KR20200097679A

KR20200097679A - 만성 폐 질환 치료를 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20200097679A
Application number: KR1020207009049A
Authority: KR
Inventors: 노만 바톤; 알렉산드라 만길리
Original assignee: 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크.
Priority date: 2017-09-11
Filing date: 2018-09-11
Publication date: 2020-08-19
Also published as: US20220088132A1; AU2024227601A1; ECSP20055797A; BR112020004760A2; IL273174A; MX2020002744A; EP4663184A3; PE20201166A1; EP3681602A1; US20190151411A1; MX421623B; CL2020000597A1; JP2023145646A; JP2020533344A; EP4663184A2; CA3075482A1; AU2024227601B2; JP2025114869A; MY204825A; PH12020500489A1

Abstract

본 발명은 인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-1)를 포함하는 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐 질환(CLD)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

만성 폐 질환 치료를 위한 방법 및 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 9월 11일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/557,113호의 우선권을 주장하고, 그 개시 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

매년 미국에서 추정되는 420만 명의 신생아들 중에서, 약 383,000명(약 9%)이 조산으로 태어난다. 조기 분만과 그 합병증은 오늘날 선진 사회에서 주요 주산기 공중 보건 문제이다. 저체중 영아 또는 조산으로 태어난 영아는 자궁 성장의 중요한 기간 중 주요 부분을 조기에 놓친다. 이들은 모든 영아 사망의 절반과 장기 이환율(long-term morbidity)의 4분의 3을 차지한다. 그들은 신생아 기간과 생존자들의 수명기간 동안에 특별 관리에 드는 고비용 때문에, 국가 경제에 엄청난 부담을 부과하고 있다. 많은 생존자들은 또한 미숙기로부터 직접 기인하는 신체적 손상으로 인해 삶의 질을 저하시킨다.

정상 임신 또는 재태 기간은 임신 일로부터 40주(280일)로 간주된다. 재태 37주 전에 출생한 영아는 조산으로 간주되고 합병증의 위험이 있을 수 있다. 의료 기술의 진보는 재태 연령 23주만큼 어리게 (17주 조기)에 태어난 영아가 생존하는 것을 가능하게 했다. 조기에 출생하는 영아는 낮은 출생시 체중 및 신체 조직의 미성숙으로 인해 사망이나 심각한 합병증에 걸릴 위험이 더 높다. 2,500g의 컷-오프(cut-off)로 정의되는, 낮은 출생시 체중은, 산전 위험 인자, 분만시 합병증 및 신생아 질환과 상관관계가 있으므로, 고위험 신생아에 대한 마커로서 기능하며, 주로 조산으로 구성된다. 1,500g 미만 또는 1,000g 미만 컷-오프로 정의되는, 매우 낮은 출생시 체중에 대한 연구에 의하면, 초미숙아와 관련된 심각한 호흡계 및 신경계 합병증의 비율이 높은 최고 위험한 상태의 영아를 식별한다. (Hack, M., Klein, N. K., & Taylor, H. G., Long-term developmental outcomes of low birth weight infants. The Future of Children, 5,176-196 (1995)) 참조).

폐, 소화계, 신경계(뇌 포함)는 미숙아에서 완전히 발달되지 않으며, 특히 합병증에 취약하다. 미숙아에게 직면한 가장 많이 발생하는 의료 문제는 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 발달 지연, 정신 지체, 기관지폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia, BPD), 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis), 및 뇌실 내 출혈(intraventricular hemorrhage)이다.

만성 폐 질환(Chronic Lung Disease, CLD)은 미숙아에서 특히 복잡하고 생명을 위협하는 병태이다. 미숙아, 특히 초미숙아들은, 만성 폐질환을 발병시킬 위험이 매우 높으며, 조기 증상으로 기관지폐 이형성증(BPD)을 앓는다. 초미숙아에서의 폐 결과의 장기적인 궤적은 일반적으로 산전 위험 인자들로 시작되며, 호흡기 보조가 필요한 생후 첫 수시간 또는 수일 동안의 호흡 장애 증후군 (respiratory distress syndrome, RDS)이 이어지고, 동등한 기간까지 생존하는 이들에서의 BPD의 진단까지 초래하며, 최종적으로 유아기, 아동기 초기, 종종 심지어 학령기 또는 청소년기로 성장하면서 호흡기 원인에 대한 재입원 및 응급실 방문, 호흡기 약물 치료 또는 가정 호흡기 보조의 필요성을 초래하는 만성 호흡기 질병률을 초래하며, 그리고 많은 이들이 계속해서 삶의 질을 제한하는 반응성 기도 질환의 형태로 고통 받는다. 36주에 BPD를 가진 영아의 대부분은 12-24 교정 월령에 지속성 폐 질환을 일으키겠지만, BPD 진단이 없는 영아들도 영아기 후반에 만성 폐 질환을 앓게 될 수 있다.

본 발명은 미숙아에서 만성 폐 질환(CLD)의 효과적인 치료제를 제공한다. 본 발명은, 부분적으로, IGF-1 및 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질-3(IGFBP-3)의 조합이 만성 폐 질환과 관련된 단기간 결과 뿐만 아니라 장기간 병태를 개선할 수 있으며, 이에 의해 IGF-1의 모체 공급에서 떨어지고 치환을 통해 출생 직후에 시작해서 초미숙아의 성장 및 발달 아치를 상당히 개선한다는 통찰에 기초하고 있다.

본 개시의 일 측면에서, 인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-1) 또는 이의 효능제 또는 유사체를 포함하는 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐 질환(CLD)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, IGF-1 및 IGF 결합 단백질을 포함하는, IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체를 포함하는 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CLD 치료 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체를 포함하고, 또한 IGF-1 및 인슐린형 성장 인자 결합 단백질-3(IGFBP-3)을 포함한다.

일부 실시예에서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 영아이다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 미숙 영아이고, 여기서 상기 영아는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 2개월, 10주 또는 3개월만큼 조기에 출생한다.

일부 실시예에서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 상기 IGF-I 또는 효능제 또는 유사체를 포함하는 조성물이 투여되고, 여기서 상기 조성물은 피하, 정맥내, 근육 내, 또는 경구로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 정맥내 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 약 100 내지 500g/kg/24시간의 투여량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 100μg/kg/24 시간 내지 450μg/kg/24 시간의 투여량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 150μg/kg/24 시간 내지 400μg/kg/24 시간의 투여량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 200μg/kg/24 시간 내지 400μg/kg/24 시간의 투여량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 250μg/kg/24 시간 내지 400μg/kg/24 시간의 투여량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 약 250μg/kg/24 시간의 투여량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 약 400μg/kg/24시간의 투여량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 출생 시점으로부터 최대 약 24 내지 34주의 월경 후 연령(PMA)까지 투여된다. PMA는 병원에서 퇴원하는 시점, 또는 사망 연령, 또는 첫 번째 생일 중 먼저 도래하는 것의 주 단위의 영아의 주 연령으로 정의된다. 이는 (i) 총 재태 주수와 7의 곱, (ii) 재태 일수, 및 (iii) 출생 후 병원 입원 기간의 일수의 합으로 계산된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 출생 시점으로부터 최대 약 28 내지 32주의 PMA까지 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 출생 시점으로부터 최대 약 29주 + 6일의 PMA까지 투여된다.

본 개시의 일부 실시예에서, 상기 대상체는 감소된 IGF-1 혈청 수준을 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 감소된 IGF-1 혈청 수준은 60μg/L 미만이다. 일부 실시예에서, 상기 감소된 IGF-1 혈청 수준은 50μg/L 미만이다. 일부 실시예에서, 상기 감소된 IGF-1 혈청 수준은 40μg/L 미만이다. 일부 실시예에서, 상기 감소된 IGF-1 혈청 수준은 약 30 내지 50μg이다.

일부 실시예에서, 상기 IGF-1은 재조합적으로 생산된다. 일부 실시예에서, 상기 IGFBP-3은 재조합적으로 생산된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-1 및 상기 IGFBP-3은 대상체에게 투여 전에 복합체화된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-1 및 IGFBP-3은 동일한 몰 양으로 복합체화된다.

본원에서 제공된 방법은 IGF-I 또는 효능제 또는 유사체의 투여가 12개월 교정 연령(CA) 동안 만성 호흡기 이환율(Chronic Respiratory Morbidity, CRM)의 발생 감소 결과를 초래하는 실시예를 포함한다. 영아의 교정 연령은 자신의 마감일(due date)에 기초하여 영아의 조정된 연령이다. 임신 기간을 40주(즉, 마감일)로 하면, 조기에 태어난 영아는 산모의 신체 밖에 존재한 초과 시간이 실제 연령으로부터 감산되는 교정 연령을 얻게 된다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 작용제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 24주 내지 12개월 동안 기관지폐 이형성증(BPD)의 발생 감소 결과를 초래한다. 예를 들어, 상기 IGF-I 또는 효능제 또는 유사체의 투여는 PMA 24주, 28주, 30주, 32주, 34주, 36주, 또는 38주, 또는 40주, 45주, 50주 또는 52주 동안 BPD의 발생 감소 결과를 초래한다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 효능제 또는 유사체의 투여는 PMA 6개월, 8개월, 10개월 또는 12개월 동안 BPD의 발생 감소 결과를 초래한다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 24주, 30주, 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 심각한 뇌실 내 출혈 (IVH) 등급 III 또는 IV의 발생 감소 결과를 초래한다. 일부 실시예에서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 24주, 30주, 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 미숙아 망막증(ROP)의 발생 감소 결과를 초래한다.

본원에 개시된 방법은 IGF-I 또는 효능제 또는 유사체의 투여가 월경 후 연령(PMA) 24주, 30주, 32주, 34주, 36주, 38주, 40주, 50주, 6주, 8주, 10개월, 또는 12개월 동안 미숙아 지수(PREMII)에 의해 평가된 기능 상태 증가 결과를 초래하는 실시예를 포함한다.

본 발명이 이의 바람직한 특정 실시예들과 함께 상술하였지만 상기 설명 뿐만 아니라 이어지는 예시들이 본 발명의 범주를 예시하기 위한 것이며 한정하지 않음을 이해해야 한다. 본 발명의 범주 내에서의 다른 측면들, 이점들 및 변형들이 본 발명이 속하는 분야의 숙련자들에게 명백해질 것이다.

본 발명은 만성 폐 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 미숙아, 특히 초미숙아에서 만성 폐 질환을 치료하는 데 특히 효과적이다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는 대상체(예, 미숙아)에게 인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-1) 또는 이의 효능제 또는 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 IGF-1 및 IGF 결합 단백질(예, 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질-3(IGFBP-3))을 포함한다.

본 발명의 다양한 측면은 다음의 섹션들에서 상술되고 있다. 섹션의 사용은 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 각 섹션은 본 발명의 임의의 측면에 적용될 수 있다. 본 명세서에서, 달리 명시되지 않는 한, "또는(or)"은 "및/또는(and/or)"을 의미한다.

정의

"조기" 또는 "조기 분만" 또는 "조산" 또는 "미숙 영아" 또는 "미숙아", 또는 문법적 균등어는, 재태 40주가 되기 전 환자의 출생 또는 환자의 재태 연령의 평균보다 10% 적게 체중이 나가는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 미숙 영아는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 조기에 출생한 영아를 의미한다.

"IGF-I"는, 적정 부위에서 IGF 결합 단백질에 결합할 것이라는 전제로, 소, 양, 돼지, 말, 인간, 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 종으로부터, 및 외인성 투여를 지칭하는 경우에는, 천연, 합성, 또는 재조합적이든지 간에, 임의의 공급원으로부터의 인슐린-유사 성장 인자 I(insulin-like growth factor I)를 의미한다. IGF-I는, 예를 들어, PCT 공개 WO 95/04076에 기술된 바와 같이 재조합적으로 생산될 수 있다.

"IGFBP" 또는 "IGF 결합 단백질"은 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 과로부터 유래하며 그것이 순환기(즉, 혈청 또는 조직 내)인지 여부와 상관없이 IGF-I와 정상적으로 연관되거나 결합되거나 복합체화된 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 이러한 결합 단백질은 수용체를 포함하지 않는다. 이 정의는 IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5, IGFBP-6, Mac 25 (IGFBP-7), 및 프로스타시클린-자극 인자(prostacyclin-stimulating factor, PSF) 또는 내피 세포-특이적 분자(endothelial cell-specific molecule, ESM-1), 뿐만 아니라 IGPEG와 높은 상동성을 갖는 다른 단백질들을 포함한다. Mac 25는, 예를 들어 Swisshelm 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 4472-4476 (1995) 및 Oh 외, J. Biol. Chem., 271: 30322-30325 (1996)에 기술되어 있다. PSF는 Yamauchi 외, Biochemical Journal, 303: 591-598 (1994)에 기술되어 있다. ESM-1은 Lassalle 외, J. Biol. Chem., 271: 20458-20464 (1996)에 기술되어 있다. 다른 식별된 IGPEG에 대해, 예를 들어 1990년 6월 27일 공개된 EP 375,438; 1990년 5월 23일 공개된 EP 369,943; 1989년 10월 5일 공개된 WO 89/09268; Wood 외, Molecular Endocrinology, 2: 1176-1185 (1988); Brinkman 외, The EMBO J., 7: 2417-2423 (1988); Lee 외, Mol. Endocrinol., 2: 404-411 (1988); Brewer 외, BBRC, 152: 1289-1297 (1988); 1988년 12월 7일 공개된 EP 294,021; Baxter 외, BBRC, 147: 408-415 (1987); Leung 외, Nature, 330: 537-543 (1987); Martin 외, J. Biol. Chem., 261: 8754-8760 (1986); Baxter 외, Comp. Biochem. Physiol., 91B: 229-235 (1988); 1989년 9월 21일 공개된 WO 89/08667; 1989년 10월 19일 공개된 WO 89/09792; 및 Binkert 외, EMBO J., 8: 2497-2502 (1989) 참조.

"IGFBP-3"은 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3을 의미한다. IGFBP-3은 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 과의 구성원이다. IGFBP-3은 자연 발생하는 대립유전자 변이체를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 천연-서열 또는 변이체 형태로, 소, 양, 돼지, 말, 인간을 포함하는 임의의 종으로부터 유래할 수 있다. IGFBP-3은 적정 부위에서 IGF-I에 결합할 것이라는 전제로, 천연, 합성, 또는 재조합적이든지 간에, 임의의 공급원으로부터 유래할 수 있다. IGFBP-3은 PCT 공개 WO 95/04076에 기재된 바와 같이, 재조합적으로 생산될 수 있다.

본원에서 사용되는 "치료 조성물(therapeutic composition)"은 IGF-I, 이의 유사체, 또는 이의 결합 단백질, IGFBP-3과 조합된 IGF-I (IGF-I/IGFBP-3 복합체)를 포함하는 것으로 정의된다. 치료 조성물은 또한 물, 미네랄, 단백질 등의 담체, 및 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 부형제와 같은 다른 물질을 함유할 수 있다.

IGF-I의 "유사체(analog)"는 인간 또는 동물에서 IGF-I와 동일한 치료 효과를 갖는 화합물이다. 이들은 IGF-I의 자연 발생 유사체 (예, 절단된(truncated) IGF-I) 또는 IGF-I의 공지된 합성 유사체 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들면, IGF-I의 유사체 화합물의 경우 미국 특허 제5,473,054호 참조.

IGF-I의 "효능제(agonist)"는 포유 동물 및 특히 인간에서 IGF, 특히 IGF-I의 혈청 및 조직 수준을 증가시킬 수 있는 펩티드를 포함하는 화합물이다. 예를 들어, IGF 효능제 분자의 경우 미국 특허 제6,251,865호 참조.

본원에서 사용되는 "발달 지연"은 발달 이정표를 달성하는 데 있어서 정신적 진행을 늦출 가능성이 있는 비정상적인 신경 발생을 의미한다. 발달 지연은, 일부 경우에, 뇌전도( electroencephalogram)에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 "대상체(subject)"는 인간을 포함하는 임의의 포유동물을 의미한다. 본 발명의 소정의 실시예들에서, 대상체는 성인, 청소년, 어린이, 또는 영아이다. 또한, 본 발명에 의해 약제학적 조성물들의 투여 및/또는 자궁내(in-utero) 치료 방법의 실행이 고려된다.

본원에서 사용되는, 용어 "치료"(또한 "치료하다(treat)" 또는 "치료하는(treating)")는 부분적으로 또는 완전하게 특정한 질환, 장애, 및/또는 병태(예컨대, 만성 폐 질환)의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감시키고, 개선시키고, 완화시키고, 억제하고, 발병을 지연시키고, 예방하고, 중증도를 감소시키고 및/또는 이의 빈도를 감소시키는 치료 조성물(예, IGF-1 또는 이의 효능제 또는 유사체)의 임의의 투여를 말한다. 　 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 징후들을 발현하지 않는 대상 및/또는 단지 질환, 장애 및/또는 병태의 초기 징후들만을 나타내는 대상체에게 할 수 있다. 　 대안으로 또는 추가적으로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후들을 발현하는 대상체에게 할 수 있다.　

본원에서 사용되는, 용어 "개선하다", "증가하다" 또는 "감소하다" 또는 문법적으로 동등한 용어는 본원에 기술된 치료의 개시 이전에 동일한 개인에서의 측정 또는 본원에 기술된 치료의 부재 시 대조군 개인(또는 다수의 대조군 개인들)에서의 측정과 같은 기준선 측정(baseline measurement), 또는 역사적 참조 또는 데이터와 관련된 수치들을 나타낸다. "대조군 개인"은 치료 받는 개인과 만성 폐 질환의 동일한 형태에 걸린, (치료 받은 개인 및 대조군 개인(들)에서 질환의 단계들이 비교가능한 점을 보장하는) 치료 받는 개인과 거의 동일한 연령인 개인이다.

만성 폐 질환(Chronic Lung Disease)

본 발명은 성인 특히 노인 및 영아, 특히 미숙아 또는 초미숙아에서 발생하는 CLD를 포함하는 임의의 유형의 만성 폐 질환(CLD)을 치료하는 데 사용될 수 있다. CLD는 COPD(폐기종 및 만성 기관지염), 천식, 낭성 섬유증, 제한성 폐 질환 및 지속성 감염을 포함하나 이에 한정되지 않는, 질환 및 장애의 스펙트럼을 포함한다.

미숙아의 만성 폐 질환

초미숙아는 만성 폐 질환을 발생시킬 위험이 매우 높다. 조산 아기는 호흡 기계 (산소 호흡기) 및 호흡을 위한 과량의 산소가 필요할 수 있다. 호흡 기계 또는 산소가 조산 아기의 폐에 손상을 입힐 때 만성 폐 질환이 발생한다. 폐 손상이 있으면, 아기 폐 속의 조직에 염증이 생기게 된다. 조직이 부서져서, 상처를 유발할 수 있다. 상처는 호흡 곤란을 일으킬 수 있으며, 아기가 더 많은 산소를 필요로 할 수도 있다. 폐 손상은 다음과 같은 원인으로 인한 것일 수 있다:

· 조산 : 조산 아기의 폐가 완전히 형성되지 않았음. 이는 특히 기낭에서 해당됨.

· 낮은 양의 계면활성제 : 이것은 작은 기낭을 계속 열어 두는 데 도움이 되는 폐 속의 물질임.

· 산소 사용: 많은 양의 산소는 폐 속의 세포들에 해를 입힐 수 있음.

· 호흡 기계(기계적 산소호흡기): 공기압은 폐에 해를 입힐 수 있음. 이 압력은 기계 호흡, 기도 흡입, 및 기관내(ET) 관 사용에서 초래할 수 있음. ET 관은 아기의 숨통(기관)에 위치하고 호흡 기계에 연결된 관임.

초미숙아에서의 폐 결과의 장기간 궤적은 일반적으로 산전 위험 인자들로 시작되며, 호흡기 보조가 필요한 생후 첫 수시간 또는 수일 동안의 호흡 장애 증후군 (respiratory distress syndrome, RDS)이 이어지고, 동일 기간까지 생존하는 이들에서의 BPD의 진단까지 초래하며, 최종적으로 유아기, 아동기 초기, 종종 심지어 학령기 또는 청소년기로 성장하면서 호흡기 원인에 대한 재입원 및 응급실 방문, 호흡기 약물 치료 또는 가정 호흡기 보조의 필요성을 초래하는 만성 호흡기 질병률을 초래하며, 그리고 많은 이들이 계속해서 삶의 질을 제한하는 반응성 기도 질환의 형태로 고통 받는다.

IGF-1 또는 이의 효능제 또는 유사체

IGF-1 또는 이의 효능제 또는 유사체를 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다. IGF-I는 출생후 성장 및 대사에 대한 주지의 조절자이다. Baker J, Liu J P, Robertson E J, Efstratiadis A 참조. 약 7.5 킬로달톤(Kd)의 분자량을 갖는다. 대부분의 순환하는 IGF는 IGF-결합 단백질에 결합되고, 보다 구체적으로는 IGFBP-3에 결합한다. IGF-I는 비정상적인 성장 관련 병태를 진단하기 위해 혈청 내에서 측정될 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 CLD의 치료에 적합한 치료 조성물은 IGF-1 및 IGF-1 결합 단백질, 예컨대 IGF 결합-단백질(IGPEG)을 함유한다. 적어도 6개의 구별되는 IGF 결합-단백질(IGPEG)이 다양한 조직과 체액에서 확인되었다. 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 적절한 치료 조성물은 IGF-1 및 IGFBP-3을 함유한다. IGF-1 및 IGFBP-3은 단백질 복합체로서 또는 개별적으로 사용될 수 있다.

IGF-I 및 IGF-I 결합 단백질, 예컨대 IGFBP-3은 천연 공급원으로부터 정제되거나 재조합 수단에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 인간 혈청으로부터 IGF-I의 정제는 당 기술분야에 잘 알려져 있다(Rinderknecht 외 (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73:2365-2369). 재조합 공정에 의한 IGF-I의 생산은 1984년 12월에 공개된 EP 0 128-733에 나타나 있다. IGFBP-3은 Baxter 외 (1986, Biochem. Biophys. Res. Comm. 139:1256-1261)에 의해 제시된 것과 같은 공정을 사용하여 천연 공급원으로부터 정제될 수도 있다. 대안적으로, IGFBP-3은 Sommer 외, pp. 715-728, Modern Concepts Of Insulin-Like Growth Factors (E. M. Spencer, ed., Elsevier, N.Y., 1991)에 의해 논의된 바와 같이 재조합적으로 합성될 수 있다. 재조합 IGFBP-3은 1:1 몰비로 IGF-I에 결합한다.

약제학적 조성물 및 치료 용도

본 발명은 만성 폐 질환(CLD), 특히 조산과 연관된 CLD을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 CLD 또는 CLD와 연관된 합병증을 앓고 있는 미숙 영아를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명은 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 또는 3개월만큼 조기에 출생하는 영아를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명은 초미숙아를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, IGF-I 또는 이의 유사체는 IGF-I를 결합할 수 있는 IGF 결합 단백질과 조합하여 투여된다. 일부 실시예에서, IGF-I를 결합할 수 있는 IGF 결합 단백질은 IGF 결합 단백질 3(IGFBP-3)이다.

동일한 몰 양의 IGF-I 및 IGF-결합 단백질을 포함하는 조성물이 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, IGF-I 및 IGF 결합 단백질은 투여 전에 복합체화된다. 복합체는 생리학적으로 상용성인 담체, 예컨대 생리 식염수(normal saline), 또는 인산 완충 식염수 용액에 용해된 대략 동일한 몰 양의 IGF-I 및 IGF 결합 단백질을 혼합함으로써 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 재조합 인간 IGF-I의 농축된 용액 및 재조합 인간 IGF 결합 단백질의 농축된 용액은 동일한 몰 복합체를 형성하기에 충분한 시간 동안 함께 혼합된다. 일부 실시예에서, 재조합 인간 IGF-I 및 재조합 인간 IGF 결합 단백질은 조합되어, 국제 특허 출원번호 WO 96/40736에 기재된 바와 같이 정제 동안 복합체를 형성한다.

치료적 적용예들을 위해, IGF-I 또는 이의 유사체는, 단독으로 또는, 하나 이상의 허용 가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분과 함께 IGF-I 또는 그의 유사체를 포함하는, 약제학적 조성물의 일부로서 환자에게 적절히 투여될 수 있다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이며 그 수혜자에게 해로운 것이 아니라는 의미에서, "허용 가능한" 상태여야 한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비강, 국소(볼점막 및 설하 포함), 또는 비경구(피하, 근육 내, 정맥내 및 피내) 투여에 적절한 것들을 포함한다. 제형은 단위 투여량 형태, 예컨대 정제 및 서방형 캡슐로, 및 리포좀으로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야의 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa. (17th ed. 1985)를 참조한다.

이러한 제조 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 같은 성분을 투여될 분자와 연관하게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 리포좀 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 연관시키고, 그런 다음, 필요한 경우 제품을 성형하는 것에 의해 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은, 각각 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 개별 유닛으로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 유화액 또는 유중수 액체 유화액으로서 제공되거나, 또는 리포좀 및 볼루스 등에 패킹될 수 있다.

정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 선택 사항으로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 된 활성 성분을 적절한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 수분이 가해진 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅되거나 눈금이 새겨질 수 있으며, 그 안의 활성 성분의 저속 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 조성물은, 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostat) 및 제형을 의도된 수혜자의 혈액과 등장성으로 만드는 용해물을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 투여량(unit-dose) 또는 다중 투여량(multi-dose) 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에서 제시될 수 있고, 사용 직전에, 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용 물을 첨가하는 것 만을 요하는 동결 건조(냉동 건조) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액을 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수도 있다.

본원에 개시된 본 발명의 방법들은 이러한 치료를 필요로 하는 영아에게 IGF-I, 이의 효능제 또는 유사체, 또는 IGF 결합 단백질 복합체와 조합된 IGF-I 또는 유사체의 비경구 경구 투여를 제공한다. 비경구 투여는 정맥내(IV), 근육 내(IM), 피하(SC), 복강내(IP), 비강내 및 흡입제 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에서, IGF-I, 이의 효능제 또는 유사체는 바람직하게는 경구 투여된다. IV, IM, SC 및 IP 투여는 볼루스 또는 주입에 의한 것일 수 있으며, 또한 펌프, 느린 방출 제형, 및 기계 장치를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 느린 방출 이식형 장치(implantable device)에 의한 것일 수 있다. 제형, 투여 경로 및 방법 및 투여량은 치료 대상 장애 및 환자의 병력에 따라 달라질 것이다. 일부 실시예에서, IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 정맥내 투여된다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적절한 투여량은 약 100 내지 500μg/kg/24시간 범위일 수 있다. 일부 실시예에서, 적절한 투여량은 약 100μg/kg/24 시간, 150μg/kg/24 시간, 200μg/kg/24 시간, 250μg/kg/24 시간, 300μg/kg/24 시간, 350μg/kg/24 시간, 400μg/kg/24 시간, 450μg/kg/24 시간, 또는 500μg/kg/24 시간 이상일 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 출생 시점에서부터 최대 약 24 내지 34주의 월경-후 연령(post-menstrual age, PMA), 최대 약 28 내지 32주의 PMA, 최대 약 29주 + 6일의 PMA까지 투여된다.

본원에서 제공된 방법은 IGF-I 또는 효능제 또는 유사체의 투여가 12개월 교정 연령(corrected age, CA) 동안 만성 호흡기 이환율(Chronic Respiratory Morbidity, CRM)의 발생을 감소시키는 결과를 야기하는 실시예들을 포함한다. 일부 실시예에서, IGF-I 또는 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 기관지폐 이형성증(Bronchopulmonary dysplasia, BPD)의 발생을 감소시키는 결과를 야기한다. 일부 실시예에서, IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안, 심각한 뇌실 내 출혈(Severe Intraventricular Hemorrhage, IVH) III 또는 IV 등급의 발생을 감소시키는 결과를 야기한다. 일부 실시예에서, IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 미숙아 망막증(ROP)의 발생을 감소시키는 결과를 야기한다.

본원에 개시된 방법은 IGF-I 또는 효능제 또는 유사체의 투여가 월경 후 연령(PMA) 36 주, 40 주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 미숙아 지수(PREMature Infant Index, PREMII)에 의해 평가된 기능 상태를 증가시키는 결과를 야기하는 실시예를 포함한다.

비경구 또는 경구 투여를 위해, 복합체의 조성물은 반고체 또는 액체 제제, 예컨대 액체, 현탁액 등일 수 있다. 생리학적으로 상용성인 담체는, 사용된 투여량과 농도에 대하여 수혜자에게 무독성이고, 제형의 다른 성분들과 상용성인 것이다. 예를 들어, 제형은 바람직하게는 폴리펩티드에 유해한 것으로 알려진 산화제 및 다른 화합물을 포함하지 않는다. 따라서, 생리학적으로 상용성인 담체는 생리 식염수, 혈청 알부민, 5% 덱스트로스, 혈장 제제, 및 기타 단백질-함유 용액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 선택적으로, 담체는 또한 세제 또는 계면활성제를 포함할 수도 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 조산 합병증을 치료하기 위한 치료 조성물의 제조에서 IGF-I, 이의 효능제 또는 유사체의 용도가 제공된다.

마지막으로, 패킹 재료 및 패킹 재료 내에 함유된 약제학적 제제를 포함하는 제조 용품이 또한 제공된다. 패킹 재료는, 약제가 조산과 연관된 합병증을 치료 및/또는 예방하기 위해, 효과적인 용량으로 충분한 기간 동안, 투여될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함한다. 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 IGF-I, 이의 효능제 또는 유사체를 포함한다.

본 발명은 본 발명을 예시하는 것으로 의도되는 하기 예들을 더욱 특징으로 할 것이다.

예

예 1. 초미숙아에서 CLD 치료

CLD에서 치료 효과를 위해 인슐린 유사 성장 인자 -1/인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질-3 (rHiGF-1/rHiGFBP-3) 복합체를 포함하는 검사 약물을 연구하였다. 이는 인간 만성 폐 질환을 예방함에 있어서 치료 조성물의 임상적 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위배정, 공개-표지(open label), 대조, 3개군 연구로 설계된다. 이 연구는 초미숙아에서의 표준 신생아 케어와 비교하여 12개월 교정 연령(CA) 동안 대상체에 대해 실행된다. 본 연구는 책임있는 기관의 기관 감사위원회(IRB)/독립 윤리위원회(IEC)에서 검토하고 승인한다.

목적: 본 연구의 목적은 rHiGF-1/rHiGFBP-3(이후, 치료 조성물)을 포함하는 조사 약물이 표준 신생아 케어를 단독으로 받는 초미숙아와 비교하여, 12개월 교정 연령(CA) 동안 초미숙아에서의 호흡기 합병증을 감소시킬 수 있는지를 결정하기 위한 것이다.

연구 대상체 : 대상체는 재태 연령(GA) 23주 + 0일 + 27주 +6일 사이에 있다. 대상체는 양쪽 성별 모두를 포함한다. 최소 50명의 대상체를 연구에 포함시킨다.

제외 기준(exclusion criteria): 제외 기준에는 검사자의 견해에 따라, 검출가능한 총 기형, 알려지거나 의심되는 염색체 이상, 유전자 장애 또는 증후군이 포함된다. 제외 기준에는 또한 포도당 대사의 심각한 선천성 이상을 제외하기 위해 기준선 방문(baseline visit) 시 리터 당 2.5 밀리몰 (mmol/L) 미만의 지속적 혈당 수준; 검사자의 견해에 따른 임상적으로 유의한 신경 질환; 일란성 쌍생아(monozygotic multiples); 및 대상체에게 위험을 야기할 수 있거나 프로토콜을 준수할 수 있는 대상체의 능력을 저해하거나 결과의 해석을 방해할 수 있는 임의의 기타 조건을 포함한다. 대상체가 다른 조사 연구 약물, 장치, 또는 절차에 대한 임상 연구에 참여 중이거나 참여하려는 경우(조사 연구 참여가 사례별 기준으로 허용됨) 제외된다. 대상체 또는 대상체의 부모 또는 법적으로 인증된 대리인(들)이 프로토콜을 준수할 수 없거나 장기 후속 조치에 이용 불가능하다고 검사자가 판단하는 경우, 그 대상체도 제외된다.

연구 설계의 세부사항: 연구의 주요 목적은 기관지폐 이형성증 및 만성 폐 질환을 예방하는 것이다. 이는 공개 표지 연구이며, 중재 모형은 평행 할당(Parallel Assignment)이다. 모니터링된 병태는 BPD 및 CLD가 될 것이다.

250μg/Kg/24시간의 치료 조성물을 출생시부터 월경 후 연령(PMA) 29주 +6일까지 정맥내 투여(IV)로 참가자들의 한 그룹(그룹 A)에 투여한다. 다른 참가자 그룹(그룹 B)에는, 400μg/Kg/24시간의 치료 조성물을 출생시부터 월경 후 연령(PMA) 29주 +6일까지 정맥내 투여(IV)로 투여한다. 제3 그룹(그룹 C 또는 대조군 그룹)에는, 표준 신생아 케어만 제공한다.

측정되는 1차 결과는 12개월 교정 연령(CA) [시간 프레임: 기준선에서 교정 연령(CA) 12개월] 동안 만성 호흡기 이환율(CRM)의 발생이다. CRM은 조기 출생의 흔한 부작용으로, 특히 생후 첫 해 동안, 기관지 확장제와 같은 폐 약물 치료, 가정 산소 보충 필요성, 빈번한 응급실 방문 또는 병원 재입원을 요하는, 반복적인 호흡기 증상을 유발한다. CRM은 호흡기 건강 관리 이용률 및 호흡기 증상으로 측정한다.

2차 결과에는 월경 후 연령(PMA) 36주[시간 프레임: PMA 36주] 차에 기관지폐 이형성증(BPD)의 발생을 포함한다. BPD는 폐 미성숙, 유리질막(hyaline membrane) 및 무기폐(atelectasis)의 존재에 의한 미분화 폐포, 중간엽에 침지된 확장된 모세혈관, 및 세포외 기질의 왜곡된 침착을 특징으로 하는 만성 폐 장애이다. BPD는 폐 기능에 잔기 효과를 초래하며, 아동 후기 동안 신경발달 문제에 연결된다.

또한 2차 결과는 하기를 포함한다

· 월경 후 연령(PMA) 40주 동안 심각한 뇌실 내 출혈(IVH) 등급 III 또는 IV 발생 [시간 프레임: 기준선에서 PMA 40주]

· 월경 후 연령(PMA) 40주에 [시간 프레임: PMA 제40주] 기관지폐 이형성증(BPD) 발생

· 6개월 교정 연령(CA) 동안 [시간 프레임: 기준선에서 6개월 교정 연령(CA)] 동안 만성 호흡기 이환율(CRM) 또는 사망이다. CRM은 조기 출생의 흔한 부작용으로, 특히 생후 첫 해 동안, 기관지 확장제와 같은 폐 약물 치료, 가정 산소 보충 필요성, 빈번한 응급실 방문 또는 병원 재입원을 요하는, 반복적인 호흡기 증상을 유발한다. CRM은 호흡기 건강 관리 이용률 및 호흡기 증상으로 측정한다.

· 월경 후 연령(PMA) 40주에 [시간 프레임: PMA 제36주] 미숙아 지수(PREMature Infant Index, PREMII)에 의해 평가된 기능 상태는 초미숙아 신생아의 전반적 기능적 성숙을 포착하는 데 사용되는 임상의-보고 결과(Clinician-Reported Outcome, ClinRO)이다. 기능 상태는 영아의 전반적인 건강 및 발달의 반영으로서, 8가지 주요 기능 영역(수유, 체중 증가, 체온조절(thermoregulation), 호흡 보조, 무호흡(apnea), 서맥(bradycardia), 불포화 사건 및 산소 투여)과 관련하여 영아가 할 수 있는 것으로 정의된다.

예 2. 초미숙아에서의 BPD 예방

BPD 예방에서 IGF-1/IGFBP3의 효과를 위한 무작위배정 연구를 평행 할당의 중재 모형으로 실시하였다. 연구는 이탈리아, 네덜란드, 폴란드, 스웨덴, 영국 및 미국에서 2010년 6월 18일부터 2016년 3월 30일 사이에 다수의 센터에서 수행되었다.

IGF-1/IGFBP3인, 약물 메카세르민 린파베이트(Mecasermin rinfabate)를, 연구 0일(출생 당일)부터, 대상체의 IGF-1의 내생 생산이 생리학적 혈청 IGF-1 수준을 유지하기에 충분한 것으로 여겨지는, PMA 29주 + 6일을 포함하여 최대 그때까지 대상체들에 연속적인 정맥내 주입으로 투여했다. 연구 약물 주입 중단 후, 각 대상체는 PMA 40주 ± 4일로 이어질 것이다. 이 연구는 미숙아 망막증을 방지하기 위해, 미숙아의 생리학적 수준 내에서 종적 혈청 IGF-1 수준을 수립하고 유지하는 데 필요한, 연속 주입(CI)으로 투여된, rHiGF-1/rHiGFBP-3 투여량을 결정하기 위한 것이다. 이는 rHiGF-1/rHiGFBP-3의 2상, 무작위배정 대조, 평가자-블라인드, 투여량 확인, 약동학, 안전성 및 효능이었다. 61명의 참가자는 0일부터 월경 후 연령(PMA) 29주 6일까지 연속적인 정맥내 주입을 통해 24시간 동안 인슐린 유사 성장 인자(rHiGF-I)/인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-3(rHiGFBP-3) 250μg/kg을 받았다. 대조군 그룹으로서, 60명의 참가자는 표준 케어 만 받았다. 표 1은 전체 연구의 참가자 흐름을 보여준다

표 1 참가자 흐름: 전체 연구

	rHiGF-1/rHiGFBP-3	표준 케어 (대조군)
시작	61	60
완료	46	46
미완료	15	14
대상체에 의한 철회	2	1
부작용	11	9
프로토콜 편차	2	2
행정적 결정	0	1
기타 명시되지 않음	0	1

표 2는 연구의 모집단을 나타낸다.

	rHiGF-1/rHiGFBP-3	표준 케어 (대조군)	합계
분석된 전체 참가자 [단위: 참가자]	61	60	121
연령 [단위: 주] 평균(표준 편차)	25.60 (1.207)	25.62 (1.397)	25.61 (1.300)
성별: 여, 남 [단위: 참가자] 참가자 수
여	22 36.1%	21 35.0%	43 35.5%
남	39 63.9%	39 65.0%	78 64.5%

연구의 연속에서 이차 결과는 다른 변수들 중에서 하기를 포함했다:

· 신생아 집중 케어(TDNIC)에서 퇴원까지의 시간[ 시간 프레임: 월경 후 연령 0일 내지 40주 (EOS)]

· 기관지폐 이형성증 (BPD)을 보유한 참가자 수[시간 프레임: 월경 후 연령 36주차]

· 경증도, 중등도 및 중증도로서 BPD 중증도는 (<) 32주 미만의 재태 연령(GA)에 출생한 미숙아에 대한 국립 아동 보건 인간 발달 연구소(National Institute of Child Health and Human Development, NICHD) 가이드라인에 기초하였다.

· 경증도: 첫 28일 동안 산소 의존, 그러나 PMA 36주에 실내 공기 또는 집으로 퇴원 중 먼저 도래하는 것.

· 중등도 BPD: 첫 28일 동안 산소 의존 및 PMA 36주에 산소 <30%(%) 또는 집으로 퇴원 중 먼저 도래하는 것.

· 중증도 BPD: 첫 28일 동안 산소 의존 및 PMA 36주에 두부 후드(head hood) 또는 비강 캐뉼라(nasal canula)를 통한 (≥)30% 이상 산소, 또는 지속적 기도 양압(continuous positive airway pressure), 또는 기계적 환기, 또는 ≥2L/분 이상의 높은 흐름 비강 캐뉼라, 또는 집으로 퇴원 중 먼저 도래하는 것.

· 체중 변화율 [시간 프레임: 월경 후 연령 0일 내지 40주(EOS) ] 변화율은 킬로그램(kg) 단위의 일일 특정 체중 변화의 비율이다.

· 길이 변경 비율[ 시간 프레임: 월경 후 연령 0일 내지 40주 (EOS) ]

· 변화율은 센티미터(cm) 단위의 일일 길이 변화이다. 치료 후 이상사례(Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) 및 치료 후 심각한 이상사례(Treatment Emergent Serious Adverse Event, TESAE)를 가진 참가자 수 [ 시간 프레임: 월경 후 연령 0일 내지 40주 (EOS) ]

· 이상사례(AE)는 인과 관계의 가능성과 무관하게 연구 약물을 받은 참가자에서 임의의 불의의 의학적 발생이었다. 심각한 이상사례(AE)는 다음과 같은 결과를 초래하거나 임의의 다른 이유로 중요한 것으로 간주되는 AE였다: 사망; 초기 또는 장기간의 입원; 생명을 위협하는 경험(사망의 즉각적인 위험); 지속적이거나 중대한 장애/기능 상실; 선천성 기형.

· 치료 후 이상사례는 임의의 AE의 발병으로, 또는 기존의 AE의 중증도가 검사 제품의 첫 투여일 당일 또는 그 이후 어느 때라도 악화된 경우로 정의되었다.

· rHiGF-1/rHiGFBP-3의 주입 후 목표 범위 내에 속하는 혈청 IGF-1 농도의 백분율 [시간 프레임: 월경 후 연령 0일 내지 40주 (EOS)]

· 검증된 면역분석법을 사용하여 IGF-1의 정량을 위해 치료 및 대조군 참가자들로부터 혈청 샘플을 수집하였다. 혈청 IGF-1의 목표 범위는 28-109 mcg/L이었다. 그 범위 내에 속하는 치료된 참가자 전체에서 혈청 IGF-1 수준의 백분율을 보고하였다.

· rHiGF-1/rHiGFBP-3의 정맥내(IV) 주입 후 IGFBP-3의 혈청 농도 [시간 프레임: 월경 후 연령 0일 및 40주]

· rHiGF-1/rHiGFBP-3의 정맥내(IV) 주입 후 산 분해성 서브 유닛(Acid Labile Sub-unit, ALS)의 혈청 농도 [시간 프레임: 월경 후 연령 7일 및 40주]

표 3은 2차 결과로서 BPD의 측정된 값을 나타낸다.

	rHiGF-1/rHiGFBP-3	표준 케어 (대조군)
분석된 참가자 [단위: 참가자]	47	49
기관지폐 이형성증 (BPD)을 가진 참가자 수 [단위: 참가자]
BPD 없음	4	4
경증도	23	16
중등도	9	5
중증도	10	22
정할 수 없음	1	2

기관지폐 이형성증(BPD)을 가진 참가자 수에 대한 통계적 분석은 제공되지 않았다.

본원에서 기술된 특정 화합물, 조성물 및 방법은 특정 실시예와 관련하여 특이적으로 기술된 한편, 다음의 실시예들은 오직 본 발명의 화합물을 예시하는 데 도움이 되지만 이를 제한하는 것은 아니다.

본 명세서 및 청구항에서 사용되는, 단수 표현은 분명하게 반대로 가리키지 않는 경우라면 복수의 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 한 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 '또는'을 포함하는 청구항 또는 기술내용은 그룹 구성원 중 하나, 하나 이상, 또는 모두가 존재하거나 적용되는 경우, 또는 달리 정반대로 표시되지 않는 한 또는 문맥으로부터 명백한 경우가 아닌 한 주어진 산물 또는 공정에 적절한 경우, 만족되는 것으로 고려된다. 본 발명은 정확히 그룹의 한 구성원이 존재하거나 적용되거나, 달리 주어진 산물 또는 공정에 적절한 구현예를 포함한다. 또한 본 발명은 그룹의 하나 이상 또는 구성원 전부가 존재하거나 적용되거나, 달리 주어진 산물 또는 공정에 적절한 실시예도 포함한다. 또한, 본 발명은 달리 표시되지 않는 한 또는 반박이나 불일치가 나올 수 있는 기술분야의 당업자에게 자명한 경우가 아닌 한 하나 이상의 나열된 청구항으로부터 나온 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 기술적 용어 등이 동일한 기초 청구항(또는 적절한 다른 청구항)에 의존하는 또 다른 청구항 내로 도입되는 모든 변형, 조합, 및 치환을 포괄하는 것으로 이해된다. 요소가 리스트로서 나타내는 곳에서는(예컨대, 마쿠쉬(Markush) 그룹 또는 유사한 형식), 요소의 각 하위그룹도 역시 개시되고 또한 임의의 요소(들)이 그룹으로부터 삭제될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 본 발명, 또는 본 발명의 측면은 특정한 요소, 특징 등을 포함하는 것으로서 언급되는 곳에서는, 본 발명의 특정 실시예 또는 본 발명의 측면은 이러한 요소, 특징 등으로 구성되거나 이로 필수적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 간략하게 기술하기 위해, 이러한 실시예는 모든 경우에 있어 본 명세서에서 많은 말로서 상세하게 개시되지 않았다. 또한 본 발명의 임의의 실시예 또는 측면은 특정한 배제가 본 명세서에 재인용되는지 여부와는 상관없이, 청구항으로부터 명확하게 배제될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 배경기술을 기술하고 그의 실행에 관한 추가적인 자세한 사항을 제공하도록 본원에서 참조된 출판물, 웹사이트, 및 기타 다른 참고물은 참조로써 본원에 의해 포함된다.

Claims

인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-1) 또는 이의 효능제 또는 유사체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐 질환을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 IGF-1 및 IGF 결합 단백질을 포함하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 IGF-1 및 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질-3(IGFBP-3)을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 영아인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 미숙 영아인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 영아는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 또는 3개월만큼 조기에 출생한, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 피하, 정맥내, 근육 내 또는 경구로 투여되는, 방법.
제7항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 정맥내 투여되는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 약 100 내지 500μg/kg/24시간의 투여량으로 투여되는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 약 250μg/kg/24시간의 투여량으로 투여되는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 약 400μg/kg/24시간의 투여량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 출생 시점으로부터 최대 약 24 내지 34주의 월경 후 연령(PMA)까지 투여되는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 출생 시점으로부터 최대 약 28 내지 32주의 PMA까지 투여되는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체는 출생 시점으로부터 최대 약 29주 + 6일의 PMA까지 투여되는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 감소된 IGF-1 혈청 수준을 갖는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 감소된 IGF-1 혈청 수준은 약 30 내지 50μg/L인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-1은 재조합적으로 생산되는, 방법.
제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGFBP-3은 재조합적으로 생산되는, 방법.
제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-1 및 상기 IGFBP-3은 상기 대상체에게 투여 전에 복합체화되는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 IGF-1 및 IGFBP-3은 동일한 몰 양으로 복합체화되는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 12개월 교정 연령(CA) 동안 만성 호흡기 이환율(Chronic Respiratory Morbidity, CRM)의 발생 감소 결과를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 기관지폐 이형성증 (BPD)의 발생 감소 결과를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 심각한 뇌실 내 출혈 (IVH) 등급 III 또는 IV의 발생 감소 결과를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity, ROP)의 발생 감소 결과를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-I 또는 이의 효능제 또는 유사체의 투여는 월경 후 연령(PMA) 36주, 40주, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월 동안 미숙아 지수(PREMII)에 의해 평가된 기능 상태 증가 결과를 초래하는, 방법.