KR20200099548A - 구충제 4-아미노-퀴놀린-3-카르복스아미드 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

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프랑크 멤멜
토마스 힘믈러
안드레아스 칼 슈타이프
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바이엘 애니멀 헬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은, Q, A, R4, R3 및 R3'가 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 (II)의 퀴놀린 화합물을 제조하는 신규 방법, 뿐만 아니라 상기 신규 방법의 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

구충제 4-아미노-퀴놀린-3-카르복스아미드 유도체를 제조하는 방법
본 발명은 화학식 (II)의 퀴놀린 화합물을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서
R3 및 R3'는 수소, C1-C3-알킬의 의미를 가질 수 있거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리닐-고리를 형성할 수 있고, R4는 수소 또는 할로겐의 의미를 가질 수 있고, Q는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 및 1-5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 Z1 내지 Z5로 치환될 수 있는 페닐의 의미를 가질 수 있고, A는 하기로부터 선택된 기이다:
Figure pct00002
본 발명은 추가로 본 발명의 신규 방법의 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 (II)의 퀴놀린 화합물, 예컨대 특히 화학식 (III)에 따른 퀴놀린 화합물을 제조하는 신규한 개선된 방법, 뿐만 아니라 상기 신규 방법의 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기서 A, R4 및 Z1 내지 Z5는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법에 의해 수득가능한 화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 가치있는 약리학적 작용 스펙트럼을 나타내고, Slo-1과 효과적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염을 제어, 치료 및/또는 예방하는데 이용될 수 있다.
특정 퀴놀린 카르복스아미드가 심상성 여드름, 피부염 등과 같은 피부 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 작용제로서 JP2008-214323A에 기재되어 있다.
WO2017103851에는 아테롬성동맥경화증, 건선, 부비동염, 및 뒤시엔느 근육 이영양증을 치료하는데 유용한 H-PGDS 억제제로서의 퀴놀린-3-카르복스아미드가 개시되어 있다.
추가로, 미공개 국제 출원 PCT/EP2017/078319에는 본 발명의 화학식 (II) 및 (III)에 의해 포괄되는 퀴놀린 유도체, 및 6 공정 단계를 포함하는 이러한 화합물을 수득하는 방법이 개시되어 있다. 상기 문헌에 기재된 6-단계-공정으로 37% 미만의 총 수율이 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II) 및 (III)에 따른 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이었다. 개선된 방법은 특히 증가된 공간-시간 수율을 제공하여야 하며, 이에 따라 보다 짧은 시간 내에 보다 높은 수율의 제조를 가능하게 하고, 특히 용이하게 확장가능하고, 비용-효과적이며, 환경 친화적이고, 고도로 순수한 화합물을 일관되게 생성할 수 있는 최적화된 공정 조건을 적용하기에 특히 적합하여야 한다.
상기 목적은 탈히드록시아미노화 단계, 스즈키 커플링 단계, 비누화 단계 및 추가의 아미드 커플링 단계의 4 공정 단계를 포함하는, 본 발명의 신규 방법을 제공함으로써 해결되었다. 신규 방법은 본 발명의 출발 화합물 (I)을 제조하기 위한 이튼 시약을 사용한 선행 고리화축합 단계를 추가로 포함할 수 있다.
선행 기술 예를 들어 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, p 1487-1490] 또는 WO 2013/118071 A1 및 대응 US 2013/210844에 탈히드록시아미노화가 기재되어 있다.
열적 공정 및 이튼 시약을 사용하는 것에 의한 고리화축합은 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1946, p 1204-1208, Org. Proc. Res. Dev. 2006, p 493-499, Org. Proc. Res. Dev. 2014, p 1482-1491]에 또는 EP1258252 및 US2003/0144507로부터 기재되어 있다.
특히 미공개 국제 출원 PCT/EP2017/078319를 고려하였을 때, 본 발명의 신규 방법으로 미공개 국제 출원 PCT/EP2017/078319에 사용된 바와 같은 커플링제 HATU ([비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 대체함으로써 커플링 단계 (단계 B-d)의 수율을 66%에서 90%로 증가시키는 것이 가능하였다. 본 발명의 개선된 탈히드록시아미노화 단계 (단계 B-a)는, 지금까지 실시된 탈클로로아미노화의 추가적인 공정 단계가 원-포트 반응으로 단축되고, 이에 따라 불안정한 클로로-중간체의 단리를 피함으로써 공간-시간 수율을 증가시킬 수 있는 신규한 단축된 탈히드록시아미노화를 제공함으로써, 본질적으로 동일한 수율을 가지면서 반응 시간의 27시간에서 6시간으로의 상당한 감소를 제공한다. 추가로, 열적 활성화 대신에 개선된 화학적 활성화 하에 선행 고리화축합 단계 (단계 A)를 수행하며, 그에 의해 출발 화합물 (I)의 수율의 68%에서 90%로의 증가를 달성함으로써 공간-시간 수율을 추가로 증가시키는 것이 가능하였다.
상기 언급된 바와 같이, 미공개 국제 출원 PCT/EP2017/078319에 기재된 바와 같은 6-단계-공정과 비교하여, 화학식 (II) 또는 (III)에 따른 화합물을 제조하는 방법에서 전체 수율을 약 37%에서 59% 초과로 증가시키며, 동시에 공정의 합성 단계 및 전체 시간의 양을 감소시켜, 공간-시간 수율의 상당한 개선을 유도하는 것이 가능하였다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물로부터 상기 화학식 (II)에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서:
Figure pct00004
여기서
Y는 할로겐 또는 Q의 의미를 갖고;
X는 C=O, C-OH 또는 C-NR3R3'의 의미를 갖고;
Figure pct00005
는 방향족 고리계를 나타내거나 또는 X가 C=O인 경우에는 고리계 내의 유효 이중 결합을 나타내고;
R1은 X가 C-OH 또는 C-NR3R3'인 경우에는 부재하거나 또는 X가 C=O인 경우에는 수소 원자이고;
R2는 수소 또는 C1-C3-알킬의 의미를 갖고;
R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬의 의미를 갖거나, 또는
R3 및 R3'는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리닐-고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 할로겐의 의미를 갖고;
Q는 1 내지 5개의 치환기 Z1 내지 Z5로 치환되는 페닐의 의미를 가지며, 여기서
Z1 내지 Z5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 및 1-5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로부터 선택될 수 있고;
A는 하기로부터 선택된 기이고:
Figure pct00006
여기서 방법에서 화학식 (II) 내의 기 Q, NR3R3' 및 NH-A는, 임의의 순서로 수행될 수 있으나, 단, 단계 B-d가 단계 B-c 전에 수행되지 않는 것인 단계 B-a, B-b, B-c 및 B-d에 의한 화학식 (I) 내의 기 R2, X 및 Y의 반응에 의해 수득되는 것인 방법에 관한 것이다:
단계 B-a:
Figure pct00007
여기서 T는 기 -O-R2 또는 -NH-A를 나타내며, 이때 R2는 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
여기서 X는 C=O이고 R1은 수소이거나 또는 X는 C-OH이고 R1은 부재하며, 이는 화학식 (a-I-a) 및 (a-I-b)에 상응하고:
Figure pct00008
여기서 상기 공정 단계 B-a는 티오닐 클로라이드 (SOCl2)를 사용하여 수행됨;
단계 B-b:
Figure pct00009
여기서 Y는 할로겐이고, T는 기 -O-R2 또는 -NH-A를 나타내며, 이때 R2는 수소 또는 C1-C3-알킬이고, G는 하기와 같이 정의될 수 있는, 스즈키-반응을 수행하는데 적합한 붕소 화합물을 나타내고:
G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
(Q)nB(OH)3-n
(이때
n = 0, 1, 2 또는 3임),
또는
G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
(Q)4B- M+
(이때
M = 리튬, 나트륨, 또는 칼륨임),
또는
G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
QBF3 -M+
(이때
M = 리튬, 나트륨, 또는 칼륨임),
또는
G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타냄;
Figure pct00010
단계 B-c:
Figure pct00011
여기서 R2는 C1-C3-알킬이고; 여기서 염기는 임의의 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 뿐만 아니라 임의의 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염에 상응하고, 산은 임의의 미네랄 산에 상응함;
단계 B-d:
Figure pct00012
여기서 상기 공정 단계 B-d는 커플링제로서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드 (DMT-MM)를 사용함으로써 수행되고;
여기서 반응 단계 B-a 내지 B-d에서 남아있는 치환기는 각각의 공정 스테이지에 상응하는 의미를 가짐.
이는, 공정 단계 B-a, B-b, B-c 및 B-d의 각각의 순서에 따라, 특히 상기 정의된 바와 같은 각각의 출발 화합물의 치환기 Y, X, T 또는 R2가 각각의 선행 반응 단계로부터 유래하는 의미를 갖는다는 것을 의미한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법에서, 원칙적으로 반응 단계 B-a, B-b, B-c 및 B-d는 임의의 순서로 수행될 수 있으나, 단, 단계 B-d가 단계 B-c 전에 수행되지 않는다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 방법은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제조하기 위한 선행 단계 A를 추가로 포함할 수 있으며:
단계 A:
Figure pct00013
여기서 Y, R4, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
여기서 상기 공정 단계 A는 > 1 당량 P2O5의 절대량으로 및 메탄 술폰산 (MSA)에 대한 15 내지 25 wt.-%의 상대량으로 P2O5를 사용하여 수행된다.
공정 단계의 설명
공정 단계 A:
본 발명의 제2 측면의 선행 공정 단계 A에서 아닐린은 P2O5 및 메탄술폰산 (MSA)의 존재 하에 디에틸 2-(R2-옥시메틸렌)프로판디오에이트 화합물과 축합된다. 놀랍게도, 상기 반응의 화학선택성이 P2O5의 절대량 및 MSA에 대한 상대량에 좌우되는 것으로 밝혀졌다.
≥ 1 당량, 바람직하게는 > 1 당량, 보다 바람직하게는 1.5 내지 3.5 당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0 당량, 보다 바람직하게는 약 2.5 당량 P2O5의 절대량이 본 발명의 공정 단계 A에서 사용되어 증가된 수율, 특히 90%에 이르는 수율을 달성한다.
추가로, 공정 단계 A에서 MSA의 양에 대한 P2O5의 상대량은 7.0 내지 23.0 wt.%, 바람직하게는 15.0 내지 23.0 wt.-%, 보다 바람직하게는 약 23.0 wt.%이다.
놀랍게도, 고리화 전구체는 너무 낮은 농도의 P2O5를 사용할 때 또는 순수한 메탄술폰산 중에서 안정적이지 않으며 분해되는 것으로 밝혀졌다.
공정 단계 A는 70 내지 140℃, 바람직하게는 80 내지 130℃, 보다 바람직하게는 90 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있는, 아닐린의 2-(R2-옥시메틸렌)프로판디오에이트 화합물과의 축합에 의한 고리화 전구체의 제조를 포함한다. 반응은 바람직하게는 50 mbar 내지 1 atm에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 단계에서 잔류 에탄올은 후속 고리화 단계에서 탁월한 화학선택성을 수득하기 위해 제거된다.
생성된 고리화 전구체는 용융물의 형태로 또는 불활성 용매 중에 희석되어 후속 반응에 사용될 수 있다. 용융물이 사용되는 경우에, 적어도 80℃의 반응 온도가 요구된다. 바람직하게는, 중간 축합물은 희석된 형태로 사용된다. 희석은 예를 들어 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 아니솔, 메시틸렌, 1,2-디클로로벤젠 등, 또는 그의 혼합물을 포함한 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 톨루엔, 클로로벤젠 및 크실렌이며, 톨루엔이 가장 바람직하다.
바람직하게는 톨루엔이 불활성 용매로서 선택된다. 예를 들어 톨루엔 중에 중간 축합물을 희석하는 것 (27 wt.-%까지)은 이튼 시약으로의 기술적으로 보다 우수하게 실현가능한 첨가 및 그의 결정화의 방지의 이점을 제공한다.
농축된 이튼 시약은 개별적으로, 바람직하게는 고리화 전구체를 제조하는 동안 동시에 준비된다.
이어서, 고리화 전구체 및 이튼 시약은 고리화축합 반응을 활성화시키기 위해 조합된다. 여기서, 고리화 전구체가 이튼 시약에 첨가될 수 있거나 또는 그 반대도 가능하다. 고리화 전구체를 준비된 이튼 시약에 첨가하는 것이 바람직하다.
후속 고리화 반응은 30 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 100℃, 보다 바람직하게는 70 내지 90℃의 온도에서 수행될 수 있다.
오산화인의 총량은 2 분량 이상으로, 바람직하게는 최대 8 분량으로 분배되어, 회분식으로 첨가될 수 있다.
화합물 (I)은, 예를 들어 소다액을 사용한 산성 모액의 부분 중화에 의해 단리될 수 있지만, 중화는 생성물의 상응하는 카르복실산으로의 비누화를 회피하도록 제어되어야 한다.
생성된 필터 케이크는 세척되고 건조될 수 있다.
공정 단계 B-a:
본 발명의 방법의 공정 단계 B-a에서 단축된 탈히드록시아미노화는 탈히드록시염소화로부터의 불안정한 클로로-중간체를 단리할 필요 없이 원-포트 반응으로 수행된다. 이는 놀랍게도 화학량론적 양의 티오닐 클로라이드 (SOCl2)를 사용함으로써 달성될 수 있었다.
여기서, 먼저 탈히드록시염소화 단계를 활성화시키기 위해 티오닐 클로라이드가 출발 화합물에 투입된다. 바람직하게는, 티오닐 클로라이드는 80 내지 110℃, 바람직하게는 85 내지 105℃, 보다 바람직하게는 90 내지 100℃의 온도에서 출발 화합물에 투입된다. 이들 반응 조건 하에서, 반응이 특히 제어가능하고 효율적인 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는 티오닐 클로라이드는 1.15 내지 2.30 당량, 바람직하게는 1.15 내지 1.50 당량, 보다 바람직하게는 1.15 내지 1.30 당량의 양으로 첨가된다.
반응은 바람직하게는 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N,N-디에틸포름아미드 (DEF), N,N-디-n-부틸포름아미드 (DBF), N,N-디이소프로필포름아미드 (DIF)를 사용하여, 바람직하게는 DEF, DBF 또는 DIF를 사용하여, 보다 바람직하게는 DIF를 사용하여 수행된다.
촉매의 바람직한 양은 0.8 내지 5.0 mol%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 3.0 mol%, 보다 더 바람직하게는 0.8 내지 1.5 mol%이다.
잔류 티오닐 클로라이드 및 염화수소는 증류되고, 후속적으로 목적하는 아민이 클로로-중간체를 포함하는 반응 혼합물에 첨가된다. 아민은 기체상 형태로 또는 수용액으로 사용될 수 있으며, 후자가 바람직하다. 디메틸아민을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이와 함께 클로로-중간체의 탈클로로아미노화는 아민 단독의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 아민 화합물, 예컨대 바람직하게는 디메틸아민은 ≥ 1.35 당량, 바람직하게는 1.35 내지 2.70 당량, 보다 바람직하게는 1.35 내지 1.50 당량의 양으로 첨가된다.
아민 화합물, 예컨대 바람직하게는 디메틸아민의 첨가는 바람직하게는 20 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 50℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 40℃에서 수행된다.
반응은 1.0 내지 6.0 bar, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 bar에서, 보다 바람직하게는 대기압 하에 수행될 수 있다.
필요한 아민의 최소한의 양을 감소시키기 위해 발생된 염산의 중화가 수행될 수 있다. 그러면, pH는 약 pH 8 내지 10, 바람직하게는 약 pH 9 내지 10이도록 제어되어야 한다. 특히 pH는 화합물 (I)의 재생 또는 에스테르 비누화를 회피하기 위해 pH 10을 초과하지 않아야 한다.
중화 및 pH 조정을 위해 통상의 알칼리 화합물 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 수산화물 용액, 또는 알칼리 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염의 수용액을 사용하는 것이 가능하다. 원칙적으로 8 내지 10, 바람직하게는 9 내지 10의 pH를 조정하고 유지할 수 있는 임의의 염기가 적합하며, 단, 염기는 아미노화를 위해 사용되는 아민 화합물, 예컨대 예를 들어 디메틸아민 또는 모르폴린과 같은 수준의 또는 그보다 낮은 친핵성을 갖는다. 따라서, pH를 조정하기 위해 트리알킬아민을 사용하는 것이 또한 가능하다. 바람직하게는 수성 수산화나트륨 용액이 사용된다. 특히, 신규 공정 단계 B-a가 건조 아민 화합물, 예를 들어 건조 디메틸아민의 사용을 요구하지 않으며, 본원에 기재된 바와 같은 알칼리 수용액 중에서 수행될 수 있다는 것이 놀랍다.
생성된 생성물은 수성 염산으로의 추출 및 예를 들어 소다액을 사용한 중화 시 결정화에 의해 순수한 형태로 단리될 수 있다.
공정 단계 B-a는 적합한 용매 예컨대 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 메시틸렌, 1,2-디클로로벤젠 등을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 톨루엔, 클로로벤젠 및 크실렌이며, 톨루엔이 가장 바람직하다.
본 발명의 이러한 특정한 공정 단계 B-a로, 미공개 국제 출원 PCT/EP2017/078319로부터 공지된 바와 같은 방법과 비교하여 하나의 추가적인 공정 단계를 제거하는 것이 놀랍게도 가능하였다. 이와 함께 수성 조건에서 가수분해에 불안정한 중간체의 반응이 탁월한 수율로 가능해졌다는 것이 특히 놀라웠다.
공정 단계 B-b:
본 발명의 방법의 공정 단계 B-b에서 스즈키-커플링이 적합한 붕소 화합물 G 및 팔라듐 촉매를 사용하여 수행된다.
적합한 촉매는 일반적으로 스즈키-커플링 반응을 가능하게 하는 모든 팔라듐 촉매이다. 그의 예는 팔라듐(0)- 및 팔라듐(II) 전-촉매 예컨대, 포스핀 리간드 L 없이 또는 그와 조합된, PdCl2, Pd(OAc)2 (Ac = 아세테이트), Pd(NO3)2, Pd(acac)2 (acac = 아세틸-아세토네이트), Pd(dba)2 (dba = 디-벤질리덴-아세톤) 또는 지지체 예컨대 활성탄 상의 팔라듐, 및 사전-형성된 팔라듐(0)- 및 팔라듐(II)-촉매 예컨대 PdCl2(L)2 또는 Pd(L)4이다.
포스핀 리간드 없이 또는 그와 조합된, Pd(OAc)2, Pd(acac)2 및 PdCl2(L)2가 바람직하다. 포스핀 리간드와 조합된 Pd(acac)2가 가장 바람직하다.
적합한 리간드 L은 일반적으로 스즈키-커플링 반응을 위한 활성 팔라듐 촉매를 제공하는 것으로 공지된 모든 포스핀 리간드이다. 한자리 포스핀 리간드 P(Ar)n(알킬)3-n (이때 n = 0, 1, 2 또는 3임), 예컨대 PPh3, P(o-톨릴)3, P(o-아니실)3, P(p-아니실)3, P(nBu)3, P(tertBu)3, P(아다만틸)2Ph, PPh2(tertBu) 또는 PPh(tertBu)2가 바람직하다. P(tertBu)3, PPh2(tertBu) 및 PPh(tertBu)2가 바람직하다. P(tertBu)3이 가장 바람직하다.
고도로 공기에 민감한 유리 포스핀의 보다 우수한 취급을 위해서는 테트라플루오로보레이트 염을 사용하는 것이 가능하다. 그러나, 모든 취급이 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 하에 행해진다면, 예를 들어 톨루엔 중의, 유리 포스핀의 용액을 사용하는 것이 또한 가능하다.
리간드 L 대 팔라듐의 몰비는 광범위하게 달라질 수 있다. 0.5 내지 10의 L/Pd 비를 사용하는 것이 바람직하며; 1 내지 6의 비가 보다 바람직하다.
공정 단계 B-b에서 광범위한 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 헵탄, 시클로헥산, 메틸-시클로헥산, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 2,5-디메틸-테트라히드로푸란, 메틸-tert부틸-에테르, 시클로펜틸-메틸-에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, 부티로니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 물, 또는 이들 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 메틸-tert부틸-에테르, 물, 및 이들 용매의 혼합물이 바람직하다. 메틸-tert부틸-에테르 및 물의 혼합물이 가장 바람직하다.
공정 단계 B-b에서 광범위한 무기 및 유기 염기가 사용될 수 있다. 무기 염기 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 플루오린화나트륨 및 플루오린화칼륨이 바람직하다. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 공정 단계 B-b에서 붕소 화합물 G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
(Q)nB(OH)3-n
(이때
n = , 1, 2 또는 3임),
또는
G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
(Q)4B- M+
(이때
M = 리튬, 나트륨, 또는 칼륨임),
또는
G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
QBF3 -M+
(이때
M = 리튬, 나트륨, 또는 칼륨임),
또는
G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타낸다:
Figure pct00014
여기서, 붕소 화합물은 적합한 보론산, 보린산, 보레이트, 보리네이트 또는 MIDA-보호된 보로네이트 에스테르 (MIDA = N-메틸이미노디아세트산)로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 붕소 화합물 G는 (3,5-디클로로페닐)보론산, 비스(3,5-디클로로페닐)보린산, 트리(3,5-디클로로페닐)보론; 나트륨 테트라(3,5-디클로로페닐)보레이트, 칼륨 (3,5-디클로로페닐)트리플루오로보레이트, 또는 2-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (MIDA 보로네이트)으로부터 선택된 붕소 화합물을 나타낸다. 비스(3,5-디클로로페닐)보린산 및 (3,5-디클로로페닐)보론산이 가장 바람직하다.
공정 단계 B-b에서 놀라울 정도로 낮은 촉매 로딩이 고수율을 달성하는데 사용될 수 있다. 출발 물질에 대해 0.1 내지 1 mol%의 촉매 로딩이 바람직하다. 0.2 내지 0.8 mol%의 촉매 로딩이 보다 바람직하다. 0.3 내지 0.6 mol%의 촉매 로딩이 가장 바람직하다.
본 발명의 공정 단계 B-b는 바람직하게는, 잔류 팔라듐의 양이 ≤ 200 ppm, 바람직하게는 < 200 ppm으로 감소하도록, 보다 바람직하게는 잔류 팔라듐의 양이 ≤ 100 ppm, 가장 바람직하게는 < 100 ppm 으로 감소하도록 제어되어야 한다. 본 발명의 공정 단계 B-b로 이러한 낮은 잔류 팔라듐 양을 달성하는 것이 놀랍게도 가능하였다. 필요하다면, 추가의 감소가 후속 재결정화 단계를 적용함으로써 달성될 수 있다.
아세틸시스테인의 수용액으로의 후속 추출을 적용함으로써 잔류 팔라듐을 추가로 감소시키는 것이 또한 가능하다. 이와 함께, 후속 비누화 단계 (예를 들어 단계 B-c)에서의 부분적 수첨탈염소화를 방지하기 위한 효율적 탈팔라듐화가 달성될 수 있다. 따라서, 이러한 추가적인 아세틸시스테인 처리는 본 발명의 공정 단계 B-c 전에 공정 단계 B-b를 수행하는 경우에 특히 적합하다.
아세틸시스테인 처리 및/또는 재결정화 단계를 적용함으로써 잔류 팔라듐 함량을 추가로 감소시키는 것이 가능하다.
놀랍게도, 본 발명의 공정 단계 B-b로 > 4000 ppm에서 < 500 ppm으로의 PCB80의 감소를 달성하는 것이 또한 가능한 것으로 추가로 밝혀졌다.
공정 단계 B-c:
본 발명의 방법의 공정 단계 B-c에서 기 [-(C=O)-O-C1-C3-알킬]의 비누화가 수행된다.
여기서, 비누화는 통상의 비누화 조건을 적용함으로써 수행될 수 있다. 특히, 통상의 수산화물 화합물 예컨대 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 수산화나트륨이 사용된다.
이들 염기 외에도, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 특히 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘이 사용될 수 있다.
반응은 바람직하게는 20-70℃의 온도에서 물/알콜 혼합물 중에서 수행된다. 알콜로서, 지방족 알콜이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 에탄올 및 메탄올이 사용된다.
공정 단계 B-c에서 ≤ 200 ppm, 바람직하게는 ≤ 100 ppm의 잔류 팔라듐 함량을 갖는 에스테르 화합물을 출발 화합물로서 사용하는 것이 특히 바람직하다. 비누화 단계 B-c에서 보다 높은 팔라듐 수준을 갖는 에스테르 화합물을 출발 화합물로서 사용하는 경우에, 상당한 양의 수첨탈염소화된 에스테르 및 수첨탈염소화 비누화된 카르복실산이 발생할 수 있었다.
바람직하게는, 비누화는 강력한 교반 하에 수행된다.
단계 B-c에서 비누화 생성물은 염으로서, 바람직하게는 HCl 염으로서 전달되고 단리되는 것이 추가로 바람직하다. 단계 B-c의 비누화 생성물의 유리 카르복실산 형태와 비교하여, 염은 저장되고 추가의 반응 단계에서 적용될 때 증가된 안정성을 나타내며 분해 경향을 덜 나타내는 것으로 밝혀졌다.
공정 단계 B-d:
본 발명의 방법의 공정 단계 B-d에서 상기 정의된 바와 같은 기 A의 추가의 커플링이 수행된다.
바람직하게는, 단계 B-d에서 출발 화합물은 상기 공정 단계 B-c와 관련하여 기재된 바와 같이, 염의 형태로, 바람직하게는 HCl 염의 형태로 사용된다.
본 발명의 공정 단계 B-d에서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드 (DMT-MM)가 커플링제로서 사용된다. 놀랍게도, 예를 들어 미공개 국제 출원 PCT/EP2017/078319에 기재된 바와 같은 TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트) 또는 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) 대신에 커플링을 위해 DMT-MM을 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 특히, HATU 대신에 DMT-MM을 사용하는 것은 수율을 66%에서 90%로 상당히 증가시킨다. 게다가, 본 발명의 방법에 사용된 바와 같은 DMT-MM은 훨씬 더 비용 효과적이며 기술적으로 실현가능하다.
커플링 반응은 단리된 커플링 시약 DMT-MM을 사용함으로써 수행될 수 있다. 그러나, 놀랍게도, 커플링 반응은 또한 계내에서 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT) 및 N-메틸모르폴린 (NMM)으로부터 DMT-MM을 제조함으로써 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
단리된 커플링 시약 CMT-MM의 농도는 120℃의 개시 온도에서의 -1110 J/g의 불리한 에너지 포텐셜로 인해 보다 높아야 하는 반면, DMT-MM의 계내 제조는 상응하게 제조된 DMT-MM의 양의 감소를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 공정 단계 B-d에서, NMM 및 CDMT로부터 계내에서 커플링제 DMT-MM을 생성하는 것이 특히 바람직하다.
화합물 A-NH2의 첨가 후에 생성물 결정화를 방지하기 위해 결정 분쇄가 실시될 수 있다.
공정 단계 B-d는 적합한 용매 예컨대 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔, 테트라히드로푸란 등을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 톨루엔 및 클로로벤젠이며, 톨루엔이 가장 바람직하다.
바람직하게는, 아민 빌딩 블록의 양은 1.05 내지 1.4 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.2 당량이다.
바람직하게는, NMM의 양은 5.0 내지 15.0 당량, 바람직하게는 5.0 내지 10.0 당량, 보다 바람직하게는 5.0 내지 7.5 당량이다.
바람직하게는, CDMT의 양은 1.25 내지 2.00 당량, 바람직하게는 1.25 내지 1.80 당량, 보다 바람직하게는 1.25 내지 1.35 당량이다.
바람직하게는, 반응은 20 내지 60℃, 바람직하게는 25 내지 50℃, 보다 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
단계 B-d로부터의 생성물의 단리는 바람직하게는 반응 용매의 스트리핑을 가속하는, 환류 하에 tert-부틸메틸에테르 중에서 수행된다.
본 발명의 방법의 추가의 측면:
본 발명에 따른 방법으로부터 생성된 생성물은 통상의 기술자에게 통상적으로 공지되어 있는, 예를 들어 세척, 정제, 재결정화 및 건조 단계를 포함한 추가의 가공 단계에 적용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수도 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 바이오타지(Biotage) 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®)과 조합하여 사전패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지 SNAP 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH® 및 용리액 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올의 구배를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 적합한 사전패킹된 역상 칼럼, 및 첨가제 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴의 구배와 같은 용리액과 조합하여, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 충분히 염기성이거나 또는 산성인 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물을 염의 형태로, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염의 형태로, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염의 형태로 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 각각 변형될 수 있거나, 또는 후속 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 단리된 그대로의 본 발명의 화합물의 특정한 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가, 상기 화합물이 특정한 생물학적 활성을 정량화하기 위한 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 방법으로부터 생성된 생성물 (화합물 및 중간체)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 임의의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 또는 중간체의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 대체함으로써, 본원에 기재된 방법으로 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체를 제조하는 것이 또한 가능하다. 목적하는 중수소화 자리에 따라, 일부 경우에 D2O로부터의 중수소가 직접 화합물에 혼입될 수 있거나 또는 이러한 화합물을 합성하는데 유용한 시약에 혼입될 수 있다. 중수소 기체가 또한 중수소를 분자 내로 혼입시키는데 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매적 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속한 경로이다. 중수소 기체의 존재 하의 금속 촉매 (즉, Pd, Pt, 및 Rh)가 관능기 함유 탄화수소 내의 수소를 중수소로 직접 교환하는데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화된 시약 및 합성 빌딩 블록이 예를 들어 캐나다 퀘벡 소재의 C/D/N 이소토프스(C/D/N Isotopes); 미국 매사추세츠주 앤도버 소재의 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc.); 및 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.)와 같은 회사로부터 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 방법으로 목적하는 생성물을 고수율 및 고순도로 수득하는 것이 가능하다.
목적하는 생성물을 > 80%, 바람직하게는 > 85%, 바람직하게는 > 90%, 보다 바람직하게는 > 95%, 또는 심지어 최대 99%의 거울상이성질체 과잉률로 제공하는 것이 추가로 가능하다.
추가로, ≤ 1.0 ppm, 바람직하게는 ≤ 0.5 ppm, 보다 바람직하게는 ≤ 0.1 ppm의 매우 낮은 PCB80 함량 및 ≤ 20 ppm, 바람직하게는 ≤ 10 ppm의 매우 낮은 잔류 팔라듐 함량을 갖는 목적하는 생성물을 제조하는 것이 가능하다.
정의
본 발명과 관련하여 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단, 기존 환경 하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용가능하다.
용어 "임의적으로 치환된"은 치환기의 수가 0과 같거나 또는 그와 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 임의적인 치환기의 수는, 존재하는 경우에, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개인 것이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "하나 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 보다 더 특히 1 또는 2"를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 각각의 치환기가 나머지 분자에 연결되는 위치는 도시된 구조에서 상기 치환기 내의 해시 기호 (#) 또는 파선에 의해 표시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 경우에 용어 "포함하는"은 "이루어진"을 포함한다.
본 명세서 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같은" 또는 "본원에 기재된 바와 같은" 것으로 지칭되는 경우에, 이는 본 명세서의 어느 곳에서든 언급되거나 또는 기재된 것일 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미한다.
용어 "C1-C4-알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다. 용어 "C1-C3-알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기를 의미한다.
용어 "C1-C4-할로게노알킬"은, 용어 "C1-C4-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 수소 원자 중 1개 이상이 동일하게 또는 상이하게 할로겐 원자로 대체된 것인 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 보다 특히, 모든 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다 ("C1-C4-플루오로알킬"). 상기 C1-C4-할로게노알킬 기는, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이다.
일반적으로, 그리고 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어: 나머지 분자와의 연결 지점과 관련하여 호변이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서, 예를 들어 "C1-C4-알킬" 또는 "C1-C4-할로게노알킬"의 정의와 관련하여 사용된 용어 "C1-C4"는 1 내지 4개의 유한수의 탄소 원자, 즉, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
값의 범위가 주어지는 경우에, 상기 범위는 상기 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄한다.
예를 들어:
"C1-C4"는 C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, 및 C3-C4를 포괄하고;
"C1-C3"은 C1, C2, C3, C1-C3, C1-C2 및 C2-C3을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 안정한 종으로서 결합 전자를 가진 채로 대체되는 원자 또는 원자단을 의미한다. 특히, 이러한 이탈기는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다: 할라이드, 특히 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, (메틸술포닐)옥시, [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시.
본 발명과 관련하여 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 결합되어, 예컨대 예를 들어 기 [-(C=O)-]를 형성하는 산소 원자를 의미한다.
복수 형태의 단어인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도까지의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 1개 이상의 비대칭 중심을 임의적으로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물을 생성할 수 있고, 다수의 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다. 특정 경우에, 비대칭이 또한 주어진 결합, 예를 들어, 특정된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합 주위로의 제한된 회전으로 인해 존재하는 것이 가능하다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것들이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 이성질체는 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것들이다. 본 발명의 화합물의 이들 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기반하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화의 존재 하의 또는 부재 하의, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 상을 사용하는 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼은 상업적으로 입수가능하며, 예컨대, 예를 들어, 많은 다른 것들 중에서도, 모두 상용적으로 선택가능한 다이셀(Daicel)에 의해 제조되는 것들, 예를 들어, 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 있다. 유도체화의 존재 하의 또는 부재 하의, 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 중간체의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신기술의 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
추가로, 본 발명의 화합물 및 중간체는 호변이성질체로서 존재하는 것이 가능하다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 중간체의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 중간체의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공-침전물을 포괄한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물 및 중간체는 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재하는 것이 가능하다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물 및 중간체는 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 유기 부가염이든 또는 무기 부가염이든 임의의 염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에서 사용되거나, 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리하거나 또는 정제하는데 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 충분히 염기성인, 예를 들어, 쇄 내에 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산 또는 "미네랄 산", 예컨대, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산, 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조되는 것이 가능하다는 것을 추가로 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 중간체의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본 명세서에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성에 있어서, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로서 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 특정되지 않는 한, 염에 관한 화학 명칭 또는 구조식에서의 접미어, 예컨대, 예를 들어, "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는 염 형태의 화학량론이 특정되지 않은 염 형태를 의미한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 공정에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우에도 유사하게 적용된다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
추가의 실시양태
제3 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 여기서 공정 단계는 하기 순서로 수행되고, 이때 치환기는 본원에 정의된 바와 같은 특정한 의미를 갖는 것인 방법에 관한 것이다:
단계 B-a:
Figure pct00015
여기서 R2는 C1-C3-알킬이고, R3, R3' 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
여기서 X는 C=O이고 R1은 수소이거나 또는 X는 C-OH이고 R1은 부재하며, 이는 화학식 (a-I-c) 및 (a-I-d)에 상응하고:
Figure pct00016
여기서 상기 공정 단계 B-a는 티오닐 클로라이드 (SOCl2)를 사용하여 수행됨; 이어서
단계 B-b:
Figure pct00017
여기서 G는 스즈키-반응을 수행하는데 적합한 붕소 화합물을 나타내며, 이때 G는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐; 이어서
단계 B-c:
Figure pct00018
여기서 염기는 임의의 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물 뿐만 아니라 임의의 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염에 상응하고; 산은 임의의 미네랄 산에 상응함; 이어서
단계 B-d:
Figure pct00019
여기서 A는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
여기서 상기 공정 단계 B-d는 커플링제로서 DMT-MM을 사용함으로써 수행됨.
제4 측면에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 여기서 공정 단계는 하기 순서로 수행되고 하기 식에 의해 나타내어지는 것인 방법에 관한 것이다:
단계 B-a:
Figure pct00020
여기서 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 여기서 상기 공정 단계 B-a는 티오닐 클로라이드 (SOCl2)를 사용하여 수행됨; 이어서
단계 B-b:
Figure pct00021
여기서 G는 스즈키-반응을 수행하는데 적합한 붕소 화합물을 나타내며, 이때 G는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 이때
Q는 1 내지 5개의 치환기 Z1 내지 Z5로 치환될 수 있는 페닐이며, 여기서
Z1 내지 Z5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 및 1-5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로부터 선택됨; 이어서
단계 B-c:
Figure pct00022
여기서 염기는 임의의 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 뿐만 아니라 임의의 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염에 상응하고, 산은 임의의 미네랄 산에 상응함; 이어서
단계 B-d:
Figure pct00023
여기서 A는 상기 정의된 바와 같은 기로부터 선택되고,
여기서 DMT-MM이 커플링제로서 사용됨.
제5 측면에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 여기서
R4는 수소 및 플루오린으로부터 선택되고;
Z1, Z3 및 Z5는 수소이고;
Z2 및 Z4는 염소이고;
A는 하기 기인
Figure pct00024
방법에 관한 것이다.
제6 측면에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 여기서 기 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다:
Figure pct00025
상기 제6 측면에서 정의된 바와 같은 기 A를 갖는 화합물을 사용함으로써, 각각의 거울상이성질체 형태의 본 발명의 화합물 (및 중간체), 예컨대 특히 각각의 하기 거울상이성질체 형태의 화합물 (II), (d-II) 또는 (III)을 수득하는 것이 가능하다:
Figure pct00026
제7 측면에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 여기서 하나 이상의 공정 단계 B-a, B-b, B-c 및 B-d는 하기 공정 조건 중 하나 이상을 추가로 특징으로 하는 것인 방법에 관한 것이다:
단계 B-a에서의 추가의 바람직한 공정 조건:
바람직하게는, 단계 B-a에서 화학량론적 양의 티오닐 클로라이드가 사용된다.
바람직하게는, 단계 B-a에서 8 내지 10의 pH가 조정된다.
단계 B-b에서의 추가의 바람직한 공정 조건:
바람직하게는, 단계 B-b에서 팔라듐-촉매 Pd(acac)2는 ≥ 0.3 mol%의 양으로 사용된다.
바람직하게는, 단계 B-b에서 잔류 팔라듐의 양은 ≤ 200 ppm으로 감소한다.
보다 바람직하게는, 단계 B-b에서 잔류 팔라듐의 양은 ≤ 100 ppm으로 감소한다.
바람직하게는, 단계 B-b에서 후속 아세틸시스테인 추출 및/또는 재결정화 단계가 수행된다.
단계 B-c에서의 추가의 바람직한 공정 조건:
바람직하게는, 단계 B-c에서 출발 화합물로서 사용된 에스테르 화합물의 팔라듐 함량은 ≤ 200 ppm이다.
보다 바람직하게는, 단계 B-c에서 출발 화합물로서 사용된 에스테르 화합물의 팔라듐 함량은 ≤ 100 ppm이다.
바람직하게는, 단계 B-c에서 에스테르 화합물의 비누화는 NaOH를 사용함으로써 수행된다.
바람직하게는, 단계 B-c에서 비누화 생성물은 염으로서 전달되고 단리된다.
보다 바람직하게는, 비누화 생성물은 HCl 염으로서 전달되고 단리된다.
단계 B-d에서의 추가의 바람직한 공정 조건:
바람직하게는, 단계 B-d에서 출발 화합물은 HCl 염의 형태로 사용된다.
바람직하게는, 단계 B-d에서 커플링제 DMT-MM은 NMM 및 CDMT로부터 계내에서 생성된다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 여기서 공정 단계 A는 하기 공정 조건 중 하나 이상을 추가로 특징으로 하는 것인 방법에 관한 것이다.
단계 A에서의 추가의 바람직한 공정 조건:
바람직하게는, 단계 A에서 제조된 중간 고리화 전구체는 불활성 용매 중에 희석되어 후속 반응에 사용된다.
보다 바람직하게는, 상기 중간 고리화 전구체는 톨루엔 중에 희석되어 사용된다.
바람직하게는, 단계 A에서 오산화인의 총량은 2 분량 이상으로, 회분식으로 첨가된다.
보다 바람직하게는, 오산화인의 총량은 최대 8 분량으로, 회분식으로 첨가된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 하기 식에 의해 나타내어진 공정 단계 A가 수행된다:
Figure pct00027
제8 측면에 따르면 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제조하기 위한 본원의 임의의 곳에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다:
Figure pct00028
본 발명의 추가의 측면에 따르면 본원에 기재된 바와 같은 방법을, 각각 본원의 임의의 곳에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-a, B-b, B-c 및 B-d를 하기 순서로 수행하는 것이 가능하다:
공정 단계가 공정 단계 B-b로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-a, 이어서 공정 단계 B-c, 이어서 공정 단계 B-d의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
공정 단계가 공정 단계 B-b로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-c, 이어서 공정 단계 B-d, 이어서 공정 단계 B-a의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
공정 단계가 공정 단계 B-b로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-c, 이어서 공정 단계 B-a, 이어서 공정 단계 B-d의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
공정 단계가 공정 단계 B-c로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-d, 이어서 공정 단계 B-a, 이어서 공정 단계 B-b의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
공정 단계가 공정 단계 B-c로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-d, 이어서 공정 단계 B-b, 이어서 공정 단계 B-a의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
공정 단계가 공정 단계 B-c로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-a, 이어서 공정 단계 B-b, 이어서 공정 단계 B-d의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
공정 단계가 공정 단계 B-c로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-a, 이어서 공정 단계 B-d, 이어서 공정 단계 B-b의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
공정 단계가 공정 단계 B-c로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-b, 이어서 공정 단계 B-a, 이어서 공정 단계 B-d의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
공정 단계가 공정 단계 B-c로 출발하여, 이어서 공정 단계 B-b, 이어서 공정 단계 B-d, 이어서 공정 단계 B-a의 순서로 수행되는 것인 본 발명에 따른 방법.
상기 언급된 바와 같은 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 공정 단계 A는 상기의 이들 대안적 공정 순서 중 임의의 것 전에 수행될 수 있다. 상기 "본 발명의 방법의 추가의 측면" 하에 언급된 바와 같은, 예를 들어 추가의 세척, 정제, 재결정화, 건조 등을 포함하는 추가적인 공정 단계가 마찬가지로 본원에 기재된 바와 같이 확실히 수행될 수 있다.
제9 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 임의의 곳에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-a에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행함으로써 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식에 따른 중간체 화합물:
Figure pct00029
및/또는 하기 화학식을 갖는 중간체 화합물:
Figure pct00030
을 제조하는 방법에 관한 것이다. 여기서, 단리는 특히 고체 형태로의 회수를 의미한다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 임의의 곳에 정의된 바와 같은 공정 단계 A에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행함으로써 하기 화학식에 따른 중간체 화합물:
Figure pct00031
을 제조하는 방법에 관한 것이다. 여기서, 단리는 특히 고체 형태로의 회수를 의미한다.
제10 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 임의의 곳에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-b에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행함으로써 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식에 따른 중간체 화합물:
Figure pct00032
및/또는 하기 화학식을 갖는 중간체 화합물:
Figure pct00033
(여기서 Z1 내지 Z5는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
을 제조하는 방법에 관한 것이다. 여기서, 단리는 특히 고체 형태로의 회수를 의미한다.
제11 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 임의의 곳에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-c에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행함으로써 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식에 따른 중간체 화합물:
Figure pct00034
및/또는 하기 화학식을 갖는 중간체 화합물:
Figure pct00035
(여기서 Z1 내지 Z5는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
을 제조하는 방법에 관한 것이다. 여기서, 단리는 특히 고체 형태로의, 바람직하게는 미네랄 산 염으로서의, 바람직하게는 HCl 염으로서의 회수를 의미한다.
제12 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 임의의 곳에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-d에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행함으로써 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식에 따른 중간체 화합물:
Figure pct00036
을 제조하는 방법에 관한 것이다. 여기서, 단리는 특히 고체 형태로의 회수를 의미한다. 상기 제11 측면에서, 상기 단계 B-d가 본 발명의 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물을 생성할 최종 공정 단계로서 수행되지 않는 경우에만 중간체 화합물이 달성될 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 명백하다.
제9 내지 제12 측면의 특정한 실시양태에서 중간체는 상기 제6 측면에서 정의된 바와 같은 기 A를 갖는 화합물을 사용함으로써 제조되며, 이에 따라 각각의 거울상이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 각각의 중간체를 제공한다.
제13 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-III), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV), (c-V) 및 (d-II) 중 임의의 것에 따른 중간체 화합물 또는 그의 각각의 거울상이성질체 형태 (상기 제6 측면에서 정의된 바와 같은 기 A를 갖는 화합물을 사용함으로써 수득가능함)에 관한 것이다.
제14 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (II), (III), (IV) 및/또는 (V)에 따른 화합물 또는 그의 각각의 거울상이성질체 형태 (상기 제6 측면에서 정의된 바와 같은 기 A를 갖는 화합물을 사용함으로써 수득가능함), 예컨대 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV') 및/또는 (V')에 따른 화합물을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 또는 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
제15 측면에 따르면, 본 발명은, 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV), (c-V) 및 (d-II)에 따른 중간체 화합물, 뿐만 아니라 그의 각각의 거울상이성질체 형태 (상기 제6 측면에서 정의된 바와 같은 기 A를 갖는 화합물을 사용함으로써 수득가능함)를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 또는 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-III), (a-IV), (a-V) 및 (a-VI)에 따른 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
제16 측면에 따르면, 본 발명은, 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-III), (a-IV), (a-V), (a-VI), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV), (c-V) 및 (d-II)에 따른 중간체 화합물, 뿐만 아니라 그의 각각의 거울상이성질체 형태 (상기 제6 측면에서 정의된 바와 같은 기 A를 갖는 화합물을 사용함으로써 수득가능함)를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 또는 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV) 및 (b-V)에 따른 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
제17 측면에 따르면, 본 발명은, 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-III), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V) 및 (d-II)에 따른 중간체 화합물, 뿐만 아니라 그의 각각의 거울상이성질체 형태 (상기 제6 측면에서 정의된 바와 같은 기 A를 갖는 화합물을 사용함으로써 수득가능함)를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 또는 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV) 및 (c-V)에 따른 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
제18 측면에 따르면, 본 발명은, 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-III), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV) 및 (c-V)에 따른 중간체 화합물, 뿐만 아니라 그의 각각의 거울상이성질체 형태 (상기 제6 측면에서 정의된 바와 같은 기 A를 갖는 화합물을 사용함으로써 수득가능함)를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 또는 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (d-II)에 따른 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
실험 섹션
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실험 섹션 - 일반적 파트
그에 대한 합성이 실험 파트에 기재되지 않은, 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 화합물이거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성될 수 있다.
실시예 1 - N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복스아미드의 합성
실시예 1의 목적 화합물은 화학식 (IV')를 갖는 화합물이며, 이는 2-브로모아닐린 및 공정 단계 A로 개시하여, 이어서 공정 단계 B-a, B-b, B-c 및 B-d의 이러한 특정한 순서로 5 단계를 통해 제조된다:
Figure pct00037
공정 단계 A:
제1 단계에서, 2-브로모아닐린을 디에틸 2-(에톡시메틸렌)프로판디오에이트 (DEMP)와 축합시켜 에틸 8-브로모-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트를 90% 수율 (96 w% 순도)로 제공한다.
Figure pct00038
가열가능한 적하 깔때기, 환류 응축기, 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 4구 둥근 바닥 플라스크 A (4000 mL)에 메탄술폰산 3.383 kg을 넣었다. 산을 125℃의 내부 온도로 가열하였다. 산에 오산화인 0.508 kg을 첨가하였다. 완전한 용해 (1시간) 후에 오산화인 0.508 kg의 추가 분량을 2시간에 걸쳐 용액에 투입하였다. 용해 과정 동안, 증류 헤드 및 온도계가 장착된 또 다른 2구 둥근 바닥 플라스크 B (1000 mL)에 디에틸 2-(에톡시메틸렌)프로판디오에이트 0.660 kg 및 2-브로모아닐린 0.500 kg을 충전하였다. 혼합물을 교반 하에 120℃의 내부 온도로 가열하고, HPLC 측정이 고리화 전구체로의 완전 전환을 나타낼 때까지 4시간에 걸쳐 에탄올을 증류시키고, 에탄올 125 mL를 수집하였다. 이어서, 혼합물로부터 잔류 에탄올 25 mL를 제거하기 위해 압력을 70 mbar로 감소시켰다. 이후에, 용기 B의 내용물을, 100℃의 재킷 온도로 예열된 용기 A의 적하 깔때기에 채웠다. 이어서, 전구체를 80℃의 내부 온도에서 1시간의 기간에 걸쳐 플라스크 B에 투입하였다. 생성된 암색 용액을 HPLC 측정이 완전 전환을 나타낼 때까지 1시간 더 추가로 교반하였다. 이어서, 암색 용액을 얼음 7.500 kg 상으로 첨가하고, 생성된 슬러리를 황색 현탁액이 수득될 때까지 교반하였다. 내부 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하여 교반 하에 소다액 (33 w%) 3.524 kg을 현탁액에 첨가하였다. 이후에, 고체를 여과하고, pH 중성 세척액이 수득될 때까지 탈이온수 3.000 kg으로 세척하였다. 이어서, 고체를 세척액이 황색빛 색상으로 연해질 때까지 아세토니트릴 1.950 kg으로 세척하였다. 이어서, 황색 모래질 고체를 진공 하에 건조시켰다.
Q-NMR-분석을 통해 결정된 바와 같이, 남아있는 0.792 kg 고체는 96 w%의 에틸 8-브로모-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트를 함유하며, 이는 0.760 kg의 순수한 생성물 및 90%의 수율에 상응한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)　δ (ppm)　=　11.62 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 8.0　Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0　Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0　Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0　Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0　Hz, 3H).
공정 단계 B-a:
에틸 8-브로모-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트를 제2 단계에서 티오닐클로라이드로의 탈히드록시염소화 및 디메틸아민으로의 후속 아미드화에 적용하여 단축된 방식으로 93% 수율 (96 w% 순도)로 에틸 8-브로모-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트를 생성한다.
Figure pct00039
적하 깔때기, 균압기를 갖는 환류 응축기, 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 4구 둥근 바닥 플라스크 (4000 mL)에 에틸 8-브로모-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트 (순도: 96.7 w%) 500.0 g, N,N-디이소프로필포름아미드 1.65 g 및 톨루엔 1500.0 g을 넣었다. 현탁액을 완만하게 혼합하면서 100℃의 내부 온도로 가열하였다. 상기 온도에 도달한 후에 티오닐 클로라이드 223.4 g을 1.5 h의 기간에 걸쳐 혼합물에 투입하였다. 투입이 완료된 후에, 혼합물을 HPLC 측정이 클로로-치환된 중간체로의 완전 전환을 나타낼 때까지 추가로 1.5 h 동안 교반하였다. 이후에, 총 250 mL의 잔류 티오닐 클로라이드, 염화수소 및 약간의 톨루엔을 증류시켜 잘 혼합할 수 있는 암색 용액을 수득하였으며, 이를 40℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 환류 응축기를 pH 전극을 통해 대체하였다. 이어서, 디메틸아민 (물 중 40 w%) 248.4 g을 30분 이내에 용액에 투입하였다. pH를 9-10의 범위에서 유지하도록 총 365.0 g의 소다액 (15 w%)으로 조정하였다. 혼합물을 HPLC 측정이 완전 전환을 나타낼 때까지 40℃에서 추가로 2.0 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 톨루엔 600 mL 및 탈이온수 1000 mL의 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후에 유기 상을 각각 반-농축된 염수 (13 w%) 600 mL로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 폐기하였다. 이어서, 유기 상을 20 w% 수성 염산 100 mL 및 탈이온수 400 mL의 혼합물로 1회 추출하고, 20 w% 수성 염산 100 mL 및 탈이온수 200 mL의 혼합물로 재차 추출하였다. 이어서, 유기 상을 폐기하였다. 최종적으로, 합한 수성 상을 완전한 생성물 침전을 위해 pH = 10에 도달하도록 총 640 g의 15 w% 소다액의 첨가를 통해 중화시켰다. 고체를 여과하고, 세척액이 할라이드-무함유가 될 때까지 총 2500 mL의 탈이온수로 세척하였다. 고체를 담황색을 띠도록 진공 하에 건조시켰다.
Q-NMR-분석을 통해 결정된 바와 같이, 남아있는 0.506 kg 고체는 96.6 w%의 에틸 8-브로모-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트를 함유하였으며, 이는 0.489 kg의 순수한 생성물 및 93%의 수율에 상응한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm) = 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
공정 단계 B-b:
이어서, 에틸 8-브로모-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트를 스즈키-반응으로 3,5-디클로로페닐보론산과 커플링시켜 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트를 제공한다:
Figure pct00040
균압기를 갖는 환류 응축기, 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 4구 둥근 바닥 플라스크 (4000 mL)에 에틸 8-브로모-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트 (순도: 96.9) 167.9 g, MTBE 2.375 kg (3.209 L), H2O 0.687 kg, K2CO3 139.2 g 및 3,5-디클로로페닐보론산 100 g을 상기 순서로 넣었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반 하에 아르곤으로 퍼징하였다. 그 후에, Pd(acac)2 0.920 g 및 HP(t-Bu)3BF4 0.876 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤의 완만한 플러싱 하에 교반하면서 54℃의 내부 온도 (환류)로 가열하였다. 6시간 후에 HPLC 측정은 완전 전환을 나타내었다. 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 상 분리 및 펄프 상의 수성 층으로의 할당 후에, 유기 상을 MgSO4 15 g 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하였다. 용액으로부터 MTBE 1.500 L를 증류시켰다. 이어서, 용액에 EtOH 425 mL를 첨가하였다. 잔류 MTBE를 주위 압력 하에 70℃에서 증류시켜 EtOH 중의 생성물 용액을 남겼다. 용액을 22℃로 서서히 냉각시켜, 생성물의 결정화를 유도하였다. 고체를 여과하고, 빙냉 EtOH 100 mL로 세척하였다. 이후에, 황색 고체를 진공 하에 건조시켰다. 합한 모액 및 세척액의 HPLC 내부 표준 방법론을 통한 생성물 함량 분석은 여과물 중 24.79 g의 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트를 제시하였으며, 이는 13%의 수율에 상응한다.
Q-NMR-분석을 통해 결정된 바와 같이, 남아있는 0.165 kg 고체는 99 w%의 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트를 함유하였으며, 이는 0.163 kg의 순수한 생성물 및 83%의 수율에 상응한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 8.77 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5; 1.4 Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 7; 1.4 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 8.5; 7 Hz; 1H), 7.6 (m, 3H), 4.4 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm.
공정 단계 B-c:
상기 중간체를 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드로 비누화시킨다:
Figure pct00041
기계적 교반기, 적하 깔때기 및 온도계가 장착된 4구 둥근 바닥 플라스크 (500 mL)에 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트 (순도: 99 w%) 0.048 kg, EtOH 0.175 L (138.3 g)를 넣었다. 농후한 황색빛 현탁액을 50℃의 내부 온도로 가열하고, 기계적 교반기로 교반하였다. 1 h 이내에 수성 NaOH (물 중 10%) 0.096 L를 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 HPLC 분석이 완전 전환을 제시할 때까지 50℃에서 8 h 동안 교반하였다.
반응 완료 후에 휘발성 물질 0.125 kg을 42℃의 외부 가열 및 80 mbar의 압력에서의 증류를 통해 제거하였다. 0.158 g 백색 현탁액의 남아있는 잔류물에 탈이온수 0.080 L를 25℃에서 교반하면서 첨가하였다. 현탁액을 교반 하에 5℃로 냉각시키고, pH를 HCl (물 중 20%) 0.092 kg의 첨가를 통해 pH=1로 조정하였다. 고체를 5℃에서 여과하고, 빙냉 탈이온수 0.050 L로 세척하였다. 후속적으로, 고체를 아세톤 0.050 L로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 40℃에서 진공 하에 건조시키고, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Q-NMR-분석을 통해 결정된 바와 같이, 남아있는 0.048 kg 고체는 95 w%의 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드를 함유하였으며, 이는 0.046 kg의 순수한 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 및 95%의 수율에 상응한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.57 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.19 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.23, 1.19 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.91 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H).
공정 단계 B-d:
최종적으로, 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드를 CDMT 및 NMM의 이용을 통해 (S)-크로만아민·HCl로 90% 수율 (>99 w% 순도)로 아미드화시킨다.
Figure pct00042
기계적 교반기, 적하 깔때기 및 온도계가 장착된 4구 둥근 바닥 플라스크 (500 mL)에 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (95 w%) 20.0 g, CDMT 11.0 g 및 톨루엔 160 mL를 첨가하였다. 25 min 이내의 NMM 25.0 g의 투입을 통해 현탁액을 35℃의 내부 온도로 가열하고, 이후에 외부 가열로 유지하였다. 첨가가 끝나면 현탁액은 황색으로 변하였고 보다 더 점성이 되었다. 그러나, 점도는 후속적으로 교반 하에 감소한다. 30 min 교반 후에 (S)-크로만-4-아민 히드로클로라이드 10.4 g을 1 분량으로 첨가하였다. 이후에, 현탁액을 HPLC 분석이 99% 전환을 나타낼 때까지 추가로 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온 (20-22℃)으로 냉각시키고, 1구 둥근 바닥 플라스크 (1000 mL)로 전달하였다. 후속적으로, 메틸시클로헥산 320 mL를 첨가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 유리 프릿 (por. 3)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 빙냉 아세토니트릴 100 mL, 수성 수산화나트륨 (5 w%) 100 mL 및 탈이온수 300 mL로 세척하였다. 고체를 진공 (40℃, 70 mbar) 하에 건조시켰다. 이후에, 건조 고체 24.2 g의 전체 양을 MTBE 120 mL 중에 현탁시켰다. 목적하는 다형체의 약간의 결정을 시드로서 첨가하였다. 이후에, 현탁액을 56℃의 외부 가열 하에 4시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 현탁액을 22℃로 다시 냉각시키고, 고체를 여과하고, MTBE 20 mL로 세척하였다. 이어서, 생성물을 진공 (40℃, 50-10 mbar) 하에 2시간 동안 건조시켰다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Q-NMR 및 Q-HPLC 분석을 통해 결정된 바와 같이, 남아있는 22.8 g 고체는 99.1 w%의 (S)-N-(크로만-4-일)-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)퀴놀린-3-카르복스아미드를 함유하였으며, 이는 21.6 g의 순수한 생성물 및 90%의 수율에 상응한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 9.10 (d, J = 8.0 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
요약하면, 목적 화합물 (IV')는 2-브로모아닐린으로 개시하여 5 단계에 걸쳐 59%의 전체 수율로 제조될 수 있다.
실시예 2 - N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-7-플루오로-퀴놀린-3-카르복스아미드의 합성
실시예 2의 목적 화합물은 화학식 (V')를 갖는 화합물이며, 이는 공정 단계 A에서 2-브로모-3-플루오로-아닐린으로 개시하여 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)에 따른 화합물로부터 화학식 (II)에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00043

    여기서
    Y는 할로겐 또는 Q의 의미를 갖고;
    X는 C=O, C-OH 또는 C-NR3R3'의 의미를 갖고;
    Figure pct00044
    는 방향족 고리계를 나타내거나 또는 X가 C=O인 경우에는 고리계 내의 유효 이중 결합을 나타내고;
    R1은 X가 C-OH 또는 C-NR3R3'인 경우에는 부재하거나 또는 X가 C=O인 경우에는 수소 원자이고;
    R2는 수소 또는 C1-C3-알킬의 의미를 갖고;
    R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬의 의미를 갖거나, 또는
    R3 및 R3'는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리닐-고리를 형성하고;
    R4는 수소 또는 할로겐의 의미를 갖고;
    Q는 1 내지 5개의 치환기 Z1 내지 Z5로 치환되는 페닐의 의미를 가지며, 여기서
    Z1 내지 Z5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 및 1-5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로부터 선택될 수 있고;
    A는 하기로부터 선택된 기이고:
    Figure pct00045

    여기서 방법에서 화학식 (II) 내의 기 Q, NR3R3' 및 NH-A는, 임의의 순서로 수행될 수 있으나, 단, 단계 B-d가 단계 B-c 전에 수행되지 않는 것인 단계 B-a, B-b, B-c 및 B-d에 의한 화학식 (I) 내의 기 R2, X 및 Y의 반응에 의해 수득되는 것인 방법:
    단계 B-a:
    Figure pct00046

    여기서 T는 기 -O-R2 또는 -NH-A를 나타내며, 이때 R2는 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
    여기서 X는 C=O이고 R1은 수소이거나 또는 X는 C-OH이고 R1은 부재하며, 이는 화학식 (a-I-a) 및 (a-I-b)에 상응하고:
    Figure pct00047

    여기서 상기 공정 단계 B-a는 티오닐 클로라이드 (SOCl2)를 사용하여 수행됨;
    단계 B-b:
    Figure pct00048

    여기서 Y는 할로겐이고, T는 기 -O-R2, -OH 또는 -NH-A를 나타내고, G는 스즈키-반응을 수행하는데 적합한 붕소 화합물을 나타내며, 이때 G는 하기와 같이 정의된 바와 같은 의미를 갖고:
    G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
    (Q)nB(OH)3-n
    (이때
    n = , 1, 2 또는 3임),
    또는
    G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
    (Q)4B- M+
    (이때
    M = 리튬, 나트륨, 또는 칼륨임),
    또는
    G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타내거나:
    QBF3 -M+
    (이때
    M = 리튬, 나트륨, 또는 칼륨임),
    또는
    G는 하기 화학식의 붕소 화합물을 나타냄;
    Figure pct00049

    단계 B-c:
    Figure pct00050

    여기서 R2는 C1-C3-알킬이고; 여기서 염기는 임의의 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 뿐만 아니라 임의의 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염에 상응하고, 산은 임의의 미네랄 산에 상응함;
    단계 B-d:
    Figure pct00051

    여기서 상기 공정 단계 B-d는 커플링제로서 DMT-MM을 사용함으로써 수행되고;
    여기서 반응 단계 B-a 내지 B-d에서 남아있는 치환기는 각각의 공정 스테이지에 상응하는 의미를 가짐.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물을 제조하기 위한 선행 단계 A를 추가로 포함하며:
    Figure pct00052

    여기서 P2O5는 > 1 당량 P2O5의 절대량으로 및 메탄 술폰산 (MSA)에 대한 7.0 내지 23.0 wt.-%의 상대량으로 반응 배치에 존재하는 것인
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 단계가 하기 순서로 수행되는 것인 방법:
    단계 B-a:
    Figure pct00053

    여기서 R2는 C1-C3-알킬이고, R3, R3' 및 R4는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
    여기서 X는 C=O이고 R1은 수소이거나 또는 X는 C-OH이고 R1은 부재하며, 이는 화학식 (a-I-c) 및 (a-I-d)에 상응하고:
    Figure pct00054

    여기서 상기 공정 단계 B-a는 티오닐 클로라이드 (SOCl2)를 사용하여 수행됨; 이어서
    단계 B-b:
    Figure pct00055

    여기서 G는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는, 스즈키-반응을 수행하는데 적합한 붕소 화합물을 나타냄; 이어서
    단계 B-c:
    Figure pct00056

    여기서 R2는 C1-C3-알킬이고; 여기서 염기는 임의의 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 뿐만 아니라 임의의 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염에 상응하고, 산은 임의의 미네랄 산에 상응함;
    이어서
    단계 B-d:
    Figure pct00057

    여기서 A는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
    여기서 상기 공정 단계 B-d는 커플링제로서 DMT-MM을 사용함으로써 수행됨.
  4. 제3항에 있어서, 하기 식에 의해 나타내어지는 방법:
    단계 B-a:
    Figure pct00058

    여기서 상기 공정 단계 B-a는 티오닐 클로라이드 (SOCl2)를 사용하여 수행됨; 이어서
    단계 B-b:
    Figure pct00059

    여기서 G는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는, 스즈키-반응을 수행하는데 적합한 붕소 화합물을 나타내고, 이때
    Q는 1 내지 5개의 치환기 Z1 내지 Z5로 치환될 수 있는 페닐이며, 여기서
    Z1 내지 Z5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 및 1-5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로부터 선택됨; 이어서
    단계 B-c:
    Figure pct00060

    여기서 염기는 임의의 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 뿐만 아니라 임의의 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염에 상응하고, 산은 임의의 미네랄 산에 상응함; 이어서
    단계 B-d:
    Figure pct00061

    여기서 A는 제1항에 정의된 바와 같은 기로부터 선택되고,
    여기서 상기 공정 단계 B-d는 커플링제로서 DMT-MM을 사용함으로써 수행됨.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 및 플루오린으로부터 선택되고;
    Z1, Z3 및 Z5가 수소이고;
    Z2 및 Z4가 염소이고;
    A가 하기 기인
    Figure pct00062

    방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 기 A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00063

    그에 의해 각각의 하기 거울상이성질체 형태의 화합물 (II), (d-II) 또는 (III)을 제공하는 것인
    Figure pct00064

    방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 공정 단계 B-a, B-b, B-c 및 B-d가 하기 공정 조건 중 하나 이상을 추가로 특징으로 하는 것인 방법:
    - 단계 B-a에서 화학량론적 양의 티오닐 클로라이드가 사용됨;
    - 단계 B-a에서 티오닐 클로라이드의 양이 1.15 내지 2.30 당량, 바람직하게는 1.15 내지 1.50 당량, 보다 바람직하게는 1.15 내지 1.30 당량임;
    - 단계 B-a에서 8 내지 10의 pH가 조정됨;
    - 단계 B-a에서 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매가 사용되며, 바람직하게는 톨루엔이 사용됨;
    - 단계 B-a에서 DMF, DEF, DBF 또는 DIF, 바람직하게는 DEF, DBF 또는 DIF, 보다 바람직하게는 DIF로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매가 사용됨;
    - 단계 B-a에서 촉매가 0.8 내지 5.0 mol%, 바람직하게는 0.8 내지 3.0 mol%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1.5 mol%의 양으로 사용됨;
    - 단계 B-a에서 아민 화합물이 디메틸아민임;
    - 단계 B-a에서 아민 화합물이 ≥ 1.35 당량, 바람직하게는 1.35 내지 2.70 당량, 보다 바람직하게는 1.35 내지 1.50 당량의 양으로 첨가됨;
    - 단계 B-b에서 팔라듐-촉매가 ≥ 0.3 mol%, 바람직하게는 0.3 내지 0.6 mol%의 양으로 사용됨;
    - 단계 B-b에서 잔류 팔라듐의 양이 ≤ 200 ppm, 바람직하게는 ≤ 100 ppm으로 감소함;
    - 단계 B-b에서 팔라듐-촉매가 포스핀 리간드 L 없이 또는 그와 조합된, Pd(OAc)2, Pd(acac)2 및 PdCl2(L)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 팔라듐-촉매가 포스핀 리간드 L과 조합된 Pd(acac)2임;
    - 단계 B-b에서, 존재하는 경우에, 포스핀 리간드 L이 한자리 포스핀 리간드 P(Ar)n(알킬)3-n (이때 n = 0, 1, 2 또는 3임), 예컨대 바람직하게는 PPh3, P(o-톨릴)3, P(o-아니실)3, P(p-아니실)3, P(nBu)3, P(tertBu)3, P(아다만틸)2Ph, PPh2(tertBu) 또는 PPh(tertBu)2, 보다 바람직하게는 P(tertBu)3, PPh2(tertBu) 또는 PPh(tertBu)2, 보다 더 바람직하게는 P(tertBu)3임;
    - 단계 B-c에서 에스테르 화합물의 팔라듐 함량이 ≤ 200 ppm, 바람직하게는 ≤ 100 ppm임;
    - 단계 B-c에서 에스테르 화합물의 비누화가 NaOH를 사용함으로써 수행됨;
    - 단계 B-c에서 생성된 생성물의 HCl 염이 제조됨;
    - 단계 B-d에서 출발 화합물이 HCl 염의 형태로 사용됨;
    - 단계 B-d에서 톨루엔 또는 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매가 사용되며, 바람직하게는 톨루엔이 사용됨;
    - 단계 B-d에서 커플링제 DMT-MM이 단리된 DMT-MM 화합물로서 사용되거나 또는 NMM 및 CDMT로부터 계내에서 생성됨;
    - 단계 B-d에서 출발 화합물이 1.05 내지 1.4 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.2 당량의 양으로 사용됨;
    - 단계 B-d에서 5.0 내지 15.0 당량, 바람직하게는 5.0 내지 10.0 당량, 보다 바람직하게는 5.0 내지 7.5 당량 NMM의 양이 사용됨;
    - 단계 B-d에서 1.25 내지 2.00 당량, 바람직하게는 1.25 내지 1.80 당량, 보다 바람직하게는 1.25 내지 1.35 당량 CDMT의 양이 사용됨;
    - 단계 A에서 제조된 중간 고리화 전구체가 불활성 용매 중에, 바람직하게는 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 중에, 보다 바람직하게는 톨루엔 중에 희석되어 후속 반응에 사용됨;
    - 단계 A에서 1.5 내지 3.5 당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0 당량, 보다 바람직하게는 약 2.5 당량 P2O5의 절대량이 사용됨;
    - 단계 A에서 MSA의 양에 대한 P2O5의 상대량이 7.0 내지 23.0 wt.%, 바람직하게는 15.0 내지 23.0 wt.-%, 보다 바람직하게는 약 23.0 wt.%임;
    - 단계 A에서 오산화인의 총량이 2 분량 이상으로, 회분식으로 첨가됨.
  8. 화학식 (IV), (IV'), (V) 및/또는 (V')에 따른 화합물을 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법.
    Figure pct00065
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-a에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행함으로써 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-IV)에 따른 중간체 화합물 및 하기 중간체 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00066
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-b에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행함으로써 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (b-II), (b-II-1), (b-III)에 따른 중간체 화합물 및 하기 중간체 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00067

    (여기서 Z1 내지 Z5는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-c에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행함으로써 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (c-II), (c-II-1), (c-III)에 따른 중간체 화합물 및 하기 중간체 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00068

    (여기서 Z1 내지 Z5는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 공정 단계 B-d에 이어서, 생성된 화합물의 단리 및 임의적으로 정제를 수행하나, 단, 여기서 단계 B-d가 최종 공정 단계로서 수행되는 것이 아닌, 제1항의 화학식 (d-II)에 의해 정의된 바와 같은 중간체 화합물을 제조하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-III), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV), (c-V) 및 (d-II) 중 임의의 것에 따른 중간체 화합물.
  14. 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)에 따른 화합물 또는 그의 각각의 거울상이성질체 형태를 제조하기 위한, 제13항에 따른 또는 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 중간체 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV), (c-V) 및 (d-II)에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한, 제13항의 또는 제9항에 따른 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-IV), (a-V) 및 (a-VI)에 따른 중간체 화합물의 용도;
    또는
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-IV), (a-V), (a-VI), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV), (c-V) 및 (d-II)에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한, 제13항의 또는 제10항에 따른 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV) 및 (b-V)에 따른 중간체 화합물의 용도;
    또는
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V) 및 (d-II)에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한, 제13항의 또는 제11항에 따른 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV) 및 (c-V)에 따른 중간체 화합물의 용도;
    또는
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV) 및 (c-V)에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한, 제13항의 또는 제12항에 따른 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (d-II)에 따른 중간체 화합물의 용도;
    또는
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (a-IV), (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-1), (c-III), (c-IV), (c-V) 및 (d-II)에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한, 제13항의 또는 제2항에 따른 방법에 의해 수득가능한 바와 같은 화학식 (a-III)에 따른 중간체 화합물의 용도.
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