JPS6339863A - ３−（ヒドロキシメチル）−イソキノリン誘導体およびその酸付加塩、その製造方法、並びにこれを含む薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、下記一般式（１）で示される３−（ヒドロキ
シメチル）−イソキノリン誘導体。

（式中、ＲおよびＲ１は、同−又は異なるものであって
、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ□〜。

のアルコキシ基から選ばれるもの、Ｒ２は、水素原子又
は０１〜４のアルキル基、Ｒ３およびＲ４は、同−又は
異なるものであって、水素原子又はＣ１〜４のアルキル
基、又は−緒になってメチレン基を形成するもの、但し
、Ｒが３−メトキシ基であって、Ｒ１が４−メトキシ基
のときは　Ｒ３およびＲ４は同一であって。

メチル基又はエチル基、Ｒ２は水素原子以外の基である
）。

およびこれらの酸付加塩、さらにその製造方法、ならび
にこれらを含む薬剤組成物に関する。

（好ましい発明の態様） 本明細書において、「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素
、又は臭素を意味する。「Ｃ工〜、のアルキル基」とは
、炭素原チエないし４個の直鎖状又は分枝状の飽和脂肪
族炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基等を意味し、「Ｃ１〜４のアルコ
キシ基」とは、炭素原子数１ないし４の直鎖状又は分枝
状アルコキシ基を意味する。

上記一般式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、後述の実施
例に記載されているものである。このうち、特に好まし
い化合物の例は、 １−（３−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル
）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン、 １−（３−ニトロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル
）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン、 １−（：ｌ！、４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロ
キシメチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン、１
−（４−ニトロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）
−６，７−ジメトキシ−イソキノリン、 １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３＝（ヒドロキ
シメチル）−４−エチル−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリン、および薬剤として使用可能なこれらの酸付加塩
である。

上記一般式（１）の化合物は、２つの化合物（西ドイツ
国特許第２，２４６，３０７号明細書）を除いて新規で
あり、上記文献に記載されていない貴重な筋変力作用陽
性（強心薬作用）を有する。公知化合物の場合の塩酸塩
、メタンスルホン酸塩は、パパベリンよりも弱い鎮痙作
用を示す（西ドイツ国特許第２゜２４６．３０７号明細
書）。

一般式（１）の化合物の製造法も新規であり１本発明の
方法で製造される下記一般式（ＩＩ［）のオルト−アシ
ル誘導体も新規である。

Ｒ２ （式中、ＲおよびＲ１は、同−又は異なるものであって
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、０１〜４のアルコ
キシ基から選ばれるもの、Ｒ２は、水素原子又はＣ□〜
、のアルキル基、Ｒ３およびＲ４は、同−又は異なるも
のであって、水素原子又はＣ１〜４のアルキル基、又は
０２〜．のアシル基、又は−緒になってメチレン基を形
成するもの、Ａｃはアシル基）。

３−（ヒドロキシメチル）−イソキノリンは、公知の次
の方法で製造することができる。

１．１−アリール−３−フェノキシメチル−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリンを空気の存在下で、臭化水素の４
８％水溶液を用いて還流させることにより、エーテル分
解させる方法（ジャーナル・オブ・インダストリアル・
ケミカル・ソサイアティ（Ｊ、　Ｉｎｄ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、）　３８．２１６（１９６１）。

２．３−メチル−イソキノリンを二酸化セレンを用い、
温度２５０℃で最初に酸化させて、イソキノリン−３−
アルデヒドとしたのち、　これを、水酸化カリウムの存
在下で４０％ホルマリン溶液を用い３−（ヒドロキシメ
チル）−イソキノリンに還元する方法（ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、）　１９５１．１１４５）。

３．３−メチル−イソキノリンをＮ−ブロモスクシンイ
ミドを用いて、３−（ブロモメチル）−イソキノリンに
変換させ、さらにこれを、酢酸銀を用いて３−（アセト
キシメチル）−イソキノリンに変換させ、この得られた
エステルを、メタノール水溶液中で水謙化カリウムでけ
ん化する方法（ヘルプ・キム・アクタ（ｔｌｅｌｖ、　
Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）　３１．１９７８（１９４８）
）。

４、　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（メ
トキシカルボニル）−６，７−シメトキシー（ジェトキ
シ）−３，４−ジヒドロ−イソキノリンを、硫黄を用い
て１５０℃で脱水素化し、ついで、３位のエステル基を
、水素化リチウムアルミニウム又は硼水素化アルカリで
還元する方法（西ドイツ図画２，２４６，３０７号明Ｍ
ｉ書）。

本発明によれば、下記一般式（ｎ）のイソキノリンＮ−
オキシド、 炉 （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ’は一般式（ＩＩ
Ｉ）の場合と同様） を、無水カルボン酸と反応させて得られる新規な３−（
アシロキシメチル）−イソキノリン誘導体（上記一般式
（ｍ）で示されるもの）を加水分解して、直接、上記一
般式（１）の３−（ヒドロキシメチル）−イソキノリン
を得ることができることが見出された。

この本発明の方法を、上記公知文献で記載されている方
法と比較した場合の利点は、以下の通りである。

すなわち、出発物質として、３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−イソキノリン又は３−メチル−イソキノリン誘導
体を使用する必要がない。これらの出発物質は、収率が
低く、しかも、脱水素化は高い温度（硫黄を用いて１５
０℃）でしか行なうことが出来ない。また、二酸化セレ
ンでの酸化（２５０℃）も高価となる。

さらに、高価で高分子量のＮ−ブロモ−スクシンイミド
による臭素化をおこなう必要がなく、又、無水溶媒中で
複合金属水素化物を用いて還元をおこなう必要もない。

さらに、上記一般式（ＩＩ）の出発物質は、高収率で製
造することができる。

さらに、安価な補助物質を用いて、しかも簡単な反応に
より、上記一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

本発明は、上記一般式（１）の化合物（但し、Ｒ２Ｒ’
、　Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ’は上記同様の内容を意味する。

）およびその酸付加塩の製造方法として、上記一般式（
ＩＩＩ）の３−（アシロキシメチル）−イソキノリン誘
導体く但し、Ｒ，Ｒ”、　Ｒ２は上記同様の内容を意味
し、Ｒ３およびＲ４は、上記同様の内容と、さらにアシ
ル基である場合も含む）を加水分解することからなる方
法を提供する。

得られた一般式（１）の化合物の酸付加塩は、適宜、遊
離塩基に変換してもよいし、又は他の酸付加塩に変換し
てもよい。

本発明の方法で好ましい例としては、一般式（ＩＩＩ）
の化合物を、希塩酸水溶液中で還流させることにより加
水分解して、難水溶性である一般式（Ｉ）の化合物の塩
酸塩を得て、これを直接、分離する方法である。

もし、一般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が易水溶性の場合
は、これを、最初にアルカリで処理して遊離塩基に変換
するべきである。

この塩基は、冷却した反応混合物に無機塩基希水溶液、
例えば水酸化ナトリウム水溶液、又は有機塩基、例えば
トリエチルアミンを添加することにより中和し、反応混
合物から直接、分離することができる。形成された結晶
は濾別され、又は所望により再結晶することで精製され
る。得られた塩基は、贋水溶液を用いて、他の酸付加塩
に変換してもよい。

本発明の他の好ましい例としては、一般式（ＩＩＩ）の
化合物を、塩基希水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム
水溶液を用いて還流し、加水分解する方法である。得ら
れた生成物は分離し、又、必要に応じて再結晶により精
製することができる。

上記反応において、一般式（りの化合物は塩基として得
られる。これらのものの塩は、この塩基を適当な溶媒、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール又は
水に溶解又は懸濁させ、ついで、この溶液に適当な酸、
例えば塩化水素、臭化水素、りん酸、硫酸、酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、又はこれら
の適当な溶液を添加することによって形成することがで
きる。

形成された塩は、濾過又は溶媒の蒸発によって分離する
ことができ、さらに必要に応じ、他の酸付加塩に再び変
換させることができる。

本発明の方法で出発物質として用いられる一般式（ｍ）
の３−（アシロキシメチル）−イソキノリン誘導体も新
規なものである。

本発明の方法の好ましい例として、これら一般式（ｍ）
の化合物は上記一般式（ＩＩ）の３−メチル−イソキノ
リンＮ−オキシド（但し、Ｒ，Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ３，
Ｒ’は前記同様）を、無水カルボン酸、好ましくは無水
酢酸又は無水プロピオン酸を用いて、１ないし５時間、
還流させることにより得ることができる。

得られた一般式（ｍ）の３−（アシロキシメチル）−イ
ソキノリン誘導体は、減圧下で反応混合物を濃縮し、こ
の濃縮物を冷凍させ、又は直接、結晶化させ、もしくは
所望により結晶化を繰り返すことにより、分離すること
ができる。この場合の再結晶用溶媒として好ましいのは
、エタノールである。

適用されるアシル化条件下で、イソキノリン骨格は、６
位および７位においてアシル化される。

したがって、一般式（ｍ）の中間体において、Ｒ３およ
びＲ４は、好ましくはアセチル基又はプロピオニル基を
表わすことになる。

加水分解において、これらのアシル基も分割される。上
記方法において、一般式（ＩＩＩ）の中間体は。

極めて高収率（７０〜９４％）で得ることができ、さら
にこ九らは、極めて高収率で一般式（１）の３−（ヒド
ロキシメチル）−イソキノリンに変換させることができ
る。

一般式（ＩＩ）の化合物は一部公知であり、一部新規で
あり、下記文献に示される方法により２−アロイル−フ
ェニルアセトン誘導体とヒドロキシルアミンとの反応に
より得ることができる。（イー・オカイ（Ｅ、　０ｃｈ
ａｉ）：ｒ芳香族アミン酸化物Ｊ　（Ａｒｏｍａｔｉｃ
Ａｍｉｎｅ　０ｘｉｄｅｓ）エルスピア−・パブリッシ
ング。

カンパニー（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
　Ｃｏ、）、アムステルダム、ロンドン、ニューヨーク
、１９６７、　ｐｐ１９−６６）。

又、ホモフタルアルデヒドとヒドロキシルアミンとの反
応させる方法も知られている〔ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、）　７２．１１１１１（１９５０）、
およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｒ９，１５３３（１９５
４））。

本発明の一般式（１）の新規化合物は、貴重な筋変力作
用陽性（強心作用）を有することが、以下の方法による
生体実験で確認された。

なお、以下の実験において、公知化合物であるイソプロ
テレノール（塩ＭＮ−イソプロピルーノルアドレナリン
）およびアンリノン（イノコール（ｉｎｏｃｏｒ）５−
アミノ−３，４′−ジピリジル−６（ＩＨＩ−オン）を
対照として示した。

体重２ないし５ｋｇのオスおよびメスの猫を、フロラロ
ース／ウレタンの１：５混合物で麻酔させ、気管カニユ
ーレを介して、Ｈａｒｖａｒｄ　６６５Ａ呼吸器により
人工呼吸をおこなった。

ついで、胸部および心腹を開き、緊張計をワルトン（す
ａｌｔｏｎ）およびプロデイ（Ｂｒｏｄｉｅ）の方法に
従って、左心室の心外膜表面に縫合した〔ジャーナル・
オン・ファーマコロジカル・イクスペリメント・アンド
・セラビイ（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　
Ｔｈｅｒ、）　９０゜２６　　（１９４７））。

これにより心筋収縮力（ＭＣＦ）を測定した。テスト用
化合物は、静脈投与カニユーレおよび十二指腸カニユー
レを用いて、静脈投与（ｉ、Ｖ、）および十二指腸内投
与（ｉ、ｄ、）をおこなった。

動脈血圧は、一端が大腿動脈中に挿入され、他端がＳｔ
ａｔｈａｍ　Ｐ　２３　ＤＢ　トランスジューサに接続
されたカテーテルを介して電気圧力計により連続的にモ
ニターした。心拍度数は、脈拍速度計により連続的に記
録した。

各実験の１５分前に、猫の心臓の反応性をイソプロテレ
ノールの０．２μｇ／ｋｇ静脈投与により制御した。つ
いで、テスト化合物を投与量５ｍｇ／ｋｇで静脈投与し
た。これらの実験において、イソプロテレノールは、通
常の参照化合物としての役割りでなく、一部は試験系統
の応答性を制御するため、又、一部においてテスト化合
物の薬効を評価するために用いた。

テスト化合物の比較薬効は、テスト化合物の５ｍｇ／ｋ
ｇ静脈投与によるＭＣＦに対する効果をイソプロテレノ
ールの０．２μｇ／ｋｇ静脈投与（同−猫に対して）に
よる効果と比較して表わした。

このようにして、動物側々による感応性の差が排除され
ているため、各テスト化合物の筋変力作用陽性について
得られた値は、信頼性が高いものとなっている。表１は
これらの結果を示している。

実施例１の化合物は、十二指腸投与においても薬効が認
められた。すなわち、５ｍｇ／ｋｇの投与によりＭＣＦ
が７５％増大した（表１参照）。

（Ｂ）　　　胸。開　犬におけるテスト本発明の実施例
１の化合物の心筋および冠動脈作用（冠動脈血流作用）
を、ベントパルビタールナトリウム３０ｍｇ／ｋｇで麻
酔させたオスおよびメスのモングレル犬を用いてテスト
した。上記（Ａ）と同様の手法により、冠動脈血流の変
化を、「ナーコマティック（Ｎａｒｃｏｍａｔｉｃ）Ｊ
　ＲＴ−５００を用いて測定した。また、動脈系の血圧
、心拍度数およびＭＣＦをモニターした。結果を表２に
示す。

表１および表２から、本発明の化合物による　　工ＭＣ
Ｆ増大作用は、参照化合物として用いられたア　　　（
ンリノンと同等もしくはそれ以上である。薬効時間につ
いても、イソプロテレノールの４〜５分間と比較して著
しく大きい。すなわち１表１および表２に挙げられた化
合物を投与したときは、その　　−作用は１１０分程程
度で持続した。　　　　　　　　　　鳥実験の別の一部
として、冠動脈血流を左下前方　　−冠動脈を閉鎖する
ことにより、一時的（４０分間）に停止させた。

ついで、この急性心筋虚血において、再び心臓作用につ
いてテストした。表３はこの一時的冠動　　（脈閉鎖に
よって誘発された急性虚血症に対する実施例１の化合物
の作用を示している。

筋変力作用陽性は、正常心筋の場合より多少弱かったが
、投与量が多い場合は、かなり高い作用を持続した。

この化合物は、十二指腸投与においても筋変力作用陽性
を示した。即ち、１ｍｇ／ｋｇの投与量で約２０％のＭ
ＣＦの増大、５Ｂ／ｋｇの投与量で約５０％のＭＣＦの
普天を示した。

Ｃ）部分的心筋梗塞を　する麻　゛についての検査 これら動物の左下前方の冠動脈の一部を結紮す５ことに
より、予め急性心筋梗塞を誘発させた。

その後、これら動物が少なくとも６週間生存した揚台は
、これらに麻酔を再びかけ、上記薬理学的升ストをおこ
なった。

梗塞した部分（約４ｃｍの直径）の心室壁は薄くなり、
不活性な接合組織状物質に変換していた。

表４のデータは、実施例１の化合物が心筋梗塞り犬に対
して、ＭＣＦの著るしい増大をもたらすことを実証して
いる。

（Ｄ）正常　！Ｊの田でカニユーレを　性的に　入　　
λテ ラブロックツキイおよびマデール（Ｒａｂｌｏｃｚｋｙ
ａｎｄ　Ｍａｄｅｒ）、「有意識動物における全身およ
び肺　　ミの動脈圧の測定」、インターナショナル・ユ
ニオン・オン・ファーマコロジストの会議、ブタペスト
、１９８０年、での講演）の方法又はその改良に従って
動物を用いた。

全身動脈カニユーレを心室内に挿入し、心室内圧力およ
びｄｐ／ｄｔの測定をおこない、ＭＣＦの応答を検査し
た。実施例１の化合物を、１ｍｇ／ｋｇおよび２Ｂ／ｋ
ｇの投与量で経口投与した。この化合物は。

持続的（４５分間に亘り）にＭＣＦを３０ないし５０％
増大させたが、全身血圧又は心拍度数は、それほど変化
しなかった。

上記実験を、部分的な心筋梗塞を有する有意識猫につい
ても行った。猫の左下前方冠動脈の一部を結紮すること
により、急性心筋梗塞を予め誘発させた。４週間後、猫
にカニユーレを挿入した。

表５は実施例１の化合物が心筋梗塞を有する有デ識猫の
ＭＣＦの著るしい増加を誘発し得ることを尺している。

このＭＣＦの増加は、正常心筋を有する猫におけ５より
もより顕著であった。

麻酢させた猫においては、実施例１の化合物は、アムリ
ノンよりも薬効が顕著であり、その十二指腸内での薬効
は、静脈投与による活性よりも大きく、経口吸収性が良
いことを示した。実施例１の化合物は、生化学テストに
おいて、ホスホジェステラーゼ活性を抑制することを示
した。

この作用だけからしても、筋変力作用陽性に寄与するこ
とがうなづけるが、さらに冠状血管拡張作用をもともな
い、その効果がさらに促進されることが認められた。

犬の心筋梗塞の慢性状態においては、その心臓組織は、
正常心筋の場合より、実施例１の化合物の筋変力作用陽
性に対し、さらに敏感に反応することが認められた。

実施例９の化合物は、他の化合物と異なり心拍度数を高
めずに、逆に低くすること（徐脈）が認められた。

本発明の他の特徴は、新規な薬剤組成物、すなわち、一
般式（１）の少なくとも１種の化合物、又は薬剤として
使用可能なその酸付加塩を有効成分として含み、さらに
、これに薬理学的担体、希釈剤又は添加剤の少なくとも
１種を含むものを提供することである。この薬剤組成物
は、他の生物学的活性物質、特に他の強心剤を含むもの
であってもよい。

この薬剤組成物は、固形状（例えば錠剤、被覆錠剤、カ
プセル等）であってもよいし、液状（溶液。

懸濁液、エマルジョン等）であってもよい。なお、担体
としては、一般に薬剤に用いられているもの（例えば、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム
、タルク、ゼラチン、ラクトース、セルロース、炭酸カ
ルシウム、ポリビニルピロリドン、水、ポリアルキレン
グリコール等）を適用し得る。

この組成物は、さらに適当な添加剤（例えば。

懸濁剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤等）および他の有効な
治療効果を有する薬剤を含むものであってもよい。

この薬剤組成物は、経口投与用又は非経口投与用等、任
意の形態にて提供することができる。さらにその製造法
は製薬工業で一般に用いられている任意の方法を適用す
ることができる。

本発明の新規な化合物の１日当りの投与量は約２ないし
２００ｍｇの範囲で、患者の体重、年令、健康状態を考
慮して適当に決定し得る。

なお、本発明の化合物は元素分析値のほか、ＩＲおよび
”ＨＮＭＲ分光検査法、質量スペクトルにより確認され
た。

以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する
。

１−（３−クロロフェニル）−３−（アセトキシメチル
）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン（実施例２１の
化合物）１５．６７ｇ（０，０４２Ｍ）を、塩酸の５％
水溶液１６０ｍＱ中で１時間還流させた。その結果、目
的生成物の結晶が当初の透明な溶液から急速に形成し始
めた。

この反応混合物を水冷したのち、生成物を水１０ｍＱで
３回洗い、ついで、９０ないし１００℃で乾燥し、融点
２１０ないし２１４℃の粗製品１５．２１ｇを得た。こ
のｆｆ１．１品を、９９％エタノール１８０ｍｆｌ中で
還流して精製し、懸濁液を冷却し、５℃で１０時間保っ
た。ついで濾過し、５ｍＱのエタノールで３回洗い、乾
燥させた。収量は、１２．６７ｇ（収率８２．４％）で
あり、融点は２１９〜２２１℃であった。

この実施例１の方法と同様にして製造した化合物の塩酸
塩を、表６に示す。

矢ｍ則 塩ｍ　１−　（３−クロロフェニル）−３−（ヒドロキ
シメチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン（実施
例１の化合物）　２４．７７ｇ（０，０６７６モル）、
クロロホルム１５０ｍｆｌおよびトリエチルアミン１０
．１ｇ（１３，９ｍｕ、　０．１モル）からなる混合物
を１５分間還流させた。

この溶液を、冷却後、水５０ｍＱで３回抽出をおこない
、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せ、蒸発させて、結晶質の目的物を塩基の形で得た。

この塩基を、９９．５％の熱いエタノール２５ｍＱ中に
溶かして精製した。冷却後、得られた結晶物質をジエチ
ルエーテル２５ｍｆｌと混合し、冷却し、濾過し、エタ
ノール／エーテル（１：　１）混合液５ｍΩで３回洗い
、さらに６０〜８０℃で乾燥させて、１６．７３　ｇ　
（収率７５．１％）の目的物を得た。このものの融点は
。

１１８〜１２０℃であった。

失庭璽Ｈ １−（４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシメチル）
二１−（４−ニトロフェニル）−３−（アセトキシメチ
ル）−６，７−ジメ１−キシ−イソキノリン（実施例２
３の化合物）を、実施例１と同様にして加水分解した。

得られた目的物の塩酸塩を濾過した。ついで、実施例１
６と同様にして、この塩から塩基を解放させ、粗製品３
．３５　ｇ　（収率、９５％、融点、２６０〜２６３℃
）を得た。

これを、ジメチルホルムアミド１５ｍＱから再結晶化さ
せ、目的物質２．９４　ｇ　（収率８３．４％）を得た
。このものの融点は、２６７〜２６９℃であった。

の製造 １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（アセトキ
シメチル）−４−エチル−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリン（実施例２０の化合物）　３９４．０ｇ（０，９
２６モル）、又は１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−プロピオニルオキシメチル−４−エチル−６，７
−ジメトキシ−イソキノリン（実施例３８の化合物）お
よび５％塩酸水溶液２．７６０を１時間還流させた。こ
の反応混合物を冷却したのち、１０％水酸化ナトリウム
水溶液１．９８　Ｑ中に注ぎ、ついで、５℃に冷却し、
生成した結晶物質を濾過し、水３００社で４回洗い、８
０〜１００℃で乾燥して、粗製品（融点１６０〜１６３
℃）を３６５〜３７５ｇ得た。

この製品を、酢酸エチルＩＱを用いて再結晶させて、目
的物質（融点１６４〜１６６℃）３２２．５ｇ（収率９
１．０％）を得た。

査遺皇勿災遺 上記塩基２．５ｇ、９９％エタノール８０ｍＭ、２０％
塩酸３ｄからなる混合液を３０分間、還流させたのち、
溶液を蒸発させ、得られた残渣を、９９％エタノール３
５−を用いて再結晶させた。

その結果、目的物質を２．４３ｇ（収率８８．７％）得
た。

融点は２０４〜２０６℃であった。

ジメチル−６フージエトキシーイソキノリンの」造 ■−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−３−（アセ
トキシメチル）−６，７−ジニトキシーイソキノリン４
．９８ｇ（０，０１１２モル）を、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液５０１を用いて５時間、還流させた。得られ
た懸濁液を冷却し、濾過し、水洗して水酸化ナトリウム
を除去し、乾燥させた。得られた粗製品（４，２７ｇ）
を、熱い無水エタノール４５ｎ＋Ｑで処理して精製をお
こない、懸濁液を氷水で冷却し、濾過し、無水エタノー
ル５＋ｎＩ２で３回洗浄し、乾燥させた。その結果。

目的物質を３．９４　ｇ　（収率８７．４％）を得た。

この物質の融点は、１８７〜１８８℃であった。

塩酸塩の製腹 上記塩基を、５％塩酸水溶液６０ｍＱを用いて還流し、
得られた懸濁液を氷水で冷却し、濾過し、１０＋ＩＩＱ
の蒸留水で４回洗い、８０〜１００℃で乾燥し、目的物
質４．０８ｇ（収率８３％）を得た。融点は２１９〜２
２１°Ｃであった。

上記実施例１〜１９の一般式（１）の化合物の酸付加塩
の製造において出発物質として用いられる一般式（Ｉｎ
）の新規な３−（アシロキシメチル）−イソキノリン誘
導体は、下記実施例２０〜２７に従って製造される。

１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４
−エチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリンＮ−オキ
シド４２１．５　ｇ　（１，１モル）および無水酢酸１
．ＬＱとの混合液を２．５時間、還流させた。ついで、
この溶液を減圧下を蒸発させた。得られた残渣を最初に
９９％エタノール１．２Ｑを用いて再結晶させ、ついで
、この得られた結晶物質（４１４，５ｇ、融点１１５〜
１２０℃）を９９％エタノールＩＱを用いて再結晶化を
繰り返した。

その結果、目的物質を３９３．７ｇ（収率８４．１％）
得た。

このものの融点は１２９〜１３１℃であった。

この実施例２０と同様にして得た他の一般式（ＩＩＩ）
の化合物を、下記衣７に示す。

去」ｌ謹Ｖ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４
−エチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリンＮ−オキ
シド３．８３ｇ（１０ミリモル）を無水プロピオン１１
２０＋＋＋Ｑを用いて１．５時間、還流した。この溶液
を次に減圧下に蒸発させ、残液を水１００ｍＱ中に懸濁
させ、ついで濾過し、１５−の水で３回洗い、室温、減
圧下で乾燥させ、さらに、９９．５％エタノール７ＩＩ
ＩＱにより再結晶させ、濾過したのち、エタノール８ｍ
Ｑで３回洗い、温度８０〜９０℃で乾燥させ、目的物質
２．７０　ｇ（収率６１．５％）を得た。この物質の融
点は、１２５〜１２７°Ｃであった。

去１シ狙 綻剤久現盗 組　　成（１０００錠用）　　　　　　　　　　　　　
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　、８
５微細結晶質セルロース　　　　　　　　　　　　２５
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
とうもろこしでん粉　　　　　　　　　　　　　７３ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２合計
１００ 上記各成分を混合し、均質化し、それぞれ活性成分を１
０ｍｇ含む錠剤に圧縮成形した。

組　　成（２Ω溶液）　　　　　　　　　　　　ｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　２０注射用
水　　　　　　　　　　　　　　　　２０００＋Ｊ＊（
注）＊・・・水は全体で２０００ｍΩとなる量。

上記溶液をそれぞれ２ｍＱ含むようにしてアンプル中に
充填した。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）で示される３−（ヒドロキシ
   メチル）−イソキノリン誘導体および薬剤として使用可
   能なその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲおよびＲ＾１は、同一又は異なるものであっ
   て、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ＿１＿〜＿
   ４のアルコキシ基から選ばれるもの、Ｒ＾２は、水素原
   子又はＣ＿１＿〜＿４のアルキル基、Ｒ＾３およびＲ＾
   ４は、同一又は異なるものであって、水素原子又はＣ＿
   １＿〜＿４のアルキル基、又は一緒になってメチレン基
   を形成するもの、但し、Ｒが３−メトキシ基であって、
   Ｒ＾１が４−メトキシ基のときは、Ｒ＾３およびＲ＾４
   は同一であって、メチル基又はエチル基、Ｒ＾２は水素
   原子以外の基である）。
2. （２）一般的（ I ）で示される化合物が、１−（３−
   クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７
   −ジメトキシ−イソキノリンである特許請求の範囲第（
   １）項に記載の誘導体及びその酸付加塩。
3. （３）一般式（ I ）で示される化合物が、１−（３−
   ニトロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル−６，７−
   ジメトキシ−イソキノリンである特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の誘導体及びその酸付加塩。
4. （４）一般式（ I ）で示される化合物が、１−（３，
   ４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−
   ６，７−ジメトキシ−イソキノリンである特許請求の範
   囲第（１）項に記載の誘導体及びその酸付加塩。
5. （５）一般式（ I ）で示される化合物が、１−（４−
   ニトロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７
   −（ジメトキシ−イソキノリンである特許請求の範囲第
   （１）項に記載の誘導体及びその酸付加塩。
6. （６）一般式（ I ）で示される化合物が、１−（３，
   ４−ジメトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）
   −４−エチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリンであ
   る特許請求の範囲第（１）項に記載の誘導体及びその酸
   付加塩。
7. （７）下記一般式（ I ）で示される３−（ヒドロキシ
   メチル）−イソキノリン誘導体および薬剤として使用可
   能なその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲおよびＲ＾１は、同一又は異なるものであっ
   て、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ＿１＿〜＿
   ４のアルコキシ基から選ばれるもの、Ｒ＾２は、水素原
   子又はＣ＿１＿〜＿４のアルキル基、Ｒ＾３およびＲ＾
   ４は、同一又は異なるものであって、水素原子又はＣ＿
   １＿〜＿４のアルキル基、又は一緒になってメチレン基
   を形成するもの、但し、Ｒが３−メトキシ基であって、
   Ｒ＾１が４−メトキシ基のときは、Ｒ＾３およびＲ＾４
   は同一であって、メチル基又はエチル基、Ｒ＾２は水素
   原子以外の基である）。 の製造方法であって、下記一般式（III）で示される３
   −（アシロキシメチル）−イソキノリン誘導体、▲数式
   、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、上記同様、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４は、上記同様の基を意味するとともに、さらに
   Ｃ＿２＿〜＿４のアシル基である場合も意味し、Ａｃは
   アシル基）。 を加水分解して上記一般式（ I ）の塩基を得、さらに
   、適宜これを酸付加塩に変換するか、又は上記一般式（
   I ）の化合物の酸付加塩から上記一般式（ I ）の塩基
   を解放させ、これを他の酸付加塩に変換させることを特
   徴とする方法。
8. （８）一般式（III）の化合物の加水分解を、酸を用い
   て行なうことを特徴とする特許請求の範囲第（７）項に
   記載の製造方法。
9. （９）一般式（III）の化合物の加水分解を、塩基を用
   いて行なうことを特徴とする特許請求の範囲第（７）項
   に記載の製造方法。
10. （１０）下記一般式（ I ）で示される３−（ヒドロキ
    シメチル）−イソキノリン誘導体および薬剤として使用
    可能なその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲおよびＲ＾１は、同一又は異なるものであっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ＿１＿〜＿
    ４のアルコキシ基から選ばれるもの、Ｒ＾２は、水素原
    子又はＣ＿１＿〜＿４のアルキル基、Ｒ＾３およびＲ＾
    ４は、同一又は異なるものであって、水素原子又はＣ＿
    １＿〜＿４のアルキル基、又は一緒になってメチレン基
    を形成するもの、但し、Ｒが３−メトキシ基であって、
    Ｒ＾１が４−メトキシ基のときは、Ｒ＾３およびＲ＾４
    は同一であって、メチル基又はエチル基、Ｒ＾２は水素
    原子以外の基である）。 を有効成分として含み、又はさらに他の生物学的活性物
    質、薬理学的担体、希釈剤、添加剤の少なくとも一種を
    含むことを特徴とする強心薬剤組成物。
11. （１１）下記一般式（III）で示される３−（アシロキ
    シメチル）−イソキノリン誘導体およびその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ＲおよびＲ＾１は同一又は異なるものであって
    水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ＿１＿〜＿４の
    アルコキシ基から選ばれるもの、Ｒ＾２は、水素原子又
    はＣ＿１＿〜＿４のアルキル基、Ｒ＾３およびＲ＾４は
    、同一又は異なるものであって、水素原子又はＣ＿１＿
    〜＿４のアルキル基、又はＣ＿２＿〜＿４のアシル基、
    又は一緒になってメチレン基を形成するもの、Ａｃはア
    シル基）。
12. （１２）下記一般式（III）で示される３−（アシロキ
    シメチル）−イソキノリン誘導体、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ＲおよびＲ＾１は同一又は異なるものであって
    水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ＿１＿〜＿４の
    アルコキシ基から選ばれるもの、Ｒ＾２は、水素原子又
    はＣ＿１＿〜＿４のアルキル基、Ｒ＾３およびＲ＾４は
    、同一又は異なるものであって、水素原子又はＣ＿１＿
    〜＿４のアルキル基、又はＣ＿２＿〜＿４のアシル基、
    又は一緒になってメチレン基を形成するもの、Ａｃはア
    シル基）およびその酸付加塩。 の製造方法であって、下記一般式（II）のイソキノリン
    Ｎ−オキシドをＣ＿２＿〜＿４の無水カルボン酸と温度
    １００〜１７０℃で反応させることを特徴とする方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は前記同
    様）