KR800000030B1 - 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)의 제조방법 - Google Patents
1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 항트롬빈제 및 혈전붕괴제로서 유용한 l-(2-(β-나프틸옥시)-에틸-3-메틸-피라졸론-(5)의 제조방법에 관한 것이다.
해열제 및 진통제, 소염제로 사용되는 3-메틸피라졸론류에 대해서는 이미 알려져 있다(G. Ehrhardt와 H. Ruschig, "Arzneimittel" l, p148(1972) 참조). 그러나 항트롬빈제로서의 용도는 새로운 것이며 이전에 설명된 바 없었다.
본 발명은 구조식(I)의 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5) 및 그들의 염에 관한것으로 이들은 강력한 항트롬빈 작용을 나타낸다.
본 발명의 화합물중에서 약학적으로 가능한 염류가 중요하며 특히 나트륨이나 칼륨염이 좋다.
본 발명의 화합물은 다음의 호변이성체중의 하나의 형태로 존재하든지, 혹은 그들의 혼합상태로 존재한다.
여기서 R1은 상기의 나프틸-(2)-옥시에틸기이다.
본 명세서에서는 본 발명의 화합물을 구조식(I)이라고 하고 여기에는 모든 호변이성체가 포함되는 것으로 한다.
구조식 ( I )의 1-(2-(β-나프틸옥시 )-에틸)-3-메틸피라졸론-(5)는 다음과 같이 제조한다.
구조식(II)의 2-(β-나프틸옥시)-에틸하이드라진을 구조식(Ⅲ)의 아세토아세트산 유도체와 필요한 경우 불활성 용매중에서 염기성이나 산성의 촉매 존재하,10 내지 200℃의 온도에서 반응시켜 제조한다.
여기서 X는 알콕시, 아르알콕시, 아미노 또는 알킬아미노기 이다.
본 발명의 화합물이 강력한 항트롬빈 작용을 나타낸다는 것은 매우 놀라운 일이다. 왜냐하면 기존의 피라졸론-(5) 유도체는 지금까지 그러한 성질이 알려진바 없기 때문이다.
사용한 출발물질의 성질에 따라, 다음과 같은 반응도식으로 본 발명의 화합물 합성방법을 나타낼 수 있다.
상기 제법이 따라, 기지의 2-(β-나프틸옥시)에틸 하이드라진을 구조식(Ⅲ)의 아세토아세트산 유도체와 반응시킨다.
구조식 (Ⅲ )에서
X는 임의로 치환된 탄소수 1내지 6, 특히 l 내지 4의 알콕시나 벤질옥시, 아미노, 알킨부위에 1내지 4개의 탄소를 가지는 알킬아미노나 디알킬아미노 이다.
출발물질로 사용하는 구조식(Ⅲ)의 아세토아세트산은 문헌에 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
(D. Borrmann in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Vo1. V11/4 p.229 이하 참조 (1968)).
그 예를들면 다음과 같다:아세토아세트산 에틸에스테르, 아세토아세트산 n-부틸 에스테르, 아세토아세트산 3급-부틸 에스테르, 아세토아세트산 벤질에스테르, 아세 토아세트산 아미드, 아세토아세트산 메틸아미드, 아세토아세트산 n-부틸 아미드, 아세 토아세트산 디에틸아미드.
사용할 수 있는 희석제로는 모든 불활성 유기용매를 사용할 수 있으며 물로 적당히 희석하여 사용한다. 이중에서 벤젠이나 톨루엔, 크실렌 같은 탄화수소류나 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤젠알콜, 글리콜 모노메틸에테르와 같은 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피톨리돈, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류, 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드류, 설포란과 같은 설폰류 및 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 루티딘 및 퀴놀린과 같은 염기류 등이 있다.
염기성 축합제로는 무기, 유기의 염기를 사용할 수 있다.
수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화율, 탄산칼륨 및 나트륨 메틸레이트, 에틸레이트와 칼륨메틸레이트, 에틸레이트와 같은 알콜레이트 등이 있다.
사용할 수 있는 산촉매로는 무기, 유기산이 있으며 염산, 브롬화 수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산 및 톨루엔 설폰산 및 3불화메틸 설폰산과 같은 설폰산류 등이 바람직 하다.
반응온도의 범위는 넓으나 일반적으로 10 내지 200。C, 바람직하기로는 20내지 100℃에서 수행한다. 통상적으로 상압에서 수행하나 밀폐용기내에서는 상승된 압력하에 수행할 수도 있다.
상기 제법에 따라 반응을 수행하는데 있어서는 구조식(Ⅲ)의 아세토아세트산 유도체 1몰에 대해서 2-(β-나프틸옥시)-에틸하이드라진(II) 1몰을 적당한 희석제중에서 반응시킨다. 유리 하이드라진이나 그의 산부가염을 출발물질로 사용할 수 있으며 반응은 또한 염기성촉매 존재하에 수행할 수 있다. 초기의 발열반응이 끝난후 온도를 올려 2 내지 5시간동안 교반하고, 약 산성으로 한다. 이리하여 얻어진 본 발명의 화합물을 적당한 용매중에서 재결정하여 용이하게 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약 또는 수의약으로 사용할 수 있으며 이를 활성물질로 하여 고체 혹은 액화가스희석제와 혼합하거나 계면활성제 존재하일 경우를 제외하고는 분자량 200 이하 (좋기로는 350 이하)의 액체 희석제와 섞어 의약조성물을 만든다. 또한 본 화합물을 활성물질로서 함유하는 멸균 혹은 등장용액을 제조하기도 한다.
본 발명의 화합물을 그 자체로서 혹은 희석제와 섞어 정제(로젠지제 및 과립제 포함)나 당의정, 갚셀제, 환제, 앰플제,좌제등의 의약으로 제조한다. 이 의약은 1일 용량을 함유하던지 그의 1/2,1/3,1/4의 용량으로 하여 1회 혹은 2 내지 4회 투여한다 .
본 발명에 따른 의약조성물에는 연고제, 젤리, 파스타제, 크림, 분무제(에어로졸 포함), 로숀, 현탁액, 용액제, 유탁액, 시럽, 과립제, 산체 등이 있다.
정제나 당의정, 갚셀제, 환제의 성형에 적합한 희석제로는 다음과 같은 것이 있다.
(가) 전분, 설탕, 만니톨, 규산등의 충진제 및 부형제;
(나) 카복시메틸 셀루로즈와 기타의 셀루로즈 유도체;
알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제;
(다) 글리세롤과 같은 습윤제;
(라) 한천, 탄산칼슘, 중탄산 나트륨과 같은 붕해제;
(마) 파라핀과 같은 붕해 지연제;
(바) 사급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제;
(사) 세틸알콜, 글리세롤, 모노스테아레이트와 같은 계면활성제;
(아) 카올린과 벤토나이트와 같은 흡착담체;
(자) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제;
본 발명의 의약조성물로부터 제조한 정제, 당의정, 갚셀제, 환제등은 통상의 유백제를 함유하는 제피, 피막, 보호벽을 가질 수 있다. 그래서 특정부분의 장관내에서 장시간에 걸쳐 활성성분을 방출시키게 한다. 이를 피막은 예를들면 중합체나 왁스등으로 한다.
또한 활성성분을 한개 혹은 여러개의 전술한 희석제와 함께 마이크로 갚셀 형태로 할 수도 있다.
좌제에 적합한 희석제로는 폴리에틸렌 글리콜류와 지방류(코코아유와 고분자 에스테르[예:C14-알콜의 C16-지방산 에스테르)와 같은 수용성 혹은 수불용성 희석제 및 이들의 혼합물이 있다.
연고제나 파스타제, 크림, 젤리등의 의약품 조성물은 통상의 희석제, 예를들면 동식물유, 왁스류, 파라핀류, 전분, 트라가간트, 셀루로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜류, 실리콘류, 벤토나이트류, 규산, 활석,산화아연, 혹은 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제나 분무제등의 의약조정물은 예를들어 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 분무제에는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상의 추진제를 함유시킬 수 있다.
용액제나 유탁액등의 의약 조성물은 통상의 희석제(물론 계면활성제 존재시를 제외하고는 분자량 200이하의 용매), 예를들면 용매, 용해보조제, 유화제등을 함유할 수 있다: 그러한 희석제의 전형적인 예를들면 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜,1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미이드, 오일류 예를들어 낙화생유, 글리세롤, 테트라하이드로 푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜류, 솔비톨의 지방산에스테르류 또는 그들의 혼합물이 있다.
비경구 투여용으로는 용액제 및 유탁액은 멸균해야 하며 등장액이 바람직하다.
비경구 투여용으로는 본 발명의 화합물을 등몰량의 비독성의 유기 또는 무기염기와 함께, 필요하다면,적당한 용매로 조제하여 사용하는 것이 유리하다. 적당한 염기의 예를 든다면 수산화나트륨용액, 수산화 칼륨용액, 에탄올아민, 디에탄올아민 트리에탄올아민, 아미노-트리스-하이드록시메틸-메탄글루코스아민 및 N-메틸글루코스아민등이 있다.
현탄액의 의약품 조성물은 액상 희석제와 같은 통상의 희석제, 예를들면 물, 에탄올, 프로필렌글리콜,계면활성제(예:에톡실화 이소스테아릴 알콜류, 폴리옥시에틸렌 솔비트, 솔비탄 에스테르류), 미세 결정성셀루로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가간트 또는 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 모든 의약조성물은 착색제, 방부게, 방향제, 풍미제(박하유, 유칼리유), 감미제(사카린)등을 함유할 수 있다.
의약조성물중에는 총중량의 0.1 내지 99.5%, 좋기로는 0.5 내지 90%의 활성성분을 함유한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제는 다른 활성성분을 함유할 수 있으며 본 발명의 화합물을 여러개 함유할 수도 있다.
이들 활성화합물들은 경구, 비경구(근육주사, 복강내주사, 정맥주사), 직장내 또는 국소투여하며 경구,비경구 투여가 좋다.
경구투여에는 특히 본 화합물의 염이 중요하며 염의 형태로는 원하는 대로 흡수를 촉진 혹은 지연시킬수 있다. 그 염에는 수산화나트륨염, 부가염, 수산화칼륨 부가염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 아미노-트리스-하이드록시메틸-메탄염, 글루코스아민염, 마그네슘염, 칼슘염, 알미늄염,철염등이 있다.
일반적으로 효과적인 결과를 얻기 위해서는 경구투여로는 1일에 0.l내지 500mg/kg(체중) 좋기로는 0.5내지 100mg/kg을 투여해야하는 반면에, 비경구 투여로는 0.01 내지 50mg/kg, 좋기로는 0.1 내지 10mg/kg만을 투여해도 된다.
그러나 체중이나 시험동물, 투여성질 및 방법, 또는 동물의 종(種),약품에 대한개체의 성질, 조제형태, 투여간격등에 따라 용량을 조절할 필요가 있다. 다량을 사용할때는 수회로 분할 투여하는 것이 바람직하다.
다음은 제형과정을 설명하는 실시예이다.
(가) 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)
500mg을 분말로 갈아 유당 300g과 감자전분 200g을 혼합하고 젤라틴 수용액으로 가습한후 체를 통과시켜 과립화하고 건조시킨 후 활석 60g, 나트륨 라우릴-설페이트 5g을 가하여 타정하여 10,000정을 제조하여 1정당 활성성분 50mg을 함유하도록 한다.
(나) 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)
나트륨염 50g을 프로필렌글리콜 1,000ml에 녹이고 물을 가하여 2,000ml로 한다음 무균하에서 용량 5ml의 멸균 앰플에 충진하여 앰플당 활성성분 50mg을 함유하게 한다.
본 발명 화합물의 항트롬빈 작용을 시험하기 위해서 쥐에 본 화합물을 투여하였다.
체중 170 내지 180g의 쥐를 에테르로 마취시키고 좌측 경정맥을 노출시켜,2분동안 -12℃로 초냉(supercooled)시켜 혈전생성을 자극시킨다. 4시간 후 혈전을 정맥에서 분리하여 평량한다. 정맥벽을 초냉시키기 직전에 트라가간트풀(mucilage)중의 피검약물을 피검동물에 투여한다. 따라서 항트롬빈 작용의 예방효과를 혈전생성자극후 처음 4시간동안 관찰한다.
그 결과는 다음 표 1과 같다.
[표 Ⅰ]
상기의 실험으로 본 발명의 화합물은 정맥 혈전의 생성을 현저히 저해한다는 것을 알 수 있다.
4시간 처치후의 혈전의 중량은 54%로 줄어들었다.
그로 본 발명의 산물을 혈전새전증의 예방에 유용하다.
혈전 생성을 저해하는 효과 외에, 본 발명의 화합물은 강력한 혈전붕괴 효과를 나타낸다. 지금까지는 스트렙트키나제와 유로키나제 같은 독성의 섬유소 용해제를 반복적으로 정맥투여하여서만이 혈전용해 효과를 얻을 수 있었다. 그러나 본 발명의 화합물은 경구투여로 단지 1일 1회 투여하여서도 소기의 목적을 달할 수 있다.
혈전붕해 효과를 관측하기 위해서 마취시킨 숫쥐를 사용했다. 좌측 경맥을 노출시켜 -12℃로 냉각시켜 혈전을 생성시키고 4시간에 걸쳐 커지게 한다.
혈전이 생성된 24시간후 및 26시간후에 본 발명의 화합물을 경구투여 시킨다. 또한 비교하기 위하여 스트렙토키나제를 정맥 투여한다(경구투여는 무효). 최초 투여후 4시간에 정맥에서 혈전을 분리하여 평량한다. 혈전 붕괴효과는 활성성분 부재의 용매만을 같은 경로로 투여한 대조군과 비교하여 관찰한다. 그 결과는 표 Ⅱ와 같다.
섬유소용해 작용이 있는 스트렙토키나제 10,000μ/kg을 2회 정맥투여하면 4시간후의 혈전의 중량이 351±53μg에서 194±64μg으로, 즉 45%로 줄어든다. 같은 효과를 가진 본 발명의 화합물은 10mg/kg을 2회 경구투여한 후의 혈전의 중량이 288±26μg에서 147±16μg으로, 즉 45%로 줄어든다.
[표 Ⅱ]
[실시예 1]
무수 에탄올 20ml 중의 에틸 아세토아세테이트 13g(0.1몰)을 소량의 무수 에탄올중의 2-(β-나프틸옥시)-에틸하이드라진 20.2g(0.1몰)에 가하고 처음의 발열반응이 끝난후 2시간동안 환류시킨다. 냉각시키면 결정이 석출되어 나오며 에탄올 디메틸포름아마이드(10:1)로 개결정하여 정제한다.
수율 : 82% 융점 : 162 내지 164。C
[실시예 2]
실시예 1과 같은 방법으로 t-부틸 아세토아세테이트와 2-(β-나프틸옥시)-에틸하이드라진을 반응시켜 1-(2-(β-나프틸옥시 )-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)을 제조한다.
[실시예 3]
실시예 1과 같은 방법으로 벤질 아세토아세테이트와 2-(β-나프틸옥시)-에틸하이드라진으로 부터 약75%의 수율로 본 발명의 화합물을 제조한다.
Claims (1)
- 다음 구조식(II)의 2-(β-나프틸옥시)-에틸하이드라진을 다음 구조식(Ⅲ)의 아세트아세트산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I)의 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸피라졸른-(5) 및 이들의 염을 제조하는 방법.
상기 구조식에서X는 알콕시, 아르알콕시, 아미노 또는 알킬아미노를 나타낸다.
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1975
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Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19750524 |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19790723 Patent event code: PE09021S01D |
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| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
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| PE0701 | Decision of registration |
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