27):
를 tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 (28):
136. 실시양태 135에 있어서, 단계 (c)를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
137. 실시양태 135 또는 136에 있어서, 단계 (c)를 제2 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
138. 실시양태 137에 있어서, 제2 염기가 리튬 디이소프로필아미드인 방법.
139. 실시양태 138에 있어서, 단계 (c)를 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디논의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
140.
화학식 (I)의 화합물:
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서,
- R 1 은 
이고;
- 고리 A는 페닐 또는 
임)
의 제조 방법이며,
화학식 (D-III)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (G-I)의 화합물 또는 그의 염:
과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법.
141.
실시양태 140에 있어서, 화학식 (D-III)의 화합물 또는 그의 염이 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (화합물 38):
또는 그의 염을 화합물 7, 화합물 39, 또는 그의 염:
142.
실시양태 141에 있어서, 화합물 38 또는 그의 염이 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (화합물 17S):
또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 (화합물 37) 또는 그의 염:
143.
화학식 (I)의 화합물:
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서,
- R 1 은 
이고;
- 고리 A는 페닐 또는 
임)
의 제조 방법이며,
화학식 (D-IV)의 화합물
144.
실시양태 143에 있어서, 화학식 (D-IV)의 화합물 또는 그의 염이 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (화합물 38):
145.
실시양태 144에 있어서, 화합물 38이
(S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (화합물 17S):
또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 (화합물 37) 또는 그의 염:
146.
화학식 (I)의 화합물:
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서,
- R 1 은 
이고;
- 고리 A는 페닐 또는 
임)
의 제조 방법이며,
(A) (1) 6-브로모-2-플루오로니코틴산 또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 또는 그의 염으로 전환시키고;
(2) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 또는 그의 염:
과 반응시켜 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 또는 그의 염을 생성시키고:
(3) (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 또는 그의 염을 화합물 7:
화합물 39:
또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (D-III)의 화합물 또는 그의 염:
(4) 화학식 (D-III)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (G-I)의 화합물 또는 그의 염:
과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계;
또는
(B) (1) 6-브로모-2-플루오로니코틴산 또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 또는 그의 염으로 전환시키고;
(2) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 또는 그의 염:
과 반응시켜 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(3) (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 또는 그의 염을 화학식 (G-I)의 화합물:
또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (D-IV)의 화합물 또는 그의 염:
(4) 화학식 (D-IV)의 화합물 또는 그의 염을 화합물 7:
화합물 39:
또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법.
147.
실시양태 146에 있어서, (A)(1)의 단계 또는 단계 (B)(1)을 적어도 1종의 커플링제의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
148.
실시양태 147에 있어서, 커플링제가 트리포스겐, 프로판포스폰산 무수물 (T3P), HATU, EDCI, CDI, DCC, 및 디tert부틸 데카르보네이트 (Boc2O)로부터 선택된 것인 방법.
149. 실시양태 147에 있어서, 단계 (A)(1) 또는 단계 (B)(1)을 수성 암모니아, 유기 용매 중 무수 암모니아, 암모늄 염, 및 암모니아 기체 중 1종 이상의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
150. 실시양태 147에 있어서, 단계 (A)(1) 또는 단계 (B)(1)을 NH4HCO3 또는 MeOH 중 NH3의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
151.
실시양태 142 또는 146에 있어서, 단계 (A)(2)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
152.
실시양태 151에 있어서, 염기가 금속 탄산염, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 것인 방법.
153.
실시양태 151에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
154. 실시양태 151에 있어서, 단계 (A)(2)를 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
155. 실시양태 154에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
156.
실시양태 145 또는 146에 있어서, 단계 (B)(2)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
157.
실시양태 156에 있어서, 염기가 금속 탄산염, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 것인 방법.
158.
실시양태 156에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
159. 실시양태 156에 있어서, 반응을 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
160. 실시양태 159에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
161.
실시양태 141 또는 146에 있어서, 단계 (A)(3)을 탄소-질소 커플링 촉매 (예를 들어, 구리 촉매 또는 팔라듐 촉매)인 적어도 1종의 촉매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
162.
실시양태 161에 있어서, 구리 촉매가 구리 공급원 예컨대 구리 (I) 할라이드 (예를 들어, 아이오딘화구리(I))를 포함하거나, 팔라듐 촉매가 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2dba3)/2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐), Pd2dba3/1,1'-비스(디이소프로필포스피노)페로센, Pd2dba3/N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤, Pd2dba3/2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, Pd2dba3/5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸, Pd2dba3/2-(디-tert-부틸포스피노)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피롤, Pd2dba3/2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, Pd2dba3/2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, Pd2dba3/2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, Pd2dba3/디-tert-부틸(2,2-디페닐-1-메틸-1-시클로프로필)포스핀, Pd2dba3/1-(디시클로헥실포스피노)-2,2-디페닐-1-메틸시클로프로판, 및 디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)로부터 선택된 것인 방법.
163. 실시양태 161에 있어서, 상기 단계 (A)(3)을 적어도 1종의 상기 구리 촉매의 존재 하에 수행하고, 여기서 구리 촉매가 구리 공급원 및 리간드 예컨대 아민 리간드 (예를 들어 N,N'-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민), 1,10-페난트롤린, 8-히드록시퀴놀린, L-프롤린, 또는 2-이소부티릴시클로헥사논을 포함하는 것인 방법.
164. 실시양태 163에 있어서, 아민 리간드가 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민인 방법.
165. 실시양태 141 또는 146에 있어서, 단계 (A)(3)을 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
166. 실시양태 165에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
167. 실시양태 141 또는 146에 있어서, 단계 (A)(3)을 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
168. 실시양태 167에 있어서, 유기 용매가 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)인 방법.
169.
실시양태 143 또는 146에 있어서, 단계 (B)(4)를 탄소-질소 커플링 촉매 (예를 들어, 구리 촉매 또는 팔라듐 촉매)인 적어도 1종의 촉매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
170.
실시양태 169에 있어서, 구리 촉매가 구리 공급원 예컨대 아이오딘화구리(I)를 포함하거나, 팔라듐 촉매가 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2dba3)/2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐), Pd2dba3/1,1'-비스(디이소프로필포스피노)페로센, Pd2dba3/N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤, Pd2dba3/2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, Pd2dba3/5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸, Pd2dba3/2-(디-tert-부틸포스피노)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피롤, Pd2dba3/2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, Pd2dba3/2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, Pd2dba3/2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, Pd2dba3/디-tert-부틸(2,2-디페닐-1-메틸-1-시클로프로필)포스핀, Pd2dba3/1-(디시클로헥실포스피노)-2,2-디페닐-1-메틸시클로프로판, 및 디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)으로부터 선택된 것인 방법.
171. 실시양태 169에 있어서, 단계 (B)(4)를 적어도 1종의 상기 구리 촉매의 존재 하에 수행하고, 여기서 구리 촉매가 구리 공급원 및 리간드 예컨대 아민 리간드 (예를 들어 N,N'-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민), 1,10-페난트롤린, 8-히드록시퀴놀린, L-프롤린, 또는 2-이소부티릴시클로헥사논을 포함하는 것인 방법.
172. 실시양태 171에 있어서, 아민 리간드가 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민인 방법.
173. 실시양태 143 또는 146에 있어서, 단계 (B)(4)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
174. 실시양태 173에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
175. 실시양태 143 또는 146에 있어서, 단계 (A)(4)를 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
176. 실시양태 175에 있어서, 유기 용매가 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)인 방법.
177.
실시양태 140 또는 146에 있어서, 단계 (A)(4)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
178.
실시양태 177에 있어서, 단계 (A)(4)에서의 염기가 리튬 tert-아목시드 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 것인 방법.
179. 실시양태 140 또는 146에 있어서, 단계 (A)(4)를 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
180. 실시양태 179에 있어서, 단계 (A)(4)에서의 유기 용매가 테트라히드로푸란 (THF) 또는 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
181.
실시양태 144 또는 146에 있어서, 단계 (B)(3)을 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
182.
실시양태 181에 있어서, 단계 (B)(3)에서의 염기가 리튬 tert-아목시드 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 것인 방법.
183. 실시양태 144 또는 146에 있어서, 단계 (B)(3)을 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
184. 실시양태 183에 있어서, 단계 (B)(3)에서의 유기 용매가 테트라히드로푸란 (THF) 또는 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
185.
실시양태 140 내지 184 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 상기 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 화합물 2, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체인 방법:
186.
실시양태 140 내지 184 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 화합물 1, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체인 방법:
187.
하기로부터 선택된 화합물:
(여기서 - R 1 은 
이고;
- 고리 A는 페닐 또는 
임);
또는 그의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체.
188.
화학식 viii의 화합물:
또는 화합물 6
또는 화학식 viii의 화합물 또는 화합물 6의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서
R1은 보호기이고;
Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨).
189.
실시양태 188에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
190. 실시양태 188에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
191.
실시양태 188에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
192.
실시양태 188 내지 191 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 에틸인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
193.
화합물 6 또는 그의 염 
을 탈카르복실화시키는 단계를 포함하는, 화합물 7 또는 그의 염의 제조 방법:
194.
실시양태 193에 있어서, 상기 탈카르복실화 단계가 화합물 7 또는 그의 염을 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
195.
실시양태 194에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔인 방법.
196.
실시양태 195에 있어서, 상기 탈카르복실화가 열에 의해 일어나는 것인 방법.
197.
화합물 13:
또는 그의 염을, K2CO3, 제1 용매, 및 제2 용매의 존재 하에, 화합물 17S:
또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는,
화합물 1:
또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
198. 화합물 54:
또는 그의 염을, K2CO3, 제1 용매, 및 제2 용매의 존재 하에, 화합물 17S:
또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는,
화합물 2:
또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
199. 실시양태 197 또는 198에 있어서, 제1 용매가 N-메틸피롤리딘 (NMP), DMF, 및 DMSO로부터 선택된 것인 방법.
200. 실시양태 197 또는 198에 있어서, 제2 용매가 디에톡시에탄 (DEE), n-부틸아세테이트 (n-BuOAc), i-BuOAc, 및 n-BuOH로부터 선택된 것인 방법.
201. 실시양태 197 또는 198에 있어서, 제1 용매가 NMP이고, 제2 용매가 n-BuOAc인 방법.
202. 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (화합물 17S) 또는 그의 염과 K2CO3의 존재 하에 반응시켜 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계를 포함하는, 화합물 2:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법이며,
여기서 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염이,
(i) 화합물 49:
를 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 또는 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 존재 하에 탈카르복실화시켜 화합물 39 또는 그의 염:
을 형성시키고;
(ii) 화합물 39 또는 그의 염:
을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 에틸이고; 각각의 -Xa는 -Cl임)
과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로부터 선택된 촉매 및 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(iii) 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 NaOH 및 KOH로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염:
(iv) 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후에, 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응 생성물을 벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (TBD), 트리에틸아민, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜, 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염을 생성시키는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것이며;
여기서 화합물 17S 또는 그의 염이,
(i) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 및 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드로부터 선택된 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키고,
(ii) (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키고;
(iii) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키고;
(iv) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 화합물 17S를 생성시키고;
(v) 임의로 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 화합물 17S.의 HCl 염을 생성시키는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것인, 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법.
203.
화합물 13 또는 그의 염:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법이며,
여기서 화합물 13 또는 그의 염이,
(i) 화합물 6:
을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 염기, 또는 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 존재 하에 탈카르복실화시켜 화합물 7 또는 그의 염:
을 형성시키고;
(ii) 화합물 7 또는 그의 염을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 메틸이고; 각각의 -Xa는 -Cl임)
과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로부터 선택된 촉매 및 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염:
(iii) 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 NaOH 및 KOH로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염:
(iv) 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후에, 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응 생성물을 화합물 12 또는 그의 염:
204.
실시양태 203에 있어서, 화합물 17S 또는 그의 염이,
(i) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 및 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드로부터 선택된 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키고;
(ii) (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키고;
(iii) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키고;
(iv) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 화합물 17S를 생성시키고;
(v) 임의로 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 화합물 17S의 HCl 염을 생성시키는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것인 방법.
205.
실시양태 203 또는 204에 있어서, 화합물 6:
(여기서 R1은 보호기이고, Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)의 -CO2Rb 기를 가수분해하는 단계에 의해 제조된 것인 방법.
206.
실시양태 205에 있어서, 화학식 viii의 화합물:
과 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염
(여기서 R1은 보호기이고 Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)을 반응시키는 단계에 의해 제조된 것인 방법.
207.
실시양태 206에 있어서, 화합물 5:
208.
실시양태 207에 있어서, 화학식 (W-II)의 화합물이 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 (화합물 31):
여기서 화합물 31이,
(a) tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 (화합물 28):
또는 그의 혼합물로 전환시키고;
(b) 화합물 29, 화합물 30, 또는 그의 혼합물을 화합물 31 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것인 방법.
209. 실시양태 197 내지 201 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 용매에 대한 제1 용매의 비가 10:1, 5:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:4, 1:5, 및 1:10으로부터 선택된 것인 방법.
실시예
일반 실험 절차
하기 실시예에 대한 특정 약어의 정의는 하기에 요약된다:
Boc 무수물 [(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트]
CDI: 카르보닐 디이미다졸
DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DBU: 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCM: 디클로로메탄
DEE: 1,2-디에톡시에탄
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA (DIPEA; N,N-디이소프로필에틸아민)
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et2O: 디에틸 에테르
EtOH: 에탄올
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
IPA: 이소프로판올
MeOH: 메탄올
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
TBS-Cl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란)
p-TsOH: p -톨루엔술폰산
TPPO-DIAD 복합체: 트리페닐포스핀 옥시드와 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 복합체
달리 명시되지 않는 한 시약 및 출발 물질은 상업적 공급원에 의해 수득되어 정제 없이 사용되었다. 양성자, 탄소, 및 플루오린 NMR 스펙트럼은 400 MHz의 1H 공진 주파수, 100 MHz의 13C 공진 주파수, 또는 376 MHz의 19F 공진 주파수, 또는 에서 작동하는 브루커(Bruker) 바이오스핀(Biospin) DRX 400 MHz FTNMR 분광계, 또는 300 MHz NMR 분광계 중 어느 하나에서 획득하였다. 1차원 양성자, 탄소, 및 플루오린 스펙트럼은 각각 0.1834 및 0.9083 Hz/Pt 디지털 해상도에서 20 Hz 샘플 회전을 가진 광대역 관찰 (BBFO) 프로브를 사용하여 획득하였다. 모든 양성자 탄소 및 플루오린 스펙트럼은 이전에 공개된 표준 펄스 시퀀스 및 일상적인 처리 파라미터를 사용하여 30℃에서 온도 제어로 획득하였다. 저해상도 질량 스펙트럼은 0.1 Da의 질량 정확도와 1000의 최소 해상도 (해상도의 단위 없음)를 검출 범위에 걸쳐 달성할 수 있는 전자분무 이온화 (ESI) 공급원이 장착된 단일 사중극자 질량 분석기를 사용하여 획득한 [M+H]+ 종으로서 보고되었다. 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트의 광학 순도는 220℃의 주입 온도 및 120℃의 오븐 온도에서 15분 2.0 mL/분 유량 (H2 운반 기체)으로, 레스텍(Restek) Rt-βDEXcst (30 m x 0.25 mm x 0.25 um_df) 칼럼을 사용하여, 애질런트(Agilent) 7890A/MSD 5975C 기기에서 키랄 기체 크로마토그래피 (GC) 분석을 사용하여 광학 순도를 측정하였다.
실시예 1: (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드의 합성
단계 1: 메틸-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트
테트라히드로푸란 (THF, 4.5 L)을 20 L 유리 반응기에 첨가하고 실온에서 N2 하에 교반하였다. 이어서 2-니트로프로판 (1.5 kg, 16.83 mol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) (1.282 kg, 8.42 mol)을 반응기에 충전하고 재킷 온도를 50℃로 증가시켰다. 일단 반응기 내용물이 50℃ 부근이 되면, 메틸 메타크릴레이트 (1.854 kg, 18.52 mol)를 100분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 온도를 21시간 동안 50℃에서 또는 그 부근에서 유지하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시킨 다음에 반응기로 다시 옮기고 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (14 L)로 희석하였다. 2 M HCl (7.5 L)을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반한 다음에 침전시켰다. 하부의 황색 수성 상 및 상부의 녹색 유기 상인 2개의 투명한 층이 보였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 2 M HCl (3 L)로 다시 교반하였다. 분리 후, HCl 세척액을 다시 합하고 MTBE (3 L)와 함께 5분 동안 교반하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층 모두를 반응기에서 합하고 물 (3 L)과 5분 동안 교반하였다. 분리 후, 유기 층을 진공 중에 농축시켜 탁한 녹색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 MgSO4로 처리하고 여과하여 메틸-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트를 투명한 녹색 오일로서 수득하였다 (3.16 kg, 99% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트의 합성
반응기를 정제수 (2090 L; 10 vol) 및 이어서 일염기성 인산칼륨 (27 kg, 198.4몰; 13 g/L, 물 충전용)로 충전하였다. 반응기 내용물의 pH를 20% (w/v) 탄산칼륨 용액으로 pH 6.5 (± 0.2)로 조정하였다. 반응기를 라세미 메틸-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (209 kg; 1104.6 몰), 및 팔라타제(Palatase) 20000L 리파제 (13 L, 15.8 kg; 0.06 vol)로 충전하였다.
반응 혼합물을 32 ± 2℃로 조정하고 15-21시간 동안 교반하고, 20% 탄산칼륨 용액의 자동 첨가와 함께 pH 스탯(stat)을 사용하여 pH 6.5를 유지하였다. 키랄 GC에 의해 결정된 바와 같이, 라세미 출발 물질이 S-에난티오머의 >98% ee로 전환되었을 때, 외부 가열을 차단하였다. 이어서 반응기를 MTBE (35 L; 5 vol)로 충전하고, 수성 층을 MTBE (3회, 400-1000L)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 수성 Na2CO3 (4회, 522 L, 18% w/w 2.5 vol), 물 (523 L; 2.5 vol), 및 10% 수성 NaCl (314 L, 1.5 vol)로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켜 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트를 이동성 황색 오일 (>98% ee, 94.4 kg; 45% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: (3S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온의 합성
20 L 반응기를 N2로 퍼지하였다. 용기를 탈이온수-세정된, 축축한(damp) 라니(Raney)® Ni (2800 등급, 250 g), 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (1741 g, 9.2 mol), 및 에탄올 (13.9 L, 8 vol)로 순차적으로 충전하였다. 반응물을 900 rpm으로 교반하고, 반응기를 H2로 플러싱하고 ~2.5 bar에서 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 라니 니켈을 제거하고, 고체 케이크를 에탄올 (3.5 L, 2 vol)로 세정하였다. 생성물의 에탄올성 용액을 제2의 동일한 크기의 배치와 합하고 진공 중에 농축시켜 최소 부피의 에탄올 (~1.5 부피)로 감소시켰다. 헵탄 (2.5 L)을 첨가하고, 현탁액을 ~1.5 부피로 다시 농축시켰다. 이를 3회 반복하고; 생성된 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 흡인 여과하고, 헵탄 (2.5 L)으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 20분 동안 건조시킨 다음에 건조 트레이로 옮기고 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 (3S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온을 백색 고체 (2.042 kg, 16.1 mol, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드의 합성
유리 라이닝된 120 L 반응기를 수소화알루미늄리튬 펠렛 (2.5 kg, 66 mol) 및 건조 THF (60 L)로 충전하고 30℃로 가온하였다. 반응 온도를 30 내지 40℃로 유지하면서, 생성된 현탁액을 THF (25 L) 중 (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 (7.0 kg, 54 mol)으로 2시간에 걸쳐 충전하였다. 첨가 완료 후, 반응 온도를 60 - 63℃로 증가시키고 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시킨 다음에, 에틸 아세테이트 (EtOAc) (1.0 L, 10몰), 이어서 THF (3.4 L)와 물 (2.5 kg, 2.0 당량)의 혼합물, 및 이어서 물 (1.75 kg)과 50% 수성 수산화나트륨의 혼합물 (750 g, 알루미늄에 대해 2 당량 물과 1.4 당량 수산화나트륨), 이어서 7.5 L 물을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고 THF (3 x 25 L)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 5.0 L (58몰)의 수성 37% HCl (1.05 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 진공 증류에 의해 슬러리로 농축시켰다. 이소프로판올 (8 L)을 첨가하고 용액을 진공 증류에 의해 거의 건조될 때까지 농축시켰다. 이소프로판올 (4 L)을 첨가하고, 생성물을 약 50℃로 가온함으로써 슬러리화하였다. MTBE (6 L)를 첨가하고, 슬러리를 2-5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 12 L MTBE로 세정하고 진공 오븐 (55℃/300 토르/N2 흐름(bleed))에서 건조시켜 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘·HCl을 백색 고체 (6.21 kg, 75% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br d, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예
2:
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 합성
실시예 2A
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 (50.00 g, 305.983 mmol, 1.000 당량), 트리부틸메틸 암모늄 클로라이드 (2.89 g, 3.0 mL, 9.179 mmol, 0.030 당량), 클로로포름 (63.92 g, 43.2 mL, 535.470 mmol, 1.750 당량), 및 DCM (디클로로메탄) (100.0 mL, 2.00 vol)을 오버헤드 교반기가 장착된 1000 mL 3-구 환저 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 300 rpm으로 교반하고, 간헐적 얼음/아세톤 조로 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 50 wt% NaOH (195.81 g, 133.2 mL, 2,447.863 mmol, 8.000 당량)를 (첨가 깔때기를 통해) 적가하였다. 반응 혼합물을 500 rpm으로 18시간 동안 교반하고, GC (18시간 후 3% 미반응 피페리디논)에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 DCM (100.0 mL, 2.00 vol) 및 H2O (300.0 mL, 6.00 vol)로 희석하고 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (100.0 mL, 2.00 vol)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 3 M 염산 (16.73 g, 153.0 mL, 458.974 mmol, 1.500 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 500 rpm으로 2시간 동안 교반하였다. 대략 1시간 후에 전환이 완료되었다. 수성 상을 NaCl로 포화시키고, H2O (100.0 mL, 2.00 vol)를 첨가하여 에멀젼을 감소시키는 것을 돕고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (100.0 mL, 2.00 vol)으로 2회 추출하였다. H2O (100.0 mL, 2.00 vol)를 첨가하여 에멀젼 분리를 도왔다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 32.6 g (85%)의 조 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (19)을 연한 오렌지색 덩어리진(clumpy) 고체로서 수득하였다. 조물질을 뜨거운 (90℃) iPrOAc (71.7 mL, 조물질의 2.2 vol.)로부터 재결정화하고, 80℃로 냉각시키고, ~50 mg의 결정질 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (19)을 첨가하여 시딩하였다. 77℃에서 결정화가 시작되었고, 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 2시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50/50 iPrOAc/헵탄 (20.0 mL, 0.40 vol)으로 2회 세척하고, 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 원하는 생성물 (23.70 g, 189.345 mmol, 62% 수율)을 백색 모래 색상의 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 7.26 ppm) δ 7.33 (bs, 1H), 5.96- 5.95 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 2.6 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
실시예 2B
단계 1: 질소 분위기 하에, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 (257.4 kg, 1658.0 mol, 1.00 당량), 트리-부틸 메틸 암모늄 클로라이드 (14.86 kg, 63.0 mol, 0.038 당량), 클로로포름 (346.5 kg, 2901.5 mol, 1.75 당량) 및 DCM (683.3 kg)을 500 L 에나멜 반응기에 첨가하였다. 반응물을 85 rpm으로 교반하고 15~17℃로 냉각시켰다. 온도를 15~25℃로 유지하면서 50 wt% 수산화나트륨 (1061.4 kg, 13264.0 mol, 8.00 당량)의 용액을 40시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 GC에 의해 모니터링하였다.
단계 2: 현탁액을 DCM (683.3 kg) 및 물 (1544.4 kg)로 희석하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (683.3 kg)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 10℃로 냉각시킨 다음에, 3 M 염산 (867.8 kg, 2559.0 mol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 10~15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (683.3 kg x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 (145.0 kg) 상에서 6시간 동안 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고 DCM (120.0 kg)으로 세척하였다. 여액을 활성탄 (55 kg)과 함께 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다 (30~40℃, -0.1MPa). 이어서 이소프로필 아세테이트 (338 kg)를 첨가하고 혼합물을 87~91℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 18시간 내에 15℃로 냉각시키고 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50% 이소프로필 아세테이트/헥산 (80.0 kg x 2)으로 세척하고 50℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 회백색 고체, 55% 수율로서 수득하였다.
실시예 3:
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온으로부터 (
S
)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온의 합성
실시예 3A - Rh 촉매의 사용
단계 1 - Rh 촉매 형성의 제조:
3 L 슈렝크(Schlenk) 플라스크에서, 1.0 l의 테트라히드로푸란 (THF)을 아르곤 스트림으로 탈기시켰다. 맨디포스 리간드 SL-M004-1 (1.89 g) 및 [Rh(nbd)Cl]2 (98%, 0.35 g) (클로로노르보르나디엔 로듐 (I) 이량체)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 촉매 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 촉매 용액을 형성시켰다.
단계 2:
50 L 스테인레스 스틸 오토클레이브를 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (6.0 kg) 및 THF (29 L)로 충전하였다. 오토클레이브를 밀봉하고 생성된 현탁액을 질소 (10 bar에서 3회 사이클)로 플러싱한 다음에 압력을 해제하였다. 그 다음에 단계 1로부터의 촉매 용액을 첨가하였다. 오토클레이브를 교반하지 않고 질소 (5 bar에서 3회 사이클) 및 수소 (5 bar에서 3회 사이클)로 플러싱하였다. 압력을 5 bar로 설정하고 50 L 저장소를 연결하였다. 1000 rpm으로 교반하면서 1.5시간 및 어떤 수소 흡수도 없은 후 반응기를 교반하면서 질소 (10 bar에서 3회 사이클)로 다시 플러싱하고 추가의 촉매 용액을 첨가하였다. 오토클레이브를 상기 기재된 절차 (3 x 5 bar N2, 3 x 5 bar H2)로 수소로 다시 플러싱하고 5 bar로 조정하였다. 2시간 후, 압력을 해제하고, 오토클레이브를 질소 (5 bar에서 3 사이클)로 플러싱하고, 생성물 용액을 60 L 인라인 배럴 내로 배출시켰다. 오토클레이브를 THF (5 L)로 다시 채우고 1200 rpm으로 5분 동안 교반하였다. 세척 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다.
단계 3:
합해진 용액을 60 L 반응기로 옮겼다. 인라인 배럴을 1 L THF로 세척하고 이를 반응기에 또한 첨가하였다. 20 L THF를 170 mbar 및 40℃에서 증발에 의해 제거하였다. 15 L 헵탄을 첨가하였다. 증류를 계속하고, 제거된 용매를 잔류물 중의 THF 함량이 1% w/w가 될 때까지 (NMR에 의해 결정됨) 헵탄에 의해로 연속적으로 대체하였다. 반응 혼합물을 89℃로 가열하고 (혼탁 용액), 서서히 다시 냉각시켰다 (램프: 14℃/h). 약 55 내지 65℃의 수회 가열 및 냉각 사이클이 수행되었다. 회백색 현탁액을 교반된 압력 필터로 옮기고 여과하였다 (ECTFE-패드, d = 414 mm, 60 my, 여과 시간 = 5분). 10 L의 모액을 반응기 내로 다시 옮겨 반응기 벽으로부터 결정을 세척하고, 수득된 슬러리를 필터에 또한 첨가하였다. 수집된 고체를 2 x 2.5 l 헵탄으로 세척하고, 배출하고 40℃ 및 4 mbar에서 회전식 증발기 상에서 건조시켜 생성물, (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온; 5.48 Kg (91%), 98.0% ee을 수득하였다.
실시예 3B - Ru 촉매의 사용
반응은 Rh 촉매 대신에 Ru 촉매를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3A에서 상기에 기재한 바와 유사한 방식으로 수행하였다.
화합물 (15) (300 g)를 용기에서 THF (2640 g, 10 Vol)에 용해시켰다. 별도의 용기에서, THF (660 g, 2.5 Vol) 중 [RuCl(p-시멘){(R)-세그포스}]Cl (0.439 g, 0.0002 당량)의 용액을 제조하였다. 용액을 계내에서 미리 혼합하고 플러그-플로우 반응기(Plug-flow reactor) (PFR)를 통과시켰다. 화합물 (15) 용액의 유량은 1.555 mL/분이고 Ru 촉매 용액은 0.287 mL/분이었다. PFR에서의 체류 시간은 30℃에서 4시간이고, 수소 압력은 4.5 MPa이었다. 반응 완료 후, THF 용매를 증류 제거하여 조 잔류물을 얻었다. 헵탄 (1026 g, 5 vol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 혼합물을 0.001 당량의 화합물 16S 시드로 시딩하였다. 혼합물을 20℃/h에서 -15℃로 냉각시켰다. 냉각 후, 헵탄 (410 g, 2 vol)을 첨가하고 고체 생성물을 여과에 의해 회수하였다. 생성된 생성물을 35℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 (281.77 g, 98.2% ee, 92% 수율)을 수득하였다.
실시예 3C - 분석적 측정
실시예 3A 및 3B로부터의 생성물의 전환, 화학선택성, 및 거울상이성질체 과량의 결정을 위한 분석적 키랄 HPLC 방법은 하기 조건 하에 이루어졌다.
기기: 애질런트 켐스테이션(Agilent Chemstation) 1100
칼럼: 페노메넥스(Phenomenex) 룩스(Lux) 5u 셀룰로스(Cellulose)-2, 4.6 mm x 250 mm x 5 um, LHS6247
용매: 헵탄/iPrOH (90:10)
유량: 1.0 ml/분
검출: UV (210 nm)
온도: 25℃
샘플 농도: 30 μl의 반응 용액을 증발시키고, 1 mL 헵탄/iPrOH (80/20)에 용해시켰다
주입 부피: 10.0 μL, 시행 시간 20분
체류 시간:
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온: 13.8분
(S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온: 10.6분
(R)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온: 12.4분
실시예 4:
(
S
)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온로부터 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 합성
맨디포스 (0.00479 mmol, 0.12 당량)를 GC 바이알에 칭량주입하였다. 별도의 바이알에서 Ru(Me-알릴)2(COD) (16.87 mg, 0.0528 mmol)를 칭량하고 DCM (1328 μL)에 용해시켰다. 또 다른 바이알에서 HBF4·Et2O (6.6 μL) 및 BF3·Et2O (2.0 μL)를 DCM (240 μL)에 용해시켰다. 리간드를 함유하는 GC 바이알에, 아르곤의 흐름 하에, Ru(Me-알릴)2(COD) 용액 (100 μL; 0.00399 mmol, 0.1 당량) 및 HBF4·Et2O / BF3·Et2O 용액 (20 μL; 1 당량 HBF4·Et2O 및 촉매적 BF3·Et2O)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤의 흐름 하에 30분 동안 교반하였다.
EtOH (1 mL) 중 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (5 mg, 0.0399 mmol) 첨가하였다. 바이알을 수소화 장치에 넣었다. 장치를 H2 (3×)로 플러싱하고 5 bar H2로 충전하였다. 45분 동안 방치한 후, 장치를 45℃의 온도에서 오일 조에 넣었다. 반응 혼합물을 밤새 H2 하에 교반하였다. 200 μL의 반응 혼합물을 MeOH (800 μL)로 희석하고 전환 및 ee에 대해 분석하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.4, 8.6, 0.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
<표 1>
비대칭 수소화를 위한 IPC 방법
실시예 5.
(
S
)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온으로부터 (
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드의 합성
실시예 5A
무수 THF (100 ml)를 무수 750 ml 반응기에 충전하고 재킷 온도를 50℃로 설정하였다. 일단 용기 내용물이 50℃가 되면, LiAlH4 펠렛 (10 g, 263 mmol, 1.34 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음에, 무수 THF (100 ml) 중 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 (16S) (25 g, 197 mmol)의 용액을, 온도를 50-60℃로 유지하면서 45분에 걸쳐 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면 재킷 온도를 68℃로 증가시키고 반응물을 18.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시킨 다음에, 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서, 포화 황산나트륨 용액 (20.9 ml)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 격렬한 수소 방출이 관찰되었고 반응 혼합물은 농후하나 혼합 가능하게 유지되었다. 혼합물이 첨가 종료까지 묽어졌다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, iPrOAc (100 ml)로 희석하고 추가 10분 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 배출시키고 하부 출구 밸브를 통해 수집하고 추가의 iPrOAc (50 ml)를 통해 세척하였다. 수집된 현탁액을 흡인 하에 소결된 유리 깔때기 상의 셀라이트 패드를 통해 여과하고 iPrOAc (2x50 ml)로 세척하였다.
여액을 세정된 반응기로 다시 옮기고 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디옥산 중 4M HCl (49.1 ml, 197 mmol, 1 당량)을 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 이어서, 반응기를 증류를 위해 재구성하고, 재킷 온도를 100℃로 증가시키고, 용매의 증류를 수행하였다. >100 mL의 증류액이 수집된 후, 추가의 i-PrOAc (100 mL)를 농축 동안 첨가하였다. ~250 mL 총 증류액이 수집될 때까지 증류를 계속한 다음에, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 부착하고 1시간 동안 환류를 계속하였다. 물이 수집되지 않은 것으로 관찰되었다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 질소 하에 흡인 여과하였다. 여과된 고체를 i-PrOAc (100 mL)로 세척하고, 질소 중 흡인 하에 건조시킨 후, 유리 접시로 옮기고 질소 흐름으로 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (17S·HCl)를 백색 고체 (24.2 g, 82%)로서 수득하였다.
GC 분석 (순도): >99.5%
GC 키랄 순도: 99.5%
수분 함량 (KF에 의함): 0.074%
잔류 용매 (1H-NMR에 의함): 0.41%
실시예 5B
유리 라이닝된 120 L 반응기에 LiAlH4 펠렛 (2.5 kg 66 mol, 1.2 당량) 및 건조 THF (60 L)를 충전하고 30℃로 가온하였다. 반응 온도를 30 내지 40℃로 유지하면서, 생성된 현탁액에 THF (25 L) 중 (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 (7.0 kg, 54 mol)을 2시간에 걸쳐 충전하였다. 첨가 완료 후, 반응 온도를 60 - 63℃로 증가시키고 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고 샘플링하여 완료를 점검한 다음에, EtOAc (1.0 L, 10몰, 0.16 당량), 이어서 THF (3.4 L)와 물 (2.5 kg, 2.0 당량)의 혼합물, 이어서 이어서 물 (1.75 kg)과 50% 수성 수산화나트륨의 혼합물 (750 g, 알루미늄에 대해 2 당량 물과 1.4 당량 수산화나트륨), 이어서 7.5 L 물을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다 (6 당량 "피저(Fieser)" 켄치). 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고 THF (3 x 25 L)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 5.0 L (58몰)의 수성 37% HCl (1.05 당량)로 처리하였다.
생성된 용액을 진공 증류에 의해 20 L 부치(Buchi) 증발기 상에 2개의 동일한 부분 로트로 슬러리로 농축시켰다. 이소프로판올 (8 L)을 충전하고 용액을 진공 증류에 의해 거의 건조하게 재농축시켰다. 이소프로판올 (4 L)을 첨가하고 약 50℃로 가온함으로써 생성물을 슬러리화하였다. KF에 의한 수분 함량이 ≤ 0.1%가 될 때까지 이소프로판올로부터 증류를 계속하였다. 메틸 tert부틸 에테르 (6 L)를 첨가하고 슬러리를 2-5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 12 L 메틸 tert-부틸 에테르로 세정하고 강한 질소 류로 건조를 행하고(pulled dry) 진공 오븐 (55℃/300 토르/N2 흐름)에서 추가로 건조시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘·HCl을 백색, 결정질 고체 (6.21 kg, 75% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, , 3H).
실시예 5C
효율적인 기계적 교반으로, THF (1 L; 4 vol. 당량) 중 LiAlH4 펠렛 (100 g 2.65 mol; 1.35 당량)의 현탁액을 20℃ - 36℃의 온도에서 가온하였다 (혼합 열). THF (1 L; 4 vol. 당량) 중 (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 (250 g; 1.97 mol)의 용액을 반응 온도를 ~60℃까지 상승시키면서 30분에 걸쳐 현탁액에 첨가하였다. 반응 온도를 거의 환류 (~68℃)로 증가시키고 약 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시키고 Na2SO4 (209 mL)의 포화 수용액을 2시간에 걸쳐 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, i-PrOAc (1 L)로 희석하고, 철저히 혼합하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 (셀라이트 패드) i-PrOAc (2 x 500 mL)로 세척하였다. 외부 냉각 및 N2 블랭킷을 사용하여, 여액 및 세척액을 합하고 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 디옥산 중 무수 4 M HCl (492 mL; 2.95 mol; 1 당량)을 적가하여 처리하였다. 첨가를 완료한 후 (20분), 생성된 현탁액을 환류 하에 가열하고 (74 - 85℃) 증류물을 제거함으로써 농축시켰다. 현탁액을 농축 동안 i-PrOAc (1 L)로 다시 채웠다. 약 2.5 L의 증류액을 수집한 후, 딘-스타크 트랩을 부착하고 임의의 잔류하는 물을 공비 제거하였다. 고체를 N2 블랭킷 하에 여과에 의해 수집할 때 현탁액을 30℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체를 N2 흡인 하에 건조시키고 진공 오븐 (55℃/300 토르/N2 흐름) 중에서 추가로 건조시켜 261 g (89% 수율)의 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘·HCl을 백색, 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 44.9 Hz, 2H), 3.52 (ddt, J = 12.1, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.94 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 5D
1L 4-구 환저 플라스크를 3회 탈기시켰다. THF (100 mL) 중 LiAlH4의 2M 용액을 캐뉼라 전달을 통해 충전하였다. THF (150 mL) 중 (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 (19.0 g)을 50-60℃에서 1.5시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하여, THF (19 mL)로 세척하였다. 첨가 완료시, 반응물을 60℃에서 8시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 냉각시켰다. GC 분석은 <1% 출발 물질이 남아 있음을 나타냈다.
탈이온수 (7.6 mL)를 10-15℃에서 반응 플라스크에 서서히 첨가한 후, 15% 수산화칼륨 (7.6 mL)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (76 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고 여과하여, 이소프로필 아세테이트 (76 mL)를 통해 세척하였다.
여액을 깨끗하고 건조한 500 mL 4구 환저 플라스크에 충전하고 0-5℃로 냉각시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 36% 염산 (15.1 g, 1.0 당량)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (190 mL)로 다시 채우는 용매의 증류를 수행하여 ~85 mL의 잔류 부피를 수득하였다. 칼 피셔(Karl Fischer) 분석 = 0.11% w/w H2O. MTBE (메틸 3급 부틸 에테르) (19 mL)를 20-30℃에서 첨가하고, 고체를 15-20℃에서 질소 하에 여과 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (25 mL)로 세척하고 40-45℃에서 진공 하에 건조시켜 조 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드를 백색 결정질 고체 (17.4 g, 78% 수율)로서 수득하였다. GC 순도 = 99.5%. 수분 함량 = 0.20% w/w. 키랄 GC는 99.0% (S)의 ee를 제공하였다. 루테늄 함량 = 0.004 ppm. 리튬 함량 = 0.07 ppm.
건조된 조 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (14.3 g)의 일부를 이소프로판올 (14.3 mL)을 가진 깨끗하고 건조한 250 mL 4-구 환저 플라스크에 충전하고 혼합물을 80-85℃ (환류)에서 1시간 동안 유지하여 투명 용액을 수득하였다. 용액을 50℃로 냉각시키고 (냉각시 고체가 침전됨) 이어서 MTBE (43 mL)를 첨가하고 현탁액을 50-55℃ (환류)에서 3시간 동안 유지시켰다. 고체를 10℃에서 여과 제거하고, MTBE (14 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜 재결정화 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (17S·HCl)를 백색 결정화 고체 (13.5 g, 재결정화시 94% 수율, 73% 수율)로서 수득하였다. GC 순도 = 99.9%. 수분 함량 = 0.11% w/w. 키랄 GC은 99.6 (S)의 ee를 제공하였다. 루테늄 함량 = 0.001 ppm. 리튬 함량 = 0.02 ppm.
실시예 5E:
반응기를 수소화알루미늄리튬 (LAH) (1.20 당량) 및 2-MeTHF (2-메틸테트라히드로푸란) (4.0 vol)로 충전하고, 교반하면서 LAH를 분산시키기 위해 60℃의 내부 온도로 가열하였다. 2-MeTHF (6.0 vol) 중의 (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 (1.0 당량)을 제조하고 25℃에서 교반하여 (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온을 완전히 용해시켰다. (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 용액을 기체 방출(off-gassing)을 관리 가능하게 유지하면서 반응기에 서서히 첨가한 후, 2-MeTHF (1.0 vol)를 가진 첨가 깔때기를 헹구고 그것을 반응기에 첨가하였다. 반응물을 60 ± 5℃의 내부 온도에서 6시간 이하 동안 교반하였다. 내부 온도를 5 ± 5℃로 설정하고 교반 속도를 증가시켰다. 2-MeTHF (4.0v) 중 물 (1.35 당량)의 용액을 제조하고 내부 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 서서히 반응기에 첨가하였다. 내부 온도를 25℃ 이하로 유지시키면서 추가의 물 (1.35 당량)을 반응기에 서서히 충전하였다. 물 (0.40 vol) 중 수산화칼륨 (0.16 당량)을 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 20분 이상에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 반응기 및 케이크를 2-MeTHF (2 x 2.5 vol)로 세척하였다. 여액을 재킷 용기로 다시 옮기고 교반하고, 온도를 15 ± 5℃로 조정하였다. 농축된 수성 HCl (35-37%, 1.05 당량)을 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 여액에 서서히 첨가하고 30분 이상 교반하였다. 진공을 적용하고 내부 온도를 55℃ 이하로 유지하면서 용액을 총 4.0 부피로 증류시킨 다음에, 2-MeTHF (6.00 vol)를 용기에 첨가하였다. 칼 피셔 분석 (KF) < 0.20% w/w H2O가 될 때까지 증류를 반복하였다. 이소프로판올 (3.00 vol)을 첨가하고, 균질한 용액을 달성하기 위해 온도를 70℃ (65 - 75℃)로 조정하고, 70℃에서 30 분 이상 교반하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 50℃ (47 - 53℃)로 냉각시키고 온도를 50℃ (47 - 53℃)로 유지하면서 1시간 이상 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 12시간 이상에 걸쳐 선형으로 -10℃ (-15 내지 -5℃)로 냉각시켰다. 슬러리를 -10℃에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 여과 또는 원심분리를 통해 고체를 단리하고 2-MeTHF (2.25 vol) 및 IPA (이소프로판올) (0.75 vol)의 용액으로 세척하였다. 고체를 45 ± 5℃에서 6시간 이상 동안 진공 건조시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (17S·HCl)를 수득하였다.
실시예 6:
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 합성을 위한 상 전이 촉매 (PTC) 스크린
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 (500.0 mg, 3.06 mmol, 1.0 당량), PTC (0.05 당량), 및 클로로포름 (0.64 g, 0.4 mL, 5.36 mmol, 1.75 당량)을 자석 교반 막대가 장착된 바이알에 충전하였다. 바이알을 빙조에서 냉각시키고 50 wt% 수산화나트륨 (0.98 g, 24.48 mmol, 8.0 당량)의 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 GC 분석에 의해 평가된 바와 같이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2.0 mL, 4.0v) 및 H2O (3.0 mL, 6.0v)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (1.0 mL, 2.0v)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 2 M 염산 (0.17 g, 2.3 mL, 4.59 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 교반하고 HPLC에 의해 평가하였다. 수성 상을 NaCl로 포화시키고 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (1.0 mL, 2.0v)으로 2회 추출하고, 유기 상을 합하고, 2 mL의 MeCN 중 50 mg의 비페닐을 내부 HPLC 표준으로서 첨가하였다. 용액 수율을 HPLC에 의해 평가하였다. 반응 결과는 표 2에 요약되어 있다.
<표 2>
실시예 7: 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 합성을 위한 용매 스크린
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 (500.0 mg, 3.06 mmol, 1.0 당량), 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.12 g, 0.153 mmol, 0.050 당량), 클로로포름 (0.64 g, 0.4 mL, 5.36 mmol, 1.75 당량), 및 용매 (2 vol. 또는 4 vol., 하기 표 3에 나타낸 바와 같음)를 자석 교반 막대가 장착된 바이알에 충전하였다. 바이알을 빙조에서 냉각시키고 50 wt% 수산화나트륨 (0.98 g, 24.48 mmol, 8.0 당량)의 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 교반하고 GC 분석에 의해 평가하였다. 반응 혼합물을 DCM (2.0 mL, 4.0v) 및 H2O (3.0 mL, 6.0v)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (1.0 mL, 2.0v)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 2 M 염산 (0.17 g, 2.3 mL, 4.59 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 교반하고, HPLC에 의해 평가하였다. 수성 상을 NaCl로 포화시키고 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (1.0 mL, 2.0v)으로 2회 추출하고, 유기 상을 합하고, 2 mL의 MeCN 중 50 mg의 비페닐을 내부 HPLC 표준으로서 첨가하였다. 용액 수율을 HPLC에 의해 평가하였다. 반응 결과는 표 3에 요약되어 있다.
<표 3>
실시예 8: 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 합성을 위한 염기 스크린
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 (500.0 mg, 3.06 mmol, 1.0 당량), 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.12 g, 0.153 mmol, 0.050 당량), 및 클로로포름 (0.64 g, 0.4 mL, 5.36 mmol, 1.75 당량)을 자석 교반 막대가 장착된 바이알에 충전하였다. 바이알을 빙조에서 냉각시키고, 물 중의 하기 표 4에 나타낸 바와 같은 소정량 wt% 수산화나트륨 (0.98 g, 24.48 mmol, 8.0 당량)의 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 교반하고 GC 분석에 의해 평가하였다. 반응 혼합물을 DCM (2.0 mL, 4.0v) 및 H2O (3.0 mL, 6.0v)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (1.0 mL, 2.0v)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 2 M 염산 (0.17 g, 2.3 mL, 4.59 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 교반하고 HPLC에 의해 평가하였다. 수성 상을 NaCl로 포화시키고 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (1.0 mL, 2.0v)으로 2회 추출하고, 유기 상을 합하고, 2 mL의 MeCN 중 50 mg의 비페닐을 내부 HPLC 표준으로서 첨가하였다. 용액 수율을 HPLC에 의해 평가하였다. 반응 결과는 표 4에 요약되어 있다.
<표 4>
실시예 9:
5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온의 합성을 위한 다양한 양의 상 전이 촉매 (PTC)
이 실험에서, 다양한 양의 PTC를 하기 기재된 바와 같이 시험하였다: 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.01 당량), TBAB (0.01 당량), 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 (0.01 당량), 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.02 당량), TBAB (0.02 당량), 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 (0.02 당량), 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.03 당량), TBAB (0.03 당량), 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 (0.03 당량).
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 (500.0 mg, 3.06 mmol, 1.0 당량), PTC (0.12 g, 0.153 mmol, 0.050 당량), 및 클로로포름 (1.75 당량)을 자석 교반 막대가 장착된 바이알에 충전하였다. 바이알을 빙조에서 냉각시키고, 50 wt% 수산화나트륨 (0.98 g, 24.48 mmol, 8.0 당량)의 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 교반하고, GC 분석에 의해 평가하였다. 반응 혼합물을 DCM (2.0 mL, 4.0v) 및 H2O (3.0 mL, 6.0v)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (1.0 mL, 2.0v)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 2 M 염산 (0.17 g, 2.3 mL, 4.59 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 교반하고, HPLC에 의해 평가하였다. 수성 상을 NaCl로 포화시키고 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (1.0 mL, 2.0v)으로 2회 추출하고, 유기 상을 합하고, 2 mL의 MeCN 중 50 mg의 비페닐을 내부 HPLC 표준으로서 첨가하였다. 용액 수율을 HPLC에 의해 평가하였다. 반응 결과는 표 5에 요약되어 있다.
<표 5>
실시예 10: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (14·HCl)의 제조
2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디논 (14) (30 g, 193.2 mmol, 1.0 당량)을 응축기가 장착된 500 mL 질소 퍼지된 3구 환저 플라스크에 충전하였다. IPA (300 mL, 10 vol)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물이 용해될 때까지 60℃로 가열하였다.
60℃에서 용액에 10분에 걸쳐 IPA (40 mL, 214.7 mmol, 1.1 당량) 중 5-6 M HCl을 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음에 주위 온도로 냉각시켰다. 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음에, 진공 하에 여과하고 IPA (3 x 60 mL, 3 x 2 vol)로 세척하였다. 크림색 고체를 진공 하에 10분 동안 필터 상에서 건조시켰다.
습윤 케이크를 응축기가 장착된 1 L 질소 퍼지된 3구 환저 플라스크에 충전하였다. IPA (450 mL, 15 vol)를 플라스크에 첨가하고, 현탁액을 용해될 때까지 80℃로 가열하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다.
현탁액을 진공 하에 여과하고, IPA (60 mL, 2 vol)로 세척하고, 진공 하에 30분 동안 필터 상에서 건조시켰다. 생성된 생성물을 주말에 걸쳐 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (14·HCl) 백색 결정질 고체, 21.4 g, 64% 수율을 수득하였다.
실시예 11:
(
S
)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 (16S)으로부터 (
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (17S·HCl)의 합성
각각의 반응기를 THF 중의 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 (16S), H2, 및 하기 표에 나타낸 촉매로 충전하였다. 반응기를 200℃로 가열하고 60 bar로 가압하고, 12시간 동안 반응시켰다. GC 분석은 "+"로 표시된 칼럼에서 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘이 생성되었음을 나타냈다.
THF 중 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 (16S)의 2.5% 용액을 실리카 겔 상에 고정화된 2% Pt-0.5%Sn/SiO2 촉매로 미리 충전된 충전 층 반응기로 0.05 mL/분으로 흘려 주입하였다. H2 기체를 또한 20 mL/분으로 충전 층 반응기로 흘려 주입하였다. 반응을 130℃에서 80 bar 압력 하에 0.01-0.02 h-1의 WHSV (시간당 중량 공간 속도)로 수행하였다. 생성물 공급물을 배치 탱크에 수집하고 배치 모드에서 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 HCl로 전환시켰다: 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 36% 염산 (1.1 당량)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (4v)로 다시 채우는, 용매의 증류를 수행하여 5v의 잔류 부피를 수득하였다. 칼 피셔 분석 < 0.2% w/w H2O. MTBE (메틸 3급 부틸 에테르) (1v)를 20-30℃에서 첨가하고 고체를 15-20℃에서 질소 하에 여과 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (1.5v)로 세척하고 40-45℃에서 진공 하에 건조시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (17S·HCl)를 백색 결정질 고체 (74.8% 수율, 96.1% ee)로서 수득하였다.
대안적 합성
THF 중 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 (16S)의 2.5% 용액을 실리카 겔 상에 고정화된 4% Pt-2%Sn/TiO2 촉매로 미리 충전된 충전 층 반응기로 0.05 mL/분으로 흘려 주입하였다. H2 기체를 또한 20 mL/분으로 충전 층 반응기로 흘려 주입하였다. 반응을 200℃에서 50 bar 압력 하에 0.01-0.02 h-1의 WHSV (시간당 중량 공간 속도)로 수행하였다. 생성물 공급물을 배치 탱크에 수집하고 배치 모드에서 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 HCl로 전환시켰다: 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 36% 염산 (1.1 당량)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (4v)로 다시 채우는, 용매의 증류를 수행하여 5v의 잔류 부피를 수득하였다. 칼 피셔 분석 < 0.2% w/w H2O. MTBE (메틸 3급 부틸 에테르) (1v)를 20-30℃에서 첨가하고 고체를 15-20℃에서 질소 하에 여과 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (1.5v)로 세척하고 40-45℃에서 진공 하에 건조시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (17S·HCl)를 백색 결정질 고체 (88.5% 수율, 29.6% ee)로서 수득하였다.
대안적 합성
THF 중 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 (16S)의 2.5% 용액을 실리카 겔 상에 고정화된 2% Pt-0.5%Sn/TiO2 촉매로 미리 충전된 충전 층 반응기로 0.05 mL/분으로 흘려 주입하였다. H2 기체를 또한 20 mL/분으로 충전 층 반응기로 흘려 주입하였다. 반응을 150℃에서 50 bar 압력 하에 0.01-0.02 h-1의 WHSV (시간당 중량 공간 속도)로 수행하였다. 생성물 공급물을 배치 탱크에 수집하고 배치 모드에서 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 HCl로 전환시켰다: 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 36% 염산 (1.1 당량)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (4v)로 다시 채우는, 용매의 증류를 수행하여 5v의 잔류 부피를 수득하였다. 칼 피셔 분석 < 0.2% w/w H2O. MTBE (메틸 3급 부틸 에테르) (1v)를 20-30℃에서 첨가하고 고체를 15-20℃에서 질소 하에 여과 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (1.5v)로 세척하고 40-45℃에서 진공 하에 건조시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (17S·HCl)를 백색 결정질 고체 (90.9% 수율, 98.0% ee)로서 수득하였다.
대안적 합성
THF 중 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 (16S)의 2.5% 용액을 실리카 겔 상에 고정화된 2% Pt-8%Sn/TiO2 촉매로 미리 충전된 충전 층 반응기로 0.03 mL/분으로 흘려 주입하였다. H2 기체를 또한 40 mL/분으로 충전 층 반응기로 흘려 주입하였다. 반응을 180℃에서 55 bar 압력 하에 6분의 체류 시간으로 수행하였다. 생성물 공급물을 배치 탱크에 수집하고 배치 모드에서 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 HCl로 전환시켰다: 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 36% 염산 (1.1 당량)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (4v)로 다시 채우는, 용매의 증류를 수행하여 5v의 잔류 부피를 수득하였다. 칼 피셔 분석 < 0.2% w/w H2O. MTBE (메틸 3급 부틸 에테르) (1v)를 20-30℃에서 첨가하고 고체를 15-20℃에서 질소 하에 여과 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (1.5v)로 세척하고 40-45℃에서 진공 하에 건조시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (17S·HCl)를 백색 결정질 고체 (90.4% 수율, 96.8% ee)로서 수득하였다.
실시예 12:
N
-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)의 제조
I. 출발 물질의 제조:
A.
3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 (31), 모르폴린 염의 합성:
단계 1:
tert
-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 (28)
J-Kem 열전대 및 오버헤드 교반기가 장착된 2L 3-구 환저 플라스크를 >20분 동안 질소로 퍼지하였다. 헥실리튬 용액 (헥산 중 2.3 M; 1.05 당량; 0.260 L, 597 mmol)을 캐뉼라를 통해 플라스크로 옮겼다. 이어서 플라스크를 드라이 아이스 /이소프로필 알콜 조에서 -65℃로 냉각시키고, 디이소프로필아민 (1.05 당량; 0.842 L; 597 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 내부 온도를 -40 ± 5℃로 유지하였다. 일단 디이소프로필아민 첨가가 완료되면, 테트라히드로푸란 (THF) (0.423 L; 6.4 vol)을 반응기에 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -60℃로 냉각시키고, 온도를 -45℃ 미만으로 유지하면서 에틸 이소부티레이트 (1.0 당량; 0.754 L; 568 mmol)를 적가하였다. 이어서 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU) (0.9 당량; 0.616 L; 511 mmol)을 반응 플라스크에 적가하고 온도를 -45℃ 미만으로 유지하였다. 별도의 플라스크에서, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBSCl) (1.05 당량; 89.9 g; 597 mmol)를 THF (2.2 vol w.r.t. TBSCl)에 용해시킨 다음에, 2L 반응기에 첨가하였다. TBSCl 용액을 첨가하는 동안 내부 온도는 ≤ -30℃로 유지하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 불활성 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 2L 1-구 환저 플라스크로 옮겼다. 추가의 THF (50 mL, x 2)를 사용하여 제정하고 옮겼다. 용액을 진공 중에 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 헥산을 농축 tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 (500 mL)에 첨가하였다. 유기 상을 물 (500 mL x 3)로 3회 세척하여, 염을 제거하였다. 유기 층을 Na2SO4 (100 g) 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 폐기물 케이크를 추가의 헥산 (100 mL)으로 세척하였다. tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란의 생성된 헥산 용액을 진공 중에 농축시켰다. 내부 표준으로서 벤질 벤조에이트를 사용하여 정량적 1H-NMR 검정을 수행하였다. 정량적 NMR 검정은 108.6 그램의 tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 (83% 수율)이 존재하고, tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란에 대해 1.2 mol%의 에틸 이소부티레이트가 또한 존재함을 나타냈다. 생성된 tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 용액을 추가 정제 없이 단계 2의 광화학 반응에 사용하였다.
단계 2: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 (31), 모르폴린 염
스톡 용액 A: 농축 tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 (198 g; 0.86 mol)을 아세토니트릴 (895 g; 1.14 L; 5.8 vol)에 용해시켜 탁한 황색 용액을 수득한 다음에 이를 여과하였다. 투명한, 여과된 용액의 밀도는 0.81 g/mL로 측정되었고 몰 농도는 0.6 M으로 계산되었다. 이를 스톡 용액 A (기재)라고 한다.
스톡 용액 B: 촉매 및 시약 용액은 Ru(bpy)3Cl2 6수화물을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 에탄올 및 피롤리딘을 첨가하여 적색 용액 (측정된 밀도: 0.810 g/mL)을 수득함으로써 제조하였다. 촉매의 몰 농도는 0.00172 M인 것으로 계산되었다. EtOH/피롤리딘에 대한 용액의 몰 농도는 ~2.3 M인 것으로 계산되었다. 표 6 참조.
<표 6>
(i) 광화학적 트리플루오로메틸화
CF3I 기체는 조절자 및 질량 흐름 제어기를 사용하여 렉쳐병(lecture bottle)으로부터 직접 반응기로 전달되었다. 스톡 용액 A 및 B를 각각 6.7 g/분 및 2.07 g/분으로 펌핑하여, 정적 혼합기에서 혼합하였다. 이어서, 생성된 용액을 정적 믹서에서 CF3I와 합하였다. CF3I는 질량 흐름 제어기를 통해 2.00 g/분 (2 당량)으로 반응기로 계량주입되었다. 액체 크로마토그래피 (LC) 검정은 1.0%의 tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란이 미반응으로 남아 있음을 나타냈다. 반응 파라미터의 세부사항을 하기 표에 나타냈다. 800 W 440-445 LED 광원을 조사하면서 반응 스트림을 52 mL 광반응기를 통과시켰다. 처음 5분의 용리액을 폐기하였다. 그 후 용리액을 총 3.05시간 동안 수집하였다. 반응 동안 총 ~2.3 L의 용액을 수집하였다 (~1.06 mol). 표 7 참조.
<표 7>
(ii) 비누화 및 염 형성
조 용액 (4.1 L, 1.60 mol tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란으로부터)의 비누화를 50℃에서 2-4시간 동안 15 wt% NaOH (수성) (총 ~320 g NaOH)를 사용하는 2개의 대략 동일한 크기의 배치에서 5L 4-구 환저 플라스크에서 수행하였다. 기체 크로마토그래피 (GC) 분석에 의해 결정된 반응의 완료시, 다시-합해진 배치를 실온으로 냉각시키고 헥산 (500 mL) 및 톨루엔 (500 mL)을 첨가하여 분명한 상 분리를 제공하였다. 상부 유기 층을 절반-염수 (1 L)로 세척하고 생성물-함유 수용액의 제1 부분 (4.5 L)과 합하였다. 합해진 수성 스트림을 헥산 (500 mL)으로 세척하고 2-3 L로 농축시켜 대부분의 휘발성 아세토니트릴을 제거하였다. 수성 상에 농축 HCl (1 L, 12 N)을 첨가하고 생성된 혼합물을 헥산 (4 x 1 L)으로 추출하였다. 합해진 헥산 추출물을 절반 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고 농축하여 오일 (216 g)을 수득하였다. 오일을 THF (580 mL)에 용해시키고, 모르폴린 (120 mL, 1.0 당량)을 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가 완료시, 배치를 모르폴린 염으로 시딩 (0.5-1 g)하고, 시드를 유지하고 30분에 걸쳐 농후화시켰다. 헥산 (1660 mL)을 ~ 2시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 또 다른 3시간 동안 숙성시켰다. 배치를 여과하고, 헥산 (~500 mL)으로 부분적으로 세척하고 진공/건조 공기 플러싱 하에 건조시켜 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산, 모르폴린 염을 백색 고체 (283 g, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.84-3.86 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 4H), 1.33 (s, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -75.90 (s, 3F).
B.
3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올 (5)의 합성
1 L 3구 환저 플라스크에 기계적 교반기, 냉각 조, 첨가 깔때기, 및 J-Kem 온도 프로브를 장착하였다. 용기를 질소 분위기 하에 수소화알루미늄리튬 (LAH) 펠렛 (6.3 g, 0.1665 mol)으로 충전하였다. 이어서, 용기를 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 충전하였다. 펠렛이 용해되도록 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 냉각 조를 물에 분쇄된 얼음으로 충전하고 반응 온도를 0℃로 낮추었다. 첨가 깔때기를 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판산 (20 g, 0.1281 mol)의 용액으로 충전하고 투명한 담황색 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 24시간 동안 교반을 계속하였다. 현탁액을 냉각 조에서 분쇄된 빙수로 0℃로 냉각시킨 다음에 물 (6.3 ml), 이어서 수산화나트륨 용액 (15 중량%; 6.3 mL) 및 이어서 최종적으로 물 (18.9 mL)을 매우 서서히 적가함으로써 켄칭하였다. 생성된 백색 현탁액의 반응 온도를 5℃에서 기록하였다. 현탁액을 ~5℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 셀라이트의 20 mm 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 여액을 황산나트륨 (150 g) 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 THF 중 생성물 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올의 혼합물을 함유하는 투명한 무색 오일 (15 g)을 수득하였다 (73 중량%의 생성물 ~10.95 g, 및 1H-NMR에 의해 결정된 바와 같은 27 wt.% THF). 회전 증발로부터의 증류액을 30 cm 바이그럭스(Vigreux) 칼럼을 사용하여 대기압에서 증류시켜 60 중량%의 THF 및 40 중량%의 생성물 (~3.5 g)을 함유하는 8.75 g의 잔류물을 수득하였으며, 이는 14.45 g (79% 수율)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 0.9 Hz, 6H).
C.
tert
-부틸 3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (22)의 합성
50L 시리스(Syrris) 제어 반응기를 재킷을 20℃로 설정하여 시작하고, 150 rpm으로 교반하고, 환류 응축기 (10℃) 및 질소 퍼지하였다. MeOH (2.860 L) 및 메틸 (E)-3-메톡시프로프-2-에노에이트 (2.643 kg, 22.76 mol)를 첨가하고 반응기를 캡핑하였다. 반응물을 40℃의 내부 온도로 가열하고 시스템을 재킷 온도를 40℃로 유지하도록 설정하였다. 히드라진 수화물 (1300 g의 55%w/w, 22.31 mol)을 30분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 반응 온도를 <30℃로 유지하면서 트리에틸아민 (2.483 kg, 3.420 L, 24.54 mol)을 조금씩 첨가하였다. MeOH (2.860 L) 중 Boc 무수물 (디-tert-부틸 디카르보네이트) (4.967 kg, 5.228 L, 22.76 mol)의 용액을 온도 <45℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 부분적으로 농축시켜 MeOH를 제거하여, 투명한 밝은 호박색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 50L 반응기로 옮기고, 교반하고 물 (7.150 L) 및 헵탄 (7.150 L)을 첨가하였다. 첨가로 인해 소량의 생성물이 침전되었다. 수성 층을 깨끗한 용기로 배출하고 계면 및 헵탄 층을 여과하여 고체 (생성물)를 분리하였다. 수성 층을 반응기로 다시 옮기고, 수집된 고체를 반응기에 다시 넣고 수성 층과 혼합하였다. 적하 깔때기를 반응기에 첨가하고 아세트산 (1.474 kg, 1.396 L, 24.54 mol)을 로딩한 다음에, 산을 적가하기 시작하였다. 켄칭 발열을 흡수하기 위해 재킷을 0℃로 설정하였다. 첨가 후 (pH=5), 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물 (7.150 L)로 세척하고 물 (3.575 L)로 재차 세척하고 건조를 행하였다. 결정질 고체를 필터로부터 20L 회전식 증발기 벌브 내로 퍼내고 헵탄 (7.150 L)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 30분 동안 슬러리화한 다음에, 1-2 부피의 용매를 증류 제거하였다. 회전식 증발기 플라스크 내의 슬러리를 여과하고, 고체를 헵탄 (3.575 L)으로 세척하고 건조를 행하였다. 고체를 진공 (50℃, 15 mbar) 중에서 추가로 건조시켜 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카르복실레이트 (2921 g, 71%)를 조악한 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
II.
화합물 I의 제조
단계 A:
tert
-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-카르복실레이트 (23)
톨루엔 (130 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올 (10 g, 70.36 mmol)과 tert-부틸 3-히드록시피라졸-1-카르복실레이트 (12.96 g, 70.36 mmol)의 혼합물을 트리페닐 포스핀 (20.30 g, 77.40 mmol) 이어서 이소프로필 N-이소프로폭시카르보닐이미노카르바메이트 (14.99 mL, 77.40 mmol)로 처리하고 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 감압 하에 농축하고, 헵탄 (100 mL)으로 희석하고 침전된 트리페닐포스핀 옥시드를 여과에 의해 제거하고 헵탄/톨루엔 4:1 (100 mL)로 세척하였다. 황색 여액을 증발시키고 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배 (0-40%)로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-카르복실레이트 (12.3 g, 57%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 308.13477, 실측치 309.0 (M+1) +; 체류 시간: 1.84분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.21 (s, 6H).
단계 B: 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (7)
tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-카르복실레이트 (13.5 g, 43.79 mmol)를 디옥산 중 4 M 염화수소 (54.75 mL, 219.0 mmol)로 처리하고 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 1 M 수성 NaOH (100 ml) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (100 ml)로 추출하고, 염수 (50 ml)로 세척하고 메틸 tert-부틸 에테르 (50 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켜 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (9.0 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 208.08235, 실측치 209.0 (M+1) +; 체류 시간: 1.22분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
단계 C:
tert
-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (25)
THF (210 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산 (10 g, 52.08 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17 g, 77.89 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.2 g, 26.19 mmol)으로 연속적으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시점에서, HCl 1N (400 mL)을 첨가하고 혼합물을 약 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x300 mL)로 추출하고 합해진 유기 층을 물 (300 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 12.94 g (96% 수율)의 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 247.01668, 실측치 248.1 (M+1) +; 체류 시간: 2.27분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H).
단계 D:
tert
-부틸 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (26)
DMF (110 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (10.4 g, 41.9 mmol) 및 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (9.0 g, 41.93 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (7.53 g, 54.5 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (706 mg, 6.29 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 크림 현탁액을 냉수 조에서 냉각시키고 냉수 (130 mL)를 서서히 첨가하였다. 농후한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고 다량의 물로 세척하여 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (17.6 g, 99%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 419.12234, 실측치 420.0 (M+1) +; 체류 시간: 2.36분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.24 (s, 6H).
단계 E: 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (10)
tert-부틸 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (17.6 g, 40.25 mmol)를 염산 (34 mL의 6 M, 201 mmol)으로 처리된 이소프로판올 (85 mL)에 현탁시키고 3시간 동안 환류 하에 가열하였다 (환류에서 용액으로 거의 완성되고 다시 침전하기 시작하였다). 현탁액을 환류에서 물 (51 mL)로 희석하고 2.5시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올/물 1:1 (50 mL), 다량의 물로 세척하고, 질소 흐름으로 45-50℃에서 진공 하에 건조 캐비닛에서 밤새 건조시켜 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (13.7 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 363.05975, 실측치 364.0 (M+1) +; 체류 시간: 1.79분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.24 (s, 6H).
단계 F: 2-클로로-
N
-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (13)
2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.2667 mmol) 및 CDI (512 mg, 3.158 mmol)를 THF (582.0 μL)에서 합하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 한편, 1,3-디메틸피라졸-4-술포닐 클로라이드 (62 mg, 0.3185 mmol)를 별도의 바이알에서 암모니아 (메탄올 중)와 합하여, 즉시 백색 고체를 형성시켰다. 추가의 20분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 1 mL의 디클로로메탄을 고체 잔류물에 첨가하고, 또한 증발시켰다. 이어서, DBU (100 μL, 0.6687 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 5분 동안 교반한 후, THF (1 mL)를 첨가하고 그 후에 증발시켰다. 이어서, THF 중의 CDI 활성화 카르복실산을 함유하는 바이알의 내용물을 새롭게 형성된 술폰아미드 및 DBU를 함유하는 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산의 10 mL 용액 (1 M)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x 10 mL)로 추출하고 합해진 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체 (137 mg, 99%)로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 520.09076, 실측치 521.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.68분.
단계 G:
N
-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(
4S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)
2-클로로-N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (137 mg, 0.2630 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (히드로클로라이드 염) (118 mg, 0.7884 mmol), 및 탄산칼륨 (219 mg, 1.585 mmol)을 DMSO에 합하고 (685.0 μL) 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 바이알의 내용물을 가라 앉히고, 액체 부분을 피펫을 통해 제거하고, 잔류 고체를 20 mL의 에틸 아세테이트로 용해시키고 1 M 시트르산 (15 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고 수성 층을 15 mL의 에틸 아세테이트로 추가로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 중 메탄올의 구배 (0-10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (72 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 597.2345, 실측치 598.3 (M+1) +; 체류 시간: 2.1분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
대안적인 단계 F: 2-클로로-
N
-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (13)
THF (78.40 mL) 중 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (20.0 g, 53.89 mmol)의 현탁액에 고체 카르보닐디이미다졸 (대략 10.49 g, 64.67 mmol)을 조금씩 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 교반하였다 (18-21℃에서 약간의 발열이 관찰되었다). 1시간 후, 고체 1,3-디메틸피라졸-4-술폰아미드 (대략 11.33 g, 64.67 mmol), 이어서 DBU (대략 9.845 g, 9.671 mL, 64.67 mmol)를 1분에 걸쳐 2개의 동일한 부분으로 첨가하였다 (19 내지 35℃의 발열). 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (118 mL) 및 이어서 HCl (대략 107.8 mL의 2 M, 215.6 mmol)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세에이트 (78 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물 (39.2 mL), 이어서 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 발포체를 1:1 이소프로판올:헵탄 혼합물 (80 mL)로부터 결정화하여 2-클로로-N-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (26.1 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 520.0, 실측치 520.9 (M+1) +; 체류 시간: 1.83분.
첫 번째 대안적인 단계 G:
N
-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)
2-클로로-N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (20.0 g, 38.39 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (히드로클로라이드 염) (대략 14.36 g, 95.98 mmol), 및 K2CO3 (대략 26.54 g, 192.0 mmol)를 환류 응축기를 가진 500 mL 플라스크에서 DMSO (80.00 mL) 및 1,2-디에톡시에탄 (20.00 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열한 다음에 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 DCM (200.0 mL) 및 HCl (대략 172.8 mL의 2 M, 345.5 mmol); 수성 pH ~1로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (100.0 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 (100.0 mL) (3 x)로 세척하고 건조시켜 (Na2SO4) 호박색 용액을 수득하였다. 용액을 DCM-충전 실리카 겔 베드 (80 g; 4 g/g)를 통해 여과하고 20% EtOAc/DCM (5 x 200 mL)으로 세척하였다. 합해진 여액/세척액을 농축시켜 22.2 g의 회백색 분말을 수득하였다. 분말을 MTBE (140 mL)에서 30분 동안 슬러리화하였다. 여과 (종이/소결-유리)에 의해 고체를 수집하여 공기-건조 후 24 g을 수득하였다. 고체를 건조 접시로 옮기고 밤새 진공-건조시켜 (40℃/200 토르/N2 흐름) 20.70 g (90%)의 백색 분말을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 597.2345, 실측치 598.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.18분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 13.85 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.3, 7.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 12.4, 9.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.20 (d, 3H).
III.
3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (7)의 대안적 합성
A.
1-(
tert
-부틸) 4-에틸 3-히드록시-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 (32)의 제조
반응기를 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (4.32 g, 20 mmol, 1 당량)로 충전하고 히드라진 (1.18 mL, 55% w/w, 1.04 당량)을 첨가하고, 온도를 16℃ 내지 23℃로부터 상승시켰다. 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하고, 분취액을 제거하고 1:1 MeCN/물로 희석하고 평가하였다. 추가 분취액을 t = 6시간 및 t = 6.5시간에 제거하였다. 대략 8.5 시간 후, 가열 타이머를 12시간으로 설정하였다. 가열이 완료된 후, 추가 분취액을 HPLC를 사용하여 평가하였다. 반응 혼합물을 냉각시 결정화하여, 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 다시 가열하고, 추가 분취액을 제거하여 반응 진행을 모니터링한 다음에, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 냉각 직후 결정화하여, 혼합물을 40℃로 가열하였다. Et3N (139 μL)을 첨가한 후, 첨가 깔때기를 통해 EtOH (4.4 mL) 중 Boc2O (4.37 g)를 첨가하였다. 혼합물이 균질해졌다. 15분 후 (첨가를 통해 중간에), 결정화가 시작되었다. 첨가는 총 첨가 30분 후에 완료되었다. 50분 후, HPLC 분취액을 샘플링하였다. 추가 15분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 2시간 40분 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 추가 1시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 2:1 EtOH/물 (2 x 9 mL)로 세척하였다. 고체를 N2 흐름과 함께 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 건조 후, 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-히드록시-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 (3.04 g)를 수득하였다.
B.
3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (7)의 제조
단계 1: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-올 (5)
반응기를 톨루엔 (300 mL) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산 (30 g, 192.2 mmol)으로 충전하고 캡핑하고 질소 하에 퍼지하였다. 내부 온도를 40℃로 제어하도록 반응을 설정하였다. 주사기를 통한 첨가를 위해 비트리드® 용액 (톨루엔 중 65%, 대략 119.6 g의 65%w/w, 115.4 mL의 65%w/w, 384.4 mmol)을 설정하고, 40 내지 50℃의 목표 첨가 온도로, 40℃에서 첨가를 시작하였다. 반응물을 40℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 10℃로 냉각시키고 남은 비트리드®를 물 (6 mL)을 첨가하여 서서히 켄칭하였다. 15% 수성 NaOH (30 mL)의 용액을 조금씩 첨가하고, 염기 첨가를 통해 고체가 중간에 침전되었다. 물 (60.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가온하고 적어도 15분 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물 (60 mL x 3)로 세척한 다음에, 염수 (60 mL)로 세척하였다. 세척된 유기 층을 Na2SO4 하에, 이어서 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 톨루엔 (60.00 mL)으로 세척하고 건조를 행하였다. 생성물 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올 (22.5 g, 82%)을 투명한 무색 용액으로서 수득하였다.
단계 2: 1-(
tert-부틸
) 4-에틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 (33)
반응기를 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-히드록시-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 (5.13 g, 20.02 mmol), 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.85 g, 20.1 mmol), 트리페닐포스핀 (5.25 g, 20.0 mmol), 및 톨루엔 (30 mL)으로 충전하였다. 이를 주위 온도에서 교반하고, DIAD (4 mL, 20 mmol)를 피펫을 통해 첨가하였다. 슬러리는 균질해졌고 반응 온도는 16C 내지 36C로 상승하였다. 반응물을 105℃로 85분 동안 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각시켰다. 냉각시 물질이 결정화되고 트리페닐포스핀 옥시드로 시딩되었다. 주위 온도에서 교반하면서, 헵탄 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 톨루엔/헵탄 (3:2 비, 10 mL)으로 2회 세척하였다. 여액을 농축시키고 N2 흐름으로 50℃에서 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트를 고무질 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-4-카르복실산 (6)
이전 단계로부터의 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-Me-THF, 62 mL)의 용액을 제조하고 KOt-Bu (12.35 g, 110.1 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 온도가 40℃로 상승하고 혼합물이 농후한 슬러리가 되었다. 반응 온도를 40C로 유지하고 물 (500 μL, 27.75 mmol)을 첨가한 다음에, 반응 온도를 47C로 상승시켰다. 3.5시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (40 mL)을 첨가하고, 수성 상을 2-Me-THF (1 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 농축 HCl (8.4 mL, 12M, 100.8 mmol)로 pH= 2-3으로 산성화하고, 결정화가 발생하였다. 이소프로판올 (물 중 5 mL 10% v/v)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 이소프로판올 (물 중 3 x 15 mL 10% v/v)로 세척하였다. 고체를 N2 흐름으로 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-4-카르복실산 (4.0 g, 79%)을 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (7)
3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 1.0 당량), DBU (6 μL, 0.2 당량), 및 디메틸아세트아미드 (0.15 mL)를 혼합하고 3시간 동안 80℃로 가열한 다음에 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 때, HPLC에 의해 모니터링된 반응은 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸로의 거의 완전한 전환을 나타냈다.
IV. 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (10)의 제조를 위한 대안적 절차
단계 A: 에틸 2-클로로-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (9)
DMF (1.53 L) 중 에틸 2,6-디클로로니코티네이트 (256 g, 1.16 mol) 및 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (242 g, 1.16 mol)의 용액을 탄산칼륨 (209 g, 1.51 mol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) (19.6 g, 174 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 교반하여 14 내지 25℃에서 발열시킨 다음에, 외부 냉각으로 3일 동안 20 내지 25℃로 유지하였다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 물 (2.0 L)을 묽은 스트림에 첨가할 때 현탁액을 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후, 현탁액을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 (소결-유리/폴리패드)에 의해 수집하고 필터 케이크를 물 (2 x 500-mL)로 세척하고 2시간 동안 흡인 건조시켜 물로 축축한 에틸 2-클로로-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (512 g; 113% 수율)를 백색 분말로서 수득하고 후속 반응에서 추가 단계없이 사용하였다.
단계 B: 2-클로로-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1h-피라졸-1-일)니코틴산
EtOH (1.14 L) 및 THF (455 mL) 중 물로 축축한 에틸 2-클로로-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (455 g, 1.16 mol; 이전 단계로부터 100% 수율로 가정함)를 1 M NaOH (1.16 L, 1.16 mol)가 첨가될 때 주위 온도 (17℃)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃로 발열시키고 40℃에서 2시간 동안 추가로 가온하였다. 용액을 1 M HCl (1.39 L, 1.39 mol)로 켄칭하여 산이 첨가됨에 따라 더 농후해지는 즉시 침전을 발생시켰다. 크림상 현탁액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 여과 (소결-유리/폴리 패드)에 의해 고체를 수집하였다. 필터 케이크를 물 (2 x 500-mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 1시간 동안 흡인 건조시켰으나 습윤 상태로 유지하였다. 축축한 고체를 추가 건조 (50℃/20 토르)를 위해 10-L 부치 플라스크로 옮겼으나, 효과적이지 않았다. i-PrOH로 추격하여 건조하려는 추가 노력도 효과가 없었다. 축축한 고체를 i-PrOAc (3 L)로 다시 채운 후, 현탁액을 60℃ (균질화)에서 가열하고, 재-농축 건조 (50℃/20 토르)시킨 후 성공적인 건조를 완수하여 건조 2-클로로-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1h-피라졸-1-일)니코틴산 (408 g; 2개 단계에 대한 97% 수율)을 미세한 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 진공 오븐 (50℃/10 토르/N2 흐름)에서 2시간 동안 추가로 건조시켰으나, 한계 중량 손실이 관찰되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.2. KF 분석: 0.04% 물.
실시예 13:
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)의 제조
I.
출발 물질의 제조
A.
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (50)의 합성
단계 1: 1-(
tert
-부틸) 4-에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 (55)
5L 반응기를 재킷을 40℃로 설정하여 시작하고, 450 rpm으로 교반하고, 실온에서 환류 응축기 및 질소 퍼지하였다. 용기를 톨루엔 (1.0L, 10.0 vol), 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에탄올 (100.0 g, 648.8 mmol, 1.0 당량), 및 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-히드록시-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 (166.3 g, 648.8 mmol)로 충전하고, 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 트리페닐 포스핀 (195.7 g, 746.1 mmol, 1.15 당량)으로 충전한 다음에, 반응기를 40℃의 내부 온도를 유지하도록 설정하였다. 디이소프로필 아졸디카르복실레이트 (150.9 g, 746.1 mmol, 1.15 당량)를 첨가 깔때기에 첨가하고, 반응 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 (첨가는 발열성이었고, 발열 첨가는 제어되었다) 반응에 첨가하고 총 2.5시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 간주되면, 헵탄 (400 mL, 4 vol)을 첨가하고, 용액을 60분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 대량의 트리페닐포스핀 옥시드-DIAD 복합체 (TPPO-DIAD)를 결정화하였다. 일단 실온에서, 혼합물을 여과하고, 고체를 헵탄 (400 mL, 4.0 vol)으로 세척하고 건조를 행하였다. 여액을 추가 정제 없이 톨루엔-헵탄 중의 용액으로서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (49)
500 mL 반응기를 재킷을 40℃로 설정하여 시작하고, 450 rpm으로 교반하고, 실온에서 환류 응축기 및 질소 퍼지하였다. 용기를 3 vol의 톨루엔 중 대략 160 mmol, 65.0 g의 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 (이전 반응으로부터 여액의 25% 부분을 회전식 증발기에서 4 부피로 농축시킴으로써 제조함)로 이루어진 톨루엔 용액으로 충전하였다. 반응을 내부 온도를 40℃에서 유지하도록 설정하고 KOH (33.1 g, 1.5 당량의 수성 45% KOH 용액)를 한 번에 첨가하여 경미한 발열 첨가물을 발생시켰으며, 한편 CO2는 보호기 제거시 발생하였다. 반응을 1.5시간 동안 진행하고, HPLC에 의해 모니터링하고, 반응 동안 생성물이 부분적으로 결정화되었다. 헵탄 (160 mL, 2.5 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 헵탄 (80.00 mL, 1.25 vol)으로 세척하고, 건조를 행한 다음에, 진공 (55℃, 진공) 중에서 건조시켰다. 52.3 g의 에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 조, 무색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50)
500 mL 반응기를 재킷을 40℃로 설정하여 시작하고, 450 rpm으로 교반하고, 실온에서 환류 응축기 및 질소 퍼지하였다. 용기를 메탄올 (150.0 mL, 3.0 vol), 에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50.0 g, 171.1 mmol, 1.0 당량)의 용액으로 충전하고, 반응물을 교반하여 고체를 현탁시켰다. 반응기는 내부 온도를 40℃로 유지하도록 설정되었다. 혼합물에 KOH (96 g의 수성 45% KOH, 1.71 mol, 10.0 당량)를 내부 온도 <50℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응을 온도를 50℃로 유지하도록 설정하고, 반응을 23시간 동안 진행하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. 일단 완료되면 반응물을 10℃로 냉각시킨 다음에 회전식 증발기에서 부분적으로 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거하였다. 생성된 용액을 물 (250 mL, 5.0 vol) 및 2-Me-THF (150 mL, 3.0 vol)로 희석하고, 반응기로 옮기고 실온에서 교반한 다음에, 정지하고, 층을 분리시켰다. 유기 층에 잔류 TPPO-DIAD 복합체 및 수성 층에 생성물이 남은 상태로 층을 시험하였다. 수성 층을 2-Me-THF (100 mL, 2.0 vol)로 다시 세척하고, 층을 분리하고, 수성 층을 반응기 용기로 복귀시켰다. 교반기를 시작하고 450 rpm으로 설정하고, 반응기 재킷을 0℃로 설정하였다. 내부 온도를 10 내지 30℃로 유지하면서, 6M 수성 HCl (427 mL, 15 당량)을 조금씩 첨가함으로써 pH를 pH 산성으로 조정하였다. 생성물은 pH 중성에 근접하여 결정화되기 시작하고 강한 기체 방출을 동반하였고, 따라서 산을 서서히 첨가한 다음에, 일단 기체 방출이 종료되면 pH 1에 도달하도록 추가로 첨가하였다. 생성된 현탁액에 2-Me-THF (400 mL, 8.0 vol)를 첨가하고, 생성물을 유기 층에 용해시켰다. 교반을 정지하고, 층을 분리하고, 수성 층을 반응기로 복귀시키고, 교반하고 2-Me-THF (100 mL, 2.0 vol)로 재추출하였다. 유기 층을 반응기에서 합하고 실온에서 교반하고, 염수 (100 mL, 2 vols)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 2-Me-THF (50 mL, 1.0 vol)로 세척하였다. 여액을 깨끗한 회전식 증발기 플라스크로 옮기고, 교반하고, 50℃로 가온하고 헵탄 (200 mL, 4.0 vol)을 첨가한 다음에, 헵탄 (300 mL, 6.0 vol)을 첨가하여 부분적으로 농축시킨 다음에, 50 mg의 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실산)으로 시딩하고, 생성물은 용매 제거 동안 결정화되었다. 대량의 2-Me-THF가 증류 제거된 경우 증류를 정지하였다. 배쓰 히터를 끄고, 진공을 제거하고, 혼합물을 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 (저속), 고체를 헵탄 (100 mL, 2.0 vol)으로 세척하고, 고체를 수집하고 진공 중에 건조시켰다 (50℃, 회전식 증발기). 22.47 g의 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실산을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 (m, 4H).
B.
에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (49)의 대안적 합성
단계 1: 에틸 3-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-
카르복실레이트
(45)
에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (45 g, 288.2 mmol, 1 당량)를 MeCN (270.0 mL, 6 vol)에 첨가하고 혼합물을 0℃ (rxn 혼합물 온도)로 냉각시켰다. 2,3-디히드로피란 (27 mL, 295.9 mmol, 1.03 당량)을 첨가하였다. 온도를 5분 동안 재평형화한 후, p-TsOH 수화물 (1.9 g, 9.989 mmol, 0.035 당량)을 고체로서 한 번에 첨가하였다. 온도가 다시 내려가기 전에 약 20분에 걸쳐 온도가 -2.5 내지 3℃로 상승하였다. 2시간 후, 혼합물을 10℃로 가온하였다. 2시간 후, HPLC는 완전한 전환을 나타냈다. 고체를 여과에 의해 수집하고 MeCN (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 에틸 3-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (45)를 N2 흐름으로 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 60.28 g의 에틸 3-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (45) (87%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계
2: 2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸 메탄술포네이트 (47)
2-MeTHF (160 mL, 4 vol) 중 2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에탄-1-올 (46) (40 g, 259.5 mmol, 1 당량), TEA (40 mL, 287.0 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 0℃ (rxn 혼합물 온도)로 냉각시켰다. 2-MeTHF (90 mL, 2.25 vol) 중 메실 클로라이드 (MsCl) (21 mL, 271.3 mmol, 1.05 당량)를 첨가 깔때기 (-4℃)를 통해 적가하였다. 온도를 ≤ 3℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후 (온도가 첨가 동안 1℃에 도달함), 온도를 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 냉각기를 끄고 혼합물을 주위로 가온시켰다. 추가의 2시간 후, 90 mL의 물을 첨가하였다. 유기 층을 90 mL의 20% 수성 w/v KHCO3로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4) 시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 N2 흐름으로 50℃에서 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 58.2 g의 2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸 메탄술포네이트 (47)를 회백색/황색 오일로서 수득하였다.
단계
3: 에틸 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (48)
DMF (250.0 mL, 5 vol) 중 2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸 메탄술포네이트 (47) (50 g, 215.3 mmol, 1.04 당량) 및 에틸 3-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (45) (50 g, 208.1 mmol, 1 당량)를 용기에 첨가하였다. 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (29 mL, 231.1 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 혼합물을 60℃ (rxn 혼합물 온도)로 가열하였다. 12시간 동안 가열한 후, HPLC는 완전한 반응을 나타냈다. 500 mL의 물에 이어서 375 mL의 이소프로필 아세테이트 (IPAc)를 첨가하였다. 유기 층을 125 ml의 물로 세척하였다. 유기 층을 여과하고, 농축시키고, N2 흐름으로 50℃에서 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 82.8 g의 에틸 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (48) (잔류 용매 함유)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계
4: 에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (49)
에틸 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (48) (60 g, 159.4 mmol, 1 당량)를 600 mL의 IPAc (10 vol)와 혼합하였다. 도데칸-1-티올 (96 mL, 401 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 50℃로 가열하였다. BF3·OEt2 (50 mL, 405 mmol, 2.5 당량)를 40분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 1.5시간 후, HPLC는 완전한 반응을 나타냈다. 혼합물을 주위로 냉각시킨 후, 180 mL의 10% 수성 w/v NaOH를 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 동안 24 내지 30℃의 온도 상승이 있었다. 수성 층은 약 염기성이었다 (pH 시험지에 대해 pH 7-8). 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 600 mL의 헵탄을 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 헵탄으로 농축하는 동안 결정화가 일어났다. 300 mL의 헵탄을 첨가하고 슬러리를 주위에서 수시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄 (2 x 60 mL)으로 세척하였다. 에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (49)를 N2 흐름으로 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
II.
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)의 합성
단계 1: 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸 (39)
톨루엔 (490.0 mL), 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실산 (70.0 g, 264.9 mmol), 및 DMSO (70.00 mL)의 혼합물을 반응기에 넣고 교반하면서 100℃로 가열하였다. DBU (대략 20.16 g, 19.80 mL, 132.4 mmol)를 15분에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하여 반응을 완료한 다음에 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (350.0 mL), 이어서 0.5N 수성 HCl (280.0 mL), 이어서 물 (2 x 140.0 mL)로, 및 마지막으로 염수 (210.0 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 활성탄 (5 g, 다르코(Darco) 100 메시)을 교반된 슬러리에 첨가하였다. 건조된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 톨루엔 (140.0 mL)으로 세척한 다음에 건조를 행하였다. 여액을 회전식 증발기 (50℃, 진공)에서 농축시켜 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (30.89 g, 53%)을 호박색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.00 - 0.77 (m, 4H).
단계 2: 에틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (51)
DMF (180.0 mL), 에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (대략 29.97 g, 136.2 mmol), 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (30.0 g, 136.2 mmol), 및 K2CO3, (325 메시, 대략 24.48 g, 177.1 mmol)의 혼합물을 20℃에서 교반 반응기에 첨가하였다. 이어서, DABCO (대략 2.292 g, 20.43 mmol)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 온도를 30℃로 증가시키고, 혼합물을 24시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고; 이어서 물 (360 mL)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 반응기로부터 배출시키고, 고체를 여과에 의해 단리하였다. 이어서, 고체를 (2 x 150 mL)로 세척한 다음에, 고체를 55℃에서 진공 하에 건조시켜 에틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (51.37 g, 93%)를 미세한 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 4H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 4H).
단계 3: 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (52)
THF (300.0 mL) 중 에틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (50.0 g, 123.8 mmol)의 용액을 20℃에서 반응기에서 제조하였다. EtOH (150.0 mL), 이어서 수성 NaOH (대략 59.44 g의 10%w/w, 148.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하여 반응을 완료시키고; 이어서 수성 1N HCl (750.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 고체를 여과에 의해 단리하였다. 고체를 물 (150 mL, 이어서 2 x 100 mL)로 세척한 다음에, 진공에 의해 건조를 행하였다. 이어서, 고체를 가열하면서 진공 하에 추가로 건조시켜 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (42.29 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 - 0.82 (m, 4H).
단계 4:
N
-(벤젠술포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (54)
THF (2.0 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (0.15 g, 0.3992 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸 (77 mg, 0.4790 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하고, 벤젠술폰아미드 (81 mg, 0.5190 mmol) 및 DBU (72 μL, 0.4790 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 구배 (0-5%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(벤젠술포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (160 mg, 78%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 514.07, 실측치 515.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.74분.
단계 5:
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)
DMSO (1.5 mL) 중 N-(벤젠술포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (160 mg, 0.3107 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 염 (139 mg, 0.9321 mmol), 및 탄산칼륨 (258 mg, 1.864 mmol)의 혼합물을 130℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 5 mM 수성 HCl 중 10-99% 아세토니트릴의 구배를 이용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (87 mg, 47%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 591.21, 실측치 592.3 (M+1) +; 체류 시간: 2.21분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H). pKa: 4.95±0.06.
대안적인 단계 5:
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)
NMP 및 공용매 (사용된 총 용매: 5.5 mL/g; 용매 혼합물 모두 4.5:1 NMP:공용매로 이루어짐) 중의 화합물 54 (1 당량), 화합물 17S·HCl (2.2 당량) 및 K2CO3 (325 메시, 3.2 당량)의 혼합물을 교반하면서 120℃로 가열하였다. 잔류하는 출발 물질 (화합물 54)을 HPLC에 의해 측정하였다 (하기 표에 나타냄).
NMP-DEE 및 NMP-n-BuOAc 반응은 HPLC에 의해 결정된 검출 가능한 부산물이 없는 화합물 2를 수득하였다. NMP 단독으로 수행된 반응은 소량의 부산물을 가졌으며 상당히 더 긴 반응 시간을 필요로 하였다.
단계 5:
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2), 칼륨 염
100 mg의 N-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드를 1 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 물 중 10.0 mL의 0.1N KOH 용액을 실온에서 교반하고, 여기에 화합물 2 아세토니트릴 용액을 서서히 첨가하였다. 아세토니트릴 용액을 첨가하는 동안 침전물이 관찰되었고, 교반 막대 상에 고체가 형성되었다. 혼합물을 수시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 덩어리는 더 작은 응집체로로 부서졌다. 밤새 (대략 18시간) 교반한 후, 고체를 여과에 의해 단리하고, XRPD에 의해 분석하고, N-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드의 칼륨 염의 결정질 형태 B인 것으로 결정되었다.
실시예 14: 화합물 1 및 화합물 2의 대안적인 합성
화합물 1 및 화합물 2는 또한 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 (화합물 37)를 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
6-브로모-2-플루오로-피리딘-3-카르복실산 (40.55 g, 184.3 mmol)과 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF) (326.6 mL)의 혼합물에 디-tert부틸 디카르보네이트 (Boc2O) (대략 52.29 g, 55.04 mL, 239.6 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (대략 18.66 g, 20.28 mL, 184.5 mmol)을 첨가하였다 (기체 발생을 발생시켰다). 혼합물을 주위 온도 (20-25℃)에서 대략 24시간 동안 교반한 다음에 물 (162 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 단리한 다음에 5% 수성 w/v KHCO3 (65 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 이소프로판올을 첨가한 다음에 진공 하에 3회 (320 mL, 이어서 2 x 160 mL) 제거하여 고체를 수득하고 이를 이소프로판올 (60 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고 이소프로판올 (2 x 20 mL)로 세척한 다음에 건조시켜 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 (36.11 g, 89% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -65.33 (d, J = 9.4 Hz).
6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 (37), (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (17S) 또는 그의 염, 탄산칼륨과 아세토니트릴의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 가열한다. 후처리를 수행하여 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (38)를 수득한다.
대안적인 A:
N
-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)의 합성
N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)를 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (38)를 사용하여 반응식 7 또는 반응식 8에 나타낸 바와 같이 또한 제조할 수 있다.
<반응식 7>
단계 A: (
S
)-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1
H
-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (43)
(S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (38), 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (7), 아이오딘화구리(I), N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 탄산칼륨의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 DMF 중에서 가열한다. 후처리를 수행하여 (S)-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (43)를 수득한다.
대안적인 단계 A: ( S )-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1 H -피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (43)
(S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (38), 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (7), 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트의 혼합물을 주위 온도에서 메틸 에틸 케톤 중에서 교반한다. 1-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로피리미도[1,2-a]피리미딘을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 혼합물을 80℃로 가열한다. 후처리를 수행하여 (S)-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (43)를 수득한다.
단계 B: N -(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)
(S)-6-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (43), 리튬 tert-아목시드 및 2-메틸 테트라히드로푸란의 혼합물을 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (12)로 처리한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반한 다음에 후처리를 수행하여 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)를 수득한다.
<반응식 8>
단계 A: ( S )-6-브로모- N -((1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (44)
(S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (38), 리튬 tert-아목시드 및 2-메틸 테트라히드로푸란의 혼합물을 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반한 다음에 후처리를 수행하여 (S)-6-브로모-N-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (44)를 수득한다.
단계 B: N -(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)
(S)-6-브로모-N-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드, 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (44), 아이오딘화구리(I), N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 탄산칼륨의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 DMF 중에서 가열한다. 후처리를 수행하여 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)를 수득한다.
대안적인 단계 B: N -(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)
(S)-6-브로모-N-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (44), 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (7), 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트의 혼합물을 메틸 에틸 케톤 중에서 주위 온도에서 교반한다. 1-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로피리미도[1,2-a]피리미딘을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃로 가열한다. 후처리를 수행하여 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1)를 수득한다.
대안적인 B:
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)의 합성
(S)-N-(페닐술포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드를 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드를 사용하여 반응식 9 또는 반응식 10에 나타낸 바와 같이 또한 제조할 수 있다.
<반응식 9>
단계 A: (
S
)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1
H
-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드
(S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드, 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸, 아이오딘화구리(I), N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 탄산칼륨의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 DMF 중에서 가열한다. 후처리를 수행하여 (S)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드를 수득한다.
대안적인 단계 A: (
S
)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1
H
-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드
(S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드, 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸, 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트의 혼합물을 주위 온도에서 메틸 에틸 케톤 중에서 교반한다. 1-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로피리미도[1,2-a]피리미딘을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃로 가열한다. 후처리를 수행하여 (S)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드를 수득한다.
단계 B:
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)
(S)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드, 리튬 tert-아목시드 및 2-메틸 테트라히드로푸란의 혼합물을 벤젠술포닐 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반한 다음에 후처리를 수행하여 N-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)를 수득한다.
<반응식 10>
단계 A: (
S
)-6-브로모-
N
-(페닐술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드
(S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드, 리튬 tert-아목시드 및 2-메틸 테트라히드로푸란의 혼합물을 벤젠술포닐 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반한 다음에 후처리를 수행하여 (S)-6-브로모-N-(페닐술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드를 수득한다.
단계 B:
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)
(S)-6-브로모-N-(페닐술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드, 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸, 아이오딘화구리(I), N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 탄산칼륨의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 DMF 중에서 가열한다. 후처리를 수행하여 N-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)를 수득한다.
대안적인 단계 B:
N
-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4
S
)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)
(S)-6-브로모-N-(페닐술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드, 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에톡시)-1H-피라졸, 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트의 혼합물을 주위 온도에서 메틸 에틸 케톤 중에서 교반한다. 1-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로피리미도[1,2-a]피리미딘을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃로 가열한다. 후처리를 수행하여 N-(벤젠술포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2)를 수득한다.
본 개시내용에서 언급된 모든 공보 및 간행물은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 특허 또는 간행물에서 용어의 의미가 본 개시내용에서 사용된 용어의 의미와 상충하는 경우, 본 개시내용에서 용어의 의미가 제어되도록 의도된다. 더욱이, 전술한 논의는 단지 본 개시내용의 예시적인 실시양태를 개시하고 설명한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 논의 및 첨부 도면 및 청구범위로부터, 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경, 수정 및 변형이 이루어질 수 있음을 쉽게 인식한다.
SEQUENCE LISTING
<110> VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
<120> PROCESSES FOR MAKING MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE
CONDUCTANCE REGULATOR
<130> 10275.0133-00304
<140> PCT/US2018/064522
<141> 2018-12-07
<150> 62/649,970
<151> 2018-03-29
<150> 62/623,725
<151> 2018-01-30
<150> 62/596,452
<151> 2017-12-08
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
agggagaatg atgatgaagt ac 22
Claims (209)
- 화학식 (I)의 화합물:
,
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서,
- R 1 은이고;
- 고리 A는 페닐 또는임)
의 제조 방법이며,
a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름 및 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계;
(b) (a)에서의 반응 생성물을 산과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(d) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계;
(e) 임의로 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 산으로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 염을 생성시키는 단계; 및
(f) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염을 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계:
(여기서,
- R 1 은이고;
- 고리 A는 페닐 또는이고;
- X a 는 할로겐으로부터 선택됨)를 포함하며,
여기서 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 생성되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법. - 제1항에 있어서, (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드를 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, (a)에서의 반응에 첨가되는 상기 적어도 1종의 염기가 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 3 내지 15몰 당량의 상기 적어도 1종의 염기를 (a)에서의 반응에 첨가하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 적어도 1종의 염기가 상기 수용액의 총 중량에 대해 20 wt% 내지 80 wt% 범위의 농도를 갖는 수용액 형태인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 클로로포름이 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1 내지 4몰 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 적어도 1종의 염기, 및 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매가 테트라알킬암모늄 염 및 크라운 에테르로부터 선택된 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매가 테트라알킬암모늄 할라이드로부터 선택된 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매가 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리부틸메틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (TBAC), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (TBAI), 테트라부틸암모늄 히드록시드 (TBAH), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드 (TOAB), 테트라옥틸암모늄 클로라이드 (TOAC), 테트라옥틸암모늄 아이오다이드 (TOAI), 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드, 및 트리옥틸메틸암모늄 브로마이드로부터 선택된 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 0.01몰 당량 내지 0.2몰 당량의 상기 적어도 1종의 상 전이 촉매를 (a)에서의 반응에 첨가하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서의 반응의 상기 산이 양성자성 산의 수용액으로부터 선택된 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 양성자성 산이 염산, 메탄 술폰산, 트리플산, 및 황산으로부터 선택된 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 양성자성 산의 상기 수용액의 농도가 1M 내지 18M의 범위인 방법.
- 제12항에 있어서, 양성자성 산의 상기 수용액의 농도가 2M 내지 10M의 범위인 방법.
- 제12항에 있어서, (b)에서의 반응의 상기 산이 2M 내지 3M 범위의 농도를 갖는 HCl로부터 선택된 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 0.5 내지 10몰 당량의 상기 산을 (b)에서의 반응에 첨가하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1 내지 4몰 당량의 상기 산을 (b)에서의 반응에 첨가하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, (c)에서의 상기 거울상이성질체선택적 수소화 단계가 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 적어도 1종의 촉매 및 수소 기체와 반응시켜 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 촉매가 루테늄 수소화 촉매, 로듐 수소화 촉매, 및 이리듐 수소화 촉매로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, (d)에서의 상기 환원 반응 단계가 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원제, 예컨대 수소화물과 반응시켜, (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 환원 반응 단계가 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염에 대해 1-2몰 당량의 환원제, 예컨대 수소화물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 수소화물이 수소화알루미늄리튬, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드리드, 및 보란으로부터 선택된 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 환원 반응 단계가 금속 촉매와 수소 또는 수소 기체의 공급원을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, Xa가 -F 또는 -Cl인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, (f)에서의 반응을 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 염기가 탄산칼륨 및 인산칼륨으로부터 선택된 것인 방법.
- 제27항에 있어서, (f)에서의 반응을 N-메틸피롤리딘 (NMP), DMF, 및 DMSO로부터 선택된 적어도 제1 용매 중 금속 탄산염의 존재 하에, 및 임의로 디에톡시에탄 (DEE), n-부틸아세테이트 (n-BuOAc), i-BuOAc, 및 n-BuOH로부터 선택된 제2 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 상기 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 화합물 2, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체인 방법:
.
- 제29항에 있어서, 화학식 F의 화합물 또는 그의 염이 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염인 방법:
(여기서, Xa는 할로겐으로부터 선택됨). - 제30항에 있어서, 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Xa는 Cl임)을, 벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Xa는 Cl임)을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제30항에 있어서, 상기 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염을 커플링 시약과 반응시킨 다음에 생성된 화합물 또는 염을 벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시키는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 커플링 시약이 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)이고 상기 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)인 방법.
- 제32항에 있어서, 반응을 테트라히드로푸란 (THF) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
c) 화합물 39 또는 그의 염:
을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
.
(여기서
Ra는 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고;
Xa는 -F 또는 -Cl임)
과 반응시켜 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서
Ra는 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고;
Xa는 -F 또는 -Cl임)
을 생성시키는 단계;
d) 화학식 (C-II)의 상기 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 가수분해시켜 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서
Ra는 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고;
Xa는 -F 또는 -Cl임)
을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제35항에 있어서, Ra가 에틸이고, -C(O)ORa 기의 가수분해를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, Ra가 t-부틸이고, -C(O)ORa 기의 가수분해를 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 39 또는 그의 염과 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염의 반응을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨, 또는 탄산나트륨), 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 것인 방법.
- 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 49
를 탈카르복실화시켜 화합물 39 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제40항에 있어서, 탈카르복실화를 적어도 1종의 염기 또는 적어도 1종의 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 탈카르복실화에서의 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택되거나; 산이 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 것인 방법.
- (a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 및 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드로부터 선택된 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키는 단계,
(b) (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(d) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계;
(e) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 HCl 염을 생성시키는 단계;
(f) 화합물 49:
를 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 또는 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 존재 하에 탈카르복실화시켜 화합물 39 또는 그의 염:
을 형성시키는 단계;
(g) 화합물 39 또는 그의 염:
을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 에틸이고;
각각의 -Xa는 -Cl임)
과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로부터 선택된 촉매 및 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계;
(h) 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 NaOH 및 KOH로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계;
(i) 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후에, 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응 생성물을 벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (TBD), 트리에틸아민, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜, 화학식 (F-II)의 화합물:
또는 그의 염
을 생성시키는 단계;
(j) 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염을 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염과 K2CO3의 존재 하에 반응시켜 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체:
를 생성시키는 단계
를 포함하는, 화합물 2:
,
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법. - 제43항에 있어서, (a)에서의 반응에서, 클로로포름이 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1.5 내지 3.5몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 여기서 상기 적어도 1종의 염기가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 5 내지 12몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 여기서 상기 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 0.02몰 당량 내지 0.1몰 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, (b)에서의 반응에서, (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1 내지 4몰 당량 범위의 양으로 반응시키는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, (j)에서의 반응을 탄산칼륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 및 N-메틸피롤리딘 (NMP), DMF, DMSO, 디에톡시에탄, 및 n-부틸아세테이트로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, (i)에서의 반응을 테트라히드로푸란 (THF) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 화합물 1, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체인 방법:
.
- 제48항에 있어서, (g) 화학식 (D-I)의 화합물:
또는 그의 염
(여기서 각각의 Xa는 -F 또는 -Cl임)
을 화합물 12 또는 그의 염:
과 반응시켜 화학식 (F-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제49항에 있어서, 화학식 (D-I)의 상기 화합물 또는 그의 염을 커플링 시약과 반응시킨 다음에 생성된 화합물 또는 염을 화합물 12 또는 그의 염과 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시키는 것인 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 커플링 시약이 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)이고 상기 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)인 방법.
- 제50항에 있어서, 반응을 테트라히드로푸란 (THF) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 7 또는 그의 염
을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염
(여기서 각각의 Ra는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 -Xa는 독립적으로 -F 또는 -Cl임)과 반응시켜
화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계; 및
화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 가수분해하여 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제53항에 있어서, Ra가 에틸이고, -C(O)ORa 기의 가수분해를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제53항에 있어서, Ra가 메틸이고, -C(O)ORa 기의 가수분해를 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 7 또는 그의 염과 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염의 반응을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제56항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 것인 방법.
- 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 6
을 탈카르복실화시켜 화합물 7 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제58항에 있어서, 탈카르복실화를 적어도 1종의 염기 또는 적어도 1종의 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택되거나; 산이 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 것인 방법.
- (a) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 및 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드로부터 선택된 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키는 단계,
(b) (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(c) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키는 단계;
(d) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 생성시키는 단계;
(e) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘의 HCl 염을 생성시키는 단계;
(f) 화합물 6 또는 그의 염:
을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 염기, 또는 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 존재 하에 탈카르복실화시켜 화합물 7 또는 그의 염:
을 형성시키는 단계;
(g) 화합물 7 또는 그의 염을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 메틸이고;
각각의 -Xa는 -Cl임)
과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로부터 선택된 촉매 및 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계;
(h) 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 NaOH 및 KOH로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키는 단계;
(i) 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후에, 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응 생성물을 화합물 12 또는 그의 염:
과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜, 화합물 13 또는 그의 염:
을 수득하는 단계;
(j) 화합물 13 또는 그의 염을 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염과 K2CO3의 존재 하에 반응시켜 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체:
를 생성시키는 단계
를 포함하는, 화합물 1, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체:
,
의 제조 방법. - 제61항에 있어서, (a)에서의 반응에서, 클로로포름이 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1.5 내지 3.5몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 여기서 상기 적어도 1종의 염기가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 5 내지 12몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 여기서 상기 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 0.02몰 당량 내지 0.1몰 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제61항에 있어서, (b)에서의 반응에서, (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염에 대해 1 내지 4몰 당량 범위의 양으로 반응시키는 것인 방법.
- 제62항에 있어서, (j)에서의 반응을 탄산칼륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 및 N-메틸피롤리딘 (NMP), DMF, DMSO, 디에톡시에탄, 및 n-부틸아세테이트로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
- 제63항에 있어서, (i)에서의 반응을 테트라히드로푸란 (THF) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
- 화학식 (Z-IIb)의 화합물 또는 그의 염
(여기서 R1은 보호기임)
을 화학식 (B-iv)의 화합물 또는 그의 염
(여기서 R2는으로부터 선택됨)
과 반응시키는 단계를 포함하는,
화학식 (Z-IIa)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
.
- 제66항에 있어서, 상기 반응이 적어도 1종의 염기를 포함하는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 염기가 테트라메틸구아니딘인 방법.
- 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인 방법.
- 제69항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인 방법.
- 제70항에 있어서, R1이 테트라히드로피라닐 (THP)인 방법.
- 제70항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인 방법.
- 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R2가인 방법.
- 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R2가인 방법.
- 화합물 48 또는 그의 염
을 탈보호시키는 단계를 포함하는,
화합물 49 또는 그의 염의 제조 방법:
.
- 제75항에 있어서, 상기 탈보호시키는 단계가 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염을 산과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제76항에 있어서, 산이 메탄술폰산인 방법.
- 제77항에 있어서, 화합물 48 또는 그의 염
이 화합물 45 또는 그의 염
을 화합물 47 또는 그의 염
과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법. - 제78항에 있어서, 상기 반응이 적어도 1종의 염기를 포함하는 것인 방법.
- 제79항에 있어서, 염기가 테트라메틸구아니딘인 방법.
- 제78항에 있어서, 화합물 45 또는 그의 염
이 화합물 35 또는 그의 염
을 디히드로피란과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법. - 제81항에 있어서, 상기 반응을 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제82항에 있어서, 산이 p-톨루엔술폰산인 방법.
- 제78항에 있어서, 화합물 47 또는 그의 염
이 화합물 46 또는 그의 염
을 메탄술포닐클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법. - 화합물 45 또는 그의 염
.
- 화합물 48 또는 그의 염
.
- 화합물 47 또는 그의 염
.
- 화학식 viii의 화합물:
,
화합물 6
,
전술한 것 중 어느 하나의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체
(여기서
R1은 보호기이고;
Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨). - 제88항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
- 제88항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
- 제88항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
- 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 에틸인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
- 화합물 6 또는 그의 염을 탈카르복실화시키는 단계를 포함하는,
화합물 7 또는 그의 염의 제조 방법:
.
- 제93항에 있어서, 상기 탈카르복실화 단계가 화합물 7 또는 그의 염을 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제94항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔인 방법.
- 제93항에 있어서, 상기 탈카르복실화가 열에 의해 일어나는 것인 방법.
- 화학식 viii의 화합물 또는 그의 염:
(여기서
R1은 보호기이고;
Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)의 -CO2Rb 기를 가수분해하는 단계를 포함하는, 화합물 6 또는 그의 염의 제조 방법:
.
- 제97항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인 방법.
- 제97항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인 방법.
- 제97항에 있어서, R1이 벤질 (Bn)인 방법.
- 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 viii 또는 그의 염에서의 Rb가 에틸인 방법.
- 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 viii의 화합물 또는 그의 염의 -CO2Rb 기의 상기 가수분해 단계가 화학식 viii의 화합물 또는 그의 염을 적어도 1종의 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법
- 제102항에 있어서, 염기가 금속 수산화물 또는 금속 알콕시드인 방법.
- 제103항에 있어서, 염기가 KOtBu, NaOH, 또는 KOH인 방법.
- 제97항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 6 또는 그의 염의 수성 추출을 추가로 포함하는 방법.
- 화합물 5 또는 그의 염:
과 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염
(여기서 R1은 보호기이고 Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)
을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 viii의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
.
- 제106항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인 방법.
- 제107항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인 방법.
- 제107항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인 방법.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 5 또는 그의 염과 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염의 반응을 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제110항에 있어서, 상기 아조디카르복실레이트가 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)인 방법.
- 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 5 또는 그의 염:
을 제조하는 단계를 추가로 포함하며,
여기서, 화합물 5 또는 그의 염을 제조하는 상기 단계가 화학식 (W-II)의 화합물 또는 그의 염:(여기서
R2는 H 및 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)을 환원시키는 단계를 포함하는 것인 방법. - 제112항에 있어서, 상기 환원이 화학식 (W-II)의 화합물 또는 그의 염과 보란, 수소화붕소, 및 수소화알루미늄으로부터 선택된 시약을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제113항에 있어서, 시약이 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 (비트리드®), 디이소부틸알루미늄 히드리드 (DIBAL), 또는 LiAlH4인 방법.
- 제112항에 있어서, 화학식 (W-II)의 화합물 또는 그의 염의 화합물 5 또는 그의 염으로의 환원이 촉매적 수소화 조건 하에 일어나는 것인 방법.
- 제115항에 있어서, 촉매적 수소화 조건이 수소 및 카르보닐클로로히드리도{비스[2-(디페닐포스피노메틸)에틸]아미노}에틸]아미노}루테늄(II) (Ru-MACHO), [2-(디-tert-부틸포스피노메틸)-6-(디에틸아미노메틸)피리딘]카르보닐클로로히드리도루테늄(II) (밀스타인 촉매), 디클로로트리페닐포스핀[2-(디페닐포스피노)-N-(2-피리디닐메틸)에탄아민]루테늄(II) (Gusev Ru-PNN), 디클로로트리페닐포스핀[비스(2-(에틸티오)에틸)아민]루테늄(II) (Gusev Ru-SNS), 디클로로비스(2-(디페닐포스피노)에틸아민)루테늄 (II), [Ru(아세틸아세톤)3, 1,1,1-트리스(디페닐포스피노메틸)에탄 (트리포스)], 및 [Ru(아세틸아세톤)3, 1,1,1-트리스(디페닐포스피노메틸)에탄 (트리포스), Zn]으로부터 선택된 촉매를 포함하는 것인 방법.
- 제115항에 있어서, 적어도 1종의 염기를 추가로 포함하는 방법.
- 제117항에 있어서, 염기가 포타슘 tert부톡시드 및 소듐 메톡시드로부터 선택된 것인 방법.
- 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 에틸인 방법.
- 제106항에 있어서, 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 R1은 보호기이고 Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 독립적으로 선택됨)을 제조하는 단계를 추가로 포함하며,
여기서, 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 상기 단계가
(c) 화학식 v의 화합물 또는 그의 염:
과 히드라진을 반응시켜 화학식 vi의 화합물 또는 그의 염:
을 형성시키는 단계; 및
(d) 화학식 vi의 화합물 또는 그의 염과 시약을 반응시켜 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염을 형성시키는 단계를 포함하는 것인 방법. - 제120항에 있어서, 화학식 v의 화합물 또는 그의 염이 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (34) 또는 그의 염인 방법:
.
- 제120항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 프탈이미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인 방법.
- 제122항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인 방법.
- 제122항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인 방법.
- (a) tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란:
을 435-450 nm의 파장에서의 광을 사용하는 광화학적 조건 하에
에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
,
tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
,
또는 그의 혼합물로 전환시키는 단계; 및
(b) 에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:,
tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
,
또는 그의 혼합물을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산:
또는 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산:
또는 그의 염의 제조 방법. - 단계 (a):
에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:,
tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:,
또는 그의 혼합물을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산:
또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산:
또는 그의 염의 제조 방법. - 제125항 또는 제126항에 있어서, 단계 (a)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제127항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
- 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b): tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란:
을
에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
,
tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트:
,
또는 그의 혼합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법. - 제129항에 있어서, 단계 (b)를 CF3I의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제129항 또는 제130항에 있어서, 단계 (b)를 Ru 촉매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제131항에 있어서, Ru 촉매가 (bpy)3Cl2 6H2O인 방법.
- 제129항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)를 광화학적 조건 하에 수행하는 것인 방법.
- 제133항에 있어서, 광화학적 조건이 440-445 nm의 파장에서의 광을 포함하는 것인 방법.
- 제129항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c): 에틸 이소부티레이트 (27):
를 tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 (28):
으로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
- 제135항에 있어서, 단계 (c)를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제135항 또는 제136항에 있어서, 단계 (c)를 제2 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제137항에 있어서, 제2 염기가 리튬 디이소프로필아미드인 방법.
- 제138항에 있어서, 단계 (c)를 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디논의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 화학식 (I)의 화합물:
,
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서,
- R 1 은이고;
- 고리 A는 페닐 또는임)
의 제조 방법이며,
화학식 (D-III)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (G-I)의 화합물 또는 그의 염:
과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법. - 제140항에 있어서, 화학식 (D-III)의 화합물 또는 그의 염이 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (화합물 38):
또는 그의 염을 화합물 7, 화합물 39, 또는 그의 염:
과 반응시킴으로써 생성되는 것인 방법.
- 제141항에 있어서, 화합물 38 또는 그의 염이 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (화합물 17S):
또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 (화합물 37) 또는 그의 염:
과 반응시킴으로써 생성되는 것인 방법.
- 화학식 (I)의 화합물:
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서,
- R 1 은이고;
- 고리 A는 페닐 또는임)
의 제조 방법이며,
화학식 (D-IV)의 화합물
또는 그의 염을 화합물 7:
, 또는 화합물 39:
, 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법.
- 제143항에 있어서, 화학식 (D-IV)의 화합물 또는 그의 염이 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (화합물 38):
또는 그의 염을 화학식 (G-I)의 화합물:
또는 그의 염과 반응시킴으로써 생성되는 것인 방법.
- 제144항에 있어서, 화합물 38이
(S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (화합물 17S):
또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 (화합물 37) 또는 그의 염:
과 반응시킴으로써 생성되는 것인 방법.
- 화학식 (I)의 화합물:
그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서,
- R 1 은이고;
- 고리 A는 페닐 또는임)
의 제조 방법이며,
(A) (1) 6-브로모-2-플루오로니코틴산 또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 또는 그의 염으로 전환시키고;
(2) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 또는 그의 염:
과 반응시켜 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 또는 그의 염을 생성시키고:
;
(3) (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 또는 그의 염을 화합물 7:
또는
화합물 39:
,
또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (D-III)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(4) 화학식 (D-III)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (G-I)의 화합물 또는 그의 염:
과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계;
또는
(B) (1) 6-브로모-2-플루오로니코틴산 또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 또는 그의 염으로 전환시키고;
(2) (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 또는 그의 염을 6-브로모-2-플루오로니코틴아미드 또는 그의 염:
과 반응시켜 (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(3) (S)-6-브로모-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 또는 그의 염을 화학식 (G-I)의 화합물:
,
또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (D-IV)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(4) 화학식 (D-IV)의 화합물 또는 그의 염을 화합물 7:
또는
화합물 39:
,
또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법. - 제146항에 있어서, (A)(1)의 단계 또는 단계 (B)(1)을 적어도 1종의 커플링제의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제147항에 있어서, 커플링제가 트리포스겐, 프로판포스폰산 무수물 (T3P), HATU, EDCI, CDI, DCC, 및 디tert부틸 데카르보네이트 (Boc2O)로부터 선택된 것인 방법.
- 제147항에 있어서, 단계 (A)(1) 또는 단계 (B)(1)을 수성 암모니아, 유기 용매 중 무수 암모니아, 암모늄 염, 및 암모니아 기체 중 1종 이상의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제147항에 있어서, 단계 (A)(1) 또는 단계 (B)(1)을 NH4HCO3 또는 MeOH 중 NH3의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제142항 또는 제146항에 있어서, 단계 (A)(2)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제151항에 있어서, 염기가 금속 탄산염, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 것인 방법.
- 제151항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
- 제151항에 있어서, 단계 (A)(2)를 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제154항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
- 제145항 또는 제146항에 있어서, 단계 (B)(2)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제156항에 있어서, 염기가 금속 탄산염, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 것인 방법.
- 제156항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
- 제156항에 있어서, 반응을 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제159항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
- 제141항 또는 제146항에 있어서, 단계 (A)(3)을 탄소-질소 커플링 촉매 (예를 들어, 구리 촉매 또는 팔라듐 촉매)인 적어도 1종의 촉매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제161항에 있어서, 구리 촉매가 구리 공급원 예컨대 구리 (I) 할라이드 (예를 들어, 아이오딘화구리(I))를 포함하거나, 팔라듐 촉매가 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2dba3)/2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐), Pd2dba3/1,1'-비스(디이소프로필포스피노)페로센, Pd2dba3/N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤, Pd2dba3/2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, Pd2dba3/5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸, Pd2dba3/2-(디-tert-부틸포스피노)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피롤, Pd2dba3/2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, Pd2dba3/2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, Pd2dba3/2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, Pd2dba3/디-tert-부틸(2,2-디페닐-1-메틸-1-시클로프로필)포스핀, Pd2dba3/1-(디시클로헥실포스피노)-2,2-디페닐-1-메틸시클로프로판, 및 디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)로부터 선택된 것인 방법.
- 제161항에 있어서, 상기 단계 (A)(3)을 적어도 1종의 상기 구리 촉매의 존재 하에 수행하고, 여기서 구리 촉매가 구리 공급원 및 리간드 예컨대 아민 리간드 (예를 들어 N,N'-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민), 1,10-페난트롤린, 8-히드록시퀴놀린, L-프롤린, 또는 2-이소부티릴시클로헥사논을 포함하는 것인 방법.
- 제163항에 있어서, 아민 리간드가 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민인 방법.
- 제141항 또는 제146항에 있어서, 단계 (A)(3)을 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제165항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
- 제141항 또는 제146항에 있어서, 단계 (A)(3)을 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제167항에 있어서, 유기 용매가 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)인 방법.
- 제143항 또는 제146항에 있어서, 단계 (B)(4)를 탄소-질소 커플링 촉매 (예를 들어, 구리 촉매 또는 팔라듐 촉매)인 적어도 1종의 촉매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제169항에 있어서, 구리 촉매가 구리 공급원 예컨대 아이오딘화구리(I)를 포함하거나, 팔라듐 촉매가 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2dba3)/2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐), Pd2dba3/1,1'-비스(디이소프로필포스피노)페로센, Pd2dba3/N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤, Pd2dba3/2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, Pd2dba3/5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸, Pd2dba3/2-(디-tert-부틸포스피노)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피롤, Pd2dba3/2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, Pd2dba3/2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, Pd2dba3/2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, Pd2dba3/디-tert-부틸(2,2-디페닐-1-메틸-1-시클로프로필)포스핀, Pd2dba3/1-(디시클로헥실포스피노)-2,2-디페닐-1-메틸시클로프로판, 및 디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)으로부터 선택된 것인 방법.
- 제169항에 있어서, 단계 (B)(4)를 적어도 1종의 상기 구리 촉매의 존재 하에 수행하고, 여기서 구리 촉매가 구리 공급원 및 리간드 예컨대 아민 리간드 (예를 들어 N,N'-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민), 1,10-페난트롤린, 8-히드록시퀴놀린, L-프롤린, 또는 2-이소부티릴시클로헥사논을 포함하는 것인 방법.
- 제171항에 있어서, 아민 리간드가 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민인 방법.
- 제143항 또는 제146항에 있어서, 단계 (B)(4)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제173항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
- 제143항 또는 제146항에 있어서, 단계 (A)(4)를 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제175항에 있어서, 유기 용매가 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)인 방법.
- 제140항 또는 제146항에 있어서, 단계 (A)(4)를 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제177항에 있어서, 단계 (A)(4)에서의 염기가 리튬 tert-아목시드 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 것인 방법.
- 제140항 또는 제146항에 있어서, 단계 (A)(4)를 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제179항에 있어서, 단계 (A)(4)에서의 유기 용매가 테트라히드로푸란 (THF) 또는 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
- 제144항 또는 제146항에 있어서, 단계 (B)(3)을 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제181항에 있어서, 단계 (B)(3)에서의 염기가 리튬 tert-아목시드 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 것인 방법.
- 제144항 또는 제146항에 있어서, 단계 (B)(3)을 적어도 1종의 유기 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제183항에 있어서, 단계 (B)(3)에서의 유기 용매가 테트라히드로푸란 (THF) 또는 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
- 제140항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 상기 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 화합물 2, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체인 방법:
.
- 제140항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 화합물 1, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체인 방법:
.
- 하기로부터 선택된 화합물:
(여기서 - R 1 은이고;
- 고리 A는 페닐 또는임);
또는 그의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체. - 화학식 viii의 화합물:
또는 화합물 6
,
또는 화학식 viii의 화합물 또는 화합물 6의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체 (여기서
R1은 보호기이고;
Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨). - 제188항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 테트라히드로피라닐 (THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔술폰아미드로부터 선택된 것인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
- 제188항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 (Bn), 및 테트라히드로피라닐 (THP)로부터 선택된 것인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
- 제188항에 있어서, R1이 t-부틸 카르바메이트 (Boc)인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
- 제188항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 에틸인, 화합물, 염, 또는 중수소화 유도체.
- 화합물 6 또는 그의 염을 탈카르복실화시키는 단계를 포함하는, 화합물 7 또는 그의 염의 제조 방법:
.
- 제193항에 있어서, 상기 탈카르복실화 단계가 화합물 7 또는 그의 염을 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제194항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔인 방법.
- 제195항에 있어서, 상기 탈카르복실화가 열에 의해 일어나는 것인 방법.
- 화합물 13:
또는 그의 염을, K2CO3, 제1 용매, 및 제2 용매의 존재 하에, 화합물 17S:
또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는,
화합물 1:
또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법. - 화합물 54:
또는 그의 염을, K2CO3, 제1 용매, 및 제2 용매의 존재 하에, 화합물 17S:
또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는,
화합물 2:
또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법. - 제197항 또는 제198항에 있어서, 제1 용매가 N-메틸피롤리딘 (NMP), DMF, 및 DMSO로부터 선택된 것인 방법.
- 제197항 또는 제198항에 있어서, 제2 용매가 디에톡시에탄 (DEE), n-부틸아세테이트 (n-BuOAc), i-BuOAc, 및 n-BuOH로부터 선택된 것인 방법.
- 제197항 또는 제198항에 있어서, 제1 용매가 NMP이고, 제2 용매가 n-BuOAc인 방법.
- 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (화합물 17S) 또는 그의 염과 K2CO3의 존재 하에 반응시켜 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계를 포함하는, 화합물 2:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법이며,
여기서 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염이,
(i) 화합물 49:
를 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 또는 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 존재 하에 탈카르복실화시켜 화합물 39 또는 그의 염:
을 형성시키고;
(ii) 화합물 39 또는 그의 염:
을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 에틸이고; 각각의 -Xa는 -Cl임)
과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로부터 선택된 촉매 및 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(iii) 화학식 (C-II)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 NaOH 및 KOH로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(iv) 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후에, 화학식 (D-II)의 화합물 또는 그의 염의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응 생성물을 벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (TBD), 트리에틸아민, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜, 화학식 (F-II)의 화합물 또는 그의 염을 생성시키는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것이며;
여기서 화합물 17S 또는 그의 염이,
(i) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 및 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드로부터 선택된 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키고,
(ii) (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키고;
(iii) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키고;
(iv) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 화합물 17S를 생성시키고;
(v) 임의로 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 화합물 17S의 HCl 염을 생성시키는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것인, 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법. - 화합물 13 또는 그의 염:
을 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (화합물 17S) 또는 그의 염과 K2CO3의 존재 하에 반응시켜 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 생성시키는 단계를 포함하는, 화합물 1:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법이며,
여기서 화합물 13 또는 그의 염이,
(i) 화합물 6:
을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 수성 수산화나트륨, 및 포타슘 tert-부톡시드로부터 선택된 염기, 또는 수성 HCl 및 아세트산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 존재 하에 탈카르복실화시켜 화합물 7 또는 그의 염:
을 형성시키고;
(ii) 화합물 7 또는 그의 염을 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 메틸이고; 각각의 -Xa는 -Cl임)
과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로부터 선택된 촉매 및 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 인산칼륨, DBU, 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(iii) 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 염의 -C(O)ORa 기를 NaOH 및 KOH로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성시키고;
(iv) 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후에, 화학식 (D-I)의 화합물 또는 그의 염의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응 생성물을 화합물 12 또는 그의 염:
과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)으로부터 선택된 적어도 1종의 염기의 존재 하에 반응시켜, 화합물 13 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것인, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 제조 방법.
- 제203항에 있어서, 화합물 17S 또는 그의 염이,
(i) 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 또는 그의 염을 클로로포름, 포타슘 t-부톡시드, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 1종의 염기, 및 테트라부틸메틸암모늄 클로라이드로부터 선택된 적어도 1종의 상 전이 촉매와 반응시키고;
(ii) (a)에서의 반응 생성물을 HCl과 반응시켜 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키고;
(iii) 5,5-디메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 또는 그의 염의 거울상이성질체선택적 수소화를 수행하여 (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 생성시키고;
(iv) (S)-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-2-온 또는 그의 염을 환원시켜 화합물 17S를 생성시키고;
(v) 임의로 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘을 HCl로 처리하여 화합물 17S의 HCl 염을 생성시키는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것인 방법. - 제203항 또는 제204항에 있어서, 화합물 6:
또는 그의 염이, 화학식 viii의 화합물:
또는 그의 염
(여기서 R1은 보호기이고, Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)의 -CO2Rb 기를 가수분해하는 단계에 의해 제조된 것인 방법. - 제205항에 있어서, 화학식 viii의 화합물:
또는 그의 염이, 화합물 5 또는 그의 염:
과 화학식 vii의 화합물 또는 그의 염
(여기서 R1은 보호기이고 Rb는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)을 반응시키는 단계에 의해 제조된 것인 방법. - 제206항에 있어서, 화합물 5:
또는 그의 염이, 화학식 (W-II)의 화합물:
또는 그의 염 (여기서 R2는 H 및 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)을 환원시키는 단계에 의해 제조된 것인 방법.
- 제207항에 있어서, 화학식 (W-II)의 화합물이 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 (화합물 31):
또는 그의 염이고,
여기서 화합물 31이,
(a) tert-부틸((1-에톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)디메틸실란 (화합물 28):
을 435-450 nm의 파장에서의 광을 사용하는 광화학적 조건 하에, 에틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트 (화합물 29):
, tert-부틸디메틸실릴 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트 (화합물 30):
,
또는 그의 혼합물로 전환시키고;
(b) 화합물 29, 화합물 30, 또는 그의 혼합물을 화합물 31 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된 것인 방법. - 제197항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용매에 대한 제1 용매의 비가 10:1, 5:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:4, 1:5, 및 1:10으로부터 선택된 것인 방법.
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