KR20230152182A - 사이클린 의존성 키나제 억제제로서 2-아미노-피리딘 또는 2-아미노-피리미딘 유도체 - Google Patents

사이클린 의존성 키나제 억제제로서 2-아미노-피리딘 또는 2-아미노-피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물 및 염을 포함하는 약학 조성물, 개체에서 암을 포함하는 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 상기 화합물, 염 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]

상기 식에서, R-기 R1 내지 R23, A, Q, U, V, W, X, Y, Z, n, p 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

사이클린 의존성 키나제 억제제로서 2-아미노-피리딘 또는 2-아미노-피리미딘 유도체{2-AMINO-PYRIDINE OR 2-AMINO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I 내지 XII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 염 및 조성물은 개체에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에서 유용할 수 있다.
사이클린 의존성 키나제(CDK) 및 관련된 세린/트레오닌 단백질 키나제는 세포 분할 및 증식을 조절함에 있어서 필수적인 기능을 수행하는 중요한 세포 효소이다. CDK 촉매 단위는 사이클린으로 공지된 조절성 아단위에 의해 활성화된다. 16개 이상의 포유동물 사이클린이 동정되었다(문헌[Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312]). 사이클린/CDK 헤테로다인의 추가적인 기능은 전사, DNA 수선, 분화 및 세포자멸의 조절을 포함한다(문헌[Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291]).
CDK 억제제는 암의 치료에 유용한 것으로 증명되었다. CDK의 증가된 활성 또는 일시적인 비정상 활성화는 인간 종양의 발생을 야기하는 것으로 나타났고, 인간 종양 발생은 통상적으로 CDK 단백질 자체 또는 이의 조절자의 변경과 관련된다(문헌[Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560]; [Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320]; [Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108]).
CDK4 및 CDK6은 G1-S 체크포인트에서 세포 주기 진행의 중요한 조절자이며, 이는 D-형 사이클린 및 INK4 내인성 CDK 억제제, 예컨대 p16INK4a(CDKN2A)에 의해 제어된다. 사이클린 D-CDK4/6-INK4-망막아종(Rb) 경로의 조절 장애는 내분비 요법 내성의 발달과 관련된 것으로 보고되었다.
CDK4 및 CDK6의 돌연변이는 흑색종 및 기타 종양의 아군에서 기술되었다(문헌[Zuo L, et al., Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genet. (1996) 12, 97-99]; [Ortega S, et al. Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer. Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87]; [Smalley KSM et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52]). 또한, CDK 및 사이클린의 조절성 아단위의 증폭, 및 INK4 CDK 억제제의 돌연변이, 유전자 결실 또는 전사적 침묵이 상기 경로를 활성화시킬 수 있는 메커니즘으로서 보고되었다(문헌[Smalley KSM (2008)]).
CDK 억제제의 발달은 문헌에 리뷰되어 있다. 예를 들어, 문헌[Sanchez-Martinez et al. Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 25: 3420-3435](및 이에 인용된 참고문헌)을 참조한다. 내분비 요법과 병용되는 CDK4/6 억제제의 사용은 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자2(HER2)-음성 진행 또는 전이 유방암의 치료에서 유의미한 효능을 나타냈고, 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib) 및 아베마시클립(abemaciclib)을 포함하는 CDK4/6 억제제는 일차 또는 이차 세팅에서 내분비 요법과의 병용에서 승인되었다.
그러나, CDK4/6 억제제를 사용한 치료는 악영향, 예컨대 위장 및/또는 혈액학 독성을 야기할 수 있고, 후천성 내성이 시간이 지남에 따라 발달할 수 있다. 신생 데이터는, 사이클린 D3-CDK6이 관찰된 혈액학 독성에 관련될 수 있음을 시사한다(문헌[Malumbres et al., Mammalian Cells Cycle without the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504]; [Sicinska et al. Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol. Cell Biol 26(21): 8052-8060]; [Cooper et al. A unique function for cyclin D3 in early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497]). CDK4는 많은 유방암에서 두드러진 발암 드라이버로서 확인되었다.　 따라서, CDK4 선택적 억제제는 이중 CDK4/6 억제제와 비교하여 보다 많고/많거나 연속적인 투약의 가능성으로 인해 개선된 안전성 프로필 또는 증진된 전체 효능을 제공할 수 있다.
따라서, 개선된 암 치료 요법이 필요하다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 하나 이상의 유리점, 예컨대 보다 큰 효능; 부작용을 감소시키는 잠재력; 약물-약물 상호작용을 감소시키는 잠재력; 투약 일정을 개선할 수 있는 잠재력; 또는 내성 메커니즘을 극복하는 잠재력 등을 갖는 것으로 생각된다.
본 발명은 부분적으로 화학식 I 내지 XII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이러한 화합물은 CDK4 및/또는 CDK6을 포함하는 CDK의 활성을 억제하여 생물학적 작용을 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 CDK4에 대해 선택적인 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로 또는 추가적 항암 치료제와 조합으로 포함하는 약학 조성물 및 약제가 제공된다.
또한, 본 발명은 부분적으로 본 발명의 화합물, 약학적으로 허용되는 염 및 조성물의 제조 방법, 및 이를 단독으로 또는 추가적 항암 치료제와 조합으로 사용하는 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
U는 NR2 또는 CR3이고;
V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나;
V는, U가 CR3인 경우, NR5이고;
X는 CR6 또는 N이고;
Y는 CR7 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, C(O)Ra, C(O)NRb 2, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고, Ra는 C1-C2 알킬이고, Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되거나;
R2가 R4와 함께 취해지거나 R3이 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
Q는 NR11 또는 O이거나;
Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19로 임의적으로 치환되고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NR22R23, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 추가로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 F, OH, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 추가로 치환되거나;
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 임의적으로 F, OH, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 치환되고;
R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이고;
R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이되;
p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
U는 NR2 또는 CR3이고;
V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나;
V는, U가 CR3인 경우, NR5이고;
X는 CR6 또는 N이고;
Y는 CR7 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
Q는 NR11 또는 O이거나;
Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나;
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이되;
p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물을 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료가 필요한 개체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하는 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단일 제제로서 투여될 수 있거나 특정 형태의 암에 대해 적절한 표준 치료제를 포함하는 다른 항암 치료제와 조합으로 투여될 수 있다.
추가적 양상에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료가 필요한 개체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하는 방법을 제공하되, 이는 소정의 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 소정의 양의 추가적 항암 치료제와 조합으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 양은 함께 상기 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 개체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료가 필요한 개체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하되, 상기 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약제, 특히 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 CDK4에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 상기 장애, 특히 암을 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 제2 약학 활성제를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 본 발명의 화합물을 제공하되, 상기 치료는 제2 약학 활성제의 투여를 포함한다.
하기에 기재되는 본 발명의 화합물의 양상 및 실시양태 각각은 조합되는 실시양태와 불일치하지 않는 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있다.
또한, 후술된 본 발명의 각각의 실시양태는 이의 범주 내에 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 계획한다. 따라서, 어구 "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 모든 화합물의 기술을 내재한다.
본 발명은 본원에 포함된 본 발명의 바람직한 실시양태 및 실시예의 하기 상세한 기술을 참고하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기술하는 목적을 위해 제공되고 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 분야에 공지된 전통적인 의미를 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, 치환기는 하나 이상의 치환기를 포함한다. 용어 "약"은, 당업자에 의해 고려될 때, 용인되는 평균의 표준 오차 내에 속하는 값을 갖는 것을 의미한다.
본원에 적절히 기술된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서 예를 들어 본원에서 각각의 경우, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 한 용어는 다른 2개의 용어 중 하나로 대체될 수 있다.
"알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 기를 비롯한 포화 1가 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 치환기는 전형적으로 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12 알킬"), 흔히 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알킬"), 보다 흔히 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알킬"), 1 내지 5개의 탄소 원자("C1-C5 알킬"), 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알킬") 또는 1 내지 2개의 탄소 원자("C1-C2 알킬")를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
임의적으로 치환되는 것으로 본원에 기술된 알킬 기는, 청구범위에 의해 추가로 정의되는 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 치환기는 달리 지시되지 않는 한 독립적으로 선택된다. 치환기의 총수는 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지 알킬 잔기 상의 수소 원자의 총수와 동일하다. 임의적으로 치환된 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 임의적 치환기, 종종 1 내지 5개의 임의적 치환기, 1 내지 4개의 임의적 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적 치환기를 함유한다.
알킬에 적합한 임의적 치환기는 비제한적으로 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴, 할로, =O(옥소), =S(티오노), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하되; 여기서 Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께 취해져 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴(각각 O, N 및 S(O)q(여기서 q는 0 내지 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 함유함)을 형성할 수 있고; Rx 및 Ry 각각은 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, R' 각각은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고; 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴 각각은 본원에 추가로 정의되는 바와 같이 임의적으로 치환된다.
알킬 상의 전형적인 치환기는 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -O-C6-C12 아릴, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 포함하되; Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께 취해져 각각 O, N 및 S(O)q(여기서 q는 0 내지 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 상기 C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴 각각은 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 경우에, 치환된 알킬 기는 치환기 기를 참고하여 구체적으로 지칭된다. 예를 들어, "할로알킬"은 이용가능한 원자가 수까지 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로 원자를 함유한다(즉 "C1-C5 할로알킬", "C1-C4 할로알킬" 또는 "C1-C2 할로알킬").
보다 구체적으로, 불화된 알킬 기는 구체적으로 전형적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자로 치환된 "플루오로알킬" 기(예를 들어 C1-C5, C1-C4 또는 C1-C2 플루오로알킬 기)를 지칭할 수 있다. 따라서, C1-C4 플루오로알킬은 트라이플루오로메틸(-CF3), 다이플루오로메틸(-CF2H), 플루오로메틸(-CFH2), 다이플루오로에틸(-CH2CF2H) 등을 포함한다. 상기 기는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 알킬 기에 적합한 기로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 알킬 및 플루오로알킬 기는, 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR'2인(여기서, R' 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬임) 1개 이상의 임의적 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적 치환기로 임의적으로 치환된다.
유사하게, "알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 치환기로 치환된 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬옥시 치환기로 치환된다. 이러한 기는 종종 C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬로 본원에 기술된다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로 치환된 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이러한 기는 본원에 추가로 정의된다. 아미노알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 아미노 치환기로 치환된다. 따라서, C1-C6 아미노알킬은 예를 들어 아미노메틸(-CH2NH2), N,N-다이메틸아미노에틸(-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-사이클로프로필아미노)프로필(-CH2CH2CH2NH-cPr) 및 N-피롤리딘일에틸(-CH2CH2-N-피롤리딘일)을 포함한다.
"하이드록시알킬"은, 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환되고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 하이드록시를 함유하는, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉 "C1-C6 하이드록시알킬")를 지칭한다. 따라서, C1-C6 하이드록시알킬은 하이드록시메틸(-CH2OH) 및 2-하이드록시에틸(-CH2CH2OH)을 포함한다.
"알켄일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 알켄일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알켄일"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알켄일"), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알켄일"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알켄일"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알켄일")를 갖는다. 대표적인 예는 비제한적으로, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등을 포함한다. 알켄일 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
"알킨일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 알킨일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알킨일"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알킨일"), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알킨일"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알킨일"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알킨일")를 갖는다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-, 2- 또는 3-부틴일 등을 포함한다. 알킨일 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 2개의 다른 기를 함께 연결할 수 있는, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 2가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 종종 알킬렌은 기 -(CH2)t-(여기서 t는 1 내지 8이고, 바람직하게는 t는 1 내지 6이거나, t는 1 내지 4이거나, t는 1 내지 2이다)를 지칭한다. 상기 기는 C1-C8 알킬렌, C1-C6 알킬렌, C1-C4 알킬렌 등을 지칭할 수 있다. 특정되는 경우, 알킬렌은 또한 다른 기로 치환될 수 있고, 적어도 1의 불치환도(즉 알켄일렌 또는 알킨일렌 잔기) 또는 고리를 포함할 수 있다. 알킬렌의 빈 원자가는 쇄의 반대 단부일 필요는 없다. 따라서, 분지된 알킬렌 기, 예컨대 -CH(Me)-, -CH2CH(Me)- 및 -C(Me)2-가 또한 용어 "알킬렌"의 범주에 포함되고, 환형 기, 예컨대 사이클로프로판-1,1-다이일 및 불포화 기, 예컨대 에틸렌(-CH=CH-) 또는 프로필렌(-CH2-CH=CH-)도 마찬가지이다. 알킬렌 기가 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 치환기는 전형적으로 본원에 기술된 알킬 기 상에 존재하는 것들을 포함한다.
"헤테로알킬렌"은 알킬렌 쇄의 하나 이상의 비-인접 탄소 원자가 -N(R)-, -O- 또는 -S(O)x-로 대체된 전술된 알킬렌 기를 지칭하고, 이때 R은 H, 또는 이차 아미노 잔기에 적합한 치환기이고, x는 0 내지 2이다. 예를 들어, 기 -O-(CH2)1-3-은 상응하는 알킬렌의 탄소 원자 중 하나가 O로 대체된 "C2-C4"-헤테로알킬렌 기이다.
"알콕시"는 알킬 부분이 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 1가 -O-알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기는 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알콕시"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알콕시"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알콕시")를 함유한다. 예를 들어, C1-C4 알콕시는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부틸옥시(즉 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3) 등을 포함한다. 알콕시 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬 부분 상에서 치환되거나 치환되지 않는다. 특히, 알콕시 기는 알킬 부분 상에 존재하는 수소 원자의 총수까지 하나 이상의 할로 원자, 특히 하나 이상의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 기는 명시된 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 "할로알콕시"(또는, 불화된 경우, 더욱 구체적으로 "플루오로알콕시") 기로 지칭되고, 전형적으로 이러한 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 종종 1 또는 2개의 탄소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 함유한다(즉 "C1-C6 할로알콕시", "C1-C4 할로알콕시" 또는 "C1-C2 할로알콕시"). 더욱 구체적으로, 불화된 알킬 기는 전형적으로 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 플루오로알콕시 기, 예컨대 C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 플루오로알콕시 기로 구체적으로 지칭될 수 있다. 따라서, C1-C4 플루오로알콕시는 트라이플루오로메틸옥시(-OCF3), 다이플루오로메틸옥시(-OCF2H), 플루오로메틸옥시(-OCFH2), 다이플루오로에틸옥시(-OCH2CF2H) 등을 포함한다.
유사하게, "티오알콕시"는 알킬 부분이 명시된 수의 탄소 원자를 갖고, 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬 부분 상에서 임의적으로 치환된 1가 -S-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C1-C4 티오알콕시는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함한다.
"사이클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 포화 탄소환형 고리 시스템을 지칭하고, 사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 통해 기본 분자에 연결된 일환형, 스피로환형, 가교되거나 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자("C3-C12 사이클로알킬"), 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자("C3-C8 사이클로알킬")를 함유한다. 부분적 불포화 탄소환형 고리는 "사이클로알켄일" 고리로 지칭된다. 사이클로알킬 및 사이클로알켄일 고리의 대표적인 예는 예를 들어 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트라이엔, 아다만탄 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 사이클로알킬 고리는 또한 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 추가로 치환될 수 있는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기에 의해 치환될 수 있다는 것은 제외된다.
사이클로알킬 및 사이클로알켄일 고리의 예시적인 예는, 비제한적으로, 하기 화합물을 포함한다:
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 고리, 전형적으로 C3-C8 사이클로알킬을 기술하는 데 사용되고, 알킬렌 연결기, 전형적으로 C1-C4 알킬렌을 통해 기본 분자에 연결된다. 사이클로알킬알킬 기는 종종 탄소환형 고리 내의 탄소 원자의 총수 및 연결기에 의해 기술되고, 전형적으로 4 내지 12개의 탄소 원자("C4-C12 사이클로알킬알킬")를 함유한다. 따라서, 사이클로프로필메틸 기는 C4-사이클로알킬알킬 기이고, 사이클로헥실에틸은 C8-사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬알킬 기는 알킬 기에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 사이클로알킬 및/또는 알킬렌 부분 상에서 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로환형"은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 비롯한 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 지칭하는 것으로 본원에 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이때 고리 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 기로 임의적으로 치환되고(즉 S(O)x, 이때 x는 0, 1 또는 2임), 헤테로환형 고리는 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 기본 분자에 연결된다. 특정되는 경우, 상기 헤테로환형 고리는 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로환형 고리는 하나 이상의 다른 헤테로환형 또는 탄소환형 고리에 대해 스피로환형이거나 가교되거나 융합된 고리를 포함하고, 상기 스피로환형, 가교된 또는 융합된 고리는 스스로 불포화 또는 방향성이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있지만, 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 헤테로환형 부분의 원자이다. 바람직하게는, 헤테로환형 고리는 고리원으로서 N, O, 및 S(O)q로부터 독립된 1 내지 4개의 헤테로 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 함유하되, 이러한 헤테로환형 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다.
헤테로사이클릴 기는 적합한 치환기, 예를 들어 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 헤테로사이클릴 고리는 또한 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 추가로 치환될 수 있는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기에 의해 치환될 수 있다는 것은 제외된다. 이러한 치환기는 기본 분자에 부착된 헤테로환형 고리, 또는 이에 부착된 스피로환형이거나 가교되거나 융합된 고리 상에 존재할 수 있다. 또한, 고리 N 원자는 아민, 예컨대 알킬, 아실, 카바모일, 설폰일 등에 적합한 기로 임의적으로 치환된다.
헤테로사이클은 전형적으로 본원의 정의에 따라 3 내지 12원 헤테로사이클릴 기, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 기, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 기, 보다 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 기 를 포함한다.
포화 헤테로사이클의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
부분 불포화 헤테로사이클의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
가교, 융합 및 스피로 헤테로사이클의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
일부 실시양태에서, 헤테로환형 기는 3 내지 12개의 고리원(탄소 및 비-탄소 헤테로 원자를 둘 다 포함함), 흔히 3 내지 8개 또는 3 내지 6개의 고리원을 함유한다. 바람직한 특정 실시양태에서, 3 내지 12원 헤테로사이클을 포함하는 치환기는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 모폴린일 및 티오모폴린일 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 이러한 치환이 화학적 감각에 만족시키는 정도까지 특정 치환기에 대해 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기는, 독립적으로 F, OH, CN, NR'2(여기서 R' 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬임), C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시인(여기서 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2 기로 임의적으로 추가로 치환됨) 1개 이상의 임의적 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적 치환기로 임의적으로 치환된다.
옥소 기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설폰일 기를 형성하는 경우, 또는 특정 헤테로방향족 고리, 예컨대 트라이아진, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸 등의 경우를 제외하고는, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 보통 연속적으로 연결됨이 이해된다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 특정 길이의 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 연결되는 특정 크기의 헤테로환형 기를 기술하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 기는 C1-C4 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착된 임의적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클을 함유한다. 이렇게 표시되는 경우, 이러한 기는 알킬 기에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬렌 부분 상에서 및 헤테로환형 고리에 적합한 것으로 기술된 기에 의해 헤테로환형 부분 상에서 임의적으로 치환된다.
"아릴" 또는 "방향족"은 방향성의 주지된 특징을 갖는 임의적으로 치환된 일환형 또는 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리는 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 함유한다. 전형적으로, 아릴 기는 고리원으로서 6 내지 20개의 탄소 원자("C6-C20 아릴"), 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자("C6-C14 아릴"), 더욱 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자("C6-C12 아릴")를 함유한다. 융합된 아릴 기는 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합된 아릴 고리(예컨대 페닐 고리)를 포함할 수 있되, 이러한 융합된 고리 시스템 상의 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 방향족 부분의 원자이다. 비제한적으로, 아릴 기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴 기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
유사하게, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 고리 내의 고리원으로서 명시된 수의 고리 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 방향성의 주지된 특징을 갖는 일환형 또는 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로 원자의 포함은 5원 고리 및 6원 고리에서 방향성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 5 내지 20개의 고리 원자("5 내지 20원 헤테로아릴"), 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자("5 내지 14원 헤테로아릴"), 더욱 바람직하게는 5 내지 12원 고리 원자("5 내지 12원 헤테로아릴")를 함유한다. 헤테로아릴 고리는 방향성이 유지되도록 헤테로방향족 고리의 고리 원자를 통해 기본 분자에 부착된다. 따라서, 6원 헤테로아릴 고리는 고리 C 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있는 반면, 5원 헤테로아릴 고리는 고리 C 또는 N 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합될 수 있되, 이러한 융합된 고리 시스템 상의 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 헤테로방향족 부분의 원자이다. 치환되지 않은 헤테로아릴 기의 예는 종종, 비제한적으로, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트라이아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피리라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 트라이아진, 나프티리딘 및 카바졸을 포함한다. 빈번한 바람직한 실시양태에서, 5 또는 6원 헤테로아릴 기는 피롤일, 푸란일, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 피리딘일 및 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴 기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
임의적으로 치환되는 것으로 본원에 기술된 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 달리 지시되지 않는 한 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 총수는 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키고 아릴 및 헤테로아릴 고리의 경우에 방향성이 유지되는 정도까지, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 상의 수소 원자의 총수와 동일할 수 있다. 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 전형적으로 1 내지 5개의 임의적 치환기, 종종 1 내지 4개의 임의적 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 임의적 치환기를 함유한다.
아릴 및 헤테로아릴 고리와 사용하기에 적합한 임의적 치환기는 비제한적으로 하기를 포함한다: C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴; 및 할로, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, - SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy(여기서 Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께 취해져, 각각이 O, N 및 S(O)z(여기서 z는 0 내지 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있고; Rx 및 Ry 각각은 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, R' 각각은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이고; 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴 각각은 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨).
전형적인 실시양태에서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리 상의 임의적 치환은 할로, C1-C8 알킬, -OH, C1-C8 알콕시, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3 내지 12원 헤테로사이클릴), -O-(C6-C12 아릴) 및 -O-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 포함하되; Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는, 이들이 부착된 N과 함께, 각각이 O, N 및 S(O)q(여기서 q는 0 내지 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 임의적 치환기로서 기술되거나 Rx 또는 Ry의 일부인 상기 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3 내지 12원 헤테로사이클릴), -O-(C6-C12 아릴) 및 -O-(5 내지 12원 헤테로아릴) 각각은 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2 및 N-피롤리딘일으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일환형 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
융합된 헤테로아릴 기의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
"아릴알킬" 기는 알킬렌 또는 유사한 연결기를 통해 기본 분자에 연결된 본원에 기술된 아릴 기를 지칭한다. 아릴알킬 기는 고리 및 연결기에서 탄소 원자의 총수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다. 전형적으로, 아릴알킬 기는 7 내지 16개의 탄소 원자("C7-C16 아릴알킬")를 함유하고, 아릴 부분은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-C6-C12 아릴로 표시될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착되고, 방향족 잔기의 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자인 점에서 "아릴알킬"과 상이한 전술된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬 기는 종종 치환기를 제외하고 조합된 고리 및 연결기의 비-수소 원자(즉 C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 본원에 기술된다. 따라서 예를 들어 피리딘일메틸은 "C7"-헤테로아릴알킬로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 20개의 비-수소 원자(C, N, S 및 O 원자를 포함함)를 함유하고, 이때 헤테로아릴 부분은 전형적으로 5 내지 12개의 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 전형적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-5 내지 12원 헤테로아릴로 표현될 수 있다.
유사하게, "아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 헤테로알킬렌 연결기(즉 -O-알킬렌-)를 통해 기본 분자에 부착된 아릴 및 헤테로아릴 기를 지칭하고, 이때 상기 기는 조합된 고리 및 연결기 내의 비-수소 원자(즉 C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 기술된다. 따라서, -O-CH2-페닐 및 -O-CH2-피리딘일 기는 각각 C8-아릴알콕시 및 C8-헤테로아릴알콕시 기로 지칭될 것이다.
아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알콕시 기는 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 치환기는 기의 2가 연결기 부분 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 임의적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 알킬 또는 알콕시 기에 대해 전술된 바와 동일한 반면, 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대해 전술된 바와 동일하다.
"하이드록시"는 OH 기를 지칭한다.
"아실옥시"는 1가 기 -OC(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환된 명시된 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖는다. 따라서, C1-C4 아실옥시는 -OC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예컨대 -OC(O)CH3을 포함한다.
"아실"은 1가 기 -C(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 명시된 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 알킬에 적합한 기, 예컨대 F, OH 또는 알콕시로 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, 임의적으로 치환된 -C(O)C1-C4 알킬은 치환되지 않은 아실 기, 예컨대 -C(O)CH3(즉 아세틸) 및 -C(O)CH2CH3(즉 프로피오닐), 및 치환된 아실 기, 예컨대 -C(O)CF3(트라이플루오로아세틸), -C(O)CH2OH(하이드록시아세틸), -C(O)CH2OCH3(메톡시아세틸), -C(O)CF2H(다이플루오로아세틸) 등을 포함한다.
"아실아미노"는 1가 기, -NHC(O)알킬 또는 -NRC(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 명시된 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환된다. 따라서, C1-C4 아실아미노는 -NHC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예컨대 -NHC(O)CH3을 포함한다.
"아릴옥시" 또는 "헤테로아릴옥시"는 임의적으로 치환된 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우에 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같다.
"아릴아미노" 또는 "헤테로아릴아미노"는 임의적으로 치환된 -NH-아릴, -NR-아릴, -NH-헤테로아릴 또는 -NR-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우에 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같고, R은 아민에 적합한 치환기, 예컨대 알킬, 아실, 카바모일 또는 설폰일 기 등을 나타낸다.
"시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
"치환되지 않은 아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 아미노가 치환되거나 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 이러한 용어 형태 -NRxRy의 기를 포함하고, 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아실, 티오아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 경우에 명시된 수의 원자를 갖고 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 예를 들어, "알킬아미노"는 기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry 중 하나는 알킬 잔기이고 다른 하나는 H임)를 지칭하고, "다이알킬아미노"는 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry 둘 다는 알킬 잔기임)를 지칭하고, 이때 알킬 잔기는 명시된 수의 탄소 원자(예컨대 -NH-C1-C4 알킬 또는 -N(C1-C4 알킬)2)를 갖는다. 전형적으로, 아민 상의 알킬 치환기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 용어는 또한 Rx 및 Ry가 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성하는 형태를 포함하고, 이들 각각은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리에 대해 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환되고, N, O 및 S(O)x(여기서 x는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로 원자를 고리원으로서 함유할 수 있되, 이러한 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도(F, Cl, Br, I)를 지칭한다. 바람직하게는, 할로는 플루오로 또는 클로로(F 또는 Cl)를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된" 및 "치환되거나 치환되지 않은"은 기술되는 특정 기가 비-수소 치환기를 전혀 갖지 않을 수 있거나(즉 치환되지 않음), 상기 기가 하나 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있음(즉 치환됨)을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 치환기의 총수는 기술되는 기의 치환되지 않은 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의적 치환기가 이중 결합을 통해 부착되는 경우(예컨대 옥소(=O) 치환기), 상기 기는 이용가능한 원자가를 점유하여 포함되는 다른 치환기의 총수는 2만큼 감소된다.
흔히, 임의적으로 치환된 기는 임의적 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 임의적 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 이상의 치환기로 치환된다. 예를 들어, Rx로 임의적으로 치환된 것으로 기술되는 알킬 기는, 알킬 기가 알킬 기에 대해 제공된 Rx 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 Rx 치환기로 임의적으로 치환됨을 의미한다. 필요에 따라, 본원에서 임의적으로 치환된 기의 기술은, 기가 지시된 치환기 중 1개 이상으로 임의적으로 치환횐다라는 표현으로 수정될 수 있다. 임의적 치환기가 대안의 목록으로부터 선택되는 경우, 선택된 기는 독립적으로 선택되고 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 임의적 치환기의 수 및 성질은 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지로 제한될 것임을 이해할 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
U는 NR2 또는 CR3이고;
V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나,
V는, U가 CR3인 경우, NR5이고;
X는 CR6 또는 N이고;
Y는 CR7 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, C(O)Ra, C(O)NRb 2, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고, Ra는 C1-C2 알킬이고, Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되거나;
R2가 R4와 함께 취해지거나 R3이 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
Q는 NR11 또는 O이거나,
Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19로 임의적으로 치환되고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NR22R23, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 추가로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 F, OH, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 추가로 치환되거나;
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 임의적으로 F, OH, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 치환되고;
R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이고;
R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이되,
p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
U는 NR2 또는 CR3이고;
V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나,
V는, U가 CR3인 경우, NR5이고;
X는 CR6 또는 N이고;
Y는 CR7 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
Q는 NR11 또는 O이거나,
Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이되,
p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
U는 NR2 또는 CR3이고;
V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나,
V는, U가 CR3인 경우, NR5이고;
X는 CR6 또는 N이고;
Y는 CR7 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
Q는 NR11 또는 O이거나,
Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이되,
p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IV]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
U는 NR2 또는 CR3이고;
V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나,
V는, U가 CR3인 경우, NR5이고;
X는 CR6 또는 N이고;
Y는 CR7 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되거나;
R2가 R4와 함께 취해지거나 R3이 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
Q는 NR11 또는 O이거나,
Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이고;
R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이되,
p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 V]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
U는 NR2 또는 CR3이고;
V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나,
V는, U가 CR3인 경우, NR5이고;
X는 CR6 또는 N이고;
Y는 CR7 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되거나;
R2가 R4와 함께 취해지거나 R3이 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
Q는 NR11 또는 O이거나,
Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이고;
R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이되,
p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다.
화학식 IV 및 화학식 V의 빈번한 실시양태에서, R2가 R4와 함께 취해지거나 R3이 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 V의 화합물은, 하기 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D; II-A, II-B, II-C 또는 II-D; III-A, III-B, III-C 또는 III-D; IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D; 및 V-A, V-B, V-C 또는 V-D 중 하나, 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용되는 염으로 도시된 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다:
상기 식에서, 화학식 I-A 내지 I-D의 A는 N 또는 CH이고; 화학식 II-A 내지 II-D의 A는 N으로 대체되고; 화학식 III-A 내지 III-D의 A는 CH로 대체되고; 화학식 IV-A 내지 IV-D의 A는 N으로 대체되고; 화학식 V-A 내지 V-D의 A는 CH로 대체된다.
또한, 화학식 I에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 II에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 III에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 III-A, III-B, III-C 또는 III-D의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 IV에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 V에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물에 적용가능하다.
화학식 I의 화합물에서, A는 N 또는 CH이다. 일부 실시양태에서, A는 N이다. 다른 실시양태에서, A는 CH이다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 F 또는 Cl이다. 일부 상기 실시양태에서, R1은 F이다. 일부 상기 실시양태에서, R1은 Cl이다.
화학식 I의 화합물에서, U는 NR2 또는 CR3이고; V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나; V는, U가 CR3인 경우, NR5이다. 일부 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N 또는 CR4이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 일부 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 I의 화합물에서, X는 CR6 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR6이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
화학식 I의 화합물에서, Y는 CR7 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CR7이다. 일부 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 I의 화합물에서, Z는 CR8 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z는 CR8이다. 일부 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 I의 빈번한 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, C(O)Ra, C(O)NRb 2, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고, Ra는 C1-C2 알킬이고, Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
일부 상기 실시양태에서, R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R4는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 다른 실시양태에서, R20은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
다른 실시양태에서, R4는 C(O)Ra 또는 C(O)NRb 2이되, Ra는 C1-C2 알킬이고, Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R2가 R4와 함께 취해지거나 R3이 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 O를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 NR24를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 O를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 NR24를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다.
화학식 I의 화합물에서, R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다. 일부 실시양태에서, R6은 F 또는 Cl이다. 일부 상기 실시양태에서, R6은 F이다. 일부 상기 실시양태에서, R6은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 다른 실시양태에서, R6은 CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
화학식 I의 화합물에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 상기 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 상기 실시양태에서, R7 및 R8은 H이다.
화학식 I의 화합물에서, R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이다. 화학식 I의 바람직한 실시양태에서, R9는 OH이다.
화학식 I의 화합물에서, R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F 또는 CH3이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Q는 NR11 또는 O이다. 일부 실시양태에서, Q는 O이다. 일부 실시양태에서, Q는 O이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, Q는 NR11이다. 일부 실시양태에서, Q는 NR11이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 COR17이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 I의 화합물에서, R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 COR17이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 SO2R14 또는 COR17로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 R20으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R14는 C1-C2 알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R14는 C1-C2 플루오로알킬이다. 특정 실시양태에서, R14는 CH3 또는 C2H5이다.
화학식 I의 화합물에서, R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 I의 화합물에서, R17은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R17은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NR22R23, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH, C1-C2 알콕시 또는 NR22R23이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이고, 일부 실시양태에서, R20은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 추가로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 F, OH, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 추가로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 F, OH, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F, OH 또는 C1-C2 알킬로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이다. 일부 실시양태에서, R24는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 C1-C2 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 I의 화합물에서, R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R28은 OH 또는 C1-C2 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R28은 C1-C2 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 각각은 OH 또는 C1-C2 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다.
화학식 I의 화합물에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물에서, p는 1, 2 또는 3이되, p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
화학식 I의 화합물에서, q는 0, 1, 2 또는 3이되, p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, q는 1이다. 다른 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 0이다. 추가적 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: A는 N이고; R1은 Cl이고; U는 NR2이고, V는 CR4이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: A는 N이고; R1은 Cl이고; U는 CR3이고, V는 NR5이고; R3은 C1-C5 알킬이거나, R3은 i-C3H7이고; R5는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, A는 N이고; R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, A는 N이고; R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, A는 N이고; R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, A는 CH이고; R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: A는 CH이고; R1은 Cl이고; U는 CR3이고, V는 NR5이고; R3은 C1-C5 알킬이거나, R3은 i-C3H7이고; R5는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또한, 화학식 I에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 II 내지 XII의 화합물에 적용가능하다.
화학식 II의 화합물에서, R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이다. 일부 실시양태에서, R1은 Cl이다.
화학식 II의 화합물에서, X는 CR6 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR6이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
화학식 II의 화합물에서, Y는 CR7 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CR7이다. 일부 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 II의 화합물에서, Z는 CR8 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z는 CR8이다. 일부 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 II의 빈번한 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다. 화학식 II의 다른 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이다.
화학식 II의 화합물에서, U는 NR2 또는 CR3이고; V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나; V은, U가 CR3인 경우, NR5이다. 일부 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N 또는 CR4이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, U는 NR2이고, R2는 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 II의 화합물에서, R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R2는 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R2는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 특정 실시양태에서, R2는 CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, s-C4H9, i-C4H9, t-C4H9, CHF2 또는 CH2CHF2(즉 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 다이플루오로메틸 또는 다이플루오로에틸)이되, 각각 R20으로 임의적으로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R2는 이소프로필 또는 tert-부틸이다. 구체적 실시양태에서, R2는 이소프로필(i-C3H7)이다. 일부 실시양태에서, R2는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, R20은 OH이다.
다른 실시양태에서, R2는 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R2는 R21로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 옥세탄-3-일 또는 아제티딘-3-일이되, 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R2는 옥세탄-3-일이다. 다른 실시양태에서, R2는 C3-C8 사이클로알킬이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R21은 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 다른 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다.
화학식 II의 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R3은 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R3은 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH 또는 NR22R23이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 일부 상기 실시양태에서, R3은 CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, s-C4H9, i-C4H9, t-C4H9, CHF2 또는 CH2CHF2이되, 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R3은 i-C3H7 또는 t-C4H9(즉 이소프로필 또는 tert-부틸)이다. 구체적 실시양태에서, R2는 이소프로필이다.
다른 실시양태에서, R3은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R3은 R21로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 R21로 임의적으로 치환된 옥세탄-3-일 또는 아제티딘3-일이다. 일부 상기 실시양태에서, R21은 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, R3은 옥세탄-3-일이다. 다른 실시양태에서, R3은 C3-C8 사이클로알킬이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R21은 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다.
전술된 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, V는, U가 NR2인 경우, CR4이다.
화학식 II의 화합물에서, R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH, OCH3, NH2, NHCH3 또는 NH(CH3)2이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH 또는 NH2이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 특정 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬이되, R20은 OH 또는 NH2이다. 구체적 실시양태에서, R20으로 임의적으로 치환된 R4(즉 R4-R20)는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2(즉 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸 또는 아미노메틸)이다. 일부 실시양태에서, R20으로 치환된 R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이다. 다른 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, V는, U가 CR3인 경우, NR5이다.
화학식 II의 화합물에서, R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 다른 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R5는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R5는 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R5는 CH3, C2H5, CHF2 또는 CH2CHF2(즉 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸 또는 다이플루오로에틸)이다.
화학식 II의 화합물에서, R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다. 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 다른 실시양태에서, R6은 F이다. 다른 실시양태에서, R6은 Cl이다. 추가적 실시양태에서, R6은 CN이다. 다른 실시양태에서, R6은 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
화학식 II의 화합물에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 다른 실시양태에서, R7은 F 또는 Cl이다. 추가적 실시양태에서, R7은 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R7은 R20으로 임의적으로 치환된 CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 CH3이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R8은 H이다. 다른 실시양태에서, R8은 F 또는 Cl이다. 추가적 실시양태에서, R8은 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R8은 R20으로 임의적으로 치환된 CH3이다. 일부 실시양태에서, R8은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R7 및 R8은 H이다.
화학식 II의 화합물에서, R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이다. 일부 바람직한 실시양태에서, R9는 OH이다. 다른 실시양태에서, R9는 NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이다. 추가적 실시양태에서, R9는 H이다.
화학식 II의 화합물에서, R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 다른 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F 또는 CH3이다.
화학식 II의 화합물에서, Q는 NR11 또는 O이거나; Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, Q는 NR11이다. 일부 실시양태에서, Q는 NR11이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 COR17이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 II의 화합물에서, R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이다. 일부 실시양태에서, R11은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 H이다. 다른 실시양태에서, R11은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R11은 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이다. 일부 실시양태에서, R11은 SO2R14 또는 SO2NR15R16이다. 일부 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 SO2NR15R16이다. 일부 실시양태에서, R11은 COR17, COOR17 또는 CONR18R19이다. 일부 실시양태에서, R11은 COR17이다. 일부 실시양태에서, R11은 COOR17이다. 다른 실시양태에서, R11은 CONR18R19이다.
화학식 II의 다른 실시양태에서, Q는 O이다. 일부 실시양태에서, Q는 O이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 II의 추가적 실시양태에서, Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11을 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R12 및 R13은 함께 취해져 임의적으로 치환된 4원 헤테로환형 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 함께 취해져 임의적으로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 함께 취해져 임의적으로 치환된 6원 헤테로환형 고리를 형성한다. 각각의 경우에, 상기 4 내지 6원 헤테로환형 고리는 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하고, R10으로 임의적으로 추가로 치환되되, R10 및 R11 각각은 본원에 추가로 정의된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
전술된 실시양태에서, R10 각각은 본원에 정의된 기로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물에서, R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R14는 CH3 또는 C2H5(즉 메틸 또는 에틸이다).
화학식 II의 화합물에서, R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 II의 화합물에서, R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R17은 CH3 또는 C2H5이다.
화학식 II의 화합물에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, 또는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, 또는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, CH3 또는 C2H5이다.
화학식 II의 화합물에서, R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이다. 일부 실시양태에서, R20은 OH이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH, C1-C2 알콕시 또는 NR22R23이다. 다른 실시양태에서, R20은 C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이다. 추가적 실시양태에서, R20은 CN이다. 또 다른 실시양태에서, R20은 NR22R23이다.
화학식 II의 화합물에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R21은 F이다. 일부 실시양태에서, R21은 OH이다. 일부 실시양태에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R21은 CN이다. 다른 실시양태에서, R21은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다.
화학식 II의 화합물에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나; R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성하고, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환된다.
화학식 II의 화합물에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 다른 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 II의 화합물에서, p는 1, 2 또는 3이고; q는 0, 1, 2 또는 3이되, p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 0이다. 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 추가적 실시양태에서, p는 1이고, q는 3이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, q는 1이다. 다른 실시양태에서, q는 0이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 II, II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 NR2이고, V는 CR4이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 II, II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 CR3이고, V는 NR5이고; R3은 C1-C5 알킬이거나, R3은 i-C3H7이고; R5는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고; R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II, II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II, II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
화학식 III의 화합물에서, R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이다. 일부 실시양태에서, R1은 Cl이다.
화학식 III의 화합물에서, X는 CR6 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR6이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
화학식 III의 화합물에서, Y는 CR7 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CR7이다. 일부 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 III의 화합물에서, Z는 CR8 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z는 CR8이다. 일부 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 III의 빈번한 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다. 화학식 III의 다른 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이다.
화학식 III의 화합물에서, U는 NR2 또는 CR3이고; V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나; V은, U가 CR3인 경우, NR5이다. 일부 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N 또는 CR4이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, U는 NR2이고, R2는 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 III의 화합물에서, R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R2는 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R2는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 특정 실시양태에서, R2는 CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, s-C4H9, i-C4H9, t-C4H9, CHF2 또는 CH2CHF2(즉 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 다이플루오로메틸 또는 다이플루오로에틸)이되, 각각 R20으로 임의적으로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R2는 이소프로필 또는 tert-부틸이다. 구체적 실시양태에서, R2는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, R20은 OH이다.
다른 실시양태에서, R2는 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R2는 R21로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 옥세탄-3-일 또는 아제티딘-3-일이되, 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R2는 옥세탄-3-일이다. 다른 실시양태에서, R2는 C3-C8 사이클로알킬이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R21은 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 상기 실시양태에서, R3은 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R3은 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH 또는 NR22R23이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 일부 상기 실시양태에서, R3은 CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, s-C4H9, i-C4H9, t-C4H9, CHF2 또는 CH2CHF2이되, 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R3은 i-C3H7 또는 t-C4H9(즉 이소프로필 또는 tert-부틸)이다. 구체적 실시양태에서, R2는 이소프로필이다.
다른 실시양태에서, R3은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R3은 R21로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 R21로 임의적으로 치환된 옥세탄-3-일 또는 아제티딘3-일이다. 일부 상기 실시양태에서, R21은 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, R3은 옥세탄-3-일이다. 다른 실시양태에서, R3은 C3-C8 사이클로알킬이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R21은 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다.
전술된 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, V는, U가 NR2인 경우, CR4이다.
화학식 III의 화합물에서, R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH, OCH3, NH2, NHCH3 또는 NH(CH3)2이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH 또는 NH2이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 특정 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬이되, R20은 OH 또는 NH2이다. 구체적 실시양태에서, R4-R20은 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2(즉 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸 또는 아미노메틸)이다. 일부 실시양태에서, R20으로 치환된 R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이다. 다른 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, V는, U가 CR3인 경우, NR5이다.
화학식 III의 화합물에서, R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 다른 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R5는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R5는 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R5는 CH3, C2H5, CHF2 또는 CH2CHF2(즉 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸 또는 다이플루오로에틸)이다.
화학식 III의 화합물에서, R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다. 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 다른 실시양태에서, R6은 F이다. 다른 실시양태에서, R6은 Cl이다. 추가적 실시양태에서, R6은 CN이다. 다른 실시양태에서, R6은 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
화학식 III의 화합물에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 다른 실시양태에서, R7은 F 또는 Cl이다. 추가적 실시양태에서, R7은 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R7은 R20으로 임의적으로 치환된 CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 CH3이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R8은 H이다. 다른 실시양태에서, R8은 F 또는 Cl이다. 추가적 실시양태에서, R8은 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R8은 R20으로 임의적으로 치환된 CH3이다. 일부 실시양태에서, R8은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R7 및 R8은 H이다.
화학식 III의 화합물에서, R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이다. 일부 바람직한 실시양태에서, R9는 OH이다. 다른 실시양태에서, R9는 NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이다. 추가적 실시양태에서, R9는 H이다.
화학식 III의 화합물에서, R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 다른 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F 또는 CH3이다.
화학식 III의 화합물에서, Q는 NR11 또는 O이거나; Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, Q는 NR11이다. 일부 실시양태에서, Q는 NR11이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 COR17이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 III의 화합물에서, R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이다. 일부 실시양태에서, R11은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 H이다. 다른 실시양태에서, R11은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R11은 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이다. 일부 실시양태에서, R11은 SO2R14 또는 SO2NR15R16이다. 일부 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 SO2NR15R16이다. 일부 실시양태에서, R11은 COR17, COOR17 또는 CONR18R19이다. 일부 실시양태에서, R11은 COR17이다. 일부 실시양태에서, R11은 COOR17이다. 다른 실시양태에서, R11은 CONR18R19이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, Q는 O이다. 일부 실시양태에서, Q는 O이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 III의 추가적 실시양태에서, Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 일부 상기 실시양태에서, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11을 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R12 및 R13은 함께 취해져 임의적으로 치환된 4원 헤테로환형 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 함께 취해져 임의적으로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 함께 취해져 임의적으로 치환된 6원 헤테로환형 고리를 형성한다. 각각의 경우에, 상기 4 내지 6원 헤테로환형 고리는 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하고, R10으로 임의적으로 추가로 치환되되, R10 및 R11 각각은 본원에 추가로 정의된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
전술된 실시양태에서, R10 각각은 본원에 정의된 기로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 화합물에서, R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R14는 CH3 또는 C2H5(즉 메틸 또는 에틸이다).
화학식 III의 화합물에서, R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 III의 화합물에서, R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R17은 CH3 또는 C2H5이다.
화학식 III의 화합물에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, 또는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, 또는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, CH3 또는 C2H5이다.
화학식 III의 화합물에서, R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이다. 일부 실시양태에서, R20은 OH이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH, C1-C2 알콕시 또는 NR22R23이다. 다른 실시양태에서, R20은 C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이다. 추가적 실시양태에서, R20은 CN이다. 또 다른 실시양태에서, R20은 NR22R23이다.
화학식 III의 화합물에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R21은 F이다. 일부 실시양태에서, R21은 OH이다. 일부 실시양태에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R21은 CN이다. 다른 실시양태에서, R21은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다.
화학식 III의 화합물에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나; R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 구체적 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성하고, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환된다.
화학식 III의 화합물에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 다른 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 III의 화합물에서, p는 1, 2 또는 3이고; q는 0, 1, 2 또는 3이되, p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 2이고, q는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 0이다. 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 2이다. 추가적 실시양태에서, p는 1이고, q는 3이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, q는 1이다. 다른 실시양태에서, q는 0이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 III, III-A, III-B, III-C 또는 III-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 NR2이고, V는 CR4이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 III, III-A, III-B, III-C 또는 III-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 CR3이고, V는 NR5이고; R3은 C1-C5 알킬이거나, R3은 i-C3H7이고; R5는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고; R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III, III-A, III-B, III-C 또는 III-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III, III-A, III-B, III-C 또는 III-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 II, II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 III, III-A, III-B, III-C 또는 III-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; U는 NR2이고, V는 CR4이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되거나, R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2이고; X는 CR6이고; R6은 H 또는 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재하고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 II, II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 III, III-A, III-B, III-C 또는 III-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; U는 CR3이고, V는 NR5이고; R3은 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R3은 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R5는 H 또는 C1-C4 알킬이거나, R5는 H 또는 CH3이고; X는 CR6이고; R6은 H 또는 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재하고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 II, II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 III, III-A, III-B, III-C 또는 III-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; U는 NR2이고, V는 N이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; X는 CR6이고; R6은 H 또는 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재하고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; p는 2이고; q는 1이다.
화학식 IV의 화합물에서, R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이다. 일부 실시양태에서, R1은 Cl이다.
화학식 IV의 화합물에서, U는 NR2 또는 CR3이고; V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나, V는, U가 CR3인 경우, NR5이다. 일부 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N 또는 CR4이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 일부 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 IV의 화합물에서, X는 CR6 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR6이다. 일부 실시양태에서, X은 N이다.
화학식 IV의 화합물에서, Y는 CR7 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CR7이다. 일부 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 IV의 화합물에서, Z는 CR8 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z는 CR8이다. 일부 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 IV의 빈번한 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다. 화학식 IV의 다른 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이다. 일부 실시양태에서, R3은 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2가 R4와 함께 취해지거나 R3이 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다. R2가 R4와 함께 또는 R3이 R5와 함께 C3-C5 알킬렌 또는 C3-C5 헤테로알킬렌 연결기를 통해 이들이 부착된 원자와 조합으로 취해지고, 상기 연결기가 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨이 이해된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 O를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 NR24를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다.
일부 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않는 5원 고리(즉 피롤리딘)을 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않는 6원 고리(즉 피페리딘)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 NR24를 함유하는 6원 고리(즉 피페라진)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 추가적 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 O 또는 S를 함유하는 6원 고리(즉 모폴린 또는 티오모폴린)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 추가적 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않거나(즉 호모피페리딘) NR24를 함유하는(즉 호모피페라진) 7원 고리를 형성하고, 이는 각각의 경우 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 IV의 다른 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 O를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 NR24를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다.
일부 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않는 5원 고리(즉 피롤리딘)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않는 6원 고리(즉 피페리딘)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 NR24를 함유하는 6원 고리(즉 피페라진)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 추가적 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 O 또는 S(O)m을 함유하는 6원 고리(즉 모폴린 또는 티오모폴린)을 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 추가적 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않거나(즉 호모피페리딘) NR24를 함유하는(즉 호모피페라진) 7원 고리를 형성하고, 이는 각각의 경우 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 IV의 화합물에서, R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다. 일부 실시양태에서, R6은 F 또는 Cl이다. 일부 상기 실시양태에서, R6은 F이다. 일부 상기 실시양태에서, R6은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 다른 실시양태에서, R6은 CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
화학식 IV의 화합물에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 상기 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 상기 실시양태에서, R7 및 R8은 H이다.
화학식 IV의 화합물에서, R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이다. 화학식 IV의 바람직한 실시양태에서, R9는 OH이다.
화학식 IV의 화합물에서, R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F 또는 CH3이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, Q는 NR11 또는 O이다. 일부 실시양태에서, Q는 O이다. 일부 실시양태에서, Q는 O이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 IV의 다른 실시양태에서, Q는 NR11이다. 일부 실시양태에서, Q는 NR11이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 COR17이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 IV의 화합물에서, R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이다. 일부 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 COR17이다.
화학식 IV의 화합물에서, R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R14는 C1-C2 알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R14는 C1-C2 플루오로알킬이다. 특정 실시양태에서, R14는 CH3 또는 C2H5이다.
화학식 IV의 화합물에서, R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 IV의 화합물에서, R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R17은 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 IV의 화합물에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 IV의 화합물에서, R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이다.
화학식 IV의 화합물에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 화학식 IV의 다른 실시양태에서, R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 F 또는 OH로 임의적으로 치환된다.
화학식 IV의 화합물에서, R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이다. 일부 실시양태에서, R24는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
화학식 IV의 화합물에서, R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 C1-C2 알킬이다.
화학식 IV의 화합물에서, R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 IV의 화합물에서, R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R28은 OH 또는 C1-C2 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R28은 C1-C2 알킬이다.
화학식 IV의 화합물에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 각각은 OH 또는 C1-C2 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
화학식 IV의 화합물에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다.
화학식 IV의 화합물에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 IV의 화합물에서, p는 1, 2 또는 3이되, p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
화학식 IV의 화합물에서, q는 0, 1, 2 또는 3이되, p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, q는 1이다. 다른 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 0이다. 추가적 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 NR2이고, V는 CR4이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 CR3이고, V는 NR5이고; R3은 C1-C5 알킬이거나, R3은 i-C3H7이고; R5는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고; R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; V는 CR4이고; R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고; R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 CR3이고; V는 NR5이고; R3은 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고; R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
화학식 V의 화합물에서, R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이다. 일부 실시양태에서, R1은 Cl이다.
화학식 V의 화합물에서, U는 NR2 또는 CR3이고; V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나, V는, U가 CR3인 경우, NR5이다. 일부 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N 또는 CR4이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 일부 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 V의 화합물에서, X는 CR6 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR6이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
화학식 V의 화합물에서, Y는 CR7 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CR7이다. 일부 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 V의 화합물에서, Z는 CR8 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z는 CR8이다. 일부 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 V의 빈번한 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다. 화학식 V의 다른 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R2 및 R3은 H, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이다. 일부 실시양태에서, R3은 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, R2가 R4와 함께 취해지거나 R3이 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다. R2가 R4와 함께 또는 R3이 R5와 함께 C3-C5 알킬렌 또는 C3-C5 헤테로알킬렌 연결기를 통해 이들이 부착된 원자와 조합으로 취해지고, 상기 연결기가 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨이 이해된다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 O를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 NR24를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다.
일부 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않는 5원 고리(즉 피롤리딘)을 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않는 6원 고리(즉 피페리딘)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 NR24를 함유하는 6원 고리(즉 피페라진)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 추가적 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 O 또는 S를 함유하는 6원 고리(즉 모폴린 또는 티오모폴린)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 추가적 실시양태에서, R2는 R4와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않거나(즉 호모피페리딘) NR24를 함유하는(즉 호모피페라진) 7원 고리를 형성하고, 이는 각각의 경우 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 V의 다른 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 O를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다. 일부 상기 실시양태에서, 5 내지 7원 헤테로환형 고리는 NR24를 추가적 헤테로 원자로서 함유한다.
일부 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않는 5원 고리(즉 피롤리딘)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않는 6원 고리(즉 피페리딘)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 NR24를 함유하는 6원 고리(즉 피페라진)를 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 추가적 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 O 또는 S(O)m을 함유하는 6원 고리(즉 모폴린 또는 티오모폴린)을 형성하고, 이는 R21로 임의적으로 치환된다. 추가적 실시양태에서, R3은 R5와 함께 취해져 추가적 헤테로 원자를 함유하지 않거나(즉 호모피페리딘) NR24를 함유하는(즉 호모피페라진) 7원 고리를 형성하고, 이는 각각의 경우 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 V의 화합물에서, R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다. 일부 실시양태에서, R6은 F 또는 Cl이다. 일부 상기 실시양태에서, R6은 F이다. 일부 상기 실시양태에서, R6은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 다른 실시양태에서, R6은 CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
화학식 V의 화합물에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 상기 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 상기 실시양태에서, R7 및 R8은 H이다.
화학식 V의 화합물에서, R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이다. 화학식 V의 바람직한 실시양태에서, R9는 OH이다.
화학식 V의 화합물에서, R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R10은 독립적으로 F 또는 CH3이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, Q는 NR11 또는 O이다. 일부 실시양태에서, Q는 O이다. 일부 실시양태에서, Q는 O이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 V의 다른 실시양태에서, Q는 NR11이다. 일부 실시양태에서, Q는 NR11이고, p는 2이고, q는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 COR17이다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, Q는 CR12R13이되, R12 및 R13은 이들이 부착된 C 원자와 함께 취해져 NR11 또는 O를 고리원으로서 함유하는 4 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 R10으로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다.
화학식 V의 화합물에서, R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이다. 일부 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 다른 실시양태에서, R11은 COR17이다.
화학식 V의 화합물에서, R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R14는 C1-C2 알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R14는 C1-C2 플루오로알킬이다. 특정 실시양태에서, R14는 CH3 또는 C2H5이다.
화학식 V의 화합물에서, R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 V의 화합물에서, R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R17은 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 V의 화합물에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 V의 화합물에서, R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이다.
화학식 V의 화합물에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 화학식 V의 다른 실시양태에서, R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 F 또는 OH로 임의적으로 치환된다.
화학식 V의 화합물에서, R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이다. 일부 실시양태에서, R24는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
화학식 V의 화합물에서, R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 C1-C2 알킬이다.
화학식 V의 화합물에서, R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 V의 화합물에서, R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R28은 OH 또는 C1-C2 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R28은 C1-C2 알킬이다.
화학식 V의 화합물에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 각각은 OH 또는 C1-C2 알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
화학식 V의 화합물에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다.
화학식 V의 화합물에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, R10은 부재한다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 V의 화합물에서, p는 1, 2 또는 3이되, p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
화학식 V의 화합물에서, q는 0, 1, 2 또는 3이되, p와 q의 합은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, q는 1이다. 다른 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, p는 2이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 0이다. 추가적 실시양태에서, p와 q의 합은 1 내지 3의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 V, V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 NR2이고, V는 CR4이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 V, V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 CR3이고, V는 NR5이고; R3은 C1-C5 알킬이거나, R3은 i-C3H7이고; R5는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고; R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V, V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V, V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; R2는 C1-C5 알킬이고; V는 CR4이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V, V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; U는 NR2이고; V는 CR4이고; R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고; R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 V, V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; U는 CR3이고; V는 NR5이고; R3은 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고; R21 각각은 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이고; X는 CR6이고; R6은 F이고; Y는 CR7이고; R7은 H이고; Z는 CR8이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 V, V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; U는 NR2이고, V는 CR4이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되거나, R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2이거나; R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되거나; R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; X는 CR6이고; R6은 H 또는 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 V, V-A, V-B, V-C 또는 V-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; U는 CR3이고, V는 NR5이고; R3은 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R3은 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R5는 H 또는 C1-C4 알킬이거나, R5는 H 또는 CH3이거나; R3은 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고; X는 CR6이고; R6은 H 또는 F이고; Y는 CR7이고; Z는 CR8이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재하고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; p는 2이고; q는 1이다.
화학식 II 및 IV의 화합물에서, R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 II 및 IV의 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 다른 실시양태에서, R1은 F 또는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R1은 Cl이다. 추가적 실시양태에서, R1은 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R1은 R20으로 임의적으로 치환된 CH3이다. 특정 실시양태에서, R1은 CH3이다.
화학식 II 및 IV의 화합물에서, U, V, X, Y 및 Z를 포함하는 고리 시스템은 융합된 바이아릴 고리 시스템이다.
화학식 II 및 IV의 화합물에서, U는 NR2 또는 CR3이다. 일부 실시양태에서, U는 NR2이다. 다른 실시양태에서, U는 CR3이다.
화학식 II 및 IV의 화합물에서, V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나; V은, U가 CR3인 경우, NR5이다. 일부 상기 실시양태에서, V는 CR4이다. 다른 실시양태에서, V는 N이다. 추가적 상기 실시양태에서, V는 NR5이다.
화학식 II 및 IV의 화합물에서, X는 CR6 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR6이다. 다른 실시양태에서, X은 N이다.
화학식 II 및 IV의 화합물에서, Y는 CR7 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CR7이다. 다른 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 II 및 IV의 화합물에서, Z는 CR8 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z는 CR8이다. 다른 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 II 및 IV의 일부 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 다른 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 또 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 II 및 IV의 일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다.
화학식 II 및 IV의 일부 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 N이고, Z는 CR8이다.
화학식 II 및 IV의 일부 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 N이다.
화학식 II 및 IV의 일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 N이고, Z는 CR8이다.
화학식 II 및 IV의 일부 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 N이고, Z는 N이다.
화학식 II 및 IV의 일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 CR7이고, Z는 N이다.
화학식 II 및 IV의 다른 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 다른 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 또 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 II 및 IV의 추가적 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 2개는 N이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 다른 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 또 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 III 및 V의 화합물에서, R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
화학식 III 및 V의 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 다른 실시양태에서, R1은 F 또는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R1은 Cl이다. 추가적 실시양태에서, R1은 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R1은 R20으로 임의적으로 치환된 CH3이다. 특정 실시양태에서, R1은 CH3이다.
화학식 III 및 V의 화합물에서, U, V, X, Y 및 Z를 포함하는 고리 시스템은 융합된 바이아릴 고리 시스템이다.
화학식 III 및 V의 화합물에서, U는 NR2 또는 CR3이다. 일부 실시양태에서, U는 NR2이다. 다른 실시양태에서, U는 CR3이다.
화학식 III 및 V의 화합물에서, V는, U가 NR2인 경우, N 또는 CR4이거나; V은, U가 CR3인 경우, NR5이다. 일부 상기 실시양태에서, V는 CR4이다. 다른 실시양태에서, V는 N이다. 추가적 상기 실시양태에서, V는 NR5이다.
화학식 III 및 V의 화합물에서, X는 CR6 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR6이다. 다른 실시양태에서, X은 N이다.
화학식 III 및 V의 화합물에서, Y는 CR7 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CR7이다. 다른 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 III 및 V의 화합물에서, Z는 CR8 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z는 CR8이다. 다른 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 III 및 V의 일부 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 다른 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 또 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 III 및 V의 일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 CR7이고, Z는 CR8이다.
화학식 III 및 V의 일부 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 N이고, Z는 CR8이다.
화학식 III 및 V의 일부 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 CR7이고, Z는 N이다.
화학식 III 및 V의 일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 N이고, Z는 CR8이다.
화학식 III 및 V의 일부 실시양태에서, X는 CR6이고, Y는 N이고, Z는 N이다.
화학식 III 및 V의 일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 CR7이고, Z는 N이다.
화학식 III 및 V의 다른 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 다른 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 또 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 III및 V의 추가적 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 2개는 N이다. 일부 상기 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 CR4이다. 다른 실시양태에서, U는 NR2이고, V는 N이다. 또 다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 NR5이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 각각의 특정 실시양태에서, U, V, X, Y 및 Z를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 시스템은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, *는 피리미딘 고리 또는 피리딘 고리에 대한 부착점을 나타내고, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 추가로 정의된 바와 같다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VI]
상기 식에서,
R1, R2, R4, R6 내지 R23, Q, n, p 및 q는 화학식 II에서 정의된 바와 같거나;
R1, R2, R4, R6 내지 R30, Q, m, n, p 및 q는 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI, VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1, R2, R4, R6 내지 R23 및 n은 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI, VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1, R2, R4, R6 내지 R30, m 및 n은 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은, 하기 화학식 VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 도시된 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다:
또한, 화학식 II에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 VI의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 IV에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 VI의 화합물에 적용가능하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 VI, VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 VI, VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; R3은 C1-C5 알킬이거나, R3은 i-C3H7이고; R5는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고; R20은 OH이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI, VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI, VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 VI, VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되거나, R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2이고; R6은 H 또는 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 VI, VI-A, VI-B, VI-C 또는 VI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되거나, R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2이거나; R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고; R6은 H 또는 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VII]
상기 식에서,
R1, R3, R5 내지 R23, Q, n, p 및 q는 화학식 II에서 정의된 바와 같거나;
R1, R3, R5 내지 R30, Q, m, n, p 및 q는 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII, VII-A, VII-B, VII-C 또는 VII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1, R2, R4, R6 내지 R23 및 n은 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII, VII-A, VII-B, VII-C 또는 VII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1, R2, R4, R6 내지 R30, m 및 n은 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은, 하기 화학식 VII-A, VII-B, VII-C 또는 VII-D 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 도시된 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다:
또한, 화학식 II에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 VII의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 IV에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 VII의 화합물에 적용가능하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 VII, VII-A, VII-B, VII-C 또는 VII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; R3은 C1-C5 알킬이거나, R3은 i-C3H7이고; R5는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고; R20은 OH이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII, VII-A, VII-B, VII-C 또는 VII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; R3은 C1-C5 알킬이고; R5는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII, VII-A, VII-B, VII-C 또는 VII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; R3은 C1-C5 알킬이고; R5는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이되, R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 VII, VII-A, VII-B, VII-C 또는 VII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R3은 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R3은 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R5는 H 또는 C1-C4 알킬이거나, R5는 H 또는 CH3이고;R6은 H 또는 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 VII, VII-A, VII-B, VII-C 또는 VII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R3은 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R3은 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R5는 H 또는 C1-C4 알킬이거나, R5는 H 또는 CH3이고너; R3은 R5와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고; R6은 H 또는 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VIII]
상기 식에서,
R1, R2, R6 내지 R23, Q, n, p 및 q는 화학식 II에서 정의된 바와 같거나;
R1, R2, R6 내지 R30, Q, m, n, p 및 q는 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1, R2, R4, R6 내지 R23 및 n은 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1, R2, R4, R6 내지 R30, m 및 n은 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VIII-A, VIII-B, VIII-C 또는 VIII-D 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 도시된 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다:
또한, 화학식 II에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 VIII의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 IV에 관해 본원에 기재된 상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 VIII의 화합물에 적용가능하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII, VIII-A, VIII-B, VIII-C 또는 VIII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; R2는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C5 알킬이되, R20은 OH이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 VIII, VIII-A, VIII-B, VIII-C 또는 VIII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R6은 H 또는 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; Q는 O이거나, Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재하고; p는 2이고; q는 1이다.
화학식 I 내지 VIII의 특정 실시양태에서, Q를 포함하는 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, *는 2-아미노 치환기에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 I 내지 VIII의 특정 실시양태에서, Q를 포함하는 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, *는 2-아미노 치환기에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 I 내지 VIII의 특정 실시양태에서, Q를 포함하는 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, *는 2-아미노 치환기에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 I 내지 VIII의 구체적 실시양태에서, Q를 포함하는 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, *는 2-아미노 치환기에 대한 부착점을 나타낸다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IX]
상기 식에서,
R1, R2, R4, R6 내지 R11, R14 내지 R23 및 n은 화학식 II에서 정의된 바와 같거나;
R1, R2, R4, R6 내지 R11, R14 내지 R30, m 및 n은 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1, R2, R4, R6 내지 R11, R14 내지 R23 및 n은 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
치환기가 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 IX의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IX]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IX'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1, R2, R4, R6 내지 R11, R14 내지 R23 및 n은 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV에서 정의된 바와 같은 화학식 IX의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IX']
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되거나,
R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 또는 CONR18R19이고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이고;
R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IX 또는 IX'의 화합물은 하기 화학식 IX-A, IX-B, IX-C 또는 IX-D, 화학식 IX'-A, IX'-B, IX'-C 또는 IX'-D 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 도시된 절대 입체화학을 갖는다:
또한, 화학식 II에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 IX, IX-A, IX-B, IX-C 또는 IX-D의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 IX에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 IX-A, IX-B, IX-C 또는 IX-D의 화합물에 적용가능하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IX, IX-A, IX-B, IX-C 또는 IX-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IX, IX-A, IX-B, IX-C 또는 IX-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; n은 0이고, R10은 부재한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IX, IX-A, IX-B, IX-C 또는 IX-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되거나, R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2이고; R6은 H 또는 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재하고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IX, IX-A, IX-B, IX-C 또는 IX-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고; R6은 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; R20은 OH이다.
또한, 화학식 IV에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 IX', IX'-A, IX'-B, IX'-C 또는 IX'-D의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 IX'에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 IX'-A, IX'-B, IX'-C 또는 IX'-D의 화합물에 적용가능하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IX', IX'-A, IX'-B, IX'-C 또는 IX'-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되거나, R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2이거나; R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고; R6은 H 또는 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재하고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IX', IX'-A, IX'-B, IX'-C 또는 IX'-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH 또는 CH2NH2이거나; R2는 R4와 함께 취해져 R21로 임의적으로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성하고; R21 각각은 독립적으로 F, OH, NH2, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이고; R6은 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재하고; R11은 SO2R14이고; R14는 CH3이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 IX', IX'-A, IX'-B, IX'-C 또는 IX'-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고; R6은 F이고; R7 및 R8은 H이고; R9는 OH이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이고; R20은 OH이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 X]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XI]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되거나;
R2는 R4와 함께 취해져 NR24, O 및 S(O)m으로부터 선택된 추가적 헤테로 원자를 고리원으로서 임의적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 R21로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R9는 H, OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고;
R10 각각은 독립적으로 F, CN, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이되, 상기 C1-C2 알킬 및 C1-C2 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 이는 F 또는 OH로 임의적으로 치환되고;
R24는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 또는 CONR29R30이고;
R25는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R26 및 R27 각각은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R28은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 X 또는 XI의 화합물은 하기 화학식 X-A, X-B, X-C 또는 X-D, 또는 XI-A, XI-B, XI-C 또는 XI-D 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 도시되는 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다:
화학식 II에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 X, X-A, X-B, X-C 또는 X-D의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 X에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 X-A, X-B, X-C 또는 X-D의 화합물에 적용가능하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 X, X-A, X-B, X-C 또는 X-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X, X-A, X-B, X-C 또는 X-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 X, X-A, X-B, X-C 또는 X-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되거나, R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)2 또는 CH2CH2OH이고; R6은 H 또는 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재한다.
또한, 화학식 IV에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 XI, XI-A, XI-B, XI-C 또는 XI-D의 화합물에 적용가능하다.
또한, 화학식 XI에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 XI-A, XI-B, XI-C 또는 XI-D의 화합물에 적용가능하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 XI, XI-A, XI-B, XI-C 또는 XI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI, XI-A, XI-B, XI-C 또는 XI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 XI, XI-A, XI-B, XI-C 또는 XI-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: R1은 F 또는 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이거나, R2는 CH3, i-C3H7, i-C4H9, s-C4H9, t-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 또는 옥세탄-3-일이고; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환되거나, R4는 H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)2 또는 CH2CH2OH이고; R6은 H 또는 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; R9는 OH이고; n은 0이고, R10은 부재한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XII]
상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
R1은 H, F 또는 Cl이고;
R2는 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, C(O)Ra, C(O)NRb 2, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고, Ra는 C1-C2 알킬이고, Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고;
R6은 H 또는 F이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시이고;
Q는 O이거나,
Q는 NR11이고;
R11은 SO2R14 또는 COR17이고;
R14는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R17은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN, NR22R23, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고;
R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 플루오로알킬 각각은 OH, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 추가로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 F, OH, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 추가로 치환되거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 아제티딘일 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 F, OH, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 플루오로알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 도시된 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다:
또한, 화학식 I 내지 XI에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 상기 양상 또는 실시양태에 부합하는 화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 화합물에 적용가능하다.
화학식 XII에 관해 본원에 기재된 양상 및 실시양태 각각은 화학식 XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 화합물에 적용가능하다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, A는 N이다. 화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, A는 CH이다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, R1은 Cl이다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 플루오로알킬이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R2는 C1-C5 알킬이다. 구체적 실시양태에서, R2는 이소프로필이다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, R2는 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R20은 OH이다. 일부 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 OH이다. 구체적 실시양태에서, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이다.
다른 실시양태에서, R20은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R4는 R20으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이되, R20은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, R4는 C(O)Ra 또는 C(O)NRb 2이고, Ra는 C1-C2 알킬이고, Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, R4는 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, R6은 F이다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 F이다. 일부 상기 실시양태에서, R7 및 R8은 H이다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, Q는 O이다.
화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 일부 실시양태에서, Q는 NR11이다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 SO2R14이다. 일부 상기 실시양태에서, R14는 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R11은 COR17이다. 일부 상기 실시양태에서, R17은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이되, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, R17은 C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: A는 N이고; R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; Q는 O이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: A는 N이고; R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: A는 CH이고; R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; Q는 O이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 특징 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합을 갖는 화학식 XII, XII-A, XII-B, XII-C 또는 XII-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: A는 CH이고; R1은 Cl이고; R2는 C1-C5 알킬이거나, R2는 i-C3H7이고; R4는 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 R20으로 임의적으로 치환되고, R20은 OH이거나, R4는 CH(OH)CH3 또는 C(OH)(CH3)2이고; R6은 F이고; R7은 H이고; R8은 H이고; Q는 NR11이고; R11은 SO2R14이고; R14는 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
(3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
4-(1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({5-에틸-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({5-클로로-4-[1-(프로판-2-일)-1H-벤조트라이아졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-메틸피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-(프로판-2-일)피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({4-[1-(아제티딘-3-일)-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-{[4-(1-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올;
1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]에탄온;
(3R,4R)-4-{[4-(1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3S,4S)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸피페리딘-3-올;
(3S,4S)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
1,5-안하이드로-3-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨;
1,5-안하이드로-3-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨;
(2S)-1-[(3R,4R)-4-{[4-(1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-클로로피리미딘-2-일]아미노}-3-하이드록시피페리딘-1-일]-2-하이드록시프로판-1-온;
(3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올;
(3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올; 및
1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨.
또 다른 양상에서, 본 발명은 A1 내지 A94, B1 및 B2, C1 및 C2, D1 내지 D6, E1, F1 내지 F33, G1, 및 H1 내지 H11, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 제공된 실시예에 예시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
"약학 조성물"은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물(활성 성분), 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가적 항암 치료제를 추가로 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가적 항암 치료제를 추가로 포함한다. 일부 상기 실시양태에서, 조합은 부가적인 항암 효과, 부가적인 것보다 큰 항암 효과, 또는 상승적 항암 효과를 제공한다.
용어 "부가적"은 2개의 화합물, 성분 또는 표적화된 제제의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 제제의 개별적인 합보다 크지 않음을 의미한다.
용어 "상승효과" 또는 "상승적"은 2개의 화합물, 성분 또는 표적화된 제제의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 제제의 개별적인 합보다 큼을 의미한다. 치료할 질병, 질환 또는 장애의 개선은 "상승적" 효과이다. "상승적 양"은, "상승적"이 본원에 정의된 바와 같이 상승적 효과를 야기하는 2개의 화합물, 성분 또는 표적화된 제제의 조합의 양이다.
1 또는 2개의 성분 사이의 상승적 상호작용을 결정하기 위해, 효과에 대한 최적 범위 및 효과를 위한 각각의 성분의 절대 투여량 범위를 상이한 투여량 범위 및/또는 투려양 비로 성분을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 명확하게 측정할 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서 상승효과의 관찰은 인간 및 다른 종에서의 효과를 예측할 수 있고, 시험관내 모델 또는 생체내 모델은 상승적 효과를 측정하기 위해 본원에 기재된 바와 같이 존재한다. 또한, 이러한 연구의 결과는 예컨대 약동학 및/또는 약력학 방법의 적용에 의해 인간 및 다른 종에서 필요한 효과적인 투여량 및 플라즈마 농도 비 범위, 및 절대 투여량 및 플라즈마 농도를 예상하는 데 사용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 이의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체, 예컨대 다형체, 입체 이성질체, 및 이의 동위원소 표지된 버전에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물의 산 부가염 및 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 개시된 화학식의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
예를 들어, 자연적으로 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에 대한 투여를 위해 약학적으로 허용되어야 하더라도, 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 초기에 단리하고, 이어서 약학적으로 허용되지 않는 염을 알칼리성 시약에 의한 처리에 의해 유리 염기 화합물로 다시 단순히 전환시키고, 이어서 유리 염기 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 실무적으로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적인 등가량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매의 증발 시, 바람직한 고체 염이 수득된다. 바람직한 산 염은 또한 적절한 무기 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염을 형성한다.
염의 예는, 비제한적으로, 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트(예컨대 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 및 메톡시벤조에이트), 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-다이오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 다이하이드로클로라이드, 이수소포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸석시네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, γ-하이드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-설포네이트, 메틸설페이트, 일수소포스페이트, 무케이트, 납실레이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판설포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 수베레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 설파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 발레레이트 염을 포함한다.
적합한 염의 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
염기성 잔기, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
대안적으로, 자연에서 산성인 유용한 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용되는 화학적인 염기는 본원에서 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 염은 임의의 적합한 방법 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드 등에 의한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 이러한 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서, 바람직하게는 감압 하에 생성된 용액을 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올계 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서 상기한 바와 동일한 방식으로 생성된 용액을 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 각각의 경우, 시약의 화학량론적 양은 바람직하게는 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 사용된다.
자연에서 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기 염은, 비제한적으로, 이러한 약리학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예컨대 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리토 금속 양이온(예컨대 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염으로부터 유도된 것들을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참고한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 상호전환성 염 및 유리 염기 형태의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 용액 및 목적하는 산 또는 염기를 적절히 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염기 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화도는 완전히 이온화된 상태부터 거의 이온화되지 않은 상태까지 다양할 수 있다.
염기성 작용기를 갖는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물이 화학량론적 과량의 적절한 산으로 처리함으로써 산 부가염으로 전환될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 화학량론적 과량의 적합한 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드록사이드로, 전형적으로 수성 용매의 존재 하에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 다시 전환될 수 있다. 유리 염기 형태는 통상적인 수단, 예컨대 유기 용매에 의한 추출에 의해 단리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 염의 차별적인 용해도, 산의 휘발성 또는 산성을 이용함으로써, 또는 적절히 로딩된 이온 교환 수지로 처리함으로써 상호교환될 수 있다. 예를 들어, 상호교환은 본 발명의 화합물의 염과 출발 염의 산 성분보다 낮은 pK의 화학량론적으로 약간 과량의 산의 반응에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 전환은 전형적으로 약 0℃와 본 과정의 매질로서 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행된다. 유사한 교환이 염기 부가염(전형적으로 유리 염기 형태의 중간체를 경유하여)에 의해 가능하다.
본 발명의 화합물은 용매화되 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 복합체는 습도에 독립적인 잘 한정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합되는 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 의존적일 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 기준일 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 용매가 물일 때 사용된다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환된 수화물 및 용매화물(예컨대 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 포함한다.
포접 화합물, 약물-호스트 포접 복합체와 같은 복합체가 또한 본 발명의 범주에 포함되고, 이때 전술된 상기 용매화물과 달리, 약물 및 호스트는 화학량론 또는 비-화학량론적인 양으로 존재한다. 화학량론 또는 비-화학량론적인 양일 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나 부분적으로 이온화되거나 이온화되지 않을 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위하여, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)을 참고한다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 화학식의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 자체로 약리학적 활성이 없거나 거의 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는, 환자에게 투여되는 경우 예를 들어 가수분해 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에 기술된 바와 같이 "전구-잔기"로 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
(i) 화합물이 카복시산 작용기(-COOH)를 포함유하는 경우, 이의 에스터 예를 들어 수소의 (C1-C8)알킬에 의한 대체;
(ii) 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 에터 예를 들어 수소의 (C1-C6)알카노일옥시메틸 또는 포스페이트 에터 기에 의한 대체; 및
(iii) 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R ≠ H)를 함유하는 경우, 이의 아미드 예를 들어 1 또는 2개의 수소의 적절히 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 아미드, 카바메이트, 우레아, 포스포네이트, 설포네이트 등에 의한 대체.
상기 예에 따른 대체 기의 추가 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 전술한 문헌에서 발견될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 특정 화합물은 스스로 다른 본 발명의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
본원에 기술된 화학식의 화합물의 대사물, 즉 약물의 투여시 생체내 형성된 화합물이 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에 제공된 화학식의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(), 쐐기형 실선() 또는 쐐기형 점선()을 사용하여 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 실선의 사용은 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예컨대 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 쐐기형 실선 또는 점선의 사용은 제시된 입체 이성질체만이 포함됨을 의미하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 것이 가능하다. 이러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 실선의 사용은 모든 가능한 입체 이성질체가 포함됨을 의미하고 부착된 입체중심을 나타냄을 의미한다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 또는 이의 라세미체 및 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 쐐기형 실선 또는 점선의 사용은 부분입체 이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것을 의미한다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 입체 이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다.
본원의 화학식의 화합물의 입체 이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 형태 이성질체, 및 본 발명의 화합물의 호변 이성질체(1개 초과의 유형의 이성질성을 나타내는 화합물을 포함함); 및 이들의 혼합물(예컨대 라세미체 및 부분입체 이성질체 쌍)을 포함할 수 있다.
상대 이온이 광학적으로 활성인 산 부가염 또는 염기 부가염(예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미체, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상 이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 결정의 하나의 균질한 형태가 생산되는 전술한 라세미체 화합물(진정한 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상 이성질체를 포함하는 2개 유형의 결정이 등몰량으로 생산되는 라세미 혼합물 또는 응집물이다.
본 발명의 화합물은 호변 이성질성 및 구조 이성질성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 가지 호변 이성질 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질 형태가 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 호변 이성질체는 용액 중 호변 이성질체 집합의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 하나의 호변 이성질체가 기술될 수 있지만, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
또한, 일부 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체(예컨대 치환된 바이아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애 이성질체는 분자의 다른 부분 및 단일 결합의 양 말단의 치환기와의 입체적인 상호작용이 비대칭적이기 때문에 분자 내의 단일 결합 주위의 회전이 방해받거나 상당히 느려지는 경우 발생하는 형태 입체 이성질체이다. 회전장애 이성질체의 상호전환은 소정 조건 하에 분리 및 단리가 가능하도록 충분히 느리다. 열적 라세미화의 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지된 통상적인 기술 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 방법은 광학적으로 적합한 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초유동 임계 크로마토그래피(SFC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물 예를 들어 알코올, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 주지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어지고, 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체적으로-강화된 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농도는 강화된 혼합물을 가능하게 한다.
입체 이성질체성 응집물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다(예를 들어 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨) 참조).
본원에 기술된 화합물 거울상 이성질체적 순도는 거울상 이성질체적 과량(ee)(샘플이 다른 거울상 이성질체보다 많은 양으로 하나의 거울상 이성질체를 함유하는 정도를 나타냄)에 의해 기술될 수 있다. 라세미 혼합물은 0%의 ee를 갖는 반면, 완전히 순수한 단일 거울상 이성질체는 100%의 ee를 갖는다. 유사하게, 부분입체 이성질체적 순도는 부분입체 이성질체적 과량(de)에 의해 기술될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된 화합물(제공된 화학식 중 하나에 인용된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨)을 포함한다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 적절한 동위원소 표지된 시약을 달리 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 본원에 기술된 바와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 탄소의 동위원소, 질소의 동위원소, 산소의 동위원소, 인의 동위원소, 황의 동위원소, 불소의 동위원소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기재 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소처리된(즉 3H) 및 탄소-14(즉 14C) 동위원소가 제조 및 검출의 용이성에 기인하여 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건에 기인하여 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 과정을 수행하여 제조될 수 있다.
약학 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물 또는 이들의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어 고형 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 라디오 주파수 건조가 사용될 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 다른 치료제 또는 완화제와 병용으로 투여함을 포함하는 치료 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료가 필요한 개체에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료가 필요한 개체에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 소정량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 소정량의 추가적 치료제(예를 들어 항암 치료제)와 병용으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 양은 함께 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 효과적이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 비정상적 세포 성장의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 개체에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 비정상적 세포 성장의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하되, 상기 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약제, 특히 비정상적 세포 성장의 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체의 비정상적 세포 성장의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 본 발명의 화합물은 단일 제제로서 투여될 수 있거나 항암 치료제, 특히 특정 암에 적절한 표준 치료제와 병용으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 하기 효과 중 하나 이상을 야기한다: (1) 암 세포 증식 억제; (2) 암 세포 침윤 억제; (3) 암 세포의 세포자멸 유도; (4) 암 세포 전이 억제; 또는 (5) 혈관신생 억제.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 CDK4에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 장애, 특히 암의 치료에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 조성물, 방법 및 용도의 바람직한 양상 및 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK6보다 CDK4에 대해 선택적이다. 빈번한 실시양태에서, CDK6에 대한 결합 친화성은 CDK4에 대한 결합 친화성보다 적어도 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 60배, 75배, 100배 또는 100배 초과 더 크다.
혈액학적 독성, 예컨대 호중구 감소증 또는 백혈구 감소증에서 CDK6의 잠재적 역할을 고려하여, CDK4 선택적 억제제는, 현재의 이중 CDK4/6 억제제와 비교하여 보다 많은 횟수의 투여의 가능성, 연속형 투여 섭생의 사용 및/또는 전체 치료의 연장된 기간으로 인해, 개선된 안전성 프로필, 개선된 투여 일정(예를 들어 투여량 감소 또는 투여 휴일에 대한 필요성을 감소시킴으로써), 및/또는 증진된 전체 효능을 제공할 수 있다. 호중구 감소증을 평가하기 위한 동물 모델은 당분야에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Fine et al. A Specific Stimulator of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Accelerates Recover from Cyclophophamide-Induced Neutropenia in the Mouse (1997) Blood, 90(2):795-802]; [Hu et al., Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies (2016), Clin. Cancer Res. 22(8):2000-2008]을 참조한다.
또한, 다른 CDK, 예컨대 CDK1, CDK2 또는 CDK9보다는 CDK4를 선택적으로 수득하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 암 세포 증식의 억제 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 증식을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 암 세포 침윤의 억제 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 침윤을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 암 세포의 세포자멸의 유도 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포자멸을 유도하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 암 세포 전이의 억제 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 전이를 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 혈관신생의 억제 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혈관신생을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서 비정상적 세포 성장은 암이다. 일부 상기 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암(NSCLC, SCLC, 편평세포 암종 또는 선암종을 포함함), 식도암, 두경부암, 대장암, 신장암(RCC를 포함함), 간암(HCC를 포함함), 췌장암, 위장암(즉 위암) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 제공된 방법의 추가적 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 식도암, 간암, 췌장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예컨대 ER-양성/HR-양성 유방암, HER2-음성 유방암; ER-양성/HR-양성 유방암, HER2-양성 유방암; 삼중 음성 유방암(TNBC); 또는 염증성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 페르투주맙(pertuzumab) 내성 유방암, 또는 CDK4/CDK6 억제에 대한 선천적 또는 후천적 내성을 나타내는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제1선 치료법으로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 치료제 및/또는 CDK4/CDK6 억제제에 의한 치료에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 치료제, 예를 들어 아로마타제 억제제, SERM 또는 SERD에 의한 치료에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK4/CDK6 억제제에 의한 치료에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 화학치료 요법(예컨대 탁산 또는 플래티넘 약품을 포함함)에 의한 치료에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HER2 표적화제, 예컨대 트라스투주맙에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다.
본원에 사용된 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 "효과적 투여량" 또는 "효과량"은, 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상을 포함하는 임의의 하나 이상의 유리하거나 목적되는 질병, 이의 합병증, 및 질병의 발병 동안 나타나는 과도기적 병리학적 표현형에 영향을 주기에 충분한 양이다. 치료적 용도의 경우, "치료 효과량"은 치료할 장애의 증상 중 하나 이상을 다소 완화시키는 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 효과량은 (1) 종양 크기의 감소, (2) 종양 전이의 억제(즉 다소 감속, 바람직하게는 중단), (3) 종양 성장 또는 종양 침윤의 다소 억제(즉 다소 감속, 바람직하게는 중단), (4) 암과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 다소 완화(또는 바람직하게는 제거), (5) 질병을 치료하는 데 필요한 다른 약제의 투여량의 감소, (6) 또 다른 약제의 효과 증진, 및/또는 (7) 환자의 질병의 진행의 지연의 효과를 갖는 양을 지칭한다.
효과적 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 효과적 투여량은 예방적 또는 치료적 치료를 직접적으로 또는 간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 효과적 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 약학 조성물과 함께 달성되지 않거나 달성될 수 있다.
암을 앓는 것으로 진단받거나 암을 앓는 것으로 의심되는 개체에게 적용되는 바와 같이 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적 악성 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 일차 종양 및 이차 신생물을 포함한다. 고형 종양은, 낭포 또는 액체 영역을 일반적으로 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병(혈액암)은 고형 종양을 형성하지 않는다(문헌[National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms]).
"종양 부담" 또는 "종양 부하량"은 몸 전체에 분포된 종양성 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 또는 골수를 포함하는 몸 전체에 분포된 암 세포의 총 개수 또는 종양의 전체 크기를 지칭한다. 종양 부담은 당분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대 캘리퍼를 사용함으로써, 또는 체내에서 이미지화 기술, 예를 들어 초음파 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 이미지화(MRI) 스캔을 사용함으로써 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 너비로서 측정될 수 있는 종양의 전체 크기를 지칭한다. 종양 크기는 당분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대 종양의 치수를, 개체로부터 제거시 예를 들어 캘리퍼를 사용하여 측정하거나 체내에서 이미지화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CR 또는 MRI 스캔을 사용하여 측정함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "개체"는 인간 또는 동물 개체를 지칭한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 암을 "치료하다" 또는 암을 "치료함"은, 본 발명의 화합물을 암을 앓거나 암을 앓는 것으로 진단받은 개체에게 투여하여 하나 이상의 긍정적 치료적 효과, 예컨대 암 세포의 감소된 수, 감소된 종양 크기, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤의 감소된 속도, 또는 종양 전이 또는 종양 성장의 감소된 속도를 달성하여 상기 용어가 적용된 장애 또는 질환 또는 상기 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전시키거나 경감시키거나 이의 진행을 억제하거나 예방하는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료"는, "치료함"이 바로 위에 정의된 바와 같이, 치료함의 작용을 지칭한다. 또한, 용어 "치료함"은 개체의 보조제 및 신보조제 치료를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 목적하는 임상적 결과는 비제한적으로 하기 중 하나 이상을 포함한다: 신생 또는 암성 세포의 증식의 감소(또는 파괴); 전이 또는 신생 세포의 억제; 종양 크기의 축소 또는 감소; 암의 차도; 암으로부터 야기된 증상의 감소; 암을 앓는 개체의 삶의 질 증가; 암을 치료하는 데 필요한 다른 약제의 투여량의 감소; 암의 진행의 지연; 암의 치유; 암의 하나 이상의 저항 메커니즘의 극복; 및/또는 암 환자의 생존 연장. 암의 긍정적 치료 효과는 여러 방법으로 측정될 수 있다(예를 들어 문헌[W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 국립 암 연구소(NCI) 기준에 따른 종양 성장 억제(T/C)에 관하여, 42% 이하의 T/C는 최소 소준의 항종양 활성이다. 10% 미만의 T/C는 높은 항종양 활성 수준으로 간주된다(여기서 T/C (%) = 치료된 중앙 종양 부피 / 대조군의 중앙 종양 부피 x 100).
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 달성되는 치료는 하기를 참조하여 정의된다: 부분적 반응(PR), 완전 반응(CR), 전체 반응(OR), 무진행 생존(PFS), 무병 생존(DFS) 및 전체 생존(OS). "종양 진행 시간"으로도 지칭되는 PFS는 암이 성장하지 않는 치료 동안 및 후에 시간의 길이를 나타내며 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양, 및 환자가 안정한 질병(SD)을 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 환자가 질병이 없는 치료 동안 및 후에 시간의 길이를 지칭한다. OS는 무경험 또는 미처리 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 PR, CR, PFS, DFS, OR 또는 OS 중 임의의 것이며, 이는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 1.1 반응 기준을 사용하여 평가된다.
암 환자를 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 치료 섭생은 인자, 예컨대 환자의 질병 상태, 연령 및 체중, 및 개체에서 항암 반응을 유도하는 치료의 능력에 따라 변할 수 있다. 임의의 본 발명의 양상의 실시양태가 개체마다 긍적적인 치료적 효과를 달성하기에 효과적이지 않은 경우, 당분야에 공지된 임의의 통계 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, chi2-검정, 만 및 휘트니에 따른 및 U-검정, 크루스칼-월리스 검정(H-검정), 용크헤이러-데르프스트라 검정 및 윌콘 온-검정에 의해 결정된 바와 같이 통계적으로 유의미한 수의 개체에서 그러해야 한다.
용어 "치료 섭생", "투여 프로토콜" 및 "투여 섭생"은 본 발명의 화합물 각각을 단독으로 또는 또 다른 치료제와 병용으로 투여하는 것의 투여량 및 시기 선택을 지칭하는 데 상호교환적으로 사용된다.
"개선함"은 조합을 투여하지 않는 것과 비교하여 본원에 기재된 조합에 의한 치료시 하나 이상의 증상의 경감 또는 개선을 의미한다. 또한, "개선함"은 증상의 기간의 단축 또는 축소를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은 정상적 조절 메커니즘에 독립적인 세포 성장을 지칭한다(예를 들어 접촉 억제의 손실). 비정상적 세포 성장은 양성(비-암성) 또는 악성(암성)일 수 있다.
비정상적 세포 성장은: (1) CDK4 및/또는 CDK6의 증가된 발현을 나타내는 종양 세포(종양); (2) 비정상적 CDK4 및/또는 CDK6 활성화에 의해 증식하는 종양; 및 (3) 내분비 요법, CDK4/6 억제 또는 HER2 길항제에 내성을 갖는 종양의 비정상적인 성장을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "추가적 항암 치료제"는, 본 발명의 화합물 이외의, 암의 치료에서 사용되거나 사용될 수 있는 임의의 하나 이상의 치료제를 의미한다. 일부 실시양태에서, 상기 추가적 항암 치료제는 하기 부류로부터 유도되는 화합물을 포함한다: 체세포 분열 억제제, 알킬화제, 항대사성 물질, 항종양 항생제, 항혈관신생제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 식물체 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제, 성장 인자 억제제, 방사선, 신호 전달 억제제, 예컨대 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제, 세포 주기 억제제, 생물학적 반응 변형제, 효소 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, 세포독성제, 면역-항암제 등.
일부 실시양태에서, 추가적 항암제는 내분비 작용제, 예컨대 아로마타제 억제제, SERD 또는 SERM이다. 일부 상기 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표준 치료제, 예컨대 타목시펜(tamoxifen), 엑세메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole), 풀베스트란트(fulvestrant) 또는 아나스트로졸(anastrozole)과 병용으로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학 치료제, 예컨대 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 단백질-결합된 입자, 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine) 또는 비노렐빈(vinorelbine)과 병용으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가적 항암제는 예를 들어 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 안지오포에틴 억제제, PKCβ억제제, COX-2(사이클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린(알파-v/베타-3), MMP-2(기질-금속 단백 분해효소 2) 억제제 및 MMP-9(기질-금속 단백 분해효소 9) 억제제를 포함하는 항혈관신생제이다. 바람직한 항혈관신생제는 수니티닙(sunitinib)(수텐트(Sutent, 상표)), 베바시주맙(bevacizumab)(아바스타틴(Avastin, 상표)), 악시티닙(axitinib)(AG 13736), SU 14813(화이자(Pfizer)), 및 AG 13958(화이자)을 포함한다. 추가적 항혈관신생제는 바탈라닙(vatalanib)(CGP 79787), 소라페닙(Sorafenib)(넥사바(Nexavar, 상표)), 페갑타닙 옥타소듐(pegaptanib octasodium)(마쿠젠(Macugen, 상표)), 반데타닙(vandetanib)(작티마(작티마, 상표)), PF-0337210(화이자), SU 14843(화이자), AZD 2171(아스트라제네카(AstraZeneca)), 라니비주맙(ranibizumab)(루센티스(Lucentis, 상표)), 네오바스타트(Neovastat, 상표)(AE 941), 테트라티오몰리브데이트(코프렉사(Coprexa, 상표)), AMG 706(암젠(Amgen)), VEGF 트랩(AVE 0005), CEP 7055(사노피-어벤티스(Sanofi-Aventis)), XL 880(엑셀릭시스(Exelixis)), 텔라티닙(telatinib)(BAY　57-9352) 및 CP-868,596(화이자)을 포함한다. 다른 항혈관신생제는 엔자스타우린(enzastaurin)(LY 317615), 미도스타우린(midostaurin)(CGP 41251), 페리포신(perifosine)(KRX 0401), 테프레논(teprenone)(셀벡스(Selbex, 상표)) 및 UCN 01(교와 하꼬(Kyowa Hakko))을 포함한다. 항혈관신생제의 다른 예는 셀레콕십(celecoxib)(셀레브렉스(Celebrex, 상표)), 파레콕십(parecoxib)(다이나스타트(Dynastat, 상표)), 데라콕십(deracoxib)(SC 59046), 루미라콕십(lumiracoxib)(프레이지(Preige, 상표)), 발데콕십(valdecoxib, 등록상표)(벡스트라(Bextra, 상표)), 로페콕십(rofecoxib)(비옥스(Vioxx, 상표)), 이구라티모드(iguratimod)(카레람(Careram, 상표)), IP 751(인베더스(Invedus)), SC-58125(파마시아(Pharmacia)) 및 에토리콕십(etoricoxib)(아르콕시아(Arcoxia, 상표))을 포함한다. 추가적 항혈관신생제는 엑시설린드(exisulid)(압토신(Aptosyn, 상표)), 살살레이트(salsalate)(아미제식(Amigesic, 상표)), 디플루니잘(diflunisal)(돌로비드(Dolobid, 상표)), 이부프로펜(ibuprofen)(모트린(Motrin, 상표)), 케토프로펜(ketoprofen)(오루디스(Orudis, 상표)), 나부메톤(nabumetone)(렐라펜(Relafen, 상표)), 피록시캄(piroxicam)(펠덴(Feldene, 상표)), 나프록센(naproxen)(알레브(Aleve, 상표), 나프로신(Naprosyn, 상표)), 디클로페낙(diclofenac)(볼타렌(Voltaren, 상표)), 인도메타신(indomethacin)(인도신(Indocin, 상표)), 설린닥(sulindac)(클리노릴(Clinoril, 상표)), 톨메틴(tolmetin)(톨렉틴(Tolectin, 상표)), 에토돌락(etodolac)(로딘(Lodine, 상표)), 케토로락(ketorolac)(토라돌(Toradol, 상표)) 및 옥사프로진(oxaprozin)(데이프로(Daypro, 상표))을 포함한다. 또 다른 항혈관신생제는 ABT 510(애보트(Abbott)), 아프라타스태트(apratastat)(TMI 005), AZD 8955(아스트라제네카), 인사이클리니드(incyclinide)(메타스태트(Metastat, 상표)) 및 PCK 3145(프로시온(Procyon))를 포함한다. 또 다른 항혈관신생제는 아시트레틴(acitretin)(네오티가손(Neotigason, 상표)), 플리티뎁신(plitidepsin)(아플리딘(aplidine, 상표)), 실렝티드(cilengtide)(EMD 121974), 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4)(CA4P), 펜레티니드(fenretinide)(4　HPR), 할로푸지논(halofuginone)(템포스타틴(Tempostatin, 상표)), 판젬(Panzem, 상표)(2-메톡시에스트라다이올), PF-03446962(화이자), 레비마스태트(rebimastat)(BMS 275291), 카투막소맙(catumaxomab)(레모밥(Removab, 상표)), 레날리도미드(lenalidomide)(레블리미드(Revlimid, 상표)), 스쿠알라민(squalamine)(에비존(EVIZON, 상표)), 탈리도미드(thalidomide)(탈로미드(Thalomid, 상표)), 우크레인(Ukrain, 상표)(NSC 631570), 비탁신(Vitaxin, 상표)(MEDI　522) 및 졸레드로닉 애시드(zoledronic acid)(조메타(Zometa, 상표))를 포함한다.
다른 실시양태에서, 추가적 항암제는 신호 전달 억제제(예를 들어 세포 내에서 전달되는 세포 성장, 분화 및 생존의 근본적인 과정을 통제하는 조절성 분자에 의한 수단을 억제함)이다. 신호 전달 억제제는 소분자, 항체 및 안티센스 분자를 포함한다. 신호 전달 억제제는 예를 들어 키나제 억제제(예를 들어 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제) 및 세포 주기 억제제를 포함한다. 보다 구체적으로 신호 전달 억제제는 예를 들어 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, EGF 억제제, ErbB-1(EGFR), ErbB-2, pan erb, IGF1R 억제제, MEK, c-Kit 억제제, FLT-3 억제제, K-Ras 억제제, PI3 키나제 억제제, JAK 억제제, STAT 억제제, Raf 키나제 억제제, Akt 억제제, mTOR 억제제, P70S6 키나제 억제제, WNT 경로 억제제 및 다중-표적화된 키나제 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 약학 조성물과 함께 사용될 수 있는 항암제의 추가적 예는 팔보시클립(이브란스(Ibrance, 등록상표)), 리보시클립(키스칼리(Kisqali, 등록상표)), 아베마시클립(베르제니오(Verzenio, 등록상표)), BMS 214662(브리스톨-메이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 로나파르닙(lonafarnib)(사라사(Sarasar, 상표)), 펠리트렉솔(pelitrexol) (AG 2037), 마투주맙(matuzumab)(EMD 7200), 니모투주맙(nimotuzumab)(TheraCIM h-R3(상표)), 파니투무맙(panitumumab)(벡티빅스(Vectibix(상표)), 넥사바(작티마(상표)), 파조파닙(pazopanib)(SB 786034), ALT 110(알테리스 테라퓨닉스(Alteris Therapeutics)), BIBW 2992(뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)) 및 세르벤(Cervene, 상표)(TP 38)을 포함한다. 다른 예는 게피티닙(gefitinib)(이레사(Iressa, 등록상표)), 세툭시맙(cetuximab)(에르비툭스(Erbitux, 등록상표)), 에를로티닙(erlotinib)(타르세바(Tarceva, 등록상표)), 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin, 등록상표)), 아도-트라스투맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine)(카드사일라(Kadcyla, 등록상표)), 페르투주맙(페르제타(Perjeta, 등록상표)), 오시메르티닙(osimertinib)(타그리소(Tagrisso, 등록상표)), 아테졸리주맙(atezolizumab)(테센트리크(Tecentriq, 상표)), 수니티닙(수텐트), 이브루티닙(ibrutinib)(임브루비카(Imbruvica, 등록상표)), 이마티닙(imatinib)(글리벡(Gleevec, 등록상표)), 크리조티닙(crizotinib)(잘코르(Xalkor, 등록상표)), 로를라티닙(lorlatinib)(로르브레나(Lorbrena, 등록상표)), 다코미티닙(dacomitinib)(비짐프로(Vizimpro, 등록상표)), 보수티닙(bosutinib)(보술리프(Bosulif, 등록상표)), 글라스데깁(glasdegib)(다우리스모(Daurismo, 상표)), 카네르티닙(canertinib)(CI 1033), 라파티닙(lapatinib)(타이서브(Tycerb, 상표)), 펠리티닙(pelitinib)(EKB 569), 밀테포신(miltefosine)(밀테포신(Miltefosin, 상표)), BMS 599626(브리스톨-메이어스 스큅), 라풀레우셀-티(Lapuleucel-T)(뉴벤지(Neuvenge, 상표)), 뉴벡스(NeuVax, 상표)(E75 암 백신), 오시뎀(Osidem, 상표)(IDM 1), 무브리티닙(mubritinib)(TAK-165), CP-724,714(화이자), 파니투무맙(벡티빅스(상표)), ARRY 142886(어레이 바이오팜(Array Biopharm)), 에베롤리무스(everolimus)(세르티칸(Certican, 상표)), 조타롤리무스(zotarolimus)(엔데버(Endeavor, 상표)), 템시롤리무스(temsirolimus)(토리셀(Torisel, 상표)), AP 23573(ARIAD), VX 680(베르텍스(Vertex)), XL 647(엑셀릭시스), 소라페닙(넥사바(상표)), LE-AON(조지타운 유니버시티) 및 GI-4000(글로브이뮨(Globelmmune))을 포함한다. 다른 신호 전달 억제제는 ABT 751(애보트), 알보시딥(alvocidib)(플라보피리돌(flavopiridol)), BMS 387032(브리스톨 메이어스), EM 1421(에리모스(Erimos)), 인디술람(indisulam)(E 7070), 셀리시클립(seliciclib)(CYC 200), BIO 112(Onc Bio), BMS 387032(브리스톨-메이어스 스큅) 및 AG 024322(화이자), 또는 PD-1 또는 PD-L1 길항제, 예를 들어 펨브롤리주맙(Keytruda(케이트루다, 등록상표)), 니볼루맙(nivolumab)(옵디보(Opdivo, 상표)) 또는 아벨루맙(avelumab)(바벤시오(Bavencio, 등록상표))을 포함한다. 아브락산.
다른 실시양태에서, 추가적 항암제는 소위 전형적 항신생물제이다. 전형적 항신생물제는 비제한적으로 호르몬 조절제, 예컨대 호르몬제, 항호르몬제, 안드로겐 작용제, 안드로겐 길항제 및 항-에스트로겐 치료제, 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 사일런싱제(silencing agent) 또는 유전자 활성화제, 리보튜클레아제, 프로테오조믹스, 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신 유도체, 토포이소머라제 II 억제제, 알킬화제, 항대사성 물질, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제-1(PARP-1) 억제제(예컨대 탈라조파립(talazoparib)(탈제나(Talzenna, 등록상표)), 올라파립(olaparib), 루카파립(rucaparib), 니라파립(niraparib), 이니파립(iniparib), 벨리파립(veliparib)), 마이크로 튜불린 억제제, 항생제, 식물 유래된 스핀들 억제제, 백금-배위결합된 화합물, 유전자 치료제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 혈관 표적화제(VTA) 및 스타틴을 포함한다. 본 발명의 화합물, 및 임의적으로 하나 이상의 다른 제제와 병용으로 사용되는 전형적인 항신생물제의 예는 비제한적으로 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)(메가스(Megace)), 미페프리스톤(mifepristone)(RU-486), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM; 예컨대 타목시펜, 랄록시펜(raloxifene), 라조폭시펜(lasofoxifene), 아피목시펜(afimoxifene), 아르족시펜(arzoxifene), 바제독시펜(bazedoxifene), 피스페미펜(fispemifene), 오르멜록시펜(ormeloxifene), 오스페미펜(ospemifene), 네스밀리펜(tesmilifene), 토리미펜(toremifene), 트릴로스탄(trilostane) 및 CHF 4227(케이시(Cheisi)), 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절자(SERD; 예컨대 풀베스트란트), 엑세메스탄(아로마신(Aromasin)), 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)), 아타메스탄(atamestane), 파드로졸(fadrozole), 레트로졸(페마라(Femara)), 포메스탄(formestane); 생식샘 자극 호르몬-방출 호르몬(GnRH; 통상적으로 황체 형성 호르몬-방출 호르몬[LHRH]으로도 지칭됨) 작용제, 예컨대 부세렐린(buserelin)(수프레팩트(Suprefact)), 고세렐린(goserelin)(졸라덱스(Zoladex)), 류프로렐린(leuprorelin)(루프론(Lupron)), 트립토렐린(triptorelin)(트렐스타(Trelstar)), 아바렐릭스(abarelix)(플레낙시스(Plenaxis)), 사이프로테론(cyproterone), 플루타미드(flutamide)(에울렉신(Eulexin)), 메게스트롤, 닐루타미드(nilutamide)(닐란드론(Nilandron)), 오사테론(osaterone), 두타스테리드(dutasteride), 에피스테리드(epristeride), 피나스테리드(finasteride), 세레노아 레펜즈(Serenoa repens), PHL 00801, 아바렐릭스(abarelix), 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린, 비칼루타미드(bicalutamide); 항안드로겐제, 예컨대 엔잘루타미드(enzalutamide)(엑스탄디(Xtandi, 등록상표)), 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)); 및 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용으로 사용되는 전형적 항신생물제의 다른 예는 비제한적으로 PARP 억제제, 예컨대 탈라조파립, 올라파리브(olapariv), 루카파립, 니라파립, 이니파립, 벨리파립; 수베롤라닐리드 하이드록사믹 애시드(suberolanilide hydroxamic acid)(SAHA, 메르크 인코포레이티드(Merck Inc.)/애톤 파마슈티컬즈(Aton Pharmaceuticals)), 뎁시펩티드(FR901228 또는 FK228), G2M-777, MS-275, 피발로일옥시메틸 부티레이트 및 PXD-101; 온코나제(Onconase)(란피르나제(ranpirnase)), PS-341(MLN-341), 벨케이드(Velcade)(보르테조밉(bortezomib)), 9-아미노캄프토테신, 벨로테칸(belotecan), BN-80915(로슈(Roche)), 캄프토테신, 디플로모테칸(diflomotecan), 에도테카린(edotecarin), 엑사테칸(exatecan)(다이이치(Daiichi)), 기마테칸(gimatecan), 10-하이드록시캄프토테신, 이리노테칸(irinotecan) HCl(캄프토사르(Camptosar)), 루르토테칸(lurtotecan), 오라테신(Orathecin)(루비테칸(rubitecan), 수페르겐(Supergen)), SN-38, 토포테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린, 토포테칸, 아클라루비신(aclarubicin), 아드리아마이신(Adriamycin), 아모나피드(amonafide), 암루비신(amrubicin), 안나마이신(annamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 엘사미트루신(elsamitrucin), 에피루비신(epirubicin), 에토포시드(etoposide), 이다루비신(idarubicin), 갈라루비신(galarubicin), 하이드록시카바미드, 네모루비신(nemorubicin), 노반트론(novantrone)(미톡산트론(mitoxantrone)), 피라루비신(pirarubicin), 픽산트론(pixantrone), 프로카바진(procarbazine), 레베카마이신(rebeccamycin), 소부족산(sobuzoxane), 타플루포시드(tafluposide), 발루비신(valrubicin), 지네카드(Zinecard)(덱스라족산(dexrazoxane)), 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, AMD-473, 알트레타민(altretamine), AP-5280, 아파지쿠온(apaziquone), 브로스탈리신(brostallicin), 벤다무스틴(bendamustine), 부설판(busulfan), 카보쿠온(carboquone), 카무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 다카바진(dacarbazine), 에스트라무스틴(estramustine), 포테무스틴(fotemustine), 글루포스파미드(glufosfamide), 이포스파미드(ifosfamide), KW-2170, 로무스틴(lomustine), 마포스파미드(mafosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 미토브로니톨(mitobronitol), 미토락톨(mitolactol), 미토마이신 C(mitomycin C), 미톡사트론(mitoxatrone), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine), 테모졸로미드(temozolomide), 티오테파(thiotepa), 및 백금-배위결합된 알킬화 화합물, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴, 엡타플라틴(eptaplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 옥사플라틴, 스트렙토조신(streptozocin), 사트르플라틴(satrplatin), 및 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가적 항암제는 소위 다이하이드로폴레이트 리덕타제 억제제(예컨대 메토트렉세이트(methotrexate) 및 뉴트렉신(NeuTrexin)(트라이메트레세이트 글루쿠로네이트)), 푸린 길항제(예컨대 6-머캅토푸린 리보시드, 머캅토푸린, 6-티오구아닌, 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine)(클로라(Clolar)), 플루다라빈(fludarabine), 넬라라빈(nelarabine) 및 랄티트렉시드(raltitrexed)), 피리미딘 길항제(예컨대 5-플루오로우라실(5-FU), 알림타(Alimta)(프리메트렉시드 다이소듐, LY231514, MTA), 카페시타빈(젤로다(상표)), 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 젬자르(Gemzar, 상표)(젬시타빈, 엘리 릴리(Eli Lilly)), 테가푸르(Tegafur)(UFT Orzel 또는 Uforal; 테가푸르, 지메스태트 및 오토스태트의 TS-1 조합을 포함함), 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈(옥포스페이트(ocfosfate), 포스페이트 스테아레이트, 서방형 및 리포좀 형태를 포함함), 에노시타빈(enocitabine), 5-아자시티딘(5-azacitidine)(비다자(Vidaza)), 데시타빈(decitabine) 및 에틴일시티딘(ethynylcytidine)) 및 기타 항대사성 물질, 예컨대 에플로르니틴(eflornithine), 하이드록시우레아, 류코보린, 놀라트렉시드(nolatrexed)(티미태크(Thymitaq)), 트라이아핀(triapine), 트라이메트렉세이트(trimetrexate), N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산, AG-014699(화이자 인코포레이티드), ABT-472(애보트 래보래토리즈), INO-1001(이노테크 파마슈티컬즈(Inotek Pharmaceuticals)), KU-0687(쿠도즈 파마슈티컬즈(KuDOS Pharmaceuticals)) 및 GPI 18180(길포드 팜 인코포레이티드(Guilford Pharm Inc)), 및 이들의 조합이다.
전형적 항신생물 세포독성제의 다른 예는 비제한적으로 아브락산(아브락시스 바이오사이언스 인코포레이티드(Abraxis BioScience, Inc.)), 바타불린(Batabulin)(암젠), EPO 906(노바티스(Novartis)), 빈플루닌(Vinflunine)(브리스톨-메이어 스큅 컴패니), 액티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 네오카지노스타틴(neocarzinostatin)(지노스타틴(Zinostatin)), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)), 도세탁셀(탁소테르(Taxotere)), 오르타탁셀(Ortataxel), 파클리탁셀(탁소프렉신(Taxoprexin) DHA/파클리탁셀 접합체를 포함함), 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥사플라틴(엘록사틴(Eloxatin)), 사트라플라틴(Satraplatin), 캄프토사르, 카페시타빈(젤로다), 옥사플라틴(엘록사틴), 탁소테르 알리트레티노인(Taxotere alitretinoin), 칸포스파미드(Canfosfamide)(텔시타(Telcyta, 상표)), DMXAA(안티소마(Antisoma)), 이반드로닉 애시드(ibandronic acid), L-아스파라기나제, 페가스파르가제(pegaspargase)(온카스파르(Oncaspar, 상표)), 에파프록시랄(Efaproxiral)(에파프록신(Efaproxyn, 상표) - 방사선 요법), 벡사로텐(bexarotene)(타그레틴(Targretin, 상표)), 테스밀리펜(Tesmilifene)(DPPE - 세포독성제의 효능을 증진시킴), 테라토프(Theratope, 상표)(바이오미라(Biomira)), 트레티노인(Tretinoin)(베자노이드(Vesanoid, 상표)), 트라이아파자민(tirapazamine)(트리자온(Trizaone, 상표)), 모텍사핀 가돌리늄(motexafin gadolinium)(엑스시트린(Xcytrin, 상표)) 코타라(Cotara, 상표)(mAb), 및 NBI-3001(프로톡스 테라퓨틱스(Protox Therapeutics)), 폴리글루타메이트-파클리탁셀(자이오탁스(Xyotax, 상표)) 및 이들의 조합을 포함한다. 전형적 항신생물제의 추가적 예는 비제한적으로 애드벡신(Advexin)(ING 201), TNFerade(진벡(GeneVec), 방사선 요법에 대한 반응으로 TNF알파를 발현하는 화합물), RB94(베일러 의과 대학교), 제나센스(Genasense)(오블리머센(Oblimersen), 젠타(Genta)), 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4P(CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, 아토르바스타틴(Atorvastatin)(리피토르(Lipitor), 화이자 인코포레이티드), 프로바스타틴(Provastatin)(프라바콜(Pravachol), 브리스톨-메이어스 스큅), 로바스타틴(Lovastatin)(메바코르(Mevacor), 메르크 인코포레이티드), 심바스타틴(Simvastatin)(조코르(Zocor), 메르크 인코포레이티드), 플루바스타틴(Fluvastatin)(레즈콜(Lescol), 노바티스), 세리바스타틴(Cerivastatin)(베이콜(Baycol), 베이어(Bayer)), 로주바스타틴(Rosuvastatin)(크레스토르(Crestor), 아스트라제네카), 로보스타틴(Lovostatin), 니아신(Niacin)(애드비코르(Advicor), 코즈 파마슈티컬즈(Kos Pharmaceuticals)), 카두에트(Caduet), 리피토르, 토르세트라핍(torcetrapib), 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가적 항암제는 후생적 조절제, 예를 들어 억제제 또는 EZH2, SMARCA4, PBRM1, ARID1A, ARID2, ARID1B, DNMT3A, TET2, MLL1/2/3, NSD1/2, SETD2, BRD4, DOT1L, HKMTsanti, PRMT1-9, LSD1, UTX, IDH1/2 또는 BCL6이다.
추가적 실시양태에서, 추가적 항암제는 면역 조절제, 예컨대 CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1의 억제제(예를 들어 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 아벨루맙), LAG-3, TIM-3, TIGIT, 4-1BB, OX40, GITR, CD40, 또는 CAR-T-세포 요법이다.
본원에 사용된 "암"은 비정상 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침윤성 성장 또는 종양을 지칭한다. 암은 고형 종양을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된 고형 종양, 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 포함한다, 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함한다. 혈액암은, 비제한적으로, 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한다. 또한, 암은 신체의 특정 부위에서 발생하는 원발성 암, 암이 시작된 위치로부터 신체의 다른 부분으로 퍼지는 전이성 암, 소실 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 종전 암과 다른 유형의 종전 암의 병력을 갖는 환자에서의 새로운 원발성 암인 2차 원발성 암을 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암(NSCLC를 포함함), 식도암, 두경부암, 간암, 췌장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
투여량 형태 및 섭생법
본 발명의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주입(예컨대 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 국소 투여 및 직장 투여를 포함한다.
투여량 섭생법은 목적하는 최적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 가지 분할 투여량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 투여량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 대로 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본원에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 포유동물 대상에 대한 단일 투여량으로 맞춰진 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 요구되는 약학 담체와 결합되는 목적 치료 효과를 생산하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태의 명세는 (a) 화학요법제의 독특한 특징 및 달성되는 구체적인 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체에서의 민감성을 치료하기 위한 활성 화합물의 화합 분야에 고유한 제한에 의해 지시되고 직접적으로 의존한다.
따라서, 당업자는 본원에 제공된 개시내용을 기준으로 투여량 및 투여 섭생법이 치료 분야에 주지된 방법에 따라 조정됨을 인정할 것이다. 즉 최대 관용 투여량은 용이하게 확립될 수 있고, 환자에 대한 검출가능한 치료 이점을 제공하는 효과량이 또한 결정될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료 이점을 제공하는 각각의 약품을 투여하기 위한 시간적인 요건이 결정될 수 있다. 따라서, 특정 투여량 및 섭생법이 본원에 예시되지만, 이러한 예는 본 발명의 실시예서 환자에게 제공될 수 있는 투여량 및 투여 섭생법을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
투여량 값이 완화시킬 질환의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있고, 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있음에 유의하여야 한다. 임의의 특정 대상의 경우, 구체적인 투여량 섭생법이 개별적인 요구, 및 조성물을 투여하거나 이러한 투여를 감독하는 사람의 전문 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적인 것이고 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들어, 투여량은 약력학 또는 약동학 변수를 기준으로 조정될 수 있고, 이는 독성 효과 및/또는 실험 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 결정된 환자 내부 투여량-증가를 포함한다. 화학요법제의 투여를 위한 적절한 투여량 및 섭생법의 결정은 당업계에 주지되어 있고, 본원에 개시된 교시를 제공받은 당업자에 의해 포함되는 것으로 이해될 것이다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료할 대상, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방하는 의료진의 재량에 따라 변할 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할된 투여량으로 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일이다. 70 kg 인간의 경우, 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 적절한 것보다 클 수 있지만, 다른 경우에, 이러한 더 큰 투여량이 먼저 1일 전체의 투여를 위해 여러 작은 투여량으로 분할된다면, 여전히 더 큰 투여량이 어떠한 해로운 부작용도 없이 사용될 수 있다.
제형 및 투여 경로
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체"는 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
약학적으로 허용되는 담체는 임의의 통상적인 약학 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 대부분 구체적인 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 담체 또는 부형제의 효과 및 투여량 형태의 성질에 따라 변할 것이다.
적합한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매(예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 약학 조성물은, 필요에 따라, 추가 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유한다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 비제한적으로, 부형제의 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 로릴 설페이트 및 활석이 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서 재료의 비제한적인 예는, 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 바람직한 경우, 본원의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요에 따라 유화제 또는 현탁제와 함께, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합과 조합될 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 필, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 비경구 주사에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라 적절히 완충될 수 있다.
약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물을 위장관에 도입하기 위한 삼키기를 포함할 수 있거나, 볼내 또는 설하 투여가 사용되어 화합물을 입으로부터 혈류에 직접 도입시킬 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고형 제형, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지(충전된 액체를 포함함), 츄(chew), 멀티- 및 나노-미립자, 젤, 고용체, 리포좀, 필름(점막-접착제를 포함함), 오뷸, 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한 고체를 예를 들어 샤쉐로부터 재구성함으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에 기술된 바와 같은 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여량 형태의 경우, 투여량에 따라서, 약물은 투여량 형태의 1 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 투여량 형태의 5 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여량 형태의 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착 성질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 포함할 수 있다.
또한, 정제는 임의적으로 계면활성제, 예컨대 나트륨 로릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화 규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 전형적으로 정제의 0.2 내지 5 중량%의 양으로 존재하고, 활택제는 전형적으로 정제의 0.2 내지 1 중량%의 양으로 존재한다.
또한, 정제는 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 로릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-가림제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 배합물은 직접적으로 또는 롤러에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 부분은 다르게는 타정 전에 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화되거나, 용융 응결되거나 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되지 않거나 코팅될 수 있거나; 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에서 상세히 논의된다.
경구 투여를 위한 고형 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제형은 US 6,106,864에 기술되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자의 세부사항은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 발견될 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 국제 공개공보 제00/35298호에 기술되어 있다. 이러한 문헌의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 적합한 비히클, 예컨대 멸균 무발열원 물과 함께 사용되는 멸균 비-수용액 또는 건조 형태로서 더욱 적절히 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하에 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 주지된 표준 약학 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용된 본 발명의 화합물의 용해도는 적절한 제형 기술, 예컨대 용해도-강화제의 혼입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위해 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미소구체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부 또는 경피 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로 유화액을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 무기 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다(예를 들어 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 참고). 국소 투여의 다른 수단은 전기영동, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 미세침 또는 무침(예컨대 파우더젝트(분말ject: 상표), 바이오젝트(Bioject: 상표) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다. 이러한 문헌의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 비강 내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로(단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 배합물 내의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(바람직하게는 옅은 연무를 생성하는 전기수력학을 사용하는 아토마이저) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판의 존재 또는 부재 하에 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위하여, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네불라이저는 예를 들어 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성제의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대체 제제, 추진제, 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는, 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에서 사용하기 전에, 약물 제품은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로, 5 μm 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 스파이럴 제트 밀링, 유동 층 제트 밀링, 초임계 유체 가공에 의해 달성되어 나노입자, 고압 균질화 또는 분무 건조를 달성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 변형제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물의 형태, 바람직하게는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
옅은 연무를 생성하는 전기수력학을 사용하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제형은 발동 당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 발동 부피는 1 내지 100 μL일 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형은 예를 들어 폴리(DL-락틱-코글리콜산(PGLA)을 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 칭량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 장치는 전형적으로 목적하는 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 칭량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배열된다. 전체적인 일일 투여량은 단일 투여량으로, 더욱 통상적으로 1일 전체의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 좌제, 페서리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 등장성 pH-조정된 멸균 염수 중 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적의 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 제형은 연고, 생체분해성(예컨대 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 비-생체분해성(예컨대 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스계 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검과 같은 중합체가 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
눈/귀 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 또는 프로그램-방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 가용성 거대분자체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합되어 임의의 상기 투여 방식에 사용하기 위해 이의 용해도, 용해 속도, 맛-가림, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
약물-사이클로덱스트린 복합체는 예를 들어 일반적으로 대부분의 투여량 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합화를 위한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되고, 이의 예는 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148(이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료할 대상, 장애 또는 질병의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방하는 의료진의 재량에 따라 변할 것이다.
그러나, 효과적 투여량은 전형적으로 단일 또는 분할된 투여량으로 1일 당 1 kg 체중 당 약 0.001 내지 약 100 mg 범위, 흔히 약 0.01 내지 약 35 mg/kg/일이다. 70 kg의 인간의 경우, 이는 약 0.07 내지 약 7000 mg/일, 더욱 통상적으로 약 10 내지 약 1000 mg/일의 양이다. 때때로, 투여량은 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 750, 800, 900 또는 1000 mg/일이다. 때때로, 투여량은 약 10 내지 약 1000 mg/일, 약 10 내지 약 750 mg/일, 약 10 내지 약 600 mg/일, 약 10 내지 약 300 mg/일, 약 10 내지 약 150 mg/일, 약 20 내지 약 750 mg/일, 약 20 내지 약 600 mg/일, 약 20 내지 약 300 mg/일, 약 20 내지 약 150 mg/일, 약 50 내지 약 750 mg/일, 약 50 내지 약 600 mg/일, 약 50 내지 약 300 mg/일, 약 50 내지 약 150 mg/일, 약 75 내지 약 750 mg/일, 약 75 내지 약 600 mg/일, 약 75 내지 약 300 mg/일 또는 약 75 내지 약 150 mg/일이다.
일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 적절한 것보다 클 수 있지만, 다른 경우에, 이러한 더 큰 투여량이 전형적으로 1일 전체의 투여를 위해 여러 작은 투여량으로 분할된다면, 여전히 더 큰 투여량이 어떠한 해로운 부작용도 없이 사용될 수 있다.
키트-오브-파트(Kit-of-Part)
예를 들어, 특정 질병 또는 질환의 치료의 목적으로, 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직하므로, 이들 중 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 2개 이상의 약학 조성물이 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 적절히 조합될 수 있는 것은 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 본 발명의 키트는 이들 중 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 2개 이상의 별개의 약학 조성물, 및 이러한 조성물을 별도로 보관하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로 적정하기 위한 상이한 투여 형태 예를 들어 경구 및 비경구 투여에 특히 적합하다. 순응도를 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시를 포함하고, 기억 보조물과 함께 제공될 수 있다.
병용 요법
본원에 사용된 용어 "병용 요법"은 순차적으로 또는 동시에 하나 이상의 추가 약학 또는 의학 약품(예컨대 항암제)과 함께 본 발명의 화합물을 투여함을 지칭한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 항암제와 병용으로 사용될 수 있다. 특정 종양에서 본 발명의 화합물의 효능은 다른 승인된 또는 실험적인 암 치료법, 예컨대 방사선, 수술, 화학요법, 표적화된 치료법, 종양에서 이상조절되는 다른 신호전달 경로를 억제하는 약품, 및 다른 면역 강화제, 예컨대 PD-1 또는 PD-L1 길항제 등과의 병용으로 강화될 수 있다.
병용 요법이 사용되는 경우, 하나 이상의 추가 항암제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물(예컨대 인간)에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물의 투여와 동시에 포유동물(예컨대 인간)에게 투여된다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 소정량의 본 발명의 화합물(상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체를 포함함)을 하나 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 추가적 항암 치료제와 병용으로 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 비정상 세포 성장의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 본원에 제공된 예시적 절차 및 반응식, 및 당업자에게 공지된 이의 변형에 따라 제조된다. 반응식 1은 다양한 포화된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 잔기(Q를 포함함) 및 헤테로 방향족 고리(U, V, X, Y 및 Z를 포함함)를 갖는 피리미딘 화합물(6)의 제조 경로를 나타낸다. 단계의 순서가 뒤집힐 수 있음이 이해된다.
[반응식 1]
반응식 1에 예시된 바와 같이, 치환된 다이클로로피리미딘(1)을 적합한 촉매(예컨대 Pd(PPh3)4 또는 Pd(PPh3)2Cl2) 및 적합한 염기(예컨대 Na2CO3 또는 K2CO3)의 존재 하에 적합한 용매 시스템(예컨대 다이옥산:물 또는 DME:물)에서 아릴 또는 헤테로아릴 보로네이트(2)를 사용하여 스즈키(Suzuk) 커플링 조건에 적용하여 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 클로로피리미딘(4)을 수득한다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(3)를 스즈키 교차 커플링에서 사용할 수 있고, 이어서 브로모 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론, 적합한 촉매(예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd(dppf)Cl2), 리간드(예컨대 PCy3) 및 염기(예컨대 KOAc 또는 NaOAc)에 의해 적합한 용매(예컨대 DMSO 또는 다이옥산)에서 처리한다. 생성된 헤테로바이아릴 중간체 4를 친핵성 클로라이드 치환 조건 하에 1차 헤테로사이클릴아민 또는 사이클로알킬아민(5)에 의해 적합한 염기(예컨대 DIPEA)의 존재 하에 적합한 용매(예를 들어 DMSO)에서 처리하여 아미노-치환된 피리미딘 화합물(6)을 수득한다. 중간체 4가 1차 헤테로사이클릴아민과 반응하는 경우, 화합물 5 및 6의 Q는 적절하게 치환된 아미노 기(예를 들어 NR11), 적절하게 보호된 아미노 기(예를 들어 카바모일, 테트라하이드로피란일 또는 트라이알킬실릴 보호된 아민) 또는 산소를 나타낸다. 중간체 4가 1차 사이클로알킬아민과 반응하는 경우, 화합물 5 및 6의 Q는 임의적으로 치환된 탄소를 나타낸다.
대안적으로, 헤테로바이아릴 중간체(4)를 적합한 아민(5), 적합한 촉매(예를 들어 Pd2(dba)3, 클로로-2-(다이메틸아미노메틸)-페로센-1-일-(다이노보닐포스핀)-팔라듐 또는 Pd(OAc)2, BINAP) 및 적합한 염기(예를 들어 Cs2CO3)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대 THF, 다이옥산 또는 2-메틸-2-부탄올)에서 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 커플링 조건에 적용시켜 화합물 6을 수득할 수 있다.
중간체 1 내지 5 및 화합물 6의 임의의 위치에 존재하는 반응성 작용기가 당업자에게 공지된 적합한 보호기를 사용하여 차폐될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 이러한 화합물은 적합한 용매에서 당분야에 공지된 조건(예컨대 TFA 또는 HCl)을 통해 제거될 수 있는 보호기(예컨대 tert-부틸카바메이트 또는 테트라하이드로피란)에 의해 차폐되는 아민 또는 하이드록시 잔기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 6의 Q는 보호된 아미노 기를 나타낼 수 있고, 이는 표준 조건 하에 제거되어 유리 2차 아민을 제공하고, 이는 추가로 적합한 반응성 시약(예를 들어 설폰일 할라이드, 아실 할라이드, 알킬 할라이드 등)과 추가로 반응하여 R11 치환기를 비치시킨다.
유사한 반응을 사용하여, 본원 실시예에 예시되는 바와 같이 해당하는 피리딘 유도체를 제조할 수 있다.
일반적 합성 방법
약어
하기 약어를 실시예 전반에서 사용한다: "Ac"는 아세틸을 의미하고, "AcO" 또는 "OAc"는 아세톡시를 의미하고, "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "aq"는 수성을 의미하고, "atm"은 기압을 의미하고, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-tert-부톡시카본일을 의미하고, "Bn"은 벤질을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "nBu"는 노멀-부틸을 의미하고, "tBu"는 tert-부틸을 의미하고, "DBU"는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, "Cbz"는 벤질옥시카본일을 의미하고, "DCM"(CH2Cl2)은 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "de"는 부분입체 이성질체적 과량을 의미하고, "DEA"는 다이에틸아민을 의미하고, "DIPEA"는 다이이소프로필 에틸 아민을 의미하고, "DMA"는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고, "DME"는 1,2-다이메톡시에탄을 의미하고, "DMF"는 N,N-다이메틸 폼아미드를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "EDTA"는 에틸렌다이아민테트라아세트산을 의미하고, "ee"는 거울상 이성질체적 과량을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "HOAc" 또는 "AcOH"는 아세트산을 의미하고, "i-Pr" 또는 "iPr"은 이소프로필을 의미하고, "IPA"는 이소프로필 알코올을 의미하고, "LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 의미하고, "LHMDS"는 리튬 헥사메틸다이실라지드(리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드)를 의미하고, "mCPBA"는 메타-클로로퍼옥시-벤조산을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "MS"는 질량 분광법을 의미하고, "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에터를 의미하고, "NCS"는 N-클로로석신이미드를 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "TBHP"는 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 의미하고, "TFA"는 트라이플루오로아세트산을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "Rf"는 체류 분율을 의미하고, "~"은 약을 의미하고, "rt"는 체류 시간을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "equiv"는 당량을 의미하고, "sat."는 포화를 의미한다.
[반응식 I]
반응식 I에 예시된 바와 같이, I과 같은 화합물(구매 또는 합성)을, 적합한 촉매 시스템(예컨대 PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2 + PCy3) 및 적합한 염기(예컨대 KOAc)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 1,4-다이옥산 또는 DMSO)에서 B2Pin2에 의해 보릴화하여 II와 같은 화합물을 제공한다. II와 같은 화합물을 동일반응계에서 생성하고 반응시킬 수 있다. 대안적으로, II와 같은 화합물을 후속 반응 전에 단리하여 해당하는 보론산 또는 BPin 에스터를 제공한다. II와 같은 화합물을, 표준 스즈키 교차-커플링 조건 하에 적합한 촉매(예컨대 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2) 및 적합한 염기(예컨대 K2CO3 또는 Na2CO3)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DMSO 또는 1,4-다이옥산)에서 III과 같은 아릴 클로라이드에 의해 아릴화하여 IV와 같은 화합물을 제공한다. IV와 같은 화합물을, 적합한 염기(예컨대 DIPEA)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DMSO)에서 표준 친핵성 방향족 치환 조건(SNAr) 하에 V와 같은 아민에 의해 커플링하여 VI과 같은 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, IV와 같은 화합물을 적합한 촉매 시스템(예컨대 Pd(OAc)2 + rac-BINAP 또는 클로로-2-(다이메틸아미노메틸)-페로센-1-일-(다이노보닐포스핀)팔라듐 복합체) 및 적합한 염기(예컨대 Cs2CO3)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산)에서 표준 부흐발트-하르트비히 커플링 조건 하에 V와 같은 아민에 의해 커플링하여 VI과 같은 화합물을 제공할 수 있다. 일부 경우에, VI과 같은 화합물은 보호기를 함유할 수 있고, 이는 당분야에 공지된 조건을 사용하여 합성 순서에서 추가적 단계에 의해 제거될 수 있다(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 or Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994]). 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 필요에 따라, VI의 거울상 이성질체의 분리가 당분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행되어 단일 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 변수 Q, U, V, X, Z, R1, R7 및 R9는 본원 실시양태, 반응식, 실시예 및 청구항에 정의된 바와 같다.
[반응식 II]
반응식 II에 나타낸 바와 같이, VII과 같은 화합물(반응식 I에서와 같이 제조)을 적절한 용매(예컨대 1,4-다이옥산)에서 적합한 촉매 시스템(예컨대 Pd(t-Bu3P)2) 및 적합한 염기(예컨대 K2CO3)를 사용하는 표준 스즈키 교차-커플링 조건 하에 VIII과 같은 아릴 클로라이드에 의해 커플링하여 IX와 같은 화합물을 제공할 수 있다. IX와 같은 화합물을 적합한 산화제(예컨대 옥손)에 의해 산화시켜 X과 같은 화합물을 제공할 수 있다. X과 같은 화합물은 적합한 염기(예컨대 Na2CO3)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 THF)에서 표준 SNAr 조건 하에 XI과 같은 아민에 커플링되어 XII와 같은 화합물을 제공할 수 있다. 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 변수 R1 및 R4는 본원 실시양태, 반응식, 실시예 및 청구항에 정의된 바와 같다.
[반응식 III]
반응식 III에 나타낸 바와 같이, 화합물 XIII과 같은 아릴 브로마이드는, 적합한 촉매(예컨대 Pd2Cl2(dppf)) 및 적합한 염기(예컨대 KOAc)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 1,4-다이옥산)에서 B2Pin2에 의해 화합물 XIV와 같은 보로네이트 에스터로 전환될 수 있다. XIV와 같은 화합물은 동일반응게에서 생성되고 사용될 수 있거나, 단리되어 해당하는 보로네이트 에스터를 제공할 수 있다. XIV와 같은 화합물은 적절한 용매(예컨대 1,4-다이옥산)에서 적합한 촉매(예컨대 PdCl2(PPh3)2) 및 적합한 염기(예컨대 Na2CO3)를 사용하는 표준 스즈키 교차-커플링 조건 하에 화합물 III과 같은 아릴 클로라이드에 의해 커플링되어 XV와 같은 화합물을 제공할 수 있다. XV와 같은 화합물은 과량의 i-PrNH2의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DMSO)에서 XVI과 같은 화합물로 전환될 수 있다. XVI과 같은 화합물은, 적합한 환원제(예컨대 Na2S2O4)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 EtOH)에서 XVII과 같은 알데하이드에 의해 환화되어 XVIII과 같은 화합물을 제공할 수 있다. XVIII과 같은 화합물은, 적합한 촉매 시스템(예컨대 Pd(OAc)2 + rac-BINAP) 및 적합한 염기(예컨대 Cs2CO3)의 존재 하에 적절한 용매 시스템(예컨대 1,4-다이옥산 또는 THF)에서 표준 부흐발트-하르트비히 조건 하에 XIX와 같은 아민에 의해 커?V링되어 XX과 같은 화합물을 제공할 수 있다. 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 변수 Q, R1, R4, R6, 및 R7은 본원 실시양태, 반응식, 실시예 및 청구항에 정의된 바와 같다.
[반응식 IV]
반응식 IV에 나타낸 바와 같이, XXI과 같은 화합물(반응식 I에서와 같이 제조)은, 적절한 용매(예컨대 1,4-다이옥산)에서 적합한 촉매(예컨대 PdCl2(PPh3)2) 및 적합한 염기(예컨대 Na2CO3)를 사용하는 표준 스즈키 교차-커플링 조건 하에 화합물 XXII와 같은 아릴 클로라이드에 의해 커플링되어 XXIII과 같은 화합물을 제공할 수 있다. XXIII과 같은 화합물은, 적절한 용매(예컨대 1,4-다이옥산 또는 PhMe)에서 적합한 팔라듐 촉매 시스템(예컨대 Bretphos-Pd-G3 또는 Pd2(dba)3 + rac-BINAP) 및 적합한 염기(예컨대 t-BuONa, Cs2CO3, 또는 포스파젠 P2-Et)를 사용하는 표준 부흐발트-하르트비히 커플링 조건 하에 XIX와 같은 아민에 의해 커플링되어 XXV와 같은 화합물을 제공할 수 있다. 일부 경우에, XXV와 같은 화합물은 당분야에 공지된 조건을 사용하여 합성 순서에서 추가적 단계에 의해 제거될 수 있는 보호기를 함유할 수 있다(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 or Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994]). 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 변수 Q, Z, R2, R4 및 R6은 본원 실시양태, 반응식, 실시예 및 청구항에 정의된 바와 같다.
[반응식 V]
반응식 V에 나타낸 바와 같이, XI과 같은 아민은, 적절한 용매(예컨대 DMSO)에서 적합한 염기(예컨대 DIPEA)를 사용하는 표준 SNAr 조건 하에 XXV와 같은 아릴 플루오라이드에 의해 커플링되어 XXVI과 같은 화합물을 제공할 수 있다. XXVI과 같은 화합물은, 적절한 용매(예컨대 1,4-다이옥산)에서 적합한 촉매(예컨대 PdCl2(PPh3)2) 및 적합한 염기(예컨대 Na2CO3)를 사용하는 표준 스즈키 교차-커플링 조건 하에 XXVII과 같은 화합물(반응식 I에서와 같이 제조)에 의해 커플링되어 XXVIII과 같은 화합물을 제공할 수 있다. 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
[반응식 VI]
반응식 VI에 나타낸 바와 같이, XXIX와 같은 화합물(반응식 I 또는 반응식 IV에서와 같이 제조)은 하기를 포함하는 당분야에 주지된 다양한 조건 하에 XXX과 같은 화합물로 전환될 수 있다:
i. XXX과 같은 화합물(여기서 R11 = CO2R17)을 제공하는, 적합한 염기(예컨대 NEt3)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DCM)에서 클로로포메이트에 의한 카바메이트 형성.
ii. XXX과 같은 화합물(여기서 R11 = C1-C2 알킬)을 제공하는, 적합한 용매(예컨대 MeOH)에서 적합한 환원제(예컨대 NaBH3CN)를 사용하는 표준 환원성 아민화 조건 하에 알데하이드의 존재 하에 3차 아민 형성, 또는 적절한 용매(예컨대 EtOAc)에서 적합한 염기(예컨대 NaHCO3)를 사용하는 알킬 할라이드에 의한 알킬화.
iii. XXX과 같은 화합물(여기서 R11 = SO2R14)을 제공하는, 적합한 염기(예컨대 NaHCO3)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 EtOAc)에서 설폰일 클로라이드에 의한 설폰아미드 형성.
iv. XXX과 같은 화합물(여기서 R11 = COR17)을 제공하는, 적합한 염기(예컨대 TEA)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DCM)에서 안하이드라이드에 의한 또는 적합한 커플링제(예컨대 HATU 또는 EDCI) 및 적합한 염기(예컨대 DIPEA)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DCM 또는 DMF)에서 카복시산에 의한 아실화를 통한 아미드 형성.
일부 경우에, XXX과 같은 화합물은 당분야에 공지된 조건을 사용하여 합성 순서에서 추가적 단계에 의해 제거될 수 있는 보호기를 함유할 수 있다(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 or Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994]). 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 필요에 따라, XXX의 거울상 이성질체의 분리가 수행되어 당분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행되어 단일 거울상 이성질체를 수득할 수 있다.
변수 U, V, W, X, Z, R1, R7, R11, R14 및 R17은 본원 실시양태, 반응식, 실시예 및 청구항에 정의된 바와 같다.
[반응식 VII]
반응식 VII에 나타낸 바와 같이, XXXI과 같은 화합물(반응식 I에서와 같이 제조)은 적절한 용매(예컨대 CHCl3 또는 DCM)에서 적합한 산화제(예컨대 MnO2, SO3·pyr, 또는 TEMPO/NaClO)에 의해 산화되어 XXXII와 같은 화합물을 제공할 수 있다. XXXII와 같은 화합물은 적합한 염기(예컨대 DIPEA)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DMSO)에서 표준 SNAr 조건 하에 XI과 같은 아민에 의해 커플링되어 XXXIII과 같은 화합물을 제공할 수 있다. 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
[반응식 VIII]
반응식 VIII에 나타낸 바와 같이, XXXIV와 같은 화합물(반응식 I에서와 같이 제조)은, 적절한 용매(예컨대 MeOH)에서 적합한 산화제(예컨대 MnO2)를 사용한 산화 후에, 적절한 용매(예컨대 MeCN)에서 아민의 존재 하에 적합한 환원제(예컨대 NaBH3CN)를 사용한 환원성 아민화에 의해 XXXV와 같은 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, XXXIV와 같은 화합물은 적합한 염기(예컨대 TEA)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DCM)에서 메탄설폰일 클로라이드에 의한 처리에 의해 활성화될 수 있다. NaI 및 적합한 염기(예컨대 DIPEA)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 MeCN)에서 아민에 의한 메실레이트의 후속적 치환으로 XXXV와 같은 화합물을 제공할 수 있다. 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 변수 Q, R22 및 R23은 본원 실시양태, 반응식, 실시예 및 청구항에 정의된 바와 같다.
[반응식 IX]
반응식 IX에 나타낸 바와 같이, XXXII와 같은 케톤(반응식 VII에서와 같이 제조)은, 적절한 용매(예컨대 THF)의 존재 하에 그리냐르 시약(예컨대 MeMgBr)에 의해 처리되어 XXXVI과 같은 화합물을 제공할 수 있다. XXXVI과 같은 화합물은 적합한 염기(예컨대 DIPEA)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대 DMSO)에서 표준 SNAr 조건 하에 XI과 같은 아민에 의해 커플링되어 XXXVII과 같은 화합물을 제공할 수 있다. 매단계의 화합물은 표준 기술, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
중간체의 제조
반응식 1에 따른 (1S)-1-(6-브로모-1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)에탄-1-올 (Int-01)의 제조
[반응식 1]
단계 1: 5-브로모-N-tert-부틸-3-플루오로-2-니트로아닐린(1b)의 합성
DMSO(40.0 mL) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(1a)(5.0 g, 21.0 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-아민(1.54 g, 21.0 mmol) 및 Cs2CO3(13.7 g, 42 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석(페트롤륨 에터)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, SiO2, 0-10% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-N-tert-부틸-3-플루오로-2-니트로아닐린(1b)(5.5 g, 90% 수율)을 적색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 1.9, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: (1S)-1-(6-브로모-1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)에탄-1-올(Int-01)의 합성
EtOH(30.0 mL) 및 DMSO(7.5 mL) 중의 5-브로모-N-tert-부틸-3-플루오로-2-니트로아닐린(1b)(1.5 g, 5.2 mmol) 및 (2S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판알(1.94 g, 10.3 mmol)의 용액에 Na2S2O4(4.5 g, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석(EtOAc)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. EtOAc(10 mL) 및 H2O(5 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2, 0-20% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 (1S)-1-(6-브로모-1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)에탄-1-올(Int-01)(400 mg, 18% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. (C19H30BrFN2OSi)에 대한 m/z (ESI), 431.1 (M+H)+.
반응식 2에 따른 6-브로모-2-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-02)의 제조
[반응식 2]
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(2b)의 합성
DMSO(525 mL) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(1a)(25.0 g, 105 mmol) 및 이소프로필아민(8.95 mL, 105 mmol)의 용액을 주위 온도에서 4일 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(2b)(20.3 g, 70% 수율)을 적색/주황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.0, 11.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 6H). (C9H10BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 278.1 (M+H)+.
단계 2: 6-브로모-2-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-02)의 합성
EtOH(8.0 mL) 및 DMSO(2.0 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(2b)(1.0 g, 3.2 mmol) 및 2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로판알(655 mg, 3.2 mmol)의 용액에 Na2S2O4(2.82 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(150 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지(Biotage), 40 g SiO2, 1/10 EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 6-브로모-2-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-02)(1.2 g, 86% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.62 (td, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.21 - 0.17 (m, 6H).
반응식 3에 따른 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-03)의 제조
[반응식 3]
단계 1: N-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)옥세탄-3-아민(3a)의 합성
DMSO(15.0 mL) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(1.5 g, 6.3 mmol)(1a)의 용액에 옥세탄-3-아민(507 mg, 6.93 mmol) 및 Cs2CO3(2.46 g, 7.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석(1/4 EtOAc/페트롤륨 에터)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 염수(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, SiO2, 0-30% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 N-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)옥세탄-3-아민(3a)(1.0 g, 55% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H).
단계 2: 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-03)의 합성
EtOH(16.0 mL) 및 H2O(4.0 mL) 중의 N-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)옥세탄-3-아민(3a)(500 mg, 1.72 mmol)의 용액에 아세트알데하이드(2.0 mL, 8.6 mmol) 및 Na2S2O4(1.5 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 밀봉하고 80℃에서 마이크로파 조사와 함께 10시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 용액을 냉각하고 EtOAc(40 mL)와 H2O(20 mL) 사이에 분배하였다. 합한 층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-100% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-03)(100 mg, 20% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.34 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 2.55 (s, 3H). (C11H10BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 284.9 (M+H).
하기 표의 중간체를, (1S)-1-(6-브로모-1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)에탄-1-올(Int-01), 6-브로모-2-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-02) 및 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-03)의 합성에 사용된 방법 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 4에 따른 [6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄올(Int-19)의 제조
[반응식 4]
EtOH/H2O(4:1, 50 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(2b)(994 mg g, 3.59 mmol), Na2S2O4(3.12 g, 17.9 mmol) 및 글리콜알데하이드 이량체(517 mg, 4.30 mmol)의 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 H2O(100 mL)와 EtOAc(100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수상을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 40-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 [6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄올(Int-19)(790 mg, 77% 수율)을 백색 왁스질 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 6H); (C11H12BrFN2O)에 대한 m/z (APCI+), 286.8 (M+H)+.
반응식 5에 따른 6-브로모-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-20)의 제조
[반응식 5]
THF(21 mL) 중의 [6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄올(Int-19)(590 mg, 2.05 mmol), 3,4-다이하이드로-2H-피란(1.21 g, 1.3 mL, 14.4 mmol) 및 p-TSA 산 일수화물(35.4 mg, 0.205 mmol)의 용액을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 20-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 6-브로모-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-20)(710 mg, 93% 수율)을 점성질 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m ,1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 4H); (C16H20BrFN2O2)에 대한 m/z (APCI+), 370.9 (M+H)+.
반응식 6에 따른 6-브로모-4-플루오로-2-(메톡시메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-21)의 합성
[반응식 6]
1,4-다이옥산(4.67 mL) 중의 [6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄올(Int-19)(134 mg, 0.467 mmol)의 용액에 KOtPn(톨루엔 중 25%, 0.265 mL, 0.560 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 생성된 어두운색 반응 혼합물에 MeI(66.2 mg, 0.029 mL, 0.467 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. H2O(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(12 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 Int-21(85 mg, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 9.54, 1.47 Hz, 1H) 4.91 (dt, J = 13.94, 6.97 Hz, 1H) 4.75 (s, 2H) 3.38 (s, 3H) 1.63 (d, J = 6.97 Hz, 6H).
반응식 7에 따른 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-22)의 제조
[반응식 7]
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)의 합성
MeOH(300 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(2b)(25.0 g, 90.2 mmol)의 용액에 포화 수성 NH4Cl(150 mL) 및 Fe(25.2 g, 451 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 60℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 잔사를 EtOAc(200 mL)에 취하고 여과하였다. 여과액을 H2O(200 mL)로 세척하였다. 합한 수성 세척액을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(21.0 g, 94% 수율)을 수득하였다. (C9H12BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 246.7 (M+H)+.
단계 2: 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-22)의 합성
HC(OEt)3(100 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(3.86 g, 15.6 mmol)의 용액을 150℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 용액을 실온으로 냉각하고 농축하여 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-22)(4.02 g, >99% 수율)을 흑색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); (C10H10BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 258.7 (M+H)+.
반응식 8에 따른 6-브로모-1-tert-부틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(Int-23)의 제조
[반응식 8]
6-브로모-1-tert-부틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(Int-23)의 합성
4-브로모-N2-tert-부틸벤젠-1,2-다이아민(8a)(1.3 g, 5.35 mmol) 및 트라이에틸 오쏘아세테이트(8.7 g, 53.5 mmol)의 혼합물을 148℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 용액을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(20 g SiO2, 20% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 6-브로모-1-tert-부틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(Int-23)(1.23 g, 95% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. (C12H15BrN2)에 대한 m/z (ESI+), 268.7 (M+H)+.
반응식 9에 따른 6-브로모-5-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-24)의 제조
[반응식 9]
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(9b)의 합성
THF(10 mL) 중의 1-브로모-2,5-다이플루오로-4-니트로벤젠(9a)(1.0 g, 4.2 mmol)의 현탁액에 K2CO3(581, 4.2 mmol) 및 i-PrNH2(248 mg, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 용액을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 10% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(9b)(900 mg, 77% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. (C9H10BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 276.7 (M+H)+.
단계 2: 5-브로모-4-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(9c)의 합성
MeOH(30 mL) 중의 5-브로모-4-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(9b)(1.9 g, 6.9 mmol)의 용액에 포화 수성 NH4Cl(15 mL) 및 Fe0(1.9 g, 34.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH(50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(2x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(40 g SiO2, 1:2 EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(9c)(900 mg, 53% 수율)을 갈색 검으로 수득하였다. (C9H12BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 246.7 (M+H)+.
단계 3: 6-브로모-5-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-24)의 합성
5-브로모-4-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(9c)(800 mg, 3.24 mmol) 및 트라이에틸 오쏘아세테이트(5.3 g, 32.4 mmol)의 혼합물을 148℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물의 형성을 나타냈다. 용액을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔사를 100 mg 규모로 수행한 병렬 반응 생성물과 합하고, 플래쉬 크로마토그래피(20 g SiO2, 100% EtOAc)로 정제하여 6-브로모-5-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-24)(500 mg, 51% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.74 (spt, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6H); (C11H12BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 270.9 (M+H)+.
하기 표의 중간체를, 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-22), 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-23) 및 6-브로모-5-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-24)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 10에 따른 tert-부틸 {[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트(Int-29)의 제조
[반응식 10]
EtOH(4.0 mL) 및 DMSO(1.0 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(300 mg, 1.2 mmol) 및 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트(421 mg, 2.43 mmol)의 용액에 Na2S2O4(1.1 g, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지, 20 g SiO2, 25% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 tert-부틸 {[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트(Int-29)(400 mg, 82% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. (C17H23BrFN3O2)에 대한 m/z (ESI+), 401.6 (M+H)+.
하기 표의 중간체를 tert-부틸 {[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트(Int-29)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 11에 따른 6-브로모-4-플루오로-N-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복스아미드(Int-32)의 제조
[반응식 11]
단계 1: 에틸 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복시레이트(11a)의 합성
EtOH(20.0 mL) 및 DMSO(5.0 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(1.0 g, 4.05 mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트(1.65 g, 8.09 mmol)의 용액에 Na2S2O4(3.5 g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 25% EtOAc/헵탄)로 정제하여 에틸 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복시레이트(11a)(500 mg, 38% 수율)를 고체로 수득하였다. (C13H14BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 328.7 (M+H)+.
단계 2: 6-브로모-4-플루오로-N-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복스아미드(Int-32)의 합성
DMA(8.0 mL) 중의 에틸 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복시레이트(11a)(200 mg, 0.608 mmol), DIPEA(236 mg, 1.82 mmol) 및 MeNH2(22.6 mg, 0.729 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고 H2O(15 mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 수득한 물질을 에틸 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복시레이트(48 mg)를 사용하여 수행한 병렬 반응 생성물과 합하여 6-브로모-4-플루오로-N-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복스아미드(Int-32)(200 mg, 83% 수율)를 수득하였다. (C12H13BrFN3O)에 대한 m/z (ESI+), 313.7 (M+H)+.
반응식 12에 따른 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복스아미드(Int-33)의 제조
[반응식 12]
에틸 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카복시레이트(11a)(200 mg, 0.608 mmol)를 MeOH 중의 암모니아의 용액(7.0 N, 15 mL)에 용해시키고 85℃ 내지 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 Int-33(190 mg, >99% 수율)을 고체로 수득하였다. (C11H11BrFN3O)에 대한 m/z (ESI+), 299.7 (M+H)+.
반응식 13에 따른 tert-부틸 {1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-일}카바메이트(Int-34)의 제조
[반응식 13]
단계 1: tert-부틸 (4-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]아닐리노}-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)카바메이트(13a)의 합성
피리딘(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(1.1 g, 4.5 mmol)의 교반 중인 용액에 0℃에서 N2 대기 하에 3-[(tert-부톡시카본일)아미노]-3-메틸부탄산(967 mg, 4.5 mmol) 및 EDCI(1.7 g, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 용액을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 0-50% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-아민(13a)(1.6 g, 81% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. (C19H29BrFN3O3)에 대한 m/z (ESI+), 446.1 (M+H)+.
단계 2: 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-아민(13b)의 합성
본 반응을 3개의 병렬식 배취에서 수행하였다. 고체 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-아민(13a)(600 mg, 1.8 mmol)에 HCl 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 M, 10.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 3개의 반응 배취를 합하고 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 H2O(10 mL)에 취하고, 혼합물을 NH4OH에 의해 약 pH 9로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-아민(13b)(1.2 g, >99% 수율)을 수득하였다. (C14H19BrFN3)에 대한 m/z (ESI+), 329.9 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 {1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-일}카바메이트(Int-34)의 합성
DCM(20 mL) 중의 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-아민(13b)(1.2 g, 3.7 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(473 mg, 3.7 mmol) 및 Boc2O(958 mg, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 H2O(15 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 DCM(3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 0-51% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 tert-부틸 {1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-일}카바메이트(Int-34)(1.6 g, >99% 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. (C19H27BrFN3O2)에 대한 m/z (ESI+), 430.0 (M+H)+.
하기 표의 중간체를 tert-부틸 {1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸프로판-2-일}카바메이트(Int-34)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 14에 따른 6-브로모-4-플루오로-2-(옥세탄-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-36)의 제조
[반응식 14]
단계 1: N-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]페닐}옥세탄-2-카복스아미드(14a)의 합성
DMF(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(1.0 g, 4.05 mmol)의 용액에 옥세탄-2-카복시산(413 mg, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DIPEA(1.6 g, 12.1 mmol) 및 HATU(2.3 g, 6.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석(25% EtOAc/페트롤륨 에터)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 포화 수성 Na2CO3(100 mL)으로 희석하였다. 용액을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 N-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]페닐}옥세탄-2-카복스아미드(14a)(1.5 g, 100% 수율)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 3-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-하이드록시프로필 아세테이트(14b)의 합성
AcOH(20 mL) 중의 N-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]페닐}옥세탄-2-카복스아미드(14a)(1.5 g, 4.5 mmol)의 갈색 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 건조 상태까지 농축하여 3-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-하이드록시프로필 아세테이트(14b)(1.5 g, 62% 수율)를 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. (C15H18BrFN2O3)에 대한 m/z (ESI+), 374.9 (M+H)+.
단계 3: 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-1,3-다이올(14c)의 합성
MeOH(30 mL) 중의 3-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-하이드록시프로필 아세테이트(14b)(1.5 g, 2.8 mmol)의 갈색 용액에 K2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지, 40 g SiO2, 0-30% MeOH/EtOAc)로 정제하여 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-1,3-다이올(14c)(660 mg, 44% 수율, 2개의 단계)을 담갈색 고체로 수득하였다. (C13H16BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 332.9 (M+H)+.
단계 4: 6-브로모-4-플루오로-2-(옥세탄-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-36)의 합성
0℃에서 DCM(5.0 mL) 및 THF(5.0 mL) 중의 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-1,3-다이올(14c)(600 mg, 1.81 mmol) 및 TEA(275 mg, 2.72 mmol)의 용액에 DCM 중의 MsCl(208 mg, 7.25 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 후에, 고체 t-BuOK(813 mg, 7.25 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석(EtOAc)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지, EtOAc, Rf: 약 0.5)로 정제하여 6-브로모-4-플루오로-2-(옥세탄-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-36)(300 mg, 53% 수율)을 갈색 검으로 수득하였다.
반응식 15에 따른 6-브로모-4-플루오로-2-(옥세탄-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-37)의 제조
[반응식 15]
단계 1: tert-부틸 (2-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]아닐리노}-2-옥소에틸)카바메이트(15a)의 합성
0℃에서 THF(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(504 mg, 2.4 mmol), N-(tert-부톡시카본일)글리신(393 mg, 2.2 mmol) 및 HATU(1.2 g, 3.1 mmol)의 용액에 DIPEA(0.72 mL, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후에, EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 tert-부틸 (2-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]아닐리노}-2-옥소에틸)카바메이트(15a)(810 mg, 98% 수율)를 포말성 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 6.6, 13.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H); (C16H23BrFN3O3)에 대한 m/z (APCI+), 404.0, 406.1 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 {[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}카바메이트(Int-37)의 합성
AcOH(4.0 mL) 중의 tert-부틸 (2-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]아닐리노}-2-옥소에틸)카바메이트(15a)(809 mg, 2.0 mmol)의 용액을 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 일부 잔여 출발 물질을 나타냈다. 반응 생성물을 추가적 2.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 {[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}카바메이트(Int-37)(547 mg, 70% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.28 (dd, J = 1.3, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H); (C16H21BrFN3O2)에 대한 m/z (APCI+), 388.0 (M+H)+.
반응식 16에 따른 tert-부틸 {1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}카바메이트(Int-38)의 제조
[반응식 16]
단계 1: tert-부틸 (1-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]아닐리노}-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(16a)의 합성
DMF(8.0 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(900 mg, 3.2 mmol)의 용액에 N-(tert-부톡시카본일)알라닌, DIPEA(1.26 g, 9.7 mmol) 및 HATU(1.85 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 30-50% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 tert-부틸 (1-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]아닐리노}-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(16a)(1.14 g, 84% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 {1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}카바메이트(Int-38)의 합성
AcOH(20 mL) 중의 tert-부틸 (1-{4-브로모-2-플루오로-6-[(프로판-2-일)아미노]아닐리노}-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(16a)(4.4 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 H2O(50 mL)로 추출하였다. 수용액에 THF(100 mL) 및 Boc2O(1.09 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 중간체의 소비를 나타냈다. 용액을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 25% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 tert-부틸 {1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}카바메이트(Int-38)(1.1 g, 26% 수율)를 고무질 고체로 수득하였다. (C17H23BrFN3O2)에 대한 m/z (ESI+), 401.7 (M+H)+.
하기 표의 중간체를 tert-부틸 {1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}카바메이트(Int-38)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 17에 따른 (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-40)의 제조
[반응식 17]
5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a)(5.74 g, 23.2 mmol) 및 (2R)-2-하이드록시프로판산(17.4 g, 193 mmol)의 혼합물을 82℃에서 44시간 동안 교반하였다. 어두운 색의 점성질 혼합물을 DCM(100 mL) 및 포화 NaHCO3(250 mL)의 교반 중인 혼합물 내로 주의하여 첨가하였다(기체 방출). 기체 방출이 중단될 때까지 2상 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수상을 DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 20-80% MTBE/헵탄)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 먼저 최소 부피로 농축함으로써 추가로 정제하였다. 생성된 잔사를 소량의 MTBE에 용해시킨 후에, 동량의 헵탄으로 희석하였다. 용액을 초음파처리하여 침전을 야기하였다. 단지 소량의 용매가 남을 때까지 생성된 현탁액을 농축하였다. 상청액을 기울여 제거하였다. 고체를 10% MTBE/헵탄으로 헹군 후에, 헵탄으로 헹구고, 이어서 진공 하에 건조하여 (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-40)(4.97 g, 71% 수율)을 황갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 9H); (C12H14BrFN2O)에 대한 m/z (APCI+), 300.8 (M+H)+.
하기 표의 중간체를 (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-40)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 18에 따른 1-[6-브로모-1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-43)의 제조
[반응식 18]
단계 1: N-{4-브로모-2-[(1,1-다이플루오로프로판-2-일)아미노]-6-플루오로페닐}-2-하이드록시프로판아미드(18b)의 합성
5-브로모-N1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(18a)(반응식 7에서와 같이 제조, 1.0 g, 3.5 mmol) 및 2-하이드록시프로판산(10.0 mL)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. H2O(15 mL) 및 EtOAc(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 50% 수성 NaOH에 의해 약 pH 7로 조정하였다. 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(20 g SiO2, 0-50% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 N-{4-브로모-2-[(1,1-다이플루오로프로판-2-일)아미노]-6-플루오로페닐}-2-하이드록시프로판아미드(18b)(1.0 g, 84% 수율)를 어두운색 오일로 수득하였다. (C12H14BrF3N2O2)에 대한 m/z (ESI), 356.6 (M+H)+.
단계 2: 1-[6-브로모-1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-43)의 합성
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 N-{4-브로모-2-[(1,1-다이플루오로프로판-2-일)아미노]-6-플루오로페닐}-2-하이드록시프로판아미드(18b)(1.0 g, 3.0 mmol)의 용액을 130℃에서 15분 동안 마이크로파 조사와 함께 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 용액을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 H2O(3 mL)에 취한 후에, 수성 NH4OH(1 mL)에 의해 약 pH 8로 염기성화시켰다. 용액을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 1:1 EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 Int-43(400 mg, 42% 수율)을 어두운색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 6.31 - 5.98 (m, 1H), 5.14 (br dd, J = 6.8, 10.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 6H); (C12H12BrF3N2O)에 대한 m/z (ESI), 338.7 (M+H)+.
반응식 19에 따른 6-브로모-2-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-44)의 제조
[반응식 19]
AcOH(4.6 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(7a) 및 다이플루오로아세트산 무수물(1.47 mL, 11.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하였다. 잔사를 DCM(30 mL)에 취하였다. 혼합물을 1.0 N 수성 NaOH에 의해 약 pH 8 내지 9로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2, 0-50% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 6-브로모-2-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-44)(523 mg, 72% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.28 (m, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H); (C11H10BrF3N2)에 대한 m/z (APCI+), 309.1 (M+H)+.
반응식 20에 따른 6-브로모-1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸(Int-45)의 제조
[반응식 20]
단계 1: N-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)-N'-tert-부틸메탄이미드아미드(20b)의 합성
PhMe(50 mL) 중의 4-브로모-2,6-다이플루오로아닐린(20a)(5.00 g, 24.0 mmol), 트라이에틸아민(4.86 g, 6.7 mL, 48.1 mmol) 및 N-tert-부틸폼아미드(2.92 g, 3.2 mL, 28.8 mmol)의 용액을 0℃에서 POCl3(5.53 g, 3.36 mL, 36.1 mmol)으로 처리하였다(내부 온도를 20℃ 미만으로 유지). 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 후에, 수성 Na2CO3(80 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 수집하였다. 수층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 EtOAc(5 mL) 및 페트롤륨 에터(40 mL)에 현탁하고 10분 동안 슬러리화시키고 여과에 의해 수집하여 N-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)-N'-tert-부틸메탄이미드아미드(20b)(4.50 g, 64% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. (C11H13BrF2N2)에 대한 m/z (ESI+), 292.6 (M+H)+.
단계 2: 6-브로모-1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸(Int-45)의 합성
DMF(40 mL) 중의 N-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)-N'-tert-부틸메탄이미드아미드(20b)(4.50 g, 15.5 mmol)의 용액에 KOtBu(2.60 g, 23.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. H2O(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 2개의 단계로, 먼저 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/페트롤륨 에터)한 후에, Phenomenex Synergi Max-RP 컬럼(250 x 80 mm, 10 μm 입자 크기, 25℃의 컬럼 온도) 상에서 분취 HPLC하고, 이는 80 mL/분의 유속으로 35-65% MeCN/H2O(+0.225% 폼산)에 의해 용리되어 6-브로모-1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸(Int-45)(1.5 g, 36% 수율)을 회색 고체로 수득하였다. (C11H12BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 270.9 (M+H)+.
하기 표의 중간체를 6-브로모-1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸(Int-45)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 21에 따른 tert-부틸 3-(6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복시레이트(Int-47)의 제조
[반응식 21]
DMF(5.9 mL) 중의 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(21a)(271 mg, 1.18 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복시레이트(670 mg, 2.37 mmol)의 용액에 K2CO3(491 mg, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 SiO2에 적재하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 위치 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이어서, 이들 화합물을, Waters SFC 200 Glacier/Two ZymorSPHER HADP 컬럼(150 x 21.1 mm I.D., 5 μm 입자 크기) 상에서 분취 SFC에 의해 분리하고, 이는 80 mL/분의 유속에 의해 10-35% MeOH/CO2(100 bar, 35℃를 사용하여 용리되어 tert-부틸 3-(6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복시레이트(Int-47)(106 mg, 23% 수율)를 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 5.1, 10.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); (C16H19BrFN3O2)에 대한 m/z (APCI+), 384.0 (M+H)+.
반응식 22에 따른 6-브로모-2,4-다이메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-48)의 제조
[반응식 22]
무수 DMF(8.0 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이메틸-1H-벤즈이미다졸(22a)(250 mg, 1.11 mmol)의 용액에 2-요오도프로판(189 mg, 1.11 mmol) 및 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 222 mg, 5.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 H2O(3 mL)로 켄칭한 후에, 진공 하에 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 70% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 6-브로모-2,4-다이메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-48)(260 mg, 88% 수율)을 수득하였다. (C12H15BrN2)에 대한 m/z (ESI+), 268.8 (M+H)+.
하기 표의 중간체를 6-브로모-2,4-다이메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-48)의 합성에서 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 23에 따른 tert-부틸 [1-(6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일]카바메이트(Int-50)의 제조
[반응식 23]
무수 THF(15.0 mL) 중의 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(23a)(500 mg, 2.18 mmol)의 용액에 고체 t-BuOK(294 mg, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후에, 1-[(tert-부톡시카본일)아미노]프로판-2-일 메탄설포네이트(888 mg, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 Ar대기 하에 17시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 약 50% 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 추가적 t-BuOK(122 mg, 1.09 mmol)를 첨가한 후에, 추가적 1-[(tert-부톡시카본일)아미노]프로판-2-일 메탄설포네이트(730 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 약 65% 전환율을 나타냈다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 DCM(3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(20 g SiO2, 10-65% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, YMC-Actus Triart C18 컬럼(150x40 mm, 5 μm 입자 크기) 상에서 분취 HPLC에 의해 재정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 33-73% MeCN/H2O(0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 tert-부틸 [1-(6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일]카바메이트(Int-50)(112 mg, 16% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.21 (td, J = 16.1, 14.5, 6.9 Hz, 2H), 4.06 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 12H); (C16H21BrFN3O2)에 대한 m/z (ESI+), 387.8 (M+H)+.
반응식 24에 따른 tert-부틸 [1-(6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일]카바메이트(Int-49)의 제조
[반응식 24]
N2 대기 하에 THF(20.0 mL) 중의 6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-22)(500 mg, 1.94 mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 욕을 사용하여 -65℃로 냉각하였다. LDA의 용액(THF 중 2.0 M, 1.94 mL, 3.89 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 사이클로프로필 메틸 케톤(327 mg, 3.89 mmol)을 첨가하였다. -65℃에서 1시간 후에, LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리로의 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하였다. 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 1:3 EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 [1-(6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일]카바메이트(Int-51)(420 mg, 63% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 6.1, 6.8 Hz, 6H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 1H); (C15H18BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 340.7 (M+H)+.
반응식 24에 따른 (4R)-7-브로모-9-플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-50)의 제조
[반응식 25]
단계 1: (5R)-4-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)-5-메틸모폴린-3-온(25a)의 합성
DMF(10.0 mL) 중의 (5R)-5-메틸모폴린-3-온(500 mg, 4.34 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 208 mg, 5.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(1a)(1.03 mg, 4.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. H2O(2 mL)를 첨가하고, 반응 현탁액을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 EtOAc(80 mL)에 취하고 H2O(60 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 1:3 EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 (5R)-4-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)-5-메틸모폴린-3-온(25a)(760 mg, 53% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. (C11H10BrFN2O4)에 대한 m/z (ESI+), 334.3 (M+H)+.
단계 2: (5R)-4-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸모폴린-3-온(25b)의 합성
EtOH(16.0 mL) 및 H2O(4.0 mL) 중의 (5R)-4-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)-5-메틸모폴린-3-온(25a)(760 mg, 2.28 mmol)의 용액에 Fe0(637 mg, 11.4 mmol) 및 NH4Cl(610 mg, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 80℃에서 4시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1:3 EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 (5R)-4-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸모폴린-3-온(25b)(420 mg, 61% 수율)을 연갈색 검으로 수득하였다. (C11H12BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 303.1 (M+H)+.
단계 3: (4R)-7-브로모-9-플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-52)의 합성
AcOH(6.0 mL) 중의 (5R)-4-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸모폴린-3-온(25b)(420 mg, 1.39 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 EtOAc(50 mL)에 취하고 수성 포화 NaHCO3(30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 (4R)-7-브로모-9-플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-52)(360 mg, 91% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. (C11H10BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 286.6 (M+H)+.
하기 표의 중간체를 (4R)-7-브로모-9-플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-52)의 합성에서 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 중간체를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
반응식 26에 따른 7-브로모-9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-57)의 제조
[반응식 26]
단계 1: 2-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐리노)-2-메틸프로판-1-올(26a)의 합성
DMF(30 mL) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(1a)(8.0 g, 33.6 mmol)의 황색 용액에 K2CO3(9.3 g, 67.2 mmol) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(3.0 g, 33.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 80 g SiO2, 15% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐리노)-2-메틸프로판-1-올(26a)(7.0 g, 68% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. (C10H12BrFN2O3)에 대한 m/z (ESI+), 307.0 (M+H)+.
단계 2: 2-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로아닐리노)-2-메틸프로판-1-올(26b)의 합성
EtOH(50 mL) 중의 2-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐리노)-2-메틸프로판-1-올(26a)(7.0 g, 22.8 mmol)의 용액에 포화 수성 NH4Cl(10 mL) 및 Fe0(6.36 mg, 114 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 혼합물을 여과하고 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 80 g SiO2, 30% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로아닐리노)-2-메틸프로판-1-올(26b)(5.4 g, 86% 수율)을 흑색 오일로 수득하였다. (C10H14BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 277.0, 279.0 (M+H)+.
단계 3: 2-[6-브로모-2-(클로로메틸)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-1-올(26c)의 합성
AcOH(10.0 mL) 중의 2-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로아닐리노)-2-메틸프로판-1-올(26b)(1.8 g, 6.5 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄(1.5 g, 9.7 mmol)의 황색 용액을 55℃에서 8분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 유사한 규모(5x100 mg)로 수행한 병렬 반응 생성물과 합하였다. 합한 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 염기성화시켜 약 pH 7 내지 8로 조정하고 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 30% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-[6-브로모-2-(클로로메틸)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-1-올(26c)(2.0 g, 72% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.3, 9.8 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H). (C12H13BrClFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 336.9 (M+H)+.
단계 4: 7-브로모-9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-57)의 합성
THF(5.0 mL) 중의 2-[6-브로모-2-(클로로메틸)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-1-올(26c)의 용액에 0℃에서 t-BuOK(251 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 30% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 7-브로모-9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-57)(420 mg, 94% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.67 (s, 6H); (C12H12BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 298.7 (M+H)+.
반응식 27에 따른 7-브로모-9-플루오로-2,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸(Int-58)의 제조
[반응식 27]
MeCN(5.0 mL) 중의 2-[6-브로모-2-(클로로메틸)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-1-올(26c)(500 mg, 1.49 mmol) 및 DIPEA(578 mg, 4.47 mmol)의 용액에 MsCl(256 mg, 2.23 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 용액에 DIPEA(963 mg, 7.45 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(201 mg, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 메실레이트 중간체의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 30% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 7-브로모-9-플루오로-2,4,4-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸(Int-58)(200 mg, 43% 수율)을 황색 검으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.4, 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); (C13H15BrFN3)에 대한 m/z (ESI+), 314.0 (M+H)+.
반응식 28에 따른 7-브로모-9-플루오로-1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-59)의 제조
[반응식 28]
단계 1: 2-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐리노)프로판-1-올(28a)의 합성
DMF(40.0 mL) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(1a)(4.0 g, 16.8 mmol)의 용액에 K2CO3(4.65 g, 33.6 mmol) 및 2-아미노프로판-1-올(1.26 g, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석(3:1 페트롤륨 에터/EtOAc)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 H2O(150 mL)로 희석하고 EtOAc(2x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 2-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐리노)프로판-1-올(28a)(4.7 g, 93% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. (C9H10BrFN2O3)에 대한 m/z (ESI+), 294.6 (M+H)+.
단계 2: 2-[6-브로모-2-(1-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-1-올(28b)의 합성
EtOH(10.0 mL) 및 DMSO(3.0 mL) 중의 2-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐리노)프로판-1-올(28a)(1.3 g, 3.3 mmol) 및 2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판알(1.0 g, 5.3 mmol)의 황색 용액에 Na2S2O4(2.9 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 농축하여 EtOH를 제거하였다. 용액을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 H2O(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 25% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-[6-브로모-2-(1-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-1-올(28b)(1.0 g, 71% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. (C18H28BrFN2O2Si)에 대한 m/z (ESI+), 432.8 (M+H)+.
단계 3: 2-[6-브로모-4-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-1-올(28c)의 합성
THF(5.0 mL) 중의 2-[6-브로모-2-(1-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-1-올(28b)(1.0 g, 2.32 mmol)의 용액에 주위 온도에서 TBAF(1.2 g, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, TLC 분석(100% EtOAc)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 용액을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 H2O(2x50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 80% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-[6-브로모-4-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-1-올(28c)(400 mg, 54% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. (C12H14BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 316.7 (M+H)+.
단계 4: 7-브로모-9-플루오로-1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-59)의 합성
PhMe(5.0 mL) 중의 2-[6-브로모-4-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-1-올(28c)(400 mg, 1.26 mmol) 및 TsOH(434 mg, 2.52 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액에 포화 수성 NaHCO3(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 80-90% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 7-브로모-9-플루오로-1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(Int-59)(300 mg, 80% 수율, 부분입체 이성질체 혼합물)을 황색 오일로 수득하였다. (C12H12BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 298.7 (M+H)+.
반응식 29에 따른 6-브로모-1-(프로판-2-일)-1H-벤조트라이아졸(Int-60)의 제조
[반응식 29]
브롬화 수소산(H2O 중 2.0 M, 30 mL) 중의 4-브로모-N2-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(29a)(3.00 g, 13.1 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O(15 mL) 중의 아질산 나트륨(1.36 g, 19.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 2시간 동안 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(150 mL)에 붓고 EtOAc(2x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-30% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 6-브로모-1-(프로판-2-일)-1H-벤조트라이아졸(Int-60)(2.50 g, 80% 수율)을 갈색 오일로 수득하였다. (C9H10BrN3)에 대한 m/z (ESI+), 239.6 (M+H)+.
반응식 30에 따른 2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-올(Int-61)의 제조
[반응식 30]
THF(10.0 mL) 중의 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸(30a)(300 mg, 1.42 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 LDA(THF 중 2.0 M, 2.13 mL, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, -78℃로 냉각하였다. 아세톤(124 mg, 2.14 mmol)을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 생성물을 주위 온도로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)으로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 0-100% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-올(Int-61)(120 mg, 31% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. (C11H13BrN2O)에 대한 m/z (ESI+), 270.9 (M+H)+.
반응식 31에 따른 5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일)-2H-인다졸(Int-62)의 제조
[반응식 31]
DCM(10 mL) 중의 2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-올(Int-61)의 교반 중인 용액에 0℃에서 TFA(847 mg, 7.43 mmol) 및 Et3SiH(846 mg, 7.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 36시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 H2O로 켄칭하고 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH 8로 조정하고 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 4 g SiO2, 0-100% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일)-2H-인다졸(Int-62)(140 mg, 74% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.40 (td, J = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H); (C11H13BrN2)에 대한 m/z (ESI+), 252.8 (M+H)+.
반응식 32에 따른 9-브로모-7-플루오로-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸(Int-61)의 제조
[반응식 32]
단계 1: 2-(5-브로모-7-플루오로-2H-인다졸-2-일)에탄-1-올(32b)의 합성
MeOH(10.0 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-1H-인다졸(32a)(2.5 g, 11.6 mmol)의 용액에 N2 대기 하에 NaOMe(1.26 g, 23.3 mmol) 및 2-브로모에탄-1-올(2.0 g, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. TLC 분석(1:1 EtOAc/페트롤륨 에터)은 출발 물질의 부분적 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 80 g SiO2, 0-100% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-(5-브로모-7-플루오로-2H-인다졸-2-일)에탄-1-올(32b)(950 mg, 32% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. (C9H8BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 260.8 (M+H)+.
단계 2: 2-[5-브로모-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-일]프로판-2-올(32c)의 합성
THF(10.0 mL) 중의 2-(5-브로모-7-플루오로-2H-인다졸-2-일)에탄-1-올(32b)(550 mg, 2.12 mmol)의 용액을 N2로 3회 퍼징한 후에, LDA의 용액(THF 중 2.0 M, 2.34 mL, 4.67 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반한 후에, 다시 -78℃로 냉각하였다. 용액에 아세톤(247 mg, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 50-70% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-[5-브로모-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-일]프로판-2-올(32c)(490 mg, 73% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
단계 3: 9-브로모-7-플루오로-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸(Int-63)의 합성
PhMe(10.0 mL) 중의 2-[5-브로모-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-일]프로판-2-올(32c)(490 mg, 0.61 mmol)의 용액에 0℃에서 p-TSA(210 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 50% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 9-브로모-7-플루오로-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸(Int-63)(100 mg, 55% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. (C12H12BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 298.6 (M+H)+.
반응식 33에 따른 tert-부틸 [2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-일]카바메이트(Int-64)의 제조
[반응식 33]
단계 1: 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸(33a)의 합성
EtOAc(30.0 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-1H-인다졸(32a)(550 mg, 2.12 mmol)의 용액에 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.97 g, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 용액을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 20-25% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸(33a)(1.6 g, 68% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.3, 11.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H); (C8H6BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 230.9 (M+H)+.
단계 2: N-[2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(33b)의 합성
PhMe(10 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸(33a)(1.0 g, 4.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA의 용액(THF 중 2.0 M, 2.6 mL, 5.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸-N-(프로판-2-일리덴)프로판-2-설핀아미드(704 mg, 4.4 mmol)을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 30-40% MeOH/EtOAc)로 정제하여 N-[2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(33b)(420 mg, 25% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다. (C15H21BrFN3OS)에 대한 m/z (ESI+), 392.0 (M+H)+.
단계 3: 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-아민(33c)의 합성
MeOH(5.0 mL) 중의 N-[2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(33b)(420 mg, 1.08 mmol)의 황색 용액에 실온에서 진한 HCl(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, TEA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-아민(33c)(300 mg, 97% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. (C11H13BrFN3)에 대한 m/z (ESI+), 268.9 (M+H)+.
단계 4: tert-부틸 [2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-일]카바메이트(Int-64)의 합성
THF(3.0 mL) 중의 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-2-아민(33c)(300 mg, 0.75 mmol)의 황색 용액에 포화 수성 NaHCO3(3.0 mL) 및 Boc2O(659 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 Int-64(240 mg, 82% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. (C16H21BrFN3O2)에 대한 m/z (ESI+), 387.6 (M+H)+.
반응식 34에 따른 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-3-(프로판-2-일)-2H-인다졸(Int-65)의 제조
[반응식 34]
단계 1: 5-브로모-7-플루오로-3-요오도-2-메틸-2H-인다졸(34a)의 합성
DCM(10.0 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸(33a)(500 mg, 2.18 mmol)의 용액에 비스(트라이플루오로아세톡시)요오도벤젠(1.13 g, 2.62 mmol) 및 피리딘(259 mg, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반한 후에, I2(556 mg, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석한 후에, 여과하였다. 여과액을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 30-40% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-7-플루오로-3-요오도-2-메틸-2H-인다졸(34a)(700 mg, 90% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. (C8H5BrFIN2)에 대한 m/z (ESI+), 354.8 (M+H)+.
단계 2: 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸(34b)의 합성
1,4-다이옥산(6.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-3-요오도-2-메틸-2H-인다졸(34a)(400 mg, 1.13 mmol), 이소프로펜일보론산 피나콜 에스터(189 mg, 1.13 mmol), K2CO3(467 mg, 3.38 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(82.5 mg, 0.113 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액이 흑색이 되었다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 현탁액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 30% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸(34b)(270 mg, 89% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. (C11H10BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 268.9 (M+H)+.
단계 3: 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-3-(프로판-2-일)-2H-인다졸(Int-65)의 합성
MeOH(10.0 mL) 및 THF(10.0 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸(34b)(270 mg, 1.0 mmol) 및 Rh(PPh3)3Cl(92.8 mg, 0.1 mmol)의 용액에 H2를 살포한 후에, 50℃에서 16시간 동안 H2 하에 50 psi의 압력에서 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 1:1 EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-3-(프로판-2-일)-2H-인다졸(Int-65)(300 mg, >99% 수율)을 담갈색 검으로 수득하였다. (C11H10BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 270.8 (M+H)+.
반응식 35에 따른 6-브로모-1-(프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(Int-66)의 제조
[반응식 35]
단계 1: 5-브로모-N3-(프로판-2-일)피리딘-2,3-다이아민(35b)의 합성
i-PrOAc(20 mL) 중의 5-브로모피리딘-2,3-다이아민(35a)(2.51 g, 13.4 mmol) 및 아세톤(1.2 mL, 16 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(2.25 mL, 29.3 mmol) 및 NaBH(OAc)3(4.25 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(50 mL)를 첨가하여 반응 생성물을 켄칭하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(40 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(40 g SiO2, 0-65% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-N3-(프로판-2-일)피리딘-2,3-다이아민(35b)(2.7 g, 89% 수율)을 갈색 검으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.55 (td, J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); (C8H12BrN3)에 대한 m/z (APCI), 230.1, 232.2 (M+H)+.
단계 2: 6-브로모-1-(프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(Int-66)의 합성
AcOH(12.5 mL) 중의 5-브로모-N3-(프로판-2-일)피리딘-2,3-다이아민(35b)(1.5 g, 6.52 mmol) 및 Ac2O(30.8 mL, 32.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 DCM(50 mL)에 취하고 수성 NaOH(1.0 N)에 의해 약 pH 8 내지 9로 조정하였다. 유기층을 수집하고 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(24 g SiO2, 10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 6-브로모-1-(프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(Int-66)(866 mg, 52% 수율)을 연갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.32 (m, 2H), 4.76 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H); (C9H10BrN3)에 대한 m/z (APCI), 254.2, 256.1 (M+H)+.
반응식 36에 따른 5-클로로-2-메틸-3-(프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(Int-67)의 제조
[반응식 36]
DMSO(6.0 mL) 중의 K2CO3(4.1 g, 29.8 mmol)의 슬러리에 5-클로로-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(36a)(1.0 g, 5.7 mmol) 및 2-브로모프로판(2.8 mL, 29.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 추가적 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다(위치 이성질체의 약 4:1 혼합물). 혼합물을 H2O(25 mL)와 EtOAc(25 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(2x25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 SiO2 상에 직접 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 80-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 5-클로로-2-메틸-3-(프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(Int-67)(950 mg, 76% 수율)을 제1 용리 위치 이성질체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 6H); (C10H12ClN3)에 대한 m/z (APCI), 209.9 (M+H)+.
반응식 37에 따른 6-브로모-1-(프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(Int-68)의 제조
[반응식 37]
단계 1: N-tert-부틸-6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(37b)의 합성
PhMe(30 mL) 중의 2,6-다이클로로-3-니트로피리딘(37a)의 용액에 0℃에서 2-메틸프로판-2-아민(3.8 g, 51.8 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 100% 페트롤륨 에터)로 정제하여 N-tert-부틸-6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(37b)(4.7 g, 79% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. (C9H12ClN3O2)에 대한 m/z (ESI), 229.9 (M+H)+.
단계 2: N2-tert-부틸-6-클로로피리딘-2,3-다이아민(37c)의 합성
EtOH(200 mL) 중의 N-tert-부틸-6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(37b)(4.7 g, 20.5 mmol)의 용액에 포화 수성 NH4Cl(60 mL) 및 Fe0(5.7 g, 102 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 여과하고 농축하여 EtOH를 제거하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 N2-tert-부틸-6-클로로피리딘-2,3-다이아민(37c)(3.9 g, 95% 수율)을 흑색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다.　(C9H14ClN3)에 대한 m/z (ESI), 199.9 (M+H)+.
단계 3: 3-tert-부틸-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(Int-68)의 합성
PhMe(40.0 mL) 중의 N2-tert-부틸-6-클로로피리딘-2,3-다이아민(37c)(3.0 g, 15.0 mmol) 및 CH(OEt)3(4.5 g, 30.0 mmol)의 흑색 혼합물에 p-TSA 일수화물(286 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(60 mL)으로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 3-tert-부틸-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(Int-68)을 흑색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. (C10H12ClN3)에 대한 m/z (ESI), 209.8 (M+H)+.
반응식 38에 따른 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)의 제조
[반응식 38]
단계 1: tert-부틸 (3R,4R)-4-{[(벤질옥시)카본일]아미노}-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트(38b)의 합성
DCM(100 mL) 및 포화 Na2CO3(100 mL) 중의 tert-부틸 (3R,4R)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트(38a)(13.0 g, 60.1 mmol)의 용액에 0℃에서 벤질 클로로포메이트(24.1 mL, 72.1 mmol, PhMe 중 50%)를 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에, 유기상을 수집하였다. 수상을 DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O(2x100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (3R,4R)-4-{[(벤질옥시)카본일]아미노}-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트(38b)(18.0 g, 85% 수율)를 연황색 오일로 수득하였다. (C18H26N2O5)에 대한 m/z (ESI+), 251.3 (M+H-Boc)+.
단계 2: 벤질 [(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]카바메이트(38c)의 합성
tert-부틸 (3R,4R)-4-{[(벤질옥시)카본일]아미노}-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트(38b)(18.0 g, 51.4 mmol) 및 EtOH 중의 HCl(EtOH 중 1.25 M, 123 mL, 154 mmol)의 용액을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후에, 농축하였다. 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메탄설폰일 클로라이드(6.5 mL, 83.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O(2x100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 펜탄으로 마쇄하여 벤질 [(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]카바메이트(38c)(12.0 g, 71% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. (C14H20N2O5S)에 대한 m/z (ESI+), 329.4 (M+H)+.
단계 3: (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)의 합성
DCM:MeOH(5:4, 180 mL) 중의 벤질 [(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]카바메이트(38c)(12.0 g, 36.5 mmol)의 용액을 15% Pd/C(0.583 g, 5.48 mmol)의 존재 하에 수소 벌룬 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 Int-69(6.41 g, 90% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.83 (ddd, J = 11.6, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.73 (ddt, J = 12.3, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 5H), 2.58 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), (ddt, J = 13.1, 5.0, 2.7 Hz, 1H) 1.66 - 1.54 (m, 1H); (C6H14N2O3S)에 대한 m/z (APCI+), 195.0 (M+H)+; [α]D -19º(c 0.1, MeOH).
반응식 39에 따른 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올 (2S)-2-하이드록시-3-페닐프로판산 염(Int-70)의 제조
[반응식 39]
단계 1: 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(39b)의 합성
tert-부틸 3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(39a)(150 g, 819 mmol)에 HCl 용액(MeOH 중 4.0 N, 500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하여 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(39b)(97.9 g, >99% 수율)를 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.96 (tdd, J = 1.7, 3.9, 10.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.61 (m, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.31 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.28 (m, 2H).
단계 2: 1-(메탄설폰일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(39c)의 합성
DCM(1.0 L) 중의 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(39b)(97.9 g, 818 mmol)의 슬러리에 TEA(248 g, 2.5 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각한 후에, 20℃미만으로 반응 온도를 유지하면서 서서히 한 방울씩 메탄 설폰일클로라이드(112 g, 982 mmol)로 처리하였다. 첨가 후에, 혼합물을 추가적 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 H2O(1 L)를 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. 상을 분리하였다. 수층을 DCM(1.5 L)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 NH4Cl(500 mL), 포화 수성 NaHCO3(500 mL), 포화 수성 NH4Cl(500 mL) 및 염수(500 mL)로 연속적으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 황색 고체를 DCM/페트롤륨 에터(1:15, 500 mL)로 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조하여 1-(메탄설폰일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(39c)(116 g, 88% 수율)을 연황색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (dtd, J =1.7, 4.0, 8.1 Hz, 1H), 5.71 (dtd, J =1.2, 3.4, 8.5 Hz, 1H), 3.76 (quin, J = 2.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 2.9, 5.7 Hz, 2H)
단계 3: 3-(메탄설폰일)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(39d)의 합성
DCM(1.5 L) 중의 1-(메탄설폰일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(39c)(116 g, 720 mmol)의 용액에 m-CPBA(175 g, 863 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 불균질 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 포화 수성 Na2CO3(1.0 L)에 의해 염기성화시키고 포화 수성 Na2SO3(1.5 L)으로 세척하였다. 수층을 DCM(2x1.5 L)으로 추출하였다. 합한 유기을 염수(1.5 L)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 3-(메탄설폰일)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(39d)(120 g, 94% 수율)을 연황색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (ddd, J = 1.0, 3.6, 14.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 2.0, 3.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.09 (ddd, J=4.7, 8.4, 12.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H).
단계 4: (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올 (2S)-2-하이드록시-3-페닐프로판산 염(Int-70)의 합성
MeCN(100 mL) 중의 3-(메탄설폰일)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(39d)(10.0 g, 56 mmol)의 용액에 LiBr(1.96 g, 22.6 mmol) 및 NH4OH(14.1 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. TLC 분석(1:1 페트롤륨 에터/EtOAc)은 잔여 출발 물질을 나타냈다. 반응 혼합물을 40℃로 가온하고 상기 온도에서 36시간 동안 교반하였다. TLC 분석(1:1 페트롤륨 에터/EtOAc)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하여 rac-(3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(11 g, 미가공물)을 수득하였다. rac-(3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(11 g)을 함유하는 미가공 혼합물을 MeOH(120 mL)에 취하고, 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가온하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH(30 mL) 중의 (2S)-2-하이드록시-3-페닐프로판산(9.41 g, 56.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액이 탁하게 변한 후에, 광범위한 침전이 뒤따랐다. 혼합물을 환류 온도에서 10분 동안 교반한 후에, 서서히 실온으로 냉각하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 MeOH(30 mL)에 취하고 환류 온도에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올 (2S)-2-하이드록시-3-페닐프로판산 염(Int-70)(5.0 g, 25% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 거울상 이성질체적 과량(97% ee)을, Chiralpak AS-3 컬럼(4.6x150 mm, 3 μm 입자 크기, 35℃)을 사용하는 키랄 SFC에 의해 상응하는 N-CBz 보호된 유도체에 대해 결정하고, 이는 2.5 mL/분의 유속으로 5-40% EtOH/CO2(+0.05% 다이에틸아민)를 사용하여 용리되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.13 (m, 5H), 4.14 (dd, J = 3.5, 8.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 2.1, 5.0, 11.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.60 (dt, J = 5.1, 10.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 3.4, 13.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 4.5, 9.8, 12.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 1H).
제조 실시예
실시예 1(반응식 A-1): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-1]
단계 1: 4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-1)의 합성
DMSO(1.0 L) 중의 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-46)(90 g, 331.95 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(126 g, 498 mmol), AcOK(80 g, 815.15 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(14 g, 49.8 mmol) 및 Pd(OAc)2(7.45 g, 33.2 mmol)의 현탁액에 N2를 살포한 후에, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석(1:1 페트롤륨 에터/EtOAc)은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 흑색 현탁액을 H2O(3.0 L)에 붓고 EtOAc(2x3 L)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지, 1.0 kg, 0-40% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-1)(77 g, 73% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H); (C17H24BFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 319.2 (M+H)+.
단계 2: 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-2)의 합성
1,4-다이옥산(9 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-1)(300 mg, 0.943 mmol), 2,4,5-트라이클로로피리미딘(259 mg, 0.16 mL, 1.41 mmol) 및 K2CO3(260 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2를 살포하였다. Pd(PPh3)4(54.5 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물에 추가적 10분 동안 N2를 살포하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 주위 온도로 냉각하고 H2O(15 mL)로 희석하고 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 이러한 미가공 혼합물에, 100 mg 규모로 유사한 방식으로 수행한 반응의 제2 미가공 혼합물을 첨가하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 100% EtOAc)로 정제하여 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-2)(420 mg, 98% 수율)을 수득하였다. (C15H13N4FCl2)에 대한 m/z (ESI+), 338.9 (M+H)+.
단계 3: (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A1)의 합성
DMSO(5 mL) 중의 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-2)(210 mg, 0.619 mmol)의 황색 현탁액에 DIPEA(240 mg, 0.331 mL, 1.86 mmol) 및 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(241 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 후에, H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를, Agela Durashell C18 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기; 컬럼 온도 25℃)을 사용하는 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 34-54% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A1)(54.7 mg, 19% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.41 (s, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.27 (m, 2H), 5.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (br d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 4H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 7H); (C21H26ClFN6O3S)에 대한 m/z (ESI+), 497.3 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A1)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다. 필요에 따라, 거울상 이성질체의 분리가 당분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행되어 단일 거울상 이성질체를 수득하였다.
실시예 A37(반응식 A-2): (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-2]
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트(A-3)(실시예 A1에서와 같이 제조, 1.25 g, 2.49 mmol)의 용액을 TFA(10 mL)로 처리한 후에, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 미가공 잔사를 DCM(10 mL)에 취하였다. pH를 NH4OH에 의해 약 7 내지 8로 조정하였다. 생성물을 물(20 mL)로 추출하였다. 수상을 DCM(3x15 mL)으로 세척하였다. 수층에서 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올(실시예 A37)(880 mg, 88% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 5.69 - 5.62 (m, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H); (C20H24F2N6O)에 대한 m/z (ESI+), 403.1 (M+H)+.
실시예 A38(반응식 A-3): (3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-아미노프로판-2-일]-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일}-5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-3]
MeOH(2.5 mL) 중의 tert-부틸 {(2R)-2-[6-(5-클로로-2-{[(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필}카바메이트(A-4)(실시예 A1에서와 같이 제조, 130 mg, 0.212 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 M, 2.5 mL)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 DuraShell 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 30 mL/분의 유속으로 7-37% MeCN/H2O(+0.05% HCl)를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-아미노프로판-2-일]-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일}-5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A38)(39.5 mg, 34% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.39 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 5.06 - 4.79 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H); (C21H27ClFN7O3S)에 대한 m/z (ESI+), 512.2 (M+H)+.
하기 표의 실시예를, (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올(실시예 A37)(반응식 A-2) 및 (3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-아미노프로판-2-일]-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일}-5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A38)(반응식 A-3)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다. 필요에 따라, 필요에 따라, 거울상 이성질체의 분리가 당분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행되어 단일 거울상 이성질체를 수득하였다.
실시예 A60(반응식 A-4): 1,5-안하이드로-3-[(4-{1-tert-부틸-4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨의 제조
[반응식 A-4]
MeOH(1.0 mL) 중의 1,5-안하이드로-3-[(4-{1-tert-부틸-2-[(1R)-1-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸]-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-6-일}-5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(A-5)(실시예 A1에서와 같이 제조, 70.0 mg, 0.121 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 N, 3.0 mL)을 적가하였다. 용액을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 용액을 NH4OH에 의해 약 pH 9로 염기성화시킨 후에, 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를, Boston Uni C-18 컬럼(40x150 mm, 5 μm 입자 크기) 상에서 분취 HPLC에 의해 정제하고, 이는 60 mL/분의 유속으로 13-53% MeCN/H2O(+0.05% HCl)를 사용하여 용리되었다. 물질을 DuraShell 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기) 상에서 분취 HPLC에 의해 재정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 27-47% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 1,5-안하이드로-3-[(4-{1-tert-부틸-4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 A60)(4.2 mg, 8% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.41 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.50 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.03 (br t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (s, 9H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H); 용매 피크에 의해 가려진 하나의 양성자; (C22H27ClFN5O3)에 대한 m/z (ESI+), 464.1 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 1,5-안하이드로-3-[(4-{1-tert-부틸-4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 A60)(반응식 A-4)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 A67(반응식 A-5): 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨의 제조
[반응식 A-5]
THF(10.0 mL) 중의 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(A-6)(실시예 A1에서와 같이 제조, 200 mg, 0.33 mmol)의 황색 용액에 실온에서 TBAF(174 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 농축하였다. 잔사를 EtOAc(50 mL)에 취하고 H2O(2x50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 DuraShell 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기) 상에서 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 26-46% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 A67)(34.2 mg, 21% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 2H), 6.41 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.04 (td, J = 14.0, 4.2 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.68 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 1H); 용매 피크에 의해 가려진 하나의 양성자; (C21H23ClF3N5O3)에 대한 m/z (ESI+), 486.0 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 A67)(반응식 A-5)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 A69(반응식 A-6): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[2-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-6]
THF(1.32 mL) 중의 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-2-(다이플루오로메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-7)(실시예 A1에서와 같이 제조, 49.6 mg, 0.132 mmol)의 용액에 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(38.5 mg, 0.198 mmol), Cs2CO3(129 mg, 0.397 mmol), Pd(OAc)2(6 mg, 0.0264 mmol) 및 rac-BINAP(17 mg, 0.0264 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 10분 동안 N2를 살포한 후에, 105분 동안 80℃에서 마이크로파 조사와 함께 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 MeOH로 희석한 후에, 필터 디스크(0.2 μm)를 통해 여과하였다. 물질을 Nacalai Cosmosil 3-하이드록시페닐-결합된 컬럼(150x20 mm) 상에서 분취 SFC에 의해 정제하고, 이는 85 mL/분의 유속으로 12-23% MeOH/CO2를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[2-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A69)(33.1 mg, 47% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ= 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.23 (m, 3H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.86 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.63-1.59 (m, 1H); (C21H24ClF3N6O3S)에 대한 m/z (APCI), 533.0 (M+H)+.
실시예 A70(반응식 A-7): (3R,4R)-4-({5-에틸-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-7]
2-메틸-2-부탄올(6 mL) 중의 6-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-8)(실시예 A1에서와 같이 제조, 80.0 mg, 0.240 mmol)의 용액을 Cs2CO3(157 mg, 0.481 mmol) 및 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(60.7 mg, 0.312 mmol)으로 처리하고, N2를 살포하였다. 클로로-2-(다이메틸아미노메틸)-페로센-1-일-(다이노보닐포스핀)팔라듐(SK-CC02-A)(14.6 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 다시 N2를 살포하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미가공 혼합물을, 30 mg 규모로 유사한 방식으로 수행한 제2 반응 생성물과 합하고 농축하였다. 잔사를 물(30 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배하였다. 수상을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 2개의 단계, 먼저 분취 TLC(SiO2, 10:1 DCM/MeOH, Rf=0.5) 후에 Xbridge 컬럼(150x30mm, 10 μm 입자 크기, 컬럼 온도 25℃)을 사용하는 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 15-55% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-에틸-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A70)(25.4 mg, 22% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.54 - 1.45 (m, J = 10.0 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H); (C23H31FN6O3S)에 대한 m/z (ESI+), 491.1 (M+H)+.
하기 표의 실시예를, (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[2-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A70)(반응식 A-6) 및 (3R,4R)-4-({5-에틸-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A65)(반응식 A-7)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 A87(반응식 A-8): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-8]
0℃에서 MeOH(3.0 mL) 중의 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(A-9)(실시예 A69에서와 같이 제조, 88 mg, 0.15 mmol)의 용액에 HCl 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 N, 0.55 mL, 2.2 mmol)에 첨가하였다. 2.5시간 후에, LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 Princeton Ha-모폴린 컬럼(150x21.1 mm, 5 μm 입자 크기, 컬럼 온도: 35℃) 상에서 분취 SFC로 정제하고, 이는 60 mL/분의 유속으로 22-50% MeOH/CO2를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A87)(15 mg, 20% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 5.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.02 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 7H); (C21H26ClFN6O4S)에 대한 m/z (ESI+), 512.8 (M+H)+.
실시예 A88(반응식 A-9): (3R,4R)-4-({4-[1-(아제티딘-3-일)-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-9]
THF(1.7 mL) 중의 tert-부틸 3-[6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복시레이트(A-10)(실시예 A1에서와 같이 제조, 75.0 mg, 0.170 mmol), (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(50.1 mg, 0.258 mmol), Pd(OAc)2(7.73 mg, 0.034 mmol), rac-BINAP(21.4 mg, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(168 mg, 0.516 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축하고 DCM(5 mL)에 취하고 HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 M, 1.0 mL)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 미가공 잔사를 Phenomenex Gemini NX C18 컬럼(150x21.2 mm, 5 μm 입자 크기) 상에서 분취 HPLC로 정제하고, 이는 40 mL/분의 유속으로 20-100% MeCN/H2O(+10 mM NH4OAc)를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({4-[1-(아제티딘-3-일)-4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A88)(76 mg, 89% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (s, 1H), 8.47 - 8.29 (m, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27 - 3.87 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 5H), 2.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H); (C21H25F2N7O3S)에 대한 m/z (APCI+), 494.2 (M+H)+.
실시예 A89(반응식 A-10): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-10]
단계 1: 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸(A-11)의 합성
1,4-다이옥산(1.1 mL) 중의 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-03)(63.0 mg, 0.220 mmol), B2Pin2(84.2 mg, 0.331 mmol), KOAc(65.1 mg, 0.663 mmol) 및 PdCl2(dppf)(18.0 mg, 0.022 mmol)의 혼합물에 10분 동안 N2를 살포한 후에, 마이크로파로 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, PdCl2(PPh3)2(7.71 mg, 0.011 mmol), 수성 Na2CO3(2.0 M, 0.33 mL, 0.659 mmol) 및 2,4,5-트라이클로로피리미딘(60.5 mg, 37.8 uL, 0.330 mmol)으로 충전하였다. 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후에, 마이크로파로 110℃에서 70분 동안 가열하였다. 혼합물을 물(2 mL)과 EtOAc(2 mL) 사이에 분배하였다. 수상을 EtOAc(3x2 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축하여 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸(A-11)을 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. (C15H11Cl2FN4O)에 대한 m/z (APCI+), 352.8 (M+H)+.
단계 2: (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A89)의 합성
미가공 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸(A-11)을 THF(1.8 mL)에 용해시켰다. (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(64.4 mg, 0.331 mmol), Pd(OAc)2(9.9 mg, 0.044 mmol), rac-BINAP(27.5 mg, 0.044 mmol) 및 Cs2CO3(216 mg, 0.663 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 10분 동안 N2를 살포하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사와 함께 교반하였다. 혼합물울 주위 온도로 냉각하고 DMSO로 희석하고 0.2 μm 필터 디스크를 통해 여과하였다. 미가공 물질을 Princeton HA-모폴린 컬럼(150x21.1 mm, 5 μm 컬럼 입자 크기, 컬럼 온도: 35℃)을 사용하여 분취 SFC로 정제하고, 이는 80 g/분의 유속으로 15-50% MeOH/CO2(+10 mM NH3)를 사용하여 용리되었다. 물질을 Diacel DC pak SFC-B(150x21.1 mm, 5 μm 입자 크기, 컬럼 온도: 35℃)를 사용하여 분취 SFC로 재정제하고, 이는 80 g/분의 유속으로 18-45% MeOH/CO2를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A89)(15.9 mg, 2개의 단계에 걸쳐 14% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 75℃ ) δ8.40 (s, 1H), 8.35 (b s, 1H), 7.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.16 (td, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 5.09 - 5.04 (m, 2H), 5.01 (b s, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 4H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H); (C21H24ClFN6O4S)에 대한 m/z (APCI+), 510.8 (M+H)+.
실시예 A90(반응식 A-11): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-11]
바이알에 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸(A-12)(실시예 A89에서와 같이 제조, 121 mg, 0.25 mmol), (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(73.6 mg, 0.38 mmol), Pd(OAc)2(11.3 mg, 0.051 mmol), rac-BINAP(31.4 mg, 0.051 mmol), Cs2CO3(247 mg, 0.76 mmol) 및 THF(2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로파 조사와 함께 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 SiO2 상에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축하였다. 잔사를 MeOH(5 mL)에 취하고 HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 N, 1.0 mL)로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 부분적 소비를 나타냈다. 추가적 분액의 HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 N, 1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 혼합물을 농축하고 Princeton HA-모폴린 컬럼(150x21.1 mm, 5 μm 입자 크기, 컬럼 온도: 35℃)을 사용하여 분취 SFC로 정제하고, 이는 80 g/분에서 14-50% MeOH/CO2를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A90)(17 mg, 12% 수율)을 검으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 5.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H); (C20H21ClF4N6O4S)에 대한 m/z (ESI+), 522.9 (M+H)+.
실시예 A91(반응식 A-12): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-12]
DMSO(2.8 mL) 중의 2-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일)-6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-13)(실시예 A89에서와 같이 제조, 294 mg, 0.590 mmol), (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(149 mg, 0.767 mmol) 및 DIPEA(0.55 mL, 2.95 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각하고 물(30 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수상을 EtOAc(5x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(3x20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 황색 포말을 THF에 용해시키고 0℃로 냉각하고 TBAF(THF 중 1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온하고 2.5시간 동안 교반한 후에, 농축하였다. 잔사를 ZymorSpher HADP 컬럼(150 x 21.2mm, 5 μm 입자 크기, 40℃ 컬럼 온도)을 사용하여 분취 SFC로 정제하고, 이는 90 mL/분의 유속으로 18% MeOH/CO2를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A91)(137 mg, 43% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ8.39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 7H); (C23H30ClFN6O4S)에 대한 m/z (APCI+), 540.8 (M+H)+.
실시예 A92(반응식 A-13): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올
[반응식 A-13]
바이알에 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸(A-14)(실시예 A89에서와 같이 제조, 81 mg, 0.16 mmol), (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(46.7 mg, 0.24 mmol), Pd(OAc)2(7.2 mg, 0.032 mmol), rac-BINAP(20.0 mg, 0.032 mmol), Cs2CO3(157 mg, 0.48 mmol) 및 THF(1.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로파로 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 SiO2 상에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축하고 MeOH(5.0 mL)에 취하였다. 혼합물을 HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 N, 2.0 mL)로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 건조 상태까지 농축한 후에, Chiralpak AS-H 컬럼(100x4.6 mm, 3 μm 입자 크기)을 사용하여 키랄 SFC로 정제하고, 이는 4.0 mL/분의 유속으로 5-60% MeOH/CO2를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A92)(7.4 mg, 8% 수율)을 제1 용리 분획으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (td, J = 55.3, 3.7 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 1H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H); (C21H24ClF3N6O4S)에 대한 m/z (ESI+), 522.9 (M+H)+; [α]D 22 =　-26.5°　(c=0.1 M, MeOH).
실시예 A93(반응식 A-14): (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 A-14]
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)의 합성
본 변환을 4개의 병렬 배취에서 수행하였다. MeCN(2 L) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(A-15)(100 g, 420.2 mmol)의 용액에 20℃내지 25℃에서(빙욕 냉각) i-PrNH2(27.5 g, 441.2 mmol)를 첨가하여 황색 반응 용액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 60시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 건조 상태까지 농축하였다. 4개의 병렬 반응의 미가공 잔사를 합하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-2% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)(350 g, 75% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H); (C9H10BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 247.0 (M+H)+; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-116.9.
단계 2: 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(A-17)의 합성
AcOH(2 L) 및 t-AmylOH(2 L)의 교반된 혼합물에 35℃에서 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)(200 g, 721 mmol)을 첨가하였다. Fe0(282 g, 5.05 mol)를 25 ℃내지 35℃에서(빙욕 냉각) 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하여 회백색 슬러리를 수득하였다. TLC 분석(1:9 EtOAc/페트롤륨 에터, Rf = 0.8, UV254)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 혼합물을 EtOAc(2 L) 및 H2O(2 L)로 희석하였다. 혼합물을 고체 Na2CO3을 서서히 첨가함으로써 중화시켰다. 슬러리를 여과하고, 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc(3x1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2x1 L) 및 염수(2x1 L)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를, 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)(150 g)을 사용한 동일한 방식의 병렬 반응 생성물과 합하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-25% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(A-17)(230 g, 74% 수율)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.55 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 4.93 - 4.41 (m, 3H), 3.55 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-132.8; (C9H10BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 247.0 (M+H)+.
단계 3: (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-40)의 합성
5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(A-17)(200.0 g, 809.4 mmol) 및 (2R)-2-하이드록시프로판산(605.1 g, 6.72 mol)의 혼합물을 25℃에서 85℃로 가열한 후에, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석(1:1 EtOAc/페트롤륨 에터), Rf = 0.5, UV254)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 EtOAc(1 L) 및 H2O(1 L)로 희석하였다. 혼합물을, 빙욕에 의해 냉각하여 내부 온도를 30℃미만으로 유지하면서, 수성 NaOH(50%, 약 300 mL)에 의해 약 pH 8 내지 9로 염기성화시켰다. 혼합물을 분리하고, 수층을 EtOAc(2x1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사에 MTBE(400 mL) 및 페트롤륨 에터(200 mL)를 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 생성된 슬러리를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 페트롤륨 에터(2 x 80 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-40)(150 g, 62% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 9H).
단계 4: (1R)-1-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(A-18)의 합성
1,4-다이옥산(1.2 L) 중의 (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-40)(150.0 g, 498.1 mmol), B2Pin2(164.4 g, 647.5 mmol), PdCl2(dppf)(18.2 g, 24.9 mmol) 및 KOAc(146.6 g, 1.49 mmol)의 교반된 혼합물을 25℃에서 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. TLC 분석(1:1 EtOAc/페트롤륨 에터, Rf = 0.46, UV254)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 H2O(800 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 1,4-다이옥산을 제거하였다. 잔사를 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2x100 mL)로 세척하였다. 여과액을 EtOAc(2x800 mL, 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1:5 EtOAc/페트롤륨 에터 - 100% EtOAc)로 정제하여 (1R)-1-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(A-18)(160 g, 92% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.17 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 9H), 1.36 (s, 12H); (C18H26BFN2O3)에 대한 m/z (ESI+), 348.9 (M+H)+.
단계 5: (1R)-1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(A-19)의 합성
본 변환을 2개의 병렬 배취에서 수행하였다. 1,4-다이옥산(600 mL) 및 H2O(250 mL) 중의 (1R)-1-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올 (A-18) (80 g, 230 mmol), 2,4,5-트라이클로로피리미딘(54.7 g, 299 mmol), Pd(PPh3)4(26.5 g, 22.9 mmol) 및 K2CO3(63.5 g, 459 mmol)의 교반된 혼합물에 N2를 살포하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(500 mL)로 희석하였다. 2개의 병렬 반응 생성물을 합하고 농축하여 1,4-다이옥산를 제거하였다. 잔사를 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2x150 mL)로 세척하였다. 혼합물을 분리하였다. 유기층을 염수(2 L)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1:5 EtOAc/페트롤륨 에터 → 100% EtOAc)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축하여(약 400 mL까지) 침전을 생성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 페트롤륨 에터(200 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 (1R)-1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(A-19)(70 g, 39% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.3, 11.3 Hz, 1H), 5.19 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 6H); (C16H15Cl2FN4O)에 대한 m/z (ESI+), 368.8 (M+H)+.
단계 6: (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A93)의 합성
본 변환을 2개의 병렬 배취에서 수행하였다. DMSO(350 mL) 중의 (1R)-1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(A-19)(50 g, 135 mmol) 및 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)의 교반된 용액에 DIPEA(85.7 g, 664 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 56시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 2개의 병렬 반응 생성물을 합하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 교반 중인 포화 수성 NaHCO3(2 L)에 부었다. 혼합물을 DCM(3x2 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 EtOAc(2 L)에 취하였다. 설프히드릴 실리카겔(Accela, 20 g, 0.7-1.4 mmol/g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1:10 EtOAc/페트롤륨 에터 → 100% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 EtOH(200 mL) 및 H2O(800 mL)에 취한 후에, 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수용액을 동결건조에 의해 건조하였다. 고체를 50℃에서 48시간 동안 고 진공 하에 건조하여 (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 A93)(95 g, 67% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 80 C, DMSO-d6) δ8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.23 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 10H); (C22H28ClFN6O4S)에 대한 m/z (ESI+), 526.8 (M+H)+; [α]D 22 = -11.4 (c=0.1, MeOH)
실시예 A94(반응식 A-15): 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨의 제조
[반응식 A-15]
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)의 합성
본 반응을 3개의 병렬 배취에서 수행하였다. THF(1.7 L) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(A-15)(166 g, 697 mmol)의 교반된 용액에 15℃ 내지 30℃에서 i-PrNH2(41.2 g, 697 mmol) 및 Cs2CO3(455 g, 1.40 mol)을 첨가하였다. 첨가시, 발열이 검출되었다. 반응 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC 분석(100% 페트롤륨 에터, UV254, Rf = 0.35)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 2개의 반응 배취를 합하였다. 합한 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-2% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)(420 g, 72% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-116.9; (C9H10BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 276.1 (M+H)+.
단계 2: 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(A-17)의 합성
본 반응을 2개의 병렬 배취에서 수행하였다. MeOH(1.8 L) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)(210 g, 758 mmol)의 교반된 용액에 15℃에서 H2O(0.9 L) 중의 NH4Cl(81.1 g, 1.52 mol) 및 Fe0 분말(212 g, 3.79 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 68℃로 가열하고(내부 온도) 동일한 온도에서 8시간 동안 교반하였다. TLC 분석(10% EtOAc/페트롤륨 에터, UV254, Rf = 0.8)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 2개의 반응 배취를 실온으로 냉각하고 합하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH(3x500 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 대부분의 MeOH를 제거하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(3x1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2x800 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(A-17)(350 g, 88% 수율)을 자색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.55 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 4.93 - 4.41 (m, 3H), 3.55 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-132.8; (C9H12BrFN2)에 대한 m/z (ESI+), 246.6 (M+H)+.
단계 3: (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-20)의 합성
2 L 3-구 둥근바닥 플라스크에 15℃에서 (2R)-2-하이드록시프로판산(951 g, 9.71 mol)을 첨가하고, 화합물을 85℃로 가열하였다(내부 온도). 교반된 용액에 85℃에서 5-브로모-3-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-다이아민(A-17)(300 g, 1.21 mol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서(내부 온도) 40시간 동안 교반하여 자색 반응 용액을 수득하였다. TLC 분석(1:2 EtOAc/페트롤륨 에터, UV254, Rf = 0.8)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 THF(1.5 L)로 희석하였다. 혼합물을 빙수욕 냉각과 함께 10℃내지 15℃에서 포화 수성 LiOH에 의해 약 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 MTBE(3x1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2x800 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(A-18)(330 g, 90% 수율)을 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 후속 단계에서 사용사였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-126.3; (C12H14BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 302.6 (M+H)+.
단계 4: 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(A-20)의 합성
CHCl3(3 L) 중의 화합물 (1R)-1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(Int-20)(365 g, 1.21 mol)의 교반된 용액에 실온에서 활성화된 MnO2(738 g, 8.48 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 58℃로 가열하고(내부 온도) 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석(1:2 EtOAc/페트롤륨 에터, UV254, Rf = 0.3)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(3x500 mL)로 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-30% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(A-20)(362 g, 99% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-124.1; (C12H12BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 300.6 (M+H)+.
단계 5: 2-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-21)의 합성
본 반응을 2개의 병렬 배취에서 수행하였다. THF(1.7 L)중의 1-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(A-20)(165 g, 552 mmol)의 용액을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 교반된 용액을 얼음-염수 욕 냉각에 의해 0℃ 내지 5℃로 냉각하고(내부 온도), MeMgBr 용액(Et2O 중 3.0 M, 221 mL)을 적가하였다. 첨가 동안, 자색 용액이 회색 슬러리로 변하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 얼음-염수 욕 냉각과 함께 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석(20% EtOAc/페트롤륨 에터, UV254, Rf = 0.8)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 얼음-염수 욕 냉각과 함께 포화 수성 NH4Cl(400 mL)에 의해 서서히 켄칭한 후에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 배취를 합하고 EtOAc(1 L)로 희석하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(2x1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-50% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-21)(316 g, 91% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-126.3; (C13H16BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 314.7 (M+H)+.
단계 6: 2-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-22)의 합성
3 L 3-구 둥근바닥 플라스크를 2-[6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-21)(300 g, 952 mmol), B2Pin2(290 g, 1.14 mol), Pd(dppf)Cl2(34.8 g, 47.6 mmol), KOAc(280 g, 2.86 mol) 및 1,4-다이옥산(2 L)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고(내부 온도) 상기 온도에서 3시간 동안 교반하여 주황색 슬러리를 수득하였다. TLC 분석(1:2 EtOAc/페트롤륨 에터, UV254, Rf = 0.4)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 EtOAc(2 L)로 희석하고 염수(2x1 L)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10-50% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 2-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-22)(210 g, 61% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ7.77 (s, 1H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.41 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-129.5; (C13H16FN2O)에 대한 m/z (ESI+), 362.9 (M+H)+.
단계 7: 2-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-23)의 합성
본 반응을 2개의 병렬 배취에서 수행하였다. 1,4-다이옥산(1 L) 및 H2O(300 mL) 중의 화합물 2-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-22)(100 g, 276 mmol) 및 Na2CO3(87.8 g, 828 mmol)의 혼합물에 2,4,5-트라이클로로피리미딘(67.2 g, 359 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. Pd(PPh3)4(31.9 g, 27.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 예비-가열된 오일욕에 두고 90℃에서(내부 온도) 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하였다. 합한 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하여 1,4-다이옥산을 제거하였다. 잔사를 EtOAc(1 L)로 희석하고, 유기층을 수집하였다. 수층을 EtOAc(3x1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1:5 페트롤륨 에터/DCM 중 0-50% EtOAc)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공 하에 농축하여고(약 200 mL까지) 백색 고체의 침전이 수반되었다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 페트롤륨 에터(2x300 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공 하에 건조하여 2-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-23)(112 g)을 수득하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1:5 페트롤륨 에터/DCM 중 0-50% EtOAc)로 재정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공 하에 농축하였고(약 50 mL까지) 추가적 생성물이 침전하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 페트롤륨 에터(2x100 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공 하에 건조하여 추가적 배취의 2-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-23)(41 g)을 수득하였다. 생성물 배취를 합하여 2-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-23)(153 g, 71% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ-128.2; (C17H17Cl2FN4O)에 대한 m/z (ESI+), 383.0 (M+H)+.
단계 8: 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 A94)의 합성
2 L 3-구 둥근바닥 플라스크를 2-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-23)(112 g, 292 mmol), 3-아미노-1,5-안하이드로-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨 하이드로클로라이드(51.6 g, 336 mmol) 및 MeCN(1.1 L)으로 충전하였다. DIPEA(132 g, 1.02 mol, 178 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고(내부 온도) 동일한 온도에서 40시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LCMS 분석은 잔여 출발 물질을 나타냈다. 추가적 3-아미노-1,5-안하이드로-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨 하이드로클로라이드(6.73 g, 43.8 mmol)를 80℃에서(내부 온도) 첨가하고, 반응 생성물을 80℃에서(내부 온도) 추가적 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 1:1 EtOAc/H2O(1.5 L)에 취하였다. 일부 고체가 침전하였다. EtOH(100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 수층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(2x300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액에 설프히드릴 실리카겔(Accela, 8 g, 0.7-1.4 mmol/g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 설프히드릴 실리카겔에 의한 처리를 동일한 방식으로 반복하고, 여과액을 건조 상태까지 농축하였다. 미가공 잔사를 실온에서 MeCN(500 mL)에서 16시간 동안 슬러리화시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN(2x100 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 실온에서 MeCN(300 mL)을 사용하여 6시간 동안 다시 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN(2x100 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공 하에 농축한 후에 건조 오븐에서 건조하여(20시간 동안 45℃, 64시간 동안 50℃) 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 A94)(90 g, 66% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.67 - 1.52 (m, 7H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ-127.2; (C22H27ClFN5O3)에 대한 m/z (ESI+), 464.2 (M+H)+; [α]D 22 = -12.6 (c=0.2, MeOH).
반응식 A-16에 따른 2-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-23)의 대안적 제조
[반응식 A-16]
단계 1: 1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(A-19)의 합성
DMSO(130 mL) 중의 (1S)-1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(A-19)(3.86 g, 10.5 mmol)의 용액에 Et3N(10.6 g, 105 mmol)을 첨가하였다. 삼산화 황 피리딘 복합물(10 g, 62.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 4시간 후에, LCMS 분석은 약 10%의 잔여 출발 물질을 나타냈다. 추가적 삼산화 황 피리딘 복합물(4.7 g)을 첨가하였다. 1시간 후에, LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 80 g SiO2, 10-40% EtAOc/헵탄)로 정제하여 1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(A-24)(3.1 g, 80% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.06 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H); (C16H13Cl2FN4O)에 대한 m/z (APCI), 366.8 (M+H)+.
단계 2: 2-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-23)의 합성
THF(87 mL) 중의 1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(A-24)(3.1 g, 8.7 mmol)의 용액을 0℃로 N2 대기 하에 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 용액(Et2O 중 3.0 M, 4.0 mL, 12 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 80 g SiO2, 20-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올(A-23)(3.11 g, 93% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H); (C17H17Cl2FN4O)에 대한 m/z (APCI), 382.8 (M+H)+.
실시예 B1(반응식 B): 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-{[(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-5-카보니트릴의 제조
[반응식 B]
단계 1: 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카보니트릴(B-1)의 합성
1,4-다이옥산(15.0 mL) 및 H2O(2.1 mL) 중의 4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카보니트릴 (150 mg, 0.808 mmol), 4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-1)(257 mg, 0.808 mmol) 및 K2CO3(335 mg, 2.42 mmol)의 혼합물에 Pd(t-Bu3P)2(41.3 mg, 0.0808 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물에 N2를 살포한 후에, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을, 4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-1)(85.7 mg)을 사용하여 동일한 방식으로 수행한 제2 반응 생성물과 합하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 H2O(5 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지, SiO2, 1:1 페트롤륨 에터/EtOAc)로 정제하여 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카보니트릴(B-1)(280 mg, 76% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H); (C17H16FN5S)에 대한 m/z (ESI), 342.0 (M+H)+.
단계 2: 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(메탄설핀일)피리미딘-5-카보니트릴(B-2)의 합성
THF(9.0 mL) 및 H2O(4.5 mL) 중의 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카보니트릴(B-1)(200 mg, 0.586 mmol)의 용액에 10℃에서 옥손(540 mg, 0.879 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을, 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카보니트릴(B-1)(80 mg)을 사용하여 동일한 방식으로 수행한 병렬 반응 생성물과 합하였다. 합한 용액을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 염수(10 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(4x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(메탄설핀일)피리미딘-5-카보니트릴(B-2)(250 mg, 85% 수율)을 회백색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. (C17H16FN5OS)에 대한 m/z (ESI), 358.3 (M+H)+.
단계 3: 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-{[(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-5-카보니트릴(실시예 B1)의 합성
THF(15.0 mL) 중의 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(메탄설핀일)피리미딘-5-카보니트릴(B-2)(120 mg, 0.336 mmol) 및 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)의 혼합물에 Na2CO3(71.2 mg, 0.672 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 H2O(10 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 10:1 DCM/MeOH, Rf = 0.55)로 정제하였다. 물질을 YMC-Actus Triart C18 컬럼(150x30 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 추가로 정제하고, 이는 8-48% MeCN/H2O(+0.225% 폼산)를 사용하여 용리되어 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-{[(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-5-카보니트릴(실시예 B1)(50 mg, 31% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.82 - 8.74 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H),4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 7H); (C23H27FN6O3S)에 대한 m/z (ESI), 488.1 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-{[(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-5-카보니트릴(실시예 B1)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 C1(반응식 C-1): (3R,4R)-4-({4-[5-클로로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 C-1]
단계 1: 2-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)-5-플루오로피리미딘(C-2)의 합성
1,4-다이옥산(10.0 mL) 중의 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-니트로벤젠(C-1)(0.5 g, 1.97 mmol)의 용액에 KOAc(579 mg, 5.9 mmol) 및 B2Pin2(749 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 N2를 살포한 후에, PdCl2(dppf)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 마이크로파 조사와 함께 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 보로네이트 에스터로의 전환을 나타냈다. 혼합물에 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘, 수성 Na2CO3(2.0 M, 2.95 mL) 및 PdCl2(dppf)(80 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 마이크로파 조사와 함께 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 보로네이트 에스터의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-니트로벤젠(C-1)(100 mg)을 사용하여 동일한 방식으로 수행한 병렬 반응 생성물과 합하였다. 합한 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 SiO2 상에 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)-5-플루오로피리미딘(C-2)(120 mg, 20% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H); (C10H3Cl2F2N3O2)에 대한 m/z (ESI), 304.7 (M+H)+.
단계 2: 5-클로로-6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(C-3)의 합성
DMSO(1 mL) 중의 2-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)-5-플루오로피리미딘(C-2)(55 mg, 0.018 mmol) 및 i-PrNH2(0.016 mL, 0.018 mmol)의 혼합물을 50℃에서 마이크로파 조사와 함께 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 EtOH(0.5 mL)로 희석하고 아세트알데하이드(39.6 mg, 0.05 mL, 0.899 mmol) 및 Na2S2O4(156 mg, 0.899 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 농축하여 EtOH를 제거하였다. DMSO 중의 잔여 용액을 포화 수성 NaHCO3에 적가하였다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고 H2O로 세척하였다. 고체를 DCM/MeOH에 취하고 농축하여 5-클로로-6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(C-3)(28 mg, 46% 수율)을 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.79 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 6H). (C10H3Cl2F2N3O2)에 대한 m/z (ESI), 304.7 (M+H)+.
단계 3: (3R,4R)-4-({4-[5-클로로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 C1)의 합성
THF(1.0 mL) 중의 5-클로로-6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(C-3)(28 mg, 0.083 mmol)의 용액에 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(24.1 mg, 0.124 mmol) 및 Cs2CO3(81 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 살포한 후에, Pd(OAc)2(3.71 mg, 0.0165 mmol) 및 rac-BINAP(10 mg, 0.0165 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 HA-모폴린 컬럼(150x21.1 mm, 5 μm 입자 크기, 35℃ 컬럼 온도)을 사용하여 분취 SFC로 정제하고, 이는 80 g/분의 유속으로 10-50% MeOH/CO2를 사용하여 용리되었다. 물질을 Nacalai Cosmosil 3-하이드록시페닐 컬럼(150x20 mm, 5 μm 입자 크기. 35℃ 컬럼 온도)을 사용하여 분취 SFC로 재정제하고, 이는 80 g/분의 유속으로 12-50% MeOH/CO2를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({4-[5-클로로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 C1)(16 mg, 38% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 7H); 잔여 용매 피크에 의해 가려진 4개의 양성자; (C21H26ClFN6O3S)에 대한 m/z (ESI), 496.9 (M+H)+.
실시예 C2(반응식 C-2): 1,5-안하이드로-3-({4-[2-(아제티딘-3-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-클로로피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨의 제조
[반응식 C-2]
DMSO(2 mL) 중의 C-4(실시예 C1에서와 같이 제조, 155.0 mg, 0.22 mmol), 3-아미노-1,5-안하이드로-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(49.8 mg, 0.324 mmol) 및 DIPEA(126 mg, 0.173 mmol, 0.973 mmol)의 용액을 80℃로 16시간 동안 밤새 가열하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 SiO2 상에 직접 적재하고 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축하고 DCM(5 mL)에 취하고 HCl 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 N, 1.0 mL)으로 처리하였다. 15분 후에, LCMS 분석은 목적하는 생성물로의 전환을 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 Chiralpak IC 컬럼(21x250 mm 컬럼, 10 μm 입자 크기, 35℃ 컬럼 온도)을 사용하여 분취 SFC로 정제하고, 이는 82 mL/분의 유속으로 60% MeOH/CO2(+10 mM NH3)를 사용하여 용리되어 1,5-안하이드로-3-({4-[2-(아제티딘-3-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-5-클로로피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 C2)(72 mg, 72% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 7H); (C22H26ClFN6O2)에 대한 m/z (ESI), 461.1 (M+H)+.
실시예 D1(반응식 D-1): (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 D-1]
단계 1: (1S)-1-[6-(2,5-다이클로로피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(D-2)의 합성
H2O(2.0 mL) 및 1,4-다이옥산(7.0 mL) 중의 (1S)-1-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(D-1)(실시예 A1에서와 같이 제조, 650 mg, 1.87 mmol)의 용액에 2,5-다이클로로-4-요오도피리딘(562 mg, 2.05 mmol), Na2CO3(396 mg, 3.73 mmol) 및 Pd(PPh3)4(216 mg, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 N2 대기 하에 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 2:1 페트롤륨 에터/EtOAc)로 정제하여 (1S)-1-[6-(2,5-다이클로로피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(D-2)(490 mg, 71% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. (C17H16Cl2FN3O)에 대한 m/z (ESI+), 368.0 (M+H)+.
단계 2: (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 D1)의 합성
1,4-다이옥산(4.0 mL) 및 DMF(2.0 mL) 중의 (1S)-1-[6-(2,5-다이클로로피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(D-2)(390 mg, 1.06 mmol), (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(411 mg, 2.12 mmol), Cs2CO3(1.04 g, 3.18 mmol) 및 Brettphos-Pd-G3(96 mg, 0.106 mmol)의 불균질 혼합물에 3분 동안 N2를 살포한 후에, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 여과하고 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제한 후에, Xtimate C18 컬럼(250x80 mm, 10 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 재정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 30-50% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되었다. HPLC 분석으로 거울상 순도의 약간의 손상을 발견하였다(93% ee). 물질을 Diacel Chiralpak AD-H 컬럼(250x30 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 키랄 분취 SFC로 재정제하고, 이는 50 mL/분의 유속으로 45% IPA/CO2(+0.1% NH3)를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 D1)(40.1 mg, 7% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ7.99 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.65 -3.45 m, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.05 2.00 (m, 1H), 1.59 - 1.4 (m, 10H); (C23H29ClFN5O4S)에 대한 m/z (ESI+), 525.8 (M+H)+.
실시예 D2(반응식 D-2): 1,5-안하이드로-3-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨의 제조
[반응식 D-2]
PhMe(15.0 mL) 중의 (1S)-1-[6-(2,5-다이클로로피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(D-3)(실시예 D1에서와 같이 제조, 680 mg, 1.85 mmol), 3-아미노-1,5-안하이드로-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(324 mg, 2.77 mmol), BINAP(92 mg, 0.148 mmol), t-BuONa(532 mg, 5.54 mmol) 및 Pd2(dba)3(84.6 mg, 0.092 mmol)의 현탁액에 3분 동안 N2를 살포한 후에, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 0-20% MeOH/EtOAc)로 정제하였다. 물질을 Xtimate C18 컬럼(250x80 mm, 10 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 재정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 30-50% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 1,5-안하이드로-3-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 D2)(67 mg, 8% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.01 (m, 3H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.5, 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 9H), 1.44 - 1.33 (m, 1H); 잔여 용매 피크에 의해 가려진 2개의 수소; (C22H26ClFN4O3)에 대한 m/z (ESI+), 449.1 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 1,5-안하이드로-3-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 D2)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 D4(반응식 D-3): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[2-메틸-3-(프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]피리딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 D-3]
D-4(실시예 D1에서와 같이 제조, 78 mg, 0.24 mmol), (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(41 mg, 0.27 mmol), Pd(OAc)2(3.4 mg, 0.015 mmol) 및 rac-BINAP(9.45 mg, 0.73 mmol)의 용액에 포스파젠 염기 P2-Et를 첨가하여 밝은 주황색 반응 용액을 수득하였다. 혼합물에 N2를 살포한 후에, 110℃에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 ZymorSPHER HADP 컬럼(150x21.1 mm, 5 μm 입자 크기, 35℃ 컬럼 온도)을 사용하여 분취 SFC로 정제하고, 이는 80 g/분의 유속으로 12-50% MeOH/CO2를 사용하여 용리되었다. 물질을 Phenomenex Gemini-NX C18 컬럼(150x21 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 재정제하고, 이는 40 mL/분의 유속으로 15-70% MeCN/H2O(+10 nM NH4OAc)를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[2-메틸-3-(프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]피리딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 D4)(20 mg, 21% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.82 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.72 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.40 (m, 1H); (C21H27ClN6O3S)에 대한 m/z (APCI+), 478.9 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[2-메틸-3-(프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]피리딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 D4)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 D6(반응식 D-4): (3R,4R)-4-{[4-(1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-클로로피리딘-2-일]아미노}피페리딘-3-올의 제조
[반응식 D-4]
DCM(20.0 mL) 중의 tert-부틸 (3R,4R)-4-{[4-(1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-클로로피리딘-2-일]아미노}-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트(D-5)(실시예 D1에서와 같이 제조, 3.4 g, 5.9 mmol)의 용액에 HCl 용액(EtOAc 중 1.0 M, 50 mL)을 첨가하였다. 18시간 후에, LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 건조 상태까지 농축하였다. 고체를 H2O(50 mL)에 취하고 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 수층을 동결건조하여 (3R,4R)-4-{[4-(1-tert-부틸-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-클로로피리딘-2-일]아미노}피페리딘-3-올 염화 수소산 염(실시예 D6)(2.7 g, 99% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ9.35 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.17 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 10H); (C21H25ClFN5O)에 대한 m/z (ESI+), 418.2 (M+H)+.
실시예 E1(반응식 E-1): (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 E-1]
단계 1: (1S)-1-[6-(2,5-다이클로로피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(E-1)의 합성
DMSO(3.9 mL) 중의 5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(200 mg, 0.78 mmol), (3S,4S)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)(181 mg, 0.93 mmol) 및 DIPEA(301 mg, 0.415 mL, 2.33 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 SiO2 상에 직접 적재하고 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (3S,4S)-4-[(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(E-1)(147 mg, 44% 수율)을 검으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.93 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H); (C11H15ClIN3O3S)에 대한 m/z (ESI+), 431.8 (M+H)+.
단계 2: (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 E1)의 합성
1,4-다이옥산(4.7 mL) 중의 3S,4S)-4-[(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(E-1)(147 mg, 0.341 mmol)의 용액에 4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(A-1)(108 mg, 0.341 mmol), 수성 Na2CO3(2.0 M, 0.51 mL), PdCl2(PPh3)2(12 mg, 0.017 mmol) 및 H2O(0.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 물질을 DCPak SFC-B 컬럼(150x21.2 mm, 5 μm 입자 크기, 컬럼 온도 35℃)을 사용하여 분취 SFC로 정제하고, 이는 62 mL/분의 유속으로 25-35% MeOH/CO2로 용리되어 (3R,4R)-4-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리딘-2-일)아미노]-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 E1)(66 mg, 39% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.29 (br. s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 - 1.39 (m, 1H); (C22H27ClFN5O3S)에 대한 m/z (APCI), 495.9 (M+H)+.
실시예 F1(반응식 F-1): 메틸 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트의 제조
[반응식 F-1]
0℃에서 DCM(3.0 mL) 중의 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올(실시예 A37)(반응식 A-1에서와 같이 제조, 50 mg, 0.12 mmol) 및 TEA(18.9 mg, 0.186 mmol)의 용액에 메틸 클로로포메이트(11.7 mg, 0.124 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 용액을 농축하였다. 잔사를 H2O(20 mL)와 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를, (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올(실시예 A37)(50 mg)을 사용하여 동일한 방식으로 수행한 병렬 반응으로부터 수득한 제2 배취와 합하였다. 혼합물을 DuraShell 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 22-72% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 메틸 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트(실시예 F1)(48 mg, 42% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.01 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 -1.30 (m, 1H); (C22H26F2N6O3)에 대한 m/z (ESI), 461.4 (M+H)+.
하기 표의 실시예 를 메틸 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트(실시예 F1)의 합성에서 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다. 필요에 따라, 필요에 따라, 거울상 이성질체의 분리가 당분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행되어 단일 거울상 이성질체를 수득하였다.
실시예 F4(반응식 F-2): (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸피페리딘-3-올의 제조
[반응식 F-2]
MeOH(3 mL) 중의 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올(실시예 A37)(반응식 A-1에서와 같이 제조, 50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 파라폼알데하이드(100 mg, 1.11 mmol) 및 NaBH3CN(100 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 용액을 여과하고, 여과액을, (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸피페리딘-3-올(실시예 A37)(50 mg)을 사용하여 동일한 방식으로 수행한 병렬 반응 생성물과 합하고, 농축하였다. 잔사를 Agela Durashell C18 컬럼(150x20 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 0-38% MeCN/H2O(0.225% 폼산)로 용리되어 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸피페리딘-3-올 폼산 염(실시예 F4)(60.2 mg, 58% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.22 - 4.57 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 7H); (C21H26F2N6O)에 대한 m/z (ESI), 417.1 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸피페리딘-3-올(실시예 F4)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 F8(반응식 F-3): (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(에탄설폰일)피페리딘-3-올의 제조
[반응식 F-3]
EtOAc(1.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중의 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올(F-1)(반응식 A-1에서와 같이 제조, 70 mg, 0.152 mmol) 및 NaHCO3(204 mg, 2.43 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. EtOAc(1.0 mL) 중의 에탄설폰일 클로라이드(20.8 mg, 0.162 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. LMCS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 DuraShell 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 28-48% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(에탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 F8)(7 mg, 8% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.61 ( br. s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 - 7.55 ( br. m, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 3H); (C22H26ClFN6O4S)에 대한 m/z (ESI), 525.3 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(에탄설폰일)피페리딘-3-올(실시예 F8)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다. 필요에 따라, 거울상 이성질체의 분리가 당분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행되어 단일 거울상 이성질체를 수득하였다.
실시예 F16(반응식 F-4): 1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]에탄-1-온의 제조
[반응식 F-4]
DCM(5 mL) 중의 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트(실시예 A37)(300 mg, 0.581 mmol) 및 트라이에틸아민(226 mg, 0.31 mL, 2.24 mmol)의 교반 중인 용액에 Ac2O(152 mg, 0.14 mL, 1.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 물(10 mL)로 희석하고 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 Agela Durashell C18 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기, 25℃ 컬럼 온도)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 15-55% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]에탄-1-온(실시예 F16)(22.0 mg, 9% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.43 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.18 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.01 (br d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.59 (br d, J = 6.5 Hz, 7H), 1.36 (br d, J = 14.1 Hz, 1H); (C22H26F2N6O3)에 대한 m/z (ESI+), 445.4 (M+H)+.
실시예 F17(반응식 F-5): 1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-2-하이드록시에탄-1-온의 제조
[반응식 F-5]
DMF(4.0 mL) 중의 (3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트(실시예 A37)(50 mg, 0.12 mmol) 및 글리콜산(9.45 mg, 0.124 mmol)에 DIPEA(48.2 mg, 0.373 mmol) 및 HATU(70.9 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 세척하였다. 합한 수층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 DuraShell 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 12-52% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-2-하이드록시에탄-1-온(실시예 F17)(8 mg, 14% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.62 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 1H), 4.83 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.40 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 1H); (C22H26F2N6O3)에 대한 m/z (ESI+), 461.3 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-2-하이드록시에탄-1-온(실시예 F17)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 F23(반응식 F-6): 1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-2-(메틸아미노)에탄-1-온의 제조
[반응식 F-6]
DCM(10.0 mL) 중의 F-2(실시예 F17에서와 같이 제조, 160 mg, 0.279)의 용액에 TFA(10.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 용액을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 MeOH(5 mL)에 취하고 NH3·H2O에 의해 처리하여 약 pH 7 내지 8로 조정하였다. 용액을 농축하였다. 잔사를 DuraShell 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 22-42% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-2-(메틸아미노)에탄-1-온(실시예 F23)(35.2 mg, 27% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.43 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 1H), 5.10 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (td, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.65 (m, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.02 (br s, 1H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 1H); (C23H29F2N7O2)에 대한 m/z (ESI+), 474.5 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 1-[(3R,4R)-4-({5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-2-(메틸아미노)에탄-1-온(실시예 F23)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다. 필요에 따라, 필요에 따라, 거울상 이성질체의 분리가 당분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행되어 단일 거울상 이성질체를 수득하였다.
실시예 F33(반응식 F-7): 2-[(3R,4R)-4-{[4-(3-tert-부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-클로로피리딘-2-일]아미노}-3-하이드록시피페리딘-1-일]-N-메틸아세트아미드의 제조
[반응식 F-7]
EtOH(6.0 mL) 중의 (3R,4R)-4-{[4-(3-tert-부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-클로로피리딘-2-일]아미노}피페리딘-3-올(실시예 D3에서와 같이 제조, 100 mg, 0.249 mmol)의 용액에 2-브로모-N-메틸아세트아미드(56.7 mg, 0.374 mmol) 및 포화 NaHCO3 수용액(3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석(1:3 MeOH/EtOAc)은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 DuraShell 컬럼(150x25 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 21-41% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 2-[(3R,4R)-4-{[4-(3-tert-부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-클로로피리딘-2-일]아미노}-3-하이드록시피페리딘-1-일]-N-메틸아세트아미드(실시예 F33)(45.5 mg, 39% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 9H), 1.50 - 1.39 (m, 1H); (C23H30ClN7O2)에 대한 m/z (ESI+), 472.2 (M+H)+.
실시예 G1(반응식 G-1): 1-[6-(5-클로로-2-{[(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온
[반응식 G-1]
단계 1: 1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(G-2)의 합성
CHCl3(10 mL) 중의 1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-올(G-1)(실시예 A1에서와 같이 제조, 500 mg, 1.35 mmol)의 용액에 MnO2(824 mg, 9.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지, SiO2, 25% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(G-2)(480 mg, 97% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.3, 10.9 Hz, 1H), 6.06 - 5.92 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 6H); (C16H13Cl2FN4O)에 대한 m/z (ESI+), 367.0 (M+H)+.
단계 2: 1-[6-(5-클로로-2-{[(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(실시예 G1)의 합성
DMSO(5.0 mL) 중의 1-[6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(G-2)(100 mg, 0.272 mmol)의 용액에 DIPEA(106 mg, 0.817 mmol) 및 (3R,4R)-4-아미노-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(Int-69)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 50% EtOAc/페트롤륨 에터, Rf = 0.4)로 정제하여 1-[6-(5-클로로-2-{[(3R,4R)-3-하이드록시-1-(메탄설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄-1-온(실시예 G1)(58.2 mg, 41% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (s, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.67 - 7.41 (m, 2H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 - 1.45 (m, 1H); (C22H26ClFN6O4S)에 대한 m/z (ESI+), 525.2 (M+H)+.
실시예 H1(반응식 H-1): 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[2-(클로로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨의 제조
[반응식 H-1]
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)의 합성
THF(700 mL) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로벤젠(A-15)(35.0 g, 147 mmol)의 용액에 i-PrNH2(8.7 g, 147 mmol) 및 Cs2CO3(57.5 g, 176 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 H2O(300 mL)로 희석하고 EtOAc(3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)(40.0 g, 98% 수율)을 적색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 1.9, 11.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.88 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H); (C9H10BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 276.7 (M+H)+.
단계 2: [6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄올(H-1)의 합성
EtOH/H2O(4:1, 700 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(프로판-2-일)아닐린(A-16)(40.0 g, 144 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산-2,5-다이올(20.8 g, 173 mmol) 및 Na2S2O4(126 g, 722 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-100% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 [6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄올(H-1)(19.0 g, 46% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H); (C11H12BrFN2O)에 대한 m/z (ESI+), 286.8 (M+H)+.
단계 3: 6-브로모-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-20)의 합성
THF(250 mL) 중의 [6-브로모-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄올(H-1)(19.0 g, 66.2 mmol)의 용액에 p-TSA(1.7 g, 6.62 mmol) 및 DHP(22.3 g, 265 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0-100% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 6-브로모-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(Int-20)(18.0 g, 73% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.53 - 1.46 (m, 4H); (C16H20BrFN2O2)에 대한 m/z (ESI+), 372.6 (M+H)+.
단계 4: 4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(H-2)의 합성
1,4-다이옥산(160 mL) 중의 6-브로모-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(H-2)(8.0 g, 21.6 mmol), B2Pin2(6.6 g, 25.9 mmol) 및 KOAc(6.3 g, 64.6 mmol)의 현탁액에 N2 하에 PdCl2(dppf)(0.788 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 H2O(150 mL)에 취하고 EtOAc(3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(360 g SiO2, 0-100% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(H-2)(9.4 g, 73% 수율)을 황색 용액으로 수득하였다. (C22H32BFN2O4)에 대한 m/z (ESI+), 419.1 (M+H)+.
단계 5: 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(H-3)의 합성
1,4-다이옥산(90 mL) 및 H2O(30 mL) 중의 4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(H-2)(6.0 g, 14.3 mmol), 2,4,5-트라이클로로피리미딘(3.95 g, 21.5 mmol) 및 K2CO3(3.96 g, 28.7 mmol)의 혼합물을 N2에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(829 mg, 0.717 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가적 10분 동안 탈기시켰다. 반응 생성물을 90℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(40 g SiO2, 0-60% EtOAc/페트롤륨 에터)로 정제하여 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(H-3)(7.4 g, 99% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. (C22H32BFN2O4)에 대한 m/z (ESI+), 461.0 (M+H)+.
단계 6: 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-4)의 합성
DMSO(150 mL) 중의 6-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸(H-3)(2.3 g, 19.8 mmol)의 용액에 DIPEA(10.6 g, 82.4 mmol) 및 3-아미노-1,5-안하이드로-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(7.2 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 용액을 H2O(200 mL)로 희석하고 EtOAc(3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(360 g SiO2, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-4)(4.8 g, 56% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. (C25H31ClFN5O4)에 대한 m/z (ESI+), 520.1 (M+H)+.
단계 7: 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-5)의 합성
MeOH(40.0 mL) 중의 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-4)(4.7 g, 9.2 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl 용액(1,4-다이옥산 중 4 N, 10.0 mL)을 적가하였다. 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(80 g SiO2, 1:10 MeOH/DCM)로 정제하여 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-5)(3.2 g, 80% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.77 - 1.78 (m, 1H) 1.80 (dd, J = 6.90, 2.89 Hz, 5H) 2.06 - 2.16 (m, 1H) 3.18 - 3.27 (m, 1H) 3.44 - 3.54 (m, 1H) 3.65 (s, 1H) 3.99 (br dd, J=11.29, 5.02 Hz, 3 H) 5.07 (s, 2H) 5.21 (s, 2H) 7.92 (d, J = 11.04 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.49 (s, 1H); (C20H23ClFN5O3)에 대한 m/z (ESI+), 436.2 (M+H)+.
단계 8: 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[2-(클로로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-6)의 합성
DCM(10 mL) 중의 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-5)(800 mg, 1.8 mmol)의 용액에 TEA(557 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물울 0℃로 냉각하고 메탄설폰일 클로라이드(328 mg, 2.2 mmol)로 한 방울씩 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 H2O로 세척하였다. 수층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[2-(클로로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-6)(800 mg, 96% 수율)을 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. (C20H22Cl2FN5O2)에 대한 m/z (ESI+), 454.1 (M+H)+.
단계 9: 1,5-안하이드로-3-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 H1)의 합성
MeCN(2.0 mL) 중의 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[2-(클로로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-6)(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 3-메틸아제티딘-3-올(19.2 mg, 0.22 mmol), NaI(33.0 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(142 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 25℃에서 3시간 동안. 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 용액을 H2O(5 mL)로 세척하였다. 수층을 DCM(3x5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 잔사를 YMC Triart 컬럼(30x150 mm, 7 μm 입자 크기)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 30-50% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)를 사용하여 용리되어 1,5-안하이드로-3-[(5-클로로-4-{4-플루오로-2-[(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일}피리미딘-2-일)아미노]-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 H1)(23.5 mg, 21% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.16 (app p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.61 (dt, J = 4.8, 9.4 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 2.2, 11.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 3H); (C24H30ClFN6O3)에 대한 m/z (ESI+), 505.2 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[2-(클로로메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 H1)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
실시예 H8(반응식 H-2): 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-2-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨
[반응식 H-2]
단계 1: 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[2-(다이하이드록시메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-7)의 합성
MeOH(20.0 mL) 중의 (3R,4R)-4-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-1-(메탄설폰일)피페리딘-3-올(H-5)(900mg, 2.1 mmol) 및 MnO2(2.7 g, 31 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(ISCO, 20 g SiO2, 1:10 MeOH/DCM)로 정제하여 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[2-(다이하이드록시메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-7)(162 mg, 26% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.69 (t, J = 5.77 Hz, 7H) 2.00 - 2.23 (m, 1H) 3.18 - 3.26 (m, 1H) 3.50 (br d, J = 2.26 Hz, 1H) 3.63 (td, J = 9.29, 5.02 Hz, 1H) 3.98 (br. dd, J = 11.29, 4.52 Hz, 3H) 5.44 - 5.53 (m, 1H) 5.88 (s, 1H) 7.53 (br d, J = 11.54 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.37 (s, 1H); (C20H23ClFN5O4)에 대한 m/z (ESI+), 452.2 (M+H)+.
단계 2: 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-2-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 H8)의 합성
MeOH(5.0 mL) 중의 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[2-(다이하이드록시메틸)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(H-7)(50 mg, 0.11 mmol) 및 i-PrNH2(12.7 mg, 0.215 mmol)의 용액에 AcOH(6.4 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에, NaBH3CN(13.5, 0.215 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물 덩어리의 형성을 나타냈다. 반응 생성물을 Na2CO3 수용액(1.0 M, 5 mL)에 첨가하고 DCM(3x5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 Xtimate C18 컬럼(250x80 mm, 10 μm 입자 크기)을 사용하는 분취 HPLC로 정제하고, 이는 25 mL/분의 유속으로 35-55% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)로 용리되어 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-2-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 H8)(10.9 mg, 21% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.37 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 7.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H) 5.05 - 5.17 (m, 1H) 4.15 (s, 2H) 3.90 - 4.03 (m, 3H) 3.64 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.13 - 3.26 (m, 1H) 2.85 -2.95 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 6H) 1.66 (m, 1H) 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); (C23H30ClFN6O2)에 대한 m/z (ESI+), 477.1 (M+H)+.
하기 표의 실시예를 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-1-(프로판-2-일)-2-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨(실시예 H8)의 합성에 사용된 방법에 따라 합성하였다. 하기 실시예를 합성하되, 당업자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 중요하지 않은 변화 또는 대체가 존재하였다.
생물학적 분석 및 데이터
CDK4/사이클린 D1 이동성 이동 검정
CDK4/사이클린 D1 검정의 목적은 형광-기반 마이크로유체 이동성 이동 검정을 사용하여 소분자 억제제의 존재 하의 억제(억제율(%), Kiapp 및 Ki 값)를 평가하는 것이다. CDK4/사이클린 D1은 기질 펩티드 5-FAM-Dyrktide(5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK)(서열번호 1)로의 포스포릴 전달을 수반하는 ATP로부터의 ADP의 생산을 촉진한다. 이동성 이동 검정은 키나제 반응에 따라서 형광 표지된 펩티드(기질 및 포스포릴화된 생성물)를 전기영동으로 분리한다. 기질 및 생성물을 둘 다 측정하고, 이들 값의 비를 사용하여 랩칩 이지 리더(LabChip EZ Reader)로 생성물에 대한 기질의 전환율(%)을 생성한다. 전형적인 반응 용액은 2% DMSO(± 억제제), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3.5 mM ATP, 0.005% TW-20, 3 μM 5-FAM-Dyrktide, 3 nM(활성 부위) 활성화된 CDK4/사이클린 D1을 40 mM HEPES 완충액(pH 7.5) 중에 함유하였다.
반응 믹스 중에서 22℃에서 효소 및 억제제의 18분의 예비-비양 후에, 활성화된 CDK4/사이클린 D1(2007 E1/2008 +PO4)에 대한 억제제 Ki 측정을 ATP의 첨가에 의해 개시하였다(50 μL 최종 반응 부피). 195분 후 50 μL의 30 mM EDTA의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 변수로서 효소 농도를 사용하는 모리슨 방정식으로의 억제제 농도 정합의 함수로서 분획 속도의 도표로부터 Ki 값을 결정하였다.
CDK6/사이클린 D3 이동성 이동 검정
CDK6/사이클린 D3 검정의 목적은 형광-기반 마이크로유체 이동성 이동 검정을 사용하여 소분자 억제제의 존재 하의 억제(억제율(%), Kiapp 및 Ki 값)를 평가하는 것이다. CDK6/사이클린 D3은 기질 펩티드 5-FAM-Dyrktide(5- FAM-RRRFRPASPLRGPPK)(서열번호 1)로의 포스포릴 전달을 수반하는 ATP로부터의 ADP의 생산을 촉진한다. 이동성 이동 검정은 키나제 반응에 따라서 형광 표지된 펩티드(기질 및 포스포릴화된 생성물)를 전기영동으로 분리한다. 기질 및 생성물을 둘 다 측정하고, 이들 값의 비를 사용하여 랩칩 이지 리더로 생성물에 대한 기질의 전환율(%)을 생성한다. 전형적인 반응 용액은 2% DMSO(± 억제제), 2% 글리세롤, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3.5 mM ATP, 0.005% 트윈 20 (TW-20), 3 μM 5-FAM-Dyrktide, 4 nM(활성 부위) 활성화된 CDK6/사이클린 D3을 40 mM HEPES 완충액(pH 7.5) 중에 함유하였다.
반응 믹스 중에서 22℃에서 효소 및 억제제의 18분 예비-배양 후에, 활성화된 CDK6/사이클린 D3(LJIC-2009G1/2010 +PO4)에 대한 억제제 Ki 측정을 ATP의 첨가에 의해 개시하였다(50 μL 최종 반응 부피). 95분 후 50 μL의 30 mM EDTA의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 변수로서 효소 농도를 사용하는 모리슨 방정식으로의 억제제 농도 정합의 함수로서 분획 속도의 도표로부터 Ki 값을 결정하였다.
CDK4 및 CDK6 이동성 이동 검정에 대해, 문헌[Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286]; 및 [Murphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67]을 또한 참고한다.
포스포-세린 795 Rb ELISA 검정
JEKO-1 또는 MV4-11 세포를 100 μL 성장 배지에서 15,000 또는 20,000 세포/웰로 각각 시딩하고, 37℃에서 5% CO2로 밤새 배양하였다. 다음 날, DMSO 중 11-포인트 3배 희석 곡선을 위해 10 mM 최고 투여량으로부터 화합물을 연속적으로 희석하였다. 세포 상에서 0.1% DMSO 중 최종 농도 10 μM 내지 0.1 nM을 위해 세포 상에서 1:5 희석하기 전에, 화합물을 중간에 성장 배지 내로 1:200 희석하였다. JEKO-1 및 MV4-11 세포를 밤새 37℃에서 5% CO2로 처리하였다. 세포를 얼음 상에서 100 μL/웰 CST 용해 완충액에 용해시키고, 4℃에서 밤새 배양하기 위해 예비-코팅되고 차단된 항-포스포-Ser795 Rb ELISA 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 37℃에서 90분 동안 세척하여 잔류하는 결합되지 않은 세포 단백질 및 첨가된 전체 Rb 검출 항체를 제거하였다. 세척하여 결합되지 않은 전체 Rb 항체를 제거한 후, HRP 태깅된 항체를 37℃에서 30분 동안 결합되도록 하였다. 세척하여 결합되지 않은 HRP 항체를 제거한 후, 글로(Glo) 기질 시약을 첨가하고 배양하고 5 내지 10분 동안 빛으로부터 보호하였다. 플레이트를 발광 모드로 판독하고, IC50 값을 계산하였다.
생물학적 활성
대표적인 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 데이터가 하기 표에 제공된다. 열량분석 검정을 사용하여 CDK4 및 CDK6 시험관내 Ki(nM) 데이터가 제공된다. JEKO-1 및 MV4-11 세포에서 포스포-Rb S795 ELISA 검정을 사용하여 CDK4 및 CDK6 세포-기반 IC50(nM) 데이터가 제공된다.
명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허출원은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된다. 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 당업자에게 자명하다.
SEQUENCE LISTING <110> PFIZER INC. <120> Cyclin Dependent Kinase Inhibitors <130> PC72436-03 <140> PCT/IB2019/053314 <141> 2019-04-22 <150> US 62/663,096 <151> 2018-04-26 <150> US 62/750,454 <151> 2018-10-25 <150> US 62/826,609 <151> 2019-03-29 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> 5'FAM labeled Glutamine <400> 1 Arg Arg Arg Phe Arg Pro Ala Ser Pro Leu Arg Gly Pro Pro Lys 1 5 10 15

Claims (16)

  1. 암 치료를 위한, 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 식도암, 두경부암, 대장암, 신장암, 간암, 췌장암, 위장암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물:
    [화학식 X]

    상기 식에서,
    R1은 H, F, 또는 Cl이고;
    R2는 H, C1-C5 알킬, C1-C5 플루오로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 C1-C5 알킬 및 C1-C5 플루오로알킬 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 R21로 임의적으로 치환되고, 상기 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
    R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 R20으로 임의적으로 치환되고;
    R6은 H, F, 또는 Cl이고;
    R7 및 R8은 H이고;
    R9는 H 또는 OH이고;
    n은 0이고;
    R20 각각은 독립적으로 OH, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, CN 또는 NR22R23이고;
    R21 각각은 독립적으로 F, OH, CN, NR22R23, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 플루오로알콕시 각각은 OH, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2로 임의적으로 추가로 치환되고;
    R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 암이 유방암인, 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 유방암이 호르몬 수용체(HR)-양성 또는 인간 표피 성장 인자2(HER2)-음성 유방암인, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 유방암이 HR-양성 또는 HER2-음성 진행(advanced) 또는 전이(metastatic) 유방암인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 암이 폐암인, 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 폐암이 비소세포 폐암(NSCLC)인, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 암이 대장암인, 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 암이 전립선암인, 약학 조성물.
  9. 암 치료를 위한, 하기 구조를 갖는 1,5-안하이드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-다이데옥시-D-트레오-펜티톨 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 식도암, 두경부암, 대장암, 신장암, 간암, 췌장암, 위장암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물:
    .
  10. 제9항에 있어서,
    상기 암이 유방암인, 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 유방암이 HR-양성 또는 HER2-음성 유방암인, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 유방암이 HR-양성 또는 HER2-음성 진행 또는 전이 유방암인, 약학 조성물.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 암이 폐암인, 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 폐암이 비소세포 폐암인, 약학 조성물.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 암이 대장암인, 약학 조성물.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 암이 전립선암인, 약학 조성물.
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