KR940000002B1 - 코팅된 수의 이식정 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

코팅된 수의 이식정

본 발명은 생리활성물질에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 이식에 근거하여 소마토트로핀의 방출을 오래 지속시킬 수 있도록 고분자 코팅물로 둘러 쌓인 이식가능한 소마토트로핀의 펠렛정(pellet)에 관한 것이다.

약물, 호르몬과 이와 같은 기타의 것을 포함하는 생리활성물질은 액제나 혹은 합성고형 이식정을 주입시킴으로써 동물에 투여된다. 날마다 주입을 해준다면, 생리활성물질의 비경구 투여에 있어서 활성물질의 방출을 완화하기 위해, 체내의 초기 심전도 극파 농도를 감소하기 위해, 그리고 투여되어야 하는 물질의 투여 회수를 감소하기 위해서 방출성 제형이 바람직하다. 이와 같은 것은, 몇주나 혹은 몇개월동안에 걸쳐서 비교적 일정속도로 동물에게 바람직하게 투여된 호르몬의 경우에 있어서 특히 잘 부합한다.

소마토트로핀, 재조합유전자(DNA) 기술에 의해 확실하고 적은 비용으로 다량을 생산할 수 있는 성장호르몬은 유제품제조장의 젖소로부터 우유생산을 증대하고 육우와 돼지로부터 고기 생산을 증진시키는데 있어서 효과적이라고 알려져 있다. 오랫동안 지속되는 방출을 특징으로 하는 소마토트로핀 제형은 예를들어 EP 177,478에서 설명되어 있는 것처럼 주입하기 위해서 식물유담체에 분산시킴으로써 제조되어져 왔다. 이식된 삼투펌프 전달기구를 통해 연장된 기간에 걸쳐서 튜여할 의도의 소마토트로핀 액제가 미국 제4,855,141호에 기재되어 있다.

소마토트로핀의 고형 펠렛정은 이식에 의해 비경구적으로 적용되고, 적어도 한쪽 표면이 코팅되지 않은 소마토트로핀의 고형 펠렛정은 본 명세서의 참고 문헌인 미국 제4,863,736호에 기재되어 있다. 이러한 펠렛정에 의하면, 소마토트로핀의 고형 펠렛정은 유전자 재조합기술에 의해 생산되어 지고, 이것은 근본적으로 결합제가 없거나 혹은 고분자 지질은 건압축에 의해 형성되어 진다. 펠렛정은 코팅된 표면으로부터 소마토트로핀의 방출을 확실하게 방지하기 위해 장벽형태의 고분자로 부분 코팅될 수 있다. 소마토트로핀의 펠렛정의 부분코팅을 제공하기 위해 이용할 수 있는 적당한 물질의 예는 셜락을 포함하여, 필랍, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리락티산, 에틸 셀룰로오스, 실리콘류, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리카르본네이트, 폴리카프로락톤 셀룰로오스 아세테이트, 폴리메틸메타 크리레이트와 장벽코팅제로 사용되고 있는 것으로 알려진 다른 고분자들로 나타나 있다.

이 미국 특허에 기재되어 있듯이, 적어도 펠렛정 한쪽 표면이, 소마토트로핀의 1차방출 표면을 제공하기 위해 코팅되지 않은 채로 남아 있다. 펠렛정이 원통모양으로 성형되는 경우에 있어서, 원통의 한쪽 끝이나 혹은 양 끝이 코팅되지 않은 채로 남겨 놓은 것보다는 원통 전체 표면을 코팅시키는 것이 일반적으로 바람직하다. 장벽형태의 고분자로 부분코팅된 펠렛정으로부터 소마토트로핀의 방출 속도는 코팅되지 않은 부분의 표면적에 비례한다.

이 참고문헌 9째 단락, 32-63째줄에 더욱 기재되어 있는 것처럼, 코팅된 펠렛정은 아마도 부가적으로 "임시보호코팅" 즉, 다시말해서 저장과 취급중 약물을 보호하기 위해, 또한 가능한한 약물의 동물투여에 있어서 도움을 주기 위한 가벼운 고분자 코팅을 제공할 것이다. 그러한 임시 보호코팅은 펠렛정의 이식전에 제거되거나 혹은 이식후 조직액에 둘러 쌓임으로써 재빨리 펠렛정으로부터 제거되어야 한다. 양자의경우에 있어서, 임시보호코팅을 소마토트로핀 방출속도에 거의 영향이 없거나 영향이 아예 없고, 참고문헌에 기재 되어 있는 것처럼 장기간 계속 방출하는 기구를 제공할 목적으로 이용되는 "코팅"과는 구별된다. 이식후 용해와/또는 용융하는 그러한 임시보호코팅에 유용한 적당물질로 폴리비닐 알코올을 포함하여, 설탕과 PEG8000과 같은 폴리에틸렌 글리콜이 보고되어 있다.

소마토트로핀과 다른 동물에게 작용하는 생리활성물질의 비경구 투여를 위한 새로운 수송계를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 또 다른 목적은 서방성 수송계를 특징으로 하는 소마토트로핀의 고형 펠렛정이나 다른 생리활성물질을 제공하는 것이다. 또한, 소마토트로핀이나 다른 생리활성물질의 고형 펠렛정에 대해 펠렛정의 전체 표면이 균일하게 서방성의 특징을 갖는 코팅을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 비경구 투여를 함으로써 펠렛정이 장기간 계속 방출하는 것을 특징으로 하는 고분자 코팅에 의해 전체적으로 둘러쌓인 소마토트로핀이나 혹은 다른 생리활성물질의 고형 펠렛정을 제공하는 것이다. 본 발명의 이러저러한 목적들은 다음의 계속되는 설명과 실시예를 통해 명확해질 것이다.

본 발명은 폴리비닐 알코올(PVA)을 함유하는 합성물로 코팅된 활성물질의 고형 펠렛정을 이식하는 비경구 투여를 통해 소마토트로핀과 다른 생리활성물질의 서방성을 제공한다. 고분자는 바람직하게는, 연속되고 균일한 코팅을 형성하기 위해서 분무코팅이나 다른 적당한 수단을 통해서 펠렛정의 전체 표면에 적용된다.

바람직하게, 폴리비닐 알코올은 적어도 약10,000정도의 분자량을 가지고 있으며, 가수분해도는 약 95%이상이며, 고분자를 중량 퍼센트로 약 2-10% 함유하고 있는 수용액으로써 펠렛정에 적용된다. 약 0.5-5중량% 수준으로 펠렛정에 적용될 때, 코팅되지 않은 펠렛정과 비교할 때 장기간에 걸쳐 좀더 균일한 수송속도를 제공하기 위해 이식후 고분자 코팅은 효과적으로 활성물질의 방출을 조절한다. 코팅공정은 약제공업에서 통상의 펠렛정 코팅기술을 이용함으로써 경제적이고 용이하게 이루어진다.

여기서 사용되는, 다음의 용어는 아래의 의미를 갖는다.

"비경구 투여"는 국소 혹은 경구투여와 대조하여 동물에게 직접 주입, 채강에 이식 혹은 삽입하는 생리활성물질의 투여를 의미한다. 고형합성물의 이식에 의한 비경구투여는 근육내 주사나 또는 피하 주사일 수 있고 외과적으로 시행되어지거나 목적에 부합하도록 고안된 기구를 이용하여 천자침을 통해 소형의 펠렛정을 주입함으로써 시행되어 질 수도 있다. 본 발명의 경우에, 코팅된 펠렛정의 피내 주사는 바람직한 투여방법이다.

"속 방출"은 비경구 투여해서, 재빨리 많은 양의 활성물을 방출하는 제형을 의미하고, 이것은 혈장농도에서 피크값으로 재빨리 상승하고, 뒤이어 서서히 영으로 감소되어지는 것을 특징으로 한다. 속 방출 합성물의 투여는 일반적으로 치료기간의 연장이 필요하다면 매일 일정으로 행해진다.

"서방출" 흑은 "오래 계속되는 방출"은 비경구투여해서, 활성물질이 합성물로부터 상당히 축출된 때까지 특정기간의 날 혹은 주에 걸쳐서 서서히, 연장된 효과를 나타내는 것을 의미하는 점진적 방출의 제형을 의미한다. 혈장농도에서의 초기 피크는 아마도 몇몇의 시방성 제형에서 관찰할 수 있을 것이다.

"성장호르몬"은 특정호르몬의 활성을 나타내는 자연적으로 생산되는 단백질 혹은 변종이다. 이 용어는 완전한 호르몬, 예를 들어 삭제된 호르몬의 아미노기 말단에 다양한 변위부위가 있는 호르몬의 생리활성 조각과 단백질의 생리활성을 없애지 않은 단백질 서열중 하나 혹은 두 구성성분을 지니고/또는 한두 변형을 지닌 호르몬의 생리활성 유사체를 포함한다.

"우형 성장호르몬" 즉 bGH는 소의 성장호르몬 활성이 있는 단백질을 지칭하는 것으로 이해되고, 반면에 "돈형 성장호르몬" 즉 pGH는 마찬가지로 돼지의 성장호르몬 활성이 있는 단백질을 지칭하는 것으로 이해된다. 자연호르몬의 아미노기 말단의 다양한 변위부위가 결여되어 있는 bGH와 pGH 폴리펩타이드는 생리학적인 활성을 보유하고 있는 것으로 밝혀져 있다.

"소마토트로핀"은 동물뇌하수체에서 생산되는 소마토트로핀의 폴리펩타이드와 유사한 생리활성과 화학구조를 지닌 폴리펩타이드를 의미한다. 뇌하수체 소마토트로핀 분비자극세포에 의해 생산되는 자연적 소마토트로핀을 포함하는 소마토트로핀류는 유전학적으론 형질전환된 박테리아 세포에 의해 발현된다. 소마토트로핀을 생산하는 그러한 재조합유전자는 자연적으로 소마토트로인에 나타나는 것과 동일한 아미노산 서열을 가지거가, 만약 아미노산 서열에 있어서 첨가, 삭제 혹은 변화가 소마토트로핀의 생리활성을 없애지 않으려면 또는 아미노산 잔기가 가감되거나 아니면 자연발생물의 아미노산 서열과는 다른 변종을 포함할 수 있다. 또한 음이온이나 양이온과 결합된 소마토트로핀류를 포함하고, 바람직하게는 염이나 금속이온과의 복합 ·조합된 소마토트로핀을 포함한다. 적당한 1가 금속이온의 예는 나트륨을 포함하여 포타슘이고, 반면에 적당한다가 금속이온의 예는 아연을 포함하여, 철, 칼슘, 비스머스, 바리윰, 마그네슘, 망간, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈과 카드뮴이다. 적당한 음이온을 탄산수소염을 포함하여 초산염, 글리신과 붕산염이다.

본 발명에서 유용한 소마토트로핀류의 실시예는 닭, 칠면조와 그와 같은 기타의 것들을 치료하는 조류 소마토트로핀, 소, 돼지, 양, 거위나 그와 같은 기타의 것들을 치료하는 포유동물 소마토트로핀과 물고기나 그와 같은 기타의 것들을 치료하는 수생동물 소마토트로핀을 포함한다. 상세하게는, 농장동물들의 식품 생산을 증대하는데 유효하다고 알려진 소나 돼지의 소마토트로핀이 유용하다. 상술된 V.S. 4,863,736에 기재되어 있듯이, 특정의 소와 돼지의 소마토트로핀은 유전자 재조합 기술과 이들의 금속착화합물에 의해 제조되고, 아래 사항을 포함한다.

MBS -메티오닐-소 소마토트로핀

ABS-알라-발-소 소마토트로핀

APS-알라닐 -돼지 소마토트로핀

MPS-메티오닐 -돼지 소마토트로핀

ZnMBS-아연 결합 MBS

CuAPS-구리 결합 APS

소마토트로핀은 표준정제 기술을 이용하여 건 압축에 의해 펠렛정화 될 수 있을 것이다. 만약 요구된다면, 결합제, 충진제와 기타의 것들이 정재공정을 촉진시키기 위해 첨가되어 질 것이고 반면에 세균발육 저지제, 항산화제, 항염증제, 항생제와 기타의 것들이 약효를 의해 첨가될 수도 있다.

소마토트로핀 펠렛정은 적당한 크기와 형의 다이를 활용한 종래의 정제기계에서 종래의 범위내의 압력에서 생산되어 질 것이다. 종래의 취급과 정제 공정이 뒤따라 시행될 수도 있다. 예를들어, 소마토트로필은 취급중 특성과 유동성을 증진시키기 위해 미리 밀집 충진시킬 수도 있고 세분할 수도 있다. 정제는 비록 구형, 난형 혹은 다른 모양의 사용될 수도 있지만 원통형이 바람직하다. 원통형 펠렛정은 직경이 약 0.5-3.5mm, 길이는 직경의 약 1-3배인데, 이러한 크기와 형태가 적당크기의 전자침으로 주입함으로써 이식을 할 수 있기 때문에 특별히 바람직하다. 그러한 펠렛정은 1회 단독 주입된 것이고, 만약, 더 많은 약제가 요구된다면 2회에서 10회 혹은 더 많은 빈도로 주입, 축적될 것이다.

폴리비닐알코을 코팅은 아마도 치료용 코팅 펠렛정의 제약산업에서 보통 사용되는 재래의 코팅방법을 사용한 펠렛정에 적용된다. 그러한 방법중의 하나는, 공기 현탁액 혹은 유동베드공정인데 여기서 펠렛정은 윗쪽으로 공기 기류를 움직이는 원통형의 상자방에서 현탁되어 진다. 코팅액은 원자화되고 코팅이 건조될 때까지는 현탁상태를 유지하는 현탁화된 입자 위로 분무되어 진다. 펠렛정의 일정한 움직임은 코팅의 균일한 도포를 보장해 준다. 공정중의 분무 도포와 건조시간을 용액중의 고분자 논도, 원자화 속도, 지지공기 기류의 온도와 유속, 바람직한 코팅 중량과 두께에 의존한다.

유동베드 코팅공정의 불리한 점은 상당한 정도의 정제 마손과 코팅물질의 손실뿐만 아니라 고 에너지 사용을 필요로 하고, 대용량의 오염조절장치를 필요로 한다는 것이다. 제약산업에서 보통 사용하는 달리 택할 수 있는 정제 코팅방법은 팬코팅공정인데, 여기서 정제는 내부 조절판이 장치되어 있는 회전 드럼통안에서 가만히 뒹구르는 동안에 코팅물질 용액으로 분무되어 진다. 드럼통은 코팅액을 도포하는 동안 펠렛정을 통과해 유동하는 건조공기를 통해 주기 위해 구멍이 있을 것이다. 이 방법은 비록 건조효율이 유동베드 방법보다 떨어지기는 하지만 저에너지 요구와 높은 효율성의 밀집 충진 기구를 사용하는 잇점이 있다. 코팅은 바람직하게는 수용액으로부터 증기처리 문제점을 최소화 하기 위해 적용된다.

폴리비닐 알코을 코팅재는 약 2-10%의 고분자를 함유하고 있는 수용액으로서 본 발명에 따라 소마토트로핀 펠렛정에 적용된 것이다. 코팅제는 아마도 코팅된 정제의 중량을 기준으로 약 0.5-5% 함유, 바람직하게는 1-3% 함유하고 약 3-25마이크로μg/㎟, 더욱 바람직하게는 약 5-15㎍/㎟ 중량의 연속된 균일 코팅제이다. 일반적인 PVA 고분자의 일반적인 분자량(점도에 근거하여)은 바람직하게는 약 10,000-150,000이거나 그 이상이고, 더욱 바람직하게는 약 20,000-100.000이다. 또한 가수분해도는 약 95%이고 바람직하게는 98%이상이다.

PVA의 물리적 특징은 1차적으로 분자량파 가수분해도에 의존한다. 시판품은 일반적으로 점도 등급에 따른 명목상 4가지의 분자량(Mn)으로 분류되고, 수지에서 남아 있는 아세테이트기의 몰 퍼센트에 따른 3가지의 가수분해도로 분리되고, 그것들은 다음과 같다. (출처 : 커크-오트머르 "화학기술의 전문사전" 3판, 23볼륨, 848-865페이지).

PVA의 물에 대한 예민도(수 예민도 : waterasensitivity)이나 또는 용액으로 되는 속도는 가수분해도에 의해 1차적으로 조절된다. 충분히 가수분해된 고분자는 물에 대한 저항성이 크고, 약 60℃ 이하의 온도에서 매우 천천히 용해된다. 본 발명의 목적을 위해서 낮은 수 예민도가 요구되고, 충분히 가수분해된 고분자가 바람직하다. PVA의 수 예민도는 또한 분자량에 의해서도 더 적은 영향을 받는데, 고분자량의 고분자는 수저항성이 증가하는 것이다.

다음의 실시예는 본 발명의 설명을 위해 준비된 것이고 한정하기 위한 것은 아니다. 모든 부(Parts)와 퍼센트는 다른 지시가 없는 한 중량에 의한 것이다.

[실시예 1]

미국 제4,863,736호에 기재되어 있는 대로 제조된 구리가 결합되어 있는 돼지의 소마토트로핀(Cu APS)으로부터 생산된 밀집충진된, 구리 : APS의 몰비가 2 : 1인 펠렛정을 준비하였다. 준비된 펠렛정은 직경이 2.4mm, 2.8mm, 3.2mm이고 중량은 10-56mg에 이른다. 펠렛정은 유동베드에서 E.I 듀퐁 드 느무르, 월밍톤, DE(E.I. Dupont de Nemours, Wilmington, DE)로 부터 얻은 수 있는 명목상 분자량 Mn을 갖는 10%엘바놀^TMPVA 수용액을 사용한 PVA 약 2.5 중량%를 써서 분무 코팅된다. 코팅된 펠렛정의 생리활성은 처치후 반응으로 늘어난 중량을 측정하는 쥐 검정(rat assay)에서 결정되고 돼지에서의 좋은 활성 예측인자로 알려져 왔다. 쥐 테스트에서, 체중 200-225g의 스프라그-다우리 암쥐 1군에 대해 동물등을 측면절개해서 펠렛정을 피내에 집어넣음으로서 목적용량을 제공하기에 충분한 펠렛정을 외과적으로 이식시킨다. 코팅되지 않은 펠렛정을 이식시킨 쥐에 대해 코팅효과를 설명하기 위해 대조가 있어야 하고, 치치되지 않은 쥐는 와셀린 실행을 호함한다.

쥐는 각각 개별적으로 음식과 물을 즉흥적으로 공급하면서 거처를 마련해 주고, 12시간 동안 밝음/어두움의 사이클에 노출된다. 동물은 약 25일간의 테스트기간동안 매일 체중을 달고, 각 테스트군의 늘어난 평균 축적중량을 각 군의 실행을 나타내주기 위해 플롯한다. 펠렛정을 이식시킨 쥐와 처치되지 않은 동물간의 늘어난 평균중량의 속도와 정도의 차는 펠렛정에 대한 생리적 반응의 암시로 볼 수 있다. 늘어난 중량의 피이크, 즉 다시 말해서, 처치되지 않은 동물에 대한 각 테스트군에서 처치된 동물의 늘어난 최대중량과, 늘어난 중량의 피이크가 나타나는 테스트 날은 2가지의 근본적인 암시를 해주는데, 그것은 테스트군의 생리적 반응의 연장과 지속이다.

본 실시예에서, CuAPS의 목적용량은 100mg이고 각각 크기와 중량이 이용가능한 펠렛정 중량(예를 들어 10×10mg, 2×40mg, 2×56mg, 3×30mg, 5×20mg 등)에 근거하여 80-112mg의 실제용량 수준을 제공하기에 충분한 이식 펠렛정이다.

중량이 10mg에서 56mg이고 직경이 2.4mm, 2.8mm, 3.2mm인 일련의 CuAPS는 약 11㎍/㎟ 펠렛정 표면적의 균일한 코팅을 제공하기 위해 분무코팅된다.

상기 연구에서 쥐검정을 통해 얻을 수 있는 결과는 아래 표 I과 Ⅱ의 데이타로 설명된다.

[표 Ⅰ]

[표 Ⅱ]

코팅된 펠렛정을 이식한 테스트동물의 늘어난 중량 피이크는 이식후 평균적으로 20일째에 나타났고, 반면 코팅되지 않은 펠렛정을 이식한 대조군의 늘어난 중량피이크는 11일째 되는 날에 나타났다. 이러한 데이타는 본 발명에 따라서, PVA 코팅을 함으로써 증진된 실행결과와 오랫동안 계속 방출함을 설명한다. 상기 연구의 결과는 PVA 코팅의 두께가 유사하면 다른 직경과 중량의 펠렛정이라고 그 생리활성은 유사하다는 것을 설명하고 있다. 역으로, 다른 중량의 펠렛정이 PVA 2.5중량%로 코팅될때 쥐를 대상으로 한 연구는 작고 가벼운 펠렛정보다도 더 두껍게 코팅된 크고 무거운 펠렛정이 활성이 더 크다는 것을 설명한다. 따라서, 적정실행은 적정 PVA 코팅 두께의 펠럿정을 제공함으로써 얻어진다. 본 연구의 CuAPS 펠렛정과 PVA 고분자에 대해서, 적정 PVA 코팅실시예는 5-15㎍/㎟ 표면적의 범위에 속한다. 그러나, 이 값은 아마도 다른 소마토트로핀 제품에 대해 달라질 수 있고 가수분해도가 각기 다른 PVA 고분자에 따라 달라질 수도 있으며, 분자량 혹은 다른 특성에 따라 달라질 수 있다.

[실시예 2]

실시예 1의 공정에 따라, 3.2mm/30mg의 CuAPS 펠렛정은 당 특정 펠렛정 코팅의 적정 수준을 결정하기 위해 1.2중량%-2.3중량% 범위내의 각기 다른 PVA 양으로 코팅된다. 쥐 검정 결과로 1.2-1 5 PVA중량%에서 최대 생리활성을 나타내고, 이 값은 7 4-9.3㎍/㎟의 균일한 코팅예에 상응한다. 2.4mm/12mg CuAPS 펠렛정에 대한 유사연구는 8.6-13.61g/㎟의 균일한 코팅예에 상응하는 1.9-3.0 PVA 중량%에서 최대 생리활성을 나타낸다.

[실시예 3]

생리활성에 대한 PVA 용액 농도와 코팅 두께의 영향을 결정학 위한 CuAPS 펠렛정 (2.4mm/12mg)에 대한 다른 연구는 표 Ⅲ 아래에 나타나 있는 것처럼, 2.5-10% 고분자의 PVA 용액에 대한 적정 코팅수준을 나타내 주고 있다. SEM 현미경 사진은 10% 용액으로 코팅한 것에 대해서는 크고 빈다한 구멍을, 2.5%용액으로 코팅한 것에 대해서는 구멍이 없음을 보여주고 있다. 이들에 구속되는 것을 바라지는 않지만, 코팅된 펠렛정의 생리학적 이용률은 코팅두께와 코팅완전성에 의존하고, 일반적으로 PVA의 더욱 희박한 용액으로 얻어진 구멍이 적은 코팅은 더욱 효과적인 장벽으로 작용하고 같은 결과를 얻기위해서는 구멍이 맣은 코팅보다 더 얇은 두께로 적용되야만 한다. 따라서, 코팅된 기질로부터 생리활성물질의 방출에 대한 PVA 코팅의 영향은 PVA 용액의 농도와 적용방법, 또한 PVA와 기초기질의 개별적인 특성에 의존할 것이다. 그리고 적정 코팅은 각각의 특성상황에 따른 관찰과 실험을 통해 가장 잘 결정될 것이다.

[표 Ⅲ]

PVA로 코팅된 CuAPS 펠렛정의 생리활성에 대한 빽빽히 찬 조건의 영향연구는 빽빽히 찬 정도가 작을수록 짧은 기간동안 더 큰 생리활성을 나타내는 것으로 나왔다. 밀집 충진시키는 힘에 의해 CuAPS 분자구조가 변한다는 밀집충진된 펠렛정의 분석은 더 늦은 방출속도와 함께 용해도가 감소함을 나타내 준다. 따라서, PVA 코팅의 다양한 변화는 펠렛정의 물리적 특성과, 이식을 할때의 적정 펠렛정 실행을 위한 제조방법과 상호 관련되어야만 한다.

[실시예 4]

미국 제4,863,736에 기재되어 있는 것 데로 제조된 ala-val-소 소마토트로핀으로부터 만들어진 ABC(2.4mm/20mg)의 밀집충진된 펠렛정은 약 1.5-3 PVA 중량%에서 PVA 분자량 16k, 25k, 40k로 코팅된다. PVA로 코팅된 펠렛정은 표 IV에 나타난 결과와 함께 생리활성은 평가된다.

[표 Ⅳ]

쥐 검정에서, 16k 분자량의 PVA(5번) 1.4%로 코팅된 펠렛정은 일반적으로 코팅되지 않은 대조에 비해 우세하고, 반면 40k 분자량의 PVA(2번) 3.3%로 코팅된 펠렛정은 대조보다 생리활성이 휠씬 작다. 나머지 펠렛정은 대조구(0)와 같거나 약간 생리활성이 덜하다(-). 상기 연구에서, 어떤 노력도 본 데스트에서 사용한 특정롯트의 펠렛정의 적정코팅을 할 수 없었다. 따라서 연구 결과는 데스트조건하의 상대적 평가에 한정되고 코팅제로 쓴 16k 분자량 PVA 1.4%의 효력을 설명하는데, 이 값은 7.6㎍/㎟의 균일한 평균코팅에 상응한다.

[실시예 5]

ABC의 밀집 충진된 펠렛정 (2.4mm/20mg)은 엘바놀 PVA(Mn 50,000) 10% 용액으로 그 양을 증가하면서 코팅되고 쥐 검정에서 표 V 아래에 나타난 결과로써 생리활성을 평가한다.

[표 Ⅵ]

상기 데이타는 11.9㎍/㎟의 균일한 코팅예에 상응하는 약 2.2 PVA 중량%로 얻는 적정 결과의 ABS펠렛정의 생리활성을 증가하는데 효과적인 모든 코팅수준을 나타내고 있다. 또한 데이타는 PVA 코팅으로 인한 오랫동안 계속 방출되는 효과를 설명하고 있다.

[실시예 6]

ABS와 PST의 밀집충진된 펠렛정은 알드릭 PVA(알드릭 화학약품회사, 밀와우키, WI : Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI) 10% 용액으로 분무 코팅되는데, 알드릭 PVA는 실험실의 유동베드 장치에서 10k, 35k, 115k, 126k의 명목상 분자량 값을 가지고 있다. 고분자 용액 약 25m1의 분부용적은 3.5분동안 100펠렛정의 배치에 적용된다. PVA 코팅의 중량과 두께는 결정되지 않는다. 코팅된 펠렛정의 생리활성은 쥐 검정에서 표 IV에 나타난 결과로써 결정된다.

[표 Ⅴ]

상기 데이타는, 10k 분자량의 고분자를 제외하고는, 모든 PVA 코팅은 소마토트로핀 펠렛정의 생리 활성을 연장하고 증가시키는데 효과가 있다는 것을 설명하고 있다.

저분자량의 10k 고분자는 가수분해도가 낮은데, 생리활성에 큰 효과가 없는 펠렛정을 이식한 후 재빨리 분해된다. 본 연구에서 사용된 다른 고분자는 충분히 가수분해된다.

앞의 실시예들은 본 발명의 소와 돼지의 소마토트로핀의 밀집충진된 펠렛정의 적용예를 설명하고 있다. 본 발명에 따라 코팅된 소마토트로핀 펠렛정은 윤활제, 결합제와 다른 비활성 혹은 물리적 활성물질, 당 기술분야 숙련자에게 공지인 모든것을 포함할 수 있다. 덧붙여, 본 발명의 제법에서 폴리비닐알코을 코팅제는 동물에 대한 비경구 투여가 성장호르몬 말고도 다른 생리활성물질에 적용되어질때 생리활성물질의 방출을 조절하는 수단으로서 생리활성물질의 고체 제형에 적용된다. 더우기, 젤화제, 가소제, 교차-연결제, 살생제와 다른 적합한 고분자를 특성에 변화를 주기위해/또는 캡슐화된 코어로부터 생리활성물질의 방출속도를 변경하기 위해 폴리비닐알코올에 첨가할 수 있을 것이다. 본 발명의 여러 변화는 당 기술분야 숙련자에게 명확해질 것이고, 본 발명의 범위내에 포함된 것이다.

Claims (24)

1. 서방성 수송 특성을 지닌 성장호르몬의 코팅된 수의 이식정 ; 이식정은 고체 코어 및 이 고체 코어를 연속적으로 둘러싸고 있는 방출 저해 코팅을 함유하고, 상기 고체 코어는 연장된 수송기간 동안 약효량을 제공하기에 충분한 양의 성장호르몬을 함유하고, 상기 방출저해 코팅은 상기 코어를 연속적으로 둘러싸고 있는 폴리비닐 알코올 코팅을 함유하고, 폴리비닐 알코올은 10,000 이상의 분자량과 95% 이상의 가수분해도를 지니고, 폴리비닐 알코올 코팅제는 3-25㎍/㎟의 양으로 포함되는 성장호르몬의 코팅된 수의 이식정.
2. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올 코팅제의 양이 1.5-5중량 퍼센트임을 특징으로 하는 이식정.
3. 제1항에 있어서, 폴러비닐알코올 코팅은 상기 고체 코어 표면에 대해 균일함을 특징으로 하는 이식정.
4. 제1항에 있어서, 상기 성장호르몬은 소나 혹은 돼지의 소마토트로핀임을 특징으로 하는 이식정.
5. 제4항에 있어서, 상기 소마토트로핀은 금속이온과 결합됨을 특징으로 하는 이식정.
6. 제5항에 있어서, 상기 소마호트로핀은 돼지형이고, 상기 금속이온은 구리임을 특징으로 하는 이식정.
7. 제5항에 있어서, 상기 소마토트로핀은 소형이고, 상기 금속이온은 아연임을 특징으로 하는 이식정.
8. 제1항에 있어서, 그 펠렛정 형태가 원통형, 난형 혹은 구형임을 특징으로 하는 이식정.
9. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올의 분자량이 20,000-100,000임을 특징으로 하는 이식정.
10. 제9항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올의 가수분해도는 98% 이상임을 특징으로 하는 이식정.
11. 분자량이 10,000 이상이고, 가수분해도가 95% 이상인 폴리비닐 알코을 층으로 3-25㎍/㎟의 양으로 코팅된 제형을 포함하는 성장 호르몬의 이식 가능한 고체 제형을 동물에게 비경구적으로 투여함을 특징으로 하는 방출을 연장시키는 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 코팅제는 0.5-5중량 퍼센트의 양으로 적용됨을 특징으로 하는 방법.
13. 제11항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올 코팅은 고체 제형의 표면에 대해 균일함을 특징으로 하는 방법.
14. 제11항에 있어서, 상기 성장 호르몬은 소나 혹은 돼지의 소마토트로핀임을 특징으로 하는 방법.
15. 제11항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올 코팅제는 상기 고체 제형의 표면에 수용액으로 적용됨을 특징으로 하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 수용액이 2-10%의 폴리비닐알코올을 함유함을 특징으로 하는 방법.
17. 제11항에 있어서, 상기 성장호르몬이 밀집충진된 펠렛정의 형태임을 특징으로 하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올 코팅제를 유통베드에서 분무 코팅시켜 상기 펠렛정에 적용시킴을 특징으로 하는 방법.
19. 제17항이 있어서, 상기 폴리비닐알코올을 팬 건조기에서 분부 코팅시켜 상기 펠렛정에 적용시킴을 특징으로 하는 방법.
20. 제17항에 있어서, 상기 펠렛정은 원통형, 구형 혹은 난형임을 특징으로 하는 방법.
21. 제 1항에 코팅된 수의 이식정을 상기 동물에게 비경구적으로 투여함으로써 연장된 기간동안 성장호르몬을 동물에게 공급함을 특징으로 하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 성장호르몬은 소의 소마토르로핀이고, 상기 동물은 젓소 혹은 육우임을 특징으로 하는 방법.
23. 제21항에 있어서, 상기 성장호르몬은 돼지 소마토트로핀이고 상기 동물은 돼지임을 특징으로 하는 방법.
24. 제21항에 있어서, 상기 비경구투여는 피하이식에 의한 것임을 특징으로 하는 방법.