LT3289B

LT3289B - Cephalosporin derivatives with antibacterial activity

Info

Publication number: LT3289B
Application number: LTIP1916A
Authority: LT
Inventors: Peter Angehrn; Chung-Chen Wei
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1994-04-15
Publication date: 1995-06-26
Also published as: EP0620225A1; ZA942612B; LV10778A; DE69431691T2; TW412537B; ZW4794A1; BR9401503A; FI941775A0; NO305601B1; BG98723A; CZ91394A3; SG49814A1; DE69431691D1; DK0620225T3; HUT71252A; LTIP1916A; ES2185634T3; CN1046524C; NZ260308A; CA2121324A1

Description

Šis išradimas skirtas cefalosporino dariniams, turintiems bendrą formulę

		R’HN_X

kurioje
R¹	yra	acilo grupė -
R²	yra	vandenilis,
		cikloalkilas,
	sis	alkenilas, <

nilas, arilalkilas-Q_m, arilas-Q_m, ariloksilas, arilalkoksilas arba žemesnysis alkilas, heterociklinis žiedas, cikloalkilas, žemesnysis alkoksilas, žemesnysis alkenilas, cikloalkenilas, žemesnysis alkinilas, arilalkilas, arilas, ariloksilas, arilalkoksilas ir heterociklinis žiedas, kuris yra nepakeistas arba su pakaitais viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno,

-CONR⁴R⁵,

N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- arba

4

R C00-; kur R yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba cikloalkilas;

žemesnysis alkilas;

R yra vandenilis arba

R yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkenilas arba karboksilinės rūgšties apsauginė grupė.

Q yra -CO- arba -SO₂-;

m yra 0 arba 1;

n yra 0, 1 arba 2;

taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai.

Aukščiau nurodytoje I formulėje 3 pozicijoje pakaitas gali būti junginys

O

Ia

E-formoje

N (PU.

Ib arba Z-formoje:

Esant šiai I formulės junginių išraiškai, n yra 0.

Esant kitai I formulės junginių išraiškai, R yra žemesnysis alkilas-Q, kur Q yra -CO- arba -SO₂~. Esant dar kitai I formulės junginių išraiškai

propargilas (2-propinilas), cianometilas, cianoetilas arba ciklo-propilmetilas. Tolimesnėse I formulės

metil-izoksazol-3-ilas, 2-okso-oksazolidin-3-ilas arba

1,l-diokso-tetrahidrotien-3-ilas.

Šio išradimo junginių pogrupė susideda iš junginių, kurių formulė kurioj e

II,

Z yra -C (X) =CR^aRh[ IIA] , -CH (X) NH₂[ IIB] , arba

C (X) =N0R³[ IIC] , kur R^a yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba CH₂CO₂R⁴, o žemesnysis alkilas yra nepakeistas arba su pakaitais - viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno, -CONR⁴R⁵, -N (R⁵) COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO-, arba R⁵COO-; R^b yra vandenilis arba žemesnysis alkilas;

X yra arilas, cikloheksilas, 1,4-cikloheksadienilas, arba heterociklinis žiedas, kurie-; gali būti nepakeisti arba su pakaitais - viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno, -CONR⁴R⁵, -N (R⁵) COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO-, arba R^SCOO-; R³ yra vandenilis, žemesnysis alkilas, cikloalkilas, aralkilas, R⁵CO- arba C (R⁷R⁸) CO₂R⁹'; kur R⁷ ir R⁸ nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis arba žemesnysis alkilas arba R ir R , kartu paėmus, sudaro cikloalkilo grupę; R ' yra vandenilis arba R ; ir R , R , R , R⁹ ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau, taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai.

IIA, IIB ir IIC formulių, kaip nurodyta aukščiau, struktūra yra:

kuriose

NH2

-X

IIB

IIC

X, R^a, R^b, R², R³ ir n reikšmės, kaip nurodyta aukščiau.

IIC formulėje tinkamesnis R³ yra vandenilis.

Šio išradimo junginių pogrupė kurių bendra formulė susideda iš junginių,

III, kurioje aukščiau, bei šių junginių, hidratai.

², R³ ir taip pat junginių turinčių n reikšmės tokios, kaip nurodyta jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos druskos ir I formulę, bei jų esterių ir druskų

III formulėje tinkamesnis R³ yra vandenilis, žemesnysis alkilas, cikloalkilas arba C (R⁷R⁸) CO₂R⁹', ypač tinkamas vandenilis.

I ir III formulės tinkami junginiai tokie, kur R² yra vandenilis, cikloalkilas, žemsnysis alkilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas halogenu, žemesniuoju alkoksilu arba fenilu, kuris yra nepakeistas arba pakeistas vienu arba daugiau žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.

Kiti tinkami I ir III formulės junginiai yra tokie, kur R² yra bet kuris iš radikalų: fenilas, 4-metoksifenilas, 2,2,2-trifluor-etilas, 2-fluoretilas, ciklopropilas, 3-piridinilas, alilas, cianometilas, ciklopropilmetilas, 2-propinilas ir 2-p£razinilas.

Taip pat I ir III formulės junginiai tinkami, -kai n yra

1.

III formulės tinkami junginiai yra:

[ 6R-[ 3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropil-2okso-3-pirolidiniliden] -metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis;

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2-fluoretil)-2okso-3-pirolidiniliden] -metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis;

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2,2,2trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis;

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-fenil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

/^w

N

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-2okso-3-pirolidiniliden] metil] —8—okso-5-tia—1— azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karbaksilinė rūgštis;;'

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazol-4-il) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(3piridinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -3-[ [ l-alil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -7-[ [ (2-amino-4-tiazol-4-il) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-cianometil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropilmetil-2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklof 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

COjH [ 6R-[ 3 (E) , 6α,7β(Ζ)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2propinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2pirazinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos minėtų junginių druskos ir šių junginių bei jų esterių ir druskų hidratai.

Išradimas taip pat skirtas farmacinėms kompozicijoms ir aukščiau minėtų junginių panaudojimo būdams.

Aprašyme naudojami terminai alkilas ir žemesnysis alkilas reiškia tiek tiesios, tiek šakotos grandinės prisotintų angliavandenilių grupes, turinčias nuo 1 iki 8, tinkamiau nuo 1 iki 4, anglies atomų, pavyzdžiui, metilo, etilo, n-propilo, izopropilo, tert-butilo ir pan.

Aprašyme naudojamas terminas žemesnysis alkoksilas reiškia tiesios arba šakotos grandinės angliavandenilių oksi grupę, kur alkilo dalis yra žemesnioji alkilo grupė, kaip nurodyta aukščiau. Jų pavyzdžiai yra metoksilas, etoksilas, n-propoksilas ir pan.

io

Aprašyme naudojamas terminas halogenas arba halo reiškia visas keturias formas, kurios yra chloras arba chlor-; bromas arba brom-; jodas arba jod-; fluoras arba fluor-, jeigu kitaip nenurodyta.

Terminas acilo grupė, gauta iš karboksilinės rūgšties, naudojamas kartu su R¹, aprašyme reiškia visus organinius radikalus, gautus iš organinės karboksilinės rūgšties, pašalinus hidroksilo grupę. Nors R¹ grupė gali būti bet kuri viena iš daugelio acilo radikalų, tam tikros acilo grupės yra labiau tinkamos, kaip nurodyta žemiau.

Tipiškos acilo grupės yra tos grupės, kurios gali būti naudojamos acilinti β-laktamo antibiotikus, jų tarpe

6-aminopenicilino rūgšti ir darinius, ir 7-aminocefalosporino rūgšti ir darinius; (žr., pvz., Cephalosporins and Penicillins, edited by Flynn, Academic Press, 1972; Belgijos patentas Nr. 866038, publikuotas 1978 m. spalio mėn. 17 d.; Belgijos patentas Nr. 867994, publikuotas 1978 m. gruodžio mėn. 11 d. ir JAV patentas Nr. 3971778, išleistas 1976 m. liepos mėn. 27 d.) . Aprašyme panaudotos šių nuorodų dalys, kuriose aprašomos Įvairios acilo grupės. Kitas acilo grupių sąrašas pateikiamas tolimesniam termino acilas pailiustravimui, neturint tikslo apriboti tą terminą tiktai toliau nurodytoms grupėms:

(a) Alifatinės acilo grupės, kurių formulė

Bso

kurioje R₅₀ yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas;

alkoksilas; aikenilas; cikloalkenilas;

cikloheksadienilas; arba alkilas, arba alkenilas, pakeistas viena arba daugiau halogeno, ciano, nitro, amino, merkapto, alkiltio, arba cianometiltio grupėmis.

(b) Aromatinės acilo grupės, kurių formulė

R70 ^R60»

S^^R80 </

O

II so₃*m*

R70 \=/

SOs'M⁴· kurioje j yra 0, 1, 2 arba 3; R₆₀, R₇₀ ir

R_go nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, halogenas, hidroksilas, nitro, amino, ciano, karboksilas, karbamoilas, trifluormetilas, alkilas su 1-4 anglies atomais, alkoksilas su 1-4 anglies atomais arba aminometilas; ir R₉₀ yra aminas, acilaminas, hidroksilas, karboksilinė druska, apsaugota karboksi tokia, kaip benziloksikarbonilas, formiloksi arba azidas.

Tinkamos aromatinės acilo grupės, turinčios formules:

Tinkamesnis R₉₀ yra amino grupė, hidroksilo grupė arba 5 karboksilinė druska arba sulfo druska.

Kiti acilo grupės pavyzdžiai, tinkami šio išradimo tikslams, yra hidroksisulfoniloksifenilacetilas, sulfamoil-fenilacetilas, (fenoksikarbonil)fenilacetilas, (p10 toliloksikarbonil)-fenilacetilas, formiloksifenilacetilas, karboksifenilacetilas, formilaminofenilacetilas, benziloksikarbonilfenilacetilas, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fenilacetilas, 2-amino-2-fenilacetilas ir kt.

(c) Heteroaromatinės acilo grupės, kurių formulės

O ll r

Rioi-(CHzJj-C —j—

O

II

R101—CH-C |

Rso

Riqi—-O——CH₂O

II ,

-c—yR101 S — CHg'

II c-Λ arba

Rioi-C-C— kuriose j yra 0, 1, 2 arba 3; R₉₀ reikšmė, kaip nurodyta aukščiau; ir R₁₀₁ yra heterociklinis žiedas arba heterociklinis žiedas, susijungęs kartu su benzolo žiedu.

Tinkamos heteroaromatinės acilo grupės yra tos grupės, kurių formulės nurodytos aukščiau ir kur R₁₀₁ yra 210 amino-4-tiazolilas, 2-amino-5-halogen-4-tiazolilas, 4aminopiridin-2-ilas, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-ilas, 5amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilas, 2-tienilas, 2-furanilas,

4-piridinilas, 2,6-dichlor-4-piridinilas, arba 2amino-4-benzotiazolilas.

(d) [[ (4-pakeistas-2,3-diokso-l-piperazinil)karbonil] amino] -acetilo-grupės, kurių formulė

kurioje

R_ni yra alkilas, hidroksialkilas arba aromatinė heterociklinė arba karbociklinė grupė, tokia kaip tos, kurių formulė ?70

R_6o, R_7o ir R₈₀ reikšmės, kaip nurodyta aukščiau ir heteroaromatiniai tokie, kaip buvo apibrėžta R₁₀₁; ir R₁₂₀ yra alkilas, pakeistas alkilas (kur alkilo grupė yra pakeista viena ar daugiau halogeno, ciano, nitro, amino ar merkapto- grupėmis), pvz., 4žemesnysis alkilas (geriausiai etilas arba metilas)-2,3-diokso-l-piperazinkarbonil-Dfenilglicilas.

iimino-arilacetilo grupės, kurių formulė

O ^Rioi

kurioj e kurioj e

Rioi yra kaip nurodyta aukščiau ir R₁₃₀ yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkanoilas arba C₃-C₇ cikloalkilas arba pakeistas žemesnysis alkilas, kur alkilo grupė yra pakeista vienu ar daugiau halogenu, ciano, nitro, amino, merkapto, žemesniuoju alkiltio, aromatine grupe (kaip nurodyta R_in), karboksilu (taip pat jų druskomis), karbamoilu, žmesniuoju alkoksikarbonilu, fenilmetoksikarbonilu, difenilmetoksikarbonilu, hidroksialkoksifosfinilu, dihidroksifosfinilu, hidroksi(fenil-metoksi)-fosfinilu, dižemesniaisiais alkoksifosfinilo pakaitais, karboksilo žemesniuoju alkilu arba karboksilC₃-C₇-cikloalkilu.

Grupės

O-H130 ^R1C1 ii pavyzdžiai yra [ 2-[ (chloracetil) amino] -4-tiazolil] (metoksiimino)-acetilas, (2-amino-4-tiazolil)(1-metil-etoksiimino)acetilas, (2-amino-4-tiazolil)-(metoksiimino) acetilas, (2-furil)(metoksiimino)-acetilas, (4-hidroksifenil)-(metoksiimino)acetilas, (metoksiimino)-(fenil) acetilas, (hidroksiimino)-(fenil)acetilas, (hidroksiimino) (2-tienil)acetilas, [[ (dichloracetil) oksi] imino] (2-tienil) acetilas, [ 5-chlor-2-[ (chlor-acetil)amino] -4tiazolil] (metoksiimino)acetilas, (2-amino-5-chlor-4tiazolil) (metoksiimino)acetilas, [[[ 1-(1,1-dimetiletoksi) karbonil] -1-metiletoksi] imino] - (2-amino-4-tiazolil)acetilas, [[[ 1-(1,1-dimetiletoksi)karbonil] -1-metil] etoksi] imino] [ [ 2-(trifenilmetil)-amino] -4-tiazolil] acetilas, [ [ 2- (chloracetil) amino] -4-tiazolil] [ [ [ [ (4-nitrofenil) metoksi] karbonil] metoksi] imino] acetilas, (2-amino-4-tiazolil)-[ (karboksimetoksi) imino] acetilas, (2-amino-4-tiazolil)[ 1-karboksi-(1-metiletoksi)imino] acetilas, ir (2-amino-4-tiazolil)[ [ (amino-karbonil)metoksi] imino] acetilas. Ypač tinkamos grupės yra (2-amino-4tiazolil)-(hidroksiimino)acetilas, (2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il)(hidroksiimino)acetilas, ir (5-amino-l,2,4tiadiazol-3-il)(hidroksiimino)acetilas.

(f) (Acilamino)acetil grupės, kurių formulė

O O

II I!

C--CH-NH-C-R₁₄₀

Riji kurioje R_in reikšmė tokia, kaip nurodyta aukščiau, ir

R₁₄₀ yra

(kurioje R₆₀, R₇₀ ir R₈₀ reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau), vandenilis, žemesnysis alkilas, pakeistas žemesnysis alkilas, aminas, alkilaminas, dialkilaminas, (cianoalkil)aminas, hidrazinas, alkilhidrazinas, arilhidrazinas ir acilohidrazinas.

Tinkamos (acilamino)acetilo grupės, kurių formulė pateikta aukščiau, yra tos grupės, kur R₁₄₀ yra aminas arba acilaminas. Taip pat tinkamos yra tokios grupės, kur R_m yra fenilas arba 2-tienilas.

(g) Pakeistos oksiiminacetilo grupės, kurių formulė

O , 'i

-r-c

Rm :N -O--C-G

I

R23

Π200 kurioje R_in reikšmė tokia, kaip nurodyta aukščiau ir R₂₂ bei R₂₃ nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio ir žemesniojo alkilo, arba R₂₂ ir R₂₃, kartu paėmus su anglies atomu, su kuriuo jie susiję, sudaro C₃-C₇ karboksilini žiedą, pvz., ciklopropilą, ciklobutilą arba ciklopentilą ir R₂₀₀ yra R₁₄₀ arba hidroksilas.

Aukščiau nurodytos formulės pakeistos oksiimin-acetilo grupės tinkamos yra tos, kur R₂₀₀ yra hidroksilas arba amino. Taip pat tinkamos tos grupės, kur R_1U yra 2amino-4-tiazolilas .

(h) [ [ [ 3-Pakeistos-2-okso-l-imidazolindinil] karbonil] amino] acetilo grupės, kurių formulė

C-CH-NH

I

Rin

Ii

Ο\ / ch₂- ch₂ kurioje R_L11 yra kaip nurodyta aukščiau, ir R₁₅₀ yra vandenilis, alkilsulfonilas, arilmetilenaminas (t. y., -N=CHR_m, kur R_m, kaip nurodyta aukščiau),

CRl60 (kurioje R₁₆₀ yra vandenilis, alkilas arba halogenu pakeistas alkilas), aromatinė grupė (kaip nustatyta R_U1 aukščiau), alkilas arba pakeistas alkilas (kur alkilo grupė yra pakeista viena ar daugiau halogeno, ciano, nitro, amino arba merkapto grupėmis).

Tinkamos [ [ [ 3-pakeistas-2-okso-l-imidazolindil] -karbonil] amino] acetilo grupės, kurių formulė nurodyta aukščiau, yra tos, kuriose R_U1 yra fenilas arba 2tienilas. Taip pat tinkamos tos grupės, kuriose R₁₅₀ yra vandenilis, metilsulfonilas, fenilmetilenaminas arba 2furil-metilenaminas.

Terminas arilas reiškia radikalą, gautą iš aromatinio angliavandenilio atėmus vieną vandenilio atomą, ir gali būti pakeistas arba nepakeistas. Aromatiniai angliavandeniliai gali būti mono- arba daugiabranduoliniai. Monobranduolio tipo arilo pavyzdžiai gali būti fenilas, tolilas, ksililas, mezitilas, kumenilas ir pan.

Daugiabranduolio tipo arilo pavyzdžiai yra naftilas, antrilas, fenantrilas ir pan. Arilo grupė gali turėti vieną ar daugiau pakaitų, parinktų iš, pvz., halogeno, hidroksilo, ciano, karboksi, nitro, amino, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, tokio kaip 2,4difluorfenilas, 4-karboksifenilas, 4-nitrofenilas, 4aminofenilas, 4-metoksifenilas.

Aprašyme naudojamas terminas žemesnysis alkanoilas arba alkanoilas yra skirtas tai daliai formulės

Ras“ S

O kurioje R₂₅ yra H arba C^-Cg žemesnioji alkaninės rūgšties liekana, t.y. ^Tacetilas, . formilas, propionilas, butirilas ir pan.

Terminas pakeistas fenilas reiškia fenilą vieną arba 2 kartus pakeistą halogenu, žemesniuoju alkilu, amino, nitro arba trifluormetilu.

Terminas pakeistas alkilas reiškia žemesnysis alkilas arba alkilo dalis pakeista, pvz., halogenu, amino, ciano, karboksilu ir t.t.; taip kaip karboksimetile, 2-fluoracetile, 2,2,2-trifluoretile.

Terminas arilalkilas reiškia alkilo grupę, kurioje yra arilo grupė. Tai yra angliavandenilio grupė, kurioje yra tiek aromatinės, tiek alifatinės struktūros, tai yra, angliavandenilio grupė, kurioje žemesniojo alkilo vandenilio atomas yra pakeistas monocikline arilo grupe, pvz., fenilo, tolilo ir t.t.

Šiame išradime naudojamos farmacijai priimtinos druskos yra druskos, kurios gautos iš metalų, amonio druska, ketvirtinės amonio druskos, gautos iš organinių bazių, ir amino rūgščių druskos. Tinkami metalo druskų pavyzdžiai yra tokie, kurie gauti is šarminių metalų, pvz., ličio (Li⁺), natrio (Na⁺) ir kalio (K⁺) , ir iš šarminių žemės metalų, pvz., kalcio (Ca⁺⁺) ir magnio (Mg⁺⁺) , nors kitų metalų, tokių kaip geležies (Fe⁺⁺ arba Fe⁺⁺⁺) , aliuminio (Al⁺⁺⁺) ir cinko (Zn⁺⁺) katijoninės formos taip pat yra šio išradimo objektas. Ketvirtinės amonio druskos, gautos iš organinių bazių, yra pavyzdžiui, tetrametilamonis (N⁺(CH3)4), tetraetilamonis (N⁺ (CH2CH₃) ₄) , benziltrimetilamonis (N⁺(C6H5CH2) (CH3) 3), feniltrietilamonis (N⁺(C6H₅CH₂) (CH₂CH₃) ₃) ir pan., ir t.t. Druskos, gautos iš aminų, yra N-etil-piperidino, prokaino, dibenzilamino, N,N'-dibenzil-etilendiamino, alkilaminų arba dialkilaminų druskos, taip pat kaip ir amino rūgščių druskos, tokios kaip, pvz., arginino ar lizino druskos.

Aprašyme naudojamas heterociklinis žiedas reiškia neprisotintą arba prisotintą, nepakeistą arba pakeistą

5-, 6-, arba 7-narį heterociklinį žiedą, kuriame yra vienas ar daugiau heteroatomų, parinktų iš grupės, susidedančios iš deguonies, azoto, arba sieros. Heterociklinių žiedų pavyzdžiai, bet neapribojant jais, yra šie: piridilas, pirazinilas, piperidilas, piperidinas, N-oksido-piridilas, pirimidilas, piperazinilas, pirolidinilas, piridazinilas, N-oksidpiridazinilas, pirazolilas, triazinilas, imidazolilas, tiazolilas,

1.2.3- tiadiazolilas, 1,2,4-tiadiazolilas, 1,3,4-tiadiazolilas, 1,2,5-tiadiazolilas, 1,2, 3-oksadiazolilas,

1.2.4- oksadiazolilas, 1,3, 4-oksadiazolilas, 1,2,5oksadiazolilas, 1,2,3-triazolilas, 1,2,4-triazolilas, ΙΗ-tetrazolilas, 2H-tetrazolilas; tienilas, furilas, heksametileniminilas, oksepanilas, ΙΗ-azepinilas, tiofenilas, tetrahidrotiofenilas, 3H-1,2,3-oksatiazolilas, 1,2,3-oksadiazolilas, 1,2,5-oksaditiolilas, izoksazolilas, izotiazolilas, 4H-1,2,4-oksadiazinilas,

1,2,5-oksatiazinilas, 1,2,3,5-oksatiadiazinilas, 1,3,4tiadiazepinilas, 1,2,5,6-oksatriazepinilas, 1,6,3,4dioksaditiopanilas, oksazolidinilas, tetrahidrotienilas, ir t.t., ir kiti. Heterociklinio žiedo pakaitai yra, pvz., žemesnieji alkilai, tokie kaip metilas, etilas, propilas ir t.t., žemesnieji alkoksilai, tokie kaip metoksilas, etoksilas ir t.t., halogenai, tokie kaip fluoras, chloras, bromas ir t.t., halogenu pakeisti alkilai, tokie kaip trifluormetilas, trichloretilas, ir kt., amino, merkapto, hidroksilo, karbamoilo arba karboksilo grupe. Kitas pakaitas yra okso, toks kaip 2-okso-oksazolidin-3-ilas, 1,1-dioksotetrahidrotien-3-ilas. Kiti pakeistų heterociklų pavyzdžiai yra 6-metoksi-piridin-3-ilas, 5-metilizoksazol-3-ilas, 1-metil-4-pLridLnas.

Terminas cikloalkilas reiškia 3—7. narių prisotintą karbociklą, t.y. ciklopropilą, ciklobutilą, cikloheksilą ir t.t.

Aprašyme naudojamas aikenilas arba žemesnysis aikenilas reiškia nepakeistą arba pakeistą angliavandenilio grandinės radikalą, turinti 2-8 anglies atomus, tinkamiau 2-4 anglies atomus, ir turinti vieną ar daugiau olefino dvigubą jungtą, t.y. alilą, vinilą ir t.t.

Terminas karbociklinis žiedas (arba žiedo dalis) reiškia nepakeistą arba pakeistą, prisotintą, neprisotintą arba aromatiną angliavandenilio žiedo radikalą. Karbocikliniai žiedai yra monocikliniai arba kondensuoti, tiltelio arba spiropoliciklinio žiedo sistemos pavidalu. Monocikliniai žiedai turi 3-9 atomus, tinkamiau 3-6 atomus. Policikliniai žiedai turi 7-17 atomų, tinkamiau 7-13 atomų.

Aprašyme naudojamas cikloalkenilas reiškia karbociklinį žiedo radikalą, turintį vieną ar daugiau olefino dvigubų jungčių.

Aprašyme naudojamas arilalkiloksilas yra deguonies radikalas, turintis arilalkilo pakaitą.

Aprašyme naudojamas žemesnysis alkinilas keistas arba pakeistas angliavandenilio radikalas, turintis 2-8 anglies atomus,

2-4 anglies atomus, ir turintis vieną arba daugiau neprisotintų trigubų jungčių.

yra nepagrandinės tinkamiau,

Aprašyme naudojamas ariloksilas yra deguonies radikalas, turintis arilo pakaitą (t.y., -O-arilas).

Aprašyme naudojamas aciloksilas yra deguonies radikalas, turintis acilo pakaitą (t.y. -0-acilas); pavyzdžiui, -O-C(=O)-alkilas.

Terminas amino apsauginės grupės reiškia apsauginės grupės, paprastai naudojamos pakeisti amino grupių rūgštų protoną. Tokių grupių pavyzdžiai aprašyti Green,T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, (John Wiley and Sons, Ine. 1981), pp. 218-287, kurie Įtraukti jas paminint. Šie pavyzdžiai yra (žr. indeksą literatūros nuorodoje) karbamatai metilo, ciklopropilmetilo, 1-metil-l-ciklopropilmetilo, diizopropilmetilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 2-furanilmetilo, 2,2,2-trichloretilo, 2halogenetilo, 2-jodetilo, 2-trimetilsililetilo, 2metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluolsulfonil)etilo, 2-fosfonioetilo, 1,l-dimetil-3-(N,Ndimetil-karboksamido)-propilo, 1, l-difenil-3-(N,Ndimetilamino)propilo, 1-metil-l-(1-adamantil)etilo, 1metil-l-fenil-etilo, 1-metil-l-(3,5-dimetoksifenil) etilo, 1-metil-l-(4-bifenilil)etilo, 1-metil-l-(pLT 3289 B fenilazofenil)etilo, 1,l-dimetil-2-halogenetilo, 1,1dimetil-2-halogenetilo, 1,l-dimetil-2,2,2-trichloretilo, 1,l-dimetil-2-cianetilo, izobutilo, t-butilo, tamilo, ciklobutilo, 1-metilciklobutilo, ciklopentilo, cikloheksilo, 1-metilcikloheksilo, 1-adamantilo, izobornilo, vinilo, alilo, cinamilo, fenilo, 2,4,6-trit-butilfenilo, m-nitrofenilo, S-fenilo, 8-kvinolilo, Nhidroksipiperidinilo, 4-(1,4-dimetil-piperidinilo, 4,5difenil-3-oksazolin-2-ono, benzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, p-metoksibenzilo, 3,5-dimetoksibenzilo, pdecikloksibenzilo, p-nitro-benzilo, o-nitrobenzilo,

3,4-dimetoksi-6-nitrobenzilo, p-brombenzilo, chlorbenzilo, 2,4-dichlorbenzilo, p-cianobenzilo, o-(N,Ndimetii-karboksamido)benzilo, m-chlor-p-aciloksibenžilo, p-(dihidroksiboril)-benzilo, p-(fenilazo)benzilo, p-(p'-metoksifenilažo)benzilo, 5-benzisoksazolilmetilo, 9-antrilmetilo, difenilmetiLo/ū?· fenil (o-nitrofenil) metilo, di (2-piridil) metilo, 1-metil-l-(4-piridil) etilo, izonikotinilo, S-benzilo, . N’-piperidinilkarbonilo, N'-p-toluolsulfonilaminokarbonilo, N’fenilaminotiokarbonilo; amidai N-formilo, N-acetilo, Nchloracetilo, N-dichloracetilo,· N-trichloracetilo, Ntrifluoracetilo, N-o-nitro-fenilacetilo, N-o-nitrofenoksiacetilo, N-acetoacetilo, N-acetilpiridino, N-(N'ditiobenziloksikarbonilamino)acetilo, Ν-3-fenilpropionilo, N-3-(p-hidroksifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil) propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoksi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoksi)-propionilo, N-4chlorobutirilo, N-izobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, Npikolinoilo, N-(N'-acetilmetionilo), N-(N’-benzoilfenilalkanilo), N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo, N-pmetoksibenzoilo, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloksimetil)benzoilo, N-p-P-benzoilo; Cikliniai amidai Nftaloilo, N-2,3-difenilmaleoilo, alilas, N-aliloksikarbonilas, acetoksipropilas, pirolin-3-ilas),

N-ditiasukcinoilo; NN-fenacilas, N-3N-(4-nitro-1-ciklo-heksil-2-okso-3ketvirtinės amonio druskos, NLT 3289 B metoksimetilas, Ν-2-chloretoksimetilas, N-benziloksimetilas, N-pivaloiloksimetilas, N-[ 1-alkoksikarbonilamino)-2,2,2-trifluor] etilas, N-[ 1-trifluormetil-l(p-chlorfenoksimetoksi)-2,2,2-trifluor] etilas, N-2tetrahidro-piranilas, N-2,4-dinitrofenilas, N-benzilas, N-3,4-dimetoksibenzilas, N-o-nitrobenzilas, N-di(pmetoksifenil)metilas, N-trifenilmetilas, N-(p-metoksifenil)difenilmetilas, N-difenil-4-piridilmetilas, M-2pikolilo N'-oksidas, Ν-5-dibenzosuberilas, N-(N’,N'dimetilamino-metilenas) , N,N’-izopropilidenas, Nbenzilidenas, N-p-metoksi-benzilidenas, N-p-nitrobenzilidenas, N-salicilidenas, Ν-5-chlorsalicilidenas, Ndifenilmetilenas, N- (5-chlor-2-hidroksifenil)-fenilmetilenas, N-(acilvinilas) , N-(5,5-dimetil)-3-okso-lcikloheksinilas) , N-boranas, N-[ fenil(pentakarbonilchromo arba -volframo)] karbonilas, N-vario arba N-cinko chelatas, N-nitro, N-nitrozo, N-oksido, N-difenilfosfinilas, N-dimetiltiofosfinilas, N-difeniltiofosfinilas, N-dietilo fosforilas, N-dibenzilo fosforilas, N-difenilo fosforilas, N-trimetilsililas, N-benzolsulfenilas, N-o-nitrobenzol-sulfenilas, N-2,4-dinitrobenzolsulfenilas, N-2-nitro-4-metoksibenzolsulfenilas, N-trifenilmetilsulfenilas, N-benzolsulfonilas, N-pmetoksibenzol-sulfonilas, N-2, 4,6-trifenilmetilbenzolsulfonilas, N-toluolsulfonilas, N-benzilsulfonilas, Np-metilbenzilsulfonilas, N-trifluormetilsulfonilas, NN-fenacilsulfonilas. Tinkamesnis yra BOC[ t-butoksikarbonilas; kitas pavadinimas: (1,1-dimetiletoksi)-karbonilas] , benziloksikarbonilas ir aliloksikarbonilas.

Terminas ’’ karboksilinės rūgšties apsauginė grupė reiškia apsauginę grupę, kurios paparastai naudojamos pakeisti karboksilinės rūgšties rūgštų protoną. Tokių grupių pavyzdžiai aprašyti Green,T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5 (John Wiley and Sons, Ine. 1981), pp. 152-192, kurie įtraukti jas paminint. Šie pavyzdžiai yra (žr. indeksą literatūros nuorodoje):

metoksimetilas, metiltiometilas, tetrahidropiranilas, tetrahidrofuranilas, metoksietoksimetilas, benziloksimetilas, fenacilas, p-bromofenacilas, a-metilfenacilas, p-metoksifenacilas, diacilmetilas, N-ftalimidometilas, etilas, 2,2,2-trichloretilas, 2-halogenetilas, ω-chloralkilas, 2-(trimetilsilil)etilas, 2-metiltioetilas, 2(p-nitrofenilsulfenil)etilas, 2 -(p-toluolsulfonil)etilas, 1-metil-l-feniletilas, t-butilas, ciklopentilas, cikloheksilas, alilas, cinamilas, fenilas, p-metiltiofenilas, benzilas, trifenilmetilas, difenilmetilas, bis(o-nitrofenil)metilas, 9-antrilmetilas, 2-(9,10diokso)antrilmetilas, 5-dibenzosuberilas, 2,4,6trimetilbenzilas, p-brombenzilas, o-nitrobenzilas, pnitrobenzilas, p-metoksibenzilas, piperonilas, 4pikolilas, trimetilsililas, trietilsililas, t-butildimetilsililas, i-propil-dimetilsililas, fenildimetilsililas, S-t-butilas, S-fenilas, S-2-piridilas, Nhidroksipiperidinilas, N-hidroksisukcinimidoilas, Nhidroksiftalimidoilas, N-hidroksibenzolotriazolilas, 0acilo oksimai, 2,4-dinitrofenilsulfenilas, 2-alkil-l,3oksazolinai, 4-alkil-5-okso-l,3-oksazolidinai, 5alkil-4-okso-l,3-dioksolanai, trietilstanilas, tri-nbutil-stanilas; N,N-dimetilamino amidai arba hidrazidai, pirolidinilas, piperidinilas, o-nitrofenilas, 7nitro-indolilas, 8-nitrotetra-hidrokvinolinas, p-benzolosulfonamidas, hidrazidai, N-fenilhidrazidas, N,N'diizopropilhidrazidas. Tinkamesni yra benzhidrilas, tbutilas, p-nitrobenzilas, p-metoksibenzilas ir alilas.

I formulės lengvai hidrolizuojami esteriai turi būti suprantami kaip I formulės junginių karboksi grupė (grupės), kuri (kurios) (pvz., 2-karboksi grupė) yra lengvai hidrolizuojamų esterių grupės pavidalu. Tokių esterių pavyzdžiai yra žemesnieji alkanoiloksi-alkilo esteriai (t.y., acetoksimetilo, pivaloiloksimetilo, 1acetoksietilo ir 1-pivaloiloksi-etilo esteriai), žemesnieji alkoksikarboniloksialkilo esteriai (t.y., metoksikarbonil-oksimetilo, 1-etoksi-karboniloksietilo ir 1-izopropoksikarboniloksietilo esteriai), laktonilo esteriai (t.y., ftalidilo ir tioftalidilo esteriai) žemesnieji alkoksimetilo esteriai (t.y., metoksimetilo esteris) ir žemesnysis alkanoil-aminometilo esteriai (t.y. acetamidometilo esteris).

Kiti esteriai (pvz., benzilo ir cianometilo esteriai) taip pat gali būti naudojami. Kitų tokių esterių pavyzdžiai yra: (2,2-dimetil-l-oksopropoksi) metilo esteris; 2-[ (2-metilpropoksi) karbonil] -2-pentenilo esteris; l-[ [ (1-metiletoksi)-karbonil] oksi] etilo esteris; 1(acetiloksi)etilo esteris; 5-metil-2-okso-l,3-dioksol4-il)metilo esteris; l-[ [ (cikloheksiloksi) karbonil] oksi] etilo esteris; ir 3,3-dimetil-2-oksobutilo esteris. Specialistams aišku, kad šio išradimo junginių lengvai hidrolizuojami esteriai gali būti formuojami prie junginio laisvos karboksi grupės, pvz., prie karboksi grupės 1 pozicijoje ir prie karboksi grupės COOR⁹.

I formulės junginių druskų pavyzdžiai yra aukščiau išvardintos kaip farmacijai priimtinos druskos.

I formulės junginiai, taip pat jų druskos ir lengvai hidrolizuojami esteriai gali būti hidratuojami. Hidratacija gali vykti gaminimo proceso metu arba vykti palaipsniui dėl pradinio bevandenio produkto higroskopinių savybių.

Šio išradimo junginiai naudingi kaip antibiotikai, pasižymintys potencialiu ir plačiu antibakteriniu aktyvumu. Jie taip pat pasižymi geromis absorbcinėmis savybėmis, taikant per burną.

Pagal šį išradimą gauti produktai gali būti panaudojami kaip medikamentai, pvz., farmacinių preparatų pavidalu, panaudojant juos enteraliniu būdu (per burną). Pagal šį išradimą gauti produktai gali būti panaudojami, pavyzdžiui, peroraliai (per burną), kai produktas yra tablečių, tablečių su apvalkalu, dražė, kietų ir minkštų želatininių kapsulių, tirpalų, emulsijų ar suspensijų pavidalu arba per tiesiąją žarną, kai produktas yra žvakučių pavidalu.

Farmacinės kompozicijos, kuriose yra šie junginiai, gali būti ruošiamos įprastiniais, žinomais specialistams būdais, dozuojant ingredientus kartu su tinkamais, netoksiškais, inertiškais, tinkamais kietais ar skystais nešikliais terapiškai ir, jeigu reikia, įprastiniais farmaciniais adjuvantais.

Manoma, kad junginiai turi būti įvedami į kompozicijas tokiu būdu, kad jas naudoti būtų galima oraliniu arba parenteraliniu būdu. Šio išradimo kompozicijose kaip ingredientai gali būti naudojami įvairūs adjuvantai, kurie paparastai naudojami gaminant farmacinius preparatus. Tokiu būdu, formuojant esamas kompozicijas į oraliniu būdu tinkamas naudoti formas, galima naudoti, kaip įprastus ingredientus, užpildus, tokius kaip aliuminio hidroksido-kalcio karbonato bendras nuosėdas, dikalcio fosfatą ar laktozę, dezintegruojančius agentus, tokius kaip kukurūzų krakmolą; tepimo agentus, tokius kaip talkas, kalcio stearatas ir pan. Tačiau turėtų būti pilnai suprantama, kad čia nurodyti, paprastai, naudojamų ingredientų pavyzdžiai, bet išradimas neapsiriboja jų panaudojimu. Kiti gerai žinomi adjuvantai, gali būti panaudojami taip pat.

Tinkami nešikliai yra ne tik neorganinės, bet taip pat ir organinės medžiagos. Taigi, tabletėms, tabletėms su apvalkalu, dražė ir kietoms želatininėms kapsulėms gali būti panaudojami, pavyzdžiui, laktozė, kukurūzų krakmolas arba jų dariniai, talkas, stearino rūgštis arba jos druskos. Tinkami nešikliai minkštoms želatininėms kapsulėms yra, pavyzdžiui, augaliniai aliejai, vaškai, riebalai ir pusiau kieti arba skysti polioliai (priklausomai nuo aktyvios substancijos prigimties, nereikalingi nešikliai, kai naudojamos minkštos želatininės kapsulės). Preparatams, kurie naudojami tirpalo arba sirupų pavidalu, tinkami nešikliai yra, pvz., vanduo polioliai, sacharozė, invertinis cukrus ir gliukozė.

Kai naudojamos žvakutės, tinkami nešikliai yra, pavyzdžiui, natūralūs arba sukietinti aliejai, vaškai, riebalai ir pusiau skysti arba skysti polioliai.

Farmaciniais adjuvantais gali būti įprasti konservantai, tirpikliai, stabilizatoriai, drėkinantys agentai, emulgatoriai, saldinančios, dažančios, aromatizuojančios medžiagos, druskos, reguliuojančios osmotinį slėgimą, buferiai, apvalkalus sudarantys agentai ir antioksidantai.

I formulės junginiai ir jų druskos, arba hidratai yra ypač tinkami naudoti parenteraliniu būdu ir todėl šiam tikslui preparatas ruošiamas liofilinimo būdu arba gaunant sausus miltelius, kurie tirpinami įprastais agentais, tokiais kaip vanduo arba izotoninis bendros druskos tirpalas.

Priklausomai nuo farmakologiškai aktyvaus junginio prigimties, farmaciniame preparate gali būti junginys, kuris apsaugo ir gydo nuo infekcinių susirgimų žinduolius, žmones ir ne žmones, kurio įprastinė dienos dozė apie 10-4000 mg, geriau naudojama 50-3000 mg. Specialistams žinoma, kad dienos dozė priklauo nuo amžiaus, žinduolių būklės ir ligos, nuo kurios norima apsaugoti arba išgydyti, pobūdžio. Dienos dozė gali būti vienkartinė arba padalinta į keletą dozių. Manoma, kad vidutinė vienkartinė dozė yra apie 50 mg, 100 mg,

250 mg, 500 mg, 1000 mg ir 2000 mg.

Buvo išnagrinėti šio išradimo charakteringi junginiai.

In vitro aktyvumas buvo nustatomas pagal slopinimo minimalią koncentraciją mikroorganizmų spektre, panaudojant agaro skiedimo metodą Mueller Hinton agare.

Buvo ištirti šie junginiai.

A: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (karboksi-metoksi) imino] -acetil] amino] —3—[ [ 1-(2,2,2trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-515 tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska;

B: [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (karboksi-metoksi) imino] -acetil] amino] -3-[ [ 1- (2fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska;

C: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (karboksi-metoksi) imino] -acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropil-25 okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska;

D: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropil-2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

E: [ 6R-[ 3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2,2,2trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis ,-

Ε : [ 6R-[ 3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1- (2-fluoretil) -2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l15 azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

O

G: [ 6R-[ 3(Ε),6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] —3—[ [ l-metoksi-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

H: [ 6R-[ 3 (E) , 6α,7β(Ζ)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-fenil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo10 [ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

I: [ 6R-[ 3 (E) , 6α,7β(Ζ)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-215 okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-

o

J: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] -amino] -3-[ [ 1-(1,1dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė

K: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(3piridinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo10 [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

L: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -3-[ [ l-alil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo15 [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

M: [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-cianometil-2-okso-3LT 3289 B pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

N: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropilmetil-2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

O: ( 6R-[ 3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2propinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

P: [ 6R-[ 3 (E) , 6α,7β(Ζ)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2pirazinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;

Rezultatai pateikiami žemiau:

Minimalios slopinimo koncentracijos reikšmės (mg/1)

	A	B	C
E. coli ATCC 25922	0.0625	0.0313	0.0313
E. coli TEM-1	0.0625	0.0313	0.0313
Staph. aureus Smith	8	8	8
Staph. aureus ATCC 29213	16	16	16
Prot. vulgaris ATCC 6380	<0.0156	<0.0156	<0.0156
Ps. aeruginosa ATCC 27853	8	4	4
Ps. aeruginosa 5712	8	4	4
Str. pneumoniae 6301	0.0625	0.0313	0.0625
Str. pyogenes 4	0.125	0.125	0.125

Antibakterinis spektras (MSK, gg/ml)

•H m

>32

<0.06

0.25

>32

>16

LO O O V

i—1

<0.01

LO O O VI

(M -P M-l Φ U

axone

•H

T3

LO

m

•H

O

V)

lO

O

m

CM

Φ

c

LO

CM

«

CM

LO

CM

rH

o

•

m

O

•

co

•

O

•

o

Λ

VI

o

CM

CO

1—1

o

i—l

VI

o

O

90

CM

m

CM

b

•

i~1

CM

i—1

ua

co

o

•

co

•

i—1

VI

O

o

i—1

CM

o

i—1

O

1—1

co

LO

O

o

LO

m

LO

O

CM

M

LT)

•

CM

LD

CM

LO

i—1

•

o

•

1—1

O

•

O

00

VI

o

CM

o

A

VI

O

06

CM

m

ua

CM

ua

CM

K

LT)

•

i—l

CM

m

co

i—1

CM

i—1

o

•

i—1

•

o

00

VI

O

o

i—I

o

Λ

O

o

O

co

LO

co

o

LD

CM

O

o

LO

•

CM

LT)

•

LO

o

•

co

O

o

į—l

VI

o

1—1

CM

O

i—1

VI

LO

co

LO

O

CM

o

O

Pu

m

•

i—l

LD

rH

•

o

O

¹

•

o

00

VI

O

o

1—1

CM

O

00

VI

co

O

o

LO

ua

O

CM

M

LT)

•

CM

i—1

•

o

•

co

o

•

o

00

VI

o

i—1

o

τ—1

VI

o

O

LO

co

O

LO

o

Q

LO

CM

•

LO

o

•

o

i—1

VI

o

rH

1—1

o

00

VI

co

ca

o

i—1

CM

00

O

i—l

’φ

<

ffl

CM

σ

ca

oc

T

h

co

00

i—1

b

to

2

i—1

m

σ

o

0

<D

r—1

CQ

M*

00

i—l

P

q

to

'Ji

n

M*

m

φ

cu

b

co

21

cu

H

TJ

CM

Φ

LD

m

<0

U

bi

13

-H

•H

CM

u

LO

r-

co

•H

co

υ

N

13

4J

•H

(U

c

U)

c

•H

-U

c

-q

•H

ua

q

co

q

0

υ

42

H

>·,

<u

M

b

CM

0

□

cu

E

u

TJ

13

b

□

P

q

E

Φ

cu

6ϊ

3

Ή

υ

0

M

u

•H

3

£ί

p

0

(U

P

(U

q

+4

4J

c

Ή

ai

□

>1

q

b

,¹°

0

ς

13

Φ

0

q

13

0h

O,

13

Mm

Ę

•H

CJ

Ę

υ

tą

ca

<a

ca

ti

pj

ίς

si

Ž

Antibakterinis spektras (MSK, μς/ιηΐ) (tęsinys)

-H m

0.25

>32

to CM

kO o o VI

0.12

<0.06

uo CM

>32

32

16

0.25

>32

G -P m Φ O

<1) C 0 X (ti

O

32

o

16

M

CM

M-l

CM

(D

c

CM

r—l

CM

U

CM

00

co

CO

•

kO

00

CM

O

CM

m

Λ

rd

Λ

O

i—1

00

rd

Λ

cn

VI

00

CM

UO

h)

Lf)

rd

UO

CM

•

«

•

CO

00

CM

00

o

O

o

rd

Λ

co

U0

CM

o

hd

Lf)

CM

rd

CM

•

CM

•

o

CO

CM

o

co

o

00

O

CM

VI

i—1

Λ

m

co

o

ffi

LO

LT)

CM

•

kO

•

o

CM

00

CM

o

rd

o

VI

CM

VI

i—ί

CO

Λ

CO

kO

co

IO

o

O

CM

«

CM

•

CM

o

CM

CO

o

CO

VI

CM

VI

rd

00

Λ

00

co

CN

CM

o

tl

rd

uo

CM

•

kO

•

o

«

CM

00

kO

O

rd

O

VI

CM

VI

o

00

Λ

rd

co

CN

to

CM

o

ω

CM

i—1

CN

•

co

•

o

kO

m

kO

O

o

i-1

O

'T

VI

rd

VI

i—1

rd

Λ

rd

00

VI

CO

co

CM

o

O

o

Q

«—I

•

LO

CN

•

o

O

•

00

<0

O

00

VI

CM

VI

r—1

VI

O

00

Λ

rd

σ

uo

cn

co

00

m

r-

UO

CM

r-

cn

U0

U

rd

UO

σ>

•d

r*

co

M*

00

<

CM

CN

co

rd

00

i-d

σ

r-

rd

Lf)

U

(Λ

rd

Ui

os

CM

rd

CM

1

co

CM

U

3

ffi

00

O

CO

CM

O

X

(ti

į

H

CM

o

σ

r—1

kO

ra

<ti

•d

<

J

σ

CTi

ra

C

ra

’d

K,

Φ

•G

Ή

•h

ra

•H

Φ

0

•H

G

ra

•d

H

0)

Φ

Ή

*d

—H

•h

•H

υ

G

χ:

Φ

•Ή

Ή

<ti

(ti

Q

T)

*d

G

ra

•d

o.

$

-c

d

υ

G

XI

ra

(ti

Φ

ά

σ

kj

•d

d

’d

«υ

<ti

G

3

<ti

Cn

υ

G

-U

-2

Cn

<G

0

Φ

G

’d

ų

G

-d

73

ra

<G

-d

*d

,G

G

‘d

G

o

ra

Φ

<ti

-UI

G

S

•d

υ

<G

Ę

>

Ę

ε

<ti

s

<G

Ϊ3

t)

ų

d

⁴Cefdinir: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (hidroksiimino)] acetil] amino] -3-etenil-8-okso-5tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis.

⁵Ceftriaxone : [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[[ (1,2,5,6tetrahidro-2-metil-5, 6-diokso-l, 2,4—triazin-310 ii) tio] metil] -5-tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis.

Antibakterinis spektras (MSK, ųg/ml) (tęsinys)

•H

>32

<0.06

0.25

>32

>16

LD O O V

rH

<0.01

LD O O VI

<0.06

G -G MG Φ O

Φ G O X <0

H Τί ųų

’T JH

90

LD

uo

90

m

CM

•H

LO

CM

•

CM

m

•

CM

rH

r i

G

•

co

o

•

LD

•

o

•

o

A

VI

o

CM

00

rH

o

rH

VI

o

LD

di

o

CM

O

LO

m

•

rH

LD

uo

m

tn

•

CM

•

o

•

o

•

o

00

VI

O

o

rH

o

00

o

VI

o

LD

o

O

LT)

m

LD

O

CM

•

CM

LO

CM

•

rH

o

•

o

«

I-1

VI

o

CM

o

N*

o

VI

O

LO

LD

o

O

tn

V)

O

CM

LD

•

LD

CM

•

rH

•

o

•

o

•

o

00

VI

o

t—t

rH

o

00

o

VI

O

LD

S

O

m

O

CM

•

C\1

LT)

•

rH

o

•

«

o

»

t—1

VI

O

rH

1—1

o

00

VI

O

LD

LO

O

m

O

o

CM

•

CM

m

t

•

rH

LD

o

O

•

o

•

τ—1

rH

VI

o

,—I

CM

o

00

VI

O

LD

Csl

CM

E

O

CM

Lf)

O

rH

•

t—1

LT)

CM

LD

•

O

•

rH

O

rH

00

VI

o

i—l

rH

00

o

Λ

VI

LD

n

o

rH

CM

00

O

E

rH

’T

CQ

CM

ω

σ

Ν’

£X

LO

oo

E

r—1

E

G

co

E

rH

S

m

a>

σ

0

Φ

rH

CO

00

rH

G

to

G

m

Ν’

m

φ

th

LD

Φ

Ή

Ό

CM

Φ

LD

m

φ

Π3

th

itJ

G

Ή

CM

<0

LD

r-

50

•H

•G

CO

to

0

N

<ū

-U)

σ

Ή

φ

G

•G

G

-G

G

m

G

50

0)

G

O

υ

Π3

G

>,

Φ

G

th

CM

0

3

□

φ

e

Ό

<tJ

υ

□

G

Ę

d)

&

3

'H

•H

υ

0

G

Π3

G

□

G

0

Φ

<TJ

G

φ

c

*G

4J

G

Φ

□

th

G

th

•G

nj

0

G

t)

d)

0

G

<TJ

(0

h

d

<c

>

'G

e

•G

P

ε

P

0«

oi

05

oi

4

S

4

E

•rH <n

0.25

>32

0.25

32

kO o o VI

0.12

kO o o VI

0.25

16

>32

32

16

0.25

>32

H P M-l (t) U

axone

Ό <1 1

•T M

CM

CsJ rH

•H

CM

rH

CM

•

U

G

CM

m

kO

m

•

LO

cn

CM

O

CM

kj

CO

A

rH

A

O

»—i

00

rH

A

cn

VI

cn

kO

n.

LT)

CM

o

CM

rH

•

CM

•

o

cn

CM

o

00

O

CM

O

VI

00

A

cn

LO

,0.

CM

O

kJ

rH

•

CM

LO

•

o

co

kO

I—1

r—1

O

VI

00

VI

I—1

00

A

rH

kO

LO

CM

o

m

o

rH

•

CM

•

m

CM

•

o

•

o

•

kO

CO

LO

rH

00

O

ν’

VI

o

VI

o

r-H

A

,—1

LO

S

m

O

CM

•

CM

kO

•

o

cn

r-1

,—1

o

00

VI

00

VI

00

A

00

LO

. η

LT)

O

o

CM

•

CM

•

LO

o

LO

cn

LO

o

rH

VI

M*

VI

CM

VI

rH

A

rH

CM

m

rH

CM

•

LD

CM

•

O

•

LO

co

CM

o

LO

VI

CM

VI

o

rH

A

cn

VI

rH

kO

co

m

LO

στ

rH

00

Γ

m

1

CM

σι

00

cn

r*

rH

m

CM

r-

CO

LD

u

m

CM

H

r-

cn

’T

a>

<

ū)

cn

rH

00

rH

στ

r*

rH

o

3

cn

et

CM

rH

CM

1

kO

CM

Q|

u

k)

X

00

O

ro

CM

O

X

03

E-<

4J

tv

o

σ

rH

LO

co

03

•H

G

σι

στ

to

G

CO

**H

d)

•“H

d)

'Ή

•H

•G

co

•G

d)

0

•G

4J

co

0

0)

<u

Ή

’G

Ή

•G

υ

G

•G

υ

G

•H

<n

os

Ό

Ή

G

co

Ή

o,

03

r-H

03

b

υ

G

X

03

φ

bi

O

•b

•G

X

•H

03

□

3

03

bi

υ

3

4J

0

bi

0

Mh

0

d)

G

Ή

+J

03

0

Mh

*~H

*“*Η

G

•G

3

O

03

0)

03

G

•G

υ

Mh

g

L

e

03

e

•Ή

Mh

03

Ό

4J

bq

bi

G

k)

G

C

⁴Cefdinir: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (hidroksiimino)] acetil] amino] -3-etenil-8-okso-5tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis.

⁵Ceftriaxone: [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-([ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 1,2,5,6tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-l, 2,4-triazin-3il)tio] metil] -5-tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis.

Aktyvumas in vitro prieš atrinktas rūšis (gg/ml)

Ceftri

a xone

*3*

16

2-16

>32

0.5

1—1

<0.1-2

00

’T

1 i—1

00

CN

00

•H

T

C0

1

τι

1

A

i—1

CN

M-t

M

m

CN

l

i—1

4)

•H

»

<n

co

CN

o

O

vo

vi

υ

c

i—l

CN

o

Λ

n

CN

VI

M*

VI

00

rH

to

i—t

00

CN

ό

CN r-1

1 m

CO

25

LO

1 CN

LO

r—l

*7>

i—1

CN

o

32

16

O

o

Vi

O

O VI

CN

•N*

O VI

lO

LO

lO

5-1

-32

.12

CN 1—t

12-0.2

25

O CN r—t

LO

CN rd

M

O

16

32

16

<0

o VI

vi

O

s

O

CN

o VI

CN

co

tO

co

K

T—1

1—1

LO

00

CN

16

25

LO

.1-0.

LO

? s

CN i—l

o

1-1

I—1

1 «—1

1 00

O

o

VI

o

vi

OJ

OI

<0

LO

i—1

16

?

LT)

1 m

LO

a

tu

O

rd

o

00

1 00

o

vi

LO

tn

.5-1

-16

.25

LO

.12-0

LO

O LO CN

1 CN i—1

M

1—1

O

oo

1 oo

o

VI

O

o

CN

vi

LO

tn

O

00

i—1 1

-32

LO

1 CN

io

CN

LO

i—1

LO

i—l

t—1

Q

i—1

r-1

o

16

O

o

vi

o

vi

CN

o VI

o

n

O

OT

o

OT

o

OT

o

n

MIC;

MIC,

1

MIC,

MIC;

i

o s

u g

i

u s

i

u 2

υ 2

i

Φ

1—|

r*

a.

U7

VO

u

CQ

(Q

g

03

0)

0Q

rtl

0

<X>

p

0

s

ΓΕ

2

OT

O

4)

OT

H

s

S

+

l-l

H

CN

OT

l-l

n

1

Λ

OT c

m

Q

S

3

p

s

T3

d)

4)

H

S

M

4>

Cu

M

2

3

C

a.

43

$

4)

rf

Λ

4)

>

s

P

2

W

2

σΐ

c

C/j

θ'

Ceftri-

a xone

>32

32->32

>32

LO

Ή

CM

o

n

<3*

CM

CO

LO

(O

M-l

t-l

LO

CO

Λ

CM

LO

CN

φ

•H

CM

1

co

I

LO

i

•

u

G

CO

co

rH

00

rH

co

O

CM

m

00 1

CO 1

LO

cn 1

CM

o

CM

rH

CM

00

rH

CM

rH

LO

1

rH

m

LO

1 rH

LT)

CM

•

LO

•

o

O

LO

1

H

O

rH

o

VI

rH

VI

CM

VI

00

rH

LO

rH

lO

aa

O

rH

VI

CM

m

tn

CN

o

LO

CM

O

o

00

LO

co 1

o

CM

O

VI

CM

VI

rH

CM 1

LO

lO

rH

tj

rH

CM

o

CM

rH

CM

tn

LO

lo

CM

CM 1

rH l

LO

rH 1

ω

o

CM

o

rH

CM

rH

CM

IO

CM

CO

*

1

LO

1

Q

r—t

CM

O

r-H

CM

rH

O

o

CO

O

o

CO

O

<n

m

σ»

m

oi

u7

lZ)

σι

u

n

u

υ

Λ

u

Λ

u

Q

H

•rH

|—j

H

«r-j

H

_>rJ

l-H

y

H

2

s

2

ώ

2

Pi

2

K

CO

m

u

0

<2

O

φ

ί²

pn

co

E-<

H

S

l-H

W

•H

g

|

rd

3

t4

(0

•H

t-l

υ

<0

□

0)

4-S

(0

<0

fO

CO

MH

Μη

υ

•H

rH

«

*

•

w

2

ja

•φ

Ω.

t-l

Φ

4->

d o

+->

c t-l

Φ m

<o i-i (0 cn <U

Hinton t-l

Φ •Φ a

M

Φ

4-1

CO

C

Φ to

O m

·· ·· m m < o ac ac «

S n m

Aktyvumas i n vivo

Kraujo užkrėtimas buvo indukuotas šveicariškos veislės albinosinėms pelėms (Jbm MoRo [ visiškai sveikoms] ; svoris 16-20 g, Biomedical Research Laboratories, Fullinsdorf, Switzerland). Pelės per pilvaplėvę buvo užkrėstos per naktį užauginta ir praskiesta tiriamojo organizmo kultūra. Bakterinės užkrečiančios dozės buvo

4-10 kartų didesnės už organizmų skaičių, reikalingų norint užmušti 50% neveiktų gyvūnų per 48 vai.

Tiriami junginiai buvo įvedami p. o. arba s. c. 1 ir 3 valandas po užkrėtimo. Gydant infekciją, sukeltą Pseudomonas aeruginosa BA, papildoma dozė įvedama, praėjus 5 vai. po užkrėtimo. Kiekvienos dozės patikrinimui buvo sudaromos grupės po 5 peles, tiek kontrolinėje, tiek gydomojoje gupėse. Efektyvumo dozė 50% (ED₅₀ miligramai/kilogramui) buvo paskaičiuota, analizuojant Finney nurodytu būdu (Finney, D.J. 1978, Statistical method in biological assay, 3rd ed. Charles Griffin & Co., Ltd., London), pagal išgyvenimo lygį 4-ą dieną po infekcijos.

Efektyvumas prieš sistemingą infekciją pelėse (ED₅₀, mg/kg)

Organizmas	A	B	C	Cefixi 1 me
Streptococcus pyogenes 15	>0, 8 po²	0.5 po	0.78 po	2.0 po
Escherichia coli 25922	<0.1 po	<0.1 po	<0.1 po	0.5 po
Pseudomonas
aeruginosa BA	12 sc³	3.5 sc	12 sc	-

¹Cefixime: [ 6R—[ 6α,7β(Z)] ] —7—[ [ (2-amino-4-tiazolil) (karboksimetoksi)-imino)] acetil] amino] -3-etenil-8okso-5-tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis.

²oraliniu būdu ³poodiniu būdu

Efektyvumas prieš sistemingą infekciją pelėse (ED₅₀, mg/kg)

oJ •H	0			0		u 0
G	C	υ		CM
X	0	m				o
X	X			σι
d)	CM		•		o
O		v		o		VI
G

G				0
•H		u		CM		υ
P		n				m
X				00
0		rH		•		rH
U		v		T-1		v
				od
P
				CM
				A
				O		sc
		υ		CM
M		m		tn		m
		1—1		•		o
		v				v
		u
		0
X		tn
		O
		v
		u		a		sc
o		0		cn		rH
		<1		SI		<0.
		υ				sc
fcj		0				rH
		rH				O
		v				v
						0
		υ				0
ω		0		0		r-
	rH		CM		o

		v		m		o
						u
		u				0
Q		0		0
				CM
		ί-H				o
		v		cn		VI
		0
		0
		0		•H
		G		t—1
		P	X	0	CM
		(Ū	X	u	CM
			•H
		•	e		tn
				ω	CM

Pagal išradimą I formulės junginiai, taip pat farmacijai priimtinos druskos, hidratai arba lengvai hidrolizuojami esteriai gali būti pagaminami (a) veikiant junginį, kurio formulė h₂n_v p j r^ _o<4-n^-ai=LN->

COOH o

IID, kurioje ir n yra reikšmės, kaip nurodyta aukščiau, arba esteri, arba jų druską aciliniais agentais, arba (b) gaminami I formulės junginiai, kurioje R^{1 *} ir/arba R gali turėti laisvą amino, hidroksilo arba karboksilinę grupę (es), atskeliant amino, hidroksilo ir/arba karboksilo apsaugines grupę(es) arba redukuojant nitro grupę iki amino junginyje, kurio formulė

kurioje R^h yra vandenilis arba karboksi apsauginė grupė, R^f yra toks kaip R¹ ir R⁹ yra toks, kaip R , su sąlyga, jei ne mažiau viena šių sąlygų bus išpildytos:

(i) R^h yra karboksilinės rūgšties apsauginė grupė, (ii) R^f yra pažymėta R¹ liekana, turinti nitro, apaugotą amino, apsaugotą hidroksilo ir/arba apsaugotą karboksilinę grupę(es), (iii) R^g yra pažymėta R² liekana, turinti nitro, apsaugotą amino, apsaugotą hidroksilo ir/arba apsaugotą karboksilinę grupę(es), arba jo druskoje, arba (c) gaminant I formulės junginių lengvai hidrolizuojamus esterius, I formulės karboksilinę rūgštis paverčiama atitinkamu esteriu, arba (d) I formulės junginių druskos arba hidratai, arba minėtų druskų hidratai gaminami./- verčiant I formulės jungini į druską arba hidratą, arba .į minėtų druskų hidratą.

IID junginių reakcija su acilinimo agentais pagal (a) punktą gali vykti žinomu būdu. Karboksilo grupė IID junginyje gali būti apsaugota; pavyzdžiui, metu, susidarant lengvai suskylantiems estennimo esteriams, tokiems kaip siūlo esteris (pvz., trimetilsililo esteris) arba benzhidrilo esteris. Karboksilo grupė taip pat gali būti apsaugota viena iš anksčiau minėtų Taip pat lengvai forma.

hidrolizuoj amų esterių karboksilo grupė gali būti apsaugota susidarant druskai su neorganine arba tretine organine baze, tokia kaip Amino grupės, esančios būti apsaugotos. Įmanomos pvz., apsauginės grupės, kurios lengvai rūgštinės hidrolizės (pvz., tret.

butoksikarbonilo arba tritilo grupės) metu arba bazinės hidrolizės metu (pvz., trifluoracetilo grupė). Tinkamos apsauginės grupės yra chloracetilas, bromacetilas ir jodacetilo grupės, ypač chloracetilo grupė. Šios trietilaminas. agente, gali grupės yra, skyla aciloksilo apsauginės vėliausiai paminėtos apauginęs grupės gali būti atskeliamos, veikiant tiošlapalu. 7-amino grupė IID junginyje gali būti apsaugota, pvz., sililo apauginę grupe, tokia kaip trimetilsililo grupe.

Acilinių agentų, naudojamų pagal (a) punktą, pavyzdžiai yra halogenai (t.y., chloridai, bromidai ir fluoridai), azidai, anhidridai, ypač anhidridai maišyti su stipriomis rūgštimis, reaguoti galinčiais esteriais (pvz., Nhidroksisukcinimido esteriai) ir amidais (pvz., imidazolidai).

Reaguojant IID formulės junginio 7-aminui su karboksilinė rūgštimi arba jos reaktyviu funkciniu dariniu, pvz., laisva karboksilinė rūgštis gali reaguoti su aukščiau minėtu IID formulės junginio esteriu, panaudojant karbodiimidą, tokį kaip dicikloheksilkarbodiimidą, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip etilo acetatas, acetonitrilas, dioksanas, chloroformas, metiieno chloridas, benzolas arba dimetilformamidas ir po to esterio grupė gali būti atskeliama. Oksazolio druskos (pvz., N-etil-5-fenilizoksazolio-3’-sulfonatas) gali būti panaudotos vietoje karbodiimidų minėtoje reakcijoje.

Pagal kitą variantą IID formulės rūgšties druska (pvz., trialkilamonio druska, tokia kaip trietilamonio druska) veikiama karboksilinės rūgšties reaktyviu funkciniu dariniu, kaip buvo minėta aukščiau, inertiniame tirpiklyje (pvz., viename iš aukščiau minėtų tirpiklių).

Pagal kitą variantą karboksilinės rūgšties halogenidas, geriausiai chloridas, veikiamas IID formulės aminu.

Reakcija geriau vyksta dalyvaujant rūgštį surišančiam agentui, pvz., šarmui, ypač natrio hidroksidui, arba dalyvaujant šarminių metalų karbonatui, tokiam kaip kalio karbonatas arba dalyvaujant žemesniajam alkilaminui, tokiam kaip trietilaminui. Kaip tirpiklis, šiuo atveju, naudojamas vanduo, kuris gali būti sumaišytas su inertiniu organiniu tirpikliu, tokiu kaip tetrahidrofuranu arba dioksanu. Reakcija taip pat gali vykti aprotoniniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas, dimetilsulfoksidas, arba heksametil-fosforo rūgšties triamidas. Kada naudojamas IID formulės sililintas junginys, reakcija vyksta bevandenėje terpėje.

Geresnės acilinimo sąlygos, kai amino grupės, esančios acilinimo agente, nereikia apsaugoti, tada kai naudojama karboksilinės rūgšties 2-benztiazolilo tioesteris arba 1-hidroksibenzotriazolio esteris. Pavyzdžiui, 2benztiazolilo tioesteris su IID junginiu gali reaguoti inertiniame organiniame tirpiklyje, '> tokiame kaip chloruotas angliavandenilis, pvz., metilo chloride, acetone, etilo acetate arba tokių tirpiklių mišinyje su vandeniu. 1-hidroksibenzotriazolio esteris gali būti panaudojamas, reaguojant karboksilinei rūgščiai su 1hidroksibenzotriazoliu ir karbodiimidu, ypač N,N'dicikloheksilkarbodiimidu arba N,N’-diizopropilkarbodiimidu inertiniame organiniame tirpiklyje, labiau tinkamas tirpiklis - metilo chloridas, dimetilformamidas, tetrahidrofuranas, acetonitrilas arba etilo acetatas.

IID formulės junginio 7-amino reakcija su karboksiline rūgštimi arba jos reaktyviu dariniu gali vykti -40°C-+60°C temperatūroje, pvz., kambario temperatūroje.

Pagal šiame išradime nurodytą (b) punkto eigą grupių, apsaugančių amino, hidroksilo arba karboksilinės grupes, esančias HE formulės junginyje, pašalinimas gali vykti šiuo būdu:

Apsauginių amino grupių pašalinimas

Amino-grupę apsaugančios grupės galimos tokios, kurios naudojamos peptidų chemijoje, tokios kaip alkoksikarbonilo grupė, pvz., t-butoksikarbonilas ir pan., pakeista alkoksilu karbonilo grupė, pvz., trichloretoksikarbonilas ir pan., nebūtinai pakeista aralkiloksikarbonilo grupė, pvz., p-nitrobenziloksikarbonilas arba benziloksikarbonilas, arilalkil-o grupė, tokia kaip tritilas arba benzhidrilas arba halogen-alkanoilo grupe, tokia kaip chloracetilas, bromacetilas, jodacetilas arba trifluoracetilas.

Tinkamos apsauginės (t-BOC) ir tritilas.

grupės yra t-butoksikarbonilas

Aminą apsaugančios rūgštine hidrolize tritilo grupė), pvz gali būti atskeliamos t-butoksikarbonilo arba grupes (pvz., , vandenine skruzdžių rūgštimi, arba šarmine hidrolize (pvz., trifluoracetilo grupė). Chloracetilo, bromacetilo ir jodacetilo grupės yra atskeliamos, veikiant tiošlapalu. Aminą-apsaugančios grupės, kurios gali būti atskeltos rūgštine hidrolize, geriausiai pašalinamos žemesnės alkankarboksilo rūgšties, kuri gali būti halogeninta, pagalba. Paprastai naudojama skruzdžių rūgštis arba trifluoracto rūgštis. Reakcija gali vykti rūgštyje dalyvaujant tirpikliui, tokiame kaip žemesnysis alkanas, pvz metileno arba kartu halogenintas chloridas.

Paprastai, rūgštinė hidrolizė atliekama kambario tempeatliekama truputį ratūroje, nors ji gali būti aukštesnėje arba truputi žemesnėje temperatūroje (pvz., temperatūros -30°C-+40°C ribose). Apsauginės grupės, kurios atskeliamos šarminėse sąlygose, paprastai, hidrolizuojamos praskiestu vandenyje šarmu, esant 0°C-30°C temperatūrai. Chloracetilo, bromacetilo ir jodacetilo apsauginės grupės gali būti atskeliamos, panaudojant tiošlapalą rūgščioje, neutralioje arba šarminėje terpėje 0°C-30°C temperatūroje.

Hidroksilo apsauginių grupių pašalinimas

Galimos hidroksi-grupę apsaugančios grupės plačiai žinomos literatūroje, pvz.,

- hidroksiimino grupių apsaugai (R³=vandeniliui III formulės junginiams), paprastai, naudojamos tritilo, žemesniojo alkanoilo, geriau acetilo, tetrahidropiranilo apsauginės grupės.

- hidroksi-grupės R apsaugai, paprastai, naudojamos benzilo arba p-nitrobenzilo apsauginės grupės.

Šios apsauginės grupės gali būti pašalinamos, pvz., tokiu būdu:

-tritilo rūgščiame tirpiklyje, tokiame kaip 90% skruzdžių rūgštis 0-50°C temperatūroje arba trietilsilane, ištirpintame trifluoracto rūgštyje, -20°C-+25°C temperatūroje; organiniame druskos rūgšties tirpale -50°C-25°C temperatūroje.

-acetilo silpna neorganine baze, tokia kaip natrio bikarbonatas etanolyje/vandenyje 0-50°C temperatūroje;

-tetrahidropiranilo silpnomis organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip p-toluoisulfoninė rūgštis alkoholyje, pvz., etanolyje, esant nuo 0°C iki mišinio virimo taško temperatūros;

-benzilo,p-nitrobenzilo vandeniliu arba vandenilio donoru, tokiu kaip cikloheksenas arba cikloheksandienas ir katalizatoriumi, tokiu kaip Pd/C tirpiklyje, tokiame kaip alkoholiai, dichlormetanas, etilo acetatas, acto rūgštis, DMF ir pan., jų mišinyje 0-50°C temperatūroje.

Apsauginių grupių prie karboltsilo funkcinės grupės pašalinimas

Esterio grupei apsaugoti gali būti panaudojama esterio forma, kuri švelniomis sąlygomis gali virsti laisva karboksilo grupe, tokiu esterio apsauginės grupės pavyzdžiu gali būti t-butilas, p-nitrobenzilas, pmetoksibenzilas, benzhidrilas, alilas ir pan.

Apsauginės grupės gali būti pašalinamos šiuo būdu:

benzhidrilo trifluoracto rūgštimi su anizolu, fenolu, krezolu arba trietilsilanu nuo -40°C iki kambario temperatūros; vandeniliu su Pd/C alkoholyje, tokiame kaip etanolis, arba tetrahidrofurane; BF₃ - eteratu acto rūgštyje apie 0-50°C temperatūroje;

t-butilo skruzdžių rūgštimi arba trifluoracto rūgštimi su arba be anizolo, fenolo, krezolo arba trietilsilano ir tirpikliu, tokiu kaip dichlormetanas nuo -10°C iki kambario temperatūros;

p-nitrobenzilo natrio sulfidu acetone/vandenyje nuo 0°C iki kambario temperatūros; arba vandeniliu su

Pd/C alkoholyje, tokiame kaip etanolis, arba tetrahidrofurane;

p-metoksibenzilo skruzdžių rūgštimi apie 0-50°C temperatūroje; arba trifluoracto rūgštimi ir anizolu, fenolu arba trietilsilanu nuo -40°C iki kambario temperatūros;

alilo paladžiu(O) katalizuojama transalkilinimo reakcija, panaudojant 2-etilkaprono rūgšties natrio arba kalio druska, žr., pavyzdžiui. J. Org. Chem. 1982, 47, 587.

Šio išradimo (b) punkto eigą taip pat apima nitro grupės, esančios R^f arba R⁹, redukavimas į amino grupę. Redukavimas gali vykti žinomu būdu, pvz., pridedant tirpiklyje, pvz., 0°C-100°C temperair kitais būdais, natrio ditionatą tinkamame tetrahidrofurane arba vandenyje, tūroje. Redukavimas gali vykti veikiant natrio bisulfidu alkoholių su acetonu arba toluolu mišinyje, nuo kambario temperatūros iki mišinio virimo temperatūros: veikiant geležies drožlėmis ledinėje acto rūgštyje nuo

0°C iki mišinio virimo temperatūros; veikiant natrio borohidridu alkoholiuose nuo -40 C iki kambario katalizatoriais, tokiais kaip arba cikloheksadienu, arba alkoholiuose, dichlormetane, temperatūros; veikiant Pd/C ir cikloheksenu, vandeniliu vandenyje, THF, dioksane, acto rūgštyje, DMF apie 0-50°C temperatūroje.

Gaminant I formulės karboksilinių rūgščių lengvai hidrolizuoj amus esterius pagal šio išradimo (c) punkto eigą, I formulės karboksilinė rūgštis reaguoja su atitinkamu halogenidu, geriausiai jodidu, turinčiu norimą esterio grupę. Reakcija gali būti pagreitinta bazių pagalba, tokių kaip šarminių metalų hidroksidas, šarminių metalų karbonatas arba organinis aminas, toks kaip trietilaminas. Esterinimas geriausiai vyksta inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilacetamidas, heksametilfosforo rūgšties triamiLT 3289 B das, dimetilsulfoksidas arba, ypač, dimetilformamidas. Reakcija geriausiai vyksta 0-40°C temperatūros ribose.

formulės junginių druskų ir hidratų pagal šio išradimo (d) punkto eigą gaminimas vyksta žinomu būdu, pvz., reaguojant I formulės karboksilinei rūgščiai arba jos druskai su ekvivalentiniu reikiamos bazės kiekiu atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip vanduo arba organinis tirpiklis (pvz., etanolis, metanolis, acetonas ir pan.). Atitinkamai, druskos susidaro, pridedant organines arba neorganines druskas.

Temperatūra, kurioje vyksta druskų susidarymas, nėra kritinė. Paprastai, druskų susidarymas vyksta kambario temperatūroje, bet gali vykti temperatūroje šiek tiek aukštesnėje arba mažesnėje negu kambario temperatūra, pvz., 0°C-+50°C temperatūroje.

Gaminimo proceso eigoje hidratų susidarymas vyksta automatiškai arba pradinio produkto higroskopinių savybių dėka. Siekiant kontroliuoti hidratų gamybą, I formulės pilnai arba dalinai bevandenė karboksilinę rūgštis arba jos druska paveikiama drėgna atmosfera (pvz., +10°C-+40°C temperatūroje).

Gautų pagal šį išradimą produktų reakcijos 1 ir schemos pateikiamos žemiau.

Schema

,~(CH₂)_ri ri o

n (9)

Cr OR^p

Schema

O)

Schema arba 2+3—>4

Žinomų 2-cephem aldehido (1) arba 3-cephem aldehido (2), kur R^r yra karboksilo apsauginė grupė, kaip nurodyta aukščiau R^h, ir R¹⁰ yra amino apsauginė grupė, reakcijos su Wittig reagentu, kurio pavyzdys yra struktūra, metu gaunamas 4 produktas. Reakcija vyksta, panaudojant bazę, kuri gali būti tiek neorganinė (natrio arba kalio hidroksidas, natrio ar kalio karbonatas ir pan.), tiek organinė (tretiniai aminai), ličio organinis junginys, toks kaip butilo litis arba fenilo litis arba epoksidas, toks kaip 1,2butilenoksidas. Tinkami tirpikliai tuo atveju, kai naudojamos neorganinės bazės, yra vanduo arba tirpikliai, kurie maišosi su vandeniu (acetonas, tetrahidrofuranas arba alkoholiai ir t.t.); tuo atveju, kai naudojamos organinės bazės, tinkamas inertinis tirpiklis yra metiieno chloridas, chloroformas, benzolas, tetrahidrofuranas; tuo atveju, kai naudojamas ličio organinis junginys, - benzolas arba tetrahidrofuranas; tuo atveju, kai naudojamas epoksidas, kaip tirpiklis naudojamas pats epoksidas (pvz., 1,2butilenoksidas). Tinkama reakcijai temperatūra yra nuo -20°C-80°C. Tinkamos sąlygos parodytos pavyzdžiuose.

Normalioje Wittig reakcijoje pagal 1 schemą, E izomeras yra dominuojantis produktas. Pastoviai susidaro mažiau negu 10% Z-izomero, kiekis priklauso nuo reagentų ir sąlygų.

4—>5

Junginys paverčiamas 5 - sulfoksidu, panaudojant oksidatorių, kuris gali būti vandenilio peroksidas arba perrūgštis, geriausia m-chlorperbenzoinė rūgštis.

Temperatūros ribos nuo -20°C iki kambario temperatūros ir bet koks tinkamas tirpiklis, labiau tinkamas naudoti yra chlorintas angliavandenilis arba benzolas.

5— >6

Sulfoksido-5 deoksigenacij a vyksta, panaudojant fosforo tribromidą, ištirpintą dimetilformamide arba dimetilformamido ir N-metilacetamido mišinyje. Reakcijos temperatūra -40°C-0°C ribose.

6— >7

Apsauginės grupės R^r ir R¹⁰ yra pašalinamos, ir reakcijos sąlygos priklauso nuo apsauginių grupių prigimties. Kai R¹⁰ yra t-butoksikarbonilas ir R^r yra benzhidrilas, naudojama trifluoracto rūgštis, temperatūra nuo -20°C iki kambario temperatūros (apie 22°C).

7— >8

Junginio acilinimas gali vykti, panaudojant organinę rūgštį, kuri aktyvuojama žinomais reagentais, tinkamesni tionilo chloridas, oksalilo chloridas, dicikloheksilkarbodiimidas, bis-[ benztiazolil -(2)] disulfidas, N-hidroksi benzotriazolas arba 2-halo-Nmetilpiridino druska. Reakcija vyksta su arba be bazės (neorganinės arba organinės bazės), priklausomai nuo aktyvacijos metodo ir panaudojant platų tirpiklių spektrą, pradedant vandeniu ir su vandeniu besimaišančiu tirpikliu, baigiant inertiniais tirpikliais, tokiais kaip chloroformas, dimetilformamidas (DMF) arba dimetilsulfoksidas (DMSO). R³ grupės apsaugai, jeigu reikia, toliau gali būti pašalinta tokiomis reakcijos sąlygomis, kurios yra tinkamos pašalinant apsauginę grupę.

8—»9

Junginio 2-karboksilinė funkcija pervedama į provaistinių esterių formą, o pastarieji yra lengvai hidrolizuojami in vivo. R^p gali būti bet kurie žinomi literatūroje esteriai, kurie gaunami esterinant R^patitinkamu alkoholiu arba veikiant R^p atitinkamu halogęnu ir baze, tinkami esteriai pateikti pavyzdžiuose. R³ grupės apsauga, jeigu reikalinga, vėliau gali būti pašalinama reakcijos sąlygomis, kurios tinkamos apsauginės grupės pašalinimui.

Schema + 11—>4

Junginys taip pat gali būti gaunamas iš 10 Wittig druskos ir 11 ketolaktamo tokiomis sąlygomis, kurios yra panašios vykdant reakciją 1 arba 2 + 3—>4.

Po to vykdomos reakcijos nuo 4 iki 9 yra tokios pačios, kaip aprašyta 1 schemoje.

Grįžtamai Wittig reakcijai pagal 2 schemą (kuri labiau taikoma 4-narių žiedų atveju), Z/E izomerų santykis, paprastai, būna tarp 4:1 ir 1:1.

Z ir E izomerų atskyrimas vienas nuo kito yra vykdomas panaudojant žinomus metodus, tokius kaip chromatografija silikagelyje tinkamame tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje, tokiame kaip etilo acetatas, nheksanas, metileno chloridas arba jų mišiniai.

Karboksilo apsauginė grupė R^r 1 ir 2 schemose, jeigu reikia, gali būti išlaikomas iki produkto (8), o tada atskeliama. Sulfoksido deoksigenacij a (stadija 5—>6) gali būti atidedama, iki produktų 8 arba 9 schemose 1 ir 2, t.y., turėtų būti paskutinis etapas. Wittig reakcija pagal 1 ir 2 schemas taip pat gali būti atidėta, t.y., 3-formilo cefalosporinas (1) arba (2) yra acilinimas analogiškai kaip 6—»7-»8, ir tada atliekama Wittig reakcija analogiškai 1 ir 2 schemai. Tokiose reakcijose karboksilo apsauginė grupė R^r turėtų išlikti, o tada - po Wittig reakcijos - atskeliama.

(3) ir (11) Heterociklinius reagentus 1 ir 2 schemose geriau paruošti pagal 3, 4 ir 5 schemas. Turėtų būti pažymėta, kad heterociklinius 5- ir 6-žiedus (n=l arba 2) yra pageidautina gauti pagal 3 arba 4 schemą ir toliau tęsti pagal 1 schemą. Iš kitos pusės, heterociklinius 4-žiedus (n=0) geriau gauti pagal 5 schemą, o toliau tęsti pagal 2 schemą.

Schema

(4) (3) n = 1 arba 2

R^r = kaip nustatyta aukščiau

Ph = fenilas schemos eiga yra tokia:

1—»2

Žinomi dibromo rūgšties chloranhidridai (1, n=l, 2) gali būti paverčiami amidais (2), naudojant atitinkamus aminus arba aminohidrohalogenidus ir neorganines bazes, tokias kaip natrio ar kalio hidroksidas, natrio ar kalio karbonatas, ir pan., organines bazes, tokias kaip natrio metoksidas, arba tretinius aminus, tokius kaip trietilaminas, diizopropil-etilaminas ir pan. Reakcija vyksta dvifaziniuose tirpiklių mišiniuose, tokiuose kaip vanduo/dichlormetanas arba vanduo/chloroformas ir pan., panaudojant neorganines bazes. Tuo atveju, kai naudojamos organinės bazės arba tretiniai aminai, tinkamas inertinis tirpiklis, toks kaip metileno chloridas, chloroformas, benzolas, tetrahidrofuranas ir pan. Reakcijos temperatūros ribos nuo -10°C iki 100°C.

2—»3

N-pakeisto dibromamido (2) ciklizacija vykdoma įprastu fazės perėjimo katalizės sąlygomis, panaudojant katalizatorius kaip Dowex 2x10, tetraalkilamonio druskas, tetraalkilarilamonio druskas, kraun eterius ir pan., su bazėmis, tokiomis kaip vandeninis natrio ar kalio hidroksidas, natrio ar kalio karbonatas ir pan.

Kitame variante stiprios bazės, tokios kaip natrio hidridas, ličio diizopropilamidas, kalio t-butoksidas gali būti naudojamos tirpikliuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, dichlormetanas arba dimetoksietanas arba dietileteris, esant reakcijos temperatūrai nuo

-78°C iki + 80°C.

1—»3

Tiesioginis rūgščių chloranhidridų pervedimas į bromolaktamus yra įmanomas, kai-pirmasis etapas (1—>2) vyksta bifaziniuose tirpiklių mišiniuose, tokiuose kaip vanduo/dichlormetanas arba vanduo/chloroformas ir pan., dalyvaujant natrio ar kalio hidroksidui kaip bazė. Katalizatorius, toks kaip Dowex 2x10, tetralkilamonio druskos, kraun eteriai ir pan., pridedami tada, kai susidaro amidas (2), pagal TLC arba HPLC analizę. Temperatūros ribos tarp 0 ir 50°C.

3—»4

Trifenilfosfonio druskos (4) gali būti gaunamos bromolaktamus veikiant trifenilfosfinu tirpikliuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, toluenas, benzenas, etilacetatas, dichlormetanas, dichloretanas, chloroformas ir pan., 0-150°C temperatūroje.

Schema

n = 1 arba 2;

R = žemesnysis alkilas-Q_m, arilalkilas-Q_m, arilas-Q_m;

Q = -CO- arba -SO₂-;

m = 0 arba 1;

TBDMS - t-butildimetilsililas;

Ms = metilsulfonilas

Schemos eiga yra tokia:

1—>2

Žinomas 3-tret-butildimetilsililoksi-pirolidin-2-onas (J. Org. Chem. 55, 3684 (1990)) (1) yra acilinamas, sulfonuoj amas arba alkilinamas atitinkamais rūgščių halogenanhidridais, sulfonilo halogenidais arba alkilo halogenidais, panaudojant neorganines bazes, tokias kaip natrio ar kalio hidroksidas, natrio ar kalio karbonatas ir pan., arba bazes, tokias kaip natrio ar kalio hidridas, organini ličio jungini, tokį kaip butillitį, fenillitį, ličio diizopropilamidą arba tretinius aminus, tokius kaip trietilaminas, diizopropiletilaminas. Reakcija vykdoma tirpiklyje, tokiame kaip vanduo, arba su vandeniu besimaišančiame tirpiklyje, tokiame kaip acetonas, tetrahidrofuranas arba alkoholis, toks kaip metanolis arba etanolis, kai naudojamos neorganinės bazės. Tuo atveju, kai naudojami hidridai, organinės ličio bazės arba tretiniai aminai, tai inertiniai tirpikliai tinkami tokie, kaip metileno chloridas, chloroformas, benzolas, tetrahidrofuranas ir pan. Reakcijos temperatūros ribos nuo -78°C iki +150°C.

2—»3

Apsauginė grupė produkto (2) gali būti pašalinama standartiniais būdais, žinomais literatūroje, tokiais kaip veikiant boro trifluorido eteratu halogenintame angliavandenilio tirpiklyje, tokiame kaip chloroformas arba metileno chloridas; veikiant tetrabutilo amonio fluoridu organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas; veikiant kalio fluoridu 18-kraun-eteryje organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas arba tetrahidrofuranas; veikiant Dowex W-X8 metanolyje, temperatūra visais atvejais yra arti kambario temperatūros.

3—>4

Produkto (3) hidroksilo grupė gali būti paverčiama metilsulfonilatu, naudojant metilsulfonilchloridą tirpiklyje, tokiame kaip chloroformas, dichlormetanas, dichloretanas, tetrahidrofuranas, dioksanas tokią kaip natrio hidridas, trietilaminas, piletilaminas. Reakcijos temperatūros ribos iki +150°C.

ir bazę, diizopronuo -80°C

4—>5

Metilsulfonilatas (4) gali būti paverčiamas bromidu, panaudojant tetrabutilamonio bromidą arba tetraalkilarba tetraalkilarilamonio bromidą tirpiklyje, tokiame kaip DMF, DMSO, tetrahidrofuranas, dioksanas, metileno chloridas, chloroformas, benzenas ir pan. Reakcijos temperatūros ribos nuo -10°C iki +150°C.

3—>5

Pagal kitą variantą, alkoholis (3) gali būti tiesiai paverčiamas bromidu, panaudojant dibromtrifenilfosforaną tirpiklyje, tokiame kaip DMF, DMSO, tetrahidrofuranas, dioksanas, metileno chloridas, chloroformas, benzenas ir pan. Reakcijos temperatūros ribos nuo -10°C iki +150°C.

5—»6

Trifenilfosfonio druska (6) gali būti gaunama veikiant trifenilfosfino druska bromo laktamą (5) tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, toluenas, benzenas, etilo acetatas, dichlormetanas, dichloretanas, chloroformas ir pan., esant temperatūrai 0°C - 120°C.

Schema

(4) O)

R = kaip nurodyta aukščiau 5

Schemos eiga yra tokia:

1—»2

Amidai (2) gali būti gaunami žinomais literatūroje būdais iš (1) dibromrūgšties chloranhidrido (1) (J.

Org. Chem. 20, 780 (1995)).

2—>3

Metilenazetidinonai (3) gaunami analogiškai žinomais metodais (J. Chem. Soc. Commun., 903 (1978)) veikiant (2) baze, tokia kaip natrio arba kalio hidroksidas, natrio arba kalio karbonatas ir pan., įprastinėmis fazės perėjimo sąlygomis, panaudojant tetraalkil- arba tetraalkilarilamonio druskas arba Dowex 2x10, kaip fazės perėjimo katalizatorių. Gali būti naudojami tirpikliai, tokie kaip tetrachlormetanas, dichlormetanas, dichloretanas ir t.t., reakcijos temperatūra nuo -10°C iki 50°C ribose.

3—>4

Ketonas (4) gali būti gaunamas vykdant ozonolizę tirpikliuose, tokiuose kaip dichlormetanas, etilo acetatas, metanolas arba jų mišinys, pridėjus arba nepridėjus piridiną, kalcio karbonatą ir t.t. Reakcija vyksta -78°C - 0°C temperatūroje.

Pasirinktinai (4) gali būti gaunamas, panaudojant oksiduojančius agentus, tokius kaip perjodo rūgštis, kalio arba natrio(meta) perjodatas, natrio arba kalio permanganatas ir t.t., su osmio tetraoksidu arba rutenio tetraoksidu tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dioksanas, alkoholiai, acetonas, pridedant vandenį. Reakcijos temperatūra 15°C - 50°C ribose.

Pradinių medžiagų gamyba ir pirminės medžiagos, gaunant šio išradimo galutinius produktus, iliustruojama toliau skyriuje, pavadintame Junginiai 1-18. Toliau yra Pavyzdžiai 1-29, iliustruojantys šio išradimo galutinių produktų gamybą.

Kituose pavyzdžiuose, galutiniams produktams naudojamos dvi skirtingos nomenklatūros, kurios abi yra oficialios, t.y.

- Chemical Abstracts Service, P.O. Box 3012, Columbus, Ohio 43210

- Beilstein-Institut fur Literatur der organischen Chemie, Varrentrappstrasse 40-42, Carl-BoschHaus, D-60000 Frankfurt (Main) 90

Galutinis 21 pavyzdžio produktas iliustruojamas žemiau pagal abi nomenklatūras:

Chemical Abstracts: [ 6R—[ 3(E),6α,7β(Z)] ] —7—[ [ 2— amino-4-tiazolil)-hidroksiimino)acetil] amino] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karbok3ilinė rūgštis

Beilstein : [6R,7R)-7-[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

Junginys rac-2,4-dibromo-N-(2,2, 2-trifluoretil)-butanamidas

181 g (1.3 M) 2,2,2-trifluoretilamino hidrochlorido ištirpinama 165 ml vandens ir pridedama 840 ml dichlormetano. Mišinys atšaldomas iki 0°C, stipriai maišant. Per 14 min pridedamas tirpalas 312 g (1.18 M)

2,4-dibrombutano rūgšties chlorido (J. Med. Chem., 1987, 30, 1995), ištirpinto 165 ml dichlormetane. Po to 109 g (2.71 M) NaOH, ištirpinto 165 ml vandens, tirpalo pridedama tokiu greičiu, kad temperatūra pasiliktų tarp 7 ir 10°C, ir maišoma 4 valandas tokioje temperatūroje. Pabaigoje fazės atskiriamos. Vandeninė fazė ekstrahuojama du kartus 200 ml dichlormetano. Sujungtos organinės fazės praplaunamos kartą 300 ml 0,5 M HCl, kartą - 300 ml natrio bikarbonato 5% tirpalu ir kartą 300 ml sūriu tirpalu ir džiovinamos virš magnio sulfato. Išgarinus tirpiklį, gaunamas bespalvis kietas produktas.

Išeiga: 268 g (69,5%)

IR (KBr) : 1670, 1556 cm'¹

MS (EI): 328 (M⁺)

Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai:

N-alil-2,4-dibromo-butiramidas

IR (plėvelė): 1660 cm ¹

MS (EI): 204(M-Br) (R,S)-2,4-dibromo-N-prop-2-inil-butiramidas

BMR (DMSO-d₆) :δ = 2.39 (2H, kv) ; 3.18(1H, t); 3.57(2H, m); 3.91(2H, m); 4.52(IH, t); 8.91(IH, pl.t).

(R,S)-2,4-dibromo-N-cianometil-butiramidas

IR (KBr) : 2245, 1665, 1537 cm¹

MS (EI): 285(M+H)® (R,S)-2,4-dibromo-N-piridin-4-ilbutiramidas (R, S)-2,5-dibromo-pentanoilo chloridas [Chem. Pharm. Bull 30, 1225 (1982)] (R,S)-2,5-dibromo-pentano rūgšties 2,2,2trifluoretilamidas

IR (KBr): 1663 cm¹

MS (EI): 341 (M⁺)

(R,S)-2,5-	-dibromo-pentano rūgšties ciklopropilamidas
IR (KBr):	1652 cm¹

MS (EI): 218(M-Br)⁺

(R,S)-2,4-	-dibromo-N-pirazin-2-iLrbutiramidas
IR (KBr):	1698 cm¹

MS (EI): 321(M)

(R,S)-2,4-	-dibromo-N-ciklopropilmetil-butiramidas
IR (KBr):	1651 cm’¹

MS (EI): 298(M+H)®

(R,S)-2,4-	-dibromo-N-(ciano-etil)-butiramidas
IR (KBr):	2240, 1661, 1546 cm'¹

MŠ (EI): 299(M+H)®

Junginys (a) rac-3-bromo-l-(2,2,2-trifluoretil)-2-pirolidonas

268 g (0.82 molio) rac-2,4-dibromo-N-(2,2,2-trifluoretil)-butanamido ištirpinama 2 1 dichlormetano ir pridedama 950 ml 50% natrio hidroksido tirpalo ir

26,8 g Dowex 2x10. Mišinys kamabrio temperatūroje 1.5 valandos energingai maišomas. Po to mišinys pilamas į 2 1 ledinio vandens, ir fazės atskiriamos. Vandeninė fazė du kartus ekstrahuojama 1 1 dichlormetano, ir sujungtos organinės fazės praplaunamos kartą 1 1 vandens, kartą 1 1 10% natrio chlorido tirpalu ir išdžiovinamos virš magnio sulfato. Išgarinus tirpiklį 50°C temperatūroje, gaunamas bespalvis aliejus, kuris naudojamas nevalytas tolimesniame etape.

Išeiga: 190.7 g (95%)

IR (plėvelė) : 1717, 1267 cm'¹

MS (EI): 245 (M⁺)

rac-3-bromo-1-ciklopropil-2-pirolidinonas

Mikroanalizė:

paskaičiuota C 41.20, H 4.94, N 9.86, Br 39.16 rasta C 40.85, H 5.05, N 7.01, Br 39.77 (R,S)-l-alil-3-bromo-pirolidin-2-onas

IR (plėvelė) : 1649 cm¹

MS (EI): 203 (M⁺) (R,S)-3-bromo-l-(5-metil-izoksazol-3-il)-pirolidin-2onas

IR (KBr) : 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm'¹

MS (EI): 244(M-l), 165(M-Br) (R,S)-3-bromo-l-piridin-2-il-pirolidin-2-onas

IR (KBr) : 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 cm¹

MS (EI): 240(M-l), 161(M-Br) (R,S)-3-bromo-l-piridin-3-il-pirolidin-2-onas

IR (KBr) : 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 cm'¹

MS (EI): 240(M-l) (R,S)-1-(3-bromo-2-okso-pirolidin-l-il)-oksazolidin-2onas

IR (KBr) : 1760, 1713, 1218 cm'¹

MS (EI): 249(M), 169(M-Br) (R,S)-3-bromo-l-(5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-2-onas

IR (KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 cm'¹

MS (EI): 315(M-H), 236(M-Br) (R,S)-3-bromo-l-tiazol-2-il-pirolidin-2-onas

IR (KBr): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 cm'¹

MS (EI): 246(M-H) (R,S)-3-bromo-l-prop-2-inil-pirolidin-2-onas

BMR (DMSO-d₆)5= 2.2O(1H, m); 2.56(1H, m); 3.32(1H, t) ; 3.46(2H, m); 4.08(2H, m); 4.7O(1H, m).

(R, S)- ir (S, R)-3-bromo-l-[ (R, S)-1, 1-dioksotetrahidrotiofen-3-il] -pirolidin-2-ono mišinys

IR (KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 112 6 cm¹

MS (EI): 202(M-Br) (R,S)-3-bromo-l-(6-metoksi-piridin-3-il)-pirolidin-2onas

IR (KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm^-1

MS (EI): 270(M-H) (R,S)-3-bromo-l-piridin-4-il-pirolidin-2-onas (R,S)-3-bromo-l-(2,2,2-trifluoretil)-piperidin-2-onas

IR (plėvelė) : 1760 cm'¹

MS (EI): 259 (M⁺) (R,S)-3-bromo-l-ciklopropil-piperidin-2-onas

IR (plėvelė) : 1658 cm¹

MS (EI): 217 (M⁺) (R,S)-3-bromo-l-pirazin-2-il-pirolidin-2-onas

IR (KBr) : 1707 cm'¹

MS (EI): 241(M) (R, S)-3-bromo-l-ciklopropilmetil-pirolidin-2-onas

IR (plėvelė) : 1700 cm’¹

MS (EI): 189(M-C₂H₄) (b) (R,S)-3-bromo-2-okso-pirolidin-l-ilacetonitrilas (R,S)-2,4-dibromo-N-cianometil-butiramidas (11,26 g,

39,7 mmolio) mažomis porcijomis pridedamas i natrio hidrido (1,14 g, 47,5 mmolio), ištirpinto THF (50 ml) suspensiją 0°C temperatūroje argono atmosferoje. Reakcijos mišinys 2 valandas 0°C temperatūroje ir 1 valandą kambario temperatūroje maišomas, tada pilamas į prisotintą (250 ml) amonio chlorido tirpalą. Gautas mišinys ekstrahuojamas (2x150 ml) dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai praplaunami (150 ml) sūrymu, išdžiovinami virš magnio sulfato ir išgarinami. Liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje, kaip eliuentą panaudojant etilo acetatą/n-heksaną 2:1.

Išeiga: 6.52 g (81%)

IR (KBr) : 2245, 1709 cm'¹

MS (EI): 202 (M⁺)

(R,S)-3-(3-bromo-2-okso-pirolidin-l-il)-propionitrilas

IR (plėvelė) : 2249, 170 cm'¹

MS (EI) : 216 (M⁺)

Junginys rac-[ 2-okso-l-(2,2,2-trif luoretil) -pirolidin-3-il] trifenilfosfonio bromidas

189 g (0,77 molio) rac-3-bromo-l-(2, 2,2-trifluoretil)-2-pirolidono ištirpinama 1 1 toluolo, ir pridedama 222 g (0,85 molio) trifenilfosfino. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu per naktį argono atmosferoje, produktas pradeda iškristi į nuosėdas. Tada mišinys atšaldomas iki 5°C ir šviesiai rusvi kristalai nufiltruojami. Tada 2 kartus išmaišomi 1 1 THF, nufiltruojami ir išdžiovinami vakuume 50°C temperatūroje.

Išeiga: 308 g (79%) bespalvių kristalų ¹H-BMR(CDC1₃) : δ [m.d.] 2.17(m,lH); 3.2-3.5 (m, 3H) ;

3.93(dd,lH); 4.24(m,lH); 6.91(m,lH); 7.60-8.03(arom.,m, 15H) .

IR (KBr) : 1690 cm'¹

MS (ISP) : 428.3 (M⁺)

Mikroanalizė: C₂₄H₂₂BrF₃NOP

C paskaičiuota 56.71 rasta 56.64

H

4.36

4.37

N

2.76

2.60

(R,S)-(1-(3-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-il) trifenilfosfonio bromidas

Mikroanalizė:

paskaičiuota C 64.39, H 5.40, N 3.00, P 6.64, Br 17.13 rasta C 64.12, H 5.48, N 2.69, P 6.56, Br 17.36 (R,S)-[ 1-(5-metil-izoksazol-3-il)-2-okso-pirolidin-3il] -trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP) :	427.5 (M⁺)
IR (KBr):	1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm'¹

(R,S)-(2-okso-l-piridin-2-il-pirolidin-3-il)trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP) :	423.4 (M⁺)
IR (KBr):	: 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm'¹

(R,S)-(2-okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-il)trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP):	: 423.4 (M⁺)
IR (KBr):	: 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm'¹
(R, S) -[ 2-	-okso-1-(2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-

ii] -trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP):	: 431.4(M-Br)
IR (KBr);	: 1774, 1711, 1439, 1111 cm'¹
(R, S) H 2-	-okso-1-(5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)

pirolidin-3-il] -trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP):	: 498.4(M-Br)
IR (KBr)	: 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cm'¹

(R,S)-(2-okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-il)trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP): 429.5(M-Br)

IR (KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm'¹ (R,S)-1-(alil-2-okso-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP): 466.3(M+H)®

IR (KBr) : 1685 cm'¹ (R,S)-(2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-il)trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP): 384.3(M®)

IR (KBr) : 1690 cm'¹ (R,S)-(l-cianometil-2-okso-pirolidin-3-il)trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP): 385.4(M®)

IR (KBr) : 2240, 1695 cm'¹ ( (R, S)- ir [ (S,R)-l-[ (R,S)-1,1-diokso-tetrahidrotiofen-3-il] -2-okso-pirolidin-3-il] -trifenilfosfonio bromido mišinys

MS (ISP): 464.4(M-Br)

IR (KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 cm'¹ (R,S)-[ 1-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3il]-trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP): 453.4(M-Br)

IR (KBr): 1688, 1602, 1493, 1437 cm'¹ (R, S)-(2-okso-l-piridin-4-il-pirolidin-3-il)trifenilfosfonio bromidas (R, S)-[ 2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil) -piperidin-3-il] trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP):	: 442.4 (M⁺)
IR (KBr):	: 1747 cm'¹
(R,S)-(1-	-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-il)-

trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP)	: 400.2 (M⁺)
IR (KBr)	: 1638 cm'¹

(R,S)-(2-okso-l-pirazin-2-il-pirolidin-3-il)trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP)	: 424.5 (M⁺)
IR (KBr)	: 1697 cm'¹

(R)- ir (S)- (l-ciklopropilmetil-2-okso-pirolidin-3-il) trifenilfosfonio bromido mišinys

MS (ISP)	: 400.4 (M®)
IR (KBr)	: 167 9 cm ¹

(R, S)-[ 1-(2-ciano-etil)-okso-pirolidin-3-il] trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP): 399.4 (M⁺)

IR (KBr): 2244, 1688, 1639 cm (R,S)-(2-okso-l-fenil-piperidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas

MS (ISP) : 436.4 (M⁺)

IR (KBr) : 1645, 1437 cm'¹

Junginys (R,S)-3-(tret.-butil-dimetil-silaniloksi)-1-(4-metiifenilsulfonil)-pirolidin-2-onas g (0.070 molio) (R,S)-3-(tret.-butil-dimetil-sililoksi)-pirolidin-2-ono (J. Org. Chem. 55, 3684 [ 1990] ) ištirpinama 150 ml THF ir atšaldoma iki -78°C. Porcijomis pridedamas (3 g, 0.077 molio) natrio hidridas, ir suspensija maišoma 30 min. Ištirpintas THF (14.7 g, 0.077 molio) toluen-4-sulfochlorido tirpalas pridedamas lašais per 30 min, ir mišinys reaguoja 1 valandą -78°C ir per naktį 0°C temperatūroje. Tada atsargiai pridedami keli ml vandens, ir tirpalas išgarinamas. Susidaręs geltonas aliejus užpilamas 300 ml etilo acetato ir du kartus praplaunamas 150 ml vandens, kartą 150 ml sūrymo ir išdžiovinamas virš magnio sulfato. Sukoncentravus organinę fazę, liekana išmaišoma 100 ml n-heksano ir 40 ml dietilo eterio mišinyje, atšaldoma iki 0°C ir kieta medžiaga surenkama filtruojant ir išdžiovinama.

Išeiga: 17,6 g (68%) bespalvių kristalų

MS (ISP): 354 (M-CH₃)

IR (KBr) : 1742 cm¹

(R, S)-[ 3-tret-butil-dimetil-silaniloksi)-2-oksopirolidin-l-il] acto rūgšties tret.-butilo esteris

BMR(DMSO-d₆) : δ 0-0(6H, s); 0.78 (9H, s); 1.32 (9H, s);

1.67(1H, m); 2.25(1H, m); 3.20(2H, m); 3.79(2H, dd) ;

4.22(1H, t).

Junginys {R,S)-3-hidroksi-l-(4-metil-fenilsulfonil)-pirolidin-2onas

15.86 g (0.043 molio) (R,S)-3-(tret-butil-dimetil-silaniloksi)-1-(4-metilfenilsulfonil)-pirolidin-2-ono ištirpinama 250 ml chloroformo ir per naktį veikiama 16 ml boro trifluorido eteratu. Tirpiklis išgarinamas ir prisotintu natrio bikarbonato tirpalu atreguliuojamos liekanos pH iki 7, du kartus ekstrahuojama 300 ml dichlormetano. Sujungtos organinės fazės tris kartus praplaunamos 300 ml vandens, išdžiovinamos virš magnio sulfato ir koncentruojamos. Gauta kieta medžiaga maišoma 2 valandas dietilo eteryje, atšaldoma ir surenkama filtruojant.

Išeiga: 7.27 g (66,4%)

IR (KBr) : 1731 cm'¹

MS (EI): 256(M+H)⁺

(R,S)-(3-hidroksi-2-okso-pirolidin-l-il)-acto rūgšties tret.-butilo esteris

IR (KBr) : 1740, 1688 cm'¹

MS (EI): 142 (M-OC4H9)

159 (M-C₄H₈)

Junginys

Metansulfoninės rūgšties (R,S)-1-(4-metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilo esteris

7,2 g (28.2 mmolio) (R,S)-3-hidroksi-l-(4-metil-fenilsulfonil)-pirolidin-2-ono ir 4.7 ml (33.8 mmolio) trietilamino ištirpinama 100 ml dichlormetano ir atšaldoma iki 0°C. Pamažu pridedama 2.6 ml (33.8 mmolio) metano sulfochlorido, ir mišinys maišomas 30 min 0-5°C ir 1 valandą kambario temperatūroje. Tada mišinys kartą praplaunamas, imant po 100 ml vandens, praskiestas HCl, 5% natrio bikarbonato tirpalo ir vandens. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato ir koncentruojama. Liekana išmaišoma dietilo eteryje, kieta medžiaga surenkama filtruojant ir išdžiovinama.

Išeiga: 8.14 g (87%)

IR (KBr) : 1751 cm'¹

MS (EI): 269(M-SO₂)

(R,S)-(3-metiisu1foniloksi-2-okso-pirolidin-1-ii)-acto rūgšties tret-butilo esteris

IR (KBr): 1739, 1702 cm

MS (EI): 220(M-tBuO)

Metansulfoninės rūgšties (R, S)-1-(4-metoksibenzoil)-2okso-pirolidin-3-ilo esteris

BMR(DMSO-d₆) δ [m.d.] 2.38(m, IH) ; 2.64 (m, IH) ; 3.28(s,

3H); 3.69(m, IH); 3.84(s ir m, 4H) ; 5.50(dd, IH) ;

7.0(d, 2H); 7.62(d, 2H) .

Junginys (R,S)-3-bromo-l-(4-metil-fenilsulfonil)-pirolidin-2onas

8.1 g (24.3 mmolio) metansulfoninės rūgšties (R,S)-l(4-metil-metilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilo esterio ir 8.4 g (29.2 mmolio) tetrabutilamonio bromido 3 valandas reaguoja 60 ml DMF 80°C temperatūroje. Tada tirpiklis išgarinamas, ir liekana ištirpinama 300 ml etilo acetato. Liekana 3 kartus praplaunama vandeniu, kiekvieną kartą po 150 ml, kartą - 150 ml prisotintu natrio bikarbonato tirpalu ir kartą - sūrymu. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato ir koncentruojama, liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas: n-heksanas:etilo acetatas 4:1).

Išeiga: 5.57 g (72%)

IR (KBr) : 1738 cm'¹

MS (EI): 253 (M-SO₂)

(R,S)-3-bromo-l-(4-metoksi-benzoil)-pirolidin-2-onas

BMR (DMSO-d₆) δ [m.d.] 2.29(m, IH) ; 2.74(m, IH) ; 3.83(s, 3H); 3.87(m, 2H) ; 4.90(dd, IH) ; 7.0(d, 2H) ; 7.62(d, 2H) .

(R,S)-(3-bromo-2-okso-pirolidin-l-il)-acto rūgšties tret.-butilo esteris

BMR (DMSO-d₆) :δ 1.42 (9H, s); 2.20(IH, m); 2.61 (IH, m);

3.38(2H, m); 3.95(2H, dd); 4.69(1H, m).

Junginys (R,S)-[ 1-(4-metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3il] -trifenilfosfonio bromidas

5.5 g (17.28 mmolio) (R, S)-3-bromo-l-(4-metilfenilsulfonil)-pirolidin-2-ono ištirpinama 80 ml THF, ir pridedama 5.4 g (20.74 mmolio) trifenilfosfino. Mišinys 72 valandas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu. Kieta medžiaga surenkama filtruojant ir išdžiovinama.

Išeiga: 6.4 g (64%)

IR (KBr) : 1724 cm¹

MS (ISN): 500.3(M+H)⁺

[ 1-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-il] -trifenilfosfonio bromidas

IR (KBr) : 1725, 1684 cm¹

MS (ISP): 480(M®) (R,S)-(1-tret.-butoksikarbonilmetil-2-okso-pirolidin-3il)-trifenil-fosfonio bromidas

BMR (DMSO-d₆) δ [m.d.] 1.39(s, 9H) ; 2.38(m, IH) ; 2.62 (m,

IH) ; 3.31(m, IH) ; 3.55(m, IH) ; 3.89<s, 2H); 5.72(m,

IH); 7.7-7.9(m, 15H).

Junginys

3-bromo-2-bromometil-N-fenil-propionamidas

2.45 g rūgšties virinama chlorido vakuume, tolueno.

pridedama lašais 25 ml benzeno, (10 mmolio) 3-bromo-2-bromo-metilpropioninės [J. Org. Chem. 20, 780 (1955)] 3.5 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 ml tionilo Po to tionilo chlorido perteklius pašalinamas ir liekana du kartus išgarinama su 3 ml Po to liekana ištirpinama 5 ml benzolo ir į 2 ml (22 mmolio) anilino, ištirpinto tirpalą 10-20^uC temperatūroje. Po valandų į suspensiją pridedama 50 ml etilo acetato, ir mišinys ekstrahuojamas natrio bikarbonato tirpalu po 25 ml. Organinė fazė sulfato ir išgarinama

0.2N HCl, vandeniu, (5%) ir sūrymu, kiekvieno imant magnio išdžiovinama virš vakuume.

Kieta liekana perkristalinama iš chloroformo.

Išeiga: 1.93 g (60%) lyd. temp.: 143-144°C

Mikroanalizę: Ο₁₀Η_ηΒΓ₂ΝΟ paskaičiuota C 37.42, H 3.45, N 4.36, Br 49.78 rasta C 37.57, H 3.56, N 4.19, Br 49.96

3-bromo-2-brometil-N-(2,2,2-trifluor-etil)propionamidas

IR (KBr) : 1666, 1571 cm'¹

MS (EI): 325(M)

Junginys

Metilen-l-fenil-azetidin-2-onas

16.05 g (50 mmolio) 3-bromo-2-bromometil-N-fenil-propionamido ištirpinama 250 ml dichlormetano ir pridedama į 30 g natrio hidroksido, ištirpinto 30 ml vandens, tirpalą. Pridedama 1.6 g benziltrietilamonio chlorido, ir mišinys energingai maišomas 7 valandas. Tada suspensija užpilama ant 200 ml etilacetato, ir organinės fazės atskiriamos, 2 kartus praplaunama su 150 ml vandens ir išdžiovinama virš magnio sulfato. Išgarinus tirpiklį, gaunama 8.3 g aliejaus, kuris valomas chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas dichlormetanas).

Išeiga: 8.0 g (100%) lyd. temp.: 57-58°C

Mikroanalizė: C₁₀H₉NO paskaičiuota C 75.45, H 5.70, N 8.80 rasta C 75.06, H 5.76, N 8.71

3-metilen-l-(2,2,2-trifluor-etil)-azetidin-2-onas

IR (KBr) : 1740 cm¹

MS (EI): 165(M)

Junginys l-fenil-azetidin-2,3-dionas

800 mg (5 mmoliai) metilen-l-fenil-azetidin-2-ono ištirpinama 50 ml etilo acetato ir atšaldoma iki -70°C. Per tirpalą 15 min leidžiamas ozonas, 1 valandą deguonis. Tada pridedama 0.5 ml dimetilsulfido, ir tirpalas 1.5 valandos maišomas -70°C temperatūroje. Temperatūra pakeliama iki 0°C ir pridedama 25 ml vandens. Po 5 min organinė fazė atskiriama, ekstrahuojama 50 ml natrio tiosulfato tirpalu ir 50 ml geležies sulfato tirpalu ir tada džiovinama virš magnio sulfato. Tirpiklis išgarinamas ir liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas benzenas).

Išeiga: 114 mg (14,5%) lyd. temp.: 115-117°C

IR (KBr) : 1822, 1757 cm'¹

1-(2,2,2-trifluor-etil)-azetidin-2,3-dionas

IR (KBr) : 1838, 1774 cm'¹

Mikroanalizė: C₅H₄F₃NO₂ paskaičiuota C 35.94, H 2.41, N 8.38 rasta C 36.18, H 2.66, N 8.17

Junginys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

1.0 g (2.0 mmolio) difenilmetil [ 6R-(6α, 7β)] -7-{ [ (1,1dimetiletoksi)karbonil] amino] —3-formil-8-okso-5-tia-lazabiciklcf 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilato,·. 1.08 g (2.43 nrnolio) rac (l-metoksi-2-okso-3-pirolidinil) -trifenrlf osf onio bromido, 80 ml 1,2 dichloretano ir 1-.20 ml (8.67 mmolio) trietilamino sumaišomi ir patalpinami į iš anksto pašildytą iki 60°C aliejaus vonią ir šildomi 1 valandą. Laki medžiaga pašalinama, sumažinus slėgį, liekana ištirpinama 50 ml dichlormetano ir praplaunama vandeniu (2x10 ml). Dichlormetano tirpalas išdžiovinamas (Na₂SO₄) ir koncentruojamas. Liekana valoma chromatografijos būdu su silikagelio kolonėle lengvų frakcijų atskyrimui (7:3 etilo acetatas/n-heksanas) ir gaunamas 0.50 g (40% išeigos) reikiamo junginio:

BMR(200 MHz, CDC1₃)5 1.45(s,	9H) ;	2.72(m,	1H) ;
2H); 3.82 (s, 3H); 5.21(d,	1H) ;	5.26 (s,	1H) ;
1H); 5.40 (m, 1H); 6.54 (s,	1H) ;	6.84 (s,	1H) ;
1H); 7.23-7.30(m, 10H).

3.35(m, 5.28(m, 6.90(t,

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR(200 MHz, CDC1₃)6 1.45(s, 9H) ; 2.82(m, 2H) ; 3.24(m,

2H) ; 5.20(d, 2H) ; 5.30(s, 1H) ; 5.40(m, 1H) ; 5.82(s,

1H); 6.58(s, 1H); 6.87(s, 1H); 7.28(m, 10H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR (200 MHz, CDC1₃)6 1.47(s, 9H) ; 2.75(m, 2H) ; 2.95(s,

3H) ; 3.20(m, 2H) ; 5.22(d, 1H) ; 5.30(s, 1H) ;

5.30-5.40(m, 2H); 6.55(s, 1H); 6.86(s, 2H); 7.30(m,

10H) .

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-(fenilmetoksi)-3pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR(200 MHz, CDC1₃)5 1.48(s, 9H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.99(m,

2H); 5.04(3, 2H) ; 5.24(d, 2H) ; 5.40(m, 1H) ; 6.53(s,

1H); 6.85(s, 1H); 6.90(t, 1H); 7.33(m, 15H).

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR(200 MHz, CDC1₃)6 1.45(s, 9H) ; 2.82(m, 2H) ; 3.62(m,

2H); 5.27(d, 1H); 5.33(s, 1H); 5.30-5.40(m, 2H);

6.60(s, 1H) ; 6.87(s, 1H) ; 7.0(t, 1H) ; 7.25(m, 13H) ;

7.72(d, 2H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ 4-[ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] fenil] -2okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR(200 MHz, CDC1₃)6 1.48 (s,	9H) ;	1.60 (s,	9H) ;	2.82(m,
2H) ;	3.60(m, 2H); 5.27(d,	IH) ;	5.30 (s,	IH) ;	5.41(m,
2H) ;	6.60(s, IH) ; 6.87(s,	IH) ;	7.0 (t,	IH) ;	7.26(m,
10H) ;	7.78(d, 2H); 8.02 (d,	2H) .

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -3-[ [ 1- (2, 4-difluorfenil) -2-okso-3pirolidiniliden) metil] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ (4-nitrofenil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklof 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR(200	MHz,	CDC1₃)5	1.46(s, 9H) ; 2	.89(m,	2H); 3.	. 65(m,
2H) ; 5	.28 (d,	IH) ;	5.32 (s, IH);	5.35-	-5.42(m,	2H) ;
6.68 (s,	IH) ;	6.88(s,	IH); 7.05(t,	1H) ;	7.23(m,	10H) ;
7.92(d,	2H) ;	8.28(d,	2H) .

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3[ [ l-[ 4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ (4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR (200 MHz, CDC1₃)6 1.47(s, 9H) ;

2H); 5.13 (s, 2H); 5.22(d,

5.30-5.42(m, 2H) ; 6.58(s, IH) ;

IH); 7.30(m, 10H); 7.63(d, 2H); 8

2.70(m, 2H) ; 3.22(m,

IH); 5.27(s, IH) ; 6.87(s, IH) ; 6.93(t,

24(d, 2H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR(200 MHz, CDCl₃)5 1.45(s, 9H) ; 1.63,

2.38, 2.58 (m, 2H); 3.52, 3.68(m, 2H) ;

5.30(d, IH); 5.32-5.44(m, 2H); 6.35(s,

IH); 7.35(m, 16H).

1.82(m, 2H) ;

5.18(s, IH) ; IH); 6.85(s, [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ l-[ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] -1-metiletil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR (2	:00 MHz, CDC1₃)5 1.43(s,	9H) ;	1.45 (s,	9H) ;	1.47	(s
3H) ;	1.57(s, 3H) ; 2.80(m,	2H) ;	3.35(m,	2H) ;	5.19	(d
IH) ;	5.29(d, 2H) ; 5.40(m,	IH) ;	6.56(s,	IH) ;	6.85	(s

2H); 7.30(m, 10H).

(E) (6α,7β)-2-benzilhidriloksikarbonil-4-[ 3-(7-tretbutoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-l-il] -1-metilpiridinio jodidas (iš desmetilo darinio su metilo jodidu, DMF kambario temperatūroje.

IR (KBr): 1784, 1716, 1518 cm

MS (ISP): 653.5(M®)

o

Aukščiau nurodyti tarpiniai produktai taip pat gali būti gaunami 2 pavyzdyje aprašytu būdu.

Junginys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-[ [ 1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(1,1-dimetiletil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

1/2 valandų. Po (60 ml) sūrymą

1,73 g (3.58 mmolio) rac-(l-[ 1, 1-dimetiletil] -2-okso-3pirolidinil)-trifenilfosfonio bromido ir (7 ml) bevandenio tetrahidrofurano sumaišoma ir atšaldoma ledo vonioje. Pridedamas lašais 1.6 M n-butilličio, ištirpinto 2.09 ml (3.34 mmolio) n-heksane, ir maišoma 1 1/2 valandų tokioje temperatūroje. 1.16 g (2.39 mmolio) difenilmetil [ 6R-(6α,7β) ] -7-[ [ 1,1-dimetiletoksi)karbonil] amino] -3-formil-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilato, ištirpinto 5.5 ml tetrahidrofurano, sulašinama į mišinį ledo vonioje, po to maišoma to reakcijos mišinys supilamas į ir (200 ml) etilo acetatą ir atskiriamas. Organinė dalis praplaunama šviežiu (60 ml) sūrymu ir džiovinama (Na₂SO₄) . Pašalinus džiovinimo agentą ir tirpiklį, gauta liekana valoma silikagėlio chromatografijos būdu su kolonėle lengvų frakcijų atskyrimui, kaip eliuentą panaudojant 2:1 nheksaną/etilo acetatą. Produkto frakcijos sujungiamos, tirpiklis pašalinamas, ir liekana sutrinama su 3:1 nheksanu/etilo acetatu. Gaunama 0.99 g (70.8%) minėtos medžiagos.

BMR 2H) ; 1H) ;

(200 MHz, CDC1₃)6 1.42(s, 9H) ; 3.30(m, 2H); 5.18 (d, 1H);

6.50(s, 1H); 6.80(m, 2H); ir

1.44(s, 9H) ; 2.70(m, 5.30(d, 1H); 5.35(m,

7.20-7.40(m, 11H) .

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidi5 niliden)metil] —7—[ [ 1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR (200 MHz, CDCl₃)5 0.78(m, 4H) ; 1.44(s, 9H) ; 2.70(m, 10 3H) ; 3.10(m, 2H) ; 5.20(d, 1H) ; 5.30(s, 1H) ; 5.41(m,

1H) ; 6.50(s, 1H) ; 6.83(m, 2H); ir 7.25-7.35 (m, 11H) .

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ 1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-315 pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR (200 MHz, CDC1₃)5 1.45(s, 9H) ; 2.80(m, 2H); 3.35(m, 2H) ; 3.95(m, 2H) ; 5.18(d, 1H) ; 5.29(s, 1H) ; 5.40(m, 1H); 6.50(s, 1H) ; 6.85(s, 2H); 6.95(m, 1H); ir 7.30(m, 11H) .

OOCHN

CF₃

O^OCHPh₂° [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ 1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(2-fluoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

BMR (200 MHz, CDC1₃)6 1.45(s, 9H) ; 2.75(m, 2H) ; 3.40(t, 2H); 3.61, 3.75(m, 2H); 4.48, 4.70(t, 2H); 5.20(d, 1H); 5.31(d, 1H); 5.40(m, 1H); 6.56(s, 1H); 6.88(m, 2H); ir

7.21-7.33(m, 11H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ 1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ l-[ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] -1-metiletil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklof 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties

difenilmetilo esteris
BMR (200 MHz,	CDCl₃)d 1.43 (s, 9H) ; 1.45 (s, 9H) ;	1.47 (s,
3H) ; 1.57(s,	3H); 2.80 (m, 2H); 3.35 (m, 2H) ;	5.19(d,
1H); 5.29(d,	2H); 5.40 (m, 1H); 6.56(s, 1H);	6.85(s,
2H); 7.30(m,	10H) .
(E)-(2R, 6R,	7R)- ir -(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbo-

nilamino-3-[ 1-(4-metoksi-fenil)-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio mišinys 1:1.

IR (KBr): 1780, 1741, 1685, 1521 cm'¹

MS (ISP): 668.5(M+H)® (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ l—(6 — metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil] -8-okso-5-tia-1 -azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1783, 1742, 1688, 1496 cm'¹

MS (ISP): 669.4(M+H®)

cci₃

BOCHN, o

Ο^ΟΟΗΡΠθ

Nurodyti 2 pavyzdžio tarpiniai junginiai taip pat gali būti gaunami 1 pavyzdyje aprašytu būdu.

Junginys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l- (2,2,2-trif luoretil) -3pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

1,0 g (2 mmoliai) difenilmetil-[ 6R-3 (6α, 7β)] -7-[ [ (1,1 — dimetiletoksi)karbonil] amino] -3-formil-8-okso-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilato ir 1.23 g (2.4 mmolio) rac[ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-3-pirolidinil] trifenilfosfonio bromido suspenduojama 8 ml 1,2-epoksibutano(1,2-butilenoksidas) ir virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Tamsiai rudos spalvos tirpalas išgarinamas, ir liekana supilama į 10 ml vandens. Mišinys ekstrahuojamas 15 ml etilo acetatu, ir organinė fazė praplaunama 15 ml sūrymu ir išdžiovinama virš magnio sulfato. Tirpiklis išgarinamas, ir tamsiai ruda liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje (25 g Merck, 40-63 mm, 230-400 sietas, n-heksanas:etilo acetatas=95:5, 9:1, 2:1, 1:1).

Išeiga: 1.2 g gelsvos putos (93%)

Pagal chromatografiją HPLC^a) produktas yra Δ³ ir Δ² izomerų mišinys:

87% okt-3-enas ir 9% okt-2-eno darinys.

¹H-BMR(DMSO-d₆) :δ( m.d.] 1.40 (s, 9H) ; 2.80(pl. m, 2H) ;

3.40(t, 2H) ; 4.20(m, 2H) ; 5.11(d, 1H) ; 5.29(dd, 1H) ;

5.57(s, IH); 6.83(s, 1H) ; 7.33(m, 11H); 8.07(d, 1H) .

a)HPLC sąlygos:

Lichrosfer RP-18, 250 mm, 5 mm, 1240 ml acetonitrilas, 4 g tetradecilamonio bromidas, 570 ml vandens, 190 ml buferis, pH 7, su H₃PO₄ parūgštintas iki pH 6.7.

[ 6R-[ 3-(E) , 6α, 7β] ] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidi10 niliden)metil] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

Mikroanalizė:

paskaičiuota rasta

C 65.08, H 6.09, N 6.49, S 4.96 C 65.03, H 6.12, N 6.43, S 5.04 (E)-(2R, 6R, 7R)- ir - (2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikar20 bonilamino-3-(l-tret-butoksikarbonilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

MS (ISP): 676.5(M+H)

IR (KBr): 1783, 1742, 1688 cm (E)-(2R, 6R, 7R)- ir -(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksi30 karbonilamino-3-[ 1-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

MS (ISP): 696.5(M+H)

IR (KBr) : 1782, 1721, 1666 cm' (E)-(2R, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1-(5 metil-izoksazol-3-il)-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (EI) :	686(M-Boc-NH-HC=C=0)
IR (KBr)	: 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3 (2-okso-l-piridin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetii)-5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (EI) :	482(M-Boc-NH-C=C=O)
IR (KBr)	: 1785, 1738, 1693, 1587, 1460, 1387 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3 (2-okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetii)-5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (EI):	538 (M-CO₂-CH₂=C (CH₃) ₂)
IR (KBr)	: 1772, 1735, 1693, 1482 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3 [ 2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (EI) :	490(M-Boc-NH-HC=C=0)
IR (KBr) :	: 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 cm'¹

100 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3[ 2-okso-l-(trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (EI): 557(M-Boc-NH-CH=C=O)

IR (KBr) : 1789, 1733, 1700, 1471, 1330 cm'¹ (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3(2-okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (ISP): 645.4(M+H)

IR (KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465 cm (E) -(2R, 6R, 7R) - ir -(2S, 6R, 7R)-3-(l-alil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil)-7-tret-butoksikarbonilamino-8okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

MS (ISP): 602.4(M+H)

IR (KBr) : 1781, 1717, 1682 cm'¹ (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1-(1,1diokso-tetrahidrotiofen-3-il)-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris (1:1 epimerų mišinys).

MS (ISP): 680.5(M+H)

IR (KBr): 2935, 1782, 1719, 1684, 1319, 1272, 1161 cm

101 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3(2-okso-piridin-4-ii-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

(Z)—(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (ISP)	: 605.4(M+H)®
IR (KBr)	: 1780, 1715, 1671 cm¹

(E)-(2R, 6R, 7R) - ir -(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ 2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil)piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklof 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.

MS (ISP)	: 658.4(M+H)®
IR (KBr):	: 1782, 1743, 1718, 1655 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R) - ir - (2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(l-fenil-2-okso-piperidin-3ilidenmetil) -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.

MS (ISP)	: 652.4(M+H)®
IR (KBr) :	: 1781, 1740, 1718, 1653 cm¹
(E)-(2R,	6R, 7R)- ir -(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbo-
nilamino-	-3-(l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-

ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3LT 3289 B

102 en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys

1:1.
MS (ISP):	615 (M⁺)
IR (KBr):	1787, 1721, 1656, 1611 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3(2-okso-pirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (ISP):	640.4(M+H)®
IR (KBr):	1782, 1743, 1702, 1522 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R) - ir -(2S, 6R, 7R)-3-(l-alil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil)-7-tret-butoksikarbonilamino-8okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

MS (ISP):	602.4(M+H)®
IR (KBr):	1781, 1717, 1682, 1642 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3(2-okso-piridin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (ISP): 639.5(M+H)®

IR (KBr): 1779, 1738, 1700, 1502 cm¹ (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3 [ 2-okso-l-(trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piroLT 3289 B

103 lidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (ISP)	: 557[ M- (BOC-NH-C=C=O)]
IR (KBr)	: 1789, 1733, 1700, 1471 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1-(6 metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (ISP)	: 669.4(M+H)®
IR (KBr)	: 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R) - ir - (2S, 6R, ‘7R) -7-tret-butoksi karbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetii)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

MS (ISP)	: 617.5 (M+NH₄) ®
IR (KBr)	: 2116, 1780, 1744, 1716, 1685 cm'¹

(E)-(2R, 6R, 7R) - ir -(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-ciklopropiĮmeti1-2-okso-pirolidin-3 ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių

mišinys.
MS (ISP)	: 616.4(M+H)®
IR (KBr)	: 1781, 1741, 1713, 1678 cm'¹

(E)-(6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ (1-cianome til)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-lLT 3289 B

104 azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

MS (ISP): 601.5(M+H)

IR (KBr) : 1781, 1743, 1695 cm'¹ (E)-(2R, 6R, 7R) - ir -(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksi-karbonilamino-3-[ (1-ciano-etil)-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

MS (ISP): 615.5(M+H)®

IR (KBr) : 2242, 1781, 1716, 1685 cm'¹ (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[l-(4metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

MS (ISP): 716.4(M+H)

IR (KBr) : 1782, 1719 cm'¹

Junginys

Wittig-reakcijos produktai: (Z)-(6R,7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-fenil-azetidin-3ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris, (E)(6R,7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-lfenil-azetidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris ir Δ³ izomeras (Z)-(6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmeLT 3289 B

105 til)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio.

114 mg (0.708 mmolių) l-fenil-azetidin-2,3-diono ištirpinama 15 ml 1,2-epoksibutano(1,2-butilenoksido) ir pridedama 695 mg (0.80 mmolio) (6R,7R)-[ 7-tret-butoksikarbonil-amino-2-difenilmetoksikarbonil-8-okso-5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-3-ilmetil] -trifenilfosfonio jodido, mišinys maišomas 60°C temperatūroje 1 valandą. Tada tamsiai rudas tirpalas išgarinamas, ir produkto mišinys atskiriamas chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas n-heksanas:etilo acetatas = 4:1, 3:1, 2:1) .

Iš pirmo eliuato gaunama 140 g (32%) geltonų (Z)(6R,7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-lfenil-azetidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio kristalų.

IR (KBr) : 1788, 1727 cm¹

MS (ISP): 624.4(M+H) ⁺

Antras eliuatas (163 mg geltono amorfinio junginio mišinys) dar kartą valomas chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas CH₂Cl₂:etilo acetatas 96:4).

Išeiga: 82 mg (18,5%) geltonų putų (E)-(6R,7R)-7-tretbutoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil)-5-tia~l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2~en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio eliuuojama pirmiausia.

IR (KBr) : 1790, 1727 cm'¹

MS (ISP): 624.5(M+H)⁺

106

Toliau eliuuojama 28 mg (6%) bespalvių putų (Δ³ izomero (Z)- (6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonil-amino-8-okso-3-(2okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio).

IR (KBr) : 1782, 1740 cm'¹

MS (ISP): 624.5(M+H)®

(E)-(6R,7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ 2okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1787, 1763, 1721 cm'¹

MS (ISP): 630.4(M+H)® (Z)-(6R,7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-8-okso-3-[ 2okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1789, 1722, 1502 cm'¹

MS (ISP): 630.5(M+H)®

Junginys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)-metil] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amiLT 3289 B

107 no] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

8,94 g (14.85 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -3-[ (1-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)-metil] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio, ištirpinto (2.0 1) dichlormetane, atšaldoma iki 4°C ledo vonioje. Lašinama 5.13 g (25.2 mmolio) 80-90% m-chloroperoksibenzoinė rūgštis, ištirpinta (450 ml) dichlormetane. Po 1 valandos 4°C temperatūroje, reakcijos mišinys gerai praplaunamas šaltais 10% natrio tiosulfato vandeniniu tirpalu, 5% vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Išdžiovinus virš bevandenio natrio sulfato, pašalinamas agentas ir tirpiklis, o liekana valoma chromatografijos būdu su kolonėle lakioms medžiagoms atskirti silikagelyje (3:1 etilo acetatas/n-heksanas) , gaunama 8.16 g (89%) minėto junginio.

BMR(200 MHz, CDC1₃)5 2.55, 2.80(m, 3H),

4.50(m, IH) , 5.80(m, 7.20-7.55(m, 11H).

0.75(m, 4H), 1.46(s, 9H), 2.30,

3.10(m, 2H), 3.90-4.10(m, 2H),

2H), 7.00(m, IH), 6.50(s, IH), ir

Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie junginiai:

108 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -5tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo( 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-[ 2-okso-3-[ [ 1-(fenilmetoksi)-3pirolidiniliden] -metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5oksidas.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-fenil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5oksidas.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -3-[ [ 1- (2,4- (dif luorfenil) -2-okso-3pirolidiniliden] -metil] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ (1-(4-nitrofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

109 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ (4-nitrofenil)metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2ene-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5oksidas.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] —3—[ [ 1-(1,1-dimetiletil)2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

BMR (200 MHz, CDC1₃)5 1.43(3,9H), 1.45(s,9H), . 2.35,

2.65(m, 2H), 3.30(m, 2H) , 3.18-4.00(m, 2H) , 4.50(m,

1H) , 5.45-5.80 (m, 2H), 7.00(m, 1H) ir 7.20-7.45(m,

11H) .

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l- (2,2,2-trif luoretil) -3pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5oksidas.

BMR (200 MHz, CDC1₃)6 1.46(s, 9H) , 2.45, 2.75(m, 2H) ,

3.30(m, 2H), 3.9-4.54(m, 5H), 5.38-5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H) ir 7.25-7.45(m, 11H).

O

BOCHN e yr 1

O^GCHFhf

110 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(2 —fluoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

BMR (200 MHz, CDC1₃)5 1.46(s, 9H) , 2.40, 2.70 (m, 2H) ,

3.20-3.8(m, 6H) , 4.10-4.45(m, 2H) , 4.70(m, 1H) , 5.40,

5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H) ir 7.25-7.40 (m, 11H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ 4-[ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] fenil] -2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

[ 6R-[3(E), 6α, 7β] ] -7-[ [ 1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-( [ l-[ l-[ 1,1-dimetiletoksi) karbonil] -1-metiletil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil-8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

[6R-[3(Z), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.

(E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(2-okso-l-pirazin-2-ilpirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1799, 1721, cm¹

MS (ISP): 656.6 (M+N)

111 (E) - (5R, 6R, 7R)- ir ~(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(2-okso-piridin-4-ilpirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1797, 1718, 1501 cm'¹

MS (ISP): 655.4 (M+N)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-5,8-diokso-3-(2-okso-3-prop-2-inil-. pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2x0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.

IR (KBr) : 2118, 1796, 1721 cm'¹

MS (ISP): 616.5 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-3-(1-ciklopropilmetil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1796, 1722, 1684 cm'¹

MS (ISP) : 632.5 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-(l-cianometil-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr): 2240, 1796, 1719 cm¹

112

MS (ISP): 634.5 (M+NHJ (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-3-[ 1-(2-ciano-etil)-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil)-5, 8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr): 2244, 1795, 1721, 1688 cm'¹

MS (ISP): 631.5 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-3-[ 1-(4-metil-fenilsulfonil)-2okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1799, 1723 cm'¹

MS (ISP): 747.5 [ (Μ-Η)θ + NH₃] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonilamino-3-[ 1-(4-metoksi-fenil)-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo

esterių mišinys	1:1.
IR (KBr): 1796,	1722, 1687,	1512	-1 cm
MS (ISP): 684.3	(M+H)®
(E) - (5R, 6R,	7R) -ir -(5S,	6R,	7R)-7-tret

butoksikarbonil-amino-3-(1-tret-butoksikarboniĮmeti1-2okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-lLT 3289 B

113 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1798, 1725 cm'¹

MS (ISP): 692.5 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-3-[ 1-(5-metil-izoksazol-3-il)-2okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr): 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 cm'¹

MS (ISP): 676.4 (M+NH₄)®; 659.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(2-okso-l-piridin-2il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cm'¹

MS (ISP): 655.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir —(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(-2-okso-lpiridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetii)-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm'¹

MS (ISP): 655.4 (M+H)

114 (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-[ 2-okso-l-(2-oksooksazolin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

(E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(-2-okso-l-tiazol-2il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 cm'¹

MS (ISP): 661.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R) -ir ~(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-[ 2-okso-l-(5trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirolidin-3ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cm'¹

MS (ISP): 730.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tretbutoksikarbonil-amino-3-[ 1-(4-metoksi-benzoil)-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1799, 1724, 1668 cm'¹

MS (ISP): 712.4 (M+H)

115 (E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R)-3-{l-alil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil)-7-tret-būtoksikarboni1amino-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1796, 1722, 1688 cm'¹

MS (ISP): 618.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-[ 1,l-diokso-tetrahidro-tiofen-3il)-2okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5,8-diokso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys, (konfig. tiofeno-pusėje R:S=1:1).

IR (KBr) : 1796, 1721, 1498, 1301 cm'¹

MS (ISP):696.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir — (5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-[ 1-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys (epimerų mišinys).

IR (KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 cm'¹

MS (ISP): 685.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir - (5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(2-okso-piridin-4-ilpirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

116 (Z) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.

IR (KBr) : 1795, 1722, 1682 cm'¹

MS (ISP): 618.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-[ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-piperidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr) : 1796, 1723, 1662, 1628 cm¹

MS (ISP): 674.4 (M+H)® (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(l-fenil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.

IR (KBr): 1797, 1723, 1720, 1657, 1048 cm¹

MS (ISP): 668.4 (M+H)®

E) - (5R, 6R, 7R) - ir ~(5S, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonilamino-3-(l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.

IR (KBr) : 1796, 1722, 1654, 1610 cm¹

117

MS (ISP): 649.5 (M+H)

Junginys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3pirolidiniliden)-metil] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris

8,16 g (13.2 mmolio) ( 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β]]-3-[ (1ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)-metil] -7-[ [ (1,1dimetiletoksi)karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo dichlormetano, (27 ml) Ν,Ν-dimetilo formamido 10.08 ml (0.106 molio) esterio 5-oksido, (92 ml)

N-metilacetamido ir (30 ml) atšaldoma -20°C vonioje ir fosforo tribromido, ištirpinto (31 ml) dichlormetane, lašinama į maišomą tirpalą. Tirpalas maišomas 1 valandą tokioje temperatūroje, o tada pilamas į maišomą (400 ml) ledinio vandens ir (260 ml) dichlormetano tirpalą. Vandens sluoksnis atskiriamas ir dar kartą ekstrahuojamas (100 ml) dichlormetanu. Sujungtos organinės frakcijos praplaunamos 5 % vandeniniu natrio bikarbonatu ir vandeniu. Metileno chlorido frakcija išdžiovinama (Na₂SO₄) ir koncentruojama. Liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje lakių medžiagų atskyrimo kolonėle (3:1 etilo acetatas/n-heksanas), ir gaunama 6.36 g (80 %) minėto junginio.

BMR (200 MHz, CDC1₃)5 0

2.52(m, 2H), 2.75(m,lH), 4.98(d,lH), 5.24(d,lH),

7.12-7.48(m,11H).

77(m,4H), 1.48(s, 9H) , 2.23,

2.97, 3.12(m,2H), 3.52(s, 2H) ,

5.63(kv,lH), 7.0(s,lH) ir

Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie junginiai:

[ 6R-[ (E), 6α, 7β] ] —7—[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ 2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

IR (KBr): 3350 (pi.), 1782, 1718, 1525, 702 ^-¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden) metil]

-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

IR (KBr): 3350 (pi.), 2970, 1777, 1718, 1500, 702 cm’¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiloksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

BMR (200 MHz, CDC1₃)6 1.45 (s, 9H) , 2.30, 2.55 (m,2H),

2.95(s,3H), 3.00-3.20 (m,2H), 3.51(s,2H), 4.98(d,1H) ,

5.25(d,lH), 5.65(kv,lH), 7.0(s,lH) ir 7.22-7.45(m,11H).

[ 6R-[ 3-(E), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(fenilmetoksi)-3pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

119

IR (KBr): 3300 (pi.), 1785, 1715, 1525, 698 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β[ [ -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

IR (KBr): 3350 (pi.), 1789, 1720, 1500, 697 cm¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -3-[[ 1-(2,4-difluormetil)-2okso-3-pirolidiniliden] metil] 7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

IR (KBr): 3300, (pi.), 1788, 1720, 1705, 698 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(4-nitrofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

IR (KBr): 3350, (pi.), 1783, 1720, 1672, 698 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

IR (KBr): 3350, (pi.), 1785, 1722, 1685, 700 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilnės rūgšties difenilmetilo esteris.

120

IR (KBr): 3300, (pl.), 1785, 1720, 1525, 700 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

BMR (200 MHz, CDC1₃)5 1.51(s,9H), 1.55(s,9H), 2.35,

2.55(m,2H), 3.28(m,2H), 3.55(s,2H), 4.98(d,lH),

5.24(d,lH), 5.62(kv,lH), 7.0(s,lH) ir 7.17-7.50 (m, 11H) .

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil) -3pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

BMR (200 MHz, CDC1₃)5 1.48(s,9H), 2.40, 2.65 (m, 2H) ,

3.20, 3.40(m,2H), 3.55(s,2H), 3.92(m,2H), 5.00(d,lH),

5.23(d,lH), 5.48(kv,lH), 7.02(s,lH) ir 7.31(m,11H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7- (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

BMR (200 MHz, CDC1₃)5 1.48(s,9H), 2.38, 2.65 (m, 2H) ,

3.23, 3.40(m,2H), 3.54(s,2H), 3.55, 3.70(m,2H), 4.45,

4.68(m,2H), 5.00(d,lH), 5.25(d,lH), 5.65(kv,lH),

7.0(s,IH) ir 7.32(m,11H).

121 [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ 4-[ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] fenil]

-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

BMR (200 MHz, CDC1₃)6 1.46(s,9H), 1.59(s,9H), 2.35,

2.65(m,2H), 3.40, 3.65(m,2H), 3.55(s,2H), 5.00(d,lH),

5.28(d,lH), 5.68(kv,lH), 7.05(s,lH), 7.10-7.45(m,11H) ,

7.78(d,2H) ir 7.98(d,2H) .

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] 1-metiletil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

IR (KBr): 3300, (pi.), 1787, 1727, 1688, 700 cm¹.

[ 6R-[ 3 (Z), 6α, 7β] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.

IR (KBr): 3515 (pi.), 1785, 1720, 1672, 695 cm¹.

(E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2okso-l-pirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1788, 1719, 1495 cm'¹

MS (ISP): 640.5 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lLT 3289 B

122 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 2115, 1794, 1720, 1688 cm'¹

MS (ISP): 600.4	(M+H)®
(E) - (6R, 7R) ·	-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-ciklo-

propilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr): 1785,	1721, 1684 cm'¹
MS (ISP): 633.6	(M+NH₄)®
(E) - (6R,7R)	-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-ciano-

metil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetii)-8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr): 1785,	1718, 1655 cm'¹
MS (ISP): 618.4	(M+NHJ®

(E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ l-(2ciano-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr): 2241,	1786, 1729, 1688 cm'¹
MS (ISP): 615.5	(M+H)®

(E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1—(6 metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3LT 3289 B

123 ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1787, 1721, 1495 cm'¹

MS (ISP): 686.4 (M+NH₄)®; 669.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-tretbutoksi-karbonilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1781, 1724 cm'¹

MS (ISP): 676.5 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2okso-l-piridin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm'¹

MS (ISP): 639.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr): 1787, 1720, 1485, 1367, 1307 cm'¹

MS (ISP): 639.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[

2-okso-l-(2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3LT 3289 B

124 ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cm¹

MS (ISP): 664.4 (M+NHJ®; 647.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ —1(5— metil-izoksazol-3-il-)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil) -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr); 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 cm'¹

MS (ISP): 660.4 (M+NH₄)®; 643.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm'¹

MS (ISP): 645.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ -2-okso-l-(5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr): 1790, 1720, 1475, 1330 cm'¹

MS (ISP): 731.4 (M+NH₄)®; 714.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ l—(4— metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8LT 3289 B

125 okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1788, 1723 cm'¹

MS (ISP): 696.4 (M+H)®; 713.4 (M+NH₄)® (E) - (6R, 7R)-3-(l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1785, 1720, 1686 cm'¹

MS (ISP): 602.5 (M+H)® (E) - (6R, 7R) -7-tret-butoksikarboniLamino-3-{ 1-(1,1diokso-tetrahidrotiofen-3-il)-2-oksO-pirolidin-3ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm'¹

MS (ISP): 680.5 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1— (4 — metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

(E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2okso-piridin-4-il-pirolidin-3-iiidenmetil)-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

(Z) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-lLT 3289 B

126 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KB) :	1787, 1721, 1686 cm¹
MS (ISP):	: 602.4 (M+H)®

[ 6R-{ 3 (E) , (6α, 7β)]] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-3piperidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]

okt-2-en-	-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo
esteris.

IR (KBr):	: 1786, 1722, 1658 cm¹
MS (ISP):	: 652.5 (M+H)®

(E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino—8-okso-3[ 1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr)	: 1791, 1715, 1689, 1658 cm¹
MS (ISP)	: 658.4 (M+H)®

(E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetii)-8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.

IR (KBr) : 1786, 1721, 1656 cm¹

MS (ISP): 633.5 (M+NH₄) ; 616.5 (M+H)

127

Junginys [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ (l-ciklopropil-2okso-l-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska

6.36 g (10.6 molio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α 7β] ] -3-[ (1ciklopropil-2-okso-l-pirolidiniliden)metil] -7-[ [ 1,1dimetiletoksi)karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio, ištirpinto (254 ml) dichlormetane ir (25.4 ml) anizolo atšaldoma ledo/vandens vonioje ir lašinama (254 ml) trifluoracto rūgšties. Tirpalas 2 valandas maišomas kambario temperatūroje, ir tada laki medžiaga pašalinama .rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana veikiama (280 ml) etilo esteriu lašinant 4°C, maišoma 30 min ir filtruojama azoto atmosferoje, kol gaunama minėto junginio 4.42 g (93 %) .

BMR (200 MHz, DMSO-d₆)5 0.70 (s,4H), 2.80(m,lH), 3.00, 3.40(m,4H), 3.91(s,2H), 5.10(d,lH), 5.18(d,lH), 7.22(s,IH).

co₂h

Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie junginiai:

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-amino-8-okso-3-[ (2-okso-3pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska

128

BMR (200 MHz, DMSO-d₆)5 3.00, 3.10(m,2H), 3.28(m,4H),

3.95(s,2H), 5.16(d,lH), 5,123(d,1H), ir 7.26(s,1H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ (l-metoksi-2-okso-lpirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska

BMR (200 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ 2.82, 2.92 (m, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 3.68(s,2H), 4.88(d,lH), 5.05(d,lH), ir 7.20 (s,lH) .

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ (l-metil-2-okso-3pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska

BMR (200 MHz, DMSO-d₆)6 3.39 (m,2H), 3.96(s,2H), (s,lH) .

2.86(s,3H), 2.95, 3.08(m,2H),

5.18(d,lH), 5.22(d,lH) ir 7.25 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-amino-8-okso-3-[ [ -1-fenilmetoksi)-3-pirolidiniliden)-metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-amino-8-okso-3-[ [ 2-okso-l(fenil-3-pirolidiniliden] -metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska [ 6R-[ 3 (E), 6α 7β] ] -7-amino-3-[ [ 1-(2,4-dif luorfenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska

129 [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ [ 1-(4-nitrofenil)-2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ [ 1-(4-metoksifenil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ [ l-[ (4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] -metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska

BMR (200 MHz, DMSO-d₆)5 1.37(s,9H), 2.85-2.96 (m, 4H) ,

3.93(s,2H), 5.08(d,lH), 5.18(d,lH), ir 7.22 (s, 1H) .

[ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7β] ] -7-amino-8-okso-3-[ [ 2-okso-l(2,2, 2-trifluoretil)-3-pirolidiniliden] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska

BMR (200 MHz, DMSO-d₆)5 3.05(m,2H), 3.77(s,2H), 3.6-3.8 (m,2H), 4.08(m,2H), 5.22(d,lH), 5.32(d,lH), ir 7.75 (s,1H).

I

N.

CO₂H O

130 [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ [ (1-(2-f luoretil) -2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska

BMR (200MHz, DMSO-d₆)5 3.0-3.25(m,4H), 3.67(m,2H),

3.92(s,2H), 4.43(t,lH), 4.68(t,lH), 5.10(d,lH),

5.18(d,lH), ir 7.26(s,lH) .

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ [ 1-(4-karboksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska [ 6R-[ 3 (Z), 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ [ l-fenil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ [ l-[ 1-karboksi-lmetil-etil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[ 1-(6-metoksi-piridin-3il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 cm'¹

MS (ISP): 403.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-pirazin-2il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1787, 1697, 1619 cm'¹

131

MS (ISP): 374.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-[ 2-okso-l-(2, 2,2trifluoretil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.1)

IR (KBr):	: 1749 cm ¹
MS (ISP):	: 364.3 (M+H)®

Mikroanalizė: C₁₃H₁₂F₃N₃O₄S paskaičiuota C 42.27 H 3.25 . · N 11.19 S'8.54 rasta C 42.32 H.3240 . M~1Q.91 S 8.48 (Z) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ -2-okso-l-(2, 2, 2-trifluor-etil) -azetidin-3-ilidenmetil] -5-ti.a-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.13)

IR (KBr):	1801, 1739 cm'¹
MS (ISP):	364.3 (M+H)®

(E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[ 1-(4-metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)

IR (KBr) :	1790, 1721, 1624 cm'¹
MS (ISP) :	465.3 (Μ-Η+ΝΗ₃)^θ

(E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 2-okso-l-prop-2-inilpirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]

132 okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

(1:0.2)
IR (KBr):	2115,	1779, 1682, 1626 cm'¹
MS (ISP):	334.3	(M+H)®

(E) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-ciklopropilmetil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.7)

IR (KBr) : 1785, 1679, 1628 cm'¹

MS (ISP): 350.3 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-cianometil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

(1:0.21)
IR	(KBr):	1781,	1688, 1628 cm'¹
MS	(ISP):	332.2	(M+H)®

(E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[ 1-(2-ciano-etil)-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)

IR (KBr) : 2245, 1784, 1720, 1675 cm'¹

MS (ISP): 349.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-4-[ 3-(7-amino-2-karboksi-8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-oksoLT 3289 B

133 pirolidin-l-il] -1-metil-piridinio jodido trifluoracetatas (1:1.15)

IR (KBr) : 1779, 1704, 1670, 1519 cm'¹

MS (ISP): 387.3 (M)® (Z) - (6R, 7R)-7-2-amino-8-okso-3-[ 2-okso-l-fenilazetidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

(1:	0.09)
IR	(KBr):	1788,	1716 cm'¹
MS	(ISP):	356.2	(M-H)®

(E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-(2—aksO—1—fenil— azetidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabrciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

(1:0.14)
IR	(KBr):	1782,	1734 cm'¹
MS	(ISP):	358.3	(M+H)®

(E) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-karboksimetil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.25)

IR (KBr) : 1781, 1680 cm'¹

MS (ISP): 352.2 (M-H)® (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[ 5-metil-izoksazol-3-il)-2okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

134

IR (KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 cm'¹

MS (ISN) : 392.3 (Μ+ΝΗ₃-Η)θ (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-piridin-2-ilpirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

(1:1)
IR (KBr):	3437,	1789, 1690, 1388, 1204 cm'¹
MS (ISN):	388.3	(M+NH₃-H)®

(E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-piridin-3-ilpirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

(1:2)
IR	(KBr):	3422,	1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm'¹
MS	(ISN):	388.3	(Μ+ΝΗ₃-Η)θ

(E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 2-okso-l-(2-oksooksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 3435, 1701, 1627, 1395 cm'¹

MS (ISN): 396.3 (M+NH₃-H)® (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-tiazol-l-ilpirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385 cm

135

MS (ISP): 379.3 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-3-(l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.65)

IR (KBr) : 1784, 1679, 1627 cm'¹

MS (ISP): 336.3 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[ 1-(1,1-diokso-tetrahidrotiofen-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis (1:1 epimerų mišinys)

IR (KBr) : 1782, 1678, 1296, 1200, I1Z4 cm'¹ (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[ 1-(4-metoksi-benzoil)-2okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)

IR (KBr) : 1785, 1726, 1665 cm'¹

MS (ISN): 430.4 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-piridin-4-ilpirolidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1.63) (Z) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.83)

IR (KBr) : 1778, 1700 cm'¹

136

MS (ISP): 336.3 (M+H)® (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 1-(2,2,2-trifluoretil) -2-okso-piperidin-3-ilidenmetil)-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.32)

IR (KBr):	1782, 1658, 1617 cm'¹
MS (ISN) :	407.3 (M+NH₃-H)®

(E) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr):	1784, 1677, 1598 cm'¹
MS (ISN) :	365.4 [ (M-H)®+NH₃] ; 348.4 (Μ-Η)θ

(E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-fenil-piperidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)

IR (KBr):	1784, 1676 cm'¹
MS (ISN) :	384.3 (M-H)®

Junginys

Difenilmetil [ 6R-3a, 7β] ] -7-tret-butoksikarbonilamino-3-formil-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilatas

Į 500 ml trigurklę kolbą įdedamas (60 ml) metileno chloridas ir (3.24 ml) dimetilo sulfoksidas. Mišinys atšaldomas -50°C vonioje, ir lašinamas (5.34 ml)

137 trifluoracto anhidridas. Mišinys 30 min maišomas -50°C vonioje, ir tada per 15 min sulašinamas lakus (1.50 g, 0.03 molio) (6R-trans)-7-[ [ (1,1-dimetiletoksi)-karbonil] amino] -3-(hidroksimetil)8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris, ištirpintas (150 ml) metileno chloride. Reakcijos mišinys maišomas 30 min -50°C ir lašinamas (16.9) trietilaminas. Reakcijos mišinys patamsėja, bet lieka skaidrus.

Reakcijos mišinys maišomas vonioje dvi valandas ir temperatūrai leidžiama pakilti. Galinė temperatūra apie -20°C. Reakcijos mišinys maišant pilamas į (360 ml) 0.5N druskos rūgštį ir (1.0 1) etilo acetatą. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunafiaa * sūriu tirpalu ir išdžiovinamas virš bevandeni» natrio . sulfato . Pašalinus džiovinimo agentą ir tirpiklį, * liekana valoma chromatografijos būdu su kolonėle h Lakiom frakcijom atskirti (n-heksano/etilo acetatas Z/l) .... Produkto frakcijos sujungiamos ir tirpiklio koncentracija sureguliuojama iki 3/1 n-heksanu/etilo acetatu. Tirpalas per naktį šaldomas ir gaunama 6.93 g medžiagos kietu pavidalu. Filtratas išgarinamas iki sauso ir sutrinamas su 3/1 n-heksanu/etilo acetatu (gaunama 1.66 g). Bendra išeiga 8.59 g (57.4 %) .

BMR analizė patvirtina, kad tai reikiamas junginys.

Pavyzdys

a) [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]) -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-lfenil-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

138

Kambario temperatūroje supilama 0.15 g (0.29 mmolio) [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -3-[ (2-okso-l-fenil)] -3-pirolidiniliden) metil] 7-amino-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto druskos, (8.4 ml) tetrahidrofurano, (5.6 ml) vandens ir 77 mg (0.92 mmolio) natrio bikarbonato ir maišoma, kol susidaro tirpalas. Pridedama 0.15 g (0.43 mmolio) 2-(2aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoksiimino-acto rūgšties 2benzotiazolil tioesterio. Reakcijos mišinys pasidaro tirpus per 15 min. Po 4 valandų maišymo kambario temperatūroje, sumažinant slėgį, pašalinamas tetrahidrofuranas, pridedama (14 ml) vandens ir 0.16 g (1.9 mmolio) natrio bikarbonato, ir reakcijos mišinys ekstrahuojamas (2x10 ml) etilo acetatu. Vandeninė dalis valoma su C₁₈ atvirkštinės fazės silikagelio kolonėle, eliuuojant vandeniu/acetonitrilu. Sujungus produkto frakcijas, gaunama 0.17 (98 %) reikiamo junginio.

BMR (400 MHz,	DMSO-d₆)5 3.02, 3.20(m,2H),	3.75(d,IH),
3.83(m,6H),	5.05(d,lH), 5.63(d,lH),	6.75(s,IH),
7.13(t,IH),	7.24(s,2H), 7.40(t,2H),	7.54(s,IH),
7.78(d,2H), ir	9.61(d,IH).

IR (KBr): 1765, 1670, 1615, 691 cm

Pagal eigą, išdėstytą akstesniame pavyzdyje, gaunami šie junginiai:

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3LT 3289 B

139 pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

BMR (200MHz, D₂O)6 3.05 (m,2H), 3.48(t,2H), 3.84(kv,2H),

4.0(s,3H), 5.28(d,lH), 5.87(d,lH), 7.02(s,2H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] *'-3-f (l-metoksi-2-okso-3pirolidiniliden)metil] ’ ^Λ .—θ-okso—5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 2.95, 3.15(m,2H), 3.58(m,2H),

3.72(s,3H), 3.88(s,2H), 4.09(s,3H), 5.08(d,lH),

5.83(kv,lH), 6.67(s,lH), 7.12(s,2H), 7.25(s,lH).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

140

BMR (400MHz, D₂O)6 2.95(m,3H), 2.92, 3.02(m,2H),

3.54(m,2H), 3.80, 3.82(kv,2H), 4.01(s,3H), 5.71(d,lH),

5.85(d,IH),7.0(s,IH), 7.04(s,IH).

IR (KBr): 1765, 1668, 1615 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l(benzil-oksi)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l10 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

BMR (400MHz, DMSO-d₆)6 2.5(m,2H), 2.83, 3.03 (m,2H),

3.69(kv,2H), 3.83(s,3H), 4.95(s,2H), 5.02(d,lH),

5.62(kv,lH), 6.74(s,lH), 7.22(s,3H), 7.40(m,5H).

IR (KBr): 1765, 1677, 1615, 700 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (me20 toksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-karboksifenil)2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiLT 3289 B

141 ciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska

BMR (200MHz, D₂O)6 3.16(m,2H), 3.90(kv,2H), 4.02(s,3H), 5 4.04(m,2H), 5.31(d,lH), 5.88(d,lH), 7.05(s,lH), 7.23 (s,IH), 7,67(d,2H), 7.93(d,2H).

[ 6R-[ 3(E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2,4-difluorfenil) -2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

BMR (400MHz, D₂O)5 3.20(m,2H), 3.89(m,4H), 4.01(s,3H),

5.30(d,lH), 5.87(d,lH), 7.04 (s,IH), 7.12(m,2H),

7.19(s,2H), 7.45(m,lH).

IR (KBr): 1770, 1678, 1612, 700 cm'¹.

142 [ 6R-[ (E), 6α, 7β(Ζ)]] —7—[ [ (2-amino-4-tiazolil)(metoksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-nitrofenil)-2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

BMR (400MHz, ϋ₂Ο)δ 3.12(m,2H), 3.83(kv,2H), 4.00(m,2H),

4.00(s,3H), 5.28(d,lH), 5.87(d,lH), 7.03(s,lH),

7.28(s,lH), 7.87(d,2H) ir 8.29(d,2H).

IR (KBr): 1765, 1679, 1618, 1388 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-215 okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

BMR (400MHz, D₂O)5 3.10(m,2H), 3.87(s,5H), 3.91 (m, 2H) ,

4.03(s,3H), 5.28(d,lH), 5.87(d,lH), 7.08(d,2H),

7.18(s,lH), 7.49(d,2H) .

IR (KBr): 3420, 1762, 1670, 1615 cm'¹.

_zcch₃

N

CO₂Na O

143 [ 6R-[ 3(E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)(metoksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 (m,2H), 3.70(kv,2H), (s,2H), 5.63(kv,lH), (s,lH), 7.76(d,2H), 8.

2.85(m,2H), 3.85(s,3H) 6.75(s,IH) 26(d,2H), ir

3.05m,2H), 3.30-3 5.02(d,lH), 5

7.23(s,2H), 7

9.60(d, IH);

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2,2,2-trif luoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lLT 3289 B

144 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

CF₃ [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (ciklopentoksiimino) acetil[ amino] (2-amino-4-tiazolil) -3-[ [ l-metoksi-2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

BMR (400MHz, DMSO-d₆)6 1.68(m,8H), 2.88,

3.48-3.50(m,2H), 3.67(m,5H), 4.65(s,lH),

5.64(kv,lH), 6.69(s,lH), 7.22(s,2H),

9.49(d,IH);

3.08(m,2H), 5.03(d,IH), 7.39(s,IH),

IR (KBr): 1768, 1678, 1622, 1612 cm'

(6R, 7R) -3-[ (E)-l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoksiimino-acetilamino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-220 karboksilinės rūgšties natrio druska (1:1)

IR (KBr): 1764, 1672, 1619 cm

145

MS (ISP): 529.4 (M+H)⁺

b) Pagal la Pavyzdžio eigos variantą gaunamas šis junginys:

(6R, 7R)—7—[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-karboksiirretįl-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

300 mg (0.785 mmolio (E) - (6R, 7R)-7-amino-(1karboksimetil-2-okso-pirolidin-3-iliden)-8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas suspenduojamas 20 ml DMF ir pridedama 302 mg (0.864 mmolio) 2-(2-aminotiazol-4-il)(Z)-2-metoksiimino acto rūgšties 2-benzotiazolilo tioesterio. Mišinys 24 valandas kambario temperatūroje reaguoja, po to, sukoncentruojama vakuume iki 3 ml. Pamažu pridedama 30 ml etilo acetato, kuriuo produktas atskiriamas. Po 30 min maišymo nufiltruojama kieta medžiaga ir išdžiovinama.

Išeiga: 369 mg

IR (KBr) : 1780, 1727, 1662 cm'¹

MS (ISN); 537.4 (M+H)⁺

Tuo pačiu budu gaunami šie junginiai:

(6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metoksi-benzoil) -2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1783, 1727, 1671 cm'¹

MS (ISP): 613.4 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.5)

-i

IR (KBr): 1777, 1677, 1615 cm

COjH

147 (6R, 7R)-7-[ {Z)—2—(2—amino—tiazol—4—i1)—2—metoksiimi— no-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-1-(2,2, 2-trif luoretil) -2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)

IR (KBr) : 1783, 1667, 1635 cm'¹

MS (ISP): 575.1 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z) —2 — (2—amino —t ia zol — 4 — i 1) —2 —me t oks iimi— no-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]

15	okt-2-en-2-karboksilinės (1:0.26)	rūgšties	trifluoracetatas
	IR (KBr) : 1779, 1679, 1629,	1531 cm'¹

MS (ISP): 519.3 (M+H)

(6R, 7R)-7-[ (Z)—2-(2-amino-tiazol — 4 — i1)—2—metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E) -l-ciklopropilmetil-2-oksoLT 3289 B

148 pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.25)

-i

IR (KBr): 1781, 1675, 1630 cm

MS (ISP): 533.3 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoksiimi10 no-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-prop-2-inilpirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 2118, 1779, 1678, 1629 cm 15

MS (ISP): 517.4 (M+H)®

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -3-[ [ okso-3-pirolidiniliden] metil]

1-(4-aminofenil)-2-7-[ [ 2-amino-4tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-5-tia-lLT 3289 B

149 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

Į 105 mg (0.17 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -3-[ [ 1(4-nitrofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -7-[ [

2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druskos, ištirpintos (10 ml) tetrahidrofurane, pridedama (15 ml) vandens ir 95 mg (0.11 mmolio) natrio bikarbonato, ir gaunamas tirpalas. Į tirpalą porcijomis pridedama 125 mg (1.7 mmolio) natrio ditionato kietu pavidalu. Tirpiklis po 15 min pašalinamas, o liekana valoma grįžtamos fazės C₁₈silikagelio kolonėle, eliuuojant vandeniu/acetonitrilu ir gaunama 70.5 mg (70 %) minėto junginio.

BMR (400MHz, D₂O)5 3.12(m,2H), 3.93 (m, 4H) , 4.03(s,3H),

5.30(d,lH), 5.87(d,lH), 7.05(s,lH), 7.18(s,lH), 7.25 (d,2H), 7.50(d,2H);

IR (KBr) : 3430, 1762, 1662, 1618 cm¹.

N h₂n-(;

CO₂Na O

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-hidroksi-2-okso-3pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

150 mg (0.1 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)] ] -7-[ [ (2amino-4-tiazolil)(metoksiimino)acetil] amino] -3-[ [ l-[ (4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties mononatrio druskos (4 ml) vandenyje dvi valandas prie 1 atmosferos hidrinama, panaudojant (0.5 ml) metanolį, 97 mg 10% Pd/C ir vandenilį. Pašalinus katalizatorių, liekana valoma grįžtamosios fazės C_1B silikagelio kolonėle, panaudojant vandenį/metanolį, gaunama 25 mg (49 %) minėto junginio.

BMR (400MHz, DMSO-d₆)6 2.85, 3.05(m,2H), 3.45(m,2H), 3.72(kv,2H), 3.85(s,3H), 5.0(d,lH), 5.61(kv,lH), 6.75(s, IH), 7.23(s,2H), 7.35(s,lH), 9.60(d,lH), 9.70(pi.s,IH).

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil)[ [

2-(1,1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] amino] acetil] amino] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

Kambario temperatūroje sumaišoma 4.42 g (9.84 mmolio) [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ (l-ciklopropil-2okso-l-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono (trifluoracetato) druskos, (170 ml) tetrahidrofurano ir (170 ml) vandens. Druska pasidaro dalinai tirpi.

151

Pridedama 2.39 g (28.4 mmolio) natrio bikarbonato ir 6.71 g (14.9 mmolio) 2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2butoksi-karbonil)metoksiimino] -acto rūgšties-2-benzotiazolio tioesterio. Reakcijos mišinys pasidaro tirpus per 10 minučių. Po 7 valandų maišymo kambario temperatūroje, sumažinus slėgį, pašalinamas tetrahidrofuranas, pridedama (50 ml) vandens ir ekstrahuojama (2x100 ml) etilo acetatu. Vandeninė dalis atšaldoma ledo vandens vonioje ir parūgštinama 2N HCl iki pH 3. Susidariusi balta kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama šaltu vandeniu, džiovinama 15 valandų prie aukšto vakuumo, susidaro 5.49 g (87 %) minėto junginio.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7- (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2(1, 1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] imino] acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden)metii] 5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

BMR (200MHz, D₂O) natrio druskos δ 1.48(s,9H), 3.00(m,2H), 3.44(t,2H), 3.86(kv,2H), 4.68(s,2H),

5.24(d,lH), 5.85(d,lH), 6.99(s,lH), 7.07(s,lH).

_ZOC K gC O2I* θ u N

O

152 [ 6R-[ 3 (E) , βα, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2(1,1-dimetiletoksi) -2-oksoetoksi] imino] acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2(1,1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] imino] acetil] amino] 3-[ [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] me10 til] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 3403 (pi.), 1762, 1669, 1617 cm'¹.

MS (LR( + )FAB) 657 (M+H)

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2(1,1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] imino] acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-3-pirolidi20 niliden)metil] 5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

153

IR (KBr) : 1780, 1685 cm'¹

MS (LR( + )FAB) 661 (M+H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[[ 2(1,1-dimetiletoksi) -2-oksoetoksi] imino] acetil] amino] -3-[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil]

-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1779, 1733, 1679 cm

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2(1, 1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] imino] acetil] amino]

-3-[ [ 1-(4-karboksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

O

154 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [[

2-(1, 1-dimetiletoksi) -2-oksoetoksi] imino] acetil] amino] -3-[ [ 1-(1-karboksi-l-metiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

(6R, 7R)-7[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-2-tret-butoksi-karbonil-metoksiimino-acetilamino] 3-[ (E)-l(2,2,2-trifluor-etil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil]

-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1784, 1728, 1660 cm

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tretbutoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E) —Ιοί kl o —pr op i 1 — 2 — okso—pipe r idin—3 — i 1 i denme t i 1] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.4)

-i

IR (KBr): 1782, 1730, 1683 cm

155

MS (ISN): 633.5 (M+H)⁺

(6R, 7R)-3-[ (E) -l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1782,

MS (ISN): 619.4

1727, 1679 cm (M+H)®

N

(6R, 6R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-karboksi-metil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-515 tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

BMR (DMSO-d₆)5

3.3-3.5(pi.m,2H), (m.d) 1.43(s,9H), 3.91(pi.s,1H), (s,2H), 5.21(d,lH), 5.86(dd,lH), (pl.s,3H), 9.64(d,lH).

2.9-9.3(pi.m,2H), 4.05(s,2H), 4.55

6.78(s,lH), 7.25

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso5 5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

BMR (DMSO-d₆) 3.82(s,5H), 6.76(s,lH), 7.64(d,2H), 9 δ [m.d.] 1.43(s,9H), 2.9-3.3 (pi .m, 2H) ,

4.55(s,2H), 5.21(d,lH), 5.88(dd,lH),

6.95(d,2H), 7.26(s,2H), 7.4(s,lH),

64(d,IH) .

okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis sikarbonil-metoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2IR (KBr): 2120, 1781, 1729, 1683, 1628 cm

MS (617.4 (M+H) ⁺

O'

Ik

G

COjH

157 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] 3-[ (E)-l-ciklopropilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)

IR (KBr): 1784, 1727, 1680 cm'¹

MS (ISP): 633.3 (M+H)⁺

Pavyzdys

a) [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ (1ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska

5.49 g (8.57) mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)[ [ -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2-(1,1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] imino] acetil] amino] -3-[ (l-ciklopropil-2okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties, ištirpintos (220 ml) dichlormetane su (22 ml) anizolo atšaldoma ledo/vandens vonioje ir lašinama (220 ml) trifluoracto rūgštis. Tokioje temperatūroje tirpalas maišomas 1,5 valandos ir kambario temperatūroje 3,5 valandas. Lakios medžiagos pašalinamos rotoriniu garintuvu su vandens siurbliu. Liekana veikiama etilo eteriu, lašinant ji (300 ml) 4°C temperatūroje, maišoma

158 minučių, filtruojama azoto atmosferoje, ir gaunama 5.90 g kietos medžiagos. Kieta medžiaga ištirpinama vandenyje, pridėjus 2.16 g (25.7 mmolio) natrio bikarbonato, valoma C₁₈ grįžtamosios fazės kolonėle ir susidaro 3.93 g (75 %) reikiamo junginio.

BMR (400MHz), D₂O)6 0.80(m,4H), 2.75(m,lH), 2.95 (m, 2H) , 3.50(t,2H), 3.82(kv,2H), 4.95(s,2H), 5.28(d,lH), 5.88 (d, IH) , 7.02(s,lH), 7.07(s,lH);

IR (KBr): 1763, 1662, 1603 cm’¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-(2-amino-4-tiazolil)[ (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -8-okso-3-[ (2okso-3-pirolidiniliden)metil] 5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska

BMR (200MHz, D₂O)6 3.02(m,2H), 3.42(t,2H), 3.77(s,2H),

4.53(s,2H), 5.24(d,lH), 5.82 (d, IH) , 7.00(s,2H).

O

159 [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] —3—[ [ 1-(1,1dimetil-etil)2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska

BMR (400MHz), D₂O)S 1.42(s,9H), 2.92 (m, 1H) , 3.66(t,2H), 3.81(kv,2H), 4.58(s,2H), 5.26(d,lH), 5.88(d,lH), 6.98 (1H), 7.07(s,lH);

IR (KBr): 1761, 1662, 1606 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]]

-7-[[ (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -8-okso-3-[ [ okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-1-pirolidiniliden)metil]

-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska (2-amino-4-tiazolil)[ 2BMR (400 MHz, DMSO-d₆)6 2.93, 3.14(m,2H), 3.43(m,2H),

3.68(kv,2H), 4.12(m,2H), 4.22(s,2H), 5.02(d,lH),

5.62(kv,lH), 6.84(s,lH), 7.18(s,lH), 7,43(s,2H);

IR (KBr): 1763, 1671, 1606 cm'¹.

CF,

O

160 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ [ l-(2fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska

BMR (400MHz, DMSO-d₆)6 2.88, 3.08 (m, 2H), 3.37 (m, 2H),

3.63(m,4H), 4.22(s,2H), 4.50(t,lH), 4.62(t,lH), 5.00 (d, 1H) , 5.62(kv,lH), 6.84(s,lH), 7.18(s,lH), 7.35 (s,2H);

IR (KBr): 1762, 1669, 1607 cm^-1.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -74 [ (2-amino-4-tiazolil)[ (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ (l-metil-2okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabi-ciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska

BMR (200Kiz, Dp)5 2.92(s,3H), 3.50(t,2H), 3.78(t,2H), 4.55 (s,2H), 4.75(kv,2H), 5.24(d,lH), 5.86(d,lH), 6.98(t,lH), 7.04(s,lH).

_ZOCH

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ [ 1—(4 — karboksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trinatrio druska

161

BMR (400MHz, D₂O)5 3.10(m,2H), 3.84(s,2H), 3.95(m,2H),

4.55(s,2H), 5.25(d,lH), 5.85(d,lH), 7.0(s,lH),

7.21(s,lH), 7.61(d,2H), 7.90(d,2H).

CO?Na [ 6R-[ (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (karboksi-l-metiletoksi) imino] acetil] amino] -3-[ (1metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska

BMR (200MHz, DMSO-d₆)5 2.78(s,3H), 2.50, 2.82(m,2H)

4.96(s,2H), 5.62(kv,lH),

7.24(s,lH), 12.0(d,lH).

1.34(s,3H),

2.93(m,2H),

6.70(s,IH) ,

1.42(s,3H), 3.65(kv,2H),

7.10(s,2H),

[ 6R-[ 3(E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (karbokimetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ [ 1karboksi-l-metiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil]

-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties trinatrio druska

162

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 1.36(s,3H), 1.37(s,3H),

2.75,2.95(m,2H), 3.48(m,2H), 3.66(kv,2H), 4.23(s,2H),

4.99 (d, 1H) , 5.60(d,lH), 6.85(s,lH), 7.19(s,lH);

IR (KB) : 3414, 1764, 1658, 1597 cm'¹.

b) (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboksimetoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2,2,2-trif luoretil) -2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:2)

Į 5 ml trifluoracto rūgšties 0°C temperatūroje mažomis porcijomis per 20 min pridedama 540 mg (0.8 mmolio) (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] 3-[ (E)-1-(2,2,2tirfluor-etil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties. Susidaręs oranžinis tirpalas 4 valandas 0°C temperatūroje maišomas, ir tada pilamas į 25 ml dietileterio. Kietos medžiagos nufiltruojamos, praplaunamos eteriu ir n-heksanu ir išdžiovinamos. Išeiga: 445 mg

IR (KBr) : 1780, 1725, 1664, 1638 cm'¹

MS (ISP): 617.3 (M-H)

163

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-karboksime5 toksi-imino-acetil-amino] -3-[ (E) -l-karboksimetil-2okso-piro1idin-3-ilidenmetii] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.6)

IR (KBr): 1776, 1730, 1677, 1634 cm'¹

(6R, 7R) -3-[ (E)-l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]

-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)2-karboksimetoksiiminoacetil-amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-215 en-2-karboksilinės rūgšties natrio druska (1:2)

IR (KBr) : 1763, 1669, 1612 cm'¹

MS (ISP): 563.3 (M-2Na+3H)⁺

O

II

O

CCRNa

164 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboksimetoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-ciklopropil)-2okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluor5 acetatas (1:1)

IR (KBr) : 1779, 1678, 1635 cm'¹

MS (ISP): 577.4 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboksimetoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metoksi-benzoil)-2- okso-pirolidin-3-ilidenmetrl] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:2)

O

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboksi-metoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-prop2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)

165

IR (KBr): 2121, 1779, 1677, 1635 cm

MS (ISP): 561.4 (M+H) ⁺

O

(6R, 7R)-7-[ (Z)—2—(2—amino—tiazol—4—i1)—2—karboksi— metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-ciklopropilmetil2-okso-pirolidin-3-ilidenmet.il] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.75)

IR (KBr) : 1778, 1676, 1633 cm'¹

MS (ISP): 577.4 (M+H) ⁺

Pavyzdys (2-amino-4-tiazolil)[ amino] -3-[ [ 1—(4 — [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (trifenilmetoksi) imino] acetil] metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

166

Įdedama 0.3 g (0.59 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)] ] -7amino-3-[ [ (1-metoksifenil)] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties mono(trifluoracetato) druskos, (9.5 ml) dimetilformamido ir 0.43 g (0.7 mmolio) 2-(2aminotiazol-4-il)-(Z)-2-tritiloksiimino-acto rūgšties 1-benzotriazolo esterio ir maišoma 16 valandų kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas Į (45 ml) sūrų tirpalą ir (90 ml) etilo acetatą. Etilo acetato sluoksnis praplaunamas sūriu tirpalu, išdžiovinamas virš bevandenio natrio sulfato, filtruojamas, ir tirpiklis pašalinamas. Liekana veikiama etilo eteriu, kieta medžiaga nufiltruojama, vėl veikiama etilo eteriu, ir susidaro 0.24 g (51 %) reikiamo junginio.

BMR (400MHz, 3.83(m,2H), 6.65(s,1H) , 7.61(d,2H) .

CDC1₃)6 2.99(s,2H) , 3.62(s,2H) 5.10(d,lH), 5.80(pl.s,2H) ,

6.90(d,2H), 7.32(m,15H),

3.80(s,3H), 5.96(kv,1H),

7.58(s,1H),

OCH₃

Pagal ankščiau išdėstytą pavyzdžio eigą gaunami šie papildomi junginiai:

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-tiazolil)[ (trifenilmetoksi) imino] acetil] amino] -8-okso-3-[ (2okso-1-fenil-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (trifenilmetoksi) imino] acetil] metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis (2-amino-4-tiazolil)[ amino] -3-[ (1-

[ 6R-[ 3(E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (trifenilmetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ (l-metil-2okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabi10 ciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

[ 6R-[ 3(E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil)[ (trifenilmetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ [ (1-(2,2,2trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -815 okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

(2-amino-4-tiazolil)[ amino] -3-[ [ (1-(1,1[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (trifenilmetoksi) imino] acetil] dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(5-metil-izoksazol-3-il)10 2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

-i

IR (KBr): 3430, 1786, 1699, 1609, 1505 cm

MS (ISN): 803.4 (M-H+NH₃) ; 786.4 (M-H) ,NH

COjH O (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-piridin-2LT 3289 B

169 il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 3492, 1781, 1687, 1620, 1587, 1468, 1385, cm'¹

MS (ISN): 782.4 (M-H)'; 799.4 (M-H+NH₃)'.

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-piridin-310 il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1781, 1686, 1619, 1577, 1532, 1485 cm'¹

MS (ISN): 782.4 (M-H)'; 799.4 (M-H+NH₃)'.

(6R, 7R)-7-[ (Z)—2—(2—amino—tiazo1—4—i1)—2—tritiloksi— imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2-oksooksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 3429, 1778, 1701, 1625 cm'¹

170

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi5 imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-tiazol-2pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1782, 1689, 1620, 1505, 1465, 1382 cm¹

MS (ISP): 790.4 (M+H)⁺.

Ii ii (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino — tiazol-4-il) -2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-karboksimetil-2-okso-pi15 rolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1784, 1727, 1661 cm¹

MS (EI): 765.2 (M+H)⁺ 787.2 (M+NO⁺)

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-alil-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-25 en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1784, 1686, 1626 cm'¹

MS (ISP): 747.5 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-ii)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E) -2-okso-piridin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

( 6R, 7R)-4~[ (E) -3-[ 7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2tritiloksiimino-acetilamino] -2-karboksi-8-okso-5-tiaLT 3289 B

172

1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-3-ilidenmetil] -2-oksopirolidin-l-il] -1-metil-piridinio jodidas

IR (KBr) : 1780, 1710, 1639, 1518 cm'¹

MS (ISP): 798.5 (M)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (Z)-l-ciklopropil-2-okso-piro10 lidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1783, 1680 cm'¹

MS (ISP): 747.4 (M+H) ⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-1-(2,2,2-trif luoretil) -piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1785, 1758, 1695, 1620 cm'¹

173

MS (ISP): 803.5 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi5 imino-acetilamino] -3-[ (E) -l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1786, 1686, 1612 cm'¹

MS (ISN): 776.4 (M-H+NH₃)'; 759.4 (M-H)'

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-fenil-piperidin-3-iliden15 metil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1786, 1686, 1658 cm'¹

MS (ISP): 797.5 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z) -2-okso-l-fenilazetidin-3-ilidenmetil] -5-tia -1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1766, 1707, 1675, 1532 cm¹

MS (ISP): 769.5 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1788, 1742, 1686 cm'¹

MS (ISP): 769.5 (M+H)⁺

O'

175 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(6-metoksi-piridin-3il) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trietilamino druska (1:1)

IR (KBr): 1782, 1684, 1619, 1530, 1494 ^¹

MS (ISP): 814.4 (M+H)⁺

H,N

.N(C2H5)3 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-pirazin-2il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1785, 1694, 1624, 1526 cm'¹

MS (ISP): 785.4 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2,2,2LT 3289 B

176 trifluoretil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1784, 1757, 1682, 1530 cm'¹

MS (ISP): (M+H)⁺

COjH in-2-karboksrline rūgštis (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z)-2-okso-l-(2,2,210 trifluor-etil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2IR (KBr) : 1768, 1733 cm'¹

MS (ISP): 775.3 (M+H)⁺

CO,H (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 1767, 1684, 1621 cm'¹

imino-acetilamino] -2-[ (E)-l-cianometil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1783, 1685, 1628 cm'¹

MS (ISP): 746.5 (M+H)*

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(1,1-diokso-tetrahidrotiofen-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1781, 1680, 1626, 1531, 14 90 cm'

178 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropilmetil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1786, 1681, 1624 cm'¹

MS (ISP): 761.5 (M+H)⁺

(6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E) - (2-ciano-etil) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2- karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 2243, 1766, 1675, 1618 cm'¹

MS (ISP): 760.5 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi20 imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-prop-2inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

179

IR (KBr): 2118, 1783, 1681, 1626 cm

MS (ISP): 745.5 (M+H)⁺

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)1 ] -7-{ [ (acetiloksi) imino] (2-amino-4-tiazolil) acetil] amino] -3-{ (l-metil-2-okso-3pirolidinil-iden)metil] -8-okso-5-tia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

110 mg (0.26 mM) ([6R-[3(E), 6α, 7β (Z) ] ]-7-amino-3-[ (1metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druskos, (4 ml) dimetilformamido ledo vonioje ir Į gelsvos spalvos (0.29 mM) kieto acetatu, acetatu, ir (0.15 ml) vandens atšaldoma pridedama 0.06 ml trietilamino. tirpalą pridedama 105 mg benzotriazolo-l-il-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-tritiloksiiminoacetato. Tirpalas 5 valandas maišomas ledo vonios temperatūroje. Lašinamas (80 mg) natrio-2etilheksanoatas, ištirpintas (8 ml) etilo acetate. Gautos nuosėdos toliau sutrinamos su (12 ml) etilo praplaunamos (2x8 ml) etilo 5 % dimetilformamido azoto fiitruoj amos, kuriame yra atmosferoje ir gaunama 143 mg kietos medžiagos

IR (KBr): 3400, 1762, 1665, 1615, 1400 cm¹.

Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje gaunami šie papildomi junginiai:

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] —7—([ (acetiloksi) imino] (2-amino4-tiazolil)-acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3pirolidinil-iden)metil] -8-okso-5-1ia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

IR (KBr): 3400, 1762, 1670, 1615, 1390 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (acetiloksi) imino] (2-amino4-tiazolil)-acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3-piroli15 dinil-iden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

181 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (acetiloksi) imino] (2-amino-4-tiazolil] -acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenilmetoksi-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

IR (KBr) : 3400, 1762, 1675, 1615, 700 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (acetiloksi) imino] (2-ami10 no-4-tiazolil)-acetil] amino] -8-okso-3-( (2-okso-l-fenil2-okso-H-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0J o.kt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

IR (KBr): 3450, 1762, 1670, 1615, 690 cm

-i

b) (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-acetoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2, 2, 2-trifluoretil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

182

786 mg (2 mmoliai) (E)-(6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 1— (2,

2, 2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) suspenduojama 30 ml DMF ir maišoma 1 valandą, tada pridedama 906 mg (2.4 mmolio) 2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-acetoksiiminoacto rūgšties-2-benzotiazolilo tioesterio. Mišinys 18 valandų kambario temperatūroje reaguoja, po to koncentruojamas vakuume. Į aliejaus pavidalu liekaną pridedama 300 ml etilo acetato, organinis tirpalas 3 kartus vandeniu praplaunamas ir išdžiovinamas virš magnio sulfato. Sukoncentravus iki 20 ml tūrio, iškrenta nuosėdos, kurios nufiltruojamos, praplaunamos etilo acetatu ir išdžiovinamos. Valoma dar kartą, perkristalinant iš acetono/etilo acetato.

Išeiga: 570 mg (48 %)

IR (KBr) : 1779, 1687, 1533 cm'¹

MS (EI): 589.0 (M+H)⁺

Mikroanalizė: paskaičiuota C₂₁H₁₉F3NįO₇S2 rasta:

C 42.86 C 42.52

H 3.25 N 14.28 S 10.89 H 3.69 N 13.85 S 10.68

Tuo pačiu būdu gaunamas kitas papildomas junginys:

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-acetoksiiminoacetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3LT 3289 B

183 ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1777, 1679 cm'¹

MS (ISP): 547.4 (M+H)⁺

c) (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-2, 2-dimetil-propioniloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

200 mg (0.47 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β] ] -7-amino-3-[ (1ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties monotrifluoracetato suspenduojama 7 ml DMF ir maišoma 1 valandą, tada pridedama 217 mg (0.52 mmolio) 2- (2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-pivaloiloksiiminacto rūgšties-2-benzotiazoliio tioesterio.

Mišinys reaguoja 22 valandas kambario temperatūroje, po to koncentruojamas vakuume. Į aliejaus pavidalo liekaną pridedama 100 ml etilo acetato, organinis tirpalas praplaunamas etilo acetatu ir išdžiovinamas.

Išeiga: 165 mg (60 %)

IR (KBr) : 1783, 1682 cm'¹

MS (ISP): 589.4 (M+H)

Tuo pačiu būdu gaunamas kitas papildomas junginys:

(6R, 7R)-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2, 2-dimetilpropioniloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l(2, 2, 2-trifluor-etil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1782, 1689 cm¹

MS (ISP): 631.3 (M+H)⁺

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ (1-(4-metoksifenil)-2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio monohidrochlorido druska

0.24 g (0.3 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2amino-4-tiazolil) (trifenil-metoksiimino] acetil] amino] 3-[ [ (1- (4-metoksifenil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties ir 90 % skruzdžių rūgšties

185 sudedama kambario temperatūroje ir 2 valandas maišoma. Pridedama (8 ml) etilo acetato ir nufiltruojama 0.13 g kietos geltonos medžiagos. Kieta medžiaga pridedama į (20 ml) vandens su 57 mg natrio bikarbonato, tirpalas filtruojamas per celitą ir valomas C-18 siiikagelio kolonėle (vanduo/acetonitrilas). Reikiamos frakcijos surenkamos ir gaunamas produktas - 74 mg (41 %).

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 3.03, 3.21 (m, 2H) , 3.75 (m, 3H) , 3.86 (m, 4H), 5.15 (d, 1H), 5.28 (kv, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.50 (d, 1H), 11.31 (s, 1H);

IR (KBr): 1768, 1668, 1620 cm'¹.

.011

N

COjNa O

Pavyzdys (6R, 7R) —7—[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiiminoacetilamino] -8-okso-3-[ (Z) -2-okso-l-azetidin-3ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

384 mg (0.5 mmolio) (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3[ (Z)-2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 75 min maišoma 4 ml 90 % skruzdžių rūgšties. Suspensija koncentruojama vakuume, ir liekana užpilama 50 ml etilo acetatu. Kieta medžiaga nufiltruojama, džiovinama ir maišoma 1 valandą su 20 ml 90 % etanolio. Produktas

186 atskiriamas filtruojant, praplaunamas n-heksanu ir išdžiovinamas.

Išeiga: 209 mg (80 %)

IR (KBr) : 1776, 1721, 1676 cm¹

MS (ISP): 527.4 (M+H)⁺

Mikroanalizė: paskaičiuota:C 50.18 H 3.45 N 15.96 S 12.18

C₂₂H₁₈NįO₆S₂ rasta: C 50.01 H 3.33 N 15.60 S 12.12

Tuo pačiu budu gaunami kiti papildomi junginiai:

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiiminoacetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenil-azetidin-3ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1778, 1783, 1676, 1528 cm¹

COjH

187 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2, 2, 2trifluor-etil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 1754, 1672, 1528 cm'¹

MS (ISP): 533.3 (M+H)⁺

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z)-2-okso-l-(2,2,2trifluor-etil)-azetidin-3-ilidenmetil]-5-tia-lazabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1746, 1673 cm'¹

MS (ISP): 533.3 M+H)⁺

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3LT 3289 B

188 pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska

116 mg (0.21 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] —7 — [[[ (acetiloksi)imino] (2-amino-4-tiazolil)acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druskos 2 valandas kambario temperatūroje veikiama 15 ml metanolio/vandens (santykiu 1:2) ir 19 mg (0.23 mmolio) natrio bikarbonato. Reakcijos mišinio pH pareguliuojamas 2N HCl iki pH 2, valoma C₁₈ silikagelyje (vanduo/acetonitrilas) ir gaunama 58.8 mg (54 %) minėto junginio.

BMR (400MHz, DMCO-d₆)5 2.85 (m, 3H) , 2.90, 3.10 (m, 2H) ,

3. 35 (m, 2H), 3.88 (s, 2H) , 5.17 (d, 1H), 5.83 (kv,

1H), 6.68 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 9.51 (d, 1H), 11.32 (s, 1H);

[6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]] (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska

189

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 3.08, 3.22 (m, 2H), 3.92 (m, 4H) , 5.22 (d, IH), 5.87 (kv, IH) , 6.67 (s, IH), 7.15 (s,

2H), 7.18 (t, IH), 7.40 (m, 3H) , 7.80 (m, 2H), 9.54 (d, IH), 11.34 (s, IH);

IR (KBr): 1768, 1666, 1628 cm¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-310 pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 2.95, 3.14 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) ,

3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 5.18 (d, IH), 5.83 (kv,

IH), 6.66 (s, IH), 7.13 (s, 2H), 7.25 (s, IH), 9.51 (d, IH) , 11.32 (s, IH) ;

IR (KBr): 1770, 1672 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ (1-(1, 1-dimetiletil)-2LT 3289 B

190 okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 1.36 (s, 9H) , 2.85, 3.00 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.84 (kv,

1H), 6.79 (s, 1H), 7.13 (s, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 9.67 (d, 1H), 11.95 (s, 1H).

[6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil)(hidroksi-imino) acetil] amino] -3-[ [ (1-(2, 2, 2-trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska

BMR (400MHz, DMSO-d₆)6 3.11 (m, 2H), 3.68 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H), 4.12 (kv, 2H) , 5.28 (d, 1H) , 5.88 (kv. 1H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) , 8.10 (pi.s, 2H) ,

9.80 (d, 1H), 12.3 (s, 1H).

Pavyzdys

191 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-ol)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2, 2, 2-trifluor-etil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

3.5 ml trifluoracto rūgšties atšaldoma iki 0°C ir porcijomis pridedama 430 mg (o.55 mmolio) (6R, 7R)-7[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-trifenilmetoksiiminoacetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2, 2, 2-trifluoretil) -pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties, palaikant temperatūrą žemiau 5°C. 1 oranžinės spalvos tirpalą lašinama 0.2 ml (1.26 mmoliai) trietilsilano. Susidaro smėlio spalvos suspensija, kuri, išlaikius 20 min 0°C temperatūroje, pilama į 20 ml dietilo esterio. Mišinys maišomas 30 min ir tada filtruojamas. Kieta medžiaga praplaunama dietilo eteriu ir n-heksanu ir išdžiovinama.

Išeiga: 304 mg smėlio spalvos miltelių (87 %) ¹H-BMR (DMSO-dg) δ [ m. d.] 3.10 (pi.m, 2H) , 3.50 (t, 2H) ,

3.90 (s, 2H), 4.17 (kv, 2H), 5.20 (d, 1H) , 5.86 (dd,

1H), 6.74 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.80 (d, 1H).

Mikroanalizė: C₁₉H₁₇F₃N₆O₆S₂, paskaičiuota su 0.83 M trifluoracto rūgšties paskaičiuota: C 38.70 H 2.95 N 12.93 S 9.93 F 16.12 rasta: C 38.45 H 2.80 N 13.11 S 10.00 F 16.27

O

192

Tuo pačiu būdu gaunami kiti papildomi junginiai:

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminio-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(5-metil-izoksazol-3-il) -2okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

MS (ISN) : 561.2 (Μ+ΝΗ₃-Η)^Θ

IR (KBr) : 3399, 1780, 1681, 1609, 1505 cm'¹

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiiminoacetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-piridin-2-ilpirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

MS (ISP): 542.3 (M+H)®

IR (KBr) : 1778, 1671, 1629, 1533, 1387 cm'¹

193

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-piridin-3-ilpirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

MS (ISP): 542.2 (M+H)®

IR (KBr): 1777, 1672, 1537, 1483, 1389 cm¹

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) — 1—[ 2-okso-l-(2-oksooksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm'¹

MS (ISP): 550 (M+H)®

Elementinė mikroanalizė C_2ūH₁₈N₇O₈S₂Na paskaičiuota: C 43.71 H 3.49 N 17.84 S 11.67 rasta: C 43.26 H 3.57 N 17.63 S 11.47

194

Η,Ν—J

OH

N·

S

jH

O O (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso—3-[ (E)-1-(2, 2, 2-trifluoretil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l5 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:2)

IR (KBr) : 1774, 1679, 1635 cm'¹

MS (ISP): 561.3 (M+H)®

OH

N' (6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-karboksimetil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.77)

IR (KBr): 1776, 1673, 1635 cm

OH

TFA.H

OH

CO,H

195 (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

5	(1:	D
	IR	(KBr):	1780,	1676, 1632 cm'¹
	MS	(ISP) :	519.4	(M+H)®

CDjH (6R, 7R)-3-[ (E) -l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] 7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiiminoacetilamino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1,2)

IR (KBr) : 1781, 1671, 1635 cm'¹

MS (ISP): 505.4 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-cianometil-2-okso-pirolidin-320

196 ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 2255, 1765, 1677, 1620 cm'¹

MS (ISP): 504.5 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metoksi-benzoil) -2-okso10 pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1782, 1729, 1669 cm¹

MS (ISP): 599.4 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(6-metoksi-piridin-3-il)-2okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)

197

IR (KBr): 1781, 1677, 1496 cm'

MS (ISP): 572.3 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-tiazol-2-ilpirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 'Ldimetilformamidas (1:1)

IR (KBr): 1781, 1670, 1505, 1465, 1386 cm'¹

MS (ISP): 548.3 (M+H)®

(6R, 7R) —7—[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiiminoacetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metil-fenilsulfonil)-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-1ia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)

IR (KBr): 1778, 1679, 1629 cm'¹

198

MS (ISP): 619.3 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-(l, 1' -diokso-tetrahidro5 tiofen-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dimetilformamidas (1:1) (1:1 epimerų mišinys)

IR (KBr) : 1778, 1666, 1531, 1387, 1297 cm'¹

MS (ISP): 583.3 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropilmetil-2-okso15 pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)

IR (KBr): 1778, 1673, 1632 cm

MS (ISP): 519.3 (M+H)

199

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-prop-2-inilpirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.6)

IR (KBr): 2120, 1778, 1675, 1633 cm'¹

MS (ISP): 503.3 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-3-pirazin-2-ilpirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1781, 1691, 1580, 1526 cm'¹

MS (ISP): 543.4 (M+H)®

O

200

Pavyzdys (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2, 2, 2trifluor-etil)-pirolidin-3-ilidennmetil] -5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

Į 18 ml 95 % etanolį porcijomis maišant pridedama 1.83 g (mmolio) (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2okso-l-(2, 2, 2-trifluoretil)-pirolidin-3-ilidenmetil] 5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:0.5). Po 1,5 vai kieta medžiaga nufiltruojama, praplaunama etanoliu, n-heksanu ir išdžiovinama.

Išeiga: 1.33 g smėlio spalvos kristalų (83 %)

IR (KBr) : 1770 (C=O) cm'¹

MS (ISP): 547.2 (M+H+)

Mikroanalizę: C₁₉H₁₇F₃N₆O₆S₂ paskaičiuota: C 41.76 H 3.14 N 15.38 S 11.73 F 10.43 rasta: C 42.02 H 3.09 N 15.32 S 11.57 F 10.42

Pavyzdys

201 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenil-piperidin3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

Į 0.1 ml (0.63 mmolio) trietilsilano ir 1 ml trifluoracto rūgšties tirpalą porcijomos 0°C temperatūroje pridedama 200 mg (0.25 mmolio) (6R, 7R)-7[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenil-piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties. Mišinys 30 min maišomas ir tada pilamas į 15 ml dietilo eterio. Kieta medžiaga atskiriama ir surenkama, praplaunama dietilo eteriu ir n-heksanu ir išdžiovinama. Ji suspenduojama 10 ml vandens/1 ml acetonitrilo ±r, pareguliuojamas pH iki 6.5, pridedant IN natrie.· hidroksido tirpalą. Acetonitrilas pašalinamas vakuume, : ir likutis valomas grįžtamosios fazės chromatografijos būdu silikagelyje, (opti up) kaip eliuentą panaudojant vandeni. Frakcijos, kuriose yra produktas, surenkamos ir liofilinamos.

išeiga: 43 mg (30 %)

IR (KBr): 1762, 1670, 1630 cm

202 (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 1762, 1667 cm'¹

MS (ISN): 503.2 (M-Na)® ~

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2-ciano-etil)-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-1-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 2246, 1763, 1667, 1618 cm'¹

MS (ISP): 518.3 (M-Na+2H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-priridin-4-ilLT 3289 B

203 pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 1763, 1675, 1624 cm'¹

MS (ISN): 557.2 [ (M-Na)® + NH₃]

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties (2, 2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esteris

110 mg (0.21 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2amino-4-tiazolil) -[ [ 2- (metoksiimino) acetil] amino] -3[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druskos, (2 ml) dimetilformamido, (2 ml) p-dioksano ir 6 mg (71 mmolio) natrio bikarbonato sumaišoma 0°C temperatūroje. Pridedama 107 mg (439 mM) pivaloiloksimetilo jodido, ir reakcijos mišinys 0°C temperatūroje 15 valandų maišomas. Pridedama (50 ml) etilo acetato ir ekstrahuojama 10 % vandeniniu natrio tiosulfatu ir sūriu tirpalu (2 x 5 ml kiekvieno) ir džiovinama bevandeniu natrio sulfatu. Pašalinus džiovinimo agentą ir tirpiklį, liekana valoma silikagėlio plokštelėse, gaunamas minėtas junginys (46 %).

204

	BMR	(400MHz,	CDC1₃)5	1.23 (s,	9H) ,	2.90	(m,	2H) ,
	3.63	(t, 2H),	3.65 (s,	2H), 3.86	(s, 3H)	, 4.08	(s,	3H) ,
	5.12	(d, 1H),	5.14 (s,	2H), 5.	90 (kv,	2H) ,	6.03	(kv,
5	1H) ,	6.96 (s,	1H), 7.14	(d, 1H),	7.33 (s	, 1H) .

Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai;

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties (2, 2-dimetil-l-oksopro15 poksi)metilo esteris

BMR (200MHz, CDC1₃)5 1.23 (s, 9H) , 2.88 (s, 2H) , 2.96 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.70 (kv, 2H), 4.07 (s, 3H), 5.10 (d, 1H), 5.93 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.32 (s,

1H).

205

[6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metok5 siimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi) karbonil]-2-pentenilo esteris

BMR	(200MHz,	CDC1₃)6	0.93 (s,	6H) ,	1.05	(t, 3H)
1.95	(m, 2H),	2.36 (m,	2H), 2.95	(s, 3H),	3.41	(t, 2H)
3.63	(s, 2H),	3.92 (d,	2H), 4.06	(s, 3H) ,	5.03	(s, 2H)
5.10	(d, IH),	5.36 (s,	2H), 5.	96 (kv,	IH) ,	6.95 (s
IH),	7.07 (t,	IH), 7.25	(s, IH),	7.46 (d,	IH) .

O

206 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] - 7- [[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties l-[ [ (1-metiletoksi) karbonil] -oksi] etilo esteris

	BMR	(200MHz), CDC1₃)5 1.20 (d,	6H) ,	1.50	(t,	3H) ,
	2.50	(m, 2H) , 2.83 (m, 3H) , 3.0	(m, 2H), 3.83	(s,	3H),
	3.92	(m, 2H) , 4.78 (m, IH) ,	~5.2-0,	5.85	(m,	2H),
10	6.71	(s, IH), 6.82 (m, IH), 7.20	(s, 3H), 9.65	(d,	IH) .

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidi15 niliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties 1-(acetiloksi)etilo esteris

BMR (200MHz, CDC1₃)6 1.52 (d, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 2.90,

3.42 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.06 (s, 3H),

4.10 (m, IH), 5.08 (d, IH), 5.35 (m, 2H), 6.03 (kv,

IH), 6.90 (s, IH), 7.00 (m, IH), 7.30 (m, IH), 7.50 (m, IH) .

207

[6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) (metok5 siimino) acetil] amino] -3-[ (1-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties (5-metil-2-okso-l,3dioksol-4-il)metilo esteris

BMR (200MHz, CDC1₃)5 2.20 (s, 3H) , 2.88 (m, 2H) ,

2.98 (s, 3H), 3.45 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (kv, 2H) , 5.10 (d, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 6.03 (kv,

1H), 6.88 (s, 1H), 7.33 (m, 1H).

_zOCH₃

208 [ 6R-[ 2 (E) , 3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-lfenil-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (25 metilpropoksi)karbonil] -2-pentenilo esteris

IR (KBr) 2960, 1789, 1689, 690 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-3pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties l-[ [ (cikloheksiloksi) karbonil] -oksi] etilo esteris

209 [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties 1-(acetiloksi)etilo esteris

BMR	(200MHz,	CDC1₃)5	1.56 (d, 3H)	f	2.08	(d,	3H)
2.95-	3.10 (m,	2H), 3.80	(m, 2H), 3.90	(m,	2H) ,	4.09 (s
3H) ,	5.13 (m,	IH) ,	5.253 (d, 2H)	f	6.05	(m,	IH)
6.93	(d, IH),	7.0-7.15	(m, IH), 7.30	(m,	3H) ,	7.52 (s

IH), 7.70 (m, 2H).

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-315 pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2, 2dimetil-l-oksopropoksi)metilo esteris

	BMR	(400M	Hz, CDC1₃)5 1.16 (s, 9H),	3.04,	3.23	(m, 2H) ,
20	3.76	(s,	3H), 3.85 (m, 2H), 3.98	(kv,	2H) ,	5.26 (d,
	IH) ,	5.87	(m, 3H) , 6.76 (s, IH), 6.	97 (d,	2H) ,	7.24 (s,
	2H) ,	7.30	(s, IH), 7.70 (d, 2H).

210

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-35 pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi)-karbonil]-2-pentenilo esterio hidrochloridas

BMR	(4 oo:	MHz,	CDC1₃)6 0.86 (d, 6H), 1.02	(t, 3H)
1.90	(m,	1H) ,	2.34 (m, 2H), 3.00, 3.18	(m, 2H)
3.76	(s,	3H),	3.86 (s, 9H), 5.00 (kv, 2H),	5.23 (d
1H) ,	5.35	(kv,	1H), 6.76 (s, 1H), 7.0 (d, 2H),	, 7.26 (s
3H) ,	7.70	(d,	2H), 9.66 (d, 1H).

OCHj // h₃c^/

H₃C

211

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2dimetil-l-okso-propoksi)metilo esteris

0.58 g (0.69 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ (2amino-4-tiazolil)[ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties, 80 mg (0.34 mmolio) 18-kraun-6 eterio ir (3,5 ml) dimetilformamido atšaldoma ledo/vandens vonioje, pridedama 180 mg (1.3 mmolio) natrio bikarbonato, maišoma 20 min. Po to, pridedama 0.5 g (2.1 mM) pivaloiloksimetilo jodido, kuris 5 min buvo maišomas su nedideliu kiekiu natrio bikarbonato. Reakcijos mišinys vieną valandą maišomas ir pridedamas į vandens/etilo acetatą (200/ml:100/ml) . Kieta medžiaga nufiltruojama ir valoma silikagelyje (dichlormetanas/metanolas 98:2) ir gaunama 0.39 g (64 %) minėto junginio.

212

Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame, pavyzdyje gaunami šie papildomi junginiai:

[ 6R-[ 2 (E) , 3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metil-2okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2metilpropoksi)-karbonil] -2-pentenilo esteris

IR (KBr): 3441, 1789, 1717, 1685, 701 cm'¹.

.OCPh-

[ 6R-[ 2 (E) , 3 (E), 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -8-okso-3-[ (215 okso-l-fenil-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2metilpropoksi)-karbonil] -2-pentenilo esteris

IR (KBr): 3430, 1789, 1710, 1692, 700 cm'¹.

213

[ 6R-[ 2 (E) , 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] - 7- [[ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2metilpropoksi)-karbonil] -2-pentenilo esteris

IR (KBr): 3400, 1789, 1717, 1685, 700 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-215 okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo

214 [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties l-[ [ (cikloheksiloksi) -karbonil] oksi] etilo esteris

IR (KBr): 3440, 1790, 1758, 1700, 700 cm’¹.

[ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ l-metoksi-2okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2dimetil-l-okso-propoksi)metilo esteris

IR (KBr): 3435, 1789, 1750, 1690, 698 cm'¹.

215 [ 6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)—7—[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 3,3-dimetil-25 oksobutilo esteris

IR (KBr): 3439, 1790, 1751, 1604, 700 cm'¹.

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties l-[ [ (ciklo15 heksiloksi)-karbonil] oksi] etilo esteris

216

Pavyzdys (6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-tritiloksiiminoacetilamino] -3-[ (E)-2-okso-l-(2-trifluoretil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-loksopropoksi)metilo esteris

1.893 g (2.4 mmoliai) (6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-2-okso-l(2-trifluor-etil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties ištirpinami 25 ml DMF ir atšaldoma iki 0-5°C. Pridedama 263 mg 1,1,3,3-tetrametil-guanidino, ištirpinto 1 ml DMF, po to 598 mg (2.4 mmolio) pivaloiloksimetilo jodido, ištirpinto 1 ml DMF, ir mišinys 2 valandas maišomas, prieš supilant i 150 ml etilo acetato. Tirpalas ekstrahuojamas 150 ml vandens, 50 ml 5 % natrio tiosulfato tirpalo ir 150 ml 15 % sūraus tirpalo. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato, koncentruojama vakuume iki 25 ml tūrio ir supilama i 250 ml n-heksano. Amorfinė medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinama. Medžiaga valoma chromatografijos būdu silikagelyje, panaudojant etilo acetatą.

išeiga: 1.81 g (84 %)

IR (KBr) : 1790, 1754, 1691 cm’¹

Mikroanalizė: C₄₄H₄₁H₆O₈F₃S₂ paskaičiuota: C 58.53 H 4.58 N 9.31 S 7.10 rasta: C 58.34 H 4.45 N 9.17 S 7.02

-OCFh, 217

N

Tuo pačiu būdu gauti kiti papildomi junginiai:

(6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-tritiloksiiminoacetilamino] -3-[ (E)-1-(2-fluor-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-loksopropoksi)metilo esteris

IR (KBr) : 1789, 1753, 1685 cm'¹

Mikroanalizė: C₄₄H₄₃H₆O₈FS₂ paskaičiuota: C 60.96 H 5.00 N 9.69 rasta: C 61.11 H 5.11 N 9.80

(6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-ii)-tritiloksiiminoacetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-loksopropoksi)metilo esteris

218

IR (KBr): 1789, 1753, 1684 cm

Mikroanalizė: CaaHaaHfiOpS

44^η44^π6^Ό'θ^ο2 paskaičiuota: C 62.78 H 5.15 N 9.76 S 7.45 rasta:

C 62.56 H 5.24 N 9.78 S 7.51

Ν'

OCPh₃

HzN-C

N

S

o o '_o

pavyzdys [ 6R—[ 3(E), 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-loksipropoksi)-metilo esterio monohidrochlorido druska

330 mg (0.39 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2amino-4-tiazolil)[ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esterio sumaišoma su 90 % (4.0 ml) skruzdžių rūgšties kambario temperatūroje ir maišoma 2 valandas. Tirpiklis pašalinamas vakuume ir ištirpinama (4 ml) dichlormetane ir nusodinama etilo acetatu. Kieta medžiaga surenkama, įdedama į (3 ml) dichlormetaną ir šaldoma ledo vonioje. Pridedama 1.1 N druskos rūgšties, 30 min maišoma, ir nusodinama, pridėjus 20 ml etilo eterio. Kieta medžiaga surenkama, gaunama 0.19 g (84.4 %) minėto junginio.

219

IR (KBr): 1785, 1752, 1680, 1630,

1375 cm'¹.

[ 6R-[ 2 (E) , 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) 10 (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-1ia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi)karbonil]-2-pentenilo esterio monohidrochlorido druska

IR (KBr): 3261, 1786, 1717, 1683, 1676 cm¹.

220 [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt2-en-2-karboksilinės rūgšties l-[ [ (cikloheksiloksi)kar5 bonil] oksi] etilo esterio monohidrochlorido druska

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)] ] —7—[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidr10 oksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 3,3-dimetil-2oksobutilo esterio monohidrochlorido druska

BMR (200MHz, CDC1₃)6 2.50 (s, 9H) , 2.81 (s, 3H) ,

2.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.85 (m, 3H), 6.79 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 8.35 (pi. s,

2H), 9.70 (d, 1H, 12.00 (pi.s, 1H).

221 [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties l-[ [ (cikloheksil5 oksi) karbonil] oksi] etilo esterio monohidrochlorido druska

IR (KBr): 2950, 1788, 1758, 1680, 1630 cm'¹.

[ 6R-[ 2 (E) , 3(E), 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metil15 propoksi)-karbonil] -2-pentenilo esterio monohidrochlorido druska

IR (KBr): 3400, 2950, 1788, 1702, 1692 cm'¹.

222

[ 6R-[ 2 (E), 3 (E), 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-(2-okso-l-fenil-3pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi)karbonil] -2-pentenilo esterio monohidrochlorido druska

(6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-hidroksiiminoacetilamino] -3-[ (E)-1-(2-fluoretil)-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-215

223 en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esterio hidrochloridas (1:1)

(6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-hidroksiiminoacetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3ilidenmetil]-e-okso-S-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopro10 poksi)metilo esterio hidrochloridas (1:1)

(6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-hidroksiimino15 acetilamino] -3-[ (E)-1-(2-trifluoretil)-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2dimetil-l-oksopropoksi)metilo esterio hidrochloridas (1:1)

224

[ 6R—[ 3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi) -imino] acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropil-2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

Į 0.9 g (2.0 mmoliai) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Z)] ]-7-amino-3[ [ l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono-trifluoracto rūgšties druską kambario temperatūroje pridedama (35 ml) sauso dimetilformamido ir išmaišoma. Tada pridedama 1.60 g (2.92 mmolio)) benzotriazol-l-il-(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiiminoacetato ir 15 valandų maišoma. Po to, supilama į (200 ml) etilo acetatą, ir mišinys 2 kartus praplaunamas sūriu tirpalu (kiekvieną kartą po 50 ml) ir vieną kartą sūriu tirpalu (20 ml) . Etilo acetatas išdžiovinamas virš bevandenio natrio sulfato, filtruojamas ir tūris sumažinamas iki 30 ml. Pridedama (40 ml) bevandenio etilo eterio, nufiltruojama ir gaunama 1.10 g (73.6 % išeigos) minėto junginio kietos medžiagos pavidalu.

Mikroanalizė: C₃₉H₃₄N₆O₆S₂ paskaičiuota: C 62.72 H 4.59 N 11.25 S 8.59 rasta: C 62.40 H 4.62 N 11.32 S 8.38

225

pavyzdys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ [ l-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

Į 4.50 g (9.88 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6cl, 7β (Z) ] ] -7-amino3-[ [ 1- (2-fluoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono-trifluoracto rūgšties druską kambario temperatūroje pridedama (160 ml) sauso dimetilformamido ir išmaišoma. Tada pridedama 8.00 g (14.64 mmolio)) benzotriazol-l-il-(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiiminoacetato ir 18 valandų maišoma. Po to, supilama i, (1200 ml) etilo acetatą, ir mišinys 2 kartus praplaunamas sūriu tirpalu (kiekvieną kartą po 200 ml), du kartus sūriu tirpalu (po 150 ml kiekvieną kartą) ir vieną kartą sūriu tirpalu (100 ml). Etilo acetatas išdžiovinamas virš bevandenio natrio sulfato, filtruojama ir koncentruojama, kol kolboje pasirodo kieta medžiaga. Tada pridedama (100 ml) etilo acetato ir (80 ml) bevandenio etilo eterio ir 1 valandą šaldoma. Kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama etilo acetatu/eteriu (4:1) azoto atmosferoje, ši kieta medžiaga 30 min maišoma (150 ml) etilo acetate ir nufiltruojama. Gaunama 6.40 g (87.7 %) minėto junginio.

BMR (200MHz, DMSO-d₆)5 2.9 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) ,

3.58 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.43 (t, 1H) , 4.70 (t, 1H),

226

5.24 (d, IH) , 6.0 (kv,

16H), 9.93 (d, IH), 13

IH) , 6.61 (s, (pi. d, IH) .

IH), 7.2-7.35 (m,

pavyzdys [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ [ (2,2,2-trif luoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

Į 3.4 g (6.9 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-amino-3[ [ 1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties mono-trifluoracto rūgšties druskos kambario temperatūroje pridedama (150 ml) sauso dimetilformamido ir išmaišoma. Tada pridedama 5.60 g (10.25 mmolio)) benzotriazol-l-il-(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-tritiloksiiminoacetato ir 18 valandų maišoma. Viskas supilama į (800 ml) etilo acetatą, ir mišinys tris kartus praplaunamas sūriu tirpalu (kiekvieną kartą po 100 ml) ir du kartus sūriu tirpalu (po 80 ml). Etilo acetatas išdžiovinamas virš bevandenio natrio sulfato, filtruojamas ir tūris sumažinamas iki 50-70 ml. Į nuosėdas, kurios yra aliejaus pavidalu, pridedama (200-300 ml) bevandenio etilo eterio. Eteris dekantuoj amas ir aliejus vėl paveikiamas nauju etilo eteriu. Nufiltravus susidaro 4.6 g kietos medžiagos. Filtratai (motininiai tirpalai) koncentruojami ir vėl paveikiami eteriu, gaunama papildomai 0.77 g kietos

227 medžiagos. Sudėjus kietas medžiagas, susidaro 5.37 g (98.7 % išeigos) minėto junginio.

^XH-BMR (DMSO-d₆)6 [m.d.] 3.10 (pi.m, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 3.93 (s, 2H), 4.19 (kv, 2H) , 5.19 (d, 1H) , 6.02 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.30 (m, 16H), 9.95 (d, 1H) ,

13.9 (br., 1H).

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (hidroksiimino] acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono hidrochlorido druska

5.70 g (7.63 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ 2amino-4-tiazolil)[ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] 3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties kambario temperatūroje veikiama (70 ml) 90 % skruzdžių rūgštimi. Maišoma 1.5 valandos, ir lakios medžiagos pašalinamas rotoriniu garinimo aparatu, naudojant vandens siurblį. Liekana veikiama (60 ml) etilo acetatu, filtruojama ir praplaunama etilo acetatu azoto atmosferoje. Filtratas koncentruojamas, pakartotinai veikiamas etilo acetatu, kad gautų kietą medžiagą. Abi kietos medžiagos frakcijas sujungus gaunama 3.91 g.

228

Po to, į šios kietos medžiagos frakcijas metilo alkoholyje (80 ml) pridedama (14 ml) IN HCl izopropanole, filtruojama ir koncentruojama iki 60 ml. Pridedama (40 ml) acetono, ir tirpalas koncentruojamas iki 60 ml. Į šį tirpalą pridedama (80 ml) acetono, po to pridedama (40 ml) bevandenio etilo eterio. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama iki 2.94 g. Filtrato (motininio tirpalo) koncentravimas ir etilo eterio pridėjimas davė papildomai 0.53 g kietos medžiagos. Sujungus šias kietas medžiagas, gaunama 3.47 g (85.95 % išeiga) minėto junginio.

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 0.70 (m, 4H) , 2.80 (m, 1H) , 2.88, 3.05 (m, 2H), 3.28 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.84 (kv, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 8.80 (pi.s,

2H), 9.74 (d, 1H), 12.2 (s, 1H).

pavyzdys [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono hidrochlorido druska

6.30 g (8.37 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ 2amino-4-tiazolil) [ trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] 3-[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksiLT 3289 B

229 linės rūgšties kambario temperatūroje veikiama (150 ml) 90 % skruzdžių rūgštimi. Maišoma 1.5 valandos kambario temperatūroje ir išgarinama iki sausos liekanos. Pridedama etilo acetato ir nufiltruojama 4.6 g gautos kietos medžiagos. Kieta medžiaga suspenduojama (100 ml) pridėjus acetono su (60-70 ml) metanolio, po to pridedama (14 ml) IN HCl izopropanolo, kad susidarytų tirpalas. Tirpalas nufiltruojamas ir koncentruojamas iki 60 ml. Pridėjus (100 ml) etilo acetato, susidaro nuosėdos, kurias nufiltravus, gaunamas 3.1 g. Filtratas (motininis tirpalas) koncentruojamas ir pridedama nauja etilo acetato porcija, suspensija filtruojama, gaunama 0.5 g kietos medžiagos. Sujungus šias kietas medžiagas, gaunama 3.6 g (78.6 % išeigos) minėto junginio.

BMR (400MHz, DMSO-d₆)8 2.95, 3.13 (m, 2H), 3.45 (m, 2H) , 3.57, 3.64 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.51 (t, IH) , 4.65 (t, IH), 5.10 (d, IH) , 5.84 (kv, IH), 6.77 (s, IH), 7.24 (s, IH), 8.10 (pi.s, 2H) , 9.63 (d, IH), 11.85 (s, IH).

NOH

CO₂H O

Pavyzdys [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2,2,2-trifluoretil) -2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono hidrochlorido druska

230

5.36 g (6.80 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ 2amino-4-tiazolil)[ trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] 3-[ [ 1- (2,2,2-trif luoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties kambario temperatūroje veikiama (60 ml) 90 % skruzdžių rūgštimi. Maišoma 1.5 valandos ir lakios medžiagos pašalinamos rotoriniu garinimo aparatu, panaudojant vandens siurblį. Į liekaną pridedama (50 ml) etilo acetato ir (200 ml) bevandenio eterio. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama ir suspenduojama (50 ml)acetone su (5 ml) metilo alkoholio ir (20 ml) etilo acetato ir pridedama (10 ml) IN HCl izopropanole. Tirpalas filtruojamas ir koncentruojamas iki 40 ml, pridedama (100-150 ml) bevandenio etilo eterio. Kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama acetonu/eteriu (1:2), gaunama 3.18 g kietos medžiagos. Koncentruojant filtratą (motininį tirpalą), papildomai surenkama 0.17 g kietos medžiagos. Sujungus kietos medžiagos frakcijas, gaunama 3.35 g (90.3 % išeigos) minėto junginio.

BMR (400MHz, DMSO-d₆)5 3.11 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H), 4.12 (kv, 2H) , 5.28 (d, 1H) , 5.88 (kv, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) , 8.10 (pi.s, 2H),

9.80 (d, 1H), 12.3 (s, 1H).

Pavyzdys (6R, 7R)-7-[ (Z)- (2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metoksi-benzoil) -2LT 3289 B

231 okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-1ia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

540 mg (1.18 mmolio) (E)-(6R, 7R)-7-amino-3-[ l-(4metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:0.2) ištirpinama 10 ml DMF ir pridedama 525 mg (1.3 mmolio) (2aminotiazol-4-il)-(Z)-2-ciklopentiloksiimino-acto rūgšties 2-benzotiazolilo tioesterio, ir mišinys maišomas 48 valandas kambario temperatūroje. Tada tirpalas koncentruojamas 30°C vakuume ir liekana užpilama etilo acetatu. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama ir vėl maišoma 1 valandą etilo acetate, nufiltruojama ir išdžiovinama.

Išeiga: 509 mg (65 %) gelsvų miltelių

IR (KBr) : 1784, 1727, 1672 cm'¹

MS (ISP) : 667.4 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-<2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z)-2-okso-l-fenilazetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

232

IR (KBr): 1765, 1723, 1675, 1527 cm

MS (ISP): 595.3 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-fenilazetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1781, 1745, 1675 cm'¹

MS (ISP): 595.4 (M+H)®

co₅h (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-piridin2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, 1385 cm'¹

233

MS (ISP): 610.4 (M+H)

N

CCtH o (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-piridin3-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr): 3420, 1767, 1677, 1618, 1386 cm'¹

(6R, 7R)-4-[(E)-3-[7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2ciklo-pentiloksiimino-acetilamino] -2-karboksi-8-okso-5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-3-ilmetilen] -2-oksopirolidin-l-il] -1-metil-piridinio jodidas

IR (KBr): 1775, 1705, 1638, 1562, 1519 cm’¹

MS (ISP): 624.4 (M)

234

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil5 oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2,2,2-trifluoretil)2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1781, 1660, 1625 cm'¹

MS (ISP): 627.4 (M-H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (Z)-l-ciklopropil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.31)

IR (KBr) : 1780, 1690, 1676 cm¹

235

MS (ISP): 573.4 (M+H)

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenilpiperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

(1:0.17)
IR (KBr):	1783,	1665 cm'¹
MS (ISP):	523.4	(M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-1ia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.35)

236

IR (KBr): 1778, 1678, 1614 cm

MS (ISP): 587.4 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-(2,2,2trifluoretil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l10 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1757, 1675, 1531 cm'¹

MS (ISP): 601.3 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z)-2-okso-(2,2,2trifluor-etil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

237

IR (KBr): 1765, 1738, 1676 cm'

MS (ISP): 601.3 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-lpirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l10 azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 1782, 1687, 1625, 1526 cm'¹

MS (ISP): 611.4 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

238

IR (KBr): 1784, 1718, 1669 cm'

MS (ISP): 687.5 (M+H)®

N'

N

S

COjH O (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetii] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.22)

IR (KBr) : 1782, 1677, 1528 cm'¹

MS (ISP): 573.4 (M+H)®

O

TFA.H (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E) -l-cianometil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

239

IR (KBr): 1781, 1681, 1629 cm

MS (ISP): 572.4 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E) -l-ciklopropilmetil-210 okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)

IR (KBr) : 1782, 1675, 1629 cm¹

MS (ISP): 587.4 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-prop-2LT 3289 B

240 inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

IR (KBr) : 2120, 1780, 1679, 1629 cm'¹

MS (ISP): 571.4 (M+H)®

Pavyzdys (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-1-(2,2,2trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 1766, 1681, 1529 cm'¹

MS (ISP): 630.3 [ (m+NH₃)-Na]^e

600 mg (1.53 mmolio) (E)-(6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-[ 1(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) ištirpinama 25 ml DMF ir temperatūroje, prieš (2-amino-tiazol-4-il)rūgšties 2-benzotiamaišoma 1 valandą kambario pridedant 694 mg (1.71 mmolio) (Z)-2-ciklopentiloksiimino-acto zolilo tioesterio. Po 4 valandų reakcijos mišinys koncentruojamas iki 10 ml ir pridedami 2 N natrio 2LT 3289 B

241 etilkapronato acetone tirpalas, sukoncentruotas iki lOml, o taip pat (1.5 ml) 2 N natrio 2-etilkapronato tirpalas acetone. Tirpalas supilamas į 50 ml dietileterį, išsiskyrusi kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinama. Valoma grįžtamosios fazės chromatografija su opti-up geliu su eliuento gradientu, kaip eliuentą panaudojant vandenį/acetonitrilą. Frakcijos, kuriose yra produktas, sujungiamas ir liofilizuoj amos.

Išeiga: 430 mg (44 %)

IR (KBr) : 1766, 1681, 1529 cm'¹

MS (ISN) : 630.3 [ (M+NH₃)-Na]

[ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil)-[ (ciklopentiloksiimino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska

242

a

Pavyzdyje aprašytam junginiui.

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(5-metil-izoksazol-3il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr): 3427, 1765, 1689, 1610, 1505 cm'¹

MS (ISN): 629.5 (M-Na+NH₃)

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-tiazol2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo

[4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
IR	(KBr): 3420,	1767, 1681, 1620, 1504 cm¹
MS	(ISN): 614.3	(M-Na)®, 631.1 (M-Na+NH₃)^]®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-karboksimetil-2-oksopirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-1ia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:2)

IR (KBr) : 1764, 1665, 1609 cm'¹

MS (ISP): 591.4 (M+H)®

(6R, 7R)-3-[ (E)-l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] 15 7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksiiminoacetil-amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 1764, 1673, 1620 cm'¹

MS (ISP): 573.4 (M+H)

244

NH

I) S _oxę

COONa O (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(1,1-diokso-tetrahidro-tiofen-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 1767, 1675, 1620, 1528 cm'¹

MS (ISN): 649.4 (M-Na)®, 666 (M-Na+NH₃)®

Elementinė analizė:

Paskaičiuota Rasta:

C 46.42 C 46.11

H 4.34 N 12.49 S H 5.00 N 12.39 S

14.30

14.05

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-piridin-4il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

245

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-l-[ 2-okso-l-(25 okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 1769, 1679, 1630, 1530, 1392 cm¹

MS (ISN): 550.3 (M+H)®

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil15 oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(6-metoksi-piridin-3il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 1767, 1677, 1619, 1459 cm'¹

MS (ISN): 655.2 (M+NH₃) ; 638.3 (M-Na)

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2-ciano-etil)-2-oksopirolidin-3-ilideninetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

IR (KBr) : 2244, 1765, 1672, 1621 cm'¹

MS (ISP): 586.4 (M+H)®

Pavyzdys

a) (6R, 7R)-7-[ (R)-2-t-butoksikarbonilamino-2-fenilacetil-amino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-pirolidin-4-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

1.88 g (7.47 mmoliai) N-t-butoksikarbonil-D-a-fenilglicino, ištirpinto 20 ml dioksano, atšaldoma iki 10-15°C ir veikiama 1.2 ml (8,3 mmoliais) trietilamino ir 0.79 ml (8.3 mmoliais) etilo chlorof ormato. Po 5 min gautas tirpalas supilamas į 2.35 g (6 mmoliai) (E)-(6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 1-(2,2,2-trifluoretil)-2-oksoLT 3289 B

247 pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) tirpalą, ištirpintą 12 ml vandens ir 3 ml dioksano mišinyje, kurio pH atreguliuoj amas iki 7, pridedant trietilaminą. Po 30 min kambario temperatūroje oranžinis tirpalas supilamas į 100 ml etilo acetatą su 50 ml vandens, išdžiovinamas virš magnio sulfato ir koncentruojamas iki 30 ml. Pridedama 200 ml n-heksano ir kieta medžiaga atskiriama, nufiltruojama, praplaunama n-heksanu ir išdžiovinama. Kieta medžiaga 30 min maišoma 35 ml dietilo eterio ir vėl filtruojama bei praplaunama.

Išeiga: 2.8 g rusvai gelsvos spalvos miltelių (77 %)

IR (KBr) : 1784, 1694, 1495 cm'¹

MS (ISP): 611.2 (M+H)®

b) (6R, 7R)-7-[ (R)-2-amino-2-fenil-acetilamino] -8okso-3-[ (E)-5-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-pirolidin-4ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboksilinės rūgšties trifluoracetatas

1.0 g (1.64 mmolio) (6R, 7R)-7-[ (R)-2-t-butoksikarbonilamino-2-fenil-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-5-okso-l(2,2,2-trifluoretil)-pirolidin-4-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma min 0-5°C temperatūroje. Tirpalas supilamas į 100 ml

248 dietilo eterį ir išsiskyrusi medžiaga filtruojama. Tada ji 2 valandas maišoma 25 ml etilo acetate; išsiskyrę kristalai filtruojami ir išdžiovinami.

Išeiga: 750 mg bespalvių miltelių (73 %)

IR (KBr) : 1779, 1690, 1521 cm'¹

MS (ISN): 509.3 (M-H)'

Pavyzdys (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2metoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-5-okso-l(2,2,2-trifluoretil)-pirolidin-4-ilidenmetil] -5-tia-lazabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)

393 mg (1 mmolis) (E)-(6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 1(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) suspenduojama 15 ml DMF ir 1 valandą maišoma, tada pridedama 386 mg (1.1 mmolio) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2metoksiimino acto rūgšties-2-benzotiazolilo tioesterio. Mišinys reaguoja 20 valandų kambario temperatūroje ir įlašinamas 1 ml (2 mmolio) 2N natrio 2-etil-kapronato acetone. Tada mišinys supilamas į 100 mg dietilo eterio ir nufiltruojama kieta medžiaga, praplaunama eteriu ir džiovinama. Valoma grįžtamosios fazės chromatografija

249 su opti-up geliu, kaip eliuentą panaudojant vandenį. Frakcijos, kuriose yra produktas, surenkamos ir liofilinamos.

Išeiga:	380 mg	(65 %)
IR	(KBr)	: 1766,	1678, 1523 cm'¹
MS	(ISN)	: 560.2	(M-Na)

Pavyzdys (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(1-karbamoil1-metil-etoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

600 mg (1.53 mmolio) (E)-(6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 1(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) suspenduojama 25 ml DMF ir 1 valandą kambario temperatūroje maišoma. Tada pridedama 774 mg (1.84 mmolio) 2-(2-aminotiazol-4-il)(Z)-2-(1-karbamoil-l-metil-etoksiimino-acto rūgšties-2benzotiazolilo tioesterio, ir mišinys 4.5 valandas kambario temperatūroje maišomas. Tirpilkis išgarinamas, aliejus užpilamas į 100 ml etilo acetato. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama ir perkristalinama iš acetato/etilo acetato.

250

Išeiga: 610 mg rusvų gelsvos spalvos miltelių (63 %)

IR (KBr): 1781, 1679, 1531 cm

Mikroanalizę: C-23H24F 3^7θ7θ2 paskaičiuota: rasta:

C 43.74 H 3 C 43.83 H 3

N 15.52 S 10.15 81 N 15.35 S 10.20

(6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(1-karbamoil1-metil-etoksiimino-acetilamino] -3-[ (E) -1-(5-metilizoksazol-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis

MS	(ISP):	631.3	(M+H⁺)
IR	(KBr):	3431,	1768, 1679, 1610, 1505 cm'¹ V“¹

N·

Ii

COjH

O

251

Pavyzdys

Pagal aukščiau išdėstytų 14, 15, 16 ir 17 pavyzdžių eigą galima gauti šiuos papildomus esterius, kur R³ yra vandenilis, metilas, žemesnysis alkilas arba karboksimetilas, ir R^p yra lengvai hidrolizuoj amo esterio liekana:

252

253

254

NH

ORP θ

255

Pavyzdys A toliau pateiktas farmaciniams preparatams, kuriuose yra išradimo cefalosporino dariniai, pailiustruoti:

A Pavyzdys

Sausų ampulių, skirtų įvedimui į raumenis, gavimas:

g aktyvaus ingrediento liofilizatas gaunamas įprastu būdu ir užpildomas į ampules. Sterili vandens ampulė turi 10 % propileno glikolio. Prieš panaudojimą, liofilizatas veikiamas 2.5 ml 2 % vandeninio lidokaino hidrochlorido tirpalo.

Kaip aktyvus ingredientas gali būti panaudojamas vienas iš galinių produktų, gautų pagal aukščiau nurodytus Pavyzdžius.

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1. Cefalosporino dariniai, turintys bendrą formulę r’hn,

COOH kurioje yra acilo grupė - karboksilines rūgšties darinys;

R' yra vandenilis, hidroksilas, žemesnysis alkilasQ_m, cikloalkilas, žemesnysis alkoksilas, žemesnysis alkenilas, cikloalkenilas, žemesnysis alkinilas, arilalkilas-Q_m, arilas-Q_m, ariloksilas, arilalkoksilas arba heterociklinis žiedas, žemesnysis alkilas, cikloalkilas, žemesnysis alkoksilas, žemesnysis alkenilas, cikloalkenilas, žemesnysis alkinilas, arilalkilas, arilas, ariloksilas, arilalkoksilas ir heterociklinis žiedas, kuris yra nepakeistas arba su pakaitais viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- arba R COO-; kur R yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba cikloalkilas; R⁵ yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; R yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkenilas arba karboksilines rūgšties apsauginė grupė.

Q yra -CO- arba -SO₂-;

257

m yra 0 arba 1; n yra 0, 1 arba 2; taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai,

pasižymintys antibakteriniu aktyvumu.

2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad 3-pakaitas yra E-formoje ir turi formulę kurioje R¹ ir n yra kaip 1 punkte, ir R² yra kitas negu žemesnis alkilas-Q, arilalkilas-Q ir arilas-Q, kur Q yra -CO- arba SO₂-, taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai. ³

3. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad 3-pakaitas yra Z-formoje, ir turi formulę

258

Ib • · 12.

kurioje R , R ir n kaip 1 punkte, taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai.

4. Junginiai pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantys tuo, kad turi formulę

II kurioje Z yra -C (X) =CR^aR^b[ IIA] , -CH (X)NH2[ IIB) , arba C(X)=NOR³[ IIC] , kur R^a yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba CH2CO₂R⁴, o žemesnysis alkilas yra nepakeistas arba su pakaitais - viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO-, arba R⁵COO-; R^b yra vandenilis arba žemesnysis alkilas;

X yra arilas, cikloheksilas, 1,4-cikloheksadienilas, arba heterociklinis žiedas, kurie gali būti nepakeisti arba su pakaitais - viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno, -CONR⁴R⁵,

259

N (R⁵) COOR⁹, R⁵CO-, R^sOCO-, arba R⁵COO-; R³ yra vandenilis, žemesnysis alkilas, cikloalkilas, arilalkilas, R⁵CO- arba C (R^{6 7}R⁸) CO₂R⁹'; kur R⁷ ir R nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis arba žemesnysis alkilas arba R⁷ ir R⁸, kartu paėmus, sudaro cikloalkilo grupę; R⁹’ yra vandenilis arba R⁹; ir R^z, R⁴, R⁵, R⁹ ir n rikšmės tokios, kaip nurodyta 1 ir 2 punktuose, taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai.

5. Junginiai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi formulę

IIA kurioje R^a, R^b, R², X, m ir n yra tokie kaip nurodyta 4 punkte;

6. Junginiai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi formulę

O _o-

O

COOH

IIB

260 kurioje X, R m ir n yra tokie kaip nurodyta 4 punkte;

7. Junginiai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi formulę kurioje X, R², R³, m ir n yra tokie kaip nurodyta 4 punkte;

8. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad R³ yra vandenilis.

9. Junginiai pagal 7 arba 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad X yra heterociklinis žiedas, turintis vieną ar daugiau heteroatomų, parinktų iš grupės, susidedančios iš deguonies, azoto ir sieros, ir heterociklinis žiedas, gali būti yra nepakeistas arba su pakaitais - viena ar daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidrokšilo ir halogeno.

esiskirian žiedas turi pakaitą

261

10. Junginiai pagal 9 punktą, b t y s tuo, kad heterociklinis aminą.

11. Junginiai pagal 10 punktą, b t y s tuo, kad turi formulę esiskirian-

H_r(CH₂)_n ={ .n-r¹

III kurioje R², R³ ir n yra tokie kaip nurodyta 4 punkte;

12. Junginiai pagal 11 punktą, besiskiriantys tuo, kad n yra 1.

13. Junginiai pagal 11 arba 12 punktą, besiskir i a n t y s tuo, kad R yra vandenilis, žemesnysis alkilas, cikloalkilas arba C(R^?R⁸) CO₂R⁹' .

14. Junginiai pagal 13 punktą, besiskiriantys tuo, kad R³ yra vandenilis.

15. Junginiai pagal bet kuri iš 11-14 punktų, besiskiriantys tuo, kad R yra vandenilis, žemesnysis alkilas, kuris yra nepakeistas arba su pakaitais: halogenu, žemesniuoju alkoksilu arba fenilu, kuris pats yra nepakeistas arba su pakaitais - vienu arba daugiau žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.

262

16. Junginiai pagal bet kurį iš 11-14 punktų, kur R yra bet kuris radikalas iš šių: fenilas, 4metoksifenilas, 2,2,2-trifluoretilas, 2-fluoretilas, ciklopropilas, 3-piridinilas, aūlas, cianometilas, ciklopropilmetilas, 2-propinilas ir 2-pirazinilas.

17. Junginiai pagal bet kurį iš 4-15 punktų, b e -

s i s k i r i a n t y s tuo, kad 3-pakaitas yra E- formoje. 18. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiski- r i a n t i s tuo, kad jis yra

[ 6R-[ 3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

19. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiski-

CCįH

O

263 [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

20. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra [ 6R-[ 3 (E), 6α, 7β (Z)] ] —7—[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2,2,2-trifluoretil) -2okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

21. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra

CQ₂H

264 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino-3-[ [ 2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

22. Junginys pagal 16 ir 17 punktus,· besiskiriantis tuo, kad jis yra [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β(Z)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

23. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra

O

265 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(3-piridinil)3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

24. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -3-[ [ l-alil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

25. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra

COnl

O

266 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino)acetil] amino] —3—[ [ l-cianometil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

26. Junginys pagal 16 ir 17 punktus; besiskiriantis tuo, kad jis yra [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropilmetil-2-okso-3pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0]okt-2-en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

27. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra

O

267 [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2-propinil)-3pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-25 en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir šio junginio ir druskų hidratai.

10 28. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiri antis tuo, kad jis yra [ 6R-[ 3 (E) , 6α, 7β (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksi15 imino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l- (2-pirazinil) 3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt2-en-karboksilinė rūgštis, taip pat šio junginio farmacijai priimtinos druskos ir 20 šio junginio ir druskų hidratai.

2, 17-22 punktų prioritetas 1993 04 16 1, 3-16 ir 23-28 punktų prioritetas 1994 03 21