JPH04230210A - 被覆された動物用植込み物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】 【０００１】本発明は生物活性物質を含んで成る動物用
植込み物（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙｉｍｐｌａｎｔ）、更
に詳しくは植込んだときソマトトロピンの放出を引き延
ばす、ポリマーコーティングで包まれた植込み可能のソ
マトトロピンペレットに関する。 【０００２】 【従来の技術】薬剤、ホルモン及び同様のものを含めて
生物活性物質は液体処方物の注射又は固体組成物の植込
みで動物に投与される。注射は毎日行うことができるが
、持続放出性処方物は通常、その活性物質の放出を適度
なものとなし、体中濃度の初期スパイク（ｉｎｉｔｉａ
ｌ　　ｓｐｉｋｉｎｇ）を低下させそしてその物質を投
与しなければならない頻度を少なくするために生物活性
物質の非経口投与の方が好まれる。これは数週間又は数
カ月の期間にわたって相対的に一定の速度で動物に投与
するのが好ましいホルモンの場合に特にそうである。 【０００３】組換えＤＮＡ技術で確実、安価に大量生産
することが可能な成長ホルモンであるソマトトロピンは
乳牛の牛乳生産性を高める際及び肉牛及び豚の肉生産性
を改良する際に有効であることが知られている。長期放
出特性を有するソマトトロピン処方物は、例えばＥＰ１
７７，４７８号明細書に記載される通り、ソマトトロピ
ンを注射用の植物油キャリアーに分散させることによっ
て製造されてきた。植込み浸透圧ポンプ送出ディバイス
により長期間にわたり投与するために意図されたソマト
トロピンの水性処方物は米国特許第４，８５５，１４１
号明細書に記載される。 【０００４】植込みにより非経口投与に合うようにされ
た、少なくとも１つの非被覆放出表面を有するソマトト
ロピンの固体ペレットは米国特許第４，８６３，７３６
号明細書に記載される。この米国特許明細書を本明細書
で引用、参照するものとする。この特許によると、組換
えＤＮＡ技術で製造されたソマトトロピンの、バインダ
ーポリマー又はマトリックスポリマーを本質的に含まな
い固体ペレットは乾式圧縮によって形成される。これら
ペレットはバリヤータイプのポリマーで部分的に被覆さ
れて被覆表面からのソマトトロピンの放出を実質的に抑
制することができる。ソマトトロピンペレットに部分的
なコーティングを施こすのに用いることができる適当な
物質の例にセラック、密ろう、酢酸酪酸セルロース、ポ
リ乳酸、エチルセルロース、シリコーン、エチレン／酢
酸ビニルコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリカーボネート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロー
ス、ポリメチルメタクリレート及びバリヤーコーティン
グとしての使用が知られている他のポリマーがあると開
示される。 【０００５】上記米国特許明細書に更に開示されるよう
に、ソマトトロピンの一次放出表面とするためにペレッ
トの少なくとも１つの表面は未被覆のまま残される。ペ
レットが円柱形状に形成されている場合、円柱の１端面
又は両端面を未被覆のままとしながら円柱表面を被覆す
るのが一般に好ましい。バリヤータイプのポリマーで部
分的に被覆されたペレットからのソマトトロピンの放出
速度は非被覆部分の表面積と共に増加する。 【０００６】上記米国特許明細書の第９欄、第３２〜６
３行に更に開示されるように、被覆ペレットは“それら
ペレットの物品を貯蔵及び取扱い中に保護し、そして多
分その物品の動物への投与に際して助けとなるものとな
る”一時的保護カバー”、即ち軽いポリマーカバーを更
に備えていることができる。このような一時的保護カバ
ーはペレットの植込み前に取り除かれるか、又は植込み
後にまわりの組織液によってペレットから速やかに除去
される。いずれの場合も、一時的保護カバーはソマトト
ロピンの放出速度に対してほとんど又は全く影響がなく
、このことによってこの米国特許明細書に記載される、
長期放出、送出性を与えるために用いられる“コーティ
ング”とは区別されることが明らかにされている。 植込み後に溶解及び／又は溶融するそのような一時的保
護カバーとして有用な適当な物質にポリビニルアルコー
ル、糖類及びＰＥＧ８０００等のポリエチレングリコー
ルがあると報告されている。 【０００７】 【発明が解決しようとする課題】本発明の１つの目的は
ソマトトロピン、その他の生物活性物質を動物に非経口
投与するための新規な送出系を提供することである。本
発明の他の目的はソマトトロピン、その他の生物活性物
質の、持続放出性の送出特性を有する固体ペレットを提
供することである。本発明の更に他の目的は植込んだと
きに持続放出性を付与するようにペレットの全表面に均
一に施こすことができる、ソマトトロピン、その他の生
物活性物質の固体ペレットのためのコーティングを提供
することである。本発明の更に他の目的はペレットに非
経口投与中ずっと長期放出特性を付与するポリマーコー
ティングによって完全に包まれている、ソマトトロピン
又は他の生物活性物質の固体ペレットを提供することで
ある。本発明のこれらの目的及び他の目的は後続の説明
及び実施例から明らかになるだろう。 【０００８】 【課題を解決するための手段】本発明はポリビニルアル
コール（ＰＶＡ）を含んで成る組成物で被覆された生物
活性物質の固体ペレットの植込みによって非経口投与中
ずっとソマトトロピン、その他の生物活性物質を持続放
出性となすものである。ポリマーはペレットの全表面に
噴霧塗被又は他の適当な手段で適用して連続、均一な被
覆を形成するようにするのが好ましい。ポリビニルアル
コールは、好ましくは、分子量が少なくとも約１０，０
００、加水分解度が約９５％以上であり、そして約２〜
１０重量％のポリマーを含む水性溶液からペレットに適
用される。ペレットに約０．５〜５重量％の水準で適用
されるとき、そのポリマーコーティングは植込み後の活
性物質の放出を効果的にコントロールして非被覆ペレッ
トと比較してより長期間にわたりより均一な送出速度を
与える。この被覆法は経済的で、かつ製剤工業で常用さ
れるペレット被覆技術を用いて容易に達成される。 【０００９】本明細書で使用される次の用語は以下に記
載される意味を有する。 【００１０】“非経口投与”とは、局所投与又は経口投
与と対比されるもので、注射、植込み又は体腔内への挿
入による生物活性物質の動物への直接投与を意味する。 固体組成物の植込みによる非傾向投与は筋肉内又は皮下
投与であることができ、また外科的に若しくはその目的
のために設計された器械を用いて小ペレットを針を通し
て注入することによって達成することができる。本発明
の場合、被覆ペレットの皮下注入が好ましい投与法であ
る。 【００１１】“速放出”とは、非経口投与したときにそ
の活性物質の大半を速やかに放出する投与剤形を意味し
、血清濃度がピーク値まで急速に立上がり、続いて一様
に低下してゼロに近ずく、という特徴がある。速放出性
組成物の投与は、長期間の治療が必要とされる場合、一
般に一日毎のスケジュールで行われる。 【００１２】“持続放出”（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　　ｒ
ｅｌｅａｓｅ）又は“長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　
　ｒｅｌｅａｓｅ）”とは、特定の日数期間又は週期間
にわたっての、全活性剤がその組成物から実質的に抽出
されるまでの定常的な長期効果によって示されるように
、非経口投与したときに徐々に放出する投与剤形を意味
する。ある種の持続放出性組成物には血清濃度に初期ピ
ークが出るのが認められる。 【００１３】“成長ホルモン”とは、特定のホルモン活
性をはっきり示す天然産の蛋白質又はその変異体を意味
する。この用語は完全なホルモン及び、例えば除かれた
ホルムモンのアミノ末端の色々な部分を有していてもよ
いそのようなホルムモンの生物活性断片、並びにその蛋
白質連鎖の中にその蛋白質の生物活性を壊わさない１つ
又は２つ以上の置換部分又は変性部分を有するそのよう
なホルモンの生物活性類似体を包含する。 【００１４】“ウシ成長ホルモン”、即ちｂＧＨはウシ
成長ホルモン活性を有する任意の蛋白質を意味すると理
解されるものであり、他方“ブタ成長ホルモン”、即ち
ｐＧＨは同様にブタ成長ホルモン活性を有する任意の蛋
白質を意味すると理解されるものである。天然ホルモン
のアミノ末端の色々な部分を欠くｂＧＨ及びｐＧＨのポ
リペプチドはそれらの生物活性を保持していることが示
されている。 【００１５】“ソマトトロピン”とは、動物の下垂体に
おいて産生されるソマトトロピンと同様の生物活性と化
学構造を有する任意のポリペプチドを意味する。このよ
うなソマトトロピンには下垂体ソマトトロピン細胞によ
って産生される天然ソマトトロピン、またソマトトロピ
ンが遺伝子的に形質転換されたバクテリアの細胞によっ
て表現される組換えＤＮＡ技術によって作成されるソマ
トトロピンがある。このような組換えＤＮＡ産生ソマト
トロピンは天然産ソマトトロピンと同一のアミノ酸配列
を有していてもよいし、あるいはアミノ酸残基が天然産
物質のアミノ酸配列に付加し、又はそのアミノ酸配列か
ら引き抜かれ、あるいはそのアミノ酸配列とは異なって
いる変異体から成っていてもよい。ただし、アミノ酸配
列におけるそのような付加、削除又は変化はそのソマト
トロピンの生物活性を損うものであってはならない。ま
た、アニオン又はカチオンと会合したソマトトロピン、
特にソマトトロピンと金属イオンとの塩、錯体又は結合
体も包含される。適当な一価金属イオンの例にナトリウ
ム及びカリウムがあり、他方適当な多価金属イオンの例
としては亜鉛、鉄、カルシウム、ビスマス、バリウム、
マグネシウム、マンガン、アルミニウム、銅、コバルト
、ニッケル及びカドミウムがある。適当なアニオンには
重炭酸塩、アセテート、グリシン及びホウ酸塩の各アニ
オンがある。 【００１６】本発明において有用なソマトトロピンの例
にニワトリ、シチメンチョウ等を治療するための鳥類の
ソマトトロピン、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等を治療す
るための哺乳動物のソマトトロピン及び魚等を治療する
ための水性動物のソマトトロピンがある。ウシソマトト
ロピン及びブタソマトトロピンが特に有用であり、家畜
の食糧増産に有効であることが知られている。前記米国
特許第４，８６３，７３６号明細書に具体的に記載され
る、組換えＤＮＡ技術で製造された特定のウシソマトト
ロピン及びブタソマトトロピン並びにそれらの金属錯体
に次のものがある。 【００１７】ＭＢＳ−メチオニル−ウシソマトトロピン
ＡＢＳ−Ａｌａ−ｖａｌ−ウシソマトトロピンＡＰＳ−
アラニル−ブタソマトトロピンＭＰＳ−メチオニル−ブ
タソマトトロピンＺｎＭＢＳ−亜鉛会合ＭＢＳ ＣｕＡＰＳ−銅会合ＡＰＳ 【００１８】ソマトトロピンは標準的な打錠技術を用い
て乾式圧縮することによってペレットに成形することが
できる。所望によっては、打錠プロセスを促進するため
にバインダー、潤滑剤、充填剤等を配合してもよく、他
方治療効果のために制菌剤、酸化防止剤、抗炎症剤、抗
生物質等を配合してもよい。 【００１９】ソマトトロピンのペレットは適当な寸法と
形状を持つダイを使用する常用の打錠機で通常範囲内の
圧力で製造することができる。通常の取扱い手順及び打
錠手順を実施することができる。例えば、ソマトトロピ
ンはこれを予備圧縮し、そして微粉砕して取扱い特性及
び流動性を改良することができる。錠剤の形状は円柱状
であるのが好ましいが、球形、卵形又はその他の形状を
用いてもよい。直径が約０．５〜３．５ｍｍで、長さが
直径の約１〜３倍である円柱状ペレットが特に好ましい
。 この寸法と形状が適度の寸法を持つ針による注射で植込
み可能であるからである。このようなペレットは単独で
注射してもよいし、あるいはもっと高次の投与剤形が望
まれる場合は２〜１０個又はそれ以上の積み重ねられた
配置で注射することもできる。 【００２０】ポリビニルアルコールのコーティングは医
用錠剤を被覆するための製剤工業において一般的に用い
られる常用の被覆法のいずれを用いてもペレットに適用
することができる。１つのこのような方法はペレットを
円筒室の中に空気の上方移動流によって懸濁させる空気
懸濁法又は流動床法である。被覆溶液は霧化され、懸濁
粒子に噴霧され、その懸濁粒子はコーティングが乾燥す
るまで懸濁状態に維持される。ペレットの一定の運動が
コーティングの均一な適用を保証する。この方法の噴霧
適用及び乾燥の時間はポリマーの溶液中濃度、霧化速度
、支持用空気流の温度と流量及びコーティングの所望重
量又は厚さに依存性である。 【００２１】流動床被覆法の欠点としては、相当程度の
錠剤の摩耗と被覆用物質の損失や、また流動化用空気が
大容量で高エネルギーの使用を必要とすること、及び大
容量の汚染制御装置が必要なことが挙げられる。製剤工
業において一般に使用される別の錠剤被覆法は、錠剤に
被覆物質の溶液を内部じゃま板を備えた回転ドラムの中
で緩やかにタンブルしながら噴霧するパン被覆法（ｐａ
ｎ　　ｃｏａｔｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ）である。ドラム
には被覆溶液の適用中にペレットに乾燥用空気が流通で
きるようにするために穴をあけておいてもよい。この方
法にはエネルギー必要量が少なくかつ効率が高いコンパ
クトな装置を使用するという利点があるが、乾燥効率は
流動床法の乾燥効率より低い。コーティングは蒸気の廃
棄問題を最少限に抑えるために水性溶液から適用するの
が好ましい。 【００２２】ポリビニルアルコールのコーティングはポ
リマーを約２〜約１０％含有する水性溶液から本発明に
よるソマトトロピンペレットに適用することができる。 コーティングは被覆された錠剤に対して約０．５〜５重
量％、好ましくは１〜３％を占めることができ、そして
好ましくは約３〜２５ｕｇ／ｍｍ２　、最も好ましくは
約５〜１５ｕｇ／ｍｍ２　の重量を有する連続、均一な
カバーとして存在する。ＰＶＡポリマーは好ましくは約
１０，０００〜１５０，０００又はそれ以上、最も好ま
しくは約２０，０００〜１００，０００の呼称分子量（
粘度に基づく）及び９５％より高い、最も好ましくは９
８％より高い加水分解度を有する。 【００２３】ＰＶＡの物性は主として分子量と加水分解
度に依存する。市販製品は一般に次の、粘度グレードに
よる４つの呼称分子量（Ｍｎ）と樹脂中の残留アセテー
ト基のモルパーセントによる３つの加水分解度のものに
分類される〔出典：カークオスマー（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈ
ｍｅｒ）の“エンサイクロペディア・オブ・ケミカル・
テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　　ｏｆ　　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）”第３版
、第２３巻、第８４８−８６５頁〕。 【００２４】 【表１】 　　　　　　粘度のグレード　　　　　　　　　　Ｍｎ
　　　　　　　　　　４％溶液の粘度＊　　　　　　　
　　　　　　低　　　　　　　　　　　　２５，０００
　　　　　　　　　　５−７　　　　　　　　　　中の
低　　　　　　　　　　４０，０００　　　　　　　　
１３−１６　　　　　　　　　　中の高　　　　　　　
　　　６０，０００　　　　　　　　２８−３２　　　
　　　　　　　　　高　　　　　　　　　　１００，０
００　　　　　　　　５５−６５【００２５】＊　２０
℃におけるブルックフィール粘度、ｍＰａ 【００２６】 【表２】 　　　　　　　　　　　　　　残留アセテート基、モル
％　　　　　　　　　　加水分解度　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１〜２　　　　　　　　　
　　　　　　　　　完全に加水分解　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３〜９　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　中　　間　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０〜１５　　　　　　　　
　　　　　　　　一部加水分解【００２７】ＰＶＣの感
水性、即ちＰＶＣが溶解してゆく速度は主として加水分
解度によりコントロールされる。完全に加水分解された
ポリマーは高度の耐水性を持ち、約６０℃以下の温度で
は非常にゆっくり溶解する。 本発明の目的には、低レベルの感水性が所望とされ、従
って完全加水分解ポリマーが好ましい。ＰＶＣの感水性
はまたより低度であるが分子量によっても影響され、よ
り高い分子量を持つポリマーほど増加した耐水性を持つ
。 【００２８】本発明を例証するために次の実施例を示す
が、これらの実施例は本発明を限定するものではない。 実施例において、部及び百分率は、特に明記されないか
ぎり、総て重量によるものである。 【００２９】 【実施例１】米国特許第４，８６３，７３６号明細書に
記載される通りに製造した、Ｃｕ：ＡＰＳモル比が２：
１である銅会合ブタソマトトロピン（ＣｕＡＰＳ）から
圧縮ペレットを調整した。これらのペレットは直径２．
４ｍｍ、２．８ｍｍ及び３．２ｍｍ、並びに１０〜５６
ｍｇの範囲の重量で作った。ペレットに流動床中でエル
バノールＴＭ（ＥｌｖａｎｏｌＴＭ）ＰＶＡの１０％水
溶液を用いて約２．５重量％のＰＶＡを噴霧塗被した。 エルバノールＴＭＰＶＡはＤＥ，ウィルミントン（Ｗｉ
ｌｍｉｎｇｔｏｎ）のイー・アイ・デュポン社（Ｅ．Ｉ
．ＤｕＰｏｎｔ　　ｄｅ　　Ｎｅｍｏｕｒｓ）から市販
される、呼称分子量Ｍｎ＝５０，０００の完全加水分解
ポリマーである。被覆ペレットの生物活性は、治療の結
果からくる体重増の応答を測定するもので、豚における
活性の良好な予測手段であることが既に示されているラ
ット検定で測定した。このラット試験においては、体重
２００〜２２５ｇの、１０匹の雌のスプレーグ−ダウレ
ー（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの各グルー
プにペレットをラットの背中の皮下に横方向に切開して
入れることによって目的用量を与えるのに十分なペレッ
トを外科的に植込む。非被覆ペレットが植込まれたラッ
トをコーティングの効果を証明するために対照として含
め、また非治療ラットを基準性能として定めるために含
める。 【００３０】ラットを１匹ずつ餌と水が随意に与えられ
るようにして巣箱に入れ、１２時間の明／暗サイクルに
付す。ラットの体重を約２５日の試験期間にわたって毎
日秤り、そしてグループの性能を見るために各試験グル
ープの平均累積体重増をプロットする。ペレットが植込
まれたラットと非治療ラットとの間の平均体重増の速度
と程度における差をペレットに対する生物活性応答性の
指標として取る。ピーク体重増、即ち各試験グループに
おける治療ラットの非治療ラットを越える最大体重増の
優勢分とこのピーク体重増が実現されるその試験の達成
日が当該試験グループについての生物活性の程度と期間
を示す２つの主要な指標である。 【００３１】本実施例においては、ＣｕＡＰＳの目的用
量は１００ｍｇで、各々の寸法と重量の十分なペレット
を有効ペレット重量（例えば、１０×１０ｍｇ、２×４
０ｍｇ、２×５６ｍｇ、３×３０ｍｇ、５×２０ｍｇ等
）に依存して８０〜１１２ｍｇの実用量レベルとするよ
うに植込んだ。 【００３２】重量１０〜５６ｍｇ、直径２．４ｍｍ、２
．８ｍｍ及び３．２ｍｍの第２系列のＣｕＡＰＳペレッ
トをペレットの表面積ｍｍ２　当り約１１ｕｇの均一な
平均コーティングを与えるように噴霧塗被した。 【００３３】上記の研究においてラット検定で得られた
結果を以下の表３及び表４に示されるデーターで説明す
る。 【００３４】 【表３】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ピーク体重増　　　　　　　　　　　　ＰＶ
Ａ２．５重量％で被覆されたＣｕＡＰＳペレット───
─────────────────────────
───────直径／重量　　　　１０ｍｇ　　１２ｍ
ｇ　　２０ｍｇ　　３０ｍｇ　　４０ｍｇ　　５０ｍｇ
　　５６ｍｇ───────────────────
────────────────　　　　２．４　ｍ
ｍ　　　　　　　　７８ｇ　　　　　５３ｇ　　　　　
６５ｇ　　　　　５７ｇ　　　　　−−　　　　　　−
−　　　　　　−−　　　　（ｕｇ／ｍｍ２　）　＊　
（１０．７）　　（１１．３）　　（１３．５）　　（
１４．０）　　　　−−　　　　　　−−　　　　　　
−−　　　　２．８　ｍｍ　　　　　　　　８１ｇ　　
　　　−−　　　　　　６７ｇ　　　　　５３ｇ　　　
　　−−　　　　　　−−　　　　　　−−　　　　（
ｕｇ／ｍｍ２　）　　　（１１．０）　　　　　　　　
　　（１４．０）　　（１４．７）　　　　３．２ｍｍ
　　　　　　　　　−−　　　　　　−−　　　　　　
７４ｇ　　　　　６１ｇ　　　　　５３ｇ　　　　　４
８ｇ　　　　　５４ｇ　　　　　（ｕｇ／ｍｍ２　）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（１３．４）　　
（１５．４）　　（１５．５）　　（１６．３）　　（
１７．６）　　　　　　非被覆対照−５８ｇ（平均）【
００３５】＊　ＰＶＡ２．５重量％における計算で求め
たコーティング量 【００３６】 【表４】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ピーク体重増　　　　　　　　　　ＰＶＡ１
１．３ｕｇ／ｍｍ２　で被覆されたＣｕＡＰＳペレット
─────────────────────────
───────────　　直径／重量　　　　１０ｍ
ｇ　　１２ｍｇ　　２０ｍｇ　　３０ｍｇ　　４０ｍｇ
　　５０ｍｇ　　５６ｍｇ─────────────
───────────────────────　　
　　２．４　ｍｍ　　　　　　　　７５ｇ　　　　　５
３ｇ　　　　　７２ｇ　　　　　６６ｇ　　　　　−−
　　　　　　−−　　　　　　−−　　　　２．８　ｍ
ｍ　　　　　　　　８１ｇ　　　　　−−　　　　　　
７７ｇ　　　　　６４ｇ　　　　　−−　　　　　　−
−　　　　　　−−　　　　３．２　ｍｍ　　　　　　
　　−−　　　　　　−−　　　　　　８０ｇ　　　　
　７８ｇ　　　　　６２ｇ　　　　　７６ｇ　　　　　
７９ｇ　　　　　　　非被覆対照−５８ｇ（平均）　　
【００３７】試験ラットについての被覆ペレットによる
ピーク体重増は平均で植込み後２０日目に達成されたの
に対して、対照グループについての非被覆ペレットによ
るピーク体重増は１１日目に起った。これらのデーター
は本発明によるＰＶＡコーティングによって放出が引き
延ばされ、向上した性能が得られたことを証明している
。上記研究の結果は更に同様の厚さを持つＰＶＡコーテ
ィングは直径と重量が異なるペレットについて同様の生
物活性をもたらすことを証明している。逆に、異なる重
量を持つペレットをＰＶＡ２．５重量％で被覆した場合
、ラットに関する研究は小さく、軽いペレットより厚い
コーティングを有するより大きく、重いペレットについ
て低下した活性をもたらすことを証明した。従って、最
適の性能はペレットに最適ＰＶＡコーティング厚さを与
えることによって得られる。本研究のＣｕＡＰＳペレッ
トとＰＶＡポリマーの場合、最適ＰＶＡコーティングの
適用は５〜１５ｕｇ／ｍｍ２　−表面積の範囲にあるよ
うである。この値は、しかし、ソマトトロピン製品が違
えば、また異なる加水分解度、分子量又は他の性質をも
つＰＶＡポリマーにより変わるだろう。 【００３８】 【実施例２】実施例１の方法を実施して３．２ｍｍ／３
０ｍｇのＣｕＡＰＳペレットをこの特定のペレットにつ
いて最適のコーティング水準を決めるために１．２〜２
．３重量％の範囲の色々な量のＰＶＡで被覆した。ラッ
ト検定の結果は７．４〜９．３ｕｇ／ｍｍ２　の均一な
コーティング適用量に相当する１．２〜１．５重量％の
ＰＶＡにおいて最大の生物活性を示した。２．４ｍｍ／
１２ｍｇＣｕＡＰＳペレットについての同様の研究は８
．６〜１３．６ｕｇ／ｍｍ２　の均一なコーティング適
用量に相当する１．９〜３．０重量％のＰＶＡにおいて
最大の生物活性を示した。 【００３９】 【実施例３】生物活性に対するＰＶＡ溶液の濃度にコー
ティング厚さの影響を調べるために行ったＣｕＡＰＳペ
レット（２．４ｍｍ／１２ｍｇ）についての他の研究は
２．５〜１０％ポリマーのＰＶＡ溶液について以下の表
５に示される通りの最適コーティング水準を示した。Ｓ
ＥＭ顕微鏡写真は１０％溶液から適用したコーティング
にはより大きな孔がより方々にでき、また２．５％溶液
から適用したコーティングには孔が本質的にできないこ
とを明らかにした。理論で縛られたいとは思わないが、
被覆ペレットの生物活性はコーティングの厚さと一体性
の両方に依存し、かつ一般により稀薄なＰＶＡ溶液から
得られるより低多孔質のコーティングがより効果的なバ
リヤーであって、同じ結果を得るにはより多孔質のコー
ティングより薄い厚さで適用されなければならないよう
である。しかして、生物活性物質の被覆された基質から
の放出に対するＰＶＡコーティングの効果はＰＶＡが適
用される溶液の濃度及び適用法、並びにＰＶＡ及びその
下にある基質の個々の特性に依存し、そしてコーティン
グの最適化は状況の特定の各組みについて経験的に最も
よく決定されることは明白である。 【００４０】 【表５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＰＶＡ
コーティングの最適水準　　　　　　　　　　２．５〜
１０％ＰＶＡ溶液で被覆されたＣｕＡＰＳペレット　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　最適コーティング水準　　　　　　
ＰＶＡ溶液、％　　　　　　　　　　　　重量％　　　
　　　　　　　　　重量／面積　　　　　　　　　　２
．５　　　　　　　　　　　　１．６−２．０　　　　
　　７．２−９．０ｕｇ／ｍｍ２　　　　　　　　　　
　５．０　　　　　　　　　　　　０．８−１．９　　
　　　　３．６−８．６　　　　　　　　１０．０　　
　　　　　　　　　　２．０−２．３　　　　　　９．
０−１０．４【００４１】ＰＶＡ被覆ＣｕＡＰＳペレッ
トの生物活性に対する圧縮条件の影響についての研究は
、より低度の圧縮がより短期間、より大なる生物活性を
もたらすことを示した。圧縮ペレットを分析すると、圧
縮力の結果もたらされるＣｕＡＰＳの分子構造への変化
が溶解性を減少させ、意図されたより遅い放出速度をも
たらすことが示された。従って、ＰＶＡコーティングの
可変因子は、植込みをしたときに最適のペレット性能を
得るためには、ペレットの物理的特性及びその製造法と
相関させて調整しなければならない。 【００４２】 【実施例４】米国特許第４，８６３，７３６号明細書に
記載されるようにして製造したａｌａ−ｖａｌ−ウシソ
マトトロピンから製造されたＡＢＳの圧縮ペレット（２
．４ｍｍ／２０ｍｇ）に分子量１６Ｋ、２５Ｋ及び４０
ＫのＰＶＡをＰＶＡ添加量約１．５〜３重量％で被覆し
た。これらＰＶＡ被覆ペレットを生物活性について評価
した。結果を表６に示す。 【００４３】 【表６】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｐ
ＶＡ被覆ＡＢＳペレット　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　コ
ーティング　　　　　　Ｎｏ．　　　　　ポリマーの分
子量　　　　　　重量％　　　　　　重量／面積　　　
　　　結　　果　　　　１　　　　　　　　４０，００
０　　　　　　　　１．７　　　　　　　　９．２ｕｇ
／ｍｍ２　　　０　　　　２　　　　　　　　４０，０
００　　　　　　　　３．３　　　　　　１７．８　　
　　　　　　　　−−　　　　３　　　　　　　　２５
，０００　　　　　　　　１．７　　　　　　　　９．
２　　　　　　　　　　−　　　　４　　　　　　　　
２５，０００　　　　　　　　３．３　　　　　　１７
．８　　　　　　　　　　−　　　　５　　　　　　　
　１６，０００　　　　　　　　１．４　　　　　　　
　７．６　　　　　　　　　　＋　　　　６　　　　　
　　　１６，０００　　　　　　　　２．７　　　　　
　１４．６　　　　　　　　　　−　　　　７　　　　
　　　　非被覆対照　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
【００４４】このラット検定においては、ＭＷ１６Ｋの
ＰＶＡ１．４％で被覆されたペレット（Ｎｏ．　５）は
一般に非被覆対照より優れていたが、ＭＷ４０ＫのＰＶ
Ａ３．３％で被覆されたペレット（Ｎｏ．　２）は対照
より生物活性がかなり低かった。残りのペレットは生物
活性が対照（０）と実質的に同等であるか、又は対照よ
りわずかに低かった（−）。上記の研究では試験に使用
したペレットの特定のロットについてコーティングを最
適化する努力はされなかった。この研究結果は、従って
、試験条件下での相対的生物活性の評価に限られ、ＭＷ
１６ＫのＰＶＡが均一な平均コーティング量７．６ｕｇ
／ｍｍ２に対応する付着量１．４％でコーティング物質
として有効であることを証明するものである。 【００４５】 【実施例５】ＡＢＳの圧縮ペレット（２．４ｍｍ／２０
ｍｇ）にエルバノールＰＶＡ（Ｍｎ５０，０００）の１
０％溶液を量をだんだん多くして被覆して、そして前記
ラット検定で生物活性の評価を行った。結果を以下の表
７に示す。 【００４６】 【表７】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ピーク重量増　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＰＶＡで被覆されたＡＢＳペレット　　　
　　　　　　　　　ＰＶＡコーティング　　　　　　　
　　　ピーク　　　　　　　　　　　　ピーク重量　　
　　　　　　重量％　　　　　　　　重量／面積　　　
　　　　　重量増、ｇ　　　　　　　　達成日　　　　
　　　　　　　　１．２　　　　　　　　６．５ｕｇ／
ｍｍ２　　　　　　　８０　　　　　　　　　　　　　
　　　１３　　　　　　　　１．４　　　　　　　　７
．６　　　　　　　　　　　　　　８０　　　　　　　
　　　　　　　　　１３　　　　　　　　２．０　　　
　　　１０．８　　　　　　　　　　　　　　８４　　
　　　　　　　　　　　　　　１４　　　　　　　　２
．２　　　　　　１１．９　　　　　　　　　　　　　
　９７　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　　　
　　　　２．４　　　　　　１３．０　　　　　　　　
　　　　　　９２　　　　　　　　　　　　　　　　１
５　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　対　　
照　　　　　　　　　　　　　　６３　　　　　　　　
　　　　　　　　１０【００４７】上記のデータはＡＢ
Ｓペレットの生物活性を高める際に有効である全被覆水
準を示す。その場合最適結果は均一コーティング適用量
１１．９ｕｇ／ｍｍ２　に対応するＰＶＡ約２．２重量
％で得られる。データーはまたＰＶＡコーティングによ
って放出効果が引き延ばされることを証明している。 【００４８】 【実施例６】ＡＢＳ及びＰＳＴの圧縮ペレットに呼称分
子量値が１０Ｋ、３５Ｋ、１１５Ｋ及び１２６Ｋである
アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）ＰＶＡ〔ＷＩ、ミルウ
ォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）のアルドリッチ・ケミ
カル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ
ｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）〕の１０％溶液を実験室用流動
床装置中で噴霧塗被した。ペレット１００個の各バッチ
に約２５ｍｌのポリマー溶液の噴霧容量を３．５分にわ
たって適用した。ＰＶＡコーティングの重量と厚さは測
定しなかった。これら被覆ペレットの生物活性をラット
検定で測定した。結果を表８に示す。 【００４９】 【表８】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ピーク重量増　　　　　　　　　　　　　　
ＰＶＡ被覆ＡＢＳペレット及び同ＰＳＴペレット　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＢ
Ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＰＳ
Ｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ピーク重量　　　　ピーク重量　　　　ピーク
重量　　　　ピーク重量　　ＰＶＡの分子量　　　　増
、ｇ　　　　　　　　達成日　　　　　　　　増、ｇ　
　　　　　　　達成日　　　　　　１０，０００＊　　
　６２．１　　　　　　　　１０　　　　　　　　５６
．８　　　　　　　　１０　　　　３５，０００　　　
　８１．０　　　　　　　　１６　　　　　　　　７８
．５　　　　　　　　２０　　１１５，０００　　　　
６８．４　　　　　　　　１３　　　　　　　　７９．
９　　　　　　　　２１　　１２６，０００　　　　７
３．６　　　　　　　　１１　　　　　　　　７４．８
　　　　　　　　２０　　　　　　対　　照　　　　　
　　　６７．２　　　　　　　　１０　　　　　　　　
６０．９　　　　　　　　１２　　　　　　 【００５０】 　　　　＊　加水分解度　　８８％ 【００５１】上記のデーターは、ＭＷ１０Ｋのポリマー
を除き、総てのＰＶＡコーティングがソマトトロピンペ
レットの生物活性効果を引き延ばし、向上させるのに有
効であることを証明している。低加水分解度と組み合せ
て１０Ｋポリマーのこのより低い分子量は明らかにこの
ポリマーをペレットを植込んだとき生物活性に有意な影
響を及ぼすことなく速やかに溶解させた。この研究で使
用した他のポリマーは完全に加水分解されたものであっ
た。 【００５２】以上の実施例はウシ及びブタのソマトトロ
ピンの圧縮ペレットに対する本発明の適用を例証するも
のである。本発明に従って被覆されたソマトトロピンペ
レットは、総て当業者にはよく知られている潤滑剤、バ
インダー、その他の不活性な又は生理活性のある物質を
含有していてもよい。加えて、生物活性物質の固体投与
剤形に、動物に非経口投与したとき活性物質の放出をコ
ントロールする手段としてポリビニルアルコールのコー
ティングを適用する本発明の方法は成長ホルモン以外の
生物活性物質にも適用可能である。更に、ポリビニルア
ルコールにはその性質を改変し及び／又は封入されたコ
アからの生物活性物質の放出速度を変えるためにゲル化
剤、可塑剤、架橋剤、殺生剤、その他種々の相容性ポリ
マーを加えてもよい。本発明のこれらの及び他の変更態
様は当業者には明白であり、これらも本発明の範囲に含
まれるものである。

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　長期の送出期間にわたって有効用量を
   与えるのに十分な量の生物活性物質より成る固体コア、
   及び分子量が少なくとも約１０，０００でかつ加水分解
   度が少なくとも約９５％であるポリビニルアルコールの
   、該コアを包む放出抑制用コーティングを含んで成る持
   続放出性の送出特性を有する、生物活性物質の被覆され
   た動物用植込み物。
2. 【請求項２】　　ポリビニルアルコールのコーティング
   が約０．５〜５重量％の量で存在する、請求項１に記載
   の植込み物。
3. 【請求項３】　　ポリビニルアルコールのコーティング
   が約３〜２５ｕｇ／ｍｍ２　の量で存在する、請求項１
   に記載の植込み物。
4. 【請求項４】　　ポリビニルアルコールのコーティング
   が生物活性物質のコアの表面を覆って実質的に均一かつ
   連続である、請求項１に記載の植込み物。
5. 【請求項５】　　生物活性物質が成長ホルモンである、
   請求項１に記載の植込み物。
6. 【請求項６】　　成長ホルモンがウシソマトトロピン又
   はブタソマトトロピンである、請求項５に記載の植込み
   物。
7. 【請求項７】　　ソマトトロピンが金属イオンと会合さ
   れたものである、請求項６に記載の植込み物。
8. 【請求項８】　　ソマトトロピンがブタソマトトロピン
   であり、金属イオンが銅である、請求項７に記載の植込
   み物。
9. 【請求項９】　　ソマトトロピンがウシソマトトロピン
   であり、金属イオンが亜鉛である、請求項７に記載の植
   込み物。
10. 【請求項１０】　　円柱形、卵形又は球形のペレットの
    形態をなしている、請求項１に記載の植込み物。
11. 【請求項１１】　　ポリビニルアルコールの分子量が約
    ２０，０００〜１００，０００である、請求項１に記載
    の植込み物。
12. 【請求項１２】　　ポリビニルアルコールの加水分解度
    が少なくとも約９８％である、請求項１１に記載の植込
    み物。
13. 【請求項１３】　　動物に非経口投与される生物活性物
    質の植込み可能な固体投与剤形を分子量が少なくとも約
    １０，０００でかつ加水分解度が少なくとも約９５％で
    あるポリビニルアルコールの層で被覆することを含んで
    成る、生物活性物質の植込み可能な固体投与剤形の放出
    特性を延ばす方法。
14. 【請求項１４】　　コーティングを約０．５〜５重量％
    の量で適用する、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】　　ポリビニルアルコールのコーティン
    グを約３〜２５ｕｇ／ｍｍ２　の量で適用する、請求項
    １３に記載の方法。
16. 【請求項１６】　　ポリビニルアルコールのコーティン
    グが固体投与剤形の表面を覆って実質的に均一かつ連続
    である、請求項１３に記載の方法。
17. 【請求項１７】　　生物活性物質が成長ホルモンである
    、請求項１３に記載の方法。
18. 【請求項１８】　　成長ホルモンがウシソマトトロピン
    又はブタソマトトロピンである、請求項１７に記載の方
    法。
19. 【請求項１９】　　ポリビニルアルコールのコーティン
    グを水性溶液から固体投与剤形の表面に適用する、請求
    項１３に記載の方法。
20. 【請求項２０】　　水性溶液が約２〜約１０％のポリビ
    ニルアルコールを含有している、請求項１９に記載の方
    法。
21. 【請求項２１】　　生物活性物質が圧縮されたペレット
    の形態をなしている、請求項１３に記載の方法。
22. 【請求項２２】　　ポリビニルアルコールのコーティン
    グを流動床中での噴霧塗被でペレットに適用する、請求
    項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】　　ポリビニルアルコールをパンドライ
    ヤー中での噴霧塗被でペレットに適用する、請求項２１
    に記載の方法。
24. 【請求項２４】　　ペレットが円柱形、球形又は卵形を
    有する、請求項２１に記載の方法。
25. 【請求項２５】　　請求項１に記載の被覆された動物用
    植込み物を動物に非経口投与することを含んで成る、生
    物活性物質を動物に長期間にわたって供給する方法。
26. 【請求項２６】　　生物活性物質が成長ホルモンである
    、請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】　　成長ホルモンがウシソマトトロピン
    であり、動物が乳牛又は肉牛である、請求項２６に記載
    の方法。
28. 【請求項２８】　　成長ホルモンがブタソマトトロピン
    であり、動物が豚である、請求項２６に記載の方法。
29. 【請求項２９】　　非経口投与を皮下植込みで行う、請
    求項２５に記載の方法。